CN114760986A - 使用非水性乳液的持续释放调配物 - Google Patents
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Abstract
提供了用于产生聚合物微粒或经聚合物涂覆的微粒的非水性乳液方法。一种方法通过以下来产生持续释放微粒组合物：将蛋白质粉末和聚合物组合到烃溶剂中以形成非水性第一溶液；并且将所述第一溶液添加到第二溶液中以形成非水性乳液，其中所述第二溶液包括碳氟化合物液体和含氟表面活性剂，所述非水性乳液包括处于所述碳氟化合物液体中的多个乳液烃液滴。随后的微粒硬化过程包含以下步骤：从所形成的乳液液滴中去除所述烃溶剂，这可以通过在搅拌下在环境条件下使所述烃蒸发来实现；或者通过真空或通过将氢氟酯作为共溶剂添加到所述碳氟化合物中来实现的加速硬化。去除所述碳氟化合物液体并用额外的碳氟化合物液体洗涤以分离所述持续释放微粒，其中所述持续释放微粒包括一个或多个蛋白质核和聚合物皮层。
Description
技术领域
本发明的方面总体上涉及药物微球调配物和使用非水性乳液体系制备所述药物微球调配物的方法。
背景技术
治疗性蛋白向生物学相关靶标的缓释递送对于如癌症、心血管疾病、血管病状、骨科病症、牙科病症、伤口、自身免疫性疾病、胃肠道病症和眼部疾病等医学病状的治疗是期望的。用于药物的控制和延长递送的可生物相容且可生物降解的聚合物以及其它可植入递送装置已经使用了几十年。例如，在一些基于聚合物的递送装置中，随着聚合物随时间推移降解，治疗性药物会缓慢地释放。
缓释对患者的依从性来说可能是期望的。具体地，减少注射次数可能是有益的，尤其是如在眼内治疗的情况下需要医生进行注射时。对以尽可能少的注射而随着时间的推移有效地递送药物的缓释调配物的医疗需求尚未得到满足。在其它疾病，例如癌症和炎症疾病的情况下，需要改进的含有稳定和有效的蛋白治疗剂的可植入缓释调配物。
如抗体和受体Fc融合蛋白等治疗性大分子必须以不仅使所述分子适合施用于患者，而且在储存期间和在施用部位处保持其稳定性的方式调配。例如，除非正确地调配溶液，否则水溶液中的治疗性蛋白(例如，抗体和融合蛋白)易于降解、聚集和/或发生不期望的化学修饰。液体调配物中蛋白质治疗剂的稳定性不仅取决于调配物中所使用的赋形剂的种类，以及那些赋形剂相对于彼此的量和比例，还取决于可溶性蛋白质的浓度。在制备治疗性蛋白调配物时，还必须考虑稳定性以外的考虑因素。此类另外的考虑因素的实例包含溶液的粘度和给定调配物可以适应的治疗性蛋白的浓度。当调配用于缓释的治疗性蛋白时，必须非常小心以使调配物在一段时间内和在储存和生理温度下保持稳定、含有足够浓度的抗体，并且具有使所述调配物能够方便地施用于患者的其它性质。
一些缓释调配物是使用多种包封方法产生的，所述包封方法包含：内相分离、界面聚合、多重乳液的形成、聚电解质的逐层吸附和软模板技术。水包油包水(W/O/W)多重乳液是最常见的多重乳液类型并且能够将水性/亲水性核直接包封在水性悬浮液中。不幸的是，当用于将生物活性剂包封到缓释调配物中时，水性乳液体系存在具体的问题。例如，蛋白质在水性有机界面处发生沉淀并伴随其免疫反应性降低(Raghuvanshi,R.等人,《药物开发及技术(Pharm Dev Technol)》,3(2):269-76(1998))。在一些水性乳液体系中，水可以扩散到有机相中并且水解蛋白质。水解之后，蛋白质液滴开始合并并逃逸到水性环境中并聚集或沉淀。硬化之后，在微粒中出现空隙和水通道，所述空隙和水通道是蛋白质曾经所位于的位置，但所述蛋白质却逃逸到水性环境中。
在不期望有水存在的任何情况下，非水性乳液可以替代常规的水性乳液。然而，文献或现有技术中关于非水性乳液的报道很少。已知两种类型的基于烃的非水性乳液体系：(1)通过嵌段共聚物来稳定的两种不混溶的有机溶剂(例如，己烷/二甲基甲酰胺)；以及(2)使用现有的表面活性剂代替水的油不混溶的极性溶剂(例如，甲酰胺、乙腈)。先前地，全氟油包水(W/F)乳液已经被研究并且广泛应用于基于液滴的微流体中以用于单细胞或单分子生物测定。在这些研究中，PFPE-PEG-PFPE已经被用作含氟表面活性剂(FS)用于稳定碳氟化合物溶剂中的水滴。
尽管有许多不混溶的溶剂对可用，通常为一个极性和一个非极性，但找到适合合成聚合物微球的对是具有挑战性的。典型的可生物降解的聚合物，例如，聚(丙交酯-共-乙交酯)(PLGA)、聚乳酸(PLA)、聚(原酸酯)(POE)大多可溶于如氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯等具有中等极性的溶剂中。这限制了连续相的选择。另外，与过程的相容性、毒性、安全性和残留溶剂是使用那些有机溶剂的问题并且对于用作药物产品，需要考虑到这些问题。
由于以下一般性质，碳氟化合物可以用作非水性乳液体系中的连续相：
1.碳氟化合物既不是“疏水性的”也不是“亲水性的”，其与大多数有机(烃)溶剂不混溶，这使得其成为烃液滴乳液的理想连续相。
2.碳氟化合物是蛋白质和其它亲水性分子、基于烃的聚合物和有机赋形剂的非溶剂，即，这些类型的分子不溶于碳氟化合物中。
3.碳氟化合物具有低粘度。
4.碳氟化合物具有化学惰性并且与常用的烃溶剂相比，所述碳氟化合物的毒性或腐蚀性相对较低。
5.碳氟化合物易挥发且可回收。
先前的文献报道了通过微流体方法制备各种含有碳氟化合物的乳液体系，如碳氟化合物包水(W/F)、水包碳氟化合物包水(W/F/W)双重乳液、水/碳氟化合物/油/水(W/F/O/W)三重乳液、碳氟化合物/烃/水(F/H/W)双重乳液和烃/碳氟化合物/水(H/F/W)双重乳液。这些乳液中的一些乳液已经用于合成聚合物微球。然而，所有所述乳液仍然是使用水作为分散相或连续相的基于水的乳液体系。
因此，本发明的一个目的是提供用于产生药物调配物的非水性乳液体系及其使用方法。
本发明的另一个目的是提供具有改善的蛋白质稳定性和稳定的缓释的缓释调配物。
发明内容
提供了用于产生聚合物微粒和经聚合物涂覆的微粒的非水性乳液方法。一个实施例提供了一种用于通过以下来产生持续释放或控制释放微粒组合物的方法：将蛋白质粉末和可生物降解或可生物溶蚀的聚合物组合到烃溶剂中以形成非水性第一溶液；并且将所述第一溶液添加到第二溶液中以形成非水性乳液，其中所述第二溶液包括碳氟化合物液体和含氟表面活性剂，所述非水性乳液含有处于所述碳氟化合物液体中的多个乳液烃液滴。在一些实施例中，所述乳液由散装乳液形成。所述方法进一步包含去除所述烃溶剂和去除所述碳氟化合物液体以分离所述持续释放或控制释放微粒的步骤，其中所述持续释放微粒含有一个或多个蛋白质粉末核和可生物降解或可生物溶蚀的聚合物皮层。可以在搅拌所述非水性乳液并且在环境大气压下或在真空下使所述碳氟化合物液体和所述烃液体蒸发的同时去除所述碳氟化合物液体和所述烃液体。在一些实施例中，所述碳氟化合物液体含有氢氟醚(HFE)，或者在乳化后将另外的HFE添加到所述非水性乳液中以将所述烃快速萃取到所述碳氟化合物液体中以加速微球硬化。在一些实施例中，所述蛋白质粉末是微粉化蛋白质粉末。在一些实施例中，洗涤所述微粒以去除在所述微粒上剩余的任何残留烃溶剂、碳氟化合物液体、含氟表面活性剂或其组合。示例性碳氟化合物液体包含全氟C5-C18化合物，包含但不限于FC-40。在一些实施例中，所述碳氟化合物液体含有HFE。示例性烃溶剂包含但不限于二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯和其组合。示例性含氟表面活性剂是全氟聚醚-b-聚乙二醇-b-全氟聚醚(PFPE-PEG-PFPE)三嵌段共聚物。示例性可生物溶蚀的聚合物是聚原酸酯(POE)。在一些实施例中，所述蛋白质是抗体或其抗原结合片段、融合蛋白或重组蛋白。在一个实施例中，所述蛋白质是喷雾干燥的VEGF Trap蛋白。在一些实施例中，所述微粒的直径为1.0μm到100μm或1.0到200μm。在一个实施例中，通过所公开的非水性乳液方法形成的所述微粒是可流动的微粒组合物。所公开的可流动的微粒组合物可以悬浮在药学上可接受的赋形剂，例如pH缓冲盐水中，或者悬浮在如中链甘油三酯等油性媒剂中。所述可流动的微粒组合物可以例如使用具有27G针头的注射器肠胃外地施用。
另一个实施例提供了一种用于通过以下来产生经聚合物涂覆的微球群的方法：将包括悬浮在烃溶液中的1.0％w/v到30.0％w/v喷雾干燥的蛋白质的分散相乳化到连续相中以形成所述分散相的乳液液滴，其中所述烃溶液包括5.0％w/v到40％w/v POE，其中所述连续相包括包含0.1％w/v到5.0％w/v含氟表面活性剂和任选的HFE的碳氟化合物溶液。所述方法进一步包含通过在搅拌所述乳液的同时去除所述烃液体来使所述乳液液滴硬化以形成所述经聚合物涂覆的微球群，并且任选地洗涤所述微粒以去除任何烃溶液、碳氟化合物溶液、含氟表面活性剂或其组合。在一个实施例中，通过在环境大气压下或者在真空下蒸发来去除所述烃溶液和所述碳氟化合物溶液。
又另一个实施例提供了一种用于通过以下来产生经聚合物涂覆的微粒的方法：将含有溶解的聚合物的烃溶液与喷雾干燥的蛋白质粉末组合以产生分散相；并且将所述分散相与连续相组合以产生所述分散相于所述连续相中的乳液液滴，其中所述连续相包括碳氟化合物液体和0.2％w/v到5.0％w/v的FS和任选的HFE。所述方法包含通过在真空下搅拌所述乳液来去除所述烃溶液和所述碳氟化合物溶液以使所述微粒硬化并且然后收获所述经聚合物涂覆的微粒。所述方法还包含洗涤所收获的微粒的任选步骤。
仍另一个实施例提供了一种用于通过以下来产生微粒的方法：将含有处于烃溶剂中的聚合物的第一溶液与含有碳氟化合物溶剂和含氟表面活性剂的第二溶液组合并搅拌所组合的溶液以产生乳液。所述方法包含在搅拌所组合的溶液的同时在真空下去除所述烃溶剂以使所述微粒硬化并收获所述微粒的步骤。所述方法包含任选地洗涤所述微粒并干燥所述微粒。
另一个实施例提供了通过本文所描述的非水性乳液方法产生的经聚合物涂覆的微粒。在一些实施例中，所述微粒在所述微粒的聚合物表面或内部基质中几乎没有或没有孔隙或通道。
仍另一个实施例提供了一种药物组合物，所述药物组合物含有使用本文所公开的非水性乳液方法产生的经聚合物涂覆的微粒。
在一些实施例中，可以通过改变调配物组合物和过程参数将所述微粒的尺寸调整到所期望的直径或尺寸。
附图说明
图1A是示出了通过基于H/F的散装乳液产生空白POE微球的过程的图-方案1。图1B示出了FC-40的化学结构。图1C示出了含氟表面活性剂PFPE-PEG-PFPE(Pico-SurfTM1)，一种全氟聚醚/聚(乙二醇)三嵌段共聚物的化学结构。Pico-SurfTM 1可商购获得，例如在FC-40中的5％(w/w)。
图2A是通过H/F乳液形成的空白POE微球的显微照片。图2B是示出低FS含量时发现的POE聚集的显微照片。
图3A、3B和3C是通过H/F乳液在低、中、高均质化速度下形成的空白POE微球的显微照片。
图4(方案2)是示出了通过基于S/H/F的散装乳液将SDP包封在POE微球中的过程的图。
图5(方案3)是示出了用于包封蛋白质SDP的碳氟化合物包烃乳液体系的图。
图6A和6B是分散在FC-40中的含有POE和荧光标记的喷雾干燥的蛋白质(F-SDP)的乙酸乙酯液滴的荧光图像。请注意，F-SDP在液滴内保留了其原始尺寸和形态。
图7A是VEGF Trap F-SDP包封的微球的明视场显微照片。图7B是VEGF Trap F-SDP包封的微球的荧光图像(条形＝20μm)。图7C是VEGF Trap F-SDP包封的微球的荧光图像(条形＝10μm)。
图8A-8D是放置在水性环境中的VEGF Trap F-SDP包封的POE微球的荧光图像。请注意，F-SDP在液滴内保留了其原始尺寸和形态。
图9是在非水性乳液方法中使用二氯甲烷(DCM)或乙酸乙酯(EtAc)产生的微粒的体积密度(％)对尺寸(μm)的线形图。
图10A和10B是分别负载有10％w/w和30％w/w VEGF Trap SDP的微粒的显微照片。
图11A和11B是分别负载有10％w/w和30％w/w SDP的VEGF Trap F-SDP包封的POE微球的代表性荧光图像。请注意，F-SDP在液滴内保留了其原始尺寸和形态。
图12A-12C是负载有5％w/w、10％w/w和30％w/w SDP的微粒的扫描电子显微镜(SEM)图像，所述图像示出了随着SDP负载的增加，微粒表面上的蛋白质增加。
图13A和13B是Dv50为2.18μm和5.63μm的喷雾干燥的蛋白质的SEM图像。
图14A、14B和14C是包封在PLA微球中的VEGF-Trap F-SDP的明视场、荧光和SEM图像。
图15A和15B是包封在PLGA微球中的VEGF-Trap F-SDP的明视场和荧光图像。
具体实施方式
I.定义
应当理解，本公开不限于本文所描述的组合物和方法以及所描述的实验条件，因为所述组合物和方法以及实验条件可以变化。还应理解，本文所使用的术语仅出于描述某些实施例的目的，而不旨在是限制性的，因为本公开的范围将仅由所附权利要求限制。
除非另外定义，否则所使用的所有技术术语和科学术语具有与本公开所属领域的普通技术人员通常所理解的含义相同的含义。然而与本文所描述的组合物、方法和材料类似或等效的任何组合物、方法和材料均可以用于实践或测试本发明。所提及的所有出版物均通过引用整体并入本文。
除非本文另有说明或者与上下文明确地相矛盾，否则在描述当前要求保护的本发明的上下文中(尤其是在权利要求书的上下文中)使用术语“一个/一种(a/an)”、“所述(the)”以及类似指代物应被解释为涵盖单数和复数两者。
除非在本文中另外指示，否则对本文中值范围的叙述仅旨在充当个别提及属于所述范围的每一单独值的速记方法，并且每一单独值并入到本说明书中，如同在本文中单独地叙述一般。
术语“约”的使用旨在描述在大约+/-10％的范围内高于或低于所陈述值的值；在其它实施例中，这些值可以在大约+/-5％的范围内高于或低于所陈述值的值的范围内；在其它实施例中，这些值可以在大约+/-2％的范围内高于或低于所陈述值的值的范围内；在其它实施例中，这些值可以在大约+/-1％的范围内高于或低于所陈述值的值的范围内。上述范围旨在根据上下文确定，并且未隐含进一步限制。除非本文中另外指明或以其它方式明显与上下文相矛盾，否则本文所描述的所有方法均可以以任何合适的顺序进行。除非另外要求，否则本文提供的任何和所有实例或示例性语言(例如，“如”)的使用仅旨在更好地说明本发明并且不对本发明的范围构成限制。本说明书中的任何语言都不应被解释为指示任何未要求保护的要素为实践本发明所必需的。
术语“蛋白质”是指包括通过肽键彼此连接的两个或更多个氨基酸残基的分子。蛋白质包含多肽和肽并且还可以包含修饰，如糖基化、脂质连接、硫酸化、谷氨酸残基的γ-羧化、烷基化、羟基化和ADP-核糖基化。蛋白质可能具有科学或商业利益，包含基于蛋白质的药物，并且除其它外，蛋白质还包含酶、配体、受体、抗体和嵌合或融合蛋白。蛋白质由各种类型的重组细胞使用众所周知的细胞培养方法产生，并且通常通过基因工程技术(例如，编码嵌合蛋白的序列，或密码子优化的序列、无内含子序列等)将所述蛋白质引入到细胞中，其中其可以作为附加体存在或被整合到细胞的基因组中。
“抗体”是指由四条多肽链，即通过二硫键相互连接的两条重(H)链和两条轻(L)链组成的免疫球蛋白分子。每条重链具有重链可变区(HCVR或VH)和重链恒定区。重链恒定区含有三个结构域CH1、CH2和CH3。每个轻链均具有轻链可变区和轻链恒定区。轻链恒定区由一个结构域(CL)组成。VH区和VL区可以进一步细分为被称作互补决定区(CDR)的超变区，所述超变区散布有更保守的被称作框架区(FR)的区。每个VH和VL由按照以下顺序从氨基末端到羧基末端排列的三个CDR和四个FR构成：FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、FR4。术语“抗体”包含提及任何同型或亚类的糖基化和非糖基化免疫球蛋白。术语“抗体”包含通过重组方式制备、表达、创建或分离的抗体分子，如从经转染以表达抗体的宿主细胞中分离的抗体。术语抗体还包含双特异性抗体，所述双特异性抗体包含可以结合到多于一个不同表位的异四聚体免疫球蛋白。双特异性抗体在美国专利第8,586,713号中进行了总体描述，所述美国专利通过引用并入此申请中。
“Fc融合蛋白”包括两种或更多种蛋白质的部分或全部，其中一种是免疫球蛋白分子的Fc部分，所述两种或更多种蛋白质的部分或全部在自然界中不会一起发现。以下中已经描述了包括与源自抗体的多肽的不同部分(包含Fc结构域)融合的某些异源多肽的融合蛋白的制备：例如，Ashkenazi等人,《美国国家科学院院刊(Proc.Natl.Acad.ScL USA)》88:10535,1991；Byrn等人,《自然(Nature)》344:677,1990；以及Hollenbaugh等人,“免疫球蛋白融合蛋白的构建(Construction of Immunoglobulin Fusion Proteins)”,《当代免疫学实验指南(Current Protocols in Immunology)》,增刊4,第10.19.1-10.19.11页,1992。“受体Fc融合蛋白”包括与Fc部分偶联的受体的一个或多个胞外结构域，在一些实施例中，所述Fc部分包括免疫球蛋白的铰链区和随后的CH2和CH3结构域。在一些实施例中，Fc融合蛋白包括与一种或多种配体结合的两条或更多条不同的受体链。例如，Fc融合蛋白是trap，例如IL-1trap或VEGF trap。
“微粉化蛋白质颗粒”或“蛋白质颗粒”意指含有多个蛋白质分子且水量低、极低或接近于零(例如，<3重量％的水)的颗粒。如本文所使用的，微粉化蛋白质颗粒的形状通常为球形并且具有在2微米到约35微米范围内的ECD。微粉化蛋白质颗粒不限于任何特定的蛋白质实体，并且适用于治疗性蛋白的制备和递送。常见的治疗性蛋白尤其包含抗原结合蛋白，例如，可溶性受体片段、抗体(包含IgG)和抗体的衍生物或片段、包含Fc融合蛋白在内的其它含有Fc的蛋白质和包含如VEGF Trap等trap型蛋白质在内的受体-Fc融合蛋白(Huang,C.,《生物技术新见(Curr.Opin.Biotechnol.)》20:692-99(2009))。
II.使用烃-碳氟化合物乳液产生微球调配物
提供了用于使用无水乳液体系调配药物组合物的体系和方法。所公开的无水乳液方法克服了现有水性乳液体系的若干问题。例如，所公开的无水乳液体系与本文所提供的现有水性乳液体系之间的比较研究显示出使用水性乳液体系产生的调配物在生产期间将药物，例如蛋白质药物从乳液液滴泄漏到水性连续相中。这种药物从乳液液滴中的泄漏导致包封功效低。本文所描述的所公开的非水性基乳液方法相对于水性乳液体系以增加的包封功效包封包含但不限于如蛋白质等亲水性药物在内的药物分子，保留原始蛋白质颗粒结构或其组合。所公开的无水乳液体系和方法可以通过散装方法(即，搅拌、均质化、超声处理)和其它常规方法来产生包封的药物调配物。所述体系和方法还可以应用于大范围的聚合物材料、固态有效负载和乳化方法。表1示出了不同乳液的比较结果，其表明与水性乳液体系相比，非水性乳液体系在微粒包封方面有显著改进。
表1：方法和主要结果概要
A.碳氟化合物包烃包固体(S/H/F)乳液
示例性非水性S/H/F乳液方法包含将干燥蛋白质粉末和可生物降解和/或可生物溶蚀的聚合物组合到烃溶剂中以形成非水性第一溶液并且将所述第一溶液添加到由碳氟化合物液体和含氟表面活性剂制成的第二溶液中的步骤。第一溶液和第二溶液的组合是以用于形成含有处于碳氟化合物液体中的多个乳液烃液滴的非水性乳液的方式，例如通过搅拌、超声处理、空化、均质化或涡旋来进行的。所述方法包含去除烃溶剂和去除碳氟化合物液体以分离具有一个或多个微粉化蛋白质核和可生物降解的聚合物皮层的微粒的步骤。在一个实施例中，搅拌乳液并且在真空下使烃和碳氟化合物液体蒸发。可以任选地洗涤所得微粒以去除烃溶剂、碳氟化合物液体、含氟表面活性剂或其组合。乳液可以使用散装乳液技术形成。
一个实施例提供了一种通过以下来产生持续释放微粒组合物的方法：将蛋白质粉末和可生物降解或可生物溶蚀的聚合物组合到烃溶剂中以形成非水性第一溶液；并且将所述第一溶液添加到第二溶液中以形成非水性乳液，其中所述第二溶液含有碳氟化合物液体、含氟表面活性剂和任选的HFE，所述非水性乳液含有处于所述碳氟化合物液体中的多个乳液烃液滴，所述多个乳液烃液滴含有所述蛋白质粉末。可以使用均质化、涡旋、超声处理、空化、搅拌或其组合形成乳液。所述方法进一步包含在搅拌乳液的同时去除烃溶剂和碳氟化合物液体的步骤。烃液体和碳氟化合物液体可以任选地在真空下通过蒸发去除。在其它实施例中，可以通过过滤收获微粒。去除烃液体和碳氟化合物液体会使微粒硬化，然后可以收获所述微粒。在一些实施例中，可以将HFE添加到碳氟化合物中以帮助将烃从分散相萃取到碳氟化合物连续相中以实现更快的硬化过程。HFE可与碳氟化合物和烃混溶，并且因此可以充当共溶剂来提高烃在碳氟化合物相中的溶解度。通过非水性乳液方法产生的持续释放微粒含有包封在可生物降解或可生物溶蚀的聚合物基质内的蛋白质。在一些实施例中，微粒具有单个核-壳结构。在其它实施例中，微粒具有分散在聚合物内的多个核。在仍其它实施例中，微粒群包含具有由聚合物皮层包封的单核结构的微粒和在聚合物皮层中具有多核结构的微粒。碳氟化合物液体可以是全氟C5-C18化合物，包含但不限于FC-40，并且烃溶液选自以下的组：乙酸乙酯、氯仿、甲苯、乙酸乙酯、四氢呋喃和二氯甲烷或其组合。在一个实施例中，含氟表面活性剂是可以Pico-SurfTM 1商购获得的全氟聚醚-b-聚乙二醇-b-全氟聚醚。在一些实施例中，可生物溶蚀的聚合物是POE。在其它实施例，所述聚合物选自由聚乳酸和聚(乳酸-共-乙醇酸)组成的组。一般而言，所述蛋白质是抗体或其抗原结合片段、融合蛋白、重组蛋白或其片段或截短型式。通常，例如通过喷雾干燥、电喷雾干燥、可逆沉淀、喷雾冷冻、微模板化或其组合来将所述蛋白质微粉化。在一个实施例中，所述蛋白质是VEGFTrap蛋白或其截短形式。下文描述了可以用于所公开方法的其它蛋白质。通过所公开的方法产生的微粒具有无孔隙或通道的聚合物皮层。所述聚合物皮层未穿孔。在一些实施例中，微粒具有1到200μm的直径。
另一个实施例提供了一种用于通过以下来产生经聚合物涂覆的微球的方法：将(1)具有悬浮在烃溶液中的1.0％w/v到30.0％w/v喷雾干燥的蛋白质的分散相，其中所述烃溶液包括5.0％w/v到30％w/v POE，组合到(2)连续相中以形成所述分散相的乳液液滴，其中所述连续相含有包括0.1％w/v到5.0％w/v含氟表面活性剂的碳氟化合物溶液。所述方法包含通过去除烃溶液来使乳液液滴硬化以形成硬化的经聚合物涂覆的微球。在一个实施例中，碳氟化合物溶液可以是全氟C5-C18化合物，包含但不限于FC-40，并且烃溶液选自以下的组：乙酸乙酯、氯仿、甲苯、乙酸乙酯、四氢呋喃和二氯甲烷或其组合。在一个实施例中，含氟表面活性剂是可以Pico-SurfTM 1商购获得的全氟聚醚-b-聚乙二醇-b-全氟聚醚。所述方法包含在真空下搅拌乳液以去除烃和碳氟化合物溶液的步骤。
仍另一个实施例提供了一种用于通过将含有溶解的聚合物的烃溶液和喷雾干燥的蛋白质粉末组合以产生分散相来产生经聚合物涂覆的微粒的方法。所述方法包含将所述分散相与连续相组合以产生所述分散相于所述连续相中的乳液液滴，其中所述连续相含有碳氟化合物液体和0.1％w/v到5.0％w/v的含氟表面活性剂，并且收获经聚合物涂覆的微粒。烃溶液可以选自由以下组成的组：乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿或其组合。在一个实施例中，碳氟化合物溶液含有FC-40，并且表面活性剂是可以Pico-SurfTM 1商购获得的全氟聚醚-b-聚乙二醇-b-全氟聚醚。
1.烃溶剂
在一些实施例中，选择烃溶剂(也称为烃液体)以使聚合物材料，例如可生物降解或可生物溶蚀的聚合物可溶于所述烃中。在一些实施例中，烃溶剂选自由以下组成的组：二氯甲烷、氯仿、甲苯、乙酸乙酯、四氢呋喃或其组合。在一些实施例中，烃溶剂可以含有乙腈、二甲基甲酰胺、二甲亚砜、丙酮、乙醇、甲醇、戊烷、丙醇、己烷或其组合。
2.含氟液体
示例性含氟液体是碳氟化合物液体，所述碳氟化合物液体包含但不限于FlourinertTM FC-40(平均MW＝650g/mol)1,1,2,2,3,3,4,4,4-九氟-N,N-双(1,1,2,2,3,3,4,4,4-九氟丁基)丁-1-胺(图1B)、FluorinertTM FC-70(平均MW＝821g/mol)或其组合。在一些实施例中，碳氟化合物液体是或者含有氢氟醚(HFE)。示例性HFE包含但不限于NOVECTM7000(1-甲氧基七氟丙烷)、NOVECTM 7100(甲氧基-九氟丁烷)、NOVECTM 7200(乙氧基-九氟丁烷)、NOVECTM 7500(2-(三氟甲基)-3-乙氧基十二氟己烷)。在仍其它实施例中，碳氟化合物液体含有FC-40、FC-70、NovecTM 7500、NovecTM 7100、NovecTM 7000或其组合。在某些实施例中，第二溶液除了含氟液体外还含有含氟表面活性剂(FS)。示例性FS是全氟聚醚-b-聚乙二醇-b-全氟聚醚(PFPE-PEG-PFPE)三嵌段共聚物，其可以Pico-SurfTM 1商购获得。在一个实施例中，碳氟化合物液体或第二溶液含有FC-40和Pico-SurfTM 1。
在一些实施例中，FS是
其中，
其中：n～37，x+z～6.0，y～12.5。或者其中n＝3.7，x+z～3.6，y～9.0。(Lee,M.等人,《芯片实验室(Lab Chip.)》,7:14(3):509-13(2014))。
在一个实施例中，HFE具有以下化学结构：
2-(三氟甲基)-3-乙氧基十二氟己烷。
适用于所述过程的其它HFE是这样的一类分子：其所有氢原子均位于没有氟取代的碳上并且通过醚氧(即RfORh)与氟化碳分离。HFE具有可以是直链、支链或环状或其组合的分子结构(如烷基环脂肪族)，并且优选地不含烯属不饱和度，总共具有约4到约20个碳原子。此类HFE是已知的并且可容易以基本上纯的化合物或混合物的形式获得。由于HFE的亲油性和亲氟性，其可与碳氟化合物和烃混溶。当添加到烃/碳氟化合物乳液中时，HFE可以充当共溶剂以将烃萃取到碳氟化合物相中并且加速硬化过程。
在一些实施例中，通过在搅拌乳液的同时任选地在真空下蒸发来去除烃溶剂、碳氟化合物或两者。在一些实施例中，通过过滤，任选地在真空下过滤来收获微粒。
碳氟化合物相中HFE的百分比可以是0-20％v/v，同时增加HFE百分比会提高烃萃取率。然而，HFE的百分比不能太高，因为微球的尺寸和形态可能变得更加难以控制。
3.可溶蚀或可生物降解的聚合物
在一个实施例中，所述聚合物是可生物降解或可生物溶蚀的聚合物。在一些实施例中，所述聚合物选自由以下组成的组：支链或直链聚乙二醇(PEG)、聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸(PGA)、聚乳酸-聚乙醇酸共聚物(PLGA)、聚-D,L-丙交酯-共-乙交酯(PLGA)、PLGA-富马酸氧化乙烯、酯化为聚乙二醇1000的PLGA-α-生育酚琥珀酸酯(PLGA-TGPS)、聚酸酐聚[1,6-双(对羧基苯氧基)己烷](pCPH)、聚(羟基丁酸-共羟基戊酸)(PHB-PVA)、聚乙二醇-聚(乳酸)共聚物(PEG-PLA)、聚-ε-己内酯(PCL)、聚氰基丙烯酸烷基酯(PAC)、聚(乙基)氰基丙烯酸酯(PEC)、聚氰基丙烯酸异丁酯、聚-N-(2-羟丙基)甲基丙烯酰胺(聚(HPMA))、聚-β-R-羟基丁酸酯(PHB)、聚-β-R-羟基链烷酸酯(PHA)、聚-β-R-苹果酸、磷脂-胆固醇聚合物、2-二油酰-sn-丙三基-3-磷脂酰胆碱/聚乙二醇-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺(DOPC/PEG-DSPE)/胆固醇、多糖、纤维素、乙基纤维素、甲基纤维素、藻酸盐、葡聚糖和葡聚糖水凝胶聚合物、直链淀粉、菊粉、果胶和瓜尔豆胶、壳聚糖、甲壳素、肝素、透明质酸、基于环糊精(CD)的聚轮烷和聚假轮烷、聚天冬氨酸盐、聚谷氨酸盐、聚亮氨酸、亮氨酸-谷氨酸盐共聚物、聚丁二酸丁二醇酯、明胶、胶原、纤维蛋白、丝心蛋白、聚原酸酯、聚原酸酯-聚脒共聚物、聚原酸酯-二胺共聚物、并入潜酸的聚原酸酯、聚(乙二醇)/聚(对苯二甲酸丁二醇酯)共聚物及其组合和共聚物。在一个实施例中，所述聚合物是聚-ε-己内酯(PCL)或其衍生物或共聚物。在一个实施例中，所述聚合物是PLGA或其衍生物或共聚物。在一个实施例中，所述聚合物是乙基纤维素或其衍生物或共聚物。在一个实施例中，所述聚合物是聚原酸酯或其衍生物或共聚物。在一个实施例中，所述聚合物是聚酯酰胺。
如本文所使用的，术语“聚合物”是指包括通过共价化学键连接的重复单体的大分子。聚合物是可生物相容且可生物降解、可溶蚀的。可生物相容且可生物降解的聚合物可以是天然的或合成的。天然聚合物包含多核苷酸、多肽，如天然存在的蛋白质、重组蛋白、明胶、胶原、纤维蛋白、丝心蛋白、聚天冬氨酸盐、聚谷氨酸盐、聚赖氨酸、亮氨酸-谷氨酸盐共聚物；和多糖，如纤维素藻酸盐、葡聚糖和葡聚糖水凝胶聚合物、直链淀粉、菊粉、果胶和瓜尔豆胶、壳聚糖、甲壳素、肝素和透明质酸。合成的可生物相容或可生物降解的聚合物包含聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸(PGA)、聚乳酸-聚乙醇酸共聚物(PLGA)、聚-D,L-丙交酯-共-乙交酯(PLGA)、PLGA-富马酸氧化乙烯、酯化为聚乙二醇1000的PLGA-α-生育酚琥珀酸酯(PLGA-TGPS)、聚酸酐聚[1,6-双(对羧基苯氧基)己烷](pCPH)、聚(羟基丁酸-共羟基戊酸)(PHB-PVA)、聚乙二醇-聚(乳酸)共聚物(PEG-PLA)、聚-ε-己内酯(PCL)、聚氰基丙烯酸烷基酯(PAC)、聚(乙基)氰基丙烯酸酯(PEC)、聚氰基丙烯酸异丁酯、聚-N-(2-羟丙基)甲基丙烯酰胺(聚(HPMA))、聚-β-R-羟基丁酸酯(PHB)、聚-β-R-羟基链烷酸酯(PHA)、聚-β-R-苹果酸、磷脂-胆固醇聚合物、2-二油酰-sn-丙三基-3-磷脂酰胆碱/聚乙二醇-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺(DOPC/PEG-DSPE)/胆固醇、乙基纤维素、基于环糊精(CD)的聚轮烷和聚假轮烷、聚丁二酸丁二醇酯(PBS)、聚原酸酯、聚原酸酯-聚脒共聚物、聚原酸酯-二胺共聚物、并入潜酸以控制降解速率的聚原酸酯，尤其是聚(乙二醇)/聚(对苯二甲酸丁二醇酯)共聚物。
乙基纤维素(EC)是一种用于药物和食品科学中的众所周知且易于获得的生物材料。乙基纤维素是一种纤维素衍生物，其中葡萄糖羟基中的一些被乙醚替代。参见Martinac等人,《微囊法杂志(J.Microencapsulation)》,22(5):549-561(2005)和其中的参考文献，所述文献描述了将乙基纤维素作为可生物相容的聚合物用于制造微球的方法。关于乙基纤维素和制备乙基纤维素衍生物的方法的详细描述，还请参见US 4,210,529(1980)和其中的参考文献。
聚-D,L-丙交酯-共-乙交酯(PLGA)也是一种众所周知的食品和药物管理局(FDA)批准的用于组织工程化和药物递送系统的可生物相容且可生物降解的聚合物。PLGA是包括乙醇酸和乳酸单体的聚酯。有关PLGA的合成和PLGA纳米颗粒制造的描述，请参见Astete和Sabliov,《生物材料科学杂志：聚合物版(Biomater.Sci.Polym.Ed.)》,17(3):247-89(2006)和其中的参考文献。
聚-ε-己内酯(PCL)是另一种经FDA批准可作为药物递送装置用于人类的可生物相容且可生物降解的聚合物。PCL是ε-己内酯的聚酯，其在体内迅速水解以形成无毒或低毒性的羟基羧酸。有关PCL制造的描述，请参见Labet和Thielemans,《化学学会评论(ChemicalSociety Reviews)》38:3484–3504(2009)和其中的参考文献。有关基于PCL的微球和纳米球的制造和将其用作递送系统的描述，请参见Sinha等人,《国际制药学杂志(Int.J.Pharm.)》,278(1):1-23(2004)和其中的参考文献。
聚原酸酯(POE)是一种设计用于药物递送的可生物溶蚀的聚合物。所述聚原酸酯通常是烯酮缩醛，优选地环状二烯酮缩醛，例如，3,9-二亚甲基-2,4,8,10-四氧杂螺[5.5]-十一烷的聚合物，其通过乙二醇缩合以形成原酸酯键来聚合。例如，在US 4,304,767中可以找到聚原酸酯合成和各种类型的描述。可以通过以下来对聚原酸酯进行修饰以控制其药物释放曲线和降解速率：换入或换出各种疏水性二醇和多元醇，例如用癸三醇代替己三醇；以及向主链中添加潜酸，例如乙交酯、辛二酸等以增加pH敏感性。POE的定制形式可以在POE主链中包含乙醇酸以调节质量损失和药物释放。对聚原酸酯的其它修饰包含整合胺以增加功能性。在以下中描述了聚原酸酯的形成、描述和使用：US 5,968,543；US 4,764,364；Heller和Barr,《生物大分子(Biomacromolecule)》,5(5):1625-32(2004)；以及Heller,《先进药物递送综述(Adv.Drug.Deliv.Rev.)》,57:2053-62(2005)。
4.蛋白质药物
在一些实施例中，通过所公开的无水乳液方法和体系产生的微粒调配物包含药物。示例性药物包含但不限于蛋白质、融合蛋白和其片段、抗体和其抗原结合片段。在一个实施例中，所述蛋白质是VEGF Trap蛋白(例如，阿柏西普(Aflibercept)，其含有与融合到hIgG1的Fc的VEGF受体Flk1的Ig结构域3融合的VEGF受体Flt1的Ig结构域2，例如如在美国专利第7,087,411号、第7,279,159号和第8144840号中所描述的，所述美国专利通过引用以其整体并入本文)。在一些实施例中，VEGF Trap蛋白是VEGF Trap的截短形式，如在美国专利第7,396,664号中所描述的，所述美国专利通过引用以其整体并入。
在一些实施例中，微粒调配物中的蛋白质是抗体、人抗体、人源化抗体、嵌合抗体、单克隆抗体、多特异性抗体、双特异性抗体、抗原结合抗体片段、单链抗体、双抗体、三抗体或四抗体、称为双可变结构域免疫球蛋白(DVD-IG)的双特异性四价免疫球蛋白G样分子、IgD抗体、IgE抗体、IgM抗体、IgG抗体、IgG1抗体、IgG2抗体、IgG3抗体或IgG4抗体。在一个实施例中，所述抗体是IgG1抗体。在一个实施例中，所述抗体是IgG2抗体。在一个实施例中，所述抗体是IgG4抗体。在另一个实施例中，所述抗体包括嵌合铰链。在仍其它实施例中，所述抗体包括嵌合Fc。在一个实施例中，所述抗体是嵌合IgG2/IgG4抗体。在一个实施例中，所述抗体是嵌合IgG2/IgG1抗体。在一个实施例中，所述抗体是嵌合IgG2/IgG1/IgG4抗体。
在一些实施例中，所述抗体选自由以下组成的组：抗程序性细胞死亡1抗体(例如，如在美国专利第9,987,500号中所描述的抗PD1抗体)、抗程序性细胞死亡配体-1(例如，如在美国专利第9,938,345号中所描述的抗PD-L1抗体)、抗Dll4抗体、抗血管生成素-2抗体(例如，如在美国专利第9,402,898号中所描述的抗ANG2抗体)、抗血管生成素样3抗体(例如，如在美国专利第9,018,356中所描述的抗AngPtl3抗体)、抗血小板源性生长因子受体抗体(例如，如在美国专利第9,265,827号中所描述的抗PDGFR抗体)、抗Erb3抗体、抗催乳素受体抗体(例如，如在美国专利第9,302,015中所描述的抗PRLR抗体)、抗补体5抗体(例如，如在美国专利第9,795,121号中所描述的抗C5抗体)、抗TNF抗体、抗表皮生长因子受体抗体(例如，如在美国专利第9,132,192中所描述的抗EGFR抗体或者如在美国专利第9,475,875号中所描述的抗EGFRvIII抗体)、抗前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶Kexin-9抗体(例如，如在美国专利第8,062,640号或美国专利第9,540,449号中所描述的抗PCSK9抗体)、抗生长和分化因子-8抗体(例如，抗GDF8抗体，也称为抗肌肉生长抑制素抗体，如在美国专利第8,871,209号或第9,260,515号中所描述的)、抗胰高血糖素受体(例如，如在美国专利第9,587,029号或第9,657,099号中所描述的抗GCGR抗体)、抗VEGF抗体、抗IL1R抗体、白细胞介素4受体抗体(例如，如在美国专利申请公开第US2014/0271681A1号(放弃)或美国专利第8,735,095或第8,945,559号中所描述的抗IL4R抗体)、抗白细胞介素6受体抗体(例如，如在美国专利第7,582,298号、第8,043,617号或第9,173,880号中所描述的抗IL6R抗体)、抗IL1抗体、抗IL2抗体、抗IL3抗体、抗IL4抗体、抗IL5抗体、抗IL6抗体、抗IL7抗体、抗白细胞介素33(例如，如在美国专利第9,453,072号或第9,637,535号中所描述的抗IL33抗体)、抗呼吸道合胞体病毒抗体(例如，如在美国专利第9,447,173号和第10,125,188号以及美国专利申请公开第US2019/0031741A1号中所描述的抗RSV抗体)、抗分化簇3(例如，如在美国专利第9,657,102号中所描述的抗CD3抗体)、抗分化簇20(例如，如在美国专利第9,657,102号和第US20150266966A1号以及美国专利第7,879,984号中所描述的抗CD20抗体)、抗CD19抗体、抗CD28抗体、抗分化簇-48(例如，如在美国专利第9,228,014号中所描述的抗CD48抗体)、抗Fel d1抗体(例如，如在美国专利第9,079,948号中所描述的)、抗中东呼吸综合征病毒(例如，如在美国专利第9718872号中所描述的抗MERS抗体)、抗埃博拉病毒抗体(例如，如在美国专利第9,771,414号中所描述的)、抗寨卡病毒抗体、抗淋巴细胞激活基因3抗体(例如，抗LAG3抗体或抗CD223抗体)、抗神经生长因子抗体(例如，如在美国专利申请公开第US2016/0017029号(放弃)和美国专利第8,309,088号和第9,353,176号中所描述的抗NGF抗体)以及抗蛋白Y抗体。在一些实施例中，双特异性抗体选自由以下组成的组：抗CD3 x抗CD20双特异性抗体(如在美国专利第9,657,102号和第US20150266966A1号中所描述的)、抗CD3 x抗粘蛋白16双特异性抗体(例如，抗CD3 x抗Muc16双特异性抗体)和抗CD3 x抗前列腺特异性膜抗原双特异性抗体(例如，抗CD3 x抗PSMA双特异性抗体)。在一些实施例中，所关注的蛋白质选自由以下组成的组：阿昔单抗(abciximab)、阿达木单抗(adalimumab)、阿达木单抗-atto(adalimumab-atto)、ado-曲妥珠单抗(ado-trastuzumab)、阿仑单抗(alemtuzumab)、阿利库单抗(alirocumab)、阿特珠单抗(atezolizumab)、阿维鲁单抗(avelumab)、巴利昔单抗(basiliximab)、贝利单抗(belimumab)、贝那利珠单抗(benralizumab)、贝伐单抗(bevacizumab)、贝洛托舒单抗(bezlotoxumab)、博纳吐单抗(blinatumomab)、本妥昔单抗(brentuximab vedotin)、柏达鲁单抗(brodalumab)、布洛赛珠单抗(brolucizumab)、卡那单抗(canakinumab)、卡普罗单抗潘代肽(capromab pendetide)、聚乙二醇赛妥珠单抗(certolizumab pegol)、西米普利单抗(cemiplimab)、西妥昔单抗(cetuximab)、地诺单抗(denosumab)、地努图希单抗(dinutuximab)、度匹鲁单抗(dupilumab)、德瓦鲁单抗(durvalumab)、依库丽单抗(eculizumab)、埃罗妥珠单抗(elotuzumab)、艾米希组单抗-kxwh(emicizumab-kxwh)、恩美阿利库单抗(emtansinealirocumab)、依维苏单抗(evinacumab)、依洛尤单抗(evolocumab)、法司努单抗(fasinumab)、戈利木单抗(golimumab)、古赛奇尤单抗(guselkumab)、替伊莫单抗(ibritumomab tiuxetan)、艾达赛珠单抗(idarucizumab)、英夫利昔单抗(infliximab)、英夫利昔单抗-abda(infliximab-abda)、英夫利昔单抗-dyyb(infliximab-dyyb)、伊匹单抗(ipilimumab)、依奇珠单抗(ixekizumab)、美泊利单抗(mepolizumab)、耐昔妥珠单抗(necitumumab)、奈伐苏单抗(nesvacumab)、纳武利尤单抗(nivolumab)、奥托萨昔单抗(obiltoxaximab)、奥比妥珠单抗(obinutuzumab)、奥瑞组单抗(ocrelizumab)、奥法木单抗(ofatumumab)、奥拉单抗(olaratumab)、奥马珠单抗(omalizumab)、帕尼单抗(panitumumab)、派姆单抗(pembrolizumab)、帕妥珠单抗(pertuzumab)、雷莫芦单抗(ramucirumab)、兰尼单抗(ranibizumab)、瑞西巴库(raxibacumab)、瑞利珠单抗(reslizumab)、利努苏单抗(rinucumab)、利妥昔单抗(rituximab)、西鲁库单抗(sarilumab)、苏金单抗(secukinumab)、司妥昔单抗(siltuximab)、托珠单抗(tocilizumab)、托珠单抗、曲妥单抗(trastuzumab)、曲戈卢单抗(trevogrumab)、优特克单抗(ustekinumab)和维多珠单抗(vedolizumab)。
在一些实施例中，复合物中的蛋白质是含有Fc部分和另一个结构域的重组蛋白质(例如，Fc融合蛋白)。在一些实施例中，Fc融合蛋白是受体Fc融合蛋白，其含有与Fc部分偶联的受体的一个或多个胞外结构域。在一些实施例中，Fc部分包括IgG的铰链区和随后的CH2和CH3结构域。在一些实施例中，受体Fc融合蛋白含有与单个配体或多个配体结合的两条或更多条不同的受体链。例如，Fc融合蛋白是TRAP蛋白，例如IL-1trap(例如，利纳西普(rilonacept)，其含有与融合到hIgG1的Fc的Il-1R1胞外区融合的IL-1RAcP配体结合区；参见美国专利第6,927,004号，所述美国专利通过引用以其整体并入本文)，或VEGF trap(例如，阿柏西普(aflibercept)或ziv-阿柏西普(ziv-aflibercept))，其包括与融合到hIgG10的Fc的VEGF受体Flk1的Ig结构域3融合的VEGF受体Flt1的Ig结构域2)。在其它实施例中，Fc融合蛋白是ScFv-Fc融合蛋白，其含有与Fc部分偶联的抗体的一个或多个抗原结合结构域(如可变重链片段和可变轻链片段)中的一个或多个。
在一些实施例中，初始蛋白质呈干燥粉末，例如微粉化干燥粉末的形式。在一些实施例中，所述蛋白质是喷雾干燥的粉末(SDP)。使用喷雾干燥的蛋白质代替蛋白质溶液具有在微粒中更高的蛋白质负载和在包封过程中更好的蛋白质稳定性的优点。在一些实施例中，干燥蛋白质分子在整个包封过程和储存条件期间保持固态并被稳定剂包围。在一些实施例中，包封的喷雾干燥的蛋白质表现出高回收率和低聚集体，这可能是由于最小化的表面相互作用，因为仅有一小部分表面蛋白暴露于界面。在一些实施例中，所述蛋白质在包封之前被微粉化。
B.微粒
一个实施例提供了一种使用所公开的非水性乳液体系产生的药物组合物。在一些实施例中，所述药物组合物含有具有聚合物皮层和微粉化蛋白质核的微粒。在一些实施例中，所述微粒的形状大致呈球形。一些微粒和蛋白质核将接近球形，而其它微粒和蛋白质核的形状则较不规则。因此，如本文所使用的，术语“直径”意指以下中的每一个和任何一个：(a)外接微粒或蛋白质核的球体的直径；(b)在微粒或蛋白质核界限内适合的最大球体的直径；(c)(a)的外接球体与(b)的限定球体之间的任何测量值，包含两者之间的平均值；(d)微粒或蛋白质核的最长轴线的长度；(e)微粒或蛋白质核的最短轴线的长度；(f)长轴长度(d)与短轴长度(e)之间的任何测量值，包含两者之间的平均值，和/或(g)由微流成像(MFI)、纳米颗粒跟踪分析(NTA)或通过光散射方法(如静态光散射(SLS)、动态光散射(DLS)或激光衍射分析)获得的体积或数均直径等确定的等效圆直径(“ECD”)。直径通常以微米(μm或微米)表达。直径可以通过光学测量或扫描电子显微术测量来确定。
通过所公开的非水性乳液方法产生的微粒具有低、非常低或接近于零量的水(例如，<3重量％的水)的多个蛋白质分子。如本文所使用的，微粉化蛋白质颗粒具有在2微米到约35微米、或2.0μm到50μm、或5.0μm到15.0μm、或约10μm的范围内的ECD。微粉化蛋白质颗粒不限于任何特定蛋白质实体，并且适用于包含上文所描述的蛋白质的治疗性蛋白的制备和递送。
例如，可以通过喷雾干燥、冻干和研磨、喷射研磨、在非溶剂中的可逆沉淀、制粒、逐渐沉淀(US 7,998,477(2011))、超临界流体沉淀(US 6,063,910(2000))或高压二氧化碳诱导的颗粒形成来将蛋白质颗粒微粉化(Bustami等人,《药物研究(Pharma.Res.)》17:1360-66(2000))。如本文所使用的，短语“喷雾干燥”意指通过使用喷雾干燥器从浆料或悬浮液中产生包括微米级颗粒的干燥粉末的方法。喷雾干燥器采用雾化器或喷嘴将悬浮液或浆料分散成受控的液滴尺寸喷雾。可以通过喷雾干燥产生10μm到500μm的液滴尺寸。随着溶剂(水或有机溶剂)干燥，蛋白质物质干燥成微米级颗粒，从而形成粉末状物质；或者在蛋白质-聚合物悬浮液的情况下，在干燥期间，聚合物会使蛋白质负载周围的壳硬化。
在一些实施例中，微粉化蛋白质是VEGF Trap蛋白。用于形成微粉化VEGF Trap蛋白颗粒的药物调配物可以含有约10mg/mL到约100mg/mL VEGF Trap蛋白、约1.0mg/mL到约50mg/mL蛋白质、约10mg/mL、约15mg/mL、约20mg/mL、约25mg/mL、约30mg/mL、约35mg/mL、约40mg/mL、约45mg/mL、约50mg/mL、约55mg/mL、约60mg/mL、约65mg/mL，约70mg/mL、约75mg/mL、约80mg/mL、约85mg/mL、约90mg/mL、约95mg/mL或约100mg/mL VEGF Trap蛋白。
在一些实施例中，使用所公开的非水性乳液体系产生的微粒含有处于聚合物皮层内的蛋白质颗粒核，所述微粒的直径范围为约2μm到约70μm、约5μm到约65μm、约10μm到约60μm、约15μm到约55μm、约10μm到约50μm、约1.0μm到15μm、约20μm、约25μm，或约30μm。尺寸变化在很大程度上反映了聚合物皮质的厚度，尽管蛋白质核的直径在一定程度上可能会导致尺寸变化。
在一个实施例中，通过所公开的非水性乳液方法形成的所述微粒是可流动的微粒组合物。所公开的可流动的微粒组合物可以悬浮在药学上可接受的赋形剂，例如pH缓冲盐水中。所述可流动的微粒组合物可以例如使用如具有27G针头的注射器等注射器肠胃外地施用。
微粒可用于蛋白质治疗剂的延时释放或缓释。在一些实施例中，微球调配物玻璃体腔内地、脉络膜上腔地或皮下地注射。例如，设想VEGF Trap微粒可用于在例如玻璃体中缓释VEGF Trap治疗性蛋白以用于治疗血管性眼科病症，或者可用于皮下植入以缓释VEGFTrap，从而治疗其它病症。
本发明的微粒在约37℃的生理水性环境中以相对恒定的速率在到至少60天、90天、120天或150天的延长的时间段内释放蛋白质。
一个实施例提供了使用本文所公开的非水性乳液方法产生的微球组合物，其中所述组合物含有>100mg的喷雾干燥的蛋白质。在一个实施例中，非水性乳液方法具有>90％的产率，并且产生具有>99％的纯度并且具有>10％w/w负载并且对于50-100μL注射体积而言具有<10％的爆裂的微粒。
实例
实例1：通过基于H/F的散装乳液合成空白微球。
材料和方法
基于油和水的乳液体系经常用于聚合物微粒或纳米颗粒合成，其中疏水性聚合物材料溶解在有机相中并且分散在水性连续相中。然而，对于水溶性聚合物，例如，PEG、羧甲基纤维素(CMC)和在水存在下容易水解的聚合物，包含聚酸酐、具有短中间嵌段的脂肪族聚酯(如聚乳酸)和某些聚(氨基酸)(如聚(谷氨酸))，常规的基于水的乳液体系并不理想。以下实例证明了所公开的H/F乳液体系用于产生上述水溶性或水可降解的聚合物微粒的效用。在一些实施例中，首先将那些聚合物溶解在烃溶剂中，所述烃溶剂包含极性溶剂，例如乙腈、四氢呋喃，和弱极性溶剂，例如DCM、氯仿。然后将此聚合物溶液添加到连续相，即碳氟化合物液体，例如具有FS(例如，Picosurf 1)的FC-40中。通过搅拌、涡旋或其它乳化方法制备乳液。通过蒸发或萃取烃溶剂将乳液液滴最终硬化成聚合物球。
在特定实施例中，对于通过H/F散装乳液合成空白POE微球，如在方案1(图1A)中展示，将200μL的含约10％w/v、20％w/v、30％w/v和40％w/v POE的DCM添加到含有0.5％w/wFS Pico-SurfTM 1(Sphere Fluidics)的2mL FC-40中。通过涡旋实现乳化。乳液液滴比FC-40轻并且漂浮在溶液的顶部。取等分试样并将其滴在载玻片上用于显微镜成像。在真空下搅拌持续3小时使微球硬化。首先将FC-40中的硬化的聚合物球通过0.22微米PES膜进行真空过滤。FC-40穿过过滤器并且微球被保留。然后用另外的FC-40洗涤微球并将微球在真空下完全干燥。在具有相同过程的另一个实例中，在烃相中使用含约30％w/v POE的DCM，并且在碳氟化合物相中使用含约0.01％、0.1％和0.5％FS的FC40以评估FS浓度的影响。
结果
在存在FS的情况下，烃和碳氟化合物的混合物能够形成H/F乳液。在一个实例中，DCM分散在FC-40(参见图1B中的FC-40的结构)中作为H/F乳液，并且PFPE-PEG-PFPE用作FS(参见图1C中的FS的结构)。将渐增浓度的FS添加到FC-40碳氟化合物相中。测试显示出需要0.1-5％w/w FS来防止DCM液滴的聚结(图2A)。如果所添加的SF小于0.1％w/w，则观察到更宽的尺寸分布。如果未使用SF，则DCM液滴不稳定。分散的DCM液滴将会迅速合并在一起，并且两个相将会很快分离。结果显示出必须使用足够量的FS以用于产生稳定的H/F乳液，并且必须在硬化过程期间持续搅拌以成功地产生聚合物微球。(图2B)。
添加含POE的DCM并且在FC-40中涡旋使得形成含有POE的液滴。在开放容器中在环境条件下或在真空下使DCM蒸发使得所述液滴硬化成POE微球(图2A和2B)。微球的尺寸与液滴尺寸和有机相中的POE含量有关。较高的POE浓度产生较大的微球尺寸(表1)。
表1：用含不同浓度的POE的DCM产生的POE球的微球尺寸。
| 直径 | 10％w/v POE | 20％w/v POE | 30％w/v POE | 40％w/v POE |
| Dv(10)(μm) | 0.9 | 1.3 | 3.1 | 7.1 |
| Dv(50)(μm) | 2.7 | 7.2 | 17 | 34.8 |
| Dv(90)(μm) | 6.5 | 13.4 | 30.1 | 67.4 |
实例2：均质化速度的影响。
材料和方法
将一(1)mL的含30％w/v或40％w/v POE的DCM添加到9mL的具有0.5％(w/w)FS FC-40的FC-40中，并且用具有VWR 7mm×95mm锯齿发生器探头的VWR手持均质器200以三种均质化速度，即，低(全功率的约50％)、中(全功率的约60％)和高(全功率的约70％)之一进行乳化。将形成的乳液在真空下搅拌。将形成的微球洗涤并在真空下干燥。
结果
如在图3中展示，对于30％的POE，低均质化速度产生较大的微球尺寸，而高均质化速度产生较小的尺寸(表2)。40％的POE显示出相同的趋势。这些结果显示出调整均质化速度可以控制微球尺寸。
表2：在不同的均质化速度下产生的POE球的微球尺寸。
| 直径 | 低速 | 中速 | 高速 |
| Dv(10)(μm) | 2.8 | 2.0 | 1.1 |
| Dv(50)(μm) | 16.1 | 13.5 | 5.4 |
| Dv(90)(μm) | 31.5 | 31.6 | 12.0 |
实例3：通过基于S/H/F的散装乳液方法将蛋白质SDP包封在POE微球中的一般程序。
材料和方法
如在图4中展示，可以将散装乳液合成分为三个步骤：调配、乳化、硬化。由于这三个步骤中使用的参数不同，所以产物的性质将会有所不同。一般程序描述如下：
对于调配，将10％-30％w/w总固体重量的VEGF Trap SDP(或者用于荧光成像的荧光标记的SDP(F-SDP))通过涡旋并随后超声处理持续5分钟而分散在500μL含有10-35％w/vPOE的乙酸乙酯中。然后将这些悬浮液添加到具有0.1-0.5％w/w FS的9.5mL FC-40中。乳化可以通过搅拌、涡旋或者使用台式均质器均质化来实现。乳液的结构在图5中展示。乳化后立即取出过程中的等分试样并将其滴在载玻片上以用于显微镜成像。通过在环境条件下蒸发使液滴在载玻片上硬化。对于使微球硬化，应用了以下三种方法之一：(a)在开放容器中在环境条件下将溶液搅拌过夜并使乙酸乙酯蒸发；(b)将溶液在真空下搅拌至少2小时以加快溶剂蒸发；(c)在搅拌下将NOVEC 7500或FC-40和NOVEC 7500的混合物添加到乳液中。HFE充当帮助将乙酸乙酯从烃相萃取到碳氟化合物相中的共溶剂并实现快速硬化过程(通常在几分钟内)。
最后，首先将FC-40中的硬化的聚合物球通过0.22μm PES膜进行真空过滤。FC-40穿过过滤器并且微球被保留。然后用另外的FC-40洗涤微球并将微球在真空下完全干燥。
通过使用Malvern Mastersizer 3000进行激光衍射分析并通过将产物粉末分散在0.01％w/v PVA溶液中进行液体取样来测量微球的尺寸。使用扫描电子显微术(SEM)测量产物的形态。
为了测量微球的蛋白质含量，首先将预定量的微球溶解于200μL的乙酸乙酯中，并且然后用1纯水萃取，收集水相并离心以去除混浊悬浮液。通过SEC-UPLC测量蛋白质纯度和浓度。
为了测量爆裂释放，将预定量的微球在37℃下在1mL的PBS中温育1小时。将混合物离心，并将上清液进行SEC-UPLC以获得蛋白质浓度。
结果
上述结果显示出在存在足够的SF的情况下形成稳定的H/F乳液。此非水性乳液可以成功地产生空白POE球。再次使用此无水方法以将SDP并入到POE微球中。在一个实例中，将10％w/w总固体重量的VEGF Trap F-SDP引入乙酸乙酯(包含20％w/v POE)中作为悬浮液，并且通过搅拌和涡旋将FC-40(含有0.5％w/w FS)中的此悬浮液乳化。乳化后立即将等分试样转移到载玻片上以用于显微术成像。如在图6A和6B中示出，将乙酸乙酯分散在FC-40中的液滴中，SDP颗粒明显限定在乙酸乙酯液滴内。与S/O/W体系相反(数据未示出)，不存在蛋白质泄漏到碳氟化合物连续相中的迹象。重要的是，在此H/F体系中，液滴中的SDP颗粒在粉末状态下保留了其原始凹坑形状。由于H/F体系中不存在水来重构SDP，因此SDP保留了其原始固体颗粒形式。硬化之后，通过明视场和荧光显微镜图像可以清楚地观察到含有单个或多个SDP颗粒的POE微球(图7A、7B和7C)。在载玻片上使烃和碳氟化合物溶剂蒸发之后，添加水以测试爆裂释放和包封质量。如在图8A-D中示出，在将微球产物置于水中之后，SDP包封的POE微球保留其完整性。未观察到蛋白质的立即释放，并且SDP颗粒的形状保持不变，这指示SDP颗粒受到聚合物基质的良好保护并且与水性环境隔离。这些结果表明，H/F乳液是用于将蛋白质和其它亲水性药物包封到聚合物基质中的有效溶液，并且有潜力实现高包封效率、高产率，同时使爆裂释放最小化-所有这些均是在使用基于水的W/O/W或S/O/W方法时的主要挑战。
此处公开的程序是使用S/H/F非水性基散装乳液方法用于将蛋白质SDP包封在POE微球中的实例。所述方法具有可重复性、可扩展性和可调整性。通过改变调配物和过程中的参数，可以调整和控制产物性质。实例4中公开了那些参数中的一些参数的影响。
实例4：烃溶剂的影响
材料和方法
如在实例2所述的那样使用二氯甲烷或乙酸乙酯作为烃来产生微粒。制备了含35％w/v POE的DCM和含35％w/v POE的乙酸乙酯。将百分之十(10％)w/w总固体重量的蛋白质粉末悬浮在0.5mL的POE于DCM或乙酸乙酯中的溶液中。将这些悬浮液转移到20mL闪烁管中的9.5mL含有0.5％w/w FS的FC-40中。将这些混合物均质化以产生乳液并且在室内真空下搅拌1.5小时。将形成的微球通过过滤分离，用FC-40洗涤，并且在真空下干燥。
结果
图9示出了除烃溶剂(二氯甲烷或乙酸乙酯)的类型除外，使用相同调配物和过程条件产生的微粒的尺寸分布。使用任一种烃产生的微粒显示出喷雾干燥的蛋白质的包封。使用二氯甲烷产生更大的微粒。参见下表2。结果表明，在相同的调配物和过程条件下，使用不同的烃溶剂会使得微球尺寸不同。DCM产生的微球尺寸大于乙酸乙酯产生的微球尺寸。因此，可以有意地选择烃溶剂来控制微球尺寸。
表3：用DCM或乙酸乙酯产生的SDP负载的POE球的微粒尺寸。
| 直径 | DCM | EtAc |
| Dv(10)(μm) | 5.2 | 3.2 |
| Dv(50)(μm) | 30.7 | 21.2 |
| Dv(90)(μm) | 64.9 | 42.3 |
实例5：蛋白质负载量的影响
材料和方法
在仅改变蛋白质负载量的情况下如在实例2中所描述那样来制备微粒。制备了含百分之三十五(35％)w/v POE的DCM。将5％w/w、10％w/w和30％w/w总固体重量的蛋白质粉末悬浮在0.5mL的POE于DCM中的溶液中。将这些悬浮液转移到20mL闪烁管中的9.5mL含有0.5％w/w FS的FC-40中。将这些混合物均质化持续约1分钟以产生乳液，并且然后在一分钟内将6mL的Novec7500和FC-40的1:1v:v混合物添加到乳液中。然后在再搅拌一分钟后，将形成的微球通过过滤分离，用FC-40洗涤，并且在真空下干燥。
结果
如在表3中示出，通过激光衍射分析测得，增加调配物中蛋白质粉末的量产生更大的POE微粒尺寸，并且通过蛋白质萃取实验、明视场和共焦荧光显微术观察到，产生的最终POE微球产物中的蛋白质负载也会增加。30％w/w蛋白质粉末负载的明视场图像显示出比10％w/w蛋白质粉末更暗并且透明度更低的微球，从而指示更多的药物被包封在微球产物中(图10A和10B)。代表性共焦图像证实，从微球的横截面视图来看，SDP以其原始形式包封在POE基质中(图11A和11B)。在30％w/w负载微球中观察到更多的SDP颗粒。同样，包封的SDP保留了其原始凹坑形状，从而指示其在整个制造过程期间完好无损。另外地，SEM图像证明了增加蛋白质粉末负载会使得更多的蛋白质颗粒吸附到POE微粒表面(图12A-12C)。因此，结果证明了至多30％w/w蛋白质粉末可以有效地包封在微球内。由于此调配物中微球内可能缺乏物理空间，因此在>30％w/w蛋白质粉末负载的情况下蛋白质颗粒可能会吸附到微球的表面。如果此类效果是治疗功效所期望的，则表面吸附的蛋白质在与水接触时可能会产生药物的爆裂释放。蛋白质不会像在基于水的乳液体系中所预期的那样损失到连续相中。
表4：在不同SDP负载的情况下产生的SDP负载的POE球的微粒尺寸。
| 直径 | 5％ | 10％ | 30％ |
| Dv(10)(μm) | 4.9 | 5.2 | 17.1 |
| Dv(50)(μm) | 20.6 | 30.7 | 40.7 |
| Dv(90)(μm) | 43.0 | 64.9 | 81.3 |
实例6：关于使用H/F散装乳化将SDP包封到POE微球中的实验设计(DOE)。
材料和方法
进行DOE研究以评估设计空间中合成的关键因素对最终产物性质的影响。按照实例2中所描述的一般程序，在设计的实验中进行了十次运行。蛋白质粉末负载、蛋白质粉末粒度(Dv(50)尺寸尺寸为2.2um和5.6um，参见图13中的SEM图像)、聚合物浓度和HFE浓度改变，同时以下调配物和过程条件保持不变，例如，烃和碳氟化合物相的体积、均质化速度、FS浓度(表4)。测得的响应包含微球尺寸(Dv50、激光衍射跨度)、包封效率、1小时37℃下的爆裂释放、SEM图像。
结果
DOE的结果汇总于表5中。
表5：SDP包封DOE研究的实验设计和测得的响应。
*将微球溶解在乙酸乙酯中并且使用水萃取蛋白质，并使用SEC-UPLC进行定量
**将微球在37℃下在PBS中温育1小时。使用SEC-UPLC对释放的蛋白质进行定量。
关于微球尺寸的定制设计的DOE拟合(其中R2＝0.76)揭示了蛋白质粉末负载和POE浓度的主要影响(其中p值<0.05，参见表6中的相关结果)。另外，关于爆裂释放的拟合(R2＝0.92)显示出仅蛋白质粉末负载显著影响爆裂释放(其中p值<0.05，参见表7中的相关结果)。结果表明，增加调配物中的蛋白质粉末量将会使得最终产物中的有效负载更高，但也会增加爆裂释放百分比。爆裂释放可能是由表面吸附的蛋白质颗粒引起的。聚合物微球中内化的最大蛋白质粉末量由给定微球尺寸的物理空间决定。简单地增加调配物悬浮液中的蛋白质粉末浓度将不会使药物包封增加超过某个阈值，在此实例中所述阈值为约30％w/w。
表6：因素与微球尺寸的相关性。
| 项目 | 估值 | 标准误差 | t比率 | Prob>|t| | VIF |
| 截距 | 23.03 | 0.924421 | 24.91 | <.0001* | . |
| SDP负载(％)(5,25) | 3.4875 | 1.033534 | 3.37 | 0.0118* | 1 |
| [聚合物](％；w/v)(25,35) | 2.99 | 0.924421 | 3.23 | 0.0144* | 1 |
表7：SDP负载与爆裂释放的正相关。
| 项目 | 估值 | 标准误差 | t比率 | Prob>|t| | VIF |
| 截距 | 63.190484 | 4.008836 | 15.76 | <.0001* | . |
| SDP负载(％)(5,25) | 43.17019 | 4.482105 | 9.63 | <.0001* | 1 |
实例7：基于S/H/F乳液的包封方法在不同蛋白质中的应用。
所公开的基于H/F的乳液体系和过程可以是适用于不同聚合物和治疗性蛋白的平台技术。在本发明的具体实例中，重组IgG4的蛋白质粉末(MW～145kDa)、重组IgG1的蛋白质粉末(MW～146kDa)或重组融合蛋白的蛋白质粉末(MW～64kDa)通过与实例2中相同的过程分别包封到POE微球中。结果汇总于表7中。通过萃取测定来确定微球产物中包封的蛋白质粉末的量并将所述量与目标值匹配。在包封过程之后，重组融合蛋白IgG1的蛋白质纯度保持不变或IgG4的蛋白质纯度略有下降(小于2％)指示了良好的过程相容性。
表7：通过S/H/F乳液将不同类型的蛋白质包封在POE微球中的SDP结果。
*将微球溶解在乙酸乙酯中并且使用水萃取蛋白质，并使用SEC-UPLC进行定量
**将微球在37℃下在PBS中温育1小时。使用SEC-UPLC对释放的蛋白质进行定量。
其它可生物降解的聚合物，例如PLGA和PLA也用于基于H/F的乳液中。在本发明的具体实例中，通过实例2中所公开的类似过程，将荧光标记的VEGF Trap F-SDP分别包封在PLGA(丙交酯:乙交酯50:50，Mw 42-65kDa，西格玛奥德里奇公司(Sigma-Aldrich))和PLA(烷基醚封端，Mw 18,000-28,000，西格玛奥德里奇公司)微球中。明视场和荧光显微镜图像指示蛋白质粉末被成功地包封在聚合物微球内(图14A-C针对PLA，并且图15A-B针对PLGA)。
尽管在前述说明书中已经就本发明的某些实施例对本发明进行了描述，并且为了说明的目的已经列出了许多细节，然而对本领域的技术人员显而易见的是本发明易受到另外的实施例的影响并且本文描述的某些细节可以在不背离本发明的基本原理的情况下进行显著地改变。
本文中引用的所有参考文献均通过引用整体并入。本发明可以在不背离本发明的精神或本质属性的情况下以其它特定形式体现，并且因此应参考所附权利要求书而不是前述说明书来指示本发明的范围。
Claims (52)
1.一种产生聚合物微粒或经聚合物涂覆的微粒的方法，所述方法包括：
将蛋白质粉末和聚合物组合到烃溶剂中以形成非水性第一溶液；
将所述第一溶液添加到第二溶液中，其中所述第二溶液包括碳氟化合物液体和含氟表面活性剂；
搅拌所组合的溶液以形成包括处于所述碳氟化合物液体中的多个乳液烃液滴的非水性乳液；
去除所述烃溶剂；以及
去除所述碳氟化合物液体以分离所述微粒，其中所述微粒包括包封在聚合物基质内的蛋白质。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述微粒包括单个核-壳结构。
3.根据权利要求1所述的方法，其中所述至少一个微粒包括分散在所述聚合物内的多个核。
4.根据权利要求1到3中任一项所述的方法，其中所述微粒包括包含由聚合物包封的单核结构的组合的微粒和包含由聚合物包封的多核结构的微粒。
5.根据权利要求1到4中任一项所述的方法，其中所述碳氟化合物液体包括全氟C5-C18化合物。
6.根据权利要求1到5中任一项所述的方法，其中所述烃溶液选自由以下组成的组：二氯甲烷、氯仿、甲苯、乙酸乙酯、四氢呋喃或其组合。
7.根据权利要求1到6中任一项所述的方法，其中所述碳氟化合物溶液包括FlourinertTMFC-40(平均MW＝650g/mol)1,1,2,2,3,3,4,4,4-九氟-N,N-双(1,1,2,2,3,3,4,4,4-九氟丁基)丁-1-胺。
8.根据权利要求1中任一项所述的方法，其中所述烃溶剂包括二氯甲烷、乙酸乙酯或其组合。
9.根据权利要求1到8中任一项所述的方法，其中所述碳氟化合物溶液包括氢氟醚。
10.根据权利要求1到9中任一项所述的方法，其中所述含氟表面活性剂包括全氟聚醚-b-聚乙二醇-b-全氟聚醚。
11.根据权利要求1到10中任一项所述的方法，其中所述聚合物包括聚原酸酯(POE)。
12.根据权利要求1到10中任一项所述的方法，其中所述聚合物选自由聚乳酸和聚(乳酸-共-乙醇酸)组成的组。
13.根据权利要求1到12中任一项所述的方法，其中所述蛋白质是抗体或其抗原结合片段、融合蛋白、重组蛋白或其片段或截短型式。
14.根据权利要求13所述的方法，其中所述蛋白质是VEGF Trap蛋白。
15.根据权利要求14所述的方法，其中所述蛋白质是VEGF Trap蛋白的截短形式。
16.根据权利要求1到15中任一项所述的方法，其中所述微粒的直径为1μm到200μm。
17.根据权利要求1到16中任一项所述的方法，其中所述蛋白质粉末包括包含直径为0.5μm到20μm的微粉化蛋白质的颗粒。
18.根据权利要求1到17中任一项所述的方法，其中通过喷雾干燥、电喷雾干燥、可逆沉淀、喷雾冷冻、微模板化或其组合来将蛋白质粉末微粉化。
19.根据权利要求1到18中任一项所述的方法，其中所述乳液是使用均质化、涡旋、超声处理、空化、搅拌或其组合来形成的。
20.根据权利要求1到19中任一项所述的方法，其中在搅拌所组合的溶液的同时去除所述烃溶剂。
21.根据权利要求20所述的方法，其中在真空下去除所述烃溶剂以使所述微粒硬化。
22.根据权利要求1到21中任一项所述的方法，其中通过蒸发去除所述烃溶剂。
23.根据权利要求1到22中任一项所述的方法，其中通过任选地在真空下过滤来去除所述碳氟化合物液体。
24.根据权利要求22到23中任一项所述的方法，其中将氢氟醚用作共溶剂以萃取所述烃。
25.一种通过根据权利要求1到23中任一项所述的方法产生的微粒，其中所述微粒是持续释放微粒。
26.一种持续释放组合物，其包括根据权利要求25所述的微粒。
27.根据权利要求1到26中任一项所述的微粒，其中所述微粒在所述聚合物皮层中几乎没有或没有孔隙或通道。
28.一种用于产生聚合物微球或经聚合物涂覆的微球的方法，所述方法包括：
将
(1)包括悬浮在烃溶液中的1.0％w/w到30.0％w/w的总固体喷雾干燥的蛋白质的分散相，其中所述烃溶液包括5.0％w/v到35％w/v POE，组合到
(2)连续相中以形成所述分散相的乳液液滴，其中所述连续相包括包含0.1％w/v到5.0％w/v含氟表面活性剂的碳氟化合物溶液；
通过去除所述烃液体来使所述乳液液滴硬化以形成硬化的聚合物微球或经聚合物涂覆的微球。
29.根据权利要求28所述的方法，其中将所述非水性乳液搅拌，并且在搅拌的同时通过在环境大气压下或者在真空下蒸发来去除所述烃溶液。
30.根据权利要求29所述的方法，其中通过真空过滤收获所述硬化的聚合物微球或经聚合物涂覆的微球。
31.一种用于产生聚合物微粒或经聚合物涂覆的微粒的方法，所述方法包括：
将包括溶解的聚合物的烃溶液与喷雾干燥的蛋白质粉末组合以产生分散相；
将所述分散相与连续相组合以产生所述分散相于所述连续相中的乳液液滴，其中所述连续相包括碳氟化合物液体和0.1％w/v到5.0％w/v的含氟表面活性剂；以及
收获所述经聚合物涂覆的微粒。
32.根据权利要求31所述的方法，其中所述喷雾干燥的蛋白质是抗体、重组蛋白、融合蛋白或其片段。
33.根据权利要求32所述的方法，其中所述蛋白质是VEGF Trap蛋白或截短的VEGFTrap蛋白。
34.根据权利要求31所述的方法，其中所述烃溶液选自由以下组成的组：二氯甲烷、氯仿、甲苯、乙酸乙酯、四氢呋喃或其组合。
35.根据权利要求31到34中任一项所述的方法，其中所述碳氟化合物液体包括三氟甲基)双(1,1,2,2,3,3,4,4,4-九氟丁基)胺。
36.根据权利要求31到35中任一项所述的方法，其中通过在搅拌的同时借助于蒸发或在真空下去除所述烃溶液来使所述微粒硬化。
37.根据权利要求36所述的方法，其进一步包括收获所硬化的微粒。
38.一种通过根据权利要求31到37所述的方法中的任一种方法产生的微粒。
39.一种药物组合物，其包括根据权利要求38所述的微粒。
40.根据权利要求39所述的药物组合物，其进一步包括一种或多种赋形剂。
41.根据权利要求40所述的药物组合物，其中所述药物组合物是持续释放组合物。
42.根据权利要求39到41中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物被调配用于肠胃外施用。
43.根据权利要求1到42中任一项所述的方法，其中所述药物组合物包括大于100mg的喷雾干燥的蛋白质。
44.根据权利要求9所述的方法，其中所述氢氟醚包括4-乙氧基-1,1,1,2,2,3,3,4,5,6,6,6-二十氟-5-(三氟甲基)己烷。
45.一种用于产生微粒的方法，所述方法包括：
将包括处于烃溶剂中的聚合物的第一溶液与包括碳氟化合物溶剂和含氟表面活性剂的第二溶液组合；
将所组合的溶液搅拌以产生乳液；
在搅拌所组合的溶液的同时在真空下去除所述烃溶剂以使所述微粒硬化；
收获所述微粒；
任选地洗涤所述微粒；
以及干燥所述微粒。
46.根据权利要求45所述的方法，其中所述烃溶剂选自由以下组成的组：二氯甲烷、氯仿、甲苯、乙酸乙酯、四氢呋喃、乙腈、乙醇、甲醇、丙醇、二甲基甲酰胺、二甲亚砜或其组合。
47.根据权利要求45或46中任一项所述的方法，其中所述碳氟化合物溶剂包括三氟甲基)双(1,1,2,2,3,3,4,4,4-九氟丁基)胺。
48.根据权利要求45到47中任一项所述的方法，其中所述聚合物包括POE、聚乳酸、聚(乳酸-共-乙醇酸)或其组合。
49.根据权利要求45到49中任一项所述的方法，其中所述微粒包括聚合物皮层和中空核。
50.根据权利要求49中任一项所述的方法，其中所述微粒在所述聚合物皮层中几乎没有或没有孔隙或通道。
51.根据权利要求50到51中任一项所述的方法，其中通过改变所述烃溶剂、搅拌速度、聚合物浓度或其组合将所述微粒的直径调整到期望的直径。
52.根据权利要求45到51中任一项所述的微粒。
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