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CN116171155B - 吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents

吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮衍生物及其制备方法和应用 Download PDF

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CN116171155B
CN116171155B CN202180051991.4A CN202180051991A CN116171155B CN 116171155 B CN116171155 B CN 116171155B CN 202180051991 A CN202180051991 A CN 202180051991A CN 116171155 B CN116171155 B CN 116171155B
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Abstract

一种吡啶并[2,3‑d]嘧啶‑2(1H)‑酮衍生物及其制备方法和应用。所述衍生物用于制备治疗至少部分由K‑RAS G12C突变介导的癌症或肿瘤的药物，特别是治疗肺部、肝胆、胃肠道、血液系统、皮肤、骨、泌尿生殖道、神经系统、妇科性和肾上腺相关恶性肿瘤或癌症的药物，有望开发成新一代K‑RAS G12C抑制剂药物。

Description

吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮衍生物及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于药物合成领域，具体涉及吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮衍生物及其制备方法和应用。
背景技术
RAS基因家族包含HRAS，KRAS和NRAS，它们作为癌基因在癌症中经常发生突变。20-30％的人类肿瘤中有突变的RAS蛋白。活化的RAS蛋白导致癌细胞的恶性表型，包括细胞生长和程序性细胞死亡的失调，侵袭性和新血管生成的增加。由于其对GTP
/GDP的高亲和力和缺乏清晰的结合口袋，靶向RAS蛋白药物的开发进展较慢。
在正常情况下，RAS蛋白起分子开关的作用，在GDP结合的无活性状态和GTP结合的激活状态之间交替。在外源性生长因子刺激后，经鸟嘌呤核苷酸交换因子(GEFs)的促进，RAS蛋白从无活性的GDP结合形式转变为激活态的GTP结合形式，能够结合并激活下游信号通路。随后，凭借其固有的GTPase活性和GTPase激活/加速蛋白(GAP)的帮助，RAS恢复为无活性的GDP结合形式。
12、13或61位密码子的错义突变导致RAS的异常激活。这些突变延长了RAS蛋白停留在GTP结合状态的时间，从而导致下游信号通路的持续性激活。K-RAS是人类癌症中RAS家族中最常见的突变亚型，包括胰腺癌(71％)，小肠癌(35％)，结肠癌(35％)，胆道癌(26％)，子宫内膜癌(17％)和肺癌(19％)。就突变位点而言，G12D/G12V/G12C/G13D是胰腺癌，肺癌和大肠癌中K-RAS的最常见的突变类型。
由于该蛋白缺乏明显的口袋，因此对K-RAS的抑制剂研发充满挑战性。最近的研究发现在K-RAS与GDP结合状态中存在一个之前未被发现的口袋。基于这些新发现，靶向密码子12位突变半胱氨酸的共价结合抑制剂成为K-RAS抑制剂的研发热点。之前，突变的K-RAS被认为锁定在GTP结合的激活状态。但是，后来发现G12C突变仍具有相对较高的GTP水解活性水平，因此更容易受到与GDP结合K-RAS的共价抑制剂的影响。最近，几种靶向K-RAS G12C突变的共价抑制剂先后进入早期临床试验。
发明内容
本申请的发明人经过广泛而深入地研究，首次研发出一种吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮衍生物，本发明系列化合物具有对K-RAS酶学和细胞活性具有很强的抑制作用，可广泛应用于制备治疗至少部分由K-RAS G12C突变介导的癌症或肿瘤的药物，特别是治疗肺部、肝胆、胃肠道、血液系统、皮肤、骨、泌尿生殖道、神经系统、妇科性和肾上腺相关恶性肿瘤或癌症的药物，有望开发成新一代K-RAS G12C抑制剂药物。
本发明第一方面提供一种式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐：
其中，X为CH或N；
R1和R2各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、羟基、C1-4烷氧基、C1-4烷基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C3-6环烷基、4-6元杂环基和-SF5；
R3选自氢、氘、卤素、氰基、羟基、C1-4烷氧基、C1-4烷基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C3-6环烷基、4-6元杂环基和-SF5；
R4选自C1-4烷基、C3-6环烷基、4-6元杂环基和C1-4烷氧基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、羟基、C1-4烷氧基、C1-4烷基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C3-6环烷基、4-6元杂环基、-SF5、＝O、氨基、单取代C1-4烷基氨基和二取代C1-4烷基氨基的取代基取代；
R5选自氢、氘、卤素、氰基、羟基、C1-4烷氧基、C1-4烷基、C3-6环烷基、4-6元杂环基和-SF5，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、羟基、C1-4烷氧基、C1-4烷基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C3-6环烷基、4-6元杂环基、-SF5、＝O、氨基、单取代C1-4烷基氨基和二取代C1-4烷基氨基的取代基取代；
每个R6各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、羟基、C1-4烷氧基、C1-4烷基、C3-6环烷基、4-6元杂环基、-SF5、C2-4链炔基、氰基取代C1-4烷基、羟基取代C1-4烷基、卤取代C1-4烷基和氘取代C1-4烷基，或者，当m≥2时，两个R6与其相连的部分一起形成C3-6环烷基或3-6元杂环基；
m为0、1、2、3或4。
作为优选的方案，所述式(I)化合物、其立体异构体、前药或其药学上可接受盐中，R1和R2各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、羟基、C1-4烷基、C3-6环烷基和-SF5；
R3选自氢、氘、卤素、氰基、羟基、C1-4烷基、C3-6环烷基和-SF5；
R4选自C1-4烷基、氰基取代C1-4烷基、羟基取代C1-4烷基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C3-6环烷基、4-6元杂环基和C1-4烷氧基；
R5选自氢、氘、卤素、氰基、羟基、C1-4烷氧基、C1-4烷基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C3-6环烷基、4-6元杂环基和-SF5；
每个R6各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、羟基、C1-2烷基、氰基取代C1-2烷基、C3-6环烷基、卤取代C1-2烷基和氘取代C1-2烷基。
作为进一步优选的方案，所述式(I)化合物、其立体异构体、前药或其药学上可接受盐中，所述式(I)化合物具有如下式(Ⅱ)化合物结构：
其中，X为CH或N；
R1各自独立地选自氢、氘、氟、氯、氰基、羟基、甲基、乙基、异丙基、环丙基和-SF5；
R2选自氢、氘、氟、氯、氰基、羟基、甲基、乙基、异丙基、环丙基和-SF5；
R3选自氢、氘、氟、氯、氰基、羟基、甲基、乙基、异丙基、环丙基和-SF5；
R4选自甲基、乙基、异丙基、三氟甲基、二氟甲基、三氘甲基、二氘甲基、环丙基、环丁基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、甲氧基、乙氧基和异丙氧基；
R5选自氢、氘、氟、氯、羟基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、甲基、乙基、异丙基、三氟甲基、二氟甲基、三氘甲基、二氘甲基、环丙基、环丁基、氮杂环丁基、氧杂环丁基和-SF5；
R6a、R6b、R6c各自独立地选自氢、氘、氟、氰基、甲基、氰甲基、三氟甲基、三氘甲基和环丙基。
作为进一步优选的方案，所述式(I)化合物、其立体异构体、前药或其药学上可接受盐中，所述式(I)化合物具有如下式(Ⅲ)化合物结构：
其中，R1选自氢、氘、氟、氯、氰基、羟基、甲基和环丙基；
R2选自氢、氘、氟、氯、氰基、羟基、甲基和环丙基；
R3选自氢、氘、氟、氯、氰基、羟基、甲基和环丙基；
R4选自甲基、乙基、异丙基、三氘甲基、二氘甲基和环丙基；
R6a、R6b、R6c各自独立地选自氢、氘和甲基。
作为最优选的方案，所述式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐包括但不限于如下化合物：
本发明第二方面提供式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐的制备方法，包括如下步骤：
其中，R为H或氨基保护基，优选的，所述氨基保护基为叔丁氧羰基；R1、R2、R3、R4、R5、R6、X和m如式(I)化合物所述。
本发明第三方面提供一种药物组合物，其包括前述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐及可药用的载体。
本发明第四方面提供一种前述式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐或前述药物组合物在制备治疗至少部分由K-RAS G12C突变介导的肿瘤或癌症药物中的用途。
作为优选的方案，所述的癌症或肿瘤选自肺部恶性肿瘤或癌症、肝胆恶性肿瘤或癌症、胃肠道恶性肿瘤或癌症、血液系统恶性肿瘤或癌症、肉瘤、皮肤恶性肿瘤或癌症、骨中恶性肿瘤或癌症、泌尿生殖道恶性肿瘤或癌症、神经系统恶性肿瘤或癌症、妇科性恶性肿瘤或癌症和肾上腺恶性肿瘤或癌症。
作为进一步优选的方案，所述肺部恶性肿瘤和癌症选自支气管癌(鳞状细胞癌、未分化的小细胞、未分化的大细胞或腺癌)、非小细胞肺癌、支气管癌、支气管腺瘤、肉瘤、淋巴瘤、软骨性错构瘤或间皮瘤；
所述肝胆恶性肿瘤和癌症选自肝癌、胆管癌、肝母细胞瘤、血管肉瘤、肝细胞腺瘤、血管瘤、胆囊癌、壶腹癌或胆管癌；
所述胃肠道恶性肿瘤和癌症选自食道恶性肿瘤和癌症(鳞状细胞癌、腺癌、平滑肌肉瘤或淋巴瘤)、胃恶性肿瘤和癌症(癌、淋巴瘤或平滑肌肉瘤)、胰腺恶性肿瘤和癌症(导管腺癌、胰岛素瘤、胰高血糖素瘤、胃泌素瘤、类癌瘤、葡萄膜瘤)、小肠(腺癌、淋巴瘤、类癌、卡波西氏肉瘤、平滑肌瘤、血管瘤、脂肪瘤、神经纤维瘤、纤维瘤)、大肠癌恶性肿瘤和癌症(腺癌、腺瘤、腺瘤、管状腺瘤)或平滑肌瘤；
所述血液系统恶性肿瘤或癌症选自急性或慢性骨髓白血病、急性淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞性白血病、骨髓增生性疾病、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合症、霍奇金病或非霍奇金淋巴瘤；
所述肉瘤选自血管肉瘤、纤维肉瘤、横纹肌肉瘤、脂肪肉瘤、粘液瘤、横纹肌瘤、纤维瘤、脂肪瘤和畸胎瘤；
所述皮肤恶性肿瘤或癌症选自恶性黑色素瘤、基底细胞癌、鳞状细胞癌、卡波济肉瘤、痣痣、增生痣、脂肪瘤、血管瘤、皮肤纤维瘤、瘢痕瘤或牛皮癣；
所述骨中恶性肿瘤或癌症选自成骨肉瘤、纤维肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、软骨肉瘤、尤因氏肉瘤、恶性淋巴瘤、多发性骨髓瘤、恶性巨细胞瘤脊索瘤、骨软骨瘤、良性软骨瘤、软骨母细胞瘤、软骨粘膜纤维瘤、类骨质骨瘤或巨细胞瘤；
所述泌尿生殖道恶性肿瘤或癌症选自肾脏恶性肿瘤或癌症(腺癌、威尔姆氏肿瘤或肾母细胞瘤)、淋巴瘤、白血病、膀胱或尿道恶性肿瘤或癌症(鳞状细胞癌、移行细胞癌或腺癌)、前列腺恶性肿瘤或癌症(腺癌或肉瘤)、睾丸恶性肿瘤或癌症(血癌、畸胎瘤、胚胎癌或畸胎瘤)、绒癌、肉瘤、间质细胞癌、纤维瘤、纤维腺瘤、腺瘤样瘤或脂肪瘤；
所述神经系统恶性肿瘤和癌症选自骨瘤、血管瘤、肉芽肿、黄瘤、变形性骨炎、脑膜瘤、脑膜肉瘤、胶质瘤病、星形细胞瘤、髓母细胞瘤、神经胶质瘤、室管膜瘤、生殖器瘤、多形胶质母细胞瘤、少突胶质细胞瘤、神经鞘瘤、视网膜母细胞瘤、先天性肿瘤、脊髓神经纤维瘤、脑膜瘤、神经胶质瘤或肉瘤；
所述妇科性恶性肿瘤或癌症选自子宫内膜癌(浆液性囊腺癌、粘液性囊腺癌或未分类癌)、颗粒-鞘细胞瘤、睾丸间质细胞瘤、肌膜异常瘤、恶性畸胎瘤、鳞状上皮癌、纤维上皮癌、腺上皮癌、黑色素瘤、透明细胞癌、鳞状细胞癌、葡萄状肉瘤或输卵管癌；
所述肾上腺恶性肿瘤或癌症选自神经母细胞瘤。
本发明第五方面提供一种前述式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，或前述药物组合物用作治疗至少部分由K-RAS G12C突变介导的肿瘤或癌症的药物。
本发明第六方面提供一种预防和/或治疗至少部分由K-RAS G12C突变介导的肿瘤或癌症的方法，包括对患者施用式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，或前述药物组合物。
具体实施方式
本申请的发明人经过广泛而深入地研究，首次研发出一种吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮衍生物。本发明系列化合物具有对K-RAS酶学和细胞活性具有很强的抑制作用，可广泛应用于制备治疗至少部分由K-RAS G12C突变介导的癌症或肿瘤的药物，特别是治疗肺部、肝胆、胃肠道、血液系统、皮肤、骨、泌尿生殖道、神经系统、妇科性和肾上腺相关恶性肿瘤或癌症的药物，有望开发成新一代K-RAS G12C抑制剂药物。在此基础上，完成了本发明。
详细说明：除非有相反陈述或特别说明，下列用在说明书和权利要求书中的术语具有下述含义。
“烷基”指直链或含支链的饱和脂族烃基团，优选包括1至10个或1至6个碳原子或1至4个碳原子或1至2个碳原子的直链烷基和含支链烷基，包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基或其各种支链异构体等。“C1-10烷基”指包括1至10个碳原子的直链烷基和含支链烷基，“C1-8烷基”指包括1至8个碳原子的直链烷基和含支链烷基，“C0-8烷基”是指0至8个碳原子的直链烷基和含支链烷基，“C1-4烷基”指包括1至4个碳原子的直链烷基和含支链烷基，“C1-2烷基”指包括1至2个碳原子的直链烷基和含支链烷基“C0烷基”是指碳原子个数为0。
烷基可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个(优选1、2、3或4个)以下基团，独立地选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-10烷基、C1-10烷氧基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、卤取代C1-10烷基、卤取代C1-10烷氧基、氘取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷氧基、C3-10环烷基、C3-10环烷氧基、3-10元杂环基、3-10元杂环氧基、C5-10芳基、C5-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基、＝O、-SF5、-C0-8烷基-S(O)rR7、-C0-8烷基-O-R8、-C0-8烷基-C(O)OR8、-C0-8烷基-C(O)R9、-C0-8烷基-O-C(O)R9、-C0-8烷基-NR10R11、-C0-8烷基-C(＝NR10)R9、-C0-8烷基-N(R10)-C(＝NR11)R9、-C0-8烷基-C(O)NR10R11和-C0-8烷基-N(R10)-C(O)R9的取代基所取代。
“环烷基”或“碳环”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，所述部分不饱和环状烃是指环状烃可以含有一个或多个(优选1、2或3个)双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统，环烷基分为单环环烷基、多环环烷基，优选包括3至10个或3至8个或3至6个碳原子的环烷基，例如，“C3-10环烷基”指包括3至10个碳原子的环烷基，“C3-8环烷基”指包括3至8个碳原子的环烷基，“C3-6环烷基”指包括3至6个碳原子的环烷基，其中：
单环环烷基包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等。
多环环烷基包括螺环、稠环和桥环的环烷基。“螺环烷基”指单环之间共用一个碳原子(称螺原子)的多环基团，这些可以含有一个或多个(优选1、2或3个)双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环烷基分为单螺环烷基、双螺环烷基或多螺环烷基，螺环烷基包括但不限于：
“稠环烷基”指系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对碳原子的全碳多环基团，其中一个或多个环可以含有一个或多个(优选1、2或3个)双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠环烷基，稠环烷基包括但不限于：
“桥环烷基”指任意两个环共用两个不直接连接的碳原子的全碳多环基团，这些可以含有一个或多个(优选1、2或3个)双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥环烷基，桥环烷基包括但不限于：
所述环烷基环可以稠合于芳基、杂芳基或杂环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为环烷基，包括但不限于茚满基、四氢萘基、苯并环庚烷基等。
环烷基可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个(优选1、2、3或4个)以下基团，独立地选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、卤取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷基、C3-10环烷基、3-10元杂环基、C5-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、-SF5、-C0-8烷基-S(O)rR7、-C0-8烷基-O-R8、-C0-8烷基-C(O)OR8、-C0-8烷基-C(O)R9、-C0-8烷基-O-C(O)R9、-C0-8烷基-NR10R11、-C0-8烷基-C(＝NR10)R9、-C0-8烷基-N(R10)-C(＝NR11)R9、-C0-8烷基-C(O)NR10R11和-C0-8烷基-N(R10)-C(O)R9的取代基所取代。
“杂环基”或“杂环”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，所述部分不饱和环状烃是指环状烃可以含有一个或多个(优选1、2或3个)双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统，杂环基其中一个或多个(优选1、2、3或4个)环原子选自氮、氧、S(O)(＝NH)或S(O)r(其中r是整数0、1、2)的杂原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的环部分，其余环原子为碳，优选包括3至10个或3至8个或3至6个环原子的杂环基，例如，“3-6元杂环基”指包含3至6个环原子的环基，“4-6元杂环基”指包含4至6个环原子的环基，“3-10元杂环基”指包含3至10个环原子的环基。
单环杂环基包括但不限于吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基等。
多环杂环基包括螺环、稠环和桥环的杂环基。“螺杂环基”指单环之间共用一个原子(称螺原子)的多环杂环基团，其中一个或多个(优选1、2、3或4个)环原子选自氮、氧、S(O)(＝NH)或S(O)r(其中r是整数0、1、2)的杂原子，其余环原子为碳。这些可以含有一个或多个双键(优选1、2或3个)，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺杂环基分为单螺杂环基、双螺杂环基或多螺杂环基。螺杂环基包括但不限于：
“稠杂环基”指系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对原子的多环杂环基团，一个或多个(优选1、2、3或4个)环可以含有一个或多个(优选1、2或3个)双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统，其中一个或多个(优选1、2、3或4个)环原子选自氮、氧、S(O)(＝NH)或S(O)r(其中r是整数0、1、2)的杂原子，其余环原子为碳。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠杂环烷基，稠杂环基包括但不限于：
“桥杂环基”指任意两个环共用两个不直接连接的原子的多环杂环基团，这些可以含有一个或多个(优选1、2或3个)双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统，其中一个或多个(优选1、2、3或4个)环原子选自氮、氧、S(O)(＝NH)或S(O)r(其中r是整数0、1、2)的杂原子，其余环原子为碳。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥杂环基，桥杂环基包括但不限于：
所述杂环基环可以稠合于芳基、杂芳基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂环基，包括但不限于：
杂环基可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个(优选1、2、3或4个)以下基团，独立地选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-10烷基、C1-10烷氧基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、卤取代C1-10烷基、卤取代C1-10烷氧基、氘取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷氧基、C3-10环烷基、C3-10环烷氧基、3-10元杂环基、3-10元杂环氧基、C5-10芳基、C5-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基、＝O、-SF5、-C0-8烷基-S(O)rR7、-C0-8烷基-O-R8、-C0-8烷基-C(O)OR8、-C0-8烷基-C(O)R9、-C0-8烷基-O-C(O)R9、-C0-8烷基-NR10R11、-C0-8烷基-C(＝NR10)R9、-C0-8烷基-N(R10)-C(＝NR11)R9、-C0-8烷基-C(O)NR10R11和-C0-8烷基-N(R10)-C(O)R9的取代基所取代。
“芳基”或“芳环”指全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，具有共轭的π电子体系的多环(即其带有相邻对碳原子的环)基团，优选含有5-10个或5-8个碳的全碳芳基，例如，“C5-10芳基”指含有5-10个碳的全碳芳基，包括但不限于苯基和萘基。所述芳基环可以稠合于杂芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为芳基环，包括但不限于：
“芳基”可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个(优选1、2、3或4个)以下基团，独立地选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-10烷基、C1-10烷氧基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、卤取代C1-10烷基、卤取代C1-10烷氧基、氘取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷氧基、C3-10环烷基、C3-10环烷氧基、3-10元杂环基、3-10元杂环氧基、C5-10芳基、C5-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基、＝O、-SF5、-C0-8烷基-S(O)rR7、-C0-8烷基-O-R8、-C0-8烷基-C(O)OR8、-C0-8烷基-C(O)R9、-C0-8烷基-O-C(O)R9、-C0-8烷基-NR10R11、-C0-8烷基-C(＝NR10)R9、-C0-8烷基-N(R10)-C(＝NR11)R9、-C0-8烷基-C(O)NR10R11和-C0-8烷基-N(R10)-C(O)R9的取代基所取代。
“杂芳基”指包含一个或多个(优选1、2、3或4个)杂原子的杂芳族体系，所述杂原子包括氮、氧和S(O)r(其中r是整数0、1、2)的杂原子，优选含有5-10个或5-8个环原子的杂芳族体系，例如，5-10元杂芳基指含有5-10个环原子的杂芳族体系，包括但不限于呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、四唑基等。所述杂芳基环可以稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环，包括但不限于：
“杂芳基”可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个(优选1、2、3或4个)以下基团，独立地选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-10烷基、C1-10烷氧基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、卤取代C1-10烷基、卤取代C1-10烷氧基、氘取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷氧基、C3-10环烷基、C3-10环烷氧基、3-10元杂环基、3-10元杂环氧基、C5-10芳基、C5-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基、＝O、-SF5、-C0-8烷基-S(O)rR7、-C0-8烷基-O-R8、-C0-8烷基-C(O)OR8、-C0-8烷基-C(O)R9、-C0-8烷基-O-C(O)R9、-C0-8烷基-NR10R11、-C0-8烷基-C(＝NR10)R9、-C0-8烷基-N(R10)-C(＝NR11)R9、-C0-8烷基-C(O)NR10R11和-C0-8烷基-N(R10)-C(O)R9的取代基所取代。
“链烯基”指由至少两个碳原子和至少一个碳-碳双键组成的如上述定义的烷基，优选含有2-10个或2-4个碳的直链或含支链烯基，例如，C2-10链烯基指含有2-10个碳的直链或含支链烯基，C2-4链烯基指含有2-4个碳的直链或含支链烯基。包括但不限于乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-，2-或3-丁烯基等。
“链烯基”可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个(优选1、2、3或4个)以下基团，独立地选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-10烷基、C1-10烷氧基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、卤取代C1-10烷基、卤取代C1-10烷氧基、氘取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷氧基、C3-10环烷基、C3-10环烷氧基、3-10元杂环基、3-10元杂环氧基、C5-10芳基、C5-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基、＝O、-SF5、-C0-8烷基-S(O)rR7、-C0-8烷基-O-R8、-C0-8烷基-C(O)OR8、-C0-8烷基-C(O)R9、-C0-8烷基-O-C(O)R9、-C0-8烷基-NR10R11、-C0-8烷基-C(＝NR10)R9、-C0-8烷基-N(R10)-C(＝NR11)R9、-C0-8烷基-C(O)NR10R11和-C0-8烷基-N(R10)-C(O)R9的取代基所取代。
“链炔基”指至少两个碳原子和至少一个碳-碳三键组成的如上所定义的烷基，优选含有2-10个或2-4个碳的直链或含支链炔基，例如，C2-10链炔基指含有2-10个碳的直链或含支链炔基，C2-4链炔基指含有2-4个碳的直链或含支链炔基。包括但不限于乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-，2-或3-丁炔基等。
“链炔基”可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个(优选1、2、3或4个)以下基团，独立地选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-10烷基、C1-10烷氧基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、卤取代C1-10烷基、卤取代C1-10烷氧基、氘取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷氧基、C3-10环烷基、C3-10环烷氧基、3-10元杂环基、3-10元杂环氧基、C5-10芳基、C5-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基、＝O、-SF5、-C0-8烷基-S(O)rR7、-C0-8烷基-O-R8、-C0-8烷基-C(O)OR8、-C0-8烷基-C(O)R9、-C0-8烷基-O-C(O)R9、-C0-8烷基-NR10R11、-C0-8烷基-C(＝NR10)R9、-C0-8烷基-N(R10)-C(＝NR11)R9、-C0-8烷基-C(O)NR10R11和-C0-8烷基-N(R10)-C(O)R9的取代基所取代。
“烷氧基”指-O-烷基，其中烷基的定义如上所述，例如，“C1-10烷氧基”指含1-10个碳的烷基氧基，C1-4烷氧基”指含1-4个碳的烷基氧基包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等。
“烷氧基”可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基，优选为一个或多个(优选1、2、3或4个)以下基团，独立地选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-10烷基、C1-10烷氧基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、卤取代C1-10烷基、卤取代C1-10烷氧基、氘取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷氧基、C3-10环烷基、C3-10环烷氧基、3-10元杂环基、3-10元杂环氧基、C5-10芳基、C5-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基、＝O、-SF5、-C0-8烷基-S(O)rR7、-C0-8烷基-O-R8、-C0-8烷基-C(O)OR8、-C0-8烷基-C(O)R9、-C0-8烷基-O-C(O)R9、-C0-8烷基-NR10R11、-C0-8烷基-C(＝NR10)R9、-C0-8烷基-N(R10)-C(＝NR11)R9、-C0-8烷基-C(O)NR10R11和-C0-8烷基-N(R10)-C(O)R9的取代基所取代。
“环烷氧基”指-O-环烷基，其中环烷基的定义如上所述，例如，“C3-10环烷氧基”指含3-10个碳的环烷基氧基，包括但不限于环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基等。
“环烷氧基”可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个(优选1、2、3或4个)以下基团，独立地选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-10烷基、C1-10烷氧基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、卤取代C1-10烷基、卤取代C1-10烷氧基、氘取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷氧基、C3-10环烷基、C3-10环烷氧基、3-10元杂环基、3-10元杂环氧基、C5-10芳基、C5-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基、＝O、-SF5、-C0-8烷基-S(O)rR7、-C0-8烷基-O-R8、-C0-8烷基-C(O)OR8、-C0-8烷基-C(O)R9、-C0-8烷基-O-C(O)R9、-C0-8烷基-NR10R11、-C0-8烷基-C(＝NR10)R9、-C0-8烷基-N(R10)-C(＝NR11)R9、-C0-8烷基-C(O)NR10R11和-C0-8烷基-N(R10)-C(O)R9的取代基所取代。
“杂环氧基”指-O-杂环基，其中杂环基的定义如上所述，杂环基氧基，包括但不限于氮杂环丁基氧基、氧杂环丁氧基、氮杂环戊基氧基、氮、氧杂环己基氧基等。
“杂环氧基”可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个(优选1、2、3或4个)以下基团，独立地选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-10烷基、C1-10烷氧基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、卤取代C1-10烷基、卤取代C1-10烷氧基、氘取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷氧基、C3-10环烷基、C3-10环烷氧基、3-10元杂环基、3-10元杂环氧基、C5-10芳基、C5-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基、＝O、-SF5、-C0-8烷基-S(O)rR7、-C0-8烷基-O-R8、-C0-8烷基-C(O)OR8、-C0-8烷基-C(O)R9、-C0-8烷基-O-C(O)R9、-C0-8烷基-NR10R11、-C0-8烷基-C(＝NR10)R9、-C0-8烷基-N(R10)-C(＝NR11)R9、-C0-8烷基-C(O)NR10R11和-C0-8烷基-N(R10)-C(O)R9的取代基所取代。
“C1-10烷酰基”指C1-10烷基酸去掉羟基后剩下的一价原子团，通常也表示为“C0-9-C(O)-”，例如，“C1-C(O)-”是指乙酰基；“C2-C(O)-”是指丙酰基；“C3-C(O)-”是指丁酰基或异丁酰基。
“C1-4”是指“C1-4烷基”，“C0-4”是指“C0-4烷基”，“C1-8”是指C1-8烷基，“C0-8”是指C0-8烷基，“C1-10”是指“C1-10烷基”，定义如前所述。
“-C0-8-S(O)rR7”指-S(O)rR7中的硫原子连接在C0-8烷基上，C0-8烷基的定义如上所述。
“-C0-8-O-R8”指-O-R8中的氧原子连接在C0-8烷基上，C0-8烷基的定义如上所述。
“-C0-8-C(O)OR8”指-C(O)OR8中的羰基连接在C0-8烷基上，C0-8烷基的定义如上所述。
“-C0-8-C(O)R9”指-C(O)R9中的羰基连接在C0-8烷基上，C0-8烷基的定义如上所述。
“-C0-8-O-C(O)R9”指-O-C(O)R9中的氧原子连接在C0-8烷基上，C0-8烷基的定义如上所述。
“-C0-8-NR10R11”指-NR10R11中的氮原子连接在C0-8烷基上，C0-8烷基的定义如上所述。
“-C0-8-C(＝NR10)R9”指-C(＝NR10)R9中的氮原子连接在C0-8烷基上，C0-8烷基的定义如上所述。
“-C0-8-N(R10)-C(＝NR11)R9”指-N(R10)-C(＝NR11)R9中的氮原子连接在C0-8烷基上，C0-8烷基的定义如上所述。
“-C0-8-C(O)NR10R11”指-C(O)NR10R11中的羰基连接在C0-8烷基上，C0-8烷基的定义如上所述。
“-C0-8-N(R10)-C(O)R9”指-N(R10)-C(O)R9中的氮原子连接在C0-8烷基上，C0-8烷基的定义如上所述。
每个R7各自独立地为氢、氘、羟基、卤素、C1-10烷基、C1-10烷氧基、C2-10链烯基、C3-10环烷基、C3-10环烷氧基、3-10元杂环基、3-10元杂环氧基、C5-10芳基、C5-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基和-NR10R11，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、羰基、C1-10烷基、C1-10烷氧基、C3-10环烷基、C3-10环烷氧基、3-10元杂环基、3-10元杂环氧基、C5-10芳基、C5-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基和-NR10R11的取代基所取代；
每个R8各自独立地为氢、氘、C1-10烷基、C2-10链烯基、C3-10环烷基、3-10元杂环基、C5-10芳基和5-10元杂芳基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、羰基、氰基、C1-10烷基、C1-10烷氧基、C3-10环烷基、C3-10环烷氧基、3-10元杂环基、3-10元杂环氧基、C5-10芳基、C5-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基和-NR10R11的取代基所取代；
每个R9各自独立地为氢、氘、羟基、C1-10烷基、C1-10烷氧基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、C3-10环烷基、C3-10环烷氧基、3-10元杂环基、3-10元杂环氧基、C5-10芳基、C5-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基和-NR10R11，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、氰基、C1-10烷基、C1-10烷氧基、C3-10环烷基、C3-10环烷氧基、3-10元杂环基、3-10元杂环氧基、C5-10芳基、C5-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基和-NR10R11的取代基所取代；
每个R10、R11各自独立地为氢、氘、羟基、C1-10烷氧基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、C3-10环烷基、3-10元杂环基、C5-10芳基、5-10元杂芳基、亚磺酰基、磺酰基、甲磺酰基、异丙磺酰基、环丙基磺酰基、对甲苯磺酰基、氨基磺酰基、二甲氨基磺酰基、氨基、单取代C1-10烷基氨基、二取代C1-10烷基氨基和C1-10烷酰基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、卤取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷基、C1-10烷氧基、C3-10环烷基、C3-10环烷氧基、3-10元杂环基、3-10元杂环氧基、C5-10芳基、C5-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基、氨基、单取代C1-10烷基氨基、二取代C1-10烷基氨基和C1-10烷酰基的取代基所取代；
或者，R10、R11和其直接相连的氮原子一起形成4-10元杂环基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、卤取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷基、C1-10烷氧基、C3-10环烷基、C3-10环烷氧基、3-10元杂环基、3-10元杂环氧基、C5-10芳基、C5-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基、氨基、单取代C1-10烷基氨基、二取代C1-10烷基氨基和C1-10烷酰基的取代基所取代。
“卤取代C1-4烷基”指烷基上的氢任选的被氟、氯、溴、碘原子取代的1-4个碳烷基团，包括但不限于二氟甲基(-CHF2)、二氯甲基(-CHCl2)、二溴甲基(-CHBr2)、三氟甲基(-CF3)、三氯甲基(-CCl3)、三溴甲基(-CBr3)等。
“卤取代C1-4烷氧基”指烷基上的氢任选的被氟、氯、溴、碘原子取代的1-4个碳烷氧基团。包括但不限于二氟甲氧基、二氯甲氧基、二溴甲氧基、三氟甲氧基、三氯甲氧基、三溴甲氧基等。
“氘取代C1-4烷基”指烷基上的氢任选的被氘原子取代的1-4个碳烷基团。包括但不限于一氘甲基(-CH2D)、二氘甲基(-CHD2)、三氘甲基(-CD3)等。
“氘取代C1-4烷氧基”指烷基上的氢任选的被氘原子取代的1-4个碳烷基团。包括但不限于一氘甲氧基、二氘甲氧基、三氘甲氧基等。
“卤素”指氟、氯、溴或碘。“MeOH”指甲醇。“KF”指氟化钾。“KHMDS”指六甲基二硅基胺基钾。
“任选”或“任选地”意味着随后所描述地事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生地场合，也即包括取代的或未取代的两种情形。例如，“任选被烷基取代的杂环基团”意味着烷基可以但不必须存在，该说明包括杂环基团被烷基取代的情形和杂环基团不被烷基取代的情形。
“取代的”指基团中的一个或多个“氢原子”彼此独立地被相应数目的取代基取代。不言而喻，取代基仅处在它们的可能的化学位置，符合化学上的价键理论，本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和键的碳原子(如烯烃)结合时可能是不稳定的。
“立体异构体”，其英文名称为stereoisomer，是指由分子中原子在空间上排列方式不同所产生的异构体，它可分为顺反异构体、对映异构体两种，也可分为对映异构体和非对映异构体两大类。由于单键的旋转而引起的立体异构体称为构象异构体(conformational stereo-isomer)，有时也称为旋转异构体(rotamer)。因键长、键角、分子内有双键、有环等原因引起的立体异构体称为构型异构体(configuration stereo-isomer)，构型异构体又分为两类。其中因双键或成环碳原子的单键不能自由旋转而引起的异构体成为几何异构体(geometric isomer)，也称为顺反异构体(cis-trans isomer)，分为Z、E两种构型。例如：顺-2-丁烯和反-2-丁烯是一对几何异构体，本发明化合物如果包含双键，如未特别指明，可理解为包含E和/或Z型。因分子中没有反轴对称性而引起的具有不同旋光性能的立体异构体称为旋光异构体(optical isomer)，分为R、S构型。在本发明中所述“立体异构体”如未特别指明，可理解为包含上述对映异构体、构型异构体和构象异构体中的一种或几种，优选为R构型。
“药学上可接受盐”在本发明中是指药学上可接受的酸加成盐或碱加成盐，包括无机酸盐和有机酸盐，这些盐可通过本专业已知的方法制备。
“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物或其生理学上/可药用的盐或前体药物与其他化学组分的混合物，以及其他组分例如生理学/可药用的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
下面结合实施例对本发明做进一步详细、完整地说明，但决非限制本发明，本发明也并非仅局限于实施例的内容。
本发明的化合物结构是通过核磁共振(NMR)或/和液质联用色谱(LC-MS)来确定的。NMR化学位移(δ)以百万分之一(ppm)的单位给出。NMR的测定是用Bruker AVANCE-400/500核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)，氘代甲醇(CD3OD)和氘代氯仿(CDCl3)，内标为四甲基硅烷(TMS)。
液质联用色谱LC-MS的测定用Agilent 6120质谱仪。HPLC的测定使用安捷伦1200DAD高压液相色谱仪(Sunfire C18 150×4.6mm色谱柱)和Waters 2695-2996高压液相色谱仪(Gimini C18 150×4.6mm色谱柱)。
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，TLC采用的规格是0.15mm～0.20mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm。柱层析一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。
本发明实施例中的起始原料是已知的并且可以在市场上买到，或者可以采用或按照本领域已知的方法来合成。
在无特殊说明的情况下，本发明的所有反应均在连续的磁力搅拌下，在干燥氮气或氩气氛下进行，溶剂为干燥溶剂，反应温度单位为摄氏度(℃)。
一、中间体的制备
中间体A-1：1-(3-氨基-2-异丙基吡啶-4-基)乙烷-1-酮的制备
第一步：2,4-二溴吡啶-3-胺的合成
冰浴下将4-溴吡啶-3-胺(10g,57.8mmol)溶于三氟乙酸(300mL)溶液中，加入N-溴代琥珀酰亚胺(9.8g,54.9mmol)，然后在0℃下搅拌24小时。反应结束后浓缩，用乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液分层，有机相依次用水和饱和氯化钠洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。柱层析分离[石油醚：乙酸乙酯＝20:1]得到2,4-二溴吡啶-3-胺(9g，收率：62％)。ESI-MS:252.8[M+1]+。
第二步：4-溴-2-(丙-1-烯-2-基)吡啶-3-胺的合成
在2,4-二溴吡啶-3-胺(9g,35.7mmol)溶于乙二醇二甲醚(100mL)和水(50mL)的混合溶液中，加入4,4,5,5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二噁硼戊环(6.6g,39.3mmol)，碳酸钾(14.8g,107mmol)和[1,1'-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯二氯甲烷复合物(2.95g,3.57mmol)。抽空换氮气3次后，在90℃反应16h。用乙酸乙酯和水分层，有机相依次用水和饱和氯化铵洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。柱层析分离[石油醚/乙酸乙酯＝20:1]得到4-溴-2-(丙-1-烯-2-基)吡啶-3-胺(6.5g，收率：77％)。ESI-MS:214.9[M+1]+。
第三步：4-(1-乙氧基乙烯基)-2-(丙-1-烯-2-基)吡啶-3-胺的合成
在4-溴-2-(丙-1-烯-2-基)吡啶-3-胺(4.2g,19.7mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(39mL)溶液中加入三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡烷(9.3g,25.6mmol)和四三苯基膦钯(2.27g,1.97mmol)，然后微波加热到120℃，在此温度下搅拌1h，冷却到室温，反应液倒入饱和KF水溶液中，搅拌16h。用乙酸乙酯和水分层，有机相依次用水和饱和氯化铵洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。柱层析分离[石油醚/乙酸乙酯＝10:1]得到4-(1-乙氧基乙烯基)-2-(丙-1-烯-2-基)吡啶-3-胺(3.3g，收率：80％)。ESI-MS:205.0[M+1]+。
第四步：1-(3-氨基-2-(丙-1-烯-2-基)吡啶-4-基)乙烷-1-酮的合成
在4-(1-乙氧基乙烯基)-2-(丙-1-烯-2-基)吡啶-3-胺(3.3g,16.2mmol)的四氢呋喃(50mL)和水(25mL)混合溶液中加入浓盐酸(6mL)，然后室温搅拌2小时，反应结束后，乙酸乙酯萃取两次(20mL*2)，扔掉有机层，水层倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，调至pH＝8-9之间，然后用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到1-(3-氨基-2-(丙-1-烯-2-基)吡啶-4-基)乙烷-1-酮(2.5g,87％)。ESI-MS:177.0[M+1]+。
第五步：1-(3-氨基-2-异丙基吡啶-4-基)乙烷-1-醇的合成
在1-(3-氨基-2-(丙-1-烯-2-基)吡啶-4-基)乙烷-1-酮(2.5g,14.2mmol)的甲醇(300mL)溶液中加入钯碳(2g)。抽空换氢气3次后，加热到60℃，然后在此温度下反应4小时，待反应结束过滤掉催化剂，浓缩即得到1-(3-氨基-2-异丙基吡啶-4-基)乙烷-1-醇(2.5g，收率：99％)，直接用于下一步无需分离。ESI-MS:181.0[M+1]+。
第六步：1-(3-氨基-2-异丙基吡啶-4-基)乙烷-1-酮的合成
将1-(3-氨基-2-异丙基吡啶-4-基)乙烷-1-醇(2.5g,13.89mmol)溶于乙酸乙酯(300mL)中，加入2-碘酰基苯甲酸(24.2g,41.7mmol)，然后加热到85℃反应3h。待反应结束后，过滤，浓缩后柱层析[石油醚/乙酸乙酯＝3:1]得到1-(3-氨基-2-异丙基吡啶-4-基)乙烷-1-酮(1.9g，收率：74％)。ESI-MS:179.0[M+1]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.78(d,J＝5.3Hz,1H),7.46(d,J＝5.3Hz,1H),7.15(s,2H),3.33–3.25(m,1H),2.56(s,3H),1.16(d,J＝6.6Hz,6H).
中间体A-2—A-4的制备参照中间体A-1合成方法制备得到:
中间体B-1：叔-丁基(S)-4-(1-(4-乙酰基-2-异丙基吡啶-3-基)-7-氯-6-氟-2-氧代-1,2-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸酯的制备
第一步：N-((4-乙酰基-2-异丙基吡啶-3-基)氨基甲酰)-2,6-二氯-5-氟尼克酰胺的合成
在2,6-二氯-5-氟尼克酰胺(1.5g,7.18mmol)的无水四氢呋喃(30mL)溶液中逐滴加入草酰氯(1.37g,10.78mmol)，然后加热到75℃，在此温度下搅拌3小时，然后浓缩至一半体积，再补加15mL四氢呋喃，紧接着冷却到0℃，将1-(3-氨基-2-异丙基吡啶-4-基)乙烷-1-酮(1.28g，7.18mmol)加入到上述反应中，反应液在此温度下搅拌1h，浓缩后柱层析分离[石油醚/乙酸乙酯＝2:1]得到N-((4-乙酰基-2-异丙基吡啶-3-基)氨基甲酰)-2,6-二氯-5-氟尼克酰胺(2.1g，收率：71％)。ESI-MS:413.0[M+1]+。
第二步：1-(4-乙酰基-2-异丙基吡啶-3-基)-7-氯-6-氟吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的合成
在N-((4-乙酰基-2-异丙基吡啶-3-基)氨基甲酰)-2,6-二氯-5-氟尼克酰胺(1.8g,8.7mmol)的乙腈(40mL)溶液中加入KHMDS(1.8g,8.72mmol)，然后加热到85℃，在此温度下反应1h，待反应结束后，过滤，浓缩，柱层析分离[石油醚/乙酸乙酯＝1:1]得到1-(4-乙酰基-2-异丙基吡啶-3-基)-7-氯-6-氟吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(700mg，收率：25％)。ESI-MS:377.0[M+1]+。
第三步：叔-丁基(S)-4-(1-(4-乙酰基-2-异丙基吡啶-3-基)-7-氯-6-氟-2-氧代-1,2-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸酯的合成
冰浴下，在1-(4-乙酰基-2-异丙基吡啶-3-基)-7-氯-6-氟吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(700mg,1.86mmol)和N,N-二异丙基乙胺(1.2g,9.3mmol)的干燥乙腈(30mL)溶液中加入三氯氧磷(854mg,5.57mmol)。反应液在80℃下搅拌1.5h，然后旋干，加入二氯甲烷(30mL)和叔-丁基(S)-3-甲基哌嗪-1-羧酸酯(1.86g,9.3mmol)，室温搅拌1h，有机相依次用饱和碳酸氢钠，水和饱和氯化钠溶液洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后柱层析分离[石油醚/乙酸乙酯＝1:1]得到叔-丁基(S)-4-(1-(4-乙酰基-2-异丙基吡啶-3-基)-7-氯-6-氟-2-氧代-1,2-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸酯(450mg，收率：43％)。ESI-MS:559.2[M+1]+。
中间体B-2—B-10的制备参照中间体B-1合成方法制备得到:
二、具体实施例的制备
实施例1：1-(4-乙酰基-2-异丙基吡啶-3-基)-4-((S)-4-丙烯酰-2-甲基哌嗪-1-基)-6-氟-7-(2-氟-6-羟基苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮的制备
第一步：叔-丁基(3S)-4-(1-(4-乙酰基-2-异丙基吡啶-3-基)-6-氟-7-(2-氟-6-羟基苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸酯的合成
将叔-丁基(S)-4-(1-(4-乙酰基-2-异丙基吡啶-3-基)-7-氯-6-氟-2-氧代-1,2-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸酯(220mg,0.4mmol)溶于1,4-二氧六环(8mL)，加入2-氟-6-羟基苯硼酸(188mg,1.2mmol)，醋酸钾(118mg,1.2mmol)，[1,1'-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯二氯甲烷复合物(50mg,0.06mmol)和8滴水。抽空换氮气3次后，在微波下120℃反应0.5h。反应液直接旋干后柱层析[石油醚/乙酸乙酯＝1:3]得到叔-丁基(3S)-4-(1-(4-乙酰基-2-异丙基吡啶-3-基)-6-氟-7-(2-氟-6-羟基苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸酯(200mg，收率：79％)。ESI-MS:635.2[M+1]+。
第二步：1-(4-乙酰基-2-异丙基吡啶-3-基)-6-氟-7-(2-氟-6-羟基苯基)-4-((S)-2-甲基哌嗪-1-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮的合成
冰浴下，在叔-丁基(3S)-4-(1-(4-乙酰基-2-异丙基吡啶-3-基)-6-氟-7-(2-氟-6-羟基苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸酯(200mg,0.315mmol)的二氯甲烷(8mL)溶液中加入三氟乙酸(4mL)，然后反应1小时。反应结束后直接浓缩，粗品直接用于下一步无需分离得到1-(4-乙酰基-2-异丙基吡啶-3-基)-6-氟-7-(2-氟-6-羟基苯基)-4-((S)-2-甲基哌嗪-1-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮。ESI-MS:535.2[M+1]+。
第三步：1-(4-乙酰基-2-异丙基吡啶-3-基)-4-((S)-4-丙烯酰-2-甲基哌嗪-1-基)-6-氟-7-(2-氟-6-羟基苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮的合成
冰浴下，在1-(4-乙酰基-2-异丙基吡啶-3-基)-6-氟-7-(2-氟-6-羟基苯基)-4-((S)-2-甲基哌嗪-1-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(粗品,0.315mmol)的二氯甲烷(15mL)溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(0.5mL)和丙烯酰氯(28mg,0.315mmol)，然后反应1小时。待反应结束，反应液依次用水和饱和氯化钠洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后制备得到1-(4-乙酰基-2-异丙基吡啶-3-基)-4-((S)-4-丙烯酰-2-甲基哌嗪-1-基)-6-氟-7-(2-氟-6-羟基苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(120mg,两步收率：65％)，ESI-MS:589.2[M+1]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.17(s,1H),8.73(d,J＝4.8Hz,1H),8.37–8.20(m,1H),7.69(d,J＝4.8Hz,1H),7.29–7.23(m,1H),6.85-6.87(m,1H),6.72(d,J＝8.4Hz,1H),6.67(t,J＝8.8Hz,1H),6.20(d,J＝16.0Hz,1H),5.76(d,J＝10.4Hz,1H),5.01–4.84(m,1H),4.42–4.12(m,3H),3.82-3.63(m,1H),3.28-3.30(m,2H),2.94–2.90(m,1H),2.32(s,3H),1.35–1.29(m,3H),1.09(d,J＝6.4Hz,3H),1.00(d,J＝6.4Hz,3H).
实施例1-R和1-S在实施例1制备的基础上经SFC分离制得，分离条件如下：
SFC-150(Waters)，色谱柱(S,S)-Whelk 20*250mm,10um(REGIS)
流动相：CO2/IPA[0.5％ NH3(7M in MeOH)]＝60/40，流速:130g/min
实施例2-4的制备参照实施例1全部或部分合成方法选择相应的原料进行制备：
上述实施例制备得到的化合物核磁数据如下：
实施例5：1-(4-乙酰基-2-异丙基吡啶-3-基)-4-((S)-4-丙烯酰-2-甲基哌嗪-1-基)-6-氯-7-(2-氟-6-羟基苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮的制备
第一步：叔-丁基(3S)-4-((E)-(((4-乙酰基-2-异丙基吡啶-3-基)氨基甲酰)亚氨基)(2,5-二氯-6-(2-氟-6-(甲氧基甲氧基)苯基)吡啶-3-基)甲基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸酯的合成
将三光气(113mg,0.38mmol)的甲苯(2mL)和四氢呋喃(2mL)混合溶液冷却到-30℃，叔-丁基(3S)-4-((2,5-二氯-6-(2-氟-6-(甲氧基甲氧基)苯基)吡啶-3-基)(亚氨基)甲基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸酯(200mg,0.38mmol)和N,N-二异丙基乙胺(196mg,1.52mmol)的四氢呋喃(8mL)溶液逐滴加入到上述反应液中，慢慢升温至5℃，将1-(3-氨基-2-异丙基吡啶-4-基)乙烷-1-酮(102mg,0.57mmol)加入到上述反应液中，室温搅拌2小时，用饱和碳酸氢钠溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取，有机相依次用水和饱和氯化铵洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，经反向制备分离得到叔-丁基(3S)-4-((E)-(((4-乙酰基-2-异丙基吡啶-3-基)氨基甲酰)亚氨基)(2,5-二氯-6-(2-氟-6-(甲氧基甲氧基)苯基)吡啶-3-基)甲基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸酯(40mg,收率：14％)。ESI-MS:731.2[M+1]+。
第二步：叔-丁基(3S)-4-(1-(4-乙酰基-2-异丙基吡啶-3-基)-6-氯-7-(2-氟-6-(甲氧基甲氧基)苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸酯的合成
在叔-丁基(3S)-4-((E)-(((4-乙酰基-2-异丙基吡啶-3-基)氨基甲酰)亚氨基)(2,5-二氯-6-(2-氟-6-(甲氧基甲氧基)苯基)吡啶-3-基)甲基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸酯(40mg,0.055mmol)的甲苯(3mL)溶液中加入叔丁醇钠(16mg,0.16mmol)。加热至60℃，反应1h，待反应结束后，过滤浓缩制备分离得到叔-丁基(3S)-4-(1-(4-乙酰基-2-异丙基吡啶-3-基)-6-氯-7-(2-氟-6-(甲氧基甲氧基)苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸酯(20mg,收率：40％)。ESI-MS:695.3[M+1]+。
第三步：1-(4-乙酰基-2-异丙基吡啶-3-基)-6-氯-7-(2-氟-6-羟基苯基)-4-((S)-2-甲基哌嗪-1-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮的合成
在叔-丁基(3S)-4-(1-(4-乙酰基-2-异丙基吡啶-3-基)-6-氯-7-(2-氟-6-(甲氧基甲氧基)苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸酯(20mg,0.029mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中加入三氟乙酸(1mL)。室温反应16h，待反应结束后，浓缩即得到1-(4-乙酰基-2-异丙基吡啶-3-基)-6-氯-7-(2-氟-6-羟基苯基)-4-((S)-2-甲基哌嗪-1-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮，直接用于下一步无需分离。ESI-MS:551.2[M+1]+。
第四步：1-(4-乙酰基-2-异丙基吡啶-3-基)-4-((S)-4-丙烯酰-2-甲基哌嗪-1-基)-6-氯-7-(2-氟-6-羟基苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮的合成
冰浴下，在1-(4-乙酰基-2-异丙基吡啶-3-基)-6-氯-7-(2-氟-6-羟基苯基)-4-((S)-2-甲基哌嗪-1-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(粗品160mg)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(58mg,0.58mmol)和丙烯酰氯(3.9mg,0.0435mmol)，冰浴反应1小时。待反应结束，反应液依次用水和饱和氯化钠洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后制备得到1-(4-乙酰基-2-异丙基吡啶-3-基)-4-((S)-4-丙烯酰-2-甲基哌嗪-1-基)-6-氯-7-(2-氟-6-羟基苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(6.1mg,两步收率：35％)，ESI-MS:605.3[M+1]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.72(d,J＝4.9Hz,1H),8.42-8.38(m,1H),7.68(s,1H),7.19–7.11(m,1H),6.90–6.80(m,1H),6.62–6.54(m,2H),6.20(d,J＝16.1Hz,1H),5.76(d,J＝10.2Hz,1H),5.01-4.86(m,1H),4.38–3.68(m,5H),2.95–2.83(m,2H),2.32(s,3H),1.35–1.24(m,3H),1.09(d,J＝6.8Hz,3H),0.98(d,J＝6.8Hz,3H).
以下化合物也可参照实施例1或实施例5全部或部分合成方法选择相应的原料进行制备:
生物学测试评价一、抗增殖2D CTG测试
1、实验步骤
1)第0天，铺板
当细胞汇合约为80％时，用0.25％胰蛋白酶分离细胞。将分离的细胞重悬于5mL新鲜细胞培养基中并离心以收集细胞。同时计算细胞数量。然后将细胞悬浮于中等浓度的培养基中。将细胞放入96孔板中，H358为1500细胞/孔，MIAPACA-2为500细胞/孔。96孔板置于37℃的培养箱中，孵育过夜。
2)第一天，化合物处理
从2mM储备液中按1：3的比例连续稀释10点。将5X含化合物的培养基转移到96孔的相应孔中。最终最高点化合物浓度为10μM，DMSO最终浓度为0.5％。96孔板置于37℃培养箱中，孵育5天。
3)基线读数。
4)第六天，读取信号
加入50μL/孔的检测试剂(CTG)，在Envision机器中读取信号。
2、数据处理
根据每个分析板中包含的HPE和ZPE对照孔中的信号和各个化合物孔中的荧光信号，计算每个化合物浓度下的抑制百分比(％)。ZPE对照孔含酶和底物的抑制率为0％，HPE对照孔仅含底物的抑制率为100％。通过测试化合物的浓度和抑制百分数的值，使用四参数对数剂量反应方程式确定抑制50％(IC50)所需的化合物浓度。在每个实验中评估参考化合物的终点值(IC50)，作为质量控制措施。如果终点值在预期值的三倍以内，则认为该实验可以接受。
表1：生物学测试结果
从具体实施例化合物活性数据来看，本发明系列化合物对K-RAS细胞活性具有很强的抑制作用。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述公开内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (5)

1.式(Ⅲ)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐：
其中，X为CH或N；
R1选自氟和氯；
R2选自氢、氘、氟、氯和羟基；
R3选自氢、氘、氟、氯和羟基；
R4选自甲基、乙基、异丙基、三氘甲基、二氘甲基和环丙基；
R6a、R6b、R6c各自独立地选自氢、氘和甲基。
2.根据权利要求1所述的式(Ⅲ)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，选自如下化合物：
3.一种权利要求1或2所述的式(Ⅲ)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
其中，R为H或氨基保护基，所述氨基保护基为叔丁氧羰基；
R1、R2、R3、R4、R6a、R6b、R6c和X如权利要求1所述。
4.一种药物组合物，其包括权利要求1或2所述的式(Ⅲ)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐及可药用的载体。
5.一种权利要求1或2所述的式(Ⅲ)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐在制备治疗至少部分由K-RAS G12C突变介导的肿瘤或癌症的药物中的用途；所述的肿瘤或癌症为非小细胞肺癌或胰腺癌。
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