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CN117715902A - 单环吡啶衍生物的制造方法 - Google Patents

单环吡啶衍生物的制造方法 Download PDF

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CN117715902A
CN117715902A CN202280050068.3A CN202280050068A CN117715902A CN 117715902 A CN117715902 A CN 117715902A CN 202280050068 A CN202280050068 A CN 202280050068A CN 117715902 A CN117715902 A CN 117715902A
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永井光雄
福山尚
镰田恭明
新岛淳
黑田弘文
村上景一
唐牛夕辉
斋藤弘幸
大森雅之
宫下祐辅
镰田厚
松田将明
小寺孝宪
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Eisai Co Ltd
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Eisai Co Ltd
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    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
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Abstract

提供了化合物(3d)或其盐，其中化合物(IM‑7)的含量为0.48质量％或更低。

Description

单环吡啶衍生物的制造方法
技术领域
本发明涉及一种可用作FGFR抑制剂的单环吡啶衍生物的制造方法。
背景技术
单环吡啶衍生物5-((2-(4-(1-(2-羟基乙基)哌啶-4-基)苯甲酰胺)吡啶-4-基)氧基)-6-(2-甲氧基乙氧基)-N-甲基-1H-吲哚-1-甲酰胺丁二酸盐(2∶3)
(以下也称为“E7090”)具有强效的FGFR(成纤维细胞生长因子受体)抑制作用，并且可用作FGFR激酶相关的肝内胆管癌和乳腺癌的治疗剂(PTL 1和2)。
引证文献清单
专利文献
[PTL 1]国际专利公开号WO 2014/129477
[PTL 2]国际专利公开号WO 2016/027781
发明内容
技术问题
E7090的制造方法描述于PTL 1(实例22)和PTL 2(实例1)中。
对于PTL 1中描述的化合物(3d)的合成，需要改进的修饰，因为1)使用亚硫酰氯制备羧酸氯化物(化合物(P 3-1))是复杂的；2)在化合物(2i)与羧酸氯化物(化合物(P 3-1))反应期间观察到化合物(IM-1)等副产物；以及3)在二氯甲烷溶剂中使用三氟乙酸作为酸催化剂将化合物(3b)转化为化合物(3c)，出于环境考虑，二氯甲烷和三氟乙酸都不适合以商业规模使用。
本发明的发明人了解到，在E7090的制造中，化合物(2i)、化合物(3c)、化合物(IM-2)、化合物(IM-3)、化合物(IM-4)、化合物(IM-5)、化合物(IM-6)、化合物(IM-7)和化合物(IM-8)作为类似物存在。
本申请的目的在于提供能够以更高产率和更有效的方式合成具有低所有类似物含量的高质量E7090的制造方法，以及提供高质量E7090。
问题的解决方案
本文提供了可用于制造可用作FGFR抑制剂的E7090的制造方法。本说明书还提供了具有低所有类似物含量的E7090。明确地，本发明提供以下[1]至[54]。
[1]一种化合物(3d)或其盐的制造方法：
其中该方法包括：
a)步骤a)，其中使化合物(2i)：
或其盐与化合物(3a)：
(其中PG2表示氮保护基团)
在缩合剂存在下进行反应而制造化合物(3b)：
(其中PG2表示与上文指定的相同的基团)，
b)步骤b)，其中将步骤a)中获得的化合物(3b)中的PG2去除而制造化合物(3c)：
c)步骤c)，其中使步骤b)中获得的化合物(3c)与羟基乙基化剂进行反应而制造化合物(3d)：
以及
d)如果需要，步骤d)，其中将步骤c)中获得的化合物(3d)转化为药学上可接受的盐，
[2]根据[1]所述的制造方法，其中PG2为叔丁氧基羰基基团，
[3]根据[1]所述的制造方法，其中该缩合剂为1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐，
[4]根据[2]所述的制造方法，其中在步骤b)中使用甲酸或盐酸，
[5]根据[1]所述的制造方法，其中该羟基乙基化剂为1，4-二噁烷-2，5-二醇，并且步骤c)进一步包括使用还原剂，
[6]根据[1]所述的制造方法，其中该药学上可接受的盐为琥珀酸盐，
[7]一种化合物(3d)或其盐，其中化合物(IM-7)的含量为0.48质量％或更低，
[8]一种化合物(3d)或其盐，其中化合物(IM-5)的含量为0.40质量％或更低，
[9]一种化合物(3d)或其盐，其中化合物(IM-2)的含量为0.30质量％或更低，
[10]一种化合物(3d)或其盐，其中化合物(IM-2)的含量为0.15质量％或更低，
[11]一种化合物(3d)或其盐，其中化合物(3c)的含量为0.30质量％或更低，
[12]一种化合物(3d)或其盐，其中化合物(IM-3)的含量为0.30质量％或更低，
[13]一种化合物(3d)或其盐，其中化合物(IM-3)的含量为0.15质量％或更低，
[14]一种化合物(3d)或其盐，其中化合物(2i)的含量为0.15质量％或更低，
[15]一种化合物(3d)或其盐，其中化合物(IM-4)的含量为0.15质量％或更低，
[16]一种化合物(3d)或其盐，其中化合物(IM-6)的含量为0.15质量％或更低，
[17]一种化合物(3d)或其盐，其中化合物(IM-8)的含量为0.15质量％或更低，
[18]一种化合物(3d)或其盐，其中所有类似物的含量为2.0质量％或更低，
[19]一种化合物(3d)或其盐，其中化合物(IM-7)的含量为0.48质量％或更低，且所有类似物的含量为2.0质量％或更低，
[20]一种化合物(3d)或其盐，其中化合物(IM-5)的含量为0.40质量％或更低，且所有类似物的含量为2.0质量％或更低，
[21]一种化合物(3d)或其盐，其中化合物(IM-2)的含量为0.30质量％或更低，且所有类似物的含量为2.0质量％或更低，
[22]一种化合物(3d)或其盐，其中化合物(IM-2)的含量为0.15质量％或更低，且所有类似物的含量为2.0质量％或更低，
[23]一种化合物(3d)或其盐，其中化合物(3c)的含量为0.30质量％或更低，且所有类似物的含量为2.0质量％或更低，
[24]一种化合物(3d)或其盐，其中化合物(IM-3)的含量为0.30质量％或更低，且所有类似物的含量为2.0质量％或更低，
[25]一种化合物(3d)或其盐，其中化合物(IM-3)的含量为0.15质量％或更低，且所有类似物的含量为2.0质量％或更低，
[26]一种化合物(3d)或其盐，其中化合物(2i)的含量为0.15质量％或更低，且所有类似物的含量为2.0质量％或更低，
[27]一种化合物(3d)或其盐，其中化合物(IM-4)的含量为0.15质量％或更低，且所有类似物的含量为2.0质量％或更低，
[28]一种化合物(3d)或其盐，其中化合物(IM-6)的含量为0.15质量％或更低，且所有类似物的含量为2.0质量％或更低，
[29]一种化合物(3d)或其盐，其中化合物(IM-8)的含量为0.15质量％或更低，且所有类似物的含量为2.0质量％或更低，
[30]一种化合物(3d)或其盐，其中化合物(3d)或其盐的含量为97.0质量％或更高，
[31]一种化合物(3d)或其盐，其中化合物(3d)或其盐的含量为97.0质量％或更高，且化合物(IM-7)的含量为0.48质量％或更低，
[32]一种化合物(3d)或其盐，其中化合物(3d)或其盐的含量为97.0质量％或更高，且化合物(IM-5)的含量为0.40质量％或更低，
[33]一种化合物(3d)或其盐，其中化合物(3d)或其盐的含量为97.0质量％或更高，且化合物(IM-2)的含量为0.30质量％或更低，
[34]一种化合物(3d)或其盐，其中化合物(3d)或其盐的含量为97.0质量％或更高，且化合物(IM-2)的含量为0.15质量％或更低，
[35]一种化合物(3d)或其盐，其中化合物(3d)或其盐的含量为97.0质量％或更高，且化合物(3c)的含量为0.30质量％或更低，
[36]一种化合物(3d)或其盐，其中化合物(3d)或其盐的含量为97.0质量％或更高，且化合物(IM-3)的含量为0.30质量％或更低，
[37]一种化合物(3d)或其盐，其中化合物(3d)或其盐的含量为97.0质量％或更高，且化合物(IM-3)的含量为0.15质量％或更低，
[38]一种化合物(3d)或其盐，其中化合物(3d)或其盐的含量为97.0质量％或更高，且化合物(2i)的含量为0.15质量％或更低，
[39]一种化合物(3d)或其盐，其中化合物(3d)或其盐的含量为97.0质量％或更高，且化合物(IM-4)的含量为0.15质量％或更低，
[40]一种化合物(3d)或其盐，其中化合物(3d)或其盐的含量为97.0质量％或更高，且化合物(IM-6)的含量为0.15质量％或更低，
[41]一种化合物(3d)或其盐，其中化合物(3d)或其盐的含量为97.0质量％或更高，且化合物(IM-8)的含量为0.15质量％或更低，
[42]一种化合物(3d)或其盐，其中化合物(3d)或其盐的含量为97.0质量％或更高，化合物(IM-7)的含量为0.48质量％或更低，且所有类似物的含量为2.0质量％或更低，
[43]一种化合物(3d)或其盐，其中化合物(3d)或其盐的含量为97.0质量％或更高，化合物(IM-5)的含量为0.40质量％或更低，且所有类似物的含量为2.0质量％或更低，
[44]一种化合物(3d)或其盐，其中化合物(3d)或其盐的含量为97.0质量％或更高，化合物(IM-2)的含量为0.30质量％或更低，且所有类似物的含量为2.0质量％或更低，
[45]一种化合物(3d)或其盐，其中化合物(3d)或其盐的含量为97.0质量％或更高，化合物(IM-2)的含量为0.15质量％或更低，且所有类似物的含量为2.0质量％或更低，
[46]一种化合物(3d)或其盐，其中化合物(3d)或其盐的含量为97.0质量％或更高，化合物(3c)的含量为0.30质量％或更低，且所有类似物的含量为2.0质量％或更低，
[47]一种化合物(3d)或其盐，其中化合物(3d)或其盐的含量为97.0质量％或更高，化合物(IM-3)的含量为0.30质量％或更低，且所有类似物的含量为2.0质量％或更低，
[48]一种化合物(3d)或其盐，其中化合物(3d)或其盐的含量为97.0质量％或更高，化合物(IM-3)的含量为0.15质量％或更低，且所有类似物的含量为2.0质量％或更低，
[49]一种化合物(3d)或其盐，其中化合物(3d)或其盐的含量为97.0质量％或更高，化合物(2i)的含量为0.15质量％或更低，且所有类似物的含量为2.0质量％或更低，
[50]一种化合物(3d)或其盐，其中化合物(3d)或其盐的含量为97.0质量％或更高，化合物(IM-4)的含量为0.15质量％或更低，且所有类似物的含量为2.0质量％或更低，
[51]一种化合物(3d)或其盐，其中化合物(3d)或其盐的含量为97.0质量％或更高，化合物(IM-6)的含量为0.15质量％或更低，且所有类似物的含量为2.0质量％或更低，
[52]一种化合物(3d)或其盐，其中化合物(3d)或其盐的含量为97.0质量％或更高，化合物(IM-8)的含量为0.15质量％或更低，且所有类似物的含量为2.0质量％或更低，
[53]一种化合物(3d)的1.5琥珀酸盐，其中该化合物(3d)的1.5琥珀酸盐的琥珀酸含量为20.8质量％至25.5质量％，以及
[54]一种化合物(3d)的1.5琥珀酸盐，其中该化合物(3d)的1.5琥珀酸盐的琥珀酸含量为21.9质量％至24.3质量％。
本发明的有益效果
根据本发明，可以提供一种能够以更高产率和更高工作效率合成具有低所有类似物含量的高质量E7090的制造方法以及高质量E7090。
附图说明
图1是使用实例3的微反应器装置进行流式反应的流程图。
具体实施方式
在更详细地描述本发明之前，现在将解释整个本说明书中使用的符号和术语的定义。
如本文所用，术语“碱”可以指无机碱，例如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、叔丁醇钾、叔丁醇钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾或碳酸铯；有机金属试剂，例如丁基锂、甲基锂、双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂、双(三甲基甲硅烷基)酰胺钠或双(三甲基甲硅烷基)酰胺钾；氢化物，例如氢化锂、氢化钠或氢化钾；杂环化合物，例如咪唑、吡啶、二甲基吡啶、三甲基吡啶或N，N-二甲基氨基吡啶；或有机胺，例如三乙胺、N，N-二异丙基乙胺或二氮杂双环十一碳烯。
如本文所用，术语“化合物”包括无水物、水合物和溶剂合物。如本文所用，术语“化合物(3d)”具有与“由式(3d)表示的化合物”相同的含义。
术语“类似物”意指化合物(3d)或其盐以外的已知或未知结构的有机化合物，例如化合物(3d)或其盐的制造方法中的起始物质、中间体或试剂；在化合物(3d)或其盐的制造方法中作为起始物质、中间体或试剂的副产物产生的有机化合物，或者由起始物质、中间体或试剂的分解产生的有机化合物；或者化合物(3d)或其盐在储存过程中分解而产生的有机化合物。
已知结构的有机化合物的实例包括化合物(2i)、化合物(3c)、化合物(IM-2)、化合物(IM-3)、化合物(IM-4)、化合物(IM-5)、化合物(IM-6)、化合物(IM-7)和化合物(IM-8)。
术语“所有类似物”意指化合物(3d)或其盐所包含的所有已知结构和未知结构的类似物。
术语“所有类似物的含量”是指例如通过规定的测试方法(例如测试例1)检测到的所有类似物的总量(质量％)。
因此，如本文所用，术语“化合物或其盐”还包括“组合物”的概念，因为它可以包括类似物。术语“组合物”意指“化合物或其盐”包括该化合物或其盐的其他类似物，因此与下面定义的术语“药物组合物”不同。作为一个实施例，化合物或其盐以90质量％或更高存在，并且可以包括类似物。
如本文所用，术语“药物组合物”是指包含具有药理作用的化合物或其盐和药学上可接受的载体的组合物。例如，具有药理作用的化合物或其盐可以是化合物(3d)或其盐。
如本文所用，术语“盐”是指例如无机酸盐(例如硫酸盐、硝酸盐、高氯酸盐、磷酸盐、碳酸盐、碳酸氢盐、氢氟酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐和氢碘酸盐)、有机羧酸盐(例如乙酸盐、草酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐和柠檬酸盐)、有机磺酸盐(例如甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐和樟脑磺酸盐)、以及酸性氨基酸盐(例如天冬氨酸盐和谷氨酸盐)。
根据一个实施例，能够以盐的形式、例如药学上可接受的盐提供本文所述的化合物。术语“药学上可接受的盐”是指保留母体化合物所需生物活性且不引入任何不期望的毒理作用的盐。药学上可接受的盐的特定实例包括无机酸盐(例如硫酸盐、硝酸盐、高氯酸盐、磷酸盐、碳酸盐、碳酸氢盐、氢氟酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐和氢碘酸盐)、有机羧酸盐(例如乙酸盐、草酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐和柠檬酸盐)、有机磺酸盐(例如甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐和樟脑磺酸盐)、和氨基酸盐(例如天冬氨酸盐和谷氨酸盐)、季胺盐、以及碱金属盐(钠盐和钾盐)或碱土金属盐(镁盐和钙盐)。
对化合物(3d)的盐没有特别限制，并且实例包括无机酸盐、有机酸盐和酸性氨基酸盐。
对化合物(2i)的盐也没有特别限制，并且实例包括无机酸盐、有机酸盐和酸性氨基酸盐。
化合物(3d)或其盐也可以是无水物、水合物或溶剂合物。
本发明还涵盖本说明书中列出的化合物的同位素标记的化合物以及使用它们的制造方法。同位素标记的化合物与本文提及的任何化合物相同，除了一个或多个原子被具有与通常在自然界中观察到的原子质量或质量数不同的原子质量或质量数的原子替代之外。可掺入本发明化合物中的同位素的实例包括以下同位素：氢、碳、氮、氧、氟、氯、磷、硫和碘，并且明确地是2H、3H、11C、14C、13N、15O、18F、32P、35S、123I和125I。包括这些同位素和/或其他同位素的本发明化合物以及它们的药学上可接受的衍生物(例如盐)也在本权利要求的范围内。
本发明的同位素标记的化合物，例如掺入放射性同位素(例如3H和/或14C)的化合物，可用于药物和/或底物的组织分布测定。同位素3H和14C被认为是有用的，因为它们易于制备和检测。同位素11C和18F被认为可用于PET(正电子发射断层成像)，而同位素125I被认为可用于SPECT(单光子发射计算机断层成像)，并且它们所有的同位素都可用于脑成像。用较重同位素取代2H等在某些类型的治疗中提供了优势，例如由于较高的代谢稳定性而具有较长的体内半衰期和较低的所需剂量，因此在某些情况下被认为是有用的。
现在将更详细地解释本发明的制造方法。
化合物(3d)或其盐的制造方法
步骤a)是如下步骤，其中使化合物(2i)或其盐与化合物(3a)在缩合剂存在下进行反应而获得化合物(3b)。
化合物(2i)也可以是其盐。当使用化合物(2i)的盐时，优选甲磺酸盐。
化合物(3a)的哌啶基基团的保护基团可以是叔丁氧基羰基、苄氧基羰基或烯丙氧基羰基基团。优选为叔丁氧基羰基基团。
缩合剂可以是氰基磷酸二乙酯(DEPC)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(WSC-HCl/EDC-HCl)、二环己基碳二亚胺(DCC)、2-氯-N-甲基吡啶鎓碘化物(CMPI)、2，4，6-三氯苯甲酰氯、丙基膦酸酐(环状三聚物)、六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷基鏻(PyBOP)、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)或4-(4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉氯化物n水合物(DMT-MM)。优选为1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(WSC-HCl/EDC-HCl)。相对于化合物(2i)，可以按1.0至3.0当量使用缩合剂。优选按1.5至2.5当量使用。
当化合物(3a)为4-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)苯甲酸(3a)时，相对于化合物(2i)，可以按1.0至2.0当量使用化合物(3a)。优选按1.1至1.3当量使用。
步骤a)中使用的碱可以是三乙胺、N，N-二甲基氨基吡啶(DMAP)、1-甲基咪唑、二异丙基乙胺或1-甲基哌嗪。优选使用N，N-二甲基氨基吡啶(DMAP)。相对于化合物(2i)，可以按0.1至5当量使用碱。优选按1至3当量使用。
步骤a)中使用的活化剂可以是N，N-二甲基氨基吡啶(DMAP)或1-羟基苯并三唑(HOBt)。优选使用N，N-二甲基氨基吡啶(DMAP)。相对于化合物(2i)，可以按1.0至3.0当量使用活化剂。优选按1.5至2.5当量使用。
溶剂没有特别限制，只要其溶解起始物质并且不干扰反应即可，例如，其可以是DMF、DMSO、乙腈或1，2-二甲氧基乙烷。溶剂优选为1，2-二甲氧基乙烷。
反应温度通常根据反应中使用的起始物质、溶剂和其他试剂而不同，但优选20℃至80℃。温度优选为40℃至70℃。
在步骤a)中，1-甲基哌嗪、1-乙基哌嗪或水可以用作酰亚胺基团切割试剂。优选使用1-甲基哌嗪。相对于化合物(2j)，可以按0.1至1.0当量，并且优选按0.2至0.4当量使用酰亚胺基团切割试剂。
酰亚胺基团切割的反应温度通常根据反应中使用的起始物质、溶剂和其他试剂而不同，但优选20℃至80℃。温度优选为40℃至70℃。
步骤b)是如下步骤，其中从化合物(3b)中去除PG2而获得化合物(3c)。
在步骤b)中，所使用的脱保护条件可以是适合于保护基团的那些条件。例如，在叔丁氧基羰基基团的情况下，可以在酸性条件下进行脱保护；在苄氧基羰基基团的情况下，可以在碱性条件下或还原条件下进行脱保护；在9-芴基甲氧基羰基基团的情况下，可以使用哌啶等仲胺进行脱保护；或在2-硝基苯磺酰基基团的情况下，可以使用硫醇在碱性条件下进行脱保护。
当保护基团为叔丁氧基羰基基团时，酸可以是例如三氟乙酸、甲酸、硫酸、盐酸、磷酸、硫酸氢钾或甲磺酸。优选甲酸和盐酸。
溶剂没有特别限制，只要其溶解起始物质并且不干扰反应即可，例如，其可以是甲醇、乙醇、2-丙醇、1，2-二甲氧基乙烷、四氢呋喃或二噁烷、或其有机溶剂和水的混合溶剂，或者可以不使用溶剂。溶剂优选为2-丙醇。
反应温度通常根据反应中使用的起始物质、溶剂和其他试剂而不同，但优选室温至70℃，并且更优选20℃至50℃。
步骤c)是如下步骤，其中使化合物(3c)与羟基乙基化剂进行反应而获得化合物(3d)。
羟基乙基化剂可以是例如1，4-二噁烷-2，5-二醇。当羟基乙基化剂为1，4-二噁烷-2，5-二醇时，相对于化合物(3c)，可以按1.0至3.0当量使用。优选按0.6至1.0当量使用。
当羟基乙基化剂为1，4-二噁烷-2，5-二醇时，优选在步骤c)中使用还原剂。还原剂可以是硼氢氧化钠、三乙酰氧基硼氢化钠、硼氢化钠或氰基硼氢化钠。优选为三乙酰氧基硼氢化钠。相对于化合物(3c)，还原剂的量可以是0.5至4.0当量。优选按2.0至4.0当量使用。
反应溶剂没有特别限制，只要其溶解起始物质并且不干扰反应即可，例如，其可以是二甲氧基乙烷、四氢呋喃、乙腈、1-丁醇、乙醇、甲醇、或这些的混合物。溶剂优选为甲醇。
反应温度通常根据反应中使用的起始物质、溶剂和其他试剂而不同，但优选-35℃至室温。温度优选为-15℃至10℃。
步骤d)是如下步骤，其中将化合物(3d)转化为盐。
化合物(3d)可以例如通过PTL 2中描述的方法转化为药学上可接受的盐。
用于结晶的化合物(3d)或其盐可以呈任何制备的形式，例如溶剂合物、水合物或无水物，并且它可以是无定形或结晶的(包括多种多晶型晶体)、或这些的混合物。
相对于化合物(3d)，可以按1.0至3.0当量使用酸。相对于化合物(3d)，按1.7至2.0当量使用琥珀酸。
用于结晶的溶剂可以是例如基于醇的溶剂，例如甲醇、乙醇、1-丙醇或2-丙醇；乙腈；基于酰胺的溶剂，例如N，N-二甲基甲酰胺；基于酯的溶剂，例如乙酸乙酯；基于饱和烃的溶剂，例如己烷或庚烷；基于酮的溶剂，例如丙酮或2-丁酮；基于醚的溶剂，例如叔丁基甲基醚，或水。这些溶剂可以单独使用，或者可以混合两种或更多种不同溶剂使用。为了使琥珀酸盐结晶，优选使用2-丙醇和水的混合溶剂。
可以适当选择所使用的溶剂的量，下限为能够通过加热使化合物(3d)或其盐溶解的量或能够搅拌悬浮液的量，上限为不会显著降低晶体产率的量。
为了结晶，可以添加晶种(所需的化合物(3d)的盐的晶体)，但不需要添加它们。添加晶种的温度没有特别限制，但优选为0℃至60℃。所使用的晶种可以是通过PTL 2中描述的方法制造的晶体。
通过加热溶解化合物(3d)或其盐的温度可以选择为将化合物(3d)或其盐溶解在所使用的溶剂中的适当温度，但优选范围为30℃至重结晶溶剂开始回流的温度，并且更优选为30℃至70℃。
由于骤冷(quenching)会导致包含不同类型的晶体(多晶型物)，因此考虑到其对晶体质量和粒径的影响，结晶过程中的冷却优选以适当的冷却速率进行，并且优选以例如5℃至40℃/小时的速率冷却。冷却速率更优选为例如5℃至25℃/小时。
最终结晶温度可以根据晶体产率和质量适当选择，但优选为-25℃至30℃。
通过普通过滤程序分离形成的晶体，并且如果需要，将过滤的晶体用溶剂冲洗并干燥以获得所需的晶体。用于冲洗晶体的溶剂可以与结晶溶剂相同。优选的溶剂为乙醇、丙酮、2-丙醇、2-丁酮、乙酸乙酯、二乙醚、叔丁基甲基醚和己烷。这些溶剂可以单独使用，或者可以混合两种或更多种不同溶剂使用。
通过过滤程序分离的晶体可以通过在空气或氮气流下静置或通过加热来适当干燥。
干燥时间可以适当选择为残留溶剂降至规定量以下的时间，并且将取决于制造量、干燥装置和干燥温度。干燥可以在通风或减压下进行。减压的程度可以根据制造量、干燥装置和干燥温度适当选择。可以将所获得的晶体干燥，然后放置在空气中(如果需要)。
本发明的另一个实施例是药物组合物，其包含“化合物(3d)或其盐”或其晶体，以及药学上可接受的添加剂。药物组合物可以通过将药学上可接受的添加剂与“化合物(3d)或其盐”或其晶体进行混合来制造。本发明的药物组合物可以通过已知的方法制造，例如日本药典第18版制备通则(General Rules for Preparations of the JapanesePharmacopoeia，18th Edition)中描述的方法。
本实施例的药物组合物可以根据适合的剂型适当地施用于患者。
根据本发明的“化合物(3d)或其盐”或其晶体的剂量将根据症状的严重程度，患者年龄、性别和体重，施用形式，盐的类型和特定类型的疾病而不同，但对于大多数情况，成人(体重60kg)口服施用可以为每天1mg至500mg，而根据一个实施例，剂量为10mg至300mg，并且根据另一个实施例，剂量为20mg至200mg。每天可分1至3份施用剂量。
实例
现在将通过实例更详细地解释本发明。然而，本发明不限于这些实例。本文通篇使用的缩写是本领域技术人员公知的缩写，下面列出了一些缩写。
使用BRUCKER AVANCE NEO 400(400MHz)、BRUCKER AVANCE III 500(500MHz)、BRUCKER AVANCE 600(600MHz)或BRUCKER AVANCE NEO 700(700MHz)测量1H-NMR光谱。
质子核磁共振(1H-NMR)光谱的化学位移以相对于四甲基硅烷的δ单位(ppm)进行记录，并且耦合常数以赫兹(Hz)进行记录。图案表示为：s：单峰，d：双峰，br：宽峰，或m：多重峰。
实例中的术语“室温”通常指约10℃至35℃之间的温度。除非另有说明，否则百分比值是质量百分比。
实例1：5-({2-[({4-[1-(2-羟基乙基)哌啶-4-基]苯基}羰基)氨基]吡啶-4-基}氧 基)-6-(2-甲氧基乙氧基)-N-甲基-1H-吲哚-1-甲酰胺丁二酸盐(2∶3)(E7090)的制造
制造例1：5-((2-氨基吡啶-4-基)氧基)-6-(2-甲氧基乙氧基)-N-甲基-1H-吲哚- 1-甲酰胺(2i)的制造
在氮气气氛下向5-((2-氨基吡啶-4-基)氧基)-6-(2-甲氧基乙氧基)-N-甲基-1H-吲哚-1-甲酰胺甲磺酸盐(19.9kg，44.0mol)在四氢呋喃(159.2kg)中的悬浮液中添加1N氢氧化钠水溶液(2.71kg片状苛性钠，67.7mol，1.54eq.，67.7kg水)，并将混合物在25℃搅拌30分钟。向反应混合物中添加乙酸异丙酯(156.2kg)，然后进行分液，然后用5％盐水(2.99kg盐，56.7kg水)冲洗有机层。将所获得的有机层用水(59.7kg)冲洗，然后通过过滤澄清，并用乙酸异丙酯(8.7kg)洗涤。随后在40℃或更低温度减压浓缩至100L，并进一步与乙腈(78.2kg)共沸蒸馏4次。向浓缩物中添加乙腈(15.6kg)，并将混合物在48℃搅拌1小时。将悬浮液冷却至0℃，然后过滤并用乙腈(23.5kg)冲洗。将所获得的晶体在50℃或更低温度减压干燥，获得13.91kg标题化合物。
1H NMR光谱(DMSO-d6)δ(ppm)：2.83(3H，d，J＝4.4Hz)，3.18(3H，s)，3.50-3.54(2H，m)，4.04-4.08(2H，m)，5.69(1H，d，J＝1.8Hz)，5.76(2H，s)，6.09(1H，dd，J＝5.7，2.2Hz)，6.59(1H，d，J＝3.5Hz)，7.33(1H，s)，7.71-7.74(2H，m)，8.03(1H，s)，8.10-8.14(1H，m)
制造例1-2：5-((2-氨基吡啶-4-基)氧基)-6-(2-甲氧基乙氧基)-N-甲基-1H-吲 哚-1-甲酰胺(2i)的制造
在氮气气氛下向5-((2-氨基吡啶-4-基)氧基)-6-(2-甲氧基乙氧基)-N-甲基-1H-吲哚-1-甲酰胺甲磺酸盐(36.6kg，80.9mol)在四氢呋喃(292.5kg)中的悬浮液中添加1N氢氧化钠水溶液(5.5kg片状苛性钠，137.5mol，1.70eq.，138kg水)，并将混合物在20℃搅拌30分钟。向反应混合物中添加乙酸异丙酯(287kg)，然后进行分液，然后用5％盐水(5.5kg盐，104kg水)冲洗有机层。将所获得的有机层用水(110L)冲洗，然后通过过滤澄清，并用乙酸异丙酯(47.9kg)洗涤。随后在40℃或更低温度减压浓缩至184L，并进一步与乙腈(144kg)共沸蒸馏4次。向浓缩物中添加乙腈(28.8kg)，并将混合物在45℃至46℃搅拌1小时。将悬浮液冷却至2℃，然后过滤并用乙腈(43.2kg)冲洗。将所获得的晶体在50℃或更低温度减压干燥，获得25.92kg标题化合物。
制造例2：4-(4-((4-((6-(2-甲氧基乙氧基)-1-(甲基氨基甲酰基)-1H-吲哚-5- 基)氧基)吡啶-2-基)氨基甲酰基)苯基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(3b-1)的制造
在氮气气氛下，将5-((2-氨基吡啶-4-基)氧基)-6-(2-甲氧基乙氧基)-N-甲基-1H-吲哚-1-甲酰胺(15.0kg，42.1mol)、4-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)苯甲酸(15.4kg，50.5mol，1.2eq.)、N，N-二甲基-4-氨基吡啶(10.3kg，84.2mol，2.0eq.)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(16.1kg，84.2mol，2.0eq.)在1，2-二甲氧基乙烷(105L)中的悬浮液在55℃搅拌1小时。反应完成后，添加1-甲基哌嗪(1.3kg，12.6mol，0.30eq.)并将混合物在55℃搅拌1小时。反应完成后，将反应混合物冷却至10℃至15℃的内部温度，然后添加乙酸乙酯(225L)和2N盐酸(17.7kg浓盐酸，75L水)，然后进行分液。向所获得的有机层中添加5％碳酸氢钠水溶液(3.8kg碳酸氢钠，71.3kg水)，然后进行分液。将所获得的有机层在50℃的外部温度下减压浓缩至115L，并添加乙酸乙酯(13L)以调节至128L。向浓缩物中添加乙酸乙酯(38L)并将混合物在25℃搅拌2小时，之后滴加正庚烷(150L)并在相同温度下继续搅拌。将混合物过滤并用乙酸乙酯和正庚烷的混合物(乙酸乙酯/正庚烷＝2.5/2.5vol.，76L)冲洗。将所获得的晶体在50℃减压干燥，获得24.4kg标题化合物。
1H NMR光谱(DMSO-d6)δ(ppm)：1.40(9H，s)，1.45-1.53(2H，m)，1.75(2H，br d，J＝13.4Hz)，2.70-2.90(6H，m)，3.11(3H，s)，3.46-3.49(2H，m)，4.00-4.11(4H，m)，6.62(1H，d，J＝3.6Hz)，6.66(1H，dd，J＝5.7，2.3Hz)，7.33(2H，d，J＝8.3Hz)，7.43(1H，s)，7.68(1H，d，J＝2.3Hz)，7.77(1H，d，J＝3.6Hz)，7.89(2H，d，J＝8.3Hz)，8.07(1H，s)，8.14(1H，q，J＝4.5Hz)，8.18(1H，d，J＝5.7Hz)，10.61(1H，s)
制造例2-2：4-(4-((4-((6-(2-甲氧基乙氧基)-1-(甲基氨基甲酰基)-1H-吲哚-5- 基)氧基)吡啶-2-基)氨基甲酰基)苯基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(3b-1)的制造
在氮气气氛下向5-((2-氨基吡啶-4-基)氧基)-6-(2-甲氧基乙氧基)-N-甲基-1H-吲哚-1-甲酰胺甲磺酸盐(26.0kg，76.5％含量，19.9kg，55.8mol呈游离形式)、4-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)苯甲酸(20.5kg，67.0mol，1.2eq.)、N，N-二甲基-4-氨基吡啶(13.6kg，111.7mol，2.0eq.)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(21.4kg，111.7mol，2.0eq.)在1，2-二甲氧基乙烷(139L)中的悬浮液中添加三乙胺(11.3kg，111.7mol，2.0eq.)，并将混合物在55℃搅拌1小时。反应完成后，添加1-甲基哌嗪(1.7kg，16.8mol，0.3eq.)并将混合物在55℃搅拌1小时。反应完成后，将反应混合物冷却至10℃至15℃的内部温度，然后添加乙酸乙酯(299L)和2N盐酸(35.3kg浓盐酸，150.0L水)，然后进行分液。向所获得的有机层中添加5％碳酸氢钠水溶液(6.0kg碳酸氢钠，113.4kg水)，然后进行分液。将所获得的有机层在50℃的外部温度下减压浓缩至165L，并添加乙酸乙酯(4L)以调节至169L。向浓缩物中添加乙酸乙酯(50L)并将混合物在30℃搅拌2小时，之后滴加正庚烷(199L)并在相同温度下继续搅拌。将混合物过滤并用乙酸乙酯和正庚烷的混合物(乙酸乙酯/正庚烷＝2.5/2.5vol.，100L)冲洗。将所获得的晶体在50℃减压干燥，获得35.0kg标题化合物。
制造例2-3：4-(4-((4-((6-(2-甲氧基乙氧基)-1-(甲基氨基甲酰基)-1H-吲哚-5- 基)氧基)吡啶-2-基)氨基甲酰基)苯基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(3b-1)的制造
在氮气气氛下，将5-((2-氨基吡啶-4-基)氧基)-6-(2-甲氧基乙氧基)-N-甲基-1H-吲哚-1-甲酰胺(24.0kg，67.3mol)、4-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)苯甲酸(24.7kg，80.9mol)、N，N-二甲基-4-氨基吡啶(16.5kg，135.1mol)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(25.8kg，134.6mol)在1，2-二甲氧基乙烷(168L)中的悬浮液在57℃搅拌2小时。向混合物中添加1-甲基哌嗪(2.0kg，20.2mol)，并将所得混合物在57℃搅拌2小时。将反应混合物冷却至10℃至15℃的内部温度，然后添加乙酸乙酯(360L)、水(86L)和5N盐酸(62.2kg)，然后进行分液。向有机层中添加5％碳酸氢钠水溶液(6.0kg碳酸氢钠，114L水)，然后进行分液。将所获得的有机层在50℃的外部温度下减压浓缩至200L，并添加乙酸乙酯(4L)以调节至204L。向浓缩物中添加乙酸乙酯(60L)并将混合物在60℃搅拌1小时，然后冷却至25℃的内部温度并搅拌3小时。滴加正庚烷(240L)后，将混合物过滤并用乙酸乙酯和正庚烷的混合物(乙酸乙酯/正庚烷＝2.5/2.5vol.，120L)冲洗。将所获得的晶体在50℃减压干燥，获得41.2kg标题化合物。
制造例3：6-(2-甲氧基乙氧基)-N-甲基-5-{[2-({[4-(哌啶-4-基)苯基]羰基}氨 基)吡啶-4-基]氧基}-1H-吲哚-1-甲酰胺(3c)的制造
在氮气气氛下向4-(4-((4-((6-(2-甲氧基乙氧基)-1-(甲基氨基甲酰基)-1H-吲哚-5-基)氧基)吡啶-2-基)氨基甲酰基)苯基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(24.4kg，37.9mol)在2-丙醇(49L)中的悬浮液中添加5N盐酸(79.1kg)，并将混合物在35℃搅拌2小时。反应完成后，将反应混合物冷却至0℃至5℃的内部温度，之后添加水(73L)、四氢呋喃(244L)和5N氢氧化钠水溶液(22.0kg)，并将混合物在25℃搅拌，然后进行分液。然后向有机层中添加5％盐水(12.2kg盐，109.8kg水)和甲苯(24L)，然后进行分液。向所获得的有机层中添加乙醇(244L)并将混合物在50℃的外部温度下减压浓缩至122L，之后向浓缩物中添加乙醇(49L)并将混合物在45℃搅拌1小时。将悬浮液冷却至3℃的内部温度，然后过滤并用乙醇(98L)冲洗。将所获得的晶体在50℃减压干燥，获得18.5kg标题化合物。
1H NMR光谱(DMSO-d6)δ(ppm)：1.45-1.55(2H，m)，1.67(2H，br dd，J＝12.1，1.7Hz)，2.53-2.58(2H，m)，2.59-2.65(1H，m)，2.84(3H，d，J＝4.2Hz)，2.95-3.02(2H，m)，3.12(3H，s)，3.45-3.49(2H，m)，4.05-4.09(2H，m)，6.62(1H，br d，J＝3.4Hz)，6.66(1H，dd，J＝5.7，2.3Hz)，7.30(2H，d，J＝8.5Hz)，7.43(1H，s)，7.68(1H，d，J＝2.3Hz)，7.77(1H，d，J＝3.6Hz)，7.89(2H，d，J＝8.3Hz)，8.07(1H，s)，8.12-8.16(1H，m)，8.18(1H，d，J＝5.7Hz)，10.59(1H，br s)
制造例3-2：6-(2-甲氧基乙氧基)-N-甲基-5-{[2-({[4-(哌啶-4-基)苯基]羰基} 氨基)吡啶-4-基]氧基}-1H-吲哚-1-甲酰胺(3c)的制造
在氮气气氛下向4-(4-((4-((6-(2-甲氧基乙氧基)-1-(甲基氨基甲酰基)-1H-吲哚-5-基)氧基)吡啶-2-基)氨基甲酰基)苯基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(41.2kg，64.0mol)在2-丙醇(82L)中的悬浮液中添加5N盐酸(133.5kg)，并将混合物在35℃搅拌3小时。将反应混合物冷却至25℃的内部温度，然后添加水(124L)和甲苯(412L)，并将混合物搅拌，然后进行分液。将所获得的水层冷却至0℃至5℃的内部温度，然后添加四氢呋喃(412L)和5N氢氧化钠水溶液(37.1kg氢氧化钠，181L水)，并将混合物在20℃搅拌，然后进行分液。然后向有机层中添加10％盐水(20.6kg盐，185L水)和甲苯(41L)，然后进行分液。向所获得的有机层中添加乙醇(424L)并将混合物在50℃的外部温度下减压浓缩至210L，之后向浓缩物中添加乙醇(82L)并将混合物在47℃搅拌1小时。将悬浮液冷却至3℃的内部温度，然后过滤并用乙醇(165L)冲洗。将所获得的晶体在50℃减压干燥，获得31.3kg标题化合物。
制造例4：5-({2-[({4-[1-(2-羟基乙基)哌啶-4-基]苯基}羰基)氨基]吡啶-4-基} 氧基)-6-(2-甲氧基乙氧基)-N-甲基-1H-吲哚-1-甲酰胺(3d)的制造
向6-(2-甲氧基乙氧基)-N-甲基-5-{[2-({[4-(哌啶-4-基)苯基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}-1H-吲哚-1-甲酰胺(18.5kg，34.0mol)中添加甲醇(268L)，并将混合物在-5℃或更低温度搅拌。在氮气气氛下分批添加三乙酰氧基硼氢化钠(21.6kg，102mol，3.0eq.)，并将混合物用甲醇(9L)洗涤。在-10℃至-5℃的内部温度下经2小时的时间段滴加1，4-二噁烷-2，5-二醇(3.3kg，27mol，0.80eq.)在甲醇(83L)中的溶液，并将混合物用甲醇(9L)洗涤并在-5℃至0℃的内部温度下搅拌1小时。反应完成后，向反应混合物中滴加水(166.5kg)，并在25℃搅拌后，将混合物在35℃的外部温度下减压浓缩至185L。向浓缩溶液中添加1，2-二甲氧基乙烷(56L)后，在5℃的内部温度下滴加5N氢氧化钠水溶液(54.4kg)，并确认晶体析出。向悬浮液中添加正丁醇(370L)并确认溶解后，将混合物在25℃的内部温度下搅拌4小时，然后进行分液。向有机层中添加10％乙二胺水溶液(18.5kg乙二胺，166.5kg水)，并在35℃的内部温度下进行分液后，将混合物用水(185.0kg)冲洗。向所获得的有机层中添加1，2-二甲氧基乙烷(37L)和水(185.0kg)，然后进行分液，然后将有机层在50℃的外部温度下减压浓缩至105L。向浓缩物中添加甲苯(93L)并将混合物在50℃的内部温度下搅拌1小时，之后在55℃的内部温度下经1小时12分钟滴加甲苯(278L)。将悬浮液冷却至-8℃的内部温度后，将其过滤并用甲苯和正丁醇的混合物(甲苯/正丁醇＝4.0/1.0vol.，93L)冲洗。将所获得的晶体在50℃减压干燥，获得16.353kg呈固体的标题化合物。
1H NMR光谱(DMSO-d6)δ(ppm)：1.60-1.68(2H，m)，1.71(2H，br d，J＝12.1Hz)，2.02-2.08(2H，m)，2.40(2H，t，J＝6.4Hz)，2.50-2.56(1H，m)，2.84(3H，d，J＝4.2Hz)，2.96(2H，br d，J＝11.4Hz)，3.11(3H，s)，3.45-3.52(4H，m)，4.06-4.09(2H，m)，4.34(1H，t，J＝5.3Hz)，6.62(1H，d，J＝3.6Hz)，6.66(1H，dd，J＝5.7，2.1Hz)，7.32(2H，d，J＝8.3Hz)，7.43(1H，s)，7.68(1H，d，J＝2.3Hz)，7.77(1H，d，J＝3.8Hz)，7.89(2H，d，J＝8.3Hz)，8.07(1H，s)，8.14(1H，q，J＝4.2Hz)，8.18(1H，d，J＝5.7Hz)，10.59(1H，br s)
制造例5：5-({2-[({4-[1-(2-羟基乙基)哌啶-4-基]苯基}羰基)氨基]吡啶-4-基} 氧基)-6-(2-甲氧基乙氧基)-N-甲基-1H-吲哚-1-甲酰胺丁二酸盐(2∶3)(E7090)的制造
在氮气气氛下将5-({2-[({4-[1-(2-羟基乙基)哌啶-4-基]苯基}羰基)氨基]吡啶-4-基}氧基)-6-(2-甲氧基乙氧基)-N-甲基-1H-吲哚-1-甲酰胺(16.353kg，27.8mol)在2-丙醇(45L)和水(28.1kg)中的混合物在45℃至50℃的内部温度下搅拌，之后添加琥珀酸(5.9kg，50mol，1.8eq.)，用水(1.6kg)洗涤成为混合物，并确认溶解。将反应混合物通过过滤澄清并用2-丙醇(4L)和水(6.4kg)的混合物洗涤，然后在35℃至45℃的内部温度下经39分钟滴加2-丙醇(53L)。将混合物冷却至25℃的内部温度，冷却过程中在35℃的内部温度下添加晶种(16.4g)。向悬浮液中滴加2-丙醇(191L)，并将混合物在20℃的内部温度下搅拌。将悬浮液过滤并用2-丙醇(128L)冲洗。将所获得的晶体在50℃减压干燥，获得19.032kg呈固体的标题化合物(未粉碎)。将18.832kg标题化合物(未粉碎)进行粉碎，获得18.677kg呈固体的标题化合物。
1H NMR光谱(CD3OD)δ(ppm)：1.97-2.10(4H，m)，2.53(6H，s)，2.89-2.97(4H，m)，2.97-3.05(2H，m)，3.17(2H，t，J＝5.3Hz)，3.22(3H，s)，3.54-3.58(2H，m)，3.62(2H，br d，J＝12.5Hz)，3.85-3.89(2H，m)，4.13-4.16(2H，m)，6.60(1H，d，J＝3.7Hz)，6.68(1H，dd，J＝5.9，2.4Hz)，7.37(1H，s)，7.40-7.43(2H，m)，7.58(1H，d，J＝3.7Hz)，7.73(1H，d，J＝2.3Hz)，7.86-7.89(2H，m)，8.08(1H，s)，8.14(1H，d，J＝5.8Hz)
测试例1：E7090的纯度测试(1)
使用通过结晶获得的E7090标准样品(使用通过制造例5的方法制造的特别高纯度的E7090样品作为标准样品)作为外部对照，对标准样品和制造例5中获得的样品中E7090的各峰的峰面积进行比较，从而计算样品中的E7090含量。为了校准每种类似物每单位质量吸光度的差异，按照测试例2中描述的程序鉴定每种类似物，并合成每种类似物的样品，之后将每种类似物的吸光度(灵敏度系数)相对于1确定为E7090的吸光度。此外，使用样品中类似物的峰面积和灵敏度系数值来计算每种类似物的质量％，并将检测到的0.05质量％以上的类似物的总和记录为所有类似物的总含量。对于没有样品的类似物，面积％被视为等同于质量％。结果在表1中示出。液相色谱法中每种类似物的保留时间和检测限列于表3中。
[表1]
制造例5
E7090 99.9质量％
所有类似物的含量 0.12质量％
液相色谱法测量条件
检测器：紫外线吸收计(测量波长：239nm)
柱：X-Bridge(沃特世公司(Waters Co.))，内径：4.6mm，长度：25cm，填料粒径：5μm
柱温度：接近23℃的恒温
流动相：将具有以下组成的溶液A和溶液B以表2所示的线性梯度洗脱。
溶液A：碳酸氢铵缓冲液(pH 10.0)/甲醇(1∶1，v/v)
溶液B：甲醇
流速：0.7mL/min
注射速率：10μL
样品架温度：接近10℃的恒温
面积测量时间：50min
[表2]
[表3]
测试例2：E7090的纯度测试(2)
对于如PTL 1和2中所述制造的E7090，在以下条件下进行纯度测量。称取10mg样品放入10ml量瓶中，并用50％乙腈溶液精确地进行定容。单独地，将5ml溶液添加至10ml量瓶中并精确地进行定容。通过HPLC分析溶液。通过液相色谱法获得的保留时间和面积％值列于表5中。
液相色谱法测量条件
检测器：紫外线吸收计(测量波长：239nm)
柱：InertSustain C-18，内径：4.6mm，长度：15cm，填料粒径：3μm
柱温度：40℃
流动相：将具有以下组成的溶液A和溶液B以表4所示的线性梯度洗脱。
溶液A：12.5mM磷酸盐缓冲液(pH 7)/乙腈(9∶1，v/v)
溶液B：12.5mM磷酸盐缓冲液(pH 7)/乙腈(1∶3，v/v)
流速：1.0mL/min
注射速率：10μL
样品架温度：接近25℃的恒温
面积测量时间：70min
[表4]
[表5]
测试例3：E7090的纯度测试(3)
在以下条件下测量通过制造例5描述的方法获得的E7090中的琥珀酸含量。结果在表6中示出。基于液相色谱法，琥珀酸的保留时间为12分钟。
[表6]
制造例5
琥珀酸含量 22.9质量％
液相色谱法测量条件
检测器：紫外线吸收计(测量波长：210nm)
柱：InertSustain AQ-C18(GL科学公司(GL Science))，内径：4.6mm，长度：25cm，填料粒径：5μm
柱温度：接近30℃的恒温
流动相：将具有以下组成的溶液A和溶液B以表7所示的线性梯度洗脱。
溶液A：水/磷酸(500∶1，v/v)
溶液B：乙腈
流速：1.0mL/min
注射速率：10μL
样品架温度：接近15℃的恒温
面积测量时间：15min
[表7]
实例2：类似物的合成
制造例6：5，5′-{乙烷-1，2-二基双[(哌啶-1，4-二基)-4，1-亚苯基羰基氮杂二基 吡啶-2，4-二基氧基]}双[6-(2-甲氧基乙氧基)-N-甲基-1H-吲哚-1-甲酰胺](化合物(IM- 4))的合成
向6-(2-甲氧基乙氧基)-N-甲基-5-{[2-({[4-(哌啶-4-基)苯基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}-1H-吲哚-1-甲酰胺(13.0g)中添加氯仿(195mL)，并将混合物在氮气气氛下在50℃加热并搅拌。添加乙二醛(2.0mL)和硼氢化钠(9.50g)，并将混合物在50℃搅拌1小时。将反应混合物冷却至室温后，使其通过NH硅胶(205g)进行过滤，并用氯仿(1300mL)冲洗NH硅胶。将滤液在40℃减压浓缩，然后向浓缩残余物中添加四氢呋喃(65mL)和甲醇(65mL)，并将所得悬浮液在60℃搅拌。冷却至室温后，将悬浮液过滤并通过添加四氢呋喃和甲醇的混合物(四氢呋喃/甲醇＝1/1，39mL)进行冲洗。将所获得的固体减压干燥，获得8.14g标题化合物(61.1％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：1.60-1.68(4H，m)，1.73(4H，br d，J＝11.7Hz)，2.00-2.07(4H，m)，2.45(4H，s)，2.51-2.57(2H，m)，2.84(6H，d，J＝4.5Hz)，2.98(4H，br d，J＝11.0Hz)，3.12(6H，s)，3.45-3.49(4H，m)，4.05-4.09(4H，m)，6.62(2H，d，J＝3.8Hz)，6.66(2H，dd，J＝5.7，2.3Hz)，7.33(4H，d，J＝8.3Hz)，7.43(2H，s)，7.68(2H，d，J＝2.3Hz)，7.77(2H，d，J＝3.4Hz)，7.89(4H，d，J＝7.9Hz)，8.07(2H，s)，8.14(2H，q，J＝4.5Hz)，8.19(2H，d，J＝6.0Hz)，10.60(2H，br s)
制造例7：4-[2-(4-{4-[(4-{[6-(2-甲氧基乙氧基)-1-(甲基氨基甲酰基)-1H-吲 哚-5-基]氧基}吡啶-2-基)氨基甲酰基]苯基}哌啶-1-基)乙氧基]-4-氧代丁酸(化合物 (IM-5))的合成
在氮气气氛下向5-({2-[({4-[1-(2-羟基乙基)哌啶-4-基]苯基}羰基)氨基]吡啶-4-基}氧基)-6-(2-甲氧基乙氧基)-N-甲基-1H-吲哚-1-甲酰胺(4.01g)和琥珀酸酐(1.23g)中添加四氢呋喃(20mL)、三乙胺(2.9mL)和N，N-二甲基氨基吡啶(83mg)后，将混合物在60℃搅拌3小时。将反应混合物在冰浴上冷却，并将所析出的固体过滤并用四氢呋喃(8mL)冲洗。将所获得的固体减压干燥，获得4.76g标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：1.60-1.77(4H，m)，2.09-2.15(2H，m)，2.45-2.56(5H，m)，2.58(2H，t，J＝6.0Hz)，2.84(3H，d，J＝4.5Hz)，2.97(2H，br d，J＝11.0Hz)，3.11(3H，s)，3.45-3.49(2H，m)，4.05-4.09(2H，m)，4.13(2H，t，J＝6.1Hz)，6.62(1H，d，J＝3.4Hz)，6.66(1H，dd，J＝5.7，2.4Hz)，7.33(2H，d，J＝8.3Hz)，7.43(1H，s)，7.68(1H，d，J＝2.3Hz)，7.77(1H，d，J＝3.4Hz)，7.89(2H，d，J＝8.3Hz)，8.07(1H，s)，8.15(1H，q，J＝4.2Hz)，8.18(1H，d，J＝5.7Hz)，10.61(1H，br s)
制造例8：4-[1-(2-羟基乙基)哌啶-4-基]-N-(4-{[6-(2-甲氧基乙氧基)-1H-吲 哚-5-基]氧基}吡啶-2-基)苯甲酰胺(化合物(IM-6))的合成
向5-({2-[({4-[1-(2-羟基乙基)哌啶-4-基]苯基}羰基)氨基]吡啶-4-基}氧基)-6-(2-甲氧基乙氧基)-N-甲基-1H-吲哚-1-甲酰胺(15.0g，25.5mmol)中添加四氢呋喃(100mL)和四丁基氟化铵(128mL，1mol/L，128mmol，5.0eq.)，并将混合物在50℃搅拌。冷却至室温后，添加乙酸乙酯(300mL)和水(100mL)，然后进行分液。将有机层用5％碳酸氢钠水溶液(150mL)和水(150mL)冲洗7次。将有机层减压浓缩，并将所获得的残余物通过NH-硅胶色谱法(NH-硅胶，乙酸乙酯∶甲醇＝20∶1→10∶1→1∶1)纯化。将目标级分减压浓缩，获得1.81g呈固体的标题化合物(13.4％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：1.60-1.68(2H，m)，1.72(2H，br d，J＝11.7Hz)，2.01-2.09(2H，m)，2.40(2H，t，J＝6.4Hz)，2.51-2.57(1H，m)，2.96(2H，br d，J＝11.0Hz)，3.12(3H，s)，3.43-3.53(4H，m)，4.03—4.08(2H，m)，4.34(1H，t，J＝5.3Hz)，6.35-6.38(1H，m)，6.62(1H，dd，J＝5.7，2.3Hz)，7.14(1H，s)，7.28(1H，dd，J＝2.7，2.3Hz)，7.32(2H，d，J＝8.3Hz)，7.34(1H，s)，7.67(1H，d，J＝2.3Hz)，7.88(2H，d，J＝7.9Hz)，8.16(1H，d，J＝5.7Hz)，10.56(1H，br s)，11.05(1H，br s)
制造例9：5-({2-[4-(1-乙基哌啶-4-基)苯甲酰胺]吡啶-4-基}氧基)-6-(2-甲氧 基乙氧基)-N-甲基-1H-吲哚-1-甲酰胺(化合物(IM-7))的合成
向6-(2-甲氧基乙氧基)-N-甲基-5-{[2-({[4-(哌啶-4-基)苯基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}-1H-吲哚-1-甲酰胺(15.00g，27.59mmol)中添加甲醇(300mL)，并将混合物在0℃搅拌。添加乙醛(4.70mL，8.38mmol，3.04eq.)和三乙酰氧基硼氢化钠(17.55g，82.81mol，3.00eq.)，并将混合物搅拌4小时。向反应混合物中添加水(135mL)，然后将其在室温搅拌，随后在35℃减压浓缩至约135mL。向浓缩溶液中添加四氢呋喃(210mL)和甲苯(105mL)，然后在0℃添加5N氢氧化钠水溶液(52.5mL)，然后进行分液。将有机层用水(150mL)冲洗两次后，将其在35℃减压浓缩。将所获得的残余物通过NH-硅胶色谱法(682gNH-硅胶，乙酸乙酯∶甲醇＝100∶0→100∶1→29∶1)纯化。将目标级分在35℃减压浓缩。向所获得的浓缩残余物中添加四氢呋喃(28.9mL)，并在60℃搅拌至溶解后，将混合物在冰浴上冷却，添加甲基叔丁基醚(57.8mL)并继续搅拌。将悬浮液过滤，并将过滤的固体用四氢呋喃(4.8mL)和甲基叔丁基醚(9.6mL)的混合物冲洗。将所获得的固体在50℃减压干燥，获得8.82g标题化合物(56.0％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：1.00(3H，t，J＝7.2Hz)，1.64(2H，qd，J＝12.3，4.4Hz)，1.71-1.77(2H，m)，1.94(2H，td，J＝11.5，1.9Hz)，2.34(2H，q，J＝7.2Hz)，2.51-2.56(1H，m)，2.84(3H，d，J＝4.5Hz)，2.96(2H，br d，J＝11.5Hz)，3.12(3H，s)，3.45-3.49(2H，m)，4.05-4.09(2H，m)，6.62(1H，d，J＝3.6Hz)，6.66(1H，dd，J＝5.7，2.3Hz)，7.33(2H，d，J＝8.3Hz)，7.43(1H，s)，7.68(1H，d，J＝2.3Hz)，7.77(1H，d，J＝3.6Hz)，7.89(2H，d，J＝8.3Hz)，8.07(1H，s)，8.14(1H，q，J＝4.2Hz)，8.18(1H，d，J＝5.7Hz)，10.60(1H，br s)
制造例10：5，5′-{(2-甲基丙烷-1，3-二基)双[(哌啶-1，4-二基)-4，1-亚苯基羰基 氮杂二基吡啶-2，4-二基氧基]}双[6-(2-甲氧基乙氧基)-N-甲基-1H-吲哚-1-甲酰胺](化 合物(IM-8))的合成
向6-(2-甲氧基乙氧基)-N-甲基-5-{[2-({[4-(哌啶-4-基)苯基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}-1H-吲哚-1-甲酰胺(3.0g，5.5mmol)中添加四氢呋喃(30mL)、二氮杂双环十一碳烯(0.17mL，1.1mmol，0.2eq.)和甲基丙烯醛(0.69mL，8.3mmol，1.5eq.)，并将反应混合物在室温搅拌16小时然后在40℃减压浓缩。向浓缩残余物中添加6-(2-甲氧基乙氧基)-N-甲基-5-{[2-({[4-(哌啶-4-基)苯基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}-1H-吲哚-1-甲酰胺(2.4g，4.4mmol，0.8eq.)和甲醇(34mL)，并将混合物进行冰冷却。在氮气气氛下添加三乙酰氧基硼氢化钠(3.51g，16.6mmol，3.0eq.)，并将混合物在冰浴上冷却的同时搅拌2.5小时。向反应混合物中添加水(20mL)，然后将其在40℃减压浓缩。向浓缩溶液中添加四氢呋喃(50mL)，然后在0℃添加5N氢氧化钠水溶液(25mL)，然后进行分液。将有机层用盐水冲洗两次后，将其在40℃减压浓缩。将所获得的残余物溶解于四氢呋喃中并通过NH-硅胶色谱法(110g NH-硅胶，乙酸乙酯∶甲醇＝100∶0→95∶5)纯化。将目标级分在40℃减压浓缩。向所获得的浓缩残余物中添加甲醇(200mL)，并将所得悬浮液在室温搅拌。将悬浮液过滤，并将过滤的固体用甲醇冲洗然后在40℃减压干燥，获得2.19g标题化合物(39.7％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：0.89(3H，d，J＝6.2Hz)，1.59-1.69(4H，m)，1.73(4H，brd，J＝11.0Hz)，1.87-1.96(3H，m)，1.98-2.07(4H，m)，2.26(2H，dd，J＝11.9，5.7Hz)，2.50-2.57(2H，m)，2.84(6H，d，J＝4.4Hz)，2.88-2.95(4H，m)，3.11(6H，s)，3.45-3.49(4H，m)，4.05-4.09(4H，m)，6.62(2H，d，J＝3.5Hz)，6.66(2H，dd，J＝5.7，2.2Hz)，7.33(4H，d，J＝8.4Hz)，7.44(2H，s)，7.68(2H，d，J＝2.2Hz)，7.77(2H，d，J＝4.0Hz)，7.89(4H，d，J＝8.4Hz)，8.07(2H，s)，8.16(2H，q，J＝4.4Hz)，8.18(2H，d，J＝5.7Hz)，10.63(2H，br s)
制造例11：5-({2-[4-(1-叔丁基哌啶-4-基)苯甲酰胺]吡啶-4-基}氧基)-6-(2-甲 氧基乙氧基)-N-甲基-1H-吲哚-1-甲酰胺(化合物(IM-2))的合成
制造例11-1：4-{4[(苄基氧基)羰基]苯基}哌啶-1-甲酸叔丁基酯(化合物(21-1)) 的合成
向4-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)苯甲酸(115.0g，376.6mmol)中添加N，N-二甲基甲酰胺(1150mL)、碳酸钾(67.7g，489.6mmol，1.30eq.)和苄基溴(49.2mL，414.2mmol，1.10eq.)后，将混合物在室温搅拌21小时。向反应混合物中添加乙酸乙酯(4.6L)和水(2.6L)，然后进行分液。将有机层用水(690mL)冲洗，然后用盐水(690mL水，13.8g氯化钠)冲洗。将混合物在40℃减压浓缩，向浓缩残余物中添加乙酸乙酯(230mL)，并将混合物在70℃搅拌至溶解，之后将其冷却至室温并继续搅拌。冷却至0℃后，滴加正庚烷(920mL)。将悬浮液过滤，并将过滤的固体用乙酸乙酯和正庚烷的混合物(乙酸乙酯/正庚烷＝1/4，230mL)冲洗。将所获得的固体在40℃减压干燥，获得120.4g(80.8％)标题化合物。
制造例11-2：4-[1-(2-氰基丙烷-2-基)哌啶-4-基]苯甲酸苄基酯(化合物(21-2)) 的合成
在氮气气氛下在冰浴上冷却的同时向三氟乙酸(241mL)中添加4-{4[(苄基氧基)羰基]苯基}哌啶-1-甲酸叔丁基酯(化合物(21-1))(120.4g，304.4mmol)并搅拌1小时后，将反应混合物在35℃减压浓缩。向浓缩溶液中添加水(310mL)、甲苯(602mL)和四氢呋喃(602mL)，然后在冰浴上冷却的同时添加25％氢氧化钠水溶液(146mL)，然后进行分液。用四氢呋喃和甲苯的混合物(四氢呋喃/甲苯＝1/1，602mL)从水层进行再萃取后，将合并的有机层用水(240mL)洗涤并在40℃减压浓缩，获得油状物(90.5g)。
向所获得的油状物(80.0g)中添加丙酮(680mL)和丙酮氰醇(27.2mL，297.9mol)并在室温搅拌2天后，将反应混合物在40℃减压浓缩。向浓缩残余物中添加甲醇(240mL)，并将混合物在0℃搅拌。将悬浮液过滤，并将过滤的固体用甲醇(160mL)冲洗。将所获得的固体在40℃减压干燥，获得90.5g(93.4％)标题化合物。
制造例11-3：4-(1-叔丁基)哌啶-4-基)苯甲酸苄基酯(化合物(21-3))的合成
向化合物(21-2)(90.0g，248.3mmol)中添加甲苯(23g)和四氢呋喃(900mL)，并将混合物在-40℃搅拌。在氮气气氛下滴加甲基溴化镁在四氢呋喃中的溶液(730mL，1.06mol/L，774.1mmol，3.1eq.)，并将混合物在-25℃搅拌9小时。将反应混合物添加到甲苯(1630mL)和乙酸铵水溶液(163g乙酸铵，815mL水)的混合物中，同时在冰浴上冷却并搅拌，然后进行分液。将有机层用水(270mL)冲洗后，将其在40℃减压浓缩。向浓缩残余物中添加甲醇(250mL)，并将混合物在60℃搅拌至溶解，之后将其在冰浴上冷却并进一步搅拌。将悬浮液过滤，并将过滤的固体用甲醇(50mL)冲洗。将所获得的滤液在40℃减压浓缩，然后通过NH-硅胶色谱法(600g NH-硅胶，乙酸乙酯∶正庚烷＝1∶9)纯化。将目标级分在40℃减压浓缩。向所获得的浓缩残余物中添加甲醇(50mL)，并将混合物在60℃搅拌至溶解，之后将其在冰浴上冷却并进一步搅拌。将悬浮液过滤，并将过滤的固体用甲醇(30mL)冲洗。将所获得的滤液在40℃减压浓缩，获得19.1g(21.9％)呈固体的标题化合物。
制造例11-4：4-(1-叔丁基)哌啶-4-基)苯甲酸苄基酯(化合物(21-4))的合成
向化合物(21-3)(19.1g，54.3mmol)中添加甲醇(348mL)和水(35mL)，并将混合物搅拌。添加10％钯碳(2.87g，15wt％)后，将混合物在氢气气氛下在室温进一步搅拌16.6小时。向反应混合物中添加水(99mL)，然后将其用硅藻土过滤并用甲醇和水的混合物(甲醇/水＝2/1，300mL)冲洗。将所获得的滤液在40℃减压浓缩。将浓缩残余物在40℃与甲苯(100mL)和甲醇(50mL)共沸蒸馏两次，与甲苯(50mL)和甲醇(10mL)共沸蒸馏两次，并与甲苯(50mL)共沸蒸馏一次。向所获得的浓缩残余物中添加甲醇(57mL)，并将悬浮液在70℃搅拌，之后将其冷却至0℃并进一步搅拌。将悬浮液过滤，并将过滤的固体用甲醇(5mL)冲洗。将所获得的固体在40℃减压干燥，获得0.87g(6.2％)标题化合物。将所获得的滤液在40℃减压浓缩，然后添加四氢呋喃(73mL)，并将混合物在50℃搅拌，冷却至室温并进一步搅拌。将悬浮液过滤，并将过滤的固体用四氢呋喃(20mL)冲洗然后在40℃减压干燥，获得4.22g(29.7％)标题化合物。
制造例11-5：5-({2-[4-(1-叔丁基哌啶-4-基)苯甲酰胺]吡啶-4-基}氧基)-6-(2- 甲氧基乙氧基)-N-甲基-1H-吲哚-1-甲酰胺(化合物(IM-2))的合成
在氮气气氛下向5-((2-氨基吡啶-4-基)氧基)-6-(2-甲氧基乙氧基)-N-甲基-1H-吲哚-1-甲酰胺甲磺酸盐(7.30g，15.4mmol)、化合物(21-3)(4.84g，18.5mmol，1.2eq.)、N，N-二甲基-4-氨基吡啶(3.77g，31mmol，2.0eq.)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(5.92g，31.0mmol，2.0eq.)在1，2-二甲氧基乙烷(55mL)中的悬浮液中添加三乙胺(4.3mL，31mmol，2.0eq.)，并将混合物在60℃搅拌22小时。将反应混合物冷却至室温，添加四氢呋喃(110mL)和甲苯(55mL)，然后添加2N氢氧化钠水溶液(33.3g)，然后进行分液。将所获得的有机层用水(30mL)冲洗3次后，将其在40℃减压浓缩。将所获得的残余物溶解于四氢呋喃中并通过NH-硅胶色谱法(500g NH-硅胶，乙酸乙酯∶正庚烷＝6∶1)纯化。将目标级分在40℃减压浓缩。向所获得的浓缩残余物中添加乙醇(65mL)，并将悬浮液在40℃搅拌，之后将其在冰浴上冷却的同时进行搅拌。将悬浮液过滤，并将过滤的固体用乙醇(22mL)冲洗。将所获得的固体在40℃减压干燥，获得6.50g(67.2％)标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：1.02(9H，s)，1.58(2H，qd，J＝12.2，3.1Hz)，1.76(2H，brd，J＝12.8Hz)，2.11(2H，dd，J＝11.0，11.0Hz)，2.48-2.52(1H，m)，2.84(3H，d，J＝4.4Hz)，3.08(2H，br d，J＝11.0Hz)，3.11(3H，s)，3.45-3.49(2H，m)，4.05-4.09(2H，m)，6.62(1H，d，J＝3.5Hz)，6.66(1H，dd，J＝5.7，2.6Hz)，7.32(2H，d，J＝8.4Hz)，7.44(1H，s)，7.68(1H，d，J＝2.2Hz)，7.77(1H，d，J＝3.5Hz)，7.88(2H，d，J＝8.4Hz)，8.07(1H，s)，8.15(1H，q，J＝4.0Hz)，8.18(1H，d，J＝5.7Hz)，10.62(1H，br s)
实例3：4-(1-叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)苯甲酸(化合物(3a-1))的合成
如图1所示使用微反应器装置进行流式反应，由N-(叔丁氧基羰基)-4-(4-溴苯基)哌啶获得1-N-(叔丁氧基羰基)-4-(4′-羧基苯基)哌啶。将N-(叔丁氧基羰基)-4-(4-溴苯基)哌啶(0.75g，2.2mmol)在脱水THF(45ml)中的溶液调节至0.05mol浓度(溶液A)。将浓度为2.64mol的n-BuLi在正己烷(2ml)中的溶液用脱水己烷(10ml)稀释至0.44mol浓度(溶液B)。所使用的甲醇是HPLC级产品。混合机1为中村超工株式会社(Nakamura Choukou Co.，Ltd.)的DH混合机，混合机2为内径的Y型混合机，而混合机3为内径的T型混合机。二氧化碳气体通过质量流控制器(Kofloc Kyoto公司的CR-100 FLOW COMPO)供给，液体输送通过注射泵(KD科学公司的KDS-200)和气密注射器(Trajan公司的SGE注射器)进行，并且所使用的配管全部为内径1.0mm、外径1/16英寸的PFA。使用柱塞泵(东京理化机械株式会社(Tokyo Rikakikai Co.，Ltd.)的UI-22)输送甲醇。连接混合机1和混合机2以及混合机2和混合机3的配管长度为23cm，并且从混合机3到出口的配管长度为4cm。将混合机1、混合机2和混合机3埋入-41℃的恒温槽中，并将用于引入混合机1的溶液A的配管埋入约50cm，同时将用于溶液B的配管埋入约20cm并进行预冷却。溶液A以2ml/min的流速输送，而溶液B以0.329ml/min(1.5eq)的流速输送，并且将两者在-41℃通过混合机1进行混合。将二氧化碳气体以16ml/min(7.3eq)的流速引入混合机2中并与溶液A和溶液B的混合物反应。将甲醇以0.5ml/min的流速引入混合机3中并与反应混合物合并以停止反应。基于对通过约17分钟的流式反应获得的溶液进行校准曲线HPLC定量分析，获得95.5％产率的标题化合物。
配制品实例
基于已知的方法，例如根据日本药典第18版制备通则中描述的方法，将通过本发明的制造方法制造的E7090配制成下表8中列出的配制品1至5。表中的单位为mg。
[表8]

Claims (38)

1.一种化合物(3d)或其盐的制造方法：
其中该方法包括：
a)步骤a)，其中使化合物(2i)：
或其盐与化合物(3a)：
(其中PG2表示氮保护基团)
在缩合剂存在下进行反应而制造化合物(3b)：
(其中PG2表示与上文指定的相同的基团)，
b)步骤b)，其中将步骤a)中获得的化合物(3b)中的PG2去除而制造化合物(3c)：
c)步骤c)，其中使步骤b)中获得的化合物(3c)与羟基乙基化剂进行反应而制造化合物(3d)：
以及
d)如果需要，步骤d)，其中将步骤c)中获得的化合物(3d)转化为药学上可接受的盐。
2.根据权利要求1所述的制造方法，其中PG2为叔丁氧基羰基基团。
3.根据权利要求1所述的制造方法，其中该缩合剂为1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐。
4.根据权利要求2所述的制造方法，其中在步骤b)中使用甲酸或盐酸。
5.根据权利要求1所述的制造方法，其中该羟基乙基化剂为1，4-二噁烷-2，5-二醇，并且步骤c)进一步包括使用还原剂。
6.根据权利要求1所述的制造方法，其中该药学上可接受的盐为琥珀酸盐。
7.一种化合物(3d)或其盐，其中化合物(IM-7)的含量为0.48质量％或更低。
8.一种化合物(3d)或其盐，其中化合物(IM-5)的含量为0.40质量％或更低。
9.一种化合物(3d)或其盐，其中化合物(IM-2)的含量为0.30质量％或更低。
10.一种化合物(3d)或其盐，其中化合物(3c)的含量为0.30质量％或更低。
11.一种化合物(3d)或其盐，其中化合物(IM-3)的含量为0.30质量％或更低。
12.一种化合物(3d)或其盐，其中所有类似物的含量为2.0质量％或更低。
13.一种化合物(3d)或其盐，其中化合物(IM-7)的含量为0.48质量％或更低，且所有类似物的含量为2.0质量％或更低。
14.一种化合物(3d)或其盐，其中化合物(IM-5)的含量为0.40质量％或更低，且所有类似物的含量为2.0质量％或更低。
15.一种化合物(3d)或其盐，其中化合物(IM-2)的含量为0.30质量％或更低，且所有类似物的含量为2.0质量％或更低。
16.一种化合物(3d)或其盐，其中化合物(3c)的含量为0.30质量％或更低，且所有类似物的含量为2.0质量％或更低。
17.一种化合物(3d)或其盐，其中化合物(IM-3)的含量为0.30质量％或更低，且所有类似物的含量为2.0质量％或更低。
18.一种化合物(3d)或其盐，其中化合物(3d)或其盐的含量为97.0质量％或更高。
19.一种化合物(3d)或其盐，其中化合物(3d)或其盐的含量为97.0质量％或更高，且化合物(IM-7)的含量为0.48质量％或更低。
20.一种化合物(3d)或其盐，其中化合物(3d)或其盐的含量为97.0质量％或更高，且化合物(IM-5)的含量为0.40质量％或更低。
21.一种化合物(3d)或其盐，其中化合物(3d)或其盐的含量为97.0质量％或更高，且化合物(IM-2)的含量为0.30质量％或更低。
22.一种化合物(3d)或其盐，其中化合物(3d)或其盐的含量为97.0质量％或更高，且化合物(3c)的含量为0.30质量％或更低。
23.一种化合物(3d)或其盐，其中化合物(3d)或其盐的含量为97.0质量％或更高，且化合物(IM-3)的含量为0.30质量％或更低。
24.一种化合物(3d)或其盐，其中化合物(3d)或其盐的含量为97.0质量％或更高，化合物(IM-7)的含量为0.48质量％或更低，且所有类似物的含量为2.0质量％或更低。
25.一种化合物(3d)或其盐，其中化合物(3d)或其盐的含量为97.0质量％或更高，化合物(IM-5)的含量为0.40质量％或更低，且所有类似物的含量为2.0质量％或更低。
26.一种化合物(3d)或其盐，其中化合物(3d)或其盐的含量为97.0质量％或更高，化合物(IM-2)的含量为0.30质量％或更低，且所有类似物的含量为2.0质量％或更低。
27.一种化合物(3d)或其盐，其中化合物(3d)或其盐的含量为97.0质量％或更高，化合物(3c)的含量为0.30质量％或更低，且所有类似物的含量为2.0质量％或更低。
28.一种化合物(3d)或其盐，其中化合物(3d)或其盐的含量为97.0质量％或更高，化合物(IM-3)的含量为0.30质量％或更低，且所有类似物的含量为2.0质量％或更低。
29.一种化合物(3d)的1.5琥珀酸盐，其中该化合物(3d)的1.5琥珀酸盐的琥珀酸含量为20.8质量％至25.5质量％。
30.一种化合物(3d)的1.5琥珀酸盐，其中该化合物(3d)的1.5琥珀酸盐的琥珀酸含量为21.9质量％至24.3质量％。
31.一种化合物(3d)或其盐，其中化合物(IM-2)的含量为0.15质量％或更低。
32.一种化合物(3d)或其盐，其中化合物(IM-3)的含量为0.15质量％或更低。
33.一种化合物(3d)或其盐，其中化合物(IM-2)的含量为0.15质量％或更低，且所有类似物的含量为2.0质量％或更低。
34.一种化合物(3d)或其盐，其中化合物(IM-3)的含量为0.15质量％或更低，且所有类似物的含量为2.0质量％或更低。
35.一种化合物(3d)或其盐，其中化合物(3d)或其盐的含量为97.0质量％或更高，且化合物(IM-2)的含量为0.15质量％或更低。
36.一种化合物(3d)或其盐，其中化合物(3d)或其盐的含量为97.0质量％或更高，且化合物(IM-3)的含量为0.15质量％或更低。
37.一种化合物(3d)或其盐，其中化合物(3d)或其盐的含量为97.0质量％或更高，化合物(IM-2)的含量为0.15质量％或更低，且所有类似物的含量为2.0质量％或更低。
38.一种化合物(3d)或其盐，其中化合物(3d)或其盐的含量为97.0质量％或更高，化合物(IM-3)的含量为0.15质量％或更低，且所有类似物的含量为2.0质量％或更低。
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