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CN114436731B - 一种环丙烷衍生物的制备方法 - Google Patents

一种环丙烷衍生物的制备方法 Download PDF

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CN114436731B CN202210019480.0A CN202210019480A CN114436731B CN 114436731 B CN114436731 B CN 114436731B CN 202210019480 A CN202210019480 A CN 202210019480A CN 114436731 B CN114436731 B CN 114436731B
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Abstract

本发明属于有机化学合成技术领域，公开了一种环丙烷衍生物的制备方法，包括如下步骤：1)向吡唑啉化合物中加入干燥剂进行混合，静置分液后，收集上层液体，得到干燥的吡唑啉化合物；2)向干燥的吡唑啉化合物中加入催化剂，混合得到反应液；3)加热反应液，直至反应液的温度达到180‑190℃，开始收集蒸馏产生的冷凝液；4)继续加热反应液至200‑210℃，保温，直至不再产生冷凝液；5)继续加热反应液至230‑240℃，保温，直至不再产生冷凝液，所收集的冷凝液即为目标产物。本发明的制备方法工艺条件简单，反应收率高，且制备过程中所产生的三废少，适合进行工业放大，所得目标产物能够满足环丙烷衍生物作为医药中间体，或用于制备航天推进剂的使用需求。

Description

一种环丙烷衍生物的制备方法
技术领域
本发明属于有机化学合成技术领域，具体地说，涉及一种环丙烷衍生物的制备方法。
背景技术
环丙烷衍生物由于具有三元张力环结构，从而具有较高的张力能。其主要作用之一是用于航天推进剂的制备，可作为火箭推进剂的燃料组分，有助于提高推进剂的比冲性能。此外，环丙烷衍生物在药物领域也有广泛的应用。研究资料显示，环丙烷衍生物可以增强药物的药效，降低脱靶作用，提高代谢稳定性，限制多肽构象，减缓其水解作用。目前，在人们日常用药中就常见环丙烷衍生物药物组分，环丙沙星就是一个例子。因此，关于环丙烷衍生物的合成研究具有重要意义。
在环丙烷结构中，三个碳原子处于同一个平面，形成角度为60度的等边三角形。环丙烷结构的C-C键比直链烷烃的C-C键的键长短，键能高，导致其合成相对复杂。现有技术中，环丙烷衍生物的制备主要采用以下几种方法：(1)Simmons-Smith-Furukawa环丙烷反应；(2)金属促进的偶氮酯基化合物插入反应；(3)Corey-Chaykovsky环丙烷化反应；(4)Kulinkovich反应；(5)DeMeijere环丙烷化反应；(6)重氮甲烷反应。上述反应过程中通常都要用到碘锌试剂、过渡金属催化剂及相应配体、格式试剂或重氮试剂，这些试剂的操作条件通常比较苛刻，需要无水无氧条件，对合成设备与工艺的控制要求极高，很难应用至环丙烷衍生物的工业生产中。尤其像重氮试剂，其属于易燃易爆品，在工业生产中应用会导致较大的安全隐患。另一方面，通过上述反应制备环丙烷衍生物的反应收率通常只有不到90％，在工业生产中应用存在原料的浪费问题。
因此，为实现环丙烷衍生物的工业生产，亟需寻求一种工艺条件简单，反应收率更高，且适合工业放大的制备方法。
有鉴于此，特提出本发明。
发明内容
本发明要解决的技术问题在于克服现有技术的不足，提供一种环丙烷衍生物的制备方法，所述制备方法的工艺简单，具有高收率，且适合进行工业放大。
为解决上述技术问题，本发明采用技术方案的基本构思是：
一种环丙烷衍生物的制备方法，包括如下步骤：
1)向吡唑啉化合物中加入干燥剂进行混合，静置分液后，收集上层液体，得到干燥的吡唑啉化合物；
2)向干燥的吡唑啉化合物中加入催化剂，混合得到反应液；
3)加热反应液，直至反应液的温度达到180-190℃，开始收集蒸馏产生的冷凝液；
4)继续加热反应液至200-210℃，保温，直至不再产生冷凝液；
5)继续加热反应液至230-240℃，保温，直至不再产生冷凝液，所收集的冷凝液即为目标产物。
在上述方案中，采用吡唑啉化合物在高温条件下发生脱氮反应，从而得到目标产物环丙烷衍生物，工艺流程短，工艺条件简单，适合进行工业放大。除目标产物外，反应产物仅有氮气，将该制备方法应用于工业生产中，所产生的三废少，能够避免对环境造成污染。
由于吡唑啉化合物容易吸潮，在开始反应前对其进行干燥处理，可避免反应液中含水量过高，造成反应过程中催化剂失活的问题，有效提高了催化反应效果，能够使原料吡唑啉化合物更加充分地转化为目标产物。
吡唑啉化合物进行脱氮反应，当反应液达到180-190℃时反应开始，在200-210℃的温度范围内，部分原料完成向目标产物的转化并从反应液中被蒸馏出。当反应体系在该温度范围下达到相对平衡时，继续升高反应液温度，可促进原料进一步向目标产物转化。研究过程中发现，原料在230-240℃下向目标产物转化的能力并不随前一阶段剩余原料量的增多而明显提高，若反应液在200-210℃下停留的时长较短，会导致最终反应收率的下降。
吡唑啉化合物的脱氮反应过程是一个非均相反应，动力学过程相对较为缓慢，且反应后的目标产物以蒸气的形式从反应液中脱出，再经由冷凝过程得到。通过对反应液进行分段式升温，并在两个不同的温度区间内进行保温，将上述脱氮反应过程分为两个阶段。其中，第一阶段保温确保反应在200-210℃下更充分进行，同时产生的目标产物充分气化，以蒸气的形式溢出并通过冷凝收集。再继续升温后，反应液中的剩余原料量不会过多，可以继续稳定地向目标产物转化。
如果第一阶段保温时长不够，造成反应不充分，当温度继续升高达到230-240℃的第二阶段时，由于反应液中原料量偏大，会快速生成大量目标产物并气化，造成反应体系内蒸气量过大。根据化学基本原理，这种情况下不利于反应平衡向产生目标产物蒸汽的方向移动，进而抑制了目标产物的继续生成。同时，蒸汽溢出量产生波动，原料会被夹带出反应体系，造成原料损失，进而影响反应在第二阶段的收率。通过大量的实验结果也证实了存在这一问题。因此，本发明的制备方法中将反应液在200-210℃和230-240℃两个温度区间内分别进行足够长时间的保温，有利于提高得到的目标产物的总量。
具体地，通过对反应液进行分段式升温，在反应液温度由180-190℃上升至200-210℃的过程中，可以保证生成目标产物的前期反应过程平稳进行；反应液在200-210℃进行保温，可以使反应原料在该温度范围内更加充分地转化为目标产物；反应液在200-210℃下充分反应后，再继续升高反应液温度，并在230-240℃再次保温，可确保反应液中的原料更加充分生成目标产物，进而提高反应收率。
进一步地，步骤4)中，反应液的升温速率控制为1-10℃/h，优选为3-8℃/h，更优为3-5℃/h。
在上述方案中，开始阶段反应液中的原料吡唑啉化合物含量较高，控制反应液匀速升温进行反应，同时将生成的目标产物从反应液中蒸馏出，有利于进一步保证前期反应过程的平稳进行。
进一步地，步骤5)中，反应液的升温速率控制为0.5-3℃/h，优选为1-2℃/h，更优为1℃/h。
在上述方案中，反应原料在200-210℃下生成目标产物的反应基本达到相对平衡后，为实现剩余的反应原料尽量充分地转化为目标产物，继续对反应液进行升温。在这一升温过程中将升温速率控制在0.5-3℃/h，既能够避免反应总时长过长，又避免了反应液升温过快导致未能充分反应的情况，有利于剩余反应原料更加充分地反应后，再被从反应液中蒸馏出。
进一步地，步骤4)中不再产生冷凝液后，继续保温3-5h，然后开始进行步骤5)；
优选地，步骤4)中不再产生冷凝液后，继续保温3h。
在上述方案中，反应液在200-210℃下进行反应，随着反应的进行，反应液中原料含量下降，导致反应速率有所减慢，进而造成冷凝液产生的速度下降，可能出现在一段时间内没有冷凝液产生的情况。但这一情况的产生并不是由于反应液中的原料在200-210℃下已不再反应，直接对反应液进行升温可能影响最终的反应收率。而在开始升温前继续保温3-5h，能够确保原料在200-210℃的温度范围内已经充分进行反应，然后通过对反应液的升温使剩余原料也能够反应转化为目标产物，从而保证了最大的反应收率。
进一步地，步骤2)中，干燥的吡唑啉化合物与催化剂的质量比为100：(1-30)，优选为100：(1-20)，更优为100：(1-10)；
优选地，所述的催化剂为氢氧化钾或氢氧化钠。
在上述方案中，若催化剂的质量占比偏低，无法与原料充分接触，会导致催化不充分，降低目标产物的产量。但如果催化剂的质量占比过高，会导致反应液粘稠，使得原料被催化剂吸附而不能充分发生反应，造成原料的损失，导致反应收率降低。
进一步地，步骤2)中，对干燥的吡唑啉化合物进行搅拌，在搅拌过程中加入催化剂；
优选地，搅拌转速为50rpm-450rpm；
优选地，步骤3)至5)的过程中，持续对反应液进行搅拌。
进一步地，步骤1)中，吡唑啉化合物与干燥剂的质量比为100：(3-20)，优选为100：(5-20)，更优为100：(10-20)；
优选地，所述的干燥剂为氢氧化钾或氢氧化钠。
在上述方案中，若干燥剂的质量占比过低，会导致干燥不充分，进而在后续反应过程中影响催化剂的活性，导致反应的收率降低。如果干燥剂的质量占比过高，又会影响分液效果，由于分液效果变差而导致原料损失，致使反应收率下降。
进一步地，步骤1)中，吡唑啉化合物中加入干燥剂后搅拌1-5h，停止搅拌后静置至少30min；
优选地，搅拌转速为50rpm-450rpm；
优选地，在50rpm-450rpm的搅拌转速下向吡唑啉化合物中加入干燥剂；
优选地，步骤1)完成后的48h之内开始进行步骤2)。
在上述方案中，采用以上方式对吡唑啉化合物进行干燥处理，能够保证最优的除水效果和最小的原料损失。通过步骤1)中的干燥处理使原料中的大部分水分被脱除后，在48h之内开始进行步骤2)，能够避免干燥的吡唑啉化合物再次吸潮，造成反应液含水量过大的问题。
进一步地，步骤3)包括：
第一升温阶段，将反应液加热至150-180℃，保温；
第二升温阶段，在第一升温阶段不再产生被蒸馏出的液体后，继续加热反应液，直至反应液的温度达到180-190℃，开始收集产生的冷凝液；
其中，第二升温阶段中反应液的所达到的最高温度，大于第一升温阶段中保温的温度；
优选地，第一升温阶段中，将反应液加热至160℃保温。
在上述方案中，步骤3)中对反应液的加热分两个阶段进行，其中第一升温阶段先将反应液加热至150-180℃并保温一段时间，这一阶段中原料尚未进行反应，而是可以将反应液中原料未脱出的水分通过蒸馏的方式除去，这样在后续对反应液升温进行反应时，可以提高催化剂的活性，保证反应充分进行。另一方面，对于原料吡唑啉化合物中可能存在的低沸点化合物杂质，也可以在第一升温阶段中被蒸馏脱除，从而实现目标产物纯度的提升。
进一步地，所述环丙烷衍生物的结构式如式I所示，步骤1)中吡唑啉化合物的结构式如式II所示：
Figure BDA0003461864270000051
优选地，R1代表相同的烷基或环烷基。
具体地，本发明中采用如下制备方法制备环丙烷衍生物：
1)常温条件下，以50rpm-450rpm的搅拌转速对吡唑啉化合物进行搅拌，并按照吡唑啉化合物与干燥剂的质量比为100：(3-20)的比例，向吡唑啉化合物中加入干燥剂；充分搅拌1-5h后停止，液体静置至少30min，采用分液的方式分去下层水相，收集上层液体，得到干燥的吡唑啉化合物；
2)在步骤1)结束后的48h之内，在常温条件下，将干燥的吡唑啉化合物置于反应釜中，以50rpm-450rpm的搅拌转速对干燥的吡唑啉化合物进行搅拌，并按照干燥后的吡唑啉化合物与催化剂的质量比为100：(1-30)的比例，向反应釜中加入催化剂；加料完毕后得到反应液；
3)保持持续搅拌反应液，将反应液加热至150-180℃，保温，蒸馏除去其中的低沸点化合物；不再产生被蒸馏出的液体后，继续加热反应液，直至反应液的温度达到180-190℃，开始收集产生的冷凝液；
4)以升温速率1-10℃/h继续加热反应液至200-210℃，在当前温度下保温，持续收集冷凝液，直至不再产生冷凝液，将当前收集的冷凝液记为液体A；
5)反应液继续保温3-5h，并收集产生的冷凝液，然后以升温速率0.5-3℃/h加热反应液至230-240℃，在当前温度下保温，持续收集冷凝液，直至不再产生冷凝液，所收集的冷凝液记为液体B；
6)充分混合液体A和液体B，即得目标产物。
采用上述技术方案后，本发明与现有技术相比具有以下有益效果。
1、本发明中，环丙烷衍生物的制备可在通常大气条件下进行，工艺条件简单，避免了现有技术中的合成方法对反应条件的苛刻要求，从而降低了对反应设备与工艺控制的要求，适合进行工业放大，同时产生的三废少，应用于工业生产时可避免环境污染的问题。
2、采用本发明中所述的制备方法进行环丙烷衍生物的制备，反应收率可达95％以上，所得目标产物中残余原料或其他杂质的含量很低，能够满足环丙烷衍生物作为医药中间体，以及用于制备航天推进剂的使用需求。
下面结合附图对本发明的具体实施方式作进一步详细的描述。
附图说明
图1是本发明实施例中环丙烷衍生物的制备方法反应式。
需要说明的是，这些附图和文字描述并不旨在以任何方式限制本发明的构思范围，而是通过参考特定实施例为本领域技术人员说明本发明的概念。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。
实施例1
本实施例采用3,5-甲基-5-甲基吡唑啉制备1,2-甲基-2-甲基环丙烷，反应式如图1所示，其中，R1为甲基。本实施例具体包括如下步骤：
1)称取112g的3,5-甲基-5-甲基吡唑啉，加入到500mL的烧瓶中，在室温条件下，以200rpm的搅拌转速对其进行搅拌，并向其中加入12g氢氧化钾；充分搅拌2h后停止搅拌，液体静置50min，采用分液的方式分去下层水相，收集上层液体共110g，为干燥的吡唑啉化合物；
2)在常温条件下，将步骤1)中得到的干燥的吡唑啉化合物转移至反应釜中，以300rpm的搅拌转速进行搅拌，并向反应釜中加入20g氢氧化钾；加料完毕后得到反应液；
3)保持持续搅拌反应液，将反应液加热至160℃，保温，蒸馏除去其中的低沸点化合物共1.5g；不再产生被蒸馏出的液体后，继续加热反应液，直至反应液的温度达到190℃，开始收集产生的冷凝液；
4)以升温速率5℃/h继续加热反应液至210℃，在当前温度下保温，持续收集冷凝液，直至不再产生冷凝液，得到的冷凝液记为液体A，共33g；
5)反应液继续保温3h，并收集产生的冷凝液，然后以升温速率3℃/h加热反应液至230℃，在当前温度下保温，持续收集冷凝液，直至不再产生冷凝液，所收集的冷凝液记为液体B，共49g；
6)充分混合液体A和液体B，即得目标产物。
本实施例中，所得目标产物的总质量为82g，收率97％。
实施例2
本实施例采用3,5-环丙基-5-甲基吡唑啉制备1,2-环丙基-2-甲基环丙烷，反应式如图1所示，其中，R1为环丙基。本实施例具体包括如下步骤：
1)称取164g的3,5-环丙基-5-甲基吡唑啉，加入到500mL的烧瓶中，在室温条件下，以200rpm的搅拌转速对其进行搅拌，并向其中加入16.4g氢氧化钾；充分搅拌2h后停止搅拌，液体静置50min，采用分液的方式分去下层水相，收集上层液体共162g，为干燥的吡唑啉化合物；
2)在常温条件下，将步骤1)中得到的干燥的吡唑啉化合物转移至反应釜中，以300rpm的搅拌转速进行搅拌，并向反应釜中加入32.4g氢氧化钾；加料完毕后得到反应液；
3)保持持续搅拌反应液，将反应液加热至160℃，蒸馏除去其中的低沸点化合物共1.5g；不再产生被蒸馏出的液体后，继续加热反应液，直至反应液的温度达到190℃，开始收集产生的冷凝液；
4)以升温速率5℃/h继续加热反应液至210℃，在当前温度下保温，持续收集冷凝液，直至不再产生冷凝液，得到的冷凝液记为液体A，共61g；
5)反应液继续保温3h，并收集产生的冷凝液，然后以升温速率3℃/h加热反应液至230℃，在当前温度下保温，持续收集冷凝液，直至不再产生冷凝液，所收集的冷凝液记为液体B，共69g；
6)充分混合液体A和液体B，即得目标产物。
本实施例中，所得目标产物的总质量为130g，收率96％。
实施例3
本实施例采用3,5-甲基-5-甲基吡唑啉制备1,2-甲基-2-甲基环丙烷，反应式如图1所示，其中，R1为甲基。本实施例具体包括如下步骤：
1)称取112g的3,5-甲基-5-甲基吡唑啉，加入到500mL的烧瓶中，在室温条件下，以400rpm的搅拌转速对其进行搅拌，并向其中加入12g氢氧化钾；充分搅拌2h后停止搅拌，液体静置50min，采用分液的方式分去下层水相，收集上层液体共110g，为干燥的吡唑啉化合物；
2)在常温条件下，将步骤1)中得到的干燥的吡唑啉化合物转移至反应釜中，以400rpm的搅拌转速进行搅拌，并向反应釜中加入20g氢氧化钾；加料完毕后得到反应液；
3)保持持续搅拌反应液，将反应液加热至180℃，保温，蒸馏除去其中的低沸点化合物共1.5g；不再产生被蒸馏出的液体后，继续加热反应液，直至反应液的温度达到190℃，开始收集产生的冷凝液；
4)以升温速率3℃/h继续加热反应液至210℃，在当前温度下保温，持续收集冷凝液，直至不再产生冷凝液，得到的冷凝液记为液体A，共34g；
5)反应液继续保温5h，并收集产生的冷凝液，然后以升温速率2℃/h加热反应液至235℃，在当前温度下保温，持续收集冷凝液，直至不再产生冷凝液，所收集的冷凝液记为液体B，共50g；
6)充分混合液体A和液体B，即得目标产物。
本实施例中，所得目标产物的总质量为84g，收率98％。
实施例4
本实施例采用3,5-甲基-5-甲基吡唑啉制备1,2-甲基-2-甲基环丙烷，反应式如图1所示，其中，R1为甲基。本实施例具体包括如下步骤：
1)称取112g的3,5-甲基-5-甲基吡唑啉，加入到500mL的烧瓶中，在室温条件下，以100rpm的搅拌转速对其进行搅拌，并向其中加入18g氢氧化钾；充分搅拌2h后停止搅拌，液体静置2h，采用分液的方式分去下层水相，收集上层液体共110g，为干燥的吡唑啉化合物；
2)在常温条件下，将步骤1)中得到的干燥的吡唑啉化合物转移至反应釜中，以200rpm的搅拌转速进行搅拌，并向反应釜中加入20g氢氧化钾；加料完毕后得到反应液；
3)保持持续搅拌反应液，将反应液加热至150℃，保温，蒸馏除去其中的低沸点化合物共1.7g；不再产生被蒸馏出的液体后，继续加热反应液，直至反应液的温度达到180℃，开始收集产生的冷凝液；
4)以升温速率2℃/h继续加热反应液至205℃，在当前温度下保温，持续收集冷凝液，直至不再产生冷凝液，得到的冷凝液记为液体A，共33g；
5)反应液继续保温3h，并收集产生的冷凝液，然后以升温速率3℃/h加热反应液至240℃，在当前温度下保温，持续收集冷凝液，直至不再产生冷凝液，所收集的冷凝液记为液体B，共51g；
6)充分混合液体A和液体B，即得目标产物。
本实施例中，所得目标产物的总质量为84g，收率96.8％。
对比例1
本对比例采用3,5-甲基-5-甲基吡唑啉制备1,2-甲基-2-甲基环丙烷，具体包括如下步骤：
1)称取112g的3,5-甲基-5-甲基吡唑啉，加入到500mL的烧瓶中，在室温条件下，以200rpm的搅拌转速对其进行搅拌，并向其中加入12g氢氧化钾；充分搅拌2h后停止搅拌，液体静置50min，采用分液的方式分去下层水相，收集上层液体共110g，为干燥的吡唑啉化合物；
2)在常温条件下，将步骤1)中得到的干燥的吡唑啉化合物转移至反应釜中，以300rpm的搅拌转速进行搅拌，并向反应釜中加入20g氢氧化钾；加料完毕后得到反应液；
3)保持持续搅拌反应液，将反应液加热至160℃，保温，蒸馏除去其中的低沸点化合物共1.5g；不再产生被蒸馏出的液体后，继续加热反应液，直至反应液的温度达到190℃，开始收集产生的冷凝液；
4)以升温速率5℃/h继续加热反应液至230℃，在当前温度下保温，持续收集冷凝液，直至不再产生冷凝液，所收集的冷凝液即为目标产物。
对比例2
本对比例采用3,5-甲基-5-甲基吡唑啉制备1,2-甲基-2-甲基环丙烷，具体包括如下步骤：
1)称取112g的3,5-甲基-5-甲基吡唑啉，加入到500mL的烧瓶中，在室温条件下，以200rpm的搅拌转速对其进行搅拌，并向其中加入12g氢氧化钾；充分搅拌2h后停止搅拌，液体静置50min，采用分液的方式分去下层水相，收集上层液体共110g，为干燥的吡唑啉化合物；
2)在常温条件下，将步骤1)中得到的干燥的吡唑啉化合物转移至反应釜中，以300rpm的搅拌转速进行搅拌，并向反应釜中加入20g氢氧化钾；加料完毕后得到反应液；
3)保持持续搅拌反应液，将反应液加热至190℃，开始收集产生的冷凝液；
4)以升温速率5℃/h继续加热反应液至210℃，在当前温度下保温，持续收集冷凝液，直至不再产生冷凝液，得到的冷凝液记为液体A’；
5)反应液继续保温3h，并收集产生的冷凝液，然后以升温速率3℃/h加热反应液至230℃，在当前温度下保温，持续收集冷凝液，直至不再产生冷凝液，所收集的冷凝液记为液体B’；
6)充分混合液体A’和液体B’，即得目标产物。
试验例1
本试验例对比了采用本发明实施例1以及对比例1和2中的制备方法进行环丙烷衍生物制备的结果，具体如表1所示。
表1反应收率以及反应时长对比
目标产物总质量(g) 收率(％) 反应时长
实施例1 82 97 13h
对比例1 63 78 8h
对比例2 58 69 13h
上述对比例1与实施例1相比，省去了反应液在210℃保温的操作，从试验结果可以看出，虽然反应时长相较实施例1更短，但所得目标产物的质量大幅度下降，也即收率明显降低。对于对比例1来说，由于反应液没有在210℃下进行保温，进而反应液在200-210℃的温度范围内停留时间大幅度缩短。由此可以说明，在反应过程中控制反应液的温度，使反应液分别在两个不同温度区间内进行保温，可以使原料吡唑啉化合物在不同温度下分别充分反应，从而提高反应总体上的收率。
对比例2相较于实施例1省去了反应液加热初始阶段，在160℃进行保温的过程，其所得目标产物的质量，以及相应的反应收率明显低于实施例1。由此可以看出，在反应开始进行前控制反应液在较低温度下保温一段时间，将反应液中存在的、除反应原料与催化剂之外的低沸点化合物通过蒸馏的方式除去，可以显著提高制备环丙烷衍生物的反应收率。
试验例2
本试验例对比了反应前期的升温速率对目标产物的影响，实施方法与实施例1相同，仅改变步骤4)中的升温速率，结果如表2所示。
表2反应前期升温速率对目标产物影响的试验数据表
升温速率(℃/h) 收率(％)
1 93％
3 95％
5 97％
8 94％
10 91％
12 89％
由以上试验数据可以看出，将反应前期的升温速率，也即本发明制备方法的步骤4)中的升温速率控制在1-10℃/h，得到目标产物的反应收率不低于91％。而在步骤4)中采用3-8℃/h的升温速率，最终反应收率可达到94％以上，在3-5℃/h的升温速率下得到的反应收率进一步提高，可达到95％以上。为提高反应收率，本发明中对于反应前期的升温速率，优选控制在3-8℃/h，更优控制为3-5℃/h。
试验例3
本试验例对比了反应后期的升温速率对目标产物的影响，实施方法与实施例1相同，仅改变步骤5)中的升温速率，结果如表3所示。
表3反应后期升温速率对目标产物影响的试验数据表
升温速率(℃/h) 收率(％)
0.5 97％
1 97％
2 96％
3 93％
4 92％
5 90％
由以上试验数据可以看出，对于反应后期的升温速率，也即本发明制备方法的步骤5)中的升温速率，将其控制在0.5-3℃/h，得到目标产物的反应收率可达93％以上。而在步骤4)中采用0.5-2℃/h的升温速率，最终反应收率可达到96％及以上。因此，为得到更高的反应收率，同时尽量缩短反应时长，本发明中对于反应后期的升温速率，优选控制在1-2℃/h，更优控制为1℃/h。
试验例4
本试验例对比了催化剂用量对目标产物的影响，实施方法与实施例1相同，仅改变步骤2)中的所加入的氢氧化钾的质量，其中干燥的吡唑啉化合物与氢氧化钾的质量比记为100：X，结果如表4所示。
表4催化剂用量对目标产物影响的试验数据表
X值 收率(％)
1 96％
5 97％
10 96％
15 93％
20 90％
30 88％
40 86％
在上述试验结果中，当干燥的吡唑啉化合物与氢氧化钾的质量比，也即干燥的吡唑啉化合物与催化剂的质量比控制在100：(1-20)时，反应收率可达到90％及以上，而控制两者的质量比为100：(1-10)时，所得反应收率高于95％。为提高反应收率，减少原料浪费并实现目标产物的纯度满足使用需求，本发明中优选将上述质量比控制在100：(1-20)，更优地控制在100：(1-10)。
试验例5
本试验例对比了干燥剂用量对目标产物的影响，实施方法与实施例1相同，仅改变步骤1)中的所加入的氢氧化钾的质量，其中吡唑啉化合物与氢氧化钾的质量比记为100：Y，结果如表5所示。
表5干燥剂用量对目标产物影响的试验数据表
Figure BDA0003461864270000121
Figure BDA0003461864270000131
在本试验例的试验结果中，当吡唑啉化合物与氢氧化钾的质量比，也即吡唑啉化合物与干燥剂的质量比控制在100：(3-20)时，反应收率可达到90％及以上，且干燥剂的用量越大，干燥效果越好，从而反应收率越高。但干燥剂的用量进一步增加时，反应收率出现下降，这是由于干燥完成后的分液效果变差，导致在获取干燥后的吡唑啉化合物时出现了原料损失。
而进一步将吡唑啉化合物与干燥剂的质量比控制在100：(5-20)时，可以达到不低于95％的收率，对于上述质量比为100：(10-20)时，所得反应收率可进一步提高至96％及以上。因此，本发明中为保证更高的反应收率，优选将上述质量比控制在100：(5-20)，更优地控制在100：(10-20)。
以上所述仅是本发明的较佳实施例而已，并非对本发明作任何形式上的限制，虽然本发明已以较佳实施例揭露如上，然而并非用以限定本发明，任何熟悉本专利的技术人员在不脱离本发明技术方案范围内，当可利用上述提示的技术内容作出些许更动或修饰为等同变化的等效实施例，但凡是未脱离本发明技术方案的内容，依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化与修饰，均仍属于本发明方案的范围内。

Claims (24)

1.一种环丙烷衍生物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
1）向吡唑啉化合物中加入干燥剂进行混合，静置分液后，收集上层液体，得到干燥的吡唑啉化合物；
2）向干燥的吡唑啉化合物中加入催化剂，混合得到反应液；所述的催化剂为氢氧化钾或氢氧化钠；
3）加热反应液，直至反应液的温度达到180-190℃，开始收集蒸馏产生的冷凝液；
4）继续加热反应液至200-210℃，保温，直至不再产生冷凝液；
5）继续加热反应液至230-240℃，保温，直至不再产生冷凝液，所收集的冷凝液即为目标产物；
其中，步骤3）包括：
第一升温阶段，将反应液加热至150-180℃，保温；
第二升温阶段，在第一升温阶段不再产生被蒸馏出的液体后，继续加热反应液，直至反应液的温度达到180-190℃，开始收集产生的冷凝液；
所述环丙烷衍生物的结构式如式I所示，步骤1）中吡唑啉化合物的结构式如式II所示：
Figure QLYQS_1
R1代表相同的烷基或环烷基。
2.根据权利要求1所述的环丙烷衍生物的制备方法，其特征在于，步骤4）中，反应液的升温速率控制为1-10℃/h。
3.根据权利要求2所述的环丙烷衍生物的制备方法，其特征在于，步骤4）中，反应液的升温速率控制为3-8℃/h。
4.根据权利要求3所述的环丙烷衍生物的制备方法，其特征在于，步骤4）中，反应液的升温速率控制为3-5℃/h。
5.根据权利要求1所述的环丙烷衍生物的制备方法，其特征在于，步骤5）中，反应液的升温速率控制为0.5-3℃/h。
6.根据权利要求5所述的环丙烷衍生物的制备方法，其特征在于，步骤5）中，反应液的升温速率控制为1-2℃/h。
7.根据权利要求6所述的环丙烷衍生物的制备方法，其特征在于，步骤5）中，反应液的升温速率控制为1℃/h。
8.根据权利要求1所述的环丙烷衍生物的制备方法，其特征在于，步骤4）中不再产生冷凝液后，继续保温3-5h，然后开始进行步骤5）。
9.根据权利要求8所述的环丙烷衍生物的制备方法，其特征在于，步骤4）中不再产生冷凝液后，继续保温3h。
10.根据权利要求1-9中任意一项所述的环丙烷衍生物的制备方法，其特征在于，步骤2）中，干燥的吡唑啉化合物与催化剂的质量比为100：（1-30）。
11.根据权利要求10所述的环丙烷衍生物的制备方法，其特征在于，干燥的吡唑啉化合物与催化剂的质量比为100：（1-20）。
12.根据权利要求11所述的环丙烷衍生物的制备方法，其特征在于，干燥的吡唑啉化合物与催化剂的质量比为100：（1-10）。
13.根据权利要求1-9中任意一项所述的环丙烷衍生物的制备方法，其特征在于，步骤2）中，对干燥的吡唑啉化合物进行搅拌，在搅拌过程中加入催化剂。
14.根据权利要求13所述的环丙烷衍生物的制备方法，其特征在于，搅拌转速为50rpm-450rpm。
15.根据权利要求13所述的环丙烷衍生物的制备方法，其特征在于，步骤3）至步骤5）的过程中，持续对反应液进行搅拌。
16.根据权利要求1-9中任意一项所述的环丙烷衍生物的制备方法，其特征在于，步骤1）中，吡唑啉化合物与干燥剂的质量比为100：（3-20）。
17.根据权利要求16所述的环丙烷衍生物的制备方法，其特征在于，吡唑啉化合物与干燥剂的质量比为100：（5-20）。
18.根据权利要求17所述的环丙烷衍生物的制备方法，其特征在于，吡唑啉化合物与干燥剂的质量比为100：（10-20）。
19.根据权利要求16所述的环丙烷衍生物的制备方法，其特征在于，所述的干燥剂为氢氧化钾或氢氧化钠。
20.根据权利要求1-9中任意一项所述的环丙烷衍生物的制备方法，其特征在于，步骤1）中，吡唑啉化合物中加入干燥剂后搅拌1-5h，停止搅拌后静置至少30min。
21.根据权利要求20所述的环丙烷衍生物的制备方法，其特征在于，搅拌转速为50rpm-450rpm。
22.根据权利要求20所述的环丙烷衍生物的制备方法，其特征在于，在50rpm-450rpm的搅拌转速下向吡唑啉化合物中加入干燥剂。
23.根据权利要求20所述的环丙烷衍生物的制备方法，其特征在于，步骤1）完成后的48h之内开始进行步骤2）。
24.根据权利要求1-9中任意一项所述的环丙烷衍生物的制备方法，其特征在于，步骤3）的第一升温阶段中，将反应液加热至160℃保温。
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