CN110573160B

CN110573160B - 贴附剂

Info

Publication number: CN110573160B
Application number: CN201880027050.5A
Authority: CN
Inventors: 岛泷登; 松户俊之; 石垣贤二
Original assignee: Hisamitsu Pharmaceutical Co Inc
Current assignee: Hisamitsu Pharmaceutical Co Inc
Priority date: 2017-04-25
Filing date: 2018-04-19
Publication date: 2022-11-18
Anticipated expiration: 2038-04-19
Also published as: KR102302582B1; KR20190112811A; JPWO2018198925A1; WO2018198925A1; EP3616699B1; US20200054575A1; JP6773897B2; US10898448B2; TW201841627A; TWI700103B; EP3616699A4; EP3616699A1; CN110573160A

Abstract

本发明的贴附剂具备支持体层和粘着剂层，并且所述粘着剂层含有选自布托啡诺及其药学上所容许的盐中的至少1种、粘着基剂、以及分子内具有硫原子的抗氧化剂。

Description

贴附剂

技术领域

本发明涉及一种贴附剂，更详细而言，本发明涉及一种含有布托啡诺和/或其药学上所容许的盐的贴附剂。

背景技术

布托啡诺是具有吗啡喃骨架分子结构的17-(环丁基甲基)吗啡喃-3,14-二醇(17-(Cyclobutylmethyl)morphinan-3,14-diol)的通用名。布托啡诺是被分类为类鸦片系镇痛药的药物，通常以含有作为其酒石酸加成盐的酒石酸布托啡诺的注射剂的形式使用。此外，布托啡诺例如在美国专利第3775414号说明书(专利文献1)中作为N-环丁基甲基-3,14-二羟基吗啡喃(N-cyclobutylmethyl-3,14-dihydroxymorphinan)而被公开。

进而，例如，在M.Svozil等人的、Drug Development and Industrial Pharmacy、2007年、33(5)、p.559-67(非专利文献1)中记载有使用布托啡诺作为经皮吸收制剂的药物。进而，在国际公开第2016/060122号(专利文献2)中记载有如下贴附剂，其具备支持体层与粘着剂层，且在上述粘着剂层中含有选自布托啡诺及其药学上所容许的盐中的至少1种、高级脂肪族醇、以及为非交联型且不含乙酸乙烯酯作为构成单体的聚乙烯吡咯烷酮。此外，作为此种贴附剂的粘着剂层中所含的粘着基剂，已知有橡胶系粘着基剂、丙烯酸系粘着基剂、有机硅系粘着基剂、及氨基甲酸酯系粘着基剂等。

现有技术文献

专利文献

专利文献1：美国专利第3775414号说明书

专利文献2：国际公开第2016/060122号

非专利文献

非专利文献1：M.Svozil等人，Drug Development and Industrial Pharmacy，2007年，33，p.559-567

发明内容

发明所要解决的课题

然而，本发明者等人进行进一步的研究，结果发现，在具备支持体层和粘着剂层，且上述粘着剂层含有布托啡诺和/或其药学上所容许的盐与粘着基剂的贴附剂中，根据制造方法、保存方法，生成作为布托啡诺的分解产物的布托啡诺氧化体而包含于上述粘着剂层中。关于医药品，除了必须满足与药效、制剂特性相关的要求以外，也必须满足为了确认安全性而设置的各种基准。作为此种基准，例如在医药品规制协调国际会议(ICH：International Council for Harmonisation of Technical Requirements forPharmaceuticals for Human Use)中，设定有“与含有新有效成分的医药品中的制剂的杂质相关的准则(ICH Q3B(R2))”，上述布托啡诺氧化体在该准则下有可能属于有报告义务的分解产物。因此，产生了想要更确实地防止此种布托啡诺氧化体的生成的医药品开发上的新要求。

本发明系鉴于上述要求而成，其目的在于提供一种与现有的贴附剂相比显著地抑制布托啡诺氧化体的生成的贴附剂。

用于解决课题的方法

本发明者等人为了达成上述目的而反复进行努力研究，结果发现，通过在具备支持体层和粘着剂层，且上述粘着剂层含有选自布托啡诺及其药学上所容许的盐中的至少1种(以下，有时称为“布托啡诺和/或其药学上所容许的盐”)以及粘着基剂的贴附剂中，向上述粘着剂层中进而调配尤其是分子内具有硫原子的抗氧化剂作为抗氧化剂，从而几乎未生成布托啡诺氧化体，进而，即便长时间保存也能够显著地抑制其生成。并且，发现在此种贴附剂中，也更充分地抑制上述粘着剂层(尤其是含有橡胶系粘着基剂的粘着剂层)中的结晶析出(布托啡诺游离体的结晶析出)，从而完成本发明。

即，本发明的贴附剂具备支持体层和粘着剂层，并且上述粘着剂层含有选自布托啡诺及其药学上所容许的盐中的至少1种、粘着基剂、以及分子内具有硫原子的抗氧化剂。

在本发明的贴附剂中，优选为上述分子内具有硫原子的抗氧化剂为2-巯基苯并咪唑。

此外，在本发明的贴附剂中，优选为上述分子内具有硫原子的抗氧化剂的含量相对于上述粘着剂层的总质量为0.01～2.0质量％。

进而，在本发明的贴附剂中，优选为上述粘着基剂是选自橡胶系粘着基剂及有机硅系粘着基剂中的至少1种。

此外，在本发明的贴附剂中，优选为上述粘着剂层中的布托啡诺和/或其药学上所容许的盐的含量以布托啡诺酒石酸加成盐换算计，相对于上述粘着剂层的总质量为3～20质量％。

进而，在本发明的贴附剂中，优选为上述粘着剂层还含有选自增粘剂及增塑剂中的至少1种。

发明的效果

根据本发明，可提供一种与现有的贴附剂相比显著地抑制布托啡诺氧化体的生成的贴附剂。进而，根据本发明，可提供一种由于也更充分地抑制粘着剂层中的结晶析出，故而经时稳定性尤其优异的贴附剂。

具体实施方式

以下，对本发明根据其优选的实施方式而详细地进行说明。

本发明的贴附剂具备支持体层和粘着剂层，并且上述粘着剂层含有选自布托啡诺及其药学上所容许的盐中的至少1种、粘着基剂、以及分子内具有硫原子的抗氧化剂。

本发明的贴附剂具备支持体层和粘着剂层。作为本发明的贴附剂，优选为具备上述支持体层和叠层于该支持体层的至少一面的上述粘着剂层。作为上述支持体层，只要为能够支持下述粘着剂层的支持体层，则并无特别限制，可适当采用公知的作为贴附剂的支持体层。作为本发明的支持体层的材质，例如可列举：聚乙烯、聚丙烯等聚烯烃；乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、乙酸乙烯酯-氯乙烯共聚物、聚氯乙烯等；尼龙等聚酰胺；聚对苯二甲酸乙二酯(PET)、聚对苯二甲酸丁二酯、聚萘二甲酸乙二酯等聚酯；纤维素衍生物；聚氨酯等合成树脂、铝等金属。其中，就药物非吸附性、药物非透过性的观点而言，优选为聚酯、聚对苯二甲酸乙二酯。作为上述支持体层的形态，例如可列举：膜；片、片状多孔质体、片状发泡体等片类；织布、编织布、无纺布等布帛；箔；及它们的叠层体。此外，作为上述支持体层的厚度，并无特别限制，就贴附贴附剂时的操作容易性及制造容易性的观点而言，优选为5～1000μm的范围内。

作为本发明的贴附剂，也可以在上述粘着剂层的与上述支持体层相反的面上进而具备脱模层。作为该脱模层，可列举包括如下材质的膜、片及它们的叠层体：聚乙烯、聚丙烯等聚烯烃；乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、乙酸乙烯酯-氯乙烯共聚物、聚氯乙烯等；尼龙等聚酰胺；聚对苯二甲酸乙二酯等聚酯；纤维素衍生物；聚氨酯等合成树脂、铝、纸等材质。作为这些脱模层，优选为以能够容易从上述粘着剂层剥离的方式对与该粘着剂层接触的一侧的面实施过含硅化合物涂布、含氟化合物涂布等脱模处理的脱模层。

＜药物＞

本发明的粘着剂层含有选自布托啡诺及其药学上容许的盐中的至少一种作为药物。在本发明中，所谓布托啡诺(Butorphanol)是指分子式C₂₁H₂₉NO₂所表示的17-(环丁基甲基)吗啡喃-3,14-二醇(17-(Cyclobutylmethyl)morphinan-3,14-diol)。

在本发明中，作为上述粘着剂层中含有的布托啡诺的形态，可以为游离体(freebody)，也可以为其药学上所容许的盐，也可以为在制造中和/或所制造的制剂中使布托啡诺的药学上所容许的盐脱盐而形成的游离体，且可以为它们中的一种，也可以为两种以上的混合物。作为布托啡诺的药学上所容许的盐，就有药物稳定性进一步提升的倾向的观点而言，优选为酸加成盐，作为上述酸加成盐的酸，例如可列举：盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、亚磷酸、氢溴酸、马来酸、苹果酸、抗坏血酸、酒石酸、月桂酸、硬脂酸、棕榈酸、油酸、肉豆蔻酸、月桂基硫酸、亚麻酸、富马酸。其中，作为布托啡诺的药学上容许的盐，优选为下述结构式(1)所表示的酒石酸加成盐(酒石酸布托啡诺)。

在本发明中，作为上述粘着剂层中所含的布托啡诺和/或其药学上所容许的盐的含量(布托啡诺的含量或布托啡诺的药学上所容许的盐的含量，或在两者均含有的情形时为它们的合计含量，下同)，以布托啡诺酒石酸加成盐换算计，相对于上述粘着剂层的总质量优选为3～20质量％，更优选为3～15质量％，进而优选为3～12质量％。若布托啡诺和/或其药学上所容许的盐的含量小于上述下限，则有布托啡诺的皮肤透过性降低的倾向，另一方面，若超过上述上限，则有布托啡诺的结晶容易析出，或粘着剂层的粘着力降低的倾向。

此外，在本发明中，作为上述粘着剂层中所含的布托啡诺和/或其药学上所容许的盐的含量，以布托啡诺酒石酸加成盐换算且上述粘着剂层的每单位面积的含量计，优选为0.2～2.0mg/cm²，更优选为0.2～1.5mg/cm²，进而优选为0.2～1.2mg/cm²。若布托啡诺和/或其药学上所容许的盐的每单位面积含量小于上述下限，则有布托啡诺的最大皮肤透过速度减小的倾向，另一方面，若超过上述上限，则有布托啡诺的结晶容易析出，或粘着剂层的粘着力降低的倾向。

作为本发明的粘着剂层，也可以在不阻碍本发明的效果的范围内，还含有布托啡诺及其药学上所容许的盐以外的其他药物。作为上述其他药物，例如可列举：非类固醇性消炎镇痛剂(双氯芬酸、吲哚美辛、酮洛芬、联苯乙酸、洛索洛芬、布洛芬、氟比洛芬、噻洛芬、阿西美辛、舒林酸、依托度酸、托美汀、吡罗昔康、美洛昔康、安吡昔康、萘普生、阿扎丙宗、水杨酸甲酯、水杨酸乙二醇酯、伐地考昔、塞来考昔、罗非考昔、氨芬酸等)、解热镇痛药(对乙酰氨基酚等)、抗组织胺剂(苯海拉明、氯苯那敏、美喹他嗪、高氯环嗪等)、降压剂(地尔硫卓、尼卡地平、尼伐地平、美托洛尔、比索洛尔、群多普利等)、抗帕金森剂(培高利特、罗匹尼罗、溴麦角环肽、司来吉兰等)、支气管扩张剂(妥洛特罗、异丙肾上腺素、沙丁胺醇等)、抗过敏剂(酮替芬、氯雷他定、氮卓斯汀、特非那定、西替利嗪、阿扎司特等)、局部麻醉剂(利多卡因、地布卡因等)、神经障碍性疼痛治疗药(普瑞巴林等)、非麻醉药性镇痛药(叔丁啡、曲马多、喷他佐辛)、麻醉系镇痛剂(吗啡、羟考酮、芬太尼等)、泌尿器官用剂(奥昔布宁、坦索罗辛等)、精神神经用剂(丙嗪、氯丙嗪等)、类固醇激素剂(雌二醇、黄体酮、炔诺酮、可的松、氢化可的松等)、抗抑郁剂(舍曲林、氟西汀、帕罗西汀、西酞普兰等)、抗痴呆药(多奈哌齐、利凡斯的明、加兰他敏等)、抗精神病药(利培酮、奥氮平等)、中枢神经兴奋剂(哌醋甲酯等)、骨质疏松症治疗药(雷洛昔芬、阿仑膦酸盐等)、乳癌预防药(他莫昔芬等)、抗肥胖药(马吲哚、西布曲明等)、失眠症改善药(抑黑素等)、抗风湿药(阿克他利等)，可单独使用它们中的1种，也可组合2种以上而使用。在上述粘着剂层中还含有这样的其他药物的情形时，作为其含量，优选为合计相对于上述粘着剂层的总质量为50质量％以下。

＜粘着基剂＞

本发明的粘着剂层含有粘着基剂。作为上述粘着基剂，可列举：橡胶系粘着基剂、有机硅系粘着基剂及丙烯酸系粘着基剂，其中，优选为选自橡胶系粘着基剂及有机硅系粘着基剂中的至少1种，就有尤其能够发挥出抑制结晶析出效果的倾向的观点而言，更优选为橡胶系粘着基剂、或橡胶系粘着基剂与有机硅系粘着基剂的组合，就布托啡诺的皮肤透过性更优异，且能够发挥出更高水平的对肌肤的附着性(在本发明中，所谓贴附剂的附着性是指贴附剂的与肌肤接触的面紧贴肌肤而不会剥离的性质)的观点而言，进而优选为橡胶系粘着基剂与有机硅系粘着基剂的组合。

作为上述橡胶系粘着基剂，可列举天然橡胶、合成橡胶，就有作为贴附剂的粘着剂层能够维持更充分的粘着力的倾向的观点而言，更优选为选自苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物(SIS)、异戊二烯橡胶、聚异丁烯(PIB)、苯乙烯-丁二烯-苯乙烯嵌段共聚物(SBS)、苯乙烯-丁二烯橡胶(SBR)、聚丁烯等不具有极性官能团(羟基、羧基、氨基等)的合成橡胶中的至少1种。此外，作为这些橡胶系粘着基剂，可单独使用1种也可组合2种以上而使用，就有作为贴附剂的粘着剂层能够维持更充分的粘着力的倾向的观点而言，特别优选为分别单独使用SIS或PIB，或以质量比(SIS的质量：PIB的质量)成为9：1～1：9的范围(进而优选为9：1～1：3的范围)的方式组合SIS与PIB而使用。

在本发明中，所谓有机硅系粘着基剂是指包含下述结构式(2)所表示的硅氧烷单元，且以硅氧烷键(-Si-O-)作为主链的聚合物(聚硅氧烷)。

在式(2)所表示的硅氧烷单元中，n表示2以上的数。此外，R¹及R²分别独立地表示键结于各Si原子的基团。作为R¹及R²，并无特别限定，优选为分别独立地为氢原子、羟基、烷基、烯基、芳基、或烷氧基。此外，作为上述聚合物，可以为直链状、支链状、环状中的任一者，也可以为将它们复合而成的聚合物。作为上述聚合物的末端，也并无特别限定，优选为分别独立地为氢原子、羟基、烷基、烯基、芳基、烷氧基、三甲基甲硅烷基、或三甲基甲硅烷氧基。

作为上述有机硅系粘着基剂，可列举：在ASTM(American Society for Testingand Materials，美国材料与试验协会)标准(ASTM D 1418)中，表示为MQ(聚二甲基硅氧烷，式(2)中的R¹及R²为甲基)、VMQ(聚甲基乙烯基硅氧烷)、PMQ(聚甲基苯基硅氧烷)、PVMQ(聚苯基乙烯基甲基硅氧烷)的硅橡胶；或它们中的至少1种与聚双三甲基甲硅烷基硅氧烷等硅橡胶以外的有机硅树脂的混合物等，可单独使用它们中的1种，也可组合2种以上而使用。再者，在混合上述硅橡胶以外的有机硅树脂的情形时，相对于有机硅系粘着基剂的总质量优选为0.1～20质量％。作为本发明的有机硅系粘着基剂，优选为含有选自聚二甲基硅氧烷、聚甲基乙烯基硅氧烷、聚甲基苯基硅氧烷、及聚苯基乙烯基甲基硅氧烷中的至少1种硅橡胶。此外，作为本发明的有机硅系粘着基剂，更优选为上述硅橡胶所具有的硅烷醇基分别独立地被烷基、烯基、芳基、烷氧基、三甲基甲硅烷基、或三甲基甲硅烷氧基封闭(末端封闭)而成的粘着基剂。

此外，作为这些有机硅系粘着基剂，可使用市售的产品，例如可使用以来自DowCorning公司的以下的型号所提供的有机硅粘着剂，所述型号为：BIO-PSA7-410X、BIO-PSA7-420X、BIO-PSA7-430X、BIO-PSA7-440X、BIO-PSA7-450X、BIO-PSA7-460X(上述各X分别独立地为1或2)、BIO-PSA AC7-4201、BIO-PSA AC7-4301、BIO-PSA AC7-4302、MD7-4502、MD7-4602、7-9700、MG7-9800、MG7-9850、BIO-PSA 7-4560(热熔有机硅粘着剂)等，可单独使用它们中的1种，也可组合2种以上而使用。

进而，作为上述有机硅系粘着基剂，为了提高粘着剂层的凝聚性，例如可以为如下的有机硅系粘着基剂：在具有甲基的情形时，通过调配过氧化物使该甲基的氢原子脱氢而使相同甲基间交联而成的粘着基剂；在具有乙烯基的情形时，使包含含SiH基的硅氧烷化合物的交联剂键结而使相同乙烯基间交联而成的粘着基剂；在具有羟基的情形时(即在具有硅烷醇基的情形时)，通过脱水缩合使相同硅烷醇基间交联而成的粘着基剂等。

作为上述丙烯酸系粘着基剂，除了在“医药品添加物辞典2016(日本医药品添加剂协会编辑)”中作为粘着剂而收录的丙烯酸-丙烯酸辛酯共聚物、丙烯酸2-乙基己酯-乙烯基吡咯烷酮共聚物、丙烯酸酯-乙酸乙烯酯共聚物、丙烯酸2-乙基己酯-甲基丙烯酸2-乙基己酯-甲基丙烯酸十二烷基酯共聚物、丙烯酸甲酯-丙烯酸2-乙基己酯共聚树脂、丙烯酸2-乙基己酯-丙烯酸甲酯-丙烯酸-甲基丙烯酸缩水甘油酯共聚物、丙烯酸2-乙基己酯-乙酸乙烯酯-丙烯酸羟基乙酯-甲基丙烯酸缩水甘油酯共聚物、丙烯酸2-乙基己酯-二丙酮丙烯酰胺-甲基丙烯酸乙酰乙酰氧基乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、丙烯酸系树脂烷醇胺液中所含的丙烯酸系高分子以外，可列举：丙烯酸2-乙基己酯-乙酸乙烯酯-丙烯酸丁酯-丙烯酸共聚物、丙烯酸-丙烯酸2-乙基己酯-乙酸乙烯酯共聚物、丙烯酸-丙烯酸丁酯-丙烯酸2-乙基己酯共聚物、丙烯酸-丙烯酸甲酯-丙烯酸2-乙基己酯共聚物、丙烯酸-丙烯酸2-乙基己酯-丙烯酸2-羟基乙酯-甲基丙烯酸甲酯-丙烯酸丁酯共聚物、(甲基)丙烯酸4-羟基丁酯共聚物、丙烯酸2-乙基己酯-乙酸乙烯酯共聚物、丙烯酸2-乙基己酯-甲基丙烯酸甲酯-丙烯酸丁酯共聚物、丙烯酸2-乙基己酯-甲基丙烯酸共聚物等，可单独使用它们中的1种，也可组合2种以上而使用。

在本发明中，作为上述粘着剂层中所含的上述粘着基剂的含量(在2种以上的组合的情形时，为它们的合计含量)，相对于上述粘着剂层的总质量优选为15～96质量％，更优选为20～90质量％。若上述粘着基剂的含量小于上述下限，则有粘着剂层的粘着力降低的倾向，另一方面，若超过上述上限，则有布托啡诺的皮肤透过性降低的倾向。

此外，在本发明中，在上述粘着剂层中含有上述橡胶系粘着基剂作为上述粘着基剂的情形时，作为其含量，相对于上述粘着剂层的总质量优选为5～95质量％，更优选为15～95质量％，进而优选为20～95质量％。若上述橡胶系粘着基剂的含量小于上述下限，则有粘着剂层的粘着力降低的倾向，另一方面，若超过上述上限，则有布托啡诺的皮肤透过性降低的倾向。

此外，在含有上述橡胶系粘着基剂及上述有机硅系粘着基剂作为上述粘着基剂的情形时，作为上述橡胶系粘着基剂的含量，相对于上述粘着剂层的总质量优选为5～95质量％，更优选为5～85质量％，进而优选为5～50质量％，特别优选为7～40质量％。若上述橡胶系粘着基剂的含量小于上述下限，则有未充分地发挥出粘着剂层对肌肤的附着性提高效果的倾向，此外，有制造时橡胶系粘着基剂与有机硅系粘着基剂难以均匀地混合的倾向。另一方面，若超过上述上限，则上述有机硅系粘着基剂的含量相对减少，故而有未充分地发挥出粘着剂层对肌肤的附着性、尤其是温冷水条件下、高湿条件下的附着性提高效果的倾向。

此外，在本发明中，在上述粘着剂层中含有上述有机硅系粘着基剂作为上述粘着基剂的情形时，作为其含量，相对于上述粘着剂层的总质量优选为1～95质量％，优选为5～95质量％，更优选为5～85质量％。若上述有机硅系粘着基剂的含量小于上述下限，则有粘着剂层的粘着力降低的倾向，另一方面，若超过上述上限，则有布托啡诺的皮肤透过性降低的倾向。

此外，在含有上述橡胶系粘着基剂及上述有机硅系粘着基剂作为上述粘着基剂的情形时，作为上述有机硅系粘着基剂的含量，相对于上述粘着剂层的总质量优选为1～47质量％，更优选为1～45质量％，进而优选为1～42质量％，进而更优选为1～38质量％，特别优选为1～36质量％。若上述有机硅系粘着基剂的含量小于上述下限，则有未充分地发挥出粘着剂层对肌肤的附着性、尤其是温冷水条件下、高湿条件下的附着性提高效果的倾向。另一方面，若超过上述上限，则上述橡胶系粘着基剂的含量相对减少，故而有粘着剂层的粘着力降低的倾向，此外，有在制造时橡胶系粘着基剂与有机硅系粘着基剂难以均匀地混合的倾向。

进而，在本发明中，在上述粘着剂层中含有上述橡胶系粘着基剂及上述有机硅系粘着基剂作为上述粘着基剂的情形时，作为上述橡胶系粘着基剂与上述有机硅系粘着基剂的质量比(橡胶系粘着基剂的质量：有机硅系粘着基剂的质量)，优选为9.5：0.5～1.9：8.1，更优选为9.5：0.5～2.5：7.5，进而优选为9.5：0.5～3.0：7.0，特别优选为9.5：0.5～4.0：6.0。此外，也优选为9.0：1.0～1.9：8.1，也更优选为8.0：2.0～1.9：8.1，也进而优选为7.6：2.4～1.9：8.1，也特别优选为5.0：5.0～2.5：7.5。若上述有机硅系粘着基剂相对于上述橡胶系粘着基剂的含量小于上述下限，则有未充分地发挥出粘着剂层对肌肤的附着性、尤其是温冷水条件下、高湿条件下的附着性提高效果的倾向。另一方面，若超过上述上限，则有未充分地发挥出粘着剂层对肌肤的附着性提高效果，或在制造时橡胶系粘着基剂与有机硅系粘着基剂难以均匀地混合的倾向。

＜抗氧化剂＞

本发明的粘着剂层含有分子内具有硫原子的抗氧化剂作为抗氧化剂。通过还含有上述分子内具有硫原子的抗氧化剂，能够在不降低药物的皮肤透过性等基本性能的情况下，显著地抑制布托啡诺氧化体的生成。

作为本发明的分子内具有硫原子的抗氧化剂，例如可列举咪唑系抗氧化剂(2-巯基苯并咪唑(2-MBI)等)、焦亚硫酸钠、硫代乙醇酸钠、N-乙酰半胱胺酸、及硫代甘油作为优选例，可单独使用它们中的1种，也可组合2种以上而使用。其中，作为本发明的分子内具有硫原子的抗氧化剂，就有布托啡诺氧化体的生成抑制效果变得尤其高的倾向的观点而言，更优选为选自咪唑系抗氧化剂中的至少1种，特别优选为2-巯基苯并咪唑。

在本发明中，作为上述粘着剂层中所含的分子内具有硫原子的抗氧化剂的含量(在2种以上的组合的情形时为它们的合计含量，下同)，相对于上述粘着剂层的总质量优选为0.01～2.0质量％，更优选为0.01～1.0质量％，进而优选为0.04～1.0质量％，进而更优选为0.05～1.0质量％，特别优选为0.1～1.0质量％，进而优选为0.1～0.5质量％。若上述分子内具有硫原子的抗氧化剂的含量小于上述下限，则有布托啡诺氧化体的生成抑制效果降低的倾向，另一方面，即便含有超过上述上限，也有无法期待其以上的布托啡诺氧化体的生成抑制效果的倾向。

作为本发明的粘着剂层，也可以在不阻碍本发明的效果的范围内，还含有上述分子内具有硫原子的抗氧化剂以外的其他抗氧化剂。作为上述其他抗氧化剂，例如可列举：二丁基羟基甲苯(BHT)、丁基羟基苯甲醚(BHA)等酚系抗氧化剂；维生素E及其酯衍生物；抗坏血酸、柠檬酸等有机酸；抗坏血酸棕榈酸酯、抗坏血酸硬脂酸酯等脂肪酸酯；对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯等对羟基苯甲酸酯系化合物；柠檬酸钠、EDTA(EthylenediamineTetraacetic Acid，四乙酸乙二胺)钠、EDTA等有机酸盐，可单独使用它们中的1种，也可组合2种以上而使用。在上述粘着剂层中还含有此种其他抗氧化剂的情形时，作为其含量，优选为合计相对于上述粘着剂层的总质量为5.0质量％以下。

＜吸收促进剂＞

作为本发明的粘着剂层，也可以在不阻碍本发明的效果的范围内，还含有吸收促进剂(经皮吸收促进剂)。作为上述吸收促进剂，例如可列举选自脂肪族醇、脂肪酸酯、脂肪酸酰胺及脂肪族醇醚中的至少1种，其中，就有布托啡诺的最大皮肤透过速度(Jmax)变得尤其大的倾向的观点而言，优选为选自脂肪族醇及脂肪酸酯中的至少1种。

(脂肪族醇)

作为本发明的脂肪族醇，优选为碳原子数为6～20的一元脂肪族醇。在脂肪族醇的碳原子数小于上述下限的情形时，有皮肤刺激性增强的倾向，另一方面，在超过上述上限的情形时，担心在制剂中产生蜡状的块状物。作为碳原子数为6～20的脂肪族醇，例如可列举：月桂醇、肉豆蔻醇、鲸蜡醇、硬脂醇、异硬脂醇、油醇、次亚麻醇(Linolenyl alcohol)、辛基十二烷醇、及它们的混合物。其中，就有布托啡诺的皮肤透过性变得更加良好的倾向的观点而言，特别优选为选自异硬脂醇、油醇、及辛基十二烷醇中的至少一种。

(脂肪酸酯)

作为本发明的脂肪酸酯，优选为选自碳原子数为6～20的脂肪酸的烷基酯(脂肪酸烷基酯)、碳原子数为6～20的脂肪酸与甘油或聚甘油的酯(甘油脂肪酸酯)、碳原子数为6～20的脂肪酸与聚氧亚烷基的酯(聚氧亚烷基脂肪酸酯)、及碳原子数为6～20的脂肪酸与糖类的酯(糖类的脂肪酸酯)中的至少一种。

在本发明中，上述脂肪酸烷基酯是碳原子数为6～20的脂肪酸与低级烷基醇的酯化合物。作为此种脂肪酸烷基酯，例如可列举：肉豆蔻酸异丙酯、油酸油酯、棕榈酸异丙酯、柠檬酸三乙酯、亚油酸乙酯、月桂酸己酯、肉豆蔻酸鲸蜡酯、肉豆蔻酸辛基十二烷基酯、油酸癸酯、油酸辛基十二烷基酯、新癸酸辛基十二烷基酯、乙基己酸鲸蜡酯、棕榈酸鲸蜡酯、硬脂酸硬脂酯、及它们的混合物。其中，就有布托啡诺的皮肤透过性变得更加良好的倾向的观点而言，优选为选自肉豆蔻酸异丙酯及棕榈酸异丙酯中的至少一种。

在本发明中，作为上述甘油脂肪酸酯，例如可列举：甘油单月桂酸酯(单月桂酸甘油酯)、聚甘油单月桂酸酯、甘油单硬脂酸酯(单硬脂酸甘油酯)、聚甘油单硬脂酸酯、甘油单油酸酯(单油酸甘油酯)、聚甘油单油酸酯、三肉豆蔻酸甘油酯、三(辛酸/癸酸)甘油酯、三异硬脂酸甘油酯、三辛酸甘油酯。作为上述聚甘油的聚合度，优选为50以下。其中，作为上述甘油脂肪酸酯，优选为选自甘油单月桂酸酯、聚甘油单月桂酸酯、甘油单硬脂酸酯、聚甘油单硬脂酸酯、甘油单油酸酯、及聚甘油单油酸酯中的至少一种。

此外，作为上述甘油脂肪酸酯，也可以为在甘油的OH基进而加成聚氧乙烯(POE)基而成的甘油脂肪酸酯。作为上述聚氧乙烯基中的氧乙烯的聚合度，优选为50以下。

在本发明中，上述聚氧亚烷基脂肪酸酯是在碳原子数为6～20的脂肪酸的羧基部分酯键结有乙二醇、聚乙二醇、丙二醇、聚丙二醇、氧乙烯与氧丙烯的共聚化合物等聚氧亚烷基的化合物。作为此种聚氧亚烷基脂肪酸酯，可列举：单月桂酸乙二醇酯、聚氧乙烯单月桂酸酯(以下，视情形将聚氧乙烯记载为“POE”，将氧乙烯记载为“OE”)、丙二醇单月桂酸酯(PGML)、聚氧丙烯单月桂酸酯(以下，视情形将聚氧丙烯记载为“POP”，将氧丙烯记载为“OP”)、单棕榈酸乙二醇酯、POE单棕榈酸酯、丙二醇单棕榈酸酯、POP单棕榈酸酯、单硬脂酸乙二醇酯、POE单硬脂酸酯、丙二醇单硬脂酸酯、POP单硬脂酸酯、单油酸乙二醇酯、POE单油酸酯、丙二醇单油酸酯、POP单油酸酯、二油酸丙二醇酯、聚乙二醇二硬脂酸酯。于POE、POP、OE与OP的共聚物中，各聚合度分别独立地优选为50以下。其中，作为上述聚氧亚烷基脂肪酸酯，就有布托啡诺的最大皮肤透过速度(Jmax)变得尤其大的倾向的观点而言，特别优选为丙二醇单月桂酸酯。

在本发明中，上述糖类的脂肪酸酯是在碳原子数为6～20的脂肪酸的羧基部分酯键结有糖类的化合物。作为上述糖类，可列举四单糖(赤藓糖、苏糖)、五单糖(木糖、阿拉伯糖)、六单糖(葡萄糖、半乳糖)、糖醇(木糖醇、山梨糖醇)、二糖类(蔗糖、乳糖、麦芽糖)等。作为此种糖类的脂肪酸酯，可列举：失水山梨糖醇单月桂酸酯(Span20)、失水山梨糖醇单棕榈酸酯(Span40)、失水山梨糖醇单硬脂酸酯(Span60)、失水山梨糖醇三硬脂酸酯(Span65)、失水山梨糖醇单油酸酯(Span80)、失水山梨糖醇三油酸酯、失水山梨糖醇倍半油酸酯(Span83)。

此外，作为上述糖类的脂肪酸酯，也可以在糖残基中的OH基进而加成有聚氧乙烯(POE)基。作为上述聚氧乙烯基中的氧乙烯的聚合度，优选为50以下。作为此种化合物，可列举聚山梨糖醇酯20(Tween20)、聚山梨糖醇酯40(Tween40)、聚山梨糖醇酯60(Tween60)、聚山梨糖醇酯65(Tween65)、聚山梨糖醇酯80(Tween80)等。

(脂肪酸酰胺)

作为本发明的脂肪酸酰胺，可列举碳原子数为6～20的脂肪酸的酰胺，例如可列举：月桂酸二乙醇酰胺、油酸二乙醇酰胺、硬脂酸二乙醇酰胺、乙烯双-硬脂酸酰胺、硬脂酸单酰胺、油酸单酰胺、乙烯双油酸酰胺、芥酸单酰胺、及它们的混合物。

(脂肪族醇醚)

在本发明中，上述脂肪族醇醚是在碳原子数为6～20的脂肪族醇的OH基部分醚键结有乙二醇、聚乙二醇、丙二醇、聚丙二醇、氧乙烯与氧丙烯的共聚化合物、甘油、聚甘油等聚氧亚烷基的化合物。作为此种脂肪族醇醚，例如可列举：POE油醚、POE月桂醚、POE鲸蜡醚、POE硬脂醚、POE辛基十二烷基醚、POE棕榈醚、及它们的混合物。

作为本发明的粘着剂层中也可以含有的上述吸收促进剂，此外还可列举POE氢化蓖麻油类、卵磷脂类、磷脂质、大豆油衍生物、甘油三乙酸酯等。

此外，作为本发明的粘着剂层，也优选为上述吸收促进剂作为表面活性剂发挥功能的表面活性化合物。作为此种表面活性化合物，优选为选自上述中的例如丙二醇单月桂酸酯、失水山梨糖醇单油酸酯、甘油单月桂酸酯、甘油单油酸酯、聚山梨糖醇酯20、聚山梨糖醇酯40、聚山梨糖醇酯60及聚山梨糖醇酯80中的至少一种。此外，作为上述表面活性化合物，优选为非离子性。

在本发明中，在上述粘着剂层中还含有此种吸收促进剂的情形时，作为其含量(在2种以上的组合的情形时，为它们的合计含量)，优选为与布托啡诺和/或其药学上所容许的盐的质量比(布托啡诺和/或其药学上所容许的盐的酒石酸加成盐换算质量：吸收促进剂的质量)成为20：1～1：10，更优选为成为15：1～1：7的量。此外，在该情形时，作为上述吸收促进剂相对于粘着剂层总质量的含量，优选为1～30质量％，更优选为1～20质量％。若上述吸收促进剂的含量处于上述范围内，则有能够进一步增大布托啡诺的皮肤透过速度的倾向。

＜添加剂＞

作为本发明的粘着剂层，也可以在不阻碍本发明的效果的范围内，还含有吸附剂、脱盐剂、增粘剂、增塑剂、用于药物的溶解剂、填充剂、稳定剂、保存剂等添加剂。

(吸附剂)

作为上述吸附剂，可列举具有吸湿性的无机和/或有机的物质，更具体而言，可列举：滑石、高岭土、膨润土等矿物；热解法二氧化硅(Aerosil(注册商标)等)、含水二氧化硅等硅化合物；氧化锌、干燥氢氧化铝凝胶等金属化合物；乳酸、乙酸等弱酸；糊精等糖；聚乙烯吡咯烷酮、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物、交联聚维酮、羧基乙烯基聚合物及甲基丙烯酸丁酯甲基丙烯酸甲酯共聚物等高分子聚合物，可单独使用它们中的1种，也可组合2种以上而使用。其中，作为本发明的粘着剂层，就能够进一步抑制布托啡诺的结晶的析出的观点而言，优选为还含有聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。

在上述粘着剂层中还含有上述吸附剂(优选为聚乙烯吡咯烷酮)的情形时，作为其含量，以上述粘着剂层的每单位面积的含量计，优选为0.05～2mg/cm²，此外，以相对于上述粘着剂层的总质量的含量计，优选为1～20质量％。进而，以与布托啡诺和/或其药学上所容许的盐的质量比(布托啡诺和/或其药学上所容许的盐的酒石酸加成盐换算质量：聚乙烯吡咯烷酮的质量)计，优选为成为20：1～1：10的量。在上述聚乙烯吡咯烷酮的含量小于上述下限的情形时，有不易发挥出布托啡诺的进一步的结晶析出抑制效果的倾向，另一方面，在超过上述上限的情形时，有布托啡诺的皮肤透过性降低，或粘着剂层的粘着力降低的倾向。

(脱盐剂)

上述脱盐剂主要是为了将碱性药物的全部或一部分转换为游离体(free bodies)而调配。作为此种脱盐剂，并无特别限定，例如，在调配布托啡诺的酸加成盐作为上述药物而获得含有布托啡诺游离体的制剂的情形时，优选为碱性物质，更优选为含金属离子的脱盐剂、含碱性氮原子的脱盐剂。作为上述含金属离子的脱盐剂，可列举：乙酸钠(包含无水乙酸钠)、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化镁、碳酸氢钠、碳酸氢钾、柠檬酸钠、乳酸钠等，可单独使用它们中的1种，也可组合2种以上而使用。其中，作为上述脱盐剂，特别优选为乙酸钠、氢氧化钠。再者，作为本发明的粘着剂层，也可以还含有来自上述碱性药物及上述脱盐剂的化合物(例如在组合有酒石酸布托啡诺与乙酸钠的情形时为酒石酸钠)。在上述粘着剂层中还含有此种脱盐剂、以及来自碱性药物和脱盐剂的化合物的情形时，作为其含量，就抑制药物的分解的观点而言，相对于布托啡诺的酒石酸加成盐换算的酸碱1当量，以脱盐剂换算的酸碱当量计优选为0.5～5当量，更优选为0.5～4当量。

(增粘剂)

上述增粘剂主要是为了提高上述粘着基剂、优选为上述橡胶系粘着基剂的粘着性而调配。作为此种增粘剂，例如可列举：松香系树脂、萜烯系树脂、石油系树脂、酚系树脂及二甲苯系树脂等增粘树脂，可单独使用它们中的1种，也可组合2种以上而使用。在上述粘着剂层中还含有此种增粘剂的情形时，作为其含量(在2种以上的组合的情形时，为它们的合计含量)，就粘着剂层的粘着力的提高和/或剥离时的局部刺激性的缓和的观点而言，相对于上述粘着剂层的总质量优选为0.5～60质量％，更优选为0.5～50质量％，进而优选为3～50质量％，特别优选为3～40质量％。

(增塑剂)

上述增塑剂主要是为了调整上述粘着剂层的粘着物性、上述粘着剂层的制造中的流动特性、上述药物的经皮吸收特性等而调配。作为此种增塑剂，例如可列举：硅油；链烷烃系加工处理油、环烷系加工处理油及芳香族系加工处理油等石油系油；角鲨烷、角鲨烯；橄榄油、山茶油、蓖麻油、妥尔油及花生油等植物系油；邻苯二甲酸二丁酯及邻苯二甲酸二辛酯等二元酸酯；聚丁烯及液状异戊二烯橡胶等液状橡胶；二乙二醇、聚乙二醇、丙二醇、二丙二醇等，可单独使用它们中的1种，也可组合2种以上而使用。其中，作为上述增塑剂，优选为硅油、液态石蜡、液状聚丁烯。在上述粘着剂层中还含有此种增塑剂的情形时，作为其含量(在2种以上的组合的情形时，为它们的合计含量)，就粘着剂层的粘着力的提高和/或剥离时的局部刺激性的缓和的观点而言，相对于上述粘着剂层的总质量优选为0.1～60质量％，更优选为0.5～25质量％、3～50质量％，进而优选为3～20质量％。

(溶解剂)

上述溶解剂主要是为了促进上述药物的溶解而调配。作为此种溶解剂，例如可列举：乙酸等有机酸、脂肪族醇、表面活性剂，可单独使用它们中的1种，也可组合2种以上而使用。其中，作为上述溶解剂，优选为有机酸、脂肪族醇。

(填充剂)

上述填充剂主要是为了调整上述粘着剂层的粘着力而调配。作为此种填充剂，例如可列举：氢氧化铝、碳酸钙、碳酸镁；硅酸铝、硅酸镁等硅酸盐；硅酸、硫酸钡、硫酸钙、锌酸钙、氧化锌、氧化钛，可单独使用它们中的1种，也可组合2种以上而使用。

在上述粘着剂层中还含有上述添加剂的情形时，作为其含量，优选为合计相对于上述粘着剂层的总质量为70质量％以下。

作为本发明的粘着剂层，每单位面积(贴附面的面积)的总质量优选为25～250g/m²，更优选为40～200g/m²。若上述每单位面积的质量小于上述下限，则有布托啡诺的皮肤透过性降低，或粘着剂层的粘着力降低，或在制造时难以控制粘着剂层的厚度的倾向，另一方面，若超过上述上限，则有作为以长时间的贴附为目标的贴附剂而布托啡诺的皮肤透过性过度上升，或在制造时难以控制粘着剂层的厚度的倾向。

此外，作为本发明的粘着剂层的贴附面的面积，可根据治疗的目的、应用对象而适宜地调整，通常为0.5～200cm²的范围。

作为本发明的贴附剂，可在制造后至使用时为止的期间，制成包装(优选为封入)至包装容器内而成的包装体。作为上述包装容器，并无特别限制，可以适宜地使用通常能够用作贴附剂的包装容器者的包装容器，例如，优选为使用塑料(例如聚乙烯)制包装袋、形成有金属层(例如铝层)的塑料制包装袋、金属制包装袋(例如铝制包装袋)等。

此外，作为在上述包装容器内包装有上述贴附剂的包装体，也可以进而具备脱氧手段。作为上述脱氧手段，可列举：封入至上述包装容器内的使用铁粉的脱氧剂、以维生素C作为主成分的脱氧剂(更具体而言，AGELESS系列(三菱气体化学株式会社制造，日文原文：エージレス系列(三菱ガス化学株式会社)、Pharmakeep系列(日文原文：ファーマキープ系列，三菱气体化学株式会社制造)等)；具备具有脱氧功能的层(更具体而言，混合有铝、锌、锰、铜、铁、亚硫酸氢盐、活性炭等粉末的层等)的上述包装容器。

本发明的贴附剂并无特别限制，可通过适宜地采用公知的贴附剂的制造方法而制造。例如，首先，根据常法混炼布托啡诺和/或其药学上所容许的盐、上述粘着基剂、上述分子内具有硫原子的抗氧化剂、及视需要的上述吸收促进剂、溶剂、上述添加剂等而获得均匀的粘着剂层组合物。作为上述溶剂，可列举：无水乙醇、甲苯、庚烷、甲醇等。接着，以成为所需的每单位面积质量的方式将该粘着剂层组合物涂布于上述支持体层的面上(通常为一面上)，然后视需要进行加热而将上述溶剂干燥去除形成粘着剂层，进而视需要裁切为所需的形状，由此可获得本发明的贴附剂。

此外，作为本发明的贴附剂的制造方法，也可进而包括在上述粘着剂层的与上述支持体层相反的面上贴合上述脱模层的工序，首先，以成为所需的每单位面积质量的方式将上述粘着剂层组合物涂布于上述脱模层的一面上而形成粘着剂层，然后在上述粘着剂层的与上述脱模层相反的面上贴合上述支持体层，并视需要裁切为特定的形状，由此也可获得本发明的贴附剂。进而，所获得的贴附剂视需要可封入至上述包装容器内而制成包装体。

[实施例]

以下，基于实施例及比较例更具体地说明本发明，但本发明并不限定于以下的实施例。再者，在各实施例及比较例中，氧化体量测定试验、结晶析出评价试验及皮肤透过试验分别通过如下所示的方法而进行。

＜氧化体量测定试验＞

对刚制造后、在封入至聚乙烯制的包装袋中的状态下在60℃下保存1周后、以及在封入至聚乙烯制的包装袋中的状态下在40℃、75％RH下保存3个月后的至少任一种贴附剂(粘着剂层的贴附面的面积：2.5cm²)，分别测定粘着剂层中的氧化体量。关于氧化体量的测定，首先，从各贴附剂去除脱模层而放入至玻璃制的离心管中，添加四氢呋喃0.5ml并进行振荡，使粘着剂层溶解。向其中进而添加乙腈与水的混合液(乙腈：水＝1：1(体积比))5ml并进行振荡后，采集溶液的一部分，利用薄膜过滤器进行过滤。接着，将所获得的过滤液作为试样溶液，通过高效液相色谱法，求出试样溶液中的布托啡诺和/或其盐、以及布托啡诺氧化体的峰值区域面积。高效液相色谱使用检测器：紫外吸光光度计(测定波长：280nm)、柱：ODS(octadecylsilane，十八烷基硅烷)柱，在试样注入后的时间：0～38.5分钟内，以流动相A(12.6mM碳酸氢铵缓冲液(pH值9.0))及流动相B(甲醇)的混合比(流动相A/流动相B(体积比))成为55/45～35/65的方式控制浓度梯度而进行。接着，通过下述式算出各贴附剂的粘着剂层中的氧化体量[质量％]。所述式为：

氧化体量[质量％]＝A_T/A_s×100

[式中，A_T表示布托啡诺氧化体的峰值区域面积，A_s表示布托啡诺和/或其盐的峰值区域面积]

再者，布托啡诺氧化体的峰值区域是将在相对于布托啡诺的保留时间的相对保留时间(RRT)为0.24附近的位置出现的峰值区域作为布托啡诺氧化体的峰值区域。

＜结晶析出评价试验＞

对刚制造后、在未包装的状态下在40℃、75％RH下保存1天后、在未包装的状态下在40℃、75％RH下保存10天后、以及在未包装的状态下在40℃、75％RH下保存1个月后的至少任一种贴附剂(粘着剂层的贴附面的面积：2.5cm²)，分别进行粘着剂层中的结晶析出的评价。评价是对3片贴附剂通过目测观察各粘着剂层的表面，并通过以下的基准评价各贴附剂的粘着剂层中的结晶析出：

A：未确认到结晶析出

B：虽然可用作制剂，但在一部分中确认到结晶析出

C：在整个面确认到结晶析出，而不适合作为制剂

＜皮肤透过试验(体外(in vitro)无毛小鼠皮肤透过试验)＞

首先，剥离无毛小鼠躯体部的皮肤并去除脂肪，在表皮侧贴附切断为2.5cm²的大小并去除了脱模层的贴附剂。以真皮侧与接收液接触的方式将其设置于流通型的弗兰茨(Franz)型透过试验池(cell)，并使上述池中盛满接收溶液(PBS(Phosphate BufferSolution，磷酸盐缓冲液))。接着，一面以接收溶液保温为32℃的方式使加热后的循环水在外周部循环，一面以约2.5ml/hr的流速输送接收溶液，且每4小时采集接收溶液直至24小时。通过高效液相色谱法测定所采集的接收溶液中的布托啡诺的浓度(酒石酸换算)，在各时间条件下，算出粘着剂层的单位面积中的每1小时的布托啡诺皮肤透过量(酒石酸换算，单位：μg/cm²/hr)，并将该最大值设为最大皮肤透过速度(Jmax)。

(实施例1)

首先，将酒石酸布托啡诺6.0质量份、有机硅系粘着基剂(有机硅粘着剂、型号：BIO-PSA7-4201、Dow Corning公司制造)22.6质量份、橡胶系粘着基剂(SIS：PIB＝4：6(质量比))19.1质量份、增粘剂(增粘树脂)22.0质量份、增塑剂(液态石蜡)11.7质量份、2-巯基苯并咪唑(2-MBI)0.5质量份、以及其他成分(脱盐剂、吸收促进剂及吸附剂)18.1质量份添加至适量的溶剂(无水乙醇及甲苯)中并进行混合，而获得粘着剂层组合物。接着，将所获得的粘着剂层组合物涂布于脱模层(实施了脱模处理的聚对苯二甲酸乙二酯制膜)上，将溶剂干燥去除，而以每单位面积质量成为80g/m²的方式形成粘着剂层。在所获得的粘着剂层的与上述脱模层相反的面上叠层支持体层(聚对苯二甲酸乙二酯制膜)，而获得依序叠层有支持体层/粘着剂层/脱模层的贴附剂。

(比较例1～6)

调配各种抗氧化剂(比较例1：二丁基羟基甲苯、比较例2：二丁基羟基苯甲醚、比较例3：抗坏血酸、比较例4：没食子酸丙酯、比较例5：维生素E乙酸酯、比较例6：EDTA-2钠)代替2-巯基苯并咪唑(2-MBI)，并使粘着剂层组合物的调配组成成为下述表1所示的组成，除此以外，以与实施例1同样的方式获得各贴附剂。

(比较例7)

未调配2-巯基苯并咪唑(2-MBI)，并使粘着剂层组合物的调配组成成为下述表1所示的组成，除此以外，以与实施例1同样的方式获得贴附剂。

(比较例8)

未调配橡胶系粘着基剂、增粘剂及增塑剂，并使粘着剂层组合物的调配组成成为下述表1所示的组成，除此以外，以与比较例7同样的方式获得贴附剂。

(比较例9)

调配丙烯酸系粘着基剂(商品名：MAS811、CosMED制药股份有限公司制造)代替有机硅系粘着基剂、橡胶系粘着基剂、增粘剂及增塑剂，并使粘着剂层组合物的调配组成成为下述表1所示的组成，除此以外，以与比较例7同样的方式获得贴附剂。

(实施例2～10)

使粘着剂层组合物的调配组成成为下述表2所示的组成，除此以外，以与实施例1同样的方式获得各贴附剂。

对实施例1～10及比较例1～9中所获得的贴附剂，分别进行上述氧化体量测定试验、结晶析出评价试验、及皮肤透过试验。表1中分别表示实施例1及比较例1～9中所获得的贴附剂的各粘着剂层组合物的调配组成(溶剂除外)、以及刚制造后、在60℃下保存1周后、以及在40℃(75％RH)下保存3个月后的氧化体量，表2中分别表示实施例1～10及比较例7中所获得的贴附剂的各粘着剂层组合物的调配组成(溶剂除外)、以及刚制造后、及在60℃下保存1周后的氧化体量。此外，表3中分别表示对实施例3、4、6、7及比较例7中所获得的贴附剂进行结晶析出评价试验而得的结果。再者，在实施例3、4、6、7和比较例7的各者中，在进行了结晶析出评价试验的3片贴附剂间粘着剂层的表面状态并无差异，分别为表3所示的评价结果。

[表1]

[表2]

[表3]

	实施例3	实施例4	实施例6	实施例7	比较例7
						刚制造后	A	A	A	A	A
40℃、1天后	A	A	A	A	B
						40℃、1个月后	-	A	A	A	B

根据表1～2所示的结果明确地确认到，在调配有作为分子内具有硫原子的抗氧化剂的2-巯基苯并咪唑(2-MBI)作为抗氧化剂的本发明的贴附剂(实施例1～10)中，在长时间保存后也几乎或完全未生成布托啡诺氧化体，能够显著地抑制其生成。此外，根据表3所示的结果明确地确认到，在本发明的贴附剂中，粘着剂层中的结晶析出也尤其被抑制。再者，在实施例1～10中所获得的贴附剂中，上述皮肤透过试验的结果为确认到，在任一种贴附剂中均发挥出充分的皮肤透过性，药物的皮肤透过性未降低。

此外，根据表1所示的结果可明确，即便调配现有一般的其他抗氧化剂作为贴附剂的抗氧化剂(比较例1～6)，也与未调配抗氧化剂的贴附剂(比较例7)同样地，从刚制造后就生成了布托啡诺氧化体。再者，关于比较例1，也制作将二丁基羟基甲苯的含量设为2倍(1.0质量份)的贴附剂，并同样地进行氧化体量测定试验，但即便增加含量也未确认到布托啡诺氧化体的生成抑制效果。

(比较例10～13)

将比较例7中所获得的贴附剂切断为2.5cm²的大小并与各脱氧剂(比较例10：AGELESS ZJ-15PT(三菱气体化学株式会社制造)、比较例11：Pharmakeep KC(三菱气体化学株式会社制造)、比较例12：Pharmakeep KD(三菱气体化学株式会社制造))一并，或在无脱氧剂(比较例13)条件下，分别加入至聚乙烯制的包装袋中进行密封，而获得各包装体。

在将比较例10～13中所获得的包装体在60℃下保存5天后，对各包装体中的贴附剂，分别通过上述氧化体量测定试验中所记载的方法测定粘着剂层中的氧化体量。表4中分别表示比较例10～13中所获得的包装体的各粘着剂层组合物的调配组成(溶剂除外)、脱氧剂、以及在60℃下保存5天后的氧化体量。

[表4]

即便与表4所示的作为抗氧化方法而仅使用了脱氧剂的情形(比较例10～12)及不使用脱氧剂的情形(比较例13)间的比较相比，调配有本发明的分子内具有硫原子的抗氧化剂的贴附剂中的布托啡诺氧化体的生成抑制效果也显著。

(实施例11～12、比较例14～15)

使粘着剂层组合物的调配组成成为下述表5所示的组成，除此以外，以与实施例1同样的方式获得各贴附剂。

对实施例11～12及比较例14～15中所获得的贴附剂，分别进行上述氧化体量测定试验及结晶析出评价试验。表5中分别表示实施例11～12及比较例14～15中所获得的贴附剂的各粘着剂层组合物的调配组成(溶剂除外)、以及刚制造后、以及在60℃下保存1周后的氧化体量。此外，表6中分别表示对实施例11～12及比较例14～15中所获得的贴附剂进行结晶析出评价试验而得的结果。再者，在实施例11～12及比较例14～15的各者中，在进行了结晶析出评价试验的3片贴附剂间粘着剂层的表面状态并无差异，分别为表6所示的评价结果。

[表5]

[表6]

	实施例11	比较例14	实施例12	比较例15
					刚制造后	A	A	A	A
40℃、1天后	A	B	A	A
					40℃、10天后	A	B	A	A

根据表5所示的结果明确地确认到，在调配有作为分子内具有硫原子的抗氧化剂的2-巯基苯并咪唑(2-MBI)作为抗氧化剂的本发明的贴附剂中，即便为布托啡诺和/或其药学上所容许的盐的含量多的情形时(实施例11)、或在粘着剂层中不含橡胶系粘着基剂的情形时(实施例12)，在长时间保存后也几乎或完全未生成布托啡诺氧化体，能够显著地抑制其生成。

产业上的可利用性

如以上所说明的那样，根据本发明，能够提供一种与现有的贴附剂相比显著地抑制布托啡诺氧化体的生成的贴附剂。此外，根据本发明，能够提供一种由于也更充分地抑制粘着剂层中的结晶析出，故而经时稳定性尤其优异的贴附剂。

Claims

1.一种贴附剂，其具备支持体层和粘着剂层，并且上述粘着剂层含有选自布托啡诺及其药学上所容许的盐中的至少1种、粘着基剂、以及分子内具有硫原子的抗氧化剂，

所述分子内具有硫原子的抗氧化剂的含量相对于上述粘着剂层的总质量为0.05～1.0质量％，

所述粘着剂层中的布托啡诺和/或其药学上所容许的盐的含量以布托啡诺酒石酸加成盐换算计，相对于所述粘着剂层的总质量为3～20质量％，

所述分子内具有硫原子的抗氧化剂为2-巯基苯并咪唑，

所述粘着基剂是选自橡胶系粘着基剂和有机硅系粘着基剂中的至少1种。

2.如权利要求1所述的贴附剂，其中所述粘着剂层还含有选自增粘剂和增塑剂中的至少1种。