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CN111465612A - B细胞成熟抗原结合蛋白 - Google Patents

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CN111465612A CN201880080944.0A CN201880080944A CN111465612A CN 111465612 A CN111465612 A CN 111465612A CN 201880080944 A CN201880080944 A CN 201880080944A CN 111465612 A CN111465612 A CN 111465612A
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Abstract

本文公开了B细胞成熟抗原结合蛋白，其具有改善的结合亲和力和改善的介导对表达B细胞成熟抗原(BCMA)的癌细胞的杀伤的能力。进一步提供了包含本文公开的结合蛋白的药物组合物和使用这类制剂治疗癌症或其转移的方法。

Description

B细胞成熟抗原结合蛋白
交叉引用
本申请要求2017年10月13日提交的第62/572,375号美国临时申请的权益，该美国临时申请通过引用整体并入本文。
序列表
本申请含有序列表，该序列表已经以ASCII格式电子提交，并且通过引用整体并入本文。创建于2018年10月11日的所述ASCII副本被命名为47517-722_601_SL.txt，大小为232,688个字节。
背景技术
癌症是仅次于冠心病的人类第二大死亡原因。全世界每年有数百万人死于癌症。仅在美国，癌症每年就导致远远超过50万人死亡，每年诊断出约140万例新病例。由心脏病导致的死亡正在显著下降，而由癌症导致的死亡却一直在上升。到下个世纪初叶，预计癌症将成为首要的死亡原因。
而且，即使对于那些最初在原发性癌症中幸存下来的癌症患者，通常的经验也表明他们的生活发生了巨大变化。许多癌症患者由于意识到复发或治疗失败的可能而引发强烈的焦虑感。许多癌症患者在治疗后会出现明显的身体虚弱。
一般而言，控制致死性最强的癌症中的根本问题是缺乏有效且无毒性的全身疗法。癌症是一种复杂的疾病，其特征在于导致不受控制的细胞生长的遗传突变。癌细胞存在于所有生物体中，在正常情况下，癌细胞的过度生长受到各种生理因素的严格调节。
发明内容
本公开提供了单结构域B细胞成熟抗原(BCMA)结合蛋白，其可用于诊断和治疗与BCMA的表达相关的适应症。
本文提供了一种单结构域B细胞成熟剂(BCMA)结合蛋白，其包含互补决定区CDR1、CDR2和CDR3，其中(a)CDR1的氨基酸序列以X1X2X3X4X5X6X7PX8G(SEQ ID NO:1)示出，其中X1为T或S；X2为N、D或S；X3为I、D、Q、H、V或E；X4为F、S、E、A、T、M、V、I、D、Q、P、R或G；X5为S、M、R或N；X6为I、K、S、T、R、E、D、N、V、H、L、A、Q或G；X7为S、T、Y、R或N；且X8为M、G或Y；(b)CDR2的氨基酸序列以AIX9GX10X11TX12YADSVK(SEQ ID NO:2)示出，其中X9为H、N或S；X10为F、G、K、R、P、D、Q、H、E、N、T、S、A、I、L或V；X11为S、Q、E、T、K或D；且X12为L、V、I、F、Y或W；且(c)CDR3的氨基酸序列以VPWGX13YHPX14X15VX16(SEQ ID NO:3)示出，其中X13为D、I、T、K、R、A、E、S或Y；X14为R、G、L、K、T、Q、S或N；X15为N、K、E、V、R、M或D；且X16为Y、A、V、K、H、L、M、T、R、Q、C、S或N。
在一个实施方案中，所述CDR1不包含SEQ ID NO:473的氨基酸序列。在一个实施方案中，所述CDR2不包含SEQ ID NO:474的氨基酸序列。在一个实施方案中，所述CDR3不包含SEQ ID NO:475的氨基酸序列。在一个实施方案中，所述CDR1和CDR2分别不包含SEQ ID NO:473和474的氨基酸序列。在一个实施方案中，所述CDR1和CDR3分别不包含SEQ ID NO:473和475的氨基酸序列。在一个实施方案中，所述CDR2和CDR3分别不包含SEQ ID NO:474和475的氨基酸序列。在一个实施方案中，所述CDR1、CDR2和CDR3分别不包含SEQ ID NO:473、474和475的氨基酸序列。
本文提供了一种单结构域BCMA结合蛋白，其中所述蛋白质包含下式：f1-r1-f2-r2-f3-r3-f4，其中r1为SEQ ID NO:1；r2为SEQ ID NO:2；且r3为SEQ ID NO:3；并且其中f1、f2、f3和f4是选择的框架残基，使得所述蛋白质与SEQ ID NO:346或472所示的氨基酸序列约百分之八十(80％)至约99％相同。本文提供了一种单结构域BCMA结合蛋白，其中所述蛋白质包含下式：f1-r1-f2-r2-f3-r3-f4，其中r1为SEQ ID NO:1；r2为SEQ ID NO:2；且r3为SEQ ID NO:3；并且其中f1、f2、f3和f4是选择的框架残基，使得所述蛋白质与SEQ ID NO:346或472所示的氨基酸序列约80％至约90％相同。在一个实施方案中，所述单结构域BCMA结合蛋白的氨基酸序列不包含SEQ ID NO:472。
在一些非限制性实例中，r1包含如SEQ ID NO:4-117中任一个所示的氨基酸序列。
在一些非限制性实例中，r2包含如SEQ ID NO:118-231中任一个所示的氨基酸序列。
在一些非限制性实例中，r3包含如SEQ ID NO:232-345中任一个所示的氨基酸序列。
在其他非限制性实例中，所述蛋白质包含如SEQ ID NO:346-460中任一个所示的氨基酸序列。
在单结构域BCMA结合蛋白中，f1可包含SEQ ID NO:461或462。
在单结构域BCMA结合蛋白中，f2可包含SEQ ID NO:463。
在单结构域BCMA结合蛋白中，f3可包含SEQ ID NO:464或465。
在单结构域BCMA结合蛋白中，其中f4可包含SEQ ID NO:466或467。
在一个非限制性实例中，r1包含SEQ ID NO:76、114、115、116或117。在一个非限制性实例中，r1包含SEQ ID NO:76。
在一个非限制性实例中，r1包含SEQ ID NO:76，r2是SEQ ID NO:190，且r3是SEQID NO:304。
在一个非限制性实例中，r1包含SEQ ID NO:114，r2包含SEQ ID NO:228，且r3包含SEQ ID NO:342。
在一个非限制性实例中，r1包含SEQ ID NO:115，r2包含SEQ ID NO:229，且r3包含SEQ ID NO:343。
在一个非限制性实例中，r1包含SEQ ID NO:117，r2包含SEQ ID NO:231，且r3包含SEQ ID NO:345。
在一个非限制性实例中，r1包含SEQ ID NO:116，r2包含SEQ ID NO:230，且r3包含SEQ ID NO:344。
结构域BCMA结合蛋白的消除半衰期可以是至少12小时、至少20小时、至少25小时、至少30小时、至少35小时、至少40小时、至少45小时、至少50小时、至少100小时或更长。在一些实施方案中，所述单结构域BCMA结合蛋白进一步包含Fc结构域。在一些实施方案中，所述单结构域BCMA结合蛋白进一步包含抗癌剂。
本文提供了单结构域BCMA结合蛋白亲本美洲驼抗BCMA253BH10 SEQ ID NO:472或该美洲驼序列的人源化形式BH2T，SEQ ID NO 346，其中选自CDR1的氨基酸位置26、27、28、29、30、31、32和34，CDR2的位置52、54、55和57，以及CDR3的位置101、105、106和108的一个或多个氨基酸残基被置换，其中氨基酸位置26如果被置换，则被S置换；氨基酸位置27如果被置换，则被D或S置换；氨基酸位置28如果被置换，则被D、Q、H、V或E置换；氨基酸位置29如果被置换，则被S、E、A、T、M、V、I、D、Q、D、P、R或G置换；氨基酸位置30如果被置换，则被M、R或N置换；氨基酸位置31如果被置换，则被K、S、T、R、E、D、N、V、H、L、A、Q或G置换；氨基酸位置32如果被置换，则被T、Y、R或N置换；氨基酸位置34如果被置换，则被G或Y置换；氨基酸位置52如果被置换，则被N或S置换；氨基酸位置54如果被置换，则被G、K、R、P、D、Q、H、E、N、T、S、A、I、L或V置换；氨基酸位置55如果被置换，则被Q、E、T、K或D置换；氨基酸位置57如果被置换，则被V、I、F、Y或W置换；氨基酸位置101如果被置换，则被I、T、K、R、A、E、S或Y置换；氨基酸位置105如果被置换，则被G、L、K、T、Q、S或N置换；氨基酸位置106如果被置换，则被K、E、V、R、M或D置换；并且氨基酸位置108如果被置换，则被A、V、K、H、L、M、T、R、Q、C、S或N置换。
这样的单结构域BCMA结合蛋白可以是人的、人源化的、亲和力成熟的或其组合。
本文提供了一种在有需要的受试者中治疗或改善B细胞谱系癌症的方法，其包括向所述受试者施用本文所述的单结构域BCMA结合蛋白。
本文提供了包含本文所述的单结构域BCMA结合蛋白的多特异性结合蛋白。
本文提供了一种在有需要的受试者中治疗或改善B细胞谱系癌症的方法，其包括向所述受试者施用本文所述的多特异性结合蛋白。
所述B细胞谱系癌症可以是原发性癌症或转移性癌症。
将用本文所述方法治疗的B细胞谱系癌症可以是多发性骨髓瘤、白血病、淋巴瘤。
援引并入
本说明书中所提及的所有出版物、专利和专利申请均通过引用并入本文，其程度犹如具体地且单独地指出每个单独的出版物、专利或专利申请均通过引用而并入。
附图说明
本发明的新颖特征在所附权利要求书中具体阐述。通过参考以下对利用本发明原理的说明性实施方案加以阐述的详细描述以及附图，将会对本发明的特征和优点获得更好的理解，在这些附图中：
图1示出了含有根据本公开的抗BCMA结合蛋白的示例性BCMA靶向分子(01H08、01F07、02F02和BH253)与阴性对照相比在杀伤表达BCMA的EJM细胞中的效果。
图2是代表性的纯化的BCMA三特异性分子的SDS-PAGE图像。泳道1：01F07-M34YTriTAC，非还原的；泳道2：01F07-M34G-TriTAC，非还原的；泳道3：02B05 TriTAC，非还原的；泳道4：02G02-M34Y TriTAC，非还原的；泳道5：02G02 M34G TriTAC，非还原的；泳道6：宽范围SDS-PAGE标准(Bio-Rad#1610317)；泳道7：01F07-M34Y TriTAC，非还原的；泳道8：01F07-M34G-TriTAC，非还原的；泳道9：02B05 TriTAC，非还原的；泳道10：02G02-M34Y TriTAC，非还原的；泳道11：02G02 M34G TriTAC，非还原的；泳道12：宽范围SDS-PAGE标准(Bio-Rad#1610317)。
图3A-3I示出了含有根据本公开的抗BCMA结合蛋白的示例性BCMA三特异性靶向分子与阴性对照相比在杀伤表达BCMA的Jeko1(图3A-3C)、MOLP-8(图3D-3F)或OPM-2(图3G-3I)细胞中的效果。
图4A-4D示出了含有本公开的BCMA结合蛋白的示例性BCMA三特异性靶向蛋白(02B05)与来自四个不同人类供体的纯化T细胞的结合：供体02(图4A)、供体35(图4B)、供体81(图4C)、供体86(图4D)。
图5A-5F示出了示例性BCMA三特异性靶向蛋白(02B05)与表达BCMA的细胞NCI-H929(图5A)、EJM(图5B)、OPM2(图5D)、RPMI8226(图5E)或缺少BCMA表达的细胞系NCI-H510A(图5C)和DMS-153(图5F)的结合。
图6示出了在存在或不存在人血清白蛋白(HSA)的情况下，使用示例性BCMA三特异性靶向蛋白(02B05)和表达BCMA的EJM细胞进行的TDCC测定的结果。
图7示出了使用不同的效应细胞与靶细胞之比，使用示例性BCMA三特异性靶向蛋白(02B05)和表达BCMA的EJM细胞进行的TDCC测定的结果。
图8示出了使用不同的效应细胞与靶细胞之比，使用示例性BCMA三特异性靶向蛋白(02B05)和表达BCMA的OPM2细胞进行的TDCC测定的结果。
图9示出了使用不同的时间点和1:1的效应细胞与靶细胞之比，使用示例性BCMA三特异性靶向蛋白(02B05)和表达BCMA的NCI-H929细胞进行的TDCC测定的结果。
图10示出了在人血清白蛋白(HSA)的存在下，使用示例性BCMA三特异性靶向蛋白(02B05)、表达BCMA的EJM细胞和来自四个不同供体的T细胞进行的TDCC测定的结果。
图11示出了在人血清白蛋白(HSA)的存在下，使用示例性BCMA三特异性靶向蛋白(02B05)、表达BCMA的NCI-H929细胞和来自四个不同供体的T细胞进行的TDCC测定的结果。
图12示出了在人血清白蛋白(HSA)的存在下，使用示例性BCMA三特异性靶向蛋白(02B05)、表达BCMA的OPM2细胞和来自四个不同供体的T细胞进行的TDCC测定的结果。
图13示出了在人血清白蛋白(HSA)的存在下，使用示例性BCMA三特异性靶向蛋白(02B05)、表达BCMA的RPMI8226细胞和来自四个不同供体的T细胞进行的TDCC测定的结果。
图14示出了在人血清白蛋白(HSA)的存在下，使用示例性BCMA三特异性靶向蛋白(02B05)、不表达BCMA的OVCAR8细胞和来自四个不同供体的T细胞进行的TDCC测定的结果。
图15示出了在人血清白蛋白(HSA)的存在下，使用示例性BCMA三特异性靶向蛋白(02B05)、不表达BCMA的NCI-H510A细胞和来自四个不同供体的T细胞进行的TDCC测定的结果。
图16示出了在人血清白蛋白(HSA)的存在下，使用示例性BCMA三特异性靶向蛋白(02B05)、表达BCMA的NCI-H929细胞和来自两只不同食蟹猴的外周血单核细胞(PBMC)进行的TDCC测定的结果。
图17示出了在人血清白蛋白(HSA)的存在下，使用含有本公开的BCMA结合蛋白的示例性BCMA三特异性靶向蛋白(02B05)、表达BCMA的RPMI8226细胞和来自两只不同食蟹猴供体的外周血单核细胞(PBMC)进行的TDCC测定的结果。
图18示出了在使用含有本公开的BCMA结合蛋白的示例性BCMA靶向三特异性蛋白质(02B05)和表达BCMA的细胞EJM进行TDCC测定之后，T细胞活化生物标志物CD69的表达水平。
图19示出了在使用含有本公开的BCMA结合蛋白的示例性BCMA靶向三特异性蛋白质(02B05)和表达BCMA的细胞EJM进行TDCC测定之后，T细胞活化生物标志物CD25的表达水平。
图20示出了在使用含有本公开的BCMA结合蛋白的示例性BCMA靶向三特异性蛋白质(02B05)和表达BCMA的细胞OPM2进行TDCC测定之后，T细胞活化生物标志物CD69的表达水平。
图21示出了在使用含有本公开的BCMA结合蛋白的示例性BCMA靶向三特异性蛋白质(02B05)和表达BCMA的细胞OPM2进行TDCC测定之后，T细胞活化生物标志物CD25的表达水平。
图22示出了在使用含有本公开的BCMA结合蛋白的示例性BCMA靶向三特异性蛋白质(02B05)和表达BCMA的细胞RPMI8226进行TDCC测定之后，T细胞活化生物标志物CD69的表达水平。
图23示出了在使用含有本公开的BCMA结合蛋白的示例性BCMA靶向三特异性蛋白质(02B05)和表达BCMA的细胞RPMI8226进行TDCC测定之后，T细胞活化生物标志物CD25的表达水平。
图24示出了在使用含有本公开的BCMA结合蛋白的示例性BCMA靶向三特异性蛋白质(02B05)和不表达BCMA的细胞OVCAR8进行TDCC测定之后，T细胞活化生物标志物CD69的表达水平。
图25示出了在使用含有本公开的BCMA结合蛋白的示例性BCMA靶向三特异性蛋白质(02B05)和不表达BCMA的细胞OVCAR8进行TDCC测定之后，T细胞活化生物标志物CD25的表达水平。
图26示出了在使用含有本公开的BCMA结合蛋白的示例性BCMA靶向三特异性蛋白质(02B05)和不表达BCMA的细胞NCI-H510A进行TDCC测定之后，T细胞活化生物标志物CD69的表达水平。
图27示出了在使用含有本公开的BCMA结合蛋白的示例性BCMA靶向三特异性蛋白质(02B05)和不表达BCMA的细胞NCI-H510A进行TDCC测定之后，T细胞活化生物标志物CD25的表达水平。
图28示出了在T细胞和表达BCMA的靶细胞(EJM细胞)的共培养物中细胞因子TNF-α的表达水平，所述靶细胞用浓度逐渐增加的含有本公开的BCMA结合蛋白的示例性BCMA靶向三特异性蛋白质(02B05)处理或用阴性对照GFP三特异性蛋白质处理。
图29示出了在用不同浓度的含有本公开的BCMA结合蛋白的示例性BCMA靶向三特异性蛋白质(02B05)处理或用对照媒介物处理的RPMI8226异种移植模型中，肿瘤生长的减少。
图30示出了在用不同浓度的含有本公开的BCMA结合蛋白的示例性BCMA靶向三特异性蛋白质(02B05)处理或用对照媒介物处理的Jeko1异种移植模型中，肿瘤生长的减少。
图31示出了在来自食蟹猴的血清样品中，BCMA靶向三特异性蛋白质的浓度，所述食蟹猴给予了不同浓度的含有本公开的BCMA结合蛋白的示例性BCMA靶向三特异性蛋白质(02B05)。
图32是在来自没有暴露于BCMA靶向三特异性蛋白质的食蟹猴的血清的存在下，使用从食蟹猴的血清样品获得的BCMA三特异性靶向蛋白、表达BCMA的EJM细胞和纯化人T细胞的TDCC测定的结果，所述食蟹猴给予了不同浓度的含有本公开的BCMA结合蛋白的示例性BCMA靶向三特异性蛋白质(02B05)。
具体实施方式
虽然本文已经示出并描述了本发明的优选实施方案，但对于本领域技术人员明显的是，这些实施方案仅以示例的方式提供。本领域技术人员在不脱离本发明的情况下现将想到许多变化、改变和替代。应当理解，在实施本发明的过程中可以采用本文所述的本发明实施方案的各种替代方案。旨在用以下权利要求书限定本发明的范围，并由此涵盖在这些权利要求范围内的方法和结构及其等同物。
某些定义
本文使用的术语仅用于描述特定情况的目的，而非限制性的。除非上下文另有明确规定，否则如本文所用的单数形式“一个”、“一种”和“该”也意欲包括复数形式。此外，就具体实施方式和/或权利要求书中使用的术语“包括”、“包含”、“具有”或其变化形式而言，这些术语旨在以与术语“包含”类似的方式为包含性的。
术语“约”或“大约”意指在本领域普通技术人员测定的特定值的可接受误差范围内，该可接受误差范围将部分取决于该值如何测量或测定，例如，测量系统的局限性。例如，根据给定值的实践，“约”可以表示在1个或大于1个标准差内。在本申请和权利要求书中描述特定值的情况下，除非另有说明，否则术语“约”应被认为意指该特定值的可接受误差范围。
术语“个体”、“患者”或“受试者”可互换使用。这些术语都不需要或局限于以卫生保健工作者(例如，医生、注册护士、从业护士、医师助理、护理员或临终关怀工作人员)的监护(例如，持续的或间歇的)为特征的情形。
“抗体”通常是指Y形四聚体蛋白质，其包含通过共价二硫键和非共价相互作用保持在一起的两条重(H)多肽链和两条轻(L)多肽链。人轻链包含可变域(VL)和恒定域(CL)，其中基于氨基酸序列和基因座，该恒定域可被容易地分类为κ或λ。每条重链包含一个可变域(VH)和恒定区，在IgG、IgA和IgD的情况下，恒定区包含三个结构域，分别被称为CH1、CH2和CH3(IgM和IgE具有第四个结构域——CH4)。在IgG、IgA和IgD类别中，CH1和CH2结构域被柔性铰链区隔开，该柔性铰链区是可变长度(在IgG中通常为约10个至约60个氨基酸)的富含脯氨酸和半胱氨酸的区段。轻链和重链中的可变域都通过约12个或更多个氨基酸的“J”区与恒定域连接，并且重链还具有约10个额外氨基酸的“D”区。每种类别的抗体进一步包含由成对的半胱氨酸残基形成的链间和链内二硫键。免疫球蛋白分子中存在两种类型的天然二硫桥或二硫键：链间和链内二硫键。链间二硫键的位置和数目根据免疫球蛋白的类别和种类而不同。链间二硫键位于免疫球蛋白的表面上，是溶剂可及的，并且通常相对易于还原。在人IgG1同种型中，存在四个链间二硫键，从每个重链到轻链有一个，而两个在重链之间。链间二硫键不是链缔合所必需的。众所周知，重链的富含半胱氨酸的IgG1铰链区通常被保持为由三个部分组成：上铰链、核心铰链和下铰链。本领域技术人员将会理解，IgG1铰链区在重链中含有半胱氨酸，这些半胱氨酸构成链间二硫键(两个重/重，两个重/轻)，其提供有助于Fab运动的结构柔性。IgG1的轻链和重链之间的链间二硫键在κ或λ轻链的C214与重链上铰链区中的C220之间形成。重链之间的链间二硫键位于位置C226和C229处(全部按照EU索引编号，根据Kabat等人，下文)。
如本文所用的，术语“抗体”包括多克隆抗体、多个克隆抗体、单克隆抗体、嵌合抗体、人源化和灵长类动物化抗体、CDR移植的抗体、人抗体、重组产生的抗体，胞内抗体(intrabodies)、多特异性抗体、双特异性抗体、单价抗体、多价抗体、抗独特型抗体、合成抗体，包括突变蛋白(muteins)及其变体，免疫特异性抗体片段，如Fd、Fab、F(ab')2、F(ab')片段、单链片段(例如，ScFv和ScFvFc)、二硫键连接的Fv(sdFv)、由VH和CH1结构域组成的Fd片段、线性抗体、单结构域抗体，如sdAb(VH、VL或VHH结构域(如没有轻链的仅重链抗体))；及其衍生物，包括Fc融合物和其他修饰，以及其他任何免疫反应性分子，只要其包含具有与BCMA蛋白优先缔合或结合的结合位点的结构域即可。此外，除非上下文约束另有指示，否则该术语还包括所有类别的抗体(即，IgA、IgD、IgE、IgG和IgM)和所有亚类(即，IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1和IgA2)。对应于不同抗体类别的重链恒定域一般分别用相应的小写希腊字母α、δ、ε、γ和μ来表示。来自任何脊椎动物物种的抗体的轻链，基于其恒定域的氨基酸序列，可以归为两种截然不同的类型(称为κ(kappa)和λ(lambda))之一。
术语“框架”或“FR”残基(或区)是指除本文定义的CDR或高变区残基之外的可变域残基。“人共有框架”是代表在选择人免疫球蛋白VL或VH框架序列中最常出现的氨基酸残基的框架。
如本文所用的，“可变区”或“可变域”是指以下情况：可变域的某些部分在抗体之间在序列上广泛不同，并且在每种特定抗体对其特定抗原的结合和特异性中使用。然而，变异性并非均匀地分布在抗体的整个可变域中。其集中在轻链和重链可变域中被称为互补决定区(CDR)或高变区的三个区段中。可变域更高度保守的部分被称为框架(FR)。天然重链和轻链的可变域各自包含四个FR区，其主要采取β-折叠构型，通过三个CDR连接，它们形成连接β折叠结构的环，并且在一些情况下形成β折叠结构的一部分。每条链中的CDR通过FR区紧密靠近保持在一起，并且与来自另一条链的CDR一起有助于形成抗体的抗原结合位点(参见Kabat等人，Sequences of Proteins of Immunological Interest,第五版,NationalInstitute of Health,Bethesda,Md.(1991))。恒定域虽然不直接参与抗体与抗原的结合，但表现出各种效应物功能，诸如抗体参与抗体的抗体依赖性细胞毒性。“按照Kabat的可变域残基编号”或“按照Kabat的氨基酸位置编号”及其变化形式是指在Kabat等人,Sequencesof Proteins of Immunological Interest,第五版Public Health Service,NationalInstitutes of Health,Bethesda,Md.(1991)中用于抗体编译的重链可变域或轻链可变域的编号系统。使用该编号系统，实际的线性氨基酸序列可含有较少的或额外的氨基酸，其对应于可变域的FR或CDR的缩短或向其中的插入。例如，重链可变域可包含在H2的残基52之后的单氨基酸插入(根据Kabat为残基52a)和在重链FR残基82之后的插入残基(例如，根据Kabat为残基82a、82b和82c等)。可通过将抗体序列在同源性区域与“标准”Kabat编号的序列进行比对来确定给定抗体的残基的Kabat编号。这并不意味着本公开的CDR必然对应于Kabat编号约定。
在一些实施方案中，所述BCMA结合蛋白包含仅重链抗体，如VH或VHH结构域。在一些情况下，所述BCMA结合蛋白包含仅重链抗体，其为工程化VH结构域。在一些实例中，通过淘选噬菌体展示文库产生工程化人VH结构域。在一些实施方案中，该BCMA结合蛋白包含VHH。如本文所用的术语“VHH”是指不含轻链的单链抗体结合域。在一些情况下，VHH衍生自可在骆驼科或软骨鱼中发现的天然缺乏轻链的类型的抗体，或者衍生自可以相应构建的合成和非免疫的VHH。每条重链包含由V-、D-和J-外显子编码的可变区。在一些情况下，VHH是天然的VHH，如骆驼科来源的VHH，或包含重链可变域的重组蛋白。在一些实施方案中，该VHH来源于选自骆驼、美洲驼、骆马(vicugnas)、大羊驼(guanacos)和软骨鱼(例如但不限于鲨鱼)的物种。在另一个实施方案中，该VHH来源于羊驼(例如但不限于霍加耶羊驼(HuacayaAlpaca)或苏里羊驼(Suri alpaca))。
如本文所用的，用于序列的术语“氨基酸序列同一性百分比(％)”被定义为在将序列进行比对并引入空位(如果需要)以达到最大序列同一性百分比之后，候选序列中的氨基酸残基与特定序列中的氨基酸残基相同的百分比，并且不认为任何保守置换是序列同一性的一部分。用于确定氨基酸序列同一性百分比目的的比对可通过本领域技术范围内的各种方式实现，例如，使用可公开获得的计算机软件程序，如EMBOSS MATCHER、EMBOSS WATER、EMBOSS STRETCHER、EMBOSS NEEDLE、EMBOSS LALIGN、BLAST、BLAST-2、ALIGN或Megalign(DNASTAR)软件。本领域技术人员可确定用于测量比对的适当参数，包括在所比较的序列的全长上实现最大比对所需的任何算法。
如本文所用的，“消除半衰期”以其普通含义使用，如在Goodman和Gillman的ThePharmaceutical Basis of Therapeutics 21-25(Alfred Goodman Gilman、LouisS.Goodman和Alfred Gilman编著，第六版1980)中所述。简言之，该术语意在包括药物消除的时间过程的定量量度。大多数药物的消除是指数式的(即，遵循一级动力学)，因为药物浓度通常并未接近消除过程的饱和所需的浓度。指数过程的速率可由其速率常数k或由其半衰期t1/2表示，速率常数k表示每单位时间的分数变化，半衰期t1/2表示该过程完成50％所需的时间。这两个常数的单位分别是时间-1和时间。该反应的一级速率常数和半衰期简单相关(k×t1/2＝0.693)并且可以相应地互换。由于一级消除动力学指示每单位时间损失恒定分数的药物，因此药物浓度的对数相对于时间的图形在初始分布阶段之后(即在药物吸收和分布完成之后)一直是线性的。可从这样的图形准确地确定药物消除的半衰期。
如本文所用的，术语“结合亲和力”是指本公开内容中描述的蛋白质与其结合靶标的亲和力，并且使用“Kd”值以数字表示。如果表明两种或更多种蛋白质对其结合靶标具有相当的结合亲和力，那么各蛋白质与其结合靶标结合的Kd值在彼此的±2倍之内。如果表明两种或更多种蛋白质对单一结合靶标具有相当的结合亲和力，那么各蛋白质与所述单一结合靶标结合的Kd值在彼此的±2倍之内。如果表明蛋白质以相当的结合亲和力结合两种或更多种靶标，那么所述蛋白质与所述两种或更多种靶标结合的Kd值在彼此的±2倍之内。通常，较高的Kd值对应于较弱的结合。在一些实施方案中，使用
Figure BDA0002539325210000148
或
Figure BDA0002539325210000149
(BIAcore,Inc.,Piscataway,N.J.)通过放射性标记的抗原结合测定(RIA)或表面等离子体共振测定来测量“Kd”。在某些实施方案中，还使用
Figure BDA00025393252100001410
或
Figure BDA00025393252100001411
(BIAcore,Inc.,Piscataway,N.J.)通过表面等离子体共振技术来测定“缔合率”或“缔合的速率”或“缔合速率”或“kon”以及“解离率”或“解离的速率”或“解离速率”或“koff”。在另外的实施方案中，使用
Figure BDA0002539325210000145
Systems(Pall Life Sciences)来测定“Kd”、“kon”和“koff”。在使用
Figure BDA0002539325210000146
Systems测量结合亲和力的示例性方法中，将配体(例如，生物素化的人BCMA)固定在
Figure BDA0002539325210000147
链霉亲和素毛细管传感器端头表面上，然后按照制造商的说明书使用约20-50μg/ml的人BCMA蛋白激活该链霉亲和素端头。还引入PBS/酪蛋白溶液作为封闭剂。对于缔合动力学测量，以约10ng/mL至约100μg/mL、约50ng/mL至约5μg/mL或约2ng/mL至约20μg/mL的浓度引入BCMA结合蛋白变体。在一些实施方案中，BCMA结合单结构域蛋白质以约2ng/mL至约20μg/mL的浓度使用。在阴性对照，即不含结合蛋白的测定缓冲液的情况下观察到完全解离。然后使用适当的工具例如ForteBio软件来确定结合反应的动力学参数。
本文描述了BCMA结合蛋白，药物组合物，以及用于制备这类BCMA结合蛋白的核酸、重组表达载体和宿主细胞。还提供了使用所公开的BCMA结合蛋白预防和/或治疗疾病、病况和病症的方法。所述BCMA结合蛋白能够与BCMA特异性结合。在一些实施方案中，所述BCMA结合蛋白包含另外的结构域，如CD3结合域和白蛋白结合域。
B细胞成熟抗原(BCMA)
B细胞成熟抗原(BCMA、TNFRSF17、CD269)是属于肿瘤坏死家族受体(TNFR)超家族的跨膜蛋白，其主要在终末分化的B细胞上表达。BCMA表达局限于B细胞谱系，主要存在于浆细胞和浆母细胞上，并且在一定程度上存在于记忆B细胞上，而实际上在外周和幼稚B细胞上不存在。BCMA还在多发性骨髓瘤(MM)细胞、白血病细胞和淋巴瘤细胞上表达。
通过对在人肠T细胞淋巴瘤中发现的t(4；16)(q26；p13)易位的分子分析，鉴定了BCMA，并将符合读框的序列定位到16p13.1染色体带。
人BCMA cDNA具有552bp的开放阅读框，后者编码184个氨基酸的多肽。BCMA基因被组织成被两个内含子隔开的三个外显子，每个的侧翼是GT供体和AG受体共有剪接位点，并且编码1.2kb的转录物。BCMA蛋白的结构包括完整的跨膜蛋白，该跨膜蛋白基于α-螺旋结构中24个氨基酸的中心疏水性区域。
鼠BCMA基因位于与人16p13区同线的16号染色体上，并且还包括被两个内含子隔开的三个外显子。该基因编码185个氨基酸的蛋白质。鼠BCMA mRNA在浆细胞瘤细胞(J558)中以最高水平而在A20 B细胞淋巴瘤细胞系中以中等水平表达为404bp的转录物。与T细胞和树突细胞起源的人细胞系相反，在T细胞淋巴瘤(EL4，BW5147)和树突细胞(CB1D6，D2SC1)系中也检测到低水平的鼠BCMA mRNA转录物。鼠BCMA cDNA序列与人BCMA cDNA序列具有69.3％的核苷酸同一性，而当比较这两个cDNA序列之间的编码区时，具有略高的同一性(73.7％)。鼠BCMA蛋白与人BCMA蛋白62％相同，并且像人BCMA一样，包含一个疏水区，该疏水区可以是内部跨膜区段。鼠和人BCMA蛋白的N端40个氨基酸的结构域均具有六个保守的半胱氨酸残基，这与在TNFR的胞外域中发现的半胱氨酸重复基序的形成一致。类似于TNFR超家族成员，BCMA蛋白包含保守的芳香族残基，该残基位于第一个半胱氨酸的C端侧4至6个残基处。
BCMA不在细胞表面表达，而是位于高尔基体上。BCMA表达量与细胞分化阶段成比例(在浆细胞中最高)。
BCMA由于与其配体BAFF(B细胞活化因子，也称为TALL-1或TNFSF13B)和APRIL(诱导增殖的配体)相互作用而参与B细胞发育和稳态。
BCMA与其家族成员TACI(跨膜激活物和亲环蛋白(cyclophilin)配体相互作用物)和BAFF-R(B细胞激活因子受体，也称为肿瘤坏死因子受体超家族成员13C)一起调节体液免疫、B细胞发育和稳态的不同方面。BCMA的表达出现在B细胞分化的相当后期，并且有助于浆母细胞和浆细胞在骨髓中的长期存活。BCMA还支持多发性骨髓瘤(MM)细胞的生长和存活。
BCMA因其在介导维持长期体液免疫的浆细胞存活中的功能活性而广为人知。
对于与BCMA过度表达有关的实体瘤疾病，如癌症多发性骨髓瘤、白血病和淋巴瘤，需要具有治疗选择。在某些实施方案中，本公开提供了与肿瘤靶细胞表面上的BCMA特异性结合的单结构域蛋白质。
BCMA结合蛋白
本文涉及BCMA结合蛋白。在某些实施方案中，本文提供了与BCMA蛋白中的表位结合的结合蛋白，如抗BCMA单结构域抗体或抗体变体。在一些实施方案中，该BCMA结合蛋白与包含SEQ ID NO:468的序列的人BCMA蛋白结合。在一些实施方案中，该BCMA结合蛋白与包含与SEQ ID NO:468相比截短的序列的人BCMA蛋白结合。在一个非限制性实例中，该BCMA结合蛋白与包含SEQ ID NO:468的氨基酸残基5-51序列的人BCMA蛋白结合。
在一些实施方案中，本公开的BCMA结合蛋白可在包括另外的免疫球蛋白结构域的多结构域蛋白质内表达。此类多结构域蛋白质可以通过基于免疫毒素的肿瘤生长抑制和抗体依赖性细胞毒性(ADCC)的诱导而发挥作用。在一些实施方案中，含有本公开的BCMA结合蛋白的多结构域蛋白质表现出补体依赖性细胞毒性(CDC)活性。在一些实施方案中，含有本公开的BCMA结合蛋白的多结构域蛋白质对表达BCMA的癌细胞既表现出ADCC活性又表现出CDC活性。可以将Fc结构域的氨基酸序列添加到本文所述的BCMA结合蛋白上，以诱导ACDD或CDC。Fc结构域的氨基酸序列是本领域已知的，并且在本文中考虑。
本文所述的BCMA结合蛋白与BCMA的胞外域结合。在一个实例中，本文所述的BCMA结合蛋白与人BCMA的氨基酸残基5-51结合。
在一些实施方案中，所述BCMA结合蛋白是抗BCMA抗体或抗体变体。如本文所用的，术语“抗体变体”是指本文所述抗体的变体和衍生物。在某些实施方案中，涉及本文所述的抗BCMA抗体的氨基酸序列变体。例如，在某些实施方案中，预期本文所述的抗BCMA抗体的氨基酸序列变体改善抗体的结合亲和力和/或其他生物学性质。用于制备氨基酸变体的示例性方法包括但不限于将适当的修饰引入编码抗体的核苷酸序列中，或者通过肽合成。这类修饰包括，例如，抗体的氨基酸序列内的残基的缺失和/或插入和/或置换。
可进行缺失、插入和置换的任意组合以得到最终构建体，条件是最终构建体具有期望的特性，例如抗原结合。在某些实施方案中，提供了具有一个或多个氨基酸置换的抗体变体。用于置换诱变的感兴趣的位点包括CDR和框架区。以下描述了此类置换的实例。可将氨基酸置换引入感兴趣的抗体中，并针对所需活性，例如，保留/改善的抗原结合、降低的免疫原性或改善的抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)或补体依赖性细胞毒性(CDC)来筛选产物。保守和非保守的氨基酸置换均考虑用于制备抗体变体。
在用来产生变异抗BCMA抗体的置换的另一个实例中，亲本抗体的一个或多个高变区残基被置换。通常，之后基于与亲本抗体相比的所需性质的改善，例如，增加的亲和力、降低的亲和力、降低的免疫原性、增加的结合的pH依赖性来选择变体。例如，可以使用例如基于噬菌体展示的亲和力成熟技术，如本文所述和本领域已知的技术，来生成亲和力成熟的变异抗体。
在一些实施方案中，本文所述的BCMA结合蛋白是单结构域抗体，诸如对BCMA具有特异性的重链可变域(VH)、美洲驼(llama)来源的sdAb的可变域(VHH)、肽、配体或小分子实体。在一些实施方案中，本文所述的BCMA结合蛋白的BCMA结合域是与BCMA结合的任何结构域，包括但不限于来自单克隆抗体、多克隆抗体、重组抗体、人抗体、人源化抗体的结构域。在某些实施方案中，该BCMA结合蛋白为单结构域抗体。在其他实施方案中，该BCMA结合蛋白为肽。在进一步的实施方案中，该BCMA结合蛋白为小分子。
通常，应当注意，本文中以其最广泛的含义使用的术语单结构域抗体不限于特定的生物学来源或特定的制备方法。单结构域抗体是其互补决定区是单结构域多肽的一部分的抗体。实例包括但不限于重链抗体、天然不含轻链的抗体、衍生自常规4链抗体的单结构域抗体、工程抗体以及与衍生自抗体的那些不同的单结构域支架。单结构域抗体可以是本领域的任何单结构域抗体，或任何未来的单结构域抗体。单结构域抗体可来源于任何物种，包括但不限于小鼠、人、骆驼、美洲驼、山羊、兔和牛。例如，在一些实施方案中，通过以下方法获得本公开的单结构域抗体：(1)通过分离天然存在的重链抗体的VHH结构域；(2)通过表达编码天然存在的VHH结构域的核苷酸序列；(3)通过天然存在的VHH结构域的“人源化”或通过表达编码这样的人源化VHH结构域的核酸；(4)通过来自任何动物物种，特别是来自哺乳动物物种，如来自人类的天然存在的VH结构域的“骆驼化”，或通过表达编码这样的骆驼化VH结构域的核酸；(5)通过“结构域抗体”或“Dab”的“骆驼化”，或通过表达编码这样的骆驼化VH结构域的核酸；(6)通过使用合成或半合成技术制备蛋白质、多肽或其他氨基酸序列；(7)通过使用本领域已知的核酸合成技术制备编码单结构域抗体的核酸，然后表达由此获得的核酸；以及/或者(8)通过前述一种或多种的任意组合。
在一个实施方案中，单结构域抗体对应于针对BCMA的天然存在的重链抗体的VHH结构域。如本文进一步描述的，这样的VHH序列通常可以通过以下方法来生成或获得：用BCMA适当地免疫美洲驼物种(即，以产生针对BCMA的免疫应答和/或重链抗体)，获得来自所述美洲驼的合适的生物样品(如血液样品、血清样品或B细胞样品)，并使用本领域已知的任何合适技术从所述样品开始生成针对BCMA的VHH序列。
在另一个实施方案中，这类天然存在的针对BCMA的VHH结构域从骆驼科VHH序列的幼稚文库获得，例如通过使用本领域已知的一种或多种筛选技术使用BCMA或其至少一个部分、片段、抗原决定簇或表位筛查这样的文库。这类文库和技术例如在WO 99/37681、WO 01/90190、WO 03/025020和WO 03/035694中描述。或者，使用衍生自幼稚VHH文库的改进的合成或半合成文库，如通过诸如随机诱变和/或CDR改组等技术从幼稚VHH文库获得的VHH文库，例如WO 00/43507所述。
在进一步的实施方案中，又一种获得针对BCMA的VHH序列的技术涉及适当地免疫能够表达重链抗体的转基因哺乳动物(即，以产生针对BCMA的免疫应答和/或重链抗体)，从所述转基因哺乳动物获得合适的生物样品(如血液样品、血清样品或B细胞样品)，然后使用本领域已知的任何合适技术从所述样品开始生成针对BCMA的VHH序列。例如，为此目的，可以使用表达重链抗体的大鼠或小鼠以及在WO 02/085945和WO 04/049794中描述的其他方法和技术。
在一些实施方案中，本文所述的抗BCMA抗体包括单结构域抗体，其具有对应于天然存在的VHH结构域的氨基酸序列的氨基酸序列，但是已经“人源化”，即通过用存在于来自人类的常规4链抗体(例如，如上所述)的VH结构域中相应位置处的一个或多个氨基酸残基替换所述天然存在的VHH序列(特别是框架序列中)的氨基酸序列中的一个或多个氨基酸残基。这可以按本领域已知的方式进行，该方式对于本领域技术人员将会是显而易见的，例如基于本文的进一步描述。此外，应当注意，本公开的此类人源化抗BCMA单结构域抗体以本质上已知的任何合适的方式获得(即，如以上(1)-(8)点所示)，因此不严格限于使用包含天然存在的VHH结构域的多肽作为起始材料获得的多肽。在一些另外的实施方案中，如本文所述的单结构域BCMA抗体包括单结构域抗体，其具有对应于天然存在的VH结构域的氨基酸序列的氨基酸序列，但是已经“骆驼化”，即通过用存在于重链抗体的VHH结构域中的相应位置处的一个或多个氨基酸残基替换来自常规4链抗体的天然存在的VH结构域的氨基酸序列中的一个或多个氨基酸残基。此类“骆驼化”置换优选地在形成VH-VL界面和/或存在于VH-VL界面处的氨基酸位置处以及/或者在所谓的骆驼科标志残基处插入(参见例如WO 94/04678，以及Davies和Riechmann(1994和1996))。优选地，用作生成或设计骆驼化单结构域的起始材料或起始点的VH序列优选地是来自哺乳动物的VH序列，更优选地是人类的VH序列，如VH3序列。然而，应当注意，在某些实施方案中，本公开的此类骆驼化抗BCMA单结构域抗体以本领域已知的任何合适的方式获得(即，如以上(1)-(8)点所示)，因此不严格限于使用包含天然存在的VH结构域的多肽作为起始材料获得的多肽。例如，如本文进一步描述的，“人源化”和“骆驼化”均通过分别提供编码天然存在的VHH结构域或VH结构域的核苷酸序列，然后分别以新核苷酸序列编码“人源化”或“骆驼化”单结构域抗体的方式改变所述核苷酸序列中的一个或多个密码子来进行。然后可以表达该核酸，以提供本公开的期望的抗BCMA单结构域抗体。或者，在其他实施方案中，分别基于天然存在的VHH结构域或VH结构域的氨基酸序列，分别设计本公开的期望的人源化或骆驼化抗BCMA单结构域抗体的氨基酸序列，然后使用已知的肽合成技术从头合成。在一些实施方案中，分别基于天然存在的VHH结构域或VH结构域的氨基酸序列或核苷酸序列，分别设计编码本公开的期望的人源化或骆驼化抗BCMA单结构域抗体的核苷酸序列，然后使用已知的核酸合成技术从头合成，之后使用已知的表达技术表达由此获得的核酸，以提供本公开的期望的抗BCMA单结构域抗体。
用于从天然存在的VH序列或VHH序列开始获得本公开的抗BCMA单结构域抗体和/或编码该抗BCMA单结构域抗体的核酸的其他合适方法和技术包括例如以合适的方式组合一个或多个天然存在的VH序列(诸如一个或多个框架(FR)序列和/或互补决定区(CDR)序列)的一个或多个部分、一个或多个天然存在的VHH序列(诸如一个或多个FR序列或CDR序列)的一个或多个部分以及/或者一个或多个合成或半合成序列，以提供本公开的抗BCMA单结构域抗体或编码该抗BCMA单结构域抗体的核苷酸序列或核酸。
在一些实施方案中，考虑到所述BCMA结合蛋白相当小，并且在一些实施方案中不大于25kD、不大于20kD、不大于15kD或不大于10kD。在某些情况下，所述BCMA结合蛋白如果是肽或小分子实体，则为5kD或更小。
在一些实施方案中，所述BCMA结合蛋白是抗BCMA特异性抗体，其包含重链可变互补决定区CDR1、重链可变CDR2、重链可变CDR3、轻链可变CDR1、轻链可变CDR2和轻链可变CDR3。在一些实施方案中，该BCMA结合蛋白包含与BCMA结合的任何结构域，包括但不限于来自以下的结构域：单克隆抗体、多克隆抗体、重组抗体、人抗体、人源化抗体，或者抗原结合片段如单结构域抗体(sdAb)、Fab、Fab'、F(ab)2和Fv片段，由一个或多个CDR组成的片段、单链抗体(例如，单链Fv片段(scFv))、二硫键稳定的Fv(dsFv)片段、异缀合抗体(例如，双特异性抗体)、pFv片段、重链单体或二聚体、轻链单体或二聚体，以及由一条重链和一条轻链组成的二聚体。在一些实施方案中，该BCMA结合蛋白是单结构域抗体。在一些实施方案中，抗BCMA单结构域抗体包含重链可变互补决定区(CDR)，CDR1、CDR2和CDR3。
在一些实施方案中，本公开的BCMA结合蛋白是包含氨基酸序列的多肽，该氨基酸序列由被三个互补决定区/序列中断的四个框架区/序列(f1-f4)组成，如下式所示：f1-r1-f2-r2-f3-r3-f4，其中r1、r2和r3分别是互补决定区CDR1、CDR2和CDR3，并且f1、f2、f3和f4是框架残基。本公开的BCMA结合蛋白的r1残基包括，例如，氨基酸残基26、27、28、29、30、31、32、33和34；本公开的BCMA结合蛋白的r2残基包括，例如，氨基酸残基，例如50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62和63；且本公开的BCMA结合蛋白的r3残基包括，例如，氨基酸残基，例如97、98、99、100、101、102、103、104、105、106、107和108。在一些实施方案中，该BCMA结合蛋白包含选自SEQ ID NO:346-460的氨基酸序列。
在一个实施方案中，所述CDR1不包含SEQ ID NO:473的氨基酸序列。在一个实施方案中，所述CDR2不包含SEQ ID NO:474的氨基酸序列。在一个实施方案中，所述CDR3不包含SEQ ID NO:475的氨基酸序列。
在一些实施方案中，所述CDR1包含如SEQ ID NO:1所示的氨基酸序列，或其具有一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个或十个氨基酸置换的变体。示例性的CDR1包含如SEQ ID NO:4所示的氨基酸序列。另一个示例性的CDR1包含如SEQ ID NO:5所示的氨基酸序列。另一个示例性的CDR1包含如SEQ ID NO:6所示的氨基酸序列。另一个示例性的CDR1包含如SEQ ID NO:7所示的氨基酸序列。另一个示例性的CDR1包含如SEQ ID NO:8所示的氨基酸序列。另一个示例性的CDR1包含如SEQ ID NO:9所示的氨基酸序列。另一个示例性的CDR1包含如SEQ ID NO:10所示的氨基酸序列。另一个示例性的CDR1包含如SEQ ID NO:11所示的氨基酸序列。另一个示例性的CDR1包含如SEQ ID NO:12所示的氨基酸序列。另一个示例性的CDR1包含如SEQ ID NO:13所示的氨基酸序列。另一个示例性的CDR1包含如SEQ IDNO:14所示的氨基酸序列。另一个示例性的CDR1包含如SEQ ID NO:15所示的氨基酸序列。另一个示例性的CDR1包含如SEQ ID NO:16所示的氨基酸序列。另一个示例性的CDR1包含如SEQ ID NO:17所示的氨基酸序列。另一个示例性的CDR1包含如SEQ ID NO:18所示的氨基酸序列。另一个示例性的CDR1包含如SEQ ID NO:19所示的氨基酸序列。另一个示例性的CDR1包含如SEQ ID NO:20所示的氨基酸序列。另一个示例性的CDR1包含如SEQ ID NO:21所示的氨基酸序列。另一个示例性的CDR1包含如SEQ ID NO:22所示的氨基酸序列。另一个示例性的CDR1包含如SEQ ID NO:23所示的氨基酸序列。另一个示例性的CDR1包含如SEQ ID NO:24所示的氨基酸序列。另一个示例性的CDR1包含如SEQ ID NO:25所示的氨基酸序列。另一个示例性的CDR1包含如SEQ ID NO:26所示的氨基酸序列。另一个示例性的CDR1包含如SEQ IDNO:27所示的氨基酸序列。另一个示例性的CDR1包含如SEQ ID NO:28所示的氨基酸序列。另一个示例性的CDR1包含如SEQ ID NO:29所示的氨基酸序列。另一个示例性的CDR1包含如SEQ ID NO:30所示的氨基酸序列。另一个示例性的CDR1包含如SEQ ID NO:31所示的氨基酸序列。另一个示例性的CDR1包含如SEQ ID NO:32所示的氨基酸序列。另一个示例性的CDR1包含如SEQ ID NO:33所示的氨基酸序列。另一个示例性的CDR1包含如SEQ ID NO:34所示的氨基酸序列。另一个示例性的CDR1包含如SEQ ID NO:35所示的氨基酸序列。另一个示例性的CDR1包含如SEQ ID NO:36所示的氨基酸序列。另一个示例性的CDR1包含如SEQ ID NO:37所示的氨基酸序列。另一个示例性的CDR1包含如SEQ ID NO:38所示的氨基酸序列。另一个示例性的CDR1包含如SEQ ID NO:39所示的氨基酸序列。另一个示例性的CDR1包含如SEQ IDNO:40所示的氨基酸序列。另一个示例性的CDR1包含如SEQ ID NO:41所示的氨基酸序列。另一个示例性的CDR1包含如SEQ ID NO:42所示的氨基酸序列。另一个示例性的CDR1包含如SEQ ID NO:43所示的氨基酸序列。另一个示例性的CDR1包含如SEQ ID NO:44所示的氨基酸序列。另一个示例性的CDR1包含如SEQ ID NO:45所示的氨基酸序列。另一个示例性的CDR1包含如SEQ ID NO:46所示的氨基酸序列。另一个示例性的CDR1包含如SEQ ID NO:47所示的氨基酸序列。另一个示例性的CDR1包含如SEQ ID NO:48所示的氨基酸序列。另一个示例性的CDR1包含如SEQ ID NO:49所示的氨基酸序列。另一个示例性的CDR1包含如SEQ ID NO:50所示的氨基酸序列。另一个示例性的CDR1包含如SEQ ID NO:51所示的氨基酸序列。另一个示例性的CDR1包含如SEQ ID NO:52所示的氨基酸序列。另一个示例性的CDR1包含如SEQ IDNO:53所示的氨基酸序列。另一个示例性的CDR1包含如SEQ ID NO:54所示的氨基酸序列。另一个示例性的CDR1包含如SEQ ID NO:55所示的氨基酸序列。另一个示例性的CDR1包含如SEQ ID NO:56所示的氨基酸序列。另一个示例性的CDR1包含如SEQ ID NO:57所示的氨基酸序列。另一个示例性的CDR1包含如SEQ ID NO:58所示的氨基酸序列。另一个示例性的CDR1包含如SEQ ID NO:59所示的氨基酸序列。另一个示例性的CDR1包含如SEQ ID NO:60所示的氨基酸序列。另一个示例性的CDR1包含如SEQ ID NO:61所示的氨基酸序列。另一个示例性的CDR1包含如SEQ ID NO:62所示的氨基酸序列。另一个示例性的CDR1包含如SEQ ID NO:63所示的氨基酸序列。另一个示例性的CDR1包含如SEQ ID NO:64所示的氨基酸序列。另一个示例性的CDR1包含如SEQ ID NO:65所示的氨基酸序列。另一个示例性的CDR1包含如SEQ IDNO:66所示的氨基酸序列。另一个示例性的CDR1包含如SEQ ID NO:67所示的氨基酸序列。另一个示例性的CDR1包含如SEQ ID NO:68所示的氨基酸序列。另一个示例性的CDR1包含如SEQ ID NO:69所示的氨基酸序列。另一个示例性的CDR1包含如SEQ ID NO:70所示的氨基酸序列。另一个示例性的CDR1包含如SEQ ID NO:71所示的氨基酸序列。另一个示例性的CDR1包含如SEQ ID NO:72所示的氨基酸序列。另一个示例性的CDR1包含如SEQ ID NO:73所示的氨基酸序列。另一个示例性的CDR1包含如SEQ ID NO:74所示的氨基酸序列。另一个示例性的CDR1包含如SEQ ID NO:75所示的氨基酸序列。另一个示例性的CDR1包含如SEQ ID NO:76所示的氨基酸序列。另一个示例性的CDR1包含如SEQ ID NO:77所示的氨基酸序列。另一个示例性的CDR1包含如SEQ ID NO:78所示的氨基酸序列。另一个示例性的CDR1包含如SEQ IDNO:79所示的氨基酸序列。另一个示例性的CDR1包含如SEQ ID NO:80所示的氨基酸序列。另一个示例性的CDR1包含如SEQ ID NO:81所示的氨基酸序列。另一个示例性的CDR1包含如SEQ ID NO:82所示的氨基酸序列。另一个示例性的CDR1包含如SEQ ID NO:83所示的氨基酸序列。另一个示例性的CDR1包含如SEQ ID NO:84所示的氨基酸序列。另一个示例性的CDR1包含如SEQ ID NO:85所示的氨基酸序列。另一个示例性的CDR1包含如SEQ ID NO:86所示的氨基酸序列。另一个示例性的CDR1包含如SEQ ID NO:87所示的氨基酸序列。另一个示例性的CDR1包含如SEQ ID NO:88所示的氨基酸序列。另一个示例性的CDR1包含如SEQ ID NO:89所示的氨基酸序列。另一个示例性的CDR1包含如SEQ ID NO:90所示的氨基酸序列。另一个示例性的CDR1包含如SEQ ID NO:91所示的氨基酸序列。另一个示例性的CDR1包含如SEQ IDNO:92所示的氨基酸序列。另一个示例性的CDR1包含如SEQ ID NO:93所示的氨基酸序列。另一个示例性的CDR1包含如SEQ ID NO:94所示的氨基酸序列。另一个示例性的CDR1包含如SEQ ID NO:95所示的氨基酸序列。另一个示例性的CDR1包含如SEQ ID NO:96所示的氨基酸序列。另一个示例性的CDR1包含如SEQ ID NO:97所示的氨基酸序列。另一个示例性的CDR1包含如SEQ ID NO:98所示的氨基酸序列。另一个示例性的CDR1包含如SEQ ID NO:99所示的氨基酸序列。另一个示例性的CDR1包含如SEQ ID NO:100所示的氨基酸序列。另一个示例性的CDR1包含如SEQ ID NO:101所示的氨基酸序列。另一个示例性的CDR1包含如SEQ ID NO:102所示的氨基酸序列。另一个示例性的CDR1包含如SEQ ID NO:103所示的氨基酸序列。另一个示例性的CDR1包含如SEQ ID NO:104所示的氨基酸序列。另一个示例性的CDR1包含如SEQ ID NO:105所示的氨基酸序列。另一个示例性的CDR1包含如SEQ ID NO:106所示的氨基酸序列。另一个示例性的CDR1包含如SEQ ID NO:107所示的氨基酸序列。另一个示例性的CDR1包含如SEQ ID NO:108所示的氨基酸序列。另一个示例性的CDR1包含如SEQ ID NO:109所示的氨基酸序列。另一个示例性的CDR1包含如SEQ ID NO:110所示的氨基酸序列。另一个示例性的CDR1包含如SEQ ID NO:111所示的氨基酸序列。另一个示例性的CDR1包含如SEQID NO:112所示的氨基酸序列。另一个示例性的CDR1包含如SEQ ID NO:113所示的氨基酸序列。另一个示例性的CDR1包含如SEQ ID NO:114所示的氨基酸序列。另一个示例性的CDR1包含如SEQ ID NO:115所示的氨基酸序列。另一个示例性的CDR1包含如SEQ ID NO:116所示的氨基酸序列。另一个示例性的CDR1包含如SEQ ID NO:117所示的氨基酸序列。
在一些实施方案中，所述CDR2包含如SEQ ID NO:2所示的序列，或在SEQ ID NO:2中具有一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个或十个氨基酸置换的变体。另一个示例性的CDR2包含如SEQ ID NO:118所示的氨基酸序列。另一个示例性的CDR2包含如SEQID NO:119所示的氨基酸序列。另一个示例性的CDR2包含如SEQ ID NO:120所示的氨基酸序列。另一个示例性的CDR2包含如SEQ ID NO:121所示的氨基酸序列。另一个示例性的CDR2包含如SEQ ID NO:122所示的氨基酸序列。另一个示例性的CDR2包含如SEQ ID NO:123所示的氨基酸序列。另一个示例性的CDR2包含如SEQ ID NO:124所示的氨基酸序列。另一个示例性的CDR2包含如SEQ ID NO:125所示的氨基酸序列。另一个示例性的CDR2包含如SEQ ID NO:126所示的氨基酸序列。另一个示例性的CDR2包含如SEQ ID NO:127所示的氨基酸序列。另一个示例性的CDR2包含如SEQ ID NO:128所示的氨基酸序列。另一个示例性的CDR2包含如SEQ ID NO:129所示的氨基酸序列。另一个示例性的CDR2包含如SEQ ID NO:130所示的氨基酸序列。另一个示例性的CDR2包含如SEQ ID NO:131所示的氨基酸序列。另一个示例性的CDR2包含如SEQ ID NO:132所示的氨基酸序列。另一个示例性的CDR2包含如SEQ ID NO:133所示的氨基酸序列。另一个示例性的CDR2包含如SEQ ID NO:134所示的氨基酸序列。另一个示例性的CDR2包含如SEQ ID NO:135所示的氨基酸序列。另一个示例性的CDR2包含如SEQID NO:136所示的氨基酸序列。另一个示例性的CDR2包含如SEQ ID NO:137所示的氨基酸序列。另一个示例性的CDR2包含如SEQ ID NO:138所示的氨基酸序列。另一个示例性的CDR2包含如SEQ ID NO:139所示的氨基酸序列。另一个示例性的CDR2包含如SEQ ID NO:140所示的氨基酸序列。另一个示例性的CDR2包含如SEQ ID NO:141所示的氨基酸序列。另一个示例性的CDR2包含如SEQ ID NO:142所示的氨基酸序列。另一个示例性的CDR2包含如SEQ ID NO:143所示的氨基酸序列。另一个示例性的CDR2包含如SEQ ID NO:144所示的氨基酸序列。另一个示例性的CDR2包含如SEQ ID NO:145所示的氨基酸序列。另一个示例性的CDR2包含如SEQ ID NO:146所示的氨基酸序列。另一个示例性的CDR2包含如SEQ ID NO:147所示的氨基酸序列。另一个示例性的CDR2包含如SEQ ID NO:148所示的氨基酸序列。另一个示例性的CDR2包含如SEQ ID NO:149所示的氨基酸序列。另一个示例性的CDR2包含如SEQ ID NO:150所示的氨基酸序列。另一个示例性的CDR2包含如SEQ ID NO:151所示的氨基酸序列。另一个示例性的CDR2包含如SEQ ID NO:152所示的氨基酸序列。另一个示例性的CDR2包含如SEQID NO:153所示的氨基酸序列。另一个示例性的CDR2包含如SEQ ID NO:154所示的氨基酸序列。另一个示例性的CDR2包含如SEQ ID NO:155所示的氨基酸序列。另一个示例性的CDR2包含如SEQ ID NO:156所示的氨基酸序列。另一个示例性的CDR2包含如SEQ ID NO:157所示的氨基酸序列。另一个示例性的CDR2包含如SEQ ID NO:158所示的氨基酸序列。另一个示例性的CDR2包含如SEQ ID NO:159所示的氨基酸序列。另一个示例性的CDR2包含如SEQ ID NO:160所示的氨基酸序列。另一个示例性的CDR2包含如SEQ ID NO:161所示的氨基酸序列。另一个示例性的CDR2包含如SEQ ID NO:162所示的氨基酸序列。另一个示例性的CDR2包含如SEQ ID NO:163所示的氨基酸序列。另一个示例性的CDR2包含如SEQ ID NO:164所示的氨基酸序列。另一个示例性的CDR2包含如SEQ ID NO:165所示的氨基酸序列。另一个示例性的CDR2包含如SEQ ID NO:166所示的氨基酸序列。另一个示例性的CDR2包含如SEQ ID NO:167所示的氨基酸序列。另一个示例性的CDR2包含如SEQ ID NO:168所示的氨基酸序列。另一个示例性的CDR2包含如SEQ ID NO:169所示的氨基酸序列。另一个示例性的CDR2包含如SEQID NO:170所示的氨基酸序列。另一个示例性的CDR2包含如SEQ ID NO:171所示的氨基酸序列。另一个示例性的CDR2包含如SEQ ID NO:172所示的氨基酸序列。另一个示例性的CDR2包含如SEQ ID NO:173所示的氨基酸序列。另一个示例性的CDR2包含如SEQ ID NO:174所示的氨基酸序列。另一个示例性的CDR2包含如SEQ ID NO:175所示的氨基酸序列。另一个示例性的CDR2包含如SEQ ID NO:176所示的氨基酸序列。另一个示例性的CDR2包含如SEQ ID NO:177所示的氨基酸序列。另一个示例性的CDR2包含如SEQ ID NO:178所示的氨基酸序列。另一个示例性的CDR2包含如SEQ ID NO:179所示的氨基酸序列。另一个示例性的CDR2包含如SEQ ID NO:180所示的氨基酸序列。另一个示例性的CDR2包含如SEQ ID NO:181所示的氨基酸序列。另一个示例性的CDR2包含如SEQ ID NO:182所示的氨基酸序列。另一个示例性的CDR2包含如SEQ ID NO:183所示的氨基酸序列。另一个示例性的CDR2包含如SEQ ID NO:184所示的氨基酸序列。另一个示例性的CDR2包含如SEQ ID NO:185所示的氨基酸序列。另一个示例性的CDR2包含如SEQ ID NO:186所示的氨基酸序列。另一个示例性的CDR2包含如SEQID NO:187所示的氨基酸序列。另一个示例性的CDR2包含如SEQ ID NO:188所示的氨基酸序列。另一个示例性的CDR2包含如SEQ ID NO:189所示的氨基酸序列。另一个示例性的CDR2包含如SEQ ID NO:190所示的氨基酸序列。另一个示例性的CDR2包含如SEQ ID NO:191所示的氨基酸序列。另一个示例性的CDR2包含如SEQ ID NO:192所示的氨基酸序列。另一个示例性的CDR2包含如SEQ ID NO:193所示的氨基酸序列。另一个示例性的CDR2包含如SEQ ID NO:194所示的氨基酸序列。另一个示例性的CDR2包含如SEQ ID NO:195所示的氨基酸序列。另一个示例性的CDR2包含如SEQ ID NO:196所示的氨基酸序列。另一个示例性的CDR2包含如SEQ ID NO:197所示的氨基酸序列。另一个示例性的CDR2包含如SEQ ID NO:198所示的氨基酸序列。另一个示例性的CDR2包含如SEQ ID NO:199所示的氨基酸序列。另一个示例性的CDR2包含如SEQ ID NO:200所示的氨基酸序列。另一个示例性的CDR2包含如SEQ ID NO:201所示的氨基酸序列。另一个示例性的CDR2包含如SEQ ID NO:202所示的氨基酸序列。另一个示例性的CDR2包含如SEQ ID NO:203所示的氨基酸序列。另一个示例性的CDR2包含如SEQID NO:204所示的氨基酸序列。另一个示例性的CDR2包含如SEQ ID NO:205所示的氨基酸序列。另一个示例性的CDR2包含如SEQ ID NO:206所示的氨基酸序列。另一个示例性的CDR2包含如SEQ ID NO:207所示的氨基酸序列。另一个示例性的CDR2包含如SEQ ID NO:208所示的氨基酸序列。另一个示例性的CDR2包含如SEQ ID NO:209所示的氨基酸序列。另一个示例性的CDR2包含如SEQ ID NO:210所示的氨基酸序列。另一个示例性的CDR2包含如SEQ ID NO:211所示的氨基酸序列。另一个示例性的CDR2包含如SEQ ID NO:212所示的氨基酸序列。另一个示例性的CDR2包含如SEQ ID NO:213所示的氨基酸序列。另一个示例性的CDR2包含如SEQ ID NO:214所示的氨基酸序列。另一个示例性的CDR2包含如SEQ ID NO:215所示的氨基酸序列。另一个示例性的CDR2包含如SEQ ID NO:216所示的氨基酸序列。另一个示例性的CDR2包含如SEQ ID NO:217所示的氨基酸序列。另一个示例性的CDR2包含如SEQ ID NO:218所示的氨基酸序列。另一个示例性的CDR2包含如SEQ ID NO:219所示的氨基酸序列。另一个示例性的CDR2包含如SEQ ID NO:220所示的氨基酸序列。另一个示例性的CDR2包含如SEQID NO:221所示的氨基酸序列。另一个示例性的CDR2包含如SEQ ID NO:222所示的氨基酸序列。另一个示例性的CDR2包含如SEQ ID NO:223所示的氨基酸序列。另一个示例性的CDR2包含如SEQ ID NO:224所示的氨基酸序列。另一个示例性的CDR2包含如SEQ ID NO:225所示的氨基酸序列。另一个示例性的CDR2包含如SEQ ID NO:226所示的氨基酸序列。另一个示例性的CDR2包含如SEQ ID NO:227所示的氨基酸序列。另一个示例性的CDR2包含如SEQ ID NO:228所示的氨基酸序列。另一个示例性的CDR2包含如SEQ ID NO:229所示的氨基酸序列。另一个示例性的CDR2包含如SEQ ID NO:230所示的氨基酸序列。另一个示例性的CDR2包含如SEQ ID NO:231所示的氨基酸序列。
在一些实施方案中，所述CDR3包含如SEQ ID NO:3所示的序列，或在SEQ ID NO:3中具有一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个或十个氨基酸置换的变体。另一个示例性的CDR3包含如SEQ ID NO:232所示的氨基酸序列。另一个示例性的CDR3包含如SEQID NO:233所示的氨基酸序列。另一个示例性的CDR3包含如SEQ ID NO:234所示的氨基酸序列。另一个示例性的CDR3包含如SEQ ID NO:235所示的氨基酸序列。另一个示例性的CDR3包含如SEQ ID NO:236所示的氨基酸序列。另一个示例性的CDR3包含如SEQ ID NO:237所示的氨基酸序列。另一个示例性的CDR3包含如SEQ ID NO:238所示的氨基酸序列。另一个示例性的CDR3包含如SEQ ID NO:239所示的氨基酸序列。另一个示例性的CDR3包含如SEQ ID NO:240所示的氨基酸序列。另一个示例性的CDR3包含如SEQ ID NO:241所示的氨基酸序列。另一个示例性的CDR3包含如SEQ ID NO:242所示的氨基酸序列。另一个示例性的CDR3包含如SEQ ID NO:243所示的氨基酸序列。另一个示例性的CDR3包含如SEQ ID NO:244所示的氨基酸序列。另一个示例性的CDR3包含如SEQ ID NO:245所示的氨基酸序列。另一个示例性的CDR3包含如SEQ ID NO:246所示的氨基酸序列。另一个示例性的CDR3包含如SEQ ID NO:247所示的氨基酸序列。另一个示例性的CDR3包含如SEQ ID NO:248所示的氨基酸序列。另一个示例性的CDR3包含如SEQ ID NO:249所示的氨基酸序列。另一个示例性的CDR3包含如SEQID NO:250所示的氨基酸序列。另一个示例性的CDR3包含如SEQ ID NO:251所示的氨基酸序列。另一个示例性的CDR3包含如SEQ ID NO:252所示的氨基酸序列。另一个示例性的CDR3包含如SEQ ID NO:253所示的氨基酸序列。另一个示例性的CDR3包含如SEQ ID NO:254所示的氨基酸序列。另一个示例性的CDR3包含如SEQ ID NO:255所示的氨基酸序列。另一个示例性的CDR3包含如SEQ ID NO:256所示的氨基酸序列。另一个示例性的CDR3包含如SEQ ID NO:257所示的氨基酸序列。另一个示例性的CDR3包含如SEQ ID NO:258所示的氨基酸序列。另一个示例性的CDR3包含如SEQ ID NO:259所示的氨基酸序列。另一个示例性的CDR3包含如SEQ ID NO:260所示的氨基酸序列。另一个示例性的CDR3包含如SEQ ID NO:261所示的氨基酸序列。另一个示例性的CDR3包含如SEQ ID NO:262所示的氨基酸序列。另一个示例性的CDR3包含如SEQ ID NO:263所示的氨基酸序列。另一个示例性的CDR3包含如SEQ ID NO:264所示的氨基酸序列。另一个示例性的CDR3包含如SEQ ID NO:265所示的氨基酸序列。另一个示例性的CDR3包含如SEQ ID NO:266所示的氨基酸序列。另一个示例性的CDR3包含如SEQID NO:267所示的氨基酸序列。另一个示例性的CDR3包含如SEQ ID NO:268所示的氨基酸序列。另一个示例性的CDR3包含如SEQ ID NO:269所示的氨基酸序列。另一个示例性的CDR3包含如SEQ ID NO:270所示的氨基酸序列。另一个示例性的CDR3包含如SEQ ID NO:271所示的氨基酸序列。另一个示例性的CDR3包含如SEQ ID NO:272所示的氨基酸序列。另一个示例性的CDR3包含如SEQ ID NO:273所示的氨基酸序列。另一个示例性的CDR3包含如SEQ ID NO:274所示的氨基酸序列。另一个示例性的CDR3包含如SEQ ID NO:275所示的氨基酸序列。另一个示例性的CDR3包含如SEQ ID NO:276所示的氨基酸序列。另一个示例性的CDR3包含如SEQ ID NO:277所示的氨基酸序列。另一个示例性的CDR3包含如SEQ ID NO:278所示的氨基酸序列。另一个示例性的CDR3包含如SEQ ID NO:279所示的氨基酸序列。另一个示例性的CDR3包含如SEQ ID NO:280所示的氨基酸序列。另一个示例性的CDR3包含如SEQ ID NO:281所示的氨基酸序列。另一个示例性的CDR3包含如SEQ ID NO:282所示的氨基酸序列。另一个示例性的CDR3包含如SEQ ID NO:283所示的氨基酸序列。另一个示例性的CDR3包含如SEQID NO:284所示的氨基酸序列。另一个示例性的CDR3包含如SEQ ID NO:285所示的氨基酸序列。另一个示例性的CDR3包含如SEQ ID NO:286所示的氨基酸序列。另一个示例性的CDR3包含如SEQ ID NO:287所示的氨基酸序列。另一个示例性的CDR3包含如SEQ ID NO:288所示的氨基酸序列。另一个示例性的CDR3包含如SEQ ID NO:289所示的氨基酸序列。另一个示例性的CDR3包含如SEQ ID NO:290所示的氨基酸序列。另一个示例性的CDR3包含如SEQ ID NO:291所示的氨基酸序列。另一个示例性的CDR3包含如SEQ ID NO:292所示的氨基酸序列。另一个示例性的CDR3包含如SEQ ID NO:293所示的氨基酸序列。另一个示例性的CDR3包含如SEQ ID NO:294所示的氨基酸序列。另一个示例性的CDR3包含如SEQ ID NO:295所示的氨基酸序列。另一个示例性的CDR3包含如SEQ ID NO:296所示的氨基酸序列。另一个示例性的CDR3包含如SEQ ID NO:297所示的氨基酸序列。另一个示例性的CDR3包含如SEQ ID NO:298所示的氨基酸序列。另一个示例性的CDR3包含如SEQ ID NO:299所示的氨基酸序列。另一个示例性的CDR3包含如SEQ ID NO:300所示的氨基酸序列。另一个示例性的CDR3包含如SEQID NO:301所示的氨基酸序列。另一个示例性的CDR3包含如SEQ ID NO:302所示的氨基酸序列。另一个示例性的CDR3包含如SEQ ID NO:303所示的氨基酸序列。另一个示例性的CDR3包含如SEQ ID NO:304所示的氨基酸序列。另一个示例性的CDR3包含如SEQ ID NO:305所示的氨基酸序列。另一个示例性的CDR3包含如SEQ ID NO:306所示的氨基酸序列。另一个示例性的CDR3包含如SEQ ID NO:307所示的氨基酸序列。另一个示例性的CDR3包含如SEQ ID NO:308所示的氨基酸序列。另一个示例性的CDR3包含如SEQ ID NO:309所示的氨基酸序列。另一个示例性的CDR3包含如SEQ ID NO:310所示的氨基酸序列。另一个示例性的CDR3包含如SEQ ID NO:311所示的氨基酸序列。另一个示例性的CDR3包含如SEQ ID NO:312所示的氨基酸序列。另一个示例性的CDR3包含如SEQ ID NO:313所示的氨基酸序列。另一个示例性的CDR3包含如SEQ ID NO:314所示的氨基酸序列。另一个示例性的CDR3包含如SEQ ID NO:315所示的氨基酸序列。另一个示例性的CDR3包含如SEQ ID NO:316所示的氨基酸序列。另一个示例性的CDR3包含如SEQ ID NO:317所示的氨基酸序列。另一个示例性的CDR3包含如SEQID NO:318所示的氨基酸序列。另一个示例性的CDR3包含如SEQ ID NO:319所示的氨基酸序列。另一个示例性的CDR3包含如SEQ ID NO:320所示的氨基酸序列。另一个示例性的CDR3包含如SEQ ID NO:321所示的氨基酸序列。另一个示例性的CDR3包含如SEQ ID NO:322所示的氨基酸序列。另一个示例性的CDR3包含如SEQ ID NO:323所示的氨基酸序列。另一个示例性的CDR3包含如SEQ ID NO:324所示的氨基酸序列。另一个示例性的CDR3包含如SEQ ID NO:325所示的氨基酸序列。另一个示例性的CDR3包含如SEQ ID NO:326所示的氨基酸序列。另一个示例性的CDR3包含如SEQ ID NO:327所示的氨基酸序列。另一个示例性的CDR3包含如SEQ ID NO:328所示的氨基酸序列。另一个示例性的CDR3包含如SEQ ID NO:329所示的氨基酸序列。另一个示例性的CDR3包含如SEQ ID NO:330所示的氨基酸序列。另一个示例性的CDR3包含如SEQ ID NO:331所示的氨基酸序列。另一个示例性的CDR3包含如SEQ ID NO:332所示的氨基酸序列。另一个示例性的CDR3包含如SEQ ID NO:333所示的氨基酸序列。另一个示例性的CDR3包含如SEQ ID NO:334所示的氨基酸序列。另一个示例性的CDR3包含如SEQID NO:335所示的氨基酸序列。另一个示例性的CDR3包含如SEQ ID NO:336所示的氨基酸序列。另一个示例性的CDR3包含如SEQ ID NO:337所示的氨基酸序列。另一个示例性的CDR3包含如SEQ ID NO:338所示的氨基酸序列。另一个示例性的CDR3包含如SEQ ID NO:339所示的氨基酸序列。另一个示例性的CDR3包含如SEQ ID NO:340所示的氨基酸序列。另一个示例性的CDR3包含如SEQ ID NO:341所示的氨基酸序列。另一个示例性的CDR3包含如SEQ ID NO:342所示的氨基酸序列。另一个示例性的CDR3包含如SEQ ID NO:343所示的氨基酸序列。另一个示例性的CDR3包含如SEQ ID NO:344所示的氨基酸序列。另一个示例性的CDR3包含如SEQ ID NO:345所示的氨基酸序列。
在各个实施方案中，本公开的BCMA结合蛋白具有CDR1，该CDR1所具有的氨基酸序列与选自SEQ ID NO:4-117的氨基酸序列至少约75％、约76％、约77％、约78％、约79％、约80％、约81％、约82％、约83％、约84％、约85％、约86％、约87％、约88％、约89％、约90％、约91％、约92％、约93％、约94％、约95％、约96％、约97％、约98％、约99％或约100％相同。
在各个实施方案中，本公开的BCMA结合蛋白具有CDR2，该CDR2所具有的氨基酸序列与选自SEQ ID NO:118-231的氨基酸序列至少约75％、约76％、约77％、约78％、约79％、约80％、约81％、约82％、约83％、约84％、约85％、约86％、约87％、约88％、约89％、约90％、约91％、约92％、约93％、约94％、约95％、约96％、约97％、约98％、约99％或约100％相同。
在各个实施方案中，本公开的BCMA结合蛋白的互补决定区具有CDR3，该CDR3所具有的氨基酸序列与选自SEQ ID NO:232-345的氨基酸序列至少约10％、约20％、约30％、约40％、约50％、约60％、约70％、约80％、约81％、约82％、约83％、约84％、约85％、约86％、约87％、约88％、约89％、约90％、约91％、约92％、约93％、约94％、约95％、约96％、约97％、约98％、约99％或约100％相同。
在各个实施方案中，本公开的BCMA结合蛋白所具有的氨基酸序列与选自SEQ IDNO:346-460的氨基酸序列至少约10％、约20％、约30％、约40％、约50％、约60％、约70％、约80％、约81％、约82％、约83％、约84％、约85％、约86％、约87％、约88％、约89％、约90％、约91％、约92％、约93％、约94％、约95％、约96％、约97％、约98％、约99％或约100％相同。
在各个实施方案中，本公开的BCMA结合蛋白具有框架1(f1)，该f1所具有的氨基酸序列与SEQ ID NO:461或SEQ ID NO:462所示的氨基酸序列至少约10％、约20％、约30％、约40％、约50％、约60％、约70％、约80％、约81％、约82％、约83％、约84％、约85％、约86％、约87％、约88％、约89％、约90％、约91％、约92％、约93％、约94％、约95％、约96％、约97％、约98％、约99％或约100％相同。
在各个实施方案中，本公开的BCMA结合蛋白具有框架2(f2)，该f2所具有的氨基酸序列与SEQ ID NO:463所示的氨基酸序列至少约10％、约20％、约30％、约40％、约50％、约60％、约70％、约80％、约81％、约82％、约83％、约84％、约85％、约86％、约87％、约88％、约89％、约90％、约91％、约92％、约93％、约94％、约95％、约96％、约97％、约98％、约99％或约100％相同。
在各个实施方案中，本公开的BCMA结合蛋白具有框架3(f3)，该f3所具有的氨基酸序列与SEQ ID NO:464或SEQ ID NO:465所示的氨基酸序列至少约10％、约20％、约30％、约40％、约50％、约60％、约70％、约80％、约81％、约82％、约83％、约84％、约85％、约86％、约87％、约88％、约89％、约90％、约91％、约92％、约93％、约94％、约95％、约96％、约97％、约98％、约99％或约100％相同。
在各个实施方案中，本公开的BCMA结合蛋白具有框架4(f4)，该f4所具有的氨基酸序列与SEQ ID NO:466或SEQ ID NO:467所示的氨基酸序列至少约10％、约20％、约30％、约40％、约50％、约60％、约70％、约80％、约81％、约82％、约83％、约84％、约85％、约86％、约87％、约88％、约89％、约90％、约91％、约92％、约93％、约94％、约95％、约96％、约97％、约98％、约99％或约100％相同。
在一些实施方案中，所述BCMA结合蛋白是包含SEQ ID NO:346的序列的单结构域抗体。在一些实施方案中，该BCMA结合蛋白是包含SEQ ID NO:347的序列的单结构域抗体。在一些实施方案中，该BCMA结合蛋白是包含SEQ ID NO:348的序列的单结构域抗体。在一些实施方案中，该BCMA结合蛋白是包含SEQ ID NO:349的序列的单结构域抗体。在一些实施方案中，该BCMA结合蛋白是包含SEQ ID NO:350的序列的单结构域抗体。在一些实施方案中，该BCMA结合蛋白是包含SEQ ID NO:351的序列的单结构域抗体。在一些实施方案中，该BCMA结合蛋白是包含SEQ ID NO:352的序列的单结构域抗体。在一些实施方案中，该BCMA结合蛋白是包含SEQ ID NO:353的序列的单结构域抗体。在一些实施方案中，该BCMA结合蛋白是包含SEQ ID NO:354的序列的单结构域抗体。在一些实施方案中，该BCMA结合蛋白是包含SEQID NO:355的序列的单结构域抗体。在一些实施方案中，该BCMA结合蛋白是包含SEQ ID NO:356的序列的单结构域抗体。在一些实施方案中，该BCMA结合蛋白是包含SEQ ID NO:357的序列的单结构域抗体。在一些实施方案中，该BCMA结合蛋白是包含SEQ ID NO:358的序列的单结构域抗体。在一些实施方案中，该BCMA结合蛋白是包含SEQ ID NO:359的序列的单结构域抗体。
在一些实施方案中，该BCMA结合蛋白是包含SEQ ID NO:360的序列的单结构域抗体。在一些实施方案中，该BCMA结合蛋白是包含SEQ ID NO:361的序列的单结构域抗体。在一些实施方案中，该BCMA结合蛋白是包含SEQ ID NO:362的序列的单结构域抗体。在一些实施方案中，该BCMA结合蛋白是包含SEQ ID NO:363的序列的单结构域抗体。在一些实施方案中，该BCMA结合蛋白是包含SEQ ID NO:364的序列的单结构域抗体。在一些实施方案中，该BCMA结合蛋白是包含SEQ ID NO:365的序列的单结构域抗体。在一些实施方案中，该BCMA结合蛋白是包含SEQ ID NO:366的序列的单结构域抗体。在一些实施方案中，该BCMA结合蛋白是包含SEQ ID NO:367的序列的单结构域抗体。在一些实施方案中，该BCMA结合蛋白是包含SEQ ID NO:368的序列的单结构域抗体。在一些实施方案中，该BCMA结合蛋白是包含SEQ IDNO:369的序列的单结构域抗体。
在一些实施方案中，该BCMA结合蛋白是包含SEQ ID NO:370的序列的单结构域抗体。在一些实施方案中，该BCMA结合蛋白是包含SEQ ID NO:371的序列的单结构域抗体。在一些实施方案中，该BCMA结合蛋白是包含SEQ ID NO:372的序列的单结构域抗体。在一些实施方案中，该BCMA结合蛋白是包含SEQ ID NO:373的序列的单结构域抗体。在一些实施方案中，该BCMA结合蛋白是包含SEQ ID NO:374的序列的单结构域抗体。在一些实施方案中，该BCMA结合蛋白是包含SEQ ID NO:375的序列的单结构域抗体。在一些实施方案中，该BCMA结合蛋白是包含SEQ ID NO:376的序列的单结构域抗体。在一些实施方案中，该BCMA结合蛋白是包含SEQ ID NO:377的序列的单结构域抗体。在一些实施方案中，该BCMA结合蛋白是包含SEQ ID NO:378的序列的单结构域抗体。在一些实施方案中，该BCMA结合蛋白是包含SEQ IDNO:379的序列的单结构域抗体。
在一些实施方案中，该BCMA结合蛋白是包含SEQ ID NO:380的序列的单结构域抗体。在一些实施方案中，该BCMA结合蛋白是包含SEQ ID NO:381的序列的单结构域抗体。在一些实施方案中，该BCMA结合蛋白是包含SEQ ID NO:382的序列的单结构域抗体。在一些实施方案中，该BCMA结合蛋白是包含SEQ ID NO:383的序列的单结构域抗体。在一些实施方案中，该BCMA结合蛋白是包含SEQ ID NO:384的序列的单结构域抗体。在一些实施方案中，该BCMA结合蛋白是包含SEQ ID NO:385的序列的单结构域抗体。在一些实施方案中，该BCMA结合蛋白是包含SEQ ID NO:386的序列的单结构域抗体。在一些实施方案中，该BCMA结合蛋白是包含SEQ ID NO:387的序列的单结构域抗体。在一些实施方案中，该BCMA结合蛋白是包含SEQ ID NO:388的序列的单结构域抗体。在一些实施方案中，该BCMA结合蛋白是包含SEQ IDNO:389的序列的单结构域抗体。
在一些实施方案中，该BCMA结合蛋白是包含SEQ ID NO:390的序列的单结构域抗体。在一些实施方案中，该BCMA结合蛋白是包含SEQ ID NO:391的序列的单结构域抗体。在一些实施方案中，该BCMA结合蛋白是包含SEQ ID NO:392的序列的单结构域抗体。在一些实施方案中，该BCMA结合蛋白是包含SEQ ID NO:393的序列的单结构域抗体。在一些实施方案中，该BCMA结合蛋白是包含SEQ ID NO:394的序列的单结构域抗体。在一些实施方案中，该BCMA结合蛋白是包含SEQ ID NO:395的序列的单结构域抗体。在一些实施方案中，该BCMA结合蛋白是包含SEQ ID NO:396的序列的单结构域抗体。在一些实施方案中，该BCMA结合蛋白是包含SEQ ID NO:397的序列的单结构域抗体。在一些实施方案中，该BCMA结合蛋白是包含SEQ ID NO:398的序列的单结构域抗体。在一些实施方案中，该BCMA结合蛋白是包含SEQ IDNO:399的序列的单结构域抗体。
在一些实施方案中，该BCMA结合蛋白是包含SEQ ID NO:400的序列的单结构域抗体。在一些实施方案中，该BCMA结合蛋白是包含SEQ ID NO:401的序列的单结构域抗体。在一些实施方案中，该BCMA结合蛋白是包含SEQ ID NO:402的序列的单结构域抗体。在一些实施方案中，该BCMA结合蛋白是包含SEQ ID NO:403的序列的单结构域抗体。在一些实施方案中，该BCMA结合蛋白是包含SEQ ID NO:404的序列的单结构域抗体。在一些实施方案中，该BCMA结合蛋白是包含SEQ ID NO:405的序列的单结构域抗体。在一些实施方案中，该BCMA结合蛋白是包含SEQ ID NO:406的序列的单结构域抗体。在一些实施方案中，该BCMA结合蛋白是包含SEQ ID NO:407的序列的单结构域抗体。在一些实施方案中，该BCMA结合蛋白是包含SEQ ID NO:408的序列的单结构域抗体。在一些实施方案中，该BCMA结合蛋白是包含SEQ IDNO:409的序列的单结构域抗体。
在一些实施方案中，该BCMA结合蛋白是包含SEQ ID NO:410的序列的人源化单结构域抗体。在一些实施方案中，该BCMA结合蛋白是包含SEQ ID NO:411的序列的单结构域抗体。在一些实施方案中，该BCMA结合蛋白是包含SEQ ID NO:412的序列的单结构域抗体。在一些实施方案中，该BCMA结合蛋白是包含SEQ ID NO:413的序列的单结构域抗体。在一些实施方案中，该BCMA结合蛋白是包含SEQ ID NO:414的序列的单结构域抗体。在一些实施方案中，该BCMA结合蛋白是包含SEQ ID NO:415的序列的单结构域抗体。在一些实施方案中，该BCMA结合蛋白是包含SEQ ID NO:416的序列的单结构域抗体。在一些实施方案中，该BCMA结合蛋白是包含SEQ ID NO:417的序列的单结构域抗体。在一些实施方案中，该BCMA结合蛋白是包含SEQ ID NO:418的序列的单结构域抗体。在一些实施方案中，该BCMA结合蛋白是包含SEQ ID NO:419的序列的单结构域抗体。
在一些实施方案中，该BCMA结合蛋白是包含SEQ ID NO:420的序列的人源化单结构域抗体。在一些实施方案中，该BCMA结合蛋白是包含SEQ ID NO:421的序列的人源化单结构域抗体。在一些实施方案中，该BCMA结合蛋白是包含SEQ ID NO:422的序列的单结构域抗体。在一些实施方案中，该BCMA结合蛋白是包含SEQ ID NO:423的序列的单结构域抗体。在一些实施方案中，该BCMA结合蛋白是包含SEQ ID NO:424的序列的单结构域抗体。在一些实施方案中，该BCMA结合蛋白是包含SEQ ID NO:425的序列的单结构域抗体。在一些实施方案中，该BCMA结合蛋白是包含SEQ ID NO:426的序列的单结构域抗体。在一些实施方案中，该BCMA结合蛋白是包含SEQ ID NO:427的序列的单结构域抗体。在一些实施方案中，该BCMA结合蛋白是包含SEQ ID NO:428的序列的单结构域抗体。在一些实施方案中，该BCMA结合蛋白是包含SEQ ID NO:429的序列的单结构域抗体。
在一些实施方案中，该BCMA结合蛋白是包含SEQ ID NO:430的序列的单结构域抗体。在一些实施方案中，该BCMA结合蛋白是包含SEQ ID NO:431的序列的单结构域抗体。在一些实施方案中，该BCMA结合蛋白是包含SEQ ID NO:432的序列的单结构域抗体。在一些实施方案中，该BCMA结合蛋白是包含SEQ ID NO:433的序列的单结构域抗体。在一些实施方案中，该BCMA结合蛋白是包含SEQ ID NO:434的序列的单结构域抗体。在一些实施方案中，该BCMA结合蛋白是包含SEQ ID NO:435的序列的单结构域抗体。在一些实施方案中，该BCMA结合蛋白是包含SEQ ID NO:436的序列的单结构域抗体。在一些实施方案中，该BCMA结合蛋白是包含SEQ ID NO:437的序列的单结构域抗体。在一些实施方案中，该BCMA结合蛋白是包含SEQ ID NO:438的序列的单结构域抗体。在一些实施方案中，该BCMA结合蛋白是包含SEQ IDNO:439的序列的单结构域抗体。
在一些实施方案中，该BCMA结合蛋白是包含SEQ ID NO:440的序列的单结构域抗体。在一些实施方案中，该BCMA结合蛋白是包含SEQ ID NO:441的序列的单结构域抗体。在一些实施方案中，该BCMA结合蛋白是包含SEQ ID NO:442的序列的单结构域抗体。在一些实施方案中，该BCMA结合蛋白是包含SEQ ID NO:443的序列的单结构域抗体。在一些实施方案中，该BCMA结合蛋白是包含SEQ ID NO:444的序列的单结构域抗体。在一些实施方案中，该BCMA结合蛋白是包含SEQ ID NO:445的序列的单结构域抗体。在一些实施方案中，该BCMA结合蛋白是包含SEQ ID NO:446的序列的单结构域抗体。在一些实施方案中，该BCMA结合蛋白是包含SEQ ID NO:447的序列的单结构域抗体。在一些实施方案中，该BCMA结合蛋白是包含SEQ ID NO:448的序列的单结构域抗体。在一些实施方案中，该BCMA结合蛋白是包含SEQ IDNO:449的序列的单结构域抗体。在一些实施方案中，该BCMA结合蛋白是包含SEQ ID NO:450的序列的单结构域抗体。
在一些实施方案中，该BCMA结合蛋白是包含SEQ ID NO:451的序列的单结构域抗体。在一些实施方案中，该BCMA结合蛋白是包含SEQ ID NO:452的序列的单结构域抗体。在一些实施方案中，该BCMA结合蛋白是包含SEQ ID NO:453的序列的单结构域抗体。在一些实施方案中，该BCMA结合蛋白是包含SEQ ID NO:454的序列的单结构域抗体。在一些实施方案中，该BCMA结合蛋白是包含SEQ ID NO:455的序列的单结构域抗体。在一些实施方案中，该BCMA结合蛋白是包含SEQ ID NO:456的序列的单结构域抗体。在一些实施方案中，该BCMA结合蛋白是包含SEQ ID NO:457的序列的单结构域抗体。在一些实施方案中，该BCMA结合蛋白是包含SEQ ID NO:458的序列的单结构域抗体。在一些实施方案中，该BCMA结合蛋白是包含SEQ ID NO:459的序列的单结构域抗体。在一些实施方案中，该BCMA结合蛋白是包含SEQ IDNO:460的序列的单结构域抗体。
本文所述的BCMA结合蛋白能够以约0.1nM至约500nM范围内的Kd与人BCMA结合。在一些实施方案中，该hKd在约0.1nM至约450nM的范围内。在一些实施方案中，该hKd在约0.1nM至约400nM的范围内。在一些实施方案中，该hKd在约0.1nM至约350nM的范围内。在一些实施方案中，该hKd在约0.1nM至约300nM的范围内。在一些实施方案中，该hKd在约0.1nM至约250nM的范围内。在一些实施方案中，该hKd在约0.1nM至约200nM的范围内。在一些实施方案中，该hKd在约0.1nM至约150nM的范围内。在一些实施方案中，该hKd在约0.1nM至约100nM的范围内。在一些实施方案中，该hKd在约0.1nM至约90nM的范围内。在一些实施方案中，该hKd在约0.2nM至约80nM的范围内。在一些实施方案中，该hKd在约0.3nM至约70nM的范围内。在一些实施方案中，该hKd在约0.4nM至约50nM的范围内。在一些实施方案中，该hKd在约0.5nM至约30nM的范围内。在一些实施方案中，该hKd在约0.6nM至约10nM的范围内。在一些实施方案中，该hKd在约0.7nM至约8nM的范围内。在一些实施方案中，该hKd在约0.8nM至约6nM的范围内。在一些实施方案中，该hKd在约0.9nM至约4nM的范围内。在一些实施方案中，该hKd在约1nM至约2nM的范围内。
在一些实施方案中，任何前述BCMA结合蛋白是为了易于纯化而标记的亲和肽。在一些实施方案中，亲和肽标签是六个连续的组氨酸残基，也被称为His标签或6X-his标签(例如，SEQ ID NO:471)。
在某些实施方案中，可以将根据本公开的BCMA结合蛋白并入靶向BCMA的三特异性蛋白质中。在一些实例中，该三特异性结合蛋白包含CD3结合域、人血清白蛋白(HSA)结合域和根据本公开的抗BCMA结合域。在一些情况下，该三特异性结合蛋白包含以下方向的上述结构域：BCMA-HSA-CD3。
在某些实施方案中，本公开的BCMA结合蛋白相对于可溶性BCMA优先结合膜结合的BCMA。膜结合的BCMA是指在表达BCMA的细胞的细胞膜表面之中或之上存在BCMA。可溶性BCMA是指不再存在于正表达或已表达BCMA的细胞的细胞膜表面之中或之上的BCMA。在某些情况下，可溶性BCMA存在于受试者的血液和/或淋巴循环中。在一个实施方案中，所述BCMA结合蛋白与膜结合的BCMA的结合至少是与可溶性BCMA的结合的5倍、10倍、15倍、20倍、25倍、30倍、40倍、50倍、100倍、500倍或1000倍。在一个实施方案中，本公开的抗原结合蛋白优先结合膜结合的BCMA，是与可溶BCMA的结合的30倍。使用本领域公知的测定可以容易地确定抗原结合蛋白与膜结合的BCMA相对于可溶性BCMA的优先结合。
向嵌合抗原受体(CAR)中的整合
在某些实例中，本公开的BCMA结合蛋白，例如抗BCMA单结构域抗体，可以并入嵌合抗原受体(CAR)中。工程化的免疫效应细胞，例如T细胞或NK细胞，可以用来表达CAR，该CAR包括本文所述的抗BCMA单结构域抗体。在一个实施方案中，包括本文所述的抗BCMA单结构域抗体的CAR经由铰链区连接至跨膜域，并进一步连接至共刺激域，例如获自OX40、CD27、CD28、CD5、ICAM-1、LFA-1(CD11a/CD18)、ICOS(CD278)或4-1BB的功能性信号传导域。在一些实施方案中，该CAR进一步包含编码细胞内信号传导域如4-1BB和/或CD3ζ的序列。
靶向BCMA的多特异性蛋白质
一个实施方案提供了一种包含BCMA结合域的多特异性蛋白质，其中该BCMA结合域是根据以上实施方案中的任一项。在一些实施方案中，该多特异性蛋白质包含根据以上实施方案中任一项的BCMA结合域(抗BCMA结构域)、CD3结合域(抗CD3结构域)和白蛋白结合域(抗ALB结构域)。在一些实施方案中，靶向BCMA的多特异性蛋白质是三特异性蛋白质，其中该三特异性蛋白质具有H2N-(C)-(A)-(B)-COOH的结构域顺序。在一些实施方案中，抗BCMA结构域(抗靶标结构域，T)、抗CD3结构域(C)和抗ALB结构域(A)为抗CD3:抗ALB:抗BCMA(CAT)方向。在一些实施方案中，抗BCMA结构域(抗靶标结构域，T)、抗CD3结构域(C)和抗ALB结构域(A)为抗BCMA:抗ALB:抗CD3(TAC)方向。
肿瘤生长减少性质
在某些实施方案中，当施用于具有表达BCMA的肿瘤细胞的受试者时，本公开的BCMA结合蛋白在体内减少肿瘤细胞的生长。肿瘤细胞生长减少的测量可以通过本领域公知的多种不同方法来确定。非限制性实例包括直接测量肿瘤尺寸，测量切除的肿瘤块并与对照对象进行比较，通过可能使用或可能不使用同位素或发光分子(例如萤光素酶)增强分析的成像技术(例如CT或MRI)进行测量，等等。在特定实施方案中，与对照抗原结合剂相比，本公开的抗原结合剂的施用导致肿瘤细胞的体内生长减少至少约10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或100％，肿瘤生长减少约100％表明完全反应和肿瘤消失。在进一步的实施方案中，与对照抗原结合剂相比，本公开的抗原结合剂的施用导致肿瘤细胞的体内生长减少约50-100％、约75-100％或约90-100％。在进一步的实施方案中，与对照抗原结合剂相比，本公开的抗原结合剂的施用导致肿瘤细胞的体内生长减少约50-60％、约60-70％、约70-80％、约80-90％或约90-100％。
BCMA结合蛋白修饰
本文所述的BCMA结合蛋白包括衍生物或类似物，其中(i)氨基酸被不是由遗传密码编码的氨基酸残基置换，(ii)成熟多肽与另一化合物如聚乙二醇融合，或(iii)额外的氨基酸与该蛋白质融合，如前导序列或分泌序列或用来阻断免疫原性结构域和/或用于纯化该蛋白质的序列。
典型的修饰包括但不限于乙酰化、酰化、ADP-核糖基化、酰胺化、黄素的共价附接、血红素部分的共价附接、核苷酸或核苷酸衍生物的共价附接、脂质或脂质衍生物的共价附接、磷脂酰肌醇的共价附接、交联、环化、二硫键形成、脱甲基化、共价交联的形成、胱氨酸的形成、焦谷氨酸的形成、甲酰化、γ羧化、糖基化、GPI锚形成、羟基化、碘化、甲基化、肉豆蔻酰化、氧化、蛋白水解加工、磷酸化、异戊二烯化、外消旋化、硒化、硫酸化、转移RNA介导的向蛋白质添加氨基酸，如精氨酰化和泛素化。
在本文所述的BCMA结合蛋白中的任何位置进行修饰，所述位置包括肽骨架、氨基酸侧链和氨基或羧基末端。可用于修饰BCMA结合蛋白的某些常见肽修饰包括糖基化、脂质附接、硫酸化、谷氨酸残基的γ-羧化、羟基化、多肽中的氨基或羧基或两者被共价修饰的封闭，以及ADP-核糖基化。
编码BCMA结合蛋白的多核苷酸
在一些实施方案中，还提供了编码本文所述的BCMA结合蛋白的多核苷酸分子。在一些实施方案中，该多核苷酸分子以DNA构建体的形式提供。在其他实施方案中，该多核苷酸分子以信使RNA转录物的形式提供。
所述多核苷酸分子通过已知方法构建，例如通过组合与合适的启动子以及可选的合适的转录终止子可操作地连接的编码抗BCMA结合蛋白的基因，并且将其在细菌或其他合适的表达系统例如CHO细胞中表达。
在一些实施方案中，将所述多核苷酸插入载体中，优选表达载体中，这代表进一步的实施方案。该重组载体可根据已知方法来构建。特别感兴趣的载体包括质粒、噬菌粒、噬菌体衍生物、病毒(virii)(例如，逆转录病毒、腺病毒、腺伴随病毒、疱疹病毒、慢病毒等)和粘粒。
可利用多种表达载体/宿主系统，以包含并表达编码所述BCMA结合蛋白的多肽的多核苷酸。表达载体的实例是用于在大肠杆菌中表达的pSKK(Le Gall等人,J ImmunolMethods.(2004)285(1):111-27)、用于在哺乳动物细胞中表达的pcDNA5(Invitrogen)、PICHIAPINKTMYeast Expression Systems(Invitrogen)、BACUVANCETMBaculovirusExpression System(GenScript)。
因此，在一些实施方案中，如本文所述的BCMA结合蛋白通过以下步骤产生：将编码如上所述蛋白质的载体引入宿主细胞中，并在允许蛋白质结构域表达的条件下培养所述宿主细胞，可将其分离并任选地进一步纯化。
药物组合物
在一些实施方案中，还提供了药物组合物，其包含本文所述的BCMA结合蛋白、包含编码该BCMA结合蛋白的多肽的多核苷酸的载体或被该载体转化的宿主细胞，以及至少一种药学上可接受的载剂。术语“药学上可接受的载剂”包括但不限于不干扰成分的生物活性的有效性且对所施用的患者无毒的任何载剂。合适的药物载剂的实例是本领域公知的，并且包括磷酸盐缓冲盐水溶液、水、乳液如水包油乳液、各种类型的润湿剂、无菌溶液等。这样的载剂可通过常规方法配制，并且可以以合适的剂量施用于受试者。优选地，该组合物是无菌的。这些组合物还可含有辅料如防腐剂、乳化剂和分散剂。可通过包含各种抗细菌剂和抗真菌剂来确保阻止微生物的作用。另一个实施方案提供了一种或多种上述结合蛋白，如抗BCMA单结构域抗体或其抗原结合片段，其以冻干形式包装或包装在水性介质中。
在药物组合物的一些实施方案中，本文所述的BCMA结合蛋白被包封在纳米颗粒中。在一些实施方案中，该纳米颗粒是富勒烯、液晶、脂质体、量子点、超顺磁纳米颗粒、树状聚体或纳米棒。在药物组合物的其他实施方案中，将BCMA结合蛋白附接至脂质体。在一些情况下，BCMA结合蛋白与脂质体表面缀合。在一些情况下，BCMA结合蛋白被包封在脂质体的壳内。在一些情况下，该脂质体为阳离子脂质体。
本文所述的BCMA结合蛋白被考虑用作药物。给药通过不同方式实现，例如，通过静脉内、腹膜内、皮下、肌肉内、局部或真皮内给药。在一些实施方案中，给药途径取决于疗法的种类和药物组合物中包含的化合物的种类。给药方案将由主治医师根据其他临床因素来确定。对于任何一名患者的剂量依赖于许多因素，包括患者体型、体表面积、年龄、性别、待施用的具体化合物、给药时间和途径、疗法的种类、总体健康和其他同时施用的药物。“有效剂量”是指活性成分的量，该量足以影响疾病的病程和严重程度，从而导致这种病理学的减轻或缓解，并且可使用已知方法来确定。
在一些实施方案中，本公开的BCMA结合蛋白以至多10mg/kg的剂量以每周一次的频率施用。在一些情况下，剂量范围为约1ng/kg至约10mg/kg。在一些实施方案中，该剂量为约1ng/kg至约10ng/kg、约5ng/kg至约15ng/kg、约12ng/kg至约20ng/kg、约18ng/kg至约30ng/kg、约25ng/kg至约50ng/kg、约35ng/kg至约60ng/kg、约45ng/kg至约70ng/kg、约65ng/kg至约85ng/kg、约80ng/kg至约1μg/kg、约0.5μg/kg至约5μg/kg、约2μg/kg至约10μg/kg、约7μg/kg至约15μg/kg、约12μg/kg至约25μg/kg、约20μg/kg至约50μg/kg、约35μg/kg至约70μg/kg、约45μg/kg至约80μg/kg、约65μg/kg至约90μg/kg、约85μg/kg至约0.1mg/kg、约0.095mg/kg至约10mg/kg。在一些情况下，该剂量为约0.1mg/kg至约0.2mg/kg、约0.25mg/kg至约0.5mg/kg、约0.45mg/kg至约1mg/kg、约0.75mg/kg至约3mg/kg、约2.5mg/kg至约4mg/kg、约3.5mg/kg至约5mg/kg、约4.5mg/kg至约6mg/kg、约5.5mg/kg至约7mg/kg、约6.5mg/kg至约8mg/kg、约7.5mg/kg至约9mg/kg或约8.5mg/kg至约10mg/kg。在一些实施方案中，给药频率约为少于每天一次、每隔一天一次、少于每天一次、每周两次、每周一次、7天一次、两周一次、两周一次、三周一次、每四周一次或每月一次。在一些情况下，给药频率为每周一次。在一些情况下，给药频率为每周一次，剂量最高为10mg/kg。在一些情况下，给药持续时间为约1天至约4周或更长。
治疗方法
在一些实施方案中，本文还提供了用于刺激有需要的个体的免疫系统的方法和用途，其包括施用本文所述的BCMA结合蛋白。在一些情况下，本文所述的BCMA结合蛋白的施用诱导和/或保持对表达靶抗原的细胞的细胞毒性。在一些情况下，表达靶抗原的细胞是终末分化的B细胞，其为癌细胞或肿瘤细胞，或转移性癌细胞或肿瘤细胞。
本文还提供了用于治疗与BCMA相关的疾病、病症或病况的方法和用途，其包括向有需要的个体施用本文所述的BCMA结合蛋白或包含该BCMA结合蛋白的多特异性结合蛋白。
与BCMA相关的疾病、病症或病况包括但不限于B细胞谱系的癌症或转移。
可以用本公开的BCMA结合蛋白及其使用方法治疗、预防或控制的癌症包括但不限于原发性癌症或转移性癌症。
这类白血病的实例包括但不限于：急性淋巴母细胞白血病(ALL)、急性髓样白血病(AML)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)和慢性髓样白血病(CML)，以及许多较不常见的类型，例如毛细胞白血病(HCL)、T细胞幼淋巴细胞白血病(T-PLL)、大颗粒淋巴细胞白血病和成年T细胞白血病等。待治疗的急性淋巴母细胞白血病(ALL)亚型包括但不限于前体B急性淋巴母细胞白血病、前体T急性淋巴母细胞白血病、伯基特白血病和急性双表型白血病。待治疗的慢性淋巴细胞白血病(CLL)亚型包括但不限于B细胞幼淋巴细胞白血病。待治疗的急性髓性白血病(AML)亚型包括但不限于急性早幼粒细胞白血病、急性髓母细胞白血病和急性巨核母细胞白血病。待治疗的慢性髓性白血病(CML)亚型包括但不限于慢性粒单核细胞白血病。
用本发明方法治疗的淋巴瘤的实例包括但不限于霍奇金病、非霍奇金病或任何亚型的淋巴瘤。
这类多发性骨髓瘤的实例包括但不限于骨骼或其他组织的多发性骨髓瘤，包括，例如，郁积型多发性骨髓瘤、非分泌型骨髓瘤、骨硬化性骨髓瘤等。
关于这类病症的综述，参见Fishman等人,1985,Medicine,第2版,J.B.LippincottCo.,Philadelphia和Murphy等人,1997,Informed Decisions:The Complete Book ofCancer Diagnosis,Treatment,and Recovery,Viking Penguin,Penguin Books U.S.A.,Inc.,United States of America。
在一些实施方案中，如本文所用的，“治疗”或“处理”是指治疗性处理，其中目的是减缓(减轻)不期望的生理病况、病症或疾病，或是获得有益或期望的临床结果。对于本文所述的目的，有益或期望的临床结果包括但不限于症状的减轻；病况、病症或疾病程度的减小；病况、病症或疾病状态的稳定(即不恶化)；病况、病症或疾病的延迟发作或进展减缓；病况、病症或疾病状态的改善；以及病况、病症或疾病的可检测到的或不可检测的缓解(部分或全部的)或者增强或改善。治疗包括引发临床上显著的反应，而没有过高水平的副作用。治疗还包括与不接受治疗的情况下预期的生存期相比延长生存期。在其他实施方案中，“治疗”或“处理”是指预防性措施，其中目的是例如在易患疾病的人(例如，携带诸如乳腺癌等疾病的遗传标志物的个体)中，延迟不希望的生理病况、病症或疾病的发作或者降低其严重程度。
在本文所述的方法的一些实施方案中，如本文所述的BCMA结合蛋白与用于治疗特定疾病、病症或病况的药剂联合施用。药剂包括但不限于涉及抗体、小分子(例如，化疗药物)、激素(甾体、肽等)的疗法、放射疗法(γ射线、X射线，和/或放射性同位素、微波、UV辐射等的定向递送)、基因疗法(例如，反义，逆转录病毒疗法等)和其他免疫疗法。在一些实施方案中，本文所述的BCMA结合蛋白与止泻剂、止吐剂、镇痛药、阿片类药物和/或非甾体抗炎剂联合施用。在一些实施方案中，本文所述的BCMA结合蛋白与抗癌剂联合施用。可在本公开的各个实施方案(包括本公开的药物组合物和剂型和试剂盒)中使用的抗癌剂的非限制性实例包括：阿西维辛；阿柔比星；盐酸阿考达唑；阿克罗宁；阿多来新；阿地白介素；六甲蜜胺；安波霉素；醋酸阿美蒽醌；氨鲁米特；安吖啶；阿那曲唑；安曲霉素；天冬酰胺酶；曲林菌素；阿扎胞苷；阿扎替派；阿佐霉素；巴马司他；苯佐替派；比卡鲁胺；盐酸比生群；二甲磺酸双奈法德；比折来新；硫酸博来霉素；布喹那钠；溴匹立明；白消安；放线菌素C；卡鲁睾酮；卡醋胺；卡贝替姆；卡铂；卡莫司汀；盐酸卡柔比星；卡折来新；西地芬戈；苯丁酸氮芥；西罗霉素；顺铂；克拉屈滨；甲磺酸克雷斯托；环磷酰胺；阿糖胞苷；达卡巴嗪；放线菌素D；盐酸柔红霉素；地西他滨；右奥马铂；地扎胍宁；甲磺酸地扎胍宁；地吖醌；多西他赛；多柔比星；盐酸多柔比星；屈洛昔芬；柠檬酸屈洛昔芬；丙酸屈他雄酮；达佐霉素；依达曲沙；盐酸依氟乌氨酸；依沙芦星；恩洛铂；恩普氨酯；依匹哌啶；盐酸表柔比星；厄布洛唑；盐酸依索比星；雌莫司汀；雌莫司汀磷酸钠；依他硝唑；依托泊苷；磷酸依托泊苷；艾托卜宁；盐酸法倔唑；法扎拉滨；芬维A胺；氟尿苷；磷酸氟达拉滨；氟尿嘧啶；氟西他滨；磷喹酮；福司曲星钠；吉西他滨；盐酸吉西他滨；羟基脲；盐酸依达比星；异环磷酰胺；伊莫福新；白介素II(包括重组白介素II或rIL2)；干扰素α-2a；干扰素α-2b；干扰素α-n1；干扰素α-n3；干扰素β-Ia；干扰素γ-Ib；异丙铂；盐酸伊立替康；醋酸兰瑞肽；来曲唑；醋酸亮丙瑞林；盐酸利阿唑；洛美曲索钠；洛莫司汀；盐酸洛索蒽醌；马索罗酚；美坦辛；盐酸氮芥；醋酸甲地孕酮；醋酸美伦孕酮；美法仑；美诺立尔；巯基嘌呤；甲氨蝶呤；甲氨蝶呤钠；氯苯氨啶；美妥替哌；米丁度胺；米托克星(mitocarcin)；丝裂红素(mitocromin)；米托洁林；丝裂马星；丝裂霉素；米托司培；米托坦；盐酸米托蒽醌；霉酚酸；诺考达唑；诺加霉素；奥马铂；奥昔舒仑；紫杉醇；培门冬酶；培利霉素；戊氮芥；硫酸培洛霉素；培磷酰胺；哌泊溴烷；哌泊舒凡；盐酸吡罗蒽醌；普卡霉素；普洛美坦；卟吩姆钠；泊非霉素；泼尼莫司汀；盐酸丙卡巴肼；嘌呤霉素；盐酸嘌呤霉素；吡唑呋喃菌素；利波腺苷；罗谷亚胺；沙芬戈；盐酸沙芬戈；司莫司汀；辛曲秦；斯帕膦酸钠；司帕霉素；盐酸螺旋锗；螺莫司汀；螺铂；链黑菌素；链脲霉素；磺氯苯脲；他利霉素；替可加兰钠；替加氟；盐酸替洛蒽醌；替莫泊芬；替尼泊苷；替罗昔隆；睾内酯；硫咪嘌呤；硫鸟嘌呤；噻替哌；噻唑羧胺核苷；替拉扎明；柠檬酸托瑞米芬；醋酸曲托龙；磷酸曲西立滨；三甲曲沙；葡糖醛酸三甲曲沙；曲普瑞林；盐酸妥布氯唑；乌拉莫司汀；乌瑞替派；伐普肽；维替泊芬；硫酸长春碱；硫酸长春新碱；长春地辛；硫酸长春地辛；硫酸长春匹定；硫酸长春甘酯；硫酸长春罗新；酒石酸长春瑞滨；硫酸长春罗定；硫酸长春利定；伏氯唑；折尼铂；净司他丁；盐酸佐柔比星。抗癌药的其他实例包括但不限于：20-表-1,25二羟基维生素D3；5-乙炔基尿嘧啶；阿比特龙；阿柔比星；酰基富烯；腺环戊醇；阿多来新；阿地白介素；ALL-TK拮抗剂；六甲蜜胺；氨莫司汀；amidox；氨磷汀；氨基酮戊酸；氨柔比星；安吖啶；阿那格雷；阿那曲唑；穿心莲内酯；血管生成抑制剂；拮抗剂D；拮抗剂G；安雷利克斯；抗背侧化形态发生蛋白-1(anti-dorsalizing morphogenetic protein-1)；抗雄激素；前列腺癌；抗雌激素；抗瘤酮；反义寡核苷酸；甘氨酸阿非科林；凋亡基因调节剂；凋亡调节剂；无嘌呤酸；ara-CDP-DL-PTBA；精氨酸脱氨酶；芥子碱(asulacrine)；阿他美坦；阿莫司汀；阿奇他汀(axinastatin)1；阿奇他汀2；阿奇他汀3；阿扎司琼；阿扎毒素；重氮络氨酸；浆果赤霉素III衍生物；balanol；巴马司他；BCR/ABL拮抗剂；苯并二氢扑酚(benzochlorins)；苯甲酰基星状孢菌素(benzoylstaurosporine)；β-内酰胺衍生物；β-alethine；betaclamycin B；桦木酸；bFGF抑制剂；比卡鲁胺；比生群；双吖丙啶基精胺；双奈法德；双曲群A(bistratene A)；比折来新；breflate；溴匹立明；布朵替坦；丁硫氨酸硫酸亚胺；卡泊三醇；钙磷酸蛋白C；喜树碱衍生物；金丝雀痘IL-2；卡培他滨；羧酰胺-氨基-三唑；羧胺三唑；CaRest M3；CARN 700；软骨衍生抑制剂；卡折来新；酪蛋白激酶抑制剂(ICOS)；栗树精胺；天蚕抗菌肽B；西曲瑞克；二氢卟酚；氯喹喔啉磺酰胺；西卡前列素；顺式卟啉；克拉屈滨；氯米芬类似物；克霉唑；collismycin A；collismycin B；康普瑞汀A4；康普瑞汀类似物；conagenin；crambescidin816；克雷斯托；念珠藻素8；念珠藻素A衍生物；curacin A；环戊蒽醌；环铂(cycloplatam)；塞匹霉素；阿糖胞苷十八烷基磷酸盐；溶细胞因子；磷酸己烷雌酚(cytostatin)；达昔单抗；地西他滨；脱氢膜海鞘素B；地洛瑞林；地塞米松；右异环磷酰胺；右雷佐生；右维拉帕米；地吖醌；膜海鞘素B；didox；二乙基去甲精胺；二氢-5-氮杂胞苷；9-二氢泰素；二氧杂霉菌素(dioxamycin)；二苯基螺莫司汀；多西他赛；廿二醇；多拉司琼；去氧氟尿苷；屈洛昔芬；屈大麻酚；多卡米星SA；依布硒；依考莫司汀；依地福新；依决洛单抗(edrecolomab)；依氟鸟氨酸；榄香烯；乙嘧替氟；表柔比星；爱普列特；雌莫司汀类似物；雌激素激动剂；雌激素拮抗剂；依他硝唑；磷酸依托泊苷；依西美坦；法倔唑；法扎拉滨；芬维A胺；非格司亭；非那雄胺；夫拉平度；氟卓斯汀；fluasterone；氟达拉滨；盐酸氟道诺霉素(fluorodaunorunicinhydrochloride)；福酚美克；福美坦；福司曲星；福莫司汀；德卟啉钆(gadoliniumtexaphyrin)；硝酸镓；加洛他滨；加尼瑞克；明胶酶抑制剂；吉西他滨；谷胱甘肽抑制剂；hepsulfam；调蛋白；六亚甲基双乙酰胺；金丝桃素；伊班膦酸；伊达比星；艾多昔芬；伊决孟酮；伊莫福新；伊洛马司他；咪唑并吖啶酮；咪喹莫特；免疫刺激肽；胰岛素样生长因子-I受体抑制剂；干扰素激动剂；干扰素；白介素；碘苄胍；碘代多柔比星；4-甘薯苦醇；伊罗普拉；伊索拉定；异邦格唑；异高软海绵素B；伊他司琼；加斯普拉诺利得(jasplakinolide)；卡哈拉里德F(kahalalide F)；三乙酸片螺素-N；兰瑞肽；雷那霉素；来格司亭；硫酸香菇多糖；雷波斯他汀；来曲唑；白血病抑制因子；白细胞α干扰素；亮丙瑞林+雌激素+黄体酮；亮丙瑞林；左旋咪唑；利阿唑；线性多胺类似物；亲脂性二糖肽；亲脂性铂化合物；lissoclinamide 7；洛铂；蚯蚓磷脂；洛美曲索；氯尼达明；洛索蒽醌；HMG-CoA还原酶抑制剂(诸如但不限于洛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、他汀类、辛伐他汀和阿托伐他汀)；洛索立宾；勒托替康；lutetium texaphyrin；lysofylline；裂解肽；美坦辛；曼诺他汀A；马立马司他；马索罗酚；乳腺丝抑蛋白；基质溶解因子抑制剂；基质金属蛋白酶抑制剂；美诺立尔；美巴龙(merbarone)；阿伏瑞林；甲硫氨酸酶(methioninase)；甲氧氯普胺；MIF抑制剂；米非司酮；米替福星；米立司亭；错配的双链RNA；米托胍腙；二溴卫矛醇；丝裂霉素类似物；米托萘胺；迈托毒素成纤维细胞生长因子-皂草素；米托蒽醌；莫法罗汀；莫拉司亭；人绒毛膜促性腺激素单克隆抗体；单磷酰脂质A+分支杆菌细胞壁sk；莫哌达醇；多重耐药基因抑制剂；基于多肿瘤抑制物1的疗法；芥子抗癌剂；印度洋海绵B(mycaperoxide B)；分枝杆菌细胞壁提取物；myriaporone；N-乙酰地那林；N-取代的苯甲酰胺；那法瑞林；nagrestip；纳洛酮+喷他佐辛；napavin；naphterpin；那托司亭；奈达铂；奈莫柔比星；奈立膦酸；中性内肽酶；尼鲁米特；尼萨霉素；一氧化氮调节剂；硝基氧抗氧化剂；nitrullyn；O6-苄基鸟嘌呤；奥曲肽；okicenone；寡核苷酸；奥那司酮；昂丹司琼；昂丹司琼；oracin；口服细胞因子诱导剂；奥马铂；奥沙特隆；奥沙利铂；oxaunomycin；紫杉醇；紫杉醇类似物；紫杉醇衍生物；palauamine；palmitoylrhizoxin；帕米膦酸；人参三醇；帕诺米芬；parabactin；泊泽普汀；培门冬酶；培得星(peldesine)；戊聚糖多硫酸钠；喷司他丁；喷曲唑；全氟溴烷；培磷酰胺；紫苏醇；吩嗪霉素(phenazinomycin)；苯乙酸盐；磷酸酶抑制剂；溶链菌制剂(picibanil)；盐酸毛果芸香碱；吡柔比星；吡曲克辛；placetin A；placetin B；纤溶酶原激活物抑制剂；铂络合物；铂化合物；铂-三胺络合物；卟吩姆钠；泊非霉素；强的松；丙基双吖啶酮；前列腺素J2；蛋白酶体抑制剂；基于蛋白质A的免疫调节剂；蛋白激酶C抑制剂；蛋白激酶C抑制剂；微藻；蛋白酪氨酸磷酸酶抑制剂；嘌呤核苷磷酸化酶抑制剂；红紫素；甲氧基吡唑啉吖啶；吡哆基化血红蛋白聚氧乙烯缀合物；raf拮抗剂；雷替曲塞；雷莫司琼；ras法尼基蛋白转移酶抑制剂；ras抑制剂；ras-GAP抑制剂；去甲基化瑞替普汀；铼Re 186依替膦酸盐；根霉素；核糖酶；RII异维A酰胺；罗谷亚胺；罗希吐碱；罗莫肽；罗喹美克；rubiginone B1；ruboxyl；沙芬戈；saintopin；SarCNU；肌植醇A；沙格司亭；Sdi 1模拟物；司莫司汀；衰老衍生的抑制剂1；有义寡核苷酸；信号转导抑制剂；信号转导调节剂；单链抗原结合蛋白；西佐喃；索布佐生；硼卡钠；苯乙酸钠；solverol；生长调节素结合蛋白；索纳明；膦门冬酸；穗霉素D(spicamycinD)；螺莫司汀；斯耐潘定；海绵抑素1(spongistatin 1)；角鲨胺；干细胞抑制剂；干细胞分裂抑制剂；stipiamide；溶基质蛋白酶抑制剂；sulfinosine；强效血管活性肠肽拮抗剂；suradista；苏拉明；苦马豆素；合成的糖胺聚糖；他莫司汀；它莫西芬甲硫碘化物；牛磺莫司汀；他扎罗汀；替可加兰钠；替加氟；tellurapyrylium；端粒酶抑制剂；替莫泊芬；替莫唑胺；替尼泊苷；四氯十氧化物(tetrachlorodecaoxid)；tetrazomine；菌体胚素(thaliblastine)；噻可拉林(thiocoraline)；血小板生成素；血小板生成素模拟物；胸腺法新；胸腺生成素受体激动剂；胸腺曲南；促甲状腺激素；本紫红素乙酯锡(tin ethyletiopurpurin)；替拉扎明；二氯化二茂钛(titanocene bichloride)；topsentin；托瑞米芬；全能干细胞因子；翻译抑制剂；维甲酸；三乙酰尿苷；曲西立宾；三甲曲沙；曲普瑞林；托烷司琼；妥罗特来；酪氨酸激酶抑制剂；酪氨酸磷酸化抑制剂(tyrphostin)；UBC抑制剂；乌苯美司；泌尿生殖窦衍生的生长抑制因子；尿激酶受体拮抗剂；伐普肽；variolin B；载体系统；红细胞基因疗法；维拉雷琐；藜芦胺；verdins；维替泊芬；长春瑞滨；vinxaltine；
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伏罗唑；扎诺特隆；折尼铂；亚苄维C(zilascorb)；和净司他丁斯酯。其他抗癌药是5-氟尿嘧啶和亚叶酸。当在使用沙利度胺和拓扑异构酶抑制剂的方法中使用时，这两种药剂特别有用。在一些实施方案中，本公开的抗BCMA单结构域结合蛋白与吉西他滨联合使用。
在一些实施方案中，本文所述的BCMA结合蛋白在手术之前、期间或之后施用。
在一些实施方案中，抗癌剂通过任何合适的手段缀合至三特异性蛋白质。
BCMA表达的检测方法和BCMA相关癌症的诊断
根据本公开的另一个实施方案，提供了用于在体外或体内检测BCMA表达的试剂盒。该试剂盒包括前述的BCMA结合蛋白(例如，标记的抗BCMA单结构域抗体或其抗原结合片段)，以及一种或多种用于检测标记物的化合物。在一些实施方案中，该标记物选自荧光标记物、酶标记物、放射性标记物、核磁共振活性标记物、发光标记物和发色团标记物。
在一些情况下，在生物样品中检测BCMA表达。该样品可以是任何样品，包括但不限于来自活检、尸检和病理学标本的组织。生物样品还包括组织切片，例如，用于组织学目的冷冻切片。生物样品还包括体液，如血液、血清、血浆、痰、脊髓液或尿液。生物样品通常获自哺乳动物，如人或非人灵长类动物。
在一个实施方案中，提供了一种通过使来自受试者的样品与本文公开的抗BCMA单结构域抗体接触并检测该单结构域抗体与样品的结合来确定受试者是否患有癌症的方法。与抗体与对照样品的结合相比，抗体与样品的结合的增加确定该受试者患有癌症。
在另一个实施方案中，提供了一种通过使来自被诊断出患有癌症的受试者的样品与本文公开的抗BCMA单结构域抗体接触并检测该抗体与样品的结合来确认受试者中癌症的诊断的方法。与抗体与对照样品的结合相比，抗体与样品的结合的增加确认了受试者中癌症的诊断。
在所公开方法的一些实例中，所述单结构域抗体被直接标记。
在一些实例中，所述方法进一步包括使与所述单结构域抗体特异性结合的第二抗体与所述样品接触；以及检测第二抗体的结合。与第二抗体与对照样品的结合相比，第二抗体与样品的结合的增加检测出受试者中的癌症或证实了受试者中癌症的诊断。
在一些情况下，所述癌症是淋巴瘤、白血病或多发性骨髓瘤。
在一些实例中，对照样品是来自没有癌症的受试者的样品。在特定的实例中，样品是血液或组织样品。
在一些情况下，结合(例如特异性结合)BCMA的抗体直接用可检测标记物标记。在另一个实施方案中，结合(例如，特异性结合)BCMA的抗体(第一抗体)未被标记，而第二抗体或可以结合特异性结合BCMA的抗体的其他分子被标记。选择第二抗体，使其能够特异性结合特定种类和类别的第一抗体。例如，如果第一抗体是美洲驼IgG，则第二抗体可以是抗美洲驼IgG。可以与抗体结合的其他分子包括但不限于蛋白A和蛋白G，两者均可商购获得。抗体或第二抗体的合适的标记物如上所述，并且包括各种酶、辅基、荧光材料、发光材料、磁性剂和放射性材料。合适的酶的非限制性实例包括辣根过氧化物酶、碱性磷酸酶、β-半乳糖苷酶或乙酰胆碱酯酶。合适的辅基复合物的非限制性实例包括链霉亲和素/生物素和抗生物素蛋白/生物素。合适的荧光材料的非限制性实例包括伞形酮、荧光素、异硫氰酸荧光素、罗丹明、二氯三嗪胺荧光素、丹磺酰氯或藻红蛋白。非限制性的示例性发光材料是鲁米诺；非限制性的示例性磁性剂是钆，而非限制性的示例性放射性标记物包括125I、131I、35S或3H。
在备选的实施方案中，可以通过竞争性免疫测定在生物样品中测定BCMA，该测定采用以可检测物质标记的BCMA标准品和特异性结合BCMA的未标记抗体。在该测定中，将生物样品、标记的BCMA标准品和特异性结合BCMA的抗体混合在一起，并测定与未标记的抗体结合的标记的BCMA标准品的量。生物样品中BCMA的量与同特异性结合BCMA的抗体结合的标记BCMA标准品的量成反比。
本文公开的免疫测定和方法可以用于多种目的。在一个实施方案中，特异性结合BCMA的抗体可用来检测细胞培养物中的细胞中BCMA的产生。在另一个实施方案中，该抗体可以用来检测生物样品如组织样品或血液或血清样品中BCMA的量。在一些实例中，该BCMA是细胞表面BCMA。在其他实例中，该BCMA是可溶性BCMA(例如，细胞培养上清液中的BCMA或体液样品如血液或血清样品中的可溶性BCMA。
在一个实施方案中，提供了用于检测生物样品如血液样品或组织样品中的BCMA的试剂盒。例如，为了确认受试者中的癌症诊断，可以进行活检以获得用于组织学检查的组织样品。或者，可以获取血液样品以检测可溶性BCMA蛋白或片段的存在。根据本公开内容，用于检测多肽的试剂盒通常将包含特异性结合BCMA的单结构域抗体。在一些实施方案中，该试剂盒中包括抗体片段，如scFv片段、VH结构域或Fab。在进一步的实施方案中，该抗体被标记(例如，用荧光、放射性或酶标记物标记)。
在一个实施方案中，试剂盒包括说明材料，其公开了使用结合BCMA的抗体的手段。该说明材料可以是书面的、电子形式的(如计算机软盘或光盘)，也可以是可视的(如视频文件)，或者通过电子网络提供，例如经由因特网、万维网、内联网或其他网络提供。试剂盒还可以包括其他组件，以方便试剂盒设计所针对的特定应用。因此，例如，该试剂盒可以另外包含检测标记物的手段(例如用于酶标记物的酶底物，用于检测荧光标记物的滤光器套件，合适的第二标记物，如第二抗体等)。该试剂盒可以另外包括常规用于实施特定方法的缓冲液和其他试剂。这样的试剂盒和合适的内容物是本领域技术人员熟知的。
在一实施方案中，诊断试剂盒包括免疫测定。尽管免疫测定的细节可随所采用的特定形式而不同，但是检测生物样品中BCMA的方法通常包括使生物样品与在免疫反应性条件下与BCMA多肽特异性反应的抗体接触的步骤。使抗体在免疫反应性条件下特异性结合以形成免疫复合物，并直接或间接检测免疫复合物(结合的抗体)的存在。
确定细胞表面标志物存在与否的方法是本领域公知的。例如，抗体可以与包括但不限于酶、磁珠、胶体磁珠、半抗原、荧光染料、金属化合物、放射性化合物或药物的其他化合物缀合。抗体也可用于免疫测定，例如但不限于放射免疫测定(RIA)、ELISA或免疫组织化学测定中。抗体也可用于荧光激活的细胞分选(FACS)。FACS使用多个颜色通道、低角度和钝角光散射检测通道以及阻抗通道，以及其他更复杂的检测级别，来对细胞进行分离或分类(参见第5,061,620号美国专利)。如本文所公开的，结合BCMA的任何单结构域抗体均可在这些测定中使用。因此，这些抗体可以用于常规的免疫测定中，包括但不限于ELISA、RIA、FACS、组织免疫组织化学、Western印迹法或免疫沉淀。
实施例
通过参考作为本申请的示例性实施方案而提供的以下非限制性实施例，可以更好地理解本申请。提出以下实施例是为了更全面地说明实施方案，然而绝不应解释为限制本申请的宽泛范围。
实施例1
在TDCC(T细胞依赖性细胞毒性)测定中，含有本公开的BCMA结合蛋白的示例性抗BCMA 三特异性结构域抗体介导T细胞杀伤表达BCMA的癌细胞的能力
蛋白质产生
将含有根据本公开的BCMA结合蛋白的BCMA靶向三特异性分子的序列克隆到哺乳动物表达载体pcDNA 3.4(Invitrogen)中，其之前是前导序列，之后是6x组氨酸标签(SEQID NO:471)。将Expi293细胞(Life Technologies A14527)以0.2-8×1e6个细胞/mL悬浮保持在Optimum Growth Flasks(Thomson)中的Expi293培养基中。根据Expi293 ExpressionSystem Kit(Life Technologies，A14635)方案，将纯化的质粒DNA转染到Expi293细胞中，并在转染后保持4-6天。在条件培养基中，使用带有蛋白A尖端的Octet仪器，且使用对照三特异性蛋白质制作标准曲线，对条件培养基中来自转染的Expi293细胞的所测示例性三特异性蛋白质的量进行定量。
T细胞依赖性细胞毒性测定
将条件培养基的滴定添加到TDCC测定(T细胞依赖性细胞毒性测定)中，以评估抗BCMA单结构域抗体是否能够在T细胞与表达BCMA的细胞系之间形成突触并引导T细胞杀伤表达BCMA的细胞系。在该测定(Nazarian等人,2015.J.Biomol.Screen.,20:519-27)中，将T细胞和目标癌细胞系细胞在384孔板中以10:1的比例混合在一起，并添加不同量的所测三特异性蛋白质。将肿瘤细胞系工程改造为表达萤光素酶蛋白质。48小时后，为了对剩余的存活肿瘤细胞进行定量，使用
Figure BDA0002539325210000561
Luminescent Assay(Promega)。
在该实施例中，使用EJM细胞，其为充当多发性骨髓瘤和浆细胞白血病的体外模型的细胞系。48小时后测量EJM细胞的活力。可以看出，所述三特异性蛋白质介导了T细胞杀伤。图1显示了与阴性对照相比用测试蛋白质01H08、01F07、02F02和BH253进行的示例细胞活力测定。以下表1列出了几种其他所测三特异性蛋白质的TDCC活性的EC50。
结合亲和力
在本研究中，确定了含有根据本公开的BCMA结合蛋白的BCMA靶向三特异性蛋白质对人BCMA蛋白的结合亲和力。亲和力测量结果在表1中列出。
表1：几种BCMA靶向三特异性蛋白质的结合亲和力和TDCC活性。
Figure BDA0002539325210000571
Figure BDA0002539325210000581
Figure BDA0002539325210000591
Figure BDA0002539325210000601
ND：未测定。
与具有亲本CDR的分子253BH10相比，分子01H08、01F07、01H06、02G02、02B05、01C01、02F02、02E05、01E08、02C01、02E06、02B06、02F04、01G08、02C06、01H09、01F04、01D02、02D11、01A07、02C03、02F07、01E04、02H09、01E03、02F05、01B05、01C05、02F12、01H11、02G06、01E06、01G11、02A05、01A08、02G05、01B09、01G01、01B06、01F10、01E05、02G01、01A06、02B04、01D06、02B07、02B11、01H04、01D03、01A05、02F11、01D04、01B04、02C05、02E03、01D05、01C04、01E07、01G06、02F06、01B01、01D07、02A08、01A02、02G11、01G04、02F03、01C06、01A01具有至少两倍的TDCC效力增加，并且还显示出亲和力增加。
与具有亲本CDR的分子253BH10相比，分子01H08、01F07、01H06、02G02、02B05、01C01、02F02、02E05、01E08、02C01、02E06、02B06、02F04、01G08、02C06、01H09、01F04、01D02、02D11、01A07、02C03、02F07、01E04、02H09、01E03、02F05、01B05、01C05、02F12、01H11、02G06、01E06、01G11、02A05、01A08、02G05、01B09具有至少十倍的TDCC效力增加，并且还显示出亲和力增加。
作为阴性对照包括在这些测定中的抗GFP三特异性分子，在TDCC测定中没有可检测到的BCMA结合，并且对细胞活力没有影响(数据未示出)。
实施例2
评估含有根据本公开的BCMA结合域的示例性纯化三特异性抗原结合蛋白对Jeko1、 MOLP8和OPM2细胞的结合和细胞毒活性的方法
蛋白质产生
除了细胞转染使用基于脂质的试剂和非线性化质粒DNA外，利用先前描述的载体和方法(Running Deer and Allison,2004.Biotechnol Prog.20:880-9)表达含有根据本公开的BCMA结合蛋白的BCMA靶向三特异性分子的序列，其之前是前导序列，之后是6x组氨酸标签(SEQ ID NO:471)。使用亲和色谱法、离子交换和/或大小排阻色谱法纯化重组三特异性蛋白质。使用理论消光系数和吸收光谱法对纯化的蛋白质进行定量。考马斯染色的SDS-PAGE的图像显示了蛋白质的纯度(图2)。
细胞毒性测定
使用人T细胞依赖性细胞毒性(TDCC)测定来测量T细胞接合物(包括三特异性分子)引导T细胞杀伤肿瘤细胞的能力(Nazarian等人,2015.J Biomol Screen.20:519-27)。在该测定中，将T细胞和目标癌细胞系细胞在384孔板中以10:1的比例混合在一起，并添加不同量的所测三特异性蛋白质。将肿瘤细胞系工程改造为表达萤光素酶蛋白质。48小时后，为了对剩余的存活肿瘤细胞进行定量，使用
Figure BDA0002539325210000611
Luminescent Assay(Promega)。
在本研究中，将经纯化的蛋白质的滴定添加到TDCC测定(T细胞依赖性细胞毒性测定)中，以评估抗BCMA单结构域抗体是否能够在T细胞与表达BCMA的Jeko1、MOLP8和OPM2癌细胞系之间形成突触。Jeko1是B细胞淋巴瘤细胞系。MOLP-8是骨髓瘤细胞系。OPM-2是人骨髓瘤细胞系。
48小时后测量细胞的活力。可以看出，所述三特异性蛋白质介导了T细胞杀伤。图3显示了与阴性对照相比用测试蛋白质进行的示例细胞活力测定。以下表2列出了几种其他所测三特异性蛋白质的TDCC活性的EC50。作为阴性对照包括在这些测定中的抗GFP三特异性分子，对细胞活力没有影响(数据未示出)。
表2：对于TriTAC格式的所选结合物序列，对3种细胞系的TDCC EC50值
Figure BDA0002539325210000621
结合亲和力
在本研究中，确定了含有根据本公开的BCMA结合蛋白的BCMA靶向三特异性蛋白质对人BCMA蛋白的结合亲和力。
表3：含有根据本公开的BCMA结合蛋白的纯化靶向三特异性蛋白质的结合亲和力
Figure BDA0002539325210000622
实施例3
本公开的示例性抗BCMA多结构域抗体的ADCC活性
该研究旨在确定与作为本公开的示例性抗体的没有序列修饰或置换的亲本美洲驼抗BCMA抗体相比，本公开的示例性抗BCMA多结构域抗体介导ADCC的能力。这两种抗体均被表达为包含另外的免疫球蛋白Fc结构域的多结构域蛋白质。
材料
对供体进行白细胞分离术，并由细胞纯化小组使用Milteni
Figure BDA0002539325210000631
Pro阴性选择系统从白细胞包(leukopack)中分离NK细胞。将NK细胞在摇床上于4℃保持过夜，然后洗涤，计数，并以4×106个细胞/mL重悬于完全RPMI中以用于ADCC测定。
靶标：根据BCMA表达选择肿瘤细胞靶标。洗涤靶标并计数。将6×106个靶标重悬于完全RPMI中，并以10μM钙黄绿素(在无水DMSO中的Sigma#C1359-00UL钙黄绿素am 4mm)的最终浓度在37℃、5％CO2下标记40分钟。将细胞在PBS中洗涤两次，重悬于完全RPMI中，并在37℃、5％CO2下孵育2小时。标记后，将靶细胞洗涤，重新计数，并以0.2×106个细胞/mL的浓度重悬于完全RPMI中，以用于ADCC测定。
方法
ADCC测定在96孔圆底组织培养板(Corning 3799)中进行。通过在1000μL含10％FCS的完全RPMI中包含10μL(1:10稀释)，将测试蛋白质从20μg/mL滴定至0.0002μg/mL。加入50μL钙黄绿素标记的靶标以包含10,000个细胞。将靶细胞和各种浓度的含有示例性抗BCMA单结构域抗体或比较抗体的多结构域蛋白质在4℃下孵育40分钟，然后加入NK细胞效应物50μL以包容100,000个细胞(10:1E:T比)。将培养物在37℃下孵育4小时，然后取出上清液，并通过在Wallac Victor II 1420 Multilable HTS计数器上测量485-535nm处的荧光来测定钙黄绿素的释放。通过用
Figure BDA0002539325210000632
630去污剂(每孔3μL)裂解六个孔的标记靶标来确定100％裂解值，并且通过测量来自单独靶标的上清液中的荧光来确定自发裂解值。
统计分析
特异性裂解百分比(％)被定义为(样品荧光)-(自发裂解荧光)/(100％裂解-自发裂解荧光)。自发裂解通过仅包含靶标的孔来确定，而100％裂解通过用IGEPAL CA 630去污剂裂解靶标的孔来确定。将原始数据输入嵌有公式的Excel电子表格中，以计算％特异性裂解，并将所得值转移到图形程序(GraphPad Prism)，在此程序中将数据转换成曲线拟合图。在GraphPad中进行后续分析(线性回归计算)以生成EC50值。
实施例4
本公开的示例性抗BCMA单结构域抗体的CDC活性
为了评价根据本公开的示例性抗BCMA单结构域抗体对癌细胞的抗肿瘤活性，在存在人血清作为补体来源的情况下，测试了在A431/H9和NCI-H226细胞模型中的细胞毒性活性。示例性抗BCMA单结构域抗体被表达为含有Fc结构域的多结构域蛋白质。
含有本公开的示例性抗BCMA单结构域抗体的多结构域蛋白质通过杀死癌细胞系而发挥有效的CDC活性，并且对BCMA阴性细胞系不显示活性。
实施例5
异种移植肿瘤模型
在异种移植模型中评价了含有本公开的示例性BCMA结合蛋白的示例性BCMA靶向三特异性蛋白质——02B05(SEQ ID NO:383)。
在第0天，向NCG小鼠皮下接种RPMI-8226细胞，另外腹膜内植入正常人外周血单核细胞(PBMC)。采用示例性BCMA靶向三特异性蛋白质的治疗也开始于第0天(qdx10)(每天一次，持续10天)。给药剂量是5μg/kg、50μg/kg或500μg/kg的BCMA靶向三特异性蛋白质02B05，或作为对照的媒介物。测定肿瘤体积25天。如图29所示，与用媒介物或较低剂量的BCMA靶向三特异性蛋白质(02B05)(5μg/kg)处理的小鼠相比，在用示例性BCMA靶向三特异性蛋白质(02B05)(50μg/kg或500μg/kg)处理的小鼠中，平均肿瘤体积显著更低。
在第0天，向NCG小鼠皮下接种Jeko 1细胞，另外腹膜内植入正常人外周血单核细胞(PBMC)。采用示例性BCMA靶向三特异性蛋白质的治疗开始于第3天(qdx10)(每天一次，持续10天)。给药剂量是5μg/kg、50μg/kg或500μg/kg的BCMA靶向三特异性蛋白质02B05，或作为对照的媒介物。测定肿瘤体积25天。如图30所示，与用媒介物或较低剂量的BCMA靶向三特异性蛋白质(02B05)(5μg/kg或50μg/kg)处理的小鼠相比，在用示例性BCMA靶向三特异性蛋白质(02B05)(500μg/kg)处理的小鼠中，平均肿瘤体积显著更低。
实施例6
使用含有本公开的BCMA结合蛋白的示例性BCMA靶向三特异性蛋白质，对人和食蟹猴 BCMA、CD3ε和白蛋白的亲和力测量
本研究的目的是评估含有本公开的BCMA结合蛋白的示例性BCMA靶向三特异性蛋白质(02B05)(SEQ ID NO:383)对人BCMA、食蟹猴BCMA、人CD3ε、食蟹猴CD3ε、人白蛋白、食蟹猴白蛋白和小鼠白蛋白的亲和力。使用Octet仪器测量亲和力。对于这些测量，首先向链霉亲和素吸头加载2.5nM人BCMA-Fc、2.5nM食蟹猴BCMA-Fc、2.5nM人CD3ε-Fc、2.5nM食蟹猴CD3ε-Fc、50nM人血清白蛋白(HSA)、50nM食蟹猴血清白蛋白或50nM小鼠血清白蛋白。随后，将含有本公开的BCMA结合蛋白的示例性BCMA靶向三特异性蛋白质02B05与吸头一起孵育，并在缔合期之后，将吸头移至缓冲溶液中以使含有本公开的BCMA结合蛋白的示例性BCMA靶向三特异性蛋白质(02B05)解离。在15mg/ml人血清白蛋白的存在下，测定与人和食蟹猴BCMA和CD3ε的结合亲和力。来自这些研究的平均计算KD值在表4中提供(n表示独立测量的次数，n/d表示在测试的条件下未检测到结合)。检测与人BCMA、人CD3ε、食蟹猴CD3ε、人血清白蛋白、食蟹猴血清白蛋白和小鼠血清白蛋白的结合。在测试的条件下，未检测到与食蟹猴BCMA的结合。
表4.含有本公开的BCMA结合蛋白的示例性BCMA靶向三特异性蛋白质02B05对蛋白质配体的测量的KD值
Figure BDA0002539325210000661
实施例7
含有本公开的BCMA结合蛋白的示例性BCMA靶向三特异性蛋白质的人T细胞结合能力
检测了含有本公开的BCMA结合蛋白的示例性BCMA靶向三特异性蛋白质02B05(SEQID NO:383)与纯化T细胞结合的能力。简言之，将BCMA三特异性蛋白质或磷酸盐缓冲盐水(PBS)与来自4个不同匿名人类供体的纯化T细胞一起孵育。洗涤未结合的蛋白质后，将T细胞与识别该02B05 BCMA三特异性抗原结合蛋白中的抗白蛋白结构域的Alexa Fluor 647缀合抗体一起孵育。然后通过流式细胞术分析T细胞。观察到，与用PBS孵育的细胞相比，与02B05 BCMA三特异性抗原结合蛋白一起孵育的人T细胞具有与Alexa Fluor 647染色相关的显著位移。结果在图4A、4B、4C和4D中示出。总之，该研究表明，含有本公开的BCMA结合蛋白的示例性BCMA靶向三特异性蛋白质能够结合人T细胞。
实施例8
本公开的示例性BCMA靶向三特异性蛋白质结合表达BCMA的细胞的能力
检测了含有本公开的BCMA结合蛋白的示例性BCMA靶向三特异性蛋白质02B05(SEQID NO:383)与表达BCMA的细胞结合的能力。简言之，将02B05 BCMA三特异性抗原结合蛋白与表达BCMA的细胞系(NCI-H929；EJM；RPMI-8226；OPM2)或缺乏BCMA的细胞系(NCI-H510A；DMS-153)一起孵育。这些细胞中BCMA RNA的表达由图5A-F中列出的FPKM(每百万个千碱基的片段)值表示：RNA FPKM值来自Cancer Cell Line Encyclopedia(Broad Institute,Cambridge,MA USA)。洗涤未结合的蛋白质后，将细胞与识别该02B05 BCMA三特异性抗原结合蛋白中的抗白蛋白结构域的Alexa Fluor 647缀合抗体一起孵育。然后通过流式细胞术分析细胞。作为阴性对照，将细胞与靶向GFP的三特异性蛋白质一起孵育。与用GFP三特异性蛋白质孵育的细胞相比，表达BCMA RNA并与BCMA三特异性蛋白质一起孵育的细胞具有与Alexa Fluor 647染色相关的显著位移(如图5A、5B、5D和5E中所示)。而使用BCMA三特异性蛋白质和GFP三特异性蛋白质，缺少BCMA RNA的细胞则产生了等同的Alexa Fluor 647染色(如图5C和5F所示)。因此，该研究表明，示例性BCMA三特异性抗原结合蛋白能够选择性地与表达BCMA的细胞结合。
实施例9
含有本公开的BCMA结合蛋白的示例性BCMA靶向三特异性蛋白质介导T细胞杀伤表达 BCMA的癌细胞的能力
使用如实施例1所述的标准TDCC测定，在存在和不存在人血清白蛋白(HSA)的情况下，测试了含有本公开的BCMA结合蛋白的示例性BCMA三特异性蛋白质02B05(SEQ ID NO:383)引导T细胞杀死表达BCMA的细胞的能力。因为示例性BCMA三特异性蛋白质含有抗白蛋白结构域，所以进行该实验以确认与白蛋白的结合不会阻止BCMA三特异性抗原结合蛋白引导T细胞杀死表达BCMA的细胞。测试了五种表达BCMA的细胞系：EJM、Jeko、OPM2、MOLP8和NCI-H929。采用EJM细胞的实验的代表性数据在图6中示出。观察到在存在或不存在人血清白蛋白(HSA)的情况下，随着示例性02B05 BCMA三特异性抗原结合蛋白的量逐渐增加，EJM细胞的活力降低，而对照GFP靶向三特异性蛋白质则不影响细胞活力。在白蛋白的存在下，需要更高浓度的BCMA三特异性蛋白质来降低EJM细胞的活力。表5提供了在不存在或存在HSA的情况下，对于EJM细胞以及Jeko、OPM2、MOL8和NCI-H929细胞，BCMA三特异性蛋白质引起的细胞杀伤的EC50值。对于所有五种细胞系，在HSA的存在下，示例性02B05 BCMA三特异性抗原结合蛋白引导T细胞杀死靶细胞。
表5：使用五种不同的表达BCMA的细胞系，在存在或不存在人血清白蛋白的情况下，含有本公开的BCMA结合蛋白的示例性BCMA靶向三特异性蛋白质的TDCC EC50值
Figure BDA0002539325210000681
实施例10
使用较低的靶细胞与效应细胞之比，含有本公开的BCMA结合蛋白的示例性BCMA靶向三 特异性蛋白质介导T细胞杀伤表达BCMA的癌细胞的能力
在标准TDCC测定(如实施例1所述)中，在48小时的测定中使用每10个效应细胞(T细胞)1个靶细胞(EJM细胞或OPM2细胞)的比例。在该实验中，测试了在较低的靶细胞与效应细胞之比时，含有本公开的示例性BCMA结合蛋白的示例性BCMA靶向三特异性蛋白质02B05(SEQ ID NO:383)引导T细胞杀死靶细胞的能力。而预期是，当使用较少的效应细胞时，将观察到较低的杀伤。使用1:1、1:3和1:10的靶细胞与效应细胞之比，测试了两种表达BCMA的细胞系——EJM和OPM2，并在15mg/ml HSA的存在下进行该实验。使用靶向GFP的三特异性蛋白质作为阴性对照。该实验的数据在图7(使用EJM细胞的TDCC测定)和图8(使用OPM2细胞的TDCC测定)中示出。如所预期的，在靶细胞与效应细胞之比为1:10时，观察到靶细胞几乎完全被杀死。随着效应细胞逐渐减少，杀伤的量降低。表6中列出了在每个比例下细胞杀伤的EC50值(n/d表示观察到的杀伤不足以计算EC50值)。当存在较少的效应细胞时，EC50值增加。因此，如所预期的，减少效应细胞相对于靶细胞的数目降低了BCMA三特异性蛋白质的TDCC活性。
表6：采用不同的靶细胞(EJM细胞)与效应细胞(T细胞)之比(在15mg/ml HSA的存在下测试)，含有本公开的BCMA结合蛋白的示例性BCMA靶向三特异性蛋白质(02B05)的TDCCEC50值
Figure BDA0002539325210000691
实施例11
使用较低的靶细胞与效应细胞之比，在时程研究中，含有本公开的BCMA结合蛋白的示 例性BCMA靶向三特异性蛋白质介导T细胞杀伤表达BCMA的癌细胞的能力
在标准TDCC测定(实施例1)中，在48小时的测定中使用每10个效应细胞(T细胞)1个靶细胞的比例。在该实验中，使用1:1的靶细胞(EJM细胞)与效应细胞(T细胞)之比进行时程。预期是，随着时间的增加，1:1的比例将导致靶细胞的杀伤。使用EJM和1:1的靶细胞与效应细胞之比进行了TDCC测定，并且在15mg/ml HSA的存在下进行该实验。使用靶向GFP的三特异性蛋白质作为阴性对照。在示例性02B05 BCMA三特异性抗原结合蛋白和15mg/ml HSA或GFP靶向三特异性蛋白质和15mg/ml HSA的存在下，以1:1的比例孵育靶细胞和效应细胞后，在第1、2、3和4天测量靶细胞的活力。虽然在第1天未观察到靶细胞杀伤，但使用02B05BCMA三特异性抗原结合蛋白在其他所有时间点都观察到杀伤，杀伤的量随时间而增加(图9)。用靶向GFP的三特异性蛋白质未观察到靶细胞杀伤。表7中提供了每天对细胞杀伤计算的EC50值(n/d表示杀伤不足以确定EC50值)。从该研究得出以下结论：示例性02B05 BCMA三特异性蛋白质能够以较少数目的效应细胞引导T细胞杀伤，但是需要更多的时间来实现更完全的杀伤。
表7：采用1:1的靶细胞(EJM细胞)与效应细胞(T细胞)之比(在15mg/ml HSA的存在下测试)，在不同的时间点，含有本公开的BCMA结合蛋白的示例性BCMA靶向三特异性蛋白质(02B05)的TDCC EC50值
Figure BDA0002539325210000701
实施例12
含有本公开的BCMA结合蛋白的示例性BCMA靶向三特异性蛋白质引导人T细胞杀伤表达 BCMA的细胞的能力
使用如实施例1所述的标准TDCC测定，在15mg/ml人血清白蛋白(HSA)的存在下，测试了含有本公开的BCMA结合蛋白的示例性BCMA三特异性蛋白质02B05(SEQ ID NO:383)引导来自四个不同匿名人类供体的T细胞杀死四种不同的表达BCMA的细胞的能力。表达BCMA的细胞系是EJM、NCI-H929、OPM2和RPMI8226。作为阴性对照，还在TDCC测定中测试了两种缺乏BCMA表达的细胞系——OVCAR8和NCI-H510A。还使用对照GFP靶向三特异性蛋白质作为阴性对照。对于四种表达BCMA的细胞系和所有四个T细胞供体，细胞活力随着BCMA三特异性蛋白质含量的增加而降低，而GFP三特异性蛋白质则不然(图10、11、12和13)。表8提供了细胞杀伤的EC50值。示例性02B05 BCMA三特异性抗原结合蛋白不引导对缺乏BCMA表达的细胞系的杀伤(图14和15)。因此，推断出示例性02B05 BCMA三特异性抗原结合蛋白能够引导来自多个供体的T细胞杀伤一系列表达BCMA的细胞系。
表8：在15mg/ml HSA的存在下，使用四种表达BCMA的细胞系和四个T细胞供体，来自TDCC测定的示例性BCMA三特异性蛋白质EC50值
Figure BDA0002539325210000711
实施例13
含有本公开的BCMA结合蛋白的示例性BCMA靶向三特异性蛋白质引导食蟹猴T细胞杀伤 表达BCMA的细胞的能力
在15mg/ml人血清白蛋白(HSA)的存在下，测试了含有本公开的BCMA结合蛋白的示例性BCMA靶向三特异性蛋白质02B05(SEQ ID NO:383)引导来自食蟹猴的T细胞杀死表达BCMA的细胞的能力。除了使用来自食蟹猴的外周血单核细胞(PBMC)作为T细胞的来源以外，实验条件与实施例1所述相同。测试了两种表达BCMA的细胞系——RPMI8226和NCI-H929。如图16和17所示，BCMA三特异性蛋白质能够引导食蟹猴PBMC中存在的T细胞杀伤这两种表达BCMA的细胞系。表9中列出了细胞杀伤的EC50值。GFP三特异性蛋白质不影响表达BCMA的细胞的活力。因此，可以结合食蟹猴CD3ε的表达BCMA的三特异性蛋白质(如实施例6所示)可以引导食蟹猴T细胞杀伤表达人BCMA的细胞。
表9：在15mg/ml HSA的存在下，使用两种细胞系和两个食蟹猴PMBC供体，来自TDCC测定的BCMA三特异性蛋白质EC50值
Figure BDA0002539325210000721
实施例14
含有本公开的BCMA结合蛋白的示例性BCMA靶向三特异性蛋白质介导T细胞活化的诱导
检测了含有本公开的BCMA结合蛋白的示例性BCMA靶向三特异性蛋白质02B05(SEQID NO:383)在表达BCMA的细胞的存在下激活T细胞的能力。表达BCMA的细胞系是EJM、OPM2和RPMI8226。作为阴性对照，还包括两种缺少BCMA表达的细胞系——OVCAR8和NCI-H510A。T细胞获自四个不同的匿名人类供体。使用如实施例1所述的标准TDCC测定的条件来建立测定，不同之处在于该测定适用于96孔形式，并且该测定在15mg/ml HSA的存在下进行。在48小时测定后，通过使用流式细胞术测量T细胞活化生物标志物CD25和CD69在T细胞表面上的表达来评估T细胞活化。随着示例性02B05 BCMA三特异性抗原结合蛋白浓度的增加，当与表达BCMA的细胞共培养时，在T细胞上观察到CD69和CD25的表达增加(如图18-23所示)。因此，观察到的相互作用取决于示例性BCMA靶向三特异性蛋白质内的BCMA结合序列的相互作用，因为使用对照GFP三特异性蛋白质(如图18-23所示)或使用没有BCMA表达的靶细胞(如图24-27所示)观察到极小的活化或未观察到活化。因此，示例性BCMA靶向三特异性蛋白质激活了在含有表达BCMA的细胞的共培养物中的T细胞。这一结论得到了其他数据的支持。例如，在从T细胞和表达BCMA的靶细胞的共培养物中收集的培养基中测量了细胞因子TNFα的表达，所述靶细胞用浓度逐渐增加的示例性BCMA靶向三特异性蛋白质或用阴性对照GFP三特异性蛋白质处理。共培养物使用补充有15mg/ml HSA的标准TDCC测定(如实施例1所述)的条件来建立。TNFα使用电化学发光测定(Meso Scale Discovery)来测量。使用含有本公开的BCMA结合蛋白的示例性BCMA靶向三特异性蛋白质02B05(SEQ ID NO:383)观察到TNFα表达的稳健诱导，而GFP三特异性蛋白质则未观察到(图28)。该结果进一步支持了示例性BCMA靶向三特异性蛋白质激活了在含有表达BCMA的细胞的共培养物中的T细胞。
实施例15
含有本公开的BCMA结合蛋白的示例性BCMA靶向三特异性蛋白质的药代动力学
以0.01mg/kg、0.1mg/kg或1mg/kg向食蟹猴施用单次静脉内剂量的含有本公开的BCMA结合蛋白的示例性BCMA靶向三特异性蛋白质(02B05)(SEQ ID NO:383)。每个剂量组包括两只动物。施用后，收集血清样品，并通过两种不同的电化学发光测定进行分析。一种测定使用生物素化的CD3ε作为捕获试剂，并用磺基标记的BCMA进行检测(称为功能性测定)。另一种测定使用生物素化的抗体作为捕获试剂，该抗体识别含有本公开的BCMA结合蛋白的示例性BCMA靶向三特异性蛋白质02B05(SEQ ID NO:383)中的抗白蛋白结构域，并且使用磺基标记的抗体作为检测试剂，该抗体识别含有本公开的BCMA结合蛋白的示例性BCMA靶向三特异性蛋白质中的抗CD3结合域(即，抗独特型抗体)。电化学发光测定的结果绘制在图31中。如图31所示，甚至在施用后504小时之后，在食蟹猴血清样品中也检测到示例性BCMA靶向三特异性蛋白质。使用磺基标记的BCMA(图31中用术语“功能性”标记的线)并通过抗独特型抗体(图31中用术语“抗独特型”标记的线)鉴定了示例性BCMA靶向三特异性蛋白质。
为了证实示例性BCMA靶向三特异性蛋白质在体内施用后保留了引导T细胞杀死表达BCMA的EJM细胞的能力，在来自尚未暴露于BCMA靶向三特异性蛋白质的食蟹猴的16.7％血清的存在下，在TDCC测定(如实施例1所述)中测试了来自168小时时间点的血清样品，使用以电化学发光测定确定的蛋白质浓度滴定示例性BCMA靶向三特异性蛋白质(图32所示)。将新鲜稀释的含有本公开的BCMA结合蛋白的示例性BCMA靶向三特异性蛋白质02B05(SEQID NO:383)与在168小时从测试食蟹猴中收集的BCMA三特异性蛋白质进行比较。包括GFP三特异性蛋白质作为阴性对照。该研究证明，从测试食蟹猴血清中收集的示例性BCMA靶向三特异性蛋白质具有与新鲜稀释的蛋白质相同的活性，并且该血清样品中的蛋白质保留了引导T细胞杀死表达BCMA的EJM细胞的能力。
虽然本文已经示出并描述了本发明的优选实施方案，但对于本领域技术人员明显的是，这些实施方案仅以示例的方式提供。本领域技术人员在不脱离本发明的情况下现将想到许多变化、改变和替代。应当理解，在实施本发明的过程中可以采用本文所述的本发明实施方案的各种替代方案。旨在用以下权利要求书限定本发明的范围，并由此涵盖在这些权利要求范围内的方法和结构及其等同物。
序列表
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Figure BDA0002539325210000931
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序列表
<110> 哈普恩治疗公司
<120> B细胞成熟抗原结合蛋白
<130> 47517-722.601
<140>
<141>
<150> 62/572,375
<151> 2017-10-13
<160> 475
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<220>
<221> MOD_RES
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<400> 1
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Pro Xaa Gly
1 5 10
<210> 2
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<220>
<221> MOD_RES
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<221> MOD_RES
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<210> 3
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<220>
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<212> PRT
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<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
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<212> PRT
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<223> 人工序列的描述：合成肽
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<212> PRT
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<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 9
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<210> 10
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<212> PRT
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Ser Asn Ile Phe Ser Ile Ser Pro Met Gly
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<211> 10
<212> PRT
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<223> 人工序列的描述：合成肽
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Thr Asn Ile Glu Ser Ile Ser Pro Met Gly
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<223> 人工序列的描述：合成肽
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<223> 人工序列的描述：合成肽
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Thr Asn Ile Phe Ser Ser Ser Pro Met Gly
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<212> PRT
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<223> 人工序列的描述：合成肽
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Thr Asn Ile Phe Ser Ile Ser Pro Met Gly
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<212> PRT
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Thr Asn Ile Phe Ser Ile Tyr Pro Met Gly
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<212> PRT
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<213> 人工序列
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<212> PRT
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<220>
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<220>
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Thr Asn Ile Phe Ser Glu Ser Pro Met Gly
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<220>
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<400> 47
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<220>
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<400> 49
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<213> 人工序列
<220>
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<220>
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Ser Asn Ile Phe Ser Ile Ser Pro Met Gly
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<220>
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<213> 人工序列
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<220>
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<213> 人工序列
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<223> 人工序列的描述：合成肽
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
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<213> 人工序列
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<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
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<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 66
Thr Asn Ile Met Ser Ile Ser Pro Met Gly
1 5 10
<210> 67
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 67
Thr Asn Ile Pro Ser Ile Ser Pro Met Gly
1 5 10
<210> 68
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 68
Thr Asn Ile Phe Ser Thr Ser Pro Met Gly
1 5 10
<210> 69
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 69
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1 5 10
<210> 70
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 70
Thr Asn Ile Ala Ser Ile Ser Pro Met Gly
1 5 10
<210> 71
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 71
Thr Asn Ile Phe Ser Lys Ser Pro Met Gly
1 5 10
<210> 72
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 72
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 73
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<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 74
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 75
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 76
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 77
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<220>
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<400> 78
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 79
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<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 80
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<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 81
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<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 82
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<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 83
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<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 84
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<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 85
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<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 86
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<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 87
Thr Asn Glu Phe Ser Ile Ser Pro Met Gly
1 5 10
<210> 88
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 88
Thr Asn Ile Phe Ser Asn Ser Pro Met Gly
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<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 89
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<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 90
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 91
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<210> 92
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 92
Thr Asn Ile Phe Ser Lys Ser Pro Met Gly
1 5 10
<210> 93
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 93
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<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 94
Thr Asn Ile Phe Ser Ser Ser Pro Met Gly
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<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 95
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<210> 96
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 96
Thr Asn Ile Phe Ser Ile Thr Pro Met Gly
1 5 10
<210> 97
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 97
Thr Asn Ile Glu Ser Ile Ser Pro Met Gly
1 5 10
<210> 98
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 98
Thr Asn Ile Phe Ser Thr Ser Pro Met Gly
1 5 10
<210> 99
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 99
Thr Asn Ile Glu Ser Ile Ser Pro Met Gly
1 5 10
<210> 100
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 100
Thr Asn Ile Phe Ser Ile Asn Pro Met Gly
1 5 10
<210> 101
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 101
Thr Asn Ile Phe Ser Ile Thr Pro Met Gly
1 5 10
<210> 102
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 102
Thr Asn Ile Thr Ser Ile Ser Pro Met Gly
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<210> 103
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 103
Thr Asn Ile Phe Ser Gly Ser Pro Met Gly
1 5 10
<210> 104
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 104
Thr Asn Ile Phe Ser Ile Thr Pro Met Gly
1 5 10
<210> 105
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 105
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1 5 10
<210> 106
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 106
Thr Asn Ile Phe Ser Asp Ser Pro Met Gly
1 5 10
<210> 107
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 107
Thr Asn Ile Asp Ser Ile Ser Pro Met Gly
1 5 10
<210> 108
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 108
Thr Asn Ile Phe Ser Lys Ser Pro Met Gly
1 5 10
<210> 109
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 109
Thr Asn Ile Phe Ser Val Ser Pro Met Gly
1 5 10
<210> 110
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 110
Thr Asn Gln Phe Ser Ile Ser Pro Met Gly
1 5 10
<210> 111
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 111
Thr Asn Ile Arg Ser Ile Ser Pro Met Gly
1 5 10
<210> 112
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 112
Thr Asn Ile Phe Ser Arg Ser Pro Met Gly
1 5 10
<210> 113
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 113
Thr Asn Ile Thr Ser Ile Ser Pro Met Gly
1 5 10
<210> 114
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 114
Thr Asn Ile Phe Ser Thr Ser Pro Tyr Gly
1 5 10
<210> 115
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 115
Thr Asn Ile Phe Ser Thr Ser Pro Gly Gly
1 5 10
<210> 116
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 116
Thr Asn Ile Phe Ser Ile Thr Pro Tyr Gly
1 5 10
<210> 117
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 117
Thr Asn Ile Phe Ser Ile Thr Pro Gly Gly
1 5 10
<210> 118
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 118
Ala Ile His Gly Gly Ser Thr Leu Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10
<210> 119
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 119
Ala Ile Asn Gly Phe Ser Thr Leu Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10
<210> 120
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 120
Ala Ile His Gly Ser Ser Thr Leu Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10
<210> 121
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 121
Ala Ile His Gly Asp Ser Thr Leu Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10
<210> 122
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 122
Ala Ile His Gly Phe Ser Thr Leu Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10
<210> 123
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 123
Ala Ile His Gly Phe Ser Thr Val Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10
<210> 124
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 124
Ala Ile His Gly Thr Ser Thr Leu Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10
<210> 125
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 125
Ala Ile His Gly Glu Ser Thr Leu Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10
<210> 126
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 126
Ala Ile His Gly Arg Ser Thr Leu Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10
<210> 127
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 127
Ala Ile His Gly Glu Ser Thr Leu Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10
<210> 128
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 128
Ala Ile Ser Gly Phe Ser Thr Leu Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10
<210> 129
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 129
Ala Ile His Gly Lys Ser Thr Leu Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10
<210> 130
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 130
Ala Ile His Gly Lys Ser Thr Leu Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10
<210> 131
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 131
Ala Ile His Gly Phe Glu Thr Leu Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10
<210> 132
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 132
Ala Ile His Gly Asp Ser Thr Leu Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10
<210> 133
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 133
Ala Ile His Gly Asn Ser Thr Leu Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10
<210> 134
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 134
Ala Ile His Gly Ser Ser Thr Leu Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10
<210> 135
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 135
Ala Ile His Gly Ser Ser Thr Leu Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10
<210> 136
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 136
Ala Ile His Gly Phe Gln Thr Leu Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10
<210> 137
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 137
Ala Ile His Gly His Ser Thr Leu Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10
<210> 138
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 138
Ala Ile His Gly Asn Ser Thr Leu Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10
<210> 139
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 139
Ala Ile His Gly Asp Ser Thr Leu Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10
<210> 140
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 140
Ala Ile His Gly Phe Lys Thr Leu Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10
<210> 141
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 141
Ala Ile His Gly Asp Ser Thr Leu Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10
<210> 142
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 142
Ala Ile His Gly Phe Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10
<210> 143
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 143
Ala Ile His Gly Gly Ser Thr Leu Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10
<210> 144
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 144
Ala Ile His Gly Phe Ser Thr Leu Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10
<210> 145
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 145
Ala Ile His Gly Lys Ser Thr Leu Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10
<210> 146
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 146
Ala Ile His Gly Asp Ser Thr Leu Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10
<210> 147
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 147
Ala Ile His Gly Val Ser Thr Leu Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10
<210> 148
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 148
Ala Ile His Gly Thr Ser Thr Leu Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10
<210> 149
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 149
Ala Ile His Gly Asp Ser Thr Leu Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10
<210> 150
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 150
Ala Ile His Gly Ser Ser Thr Leu Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10
<210> 151
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 151
Ala Ile His Gly Ser Ser Thr Leu Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10
<210> 152
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 152
Ala Ile His Gly Asp Ser Thr Leu Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10
<210> 153
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 153
Ala Ile His Gly Thr Ser Thr Leu Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10
<210> 154
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 154
Ala Ile His Gly Thr Ser Thr Leu Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10
<210> 155
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 155
Ala Ile His Gly Asp Ser Thr Leu Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10
<210> 156
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 156
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1 5 10
<210> 157
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 157
Ala Ile His Gly Asp Ser Thr Leu Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10
<210> 158
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 158
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1 5 10
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 159
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1 5 10
<210> 160
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 160
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1 5 10
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<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 161
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1 5 10
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<211> 14
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<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 162
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1 5 10
<210> 163
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 163
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1 5 10
<210> 164
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 164
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 165
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<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 166
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<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 167
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1 5 10
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<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 168
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<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 169
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 170
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<210> 171
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 171
Ala Ile His Gly Phe Glu Thr Leu Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10
<210> 172
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 172
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<210> 173
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 173
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1 5 10
<210> 174
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 174
Ala Ile His Gly Ala Ser Thr Leu Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10
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<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 175
Ala Ile His Gly Gln Ser Thr Leu Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10
<210> 176
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 176
Ala Ile His Gly Gln Ser Thr Leu Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10
<210> 177
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 177
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1 5 10
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<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 178
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 179
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 180
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 181
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1 5 10
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 182
Ala Ile His Gly Phe Ser Thr Leu Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10
<210> 183
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 183
Ala Ile His Gly Lys Ser Thr Leu Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10
<210> 184
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 184
Ala Ile His Gly Lys Ser Thr Leu Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10
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<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 185
Ala Ile His Gly Asn Ser Thr Leu Tyr Ala Asp Ser Val Lys
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<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 186
Ala Ile His Gly Glu Ser Thr Leu Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10
<210> 187
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 187
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1 5 10
<210> 188
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 188
Ala Ile His Gly Arg Ser Thr Leu Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10
<210> 189
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 189
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1 5 10
<210> 190
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 190
Ala Ile His Gly Thr Ser Thr Leu Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10
<210> 191
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 191
Ala Ile His Gly Phe Ser Thr Leu Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10
<210> 192
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 192
Ala Ile His Gly His Ser Thr Leu Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10
<210> 193
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 193
Ala Ile His Gly Asp Ser Thr Leu Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10
<210> 194
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 194
Ala Ile His Gly Phe Asp Thr Leu Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10
<210> 195
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 195
Ala Ile His Gly Ala Ser Thr Leu Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10
<210> 196
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 196
Ala Ile His Gly Ser Ser Thr Leu Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10
<210> 197
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 197
Ala Ile His Gly Phe Thr Thr Leu Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10
<210> 198
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 198
Ala Ile His Gly Thr Ser Thr Leu Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10
<210> 199
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 199
Ala Ile His Gly Phe Ser Thr Val Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10
<210> 200
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 200
Ala Ile His Gly Lys Ser Thr Leu Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10
<210> 201
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 201
Ala Ile His Gly Glu Ser Thr Leu Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10
<210> 202
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 202
Ala Ile His Gly Pro Ser Thr Leu Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10
<210> 203
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 203
Ala Ile His Gly Ile Ser Thr Leu Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10
<210> 204
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 204
Ala Ile His Gly Phe Ser Thr Phe Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10
<210> 205
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 205
Ala Ile His Gly Gly Ser Thr Leu Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10
<210> 206
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 206
Ala Ile His Gly Ser Ser Thr Leu Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10
<210> 207
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 207
Ala Ile His Gly Ser Ser Thr Leu Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10
<210> 208
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 208
Ala Ile His Gly Phe Ser Thr Leu Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10
<210> 209
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 209
Ala Ile His Gly Asn Ser Thr Leu Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10
<210> 210
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 210
Ala Ile His Gly Glu Ser Thr Leu Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10
<210> 211
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 211
Ala Ile His Gly Phe Ser Thr Leu Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10
<210> 212
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 212
Ala Ile His Gly Thr Ser Thr Leu Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10
<210> 213
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 213
Ala Ile His Gly Thr Ser Thr Leu Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10
<210> 214
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 214
Ala Ile His Gly Phe Asp Thr Leu Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10
<210> 215
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 215
Ala Ile His Gly Ala Ser Thr Leu Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10
<210> 216
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 216
Ala Ile His Gly Asn Ser Thr Leu Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10
<210> 217
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 217
Ala Ile His Gly Asn Ser Thr Leu Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10
<210> 218
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 218
Ala Ile His Gly Glu Ser Thr Leu Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10
<210> 219
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 219
Ala Ile His Gly Glu Ser Thr Leu Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10
<210> 220
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 220
Ala Ile His Gly Phe Ser Thr Leu Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10
<210> 221
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 221
Ala Ile His Gly Ser Ser Thr Leu Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10
<210> 222
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 222
Ala Ile His Gly Ser Ser Thr Leu Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10
<210> 223
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 223
Ala Ile His Gly Asn Ser Thr Leu Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10
<210> 224
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 224
Ala Ile His Gly Lys Ser Thr Leu Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10
<210> 225
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 225
Ala Ile His Gly Ser Ser Thr Leu Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10
<210> 226
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 226
Ala Ile His Gly Ser Ser Thr Leu Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10
<210> 227
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 227
Ala Ile His Gly Glu Ser Thr Leu Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10
<210> 228
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 228
Ala Ile His Gly Phe Ser Thr Ile Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10
<210> 229
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 229
Ala Ile His Gly Phe Ser Thr Ile Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10
<210> 230
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 230
Ala Ile His Gly Ala Ser Thr Leu Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10
<210> 231
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 231
Ala Ile His Gly Ala Ser Thr Leu Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10
<210> 232
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 232
Val Pro Trp Gly Asp Tyr His Pro Arg Asn Val Ala
1 5 10
<210> 233
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 233
Val Pro Trp Gly Asp Tyr His Pro Arg Asn Val His
1 5 10
<210> 234
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 234
Val Pro Trp Gly Asp Tyr His Pro Arg Asn Val Tyr
1 5 10
<210> 235
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 235
Val Pro Trp Gly Arg Tyr His Pro Arg Asn Val Tyr
1 5 10
<210> 236
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 236
Val Pro Trp Gly Asp Tyr His Pro Arg Asn Val Tyr
1 5 10
<210> 237
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 237
Val Pro Trp Gly Asp Tyr His Pro Arg Asn Val Tyr
1 5 10
<210> 238
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 238
Val Pro Trp Gly Asp Tyr His Pro Gly Asn Val Tyr
1 5 10
<210> 239
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 239
Val Pro Trp Gly Asp Tyr His Pro Arg Lys Val Tyr
1 5 10
<210> 240
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 240
Val Pro Trp Gly Ser Tyr His Pro Arg Asn Val Tyr
1 5 10
<210> 241
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 241
Val Pro Trp Gly Asp Tyr His Pro Arg Asn Val Ala
1 5 10
<210> 242
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 242
Val Pro Trp Gly Asp Tyr His Pro Arg Asn Val Tyr
1 5 10
<210> 243
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 243
Val Pro Trp Gly Asp Tyr His Pro Arg Asn Val Val
1 5 10
<210> 244
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 244
Val Pro Trp Gly Asp Tyr His Pro Arg Asn Val Lys
1 5 10
<210> 245
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 245
Val Pro Trp Gly Asp Tyr His Pro Gly Asn Val Tyr
1 5 10
<210> 246
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 246
Val Pro Trp Gly Glu Tyr His Pro Arg Asn Val Tyr
1 5 10
<210> 247
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 247
Val Pro Trp Gly Ile Tyr His Pro Arg Asn Val Tyr
1 5 10
<210> 248
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 248
Val Pro Trp Gly Arg Tyr His Pro Arg Asn Val Tyr
1 5 10
<210> 249
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 249
Val Pro Trp Gly Asp Tyr His Pro Gly Asn Val Tyr
1 5 10
<210> 250
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 250
Val Pro Trp Gly Asp Tyr His Pro Arg Asn Val Val
1 5 10
<210> 251
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 251
Val Pro Trp Gly Asp Tyr His Pro Gly Asn Val Tyr
1 5 10
<210> 252
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 252
Val Pro Trp Gly Arg Tyr His Pro Arg Asn Val Tyr
1 5 10
<210> 253
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 253
Val Pro Trp Gly Asp Tyr His Pro Arg Asn Val Tyr
1 5 10
<210> 254
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 254
Val Pro Trp Gly Asp Tyr His Pro Gly Asn Val Tyr
1 5 10
<210> 255
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 255
Val Pro Trp Gly Lys Tyr His Pro Arg Asn Val Tyr
1 5 10
<210> 256
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 256
Val Pro Trp Gly Ser Tyr His Pro Arg Asn Val Tyr
1 5 10
<210> 257
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 257
Val Pro Trp Gly Asp Tyr His Pro Arg Asn Val His
1 5 10
<210> 258
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 258
Val Pro Trp Gly Tyr Tyr His Pro Arg Asn Val Tyr
1 5 10
<210> 259
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 259
Val Pro Trp Gly Asp Tyr His Pro Gly Asn Val Tyr
1 5 10
<210> 260
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 260
Val Pro Trp Gly Asp Tyr His Pro Arg Asn Val Arg
1 5 10
<210> 261
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 261
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1 5 10
<210> 262
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 262
Val Pro Trp Gly Asp Tyr His Pro Arg Asn Val Tyr
1 5 10
<210> 263
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 263
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1 5 10
<210> 264
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 264
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1 5 10
<210> 265
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 265
Val Pro Trp Gly Arg Tyr His Pro Arg Asn Val Tyr
1 5 10
<210> 266
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 266
Val Pro Trp Gly Asp Tyr His Pro Gly Asn Val Tyr
1 5 10
<210> 267
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 267
Val Pro Trp Gly Asp Tyr His Pro Gly Asn Val Tyr
1 5 10
<210> 268
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 268
Val Pro Trp Gly Lys Tyr His Pro Arg Asn Val Tyr
1 5 10
<210> 269
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 269
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1 5 10
<210> 270
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 270
Val Pro Trp Gly Asp Tyr His Pro Arg Asn Val Gln
1 5 10
<210> 271
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 271
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1 5 10
<210> 272
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 272
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1 5 10
<210> 273
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 273
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1 5 10
<210> 274
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 274
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1 5 10
<210> 275
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 275
Val Pro Trp Gly Asp Tyr His Pro Gly Asn Val Tyr
1 5 10
<210> 276
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 276
Val Pro Trp Gly Arg Tyr His Pro Arg Asn Val Tyr
1 5 10
<210> 277
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 277
Val Pro Trp Gly Asp Tyr His Pro Gly Asn Val Tyr
1 5 10
<210> 278
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 278
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1 5 10
<210> 279
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 279
Val Pro Trp Gly Arg Tyr His Pro Arg Asn Val Tyr
1 5 10
<210> 280
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 280
Val Pro Trp Gly Asp Tyr His Pro Arg Asn Val Thr
1 5 10
<210> 281
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 281
Val Pro Trp Gly Arg Tyr His Pro Arg Asn Val Tyr
1 5 10
<210> 282
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 282
Val Pro Trp Gly Asp Tyr His Pro Arg Arg Val Tyr
1 5 10
<210> 283
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 283
Val Pro Trp Gly Asp Tyr His Pro Arg Met Val Tyr
1 5 10
<210> 284
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 284
Val Pro Trp Gly Asp Tyr His Pro Arg Asn Val Leu
1 5 10
<210> 285
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 285
Val Pro Trp Gly Asp Tyr His Pro Gly Asn Val Tyr
1 5 10
<210> 286
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 286
Val Pro Trp Gly Arg Tyr His Pro Arg Asn Val Tyr
1 5 10
<210> 287
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 287
Val Pro Trp Gly Ala Tyr His Pro Arg Asn Val Tyr
1 5 10
<210> 288
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 288
Val Pro Trp Gly Asp Tyr His Pro Arg Asn Val Ala
1 5 10
<210> 289
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 289
Val Pro Trp Gly Asp Tyr His Pro Gln Asn Val Tyr
1 5 10
<210> 290
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 290
Val Pro Trp Gly Asp Tyr His Pro Arg Asn Val Thr
1 5 10
<210> 291
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 291
Val Pro Trp Gly Arg Tyr His Pro Arg Asn Val Tyr
1 5 10
<210> 292
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 292
Val Pro Trp Gly Asp Tyr His Pro Gly Asn Val Tyr
1 5 10
<210> 293
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 293
Val Pro Trp Gly Asp Tyr His Pro Gly Asn Val Tyr
1 5 10
<210> 294
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 294
Val Pro Trp Gly Asp Tyr His Pro Gly Asn Val Tyr
1 5 10
<210> 295
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 295
Val Pro Trp Gly Asp Tyr His Pro Arg Asn Val Tyr
1 5 10
<210> 296
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 296
Val Pro Trp Gly Asp Tyr His Pro Gly Asn Val Tyr
1 5 10
<210> 297
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 297
Val Pro Trp Gly Asp Tyr His Pro Ser Asn Val Tyr
1 5 10
<210> 298
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 298
Val Pro Trp Gly Asp Tyr His Pro Gly Asn Val Tyr
1 5 10
<210> 299
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 299
Val Pro Trp Gly Asp Tyr His Pro Arg Glu Val Tyr
1 5 10
<210> 300
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 300
Val Pro Trp Gly Arg Tyr His Pro Gly Asn Val Tyr
1 5 10
<210> 301
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 301
Val Pro Trp Gly Asp Tyr His Pro Arg Val Val Tyr
1 5 10
<210> 302
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 302
Val Pro Trp Gly Asp Tyr His Pro Arg Asn Val Met
1 5 10
<210> 303
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 303
Val Pro Trp Gly Asp Tyr His Pro Leu Asn Val Tyr
1 5 10
<210> 304
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 304
Val Pro Trp Gly Asp Tyr His Pro Gly Asn Val Tyr
1 5 10
<210> 305
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 305
Val Pro Trp Gly Asp Tyr His Pro Gly Asn Val Tyr
1 5 10
<210> 306
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 306
Val Pro Trp Gly Asp Tyr His Pro Arg Asn Val Thr
1 5 10
<210> 307
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 307
Val Pro Trp Gly Asp Tyr His Pro Arg Asn Val Ser
1 5 10
<210> 308
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 308
Val Pro Trp Gly Asp Tyr His Pro Arg Asn Val Tyr
1 5 10
<210> 309
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 309
Val Pro Trp Gly Asp Tyr His Pro Gly Asn Val Tyr
1 5 10
<210> 310
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 310
Val Pro Trp Gly Asp Tyr His Pro Gly Asn Val Tyr
1 5 10
<210> 311
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 311
Val Pro Trp Gly Asp Tyr His Pro Arg Asn Val Thr
1 5 10
<210> 312
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 312
Val Pro Trp Gly Asp Tyr His Pro Gly Asn Val Tyr
1 5 10
<210> 313
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 313
Val Pro Trp Gly Arg Tyr His Pro Arg Asn Val Tyr
1 5 10
<210> 314
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 314
Val Pro Trp Gly Asp Tyr His Pro Asn Asn Val Tyr
1 5 10
<210> 315
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 315
Val Pro Trp Gly Asp Tyr His Pro Gly Asn Val Tyr
1 5 10
<210> 316
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 316
Val Pro Trp Gly Asp Tyr His Pro Arg Asn Val Thr
1 5 10
<210> 317
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 317
Val Pro Trp Gly Asp Tyr His Pro Gly Asn Val Tyr
1 5 10
<210> 318
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 318
Val Pro Trp Gly Asp Tyr His Pro Gly Asn Val Tyr
1 5 10
<210> 319
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 319
Val Pro Trp Gly Asp Tyr His Pro Arg Asn Val Ala
1 5 10
<210> 320
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 320
Val Pro Trp Gly Asp Tyr His Pro Gly Asn Val Tyr
1 5 10
<210> 321
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 321
Val Pro Trp Gly Asp Tyr His Pro Lys Asn Val Tyr
1 5 10
<210> 322
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 322
Val Pro Trp Gly Asp Tyr His Pro Gly Asn Val Tyr
1 5 10
<210> 323
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 323
Val Pro Trp Gly Lys Tyr His Pro Arg Asn Val Tyr
1 5 10
<210> 324
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 324
Val Pro Trp Gly Arg Tyr His Pro Arg Asn Val Tyr
1 5 10
<210> 325
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 325
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1 5 10
<210> 326
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 326
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1 5 10
<210> 327
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 327
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1 5 10
<210> 328
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 328
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1 5 10
<210> 329
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 329
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1 5 10
<210> 330
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 330
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1 5 10
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 331
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<210> 332
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 332
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<210> 333
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 333
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<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 334
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<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 335
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<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 336
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<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 337
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<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 338
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<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 339
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<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 340
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<210> 341
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 341
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1 5 10
<210> 342
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 342
Val Pro Trp Gly Asp Tyr His Pro Gly Asn Val Tyr
1 5 10
<210> 343
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 343
Val Pro Trp Gly Asp Tyr His Pro Gly Asn Val Tyr
1 5 10
<210> 344
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 344
Val Pro Trp Gly Asp Tyr His Pro Gly Asn Val Tyr
1 5 10
<210> 345
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 345
Val Pro Trp Gly Asp Tyr His Pro Gly Asn Val Tyr
1 5 10
<210> 346
<211> 119
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 346
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Thr Leu Ser Cys Ala Ala Ser Thr Asn Ile Phe Ser Ile Ser
20 25 30
Pro Met Gly Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gln Arg Glu Leu Val
35 40 45
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50 55 60
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65 70 75 80
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85 90 95
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100 105 110
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115
<210> 347
<211> 119
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 347
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Thr Leu Ser Cys Ala Ala Ser Thr Asp Ile Phe Ser Ile Ser
20 25 30
Pro Met Gly Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gln Arg Glu Leu Val
35 40 45
Ala Ala Ile His Gly Gly Ser Thr Leu Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly
50 55 60
Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Ile Tyr Leu Gln
65 70 75 80
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85 90 95
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100 105 110
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115
<210> 348
<211> 119
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 348
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Thr Leu Ser Cys Ala Ala Ser Thr Asn Asp Phe Ser Ile Ser
20 25 30
Pro Met Gly Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gln Arg Glu Leu Val
35 40 45
Ala Ala Ile His Gly Gly Ser Thr Leu Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly
50 55 60
Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Ile Tyr Leu Gln
65 70 75 80
Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys Asn Lys
85 90 95
Val Pro Trp Gly Asp Tyr His Pro Arg Asn Val Ala Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Gln Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 349
<211> 119
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 349
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Thr Leu Ser Cys Ala Ala Ser Thr Asn Ile Phe Ser Lys Ser
20 25 30
Pro Met Gly Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gln Arg Glu Leu Val
35 40 45
Ala Ala Ile His Gly Lys Ser Thr Leu Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly
50 55 60
Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Ile Tyr Leu Gln
65 70 75 80
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85 90 95
Val Pro Trp Gly Asp Tyr His Pro Arg Asn Val Val Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Gln Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 350
<211> 119
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 350
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Thr Leu Ser Cys Ala Ala Ser Thr Asn Asp Phe Ser Ile Ser
20 25 30
Pro Met Gly Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gln Arg Glu Leu Val
35 40 45
Ala Ala Ile His Gly Lys Ser Thr Leu Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly
50 55 60
Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Ile Tyr Leu Gln
65 70 75 80
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100 105 110
Thr Gln Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 351
<211> 119
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 351
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Thr Leu Ser Cys Ala Ala Ser Thr Asn Gln Phe Ser Ile Ser
20 25 30
Pro Met Gly Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gln Arg Glu Leu Val
35 40 45
Ala Ala Ile His Gly Lys Ser Thr Leu Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly
50 55 60
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65 70 75 80
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85 90 95
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100 105 110
Thr Gln Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 352
<211> 119
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 352
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Thr Leu Ser Cys Ala Ala Ser Thr Asn Ile Phe Ser Ser Ser
20 25 30
Pro Met Gly Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gln Arg Glu Leu Val
35 40 45
Ala Ala Ile Asn Gly Phe Ser Thr Leu Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly
50 55 60
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65 70 75 80
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85 90 95
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100 105 110
Thr Gln Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 353
<211> 119
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 353
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Thr Leu Ser Cys Ala Ala Ser Thr Asn Ile Phe Ser Ser Ser
20 25 30
Pro Met Gly Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gln Arg Glu Leu Val
35 40 45
Ala Ala Ile His Gly Phe Ser Thr Leu Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly
50 55 60
Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Ile Tyr Leu Gln
65 70 75 80
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85 90 95
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100 105 110
Thr Gln Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 354
<211> 119
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 354
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Thr Leu Ser Cys Ala Ala Ser Thr Asn Ile Phe Ser Thr Ser
20 25 30
Pro Met Gly Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gln Arg Glu Leu Val
35 40 45
Ala Ala Ile His Gly Phe Gln Thr Leu Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly
50 55 60
Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Ile Tyr Leu Gln
65 70 75 80
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85 90 95
Val Pro Trp Gly Asp Tyr His Pro Arg Asn Val Val Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Gln Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 355
<211> 119
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 355
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Thr Leu Ser Cys Ala Ala Ser Thr Asn Ile Phe Ser Arg Ser
20 25 30
Pro Met Gly Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gln Arg Glu Leu Val
35 40 45
Ala Ala Ile His Gly Phe Glu Thr Leu Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly
50 55 60
Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Ile Tyr Leu Gln
65 70 75 80
Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys Asn Lys
85 90 95
Val Pro Trp Gly Asp Tyr His Pro Arg Asn Val Leu Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Gln Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 356
<211> 119
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 356
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Thr Leu Ser Cys Ala Ala Ser Thr Asn Ile Phe Ser Glu Ser
20 25 30
Pro Met Gly Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gln Arg Glu Leu Val
35 40 45
Ala Ala Ile His Gly Phe Thr Thr Leu Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly
50 55 60
Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Ile Tyr Leu Gln
65 70 75 80
Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys Asn Lys
85 90 95
Val Pro Trp Gly Asp Tyr His Pro Arg Asn Val Thr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Gln Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 357
<211> 119
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 357
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Thr Leu Ser Cys Ala Ala Ser Thr Asn Ile Phe Ser Asp Ser
20 25 30
Pro Met Gly Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gln Arg Glu Leu Val
35 40 45
Ala Ala Ile His Gly Phe Ser Thr Leu Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly
50 55 60
Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Ile Tyr Leu Gln
65 70 75 80
Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys Asn Lys
85 90 95
Val Pro Trp Gly Asp Tyr His Pro Arg Asn Val Ala Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Gln Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 358
<211> 119
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 358
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Thr Leu Ser Cys Ala Ala Ser Thr Asn Ile Phe Ser Asn Ser
20 25 30
Pro Met Gly Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gln Arg Glu Leu Val
35 40 45
Ala Ala Ile His Gly Gly Ser Thr Leu Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly
50 55 60
Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Ile Tyr Leu Gln
65 70 75 80
Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys Asn Lys
85 90 95
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100 105 110
Thr Gln Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 359
<211> 119
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 359
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Thr Leu Ser Cys Ala Ala Ser Thr Asn Ile Phe Ser Asn Ser
20 25 30
Pro Met Gly Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gln Arg Glu Leu Val
35 40 45
Ala Ala Ile His Gly Arg Ser Thr Leu Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly
50 55 60
Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Ile Tyr Leu Gln
65 70 75 80
Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys Asn Lys
85 90 95
Val Pro Trp Gly Asp Tyr His Pro Arg Asn Val Met Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Gln Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 360
<211> 119
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 360
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Thr Leu Ser Cys Ala Ala Ser Thr Asn Ile Phe Ser Asn Ser
20 25 30
Pro Met Gly Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gln Arg Glu Leu Val
35 40 45
Ala Ala Ile His Gly Pro Ser Thr Leu Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly
50 55 60
Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Ile Tyr Leu Gln
65 70 75 80
Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys Asn Lys
85 90 95
Val Pro Trp Gly Asp Tyr His Pro Arg Asn Val Thr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Gln Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 361
<211> 119
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 361
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Thr Leu Ser Cys Ala Ala Ser Thr Asn Ile Phe Ser Asn Ser
20 25 30
Pro Met Gly Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gln Arg Glu Leu Val
35 40 45
Ala Ala Ile His Gly Asp Ser Thr Leu Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly
50 55 60
Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Ile Tyr Leu Gln
65 70 75 80
Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys Asn Lys
85 90 95
Val Pro Trp Gly Asp Tyr His Pro Arg Asn Val Arg Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Gln Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 362
<211> 119
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 362
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Thr Leu Ser Cys Ala Ala Ser Thr Asn Ile Phe Ser Arg Ser
20 25 30
Pro Met Gly Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gln Arg Glu Leu Val
35 40 45
Ala Ala Ile His Gly Asp Ser Thr Leu Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly
50 55 60
Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Ile Tyr Leu Gln
65 70 75 80
Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys Asn Lys
85 90 95
Val Pro Trp Gly Asp Tyr His Pro Arg Asn Val Thr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Gln Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 363
<211> 119
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 363
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Thr Leu Ser Cys Ala Ala Ser Thr Asn Ile Phe Ser Lys Ser
20 25 30
Pro Met Gly Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gln Arg Glu Leu Val
35 40 45
Ala Ala Ile His Gly Gln Ser Thr Leu Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly
50 55 60
Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Ile Tyr Leu Gln
65 70 75 80
Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys Asn Lys
85 90 95
Val Pro Trp Gly Asp Tyr His Pro Arg Asn Val Thr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Gln Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 364
<211> 119
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 364
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Thr Leu Ser Cys Ala Ala Ser Thr Asn Ile Phe Ser Ser Ser
20 25 30
Pro Met Gly Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gln Arg Glu Leu Val
35 40 45
Ala Ala Ile His Gly His Ser Thr Leu Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly
50 55 60
Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Ile Tyr Leu Gln
65 70 75 80
Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys Asn Lys
85 90 95
Val Pro Trp Gly Asp Tyr His Pro Arg Asn Val Thr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Gln Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 365
<211> 119
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 365
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Thr Leu Ser Cys Ala Ala Ser Thr Asn Ile Phe Ser Ser Ser
20 25 30
Pro Met Gly Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gln Arg Glu Leu Val
35 40 45
Ala Ala Ile His Gly Glu Ser Thr Leu Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly
50 55 60
Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Ile Tyr Leu Gln
65 70 75 80
Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys Asn Lys
85 90 95
Val Pro Trp Gly Asp Tyr His Pro Arg Lys Val Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Gln Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 366
<211> 119
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
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<400> 389
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<400> 390
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<400> 392
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<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
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<220>
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<400> 412
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<400> 413
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<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 414
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<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 415
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg
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<210> 416
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 416
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg
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115
<210> 417
<211> 119
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 417
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg
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115
<210> 418
<211> 119
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 418
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<210> 419
<211> 119
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 419
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg
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<210> 420
<211> 119
<212> PRT
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<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 420
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<220>
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<400> 442
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<220>
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<400> 443
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<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 444
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<210> 445
<211> 119
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<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 445
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<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 446
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<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 447
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Thr Gln Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 448
<211> 119
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 448
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Thr Leu Ser Cys Ala Ala Ser Thr Asn Ile Phe Ser Ile Tyr
20 25 30
Pro Met Gly Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gln Arg Glu Leu Val
35 40 45
Ala Ala Ile His Gly Phe Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly
50 55 60
Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Ile Tyr Leu Gln
65 70 75 80
Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys Asn Lys
85 90 95
Val Pro Trp Gly Ser Tyr His Pro Arg Asn Val Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Gln Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 449
<211> 119
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 449
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Thr Leu Ser Cys Ala Ala Ser Thr Asn Ile Phe Asn Ile Ser
20 25 30
Pro Met Gly Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gln Arg Glu Leu Val
35 40 45
Ala Ala Ile His Gly Phe Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly
50 55 60
Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Ile Tyr Leu Gln
65 70 75 80
Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys Asn Lys
85 90 95
Val Pro Trp Gly Arg Tyr His Pro Arg Asn Val Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Gln Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 450
<211> 119
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 450
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Thr Leu Ser Cys Ala Ala Ser Thr Asn Ile Phe Ser Ser Ser
20 25 30
Pro Met Gly Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gln Arg Glu Leu Val
35 40 45
Ala Ala Ile His Gly Phe Ser Thr Trp Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly
50 55 60
Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Ile Tyr Leu Gln
65 70 75 80
Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys Asn Lys
85 90 95
Val Pro Trp Gly Arg Tyr His Pro Arg Asn Val Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Gln Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 451
<211> 119
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 451
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Thr Leu Ser Cys Ala Ala Ser Thr Asn Ile Ser Ser Ile Ser
20 25 30
Pro Met Gly Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gln Arg Glu Leu Val
35 40 45
Ala Ala Ile His Gly Phe Asp Thr Leu Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly
50 55 60
Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Ile Tyr Leu Gln
65 70 75 80
Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys Asn Lys
85 90 95
Val Pro Trp Gly Asp Tyr His Pro Arg Asn Val Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Gln Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 452
<211> 119
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 452
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Thr Leu Ser Cys Ala Ala Ser Thr Asn Ile Phe Ser Ile Asn
20 25 30
Pro Met Gly Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gln Arg Glu Leu Val
35 40 45
Ala Ala Ile His Gly Phe Asp Thr Leu Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly
50 55 60
Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Ile Tyr Leu Gln
65 70 75 80
Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys Asn Lys
85 90 95
Val Pro Trp Gly Asp Tyr His Pro Arg Asn Val Ser Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Gln Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 453
<211> 119
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 453
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Thr Leu Ser Cys Ala Ala Ser Thr Asn Ile Phe Ser Ile Thr
20 25 30
Pro Met Gly Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gln Arg Glu Leu Val
35 40 45
Ala Ala Ile His Gly Arg Ser Thr Leu Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly
50 55 60
Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Ile Tyr Leu Gln
65 70 75 80
Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys Asn Lys
85 90 95
Val Pro Trp Gly Ser Tyr His Pro Arg Asn Val Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Gln Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 454
<211> 119
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 454
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Thr Leu Ser Cys Ala Ala Ser Thr Asn Ile Phe Ser Ile Thr
20 25 30
Pro Met Gly Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gln Arg Glu Leu Val
35 40 45
Ala Ala Ile His Gly Thr Ser Thr Leu Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly
50 55 60
Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Ile Tyr Leu Gln
65 70 75 80
Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys Asn Lys
85 90 95
Val Pro Trp Gly Arg Tyr His Pro Arg Asn Val Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Gln Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 455
<211> 119
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 455
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Thr Leu Ser Cys Ala Ala Ser Thr Asn Ile Phe Ser Ile Thr
20 25 30
Pro Met Gly Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gln Arg Glu Leu Val
35 40 45
Ala Ala Ile His Gly Glu Ser Thr Leu Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly
50 55 60
Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Ile Tyr Leu Gln
65 70 75 80
Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys Asn Lys
85 90 95
Val Pro Trp Gly Arg Tyr His Pro Arg Asn Val Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Gln Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 456
<211> 119
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 456
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Thr Leu Ser Cys Ala Ala Ser Thr Asn Ile Phe Ser Ile Thr
20 25 30
Pro Met Gly Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gln Arg Glu Leu Val
35 40 45
Ala Ala Ile His Gly Glu Ser Thr Leu Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly
50 55 60
Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Ile Tyr Leu Gln
65 70 75 80
Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys Asn Lys
85 90 95
Val Pro Trp Gly Asp Tyr His Pro Arg Asp Val Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Gln Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 457
<211> 119
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 457
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Thr Leu Ser Cys Ala Ala Ser Thr Asn Ile Phe Ser Thr Ser
20 25 30
Pro Tyr Gly Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gln Arg Glu Leu Val
35 40 45
Ala Ala Ile His Gly Phe Ser Thr Ile Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly
50 55 60
Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Ile Tyr Leu Gln
65 70 75 80
Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys Asn Lys
85 90 95
Val Pro Trp Gly Asp Tyr His Pro Gly Asn Val Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Gln Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 458
<211> 119
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 458
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Thr Leu Ser Cys Ala Ala Ser Thr Asn Ile Phe Ser Thr Ser
20 25 30
Pro Gly Gly Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gln Arg Glu Leu Val
35 40 45
Ala Ala Ile His Gly Phe Ser Thr Ile Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly
50 55 60
Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Ile Tyr Leu Gln
65 70 75 80
Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys Asn Lys
85 90 95
Val Pro Trp Gly Asp Tyr His Pro Gly Asn Val Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Gln Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 459
<211> 119
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 459
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Thr Leu Ser Cys Ala Ala Ser Thr Asn Ile Phe Ser Ile Thr
20 25 30
Pro Tyr Gly Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gln Arg Glu Leu Val
35 40 45
Ala Ala Ile His Gly Ala Ser Thr Leu Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly
50 55 60
Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Ile Tyr Leu Gln
65 70 75 80
Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys Asn Lys
85 90 95
Val Pro Trp Gly Asp Tyr His Pro Gly Asn Val Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Gln Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 460
<211> 119
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 460
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Thr Leu Ser Cys Ala Ala Ser Thr Asn Ile Phe Ser Ile Thr
20 25 30
Pro Gly Gly Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gln Arg Glu Leu Val
35 40 45
Ala Ala Ile His Gly Ala Ser Thr Leu Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly
50 55 60
Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Ile Tyr Leu Gln
65 70 75 80
Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys Asn Lys
85 90 95
Val Pro Trp Gly Asp Tyr His Pro Gly Asn Val Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Gln Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 461
<211> 25
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 461
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Thr Leu Ser Cys Ala Ala Ser
20 25
<210> 462
<211> 25
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 462
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Thr Leu Ser Cys Val Ala Ser
20 25
<210> 463
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 463
Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gln Arg Glu Leu Val Ala
1 5 10
<210> 464
<211> 33
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 464
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Ile Tyr Leu
1 5 10 15
Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys Asn
20 25 30
Lys
<210> 465
<211> 33
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 465
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Ile Tyr Leu
1 5 10 15
Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys Asn
20 25 30
Glu
<210> 466
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 466
Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser
1 5 10
<210> 467
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 467
Trp Gly Lys Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser
1 5 10
<210> 468
<211> 184
<212> PRT
<213> 智人（Homo sapiens）
<400> 468
Met Leu Gln Met Ala Gly Gln Cys Ser Gln Asn Glu Tyr Phe Asp Ser
1 5 10 15
Leu Leu His Ala Cys Ile Pro Cys Gln Leu Arg Cys Ser Ser Asn Thr
20 25 30
Pro Pro Leu Thr Cys Gln Arg Tyr Cys Asn Ala Ser Val Thr Asn Ser
35 40 45
Val Lys Gly Thr Asn Ala Ile Leu Trp Thr Cys Leu Gly Leu Ser Leu
50 55 60
Ile Ile Ser Leu Ala Val Phe Val Leu Met Phe Leu Leu Arg Lys Ile
65 70 75 80
Asn Ser Glu Pro Leu Lys Asp Glu Phe Lys Asn Thr Gly Ser Gly Leu
85 90 95
Leu Gly Met Ala Asn Ile Asp Leu Glu Lys Ser Arg Thr Gly Asp Glu
100 105 110
Ile Ile Leu Pro Arg Gly Leu Glu Tyr Thr Val Glu Glu Cys Thr Cys
115 120 125
Glu Asp Cys Ile Lys Ser Lys Pro Lys Val Asp Ser Asp His Cys Phe
130 135 140
Pro Leu Pro Ala Met Glu Glu Gly Ala Thr Ile Leu Val Thr Thr Lys
145 150 155 160
Thr Asn Asp Tyr Cys Lys Ser Leu Pro Ala Ala Leu Ser Ala Thr Glu
165 170 175
Ile Glu Lys Ser Ile Ser Ala Arg
180
<210> 469
<211> 185
<212> PRT
<213> 小鼠（Mus sp.）
<400> 469
Met Ala Gln Gln Cys Phe His Ser Glu Tyr Phe Asp Ser Leu Leu His
1 5 10 15
Ala Cys Lys Pro Cys His Leu Arg Cys Ser Asn Pro Pro Ala Thr Cys
20 25 30
Gln Pro Tyr Cys Asp Pro Ser Val Thr Ser Ser Val Lys Gly Thr Tyr
35 40 45
Thr Val Leu Trp Ile Phe Leu Gly Leu Thr Leu Val Leu Ser Leu Ala
50 55 60
Leu Phe Thr Ile Ser Phe Leu Leu Arg Lys Met Asn Pro Glu Ala Leu
65 70 75 80
Lys Asp Glu Pro Gln Ser Pro Gly Gln Leu Asp Gly Ser Ala Gln Leu
85 90 95
Asp Lys Ala Asp Thr Glu Leu Thr Arg Ile Arg Ala Gly Asp Asp Arg
100 105 110
Ile Phe Pro Arg Ser Leu Glu Tyr Thr Val Glu Glu Cys Thr Cys Glu
115 120 125
Asp Cys Val Lys Ser Lys Pro Lys Gly Asp Ser Asp His Phe Phe Pro
130 135 140
Leu Pro Ala Met Glu Glu Gly Ala Thr Ile Leu Val Thr Thr Lys Thr
145 150 155 160
Gly Asp Tyr Gly Lys Ser Ser Val Pro Thr Ala Leu Gln Ser Val Met
165 170 175
Gly Met Glu Lys Pro Thr His Thr Arg
180 185
<210> 470
<211> 183
<212> PRT
<213> 食蟹猴（Macaca fascicularis）
<400> 470
Met Leu Gln Met Ala Arg Gln Cys Ser Gln Asn Glu Tyr Phe Asp Ser
1 5 10 15
Leu Leu His Asp Cys Lys Pro Cys Gln Leu Arg Cys Ser Ser Thr Pro
20 25 30
Pro Leu Thr Cys Gln Arg Tyr Cys Asn Ala Ser Met Thr Asn Ser Val
35 40 45
Lys Gly Met Asn Ala Ile Leu Trp Thr Cys Leu Gly Leu Ser Leu Ile
50 55 60
Ile Ser Leu Ala Val Phe Val Leu Thr Phe Leu Leu Arg Lys Met Ser
65 70 75 80
Ser Glu Pro Leu Lys Asp Glu Phe Lys Asn Thr Gly Ser Gly Leu Leu
85 90 95
Gly Met Ala Asn Ile Asp Leu Glu Lys Gly Arg Thr Gly Asp Glu Ile
100 105 110
Val Leu Pro Arg Gly Leu Glu Tyr Thr Val Glu Glu Cys Thr Cys Glu
115 120 125
Asp Cys Ile Lys Asn Lys Pro Lys Val Asp Ser Asp His Cys Phe Pro
130 135 140
Leu Pro Ala Met Glu Glu Gly Ala Thr Ile Leu Val Thr Thr Lys Thr
145 150 155 160
Asn Asp Tyr Cys Asn Ser Leu Ser Ala Ala Leu Ser Val Thr Glu Ile
165 170 175
Glu Lys Ser Ile Ser Ala Arg
180
<210> 471
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成6xHis标签
<400> 471
His His His His His His
1 5
<210> 472
<211> 119
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 472
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Glu
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Thr Asn Ile Phe Ser Ile Ser
20 25 30
Pro Met Gly Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gln Arg Glu Leu Val
35 40 45
Ala Ala Ile His Gly Phe Ser Thr Leu Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly
50 55 60
Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Ile Tyr Leu Gln
65 70 75 80
Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Asn Lys
85 90 95
Val Pro Trp Gly Asp Tyr His Pro Arg Asn Val Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Gln Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 473
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 473
Thr Asn Ile Phe Ser Ile Ser Pro Met Gly
1 5 10
<210> 474
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 474
Ala Ile His Gly Phe Ser Thr Leu Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10
<210> 475
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 475
Val Pro Trp Gly Asp Tyr His Pro Arg Asn Val Tyr
1 5 10

Claims (29)

1.一种单结构域B细胞成熟剂(BCMA)结合蛋白，其包含互补决定区CDR1、CDR2和CDR3，其中
(a)CDR1的氨基酸序列以X1X2X3X4X5X6X7PX8G(SEQ ID NO:1)示出，其中X1为T或S；X2为N、D或S；X3为I、D、Q、H、V或E；X4为F、S、E、A、T、M、V、I、D、Q、P、R或G；X5为S、M、R或N；X6为I、K、S、T、R、E、D、N、V、H、L、A、Q或G；X7为S、T、Y、R或N；且X8为M、G或Y；
(b)CDR2的氨基酸序列以AIX9GX10X11TX12YADSVK(SEQ ID NO:2)示出，其中X9为H、N或S；X10为F、G、K、R、P、D、Q、H、E、N、T、S、A、I、L或V；X11为S、Q、E、T、K或D；且X12为L、V、I、F、Y或W；且
(c)CDR3的氨基酸序列以VPWGX13YHPX14X15VX16(SEQ ID NO:3)示出，其中X13为D、I、T、K、R、A、E、S或Y；X14为R、G、L、K、T、Q、S或N；X15为N、K、E、V、R、M或D；且X16为Y、A、V、K、H、L、M、T、R、Q、C、S或N；
并且其中CDR1不是SEQ ID NO:473，其中CDR2不是SEQ ID NO:474，并且其中CDR3不是SEQ ID NO:475。
2.根据权利要求1所述的单结构域BCMA结合蛋白，其中所述蛋白质包含下式：
f1-r1-f2-r2-f3-r3-f4
其中r1为SEQ ID NO:1；r2为SEQ ID NO:2；且r3为SEQ ID NO:3；并且其中f1、f2、f3和f4是选择的框架残基，使得所述蛋白质与SEQ ID NO:346或472所示的氨基酸序列约百分之八十(80％)至约99％相同。
3.根据权利要求2所述的单结构域BCMA结合蛋白，其中r1包含SEQ ID NO:4-117中任一个所示的氨基酸序列。
4.根据权利要求2所述的单结构域BCMA结合蛋白，其中r2包含SEQ ID NO:118-231中任一个所示的氨基酸序列。
5.根据权利要求2所述的单结构域BCMA结合蛋白，其中r3包含SEQ ID NO:232-345中任一个所示的氨基酸序列。
6.根据权利要求2所述的单结构域BCMA结合蛋白，其中所述蛋白质包含SEQ ID NO:346-460中任一个所示的氨基酸序列。
7.根据权利要求2所述的单结构域BCMA结合蛋白，其中f1包含SEQ ID NO:461或462。
8.根据权利要求2所述的单结构域BCMA结合蛋白，其中f2包含SEQ ID NO:463。
9.根据权利要求2所述的单结构域BCMA结合蛋白，其中f3包含SEQ ID NO:464或465。
10.根据权利要求2所述的单结构域BCMA结合蛋白，其中f4包含SEQ ID NO:466或467。
11.根据权利要求2所述的单结构域BCMA结合蛋白，其中r1包含SEQ ID NO:76、114、115、116或117。
12.根据权利要求2所述的单结构域BCMA结合蛋白，其中r1包含SEQ ID NO:76，r2是SEQID NO:190，且r3是SEQ ID NO:304。
13.根据权利要求2所述的单结构域BCMA结合蛋白，其中r1包含SEQ ID NO:114，r2包含SEQ ID NO:228，且r3包含SEQ ID NO:342。
14.根据权利要求2所述的单结构域BCMA结合蛋白，其中r1包含SEQ ID NO:115，r2包含SEQ ID NO:229，且r3包含SEQ ID NO:343。
15.根据权利要求2所述的单结构域BCMA结合蛋白，其中r1包含SEQ ID NO:117，r2包含SEQ ID NO:231，且r3包含SEQ ID NO:345。
16.根据权利要求2所述的单结构域BCMA结合蛋白，其中r1包含SEQ ID NO:116，r2包含SEQ ID NO:230，且r3包含SEQ ID NO:344。
17.包含CDR1、CDR2和CDR3的单结构域BCMA结合蛋白，其包含SEQ ID NO:346或472所示的序列，其中选自CDR1的氨基酸位置26、27、28、29、30、31、32和34，CDR2的位置52、54、55和57，以及CDR3的位置101、105、106和108的一个或多个氨基酸残基被置换，其中
氨基酸位置26如果被置换，则被S置换；
氨基酸位置27如果被置换，则被D或S置换；
氨基酸位置28如果被置换，则被D、Q、H、V或E置换；
氨基酸位置29如果被置换，则被S、E、A、T、M、V、I、D、Q、
D、P、R或G置换；
氨基酸位置30如果被置换，则被M、R或N置换；
氨基酸位置31如果被置换，则被K、S、T、R、E、D、N、V、H、
L、A、Q或G置换；
氨基酸位置32如果被置换，则被T、Y、R或N置换；
氨基酸位置34如果被置换，则被G或Y置换；
氨基酸位置52如果被置换，则被N或S置换；
氨基酸位置54如果被置换，则被G、K、R、P、D、Q、H、E、N、
T、S、A、I、L或V置换；
氨基酸位置55如果被置换，则被Q、E、T、K或D置换；
氨基酸位置57如果被置换，则被V、I、F、Y或W置换；
氨基酸位置101如果被置换，则被I、T、K、R、A、E、S或Y置换；
氨基酸位置105如果被置换，则被G、L、K、T、Q、S或N置换；
氨基酸位置106如果被置换，则被K、E、V、R、M或D置换；并且
氨基酸位置108如果被置换，则被A、V、K、H、L、M、T、R、Q、C、S或N置换。
18.根据权利要求1-17中任一项所述的结构域BCMA结合蛋白，其中所述蛋白质的消除半衰期为至少12小时、至少20小时、至少25小时、至少30小时、至少35小时、至少40小时、至少45小时、至少50小时或至少100小时。
19.根据权利要求1-18中任一项所述的单结构域BCMA结合蛋白，其为人的、人源化的、亲和成熟的或其组合。
20.根据权利要求1-19中任一项所述的单结构域BCMA结合蛋白，其进一步包含Fc结构域。
21.根据权利要求1-19中任一项所述的单结构域BCMA结合蛋白，其进一步包含抗癌剂。
22.根据权利要求21所述的单结构域BCMA结合蛋白，其中所述抗癌剂与所述单结构域BCMA结合蛋白缀合。
23.一种在有需要的受试者中治疗或改善B细胞谱系癌症的方法，其包括向所述受试者施用根据权利要求20-22中任一项的单结构域BCMA结合蛋白。
24.根据权利要求23所述的方法，其中所述B细胞谱系癌症是原发性癌症或转移性癌症。
25.根据权利要求23或24所述的方法，其中所述B细胞谱系癌症是多发性骨髓瘤、白血病、淋巴瘤。
26.一种多特异性结合蛋白，其包含根据权利要求1-22中任一项所述的单结构域BCMA结合蛋白。
27.一种在有需要的受试者中治疗或改善B细胞谱系癌症的方法，其包括向所述受试者施用根据权利要求26的多特异性结合蛋白。
28.根据权利要求27所述的方法，其中所述B细胞谱系癌症是原发性癌症或转移性癌症。
29.根据权利要求27或28所述的方法，其中所述B细胞谱系癌症是多发性骨髓瘤、白血病、淋巴瘤。
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