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CN116102615A - 制备细胞毒性苯二氮䓬衍生物的方法 - Google Patents

制备细胞毒性苯二氮䓬衍生物的方法 Download PDF

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CN116102615A
CN116102615A CN202310124604.6A CN202310124604A CN116102615A CN 116102615 A CN116102615 A CN 116102615A CN 202310124604 A CN202310124604 A CN 202310124604A CN 116102615 A CN116102615 A CN 116102615A
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CN
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compound
salt
activator
carboxylic acid
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Application number
CN202310124604.6A
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B·格莱德
R·A·西尔瓦
M·L·米勒
M·施祖卡
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Immunogen Inc
Original Assignee
Immunogen Inc
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Abstract

本发明提供用于制备吲哚啉并苯二氮

Description

制备细胞毒性苯二氮䓬衍生物的方法
本申请是申请日为2018年1月24日、申请号为201880008141.4、名称为“制备细胞毒性苯二氮
Figure BDA0004081534140000012
衍生物的方法”的专利申请的分案申请。
相关申请
本申请根据美国法典第35篇第119条(e)款要求2017年1月25日提交的美国临时申请号62/450,270的申请日的权益,它的全部内容以引用的方式并入本文。
技术领域
本发明涉及用于制备细胞毒性吲哚啉并苯二氮
Figure BDA0004081534140000013
衍生物的新颖方法。
背景技术
已显示,具有一个亚胺官能团和一个胺官能团的吲哚啉并苯二氮
Figure BDA0004081534140000014
二聚体的细胞结合剂缀合物相较于先前公开的具有两个亚胺官能团的苯二氮
Figure BDA0004081534140000015
衍生物显示高得多的活体内治疗指数(最大耐受剂量与最小有效剂量的比率)。参见,例如,WO 2012/128868。先前公开的用于制备具有一个亚胺官能团和一个胺官能团的吲哚啉并苯二氮
Figure BDA0004081534140000016
的方法涉及具有两个亚胺官能团的吲哚啉并苯二氮
Figure BDA0004081534140000017
二聚体的部分还原。部分还原步骤通常导致完全还原副产物的形成和未反应起始物质,从而需要繁琐的纯化步骤并造成低产率。
因此,存在对更高效并且适用于大规模制造过程的用于制备吲哚啉并苯二氮
Figure BDA0004081534140000018
二聚体的改良方法的需要。
发明内容
本发明提供用于制备吲哚啉并苯二氮
Figure BDA0004081534140000019
二聚体化合物及其合成前体的模块化合成方法。相较于先前公开方法,本发明的方法为模块化且更通用的并且适用于大规模制造过程。
在一个实施方案中,本发明提供一种制备式(A)化合物:
Figure BDA0004081534140000021
或其盐的方法,所述方法包括使式(V)化合物:
Figure BDA0004081534140000022
或其盐与式(X)化合物反应:
Figure BDA0004081534140000023
其中:
N与C之间的每一双线
Figure BDA0004081534140000025
独立地表示单键或双键,前提是当它为双键时,
X不存在且Y为-H,且当它为单键时,X和Y均为-H;且E为-OH、卤根或-C(=O)E为活化酯。
在另一实施方案中,本发明提供一种制备式(A)化合物:
Figure BDA0004081534140000024
或其盐的方法,所述方法包括以下步骤:
1)使式(IV)化合物:
Figure BDA0004081534140000031
或其盐与还原剂反应以形成式(V)化合物:
Figure BDA0004081534140000032
或其盐;以及
2)使式(V)化合物或其盐与化合物式(X)反应:
Figure BDA0004081534140000033
其中:
N与C之间的每一双线
Figure BDA0004081534140000036
独立地表示单键或双键,前提是当它为双键时,
X不存在且Y为-H,且当它为单键时,X和Y均为-H;且E为-OH、卤根或-C(=O)E为活化酯。
本发明中还提供一种制备式(Xa)化合物:
Figure BDA0004081534140000034
或其盐的方法,所述方法包括使式(IX)化合物:
Figure BDA0004081534140000035
或其盐与羧酸去保护剂反应,其中P1为羧酸保护基。
在另一实施方案中,本发明针对一种制备式(IX)化合物:
Figure BDA0004081534140000041
的方法,所述方法包括使式(VIII)化合物:
Figure BDA0004081534140000042
或其盐与式(c)化合物:
Figure BDA0004081534140000043
或其盐反应,其中E1为-OH、卤根或-C(=O)E1为活化酯;且P1为羧酸保护基。
在另一实施方案中,本发明提供一种制备式(Xa)化合物:
Figure BDA0004081534140000044
或其盐的方法,所述方法包括以下步骤:
1)使式(VIII)化合物:
Figure BDA0004081534140000045
或其盐与式(c)化合物:
Figure BDA0004081534140000046
或其盐反应以形成式(IX)化合物:
Figure BDA0004081534140000051
以及
2)使式(IX)化合物与羧酸去保护剂反应,其中E1为-OH、卤根或-C(=O)E1为活化酯;且P1为羧酸保护基。
本发明中还提供一种制备式(II)化合物:
Figure BDA0004081534140000052
的方法,所述方法包括使式(I)化合物:
Figure BDA0004081534140000053
与甲苯中的盐酸反应。
在另一实施方案中,本发明针对一种制备式(IV)化合物:
Figure BDA0004081534140000054
或其盐的方法,所述方法包括以下步骤:
1)使式(I)化合物:
Figure BDA0004081534140000055
与甲苯中的盐酸反应以形成式(II)化合物:
Figure BDA0004081534140000061
2)使式(II)化合物与式(a)单体化合物:
Figure BDA0004081534140000062
反应以形成式(III)化合物:
Figure BDA0004081534140000063
或其盐;
3)使式(III)化合物或其盐与式(b)单体化合物:
Figure BDA0004081534140000064
反应以形成式(IV)化合物或其盐。
在另一实施方案中,本发明提供一种制备式(A-1)化合物:
Figure BDA0004081534140000065
或其盐的方法,所述方法包括以下步骤:
1)使式(I)化合物:
Figure BDA0004081534140000071
与甲苯中的盐酸反应以形成式(II)化合物:
Figure BDA0004081534140000072
2)使式(II)化合物与式(a)单体化合物:
Figure BDA0004081534140000073
反应以形成式(III)化合物:
Figure BDA0004081534140000074
或其盐;
3)使式(III)化合物或其盐与式(b)单体化合物:
Figure BDA0004081534140000075
反应以形成式(IV-1)化合物:
Figure BDA0004081534140000081
或其盐;
4)使式(IV)化合物或其盐与还原剂反应以形成式(V-1)化合物:
Figure BDA0004081534140000082
或其盐;以及
5)使式(V-1)化合物或其盐与式(X-1)化合物:
Figure BDA0004081534140000083
反应以形成式(A-1)化合物或其盐,其中E为-OH、卤根或-C(=O)E为活化酯。
本发明还提供本文所述的化合物,诸如式(VII)、(VIII)、(VIIIa)、(IX)、(IX-1)、(X)、(Xa)、(X-1)或(X-1a)的化合物或其盐。
附图说明
图1至图3显示本发明的化合物的质子NMR谱。
具体实施方式
现将详细参考本发明的某些实施方案,所述所述实施方案的实施例示出于随附结构和式中。虽然本发明将结合所枚举实施方案来描述,但应理解所述实施方案不旨在将本发明限于那些实施方案。相反地,本发明旨在涵盖可包括在如由权利要求限定的本发明的范畴内的所有替代、修改和等效物。本领域的技术人元将认识到可用于实践本发明的类似或等效于本文所述的那些的许多方法和材料。
应理解,本文所述的任何实施方案可与本发明的一个或多个其他实施方案组合,除非明确否定或为不适当的。实施方案的组合不限于经由多个从属权利要求所要求的那些特定组合。
定义
如本文所使用的“烷基”是指饱和直链或支链一价烃基。在优选实施方案中,直链或支链烷基具有三十个或更少碳原子(例如,C1-C30的直链烷基和C3-C30的支链烷基),且更优选地具有二十个或更少碳原子。甚至更优选地,直链或支链烷基具有十个或更少碳原子(即,C1-C10的直链烷基和C3-C10的支链烷基)。在其他实施方案中,直链或支链烷基具有六个或更少碳原子(即,C1-C6的直链烷基或C3-C6的支链烷基)。烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-甲基-1-丙基、-CH2CH(CH3)2)、2-丁基、2-甲基-2-丙基、1-戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基-2-丁基、3-甲基-2-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-1-丁基、1-己基、2-己基、3-己基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、3-甲基-3-戊基、2-甲基-3-戊基、2,3-二甲基-2-丁基、3,3-二甲基-2-丁基、1-庚基、1-辛基等等。此外,如贯穿说明书、实施例和权利要求所使用的术语“烷基”旨在包括“未取代烷基”和“取代烷基”两者,其中后者是指具有替换烃主链的一个或多个碳上的氢的取代基的烷基部分。如本文所使用,(Cx-Cxx)烷基或Cx-xx烷基是指具有x-xx个碳原子的直链或支链烷基。
如本文所使用的术语“芳基”包括取代或未取代单环芳基,其中环的每一原子为碳。优选地,环为5至7元环、更优选地6元环。芳基包括但不限于苯基、酚、苯胺等等。术语“芳基”还包括具有两个或更多个环的“多环基”、“多环”、和“多环状”环系,在环中,两个或更多个原子为两个邻接环共享,例如,环为“稠环”,其中至少一个环为芳族,例如,其他环状环可为环烷基、环烯基、环炔基或芳族环。在一些优选实施方案中,多环具有2-3个环。在某些优选实施方案中,多环状环系具有两个环状环,其中两个环均为芳族的。多环的每一环可为取代或未取代的。在某些实施方案中,多环的每一环在环中含有3至10个碳原子、优选地5至7个碳原子。例如,芳基包括但不限于苯基(苯)、甲苯基、蒽基、芴基、茚基、薁基和萘基,以及诸如5,6,7,8-四氢萘基的苯并稠合碳环部分等等。在一些实施方案中,芳基为单环芳族基团。在一些实施方案中,芳基为双环芳族基团。在一些实施方案中,芳基为三环芳族基团。
如本文所使用的术语“杂芳基”是指取代或未取代芳族单环结构、优选地5至7元环、更优选地5至6元环,其环结构包括至少一个杂原子(例如,O、N或S)、优选地一至四个或一至三个杂原子、更优选地一或两个杂原子。当两个或更多个杂原子存在于杂芳基环中时,其可为相同的或不同的。术语“杂芳基”还包括具有两个或更多个环状环的“多环基”、“多环”和“多环状”环系,其中两个或更多个环原子为两个邻接环共享,例如,环为“稠环”,其中至少一个环为杂芳族,例如,其他环状环可为环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳族基团和/或杂环基。在一些优选实施方案中,多环状杂芳基具有2-3环。在某些实施方案中,优选多环状杂芳基具有两个环状环,其中两个环皆为芳族的。在某些实施方案中,多环的每一环在环中含有3至10个碳原子、优选地在环中含有5至7个碳原子。例如,杂芳基包括但不限于吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、噁唑、噻唑、吡唑、吡啶、吡嗪、哒嗪、喹啉、嘧啶、吲嗪、吲哚、吲唑、苯并咪唑、苯并噻唑、苯并呋喃、苯并噻吩、噌啉、酞嗪、喹唑啉、咔唑、吩噁嗪、喹啉、嘌呤等等。在一些实施方案中,杂芳基为单环芳族基团。在一些实施方案中,杂芳基为双环芳族基团。在一些实施方案中,杂芳基为三环芳族基团。
杂芳基在可能的情况下可为碳(碳连接)或氮(氮连接)连接的。通过实例而非限制的方式,碳键合的杂芳基键合在吡啶的2、3、4、5或6位处;哒嗪的3、4、5或6位处;嘧啶的2、4、5或6位处;吡嗪的2、3、5或6位处;呋喃、硫呋喃、噻吩或吡咯的2、3、4或5位处;噁唑、咪唑或噻唑的2、4或5位处;异噁唑、吡唑或异噻唑的3、4或5位处;喹啉的2、3、4、5、6、7或8位处;或异喹啉的1、3、4、5、6、7或8位处。
通过实例而非限制的方式,氮键合的杂芳基键合在吡咯、咪唑、吡唑、吲哚、1H-吲唑的1位处、异吲哚的2位处和咔唑或β-咔啉的9位处。
存在于杂芳基中的杂原子包括氧化形式,诸如NO、SO和SO2
如本文所使用,“活化酯”是指容易通过羟基或氨基置换的酯基。示例性活化酯包括但不限于N-羟基琥珀酰亚胺酯、硝基苯基(例如,2或4-硝基苯基)酯、二硝基苯基(例如,2,4-二硝基苯基)酯、硫-四氟苯基(例如,4-硫-2,3,5,6-四氟苯基)酯、五氟苯基酯、硝基吡啶基(例如,4-硝基吡啶基)酯、三氟乙酸酯和乙酸酯。
术语“卤根”是指F、Cl、Br或I。在一个实施方案中,卤根为Cl。在一个实施方案中,卤根为Br。在一个实施方案中,卤根为I。在一个实施方案中,卤根为F。
术语“化合物”旨在包括结构或式或其任何衍生物已在本发明中公开或结构或式或其任何衍生物已以引用方式并入的化合物。术语还包括立体异构体、几何异构体或互变异构体。本申请案中描述的本发明的某些方面中的“立体异构体”、“几何异构体”、“互变异构体”、“盐”的特定叙述不应解释为在本发明的使用术语“化合物”而未叙述这些形式的其他方面中旨在省略这些其他形式。
给定基团的术语“前体”是指可通过任何去保护、化学修饰或偶联反应产生那个基团的任何基团。
术语“手性”是指具有镜像搭配物的不重叠性的性质的分子,而术语“非手性”是指可重叠在其镜像搭配物上的分子。
术语“立体异构体”是指具有相同化学构成和连接性,但其原子在空间中有不同定向的化合物,所述不同定向无法通过围绕单键旋转而相互转化。
“非镜像异构体”是指具有两个或更多个手性中心且其分子彼此不为镜像的立体异构体。非镜像异构体具有不同物理性质,例如熔点、沸点、光谱性质、和反应性。非镜像异构体的混合物可在诸如结晶、电泳和色谱法的高分辨率分析程序下分离。
“镜像异构体”是指化合物的彼此为不可重叠镜像的两个立体异构体。
本文使用的立体化学定义和惯例大体遵循S.P.Parker编,McGraw-HillDictionary of Chemical Terms(1984)McGraw-Hill Book Company,New York;以及Eliel,E.和Wilen,S.,“Stereochemistry of Organic Compounds,”John Wiley&Sons公司,New York,1994。本发明的化合物可含有不对称或手性中心,且因此以不同的立体异构形式存在。旨在包括但不限于非对映异构体、对映异构体和阻转异构体以及其混合物(诸如外消旋混合物)的本发明化合物的所有立体异构形式形成本发明的部分。许多有机化合物以旋光形式存在,即,其具有旋转平面偏振光的平面的能力。在描述旋光化合物中,前缀D和L或R和S用于表示分子关于其手性中心的绝对构型。前缀d和l或(+)和(-)用于指定平面偏振光通过化合物的旋转标志,其中(-)或l意指化合物为左旋的。带有前缀(+)或d的化合物为右旋的。针对给定化学结构,这些立体异构体为相同的,只不过其彼此为镜像。特定立体异构体还可称为对映异构体,且此类异构体的混合物常常称为对映异构混合物。对映异构体的50:50混合物称为外消旋混合物或外消旋物,其可在化学反应或过程中不存在立体选择或立体特异性的情况下出现。术语“外消旋混合物”和“外消旋物”是指两种缺少旋光性的对映异构物质的等摩尔混合物。
术语“互变异构体”或“互变异构形式”是指可经由低能垒相互转化的具有不同能量的结构异构体。例如,质子互变异构体(还称为质子转移互变异构体)包括经由质子的迁移的相互转化,诸如酮-烯醇和亚胺-烯胺异构化。原子价互变异构体包括通过一些键合电子的重新组织的相互转化。
术语“保护基”或“保护部分”是指常用于阻断或保护特定官能团同时使化合物、其衍生物或其缀合物上的其他官能团反应的取代基。
“羧酸保护基”为连接至羰基的阻断或保护化合物中的羧酸官能团的取代基。此类基团为本领域中熟知的(参见例如,P.Wuts和T.Greene,2007,Protective Groups inOrganic Synthesis,第5章,J.Wiley&Sons,NJ)。适合的羧酸保护基包括但不限于烷基酯(例如,甲酯或叔丁酯)、苄酯、硫酯(例如,叔丁基硫酯)、甲硅烷酯(例如,三甲基甲硅烷酯)、9-芴基甲酯、(2-三甲基甲硅烷基)乙氧基甲酯、2-(三甲基甲硅烷基)乙酯、二苯基甲酯或噁唑啉。在某些实施方案中,羧酸保护基为甲酯、叔丁酯、苄酯或三甲基硅酯。在某些实施方案中,羧酸保护基为叔丁酯。
如本文所使用,“羧酸去保护剂”涉及能够使羧酸保护基断裂以形成游离羧酸的试剂。此类试剂为本领域中熟知的(参见例如,P.Wuts和T.Greene,2007,Protective Groupsin Organic Synthesis,第5章,J.Wiley&Sons,NJ)且取决于所使用的羧酸保护基。例如,当羧酸保护基为叔丁酯时,其可被酸断裂。在某些实施方案中,羧酸去保护剂为三氟乙酸。
如本文所使用,“醇活化剂”涉及增加羟基的反应性从而使得羟基成为较好离去基团的试剂。此类醇活化剂的实例包括对甲苯磺酰氯、亚硫酰氯、三氟甲磺酸酐、甲磺酰氯、甲磺酸酐、三苯基膦、酰氯、4-二甲基氨基吡啶等等。在某些实施方案中,醇活化剂为亚硫酰氯。在某些实施方案中,醇活化剂为三苯基膦。
如本文所使用的短语“盐”是指本发明的化合物的有机盐或无机盐。示例性盐包括但不限于硫酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐、草酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、硝酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、异烟酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、酸式柠檬酸盐、酒石酸盐、油酸盐、鞣酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、龙胆酸盐、富马酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、蔗糖酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲烷磺酸盐“甲磺酸盐”、乙烷磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、双羟萘酸盐(即,1,1’-亚甲基-双-(2-羟基-3-萘酸盐))、碱金属(例如,钠和钾)盐、碱土金属(例如,镁)盐和铵盐。盐可涉及纳入另一分子,诸如乙酸根离子、琥珀酸根离子或其他反离子。反离子可为稳定母体化合物上的电荷的任何有机或无机部分。此外,盐可在其结构中具有超过一个带电原子。其中多个带电原子属于盐的部分的情况可具有多个反离子。因此,盐可具有一个或多个带电原子和/或一个或多个反离子。
若本发明的化合物为碱,则所需盐可通过本领域中可利用的任何适合的方法来制备,例如,利用以下来处理游离碱:无机酸,诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、甲烷磺酸、磷酸等等;或有机酸,诸如乙酸、马来酸、琥珀酸、扁桃酸、富马酸、丙二酸、丙酮酸、草酸、乙醇酸、水杨酸、吡喃糖苷酸(诸如葡糖醛酸或半乳糖醛酸)、α羟酸(诸如柠檬酸或酒石酸)、氨基酸(诸如天冬氨酸或谷氨酸)、芳族酸(诸如苯甲酸或肉桂酸)、磺酸(诸如对甲苯磺酸或乙烷磺酸)等等。
若本发明的化合物为酸,则所需盐可通过任何适合的方法制备,例如,利用无机或有机碱处理游离酸,所述无机或有机碱诸如胺(伯胺、仲胺或叔胺)、碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物等等。适合的盐的说明性实例包括但不限于衍生自以下的有机盐:氨基酸,诸如甘氨酸和精氨酸;氨;伯、仲和叔胺;和环胺,诸如哌啶、吗啉和哌嗪;和衍生自以下的无机盐:钠、钙、钾、镁、锰、铁、铜、锌、铝和锂。
在某些实施方案中,盐为药学上可接受的盐。短语“药学上可接受的”指示物质或组合物必须在化学上和/或毒理学上与构成调配物的其他成分和/或用其所治疗的哺乳动物为相容的。
本发明的方法
本发明提供用于制备吲哚啉并苯二氮
Figure BDA0004081534140000144
二聚体化合物和前体的模块化合成方法。通过本发明制备的诸如下文描述的式(V)或(V-1)的化合物或其盐的前体化合物可用于合成吲哚啉并苯二氮
Figure BDA0004081534140000145
二聚体化合物,所述化合物具有多样的用于与细胞结合剂共价键联以形成细胞结合剂-吲哚啉并苯二氮
Figure BDA0004081534140000146
缀合物的接头。
在第一实施方案中,本发明提供一种制备式(A)化合物:
Figure BDA0004081534140000141
或其盐的方法,所述方法包括使式(V)化合物:
Figure BDA0004081534140000142
或其盐与式(X)化合物反应:
Figure BDA0004081534140000143
其中:
N与C之间的每一双线
Figure BDA0004081534140000155
独立地表示单键或双键,前提是当它为双键时,X不存在且Y为-H,且当它为单键时,X和Y均为-H;且
E为-OH、卤根或-C(=O)E为活化酯。
第一实施方案中还包括一种制备式(dA)化合物:
Figure BDA0004081534140000151
或其盐的方法,所述方法包括使式(dV)化合物:
Figure BDA0004081534140000152
或其盐与式(X)化合物反应:
Figure BDA0004081534140000153
其中变量与针对式(A)所述的相同。
在某些实施方案中,对于式(A)或(dA)化合物,N与C之间的两条双线
Figure BDA0004081534140000156
独立地表示双键。在某些实施方案中,N与C之间的两条双线
Figure BDA0004081534140000157
独立地表示单键。
在某些实施方案中,对于式(A)或(dA)化合物,N与C之间的双线
Figure BDA0004081534140000158
之一表示双键;且N与C之间的另一双线
Figure BDA0004081534140000159
表示单键,且式(A)化合物由下式:
Figure BDA0004081534140000154
或其盐表示,且式(dA)化合物由下式:
Figure BDA0004081534140000161
或其盐表示。
在第二实施方案中,对于第一实施方案中描述的方法而言,式(A)化合物或其盐由式(A-1):
Figure BDA0004081534140000162
或其盐表示,且所述方法包括使式(V-1)化合物:
Figure BDA0004081534140000163
或其盐与式(X-1)化合物反应:
Figure BDA0004081534140000164
其中E为-OH、卤根或-C(=O)E为活化酯。
同样在第二实施方案中,对于第一实施方案中描述的方法而言,式(dA)化合物或其盐由式(dA-1):
Figure BDA0004081534140000165
或其盐表示,且所述方法包括使式(dV-1):
Figure BDA0004081534140000171
或其盐与式(X-1)化合物反应:
Figure BDA0004081534140000172
其中E为-OH、卤根或-C(=O)E为活化酯。
在第三实施方案中,本发明提供一种制备式(A)化合物:
Figure BDA0004081534140000173
或其盐的方法,所述方法包括以下步骤:
1)使式(IV)化合物:
Figure BDA0004081534140000174
或其盐与还原剂反应以形成式(V)化合物:
Figure BDA0004081534140000175
或其盐;以及
2)使式(V)化合物或其盐与化合物式(X)反应:
Figure BDA0004081534140000181
其中:
N与C之间的每一双线
Figure BDA0004081534140000185
独立地表示单键或双键,前提是当它为双键时,
X不存在且Y为-H,且当它为单键时,X和Y均为-H;且E为-OH、卤根或-C(=O)E为活化酯。
在第三实施方案中还包括一种制备式(dA)化合物:
Figure BDA0004081534140000182
或其盐的方法,所述方法包括以下步骤:
1)使式(dIV)化合物:
Figure BDA0004081534140000183
或其盐与还原剂反应以形成式(dV)化合物:
Figure BDA0004081534140000184
或其盐;以及
2)使式(dV)化合物或其盐与式(X)化合物反应:
Figure BDA0004081534140000191
其中变量与针对式(A)所述的相同。
在某些实施方案中,N与C之间的两条双线
Figure BDA0004081534140000195
独立地表示双键。在某些实施方案中,N与C之间的两条双线
Figure BDA0004081534140000196
独立地表示单键。
在某些实施方案中,N与C之间的双线
Figure BDA0004081534140000197
之一表示双键;且N与C之间的另一双线
Figure BDA0004081534140000198
表示单键,式(A)化合物由下式:
Figure BDA0004081534140000192
或其盐表示,且式(dA)化合物由下式:
Figure BDA0004081534140000193
或其盐表示。
在第四实施方案中,对于第三实施方案的方法而言,式(A)化合物或其盐由式(A-1):
Figure BDA0004081534140000194
或其盐表示,且所述方法包括以下步骤:
1)使式(IV-1)化合物:
Figure BDA0004081534140000201
或其盐与还原剂反应以形成式(V-1)化合物:
Figure BDA0004081534140000202
或其盐;以及
2)使式(V-1)化合物或其盐与式(X-1)化合物反应:
Figure BDA0004081534140000203
其中E为-OH、卤根或-C(=O)E为活化酯。
同样在第四实施方案中,对于第三实施方案的方法而言,式(dA)化合物或其盐由式(dA-1):
Figure BDA0004081534140000204
或其盐表示,且所述方法包括以下步骤:
1)使式(dIV-1)化合物:
Figure BDA0004081534140000205
或其盐与还原剂反应以形成式(dV-1)化合物:
Figure BDA0004081534140000211
或其盐;以及
2)使式(dV-1)化合物或其盐与式(X-1)反应:
Figure BDA0004081534140000212
其中E为-OH、卤根或-C(=O)E为活化酯。
在第五实施方案中,对于第三或第四实施方案的方法而言,可将硝基(-NO2)基团转化成胺(-NH2)基团的任何适合的还原剂可用于步骤1)的反应。在某些实施方案中,还原剂选自由以下组成的组:氢气、亚硫酸氢钠、硫化钠、氯化亚锡、氯化钛(II)、锌、铁和碘化钐。在某些实施方案中,还原剂为Fe/NH4Cl、Fe/NH4Cl、Zn/NH4Cl、FeSO4/NH4OH或海绵镍。在特定实施方案中,还原剂为Fe/NH4Cl。
在某些实施方案中,式(IV)、(dIV)、(IV-1)或(dIV-1)化合物与还原剂之间的反应是在水和一或多种有机溶剂的混合物中进行的。可使用任何适合的有机溶剂。示例性有机溶剂包括但不限于DMF、CH2Cl2、二氯乙烷、THF、二甲基乙酰胺、甲醇、乙醇等等。在某些实施方案中,有机溶剂为THF或甲醇或其组合。在特定实施方案中,式(IV)、(dIV)、(IV-1)或(dIV-1)化合物与还原剂之间的反应是在水、THF和甲醇的混合物中进行的。
在第六实施方案中,对于第一、第二、第三、第四或第五实施方案中任一项的方法而言,E为-OH且式(V)化合物与式(X)化合物之间、式(dV)化合物与式(X)化合物之间、式(V-1)化合物与式(X-1)化合物之间或式(dV-1)化合物与式(dX-1)化合物之间的反应是在活化剂存在下进行的。
在某些实施方案中,活化剂为碳二亚胺、脲
Figure BDA0004081534140000213
、活性酯、
Figure BDA0004081534140000214
、2-烷基-1-烷基羰基-1,2-二氢喹啉、2-烷氧基-1-烷氧基羰基-1,2-二氢喹啉、2,4,6-三烷基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三磷杂环己烷2,4,6-三氧化物或烷基氯甲酸酯。在特定实施方案中,活化剂为碳二亚胺。在更特定实施方案中,活化剂为二环己基碳二亚胺(DCC)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDC)或二异丙基碳二亚胺(DIC)。在另一特定实施方案中,活化剂为N-乙氧基羰基-2-乙氧基-1,2-二氢喹啉(EEDQ)。
在某些实施方案中,式(V)化合物与式(X)化合物之间、式(dV)与式(X)之间、式(V-1)化合物与式(X-1)化合物之间或式(dV-1)化合物与式(X-1)化合物之间的反应是在有机溶剂或溶剂混合物中进行的。可使用本文描述的任何适合的有机溶剂。在某些实施方案中,有机溶剂为二氯甲烷或甲醇或其混合物。
在第七实施方案中,本发明提供一种制备式(Xa)化合物:
Figure BDA0004081534140000221
或其盐的方法,所述方法包括使式(IX)化合物:
Figure BDA0004081534140000222
或其盐与羧酸去保护剂反应,其中P1为羧酸保护基。
在第八实施方案中,对于第七实施方案的方法而言,式(Xa)化合物由式(X-1a):
Figure BDA0004081534140000223
或其盐表示,且所述方法包括使式(IX-1)化合物:
Figure BDA0004081534140000224
或其盐与羧酸去保护剂反应,其中P1为羧酸保护基。
在第九实施方案中,本发明提供一种制备式(IX)化合物:
Figure BDA0004081534140000231
的方法,所述方法包括使式(VIII)化合物:
Figure BDA0004081534140000232
或其盐与式(c)化合物:
Figure BDA0004081534140000233
或其盐反应,其中E1为-OH、卤根或-C(=O)E1为活化酯;且P1为羧酸保护基。
在第十实施方案中,式(IX)化合物或其盐由式(IX-1):
Figure BDA0004081534140000234
或其盐表示,且所述方法包括使式(VIII)化合物:
Figure BDA0004081534140000235
或其盐与式(c-1)化合物:
Figure BDA0004081534140000236
或其盐反应,其中E1为-OH、卤根或-C(=O)E1为活化酯;且P1为羧酸保护基。
在第十一实施方案中,本发明提供一种制备式(Xa)化合物:
Figure BDA0004081534140000241
或其盐的方法,所述方法包括以下步骤:
1)使式(VIII)化合物:
Figure BDA0004081534140000242
或其盐与式(c)化合物:
Figure BDA0004081534140000243
或其盐反应以形成式(IX)化合物:
Figure BDA0004081534140000244
以及
2)使式(IX)化合物与羧酸去保护剂反应,其中E1为-OH、卤根或-C(=O)E1为活化酯;且P1为羧酸保护基。
在第十二实施方案中,式(Xa)化合物或其盐由式(X-1a):
Figure BDA0004081534140000245
或其盐表示,所述方法包括以下步骤:
1)使式(VIII)化合物:
Figure BDA0004081534140000246
或其盐与式(c-1)化合物:
Figure BDA0004081534140000251
或其盐反应以形成式(IX-1)化合物:
Figure BDA0004081534140000252
以及
2)使式(IX-1)化合物与羧酸去保护剂反应,其中E1为-OH、卤根或-C(=O)E1为活化酯;且P1为羧酸保护基。
在某些实施方案中,对于第七、第八、第九、第十、第十一或第十二实施方案的方法而言,由P1表示的羧酸保护可为本领域中已知的任何适合的羧酸保护基。在某些实施方案中,羧酸保护基包括但不限于烷基酯(例如,甲酯或叔丁酯)、苄酯、硫酯(例如,叔丁基硫酯)、甲硅烷基酯(例如,三甲基甲硅烷基酯)、9-芴基甲酯、(2-三甲基甲硅烷基)乙氧基甲酯、2-(三甲基甲硅烷基)乙酯、二苯基甲酯或噁唑啉。在某些实施方案中,羧酸保护基为甲酯、叔丁酯、苄酯或三甲基甲硅烷基酯,即,P1为-OMe、-OtBu、-OBn、-O-甲硅烷基(例如,-OSi(Me)3)。在某些实施方案中,羧酸保护基为叔丁酯,即,P1为-OtBu。
为将羧酸保护基去保护,可使用本领域中已知的任何适合的去保护剂。适合的去保护剂取决于羧酸保护基的性质。例如,当P1为-OtBu时,保护基可通过用酸、碱或适合的还原剂处理来移除。在某些实施方案中,酸可用于移除叔丁酯保护基。示例性酸包括但不限于甲酸、乙酸、三氟乙酸、盐酸和磷酸。在特定实施方案中,三氟乙酸用作去保护剂。
在某些实施方案中,去保护反应可在任何适合的有机溶剂中进行。示例性有机溶剂包括但不限于DMF、CH2Cl2、二氯乙烷、THF、二甲基乙酰胺、甲醇、乙醇等等。在某些实施方案中,去保护反应是在二氯甲烷中进行的。
在某些实施方案中,对于第九、第十、第十一或第十二实施方案的方法而言,E1为-OH且式(VIII)化合物与式(c)化合物或式(c-1)化合物之间的反应是在活化剂存在下进行的。
在某些实施方案中,活化剂为碳二亚胺、脲
Figure BDA0004081534140000262
、活性酯、
Figure BDA0004081534140000263
、2-烷基-1-烷基羰基-1,2-二氢喹啉、2-烷氧基-1-烷氧基羰基-1,2-二氢喹啉、2,4,6-三烷基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三磷杂环己烷2,4,6-三氧化物或烷基氯甲酸酯。在特定实施方案中,活化剂为2,4,6-三烷基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三磷杂环己烷2,4,6-三氧化物。在更特定实施方案中,活化剂为2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三磷杂环己烷2,4,6-三氧化物。在某些实施方案中,式(VIII)化合物与式(c)化合物或式(c-1)化合物之间的反应是在碱存在下进行的。在某些实施方案中,碱为非亲核碱。示例性非亲核碱包括但不限于三乙胺、咪唑、二异丙基乙胺、吡啶、2,6-二甲基吡啶、二甲基甲酰胺、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(DBU)或四甲基哌啶。在特定实施方案中,碱为三乙胺或二异丙基乙胺。在另一特定实施方案中,碱为二异丙基乙胺。
在某些实施方案中,式(VIII)化合物与式(c)化合物或式(c-1)化合物之间的反应是在上文所述的活化剂和上文所述的碱存在下进行的。在某些实施方案中,反应是在2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三磷杂环己烷2,4,6-三氧化物和三乙胺或二异丙基乙胺存在下进行的。在特定实施方案中,反应是在2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三磷杂环己烷2,4,6-三氧化物和二异丙基乙胺存在下进行的。
任何适合的有机溶剂可用于式(VIII)化合物与式(c)化合物或式(c-1)化合物之间的反应。在某些实施方案中,反应是在二氯甲烷中进行的。
在第十三实施方案中,对于第九、第十、第十一或第十二实施方案的方法而言,式(VIII)化合物由式(VIIIa)表示:
Figure BDA0004081534140000261
且式(VIIIa)化合物或其盐通过包括以下步骤的方法制备:
a)使式(VI)化合物:
Figure BDA0004081534140000271
或其盐与式(d)化合物或:
Figure BDA0004081534140000272
其盐反应以形成式(VII)化合物:
Figure BDA0004081534140000273
以及
b)使式(VII)化合物与羧酸去保护剂反应以形成式(VIIIa)化合物或其盐,其中P2为羧酸保护基。
可使用任何适合的羧酸保护基。在某些实施方案中,羧酸保护基包括但不限于烷基酯(例如,甲酯或叔丁酯)、苄酯、硫酯(例如,叔丁基硫酯)、甲硅烷基酯(例如,三甲基甲硅烷基酯)、9-芴基甲酯、(2-三甲基甲硅烷基)乙氧基甲酯、2-(三甲基甲硅烷基)乙酯、二苯基甲酯或噁唑啉。在某些实施方案中,羧酸保护基为甲酯、叔丁酯、苄酯或三甲基甲硅烷基酯,即,P2为-OMe、-OtBu、-OBn、-O-甲硅烷基(例如,-OSi(Me)3)。在某些实施方案中,羧酸保护基为叔丁酯,即,P2为-OtBu。
为将羧酸保护基去保护,可使用本领域中已知的任何适合的羧酸去保护剂。适合的去保护剂取决于羧酸保护基的性质。例如,当P2为-OtBu时,保护基可通过用酸、碱或适合的还原剂处理来移除。在某些实施方案中,酸可用于移除叔丁酯保护基。示例性酸包括但不限于甲酸、乙酸、三氟乙酸、盐酸和磷酸。在特定实施方案中,三氟乙酸用作羧酸去保护剂。
在某些实施方案中,去保护反应可在任何适合的有机溶剂中进行。示例性有机溶剂包括但不限于DMF、CH2Cl2、二氯乙烷、THF、二甲基乙酰胺、甲醇、乙醇等等。在某些实施方案中,去保护反应是在二氯甲烷中进行的。
在某些实施方案中,式(VI)化合物与式(d)化合物之间的反应是在活化剂存在下进行的。可使用本文所述的任何适合的活化剂。在某些实施方案中,活化剂为2,4,6-三烷基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三磷杂环己烷2,4,6-三氧化物。在更特定实施方案中,活化剂为2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三磷杂环己烷2,4,6-三氧化物。
任何适合的有机溶剂可用于式(VI)化合物与式(d)化合物之间的反应。在某些实施方案中,反应是在二氯甲烷中进行的。
在第十四实施方案中,本发明提供一种制备式(II)化合物的方法:
Figure BDA0004081534140000281
所述方法包括使式(I)化合物:
Figure BDA0004081534140000282
与甲苯中的盐酸反应。
同样在第十四实施方案中包括一种制备式(dII)化合物的方法,
Figure BDA0004081534140000283
所述方法包括使式(dI)化合物:
Figure BDA0004081534140000284
与甲苯中的盐酸反应。
在第十五实施方案中,本发明提供一种制备式(IV-1)化合物:
Figure BDA0004081534140000291
或其盐的方法,所述方法包括以下步骤:
1)使式(I)化合物:
Figure BDA0004081534140000292
与甲苯中的盐酸反应以形成式(II)化合物:
Figure BDA0004081534140000293
2)使式(II)化合物与式(a)单体化合物:
Figure BDA0004081534140000294
反应以形成式(III)化合物:
Figure BDA0004081534140000295
或其盐;
3)使式(III)化合物或其盐与式(b)单体化合物:
Figure BDA0004081534140000301
反应以形成式(IV-1)化合物或其盐。
同样在第十五实施方案中包括一种制备式(dIV-1)化合物:
Figure BDA0004081534140000302
或其盐的方法,所述方法包括以下步骤:
1)使式(dI)化合物:
Figure BDA0004081534140000303
与甲苯中的盐酸反应以形成式(dII)化合物:
Figure BDA0004081534140000304
2)使式(dII)化合物与式(a)单体化合物:
Figure BDA0004081534140000305
反应以形成式(dIII)化合物:
Figure BDA0004081534140000311
或其盐;
3)使式(dIII)化合物或其盐与式(b)单体化合物:
Figure BDA0004081534140000312
反应以形成式(dIV-1)化合物或其盐。
在第十六实施方案中,本发明提供一种制备式(A-1)化合物:
Figure BDA0004081534140000313
或其盐的方法,所述方法包括以下步骤:
1)使式(I)化合物:
Figure BDA0004081534140000314
与甲苯中的盐酸反应以形成式(II)化合物:
Figure BDA0004081534140000315
2)使式(II)化合物与式(a)单体化合物:
Figure BDA0004081534140000321
反应以形成式(III)化合物:
Figure BDA0004081534140000322
或其盐;
3)使式(III)化合物或其盐与式(b)单体化合物:
Figure BDA0004081534140000323
反应以形成式(IV-1)化合物:
Figure BDA0004081534140000324
或其盐;
4)使式(IV-1)化合物或其盐与还原剂反应以形成式(V-1)化合物:
Figure BDA0004081534140000325
或其盐;以及
5)使式(V-1)化合物或其盐与式(X-1)化合物:
Figure BDA0004081534140000331
反应以形成式(A-1)化合物或其盐,其中E为-OH、卤根或-C(=O)E为活化酯。
同样在第十六实施方案中包括一种制备式(dA-1)化合物:
Figure BDA0004081534140000332
或其盐的方法,所述方法包括以下步骤:
1)使式(dI)化合物:
Figure BDA0004081534140000333
与甲苯中的盐酸反应以形成式(dII)化合物:
Figure BDA0004081534140000334
2)使式(dII)化合物与式(a)单体化合物:
Figure BDA0004081534140000341
反应以形成式(dIII)化合物:
Figure BDA0004081534140000342
或其盐;
3)使式(dIII)化合物或其盐与式(b)单体化合物:
Figure BDA0004081534140000343
反应以形成式(dIV-1)化合物:
Figure BDA0004081534140000344
或其盐;
4)使式(dIV-1)化合物或其盐与还原剂反应以形成式(dV-1)化合物:
Figure BDA0004081534140000345
或其盐;以及
5)使式(dV-1)化合物或其盐与式(X-1)化合物:
Figure BDA0004081534140000351
反应以形成式(dA-1)化合物或其盐,其中E为-OH、卤根或-C(=O)E为活化酯。
在第十七实施方案中,对于第十四、第十五或第十六实施方案的方法而言,式(I)或(dI)化合物与浓盐酸反应以形成式(II)或(dII)化合物。例如,可使用30-38w/w%的盐酸。
在某些实施方案中,式(I)或(dI)化合物与盐酸之间的反应是在30℃与110℃之间、40℃与105℃之间、50℃与100℃之间、60℃与100℃之间、70℃与100℃之间、80℃与100℃之间或90℃与100℃之间的温度下进行的。在某些实施方案中,反应是在95℃下进行的。
可进行式(I)或(dI)化合物与盐酸之间的反应直至反应大致完成。例如,反应可进行5分钟至1周之间、5分钟至72小时之间、1小时至48小时之间、1小时至12小时之间、6小时至18小时之间或1小时至6小时之间。
在某些实施方案中,获自式(I)或(dI)化合物和盐酸的反应的式(II)或(dII)化合物是纯化的。式(II)或(dII)化合物可通过柱色谱法或结晶来纯化。在某些实施方案中,式(II)或(dII)化合物是通过结晶纯化的。在特定实施方案中,式(II)或(dII)化合物是在甲苯中结晶的。例如,式(II)或(dII)化合物是通过将化合物溶解于热甲苯中之后进行冷却直至化合物自溶液结晶出来来结晶的。
在第十八实施方案中,对于第十五、第十六或第十七实施方案的方法而言,式(II)或(dII)化合物是与式(a)单体化合物在醇活化剂存在下反应的。可使用任何适合的醇活化剂。在某些实施方案中,醇活化剂为三烷基膦、三芳基膦或三杂芳基膦。在特定实施方案中,醇活化剂为三甲基膦、三丁基膦、三(邻甲苯基)膦、三(间甲苯基)膦、三(对甲苯基)膦、三(2-吡啶基)膦、三(3-吡啶基)膦、三(4-吡啶基)膦或[4-(3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,10-十七氟癸基)苯基]二苯基膦。在另一实施方案中,醇活化剂可为类膦试剂,诸如(三丁基膦烯)乙腈、(氰基亚甲基)三丁基磷烷(CMBP)或(氰基亚甲基)三甲基磷烷(CMMP)。在更特定实施方案中,醇活化剂为三苯基膦。在又一更特定实施方案中,醇为三丁基膦。在一个实施方案中,醇活化剂可为聚合物结合或聚合物支载的,诸如聚合物结合或聚合物支载的三烷基膦、三芳基膦(例如,三苯基膦)或三杂芳基膦。
在某些实施方案中,对于第十八实施方案中所述的方法而言,式(II)或(dII)化合物与式(a)单体化合物在偶氮二甲酸酯存在下反应。在一个实施方案中,偶氮二甲酸酯选自由以下组成的组:偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)、偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)、1,1’-(偶氮二羰基)二哌啶(ADDP)、偶氮二甲酸二叔丁酯(DTAD)、1,6-二甲基-1,5,7-六氢-1,4,6,7-四氮杂辛因-2,5-二酮(DHTD)、二(4-氯苄基)偶氮二甲酸酯(DCAD)、偶氮二甲酸二吗啉、N,N,N’,N’-四甲基偶氮二甲酰胺(TMAD)、N,N,N’,N’-四异丙基偶氮二甲酰胺(TIPA)、4,4’-偶氮吡啶、双(2,2,2-三氯乙基)偶氮二甲酸酯、邻(叔丁基二甲基甲硅烷基)-N-甲苯磺酰基羟基胺、二(4-氯苄基)偶氮二甲酸酯、环状1,6-二甲基-1,5,7-六氢-1,4,6,7-四氮杂辛因-2,5-二酮(DHTD)、乙炔二甲酸二甲酯(DMAD)、偶氮二甲酸二-2-甲氧基乙酯、二(4-氯苄基)偶氮二甲酸酯和双(4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,9-十三氟壬基)偶氮二甲酸酯。更明确地说,偶氮二甲酸酯为DIAD。在一个实施方案中,偶氮二甲酸酯为聚合物结合或聚合物支载的,诸如聚合物支载的烷基偶氮二甲酸酯(例如,聚合物结合的DEAD、DIAD、DTAD或ADDP)。
在特定实施方案中,对于第十八实施方案的方法,式(II)或(dII)化合物与式(a)单体化合物在三丁基膦或三苯基膦和偶氮二甲酸酯存在下反应。在一个实施方案中,偶氮二甲酸酯选自由以下组成的组:偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)、偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)、1,1’-(偶氮二羰基)二哌啶(ADDP)和偶氮二甲酸二叔丁酯(DTAD)。更明确地说,偶氮二甲酸酯为DIAD。在更特定实施方案中,式(II)或(dII)化合物与式(a)单体化合物在三丁基膦和DIAD存在下反应。
在某些实施方案中,醇活化剂和偶氮二甲酸酯混合在一起以形成醇活化剂-偶氮二甲酸酯复合物。式(II)或(dII)化合物在与式(a)单体化合物接触之前首先与复合物混合。
在某些实施方案中,上文所述的第十八实施方案的反应可在有机溶剂中进行。可使用本文所述的任何适合的有机溶剂。在某些实施方案中,有机溶剂为THF。
在第十九实施方案中,对于第十五、第十六、第十七或第十八实施方案的方法而言,在所述方法的步骤3)中,式(III)或(dIII)化合物或其盐与式(b)单体化合物在碱存在下反应。在某些实施方案中,碱为碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢化钠或氢化钾。优选地,碱为碳酸钾。
在某些实施方案中,式(III)或(dIII)化合物或其盐与式(b)单体化合物之间的反应还包含碘化钾。
在某些实施方案中,式(III)或(dIII)化合物或其盐与式(b)单体化合物之间的反应是在碳酸钾和碘化钾存在下进行的。
任何适合的有机溶剂可用于第二十实施方案的方法。在一个实施方案中,溶剂为极性非质子溶剂。示例性溶剂包括但不限于二甲基甲酰胺(DMF)、CH2Cl2、二氯乙烷、THF、二甲基乙酰胺等等。在某些实施方案中,二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺用作溶剂。
在第二十实施方案中,对于第十五、第十六、第十七、第十八或第十九实施方案的方法而言,在步骤4)的反应中,还原剂选自由以下组成的组:氢气、亚硫酸氢钠、硫化钠、氯化亚锡、氯化钛(II)、锌、铁和碘化钐。在某些实施方案中,还原剂为Fe/NH4Cl、Fe/NH4Cl、Zn/NH4Cl、FeSO4/NH4OH或海绵镍。在特定实施方案中,还原剂为Fe/NH4Cl。
在某些实施方案中,式(IV-1)或(dIV-1)化合物与还原剂之间的反应是在水和一或多种有机溶剂的混合物中进行的。可使用任何适合的有机溶剂。示例性有机溶剂包括但不限于DMF、CH2Cl2、二氯乙烷、THF、二甲基乙酰胺、甲醇、乙醇等等。在某些实施方案中,有机溶剂为THF或甲醇或其组合。在特定实施方案中,式(IV-1)或(dIV-1)化合物与还原剂之间的反应是在水、THF和甲醇的混合物中进行的。
在一些实施方案中,对于上文所述的方法而言,式(dIII)化合物可通过包括以下步骤的另选方法制备:
a)通过使式(dI)化合物:
Figure BDA0004081534140000381
与醇保护剂反应以形成式(dI1)化合物:
Figure BDA0004081534140000382
来将醇保护基引入到式(dI)化合物的一个或多个伯醇上;
b)使式(dI1)化合物与氯化剂反应以形成式(dI2)化合物:
Figure BDA0004081534140000383
c)使式(dI2)化合物与醇去保护剂反应以形成式(dI3)化合物:
Figure BDA0004081534140000384
以及
d)使式(dI3)化合物与磺化剂反应以形成式(dI4)化合物:
Figure BDA0004081534140000385
以及
e)使式(dI4)化合物与式(a)单体化合物:
Figure BDA0004081534140000391
反应以形成式(dIII)化合物,其中P1为醇保护基且X1为磺酸酯。
在一个实施方案中,P1为甲硅烷基保护基。示例性甲硅烷基保护基包括但不限于二甲基异丙基甲硅烷基、二乙基异丙基甲硅烷基、二甲基己基甲硅烷基、三甲基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、三苄基甲硅烷基、三苯基甲硅烷基、2-降冰片基二甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、2-三甲基乙基甲硅烷基(TEOC)或[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基。在一个实施方案中,P1为甲硅烷基保护基,即三乙基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基或叔丁基二甲基甲硅烷基。在另一实施方案中,P1为叔丁基二甲基甲硅烷基。
在一个实施方案中,甲硅烷基保护基是通过使式(dI)化合物与R-Cl、R-Br、R-I或R-OSO2CF3在碱存在下反应来引入的,其中R为二甲基异丙基甲硅烷基、二乙基异丙基甲硅烷基、二甲基己基甲硅烷基、三甲基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、三苄基甲硅烷基、三苯基甲硅烷基、2-降冰片基二甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基或叔丁基二苯基甲硅烷基。在一个实施方案中,碱为非亲核碱,诸如咪唑、三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、2,6-二甲基吡啶、1,8-二氮杂双环十一-7-烯或四甲基哌啶。
在一个实施方案中,氯化试剂选自由以下组成的组:四氯化碳、甲磺酰氯、硫酰氯、亚硫酰氯、氰尿酰氯、N-氯代琥珀酰亚胺、氧氯化磷(V)、五氯化磷和三氯化磷。在一个实施方案中,氯化试剂为甲磺酰氯。
在一个实施方案中,醇去保护试剂为四正丁基氟化铵、三(二甲基氨基)锍二氟三甲基酸硅酸盐、氟化氢或其溶剂合物、氟化氢吡啶、四氟化硅、六氟硅酸、氟化铯、盐酸、乙酸、三氟乙酸、吡啶对甲苯磺酸盐、对甲苯磺酸(p-TsOH)、甲酸、高碘酸。在一个实施方案中,醇去保护试剂为氟化氢吡啶。
在一个实施方案中,X1为甲磺酸盐、甲苯磺酸盐、对溴苯磺酸盐或三氟甲磺酸盐。在另一实施方案中,X1为甲磺酸盐。
在一个实施方案中,磺化试剂为甲磺酸酐、甲磺酰氯、对甲苯磺酰氯、4-溴苯磺酰氯或三氟甲磺酸酐。在一个实施方案中,磺化试剂为甲磺酸酐。
在一个实施方案中,用于制备式(dIII)化合物的另选方法包括以下步骤:
a)使式(dI)化合物与四丁基氯二甲基硅烷反应以形成式(dI1’)化合物:
Figure BDA0004081534140000401
b)使式(dI1’)化合物与甲磺酰氯反应以形成式(dI2’)化合物:
Figure BDA0004081534140000402
c)使式(dI2’)化合物与醇保护剂反应以形成式(dI3)化合物:
Figure BDA0004081534140000403
其中所述醇保护剂为HF-吡啶;
d)使式(dI3)化合物与甲磺酸酐或甲磺酰氯反应以形成式(dI4’)化合物:
Figure BDA0004081534140000404
以及
e)使式(dI4’)化合物与式(a)单体化合物:
Figure BDA0004081534140000411
在碱(例如,碳酸钠或碳酸钾)存在下反应以形成式(dIII)化合物。
在第二十一实施方案中,对于第十六、第十七、第十八、第十九或第二十实施方案的方法而言,式(X-1)化合物由式(X-1a):
Figure BDA0004081534140000412
表示且式(X-1a)化合物或其盐通过包括以下步骤的方法来制备:
a)使式(VI)化合物:
Figure BDA0004081534140000413
或其盐与式(d)化合物:
Figure BDA0004081534140000414
或其盐反应以形成式(VII)化合物:
Figure BDA0004081534140000415
或其盐;
b)使式(VII)化合物或其盐与羧酸去保护剂反应以形成式(VIIIa)化合物:
Figure BDA0004081534140000416
或其盐;
c)使式(VIIIa)化合物或其盐与式(c-1)化合物:
Figure BDA0004081534140000421
或其盐反应以形成式(IX-1)化合物:
Figure BDA0004081534140000422
或其盐;以及
d)使式(IX-1)化合物或其盐与羧酸去保护剂反应,其中P1和P2各自独立地为羧酸保护基。
在某些实施方案中,对于第二十二实施方案的方法而言,P1和P2各自独立地为本文所述的适合的羧酸保护基。在某些实施方案中,P1和P2各自独立地为-OMe、-OtBu、-OBn、-O-甲硅烷基(例如,-OSi(Me)3)。在某些实施方案中,P1和P2均为-OtBu。
为将羧酸保护基去保护,可使用本领域中已知的任何适合的羧酸去保护剂。适合的去保护剂取决于羧酸保护基的性质。例如,当P1和P2为-OtBu时,保护基可通过用酸、碱或适合的还原剂处理来移除。在某些实施方案中,酸可用于移除叔丁酯保护基。示例性酸包括但不限于甲酸、乙酸、三氟乙酸、盐酸和磷酸。在特定实施方案中,三氟乙酸用作羧酸去保护剂。
在某些实施方案中,去保护反应可在任何适合的有机溶剂中进行。示例性有机溶剂包括但不限于DMF、CH2Cl2、二氯乙烷、THF、二甲基乙酰胺、甲醇、乙醇等等。在某些实施方案中,去保护反应是在二氯甲烷中进行的。
在某些实施方案中,对于第二十二实施方案的方法而言,式(VI)化合物与式(d)化合物之间的反应和式(VIIIa)化合物与式(c-1)化合物之间的反应是在活化剂存在下进行的。在某些实施方案中,活化剂独立地选自2,4,6-三烷基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三磷杂环己烷2,4,6-三氧化物、碳二亚胺、脲
Figure BDA0004081534140000431
、活性酯、
Figure BDA0004081534140000432
、2-烷基-1-烷基羰基-1,2-二氢喹啉、2-烷氧基-1-烷氧基羰基-1,2-二氢喹啉和烷基氯甲酸酯。在某些实施方案中,活化剂为2,4,6-三烷基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三磷杂环己烷2,4,6-三氧化物。在特定实施方案中,活化剂为2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三磷杂环己烷2,4,6-三氧化物。
任何适合的有机溶剂可用于式(VI)化合物与式(d)化合物之间或式(VIIIa)化合物与式(c-1)化合物之间的反应。在某些实施方案中,反应是在二氯甲烷中进行的。
本发明的化合物
本发明中还提供本文所述的化合物,例如,式(A)、(dA)、(A’)、(dA’)、(A-1)、(dA-1)、(II)、(dII)、(III)、(dIII)、(IV)、(dIV)、(IV-1)、(dIV-1)、(V)、(dV)、(V-1)、(dV-1)、(VI)、(VI-1)、(VII)、(VIII)、(VIIIa)、(IX)、(IX-1)、(X)、(X-1)、(Xa)或(X-1a)化合物或其盐。
在某些实施方案中,本发明的化合物由式(VII)、(VIII)、(VIIIa)、(IX-1)、(X-1)或(X-1a)或其盐表示。
在某些实施方案中,本文所述化合物诸如式(A)、(A’)、(A-1)、(II)、(III)、(IV)、(IV-1)、(V)、(V-1)、(VI)、(VI-1)、(VII)、(VIII)、(VIIIa)、(IX)、(IX-1)、(X)、(X-1)、(Xa)或(X-1a)化合物或其盐为同位素标记或放射性标记的。本文所述的化合物的放射性标记的化合物可适用于活体外分析或活体内分析中的放射成像。“同位素标记的”或“放射性标记的”化合物与本文所公开的化合物相同,但是实际上一个或多个原子由具有与通常在自然界中存在的(即,天然存在的)的原子质量或质量数不同的原子质量或质量数的原子置换或取代。本公开的化合物中未特别标记为同位素的任何原子意味着表示在约天然同位素丰度下的给定元素。例如,H表示具有99.985%的天然丰度的氕(1H)和具有0.015%的天然丰度的氘(2H)。可并入化合物中的适合的放射性核种包括但不限于2H(氘还写作D)、3H(氚还写作T)、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、18F、35S、36Cl、75Br、76Br、77Br、82Br、123I、124I、125I或131I。在一些实施方案中,放射性核种为3H、14C、35S、82Br或125I。在一些实施方案中,放射性核种为3H或125I。尽管基于所使用的试剂,合成化合物中自然同位素丰度可有所不同,但是相较于式(dA)、(dA’)、(dA-1)、(dII)、(dIII)、(dIV)、(dIV-1)、(dV)和(dV-1)化合物中稳定同位素的浓度,自然界中丰富的稳定的氢同位素诸如氘的浓度是可不计的。因此,当式(dA)、(dA’)、(dA-1)、(dII)、(dIII)、(dIV)、(dIV-1)、(dV)和(dV-1)化合物的特定位置含有氘原子时,在那个位置处氘的浓度大致上大于氘的自然丰度,氘的自然丰度为0.015%。在一些实施方案中,含有氘原子的位置具有以下的氘富集、或氘并入、或氘浓度:至少1%、至少5%、至少10%、至少15%、至少20%、至少25%、至少30%、至少35%、至少40%、至少45%、至少50%、至少55%、至少60%、至少65%、至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%。术语“氘富集”是指在本公开的给定位置处并入氘代替氕的百分比。用于将放射性同位素并入有机化合物中的合成方法适用于本发明的化合物且在本领域中为熟知的。用于将氚并入目标分子中的合成方法的实例为利用氚气体催化还原、利用硼氢化钠还原或利用氢化锂铝还原或氚气体暴露标记。用于将125I并入目标分子中的合成方法的实例为Sandmeyer反应和类似反应,或芳基或杂芳基溴化物与125I的交换。
本文和随后实施例中引用的所有参考文献均以全文引用方式明确地并入。
实施例
现将通过参考非限制性实施例说明本发明。除非另有说明,否则所有百分比、比率、份数等等均按重量计。所有试剂均购自Aldrich Chemical公司,New Jersey或其他商业来源。核磁共振(1H NMR)光谱是在Bruker 400MHz仪器上获取的。质谱是在BrukerDaltonics Esquire 3000仪器上获取的,且LCMS是在具有使用电喷洒离子化(柱:AgilentPoroshell 120 C18,3.0x 50mm,2.7μm,8min方法:流率0.75mL/min,溶剂A:具有0.1%甲酸的水,溶剂B:MeCN,5%至98%的MeCN历经7min且98% MeCN历时1min)的Agilent6120单一四极MS的Agilent 1260Infinity LC上获取的且UPLC是在具有单一四极MS ZsprayTM(柱:Acquity BEH C18,2.1x 50mm,1.7μm,方法:2.5min,流率0.8mL/min,溶剂A:水,溶剂B:MeCN,5至95%的MeCN历经2.0min且95% MeCN历时0.5min)的Waters,Acquity系统上获取的。
以下溶剂、试剂、保护基、部分和其他名称可由其括号中的缩写来指代:
Me=甲基;Et=乙基;Pr=丙基;i-Pr=异丙基;Bu=丁基;t-Bu=叔丁基;Ph=苯基,且Ac=乙酰基
Ala=丙氨酸
aq=水溶液
Bn=苄基
DCM或CH2Cl2=二氯甲烷
DIEA或DIPEA=N,N-二异丙基乙胺
DMA=N,N-二甲基乙酰胺
EEDQ=N-乙氧基羰基-2-乙氧基-1,2-二氢喹啉
EtOAc=乙酸乙酯
g=克
h=小时
LC=液相色谱
LCMS=液相色谱质谱法
min=分钟
mg=毫克
mL=毫升
mmol=毫摩尔
Me=甲基
MeOH=甲醇
MS=质谱法
MTBE=甲基叔丁基醚
NMR=核磁共振光谱法
RT或rt=室温(环境,约25℃)
sat或sat’d=饱和
T3P=2,4,6-三烷基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三磷杂环己烷2,4,6-三氧化物
TFA=三氟乙酸
THF=四氢呋喃
TLC=薄层色谱法
UPLC=超高效液相色谱
实施例1.合成2-((S)-2-(6-((2-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)乙基)氨基)-6-己酰氨基)丙酰氨基)丙酸(S)-叔丁酯(化合物1)
步骤1.合成6-((2-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)乙基)氨基)-6-氧代己酸叔丁酯:
Figure BDA0004081534140000461
向1-(2-氨基乙基)-1H-吡咯-2,5-二酮盐酸盐(0.288g,1.632mmol)的二氯甲烷(DCM)(5ml,17体积)溶液中添加DIPEA(0.777ml,4.45mmol),然后添加以DCM(5mL,17体积)溶液的形式的6-(叔丁氧基)-6-氧代己酸(0.300g,1.483mmol)。使反应在RT下搅拌,然后将2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三磷杂环己烷2,4,6-三氧化物(T3P)(1.781mL,2.225mmol)装填至反应中。将反应在RT下搅拌直至起始材料消耗(2h)。将反应利用水(10mL,34体积)淬灭,将各层分离且用DCM(10mL,34体积)萃取水性层一次。将合并有机层用饱和NaHCO3(10mL,34体积)、盐水(10mL,34体积)洗涤,经MgSO4干燥且过滤。将滤液在真空下浓缩且使所得浅棕色油状物通过硅胶色谱法(己烷至100% EtOAc,20min)纯化。将含有产物的级分合并,且在真空下浓缩并置于真空中以干燥24小时来获得所需产物,即化合物1(0.409g,产率88.5%),所需M/Z=324.38,实验值M+1=325.4。化合物1的质子NMR示出于图1中。
步骤2.合成6-((2-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)乙基)氨基)-6-氧代己酸
Figure BDA0004081534140000471
在RT下将化合物1(0.400g,1.233mmol)溶于DCMTFA的混合物(1/1溶液8.0mL,20体积)中,且搅拌60分钟。将反应混合物在真空下浓缩,与甲苯(2x 5.0mL,2x 12.5体积)共同蒸发以获得呈白色固体的化合物2,且无需进一步纯化而使用(0.331g,产率100%)。化合物2的质子NMR示出于图2中。
步骤3.合成2-((S)-2-(6-((2-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)乙基)氨基)-6-己酰氨基)丙酰氨基)丙酸(S)-叔丁酯
Figure BDA0004081534140000472
将化合物2(0.331g,1.233mmol)溶于DCM(5.0mL,15体积)中。将混合物装填DIPEA(0.3mL),接着装填T3P(1.233ml,1.603mmol)。然后添加L-丙氨酰基-L-丙氨酸叔丁酯盐酸盐(312mg,1.233mmol)的DIPEA(0.3mL)溶液。在rt下将反应搅拌2h,之后用水(5.0mL,15体积)淬灭。将各层层分离且用DCM(5.0mL,15体积)萃取水层一次。将合并有机层用饱和NaHCO3(5.0mL,15体积)和盐水(5.0mL,15体积)洗涤,且经MgSO4干燥,过滤且在真空下浓缩以得到呈白色/胶状产物的所需产物(化合物3)。
通过用热DCM(3.5mL,10体积)、接着逐滴添加MTBE(1.0mL,3体积)来使粗产物再结晶。形成白色胶状产物且经过滤以得到所需产物,即化合物3。所需M/Z=466.24,实验值M+1=467.6。化合物3的质子NMR示出于图3中。
步骤4.合成(S)-2-((S)-2-(6-((2-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)乙基)氨基)-6-己酰氨基)丙酰氨基)丙酸
Figure BDA0004081534140000481
将化合物3溶于DCM(4mL)。添加TFA(2mL)且在室温下搅拌反应2小时,之后将反应在真空下浓缩以得到澄清的黄色油状物。将油状物与甲苯(3x 5.0mL,3x 15体积)共同蒸发。
随后将油状物用热DCM(3.5mL,10体积)湿磨,且添加MBTE(1.0mL,3体积)以得到作为所需产物的白色/黄色固体。将固体在真空下干燥以产生化合物4(0.350g,产率69.2%),所需M/Z=410.18,实验值M+1=411.5。
实施例2.合成(3-(氯甲基)-5-硝基苯基)甲醇,化合物5
Figure BDA0004081534140000482
在配备有磁力搅拌、用于温度控制的J-Kem、氮气层和冷凝器的250mL圆底烧瓶中装填(5-硝基-1,3-亚苯基)二甲醇(5.0g,27.3mmol)。添加甲苯(90.0mL,18体积)且将所得悬浮液在室温下搅拌。向反应装填浓盐酸(37%,10.0mL,2体积),且将反应在室温下搅拌10分钟。然后将反应加热至95℃。在加热至45℃之后,反应变为澄清的,并具有浅橙色色调。在95℃下将反应加热过夜。在95℃下搅拌过夜之后,使反应冷却至室温。观察到反应为两相,其中小的水层处于底部(约5.0mL)。将反应转移至250mL分液漏斗且用水(2x 50mL,2x 10体积),接着用饱和碳酸氢钠(1x 50mL,1x 10体积)洗涤。通过pH试纸测定最终洗涤液的pH为6.0。保留有机相且在真空下浓缩至一半体积(约50mL,10体积),从而得到稍微混浊的溶液。在冰/水浴中搅拌溶液,从而产生沉淀。使溶液在2℃下结晶3小时。在真空下滤出白色固体且在40℃、真空下干燥24小时以获得化合物5(3.67g,产率66.0%)。所需M/Z201.02,实验值M-1+2Na 246.00。UPLC保留时间:1.38min。
实施例3.合成(S)-9-((3-(氯甲基)-5-硝基苄基)氧基)-8-甲氧基-11,12,12a,13-四氢-6H-苯并[5,6][1,4]二氮
Figure BDA0004081534140000492
并[1,2-a]吲哚-6-酮,化合物6
Figure BDA0004081534140000491
在配备有J-Kem、磁力搅拌、氮气层和冷却浴的250mL圆底烧瓶中装填单体(a)(1.0g,3.375mmol)和THF(20mL,20体积),且在19.5℃下搅拌所得溶液(室温(RT))。溶液为稍微混浊的,并具有一些不溶微粒。将化合物5(0.82g,4.05mmol)添加至溶液且在RT下搅拌所得混合物。向混合物中装填三正丁基膦(0.843mL,3.375mmol)且在冰水浴中冷却至5℃。反应仍为混浊的。以使得放热受控的方式将偶氮二甲酸二异丙酯DIAD(0.664mL,3.375mmol)缓慢滴入反应中。反应混合物的颜色转变成澄清橙色(注意若反应转变成暗橙色/黑色,则添加速率太快)。在完全添加之后,反应的颜色转变成浅橙色。移除冷却且将反应温至RT且搅拌过夜。将另外的三正丁基膦(0.169mL,0.675mmol)添加至反应,且在冰水浴中冷却至5℃,在此点,反应溶液仍为混浊的。以使得放热受控的方式将DIAD(0.133mL,0.675mmol)逐滴添加至反应中。反应的颜色转变成澄清橙色(注意若反应转变成暗橙色/黑色,则添加速率太快)。在完全添加之后,反应的颜色转变成浅橙色。移除冷却且使反应温至RT达1小时。将反应混合物在真空下浓缩,然后再溶于二氯甲烷(50mL,50体积)中。将所得二氯甲烷溶液用水(2x 25mL,2x 25体积)洗涤。保留有机相且用碳酸钾支载的硅胶(1.0g)调浆以移除未反应的单体(a)。通过使用布氏漏斗在真空下过滤来移除硅胶,且将所得滤液浓缩至5.0mL(5体积)。通过硅胶色谱法(0-55% EtOAc/己烷)纯化产物以获得化合物6(1.0g,产率61.7%),所需M/Z 479.12,实验值M+1 480.4。UPLC保留时间:1.88min。
实施例4.合成(S)-8-甲氧基-9-((3-((((S)-8-甲氧基-6-氧代-11,12,12a,13-四氢
-6H-苯并[5,6][1,4]二氮
Figure BDA0004081534140000502
并[1,2-a]吲哚-9-基)氧基)甲基)-5-硝基苄基)氧基)-12a,13-二氢-6H-苯并[5,6][1,4]二氮
Figure BDA0004081534140000503
并[1,2-a]吲哚-6-酮,化合物7
Figure BDA0004081534140000501
在配备有J-Kem、磁力搅拌、氮覆层和加热罩的250mL烧瓶中装填化合物6(1.0g,2.08mmol)。添加无水DMA(20mL,20体积)且在RT下搅拌所得混合物,从而产生浅棕色溶液。添加单体(b)(0.644g,2.19mmol)且在RT下搅拌所得混合物。然后添加KI(0.173g,1.04mmol),接着添加K2CO3(0.576g,4.17mmol),且在RT下搅拌所得反应混合物,然后在35℃下加热4小时。使反应冷却至室温,且添加水(20mL,20体积)来淬灭反应且使产物沉淀。在水添加之后,反应放热(20℃至40℃)。过滤所得混合物且用水(50mL,50体积)洗涤固体。保留固体且将其溶于二氯甲烷(40mL,40体积)且转移至分液漏斗。用盐水(2x 20mL,2x 20体积)接着用水(2x 20mL,2x 20体积)洗涤有机相。保留有机相且将其浓缩至10mL(10体积),然后缓慢添加至MTBE(40mL,40体积)中,从而在溶液中引起浅橙色固体的形成。将溶液在冰/水浴中冷却且搅拌1小时。将固体在真空下过滤,在真空下干燥24小时以产生化合物7(1.6g)。所需M/Z 737.25,实验值M+1 738.6。UPLC保留时间:5.89min。
实施例5
Figure BDA0004081534140000511
将化合物7(2.38g,3.22mmol)溶于无水THF(30mL,12体积)、无水MeOH(4mL)和水(2.0mL)中。添加氯化铵(1.82g,10当量,32.3mmol)和铁粉(1.02g,16.1mmol)。在60℃下搅拌混合物3h,同时经由UPLC监测反应是否完成。
将反应混合物冷却至rt,经由硅藻土过滤且用DCM(60mL,25体积)清洗。在旋转蒸发器上将所得溶液浓缩至干,然后溶于DCM(50mL,20体积)且转移至分液漏斗。添加盐水(50mL,20体积),将各层分离且用水(2x 25mL,2x 10体积)洗涤有机层。将有机层浓缩至干(稍有起泡的暗橙色浆液)。将粗产物溶于DCM(10mL,4体积)中且缓慢滴入搅拌的MTBE(50mL,20体积)中。将所得白色浆液在冰水浴中冷却至2.5℃且搅拌1小时。在1小时之后,将固体在真空下过滤且用MTBE(2x 25mL,2x 10体积)洗涤。将固体在真空下干燥以获得化合物8(1.6g,产率70%,UPLC测得80.66%纯度)。
实施例6.合成N1-(2-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)乙基)-N6-((S)-1-(((S)-1-((3-((((S)-8-甲氧基-6-氧代-11,12,12a,13-四氢-6H-苯并
[5,6][1,4]二氮
Figure BDA0004081534140000513
并[1,2-a]吲哚-9-基)氧基)甲基)-5-((((S)-8-甲氧基-6-氧代-12a,13-二氢-6H-苯并[5,6][1,4]二氮
Figure BDA0004081534140000514
并[1,2-a]吲哚-9-基)氧基)甲基)苯基)氨基)-1-氧代丙-2-基)氨基)-1-氧代丙-2-基)己二酰胺,化合物9
Figure BDA0004081534140000512
向50mL圆底烧瓶中装填化合物4(0.0319g,0.078mmol),接着添加DCM(3.0mL,100体积)。然后将EEDQ装填至反应中且将所得混合物搅拌5min。将甲醇(0.20mL,10体积)装填至反应以产生澄清溶液。向反应溶液装填化合物8(50mg,0.071mmol)的DCM(1.0mL,30体积)溶液,且将反应在rt下搅拌6h。
完成之后,将反应浓缩至2.0mL(63体积)。将MTBE(4.0mL,125体积)添加至反应且形成白色沉淀。将所得悬浮液在rt下搅拌10min。将固体滤出以得到白黄色固体,将其通过硅胶色谱法(100% DCM至90/10DCM/MeOH)纯化以产生化合物9(0.037g,产率47.6%)。UPLC保留时间:5.04min。
实施例7.合成氘化化合物8
步骤1:用硼烷--d3-THF复合物溶液进行还原
Figure BDA0004081534140000521
在0℃下向5-硝基间苯二甲酸(0.8g,3.79mmol)的四氢呋喃(8ml)溶液中逐滴添加硼烷-d3-THF复合物溶液(15.16ml,15.16mmol)(1M溶液,Aldrich,97.5% D)。将反应缓慢升温至室温且搅拌48小时直至起始材料全部消耗。在逐滴添加甲醇(8ml)之后,将混合物过滤并蒸发。将干滤液溶解于乙酸乙酯中并用饱和碳酸氢钠、水和盐水洗涤。将有机物经硫酸镁干燥,过滤且汽提以得到化合物dI(0.65g,y=92%)。材料以粗品使用而无进一步纯化。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ5.46(s,1H),7.70(s,1H),8.04(s,2H)
Figure BDA0004081534140000522
步骤2:将(5-硝基-1,3-亚苯基)双(甲-d2-醇)(0.176g,0.938mmol)(化合物dI)悬浮于甲苯(3.13ml)中。在环境温度下逐滴添加弄盐酸(0.353ml,3.94mmol)。然后将反应在回流(95℃)下搅拌。18小时之后,将混合物冷却至环境温度并与甲苯一起转移至分液漏斗且用水(1x15 mL)和碳酸氢钠水溶液(1x15mL)洗涤。将有机层浓缩至干以得到呈灰白色固体的(3-(氯甲基-d2)-5-硝基苯基)甲-d2-醇(0.16g,y=77%产率)(化合物d5)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ5.54(s,1H),7.85(s,1H),8.15(s,1H),8.20(s,1H)。LCMS:1.34min,2.5min方法。
Figure BDA0004081534140000531
步骤3:在氮气、室温下向(S)-9-羟基-8-甲氧基-11,12,12a,13-四氢-6H-苯并[5,6][1,4]二氮
Figure BDA0004081534140000533
并[1,2-a]吲哚-6-酮(140mg,0.472mmol)和(3-(氯甲基-d2)-5-硝基苯基)甲-d2-醇(121mg,0.591mmol)(化合物d5)的无水四氢呋喃(2953μl)(用BHT稳定)溶液中添加三正丁基膦(174μl,0.661mmol)。将混合物在冰浴中冷却至0℃。搅拌10分钟之后,逐滴添加(E)-二氮烯-1,2-二甲酸二异丙酯(139μl,0.661mmol)。将混合物在1小时内从0℃搅拌至室温,此时添加去离子水(2mL)并搅拌30min。将反应混合物浓缩以移除四氢呋喃,然后用二氯甲烷稀释并用水(2x15mL)洗涤。将有机层用无水硫酸镁干燥,过滤且浓缩。
将粗材料藉由硅胶色谱法(乙酸乙酯/二氯甲烷)纯化。将含有所需产物的级分合并且浓缩以得到黄色油状物,将其在乙酸乙酯/叔丁基甲醚中重结晶。将所得固体过滤且用叔丁基甲醚洗涤以获得(S)-9-((3-(氯甲基-d2)-5-硝基苯基)甲氧基-d2)-8-甲氧基-11,12,12a,13-四氢-6H-苯并[5,6][1,4]二氮
Figure BDA0004081534140000534
并[1,2-a]吲哚-6-酮(57mg,y=40%产率)(化合物d6)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.90(dd,J=4.2Hz,17Hz,1H),3.28(dd,J=9.6,12.8Hz,1H),3.48(dd,J=10.2,17Hz,1H),3.57(dd,J=6,12.8Hz,1H),3.72(s,3H),4.37(m,1H),6.37(d,J=5.6Hz,1H),6.43(s,1H),7.02(t,J=7.6Hz,1H),7.19(t,J=7.6Hz,1H),7.25(d,J=7.2Hz,1H),7.31(s,1H),7.99(s,1H),8.21(d,J=8.4Hz,1H),8.32(s,2H)
LCMS:1.84min,2.5min方法MS(m/z),实验值484.4(M+1)+
Figure BDA0004081534140000532
步骤4:在氮气、环境温度下将碘化钾(15.44mg,0.093mmol)和无水碳酸钾(51.4mg,0.372mmol)添加至(S)-9-((3-(氯甲基-d2)-5-硝基苯基)甲氧基-d2)-8-甲氧基-11,12,12a,13-四氢-6H-苯并[5,6][1,4]二氮
Figure BDA0004081534140000535
并[1,2-a]吲哚-6-酮(90mg,0.186mmol)(化合物d6)和(S)-9-羟基-8-甲氧基-12a,13-二氢-6H-苯并[5,6][1,4]二氮
Figure BDA0004081534140000543
并[1,2-a]吲哚-6-酮单体(57.5mg,0.195mmol)在无水DMA(1860μl)中的混合物中。在35℃下连续搅拌4.5小时之后,用水稀释反应混合物并将所得固体过滤。将固体再溶解于二氯甲烷中,用水(1x10mL)洗涤,用无水硫酸镁干燥,过滤且浓缩。将粗材料再溶解于THF/ACN/DI水(3:2:1)中并通过RP-HPLC(Kromasil C18,乙腈/去离子水)纯化。用二氯甲烷萃取含有干燥产物的级分。将有机萃取物在真空中浓缩以获得(S)-8-甲氧基-9-((3-((((S)-8-甲氧基-6-氧代-11,12,12a,13-四氢-6H-苯并[5,6][1,4]二氮
Figure BDA0004081534140000544
并[1,2-a]吲哚-9-基)氧基)甲基-d2)-5-硝基苯基)甲氧基-d2)-12a,13-二氢-6H-苯并[5,6][1,4]二氮
Figure BDA0004081534140000545
并[1,2-a]吲哚-6-酮(57mg,y=41%产率)(化合物d7)。LCMS:1.86min,2.5min方法MS(m/z),实验值742.4(M+1)+
Figure BDA0004081534140000541
步骤5:将(S)-8-甲氧基-9-((3-((((S)-8-甲氧基-6-氧代-11,12,12a,13-四氢-6H-苯并[5,6][1,4]二氮
Figure BDA0004081534140000546
并[1,2-a]吲哚-9-基)氧基)甲基-d2)-5-硝基苯基)甲氧基-d2)-12a,13-二氢-6H-苯并[5,6][1,4]二氮
Figure BDA0004081534140000547
并[1,2-a]吲哚-6-酮(57mg,0.077mmol)(化合物d7)悬浮于无水四氢呋喃(1025μl)、无水甲醇(342μl)和去离子水中。添加氯化铵(41.1mg,0.768mmol)和铁(21.46mg,0.384mmol)并在65℃、氮气下将混合物搅拌2小时。将混合物冷却至室温,用20%甲醇/二氯甲烷稀释并过滤。将滤液浓缩,且通过硅胶色谱法(甲醇/二氯甲烷)纯化。将含有所需产物的级分合并且蒸发以获得呈浅黄色固体的固体化合物d8(44mg,y=80%产率)。
LCMS:1.62min,2.5min方法MS(m/z),实验值712.4(M+1)+
可替代地,可如下制备化合物d7:
Figure BDA0004081534140000542
在0℃下向化合物dI(0.8g,4.27mmol)的无水二氯甲烷(30ml)溶液中添加N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(1.509ml,8.55mmol),接着添加作为无水N,N-二甲基甲酰胺(5ml)溶液的叔丁基氯二甲基硅烷(0.709g,4.70mmol)。将反应在0℃下搅拌并通过TLC(二氯甲烷/甲醇:9/1)监测以得到起始材料、单保护产物和双保护产物的混合物。一小时之后,将反应用饱和氯化铵淬灭,然后用二氯甲烷(2X 20ml)萃取水溶液。将合并有机层用水(2X 50ml)、盐水洗涤,经硫酸钠干燥,过滤且汽提以得到粗品黄色油状物。然后将材料通过硅胶色谱法在二氯甲烷/甲醇中纯化以分离所需产物化合物dII(0.54g,y=42%)
Figure BDA0004081534140000551
将化合物dII(0.55g,1.825mmol)溶于无水N,N-二甲基甲酰胺(10ml)中并添加吡啶(0.515ml,6.39mmol)。将反应冷却至0℃,然后逐滴添加甲磺酰氯(0.282ml,3.65mmol),并将反应搅拌2小时,直至起始材料完全消耗。首先将混合物用饱和碳酸氢钠淬灭,然后添加乙酸乙酯并分离各层。用乙酸乙酯(3X 50ml)萃取水层。将合并有机层用水、盐水洗涤,经硫酸钠干燥并过滤。将溶剂移除并将粗品化合物dIII(0.6g,y=103%)用于下一步骤而无纯化。UPLC=2.27min(2.5min方法)。
Figure BDA0004081534140000552
向化合物dIII(0.6g,1.876mmol)的四氢呋喃(11.5ml)溶液中添加N,N-二异丙基乙胺(1.638ml,9.38mmol),接着添加HF-吡啶(0.797ml,5.63mmol),且在室温下将反应搅拌2小时直至起始材料完全消耗。用饱和碳酸氢钠将反应淬灭,然后添加乙酸乙酯并分离各层。用乙酸乙酯(3X 10ml)萃取水层,且将合并有机层用盐水洗涤,经硫酸钠干燥,过滤,且将溶剂在真空下移除以得到化合物d5(0.4g,y=104%),其未经进一步纯化即使用。UPLC=1.36min(2.5min方法)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ5.54(s,1H),7.85(s,1H),8.15(s,1H),8.20(s,1H)
Figure BDA0004081534140000561
将化合物d5(400mg,1.945mmol)溶于无水二氯甲烷(12.5ml)中并冷却至0℃。添加N,N-二异丙基乙胺(1019μl,5.84mmol),接着添加甲磺酸酐(439mg,2.52mmol)的二氯甲烷溶液。将反应搅拌约1小时,直至起始材料消耗完全。将反应用冷水淬灭,分离各层且用DCM(3x20 ml)萃取水层。将合并有机层用水、饱和碳酸氢钠、盐水洗涤,经硫酸镁干燥并过滤。将过量溶剂在真空下移除,且粗材料未经进一步纯化即用于下一步。UPLC=1.55min(2.5min方法)。
Figure BDA0004081534140000562
向化合物dIV(560mg,1.974mmol)的无水N,N-二甲基乙酰胺(18.5ml)溶液中添加碳酸钾(818mg,5.92mmol),接着添加还原单体(614mg,2.072mmol)的无水N,N-二甲基乙酰胺(15ml)溶液。在室温下将反应搅拌7小时。完成之后,将反应用水淬灭并将混合物搅拌10分钟。将固体过滤,然后溶于二氯甲烷/甲醇(9/1)中并用盐水洗涤。将有机层分离并经硫酸镁干燥,过滤且汽提。将粗材料通过硅胶色谱法使用己烷/乙酸乙酯纯化以得到化合物d6(177mg,y=18%)。MS(m/z):484.4(M+1)+。UPLC=1.86min(2.5min方法)。

Claims (76)

1.一种制备式(A)化合物:
Figure FDA0004081534130000011
或其盐的方法,所述方法包括使式(V)化合物:
Figure FDA0004081534130000012
或其盐与式(X)化合物反应:
Figure FDA0004081534130000013
其中:
N与C之间的每一双线
Figure FDA0004081534130000014
独立地表示单键或双键,前提是当它为双键时,
X不存在且Y为-H,且当它为单键时,X和Y均为-H;且
E为-OH、卤根或-C(=O)E为活化酯。
2.如权利要求1所述的方法,其中N与C之间的两条双线
Figure FDA0004081534130000015
表示双键。
3.如权利要求1所述的方法,其中N与C之间的两条双线
Figure FDA0004081534130000016
表示单键。
4.如权利要求1所述的方法,其中N与C之间的所述双线
Figure FDA0004081534130000017
之一表示双键;且另一个表示单键。
5.如权利要求1所述的方法,其中所述式(A)化合物或其盐由式(A-1):
Figure FDA0004081534130000021
或其盐表示,且所述方法包括使式(V-1)化合物:
Figure FDA0004081534130000022
或其盐与式(X)化合物反应:
Figure FDA0004081534130000023
其中E为-OH、卤根或-C(=O)E为活化酯。
6.一种制备式(A)化合物:
Figure FDA0004081534130000024
或其盐的方法,所述方法包括以下步骤:
1)使式(IV)化合物:
Figure FDA0004081534130000025
或其盐与还原剂反应以形成式(V)化合物:
Figure FDA0004081534130000031
或其盐;以及
2)使所述式(V)化合物或其盐与式(X)化合物反应:
Figure FDA0004081534130000032
其中:
N与C之间的每一双线
Figure FDA0004081534130000034
独立地表示单键或双键,前提是当它为双键时,X不存在且Y为-H,且当它为单键时,X和Y均为-H;且
E为-OH、卤根或-C(=O)E为活化酯。
7.如权利要求6所述的方法,其中N与C之间的两条双线
Figure FDA0004081534130000035
表示双键。
8.如权利要求6所述的方法,其中N与C之间的两条双线
Figure FDA0004081534130000036
表示单键。
9.如权利要求6所述的方法,其中N与C之间的所述双线
Figure FDA0004081534130000037
之一表示双键;且另一个表示单键。
10.如权利要求6所述的方法,其中所述式(A)化合物或其盐由式(A-1):
Figure FDA0004081534130000033
或其盐表示,且所述方法包括以下步骤:
1)使式(IV-1)化合物:
Figure FDA0004081534130000041
或其盐与还原剂反应以形成式(V-1)化合物:
Figure FDA0004081534130000042
或其盐;以及
2)使所述式(V-1)化合物或其盐与式(X-1)化合物反应:
Figure FDA0004081534130000043
其中E为-OH、卤根或-C(=O)E为活化酯。
11.如权利要求7-10中任一项所述的方法,其中步骤1)中的所述还原剂为Fe/NH4Cl、Zn/NH4Cl、FeSO4/NH4OH或海绵镍。
12.如权利要求11所述的方法,其中所述还原剂为Fe/NH4Cl。
13.如权利要求1-12中任一项所述的方法,其中E为-OH且所述式(V)化合物和所述式(X)化合物的所述反应是在活化剂存在下进行的。
14.如权利要求13所述的方法,其中所述活化剂为碳二亚胺、脲
Figure FDA0004081534130000044
、活性酯、
Figure FDA0004081534130000045
、2-烷基-1-烷基羰基-1,2-二氢喹啉、2-烷氧基-1-烷氧基羰基-1,2-二氢喹啉、2,4,6-三烷基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三磷杂环己烷2,4,6-三氧化物或烷基氯甲酸酯。
15.如权利要求13所述的方法,其中所述活化剂为N-乙氧基羰基-2-乙氧基-1,2-二氢喹啉(EEDQ)。
16.如权利要求13所述的方法,其中所述活化剂为碳二亚胺。
17.如权利要求16所述的方法,其中所述碳二亚胺为二环己基碳二亚胺(DCC)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDC)或二异丙基碳二亚胺(DIC)。
18.一种制备式(Xa)化合物:
Figure FDA0004081534130000051
或其盐的方法,所述方法包括使式(IX)化合物:
Figure FDA0004081534130000052
或其盐与羧酸去保护剂反应,其中P1为羧酸保护基。
19.如权利要求18所述的方法,其中所述式(Xa)化合物或其盐由式(X-1a):
Figure FDA0004081534130000053
或其盐表示,且所述方法包括使式(IX-1)化合物:
Figure FDA0004081534130000054
或其盐与羧酸去保护剂反应,其中P1为羧酸保护基。
20.一种制备式(IX)化合物:
Figure FDA0004081534130000055
或其盐的方法,所述方法包括使式(VIII)化合物:
Figure FDA0004081534130000061
或其盐与式(c)化合物:
Figure FDA0004081534130000062
或其盐反应,其中E1为-OH、卤根或-C(=O)E1为活化酯;且P1为羧酸保护基。
21.如权利要求20所述的方法,其中所述式(IX)化合物或其盐由式(IX-1):
Figure FDA0004081534130000063
或其盐表示,且所述方法包括使式(VIII)化合物:
Figure FDA0004081534130000064
或其盐与式(c-1)化合物:
Figure FDA0004081534130000065
或其盐反应,其中E1为-OH、卤根或-C(=O)E1为活化酯;且P1为羧酸保护基。
22.一种制备式(Xa)化合物:
Figure FDA0004081534130000066
或其盐的方法,所述方法包括以下步骤:
1)使式(VIII)化合物:
Figure FDA0004081534130000071
或其盐与式(c)化合物:
Figure FDA0004081534130000072
或其盐反应以形成式(IX)化合物:
Figure FDA0004081534130000073
以及
2)使所述式(IX)化合物与羧酸去保护剂反应,其中E1为-OH、卤根或-C(=O)E1为活化酯;且P1为羧酸保护基。
23.如权利要求22所述的方法,其中所述式(Xa)化合物或其盐由式(X-1a):
Figure FDA0004081534130000074
或其盐表示,所述方法包括以下步骤:
1)使式(VIII)化合物:
Figure FDA0004081534130000075
或其盐与式(c-1)化合物:
Figure FDA0004081534130000081
或其盐反应以形成式(IX-1)化合物:
Figure FDA0004081534130000082
以及
2)使所述式(IX-1)化合物与羧酸去保护剂反应,其中E1为-OH、卤根或-C(=O)E1为活化酯;且P1为羧酸保护基。
24.如权利要求18-23中任一项所述的方法,其中P1为-OtBu、-OMe、-OBn或-O-甲硅烷基。
25.如权利要求24所述的方法,其中P1为-OtBu。
26.如权利要求25所述的方法,其中所述羧酸去保护剂为酸。
27.如权利要求26所述的方法,其中所述酸为三氟乙酸(TFA)。
28.如权利要求20-27中任一项所述的方法,其中E1为-OH且所述式(VIII)化合物和所述式(c)化合物的所述反应或所述式(VIII-1)化合物和所述式(c-1)化合物的所述反应是在活化剂存在下进行的。
29.如权利要求28所述的方法,其中所述活化剂为2,4,6-三烷基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三磷杂环己烷2,4,6-三氧化物、碳二亚胺、脲
Figure FDA0004081534130000083
、活性酯、
Figure FDA0004081534130000084
、2-烷基-1-烷基羰基-1,2-二氢喹啉、2-烷氧基-1-烷氧基羰基-1,2-二氢喹啉或烷基氯甲酸酯。
30.如权利要求28所述的方法,其中所述活化剂为2,4,6-三烷基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三磷杂环己烷2,4,6-三氧化物。
31.如权利要求28所述的方法,其中所述活化剂为2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三磷杂环己烷2,4,6-三氧化物。
32.如权利要求20-31中任一项所述的方法,其中所述式(VIII)化合物由式(VIIIa)表示:
Figure FDA0004081534130000091
且所述式(VIIIa)化合物或其盐通过包括以下步骤的方法来制备:
a)使式(VI)化合物:
Figure FDA0004081534130000092
或其盐与式(d)化合物:
Figure FDA0004081534130000093
或其盐反应以形成式(VII)化合物:
Figure FDA0004081534130000094
以及
b)使所述式(VII)化合物与羧酸去保护剂反应以形成所述式(VIIIa)化合物或其盐,其中P2为羧酸保护基。
33.如权利要求32所述的方法,其中P2为-OtBu、-OMe、-OBn或-O-甲硅烷基。
34.如权利要求32所述的方法,其中P2为-OtBu。
35.如权利要求34所述的方法,所述羧酸去保护剂为酸。
36.如权利要求35所述的方法,其中所述酸为三氟乙酸(TFA)。
37.如权利要求32-36中任一项所述的方法,其中所述式(VI)化合物和所述式(d)化合物的所述反应是在活化剂存在下进行的。
38.如权利要求37所述的方法,其中所述活化剂为2,4,6-三烷基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三磷杂环己烷2,4,6-三氧化物、碳二亚胺、脲
Figure FDA0004081534130000104
、活性酯、
Figure FDA0004081534130000105
、2-烷基-1-烷基羰基-1,2-二氢喹啉、2-烷氧基-1-烷氧基羰基-1,2-二氢喹啉或烷基氯甲酸酯。
39.如权利要求38所述的方法,其中所述活化剂为2,4,6-三烷基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三磷杂环己烷2,4,6-三氧化物。
40.如权利要求39所述的方法,其中所述活化剂为2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三磷杂环己烷2,4,6-三氧化物。
41.一种制备式(II)化合物的方法,
Figure FDA0004081534130000101
所述方法包括使式(I)化合物:
Figure FDA0004081534130000102
与甲苯中的盐酸反应。
42.一种制备式(IV-1)化合物:
Figure FDA0004081534130000103
或其盐的方法,所述方法包括以下步骤:
1)使式(I)化合物:
Figure FDA0004081534130000111
与甲苯中的盐酸反应以形成式(II)化合物:
Figure FDA0004081534130000112
2)使所述式(II)化合物与式(a)单体化合物:
Figure FDA0004081534130000113
反应以形成式(III)化合物:
Figure FDA0004081534130000114
或其盐;
3)使所述式(III)化合物或其盐与式(b)单体化合物:
Figure FDA0004081534130000115
反应以形成所述式(IV)化合物或其盐。
43.一种制备式(A-1)化合物:
Figure FDA0004081534130000121
或其盐的方法,所述方法包括以下步骤:
1)使式(I)化合物:
Figure FDA0004081534130000122
与甲苯中的盐酸反应以形成式(II)化合物:
Figure FDA0004081534130000123
2)使所述式(II)化合物与式(a)单体化合物:
Figure FDA0004081534130000124
反应以形成式(III)化合物:
Figure FDA0004081534130000125
或其盐;
3)使所述式(III)化合物或其盐与式(b)单体化合物:
Figure FDA0004081534130000131
反应以形成式(IV-1)化合物:
Figure FDA0004081534130000132
或其盐;
4)使所述式(IV)化合物或其盐与还原剂反应以形成式(V)化合物:
Figure FDA0004081534130000133
或其盐;以及
5)使所述式(V-1)化合物或其盐与式(X-1)化合物:
Figure FDA0004081534130000134
反应以形成所述式(A-1)化合物或其盐,其中E为-OH、卤根或-C(=O)E为活化酯。
44.如权利要求41、42或43所述的方法,其中水中的30-38重量%盐酸与所述式(I)化合物反应。
45.如权利要求41-44中任一项所述的方法,其中所述式(I)化合物与盐酸之间的所述反应是在40℃与105℃之间的温度下进行的。
46.如权利要求45所述的方法,其中所述反应是在90℃与100℃之间的温度下进行的。
47.如权利要求46所述的方法,其中所述反应是在95℃下进行的。
48.如权利要求41-47中任一项所述的方法,其中所述式(I)化合物与盐酸之间的所述反应进行5分钟至72小时。
49.如权利要求48所述的方法,其中所述反应进行1小时至24小时。
50.如权利要求48所述的方法,其中所述反应进行6小时至18小时。
51.如权利要求41-50中任一项所述的方法,其中所述式(II)化合物通过结晶纯化。
52.如权利要求51所述的方法,其中所述式(II)化合物在甲苯中结晶。
53.如权利要求52所述的方法,其中所述式(II)化合物通过冷却所述化合物的甲苯浓溶液而结晶。
54.如权利要求42-53中任一项所述的方法,其中在步骤2)中,所述式(II)化合物与所述式(a)单体化合物在醇活化剂存在下反应。
55.如权利要求54所述的方法,其中所述醇活化剂为三烷基膦、三芳基膦或三杂芳基膦。
56.如权利要求55所述的方法,其中所述醇活化剂为三丁基膦。
57.如权利要求55或56所述的方法,其中在步骤2)中,所述式(II)化合物与所述式(a)单体化合物在偶氮二甲酸酯存在下反应。
58.如权利要求57所述的方法,其中所述偶氮二甲酸酯选自由以下组成的组:偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)、偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)、1,1’-(偶氮二羰基)二哌啶(ADDP)和偶氮二甲酸二叔丁酯(DTAD)。
59.如权利要求57或58所述的方法,其中步骤2)的所述反应包括以下步骤:i)将所述醇活化剂和所述偶氮二甲酸酯混合以形成醇活化剂-偶氮二甲酸酯复合物;ii)使所述式(II)化合物与所述醇活化剂-偶氮二甲酸酯复合物反应以形成所述式(II)化合物和所述醇活化剂-偶氮二甲酸酯复合物的混合物;以及iii)使步骤ii)的所述混合物与所述式(a)单体化合物反应。
60.如权利要求42-59中任一项所述的方法,其中在步骤3)中,所述式(III)化合物或其盐与所述式(b)单体化合物在碱存在下反应。
61.如权利要求60所述的方法,其中所述碱为碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢化钠或氢化钾。
62.如权利要求61所述的方法,其中所述碱为碳酸钾。
63.如权利要求42-62中任一项所述的方法,其中在步骤3)中,所述式(III)化合物或其盐与所述式(b)单体化合物之间的所述反应是在碘化钾存在下进行的。
64.如权利要求43-63中任一项所述的方法,其中在步骤4)中,所述还原剂为Fe/NH4Cl。
65.如权利要求43-64中任一项所述的方法,其中所述式(X-1)化合物由式(X-1a)表示:
Figure FDA0004081534130000151
且所述式(X-1a)化合物或其盐通过包括以下步骤的方法来制备:
a)使式(VI)化合物:
Figure FDA0004081534130000152
或其盐与式(d)化合物:
Figure FDA0004081534130000153
或其盐反应以形成式(VII)化合物:
Figure FDA0004081534130000161
或其盐;
b)使所述式(VII)化合物或其盐与羧酸去保护剂反应以形成式(VIIIa)化合物:
Figure FDA0004081534130000162
或其盐;
c)使所述式(VIIIa)化合物或其盐与式(c-1)化合物:
Figure FDA0004081534130000163
或其盐反应以形成式(IX-1)化合物:
Figure FDA0004081534130000164
或其盐;以及
d)使所述式(IX-1)化合物或其盐与羧酸去保护剂反应,其中P1和P2各自独立地为羧酸保护基。
66.如权利要求65所述的方法,其中P1和P2各自独立地为-OtBu、-OMe、-OBn或-O-甲硅烷基。
67.如权利要求66所述的方法,其中P1和P2均为-OtBu。
68.如权利要求67所述的方法,所述羧酸去保护剂为酸。
69.如权利要求68所述的方法,其中所述酸为三氟乙酸(TFA)。
70.如权利要求65-69中任一项所述的方法,其中所述式(VI)化合物或其盐和所述式(d)化合物的所述反应是在活化剂存在下进行的。
71.如权利要求70所述的方法,其中所述活化剂为2,4,6-三烷基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三磷杂环己烷2,4,6-三氧化物、碳二亚胺、脲
Figure FDA0004081534130000171
、活性酯、
Figure FDA0004081534130000172
、2-烷基-1-烷基羰基-1,2-二氢喹啉、2-烷氧基-1-烷氧基羰基-1,2-二氢喹啉或烷基氯甲酸酯。
72.如权利要求71所述的方法,其中所述活化剂为2,4,6-三烷基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三磷杂环己烷2,4,6-三氧化物。
73.如权利要求72所述的方法,其中所述活化剂为2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三磷杂环己烷2,4,6-三氧化物。
74.如权利要求65-73中任一项所述的方法,其中所述式(VIIIa)化合物或其盐和所述式(c-1)化合物的所述反应是在活化剂存在下进行的。
75.如权利要求74所述的方法,其中所述活化剂为2,4,6-三烷基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三磷杂环己烷2,4,6-三氧化物。
76.如权利要求74所述的方法,其中所述活化剂为2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三磷杂环己烷2,4,6-三氧化物。
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