CN117580843A

CN117580843A - 抗菌化合物

Info

Publication number: CN117580843A
Application number: CN202280035463.4A
Authority: CN
Inventors: J·E·G·吉耶蒙特; M·M·S·莫特; D·A·兰普雷希特; J·M·巴塞洛缪-内布雷达
Original assignee: Janssen R&D Ireland ULC
Current assignee: Janssen R&D Ireland ULC
Priority date: 2021-03-17
Filing date: 2022-03-16
Publication date: 2024-02-20
Also published as: EP4308238A1; US20240199651A1; JP2024509997A; AU2022240967A1; KR20230158046A; CA3211592A1; BR112023018655A2; WO2022194905A1; MX2023010948A

Abstract

本发明涉及以下化合物(I)，其中整数如说明书中所定义，并且其中该化合物可用作药物，例如用于治疗结核病。

Description

抗菌化合物

本发明涉及新颖化合物。本发明还涉及用作药物和进一步用于治疗细菌性疾病的此类化合物，这些细菌性疾病包括由病原性分枝杆菌诸如结核分枝杆菌(Mycobacteriumtuberculosis)引起的疾病。此类化合物可通过干扰结核分枝杆菌(M.tuberculosis)中的ATP合酶起作用，其中抑制细胞色素bc₁活性是主要作用模式。因此，此类化合物主要是抗结核病药剂。

背景技术

结核分枝杆菌是结核病(TB)的病原体，结核病是一种世界范围内分布的严重且潜在致命的感染。世界卫生组织的估计表明每年有超过8百万人感染TB，并且每年有2百万人死于结核病。在最近十年中，TB病例已经在全世界增长了20％，在最贫困的社区中具有最高负担。如果这些趋势继续，则在接下来的二十年中TB发病率将增长41％。自从引入有效化疗以来的五十年，TB仍然在AIDS之后保持，是世界上成人死亡的主要感染原因。使TB流行复杂化的是多重耐药株的逐渐上涨，以及与HIV的致命共生。HIV阳性且被TB感染的人发展出活性TB的可能性是HIV阴性的人的30倍，并且TB是全球每三个患有HIV/AIDS的人中就有一人死亡的原因。

现有的治疗结核病的方法都涉及多种药剂的组合。例如，美国公共卫生服务局推荐的方案是异烟肼、利福平和吡嗪酰胺的组合两个月，之后是单独的异烟肼和利福平另外四个月。这些药物在感染HIV的患者中持续另外七个月。对于感染了结核分枝杆菌的多重耐药株的患者，药剂(诸如乙胺丁醇、链霉素、卡那霉素、阿米卡星、卷曲霉素、乙硫异烟胺、环丝氨酸、环丙沙星和氧氟沙星)被加入到联合疗法中。不存在在结核病的临床治疗中有效的单一药剂，也不存在提供少于六个月持续时间的疗法的可能性的任何药剂组合。

对通过使得方案能够促进患者和提供者依从性来改善当前治疗的新药存在高度的医学需求。较短的方案和需要较少监督的方案是实现此的最佳方式。来自治疗的大多数益处来自于前2个月，当四种药物一起给予时的强化阶段或杀菌阶段期间；细菌负担大大降低，并且患者变成非感染性的。需要4至6个月的连续或灭菌期以消除持续的杆菌并使复发风险最小化。将治疗缩短为2个月或更短时间的有效灭菌药物将是非常有益的。还需要通过需要较不集中的监督来促进依从性的药物。显然，减少总治疗时长和药物施用频率的化合物将提供最大益处。

使TB流行复杂化的是多重耐药株或MDR-TB的发病率不断增加。全世界所有病例中多达4％被认为是MDR-TB—对四药标准中最有效的药物异烟肼和利福平有耐药性的那些。MDR-TB在未治疗时是致命的，并且不能通过标准疗法充分治疗，因此治疗需要多达2年的“二线”药物。这些药物通常是有毒的、昂贵的和略微有效的。在没有有效疗法的情况下，感染性MDR-TB患者继续传播疾病，从而产生MDR-TB菌株的新感染。对于具有新的作用机制的新药存在高度的医学需求，该新药可能显示出针对耐药性，特别是MDR菌株的活性。

如上文或下文所用的术语“耐药性”是微生物学领域技术人员所熟知的术语。耐药分枝杆菌属(Mycobacterium)是对至少一种先前有效的药物不再易感的分枝杆菌属；其已发展出耐受至少一种先前有效的药物的抗生素攻击的能力。耐药菌株可以将该耐受能力传递给其后代。所述抗性可能是由于细菌细胞中改变其对单一药物或不同药物的敏感性的随机遗传突变所致。

MDR结核病是一种由于耐至少异烟肼和利福平(具有或没有对其他药物的耐药性)的细菌导致的特殊形式的耐药性结核病，异烟肼和利福平是目前两种最有效的抗TB药物。因此，无论何时在上文或下文中使用，“耐药性”都包括多重耐药性。

控制TB流行的另一个因素是潜伏性TB的问题。尽管有数十年的结核病(TB)控制计划，但是约20亿人被结核分枝杆菌感染，尽管无症状。这些个体中约10％在其寿命期间有发展出活性TB的风险。TB的全球流行是由HIV患者的TB感染和多重耐药性TB菌株(MDR-TB)的增加所推动的。潜伏性TB的再激活是疾病发展的高风险因子并且占32％的HIV感染个体死亡。为了控制TB流行，需要发现能够杀死休眠或潜伏杆菌的新药。休眠的TB可以被重新激活以通过几种因素引起疾病，这些因素为如通过使用免疫抑制剂(如针对肿瘤坏死因子的抗体α或干扰素-γ)来抑制宿主免疫。在HIV阳性患者的情况下，可用于潜伏性TB的唯一预防性治疗是利福平、吡嗪酰胺的两至三个月方案。治疗方案的功效仍然不清楚，而且治疗时长在资源有限的环境中是重要的约束。因此，迫切需要鉴定可作为携带潜伏性TB杆菌的个体的化学预防药剂的新药。

结核杆菌通过吸入进入健康个体；它们被肺的肺泡巨噬细胞吞噬。这导致了有效的免疫应答和肉芽肿形成，该肉芽肿由被T细胞包围的感染结核分枝杆菌的巨噬细胞组成。在6-8周的时段后，宿主免疫应答通过坏死和干酪性坏死物质与某些细胞外杆菌的累积引起感染细胞的死亡，该细胞外杆菌被巨噬细胞、上皮细胞和外周淋巴组织层包围。在健康个体的情况下，大部分分枝杆菌在这些环境中被杀死，但是小部分杆菌仍然存活并且被认为以非复制、低代谢状态存在并且耐受被抗TB药物如异烟肼杀死。这些杆菌甚至可以在个体的一生中保持在改变的生理环境中而不显示疾病的任何临床症状。然而，在10％的病例中，这些潜伏性杆菌可能再激活以引起疾病。关于这些顽固细菌的发展的假说之一是人病变中的病理生理学环境，即降低的氧张力、营养限制和酸性pH。这些因素已经被假定为使这些细菌在表型上耐受主要的抗分枝杆菌药物。

除了管理TB流行外，还存在对一线抗生素药剂的耐药性的新出现的问题。一些重要的示例包括耐青霉素的肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)、耐万古霉素的肠球菌(enterococci)、耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、多重耐药的沙门氏菌(salmonellae)。

对抗生素药剂的耐药性的后果是严重的。由耐药性微生物引起的感染对治疗没有反应，从而导致疾病延长和更大的死亡风险。治疗失败还导致更长的感染性时段，这增加了社区中移动的感染者的数量，并因此将普通人群暴露于感染耐药性菌株感染的风险。

医院是全球抗微生物耐药性问题的关键组成部分。高度易感患者、密集和延长的抗微生物剂使用以及交叉感染的组合已经导致感染高度耐药细菌病原体。

使用抗微生物剂的自我药疗是导致耐药性的另一主要因素。自我给药的抗微生物剂可能是不必要的，往往剂量不足，或者可能不包含足够量的活性药物。

患者对推荐治疗的依从性是另一个主要问题。患者忘记服药，当他们开始感觉更好时中断他们的治疗，或者可能不能提供完全的过程，从而创造了微生物适应而不是被杀死的理想环境。

由于出现对多种抗生素的耐药性，所以医生面临没有有效疗法的感染。这种感染的发病率、死亡率和财务成本给全世界的卫生保健系统带来了越来越大的负担。

因此，非常需要新的化合物来治疗细菌感染，特别是分枝杆菌感染，包括耐药性和潜伏性分枝杆菌感染，以及其他细菌感染，特别是由耐药性细菌菌株引起的那些感染。

在例如国际专利申请WO 2011/113606中已经公开了用于治疗结核病的抗感染化合物。该文献涉及预防结核分枝杆菌在宿主巨噬细胞内增殖的化合物，并且涉及具有双环核的化合物，咪唑并吡啶，其连接(例如经由酰氨基部分)至例如任选取代的苄基基团。

国际专利申请WO 2014/015167还公开了被公开为在治疗结核病方面具有潜在用途的化合物。本文公开的此类化合物具有二环(5,5-稠合二环)作为基本要素，其被接头基团(例如酰氨基基团)取代，该接头基团本身可附接至另一二环或芳族基团。此文献中的此类化合物不含有一系列多于三个环。

Pethe等人的期刊文章Nature Medicine,19,1157-1160(2013)“Discovery ofQ203,a potent clinical candidate for the treatment of tuberculosis”鉴定出了针对结核分枝杆菌测试的特殊化合物。这种化合物Q203描绘如下。

在期刊文章J.Medicinal Chemistry,2014,57(12)，第5293-5305页中也讨论了这种临床候选物。据称其具有抗MDR结核病的活性，并且具有在巨噬细胞内以0.28nM的MIC₅₀抗菌株结核分枝杆菌H37Rv的活性。还报道了阳性对照数据(使用已知的抗TB化合物贝达喹啉、异烟肼和莫西沙星)。这篇文献还基于对突变体的研究建议了一种作用模式。假定其通过干扰结核分枝杆菌中的ATP合酶起作用，并且对细胞色素bc₁活性的抑制是主要作用模式。细胞色素bc₁是ATP合成所需的电子传递链的必需组分。看来Q203对复制细菌和非复制细菌都是高度活性的。

国际专利申请WO 2015/014993还公开了具有抗结核分枝杆菌的活性的化合物，国际专利申请WO 2014/4015167、WO 2017/001660、WO 2017/001661、WO 2017/216281和WO2017/216283也是如此。国际专利申请WO 2013/033070和WO 2013/033167公开了作为激酶调节剂的各种化合物。

本发明的目的是提供用于治疗细菌性疾病，特别是由病原性细菌，诸如结核分枝杆菌引起的那些疾病(包括潜伏性疾病并且包括耐药性结核分枝杆菌菌株)的化合物。此类化合物也可以是新颖的，并且可以通过干扰结核分枝杆菌中的ATP合酶起作用，其中对细胞色素bc₁活性的抑制被认为是主要作用模式。

发明内容

提供了一种式(I)化合物

其中

A是5或6元环，其可以是芳族或非芳族的，并且任选地含有1或2个选自氮、硫和氧的杂原子；

B是含有1或2个氮杂原子的5元芳环；

X¹表示＝N-或＝C(R^10a)-(因此C环是苯基或吡啶基)；

X²和X³中的一者(在D环中)是＝N-，并且另一者表示＝N-或＝C(R^10b)-；

L¹表示接头基团，并且因此可以是-C(R^12a)(R^12b)-或C_2-4亚烷基，其任选地被一个或多个选自卤素和-OC_1-3烷基的取代基取代；

L²表示任选的接头基团，并且因此可以是直接键、-O-、-OCH₂-、-C(R^12c)(R^12d)-或C_2-4亚烷基，其任选地被一个或多个选自卤素和-OC_1-3烷基的取代基取代；或者L²可表示4、5或6元芳族或非芳族环状接头基团，其任选地含有一个或两个优选地选自氮、氧和硫的杂原子，任选地被一个或多个选自卤素和C_1-3烷基(其本身任选地被一个或多个氟原子取代)的取代基取代；

R¹表示一个或多个(例如一个、两个或三个)独立地选自以下的任选取代基：卤素(例如Cl、F)、-R^5a、-O-R^5b、-C(＝O)-R^5c、-C(＝O)-N(R⁶)(R⁷)、-CN和-N(R^6a)R^6b；或者任何两个R¹基团可以一起(当附接至A环的相邻原子时)形成任选地含有一个或两个杂原子的5或6元环，并且该环任选地被一个或两个C_1-3烷基取代基取代；

R²是任选地被一个或多个选自卤素和-OC_1-3烷基的取代基取代的-C_1-4烷基；

R³表示选自H、F、-C_1-3烷基和-O-C_1-3烷基的取代基；

R⁴是H、-R^8a、-C(＝O)-R^8b、-SO₂-R⁹或Het¹；

R^5a和R^5b独立地表示氢或-C_1-4烷基(如本文所提及的，其可以是直链、支链或环状烷基)，其任选地被一个或多个选自卤素(例如F)、-O-CH₃和苯基的取代基取代；

R^5c是-C_1-3烷基；

R⁶和R⁷独立地选自H和-C_1-3烷基；

R^6a和R^6b独立地表示H、C_1-6烷基，或者R^6a和R^6b连接在一起以形成3至6元环；

R^8a表示-C_1-4烷基，其任选被一个或多个选自卤素、-OC_1-3烷基、-CN和Het²的取代基取代；

R^8b是氢或-C_1-3烷基(其任选地被一个或多个氟原子取代)；

R⁹是Het³、-N(R^6c)R^6d或-C_1-4烷基，其任选地被一个或多个选自卤素(例如F)和-O-CH₃的取代基取代；

R^6c和R^6d独立地表示H、C_1-6烷基，或者R^6c和R^6d连接在一起以形成3至6元环；

R^10a和R^10b独立地表示H、卤素、C_1-4烷基(其本身任选地被一个或多个、例如一个取代基取代，该取代基选自氟、-CN、-R^11a、

-OR^11b、-N(R^11c)R^11d和/或-C(O)N(R^11e)R^11f)或-O-C_1-4烷基(其本身任选地被一个或多个，例如一个取代基取代，该取代基选自氟、-R^11g、-OR^11h和/或-N(R¹¹ⁱ)R^11j)；

R^11a、R^11b、R^11c、R^11d、R^11e、R^11f、R^11g、R^11h、R¹¹ⁱ和R^11j独立地表示氢或C_1-3烷基(任选地被一个或多个氟原子取代)；

R^12a和R^12b独立地表示氢或C_1-3烷基；或者R^12a和R^12b连接在一起以形成3至6元环；

R^12c和R^12d独立地表示氢或C_1-3烷基；或者R^12c和R^12d连接在一起以形成3至6元环；

Het¹、Het²和Het³独立地表示含有一个或两个优选地选自氮、氧和硫的杂原子的5或6元芳环，该芳环任选地被一个或多个选自卤素和C_1-3烷基(其本身任选地被一个或多个氟原子取代)的取代基取代，

或它们的药学上可接受的盐。

这些化合物在本文中可称为“本发明的化合物”。

还提供了一种式(I)化合物

其中

B是含有1或2个氮杂原子的5元芳环；

X¹表示＝N-或＝C(R^10a)-；

X^1b表示＝N-或＝C(R³)-；

X^1c表示＝C(R^10a)或＝N-；

X^1d表示＝C(R^10a)或＝N-，并且其中X¹、X^1b、X^1c和C^1d中至多两者可以表示＝N-(并且因此C环可以是苯基、吡啶基、嘧啶基)；

L¹可相对于L²位于对位或间位(并且因此可以附接至X^1d或在X^1d与X^1c之间的碳原子)；

R²是任选地被一个或多个选自卤素和-OC_1-3烷基的取代基取代的-C_1-4烷基(包括C_3-4环烷基)；

R³表示选自H、F、-C_1-3烷基和-O-C_1-3烷基的取代基；

R⁴是H、-R^8a、-C(＝O)-R^8b、-SO₂-R⁹或Het¹；

R^5c是-C_1-3烷基；

R⁶和R⁷独立地选自H和-C_1-3烷基；

R^8b是氢或-C_1-3烷基(其任选地被一个或多个氟原子取代)；

R^10a和R^10b独立地表示H、卤素、C_1-4烷基(其本身任选地被一个或多个，例如一个取代基取代，该取代基选自氟、-CN、-R^11a、-OR^11b、-N(R^11c)R^11d和/或-C(O)N(R^11e)R^11f)或-O-C_1-4烷基(其本身任选地被一个或多个，例如一个取代基取代，该取代基选自氟、-R^11g、-OR^11h和/或-N(R¹¹ⁱ)R^11j)；

Het¹、Het²和Het³独立地表示含有一个或两个优选地选自氮、氧和硫的杂原子的5或6元芳环，该芳环任选地被一个或多个选自卤素和C_1-3烷基(其本身任选地被一个或多个氟原子取代)的取代基取代，或它们的药学上可接受的盐。

这些化合物在本文中也可称为“本发明的化合物”。

药学上可接受的盐包括酸加成盐和碱加成盐。此类盐可通过常规手段形成，例如通过式I化合物的游离酸或游离碱形式与一个或多个当量的适当酸或碱，任选地在溶剂中或在盐不溶于其中的介质中反应，接着使用标准技术(例如，真空、通过冷冻干燥或通过过滤)去除所述溶剂或所述介质。盐还可通过使盐形式的本发明化合物的抗衡离子与另一种抗衡离子交换来制备，例如使用合适的离子交换树脂。

如上文提及的药学上可接受的酸加成盐意指包含式(I)化合物能够形成的治疗活性的非毒性酸加成盐形式。这些药学上可接受的酸加成盐可以方便地通过用这种合适的酸处理碱形式来获得。合适的酸包括例如无机酸，诸如氢卤酸(例如盐酸或氢溴酸)、硫酸、硝酸、磷酸等酸；或者有机酸，诸如例如乙酸、丙酸、羟基乙酸、乳酸、丙酮酸、草酸(即乙二酸)、丙二酸、琥珀酸(即丁二酸)、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、环拉酸、水杨酸、对氨基水杨酸、扑酸等酸。

为了本发明的目的，本发明的化合物的溶剂化物、前药、N-氧化物和立体异构体也包括在本发明的范围内。

本发明的相关化合物的术语“前药”包括在口服或肠胃外施用后，在预定时间内(例如在6小时至24小时的给药间隔内(即每天一次至四次))在体内代谢以形成实验可检测量的该化合物的任何化合物。为了避免疑问，术语“肠胃外”施用包括除口服施用以外的所有施用形式。

本发明的化合物的前药可通过修饰化合物上存在的官能团来制备，使得当将此类前药施用于哺乳动物受试者时，修饰在体内被裂解。这些修饰通常通过合成具有前药取代基的母体化合物来实现。前药包括本发明的化合物，其中本发明的化合物中的羟基、氨基、巯基、羧基或羰基基团与可在体内裂解以分别再生游离的羟基、氨基、巯基、羧基或羰基基团的任何基团键合。

前药的示例包括但不限于羟基官能团的酯和氨基甲酸酯、羧基官能团的酯基团、N-酰基衍生物和N-曼尼希碱。关于前药的一般信息可见于例如Bundegaard,H.“Design ofProdrugs”第l-92页,Elesevier,New York-Oxford(1985)。

本发明的化合物可含有双键并且因此可作为关于每个单独的双键的E(对立)和Z(共同)几何异构体存在。本发明的化合物也包括位置异构体。所有此类异构体(例如，如果本发明的化合物包含双键或稠环，则包括顺式和反式)及其混合物都包括在本发明的范围内(例如，单一位置异构体和位置异构体的混合物可包括在本发明的范围内)。

本发明的化合物还可表现出互变异构现象。所有互变异构形式(或互变异构体)及其混合物都包括在本发明的范围内。术语“互变异构体”或“互变异构形式”是指可经由低能垒相互转化的不同能量的结构异构体。例如，质子互变异构体(也称为质子异变的互变异构体)包括经由质子迁移的互变，诸如酮-烯醇和亚胺-烯胺异构化。化合价互变异构体包括通过重组成键电子中的一些成键电子进行的互变。

本发明的化合物还可含有一个或多个不对称碳原子，并因此可表现出光学和/或非对映异构现象。非对映异构体可使用常规技术分离，例如色谱法或分级结晶。各种立体异构体可通过使用常规技术(例如分级结晶或HPLC)分离化合物的外消旋或其他混合物来分离。另选地，所需的光学异构体可通过以下方法制备：通过在不会引起外消旋化或差向异构化的条件下使适当的光学活性起始材料反应(即“手性池”法)，通过使适当的起始材料与“手性助剂”反应，该手性助剂随后可在合适的阶段通过衍生化(即拆分，包括动态拆分)去除，例如与纯手性酸反应，随后通过常规方法如色谱法分离非对映异构体衍生物，或通过在技术人员已知的条件下与适当的手性试剂或手性催化剂反应。

所有立体异构体(包括但不限于非对映异构体、对映体和阻转异构体)及其混合物(例如外消旋混合物)都包括在本发明的范围内。

在本文所示的结构中，在没有指定任何特定手性原子的立体化学的情况下，所有立体异构体都被考虑并包括为本发明的化合物。在立体化学由表示特定构型的实心楔形或虚线指定的情况下，该立体异构体如此指定和定义。

本发明的化合物可以非溶剂化形式以及与药学上可接受的溶剂如水、乙醇等的溶剂化形式存在，并且本发明旨在包括溶剂化和非溶剂化形式两者。

本发明还涵盖本发明的同位素标记的化合物，其与本文所述的那些相同，但事实上一个或多个原子被原子质量或质量数不同于通常在自然界中发现的原子质量或质量数(或在自然界中发现的最丰富的原子质量或质量数)的原子替代。本文所指定的任何特定原子或元素的所有同位素均包括在本发明的化合物的范围内。可掺入到本发明的化合物中的示例性同位素包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯和碘的同位素，诸如²H、³H、¹¹C、¹³C、¹⁴C、¹³N、¹⁵O、¹⁷O、¹⁸O、³²P、³³P、³⁵S、¹⁸F、³⁶Cl、¹²³I和¹²⁵I。本发明的某些同位素标记的化合物(例如，用³H和¹⁴C标记的那些)可用于化合物和例如底物组织分布测定。氚化(³H)和碳-14(¹⁴C)同位素因其易于制备和可检测性而有用。此外，用较重的同位素诸如氘(即，²H)进行置换可以提供由更大的代谢稳定性所带来的某些治疗优势(例如，体内半衰期延长或需要的剂量减少)并且因此在一些情况下可以是优选的。正电子发射同位素诸如¹⁵O、¹³N、¹¹C和¹⁸F可用于正电子发射断层扫描(PET)研究以检查底物受体占有率。同位素标记的本发明的化合物通常可通过以下类似于下文的描述/实施例中公开的那些程序的程序，通过用同位素标记的试剂取代非同位素标记的试剂来制备。

除非另有说明，否则本文所定义的C_1-q烷基基团(其中q是范围的上限)可以是直链的，或者当存在足够数目(即，在适当时最少两个或三个)的碳原子时，可以是支链的，和/或环状的(因此形成C_3-q-环烷基基团)。此类环烷基基团可以是单环或双环的，并且可以进一步是桥连的。进一步，当存在足够数目(即最少四个)的碳原子时，此类基团还可以是部分环状的。此类烷基也可以是饱和的，或者当有足够数目(即最少两个)的碳原子时是不饱和的(形成例如C_2-q烯基或C_2-q炔基基团)。类似地，根据碳原子的数目“q”，C_1-q亚烷基基团表示C_1-q烷基接头基团，即-CH-₂-(C₁亚烷基或亚甲基)、-CH₂CH₂-等。

可以具体提及的C_3-q环烷基基团(其中q是范围的上限)可以是单环或二环烷基基团，该环烷基基团可以进一步是桥连的(因此形成例如稠环系，诸如三个稠合的环烷基基团)。此类环烷基基团可以是饱和的或不饱和的，含有一个或多个双键(形成例如环烯基基团)。取代基可以附接在环烷基基团上的任何点。进一步，当存在足够数目(即最少四个)时，这种环烷基也可以是部分环状的。

当在本文中使用时，术语“卤代基”优选地包括氟、氯、溴和碘。

本文所提及的杂环基团可包括芳族或非芳族杂环基团，并且因此涵盖杂环烷基和杂芳基。同样地，“芳族或非芳族5或6元环”可以是在环中具有5或6元的杂环基团(以及碳环基团)。

可提及的杂环烷基基团包括非芳族单环和双环杂环烷基基团，其中环系中的至少一个(例如一至四个)原子不是碳(即杂原子)，并且其中环系中的原子总数介于3与20之间(例如介于三与十之间，例如介于3与8之间，诸如5至8)。此类杂环烷基基团也可以是桥连的。此外，此类杂环烷基可以是饱和的或不饱和的，含有一个或多个双键和/或三键，形成例如C_2-q-杂环烯基(其中q是范围的上限)基团。可提及的C_2-q杂环烷基基团包括7-氮杂双环[2.2.1]庚基、6-氮杂双环[3.1.1]庚基、6-氮杂双环[3.2.1]辛基、8-氮杂双环[3.2.1]辛基、氮丙啶基、氮杂环丁烷基、二氢吡喃基、二氢吡啶基、二氢吡咯基(包括2,5-二氢吡咯基)、二氧戊环基(包括1,3-二氧戊环基)、二烷基(包括1,3-二烷基和1,4-二烷基)、二噻烷基(包括1,4-二噻烷基)、二硫杂环戊基(dithiolanyl)(包括1,3-二硫杂环戊基)、咪唑烷基、咪唑啉基、吗啉基、7-氧杂双环[2.2.1]庚基、6-氧杂双环[3.2.1]辛基、氧杂环丁烷基、环氧乙烷基、哌嗪基、哌啶基、非芳族吡喃基、吡唑烷基、吡咯烷酮基、吡咯烷基、吡咯啉基、奎宁环基、环丁砜基、3-二氧噻吩烯基(3-sulfolenyl)、四氢吡喃基、四氢呋喃基、四氢吡啶基(诸如1,2,3,4-四氢吡啶基和1,2,3,6-四氢吡啶基)、硫杂环丁基、硫杂环丙烷基、硫杂环戊烷基、硫代吗啉基、三噻烷基(trithianyl)(包括1,3,5-三噻烷基)、托品烷基等。在适当的情况下，杂环烷基基团上的取代基可位于环系中的任何原子上，包括杂原子。杂环烷基基团的连接点可以经由环系中的任何原子，包括(在适当情况下)杂原子(诸如氮原子)，或可以作为环系的一部分存在的任何稠合碳环上的原子。杂环烷基基团还可以是N-氧化或S-氧化形式。本文所提及的杂环烷基可表述为具体为单环或双环的。

芳族基团可以是芳基或杂芳基。可提及的芳基基团包括C_6-20，诸如C_6-12(例如C_6-10)芳基基团。此类基团可以是单环、双环或三环的并且具有6至12个(例如6至10个)环碳原子，其中至少一个环是芳族的。C_6-10芳基基团包括苯基、萘基等，诸如1,2,3,4-四氢-萘基。芳基基团的连接点可以通过环系的任何原子。例如，当芳基基团是多环时，连接点可以通过原子，包括非芳族环的原子。然而，当芳基基团是多环的(例如双环或三环)时，它们优选地通过芳族环连接到分子的其余部分。本文可提及的最优选的芳基基团是“苯基”。

除非另外指明，否则当在本文中使用时，术语“杂芳基”是指含有一个或多个优选地选自N、O和S的杂原子(例如一至四个杂原子)的芳族基团。杂芳基基团包括具有5至20个成员(例如5至10个)并且可以是单环、双环或三环的那些杂芳基基团，条件是至少一个环是芳族的(因此形成例如单环、双环或三环杂芳族基团)。当杂芳基基团是多环时，连接点可以通过任何原子，包括非芳族环的原子。然而，当杂芳基基团是多环的(例如双环或三环)时，它们优选地通过芳族环连接到分子的其余部分。可提及的杂芳基基团包括3,4-二氢-1H-异喹啉基、1,3-二氢异吲哚基、1,3-二氢异吲哚基(例如3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基、1,3-二氢异吲哚-2-基、1,3-二氢异吲哚-2-基；即经由非芳族环连接的杂芳基基团)，或优选地吖啶基、苯并咪唑基、苯并二烷基、苯并二氧杂环庚烯基(benzodioxepinyl)、苯并二氧杂环戊烯基(包括1,3-苯并二氧杂环戊烯基)、苯并呋喃基、苯并呋咱基、苯并噻二唑基(包括2,1,3-苯并噻二唑基)、苯并噻唑基、苯并二唑基(包括2,1,3-苯并二唑基)、苯并嗪基(包括3,4-二氢-2H-1,4-苯并嗪基)、苯并唑基、苯并吗啉基、苯并硒-二唑基(包括2,1,3-苯并硒-二唑基)、苯并噻吩基、咔唑基、色满基、噌啉基、呋喃基、咪唑基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、吲唑基、二氢吲哚基、吲哚基、异苯并呋喃基、异色满基、异二氢吲哚基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑啉基、异硫代色满基、异唑基、萘啶基(包括1,6-萘啶基或优选地1,5-萘啶基和1,8-萘啶基)、二唑基(包括1,2,3-二唑基、1,2,4-二唑基和1,3,4-二唑基)、唑基、吩嗪基、吩噻嗪基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹嗪基、喹喔啉基、四氢异喹啉基(包括1,2,3,4-四氢异喹啉基和5,6,7,8-四氢异喹啉基)、四氢喹啉基(包括1,2,3,4-四氢喹啉基和5,6,7,8-四氢喹啉基)、四唑基、噻二唑基(包括1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基和1,3,4-噻二唑基)、噻唑基、硫代色满基、硫代乙氧苯基(thiophenetyl)、噻吩基、三唑基(包括1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基和1,3,4-三唑基)等。在适当的情况下，杂芳基基团上的取代基可位于环系中的任何原子上，包括杂原子。杂芳基基团的连接点可以通过环系中的任何原子，包括(在适当情况下)杂原子(诸如氮原子)，或可以作为环系的一部分存在的任何稠合碳环上的原子。杂芳基基团还可以是N-氧化或S-氧化形式。本文所提及的杂芳基基团可表述为具体为单环或双环的。当杂芳基基团是其中存在非芳族环的多环时，则该非芳族环可以被一个或多个＝O基团取代。本文可提及的最优选的杂芳基基团是含有1、2或3个杂原子(例如优选选自氮、氧和硫)的5或6元芳族基团。

可以特别指出杂芳基基团是单环或双环的。在指定杂芳基是双环的情况下，则该杂芳基可由与另一个五、六或七元环(例如单环芳基或杂芳环)稠合的五、六或七元单环(例如单环杂芳环)组成。

可提及的杂原子包括磷、硅、硼以及优选地氧、氮和硫。

当本文提及“芳族”基团时，它们可以是芳基或杂芳基。当本文提及“芳族接头基团”时，它们可以是如本文所定义的芳基或杂芳基，优选是单环的(但可以是多环的)并且经由该接头基团的任何可能的原子附接至分子的剩余部分。然而，当特别提及碳环芳族接头基团时，则此类芳族基团可不包含杂原子，即它们可为芳基(但不是杂芳基)。

为了避免疑问，当在本文中表明基团可被一个或多个取代基(例如选自C_1-6烷基)取代时，则那些取代基(例如烷基基团)是彼此独立的。也就是说，这些基团可被相同的取代基(例如相同的烷基取代基)或不同的取代基(例如烷基)取代。

本文提及的所有单个特征(例如优选特征)可单独采用或与本文提及的任何其他特征(包括优选特征)组合采用(因此，优选特征可与其他优选特征结合采用，或独立于它们采用)。

技术人员将会理解，作为本发明主题的本发明化合物包括那些稳定的化合物。也就是说，本发明的化合物包括足够稳健以经受得住从例如反应混合物中分离至有用纯度的那些化合物。

本发明可以在本发明的若干个实施方案中描述如下：

R²是任选地被一个或多个选自卤素的取代基取代的-C_1-4烷基；

R³表示选自H、F和-C_1-2烷基的取代基；

R⁴是H、-R^8a、-C(＝O)-R^8b或-SO₂-R⁹；

R^5a和R^5b独立地表示氢或-C_1-4烷基，其任选地被一个或多个选自卤素(例如F)和-O-CH₃的取代基取代；

R^8a表示-C_1-4烷基，其任选被一个或多个选自卤素、-OC_1-3烷基和-CN的取代基取代；

R^8b表示-C_1-3烷基(其任选地被一个或多个氟原子取代)；

R⁹表示-N(R^6c)R^6d或-C_1-4烷基，其任选地被一个或多个选自卤素(例如F)和-O-CH₃的取代基取代；

R^10a和R^10b独立地表示H、卤素或C_1-4烷基；

R^12a和R^12b独立地表示氢或C_1-2烷基；或者R^12a和R^12b连接在一起以形成3元环；以及/或者

R^12c和R^12d独立地表示氢或C_1-2烷基；或者R^12c和R^12d连接在一起以形成3元环。

在实施方案中，环A表示如下：

其中R¹表示一个或多个如上文所定义(并且独立选择的)的任选取代基。

在另一实施方案中，环A表示如下：

其中R^1a、R^1b和R^1c表示一个或多个独立选择(并且如上文所定义)的R¹任选取代基。

在实施方案中，环B表示含有两个氮原子的5元环，并且在具体实施方案中，环B表示以下：

在实施方案中，该组合环系，即环A和环B可以表示如下：

在另一实施方案中，该组合环系，即环A和环B可以表示如下：

其中R^1a、R^1b和R^1c根据权利要求1表示一个或多个独立选择的R¹任选取代基。

在实施方案中，环C表示如下：

在实施方案中，环C还可表示：

在实施方案中，C环可以任选地被取代，例如被R^10a和/或R³取代(如本文所定义)。例如，R^10a和/或R³可以表示卤素(例如氟)或C_1-4(例如C_1-2)烷基(诸如甲基)。在这方面，我们是指R³和R^10a可如上所定义(例如，H、F等)的替代实施方案。

在实施方案中，环D表示如下：

在实施方案中，D环(诸如上述(XXVII)、(XXVIII)和(XXIX))可以取代的，例如被R^10b取代，其中R^10b如本文所定义(并且例如，具体地可以表示C_1-4烷基，诸如C_1-2烷基，例如甲基)。

在实施方案中，L¹表示接头基团，选自：-CH₂-、-CH₂-CH₂-、-C(R^12a)(R^12b)-，并且其中R^12a和R^12b各自独立地表示-CH₃或连接在一起以形成3元环。

在实施方案中，L²表示接头基团，其选自：直接键、-CH₂-、任选地含有一个或两个氮原子的4或5或6元非芳族环。

在实施方案中，R¹(包括R^1a、R^1b和/或R^1c)不存在或表示如本文所定义的任选取代基(例如，表示卤素，例如氯，或C_1-4烷基，诸如甲基或乙基)。

在实施方案中，本发明的化合物包括那些化合物，其中：

R¹表示一个或多个选自卤素、C-_1-4烷基、-OC_1-4烷基、-N(R^6a)R^6b的取代基；或者任何两个R¹基团可以一起(当附接至A环的相邻原子时)形成任选地含有一个或两个杂原子的5或6元环，并且该环任选地被一个或两个C_1-3烷基取代基取代；以及/或者

R^6a和R^6b独立地表示氢或C_1-3烷基。

在另一实施方案中，本发明的化合物包括那些化合物，其中：

R¹表示一个或多个选自以下的取代基：卤素(例如氟或氯)、C_1-4烷基(其可以是直链的，因此形成例如甲基或异丙基，或环状的，因此形成例如环丙基)、-OC_1-2烷基(因此形成例如-OCH₃基团)、-NH₂、-N(H)(C_1-2烷基)(因此形成例如NHCH₃基团)，或者两个R¹基团可以彼此相邻并且可以连接以形成任选地含有一个或两个(例如一个)杂原子的5或6元环(因此形成例如环戊基部分或四氢吡喃基部分)。

在实施方案中，本发明的化合物包括那些化合物，其中：

R²表示任选地被一个或多个氟原子取代的C_1-3烷基，因此形成例如-CH₃、-CH₂CH₃、环丙基、-CHF₂或CF₃；和/或

L¹表示-CH₂-、-CH₂CH₂-、-C(-CH₂-CH₂-)-或-C(CH₂)₂-(并且在具体实施方案中，L¹表示-CH₂-)。

在实施方案中，X¹表示＝C(R^10a)-(其中R^10a表示H)，并且在另一实施方案中，X¹表示＝N-。在实施方案中，R³表示H，并且在另一实施方案中，R³表示氟。

在实施方案中，L²表示直接键(即不存在)或表示选自以下的接头基团：-CH₂-和含有一个或两个杂原子的4-6元杂环烷基基团，因此形成例如氮杂环丁烷基接头基团、吡咯烷基接头基团或哌嗪基接头基团；因此，当为环状基团时，接头基团可表示：

在实施方案中，或在几个实施方案中：

R⁴表示H、-R^8a、-C(＝O)-R^8b或-SO₂-R⁹；

R^8a表示任选地被一个或两个(例如一个)选自-OC_1-2烷基和-CN的取代基取代的C_1-3烷基(因此形成例如未取代的甲基或-CH₂-CH₂-OCH₃或-CH₂-CH₂-CN基团)；

R^8b表示C_1-3烷基(例如甲基)；

R⁹表示-N(R^6c)R^6d或任选地被一个或多个氟原子取代的-C_1-4烷基；以及/或者

R^6c和R^6d独立地表示C_1-3烷基(例如甲基)，或连接在一起以形成3至6元环(例如5元吡咯烷基环)。

在具体实施方案中，R⁴表示-SO₂-R⁹。在另外的实施方案中，当R⁴表示-SO₂-R⁹时，则R⁹表示任选地被一个或多个氟原子取代的C_1-2烷基。在具体实施方案中，R⁴表示-SO₂CF₃。

药理学

根据本发明的化合物已经令人惊奇地显示适合于治疗细菌感染，包括分枝杆菌感染，特别是由病原性分枝杆菌诸如结核分枝杆菌引起的那些疾病(包括其潜伏和耐药形式)。因此，本发明还涉及如上文所定义的本发明的化合物，该化合物用作药物，特别是用作治疗细菌感染(包括分枝杆菌感染)的药物。

本发明的此类化合物可通过干扰结核分枝杆菌中的ATP合酶起作用，其中对细胞色素bc₁活性的抑制是主要作用模式。细胞色素bc₁是ATP合成所需的电子传递链的必需组分。

此外，本发明还涉及如下文所述的本发明化合物及其任何药物组合物用于制造用于治疗细菌感染(包括分枝杆菌感染)的药物的用途。

因此，在另一方面中，本发明提供了一种治疗患有细菌感染(包括分枝杆菌感染)或处于细菌感染(包括分枝杆菌感染)风险下的患者的方法，该方法包括向该患者施用治疗有效量的根据本发明的化合物或药物组合物。

本发明的化合物还显示出抗耐药菌株的活性。

当在上文或下文中使用时，这些化合物可以治疗细菌感染意指这些化合物可以治疗一种或多种细菌菌株的感染。

本发明还涉及一种组合物，该组合物包含药学上可接受的载体和作为活性成分的治疗有效量的根据本发明的化合物。根据本发明的化合物可被配制成各种药物形式以用于施用目的。作为合适的组合物，可以列举通常用于全身给药的所有组合物。为了制备本发明的药物组合物，将作为活性成分的任选以盐形式添加的有效量的特定化合物与药学上可接受的载体以紧密混合物的形式组合，该载体可根据施用所需的制剂形式采取多种形式。这些药物组合物合乎需要地为特别适于口服施用或通过肠胃外注射施用的单位剂型。例如，在制备口服剂型的组合物时，在口服液体制剂诸如混悬剂、糖浆剂、酏剂、乳剂和溶液剂的情况下，可采用任何常用药物介质，例如水、二醇、油、醇等；或者在散剂、丸剂、胶囊剂和片剂的情况下，可采用固体载体，诸如淀粉、糖、高岭土、稀释剂、润滑剂、粘结剂、崩解剂等。由于其在施用方面的方便性，片剂和胶囊剂代表了最有利的口服单位剂型，在这种情况下显然采用固体药用载体。对于肠胃外组合物，载体将通常至少大部分包括无菌水，但也可包括例如有助于溶解的其他成分。例如，可以制备可注射溶液，其中载体包括盐水溶液、葡萄糖溶液或盐水和葡萄糖溶液的混合物。还可以制备可注射混悬剂，在这种情况下，可以采用合适的液体载体、悬浮剂等。还包括打算在使用前不久转化成液体形式制剂的固体形式制剂。

取决于施用模式，药物组合物将优选地包含0.05重量％至99重量％，更优选地0.1重量％至70重量％，甚至更优选地0.1重量％至50重量％的活性成分，以及1重量％至99.95重量％，更优选地30重量％至99.9重量％，甚至更优选地50重量％至99.9重量％的药学上可接受的载体，所有百分比均基于组合物的总重量。

药物组合物可另外含有本领域已知的各种其他成分，例如润滑剂、稳定剂、缓冲剂、乳化剂、粘度调节剂、表面活性剂、防腐剂、调味剂或着色剂。

尤其有利的是将上述药物组合物配制成便于施用和剂量均匀的单位剂型。如本文所用的单位剂型是指适合作为单一剂量的物理离散单元，每个单元含有预定量的活性成分，其经计算为与所需的药物载体相结合产生期望的治疗效果。此类单位剂型的示例为片剂(包括刻痕片剂或包衣片剂)、胶囊、丸剂、粉包、干胶片、栓剂、可注射溶液或悬浮剂等、以及它们分开的多倍剂型。

当然，根据本发明的化合物的日剂量将随所用的化合物、施用方式、所需的治疗和所指出的分枝杆菌疾病而变化。然而，一般来讲，当本发明的化合物以不超过1克，例如10mg/kg至50mg/kg体重范围内的日剂量施用时，将获得令人满意的结果。

考虑到式(Ia)或式(Ib)化合物对细菌感染具有活性的事实，本发明化合物可与其他抗菌剂组合以有效对抗细菌感染。

因此，本发明还涉及一种以下的组合：(a)根据本发明的化合物，以及(b)一种或多种其他抗菌剂。

本发明还涉及一种以下的组合：(a)根据本发明的化合物，以及(b)一种或多种其他抗菌剂，该组合用于用作药物。

本发明还涉及如上文直接定义的组合或药物组合物用于治疗细菌感染的用途。

本发明还包括一种药物组合物，该药物组合物包含药学上可接受的载体和作为活性成分的治疗有效量的(a)根据本发明的化合物，以及(b)一种或多种其他抗菌剂。

当作为组合给予时，(a)根据本发明的化合物与(b)其他抗菌剂的重量比可由本领域技术人员确定。如本领域技术人员所熟知的，所述比率以及确切剂量和施用频率取决于根据本发明的具体化合物和所使用的其他抗菌剂、所治疗的特定病状、所治疗的病状的严重程度、具体患者的年龄、体重、性别、饮食、施用时间和一般身体状况、施用方式以及个体可能正在服用的其他药物。此外，显然有效每日量可以根据所治疗的受试者的反应和/或根据开具本发明的化合物的医师的评价而降低或增加。本发明的化合物与另一种抗菌剂的具体重量比可以在1/10至10/1，更特别地1/5至5/1，甚至更特别地1/3至3/1的范围内。

根据本发明的化合物和一种或多种其他抗菌剂可以组合在单一制备物中，或者它们可以配制在分开的制备物中，使得它们可以同时、分开或顺序地施用。因此，本发明还涉及一种产品，该产品含有(a)根据本发明的化合物和(b)一种或多种其他抗菌剂，该产品作为组合制备物以同时、分开或顺序地用于治疗细菌感染。

可与本发明的化合物组合的其他抗菌剂是例如本领域中已知的抗菌剂。例如，本发明的化合物可与已知干扰结核分枝杆菌的呼吸链的抗菌剂组合，该抗菌剂包括例如ATP合酶的直接抑制剂(例如贝达喹啉、富马酸贝达喹啉或现有技术中可能已经公开的任何其他化合物，例如WO2004/011436中公开的化合物)、ndh2抑制剂(例如氯法齐明)和细胞色素bd的抑制剂。可以与本发明的化合物组合的附加分枝杆菌药剂是例如利福平(rifampicin)(＝利福平(rifampin))；异烟肼；吡嗪酰胺；阿米卡星；乙硫异烟胺；乙胺丁醇；链霉素；对氨基水杨酸；环丝氨酸；卷曲霉素；卡那霉素；胺苯硫脲；PA-824；德拉马尼；喹诺酮类/氟喹诺酮类，诸如例如莫西沙星、加替沙星、氧氟沙星、环丙沙星、司帕沙星；大环内酯类，诸如例如克拉霉素、阿莫西林以及克拉维酸；利福霉素类；利福布汀；利福喷丁；以及目前正在开发的其他(但可能还没有上市；参见例如http://www.newtbdrugs.org/pipeline.php)。

本发明的化合物(包括包含本发明的化合物的形式和组合物/组合)可具有以下优点：它们可比现有技术中已知的化合物更有效、毒性更低、更长效、效力更强、产生更少的副作用、更容易被吸收和/或具有更好的药代动力学特征(例如更高的口服生物利用度和/或更低的清除率)，和/或具有其他有用的药理学、物理或化学性质，无论是在上述适应症中使用还是在其他方面中使用。例如，本发明的化合物可具有与以下相关联的优点：较低的心脏毒性；没有活性代谢物形成(例如，其可引起毒性问题，例如基因毒性)；不形成降解物(例如，其为非期望的或可能引起不希望的副作用)；和/或更快的口服吸收和改善的生物利用度。

一般制备

根据本发明的化合物通常可通过一系列步骤来制备，每个步骤可以是本领域技术人员已知的或本文所述的。

实验部分

式I化合物可以根据下文实施例中所采用的技术(以及本领域技术人员已知的那些方法)，例如通过使用以下技术来制备。

式(I)的化合物可通过以下方法制备：

(i)使式(XXX)化合物，

其中整数如上文所定义，与式(XXXI)化合物反应，

其中整数如上文所定义，该反应可以例如选自二异丙基乙胺(DIPEA)、1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶-3-氧化物六氟磷酸酯(HATU)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDCI)、1-羟基苯并三唑(HOBt)、O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲四氟硼酸酯(TBTU)或它们的组合的合适偶联剂存在下，在合适的条件(诸如在下文实施例中所述的那些)下执行；例如，在合适偶联试剂(例如1,1'-羰基二咪唑、N,N’-二环己基碳二亚胺、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(或其盐酸盐)或N,N’-二琥珀酰亚胺基碳酸酯)存在下，任选地在合适的碱(例如氢化钠、碳酸氢钠、碳酸钾、吡啶、三乙胺、二甲基氨基吡啶、二异丙胺、氢氧化钠、叔丁醇钾和/或二异丙基酰胺锂(或其变体)和适当的溶剂(例如四氢呋喃、吡啶、甲苯、二氯甲烷、氯仿、乙腈、二甲基甲酰胺、三氟甲基苯、二烷或三乙胺)存在下进行。另选地，式(XIV)化合物的羧酸基团可以首先在标准条件下转化成对应的酰氯(例如在POCl₃、PCl₅、SOCl₂或草酰氯的存在下)，然后使该酰氯与式(XV)化合物反应，例如在与上述那些类似的条件下反应；

(ii)使式(XXXII)化合物，

其中整数如上文所定义，并且R¹³表示合适的基团，例如合适的离去基团，诸如氯、溴、碘或磺酸酯基团(例如可用于偶联的一类基团)，与式(XXXIII)化合物反应，

其中R⁴如上文所定义，并且R¹⁴表示合适的基团，例如合适的离去基团，该反应在标准条件下，例如任选地在合适的金属催化剂(或其盐或络合物)诸如Pd(dba)₂、Pd(OAc)₂、Cu、Cu(OAc)₂、CuI、NiCl₂等存在下，使用任选的添加剂诸如Ph₃P、X-phos等，在合适的碱(例如t-BuONa等)存在下，在合适的溶剂(例如二烷等)中，在本领域技术人员已知的反应条件下进行。

本领域技术人员应当理解，一些式(I)化合物可以转化成其他式(I)化合物。

显然，在前述和随后的反应中，反应产物可从反应介质中分离，并且如果需要，根据本领域通常已知的方法如萃取、结晶和色谱法进一步纯化。进一步明显的是，可通过已知技术，特别是制备型色谱法，如制备型HPLC、手性色谱法从它们的混合物中分离出以多于一种对映体形式存在的反应产物。单个非对映异构体或单个对映体也可通过超临界流体色谱法(SCF)获得。

起始材料和中间体是可商购获得的或可根据本领域通常已知的常规反应程序制备的化合物。

实施例

1.一般信息

熔点

使用差示扫描量热计DSC 1Mettler Toledo记录熔点。以每分钟10℃的温度梯度从25℃至350℃测量熔点。值为峰值。除非指出，否则使用这种方法。

另选方法是在Mettler Toledo MP50上使用开放毛细管，其可以表示为“MT”。使用这种方法，以10℃/分钟的温度梯度测量熔点。最高温度为300℃。从数字显示器中读取熔点数据并从视频记录系统中检查。

¹H NMR

在使用内部氘锁并装备有具有z梯度且对于质子在400MHz下并且对于碳在100MHz下操作的反向双共振(¹H、13C、SEI)探头的Bruker Avance DRX 400光谱仪或BrukerAdvance III 400光谱仪，以及装备有具有z梯度且对于质子在500MHz下并且对于碳在125MHz下操作的Bruker 5mm BBFO探头的Bruker Avance 500MHz光谱仪上记录¹H NMR谱。

除非另有说明，在环境温度下记录NMR谱。

数据报告如下：在标度上相对于TMS(δ＝0ppm)的以百万分率(ppm)计的化学位移、积分、多重态(s＝单峰、d＝双峰、t＝三重峰、q＝四重峰、quin＝五重峰、sex＝六重峰、m＝多重峰、b＝宽峰、或这些的组合)、以赫兹(Hz)计的耦合常数J。

HPLC-LCMS

分析方法

LCMS

用LCMS(液相色谱质谱)记录一些化合物的质量。所使用的方法描述如下。

通用程序LCMS方法A和B

高效液相色谱(HPLC)测量使用LC泵、二极管阵列(DAD)或UV检测器和如相应方法中所规定的柱来进行。如果需要，包括另外的检测器(参见下表方法)。将来自柱的流送入配置有大气压离子源的质谱仪(MS)。设置调整参数(例如，扫描范围、驻留时间……)以便获得允许识别化合物的标称单同位素分子量(MW)的离子在技术人员的知识范围内。用适当的软件进行数据采集。

通过实验保留时间(R_t)和离子来描述化合物。如果在数据表中没有不同地规定，则所报告的分子离子对应于[M+H]⁺(质子化分子)和/或[M-H]^-(去质子化分子)。在化合物不可直接电离的情况下，指定加合物的类型(即[M+NH₄]⁺、[M+HCOO]^-等)。对于具有多同位素模式(Br、Cl)的分子，所报告的值是针对最低同位素质量获得的值。所有结果都是在具有通常与所用方法相关的实验不确定性的情况下获得的。

在下文中，“SQD”是指单四极检测器，“RT”是指室温，“BEH”是指桥接乙基硅氧烷/二氧化硅混合物，“HSS”是指高强度二氧化硅，“DAD”是指二极管阵列检测器，“MSD”是指质量选择检测器。

表：LCMS方法代码(流速以mL/min表示；柱温(T)以℃计；运行时间以分钟表示)。

当化合物是在LCMS方法中给出不同峰的异构体的混合物时，在LCMS表中仅给出了主要组分的保留时间。

2.缩写(和式)

AcOH 乙酸

AcCl 乙酰氯

BINAP 2,2'-双(二苯基膦)-1,1'-联萘

BrettPhos 2-(二环己基膦)3,6-二甲氧基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯

BrettPhos Pd G3 甲磺酸[(2-二环己基膦-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯基)-2-(2'-氨基-1,1'-联苯基)]钯(II)

CBr₄ 四溴甲烷

CbzCl 氯甲酸苄酯

CH₃CN/ACN 乙腈

Cs₂CO₃ 碳酸铯

CSA 樟脑-10-磺酸

DCE 二氯乙烷

DCM或CH₂Cl₂ 二氯甲烷

DIPEA N,N-二异丙基乙胺

DMAP 4-(二甲基氨基)吡啶

DME 1,2-二甲氧基乙烷

DMF 二甲基甲酰胺

DMF-DMA N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛

DMSO 甲基亚砜

EDCI·HCl N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐

Et₂O 二乙醚

Et₃N或TEA 三乙胺

EtOAc 乙酸乙酯

EtOH 乙醇

h 小时

H₂ 氢气

HATU 六氟磷酸酯氮杂苯并三唑四甲基脲

HBr 氢溴酸

HCl 盐酸

HFIP 六氟异丙醇

HOBT·H₂O 1-羟基苯并三唑水合物

i-PrOH 异丙醇

K₂CO₃ 碳酸钾

KHSO₄ 硫酸氢钾

LiBH₄ 氢硼化锂

LiOH 氢氧化锂

LiHMDS 双(三甲基甲硅烷基)氨基锂

MeOH 甲醇

MeI 碘甲烷

MeTHF/2-MeTHF 甲基四氢呋喃

MgSO₄ 硫酸镁

min 分钟

N₂ 氮气

NaCl 氯化钠

NaHCO₃ 碳酸氢钠

NaNO₂ 亚硝酸钠

NaOH 氢氧化钠

NBS 1-溴吡咯烷-2,5-二酮

NH₃ 氨

NH₄Cl 氯化铵

NH₄HCO₃ 碳酸氢铵

NMR 核磁共振

Pd/C 碳载钯

PdCl₂(PPh₃)₂ 双(三苯基膦)二氯化钯(II)

Pd(OAc)₂ 乙酸钯(II)

Pd₂dba₃ 三(二亚苄基丙酮)二钯(0)

Pd(PPh₃)₄ 四(三苯基膦)钯

Pd(dffp)Cl₂.DCM [1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]-二氯化钯(II)与二氯甲烷的络合物

PIDA (二乙酰氧基碘)苯

POCl₃ 三氯氧化磷

Ra-Ni/Ni Raney

rt/RT 室温

RuPhos 2-二环己基膦-2',6'-二异丙基联苯

RuPhos Pd G3 甲磺酸(2-二环己基膦-2',6'-二异丙氧基-1,1'-联苯基)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯基)]钯(II)

t-AmylOH 叔戊醇

SiOH 硅凝胶

TBTU O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N',N'-四甲基脲四氟硼酸酯

Tf₂O 三氟甲磺酸酐

TFA 三氟乙酸

THF 四氢呋喃

TMSCl 三甲基甲硅烷基氯

TsOH或PTSA 对甲苯磺酸

AlMe₃ 三甲基铝

BH₃1M的THF溶液 1.0M的硼烷四氢呋喃络合物的THF溶液

CBrCl₃ 溴三氯甲烷

Boc₂O 二碳酸二叔丁酯

KOAc 乙酸钾

K3PO4.H2O 水合磷酸三钾

KHCO3 碳酸氢钾

化合物1的合成

化合物A-1的制备

在0℃下向经氩气吹扫的[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-胺(CAS[88002-33-9]，1.00g，7.40mmol)在乙酸(6.3mL)中的混合物中相继加入48％氢溴酸水溶液(4.19mL，37.0mmol)和亚硝酸钠(613mg，8.88mmol，1.2当量)在水(5.3mL)中的溶液。将反应混合物在0℃下搅拌1h。在0℃下加入亚硝酸钠(511mg，7.40mmol，1当量)在水(4.4mL)中的溶液，并将反应混合物在0℃搅拌3h。将反应混合物减压浓缩，并在水(100mL)与EtOAc(100mL)之间分配。分离各层，并用EtOAc(2×100mL)萃取水层。将合并的有机层用盐水(2×100mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并减压浓缩以得到橙色油状物。将其通过快速色谱法在硅凝胶(不规则SiOH，在55min内环己烷/EtOAc从100/0至50/50)上纯化以得到白色固体，将该白色固体与Et₂O(3mL)一起研磨以得到0.63g(43％)的呈白色固体的中间体A-1。

中间体A-2的制备

在室温下向经氩气吹扫的A-1(500mg，2.51mmol)在乙醇(22mL)中的混合物中加入硼氢化锂(219mg，10.0mmol)。将反应混合物在50℃下搅拌5h。将反应混合物减压浓缩，并将所得残余物用1.0MHCl水溶液(pH为约1，30mL)猝灭，并用EtOAc(2×100mL)萃取。将水层用饱和Na₂CO₃水溶液碱化并用DCM(3×100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(150mL)洗涤，经MgSO₄干燥，过滤并减压浓缩以得到0.36g呈白色固体的中间体A-2(71％，将粗品用于例如下一步骤中)。

中间体A-3的制备

在0℃下向A-2(340mg，1.68mmol)和三乙胺(0.700mL，5.02mmol)在DCM(10mL)中的溶液中滴加1M三氟甲磺酸酐在DCM(3.35mL，3.35mmol)中的溶液。将反应混合物温热至室温并搅拌18h。向反应混合物中加入水(15mL)和DCM(15mL)，并分离各层。将有机层用盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤并减压浓缩，以得到棕色胶状物。将其用Et₂O(2×2mL)研磨，以得到0.506g(90％)呈棕色固体的中间体A-3。

中间体A-4的制备

将经氩气吹扫的A-3(506mg，1.51mmol)、4-(叔丁氧基羰基氨基甲基)苯基硼酸、频哪醇酯(604mg，1.81mmol)、磷酸钾一水合物(1.04g，4.53mmol)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(111mg，0.151mmol)在1,4-二烷(7.5mL)和水(1.5mL)中的混合物在100℃下搅拌3h。将反应混合物冷却至室温，在上过滤并用EtOAc(50mL)洗涤，以得到棕色胶状物。通过快速色谱法在硅凝胶(不规则SiOH，在50min内环己烷/EtOAc从100/0至50/50)上进行纯化，以得到0.51g(73％)呈淡黄色固体的中间体A-4。

中间体A-5的制备

在0℃下向经氩气吹扫的A-4(500mg，1.08mmol)在DCM(2mL)中的混合物中加入4MHCl在1,4-二烷(2.71mL，10.8mmol)中的溶液。将反应混合物温热至室温并搅拌3h。将反应混合物减压浓缩，以得到0.42g(97％)呈白色固体的中间体A-5。

化合物1的制备

在室温下向经氩气吹扫的6-氯-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸(CAS[1216142-18-5]，99.8mg，0.444mmol)在DMF(6mL)中的混合物中加入HATU(203mg，0.533mmol)。将反应混合物在室温下搅拌5分钟，然后加入A-5(212mg，0.533mmol)和DIPEA(0.309mL，1.78mmol)。将所得混合物在室温下搅拌16h，并倒入水(20mL)中。将所得沉淀在玻璃料上过滤，用水(3×20mL)洗涤并在60℃下真空干燥，以得到棕色固体。通过快速色谱法在硅凝胶(不规则SiOH，在45min内DCM/MeOH从100/0至95/5)上进行纯化以得到淡褐色固体。将其用MeOH(2mL)研磨，并在60℃下真空干燥48h，以得到0.12g(48％)呈米色固体的化合物1。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.10(d,J＝1.7Hz,1H),8.53(t,J＝5.9Hz,1H),7.97(d,J＝8.2Hz,2H),7.68(d,J＝9.5Hz,1H),7.48(d,J＝8.2Hz,2H),7.47(dd,J＝9.5Hz,2.1Hz,1H),4.96(s,2H),4.59(d,J＝5.9Hz,2H),4.36(t,J＝5.4Hz,2H),4.15(t,J＝5.2Hz,2H),3.02(q,J＝7.5Hz,2H),1.27(t,J＝7.5Hz,3H)。

化合物2的合成

因此，以与化合物1相同的方式，从6-氯-2-乙基咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-羧酸CAS[2059140-68-8](0.39mmol)和中间体A-5(0.46mmol)起始来制备化合物2，得到了0.13g(57％)的白色粉末。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.43(d,J＝2.6Hz,1H),8.69(d,J＝2.6Hz,1H),8.63(t,J＝6.0Hz,1H),7.97(d,J＝8.1Hz,2H),7.48(d,J＝8.1Hz,2H),4.96(s,2H),4.59(d,J＝5.9Hz,2H),4.36(t,J＝5.3Hz,2H),4.15(t,J＝5.3Hz,2H),3.05(q,J＝7.5Hz,2H),1.29(t,J＝7.5Hz,3H)。

化合物4的合成

中间体B-1的制备

在室温下，向4-溴-3-氟苯腈(CAS[133059-44-6]，2.00g，10.0mmol)在THF(8mL)中的溶液中加入硼烷四氢呋喃络合物在THF(1M)(30.0mL，30.0mmol)中的溶液。将反应混合物在80℃下搅拌1h。将反应混合物用MeOH(20mL)猝灭并搅拌10min，然后减压浓缩以得到2.51g(定量)黄色油状物，其原样使用而不进一步纯化。

中间体B-2的制备

在15℃下向B-1(2.40g，9.56mmol)和三乙胺(4.00mL，28.7mmol)在DCM(60mL)中的溶液中加入二碳酸二叔丁酯(2.19g，10.0mmol)，然后将反应混合物在室温下搅拌3.5h。将反应混合物减压浓缩以得到粘稠油状物(3.7g)。通过快速色谱法在硅凝胶(不规则SiOH，洗脱液：4％至36％的EtOAc的环己烷溶液)上纯化粗品，从而在60℃真空干燥17h后得到2.17g(75％)呈白色固体的中间体B-2。

中间体B-3的制备

向经N₂吹扫的B-2(1.92g，6.31mmol)、双(频哪醇合)二硼(1.92g，7.58mmol)和乙酸钾(1.55g，15.8mmol)在1,4-二烷(31mL)中的溶液中加入[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(462mg，0.631mmol)，然后将反应混合物在90℃下搅拌18h。将反应混合物在上过滤，将滤饼用EtOAc(约20mL)冲洗，并将滤液减压浓缩。通过快速色谱法在硅凝胶(不规则SiOH，3％至30％的EtOAc的环己烷溶液)上纯化残余物，以得到呈无色油状物的中间体B-3，其静置一段时间后结晶为1.3g(60％)的白色固体。

中间体B-4的制备

将经N²吹扫的中间体A-3(300mg，0.895mmol)、B-3(377mg，1.07mmol)、磷酸三钾一水合物(618mg，2.69mmol)和1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)(65.5mg，0.090mmol)在1,4-二烷(3.6mL)和水(0.9mL)中的混合物在100℃下搅拌17h。将反应混合物冷却至室温，在上过滤，并将滤饼用EtOAc(50mL)洗涤。将滤液浓缩并通过快速色谱法在硅凝胶(不规则SiOH，在30min内环己烷/EtOAc从94/6至50/50)上纯化，以得到0.28g(65％)呈白色固体的中间体B-4。

中间体B-5的制备

在0℃下向经氮气吹扫的B-4(280mg，0.584mmol)在无水DCM(1.2mL)中的混合物中加入4M HCl在1,4-二烷(1.46mL，5.84mmol)中的溶液。将反应混合物温热至室温并搅拌3h。将反应混合物减压浓缩，以得到0.243g(定量)呈白色固体的中间体B-5。

化合物4的制备

因此，以与化合物1相同的方式，从6-氯-2-乙基咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-羧酸CAS[2059140-68-8](0.4mmol)和中间体B-5(0.48mmol)起始来制备化合物4，得到了0.13g(57％)的白色粉末。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 9.44(d,J＝2.7Hz,1H),8.70(d,J＝2.7Hz,1H),8.65(t,J＝6.0Hz,1H),7.97(t,J＝8.0Hz,1H),7.37-7.31(m,2H),4.97(s,2H),4.60(d,J＝5.9Hz,2H),4.39(t,J＝5.5Hz,2H),4.16(t,J＝5.0Hz,2H),3.06(q,J＝7.5Hz,2H),1.30(t,J＝7.5Hz,3H)。

化合物7的合成

因此，以与化合物1相同的方式，从中间体AI-3(0.72mmol)和中间体B-5(0.45mmol)起始来制备化合物7，得到了0.084g(32％)的白色粉末。

1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.22–9.13(m,1H),8.56–8.46(m,2H),7.96(t,J＝7.8Hz,1H),7.36–7.27(m,2H),4.97(s,2H),4.59(d,J＝5.9Hz,2H),4.38(t,J＝5.4Hz,2H),4.16(t,J＝5.2Hz,2H),3.03(q,J＝7.5Hz,2H),2.34(s,3H),1.29(t,J＝7.5Hz,3H)。

化合物8的合成

中间体AT-1的制备

在0℃下向5-氯-4-甲基嘧啶-2-胺(CAS[40439-76-7]，1g，6.97mmol)在Me-THF(33mL)中的溶液中加入二乙酸碘苯(2.24g，6.96mmol)和3-氧代戊酸乙酯(1.66mL，11.6mmol)。然后滴加三氟化硼醚合物(91.3μL，0.349mmol)。将溶液在5℃下搅拌1h，然后在室温下搅拌18h。加入EtOAc和水。将有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO₄)，蒸发并通过制备型LC(不规则SiOH，15-40μm，80g，液体加载(DCM)移动相梯度：在10CV上从庚烷/EtOAc 80:20至0:100)纯化，将含有产物的级分蒸发以得到367mg中间体AT-1。

中间体AT-2的制备

将AT-1(100mg，0.374mmol)、NaOH(45mg，1.12mmol)和EtOH(2mL)的混合物在室温下搅拌2天。将混合物蒸发，以得到164mg的中间体AT-2(估计纯度得到定量产率)。

化合物8的制备

因此，以与化合物7相同的方式，从中间体AT-2(0.45mmol)和中间体A-5(0.37mmol)起始来制备化合物8，得到了0.09g(40％)白色粉末。

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ9.37(s,1H),8.53(brs,1H),7.96(t,J＝8.0Hz,1H),7.35–7.30(m,2H),4.97(s,2H),4.59(s,2H),4.38(t,J＝5.4Hz,2H),4.16(t,J＝5.3Hz,2H),3.03(q,J＝7.5Hz,2H),2.62(s,3H),1.28(t,J＝7.5Hz,3H)。

化合物21的合成

中间体AL-1的制备

在5℃和N₂下，向2-氨基-5-氯-3-氟吡啶(CAS[20712-16-7]，2.50g，17.1mmol)在2-MeTHF(75mL)中的溶液中加入丙酰基乙酸乙酯(2.5mL，17.6mmol)、二乙酸碘苯(5.50g，17.1mmol)和三氟化硼二乙醚合物(105μL，0.851mmol)，将反应在5℃下搅拌30min，然后在室温下搅拌18h。加入额外量的丙酰基乙酸乙酯(1.25mL，8.77mmol)、二乙酸碘苯(2.75g，8.54mmol)和三氟化硼二乙醚合物(105μL，0.851mmol)，并将混合物在室温下搅拌48h。加入EtOAc(150mL)和水(150mL)。分离各层，并将有机层用饱和NaHCO₃水溶液(200mL)、盐水(2×200mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并蒸发，以得到8.40g棕色粘稠油状物。将其经由制备型LC(SiOH，120g，50μm，洗脱液：环己烷/EtOAc，从100:00至50:50)纯化，收集含有产物的级分并蒸发，以得到520mg呈橙色糊状物的中间体AJ-1(11％)。

中间体AL-2的制备

向AL-1(480mg，1.77mmol)在水(9mL)和EtOH(9mL)中的溶液中加入NaOH(213mg，5.33mmol)。将反应混合物在30℃下搅拌3h。将粗品用DCM(30mL)和EtOAc(30mL)洗涤，将水相用HCl水溶液(3N)酸化直至pH＝2，用DCM(2×50mL)萃取。分离各层，并将有机层经Na2SO4干燥，过滤并蒸发，以得到260mg呈浅粉色固体的中间体AL-2(60％)。

化合物21的制备

因此，以与化合物7相同的方式，从中间体AL-2(0.72mmol)和中间体A-5(0.45mmol)起始来制备化合物21，得到了0.084g(32％)白色固体。

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ9.22–9.13(m,1H),8.56–8.46(m,2H),7.96(t,J＝7.8Hz,1H),7.36–7.27(m,2H),4.97(s,2H),4.59(d,J＝5.9Hz,2H),4.38(t,J＝5.4Hz,2H),4.16(t,J＝5.2Hz,2H),3.03(q,J＝7.5Hz,2H),2.34(s,3H),1.29(t,J＝7.5Hz,3H)。

化合物22的合成

因此，以与化合物7相同的方式，从2-乙基-6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸(CAS[1368682-64-7]，0.41mmol)和中间体A-5(0.33mmol)起始来制备化合物22，得到了0.084g(46％)白色固体。

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ9.10-9.03(m,1H),8.48(t,J＝6.0Hz,1H),7.98(d,J＝8.2Hz,2H),7.70(dd,J＝9.8,5.4Hz,1H),7.53-7.46(m,3H),4.97(s,2H),4.60(d,J＝5.9Hz,2H),4.37(t,J＝5.4Hz,2H),4.25–4.08(m,2H),3.03(q,J＝7.5Hz,2H),1.28(t,J＝7.5Hz,3H)。

化合物23的合成

中间体AP-1的制备

因此，以与AL-1相同的方式，从4,5-二甲基吡啶-2-胺(CAS[57963-11-8]，4.09mmol)和3-氧代戊酸乙酯(CAS[4949-44-4])起始来制备中间体AP-1，得到0.73g(72％)白色固体。

中间体AP-2的制备

因此，以与中间体AL-2相同的方式，从中间体AP-1(0.81mmol)起始来制备中间体AP-2，得到了0.3g(定量)。

化合物23的制备

因此，以与化合物7相同的方式，从中间体AP-2(0.46mmol)和中间体A-5(0.36mmol)起始来制备化合物23，得到了0.110g(54％)白色粉末。

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ8.80(s,1H),8.30(t,J＝6.0Hz,1H),7.97(d,J＝8.2Hz,2H),7.46(d,J＝8.2Hz,2H),7.38(s,1H),4.96(s,2H),4.57(d,J＝5.9Hz,2H),4.36(t,J＝5.4Hz,2H),4.15(t,J＝5.2Hz,2H),2.97(q,J＝7.5Hz,2H),2.31(s,3H),2.22(s,3H),1.25(t,J＝7.5Hz,3H)。

化合物24的合成

因此，以与化合物7相同的方式，从2-乙基-6-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸(CAS[1216036-36-0]，0.43mmol)和中间体AA-3(0.33mmol)起始来制备化合物24，得到了0.111g(61％)白色固体。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.81(s,1H),8.41(t,J＝5.9Hz,1H),7.97(d,J＝8.1Hz,2H),7.52(d,J＝9.1Hz,1H),7.47(d,J＝8.2Hz,2H),7.25(dd,J＝9.1,1.3Hz,1H),4.96(s,2H),4.58(d,J＝5.9Hz,2H),4.36(t,J＝5.4Hz,2H),4.15(t,J＝5.1Hz,2H),2.98(q,J＝7.5Hz,2H),2.31(s,3H),1.26(t,J＝7.5Hz,3H)。

化合物36的合成

因此，以与化合物7相同的方式，从6-乙基-2-甲基咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑-5-羧酸(CAS[1131613-58-5]，0.41mmol)和中间体A-5(0.33mmol)起始来制备化合物36，得到了0.124g(68％)的白色粉末。

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ8.19(t,J＝6.0Hz,1H),7.96(d,J＝8.2Hz,2H),7.92(d,J＝1.4Hz,1H),7.44(d,J＝8.2Hz,2H),4.96(s,2H),4.54(d,J＝5.9Hz,2H),4.42–4.31(m,2H),4.24–4.10(m,2H),2.90(q,J＝7.5Hz,2H),2.42(d,J＝1.0Hz,3H),1.23(t,J＝7.5Hz,3H)。

化合物28的合成

中间体AB-1的制备

在室温下鼓泡N₂的同时，向螺旋盖小瓶中的6-溴-2-乙基咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(CAS[2142474-31-9]在甲苯(25mL)和水(10mL)中的溶液加入环丙基三氟硼酸钾(0.62g，4.19mmol)、碳酸铯(1.2g，3.69mmol)和Pd(dppf)Cl₂(0.2g，0.25mmol)。将混合物在100℃下搅拌16h。加入水并且将混合物用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层经MgSO₄干燥，过滤并真空浓缩。将粗产物通过快速柱色谱法(SiOH；乙酸乙酯的庚烷溶液，0/100至50/50)纯化。收集所需级分并真空浓缩，以得到呈棕色固体的中间体AB-1(0.35g，76％)。

化合物AB-2的制备

因此，以与中间体AL-2相同的方式，从中间体AB-1(0.58mmol)起始来制备中间体AB-2，得到了0.17g(定量)。

化合物28的制备

因此，以与化合物7相同的方式，从中间体AB-2(0.58mmol)和中间体A-5(0.37mmol)起始来制备化合物28，得到了0.17g(77％)白色固体。

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ9.06(d,J＝2.4Hz,1H),8.51(t,J＝5.9Hz,1H),8.46(d,J＝2.5Hz,1H),7.97(d,J＝8.2Hz,2H),7.47(d,J＝8.2Hz,2H),4.96(s,2H),4.58(d,J＝5.9Hz,2H),4.36(t,J＝5.4Hz,2H),4.23-4.07(m,2H),3.02(q,J＝7.5Hz,2H),2.13-2.02(m,1H),1.27(t,J＝7.5Hz,3H),1.04-0.97(m,2H),0.82-0.74(m,2H)。

化合物29的合成

中间体AC-1的制备

在氮气气氛下在室温下将2M三甲基铝在庚烷(2.54mL，5.08mmol)中的溶液滴加至装有冷凝器的双颈圆底烧瓶中的6-溴-2-甲基咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(CAS[2091027-34-6]，0.41g，1.12mmol)和Pd(PPh₃)₄(0.084g，0.073mmol)在无水THF(11mL)中的溶液中。然后将混合物在65℃下搅拌2h。将混合物冷却至0℃并用DCM稀释。然后滴加10ml水。然后加入MgSO₄粉末并将混合物在室温下搅拌30min。将产物通过垫过滤，用乙酸乙酯洗涤并真空浓缩。将粗产物通过快速柱色谱法(25g的SiOH；DCM/MeOH(9:1)的DCM溶液从0/100至20/80)纯化。收集所需级分并真空浓缩，以得到呈黄色固体的中间体AC-1(0.19g，59％)。

中间体AC-2的制备

因此，以与中间体AL-2相同的方式，从中间体AC-1(0.68mmol)起始来制备中间体AC-2，得到了0.14g(定量)。

化合物29的制备

因此，以与化合物7相同的方式，从中间体AC-2(0.54mmol)和中间体A-5(0.35mmol)起始来制备化合物29，得到了0.12g(66％)白色粉末。

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ9.21(s,1H),8.51(d,J＝1.8Hz,1H),8.46(t,J＝5.7Hz,1H),8.00-7.94(m,2H),7.48(d,J＝7.3Hz,2H),4.96(s,2H),4.59(d,J＝5.7Hz,2H),4.37(t,J＝5.2Hz,2H),4.16(d,J＝4.9Hz,2H),2.64(d,J＝1.3Hz,3H),2.34(s,3H)。

化合物30的合成

因此，以与化合物7相同的方式，从2-环丙基-6-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸CAS[1369253-79-1](0.52mmol)和中间体A-5(0.35mmol)起始来制备化合物30，得到0.13g(65％)白色粉末。

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ8.84(s,1H),8.52(t,J＝6.0Hz,1H),7.97(d,J＝8.2Hz,2H),7.47(dd,J＝11.9,8.7Hz,3H),7.23(dd,J＝9.1,1.5Hz,1H),4.96(s,2H),4.60(d,J＝5.9Hz,2H),4.36(t,J＝5.4Hz,2H),4.15(t,J＝5.1Hz,2H),2.45-2.37(m,1H),2.30(s,3H),1.00(d,J＝6.0Hz,4H)。

化合物31的合成

因此，以与化合物7相同的方式，从2-乙基-5H,6H,7H,8H-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸CAS[1529528-99-1](0.41mmol)和中间体A-5(0.33mmol)起始来制备化合物31，得到0.1g(57％)白色固体。

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ8.27(t,J＝6.0Hz,1H),7.96(d,J＝8.2Hz,2H),7.41(d,J＝8.2Hz,2H),4.96(s,2H),4.47(d,J＝6.0Hz,2H),4.41-4.33(m,2H),4.22-4.14(m,2H),4.04-3.95(m,2H),2.74-2.69(m,2H),2.65(q,J＝7.5Hz,2H),1.90-1.83(m,2H),1.83-1.74(m,2H),1.11(t,J＝7.5Hz,3H)。

化合物33的合成

化合物AF-1的制备

在室温下将碳酸氢钾(1当量)和乙酰乙酸乙酯(1.5当量)加入到在螺旋盖小瓶中的4,5-二甲基-2-嘧啶胺(1当量，限制试剂)在无水乙腈(40当量)中的溶液中。然后，在室温下加入三氯溴甲烷(3当量)并将混合物在80℃下搅拌16h。LCMS分析显示期望的产物和起始物质。加入额外载量的乙酰乙酸乙酯(0.5当量)和三氯溴甲烷(1当量)，并将反应混合物在80℃下再搅拌16h。加入饱和NaHCO₃水溶液，并将混合物用EtOAc萃取(x3)。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。将粗产物通过快速柱色谱法(12g的SiOH；9:1的DCM/MeOH的DCM溶液从0/100至20/80)纯化。收集所需的级分并真空浓缩，以得到呈棕色固体的中间体AF-1(产率：26％)。

中间体AF-2的制备

因此，以与中间体AL-2相同的方式，从中间体AF-1(0.61mmol)起始来制备中间体AF-2，得到了0.13g(86％)。

化合物33的制备

因此，以与化合物7相同的方式，从中间体AF-2(0.52mmol)和中间体A-5(0.35mmol)起始来制备化合物33，得到了0.12g(61％)白色固体。

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ9.06(s,1H),8.42(t,J＝6.0Hz,1H),7.96(d,J＝8.2Hz,2H),7.46(d,J＝8.2Hz,2H),4.95(s,2H),4.57(d,J＝5.9Hz,2H),4.36(t,J＝5.4Hz,2H),4.15(t,J＝5.3Hz,2H),2.99(q,J＝7.5Hz,2H),2.27(s,3H),1.26(t,J＝7.5Hz,3H)。-CH3与DMSO峰重叠。

化合物34的合成

因此，以与化合物7相同的方式，从2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸CAS[81438-52-0](0.43mmol)和中间体A-5(0.33mmol)起始来制备化合物34，得到0.095g(54％)白色固体。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.87(s,1H),8.35(t,J＝6.0Hz,1H),8.01–7.94(m,2H),7.48(dd,J＝8.6,4.6Hz,3H),7.25(dd,J＝9.1,1.6Hz,1H),4.96(s,2H),4.58(d,J＝5.9Hz,2H),4.36(t,J＝5.4Hz,2H),4.15(t,J＝5.1Hz,2H),2.59(s,3H),2.31(s,3H)。

化合物42的合成

中间体AT-1的制备

在室温和氮气下在螺旋盖小瓶中将三氟化硼二乙醚合物(0.071mL，0.57mmol)滴加到2-氨基-5-溴嘧啶(CAS[7752-82-1]，1g，5.75mmol)、3-环丙基-3-氧代丙酸乙酯(1.27mL，8.62mmol)和(二乙酰氧基碘)苯(2.8g，8.62mmol)在无水2-MeTHF(25mL)中的溶液中，并将混合物在60℃下搅拌16h。加入水，并将混合物用EtOAc萃取。分离各层，并且将有机层用饱和NaHCO₃水溶液和盐水洗涤。将合并的有机层用MgSO₄干燥，过滤并真空浓缩。将粗产物通过快速柱色谱法(80g的SiOH；乙酸乙酯/庚烷从0/100至25/75)纯化。收集所需级分并真空浓缩，以得到呈黄色固体的中间体AT-1(0.66g，37％)。

中间体AT-2的制备

因此，以与中间体AC-1相同的方式，从中间体AT-1(3.64mmol)起始来制备中间体AT-2，得到了0.73g(81％)。

中间体AT-3的制备

因此，以与中间体AL-2相同的方式，从中间体AT-2(0.61mmol)起始来制备中间体AT-3，得到了0.13g(99％)。

化合物42的制备

因此，以与化合物7相同的方式，从中间体AT-3(0.48mmol)和中间体A-5(0.35mmol)起始来制备化合物42，得到了0.12g(61％)白色固体。

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ9.18(s,1H),8.64(t,J＝5.8Hz,1H),8.49(d,J＝2.5Hz,1H),7.97(d,J＝8.3Hz,2H),7.48(d,J＝8.3Hz,2H),4.96(s,2H),4.60(d,J＝5.7Hz,2H),4.36(t,J＝5.3Hz,2H),4.16(d,J＝5.1Hz,2H),2.67(m,1H),2.33(s,2H),1.06(d,J＝6.0Hz,4H)。

化合物44的合成

中间体AG-1的制备

因此，以与中间体AE-1相同的方式，从吡嗪-5(4H)-羧酸酯(CAS[1823835-34-2]，0.73mmol)和4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苄基氨基甲酸苄基酯(CAS[1628594-76-2]，0.88mmol)起始来制备中间体AG-1，得到了0.13g(35％)白色固体。

中间体AG-2的制备

因此，以与中间体AE-6相同的方式，从AG-1(0.27mmol)起始来制备中间体AG-2，得到了0.11g(100％)橙色粉末。

中间体AG-3的制备

因此，以与中间体A-3相同的方式，从AG-2(0.27mmol)起始来制备中间体AG-3，得到了0.06g(45％)白色粉末。

中间体AG-4的制备

因此，以与中间体AE-2相同的方式，从AG-3(0.13mmol)起始来制备中间体AG-4，得到了0.045g(95％)白色固体。

化合物44的制备

因此，以与化合物7相同的方式，从中间体AG-4(0.23mmol)和中间体A-5(0.14mmol)起始来制备化合物44，得到了0.027g(34％)白色粉末。

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ9.17–9.13(m,1H),8.52–8.46(m,2H),7.75(d,J＝8.2Hz,2H),7.41(d,J＝8.3Hz,2H),6.63(s,1H),4.87(s,2H),4.55(d,J＝5.9Hz,2H),4.28(t,J＝5.5Hz,2H),4.10(t,J＝5.4Hz,2H),3.02(q,J＝7.5Hz,2H),2.34(s,3H),1.28(t,J＝7.5Hz,3H)。

化合物45的合成

中间体AD-1的制备

因此，以与化合物AL-1相同的方式，从6,7-二氢-5h-环戊[d]嘧啶-2-胺(CAS[108990-72-3]，7.4mmol)起始来制备化合物AD-1，得到了0.726g(38％)。

中间体AD-2的制备

因此，以与化合物AL-2相同的方式，从AD-1(0.77mmol)起始来制备化合物AD-2，得到了0.446g(44％)。

化合物45的制备

因此，以与化合物7相同的方式，从中间体AD-2(0.60mmol)和中间体A-5(0.38mmol)起始来制备化合物45，得到了0.036g(16％)白色粉末。

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ9.11(s,1H),8.45(t,J＝6.0Hz,1H),7.97(d,J＝8.3Hz,2H),7.47(d,J＝8.3Hz,2H),4.96(s,2H),4.57(d,J＝5.9Hz,2H),4.36(t,J＝5.4Hz,2H),4.15(t,J＝5.3Hz,2H),3.04-2.90(m,6H),2.13(p,J＝7.6Hz,2H),1.26(t,J＝7.5Hz,3H)。

化合物47、48和51的合成

中间体AI-3的制备

中间体AI-1的制备

将2-氨基-5-溴嘧啶(10.0g；57.5mmol)悬浮于无水2-MeTHF(250mL)中。加入3-氧代戊酸乙酯(8.2mL，57.5mmol，1当量)和二乙酸碘苯(18.5g，57.5mmol，1当量)。然后滴加三氟化硼醚合物(0.75mL，2.87mmol，0.05当量)并将反应混合物在60℃下搅拌1.5小时。在室温下加入额外量的3-氧代戊酸乙酯(4.10mL，28.7mmol，0.5当量)、二乙酸碘苯(9.25g，28.7mmol，0.5当量)和三氟化硼醚合物(0.75mL，2.87mmol，0.05当量)，并将混合物在60℃下搅拌1h。将混合物冷却至室温，然后加入EtOAc和水。将有机层分离并用饱和NaHCO₃溶液洗涤(两次)，然后用盐水洗涤(两次)。将有机层经MgSO₄干燥，过滤并浓缩以得到19.7g的棕色油状物。将粗品通过制备型LC(不规则SiOH，15-40μm，330g，干装载(SiOH)，移动相梯度：从100％的DCM至85％的DCM，15％的EtOAc)纯化，以得到9.03g呈黄色晶体的中间体AI-1(53％)。

中间体AI-2的制备

在N₂下的密封管中，向在N2下脱气的中间体AI-1(500mg，1.68mmol)和Pd(PPh₃)₄(96.9mg，0.084mmol)在THF(12mL)中的溶液中加入2m三甲基铝在己烷(2当量，1.68mL，3.35mmol)中的溶液。将混合物再次用N2吹扫，并在65℃下加热1h。加入额外量的2m三甲基铝在己烷(1当量，0.839mL，1.68mmol)中的溶液并将混合物在65℃下搅拌1h。将混合物用DCM稀释，冷却至0℃并小心地加入1mL水。将混合物在室温下搅拌过夜，然后加入MgSO₄。在搅拌30min后，将混合物经塞过滤并蒸发，以得到412mg橙色胶状物。将粗品通过制备型LC(不规则SiOH，30μm，40g，干装载流动相洗脱液：95％的庚烷、5％的EtOAc至50％的庚烷、50％的EtOAc)纯化。将含有产物的级分合并并浓缩，以得到354mg呈黄色胶状物的中间体AI-2(90％)。

中间体AI-3的制备

向中间体AI-2(120mg，0.514mmol)在水(1mL)和EtOH(4mL)中的溶液中加入NaOH(62mg，1.55mmol)，并将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物蒸发，然后与EtOH共蒸发，以得到190mg呈黄色固体的中间体AI-3。将粗品原样用于下一步骤。

中间体AE-1的制备

在玻璃压力瓶中，将经搅拌的2-溴-5,6-二氢[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-羧酸叔丁酯(CAS[1575613-02-3]，1.02g，3.37mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苄基氨基甲酸苄酯(CAS[11628594-76-2]，1.73g，4.72mmol)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)的混合物与二氯甲烷(0.28g，0.34mmol)在二烷(16mL)和水(8mL)中的溶液络合，与此同时用氮气鼓泡。然后在室温下加入Cs₂CO₃(2.2g，6.75mmol)。将混合物在90℃下搅拌16h。将反应冷却，用水稀释并用EtOAc萃取(x3)。将合并的有机层经MgSO₄干燥，过滤并真空浓缩。将粗产物通过快速柱色谱法(12g的SiOH；EtOAc的庚烷溶液(0/100至60/40))纯化。将所需级分收集并真空浓缩，以得到呈米色固体的中间体AE-1(1.34g，85％)。

中间体AE-2的制备

在室温和氮气气氛下，将碳负载氢氧化钯(0.2g，0.29mmol)加入到AE-1(1.34g，2.89mmol)在EtOAc(10mL)和MeOH(3mL)中的搅拌溶液中。然后，将氮气气氛用H₂(Patm)置换，并将反应混合物在室温下搅拌1.5h。将混合物通过垫过滤，并将溶剂真空浓缩，以得到呈白色固体的AE-2(0.85g，84％)。

中间体AE-4的制备

在室温下将中间体AE-2(0.85g，2.57mmol)加入到在圆底烧瓶中的AI-3(1.08g，4.11mmol)、HATU(1.46g，3.85mmol)和DIPEA(3.13mL，13.98mmol)在无水DMF中的溶液中。将混合物在室温下搅拌16h。加入饱和NaHCO₃水溶液并将混合物用EtOAc萃取(x3)。将合并的有机层经MgSO₄干燥，过滤并真空浓缩。将粗产物通过快速柱色谱法(25g的SiOH；9:1的DCM/MeOH的DCM溶液从0/100至20/80)纯化。将所需的级分收集并真空浓缩，以得到呈澄清褐色固体的AE-4(1.32g，95％)。

中间体AE-3的制备

因此，以与中间体AE-4相同的方式，从2-乙基-6-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸(CAS[1216036-36-0])起始来制备中间体AE-3。

中间体AE-6的制备

在室温下将HCl的二烷溶液(4M)(3.83mL，15.33mmol)加入到在圆底烧瓶中的AE-4和DCM(20mL)的搅拌溶液中。将混合物在室温下搅拌16h。真空去除溶剂，并将固体用DIPE研磨，以得到呈米色固体(盐酸盐)的AE-6(1.25g，qtve)。粗产物原样用于下一步骤。

中间体AE-5的制备

因此，以与中间体AE-6相同的方式，从中间体AE-3起始来制备中间体AE-5。

化合物47的制备

在室温和氮气下，将吡咯烷-1-磺酰氯(0.046mL，0.27mmol)加入到在圆底烧瓶中的AE-6(0.12g，0.25mmol)和DIPEA(0.085mL，0.49mmol)在无水DCM(5mL)中的溶液中。将混合物在室温下搅拌16h。加入饱和NaHCO₃水溶液并用DCM萃取。将有机层分离，干燥(MgSO₄)，过滤并真空蒸发溶剂。将粗产物通过快速柱色谱法(12g的SiOH；(DCM/MeOH(9:1))的DCM溶液从0/100至100/0)纯化。收集所需级分并真空浓缩。将产物用DIPE研磨并过滤固体，以得到0.057g呈浅米色固体的化合物47(42％)。

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ9.16(d,J＝1.2Hz,1H),8.50(dd,J＝7.7,4.2Hz,2H),7.96(d,J＝8.2Hz,2H),7.46(d,J＝8.2Hz,2H),4.63–4.49(m,4H),4.27(t,J＝5.4Hz,2H),3.80(t,J＝5.4Hz,2H),3.28(t,J＝6.7Hz,4H),3.02(q,J＝7.5Hz,2H),2.34(s,3H),1.93–1.79(m,4H),1.33-1.23(m,3H)。

化合物48的制备

因此，以与化合物47相同的方式，从AE-5(0.33mmol)起始来制备化合物48，得到了0.12g(64％)。

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ8.81(s,1H),8.38(t,J＝5.9Hz,1H),7.96(d,J＝8.2Hz,2H),7.51(d,J＝9.1Hz,1H),7.46(d,J＝8.2Hz,2H),7.24(dd,J＝9.1,1.5Hz,1H),4.57(d,J＝7.2Hz,4H),4.27(t,J＝5.4Hz,2H),3.80(t,J＝5.4Hz,2H),3.27(d,J＝6.7Hz,4H),2.98(q,J＝7.5Hz,2H),2.31(s,3H),1.94-1.80(m,4H),1.26(t,J＝7.5Hz,3H)。

化合物51的制备

因此，以与化合物47相同的方式，从AE-5(0.33mmol)和N,N-二甲基氨磺酰氯(0.69mmol)起始来制备化合物51，得到了0.07g(40％)。

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ8.81(s,1H),8.40(t,J＝6.0Hz,1H),7.96(d,J＝8.2Hz,2H),7.51(d,J＝9.1Hz,1H),7.46(d,J＝8.2Hz,2H),7.24(dd,J＝9.1,1.6Hz,1H),4.60–4.55(m,4H),4.27(t,J＝5.4Hz,2H),3.81(t,J＝5.4Hz,2H),2.98(q,J＝7.5Hz,2H),2.83(s,6H),2.31(s,3H),1.26(t,J＝7.5Hz,3H)。

化合物55的合成

在室温下向AE-5(0.15g，0.31mmol)的异戊醇(2mL)溶液中加入DIPEA(0.16g，1.23mmol)和2-溴乙基甲基醚(0.032mL，0.34mmol)，将混合物在130℃下搅拌72小时。向反应混合物中再装入DIPEA(1.5当量)和异戊醇(0.5mL)，并在130℃下搅拌24h。将混合物用DCM稀释，并用饱和NaHCO₃水溶液洗涤。将有机层经MgSO₄干燥，过滤并在减压下浓缩。将粗品通过快速柱色谱法(SiOH；DCM/MeOH(9/1)的DCM溶液从0/100至30/70)纯化。收集所需级分并真空浓缩。将产物用DIPE研磨，以得到0.037g呈白色固体的化合物55(25％)。

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ8.80(s,1H),8.40(t,J＝6.0Hz,1H),7.95(d,J＝8.2Hz,2H),7.51(d,J＝9.2Hz,1H),7.44(d,J＝8.3Hz,2H),7.25(dd,J＝9.1,1.7Hz,1H),4.56(d,J＝5.9Hz,2H),4.16(t,J＝5.4Hz,2H),3.82(s,2H),3.54(t,J＝5.5Hz,2H),3.27(s,3H),3.05(t,J＝5.5Hz,2H),2.98(q,J＝7.5Hz,2H),2.78(t,J＝5.5Hz,2H),2.31(s,3H),1.26(t,J＝7.5Hz,3H)

化合物56的合成

因此，以与化合物47相同的方式，从AE-5(0.31mmol)和碘甲烷(0.46mmol)起始来制备化合物56，得到了0.047g(35％)。

¹H NMR(400MHz,DMSO)d 8.80(s,1H),8.40(t,J＝5.6Hz,1H),7.95(d,J＝8.0Hz,2H),7.51(d,J＝9.1Hz,1H),7.44(d,J＝8.0Hz,2H),7.24(d,J＝9.0Hz,1H),4.56(d,J＝5.6Hz,2H),4.17(t,J＝5.1Hz,2H),3.70(s,2H),2.98(q,J＝7.5Hz,2H),2.92(t,J＝5.3Hz,2H),2.44(s,3H),2.31(s,3H),1.26(t,J＝7.4Hz,3H)。

化合物65的合成

因此，以与化合物1相同的方式，从2-乙基-7-甲基-6,8-二氢-5H-咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-羧酸(CAS[2059140-77-9]，0.66mmol)和中间体A-5(0.44mmol)起始来制备化合物65，得到了0.051g(20％)白色固体。

1H NMR(400MHz,DMSO-d6,100℃)δ7.96(d,J＝8.0Hz,2H),7.87(t,J＝5.3Hz,1H),7.42(d,J＝8.0Hz,2H),4.93(s,2H),4.50(d,J＝5.9Hz,2H),4.37(t,J＝5.5Hz,2H),4.16(t,J＝5.4Hz,2H),4.07(t,J＝5.5Hz,2H),3.53(s,2H),2.76(t,J＝5.5Hz,2H),2.70(q,J＝7.4Hz,2H),2.39(s,3H),1.15(t,J＝7.5Hz,3H)。

化合物66的合成

中间体C-1的制备

向经N₂吹扫的N-[2-(4-溴苯基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(CAS[120157-97-3]，0.9g，3mmol)、双(频哪醇合)二硼(1.14g，4.5mmol)和乙酸钾(0.88g，8.9mmol)在1,4-二烷(24mL)中的溶液中加入[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(245mg，0.3mmol)，然后将反应混合物在90℃搅拌18h。将反应混合物在上过滤，将滤饼用EtOAc冲洗，并将滤液减压浓缩。通过快速色谱法在硅凝胶(MeOH的DCM溶液从0/100至4/96)上纯化残余物，以得到0.7g(64％)呈米色固体的中间体C-1。

中间体C-2的制备

将经N₂吹扫的中间体C-1(250mg，0.72mmol)、中间体A-3(219mg，0.65mmol)、碳酸铯(469mg，1.44mmol)和1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)(80mg，0.098mmol)在1,4-二烷(4mL)和水(1.8mL)中的混合物在100℃下搅拌17h。将反应混合物冷却至室温，在上过滤，并将滤饼用EtOAc洗涤。将滤液浓缩并通过快速色谱法在硅凝胶(EtOAc的庚烷溶液从0/100至25/75)上纯化，以得到0.256g(81％)呈白色固体的中间体C-2。

中间体C-3的制备

在室温下向经氮气吹扫的C-2(256mg，0.54mmol)在无水DCM(10mL)中的混合物中加入4M HCl在1,4-二烷(0.81mL，3.23mmol)中的溶液。将反应混合物搅拌16h。将反应混合物减压浓缩，以得到0.216g(89％)的呈白色固体的中间体C-3。

化合物66的制备

因此，以与化合物1相同的方式，从中间体AI-3(2-乙基-6-甲基-咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-羧酸(0.58mmol))和中间体C-3(0.48mmol)起始来制备化合物66，得到了0.171g(61％)白色粉末。

1H NMR(400MHz,DMSO)d 8.99(s,1H),8.48(d,J＝2.2Hz,1H),8.01(t,J＝5.5Hz,1H),7.93(d,J＝8.0Hz,2H),7.38(d,J＝8.1Hz,2H),4.96(s,2H),4.36(t,J＝5.3Hz,2H),4.22-4.08(m,2H),3.61(dd,J＝12.8,6.6Hz,2H),2.94(t,J＝7.1Hz,2H),2.83(q,J＝7.5Hz,2H),2.29(s,3H),1.17(t,J＝7.5Hz,3H)。

化合物67的合成

中间体C-4的制备

因此，以与中间体C-2相同的方式，从N-[[3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯基]甲基]氨基甲酸叔丁酯(CAS[832114-05-3]，273mg，0.82mmol)、中间体A-3(250mg，0.75mmol)起始来制备中间体C-4，得到了0.169g(47％)呈白色固体的中间体C-4。

中间体C-5的制备

因此，以与中间体C-3相同的方式，从中间体C-4(165mg，0.36mmol)起始来制备中间体C-5，以得到0.154g(98％)呈白色固体的中间体C-5。

化合物67的制备

因此，以与化合物1相同的方式，从中间体AI-3(2-乙基-6-甲基-咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-羧酸(0.49mmol))和中间体C-5(0.35mmol)起始来制备化合物67，得到了0.067g(34％)白色粉末。

1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.14(s,1H),8.58(t,J＝5.8Hz,1H),8.52(s,1H),8.05(s,1H),7.88(d,J＝4.1Hz,1H),7.51-7.40(m,2H),4.95(s,2H),4.60(d,J＝5.8Hz,2H),4.36(t,J＝5.1Hz,2H),4.15(s,2H),3.03(q,J＝7.5Hz,2H),2.34(s,3H),1.28(t,J＝7.4Hz,3H)

化合物68的合成

中间体C-6的制备

因此，以与中间体C-2相同的方式，从N-[1-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯基]环丙基]氨基甲酸叔丁酯(CAS[1313441-88-1]，483mg，1.35mmol)、中间体A-3(410mg，1.22mmol)起始来制备中间体C-6，得到了0.337g(56％)呈白色固体的中间体C-6。

中间体C-7的制备

因此，以与中间体C-3相同的方式，从中间体C-6(322mg，0.66mmol)起始来制备中间体C-7，以得到0.331g(99％)呈白色固体的中间体C-7。

化合物68的制备

因此，以与化合物1相同的方式，从中间体AI-3(2-乙基-6-甲基-咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-羧酸(0.41mmol))和中间体C-7(0.32mmol)起始来制备化合物68，得到了0.170g(92％)白色粉末。

1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.05(dd,J＝2.3,1.1Hz,1H),8.76(s,1H),8.51(d,J＝2.4Hz,1H),7.91(d,J＝8.5Hz,2H),7.34(d,J＝8.5Hz,2H),4.95(s,2H),4.36(t,J＝5.3Hz,2H),4.20-4.11(m,2H),3.03(q,J＝7.5Hz,2H),2.33(s,3H),1.38(s,4H),1.28(t,J＝7.5Hz,3H)

化合物69的合成

中间体C-8的制备

将经N₂吹扫的4-吡咯烷-3-基苄腈(CAS[1203798-71-3]，155mg，0.9mmol)、中间体A-3(250mg，0.75mmol)、碳酸铯(732mg，2.25mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(102mg，0.11mmol)和4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨(130mg，0.22mmol)在1,4-二烷(7mL)中的混合物在100℃下搅拌16h。

将反应混合物冷却至室温，向反应混合物中加入乙酸乙酯和NaHCO₃，将有机层分离，经MgSO₄干燥，过滤并真空浓缩。将粗品通过快速柱色谱法(二氧化硅中的干负载，EtOAc的庚烷溶液从0/100至75/25)纯化。将所需的级分收集并真空浓缩，以得到0.145g(40％)呈黄色油状物的中间体C-8。

中间体C-9的制备

在0℃下向经氮气吹扫的中间体C-8(145mg，0.32mmol)、氯化镍(II)六水合物(58mg，0.24mmol)、二碳酸二叔丁酯(211mg，0.97mmol)在无水MeOH(3mL)中的混合物中逐份加入硼氢化钠(73mg，1.94mmol)。将反应混合物在室温下搅拌32h。加入NH4Cl饱和水溶液，并将混合物用DCM萃取(x3)。将有机层用MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，以得到0.092g(43％)呈棕色固体的中间体C-9，其不经进一步纯化即用于下一步骤。

中间体C-10的制备

因此，以与中间体C-3相同的方式，从中间体C-9(92mg，0.17mmol)起始来制备中间体C-10，以得到0.080g(79％)呈紫色固体的中间体C-10。

化合物69的制备

因此，以与化合物1相同的方式，从中间体AI-3(2-乙基-6-甲基-咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-羧酸(0.21mmol))和中间体C-10(0.16mmol)起始来制备化合物69，得到了40mg(39％)白色粉末。

1H NMR(400MHz,DMSO-d6,25℃)δ9.24-9.20(m,1H),8.73-8.65(m,2H),7.33(d,J＝8.3Hz,2H),7.28(d,J＝8.2Hz,2H),4.75(s,2H),4.52(d,J＝5.8Hz,2H),4.07(s,4H),3.76(dd,J＝9.5,7.5Hz,1H),3.64-3.51(m,4H),3.03(q,J＝7.5Hz,2H),2.39(s,3H),1.98(dq,J＝12.1,8.4Hz,2H),1.29(t,J＝7.5Hz,3H)。

1H NMR(400MHz,DMSO-d6,100℃)δ9.16(dd,J＝2.3,1.1Hz,1H),8.54(d,J＝2.4Hz,1H),8.15(s,1H),7.35(d,J＝8.1Hz,2H),7.28(d,J＝8.1Hz,2H),4.73(s,2H),4.55(d,J＝5.8Hz,2H),4.08(dq,J＝8.2,4.2Hz,4H),3.79(dd,J＝9.6,7.5Hz,1H),3.58-3.40(m,3H),3.36-3.27(m,1H),2.38-2.35(m,3H),2.07-1.95(m,2H),1.31(t,J＝7.5Hz,3H)。CH2丢失，CH2在水信号内。

化合物70的合成

中间体C-11的制备

因此，以与中间体C-8相同的方式，从中间体4-哌嗪-1-基苄腈(CAS[68104-63-2]，200mg，0.89mmol)、中间体A-3(250mg，0.75mmol)在甲苯(20mL)中起始来制备中间体C-11，以得到0.134g(39％)呈黄色固体的中间体C-11。

中间体C-12的制备

因此，以与中间体C-9相同的方式，从中间体C-11(364mg，0.82mmol)起始来制备中间体C-12，以得到0.450g(90％)呈黄色固体的中间体C-12。

中间体C-13的制备

因此，以与中间体C-3相同的方式，从中间体C-12(449mg，0.74mmol)起始来制备中间体C-13，以得到0.384g(85％)的呈黄色固体的中间体C-13。

化合物70的制备

因此，以与化合物1相同的方式，从中间体AI-3(2-乙基-6-甲基-咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-羧酸(0.82mmol))和中间体C-13(0.63mmol)起始来制备化合物70，得到了136mg(34％)的米色固体。

1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.12(s,1H),8.50(d,J＝2.3Hz,1H),8.40(t,J＝5.9Hz,1H),7.25(d,J＝8.5Hz,2H),6.97(d,J＝8.6Hz,2H),4.77(s,2H),4.43(d,J＝5.8Hz,2H),4.09(dd,J＝12.8,4.3Hz,4H),3.47-3.40(m,4H),3.22-3.13(m,4H),2.98(q,J＝7.5Hz,2H),2.33(s,3H),1.26(t,J＝7.5Hz,3H)。

化合物71的合成

中间体C-14的制备

在室温下在鼓入氮气的同时，将[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)与二氯甲烷基苄腈的络合物(CAS[95464-05-4]，49mg，0.06mmol)和CuI(11mg，12mmol)加入到装备有冷凝器的双颈圆底烧瓶中的中间体A-3(200mg，0.6mmol)在DMF(9mL)中的搅拌溶液中。然后，在氮气下经由注射器将(3-氰基苄基)溴化锌(CAS[117269-72-4]，624mg，2.39mmol，0.24M的THF溶液)加入到搅拌的悬浮液中。将混合物在90℃下搅拌16h。将混合物用水稀释并用AcOEt萃取。将有机层分离，干燥(MgSO4)，过滤并真空蒸发溶剂。将粗产物通过快速柱色谱法(二氧化硅；乙酸乙酯的庚烷溶液从0/100至100/0)纯化。收集所需级分并真空浓缩，以得到0.080g(36％)呈棕色固体的中间体C-14。

中间体C-15的制备

因此，以与中间体C-9相同的方式，从中间体C-14(80mg，0.22mmol)起始来制备中间体C-15，以得到0.095g(83％)呈棕色油状物的中间体C-15。

中间体C-16的制备

因此，以与中间体C-3相同的方式，从中间体C-15(80mg，0.2mmol)起始来制备中间体C-16，以得到0.090g(90％)呈黄色固体的中间体C-16。

化合物71的制备

因此，以与化合物1相同的方式，从中间体AI-3(2-乙基-6-甲基-咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-羧酸(0.24mmol))和中间体C-16(0.2mmol)起始来制备化合物71，得到了55mg(47％)的棕色固体。

1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.13(s,1H),8.55-8.43(m,2H),7.35-7.10(m,4H),4.81(s,2H),4.50(d,J＝5.0Hz,2H),4.22(s,2H),4.16-4.01(m,4H),3.04-2.94(m,2H),2.33(s,3H),1.26(t,J＝7.3Hz,3H)。

化合物72的合成

中间体C-17的制备

在N2气氛下将四(三苯基膦)钯(0)(CAS[14221-01-3]，334mg，0.29mmol)加入到中间体A3(484mg，1.45mmol)、六甲基二锡(CAS[661-69-8]，0.3mL，1.45mmol，1.58g/mL)在甲苯(20mL)中的混合物中。将混合物在110℃下搅拌5h。然后，将2-溴唑-4-腈(CAS[1240608-82-5]，375mg，2.17mmol)和附加的四(三苯基膦)钯(0)(CAS[14221-01-3]，334mg，0.29mmol)加入到该反应混合物中并在110℃下再搅拌16h。反应不完全，在室温下加入四(三苯基膦)钯(0)(CAS[14221-01-3]，334mg，0.29mmol)并将混合物在110℃下搅拌16h。将混合物在室温下冷却并经由硅藻土垫过滤。将溶剂真空浓缩。将反应粗品通过快速柱色谱法(硅凝胶，EtOAc的庚烷溶液从0/100至100/0)纯化。合并所需的级分，并真空去除溶剂，以得到362mg(50％)呈黄色固体的中间体C-17。

中间体C-18的制备

因此，以与中间体C-9相同的方式，从中间体C-17(316mg，0.91mmol)起始来制备中间体C-18，以得到0.434g(95％)呈棕色油状物的中间体C-18。

中间体C-19的制备

因此，以与中间体C-3相同的方式，从中间体C-18(434mg，0.58mmol)起始来制备中间体C-19，以得到0.372g(100％)呈黄色固体的中间体C-19。

化合物72的制备

因此，以与化合物1相同的方式，从中间体AI-3(2-乙基-6-甲基-咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-羧酸(0.75mmol))和中间体C-19(0.58mmol)起始来制备化合物72，得到了55mg(18％)的米色固体。

1H NMR(400MHz,DMSO)d 9.16(s,1H),8.51(d,J＝2.4Hz,1H),8.46(t,J＝5.7Hz,1H),8.17(s,1H),4.98(s,2H),4.50(d,J＝5.6Hz,2H),4.41(t,J＝5.4Hz,2H),4.22-4.11(m,2H),3.00(q,J＝7.5Hz,2H),2.35(s,3H),1.27(t,J＝7.5Hz,3H)。

化合物73的合成

中间体C-20的制备

因此，以与中间体C-17相同的方式，从2-溴噻唑-4-腈(CAS[848501-90-6]，280mg，1.48mmol)和2-溴-6,8-二氢-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯(CAS[1575613-02-3]，300mg，0.99mmol)起始来制备中间体C-20，以得到0.165g(50％)呈浅黄色固体的中间体C-20。

中间体C-21的制备

因此，以与中间体C-3相同的方式，从中间体C-20(165mg，0.5mmol)起始来制备中间体C-21，以得到0.145g(100％)呈白色固体的中间体C-21。

中间体C-22的制备

在N2气氛和0℃下，将三氟甲烷磺酸酐(CAS[358-23-6]，0.100mL，0.59mmol)滴加到在圆底烧瓶中的中间体C-21(145mg，0.54mmol)、DIPEA(0.282mL，1.60mmol)在DCM(6mL)中的搅拌溶液中。将混合物在0℃下搅拌30min并在室温下搅拌1h。添加饱和NaHCO3水溶液，并将混合物用DCM萃取。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。将粗产物通过快速柱色谱法(二氧化硅；乙酸乙酯的庚烷溶液从0/100至30/70)纯化。收集所需级分并真空浓缩，以得到0.077g(39％)呈白色固体的中间体C-22。

中间体C-23的制备

因此，以与中间体C-9相同的方式，从中间体C-22(75mg，0.21mmol)起始来制备中间体C-23，以得到83mg(86％)呈棕色固体的中间体C-23。

中间体C-24的制备

因此，以与中间体C-3相同的方式，从中间体C-23(83mg，0.18mmol)起始来制备中间体C-24，以得到87mg(99％)呈黄色固体的中间体C-24。

化合物73的制备

因此，以与化合物1相同的方式，从中间体AI-3(2-乙基-6-甲基-咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-羧酸(0.19mmol))和中间体C-24(0.18mmol)起始来制备化合物73，得到了15mg(10％)的黄色固体。

1H NMR(400MHz,DMSO)d 9.18–9.15(m,1H),8.57(t,J＝5.9Hz,1H),8.51(d,J＝2.4Hz,1H),7.62(s,1H),4.98(s,2H),4.69(d,J＝5.8Hz,2H),4.39(t,J＝5.4Hz,2H),4.17(t,J＝5.1Hz,2H),3.02(q,J＝7.5Hz,2H),2.34(s,3H),1.28(t,J＝7.5Hz,3H)。

化合物74的合成

中间体C-25的制备

因此，以与中间体C-17相同的方式，从2-溴噻唑-5-腈(CAS[440100-94-7]，500mg，2.54mmol)和中间体A3(567mg，1.69mmol)起始来制备中间体C-25，以得到0.180g(26％)呈淡棕色固体的中间体C-25。

中间体C-26的制备

因此，以与中间体C-9相同的方式，从中间体C-25(233mg，0.64mmol)起始来制备中间体C-26，以得到0.299g(85％)呈棕色油状物的中间体C-26。

中间体C-27的制备

因此，以与中间体C-3相同的方式，从中间体C-26(299mg，0.54mmol)起始来制备中间体C-27，以得到0.280g(58％)呈黄色固体的中间体C-27。

化合物74的制备

因此，以与化合物1相同的方式，从中间体AI-3(2-乙基-6-甲基-咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-羧酸(0.38mmol))和中间体C-27(0.32mmol)起始来制备化合物74，得到了38mg(21％)的棕色固体。

1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.19(dd,J＝2.3,1.1Hz,1H),8.61(t,J＝5.8Hz,1H),8.53(d,J＝2.4Hz,1H),7.89(s,1H),4.97(s,2H),4.75(d,J＝5.7Hz,2H),4.39(t,J＝5.4Hz,2H),4.16(d,J＝5.1Hz,2H),2.99(q,J＝7.5Hz,2H),2.35(s,3H),1.26(t,J＝7.5Hz,3H)。

化合物75的合成

中间体C-28的制备

因此，以与中间体C-17相同的方式，从N-[(4-溴噻唑-2-基)甲基]氨基甲酸叔丁酯(CAS[697299-87-9]，750mg，2.56mmol)和中间体A3(571mg，1.71mmol)起始来制备中间体C-28，以得到0.403g(29％)呈黄色油状物的中间体C-28。

中间体C-29的制备

因此，以与中间体C-3相同的方式，从中间体C-28(403mg，0.49mmol)起始来制备中间体C-29，以得到0.360g(100％)呈黄色固体的中间体C-29。

化合物75的制备

因此，以与化合物1相同的方式，从中间体AI-3(2-乙基-6-甲基-咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-羧酸(0.69mmol))和中间体C-29(0.49mmol)起始来制备化合物75，得到了32mg(12％)的米色固体。

1H NMR(400MHz,DMSO)d 9.19(s,1H),8.84(t,J＝5.9Hz,1H),8.54(d,J＝2.4Hz,1H),8.06(s,1H),4.95(s,2H),4.86(d,J＝5.9Hz,2H),4.36(t,J＝5.4Hz,2H),4.17(t,J＝5.3Hz,2H),3.07(q,J＝7.5Hz,2H),2.35(s,3H),1.32(t,J＝7.5Hz,3H)。

化合物76的合成

中间体C-30的制备

因此，以与化合物1相同的方式，从中间体AI-3(2-乙基-6-甲基-咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-羧酸(158mg，0.77mmol)和(5-溴-1,3,4-噻二唑-2-基)甲胺盐酸盐(CAS[1823928-17-1]，187mg，0.7mmol)起始来制备中间体C-30，得到了260mg(68％)的棕色固体。

化合物76的制备

因此，以与中间体C-17相同的方式，从中间体C-30(180mg，0.33mmol)和中间体A3(221mg，0.66mmol)起始来制备化合物76，得到了38mg(20％)的米色固体。

1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.22(s,1H),8.85(s,1H),8.61-8.47(m,1H),5.00(s,2H),4.97(s,2H),4.43(t,J＝5.4Hz,2H),4.17(m,,2H),3.04(q,J＝7.5Hz,2H),2.35(s,3H),1.29(t,J＝7.5Hz,3H)。

化合物77的合成

中间体C-31的制备

因此，以与中间体C-17相同的方式，从6-氯-5-氟-吡啶-3-腈(CAS[1020253-14-8]，1g，6.39mmol)和中间体A3(713mg，2.13mmol)起始来制备中间体C-31，以得到0.234g(12％)呈黄色油状物的中间体C-31。

中间体C-32的制备

因此，以与中间体C-9相同的方式，从中间体C-31(257mg，0.68mmol)起始来制备中间体C-32，以得到0.276g(54％)呈棕色固体的中间体C-32。

中间体C-33的制备

因此，以与中间体C-3相同的方式，从中间体C-32(275mg，0.57mmol)起始来制备中间体C-33，以得到0.285g(99％)呈黄色固体的中间体C-33。

化合物77的制备

因此，以与化合物1相同的方式，从6-氯-2-乙基-咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-羧酸(CAS[2059140-68-8]，0.74mmol)和中间体C-33(0.57mmol)起始来制备化合物77，得到了38mg(12％)的棕色固体。

1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.44(d,J＝2.6Hz,1H),8.69(d,J＝2.6Hz,1H),8.64(t,J＝6.0Hz,1H),8.58(s,1H),7.87(d,J＝10.9Hz,1H),4.99(s,2H),4.66(d,J＝5.6Hz,2H),4.42(t,J＝5.3Hz,2H),4.18(s,2H),3.06(q,J＝7.5Hz,2H),1.30(t,J＝7.5Hz,3H)。

化合物78的合成

中间体C-34的制备

在室温下将丙酰基乙酸乙酯(CAS[4949-44-4]，0.100mL，0.59mmol)加入到5-氯-4-碘吡啶-2-胺(CAS[1260667-65-9]，3.6g，14.15mmol)、KHCO₃(3.1g，31.13mmol)、溴三氯甲烷(CAS[75-62-7]，5.5g，56.59mmol)在乙腈(10mL)中的搅拌混合物中。将混合物在90℃下搅拌16小时。然后，将混合物用EtOAc稀释并用饱和NaHCO3水溶液洗涤。分离有机层，经MgSO₄干燥，过滤并真空浓缩。将粗产物通过快速柱色谱法(二氧化硅；EtOAc/庚烷从0/100至25/75)纯化。收集所需级分并真空蒸发溶剂，以得到1.13g(20％)呈黄色粉末的中间体C-34。

中间体C-35的制备

在室温和氮气下，在螺旋盖小瓶中，将氯化镍(II)乙二醇二甲醚络合物(CAS[29046-78-4]，105mg，0.48mmol)在DMA(1mL)中的溶液加入到中间体C-34(2,4-二甲氧基苄胺(0.7mL))、(Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbpy))PF6(CAS[870987-63-6]，54mg，0.44mmol)在DMA(8mL)中的混合物中。将混合物用氮气脱气，将小瓶封闭，并将混合物在室温下搅拌并用蓝光LED照射32h。将混合物用饱和NaHCO3水溶液稀释，并用AcOEt萃取。将有机层经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。

将粗产物通过快速柱色谱法(二氧化硅；AcOEt/庚烷从0/100至70/30)纯化。收集所需级分并真空蒸发溶剂，以得到0.250g(24％)呈黄色固体的中间体C-35。

中间体C-36的制备

在室温下，在圆底烧瓶中，将二碳酸二叔丁酯(0.5g，2.34mmol)加入到中间体C-35(0.245g，0.59mmol)、三乙胺(0.6mL，4.39mmol)和DMAP(3.58mg，0.029mmol)在DCM(2mL)中的溶液中。将混合物在室温处搅拌16h。将反应混合物真空浓缩并加入二烷(2mL)。将反应混合物在100℃下搅拌16h。

将反应混合物用水和盐水溶液稀释，并用DCM萃取。将有机层经无水MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。将粗产物通过快速柱色谱法(二氧化硅，AcOEt的DCM溶液从0/100至40/60))纯化。收集所需级分并真空浓缩，以得到0.270g(88％)呈米色固体的中间体C-36。

中间体C-37的制备

向中间体C-36(270mg，0.52mmol)在水(2.5mL)和EtOH(9mL)中的溶液中加入LiOH(66mg，1.56mmol)。将反应混合物在50℃下搅拌2h。然后加入1M HCl水溶液直至pH 7，并真空蒸发溶剂，以得到0.280g(100％)呈橙色固体的中间体C-37。反应混合物无需进一步纯化即可用于下一步中。

中间体C-38的制备

因此，以与化合物1相同的方式，从中间体C-37(277mg，0.52mmol)和中间体C-33(472mg，1.04mmol)起始来制备中间体C-38，得到了113mg(12％)的黄色泡沫。

化合物78的制备

在0℃下将TFA(1.13mL)加入到中间体C-38(100mg，0.12mmol)中。将混合物在室温下搅拌16h。将混合物用饱和NaHCO3水溶液中和并用DCM萃取。将有机层分离，经无水MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。将粗产物通过快速柱色谱法(二氧化硅；DCM/MeOH(9:1)的DCM溶液从0/100至60/40)纯化。收集所需级分并真空蒸发溶剂。加入二乙醚和戊烷并真空干燥，以得到26mg(37％)呈白色固体的化合物78。

1H NMR(400MHz,DMSO)d 9.05(s,1H),8.55(s,1H),8.08(t,J＝5.9Hz,1H),7.81(d,J＝11.4Hz,1H),6.64(s,1H),6.13(s,2H),4.99(s,2H),4.60(d,J＝5.8Hz,2H),4.42(t,J＝5.4Hz,2H),4.18(t,J＝5.1Hz,2H),3.00-2.84(m,2H),1.24(t,J＝7.5Hz,3H)。

化合物79和80的合成

中间体C-39的制备

因此，以与中间体A-3相同的方式，从中间体2-溴-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪(CAS[1523006-94-1]，823mg，4.07mmol)起始来制备中间体C-39，以得到0.606g(44％)呈黄色固体的中间体C-39。

中间体C-40的制备

因此，以与中间体C-2相同的方式，从中间体C-39(1.87mmol)和N-[[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂戊环烷-2-基)苯基]甲基]氨基甲酸叔丁酯(CAS[330794-35-9]，2.62mmol)起始来制备中间体C-40，得到了0.607g(63％)的黄色固体。

中间体C-41的制备

因此，以与中间体C-40相同的方式，从中间体C-39(0.37mmol)和中间体B-3(0.52mmol)起始来制备中间体C-41，得到了133mg(74％)的米色固体。

中间体C-42的制备

因此，以与中间体C-3相同的方式，从中间体C-40(607mg，1.32mmol)起始来制备中间体C-42，以得到0.580g(91％)呈白色固体的中间体C-42。

中间体C-43的制备

因此，以与中间体C-42相同的方式，从中间体C-41(133mg，0.28mmol)起始来制备中间体C-43，以得到0.116g(99％)呈白色固体的中间体C-43。

化合物79的制备

因此，以与化合物1相同的方式，从2-乙基-6-甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸(CAS[1216036-36-0]，0.42mmol)和中间体C-42(0.3mmol)起始来制备化合物79，得到了0.050g(29％)的黄色粉末。

1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.79(s,1H),8.37(t,J＝5.8Hz,1H),7.71(d,J＝8.0Hz,2H),7.67(s,1H),7.51(d,J＝9.1Hz,1H),7.35(d,J＝8.1Hz,2H),7.24(d,J＝9.1Hz,1H),4.79(s,2H),4.52(d,J＝5.9Hz,2H),4.17(t,J＝5.3Hz,2H),4.04(t,J＝7.1Hz,2H),2.97(q,J＝7.5Hz,2H),2.31(s,3H),1.25(t,J＝7.5Hz,3H)

化合物80的制备

因此，以与化合物1相同的方式，从中间体AI-3(0.44mmol)和中间体C-43(0.28mmol)起始来制备化合物80，得到了0.043g(27％)的棕色固体。

1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.09(s,1H),8.45(d,J＝2.4Hz,1H),8.41(t,J＝6.0Hz,1H),7.90(t,J＝8.1Hz,1H),7.51(d,J＝4.1Hz,1H),7.19(s,1H),7.16(d,J＝3.9Hz,1H),4.75(s,2H),4.48(d,J＝5.9Hz,2H),4.13(t,J＝5.4Hz,2H),4.03-3.96(m,2H),2.96(q,J＝7.5Hz,2H),2.27(s,3H),1.22(t,J＝7.5Hz,3H)。

化合物81的合成

化合物81的制备

因此，以与化合物1相同的方式，从中间体AG-4(0.35mmol)和2-乙基-6-甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸(CAS[1216036-36-0]，0.53mmol)起始来制备化合物81，得到了0.034g(18％)的白色泡沫。

1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.80(s,1H),8.39(t,J＝5.9Hz,1H),7.75(d,J＝8.1Hz,2H),7.51(d,J＝9.1Hz,1H),7.41(d,J＝8.1Hz,2H),7.24(dd,J＝9.1,1.3Hz,1H),6.63(s,1H),4.87(s,2H),4.54(d,J＝5.9Hz,2H),4.28(t,J＝5.5Hz,2H),4.10(t,J＝4.9Hz,2H),2.98(q,J＝7.5Hz,2H),2.31(s,3H),1.26(t,J＝7.5Hz,3H)。

化合物82的合成

中间体C-44的制备

在0℃下将DMAP(CAS[1122-58-3]，25mg，0.21mmol)和DIPEA(CAS[7087-68-5]，1.45mL，8.32mmol)加入到圆底烧瓶中的(4-溴-3-氟苯基)甲胺盐酸盐(CAS[1214342-53-6]，500mg，2.08mmol)在DCM(21mL)中的搅拌溶液中。然后在0℃下滴加氯甲酸苄基酯(CAS[501-53-1]，0.45mL，3.12mmol，1.2g/mL)。将混合物在室温下搅拌16h。将混合物用DCM稀释并加入饱和NaHCO3水溶液。将有机层分离，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。将粗产物通过快速柱色谱法(二氧化硅，EtOAc/庚烷(0/100至20/80))纯化。收集所需级分并真空浓缩，以得到625mg(77％)呈白色固体的中间体C-44。

中间体C-45的制备

因此，以与中间体C-1相同的方式，从中间体C-44(1.6g，4.73mmol)起始来制备中间体C-45，得到了1.6g(82％)呈黄色固体的中间体C-45。

中间体C-46的制备

因此，以与中间体C-41相同的方式，从中间体C-45(0.675g，1.75mmol)和2-碘-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-羧酸叔丁酯(CAS[1823835-34-2]，510mg，1.46mmol)起始来制备中间体C-46，得到了0.428g(61％)呈白色固体的中间体C-46。

中间体C-47的制备

因此，以与中间体C-3相同的方式，从中间体C-46(428mg，0.89mmol)起始来制备中间体C-47，以得到0.370g(99％)呈橙色固体的中间体C-47。

中间体C-48的制备

因此，以与中间体A-3相同的方式，从中间体C-47(370mg，0.89mmol)起始来制备中间体C-48，以得到0.243g(53％)呈白色固体的中间体C-48。

中间体C-49的制备

因此，以与中间体AE-2相同的方式，从C-48(243mg，0.47mmol)起始来制备中间体C-49，得到了0.190g(95％)的白色固体。

化合物82的制备

因此，以与化合物1相同的方式，从中间体AI-3(0.73mmol)和中间体C-49(190mg，0.46mmol)起始来制备化合物82，得到了0.189g(72％)的米色固体。

1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.21-9.11(m,1H),8.56-8.43(m,2H),7.89(t,J＝8.2Hz,1H),7.28(d,J＝4.4Hz,1H),7.26(s,1H),6.59(d,J＝3.9Hz,1H),4.90(s,2H),4.56(d,J＝5.9Hz,2H),4.30(t,J＝5.5Hz,2H),4.11(t,J＝5.4Hz,2H),3.03(q,J＝7.5Hz,2H),2.34(s,3H),1.29(t,J＝7.5Hz,3H)。

化合物84的合成

中间体C-50的制备

因此，以与中间体C-45相同的方式，从N-[(4-溴-3-甲基苯基)甲基]氨基甲酸1,1-二甲基乙基酯(CAS[1220039-91-7]，0.640g，2.13mmol)起始来制备中间体C-50，得到了0.740g(90％)呈浅黄色油状物的中间体C-50。

中间体C-51的制备

在0℃下将TFA(0.26mL，3.44mmol)加入到圆底烧瓶中的2-碘-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-羧酸叔丁酯(CAS[1823835-34-2]，100mg，0.29mmol)在DCM(5mL)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌16h。加入NaHCO3饱和水溶液，并将混合物用DCM(6×20mL)萃取数次。将有机相经MgSO4干燥，过滤并真空去除溶剂。将粗品通过快速柱色谱法(二氧化硅，DCM/MeOH(9:1)的DCM溶液从0/100至100/0)纯化。合并所需的级分，真空去除溶剂，以得到60mg(79％)呈无色油状物的中间体C-51。

中间体C-52的制备

因此，以与中间体A-3相同的方式，从中间体C-51(60mg，0.24mmol)起始来制备中间体C-52，以得到80mg(70％)呈浅黄色固体的中间体C-52。

中间体C-53的制备

因此，以与中间体C-41相同的方式，从中间体C-50(113mg，0.33mmol)和中间体C-52(141mg，0.3mmol)起始来制备中间体C-53，得到了131mg(84％)呈无色油状物的中间体C-53。

中间体C-54的制备

因此，以与中间体C-3相同的方式，从中间体C-53(128mg，0.27mmol)起始来制备中间体C-54，以得到95mg(77％)的中间体C-54。

化合物84的制备

因此，以与化合物1相同的方式，从中间体AI-3(66.4mg，0.29mmol)和中间体C-54(92mg，0.22mmol)起始来制备化合物84，得到了73mg(56％)的灰白色固体。

化合物85的合成

中间体C-55的制备

因此，以与中间体C-41相同的方式，从2-碘-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-羧酸叔丁酯(CAS[1823835-34-2]，2g，5.73mmol)和4-氰基苯基硼酸(CAS[126747-14-6]，1.01g，6.87mmol)起始来制备中间体C-55，得到了1.38g(74％)呈白色固体的中间体C-55。

中间体C-56的制备

因此，以与中间体C-3相同的方式，从中间体C-55(1.38g，4.26mmol)起始来制备中间体C-56，得到了1.26g(定量)呈白色固体的中间体C-56。

中间体C-57的制备

因此，以与中间体A-3相同的方式，从中间体C-56(1.26g，4.26mmol)起始来制备中间体C-57，得到了0.68g(43％)呈白色固体的中间体C-57。

中间体C-58的制备

在室温下将N-碘代琥珀酰亚胺(325mg，1.44mmol)在DCM(2mL)中的溶液滴加到中间体C-57(468mg，1.31mmol)在DCM(13mL)中的搅拌溶液中。将反应混合物在室温处搅拌16h。然后，在室温下加入更多N-碘代琥珀酰亚胺(296mg，1.31mmol)并将混合物在室温下搅拌3h。然后，在室温下加入更多N-碘代琥珀酰亚胺(148mg，0.66mmol)并将混合物在室温下搅拌72h。加入水，并用DCM萃取。将有机层经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。将粗产物通过快速柱色谱法(二氧化硅；EtOAc的庚烷溶液从0/100至30/70)纯化。收集所需级分，真空浓缩，以得到484mg(76％)呈白色固体的中间体C-58。

中间体C-59的制备

在氮气气氛下，将中间体C-58(484mg，1mmol)加入到容纳有Pd(PPh3)4(116mg，0.1mmol)在无水1,4-二烷(10mL)中的溶液的烧瓶中。然后滴加2M二甲基锌的甲苯溶液(0.75mL，1.51mmol)。将混合物在50℃下搅拌16h。加入水并用EtOAc萃取(x3)。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。将粗产物通过快速柱色谱法(二氧化硅；AcOEt的正庚烷溶液从0/100至30/70)纯化。收集所需的级分，并真空蒸发溶剂以得到352mg(86％)呈白色固体的中间体C-59。

中间体C-60的制备

因此，以与中间体C-9相同的方式，从中间体C-59(352mg，0.95mmol)起始来制备中间体C-60，以得到475mg(定量)呈粘稠黄色固体的中间体C-60。

中间体C-61的制备

因此，以与中间体C-3相同的方式，从中间体C-60(475mg，0.95mmol)起始来制备中间体C-61，以得到447mg(定量)的呈白色固体的中间体C-61。

化合物85的制备

因此，以与化合物1相同的方式，从中间体AI-3(157.3mg，0.54mmol)和中间体C-61(200mg，0.45mmol)起始来制备化合物85，得到了90mg(35％)的米色固体。

化合物86的合成

中间体C-62的制备

因此，以与中间体C-41相同的方式，从中间体C-39(150mg，0.45mmol)和4-氰基苯基硼酸(CAS[126747-14-6]，92mg，0.63mmol)起始来制备中间体C-62，得到了107mg(66％)呈浅黄色固体的中间体C-62。

中间体C-63的制备

在室温下将N-溴代琥珀酰亚胺(54mg，0.3mmol)加入到在圆底烧瓶中的中间体C-62(107mg，0.3mmol)在DCM(4mL)中的溶液中。将混合物在室温下搅拌16h。加入水并且将混合物用DCM萃取。将有机层经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。将粗产物通过快速柱色谱法(二氧化硅；EtOAc的庚烷溶液从0/100至30/70)纯化。收集所需级分并真空浓缩，以得到114mg(83％)呈浅黄色固体的中间体C-63。

中间体C-64的制备

因此，以与中间体C-59相同的方式，从中间体C-63(114mg，0.26mmol)起始来制备中间体C-64，得到了78mg(80％)呈淡棕色固体的中间体C-64。

中间体C-65的制备

因此，以与中间体C-9相同的方式，从中间体C-64(78mg，0.21mmol)起始来制备中间体C-65，以得到89mg(85％)呈白色固体的中间体C-65。

中间体C-66的制备

因此，以与中间体C-3相同的方式，从中间体C-65(89mg，0.19mmol)起始来制备中间体C-66，以得到74mg(84％)呈浅黄色固体的中间体C-66。

化合物86的制备

因此，以与化合物1相同的方式，从中间体AI-3(73mg，0.25mmol)和中间体C-66(74mg，0.17mmol)起始来制备化合物86，得到了30mg(32％)的灰白色固体。

化合物87的合成

中间体C-67的制备

因此，以与中间体C-41相同的方式，从2-溴-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-羧酸叔丁酯(CAS[1250998-21-0]，1.06g，3.49mmol)和4-氰基-2-氟苯基硼酸频哪醇酯(CAS[1035235-29-0]，950mg，3.84mmol)起始来制备中间体C-67，得到了766mg(58％)呈米色固体的中间体C-67。

中间体C-68的制备

在室温下将N-碘代琥珀酰亚胺[516-12-1](755mg，3.36mmol)加入到中间体C-67(766mg，2.24mmol)在DCM(22mL)中的搅拌溶液中。将混合物反应在室温下搅拌16h。在室温下加入1,2-二氯乙烷(22mL)和N-碘代琥珀酰亚胺[516-12-1](503mg，2.24mmol)，并将反应在50℃下搅拌72h。加入饱和Na2S2O3水溶液并用DCM萃取。将有机层经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，以得到黄色油状物。将粗产物通过快速柱色谱法(二氧化硅；EtOAc的庚烷溶液从0/100至30/70)纯化。收集所需级分并真空浓缩，以得到729mg(63％)呈白色泡沫的中间体C-68。

中间体C-69的制备

将Pd(dppf)Cl2[95464-05-4](88mg，0.11mmol)加入到在螺旋盖小瓶中的中间体C-68(330mg，0.71mmol)、三甲基硼氧六环[823-96-1](286uL，2.05mmol)和碳酸钠(308mg，2.91mmol)在无水DMF中的搅拌混合物中，并将其用氮气鼓泡。然后将混合物在100℃下搅拌16h。加入水并用EtOAc萃取(x3)。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，以得到黑色固体。将粗产物通过快速柱色谱法(二氧化硅；EtOAc的庚烷溶液从0/100至45/55)纯化。收集所需级分并真空浓缩，以得到181mg(68％)呈棕色固体的中间体C-69。

中间体C-70的制备

因此，以与中间体C-3相同的方式，从中间体C-69(324mg，0.91mmol)起始来制备中间体C-70，以得到280mg(99％)呈白色固体的中间体C-70。

中间体C-71的制备

因此，以与中间体A-3相同的方式，从中间体C-70(280mg，0.96mmol)起始来制备中间体C-71，得到了177mg(45％)呈白色固体的中间体C-71。

中间体C-72的制备

因此，以与中间体C-9相同的方式，从中间体C-71(177mg，0.46mmol)起始来制备中间体C-72，以得到144mg(63％)呈棕色固体的中间体C-72。

中间体C-73的制备

因此，以与中间体C-3相同的方式，从中间体C-72(144mg，0.29mmol)起始来制备中间体C-73，以得到143mg(99％)呈白色固体的中间体C-73。

化合物87的制备

因此，以与化合物1相同的方式，从中间体AI-3(139mg，0.47mmol)和中间体C-73(143mg，0.31mmol)起始来制备化合物87，得到了95mg(53％)的米色固体。

化合物88的合成

中间体C-74的制备

因此，以与中间体C-68相同的方式，从中间体C-55(450mg，1.39mmol)起始来制备中间体C-74，得到了344mg(55％)呈白色固体的中间体C-74。

中间体C-75的制备

在-78℃和N2气氛下，将1.3M的异丙基氯化镁氯化锂络合物溶液(0.67mL，0.87mmol)滴加到中间体C-74(325mg，0.72mmol)在无水THF(7mL)中的搅拌溶液中。将混合物在-78℃搅拌5分钟，然后滴加硼酸三甲酯[121-43-7](0.23mL，2.06mmol)。将混合物在-78℃下搅拌30min，并在室温下搅拌1h。将混合物用水稀释并用EtOAc萃取。将有机层分离，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，以得到0.28g(52％)呈白色泡沫的中间体C-75。

中间体C-76的制备

在0℃下将2M NaOH水溶液(0.72mL，1.44mmol)加入到中间体C-75(266mg，0.72mmol)和过氧化氢30重量％[7722-84-1](0.15mL，1.45mmol)在THF(7mL)中的搅拌溶液中。将混合物在室温下搅拌16h。将混合物用水稀释并且用EtOAc萃取。将有机层分离，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩以得到黄色固体。将粗产物通过快速柱色谱法(二氧化硅；EtOAc的庚烷溶液从0/100至40/60)纯化。收集所需级分并真空浓缩，以得到55mg(20％)呈黄色固体的中间体C-76。

中间体C-77的制备

将碘甲烷[74-88-4](0.015mL，0.24mmol)加入到中间体C-76(55mg，0.16mmol)和Cs2CO3(105mg，0.32mmol)在DMF(2mL)中的搅拌悬浮液中。将混合物在室温下搅拌45min。加入水并用EtOAc萃取。将有机层经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，以得到黄色油状物。将粗产物通过快速柱色谱法(二氧化硅；EtOAc的庚烷溶液从0/100至40/60)纯化。收集所需级分，真空浓缩，以得到34mg(56％)呈黄色固体的中间体C-77。

中间体C-78的制备

因此，以与中间体C-3相同的方式，从中间体C-77(78mg，0.22mmol)起始来制备中间体C-78，以得到62mg(92％)呈白色固体的中间体C-78。

中间体C-79的制备

因此，以与中间体A-3相同的方式，从中间体C-78(62mg，0.21mmol)起始来制备中间体C-79，得到63mg(69％)呈白色固体的中间体C-79。

中间体C-80的制备

因此，以与中间体C-9相同的方式，从中间体C-79(63mg，0.16mmol)起始来制备中间体C-80，以得到73mg(84％)呈米色固体的中间体C-80。

中间体C-81的制备

因此，以与中间体C-3相同的方式，从中间体C-80(73mg，0.15mmol)起始来制备中间体C-81，以得到69mg(99％)的呈白色固体的中间体C-81。

化合物88的制备

因此，以与化合物1相同的方式，从中间体AI-3(74mg，0.25mmol)和中间体C-81(69mg，0.15mmol)起始来制备化合物88，得到了28mg(32％)的白色固体。

3.表征数据表

上文未具体描述的各种其他化合物也根据本文所述的方法制备(如下所述)，并且也在下表中表征：

化合物3

化合物5

化合物6

化合物9至化合物20

化合物25至化合物27、化合物32、化合物35、化合物37

化合物38至化合物41、化合物43、化合物46

化合物49、化合物50、化合物52至化合物54、化合物57

化合物58至化合物62

化合物63和化合物64

还根据本文所述的程序制备了以下化合物：化合物83

化合物89

化合物90

化合物91

化合物92

化合物93

化合物94

化合物95

化合物96

化合物97

化合物98

化合物99

化合物100

化合物101

化合物102

化合物103

化合物104

化合物105

化合物106

化合物107

化合物108

化合物109

化合物110

化合物111

化合物112

化合物113

化合物114

化合物115

化合物116

化合物117

化合物118

化合物119

化合物120

化合物121

化合物122

化合物123

化合物124

化合物125

化合物126

化合物127

化合物128

化合物129

化合物130

化合物131

1.生物测定/药理学实施例

用于测试抗结核分枝杆菌的化合物的MIC测定。

测试1

将测试化合物和参考化合物溶于DMSO中，并将1μl溶液以200x终浓度点样到96孔板的每个孔中。第1列和第12列保持不含化合物，并且从第2列至第11列化合物浓度稀释3倍。预先制备并滴定表达绿色荧光蛋白(GFP)的结核分枝杆菌菌株的冷冻原种(在这种情况下为EH4.0；可以使用其他菌株，例如H37Rv)。为了制备接种物，将1小瓶冷冻细菌原种解冻至室温，并在7H9肉汤中稀释至5×10exp5个集落形成单位/ml。将相当于1×10exp5个集落形成单位的200μl接种物转移到整个平板的每个孔中，第12列除外。将200μl的7H9肉汤转移至第12列的孔中。将平板在塑料袋中于37℃孵育以防止蒸发。在7天后，在Gemini EM酶标仪上用485nm激发和538nm发射波长测量荧光，并计算(或可计算)IC₅₀值(或AC₅₀)和/或pIC₅₀值(等，例如IC₅₀、IC₉₀、pIC₉₀等)。

测试2

用7H9培养基在96孔板中制备实验/测试和参考化合物的适当溶液。从处于对数生长期的培养物中取出结核分枝杆菌菌株H37Rv的样品。首先将其稀释以获得在600nm波长下0.3的光密度，然后以1/100稀释，产生约5×10exp5个集落形成单位/ml的接种物。将相当于5×10exp4个集落形成单位的100μl接种物转移到整个平板的每个孔中，第12列除外。将平板在塑料袋中于37℃孵育以防止蒸发。在7天后，将刃天青加入所有孔中。在两天后，在Gemini EM酶标仪上用543nm激发波长和590nm发射波长测量荧光，并(或可以)计算MIC₅₀和/或pIC₅₀值(等，例如IC₅₀、IC₉₀、pIC₉₀等)。

测试3：时间杀伤测定

化合物的杀菌或抑菌活性可使用肉汤稀释法在时间杀伤动力学测定中确定。在这种测定中，结核分枝杆菌(菌株H37Rv和H37Ra)的起始接种物为在Middlebrook(1x)7H9肉汤中10⁶CFU/ml。测试化合物分别以范围为10-30μM至0.9-0.3μM的浓度单独测试或与另一种化合物(例如具有不同作用模式的化合物，诸如与细胞色素bd抑制剂)组合进行测试。不接受抗菌剂的试管构成培养生长对照。将含有微生物和测试化合物的管在37℃下孵育。在0天、1天、4天、7天、14天和21天孵育后，取出样品，通过在Middlebrook 7H9培养基中连续稀释(10⁰至10^-6)并在Middlebrook 7H11琼脂上铺板(100μl)来确定活菌计数。将平板在37℃下孵育21天，并测定集落数。可以通过将log₁₀CFU/ml对比时间作图来构建杀伤曲线。测试化合物(单独或组合)的杀菌效应通常定义为与第0天相比降低2-log₁₀(CFU/ml的降低)。通过在琼脂平板中使用0.4％木炭，以及通过连续稀释并在可能用于铺板的最高稀释度下计数集落来限制药物的潜在延滞效应。

结果

例如当在上述测试1(和/或测试2)中测试时，本发明/实施例的化合物的pIC₅₀可典型地为3至10(例如4.0至9.0，诸如5.0至8.0)

2.生物学结果

在上述测试1(和/或测试2)中(在“药理学实施例”小节中)测试实施例的化合物，并获得了以下结果：

生物学数据表

3.关于本发明/实施例的代表性化合物的进一步数据

本发明/实施例的化合物可具有与体外效力、体外杀伤动力学(即杀菌效应)、PK性质、食物效应、安全性/毒性(包括肝毒性、凝血、5-LO加氧酶)、代谢稳定性、艾姆斯II阴性、MNT阴性、水基溶解度(和配制能力)和/或例如对动物(例如麻醉的豚鼠)的心血管效应相关联的优点。生成/计算的数据可使用标准方法/测定获得，例如可在文献中获得或可由供应商执行(例如微粒体稳定性测定-Cyprotex、线粒体毒性(Glu/Gal)测定-Cyprotex，以及文献CYP混合物抑制测定)。可测量GSH(活性代谢物、葡萄糖醛酸化)以观察是否通过LCMS观察到二氢二醇(碎片离子)，其将对应于核杂环上的双羟基化反应。

生成了以下数据：

化合物2

LM ClintμL/min/mg h/m/r/d＝9.3<7.7/<7.7/<7.7

MDCK AB+inh：32.5

MDCK BA/AB：12.6

PPB h/m％游离：1.17/0.54

Eq sol pH 2/7(μM)：0.99am/<0.13am

Fassif/Fessif(μM)：<5/24.4

CYPS IC₅₀μM：均>20

同步hERG/Na/Ca(IC₅₀μM)>30/>10/>10

CTCM：清洁至10μM

HCS：32.7μM的NC

AMES II：1

Glu/Gal：>100/>100

化合物7

LM ClintμL/min/mg h/m＝22.6/<7,7

MDCK AB+inh：21.4

MDCK BA/AB：61.7

Eq sol pH 2/7(μM)：125c/1.62c

同步hERG/Na/Ca(IC₅₀μM)>30/>10/>10

CTCM：清洁至10μM

CYPS IC₅₀μM：2C9 15.5；其他>20

HCS：>21μM

Glu/Gal：>200/>200

化合物79

LM CLint uL/min/mg h/m＝39.8/13.2

Hep t1/2min h/m＝-/43.3

MDCK AB+inh＝42.7

MDCK BA/AB＝--

溶胶pH 2/4μM：574am/0.062am

Fassif/Fessif uM：5.6/29.3

CYPS IC₅₀uM：2C19 14.4；2C9 17.7，其他>20

同步hERG/Na/Ca(IC₅₀uM)30.2/>10/>10

AMES II：1

Glu/Gal：>200/>200

化合物82

LM Clint uL/min/mg h/m＝231/28

Hep t1/2min h/m＝-/16.5

MDCK AB+inh＝16.2

MDCK AB/BA＝--

溶胶pH 2/4μM：12.3c/<0.02c

Fassif/Fessif uM：24.5/8.8

CYPS IC₅₀uM：2C8 10.6，其他>19.5

同步hERG/Na/Ca(IC₅₀uM)20.4/>10/>10

AMES：1

Glu/Gal：>25/>25

生成了以下另外的数据/结果

化合物2和化合物7

-发现具有低线粒体毒性(在Glu/Gal测定中<2)—因此没有线粒体毒性警示

另外的线粒体毒性数据

在上表中，“[x]1”是“阴性”，其意指在测试中发现具有低线粒体毒性(并且因此没有线粒体毒性警报)，“[x]3”是“阳性”，其意指存在一些线粒体毒性警报，并且“[x]0”是“不确定的”，其意指不能得出准确的结论，例如由于关于在测定中测试的化合物的问题，例如溶解性或沉淀问题(例如化合物可能不够可溶或可能沉淀)。

鉴于上述数据，可以发现本发明/实施例的化合物是有利的，因为没有观察到线粒体毒性警报(例如在Glu/Gal测定中)。

另外的数据

PPB％游离(在人中为1μm)

化合物1：0.047

化合物2：1.17

化合物42：2.90

在狗(d)、人(h)、小鼠(m)和大鼠(r)中的CLint微粒体(μL/min/mg)(均为1μm)

化合物1：30.3(h)、49.2(m)

化合物2：<7.7(d)、9.3(h)、<7.7(m)、<7.7(r)

化合物7：22.6(h)、<7.7(m)

化合物15：16.2(h)、50.6(m)

化合物18：20.1(h)、36.9(m)

化合物24：169(h)、76.3(m)

化合物42：47.1(h)、20.4(m)

化合物44：176(h)、20(m)

化合物47：58.5(h)、13.9(m)

化合物66：39.6(h)、92.3(m)

化合物79：298(h)、74.3(m)

化合物80：39.8(h)、13.2(m)

化合物81：189(d)、>347(h)、74.8(m)、80.7(r)

化合物82：231(h)、28(m)

化合物84：205(h)、21.2(m)

化合物94：98.1(h)、18.1(m)

化合物98：51.8(h)、26.9(m)

化合物106：111(h)、83.4(m)

化合物127：31.5(h)、9.29(m)

化合物129：50.4(h)、29.4(m)

本文公开的化合物可具有以下优点：

-没有观察到体外心脏毒性(例如由于CVS结果或由于Glu/Gal测定结果)；

-没有观察到活性代谢物(例如GSH)形成，例如没有不希望的活性代谢物形成和/或活性代谢物的形成被阻断；以及/或者

-例如与其他化合物，例如现有技术化合物相比，存在相对较高的未结合级分。

某些化合物还可具有它们不形成降解物(例如非期望的降解物或可引起不希望的副作用的降解物)的附加优点。

化合物可具有表现出更快的口服吸收和改善的生物利用度的优点。

化学稳定性测试

本文所公开的化合物可具有如下优点：它们比其他化合物(例如比其他已知化合物)在化学上更稳定，例如如在下述化学稳定性测定中所测试的。

初步方案

-将3μl的10mM DMSO储备溶液加入到1.5ml HPLC小瓶中的1ml以下溶剂中。

DMSO(参考溶液)

H₂O/乙腈1/1(测定溶液)

0.1N HCl/乙腈1/1(测定溶液)

-充分混合，将它们在工作台上储存72h

-用LCMS分析样品

-将两种测定溶液的色谱图与参考溶液进行比较，并将附加的峰报告为降解峰

例如，观察到以下化学稳定性结果(通过LCMS以％计)：

化合物2：条件—在具有20％ACN的SGF中0.065mg/mL—结果—纯度＝99.56％(在0小时处)、99.38％(在0.25小时处)、99.21％(在0.5小时处)、98.89％(在1小时处)、98.28％(在2小时处)、97.1％(在4小时处)(t1/2＝112.81)

化合物6：条件—在具有33.3％ACN的SGF中0.052mg/mL—结果—纯度＝99.88(并且保持如此，直至4小时)

化合物2：DMSO(72小时，室温)＝100％；ACN/0.1N HCl(pH 1.6；72小时，室温)＝90.52％

化合物10：DMSO(72小时，室温)＝97.03％；ACN/0.1N HCl(pH 1.6；72小时，室温)＝100％

化合物7：DMSO(72小时，室温)＝100％；ACN/0.1N HCl(pH 1.6；72小时，室温)＝100％

化合物14：DMSO(72小时，室温)＝100％；ACN/0.1N HCl(pH 1.6；72小时，室温)＝100％

化合物15：DMSO(72小时，室温)＝97.03％；ACN/0.1N HCl(pH 1.6；72小时，室温)＝97.49％

化合物12：DMSO(72小时，室温)＝96.14％；ACN/0.1N HCl(pH 1.6；72小时，室温)＝97.06％

化合物6：ACN/H₂O(48小时，室温)＝100％；ACN/0.1N HCl(pH 1.6；48小时，室温)＝100％

化合物47：ACN/H₂O(48小时，室温)＝99％；ACN/0.1N HCl(pH 1.6；48小时，室温)＝100％

化合物42：ACN/H₂O(48小时，室温)＝100％；ACN/0.1N HCl(pH 1.6；48小时，室温)＝100％

化合物66：DMSO(0小时，室温)＝91％；ACN/H₂O(48小时，室温)＝98％；ACN/0.1NHCl(pH 1.6；48小时，室温)＝98％

化合物24：DMSO(0小时和48小时，室温)＝100％；ACN/0.1N HCl(pH 1.6；0小时和48小时，室温)＝100％；ACN/0.1N NaOH(pH 9-10；0小时和48小时，室温)＝89.46％和43.8％

化合物80：DMSO(0小时和48小时，室温)＝100％；ACN/0.1N HCl(pH 1.6；0小时和48小时，室温)＝100％；ACN/0.1N NaOH(pH 9-10；0小时和48小时，室温)＝76.8％和16.8％

化合物79：DMSO(0小时，室温)＝100％；ACN/H₂O(48小时，室温)＝100％；ACN/0.1NHCl(pH 1.6；48小时，室温)＝100％

化合物44：ACN/H₂O(48小时，室温)＝100％；ACN/0.1N HCl(pH 1.6；48小时，室温)＝100％

化合物82：ACN/H₂O(48小时，室温)＝100％；ACN/0.1N HCl(pH 1.6；48小时，室温)＝100％

化合物81：DMSO(0小时，室温)＝95％；ACN/H₂O(48小时，室温)＝100％；ACN/0.1NHCl(pH 1.6；48小时，室温)＝100％

这表明，在测试条件下，化合物是稳定的，并且在酸性介质(或碱性介质，视情况而定)中大部分不易发生不希望的降解。

Claims

1.一种式(I)化合物

其中

B是含有1或2个氮杂原子的5元芳环；

X¹表示＝N-或＝C(R^10a)-；

X^1b表示＝N-或＝C(R³)-；

X^1c表示＝C(R^10a)或＝N-；

R¹表示一个或多个(例如一个、两个或三个)独立地选自以下的任选取代基：卤素(例如Cl、F)、-R^5a、-O-R^5b、-C(＝O)-R^5c、-C(＝O)-N(R⁶)(R⁷)、-CN和-N(R^6a)R^6b；或者任何两个R¹基团可以一起(当附接至A环的相邻原子时)形成任选地含有一个或两个杂原子的5或6元环，并且所述环任选地被一个或两个C_1-3烷基取代基取代；

R³表示选自H、F、-C_1-3烷基和-O-C_1-3烷基的取代基；

R⁴是H、-R^8a、-C(＝O)-R^8b、-SO₂-R⁹或Het¹；

R^5c是-C_1-3烷基；

R⁶和R⁷独立地选自H和-C_1-3烷基；

R^8b是氢或-C_1-3烷基(其任选地被一个或多个氟原子取代)；

R^10a和R^10b独立地表示H、卤素、C_1-4烷基(其本身任选地被一个或多个、例如一个取代基取代，所述取代基选自氟、-CN、-R^11a、-OR^11b、-N(R^11c)R^11d和/或-C(O)N(R^11e)R^11f)或-O-C_1-4烷基(其本身任选地被一个或多个，例如一个取代基取代，所述取代基选自氟、-R^11g、-OR^11h和/或-N(R¹¹ⁱ)R^11j)；

Het¹、Het²和Het³独立地表示含有一个或两个优选地选自氮、氧和硫的杂原子的5或6元芳环，所述芳环任选地被一个或多个选自卤素和C_1-3烷基(其本身任选地被一个或多个氟原子取代)的取代基取代，

或它们的药学上可接受的盐。

2.一种式(I)化合物

其中

B是含有1或2个氮杂原子的5元芳环；

X¹表示＝N-或＝C(R^10a)-；

X²和X³中的一者是＝N-，并且另一者表示＝N-或＝C(R^10b)-；

R³表示选自H、F、-C_1-3烷基和-O-C_1-3烷基的取代基；

R⁴是H、-R^8a、-C(＝O)-R^8b、-SO₂-R⁹或Het¹；

R^5a和R^5b独立地表示氢或-C_1-4烷基，其任选地被一个或多个选自卤素(例如F)、-O-CH₃和苯基的取代基取代；

R^5c是-C_1-3烷基；

R⁶和R⁷独立地选自H和-C_1-3烷基；

R^8b是氢或-C_1-3烷基(其任选地被一个或多个氟原子取代)；

或它们的药学上可接受的盐。

3.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物，其中：

环A表示如下：

4.根据权利要求1、权利要求2或权利要求3所述的化合物，其中

所述组合环系，即环A和环B可以表示如下：

5.根据权利要求1至4所述的化合物，其中

环C表示如下：

6.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中

环D表示如下：

7.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中L¹表示接头基团，其选自：-CH₂-、-CH₂-CH₂-、-C(R^12a)(R^12b)-，并且其中R^12a和R^12b各自独立地表示-CH₃或连接在一起以形成3元环。

8.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中L²表示接头基团，其选自：直接键、-CH₂-、任选地含有一个或两个氮原子的4或5或6元非芳族环。

9.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物，所述化合物用于用作药物。

10.一种药物组合物，所述药物组合物包含药学上可接受的载体以及作为活性成分的治疗有效量的根据权利要求1至8中任一项所述的化合物。

11.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物，所述化合物用于治疗分枝杆菌感染(例如，结核病)。

12.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物用于制造用于治疗分枝杆菌感染(例如，结核病)的药物的用途。

13.一种治疗分枝杆菌感染(例如，结核病)的方法，所述方法包括施用治疗有效量的根据权利要求1至8中任一项所述的化合物。

14.一种以下的组合：(a)根据权利要求1至8中任一项所述的化合物和(b)一种或多种其他抗分枝杆菌(例如抗结核病)药剂。

15.一种产品，所述产品含有(a)根据权利要求1至8中任一项所述的化合物，以及(b)一种或多种其他抗分枝杆菌(例如抗结核病)药剂，所述产品作为用于同时、分开或相继用于治疗细菌感染的组合制备物。

16.一种用于制备根据权利要求1所述的式(I)化合物的方法，所述方法包括：

(i)使式(XXX)化合物，

其中整数如权利要求1中所定义，与式(XXXI)化合物反应，

其中整数如权利要求1中所定义；

(ii)使式(XXXII)化合物，

其中整数如权利要求1中所定义，并且R¹³表示合适的基团，例如合适的离去基团，与式(XXXIII)化合物反应，

其中R⁴如权利要求1中所定义，并且R¹⁴表示合适的基团，例如合适的离去基团。