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CN114401960A - 胶降解剂及其使用方法 - Google Patents

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CN114401960A
CN114401960A CN202080063698.5A CN202080063698A CN114401960A CN 114401960 A CN114401960 A CN 114401960A CN 202080063698 A CN202080063698 A CN 202080063698A CN 114401960 A CN114401960 A CN 114401960A
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Abstract

本文描述了胶降解剂化合物，它们的各种靶标，它们的制备，包含它们的药物组合物，以及它们在治疗或预防由各种靶蛋白介导的病症、疾病和障碍中的用途。

Description

胶降解剂及其使用方法
相关申请
本申请要求于2019年9月16日提交的美国临时申请号62/901,229的权益和优先权，将其全部内容通过引用以其全文并入本文。
技术领域
本文描述了胶降解剂化合物，它们的各种靶标，它们的制备，包含它们的药物组合物，以及它们在治疗由各种靶蛋白介导的病症、疾病和障碍中的用途。
背景技术
泛素-蛋白酶体途径(UPP)是调节关键调节因子蛋白并降解错误折叠或异常蛋白质的关键途径。UPP对于多种细胞过程是重要的，并且如果存在缺陷或不平衡，则导致多种疾病的发病机制。泛素与特定蛋白质底物的共价附接通过E3泛素连接酶的作用实现。这些连接酶包含超过500种不同的蛋白质，并且被分类为由其E3功能活性的结构元件限定的多个类别。
小脑蛋白(CRBN)与受损的DNA结合蛋白1相互作用并与滞蛋白4形成E3泛素连接酶复合物，在该复合物中小脑蛋白作为底物受体发挥作用，其中CRBN识别的蛋白质可能被泛素化并被蛋白酶体降解。
不需要的或受损的蛋白质的蛋白酶体介导的降解在维持细胞的常规功能(例如细胞存活、增殖和生长)方面起着非常重要的作用。已鉴定CRBN的新作用；即，免疫调节药物(IMiD)(例如沙利度胺)与CRBN的结合现在与致畸性以及IMiD(包括来那度胺)的毒性相关，这些免疫调节药物广泛用于治疗多发性骨髓瘤患者。CRBN可能是参与维持骨髓瘤细胞功能的因子的结合、泛素化和降解的关键参与者。
已证明与小脑蛋白复合物(cereblon complex)结合并改变其特异性的胶降解剂化合物可诱导选定蛋白质的蛋白酶体介导的降解。这些分子可用于调节蛋白质表达，并且可用作用于治疗疾病或障碍的生化剂或治疗剂。需要用于靶向蛋白质降解的胶降解剂化合物。本申请解决了对针对多种蛋白质靶标的胶降解剂分子的需求。
发明内容
本披露的第一方面涉及与小脑蛋白复合物结合并改变其特异性以诱导复合物相关蛋白的泛素化和降解的化合物或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体。
在另一方面，本披露涉及包含如下的化合物：(i)与小脑蛋白E3连接酶的tris-色氨酸口袋结合的tris-色氨酸口袋结合物部分；和(ii)与该tris-色氨酸口袋结合物部分共价附接的靶亲和力部分，该tris-色氨酸口袋结合物部分与该小脑蛋白E3连接酶的表面相互作用，改变其表面并使得该连接酶对靶蛋白具有亲和力。
本披露的另一方面涉及具有式(I)的化合物
Figure BDA0003540928020000021
或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，其中：
Figure BDA0003540928020000022
是单键或双键；
Rd1是H、-CH2OC(O)R15、-CH2OP(O)OHOR15、或-CH2OP(O)(R15)2；
Rd2是H、C1-6烷基、卤素、C1-6卤代烷基、或C1-6杂烷基；
Rd3是
Figure BDA0003540928020000023
Figure BDA0003540928020000031
Figure BDA0003540928020000041
A1是任选地包含1-3个选自O、N和S的另外的杂原子的5元或6元杂环基，或任选地包含1-3个选自N、NR1k、O和S的另外的杂原子的且被一至三个R1d取代的5元杂芳基；
A2是C5-7碳环基或包含1-3个选自N、NR1k、O和S的杂原子的5元至7元杂环基，其中该碳环基和杂环基被一至三个R1d取代；
X1是NR4或S；
X2和X2a各自独立地是CR1a或N；
每个X3独立地是CR1d或N，其中不超过两个X3是N；
每个X4独立地是CR1d或N，其中至少一个X4是N，并且其中不超过两个X4是N；
每个X5独立地是CR1a或N，其中不超过两个X5是N；
X6是NR1k、O或S；
X7是NR4、O或S；
R1a和R1b各自独立地是H、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、-NH2、-NH(C1-3烷基)、-N(C1-3烷基)2、-CN、F或Cl；
R1c是C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C1-6卤代烷基，C1-6烷氧基，C1-3卤代烷氧基，卤素，CN，-C(O)OH，-C(O)OC1-6烷基，-(CH2)0-4-C(O)NH2，-(CH2)0-4-C(O)NH(R13)，-(CH2)0-4-C(O)N(R13)2，-(CH2)0-6-C3-7碳环基，-(CH2)0-6-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元杂环基，-(CH2)0-6 C6-10芳基，-(CH2)0-6-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基，-(CH2)0-4NR3(CH2)0-4-C3-7碳环基，-(CH2)0-4NR3(CH2)0-4-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元杂环基，-(CH2)0-4NR3(CH2)0-4-C6-10芳基，-(CH2)0-4NR3(CH2)0-4-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基，-(CH2)0-4-NR3C(O)-C3-7碳环基，-(CH2)0-4-NR3C(O)-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元杂环基，-(CH2)0-4-NR3C(O)-C6-10芳基，-(CH2)0-4-NR3C(O)-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基，-NR3C(O)O(CH2)0-4-C3-7碳环基，-NR3C(O)O(CH2)0-4-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元杂环基，-NR3C(O)O(CH2)0-4-C6-10芳基、或-NR3C(O)O(CH2)0-4-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基，其中该炔基任选地被一至三个R2取代，并且该碳环基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被一至五个R5取代；
每个R1d独立地选自H，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C1-6卤代烷基，C1-6烷氧基，C1-3卤代烷氧基，卤素，CN，-C(O)OH，-C(O)OC1-6烷基，-(CH2)0-4-C(O)NH2，-(CH2)0-4-C(O)NH(R13)，-(CH2)0-4-C(O)N(R13)2，-(CH2)0-6-C3-7碳环基，-(CH2)0-6-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元杂环基，-(CH2)0-6 C6-10芳基，-(CH2)0-6-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基，-(CH2)0-4NR3(CH2)0-4-C3-7碳环基，-(CH2)0-4NR3(CH2)0-4-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元杂环基，-(CH2)0-4NR3(CH2)0-4-C6-10芳基，-(CH2)0-4NR3(CH2)0-4-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基，-(CH2)0-4-NR3C(O)-C3-7碳环基，-(CH2)0-4-NR3C(O)-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元杂环基，-(CH2)0-4-NR3C(O)-C6-10芳基，-(CH2)0-4-NR3C(O)-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基，-NR3C(O)O(CH2)0-4-C3-7碳环基，-NR3C(O)O(CH2)0-4-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元杂环基，-NR3C(O)O(CH2)0-4-C6-10芳基、或-NR3C(O)O(CH2)0-4-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基，其中该炔基任选地被一至三个R2取代，并且该碳环基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被一至五个R5取代；
R1e是C2-3烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、-CN、F或Cl；
R1f是C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、-CN、F或Cl；
R1g是C2-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C2-6卤代烷基，C1-6烷氧基，C1-3卤代烷氧基，CN，-C(O)OH，-C(O)OC1-6烷基，-(CH2)0-4-C(O)NH2，-(CH2)0-4-C(O)NH(R13)，-(CH2)0-4-C(O)N(R13)2，-(CH2)0-6-C3-7碳环基，-(CH2)0-6-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元杂环基，-(CH2)0-6 C6-10芳基，-(CH2)0-6-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基，-(CH2)0- 4NR3(CH2)0-4-C3-7碳环基，-(CH2)0-4NR3(CH2)0-4-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元杂环基，-(CH2)0-4NR3(CH2)0-4-C6-10芳基，-(CH2)0-4NR3(CH2)0-4-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基，-(CH2)0-4-NR3C(O)-C3-7碳环基，-(CH2)0-4-NR3C(O)-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元杂环基，-(CH2)0-4-NR3C(O)-C6-10芳基，-(CH2)0-4-NR3C(O)-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基，-NR3C(O)O(CH2)0-4-C3-7碳环基，-NR3C(O)O(CH2)0-4-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元杂环基，-NR3C(O)O(CH2)0-4-C6-10芳基、或-NR3C(O)O(CH2)0-4-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基，其中该炔基任选地被一至三个R2取代，并且该碳环基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被一至五个R5取代；
R1h是C4-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C2-6卤代烷基，C1-6烷氧基，C1-3卤代烷氧基，CN，-C(O)OH，-C(O)OC1-6烷基，-(CH2)0-4-C(O)NH2，-(CH2)0-4-C(O)NH(R13)，-(CH2)0-4-C(O)N(R13)2，-(CH2)0-6-C3-7碳环基，-(CH2)0-6-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元杂环基，-C6-10芳基，-(CH2)2-6 C6-10芳基，-(CH2)0-6-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基，-(CH2)0-4NR3(CH2)0-4-C3-7碳环基，-(CH2)0-4NR3(CH2)0-4-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元杂环基，-(CH2)0-4NR3(CH2)0-4-C6-10芳基，-(CH2)0-4NR3(CH2)0-4-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基，-(CH2)0-4-NR3C(O)-C3-7碳环基，-(CH2)0-4-NR3C(O)-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元杂环基，-(CH2)0-4-NR3C(O)-C6-10芳基，-(CH2)0-4-NR3C(O)-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基，-NR3C(O)O(CH2)0-4-C3-7碳环基，-NR3C(O)O(CH2)0-4-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元杂环基，-NR3C(O)O(CH2)0-4-C6-10芳基、或-NR3C(O)O(CH2)0-4-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基，其中该炔基任选地被一至三个R2取代，并且该碳环基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被一至五个R5取代；
R1i是H，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C1-6卤代烷基，C1-6烷氧基，C1-3卤代烷氧基，CN，-C(O)OH，-C(O)OC1-6烷基，-(CH2)0-4-C(O)NH2，-(CH2)0-4-C(O)NH(R13)，-(CH2)0-4-C(O)N(R13)2，-(CH2)0-6-C3-7碳环基，-(CH2)0-6-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元杂环基，-(CH2)0-6 C6-10芳基，-(CH2)0-6-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基，-(CH2)0-4NR3(CH2)0-4-C3-7碳环基，-(CH2)0-4NR3(CH2)0-4-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元杂环基，-(CH2)0-4NR3(CH2)0-4-C6-10芳基，-(CH2)0-4NR3(CH2)0-4-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基，-(CH2)0-4-NR3C(O)-C3-7碳环基，-(CH2)0-4-NR3C(O)-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元杂环基，-(CH2)0-4-NR3C(O)-C6-10芳基，-(CH2)0-4-NR3C(O)-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基，-NR3C(O)O(CH2)0-4-C3-7碳环基，-NR3C(O)O(CH2)0-4-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元杂环基，-NR3C(O)O(CH2)0-4-C6-10芳基，或-NR3C(O)O(CH2)0-4-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基，其中该炔基任选地被一至三个R2取代，并且该碳环基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被一至五个R5取代；
R1j是H，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C1-6卤代烷基，C1-6烷氧基，C1-3卤代烷氧基，卤素，CN，-C(O)OH，-C(O)OC1-6烷基，-(CH2)0-4-C(O)NH2，-(CH2)0-4-C(O)NH(R13)，-(CH2)0-4-C(O)N(R13)2，-(CH2)0-6-C3-7碳环基，-(CH2)0-6-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元杂环基，-(CH2)0-6 C6-10芳基，-(CH2)0-6-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基，-(CH2)0-4NR3(CH2)0-4-C3-7碳环基，-(CH2)0-4NR3(CH2)0-4-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元杂环基，-(CH2)0-4NR3(CH2)0-4-C6-10芳基，-(CH2)0-4NR3(CH2)0-4-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基，-(CH2)0-4-NR3C(O)-C3-7碳环基，-(CH2)0-4-NR3C(O)-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元杂环基，-(CH2)0-4-NR3C(O)-C6-10芳基，-(CH2)0-4-NR3C(O)-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基，-NR3C(O)O(CH2)0-4-C3-7碳环基，-NR3C(O)O(CH2)0-4-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元杂环基，-NR3C(O)O(CH2)0-4-C6-10芳基，或-NR3C(O)O(CH2)0-4-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基，其中该炔基任选地被一至三个R2取代，并且该碳环基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被一至五个R5取代；
其中苯并噁唑环上的R1d、R1i和R1j不都同时是H；
每个R1k独立地选自H，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C1-6卤代烷基，C1-6烷氧基，C1-3卤代烷氧基，卤素，CN，-C(O)OH，-C(O)OC1-6烷基，-(CH2)0-4-C(O)NH2，-(CH2)0-4-C(O)NH(R13)，-(CH2)0-4-C(O)N(R13)2，-(CH2)0-6-C3-7碳环基，-(CH2)0-6-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元杂环基，-(CH2)0-6 C6-10芳基，-(CH2)0-6-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基，-C(O)O(CH2)0-4-C3-7碳环基，-C(O)O(CH2)0-4-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元杂环基，-C(O)O(CH2)0-4-C6-10芳基，或-C(O)O(CH2)0-4-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基，其中该炔基任选地被一至三个R2取代，并且该碳环基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被一至五个R5取代；
每个R2独立地是NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-6烷基)、-C(O)N(C1-6烷基)2、-NHC(O)R9、-N(R9)C(O)(R9)、-NHS(O)2R9、或-NR9S(O)2R9；
R3是H或C1-6烷基；
R4是H或C1-6烷基；
每个R5独立地是C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C1-6卤代烷基，C1-6烷氧基，C1-3卤代烷氧基，卤素，-OH，-C(O)H，-C(O)(C1-6烷基)，-C(O)(C6-10芳基)，-C(O)(5元或6元杂芳基)，-C(O)(C3-7碳环基)，-C(O)(5元至7元杂环基)，-(CH2)0-3C(O)OC1-6烷基，-C(O)NH2，-C(O)NH(C1-6烷基)，-C(O)N(C1-6烷基)2，-NHC(O)R9，-N(R9)C(O)(R9)，-NH2，-NH(C1-6烷基)，-N(C1-6烷基)2，-NHC(O)O(R9)，-N(R9)C(O)O(R9)，-NHS(O)2R9，-NR9S(O)2R9，-S(O)qNHR9，-S(O)qN(R9)2，-S(O)qR9，C1-6羟基烷基，-O(CH2)1-3CN，CN，-O(CH2)0-6-C3-7碳环基，-O(CH2)0-6-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元杂环基，-O(CH2)0-3(C6-C10)芳基，金刚烷基，-O(CH2)0-3-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基，-(CH2)0-6-C3-7碳环基，-(CH2)0-6-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元杂环基，-(CH2)0-6-C6-10芳基，和-(CH2)0-6-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基，其中该烷基任选地被一至三个R6取代，并且该碳环基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被一至四个R8取代；或者两个R5当在相邻原子上时与它们所附接的原子一起形成C3-7碳环基或包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元杂环基，其中该碳环基和杂环基任选地被一至三个R6取代；或者两个R5当在相邻原子上时与它们所附接的原子一起形成C6-10芳基或包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基；或者两个R5当在同一原子上时与它们所附接的原子一起形成C3-7螺碳环基或包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元螺杂环基，其中该螺碳环基和螺杂环基任选地被一至四个R10取代；或者两个R5当在同一碳原子上时形成＝(O)；
R6是-NH2，-NH(C1-6烷基)，-N(C1-6烷基)2，C6-10芳基，或包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基，其中该芳基和杂芳基任选地被一至三个R7取代；
每个R7独立地是C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-3卤代烷氧基、卤素、或C6-10芳基；
每个R8独立地是C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、卤素、或-OH；
R9是C1-6烷基，C1-6卤代烷基，包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元杂环基，C6-10杂芳基，或包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基，其中该芳基和杂芳基任选地被一至三个R11取代；
每个R10是C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、或卤素；或者
两个R10当在相邻原子上时与它们所附接的原子一起形成C6-10芳基或包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基；
每个R11独立地是C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-NHC(O)(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)C(O)(C1-6烷基)、或卤素；或者
两个R11当在相邻原子上时与它们所附接的原子一起形成C6-10芳基或包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基，其中该芳基和杂芳基任选地被一至三个R12取代；
每个R12独立地是C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、或C1-3卤代烷氧基；
R13在每次出现时独立地是C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C6-10芳基，或包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基，其中该烷基任选地被一至两个C1-6烷氧基取代，并且该芳基和杂芳基任选地被一至三个R14取代；
每个R14独立地是C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C1-6烷氧基，C1-3卤代烷氧基，卤素，C6-10芳基，或包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基；
R15是H或C1-6烷基；并且
q是0、1、或2。
在另一方面，本披露涉及具有式(I)的化合物：
Figure BDA0003540928020000111
或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，其中：
Figure BDA0003540928020000112
是单键或双键；
Rd1是H、-CH2OC(O)R15、-CH2OP(O)OHOR15、或-CH2OP(O)(R15)2；
Rd2是H、C1-6烷基、卤素、C1-6卤代烷基、或C1-6杂烷基；
Rd3是
Figure BDA0003540928020000113
Figure BDA0003540928020000114
Figure BDA0003540928020000121
Figure BDA0003540928020000131
A1是任选地包含1-3个选自O、N和S的另外的杂原子的5元或6元杂环基，或任选地包含1-3个选自N、NR1k、O和S的另外的杂原子的且被一至三个R1d取代的5元杂芳基；
A2是C5-7碳环基或包含1-3个选自N、NR1k、O和S的杂原子的5元至7元杂环基，其中该碳环基和杂环基被一至三个R1d取代；
X1是NR4或S；
X2和X2a各自独立地是CR1a或N；
每个X3独立地是CR1d或N，其中不超过两个X3是N；
每个X3′独立地是CR1d、CR1c或N，其中不超过两个X3是N，并且其中至少一个X3′是CR1c；
每个X4独立地是CR1d或N，其中至少一个X4是N，并且其中不超过两个X4是N；
每个X5独立地是CR1a或N，其中不超过两个X5是N；
X6是NR1k、O或S；
X7是NR4、O或S；
R1a和R1b各自独立地是H、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、-NH2、-NH(C1-3烷基)、-N(C1-3烷基)2、-CN、F或Cl；
R1c是C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C1-6卤代烷基，C1-6烷氧基，C1-3卤代烷氧基，卤素，CN，-C(O)OH，-C(O)OC1-6烷基，-(CH2)0-4-C(O)NH2，-(CH2)0-4-C(O)NH(R13)，-(CH2)0-4-C(O)N(R13)2，-(CH2)0-6-C3-7碳环基，-(CH2)0-6-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元杂环基，-(CH2)0-6 C6-10芳基，-(CH2)0-6-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基，-(CH2)0-4NR3(CH2)0-4-C3-7碳环基，-(CH2)0-4NR3(CH2)0-4-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元杂环基，-(CH2)0-4NR3(CH2)0-4-C6-10芳基，-(CH2)0-4NR3(CH2)0-4-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基，-(CH2)0-4-NR3C(O)-C3-7碳环基，-(CH2)0-4-NR3C(O)-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元杂环基，-(CH2)0-4-NR3C(O)-C6-10芳基，-(CH2)0-4-NR3C(O)-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基，-NR3C(O)O(CH2)0-4-C3-7碳环基，-NR3C(O)O(CH2)0-4-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元杂环基，-NR3C(O)O(CH2)0-4-C6-10芳基、或-NR3C(O)O(CH2)0-4-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基，其中该炔基任选地被一至三个R2取代，并且该碳环基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被一至五个R5取代；
R1c′是C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C1-6卤代烷基，C1-6烷氧基，C1-3卤代烷氧基，F，Cl，CN，-C(O)OH，-C(O)OC1-6烷基，-(CH2)0-4-C(O)NH2，-(CH2)0-4-C(O)NH(R13)，-(CH2)0-4-C(O)N(R13)2，-(CH2)0-6-C3-7碳环基，-(CH2)0-6-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元杂环基，-(CH2)0-6 C6-10芳基，-(CH2)0-6-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基，-(CH2)0-4NR3(CH2)0-4-C3-7碳环基，-(CH2)0-4NR3(CH2)0-4-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元杂环基，-(CH2)0-4NR3(CH2)0-4-C6-10芳基，-(CH2)0-4NR3(CH2)0-4-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基，-(CH2)0-4-NR3C(O)-C3-7碳环基，-(CH2)0-4-NR3C(O)-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元杂环基，-(CH2)0-4-NR3C(O)-C6-10芳基，-(CH2)0-4-NR3C(O)-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基，-NR3C(O)O(CH2)0-4-C3-7碳环基，-NR3C(O)O(CH2)0-4-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元杂环基，-NR3C(O)O(CH2)0-4-C6-10芳基、或-NR3C(O)O(CH2)0-4-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基，其中该炔基任选地被一至三个R2取代，并且该碳环基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被一至五个R5取代；
每个R1d独立地选自H，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C1-6卤代烷基，C1-6烷氧基，C1-3卤代烷氧基，卤素，CN，-C(O)OH，-C(O)OC1-6烷基，-(CH2)0-4-C(O)NH2，-(CH2)0-4-C(O)NH(R13)，-(CH2)0-4-C(O)N(R13)2，-(CH2)0-6-C3-7碳环基，-(CH2)0-6-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元杂环基，-(CH2)0-6 C6-10芳基，-(CH2)0-6-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基，-(CH2)0-4NR3(CH2)0-4-C3-7碳环基，-(CH2)0-4NR3(CH2)0-4-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元杂环基，-(CH2)0-4NR3(CH2)0-4-C6-10芳基，-(CH2)0-4NR3(CH2)0-4-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基，-(CH2)0-4-NR3C(O)-C3-7碳环基，-(CH2)0-4-NR3C(O)-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元杂环基，-(CH2)0-4-NR3C(O)-C6-10芳基，-(CH2)0-4-NR3C(O)-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基，-NR3C(O)O(CH2)0-4-C3-7碳环基，-NR3C(O)O(CH2)0-4-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元杂环基，-NR3C(O)O(CH2)0-4-C6-10芳基、或-NR3C(O)O(CH2)0-4-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基，其中该炔基任选地被一至三个R2取代，并且该碳环基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被一至五个R5取代；
R1e是C2-3烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、-CN、F或Cl；
R1f是C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、-CN、F或Cl；
R1g是C2-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C2-6卤代烷基，C1-6烷氧基，C1-3卤代烷氧基，CN，-C(O)OH，-C(O)OC1-6烷基，-(CH2)0-4-C(O)NH2，-(CH2)0-4-C(O)NH(R13)，-(CH2)0-4-C(O)N(R13)2，-(CH2)0-6-C3-7碳环基，-(CH2)0-6-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元杂环基，-(CH2)0-6 C6-10芳基，-(CH2)0-6-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基，-(CH2)0- 4NR3(CH2)0-4-C3-7碳环基，-(CH2)0-4NR3(CH2)0-4-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元杂环基，-(CH2)0-4NR3(CH2)0-4-C6-10芳基，-(CH2)0-4NR3(CH2)0-4-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基，-(CH2)0-4-NR3C(O)-C3-7碳环基，-(CH2)0-4-NR3C(O)-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元杂环基，-(CH2)0-4-NR3C(O)-C6-10芳基，-(CH2)0-4-NR3C(O)-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基，-NR3C(O)O(CH2)0-4-C3-7碳环基，-NR3C(O)O(CH2)0-4-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元杂环基，-NR3C(O)O(CH2)0-4-C6-10芳基、或-NR3C(O)O(CH2)0-4-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基，其中该炔基任选地被一至三个R2取代，并且该碳环基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被一至五个R5取代；
R1g′是C2-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C2-6卤代烷基，C2-6烷氧基，C1-3卤代烷氧基，CN，-C(O)OH，-C(O)OC1-6烷基，-(CH2)0-4-C(O)NH2，-(CH2)0-4-C(O)NH(R13)，-(CH2)0-4-C(O)N(R13)2，-(CH2)0-6-C3-7碳环基，-(CH2)0-6-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元杂环基，-(CH2)0-6 C6-10芳基，-(CH2)0-6-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基，-(CH2)0-4NR3(CH2)0-4-C3-7碳环基，-(CH2)0-4NR3(CH2)0-4-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元杂环基，-(CH2)0-4NR3(CH2)0-4-C6-10芳基，-(CH2)0-4NR3(CH2)0-4-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基，-(CH2)0-4-NR3C(O)-C3-7碳环基，-(CH2)0-4-NR3C(O)-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元杂环基，-(CH2)0-4-NR3C(O)-C6-10芳基，-(CH2)0-4-NR3C(O)-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基，-NR3C(O)O(CH2)0-4-C3-7碳环基，-NR3C(O)O(CH2)0-4-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元杂环基，-NR3C(O)O(CH2)0-4-C6-10芳基，或-NR3C(O)O(CH2)0-4-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基，其中该炔基任选地被一至三个R2取代，该杂环基被一至五个R5取代，并且该碳环基、芳基和杂芳基任选地被一至五个R5取代；
R1h是C4-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C2-6卤代烷基，C1-6烷氧基，C1-3卤代烷氧基，CN，-C(O)OH，-C(O)OC1-6烷基，-(CH2)0-4-C(O)NH2，-(CH2)0-4-C(O)NH(R13)，-(CH2)0-4-C(O)N(R13)2，-(CH2)0-6-C3-7碳环基，-(CH2)0-6-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元杂环基，-C6-10芳基，-(CH2)2-6 C6-10芳基，-(CH2)0-6-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基，-(CH2)0-4NR3(CH2)0-4-C3-7碳环基，-(CH2)0-4NR3(CH2)0-4-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元杂环基，-(CH2)0-4NR3(CH2)0-4-C6-10芳基，-(CH2)0-4NR3(CH2)0-4-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基，-(CH2)0-4-NR3C(O)-C3-7碳环基，-(CH2)0-4-NR3C(O)-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元杂环基，-(CH2)0-4-NR3C(O)-C6-10芳基，-(CH2)0-4-NR3C(O)-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基，-NR3C(O)O(CH2)0-4-C3-7碳环基，-NR3C(O)O(CH2)0-4-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元杂环基，-NR3C(O)O(CH2)0-4-C6-10芳基、或-NR3C(O)O(CH2)0-4-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基，其中该炔基任选地被一至三个R2取代，并且该碳环基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被一至五个R5取代；
R1h′是C4-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C2-6卤代烷基，C1-6烷氧基，C1-3卤代烷氧基，CN，-C(O)OH，-C(O)OC1-6烷基，-(CH2)0-4-C(O)NH2，-(CH2)0-4-C(O)NH(R13)，-(CH2)0-4-C(O)N(R13)2，-(CH2)0-6-C3-7碳环基，-(CH2)0-6-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元杂环基，-C6-10芳基，-(CH2)2-6 C6-10芳基，-(CH2)0-6-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基，-(CH2)0-4NR3(CH2)0-4-C3-7碳环基，-(CH2)0-4NR3(CH2)0-4-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元杂环基，-(CH2)0-4NR3(CH2)0-4-C6-10芳基，-(CH2)0-4NR3(CH2)0-4-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基，-(CH2)0-4-NR3C(O)-C3-7碳环基，-(CH2)0-4-NR3C(O)-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元杂环基，-(CH2)0-4-NR3C(O)-C6-10芳基，-(CH2)0-4-NR3C(O)-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基，-NR3C(O)O(CH2)0-4-C3-7碳环基，-NR3C(O)O(CH2)0-4-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元杂环基，-NR3C(O)O(CH2)0-4-C6-10芳基，或-NR3C(O)O(CH2)0-4-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基，其中该炔基任选地被一至三个R2取代，该杂环基被一至五个R5取代，并且该碳环基、芳基和杂芳基任选地被一至五个R5取代；
R1i是H，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C1-6卤代烷基，C1-6烷氧基，C1-3卤代烷氧基，CN，-C(O)OH，-C(O)OC1-6烷基，-(CH2)0-4-C(O)NH2，-(CH2)0-4-C(O)NH(R13)，-(CH2)0-4-C(O)N(R13)2，-(CH2)0-6-C3-7碳环基，-(CH2)0-6-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元杂环基，-(CH2)0-6 C6-10芳基，-(CH2)0-6-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基，-(CH2)0-4NR3(CH2)0-4-C3-7碳环基，-(CH2)0-4NR3(CH2)0-4-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元杂环基，-(CH2)0-4NR3(CH2)0-4-C6-10芳基，-(CH2)0-4NR3(CH2)0-4-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基，-(CH2)0-4-NR3C(O)-C3-7碳环基，-(CH2)0-4-NR3C(O)-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元杂环基，-(CH2)0-4-NR3C(O)-C6-10芳基，-(CH2)0-4-NR3C(O)-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基，-NR3C(O)O(CH2)0-4-C3-7碳环基，-NR3C(O)O(CH2)0-4-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元杂环基，-NR3C(O)O(CH2)0-4-C6-10芳基，或-NR3C(O)O(CH2)0-4-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基，其中该炔基任选地被一至三个R2取代，并且该碳环基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被一至五个R5取代；
R1j是H，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C1-6卤代烷基，C1-6烷氧基，C1-3卤代烷氧基，卤素，CN，-C(O)OH，-C(O)OC1-6烷基，-(CH2)0-4-C(O)NH2，-(CH2)0-4-C(O)NH(R13)，-(CH2)0-4-C(O)N(R13)2，-(CH2)0-6-C3-7碳环基，-(CH2)0-6-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元杂环基，-(CH2)0-6 C6-10芳基，-(CH2)0-6-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基，-(CH2)0-4NR3(CH2)0-4-C3-7碳环基，-(CH2)0-4NR3(CH2)0-4-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元杂环基，-(CH2)0-4NR3(CH2)0-4-C6-10芳基，-(CH2)0-4NR3(CH2)0-4-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基，-(CH2)0-4-NR3C(O)-C3-7碳环基，-(CH2)0-4-NR3C(O)-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元杂环基，-(CH2)0-4-NR3C(O)-C6-10芳基，-(CH2)0-4-NR3C(O)-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基，-NR3C(O)O(CH2)0-4-C3-7碳环基，-NR3C(O)O(CH2)0-4-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元杂环基，-NR3C(O)O(CH2)0-4-C6-10芳基，或-NR3C(O)O(CH2)0-4-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基，其中该炔基任选地被一至三个R2取代，并且该碳环基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被一至五个R5取代；
其中苯并噁唑环上的R1d、R1i和R1j不都同时是H；
每个R1k独立地选自H，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C1-6卤代烷基，C1-6烷氧基，C1-3卤代烷氧基，卤素，CN，-C(O)OH，-C(O)OC1-6烷基，-(CH2)0-4-C(O)NH2，-(CH2)0-4-C(O)NH(R13)，-(CH2)0-4-C(O)N(R13)2，-(CH2)0-6-C3-7碳环基，-(CH2)0-6-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元杂环基，-(CH2)0-6 C6-10芳基，-(CH2)0-6-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基，-C(O)O(CH2)0-4-C3-7碳环基，-C(O)O(CH2)0-4-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元杂环基，-C(O)O(CH2)0-4-C6-10芳基，或-C(O)O(CH2)0-4-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基，其中该炔基任选地被一至三个R2取代，并且该碳环基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被一至五个R5取代；
每个R2独立地是NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-6烷基)、-C(O)N(C1-6烷基)2、-NHC(O)R9、-N(R9)C(O)(R9)、-NHS(O)2R9、或-NR9S(O)2R9；
R3是H或C1-6烷基；
R4是H或C1-6烷基；
每个R5独立地是C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C1-6卤代烷基，C1-6烷氧基，C1-3卤代烷氧基，卤素，-OH，-C(O)H，-C(O)(C1-6烷基)，-C(O)(C6-10芳基)，-C(O)(5元或6元杂芳基)，-C(O)(C3-7碳环基)，-C(O)(5元至7元杂环基)，-(CH2)0-3C(O)OC1-6烷基，-C(O)NH2，-C(O)NH(C1-6烷基)，-C(O)N(C1-6烷基)2，-NHC(O)R9，-N(R9)C(O)(R9)，-NH2，-NH(C1-6烷基)，-N(C1-6烷基)2，-NHC(O)O(R9)，-N(R9)C(O)O(R9)，-NHS(O)2R9，-NR9S(O)2R9，-S(O)qNHR9，-S(O)qN(R9)2，-S(O)qR9，C1-6羟基烷基，-O(CH2)1-3CN，CN，-O(CH2)0-6-C3-7碳环基，-O(CH2)0-6-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元杂环基，-O(CH2)0-3(C6-C10)芳基，金刚烷基，-O(CH2)0-3-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基，-(CH2)0-6-C3-7碳环基，-(CH2)0-6-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元杂环基，-(CH2)0-6-C6-10芳基，和-(CH2)0-6-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基，其中该烷基任选地被一至三个R6取代，并且该碳环基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被一至四个R8取代；或者两个R5当在相邻原子上时与它们所附接的原子一起形成C3-7碳环基或包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元杂环基，其中该碳环基和杂环基任选地被一至三个R6取代；或者两个R5当在相邻原子上时与它们所附接的原子一起形成C6-10芳基或包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基；或者两个R5当在同一原子上时与它们所附接的原子一起形成C3-7螺碳环基或包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元螺杂环基，其中该螺碳环基和螺杂环基任选地被一至四个R10取代；或者两个R5当在同一碳原子上时形成＝(O)；
R6是-NH2，-NH(C1-6烷基)，-N(C1-6烷基)2，C6-10芳基，或包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基，其中该芳基和杂芳基任选地被一至三个R7取代；
每个R7独立地是C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-3卤代烷氧基、卤素、或C6-10芳基；
每个R8独立地是C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、卤素、或-OH；
R9是C1-6烷基，C1-6卤代烷基，包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元杂环基，C6-10杂芳基，或包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基，其中该芳基和杂芳基任选地被一至三个R11取代；
每个R10是C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、或卤素；或者
两个R10当在相邻原子上时与它们所附接的原子一起形成C6-10芳基或包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基；
每个R11独立地是C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-NHC(O)(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)C(O)(C1-6烷基)、或卤素；或者
两个R11当在相邻原子上时与它们所附接的原子一起形成C6-10芳基或包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基，其中该芳基和杂芳基任选地被一至三个R12取代；
每个R12独立地是C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、或C1-3卤代烷氧基；
R13在每次出现时独立地是C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C6-10芳基，或包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基，其中该烷基任选地被一至两个C1-6烷氧基取代，并且该芳基和杂芳基任选地被一至三个R14取代；
每个R14独立地是C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C1-6烷氧基，C1-3卤代烷氧基，卤素，C6-10芳基，或包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基；
R15是H或C1-6烷基；并且
q是0、1、或2。
在本披露的一个方面，具有式(I)的化合物中的氢以其正常同位素丰度存在。在本披露的一个优选的方面，氢同位素地富集氘(D)，并且在本发明的一个特别优选的方面，位置Rx的氢富集D，如下文关于同位素和同位素富集的更详细讨论。
本披露的另一方面涉及药物组合物，该药物组合物包含治疗有效量的具有式(I)的化合物或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，以及药学上可接受的载体或赋形剂。该药物组合物可用于治疗或预防小脑蛋白介导的障碍、疾病或病症。该药物组合物可进一步包含至少一种另外的药物药剂。
在另一方面，本披露涉及调节生物样品中的小脑蛋白的方法，该方法包括使该样品与具有式(I)的化合物或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体接触。
本披露的另一方面涉及抑制生物样品中的小脑蛋白的方法，该方法包括使该样品与具有式(I)的化合物或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体接触。
在另一方面，本披露涉及调节生物样品中的靶蛋白的方法，该方法包括使该样品与具有式(I)的化合物或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体接触。
本披露的另一方面涉及抑制生物样品中的靶蛋白的方法，该方法包括使该样品与具有式(I)的化合物或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体接触。
本披露的另一方面涉及与小脑蛋白复合物结合并改变其特异性以诱导生物样品中选自表1列出的组的复合物相关蛋白的泛素化和降解的方法，该方法包括使该样品与具有式(I)的化合物或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体接触。
在另一方面，本披露涉及在受试者中治疗或预防小脑蛋白介导的障碍、疾病或病症的方法，该方法包括向该受试者施用具有式(I)的化合物或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体。
本披露的另一方面涉及在有需要的受试者中治疗或预防呼吸障碍、增殖性障碍、自身免疫性障碍、自身炎性障碍、炎性障碍、神经障碍、和感染性疾病或障碍的方法，该方法包括向该受试者施用治疗有效量的具有式(I)的化合物或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体。
在另一方面，本披露涉及具有式(I)的化合物或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体在制备药物中的用途，该药物用于在有需要的受试者中治疗或预防呼吸障碍、增殖性障碍、自身免疫性障碍、自身炎性障碍、炎性障碍、神经障碍、和感染性疾病或障碍。
本披露的另一方面涉及具有式(I)的化合物或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体用于治疗或预防癌症的用途。
在另一方面，本披露涉及降解生物样品中的靶蛋白的方法，该方法包括使具有式(I)的化合物或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体接触，其中该靶蛋白选自表1列出的组。
本披露的另一方面涉及在受试者中治疗或预防靶蛋白介导的障碍、疾病或病症的方法，该方法包括向该受试者施用具有式(I)的化合物或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体。
在另一方面，本披露涉及在受试者中治疗或预防癌症的方法，该方法包括向该受试者施用具有式(I)的化合物或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体。
本披露的另一方面涉及具有式(I)的化合物或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体在制备药物中的用途，该药物用于在有需要的受试者中治疗或预防小脑蛋白介导的障碍、疾病或病症。
在另一方面，本披露涉及具有式(I)的化合物或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，用于在有需要的受试者中治疗或预防小脑蛋白介导的障碍、疾病或病症中使用。
本披露的另一方面涉及具有式(I)的化合物或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，用于在治疗或预防癌症中使用。
在另一方面，本披露涉及具有式(I)的化合物或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体在制备药物中的用途，该药物用于在受试者中治疗或预防靶蛋白介导的障碍、疾病或病症。
本披露的另一方面涉及具有式(I)的化合物或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，用于在受试者中治疗或预防靶蛋白介导的障碍、疾病或病症中使用。
具体实施方式
本披露涉及化合物和组合物，这些化合物和组合物通过与小脑蛋白复合物结合并改变其特异性以诱导复合物相关蛋白的泛素化和降解而能够调节或抑制靶蛋白。本披露的特征在于通过向有需要的受试者施用治疗有效量的具有式(I)的化合物或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体来治疗、预防、或减轻小脑蛋白介导的障碍、疾病或病症的方法。本披露的方法可以用于通过调节靶蛋白水平治疗多种小脑蛋白介导的障碍、疾病或病症疾病和障碍。通过降解调节蛋白质水平提供了治疗、预防、或减轻疾病的新颖方法，这些疾病包括但不限于呼吸障碍、增殖性障碍、自身免疫性障碍、自身炎性障碍、炎性障碍、神经障碍、感染性疾病或障碍、以及其他小脑蛋白介导的障碍、疾病或病症。
在本披露的第一方面，描述了具有式(I)的化合物：
Figure BDA0003540928020000251
或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、和互变异构体，其中Rd1、Rd2和Rd3是如上文所述。
本披露的细节阐述于下文所附的说明书中。虽然与本文所述的那些方法和材料类似或等效的方法和材料可以用于本披露的实践或测试，但是现在描述说明性方法和材料。根据说明书并且根据权利要求书，本披露的其他特征、目标和优点将是清楚的。在本说明书和所附权利要求中，单数形式还包括复数，除非上下文另有明确地说明。除非另外定义，否则本文所用的全部技术和科学术语具有与本披露所属领域的普通技术人员通常所理解的相同的意义。在本说明书中引证的所有专利以及公开文件均通过引用以其全文并入本文。
使用的术语和惯例的定义
在本文中未明确定义的术语应当被理解为具有本领域技术人员根据本披露和上下文能得出的含义。然而，除非指出与此相反，否则如本说明书和所附权利要求中所使用的以下术语具有所指示的含义并遵守以下惯例。
A.化学命名法、术语和惯例
在下文定义的基团(group、radical)或部分中，通常在基团之前指出碳原子数目，例如(C1-10)烷基意指具有1至10个碳原子的烷基基团。一般而言，对于包含两种或更多种亚基团的基团，最后提及的基团为基团连接点，例如“烷基芳基”意指具有式烷基-芳基-的单价基团，而“芳基烷基”意指具有式芳基-烷基-的单价基团。此外，使用表示单价基团的术语而其中二价基团是合适的，则应理解为表示相应的二价基团，反之亦然。除非另有说明，否则假定术语对照的常规定义和常规的稳定原子的原子价，并在全部式和基团中体现。冠词“一个/种(a/an)”是指一个/种或多于一个/种(例如，至少一个/种)该冠词的语法宾语。通过举例，“一个要素”意指一个要素或多于一个要素。
除非另有指示，否则术语“和/或”意指“和”或者“或”。
术语“任选地取代的”意指给定的化学部分(例如，烷基基团)可以(但不是必须)与其他取代基(例如，杂原子)键合。例如，任选地取代的烷基基团可以是完全饱和的烷基链(例如，纯烃)。可替代地，相同的任选地取代的烷基基团可以具有不同于氢的取代基。例如，它可以在沿链的任何位置与卤素原子、羟基基团或本文所述的任何其他取代基结合。因此，术语“任选地取代的”意指给定的化学部分具有含有其他官能团的潜力，但不一定具有任何其他官能团。用于所述基团的任选的取代的合适取代基包括而不限于卤素、氧代、-OH、-CN、-COOH、-CH2CN、-O-C1-6烷基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、-O-C2-6烯基、-O-C2-6炔基、C2-6烯基、C2-6炔基、-OH、-OP(O)(OH)2、-OC(O)C1-6烷基、-C(O)C1-6烷基、-OC(O)OC1-6烷基、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-NHC(O)C1-6烷基、-C(O)NH(C1-6烷基)、-S(O)2C1-6烷基、-S(O)NH(C1-6烷基)、和S(O)N(C1-6烷基)2。取代基本身可以是任选地取代的。如本文所使用的“任选地取代的”还是指取代的或未取代的，其含义描述于下文。
术语“取代的”意指特定的基团或部分带有一个或多个合适的取代基，其中取代基可以在一个或多个位置处与特定的基团或部分连接。例如，被环烷基取代的芳基可以指示环烷基通过键与芳基的一个原子连接或通过与芳基稠合且共享两个或更多个共同原子。
术语“未取代的”意指特定的基团不带取代基。
除非另有明确定义，否则“芳基”意指具有1至3个芳香族环(包括单环或双环基团)的环芳香族烃基团，例如苯基、联苯基、或萘基。当含有两个芳香族环(双环等)时，芳基基团的芳香族环任选地在单个点处连接(例如，联苯基)或稠合(例如，萘基)。芳基基团在任何附接点处任选地被一个或多个取代基取代，例如1至5个取代基。示例性取代基包括但不限于-H、-卤素、-CN、-O-C1-6烷基、C1-6烷基、-O-C2-C6烯基、-O-C2-6炔基、C2-6烯基、C2-6炔基、-OH、-OP(O)(OH)2、-OC(O)C1-6烷基、-C(O)C1-6烷基、-OC(O)O(C1-6烷基)、NH2、NH(C1-6烷基)、N(C1-6烷基)2、-S(O)2-C1-6烷基、-S(O)NH(C1-6烷基)、和S(O)N(C1-6烷基)2。取代基本身是任选地取代的。此外，当含有两个稠合环时，芳基基团任选地具有与完全饱和的环稠合的不饱和的或部分饱和的环。这些芳基基团的示例性环系统包括但不限于苯基、联苯基、萘基、蒽基、非那烯基、菲基、茚满基、茚基、四氢萘基、四氢苯并轮烯基等。
除非另有明确定义，否则“杂芳基”意指5至24个环原子的单价单环芳香族基团或多环芳香族基团，其含有选自N、O、或S的一个或多个环杂原子，剩余的环原子是C。如本文所定义的杂芳基还意指双环杂芳香族基团，其中杂原子选自N、O、或S。芳香族基团任选地独立地被本文描述的一个或多个取代基取代。实例包括但不限于呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡啶基、吡唑基、嘧啶基、咪唑基、异噁唑基、噁唑基、噁二唑基、吡嗪基、吲哚基、噻吩-2-基、苯并吡啶基(quinolyl)、苯并吡喃基、异噻唑基、噻唑基、噻二唑、吲唑、苯并咪唑基、噻吩并[3，2-b]噻吩、三唑基、三嗪基、咪唑并[1，2-b]吡唑基、氟[2，3-c]吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、吲唑基、吡咯并[2，3-c]吡啶基、吡咯并[3，2-c]吡啶基、吡唑并[3，4-c]吡啶基、噻吩并[3，2-c]吡啶基、噻吩并[2，3-c]吡啶基、噻吩并[2，3-b]吡啶基、苯并噻唑基、吲哚基、二氢吲哚基、吲哚酮基(indolinonyl)、二氢苯并苯硫基、二氢苯并呋喃基、苯并呋喃、色满基、硫代色满基、四氢喹啉基、二氢苯并噻嗪、二氢苯噁烷基、喹啉基、异喹啉基、1，6-萘啶基、苯并[de]异喹啉基、吡啶并[4，3-b][1，6]萘啶基、噻吩并[2，3-b]吡嗪基、喹唑啉基、四唑并[1，5-a]吡啶基、[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶基、异吲哚基、吡咯并[2，3-b]吡啶基、吡咯并[3，4-b]吡啶基、吡咯并[3，2-b]吡啶基、咪唑并[5，4-b]吡啶基、吡咯并[1，2-a]嘧啶基、四氢吡咯并[1，2-a]嘧啶基、3，4-二氢-2H-1Δ2-吡咯并[2，1-b]嘧啶、二苯并[b，d]噻吩、吡啶-2-酮、氟[3，2-c]吡啶基、氟[2，3-c]吡啶基、1H-吡啶并[3，4-b][1，4]噻嗪基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、氟[2，3-b]吡啶基、苯并苯硫基、1，5-萘啶基、氟[3，2-b]吡啶、[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶基、苯并[1，2，3]三唑基、咪唑并[1，2-a]嘧啶基、[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪基、苯并[c][1，2，5]噻二唑基、苯并[c][1，2，5]噁二唑、1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮、3，4-二氢-2H-吡唑并[1，5-b][1，2]噁嗪基、4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡啶基、噻唑并[5，4d]噻唑基、咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑基、噻吩并[2，3-b]吡咯基、3H-吲哚基、及其衍生物。此外，当含有两个稠合环时，本文定义的芳基基团可以具有与完全饱和的环稠合的不饱和的或部分饱和的环。这些杂芳基基团的示例性环系统包括二氢吲哚基、吲哚酮基、二氢苯并苯硫基、二氢苯并呋喃、色满基、硫代色满基、四氢喹啉基、二氢苯并噻嗪、3，4-二氢-1H-异喹啉基、2，3-二氢苯并呋喃、二氢吲哚基、吲哚基、和二氢苯噁烷基。
卤素或“卤代”意指氟、氯、溴、或碘。
“烷基”意指含有1-12个碳原子的直链或支链饱和的烃。C1-6烷基基团的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基、新戊基、和异己基。
“烷氧基”意指含有1-12个碳原子的直链或支链饱和的烃，其在链中含有末端“O”，例如-O(烷基)。烷氧基基团的实例包括而不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、或戊氧基基团。
“烯基”意指含有2-12个碳原子的直链或支链不饱和的烃。“烯基”基团在链中含有至少一个双键。烯基基团的双键可以是未缀合的或与另一个不饱和基团缀合的。烯基基团的实例包括乙烯基、丙烯基、正丁烯基、异丁烯、戊烯基、或己烯基。烯基基团可以是未取代的或取代的，并且可以是直链或支链的。
“炔基”意指含有2-12个碳原子的直链或支链不饱和的烃。“炔基”基团在链中含有至少一个三键。烯基基团的实例包括乙炔基、炔丙基、正丁炔基、异丁炔基、戊炔基、或己炔基。炔基基团可以是未取代的或取代的。
“亚烷基(alkylene或alkylenyl)”意指二价烷基基团。上述单价烷基基团中的任一个可以通过从该烷基中提取第二氢原子而成为亚烷基。如本文所定义，亚烷基也可以是C1-6亚烷基。亚烷基可以进一步是C1-4亚烷基。典型的亚烷基基团包括但不限于-CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-、-CH2CH2-、-CH2CH(CH3)-、-CH2C(CH3)2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH-等。
“环烷基”或“碳环基”意指含有3-18个碳原子的单环或多环饱和的或部分不饱和的碳环，其中在环碳之间没有共用的非定域的n电子(芳香性)。环烷基基团的实例包括而不限于环丙烯基、环丙基、环丁基、环丁烯基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、降冰片烷基(norboranyl)、降冰片烯基(norborenyl)、双环[2.2.2]辛烷基、或双环[2.2.2]辛烯基、及其衍生物。C3-8环烷基是含有3至8个之间的碳原子的环烷基基团。环烷基基团可以稠合(例如，十氢化萘)或桥接(例如，降冰片烷(norbomane))。
“杂烷基”是指烷基基团，其进一步包括在母链的一个或多个末端位置内(即插入在相邻碳原子之间)和/或位于母链的一个或多个末端位置的至少一个选自氧、氮或硫的杂原子(例如，1、2、3或4个杂原子)。在某些实施例中，杂烷基基团是指在母链内具有从1至10个碳原子和1个或多个杂原子的饱和基团(“杂C1-10烷基”)。在一些实施例中，杂烷基基团是在母链内具有1至9个碳原子和1个或多个杂原子的饱和基团(“杂C1-9烷基”)。在一些实施例中，杂烷基基团是在母链内具有1至8个碳原子和1个或多个杂原子的饱和基团(“杂C1-8烷基”)。在一些实施例中，杂烷基基团是在母链内具有1至7个碳原子和1个或多个杂原子的饱和基团(“杂C1-7烷基”)。在一些实施例中，杂烷基基团是在母链内具有1至6个碳原子和1个或多个杂原子的饱和基团(“杂C1-6烷基”)。在一些实施例中，杂烷基基团是在母链内具有1至5个碳原子和1个或2个杂原子的饱和基团(“杂C1-5烷基”)。在一些实施例中，杂烷基基团是在母链内具有1至4个碳原子和1个或2个杂原子的饱和基团(“杂C1-4烷基”)。在一些实施例中，杂烷基基团是在母链内具有1至3个碳原子和1个杂原子的饱和基团(“杂C1-3烷基”)。在一些实施例中，杂烷基基团是在母链内具有1至2个碳原子和1个杂原子的饱和基团(“杂C1-2烷基”)。在一些实施例中，杂烷基基团是具有1个碳原子和1个杂原子的饱和基团(“杂C1烷基”)。在一些实施例中，杂烷基基团是在母链内具有2至6个碳原子和1个或2个杂原子的饱和基团(“杂C2-6烷基”)。除非另有说明，否则杂烷基基团的每个实例独立地是未取代的(“未取代的杂烷基”)或取代的(“取代的杂烷基”)，其具有一个或多个取代基。在某些实施例中，杂烷基基团是未取代的杂C1-10烷基。在某些实施例中，杂烷基基团是取代的杂C1-10烷基。
“杂环基”意指含有碳和至少一个选自氧、氮或硫(O、N或S)的杂原子的饱和的或部分饱和的单环或多环，并且其中在环碳或杂原子之间没有共用的非定域的n电子(芳香性)。杂环烷基环结构可以被一个或多个取代基取代。取代基本身可以是任选地取代的。杂环基环的实例包括但不限于氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吡咯烷基、噁唑啉基、噁唑烷基、噻唑啉基、噻唑烷基、吡喃基、硫代吡喃基、四氢吡喃基、二噁啉基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、硫代吗啉基S-氧化物、硫代吗啉基S-二氧化物、哌嗪基、氮杂
Figure BDA0003540928020000301
基、氧杂
Figure BDA0003540928020000302
基、二氮杂
Figure BDA0003540928020000303
基、托烷基、噁唑烷酮基、1，4-二噁烷基、二氢呋喃基、1，3-二氧戊环基、咪唑烷基、咪唑啉基、二硫戊环基和同托烷基(homotropanyl)。
“羟基烷基”意指被一个或多个-OH基团取代的烷基基团。羟基烷基基团的实例包括HO-CH2-、HO-CH2CH2-、和CH2-CH(OH)-。
“卤代烷基”意指被一个或多个卤素取代的烷基基团。卤代烷基基团的实例包括但不限于三氟甲基、二氟甲基、五氟乙基、三氯甲基等。
“卤代烷氧基”意指被一个或多个卤素取代的烷氧基基团。卤代烷基基团的实例包括但不限于三氟甲氧基、二氟甲氧基、五氟乙氧基、三氯甲氧基等。
“氰基”意指具有通过三键连接氮原子的碳原子的取代基，例如C≡N。
“氨基”意指含有至少一个氮原子的取代基(例如NH2)。
“烷基氨基”意指其中一个氢被烷基基团替代的氨基或NH2基团，例如，-NH(烷基)。烷基氨基基团的实例包括但不限于甲基氨基(例如-NH(CH3))、乙基氨基、丙基氨基、异丙基氨基、正丁基氨基、仲丁基氨基、叔丁基氨基等。
“二烷基氨基”意指其中两个氢均被烷基基团替代的氨基或NH2基团，例如，-N(烷基)2。氨基基团上的烷基基团是相同或不同的烷基基团。二烷基氨基基团的实例包括但不限于二甲基氨基(例如，-N(CH3)2)、二乙基氨基、二丙基氨基、二异丙基氨基、二正丁基氨基、二仲丁基氨基、二叔丁基氨基、甲基(乙基)氨基、甲基(丁基氨基)等。
“螺碳环基”意指具有通过单个原子连接的两个环的碳环基双环系统。这些环的尺寸和性质可以是不同的、或者尺寸和性质是相同的。实例包括螺戊烷、螺己烷、螺庚烷、螺辛烷、螺壬烷、或螺癸烷。螺环中的一个或两个环可以与另一个环碳环、杂环、芳香族环、或杂芳香族环稠合。C3-12螺环烷基是含有3至12个之间的碳原子的螺环。
“螺杂环烷基”或“螺杂环基”意指其中至少一个环是杂环(碳原子中的一个或多个可以被杂原子取代(例如，至少一个环中的碳原子中的一个或多个被杂原子取代))的螺碳环基。螺杂环中的一个或两个环可以与另一个环碳环、杂环、芳香族环、或杂芳香族环稠合。
B.盐、前药、衍生物、和溶剂化物术语和惯例
“前药”或“前药衍生物”意指母体化合物或活性药物物质的共价键合的衍生物或载体，其在展示其一种或多种药理学作用之前经历至少一些生物转化。一般而言，此类前药具有代谢可切割的基团并在体内快速转化以产生母体化合物，例如通过在血液中水解，并且通常包括母体化合物的酯和酰胺类似物。以改善化学稳定性、改善患者的接受度和顺应性、改善生物利用度、延长作用时间、改善器官选择性、改善配制品(例如，增加的水溶性)和/或降低副作用(例如，毒性)目标配制前药。一般而言，前药本身具有弱的生物学活性或不具有生物学活性并且在通常条件下是稳定的。用本领域已知的方法可以容易地从母体化合物制备前药，例如描述于以下中的那些方法：A Textbook of Drug Design andDevelopment[药物设计与开发教材]，Krogsgaard-Larsen和H.Bundgaard(编辑)，Gordon&Breach[戈登和布里奇出版社]，1991，特别是第5章：“Design and Applications ofProdrugs[前药的设计和应用]”；Design of Prodrugs[前药的设计]，H.Bundgaard(编辑)，Elsevier[爱思唯尔集团]，1985；Prodrugs：Topical and Ocular Drug Delivery[前药：局部和眼部药物递送]，K.B.Sloan(编辑)，Marcel Dekker[马塞尔德克尔公司]，1998；Methods in Enzymology[酶学方法]，K.Widder等人(编辑)，第42卷，Academic Press[学术出版社]，1985，特别是309-396页；Burger’s Medicinal Chemistry and Drug Discovery[伯格药物化学和药物发现]，第5版，M.Wolff(编辑)，John Wiley&Sons[约翰威立父子出版公司]，1995，特别是第1卷和第172-178页以及第949-982页；Pro-Drugs as NovelDelivery Systems[前药作为新颖递送系统]，T.Higuchi和V.Stella(编辑)，Am.Chem.Soc.[美国化学会志]，1975；Bioreversible Carriers in Drug Design[药物设计中的生物可逆性载体]，E.B.Roche(编辑)，Elsevier[爱思唯尔集团]，1987，其各自通过引用以其全文并入本文。
如本文所使用的“药学上可接受的前药”意指本披露的化合物的前药，其在合理的医学判断范围内，适合用于与人和低等动物的组织接触，而没有过度的毒性、刺激、过敏反应等，与合理的利益/风险比相称，并且在可能的情况下使其预期用途以及两性离子形式有效。
“盐”意指母体化合物的离子形式或母体化合物与合适的酸或碱之间的反应以制备母体化合物的酸式盐或碱式盐的产物。本披露的化合物的盐可以通过传统化学方法从含有碱性或酸性部分的母体化合物合成。通常，通过使游离碱性或酸性母体化合物与化学计量的量或与过量的所需成盐无机或有机酸或碱在合适的溶剂或不同的溶剂组合中反应来制备盐。
“药学上可接受的盐”意指本披露的化合物的盐，其在合理的医学判断范围内，适合用于与人和低等动物的组织接触，而没有过度的毒性、刺激、过敏反应等，与合理的利益/风险比相称，通常为水溶性或油溶性或可分散的，并且使其预期用途有效。该术语包括药学上可接受的酸加成盐和药学上可接受的碱加成盐。由于本披露的化合物在游离碱形式和盐形式两者中是有用的，实际上使用盐形式相当于使用碱形式。合适的盐的列表发现于例如，S.M.Birge等人，J.Pharm.Sci.[药物科学杂志]，1977，66，第1-19页，将其通过引用以其全文特此并入。
“药学上可接受的酸加成盐”意指那些保留游离碱的生物学有效性和特性且并非是生物学或在其他方面不希望的盐，这些盐是与无机酸(例如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、氨基磺酸、硝酸、磷酸等)和有机酸(例如乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸、己二酸、海藻酸、抗坏血酸、天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、2-乙酰氧基苯甲酸、丁酸、樟脑酸、樟脑磺酸、肉桂酸、柠檬酸、二葡萄糖酸、乙磺酸、谷氨酸、乙醇酸、甘油磷酸、半硫酸、庚酸、己酸、甲酸、富马酸、2-羟基乙磺酸(羟乙基磺酸)、乳酸、马来酸、羟基马来酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、均三甲苯磺酸、甲磺酸、萘磺酸、烟酸、2-萘磺酸、草酸、双羟萘酸、果胶酸、苯基乙酸、3-苯基丙酸、苦味酸、新戊酸、丙酸、丙酮酸、丙酮酸、水杨酸、硬脂酸、琥珀酸、对氨基苯磺酸、酒石酸、对甲苯磺酸、十一烷酸等)形成的。
“药学上可接受的碱加成盐”意指那些保留游离酸的生物学有效性和特性且并非是生物学或在其他方面不希望的盐，这些盐是与无机碱(例如氨或氢氧化物、碳酸盐、或碳酸氢铵)或金属阳离子(如钠、钾、锂、钙、镁、铁、锌、铜、锰、铝等)形成的。特别优选的是铵盐、钾盐、钠盐、钙盐、和镁盐。衍生自药学上可接受的有机无毒碱的盐包括以下物质的盐：伯胺、仲胺和叔胺、季胺化合物，取代的胺(包括天然存在的取代的胺)，环胺和碱性离子交换树脂，如甲胺、二甲胺、三甲胺、乙胺、二乙胺、三乙胺、异丙胺、三丙胺、三丁胺、乙醇胺、二乙醇胺、2-二甲基氨基乙醇、2-二乙基氨基乙醇、二环己胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、海巴明(hydrabamine)、胆碱、甜菜碱、乙二胺、葡糖胺、甲葡糖胺、可可碱、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶、四甲基铵化合物、四乙基铵化合物、吡啶、N，N-二甲基苯胺、N-甲基哌啶、N-甲基吗啉、二环己胺、二苄胺、N，N-二苄基苯乙胺、1-二苯羟甲胺、N，N’-二苄基乙烯二胺、多胺树脂等。特别优选的有机无毒碱是异丙胺、二乙胺、乙醇胺、三甲胺、二环己胺、胆碱、和咖啡因。
“溶剂化物”意指由溶质(例如具有式(I)的化合物)和溶剂(例如水、乙醇、或乙酸)形成的可变化学计量的复合物。这种物理缔合可能涉及不同程度的离子键和共价键，包括氢键。在某些情况下，溶剂化物能够分离(例如当一种或多种溶剂分子掺入结晶固体的晶格中时)。一般而言，出于本披露的目的而选择的此类溶剂不会干扰溶质的生物学活性。溶剂化物涵盖溶液相和可分离的溶剂化物两者。代表性的溶剂化物包括水合物、乙醇化物、甲醇化物等。
“水合物”意指其中一种或多种溶剂分子是水的溶剂化物。
如下所讨论的本披露的化合物包括其游离碱或酸，其盐、溶剂化物和前药，并且可以在其结构中包括氧化的硫原子或季铵化的氮原子(尽管没有明确说明或显示)，特别是其药学上可接受的形式。此类形式(特别是药学上可接受的形式)旨在包括在所附权利要求中。
C.异构体术语和惯例
“异构体”意指具有相同数量和种类原子、并因此具有相同的分子量，但在空间中原子的排列或构型方面不同的化合物。该术语包括立体异构体和几何异构体。
“立体异构体”或“光学异构体”意指具有至少一个手性原子或受限旋转导致具有垂直的不对称平面(例如，某些联苯基、丙二烯和螺环化合物)并且可以使平面偏振光旋转的稳定异构体。因为不对称中心和其他化学结构存在于可以导致立体异构现象的本披露的化合物中，本披露考虑了立体异构体及其混合物。本披露的化合物及其盐包括不对称碳原子，因此可以作为单个立体异构体、外消旋体、以及对映异构体和非对映异构体的混合物存在。典型地，此类化合物将以外消旋混合物进行制备。然而，如果需要，此类化合物可以制备或分离成立体异构体，即作为单独的对映异构体或非对映异构体，或作为富集立体异构体的混合物。如下文更详细讨论的，化合物的单独的立体异构体通过从含有所需手性中心的光学活性起始材料合成来制备，或通过制备对映异构体产物的混合物随后分离或拆分(如转化成非对映异构体的混合物随后分离或重结晶、色谱技术，使用手性拆分剂、或在手性色谱柱上直接分离对映异构体)来制备。特定立体化学的起始化合物是可商购的或通过下文描述的方法制备并通过本领域熟知的技术拆分的。
“对映异构体”意指彼此为不能重叠镜像的一对立体异构体。
“非对映体”或“非对映异构体”意指彼此之间不构成镜像的光学异构体。
“外消旋混合物”或“外消旋体”意指含有等份的单个对映异构体的混合物。
“非外消旋混合物”意指含有不等份的单个对映异构体的混合物。
“几何异构体”意指由双键(例如，顺式-2-丁烯和反式-2-丁烯)或环结构(例如，顺式-1，3-二氯环丁烷和反式-1，3-二氯环丁烷)中的受限旋转自由度产生的稳定异构体。因为碳-碳双(烯属)键、C＝N双键、环结构等可以存在于本披露的化合物中，本披露考虑了由这些双键周围和这些环结构中的取代基排列产生的不同的稳定的几何异构体及其混合物中的每一种。使用顺式/反式惯例或使用E或Z系统表示取代基和异构体，其中术语“E”意指更高次序的取代基在双键的相对侧，术语“Z”意指更高次序的取代基在双键的同一侧。有关E和Z异构现象的详尽讨论提供于：J.March，Advanced Organic Chemistry：Reactions，Mechanisms，and Structure[高等有机化学：反应、机制和结构]，第4版，John Wiley&Sons[约翰威立父子出版公司]，1992，将其通过引用以其全文特此并入。以下几个实例代表单个E异构体、单个Z异构体和E/Z异构体的混合物。E和Z异构体的确定可以通过分析方法进行，例如X射线晶体学、1H NMR、和13C NMR。
本披露的一些化合物能以多于一种的互变异构形式存在。如上所提及的，本披露的化合物包括所有此类互变异构体。
本领域熟知的是化合物的生物学和药理学活性对化合物的立体化学敏感。因此，例如，对映异构体通常展示出显著不同的生物学活性，包括药代动力学特性的差异(包括代谢、蛋白结合等)和药理学特性(包括所展示的活性类型、活性程度、毒性等)。因此，本领域技术人员将理解，当相对于其他对映异构体富集时或当与其他对映异构体分开时，一种对映异构体可以更具活性或可以展示出有益作用。另外地，本领域技术人员将知道如何从本披露和现有技术的知识中分开、富集或选择性制备本披露的化合物的对映异构体。
因此，尽管可以使用药物的外消旋形式，但其通常不如施用等量的对映异构体纯的药物有效；实际上，在一些情况下，一种对映异构体可以是药理学上无活性的并且仅仅起简单的稀释剂作用。例如，虽然布洛芬先前曾以外消旋体施用，但已经发现只有布洛芬的S-异构体可有效用作抗炎剂(然而在布洛芬的情况下，尽管R-异构体是无活性的，但其在体内转化为S-异构体，因此该药物的外消旋形式起效的速度慢于纯的S-异构体)。此外，对映异构体的药理学活性可以具有明显不同的生物学活性。例如，S-青霉胺是用于慢性关节炎的治疗剂，而R-青霉胺却具有毒性。实际上，一些纯化的对映异构体相对于外消旋体更具优势，因为已有报道指出，与外消旋混合物相比，纯化的单独的异构体具有更快的经皮渗透速率。参见美国专利号5,114,946和4,818,541。
因此，如果一种对映异构体在药理学上比其他对映异构体具有更高的活性、更低的毒性或者具有更优选的体内分布，则优选施用这种对映异构体在治疗上将是更有益的。通过这种方式，接受治疗的患者将暴露于更低总剂量的药物和更低剂量的可能具有毒性的对映异构体或其他对映异构体的抑制剂。
纯对映异构体或者具有所需对映异构体过量(ee)或对映异构体纯度的混合物的制备可以通过一种或多种本领域技术人员已知的用于(a)分离或拆分对映异构体、或(b)对映异构体选择性合成的许多方法，或用这些方法的组合来完成。这些拆分方法通常依赖于手性识别，包括例如使用手性固定相的色谱法、对映异构体选择性主体-客体络合、拆分或使用手性助剂合成、对映异构体选择性合成、酶促和非酶促动力学拆分、或者自发的对映异构体选择性结晶。此类方法通常披露于：Chiral Separation Techniques：A PracticalApproach[手性分离技术：一种实用的方法](第2版)，G.Subramanian(编辑)，Wiley-VCH[威利-VCH公司]，2000；T.E.Beesley和R.P.W.Scott，Chiral Chromatography[手性色谱法]，John Wiley&Sons[约翰威立父子出版公司]，1999；以及Satinder Ahuja，ChiralSeparations by Chromatography[通过色谱法的手性分离]，Am.Chem.Soc.[美国化学会志]，2000。此外，存在同样熟知的用于定量对映异构体过量或纯度的方法(例如GC、HPLC、CE或NMR)和用于识别绝对构型和构象的方法(例如CD ORD、X射线晶体学、或NMR)。
一般而言，化学结构或化合物的所有互变异构形式和异构形式及混合物，无论是单独的几何异构体或立体异构体还是外消旋或非外消旋混合物均是预期的，除非在该化合物名称或结构中明确指出了具体的立体化学或异构形式。
D.药物施用和治疗术语和惯例
“患者”或“受试者”是哺乳动物，例如人、小鼠、大鼠、豚鼠、狗、猫、马、牛、猪或非人灵长类动物，如猴、黑猩猩、狒狒或恒河猴。在某些实施例中，受试者是灵长类动物。在又其他实施例中，受试者是人。
当与化合物一起使用时，“有效量”或“治疗有效量”意指本披露的化合物的如下量，该量(i)治疗或预防特定疾病、病症或障碍，(ii)减弱、减轻、或消除特定疾病、病症或障碍的一种或多种症状，或(iii)预防或延迟本文所述的特定疾病、病症或障碍的一种或多种症状的发作。
术语“药物有效量”或“治疗有效量”意指根据本披露的化合物的如下量，当向有需要的患者施用时，该量足以实现对其中化合物具有效用的疾病状态、病症或障碍的治疗。这种量足以引起研究人员或临床医生所寻求的组织、系统或患者的生物学或医学反应。构成治疗有效量的根据本披露的化合物的量将根据如下因素变化，如化合物及其生物学活性，用于施用的组合物，施用时间，施用途径，化合物的排泄速率，治疗的持续时间，正治疗的疾病状态或障碍的类型及其严重程度，与本披露的化合物组合或一起使用的药物，以及患者的年龄、体重、一般健康、性别和饮食。这种治疗有效量可以由本领域普通技术人员根据他们自己的知识、现有技术和本披露常规地确定。
如本文所使用的，术语“药物组合物”是指呈适于口服施用或肠胃外施用的形式的本披露的化合物或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，以及至少一种药学上可接受的载体。
“载体”涵盖载体、赋形剂、和稀释剂，并且意指涉及从一个器官或受试者的身体部分向另一个器官或受试者的身体部分携带或运输药物药剂的材料、组合物或媒介，例如液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、溶剂或包封材料。
如果受试者将在生物学上、在医学上或在生活质量上从治疗中获益，则此类受试者是“需要”这种治疗的(优选地，人)。
如本文所使用的，术语“抑制(inhibit、inhibition或inhibiting)”是指降低或遏制给定病症、症状或障碍、或疾病，或在生物学活性或过程的基线活性方面的显著减少。
如本文所使用的，术语任何疾病或障碍的“治疗(treat、treating或treatment)”是指缓解或减轻疾病或障碍(即，减慢或阻止疾病或其至少一种临床症状的发展)；或者缓解或减轻与该疾病或障碍相关的至少一种物理参数或生物标志物，包括患者可能无法辨别的那些物理参数或生物标志物。
如本文所使用的，术语任何疾病或障碍的“预防(prevent，preventing或prevention)”是指疾病或障碍的预防性治疗；或延迟疾病或障碍的发作或进展。
“药学上可接受的”意指物质或组合物必须在化学和/或毒理学上与包含配制品的其他成分和/或正用其治疗的哺乳动物相容。
除非另有指示，否则“障碍”意指术语疾病、病症、或病痛，并且可与这些术语互换地使用。
“施用(administer、administering或administration)”意指将所披露的化合物、或所披露的化合物的药学上可接受的盐或组合物直接施用至受试者，或将化合物、或化合物的药学上可接受的盐或组合物的前药衍生物或类似物施用至受试者，这可在受试者体内形成等量的活性化合物。
“前药”意指如下化合物，该化合物通过代谢方式(例如，通过水解)在体内可转化为所披露的化合物。
“本披露的化合物(Compounds of the present disclosure)”、“具有式(I)的化合物”、“本披露的化合物(compounds of the disclosure)”和等效表达(除非另有明确说明)是指如本文所述的具有式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)、(Il)、(Im)、(In)、(Io)、(Ip)、(Iq)、(Ir)、(Is)、(It)、(Iu)、(Iv)、(Iw)、(Ix)、(Iy)、(Iz)、(Iaa)、(Iab)、(Iac)、(Iad)、(Iae)、(Iaf)、(Iag)、(Iah)、(Iai)、(Iaj)、(Iak)、(Ial)和(Iam)的化合物，包括其互变异构体、前药、盐(特别是药学上可接受的盐)、及溶剂化物和水合物、(在上下文允许的情况下)以及所有立体异构体(包括非对映体和对映异构体)、旋转异构体、互变异构体、和同位素标记的化合物(包括氘取代)、以及固有形成的部分(例如，多晶型物、溶剂化物和/或水合物)。出于本披露的目的，溶剂化物和水合物通常被认为是组合物。一般而言和优选地，本披露的化合物和表示本披露的化合物的式应理解为仅包括其稳定的化合物并排除不稳定的化合物，即使不稳定的化合物可以被认为是实际上包括在化合物式内。类似地，在上下文允许的情况下，提及中间体(无论它们本身是否被要求保护)都意在包括它们的盐和溶剂化物。为了清楚起见，有时在文本中指出了上下文允许的特定情况，但这些情况纯粹是说明性的，并且并不旨在排除上下文允许的其他情况。
“稳定的化合物”或“稳定的结构”意指足够稳健以经受从反应混合物中分离至有用纯度并配制成有效治疗剂或诊断剂的化合物。例如，具有“悬挂化合价(danglingvalency)”或是碳负离子的化合物不是本披露考虑的化合物。
所提供的化合物是CRBN的结合物，因此可用于治疗与CRBN或其突变体的活性相关的一种或多种障碍。因此，在某些实施例中，本披露提供用于治疗CRBN介导的障碍的方法，该方法包括向有需要的患者施用本披露的化合物或其药学上可接受的组合物的步骤。
如本文所使用的，术语“CRBN介导的”障碍、疾病和/或病症意指已知CRBN或其突变体在其中起作用的任何疾病、病症或障碍。因此，另一个实施例涉及治疗或预防已知CRBN或其突变体在其中起作用的一种或多种疾病。此类CRBN介导的障碍包括但不限于呼吸障碍、增殖性障碍、自身免疫性障碍、自身炎性障碍、炎性障碍、神经障碍、或感染性疾病或障碍。
在一个特定实施例中，术语“约”或“大约”意指在给定值或范围的20％以内、优选10％以内、并且更优选5％以内。
本文所述的每个反应的产率表示为理论产率的百分比。
D.用于测试具有式(I)的化合物的具体实施例和方法
本披露涉及化合物或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，其可通过与小脑蛋白复合物结合并改变其特异性以诱导选定蛋白质的蛋白酶体介导的降解而用于治疗或预防与蛋白质水平的调节相关的疾病和障碍。本披露进一步涉及化合物或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，其可通过与小脑蛋白复合物结合并改变其特异性以诱导选定蛋白质的蛋白酶体介导的降解而用于治疗或预防与蛋白质水平减少或降低相关的疾病和障碍。
在一个实施例中，具有式(I)的化合物具有选自以下的式：
Figure BDA0003540928020000411
Figure BDA0003540928020000421
Figure BDA0003540928020000431
或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、和互变异构体。
在具有以上式的一些实施例中(即，式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)、式(Ij)、式(Ik)、式(Il)、式(Im)、式(In)、式(Io)、式(Ip)、式(Iq)、式(Ir)、式(Is)、式(It)、式(Iu)、式(Iv)、式(Iw)、式(Ix)、式(Iy)、式(Iz)、式(Iaa)、式(Iab)、式(Iac)、式(Iad)、式(Iae)、式(Iaf)、式(Iag)、式(Iah)、式(Iai)、式(Iaj)、式(Iak)、式(Ial)和/或式(Iam))，
Figure BDA0003540928020000432
是双键。在另一个实施例中，
Figure BDA0003540928020000433
是单键。
在具有以上式的一些实施例中，Rd1是-CH2OC(O)R15、-CH2OP(O)OHOR15、或CH2OP(O)(R15)2。在另一个实施例中，Rd1是H、-CH2OC(O)R15、或-CH2OP(O)OHOR15。在又另一个实施例中，Rd1是H、-CH2OC(O)R15、或-CH2OP(O)(R15)2。在另一个实施例中，Rd1是H、-CH2OP(O)OHOR15、或-CH2OP(O)(R15)2。在又另一个实施例中，Rd1是H或-CH2OC(O)R15。在另一个实施例中，Rd1是H或-CH2OP(O)OHOR15。在又另一个实施例中，Rd1是H或-CH2OP(O)(R15)2。在另一个实施例中，Rd1是H。
在具有以上式的一些实施例中，Rd2是H、C1-3烷基、卤素、C1-3卤代烷基、或C1-3杂烷基。在另一个实施例中，Rd2是H、C1-3烷基、卤素、或C1-3卤代烷基。在又另一个实施例中，Rd2是H、C1-6烷基、卤素、或C1-6杂烷基。在另一个实施例中，Rd2是H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、或C1-6杂烷基。在又另一个实施例中，Rd2是H、卤素、C1-6卤代烷基、或C1-6杂烷基。在另一个实施例中，Rd2是H、C1-6烷基、或卤素。在又另一个实施例中，Rd2是H、C1-6烷基、或C1-6卤代烷基。在另一个实施例中，Rd2是H、C1-6烷基、或C1-6杂烷基。在又另一个实施例中，Rd2是H或卤素。在又另一个实施例中，Rd2是H或C1-6卤代烷基。在另一个实施例中，Rd2是H或C1-6杂烷基。在又另一个实施例中，Rd2是H或C1-6烷基。在另一个实施例中，Rd2是H或C1-3烷基。在又另一个实施例中，Rd2是H、甲基、乙基、正丙基、或异丙基。在另一个实施例中，Rd2是H、甲基、或乙基。在又另一个实施例中，Rd2是H或甲基。在另一个实施例中，Rd2是H、甲基、或F。在又另一个实施例中，Rd2是H。
在具有以上式的一些实施例中，Rd3是
Figure BDA0003540928020000441
Figure BDA0003540928020000442
Figure BDA0003540928020000451
在另一个实施例中，Rd3是
Figure BDA0003540928020000452
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Figure BDA0003540928020000461
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在另一个实施例中，Rd3是
Figure BDA0003540928020000472
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在另一个实施例中，Rd3是
Figure BDA0003540928020000482
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在另一个实施例中，Rd3是
Figure BDA0003540928020000492
Figure BDA0003540928020000493
在另一个实施例中，Rd3是
Figure BDA0003540928020000501
Figure BDA0003540928020000502
在另一个实施例中，Rd3是
Figure BDA0003540928020000503
Figure BDA0003540928020000504
Figure BDA0003540928020000511
在另一个实施例中，Rd3是
Figure BDA0003540928020000512
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在另一个实施例中，Rd3是
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在另一个实施例中，Rd3是
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在另一个实施例中，Rd3是
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在另一个实施例中，Rd3是
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在另一个实施例中，Rd3是
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在另一个实施例中，Rd3是
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在另一个实施例中，Rd3是
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在另一个实施例中，Rd3是
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在另一个实施例中，Rd3是
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在另一个实施例中，Rd3是
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在另一个实施例中，Rd3是
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在另一个实施例中，Rd3是
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在另一个实施例中，Rd3是
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在另一个实施例中，Rd3是
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在另一个实施例中，Rd3是
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在另一个实施例中，Rd3是
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在另一个实施例中，Rd3是
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在另一个实施例中，Rd3是
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Figure BDA0003540928020000701
Figure BDA0003540928020000711
Figure BDA0003540928020000721
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在另一个实施例中，Rd3是
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在另一个实施例中，Rd3是
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Figure BDA0003540928020000791
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Figure BDA0003540928020000811
Figure BDA0003540928020000821
在另一个实施例中，Rd3是
Figure BDA0003540928020000822
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Figure BDA0003540928020000831
Figure BDA0003540928020000841
在另一个实施例中，Rd3是
Figure BDA0003540928020000842
Figure BDA0003540928020000843
Figure BDA0003540928020000851
Figure BDA0003540928020000861
在另一个实施例中，Rd3是
Figure BDA0003540928020000862
Figure BDA0003540928020000863
在另一个实施例中，Rd3是
Figure BDA0003540928020000864
Figure BDA0003540928020000865
在另一个实施例中，Rd3是
Figure BDA0003540928020000871
Figure BDA0003540928020000872
在具有以上式的一些实施例中，A1是任选地包含1-3个选自O、N和S的另外的杂原子的5元或6元杂环基，或任选地包含1-3个选自N、NR1k、O和S的另外的杂原子的且被一至两个R1d取代的5元杂芳基。在另一个实施例中，A1是任选地包含1-3个选自O、N和S的另外的杂原子的5元或6元杂环基，或任选地包含1-3个选自N、NR1k、O和S的另外的杂原子的5元杂芳基。在又另一个实施例中，A1是任选地包含1-3个选自O、N和S的另外的杂原子的5元杂环基，或任选地包含1-3个选自N、NR1k、O和S的另外的杂原子的且被一至三个R1d取代的5元杂芳基。在另一个实施例中，A1是任选地包含1-3个选自O、N和S的另外的杂原子的5元杂环基，或任选地包含1-3个选自N、NR1k、O和S的另外的杂原子的5元杂芳基。在又另一个实施例中，A1是任选地包含1-3个选自O、N和S的另外的杂原子的6元杂环基，或任选地包含1-3个选自N、NR1k、O和S的另外的杂原子的且被一至三个R1d取代的5元杂芳基。在另一个实施例中，A1是任选地包含1-3个选自O、N和S的另外的杂原子的6元杂环基，或任选地包含1-3个选自N、NR1k、O和S的另外的杂原子的5元杂芳基。
在另一个实施例中，A1是任选地包含1-3个选自N、NR1k、O和S的另外的杂原子的且被一至两个R1d取代的5元或6元杂环基。在另一个实施例中，A1是任选地包含1-3个选自N、NR1k、O和S的另外的杂原子的5元或6元杂环基。在又另一个实施例中，A1是任选地包含1-3个选自N、NR1k、O和S的另外的杂原子的且被一至三个R1d取代的5元杂环基。在另一个实施例中，A1是任选地包含1-3个选自N、NR1k、O和S的另外的杂原子的5元杂环基。在又另一个实施例中，A1是任选地包含1-3个选自N、NR1k、O和S的另外的杂原子的且被一至三个R1d取代的6元杂环基。在另一个实施例中，A1是任选地包含1-3个选自N、NR1k、O和S的另外的杂原子的6元杂环基。
在另一个实施例中，A1是任选地包含1-3个选自N、NR1k、O和S的另外的杂原子的且被一至三个R1d取代的5元杂芳基。在另一个实施例中，A1是任选地包含1-3个选自N、NR1k、O和S的另外的杂原子的5元杂芳基。
在具有以上式的一些实施例中，A2是C5-7碳环基或包含1-3个选自N、NR1k、O和S的杂原子的5元至7元杂环基，其中该碳环基和杂环基被一至三个R1d取代。
在具有以上式的一些实施例中，X1是NR4。在另一个实施例中，X1是S。
在具有以上式的一些实施例中，X2是CR1a或N。在另一个实施例中，X2是CR1a。在又另一个实施例中，X2是N。
在具有以上式的一些实施例中，X2a是CR1a或N。在另一个实施例中，X2a是CR1a。在又另一个实施例中，X2a是N。
在具有以上式的一些实施例中，X2是CR1a或N，并且X2a是CR1a。在另一个实施例中，X2是CR1a或N，并且X2a是N。在又另一个实施例中，X2a是CR1a或N，并且X2是CR1a。在另一个实施例中，X2a是CR1a或N，并且X2是N。在又另一个实施例中，X2a是CR1a，并且X2是N。在另一个实施例中，X2a是N，并且X2是N。在又另一个实施例中，X2a是CR1a，并且X2是N。
在具有以上式的一些实施例中，每个X3独立地是CR1d或N；其中不超过两个X3是N。
在具有以上式的一些实施例中，每个X3′独立地是CR1d、CR1c或N，其中不超过两个X3是N，并且其中至少一个X3′是CR1c。在另一个实施例中，每个X3′独立地是CR1d或CR1c，其中至少一个X3′是CR1c。在另一个实施例中，每个X3′独立地是CR1c或N，其中不超过两个X3是N。
在具有以上式的一些实施例中，每个X4独立地是CR1d或N，其中至少一个X4是N，并且其中不超过两个X4是N。
在具有以上式的一些实施例中，每个X5独立地是CR1a或N；其中不超过两个X5是N。
在具有以上式的一些实施例中，X6是NR1k或O。在另一个实施例中，X6是NR1k或S。在又另一个实施例中，X6是O或S。在另一个实施例中，X6是NR1k。在又另一个实施例中，X6是O。在另一个实施例中，X6是S。
在具有以上式的一些实施例中，X7是NR4或O。在另一个实施例中，X7是N、NR4或S。在又另一个实施例中，X7是O或S。在另一个实施例中，X7是NR4。在又另一个实施例中，X7是O。在另一个实施例中，X7是S。
在具有以上式的一些实施例中，R1a是C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、-NH2、-NH(C1-3烷基)、-N(C1-3烷基)2、-CN、F、或Cl。在另一个实施例中，R1a是H、C2-4烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、-NH2、-NH(C1-3烷基)、-N(C1-3烷基)2、-CN、F、或Cl。在又另一个实施例中，R1a是H、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、或C1-3卤代烷氧基。在另一个实施例中，R1a是C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、或C1-3卤代烷氧基。在又另一个实施例中，R1a是-NH2、-NH(C1-3烷基)、-N(C1-3烷基)2、-CN、F、或Cl。在另一个实施例中，R1a是H、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、-CN、F、或Cl。在又另一个实施例中，R1a是C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、-CN、F、或Cl。在另一个实施例中，R1a是H、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、F、或Cl。在又另一个实施例中，R1a是C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、F、或Cl。在另一个实施例中，R1a是H、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、-NH2、-NH(C1-3烷基)、-N(C1-3烷基)2、-CN、F、或Cl。在又另一个实施例中，R1a是C1-3烷基、C1-3卤代烷基、-NH2、-NH(C1-3烷基)、-N(C1-3烷基)2、-CN、F、或Cl。在另一个实施例中，R1a是H、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、-NH2、-NH(C1-3烷基)、-N(C1-3烷基)2、或-CN。在又另一个实施例中，R1a是C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、-NH2、-NH(C1-3烷基)、-N(C1-3烷基)2、或-CN。在另一个实施例中，R1a是H、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、或F。在又另一个实施例中，R1a是C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、或F。在另一个实施例中，R1a是H、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、或F。在又另一个实施例中，R1a是C1-3烷基、C1-3卤代烷基、或F。
在具有以上式的一些实施例中，R1b是C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、-NH2、-NH(C1-3烷基)、-N(C1-3烷基)2、-CN、F、或Cl。在另一个实施例中，R1b是H、C2-4烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、-NH2、-NH(C1-3烷基)、-N(C1-3烷基)2、-CN、F、或Cl。在又另一个实施例中，R1b是H、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、或C1-3卤代烷氧基。在另一个实施例中，R1b是C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、或C1-3卤代烷氧基。在又另一个实施例中，R1b是-NH2、-NH(C1-3烷基)、-N(C1-3烷基)2、-CN、F、或Cl。在另一个实施例中，R1b是H、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、-CN、F、或Cl。在又另一个实施例中，R1b是C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、-CN、F、或Cl。在另一个实施例中，R1b是H、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、F、或Cl。在又另一个实施例中，R1b是C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、F、或Cl。在另一个实施例中，R1b是H、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、-NH2、-NH(C1-3烷基)、-N(C1-3烷基)2、-CN、F、或Cl。在又另一个实施例中，R1b是C1-3烷基、C1-3卤代烷基、-NH2、-NH(C1-3烷基)、-N(C1-3烷基)2、-CN、F、或Cl。在另一个实施例中，R1b是H、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、-NH2、-NH(C1-3烷基)、-N(C1-3烷基)2、或-CN。在又另一个实施例中，R1b是C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、-NH2、-NH(C1-3烷基)、-N(C1-3烷基)2、或-CN。在另一个实施例中，R1b是H、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、或F。在又另一个实施例中，R1b是C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、或F。在另一个实施例中，R1b是H、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、或F。在又另一个实施例中，R1b是C1-3烷基、C1-3卤代烷基、或F。
在具有以上式的一些实施例中，R1c是C1-6烷基，C2-6炔基，C1-6卤代烷基，C1-6烷氧基，C1-3卤代烷氧基，卤素，CN，-C(O)OH，-C(O)OC1-6烷基，-(CH2)0-4-C(O)NH2，-(CH2)0-4-C(O)NH(R13)，-(CH2)0-4-C(O)N(R13)2，-(CH2)0-6-C3-7碳环基，-(CH2)0-6-包含l-3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元杂环基，-(CH2)0-6 C6-10芳基，-(CH2)0-6-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基，-(CH2)0-4NR3(CH2)0-4-C3-7碳环基，-(CH2)0-4NR3(CH2)0-4-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元杂环基，-(CH2)0-4NR3(CH2)0-4-C6-10芳基，-(CH2)0-4NR3(CH2)0-4-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基，-(CH2)0-4-NR3C(O)-C3-7碳环基，-(CH2)0-4-NR3C(O)-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元杂环基，-(CH2)0-4-NR3C(O)-C6-10芳基，-(CH2)0-4-NR3C(O)-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基，-NR3C(O)O(CH2)0-4-C3-7碳环基，-NR3C(O)O(CH2)0-4-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元杂环基，-NR3C(O)O(CH2)0-4-C6-10芳基，或-NR3C(O)O(CH2)0-4-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基，其中该炔基任选地被一至三个R2取代，并且该碳环基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被一至五个R5取代。在另一个实施例中，R1c是C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-3卤代烷氧基、卤素、CN、-C(O)OH、-C(O)OC1-6烷基、-(CH2)0-4-C(O)NH2、-(CH2)0-4-C(O)NH(R13)、-(CH2)0-4-C(O)N(R13)2，其中该炔基任选地被一至三个R2取代。
在另一个实施例中，R1c是-(CH2)0-6-C3-7碳环基，-(CH2)0-6-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元杂环基，-(CH2)0-6 C6-10芳基，-(CH2)0-6-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基，-(CH2)0-4NR3(CH2)0-4-C3-7碳环基，-(CH2)0-4NR3(CH2)0-4-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元杂环基，-(CH2)0-4NR3(CH2)0-4-C6-10芳基，-(CH2)0-4NR3(CH2)0-4-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基，-(CH2)0-4-NR3C(O)-C3-7碳环基，-(CH2)0-4-NR3C(O)-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元杂环基，-(CH2)0-4-NR3C(O)-C6-10芳基，-(CH2)0-4-NR3C(O)-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基，-NR3C(O)O(CH2)0-4-C3-7碳环基，-NR3C(O)O(CH2)0-4-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元杂环基，-NR3C(O)O(CH2)0-4-C6-10芳基，或-NR3C(O)O(CH2)0-4-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基，其中该碳环基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被一至五个R5取代。
在另一个实施例中，R1c是C1-6烷基，C2-6炔基，C1-6卤代烷基，卤素，CN，-C(O)OH，-C(O)OC1-6烷基，-(CH2)0-4-C(O)NH2，-(CH2)0-4-C(O)NH(R13)，-(CH2)0-4-C(O)N(R13)2，-(CH2)0-6-C3-7碳环基，-(CH2)0-6-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元杂环基，-(CH2)0-6 C6-10芳基，-(CH2)0-6-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基，-(CH2)0-4NR3(CH2)0-4-C3-7碳环基，-(CH2)0-4NR3(CH2)0-4-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元杂环基，-(CH2)0- 4NR3(CH2)0-4-C6-10芳基，-(CH2)0-4NR3(CH2)0-4-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基，-(CH2)0-4-NR3C(O)-C3-7碳环基，-(CH2)0-4-NR3C(O)-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元杂环基，-(CH2)0-4-NR3C(O)-C6-10芳基，-(CH2)0-4-NR3C(O)-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基，-NR3C(O)O(CH2)0-4-C3-7碳环基，-NR3C(O)O(CH2)0-4-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元杂环基，-NR3C(O)O(CH2)0-4-C6-10芳基，或-NR3C(O)O(CH2)0-4-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基，其中该炔基任选地被一至三个R2取代，并且该碳环基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被一至五个R5取代。
在具有以上式的一些实施例中，R1c’是C1-6烷基，C2-6炔基，C1-6卤代烷基，C1-6烷氧基，C1-3卤代烷氧基，F，Cl，CN，-C(O)OH，-C(O)OC1-6烷基，-(CH2)0-4-C(O)NH2，-(CH2)0-4-C(O)NH(R13)，-(CH2)0-4-C(O)N(R13)2，-(CH2)0-6-C3-7碳环基，-(CH2)0-6-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元杂环基，-(CH2)0-6 C6-10芳基，-(CH2)0-6-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基，-(CH2)0-4NR3(CH2)0-4-C3-7碳环基，-(CH2)0-4NR3(CH2)0-4-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元杂环基，-(CH2)0-4NR3(CH2)0-4-C6-10芳基，-(CH2)0-4NR3(CH2)0-4-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基，-(CH2)0-4-NR3C(O)-C3-7碳环基，-(CH2)0-4-NR3C(O)-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元杂环基，-(CH2)0-4-NR3C(O)-C6-10芳基，-(CH2)0-4-NR3C(O)-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基，-NR3C(O)O(CH2)0-4-C3-7碳环基，-NR3C(O)O(CH2)0-4-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元杂环基，-NR3C(O)O(CH2)0-4-C6-10芳基，或-NR3C(O)O(CH2)0-4-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基，其中该炔基任选地被一至三个R2取代，并且该碳环基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被一至五个R5取代。在另一个实施例中，R1c’是C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-3卤代烷氧基、F、Cl、CN、-C(O)OH、-C(O)OC1-6烷基、-(CH2)0-4-C(O)NH2、-(CH2)0-4-C(O)NH(R13)、-(CH2)0-4-C(O)N(R13)2，其中该炔基任选地被一至三个R2取代。
在另一个实施例中，R1c’是-(CH2)0-6-C3-7碳环基，-(CH2)0-6-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元杂环基，-(CH2)0-6 C6-10芳基，-(CH2)0-6-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基，-(CH2)0-4NR3(CH2)0-4-C3-7碳环基，-(CH2)0-4NR3(CH2)0-4-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元杂环基，-(CH2)0-4NR3(CH2)0-4-C6-10芳基，-(CH2)0-4NR3(CH2)0-4-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基，-(CH2)0-4-NR3C(O)-C3-7碳环基，-(CH2)0-4-NR3C(O)-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元杂环基，-(CH2)0-4-NR3C(O)-C6-10芳基，-(CH2)0-4-NR3C(O)-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基，-NR3C(O)O(CH2)0-4-C3-7碳环基，-NR3C(O)O(CH2)0-4-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元杂环基，-NR3C(O)O(CH2)0-4-C6-10芳基，或-NR3C(O)O(CH2)0-4-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基，其中该碳环基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被一至五个R5取代。
在另一个实施例中，R1c’是C1-6烷基，C2-6炔基，C1-6卤代烷基，F，Cl，CN，-C(O)OH，-C(O)OC1-6烷基，-(CH2)0-4-C(O)NH2，-(CH2)0-4-C(O)NH(R13)，-(CH2)0-4-C(O)N(R13)2，-(CH2)0-6-C3-7碳环基，-(CH2)0-6-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元杂环基，-(CH2)0-6 C6-10芳基，-(CH2)0-6-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基，-(CH2)0-4NR3(CH2)0-4-C3-7碳环基，-(CH2)0-4NR3(CH2)0-4-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元杂环基，-(CH2)0- 4NR3(CH2)0-4-C6-10芳基，-(CH2)0-4NR3(CH2)0-4-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基，-(CH2)0-4-NR3C(O)-C3-7碳环基，-(CH2)0-4-NR3C(O)-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元杂环基，-(CH2)0-4-NR3C(O)-C6-10芳基，-(CH2)0-4-NR3C(O)-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基，-NR3C(O)O(CH2)0-4-C3-7碳环基，-NR3C(O)O(CH2)0-4-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元杂环基，-NR3C(O)O(CH2)0-4-C6-10芳基，或-NR3C(O)O(CH2)0-4-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基，其中该炔基任选地被一至三个R2取代，并且该碳环基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被一至五个R5取代。
在具有以上式的一些实施例中，R1d是H，C1-6烷基，C2-6炔基，C1-6卤代烷基，C1-6烷氧基，C1-3卤代烷氧基，卤素，CN，-C(O)OH，-C(O)OC1-6烷基，-(CH2)0-4-C(O)NH2，-(CH2)0-4-C(O)NH(R13)，-(CH2)0-4-C(O)N(R13)2，-(CH2)0-6-C3-7碳环基，-(CH2)0-6-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元杂环基，-(CH2)0-6 C6-10芳基，-(CH2)0-6-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基，-(CH2)0-4NR3(CH2)0-4-C3-7碳环基，-(CH2)0-4NR3(CH2)0-4-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元杂环基，-(CH2)0-4NR3(CH2)0-4-C6-10芳基，-(CH2)0-4NR3(CH2)0-4-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基，-(CH2)0-4-NR3C(O)-C3-7碳环基，-(CH2)0-4-NR3C(O)-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元杂环基，-(CH2)0-4-NR3C(O)-C6-10芳基，-(CH2)0-4-NR3C(O)-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基，-NR3C(O)O(CH2)0-4-C3-7碳环基，-NR3C(O)O(CH2)0-4-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元杂环基，-NR3C(O)O(CH2)0-4-C6-10芳基，或-NR3C(O)O(CH2)0-4-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基，其中该炔基任选地被一至三个R2取代，并且该碳环基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被一至五个R5取代。在另一个实施例中，R1d是H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-3卤代烷氧基、卤素、CN、-C(O)OH、-C(O)OC1-6烷基、-(CH2)0-4-C(O)NH2、-(CH2)0-4-C(O)NH(R13)、-(CH2)0-4-C(O)N(R13)2，其中该炔基任选地被一至三个R2取代。
在另一个实施例中，R1d是H，-(CH2)0-6-C3-7碳环基，-(CH2)0-6-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元杂环基，-(CH2)0-6 C6-10芳基，-(CH2)0-6-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基，-(CH2)0-4NR3(CH2)0-4-C3-7碳环基，-(CH2)0-4NR3(CH2)0-4-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元杂环基，-(CH2)0-4NR3(CH2)0-4-C6-10芳基，-(CH2)0-4NR3(CH2)0-4-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基，-(CH2)0-4-NR3C(O)-C3-7碳环基，-(CH2)0-4-NR3C(O)-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元杂环基，-(CH2)0-4-NR3C(O)-C6x10芳基，-(CH2)0-4-NR3C(O)-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基，-NR3C(O)O(CH2)0-4-C3-7碳环基，-NR3C(O)O(CH2)0-4-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元杂环基，-NR3C(O)O(CH2)0-4-C6-10芳基，或-NR3C(O)O(CH2)0-4-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基，其中该碳环基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被一至五个R5取代。
在另一个实施例中，R1d是H，C1-6烷基，C2-6炔基，C1-6卤代烷基，卤素，CN，-C(O)OH，-C(O)OC1-6烷基，-(CH2)0-4-C(O)NH2，-(CH2)0-4-C(O)NH(R13)，-(CH2)0-4-C(O)N(R13)2，-(CH2)0-6-C3-7碳环基，-(CH2)0-6-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元杂环基，-(CH2)0-6 C6-10芳基，-(CH2)0-6-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基，-(CH2)0-4NR3(CH2)0-4-C3-7碳环基，-(CH2)0-4NR3(CH2)0-4-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元杂环基，-(CH2)0- 4NR3(CH2)0-4-C6-10芳基，-(CH2)0-4NR3(CH2)0-4-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基，-(CH2)0-4-NR3C(O)-C3-7碳环基，-(CH2)0-4-NR3C(O)-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元杂环基，-(CH2)0-4-NR3C(O)-C6-10芳基，-(CH2)0-4-NR3C(O)-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基，-NR3C(O)O(CH2)0-4-C3-7碳环基，-NR3C(O)O(CH2)0-4-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元杂环基，-NR3C(O)O(CH2)0-4-C6-10芳基，或-NR3C(O)O(CH2)0-4-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基，其中该炔基任选地被一至三个R2取代，并且该碳环基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被一至五个R5取代。
在具有以上式的一些实施例中，R1e是C2-3烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、-CN、或F。在另一个实施例中，R1e是C2-3烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、-CN、或Cl。在又另一个实施例中，R1e是C2-3烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、F、或Cl。在另一个实施例中，R1e是C2-3烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、-CN、F、或Cl。在又另一个实施例中，R1e是C2-3烷基、C1-3卤代烷基、C1-3卤代烷氧基、-CN、F、或Cl。在另一个实施例中，R1e是C2-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、-CN、F、或Cl。在又另一个实施例中，R1e是C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、-CN、F、或Cl。在另一个实施例中，R1e是C2-3烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、或-CN。在又另一个实施例中，R1e是C2-3烷基、C1-3卤代烷基、-CN、F、或Cl。在另一个实施例中，R1e是C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、-CN、F、或Cl。在又另一个实施例中，R1e是C2-3烷基、C1-3卤代烷基、F、或Cl。
在具有以上式的一些实施例中，R1f是C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、-CN、或F。在另一个实施例中，R1f是C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、-CN、或Cl。在又另一个实施例中，R1f是C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、F、或Cl。在另一个实施例中，R1f是C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、-CN、F、或Cl。在又另一个实施例中，R1f是C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C1-3卤代烷氧基、-CN、F、或Cl。在另一个实施例中，R1f是C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、-CN、F、或Cl。在又另一个实施例中，R1f是C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、-CN、F、或Cl。在另一个实施例中，R1f是C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、或-CN。在又另一个实施例中，R1f是C1-3烷基、C1-3卤代烷基、-CN、F、或Cl。在另一个实施例中，R1f是C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、-CN、F、或Cl。在又另一个实施例中，R1f是C1-3烷基、C1-3卤代烷基、F、或Cl。
在具有以上式的一些实施例中，R1g是C2-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C2-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-3卤代烷氧基、CN、-C(O)OH、-C(O)OC1-6烷基、-(CH2)0-4-C(O)NH2、-(CH2)0-4-C(O)NH(R13)、-(CH2)0-4-C(O)N(R13)2，其中该炔基任选地被一至三个R2取代。
在另一个实施例中，R1g是-(CH2)0-6-C3-7碳环基，-(CH2)0-6-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元杂环基，-(CH2)0-6 C6-10芳基，-(CH2)0-6-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基，-(CH2)0-4NR3(CH2)0-4-C3-7碳环基，-(CH2)0-4NR3(CH2)0-4-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元杂环基，-(CH2)0-4NR3(CH2)0-4-C6-10芳基，-(CH2)0-4NR3(CH2)0-4-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基，-(CH2)0-4-NR3C(O)-C3-7碳环基，-(CH2)0-4-NR3C(O)-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元杂环基，-(CH2)0-4-NR3C(O)-C6-10芳基，-(CH2)0-4-NR3C(O)-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基，-NR3C(O)O(CH2)0-4-C3-7碳环基，-NR3C(O)O(CH2)0-4-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元杂环基，-NR3C(O)O(CH2)0-4-C6-10芳基，或-NR3C(O)O(CH2)0-4-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基，其中该碳环基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被一至五个R5取代。
在另一个实施例中，R1g是C3-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C2-6卤代烷基，C1-6烷氧基，C1-3卤代烷氧基，CN，-C(O)OH，-C(O)OC1-6烷基，-(CH2)0-4-C(O)NH2，-(CH2)0-4-C(O)NH(R13)，-(CH2)0-4-C(O)N(R13)2，-(CH2)0-6-C3-7碳环基，-(CH2)0-6-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元杂环基，-(CH2)0-6 C6-10芳基，-(CH2)0-6-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基，-(CH2)0-4NR3(CH2)0-4-C3-7碳环基，-(CH2)0-4NR3(CH2)0-4-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元杂环基，-(CH2)0-4NR3(CH2)0-4-C6-10芳基，-(CH2)0-4NR3(CH2)0-4-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基，-(CH2)0-4-NR3C(O)-C3-7碳环基，-(CH2)0-4-NR3C(O)-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元杂环基，-(CH2)0-4-NR3C(O)-C6-10芳基，-(CH2)0-4-NR3C(O)-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基，-NR3C(O)O(CH2)0-4-C3-7碳环基，-NR3C(O)O(CH2)0-4-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元杂环基，-NR3C(O)O(CH2)0-4-C6-10芳基，或-NR3C(O)O(CH2)0-4-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基，其中该炔基任选地被一至三个R2取代，并且该碳环基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被一至五个R5取代。
在另一个实施例中，R1g是C2-6烯基，C2-6炔基，C2-6卤代烷基，C1-6烷氧基，C1-3卤代烷氧基，CN，-C(O)OH，-C(O)OC1-6烷基，-(CH2)0-4-C(O)NH2，-(CH2)0-4-C(O)NH(R13)，-(CH2)0-4-C(O)N(R13)2，-(CH2)0-6-C3-7碳环基，-(CH2)0-6-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元杂环基，-(CH2)0-6 C6-10芳基，-(CH2)0-6-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基，-(CH2)0-4NR3(CH2)0-4-C3-7碳环基，-(CH2)0-4NR3(CH2)0-4-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元杂环基，-(CH2)0-4NR3(CH2)0-4-C6-10芳基，-(CH2)0-4NR3(CH2)0-4-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基，-(CH2)0-4-NR3C(O)-C3-7碳环基，-(CH2)0-4-NR3C(O)-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元杂环基，-(CH2)0-4-NR3C(O)-C6-10芳基，-(CH2)0-4-NR3C(O)-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基，-NR3C(O)O(CH2)0-4-C3-7碳环基，-NR3C(O)O(CH2)0-4-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元杂环基，-NR3C(O)O(CH2)0-4-C6-10芳基，或-NR3C(O)O(CH2)0-4-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基，其中该炔基任选地被一至三个R2取代，并且该碳环基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被一至五个R5取代。
在另一个实施例中，R1g是C2-6烷基，C2-6炔基，C2-6卤代烷基，CN，-C(O)OH，-C(O)OC1-6烷基，-(CH2)0-4-C(O)NH2，-(CH2)0-4-C(O)NH(R13)，-(CH2)0-4-C(O)N(R13)2，-(CH2)0-6-C3-7碳环基，-(CH2)0-6-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元杂环基，-(CH2)0-6 C6-10芳基，-(CH2)0-6-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基，-(CH2)0-4NR3(CH2)0-4-C3-7碳环基，-(CH2)0-4NR3(CH2)0-4-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元杂环基，-(CH2)0-4NR3(CH2)0-4-C6-10芳基，-(CH2)0-4NR3(CH2)0-4-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基，-(CH2)0-4-NR3C(O)-C3-7碳环基，-(CH2)0-4-NR3C(O)-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元杂环基，-(CH2)0-4-NR3C(O)-C6-10芳基，-(CH2)0-4-NR3C(O)-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基，-NR3C(O)O(CH2)0-4-C3-7碳环基，-NR3C(O)O(CH2)0-4-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元杂环基，-NR3C(O)O(CH2)0-4-C6-10芳基，或-NR3C(O)O(CH2)0-4-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基，其中该炔基任选地被一至三个R2取代，并且该碳环基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被一至五个R5取代。
在具有以上式的一些实施例中，R1g’是C2-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C2-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-3卤代烷氧基、CN、-C(O)OH、-C(O)OC1-6烷基、-(CH2)0-4-C(O)NH2、-(CH2)0-4-C(O)NH(R13)、或-(CH2)0-4-C(O)N(R13)2，其中该炔基任选地被一至三个R2取代。
在另一个实施例中，R1g’是-(CH2)0-6-C3-7碳环基，-(CH2)0-6-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元杂环基，-(CH2)0-6 C6-10芳基，-(CH2)0-6-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基，-(CH2)0-4NR3(CH2)0-4-C3-7碳环基，
-(CH2)0-4NR3(CH2)0-4-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元杂环基，-(CH2)0-4NR3(CH2)0-4-C6-10芳基，-(CH2)0-4NR3(CH2)0-4-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基，-(CH2)0-4-NR3C(O)-C3-7碳环基，-(CH2)0-4-NR3C(O)-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元杂环基，-(CH2)0-4-NR3C(O)-C6-10芳基，-(CH2)0-4-NR3C(O)-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基，-NR3C(O)O(CH2)0-4-C3-7碳环基，-NR3C(O)O(CH2)0-4-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元杂环基，-NR3C(O)O(CH2)0-4-C6-10芳基，或-NR3C(O)O(CH2)0-4-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基，其中该杂环基被一至五个R5取代，并且该碳环基、芳基和杂芳基任选地被一至五个R5取代。
在另一个实施例中，R1g’是C3-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C2-6卤代烷基，C1-6烷氧基，C1-3卤代烷氧基，CN，-C(O)OH，-C(O)OC1-6烷基，-(CH2)0-4-C(O)NH2，-(CH2)0-4-C(O)NH(R13)，-(CH2)0-4-C(O)N(R13)2，-(CH2)0-6-C3-7碳环基，-(CH2)0-6-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元杂环基，-(CH2)0-6 C6-10芳基，-(CH2)0-6-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基，-(CH2)0-4NR3(CH2)0-4-C3-7碳环基，-(CH2)0-4NR3(CH2)0-4-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元杂环基，-(CH2)0-4NR3(CH2)0-4-C6-10芳基，-(CH2)0-4NR3(CH2)0-4-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基，-(CH2)0-4-NR3C(O)-C3-7碳环基，-(CH2)0-4-NR3C(O)-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元杂环基，-(CH2)0-4-NR3C(O)-C6-10芳基，-(CH2)0-4-NR3C(O)-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基，-NR3C(O)O(CH2)0-4-C3-7碳环基，-NR3C(O)O(CH2)0-4-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元杂环基，-NR3C(O)O(CH2)0-4-C6-10芳基，或-NR3C(O)O(CH2)0-4-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基，其中该炔基任选地被一至三个R2取代，该杂环基被一至五个R5取代，并且该碳环基、芳基和杂芳基任选地被一至五个R5取代。
在另一个实施例中，R1g’是C2-6烯基，C2-6炔基，C2-6卤代烷基，C1-6烷氧基，C1-3卤代烷氧基，CN，-C(O)OH，-C(O)OC1-6烷基，-(CH2)0-4-C(O)NH2，-(CH2)0-4-C(O)NH(R13)，-(CH2)0-4-C(O)N(R13)2，-(CH2)0-6-C3-7碳环基，-(CH2)0-6-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元杂环基，-(CH2)0-6 C6-10芳基，-(CH2)0-6-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基，-(CH2)0-4NR3(CH2)0-4-C3-7碳环基，-(CH2)0-4NR3(CH2)0-4-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元杂环基，-(CH2)0-4NR3(CH2)0-4-C6-10芳基，-(CH2)0-4NR3(CH2)0-4-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基，-(CH2)0-4-NR3C(O)-C3-7碳环基，-(CH2)0-4-NR3C(O)-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元杂环基，-(CH2)0-4-NR3C(O)-C6-10芳基，-(CH2)0-4-NR3C(O)-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基，-NR3C(O)O(CH2)0-4-C3-7碳环基，-NR3C(O)O(CH2)0-4-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元杂环基，-NR3C(O)O(CH2)0-4-C6-10芳基，或-NR3C(O)O(CH2)0-4-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基，其中该炔基任选地被一至三个R2取代，该杂环基被一至五个R5取代，并且该碳环基、芳基和杂芳基任选地被一至五个R5取代。
在另一个实施例中，R1g’是C2-6烷基，C2-6炔基，C2-6卤代烷基，CN，-C(O)OH，-C(O)OC1-6烷基，-(CH2)0-4-C(O)NH2，-(CH2)0-4-C(O)NH(R13)，-(CH2)0-4-C(O)N(R13)2，-(CH2)0-6-C3-7碳环基，-(CH2)0-6-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元杂环基，-(CH2)0-6 C6-10芳基，-(CH2)0-6-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基，-(CH2)0-4NR3(CH2)0-4-C3-7碳环基，-(CH2)0-4NR3(CH2)0-4-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元杂环基，-(CH2)0- 4NR3(CH2)0-4-C6-10芳基，-(CH2)0-4NR3(CH2)0-4-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基，-(CH2)0-4-NR3C(O)-C3-7碳环基，-(CH2)0-4-NR3C(O)-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元杂环基，-(CH2)0-4-NR3C(O)-C6-10芳基，-(CH2)0-4-NR3C(O)-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基，-NR3C(O)O(CH2)0-4-C3-7碳环基，-NR3C(O)O(CH2)0-4-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元杂环基，-NR3C(O)O(CH2)0-4-C6-10芳基，或-NR3C(O)O(CH2)0-4-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基，其中该炔基任选地被一至三个R2取代，该杂环基被一至五个R5取代，并且该碳环基、芳基和杂芳基任选地被一至五个R5取代。
在具有以上式的一些实施例中，R1h是C4-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C2-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-3卤代烷氧基、CN、-C(O)OH、-C(O)OC1-6烷基、-(CH2)0-4-C(O)NH2、-(CH2)0-4-C(O)NH(R13)、-(CH2)0-4-C(O)N(R13)2，其中该炔基任选地被一至三个R2取代。在另一个实施例中，R1h是-(CH2)0-6-C3-7碳环基，-(CH2)0-6-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元杂环基，-C6-10芳基，-(CH2)2-6 C6-10芳基，-(CH2)0-6-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基，-(CH2)0-4NR3(CH2)0-4-C3-7碳环基，-(CH2)0-4NR3(CH2)0-4-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元杂环基，-(CH2)0-4NR3(CH2)0-4-C6-10芳基，-(CH2)0-4NR3(CH2)0-4-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基，-(CH2)0-4-NR3C(O)-C3-7碳环基，-(CH2)0-4-NR3C(O)-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元杂环基，-(CH2)0-4-NR3C(O)-C6-10芳基，-(CH2)0-4-NR3C(O)-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基，-NR3C(O)O(CH2)0-4-C3-7碳环基，-NR3C(O)O(CH2)0-4-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元杂环基，-NR3C(O)O(CH2)0-4-C6-10芳基，或-NR3C(O)O(CH2)0-4-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基，其中该碳环基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被一至五个R5取代。
在另一个实施例中，R1h是C4-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C2-6卤代烷基，C1-6烷氧基，C1-3卤代烷氧基，CN，-C(O)OH，-C(O)OC1-6烷基，-(CH2)0-4-C(O)NH2，-(CH2)0-4-C(O)NH(R13)，-(CH2)0-4-C(O)N(R13)2，-(CH2)0-6-C3-7碳环基，-(CH2)0-6-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元杂环基，-C6-10芳基，-(CH2)2-6 C6-10芳基，-(CH2)0-6-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基，-(CH2)0-4NR3(CH2)0-4-C3-7碳环基，-(CH2)0-4NR3(CH2)0-4-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元杂环基，-(CH2)0-4NR3(CH2)0-4-C6-10芳基，-(CH2)0-4NR3(CH2)0-4-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基，-(CH2)0-4-NR3C(O)-C3-7碳环基，-(CH2)0-4-NR3C(O)-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元杂环基，-(CH2)0-4-NR3C(O)-C6-10芳基，-(CH2)0-4-NR3C(O)-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基，-NR3C(O)O(CH2)0-4-C3-7碳环基，-NR3C(O)O(CH2)0-4-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元杂环基，-NR3C(O)O(CH2)0-4-C6-10芳基，或-NR3C(O)O(CH2)0-4-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基，其中该炔基任选地被一至三个R2取代，并且该碳环基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被一至五个R5取代。
在另一个实施例中，R1h是C4-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C2-6卤代烷基，CN，-C(O)OH，-C(O)OC1-6烷基，-(CH2)0-4-C(O)NH2，-(CH2)0-4-C(O)NH(R13)，-(CH2)0-4-C(O)N(R13)2，-(CH2)0-6-C3-7碳环基，-(CH2)0-6-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元杂环基，-C6-10芳基，-(CH2)2-6 C6-10芳基，-(CH2)0-6-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基，-(CH2)0-4NR3(CH2)0-4-C3-7碳环基，-(CH2)0-4NR3(CH2)0-4-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元杂环基，-(CH2)0-4NR3(CH2)0-4-C6-10芳基，-(CH2)0-4NR3(CH2)0-4-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基，-(CH2)0-4-NR3C(O)-C3-7碳环基，-(CH2)0-4-NR3C(O)-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元杂环基，-(CH2)0-4-NR3C(O)-C6-10芳基，-(CH2)0-4-NR3C(O)-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基，-NR3C(O)O(CH2)0-4-C3-7碳环基，-NR3C(O)O(CH2)0-4-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元杂环基，-NR3C(O)O(CH2)0-4-C6-10芳基，或-NR3C(O)O(CH2)0-4-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基，其中该炔基任选地被一至三个R2取代，并且该碳环基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被一至五个R5取代。
在具有以上式的一些实施例中，R1h’是C4-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C2-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-3卤代烷氧基、CN、-C(O)OH、-C(O)OC1-6烷基、-(CH2)0-4-C(O)NH2、-(CH2)0-4-C(O)NH(R13)、或-(CH2)0-4-C(O)N(R13)2，其中该炔基任选地被一至三个R2取代。在另一个实施例中，R1h’是-(CH2)0-6-C3-7碳环基，-(CH2)0-6-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元杂环基，-C6-10芳基，-(CH2)2-6 C6-10芳基，-(CH2)0-6-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基，-(CH2)0-4NR3(CH2)0-4-C3-7碳环基，-(CH2)0-4NR3(CH2)0-4-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元杂环基，-(CH2)0-4NR3(CH2)0-4-C6-10芳基，-(CH2)0-4NR3(CH2)0-4-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基，-(CH2)0-4-NR3C(O)-C3-7碳环基，-(CH2)0-4-NR3C(O)-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元杂环基，-(CH2)0-4-NR3C(O)-C6-10芳基，-(CH2)0-4-NR3C(O)-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基，-NR3C(O)O(CH2)0-4-C3-7碳环基，-NR3C(O)O(CH2)0-4-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元杂环基，-NR3C(O)O(CH2)0-4-C6-10芳基，或-NR3C(O)O(CH2)0-4-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基，其中该杂环基被一至五个R5取代，并且该碳环基、芳基和杂芳基任选地被一至五个R5取代。
在另一个实施例中，R1h’是C4-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C2-6卤代烷基，C1-6烷氧基，C1-3卤代烷氧基，CN，-C(O)OH，-C(O)OC1-6烷基，-(CH2)0-4-C(O)NH2，-(CH2)0-4-C(O)NH(R13)，-(CH2)0-4-C(O)N(R13)2，-(CH2)0-6-C3-7碳环基，-(CH2)0-6-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元杂环基，-C6-10芳基，-(CH2)2-6 C6-10芳基，-(CH2)0-6-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基，-(CH2)0-4NR3(CH2)0-4-C3-7碳环基，-(CH2)0-4NR3(CH2)0-4-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元杂环基，-(CH2)0-4NR3(CH2)0-4-C6-10芳基，-(CH2)0-4NR3(CH2)0-4-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基，-(CH2)0-4-NR3C(O)-C3-7碳环基，-(CH2)0-4-NR3C(O)-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元杂环基，-(CH2)0-4-NR3C(O)-C6-10芳基，-(CH2)0-4-NR3C(O)-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基，-NR3C(O)O(CH2)0-4-C3-7碳环基，-NR3C(O)O(CH2)0-4-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元杂环基，-NR3C(O)O(CH2)0-4-C6-10芳基，或-NR3C(O)O(CH2)0-4-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基，其中该炔基任选地被一至三个R2取代，该杂环基被一至五个R5取代，并且该碳环基、芳基和杂芳基任选地被一至五个R5取代。
在另一个实施例中，R1h’是C4-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C2-6卤代烷基，CN，-C(O)OH，-C(O)OC1-6烷基，-(CH2)0-4-C(O)NH2，-(CH2)0-4-C(O)NH(R13)，-(CH2)0-4-C(O)N(R13)2，-(CH2)0-6-C3-7碳环基，-(CH2)0-6-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元杂环基，-C6-10芳基，-(CH2)2-6 C6-10芳基，-(CH2)0-6-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基，-(CH2)0-4NR3(CH2)0-4-C3-7碳环基，-(CH2)0-4NR3(CH2)0-4-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元杂环基，-(CH2)0-4NR3(CH2)0-4-C6-10芳基，-(CH2)0-4NR3(CH2)0-4-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基，-(CH2)0-4-NR3C(O)-C3-7碳环基，-(CH2)0-4-NR3C(O)-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元杂环基，-(CH2)0-4-NR3C(O)-C6-10芳基，-(CH2)0-4-NR3C(O)-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基，-NR3C(O)O(CH2)0-4-C3-7碳环基，-NR3C(O)O(CH2)0-4-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元杂环基，-NR3C(O)O(CH2)0-4-C6-10芳基，或-NR3C(O)O(CH2)0-4-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基，其中该炔基任选地被一至三个R2取代，该杂环基被一至五个R5取代，并且该碳环基、芳基和杂芳基任选地被一至五个R5取代。
在具有以上式的一些实施例中，R1i是H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-3卤代烷氧基、CN、-C(O)OH、-C(O)OC1-6烷基、-(CH2)0-4-C(O)NH2、-(CH2)0-4-C(O)NH(R13)、-(CH2)0-4-C(O)N(R13)2，其中该炔基任选地被一至三个R2取代。在另一个实施例中，R1i是-(CH2)0-6-C3-7碳环基，-(CH2)0-6-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元杂环基，-(CH2)0-6 C6-10芳基，-(CH2)0-6-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基，-(CH2)0-4NR3(CH2)0-4-C3-7碳环基，-(CH2)0-4NR3(CH2)0-4-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元杂环基，-(CH2)0-4NR3(CH2)0-4-C6-10芳基，-(CH2)0-4NR3(CH2)0-4-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基，-(CH2)0-4-NR3C(O)-C3-7碳环基，-(CH2)0-4-NR3C(O)-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元杂环基，-(CH2)0-4-NR3C(O)-C6-10芳基，-(CH2)0-4-NR3C(O)-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基，-NR3C(O)O(CH2)0-4-C3-7碳环基，-NR3C(O)O(CH2)0-4-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元杂环基，-NR3C(O)O(CH2)0-4-C6-10芳基，或-NR3C(O)O(CH2)0-4-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基，其中该碳环基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被一至五个R5取代。
在另一个实施例中，R1i是C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C1-6卤代烷基，C1-6烷氧基，C1-3卤代烷氧基，CN，-C(O)OH，-C(O)OC1-6烷基，-(CH2)0-4-C(O)NH2，-(CH2)0-4-C(O)NH(R13)，-(CH2)0-4-C(O)N(R13)2，-(CH2)0-6-C3-7碳环基，-(CH2)0-6-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元杂环基，-(CH2)0-6 C6-10芳基，-(CH2)0-6-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基，-(CH2)0-4NR3(CH2)0-4-C3-7碳环基，-(CH2)0-4NR3(CH2)0-4-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元杂环基，-(CH2)0-4NR3(CH2)0-4-C6-10芳基，-(CH2)0-4NR3(CH2)0-4-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基，-(CH2)0-4-NR3C(O)-C3-7碳环基，-(CH2)0-4-NR3C(O)-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元杂环基，-(CH2)0-4-NR3C(O)-C6-10芳基，-(CH2)0-4-NR3C(O)-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基，-NR3C(O)O(CH2)0-4-C3-7碳环基，-NR3C(O)O(CH2)0-4-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元杂环基，-NR3C(O)O(CH2)0-4-C6-10芳基，或-NR3C(O)O(CH2)0-4-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基，其中该炔基任选地被一至三个R2取代，并且该碳环基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被一至五个R5取代。
在另一个实施例中，R1i是H，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C1-6卤代烷基，CN，-C(O)OH，-C(O)OC1-6烷基，-(CH2)0-4-C(O)NH2，-(CH2)0-4-C(O)NH(R13)，-(CH2)0-4-C(O)N(R13)2，-(CH2)0-6-C3-7碳环基，-(CH2)0-6-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元杂环基，-(CH2)0-6 C6-10芳基，-(CH2)0-6-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基，-(CH2)0- 4NR3(CH2)0-4-C3-7碳环基，-(CH2)0-4NR3(CH2)0-4-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元杂环基，-(CH2)0-4NR3(CH2)0-4-C6-10芳基，-(CH2)0-4NR3(CH2)0-4-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基，-(CH2)0-4-NR3C(O)-C3-7碳环基，-(CH2)0-4-NR3C(O)-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元杂环基，-(CH2)0-4-NR3C(O)-C6-10芳基，-(CH2)0-4-NR3C(O)-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基，-NR3C(O)O(CH2)0-4-C3-7碳环基，-NR3C(O)O(CH2)0-4-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元杂环基，-NR3C(O)O(CH2)0-4-C6-10芳基，或-NR3C(O)O(CH2)0-4-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基，其中该炔基任选地被一至三个R2取代，并且该碳环基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被一至五个R5取代。
在具有以上式的一些实施例中，R1j是C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C1-6卤代烷基，C1-6烷氧基，C1-3卤代烷氧基，卤素，CN，-C(O)OH，-C(O)OC1-6烷基，-(CH2)0-4-C(O)NH2，-(CH2)0-4-C(O)NH(R13)，-(CH2)0-4-C(O)N(R13)2，-(CH2)0-6-C3-7碳环基，-(CH2)0-6-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元杂环基，-(CH2)0-6 C6-10芳基，-(CH2)0-6-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基，-(CH2)0-4NR3(CH2)0-4-C3-7碳环基，-(CH2)0-4NR3(CH2)0-4-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元杂环基，-(CH2)0-4NR3(CH2)0-4-C6-10芳基，-(CH2)0-4NR3(CH2)0-4-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基，-(CH2)0-4-NR3C(O)-C3-7碳环基，-(CH2)0-4-NR3C(O)-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元杂环基，-(CH2)0-4-NR3C(O)-C6-10芳基，-(CH2)0-4-NR3C(O)-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基，-NR3C(O)O(CH2)0-4-C3-7碳环基，-NR3C(O)O(CH2)0-4-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元杂环基，-NR3C(O)O(CH2)0-4-C6-10芳基，或-NR3C(O)O(CH2)0-4-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基，其中该炔基任选地被一至三个R2取代，并且该碳环基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被一至五个R5取代。
在另一个实施例中，R1j是H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-3卤代烷氧基、卤素、CN、-C(O)OH、-C(O)OC1-6烷基、-(CH2)0-4-C(O)NH2、-(CH2)0-4-C(O)NH(R13)、-(CH2)0-4-C(O)N(R13)2，其中该炔基任选地被一至三个R2取代。在另一个实施例中，R1j是-(CH2)0-6-C3-7碳环基，-(CH2)0-6-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元杂环基，-(CH2)0-6 C6-10芳基，-(CH2)0-6-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基，-(CH2)0- 4NR3(CH2)0-4-C3-7碳环基，-(CH2)0-4NR3(CH2)0-4-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元杂环基，-(CH2)0-4NR3(CH2)0-4-C6-10芳基，-(CH2)0-4NR3(CH2)0-4-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基，-(CH2)0-4-NR3C(O)-C3-7碳环基，-(CH2)0-4-NR3C(O)-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元杂环基，-(CH2)0-4-NR3C(O)-C6-10芳基，-(CH2)0-4-NR3C(O)-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基，-NR3C(O)O(CH2)0-4-C3-7碳环基，-NR3C(O)O(CH2)0-4-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元杂环基，-NR3C(O)O(CH2)0-4-C6-10芳基，或-NR3C(O)O(CH2)0-4-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基，其中该碳环基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被一至五个R5取代。
在另一个实施例中，R1j是H，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C1-6卤代烷基，卤素，CN，-C(O)OH，-C(O)OC1-6烷基，-(CH2)0-4-C(O)NH2，-(CH2)0-4-C(O)NH(R13)，-(CH2)0-4-C(O)N(R13)2，-(CH2)0-6-C3-7碳环基，-(CH2)0-6-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元杂环基，-(CH2)0-6 C6-10芳基，-(CH2)0-6-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基，-(CH2)0- 4NR3(CH2)0-4-C3-7碳环基，-(CH2)0-4NR3(CH2)0-4-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元杂环基，-(CH2)0-4NR3(CH2)0-4-C6-10芳基，-(CH2)0-4NR3(CH2)0-4-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基，-(CH2)0-4-NR3C(O)-C3-7碳环基，-(CH2)0-4-NR3C(O)-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元杂环基，-(CH2)0-4-NR3C(O)-C6-10芳基，-(CH2)0-4-NR3C(O)-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基，-NR3C(O)O(CH2)0-4-C3-7碳环基，-NR3C(O)O(CH2)0-4-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元杂环基，-NR3C(O)O(CH2)0-4-C6-10芳基，或-NR3C(O)O(CH2)0-4-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基，其中该炔基任选地被一至三个R2取代，并且该碳环基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被一至五个R5取代。
在具有以上式的一些实施例中，苯并噁唑环上的R1d、R1i和R1j不都同时是H。在另一个实施例中，R1d和R1i是H，并且R1j不是H。在另一个实施例中，R1i和R1j是H，并且R1d不是H。在另一个实施例中，R1d和R1j是H，并且R1i不是H。在另一个实施例中，R1d是H，并且R1i和R1j不是H。在另一个实施例中，R1i是H，并且R1d和R1j不是H。在另一个实施例中，R1j是H，并且R1d和R1i不是H。
在具有以上式的一些实施例中，每个R1k独立地选自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-3卤代烷氧基、卤素、CN、-C(O)OH、-C(O)OC1-6烷基、-(CH2)0-4-C(O)NH2、-(CH2)0-4-C(O)NH(R13)，其中该炔基任选地被一至三个R2取代。在另一个实施例中，每个R1k独立地选自H，-(CH2)0-6-C3-7碳环基，-(CH2)0-6-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元杂环基，-(CH2)0-6 C6-10芳基，-(CH2)0-6-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基，-C(O)O(CH2)0-4-C3-7碳环基，-C(O)O(CH2)0-4-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元杂环基，-C(O)O(CH2)0-4-C6-10芳基，或-C(O)O(CH2)0-4-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基，其中该碳环基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被一至五个R5取代。
在另一个实施例中，每个R1k独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-3卤代烷氧基、卤素、CN、-C(O)OH、-C(O)OC1-6烷基、-(CH2)0-4-C(O)NH2、-(CH2)0-4-C(O)NH(R13)、-(CH2)0-4-C(O)N(R13)2，其中该炔基任选地被一至三个R2取代。在又另一个实施例中，每个R1k独立地选自-(CH2)0-6-C3-7碳环基，-(CH2)0-6-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元杂环基，-(CH2)0-6 C6-10芳基，-(CH2)0-6-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基，-C(O)O(CH2)0-4-C3-7碳环基，-C(O)O(CH2)0-4-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元杂环基，-C(O)O(CH2)0-4-C6-10芳基，或-C(O)O(CH2)0-4-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基，其中该碳环基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被一至五个R5取代。
在具有以上式的一些实施例中，每个R2独立地是NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-4烷基)、-C(O)N(C1-4烷基)2、-NHC(O)R9、-N(R9)C(O)(R9)、-NHS(O)2R9、或-NR9S(O)2R9。在另一个实施例中，每个R2独立地是NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-6烷基)、-C(O)N(C1-6烷基)2、-NHC(O)R9、-N(R9)C(O)(R9)、或-NHS(O)2R9。在又另一个实施例中，每个R2独立地是NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-6烷基)、-C(O)N(C1-6烷基)2、-NHC(O)R9、-N(R9)C(O)(R9)、或-NR9S(O)2R9。在另一个实施例中，每个R2独立地是NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-6烷基)、-C(O)N(C1-6烷基)2、-NHC(O)R9、-NHS(O)2R9、或-NR9S(O)2R9。在又另一个实施例中，每个R2独立地是NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-6烷基)、-C(O)N(C1-6烷基)2、-N(R9)C(O)(R9)、-NHS(O)2R9、或-NR9S(O)2R9。在另一个实施例中，每个R2独立地是NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-6烷基)、-NHC(O)R9、-N(R9)C(O)(R9)、-NHS(O)2R9、或-NR9S(O)2R9。在另一个实施例中，每个R2独立地是NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-C(O)NH2、-C(O)N(C1-6烷基)2、-NHC(O)R9、-N(R9)C(O)(R9)、-NHS(O)2R9、或-NR9S(O)2R9。
在另一个实施例中，每个R2独立地是NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-C(O)NH(C1-6烷基)、-C(O)N(C1-6烷基)2、-NHC(O)R9、-N(R9)C(O)(R9)、-NHS(O)2R9、或-NR9S(O)2R9。在又另一个实施例中，每个R2独立地是NH2、-NH(C1-6烷基)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-6烷基)、-C(O)N(C1-6烷基)2、-NHC(O)R9、-N(R9)C(O)(R9)、-NHS(O)2R9、或-NR9S(O)2R9。在另一个实施例中，每个R2独立地是NH2、-N(C1-6烷基)2、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-6烷基)、-C(O)N(C1-6烷基)2、-NHC(O)R9、-N(R9)C(O)(R9)、-NHS(O)2R9、或-NR9S(O)2R9。在又另一个实施例中，每个R2独立地是-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-6烷基)、-C(O)N(C1-6烷基)2、-NHC(O)R9、-N(R9)C(O)(R9)、-NHS(O)2R9、或-NR9S(O)2R9。在另一个实施例中，每个R2独立地是NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-6烷基)、-C(O)N(C1-6烷基)2、-NHC(O)R9、或-N(R9)C(O)(R9)。在又另一个实施例中，每个R2独立地是NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-6烷基)、-C(O)N(C1-6烷基)2、-NHS(O)2R9、或-NR9S(O)2R9。在另一个实施例中，每个R2独立地是NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-C(O)NH2、-NHC(O)R9、-N(R9)C(O)(R9)、-NHS(O)2R9、或-NR9S(O)2R9。在又另一个实施例中，每个R2独立地是NH2、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-6烷基)、-C(O)N(C1-6烷基)2、-NHC(O)R9、-N(R9)C(O)(R9)、-NHS(O)2R9、或-NR9S(O)2R9。
在具有以上式的一些实施例中，R3是H或C1-3烷基。在另一个实施例中，R3是C1-6烷基。在又另一个实施例中，R3是H或C2-6烷基。在另一个实施例中，R3是H或C3-6烷基。在又另一个实施例中，R3是H、甲基、乙基、正丙基、或异丙基。在另一个实施例中，R3是H、乙基、正丙基、或异丙基。在又另一个实施例中，R3是H、正丙基、或异丙基。在另一个实施例中，R3是H、甲基、或乙基。在又另一个实施例中，R3是H或甲基。在另一个实施例中，R3是H。
在具有以上式的一些实施例中，R4是H或C1-3烷基。在另一个实施例中，R4是C1-6烷基。在又另一个实施例中，R4是H或C2-6烷基。在另一个实施例中，R4是H或C3-6烷基。在又另一个实施例中，R4是H、甲基、乙基、正丙基、或异丙基。在另一个实施例中，R4是H、乙基、正丙基、或异丙基。在又另一个实施例中，R4是H、正丙基、或异丙基。在另一个实施例中，R4是H、甲基、或乙基。在又另一个实施例中，R4是H或甲基。在另一个实施例中，R4是H。
在具有以上式的一些实施例中，每个R5独立地是C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C1-6卤代烷基，C1-6烷氧基，C1-3卤代烷氧基，卤素，-OH，-C(O)H，-C(O)(C1-6烷基)，-C(O)(C6-10芳基)，-C(O)(5元或6元杂芳基)，-C(O)(C3-7碳环基)，-C(O)(5元至7元杂环基)，-(CH2)0-3C(O)OC1-6烷基，-C(O)NH2，-C(O)NH(C1-6烷基)，-C(O)N(C1-6烷基)2，-NHC(O)R9，-N(R9)C(O)(R9)，-NH2，-NH(C1-6烷基)，-N(C1-6烷基)2，-NHC(O)O(R9)，-N(R9)C(O)O(R9)，-NHS(O)2R9，-NR9S(O)2R9，-S(O)qNHR9，-S(O)qN(R9)2，-S(O)qR9，C1-6羟基烷基，-O(CH2)1-3CN，-(CH2)0-6-C3-7碳环基，CN，-O(CH2)0-3(C6-C10)芳基，金刚烷基，-O(CH2)0-3-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基，-(CH2)0-6-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元杂环基，-(CH2)0-6-C6-10芳基，和-(CH2)0-6-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基，其中该烷基任选地被一至三个R6取代，并且该碳环基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被一至四个R8取代；或者两个R5当在相邻原子上时与它们所附接的原子一起形成C3-7碳环基或包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元杂环基，其中该碳环基和杂环基任选地被一至三个R6取代；或者两个R5当在相邻原子上时与它们所附接的原子一起形成C6-10芳基或包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基；或者两个R5当在同一原子上时与它们所附接的原子一起形成C3-7螺碳环基或包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元螺杂环基，其中该螺碳环基和螺杂环基任选地被一至四个R10取代；或者两个R5当在同一碳原子上时形成＝(O)；
在另一个实施例中，每个R5独立地是C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C1-6卤代烷基，C1-6烷氧基，C1-3卤代烷氧基，卤素，-OH，-C(O)H，-C(O)(C1-6烷基)，-C(O)(C6-10芳基)，-C(O)(5元或6元杂芳基)，-C(O)(C3-7碳环基)，-C(O)(5元至7元杂环基)-(CH2)0-3C(O)OC1-6烷基，-C(O)NH2，-C(O)NH(C1-6烷基)，-C(O)N(C1-6烷基)2，-NHC(O)R9，-N(R9)C(O)(R9)，-NH2，-NH(C1-6烷基)，-N(C1-6烷基)2，-NHC(O)O(R9)，-N(R9)C(O)O(R9)，-NHS(O)2R9，-NR9S(O)2R9，-S(O)qNHR9，-S(O)qN(R9)2，-S(O)qR9，C1-6羟基烷基，-O(CH2)1-3CN，CN，-O(CH2)0-6-C3-7碳环基，-O(CH2)0-6-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元杂环基，-O(CH2)0-3(C6-C10)芳基，金刚烷基，-O(CH2)0-3-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基，-(CH2)0-6-C3-7碳环基，-(CH2)0-6-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元杂环基，-(CH2)0-6-C6-10芳基，和-(CH2)0-6-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基，其中该烷基任选地被一至三个R6取代，并且该碳环基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被一至四个R8取代；或者两个R5当在相邻原子上时与它们所附接的原子一起形成C3-7碳环基或包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元杂环基，其中该碳环基和杂环基任选地被一至三个R6取代；或者两个R5当在相邻原子上时与它们所附接的原子一起形成C6-10芳基或包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基；或者两个R5当在同一原子上时与它们所附接的原子一起形成C3-7螺碳环基或包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元螺杂环基，其中该螺碳环基和螺杂环基任选地被一至四个R10取代；或者两个R5当在同一碳原子上时形成＝(O)。
在另一个实施例中，每个R5独立地是C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C1-6卤代烷基，C1-6烷氧基，C1-3卤代烷氧基，卤素，-OH，-C(O)H，-C(O)(C1-6烷基)，-C(O)(C6-10芳基)，-C(O)(5元或6元杂芳基)，-C(O)(C3-7碳环基)，-C(O)(5元至7元杂环基)-(CH2)0-3C(O)OC1-6烷基，-C(O)NH2，-C(O)NH(C1-6烷基)，-C(O)N(C1-6烷基)2，-NHC(O)R9，-N(R9)C(O)(R9)，-NH2，-NH(C1-6烷基)，-N(C1-6烷基)2，-NHC(O)O(R9)，-N(R9)C(O)O(R9)，-NHS(O)2R9，-NR9S(O)2R9，-S(O)qNHR9，-S(O)qN(R9)2，-S(O)qR9，C1-6羟基烷基，-O(CH2)1-3CN，CN，-O(CH2)0-6-C3-7碳环基，-O(CH2)0-6-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元杂环基，-O(CH2)0-3(C6-C10)芳基，金刚烷基，-O(CH2)0-3-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基，-(CH2)0-6-C3-7碳环基，-(CH2)0-6-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元杂环基，-(CH2)0-6-C6-10芳基，和-(CH2)0-6-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基，其中该烷基任选地被一至三个R6取代，并且该碳环基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被一至四个R8取代。
在另一个实施例中，两个R5当在相邻原子上时与它们所附接的原子一起形成C3-7碳环基或包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元杂环基，其中该碳环基和杂环基任选地被一至三个R6取代；或者两个R5当在相邻原子上时与它们所附接的原子一起形成C6-10芳基或包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基；或者两个R5当在同一原子上时与它们所附接的原子一起形成C3-7螺碳环基或包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元螺杂环基，其中该螺碳环基和螺杂环基任选地被一至四个R10取代；或者两个R5当在同一碳原子上时形成＝(O)。
在另一个实施例中，两个R5当在相邻原子上时与它们所附接的原子一起形成C3-7碳环基或包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元杂环基，其中该碳环基和杂环基任选地被一至三个R6取代。在又另一个实施例中，两个R5当在相邻原子上时与它们所附接的原子一起形成C6-10芳基或包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基。在另一个实施例中，两个R5当在同一原子上时与它们所附接的原子一起形成C3-7螺碳环基或包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元螺杂环基，其中该螺碳环基和螺杂环基任选地被一至四个R10取代。在又另一个实施例中，两个R5当在同一碳原子上时形成＝(O)。
在另一个实施例中，每个R5独立地是C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-3卤代烷氧基、卤素、-OH、-C(O)H、-C(O)(C1-6烷基)、-C(O)(C6-10芳基)、-C(O)(5元或6元杂芳基)、-C(O)(C3-7碳环基)、-C(O)(5元至7元杂环基)-(CH2)0-3C(O)OC1-6烷基、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-6烷基)、-C(O)N(C1-6烷基)2、-NHC(O)R9、-N(R9)C(O)(R9)、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-NHC(O)O(R9)、-N(R9)C(O)O(R9)、-NHS(O)2R9、-NR9S(O)2R9、-S(O)qNHR9、-S(O)qN(R9)2、-S(O)qR9、C1-6羟基烷基、-O(CH2)1-3CN，其中该烷基任选地被一至三个R6取代，并且该碳环基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被一至四个R8取代；或者两个R5当在相邻原子上时与它们所附接的原子一起形成C3-7碳环基或包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元杂环基，其中该碳环基和杂环基任选地被一至三个R6取代；或者两个R5当在相邻原子上时与它们所附接的原子一起形成C6-10芳基或包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基；或者两个R5当在同一原子上时与它们所附接的原子一起形成C3-7螺碳环基或包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元螺杂环基，其中该螺碳环基和螺杂环基任选地被一至四个R10取代；或者两个R5当在同一碳原子上时形成＝(O)。
在另一个实施例中，每个R5独立地是-O(CH2)0-6-C3-7碳环基，-O(CH2)0-6-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元杂环基，-O(CH2)0-3(C6-C10)芳基，金刚烷基，-O(CH2)0-3-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基，-(CH2)0-6-C3-7碳环基，-(CH2)0-6-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元杂环基，-(CH2)0-6-C6-10芳基，和-(CH2)0-6-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基，其中该碳环基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被一至四个R8取代；或者两个R5当在相邻原子上时与它们所附接的原子一起形成C3-7碳环基或包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元杂环基，其中该碳环基和杂环基任选地被一至三个R6取代；或者两个R5当在相邻原子上时与它们所附接的原子一起形成C6-10芳基或包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基；或者两个R5当在同一原子上时与它们所附接的原子一起形成C3-7螺碳环基或包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元螺杂环基，其中该螺碳环基和螺杂环基任选地被一至四个R10取代；或者两个R5当在同一碳原子上时形成＝(O)。
在具有以上式的一些实施例中，R6是-NH2，-NH(C1-4烷基)，-N(C1-4烷基)2，C6-10芳基，或包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基，其中该芳基和杂芳基任选地被一至三个R7取代。在另一个实施例中，R6是-NH2、-NH(C1-6烷基)、或-N(C1-6烷基)2。在另一个实施例中，R6是C6-10芳基或包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基，其中该芳基和杂芳基任选地被一至三个R7取代。在又另一个实施例中，R6是-NH2，-NH(C1-6烷基)，-N(C1-6烷基)2苯基，或包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基，其中该芳基和杂芳基任选地被一至三个R7取代。在另一个实施例中，R6是-NH2，-NH(C1-6烷基)，-N(C1-6烷基)2，C6-10芳基，或包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元杂芳基，其中该芳基和杂芳基任选地被一至三个R7取代。在又另一个实施例中，R6是-NH2，-NH(C1-6烷基)，-N(C1-6烷基)2，C6-10芳基，或包含1-3个选自O、N和S的杂原子的6元杂芳基，其中该芳基和杂芳基任选地被一至三个R7取代。在另一个实施例中，R6是-NH2，-NH(C1-6烷基)，-N(C1-6烷基)2苯基，或包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元杂芳基，其中该苯基和杂芳基任选地被一至三个R7取代。
在另一个实施例中，R6是-NH2，-NH(C1-6烷基)，-N(C1-6烷基)2苯基，或包含1-3个选自O、N和S的杂原子的6元杂芳基，其中该苯基和杂芳基任选地被一至三个R7取代。在又另一个实施例中，R6是-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、或任选地被一至三个R7取代的C6-10芳基。在另一个实施例中，R6是-NH2，-NH(C1-6烷基)，-N(C1-6烷基)2，包含1-3个选自O、N和S的杂原子的且任选地被一至三个R7取代的5元或6元杂芳基。在另一个实施例中，R6是-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、或任选地被一至三个R7取代的苯基。在又另一个实施例中，R6是-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、任选地被一至三个R7取代的5元杂芳基。在另一个实施例中，R6是-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、任选地被一至三个R7取代的6元杂芳基。
在具有以上式的一些实施例中，每个R7独立地是C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、卤素、或C6-10芳基。在另一个实施例中，每个R7独立地是C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-3卤代烷氧基、卤素、或苯基。在又另一个实施例中，每个R7独立地是C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-3卤代烷氧基、或卤素。在另一个实施例中，每个R7独立地是C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-3卤代烷氧基、或C6-10芳基。在又另一个实施例中，每个R7独立地是C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、卤素、或C6-10芳基。在另一个实施例中，每个R7独立地是C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-3卤代烷氧基、卤素、或C6-10芳基。在又另一个实施例中，每个R7独立地是C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-3卤代烷氧基、卤素、或C6-10芳基。在另一个实施例中，每个R7独立地是C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-3卤代烷氧基、卤素、或C6-10芳基。在又另一个实施例中，每个R7独立地是C1-6烷基、C1-6卤代烷基、卤素、或C6-10芳基。在另一个实施例中，每个R7独立地是C1-6烷氧基、C1-3卤代烷氧基、卤素、或C6-10芳基。在又另一个实施例中，每个R7独立地是C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、或C6-10芳基。在另一个实施例中，每个R7独立地是C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-3或C6-10芳基。在又另一个实施例中，每个R7独立地是C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、卤素、或苯基。
在具有以上式的一些实施例中，每个R8独立地是C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、卤素、或-OH。在另一个实施例中，每个R8独立地是C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、或卤素。在又另一个实施例中，每个R8独立地是C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、或-OH。在另一个实施例中，每个R8独立地是C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、卤素、或-OH。在又另一个实施例中，每个R8独立地是C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、卤素、或-OH。在另一个实施例中，每个R8独立地是C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、卤素、或-OH。在又另一个实施例中，每个R8独立地是C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、卤素、或-OH。在另一个实施例中，每个R8独立地是C1-6烷基、C1-6卤代烷基、卤素、或-OH。在又另一个实施例中，每个R8独立地是C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、卤素、或-OH。在另一个实施例中，每个R8独立地是C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、或-OH。在又另一个实施例中，每个R8独立地是卤素或-OH。在另一个实施例中，每个R8独立地是C1-6烷基、C1-6卤代烷基、或卤素。
在具有以上式的一些实施例中，R9是C1-4烷基，C1-4卤代烷基，包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元杂环基，C6-10杂芳基，或包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基，其中该芳基和杂芳基任选地被一至三个R11取代。在另一个实施例中，R9是C1-6烷基，C1-6卤代烷基，包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元杂环基，苯基，或包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基，其中该苯基和杂芳基任选地被一至三个R11取代。在另一个实施例中，R9是C1-6烷基或C1-6卤代烷基。在又另一个实施例中，R9是包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元杂环基，C6-10杂芳基，或包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基，其中该芳基和杂芳基任选地被一至三个R11取代。在另一个实施例中，R9是C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C6-10芳基，或包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基，其中该芳基和杂芳基任选地被一至三个R11取代。在又另一个实施例中，R9是C1-6烷基，C1-6卤代烷基，包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元杂环基，或包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基，其中该杂芳基任选地被一至三个R11取代。在另一个实施例中，R9是C1-6烷基，C1-6卤代烷基，包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元杂环基，或5元或6元杂芳基，其中该杂芳基任选地被一至三个R11取代。
在另一个实施例中，R9是C1-6烷基，C1-6卤代烷基，包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元杂环基，苯基，或包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基，其中该苯基和杂芳基任选地被一至三个R11取代。在又另一个实施例中，R9是C1-6烷基，C1-6卤代烷基，包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元杂环基，苯基，或包含1-3个选自O、N和S的杂原子的6元杂芳基，其中该芳基和杂芳基任选地被一至三个R11取代。在另一个实施例中，R9是C1-6烷基，C1-6卤代烷基，包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元杂环基，苯基，或包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元杂芳基，其中该苯基和杂芳基任选地被一至三个R11取代。在又另一个实施例中，R9是C1-6烷基，C1-6卤代烷基，包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂环基，苯基，或包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基，其中该苯基和杂芳基任选地被一至三个R11取代。在另一个实施例中，R9是C1-6烷基，C1-6卤代烷基，包含1-3个选自O、N和S的杂原子的6元或7元杂环基，苯基，或包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基，其中该苯基和杂芳基任选地被一至三个R11取代。在又另一个实施例中，R9是C1-6烷基，C1-6卤代烷基，包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元杂环基，苯基，或包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基，其中该芳基和杂芳基任选地被一至三个R11取代。在另一个实施例中，R9是C1-6烷基，C1-6卤代烷基，或包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元杂环基。在又另一个实施例中，R9是C1-6烷基、C1-6卤代烷基、或任选地被一至三个R11取代的苯基。在另一个实施例中，R9是C1-6烷基，C1-6卤代烷基，或包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基，其中该杂芳基任选地被一至三个R11取代。
在具有以上式的一些实施例中，每个R10是C1-6烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、或卤素；或者两个R10当在相邻原子上时与它们所附接的原子一起形成C6-10芳基或包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基。在另一个实施例中，每个R10是C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-3卤代烷氧基、或卤素。在又另一个实施例中，每个R10是C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、或C1-6卤代烷氧基；或者两个R10当在相邻原子上时与它们所附接的原子一起形成C6-10芳基或包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基。在另一个实施例中，每个R10是C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、或卤素；或者两个R10当在相邻原子上时与它们所附接的原子一起形成C6-10芳基或包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基。在又另一个实施例中，每个R10是C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、或卤素；或者两个R10当在相邻原子上时与它们所附接的原子一起形成C6-10芳基或包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基。
在另一个实施例中，每个R10是C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、或卤素；或者两个R10当在相邻原子上时与它们所附接的原子一起形成C6-10芳基或包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基。在又另一个实施例中，每个R10是C1-6烷基、C1-6卤代烷基、或卤素；或者两个R10当在相邻原子上时与它们所附接的原子一起形成C6-10芳基或包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基。在另一个实施例中，每个R10是C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、或卤素；或者两个R10当在相邻原子上时与它们所附接的原子一起形成C6-10芳基或包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基。在又另一个实施例中，每个R10是C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、或卤素；或者两个R10当在相邻原子上时与它们所附接的原子一起形成苯基或包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基。
在另一个实施例中，每个R10是C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、或卤素；或者两个R10当在相邻原子上时与它们所附接的原子一起形成C6-10芳基或包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元杂芳基。在又另一个实施例中，每个R10是C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、或卤素；或者两个R10当在相邻原子上时与它们所附接的原子一起形成C6-10芳基或包含1-3个选自O、N和S的杂原子的6元杂芳基。在另一个实施例中，每个R10是C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、或卤素；或者两个R10当在相邻原子上时与它们所附接的原子一起形成苯基或包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元杂芳基。在另一个实施例中，每个R10是C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、或卤素；或者两个R10当在相邻原子上时与它们所附接的原子一起形成苯基或包含1-3个选自O、N和S的杂原子的6元杂芳基。在又另一个实施例中，两个R10当在相邻原子上时与它们所附接的原子一起形成C6-10芳基或包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基。在另一个实施例中，两个R10当在相邻原子上时与它们所附接的原子一起形成苯基或包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基。在又另一个实施例中，两个R10当在相邻原子上时与它们所附接的原子一起形成C6-10芳基。在另一个实施例中，两个R10当在相邻原子上时与它们所附接的原子一起形成包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基。
在具有以上式的一些实施例中，每个R11独立地是C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、-NHC(O)(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)C(O)(C1-6烷基)、或卤素；或者两个R11当在相邻原子上时与它们所附接的原子一起形成C6-10芳基或包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基，其中该芳基和杂芳基任选地被一至三个R12取代。在另一个实施例中，每个R11独立地是C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-4卤代烷氧基、-NHC(O)(C1-6烷基)、或-N(C1-6烷基)C(O)(C1-6烷基)；或者两个R11当在相邻原子上时与它们所附接的原子一起形成C6-10芳基或包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基，其中该芳基和杂芳基任选地被一至三个R12取代。在又另一个实施例中，每个R11独立地是C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-4卤代烷氧基、-NHC(O)(C1-6烷基)、或卤素；或者两个R11当在相邻原子上时与它们所附接的原子一起形成C6-10芳基或包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基，其中该芳基和杂芳基任选地被一至三个R12取代。在另一个实施例中，每个R11独立地是C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-4卤代烷氧基、-N(C1-6烷基)C(O)(C1-6烷基)、或卤素；或者两个R11当在相邻原子上时与它们所附接的原子一起形成C6-10芳基或包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基，其中该芳基和杂芳基任选地被一至三个R12取代。
在另一个实施例中，每个R11独立地是C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、-NHC(O)(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)C(O)(C1-6烷基)、或卤素；或者两个R11当在相邻原子上时与它们所附接的原子一起形成C6-10芳基或包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基，其中该芳基和杂芳基任选地被一至三个R12取代。在又另一个实施例中，每个R11独立地是C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、-NHC(O)(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)C(O)(C1-6烷基)、或卤素；或者两个R11当在相邻原子上时与它们所附接的原子一起形成C6-10芳基或包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基，其中该芳基和杂芳基任选地被一至三个R12取代。在另一个实施例中，每个R11独立地是C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-4卤代烷氧基、-NHC(O)(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)C(O)(C1-6烷基)、或卤素；或者两个R11当在相邻原子上时与它们所附接的原子一起形成C6-10芳基或包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基，其中该芳基和杂芳基任选地被一至三个R12取代。
在另一个实施例中，每个R11独立地是C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-4卤代烷氧基、-NHC(O)(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)C(O)(C1-6烷基)、或卤素；或者两个R11当在相邻原子上时与它们所附接的原子一起形成C6-10芳基或包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基，其中该芳基和杂芳基任选地被一至三个R12取代。在又另一个实施例中，每个R11独立地是C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-4卤代烷氧基、-NHC(O)(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)C(O)(C1-6烷基)、或卤素；或者两个R11当在相邻原子上时与它们所附接的原子一起形成C6-10芳基或包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基，其中该芳基和杂芳基任选地被一至三个R12取代。在另一个实施例中，每个R11独立地是C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-4卤代烷氧基、-NHC(O)(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)C(O)(C1-6烷基)、或卤素；或者两个R11当在相邻原子上时与它们所附接的原子一起形成C6-10芳基或包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基，其中该芳基和杂芳基任选地被一至三个R12取代。
在另一个实施例中，每个R11独立地是C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-4卤代烷氧基、-NHC(O)(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)C(O)(C1-6烷基)、或卤素。在又另一个实施例中，每个R11独立地是C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-4卤代烷氧基、或卤素；或者两个R11当在相邻原子上时与它们所附接的原子一起形成C6-10芳基或包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基，其中该芳基和杂芳基任选地被一至三个R12取代。在另一个实施例中，每个R11独立地是C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-NHC(O)(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)C(O)(C1-6烷基)、或卤素；或者两个R11当在相邻原子上时与它们所附接的原子一起形成C6-10芳基或包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基，其中该芳基和杂芳基任选地被一至三个R12取代。在又另一个实施例中，每个R11独立地是C1-6烷氧基、C1-4卤代烷氧基、-NHC(O)(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)C(O)(C1-6烷基)、或卤素；或者两个R11当在相邻原子上时与它们所附接的原子一起形成C6-10芳基或包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基，其中该芳基和杂芳基任选地被一至三个R12取代。
在另一个实施例中，每个R11独立地是C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-4卤代烷氧基、-NHC(O)(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)C(O)(C1-6烷基)、或卤素；或者两个R11当在相邻原子上时与它们所附接的原子一起形成苯基或包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基，其中该苯基和杂芳基任选地被一至三个R12取代。在又另一个实施例中，每个R11独立地是C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-4卤代烷氧基、-NHC(O)(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)C(O)(C1-6烷基)、或卤素；或者两个R11当在相邻原子上时与它们所附接的原子一起形成苯基或包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元杂芳基，其中该苯基和杂芳基任选地被一至三个R12取代。在另一个实施例中，每个R11独立地是C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-4卤代烷氧基、-NHC(O)(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)C(O)(C1-6烷基)、或卤素；或者两个R11当在相邻原子上时与它们所附接的原子一起形成苯基或包含1-3个选自O、N和S的杂原子的6元杂芳基，其中该苯基和杂芳基任选地被一至三个R12取代。在又另一个实施例中，两个R11当在相邻原子上时与它们所附接的原子一起形成苯基或包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基，其中该苯基和杂芳基任选地被一至三个R12取代。在另一个实施例中，两个R11当在相邻原子上时与它们所附接的原子一起形成任选地被一至三个R12取代的苯基。在另一个实施例中，两个R11当在相邻原子上时与它们所附接的原子一起形成包含1-3个选自O、N和S的杂原子的且任选地被一至三个R12取代的5元或6元杂芳基。
在具有以上式的一些实施例中，每个R12独立地是C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、或C1-3卤代烷氧基。在另一个实施例中，每个R12独立地是C1-6烷基、C1-6卤代烷基、或C1-6烷氧基。在又另一个实施例中，每个R12独立地是C1-6烷基、C1-6卤代烷基、或C1-3卤代烷氧基。在另一个实施例中，每个R12独立地是C1-6烷基、C1-6烷氧基、或C1-3卤代烷氧基。在又另一个实施例中，每个R12独立地是C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、或C1-3卤代烷氧基。在另一个实施例中，每个R12独立地是C1-6烷基或C1-6卤代烷基。在又另一个实施例中，每个R12独立地是C1-6烷基或C1-6烷氧基。在另一个实施例中，每个R12独立地是C1-6烷基或C1-3卤代烷氧基。在又另一个实施例中，每个R12独立地是C1-6卤代烷基或C1-6烷氧基。在另一个实施例中，每个R12独立地是C1-6卤代烷基或C1-3卤代烷氧基。在又另一个实施例中，每个R12独立地是C1-6烷氧基或C1-3卤代烷氧基。在另一个实施例中，每个R12独立地是C1-6烷基。在又另一个实施例中，每个R12独立地是C1-6卤代烷基。在另一个实施例中，每个R12独立地是C1-3卤代烷氧基。在又另一个实施例中，每个R12独立地是C1-6烷氧基。
在具有以上式的一些实施例中，R13在每次出现时独立地是C1-4烷基，C1-4卤代烷基，C6-10芳基，或包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基，其中该烷基任选地被一至两个C1-6烷氧基取代，并且该芳基和杂芳基任选地被一至三个R14取代。在另一个实施例中，R13在每次出现时独立地是C1-6烷基或C1-6卤代烷基，其中该烷基任选地被一至两个C1-6烷氧基取代。在又另一个实施例中，R13在每次出现时独立地是C6-10芳基或包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基，其中该杂芳基和杂芳基任选地被一至三个R14取代。在另一个实施例中，R13在每次出现时独立地是C1-6烷基，C1-6卤代烷基，苯基，或包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基，其中该烷基任选地被一至两个C1-6烷氧基取代，并且该苯基和杂芳基任选地被一至三个R14取代。在又另一个实施例中，R13在每次出现时独立地是C1-6烷基，C6-10芳基，或包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基，其中该烷基任选地被一至两个C1-6烷氧基取代，并且该芳基和杂芳基任选地被一至三个R14取代。
在另一个实施例中，R13在每次出现时独立地是C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C6-10芳基，或包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元杂芳基，其中该烷基任选地被一至两个C1-6烷氧基取代，并且该芳基和杂芳基任选地被一至三个R14取代。在又另一个实施例中，R13在每次出现时独立地是C1-6烷基，C1-6卤代烷基，苯基，或包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元杂芳基，其中该烷基任选地被一至两个C1-6烷氧基取代，并且该苯基和杂芳基任选地被一至三个R14取代。在另一个实施例中，R13在每次出现时独立地是C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C6-10芳基，或包含1-3个选自O、N和S的杂原子的6元杂芳基，其中该烷基任选地被一至两个C1-6烷氧基取代，并且该芳基和杂芳基任选地被一至三个R14取代。在又另一个实施例中，R13在每次出现时独立地是C1-6烷基，C1-6卤代烷基，苯基，或包含1-3个选自O、N和S的杂原子的6元杂芳基，其中该烷基任选地被一至两个C1-6烷氧基取代，并且该苯基和杂芳基任选地被一至三个R14取代。
在具有以上式的一些实施例中，每个R14独立地是C1-4烷基，C1-4卤代烷基，C1-4烷氧基，C1-4卤代烷氧基，卤素，C6-10芳基，或包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基。在另一个实施例中，每个R14独立地是C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-3卤代烷氧基、或卤素。在另一个实施例中，每个R14独立地是C6-10芳基或包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基。在另一个实施例中，每个R14独立地是C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C1-6烷氧基，C1-3卤代烷氧基，卤素，苯基，或包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基。在另一个实施例中，每个R14独立地是C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C1-6烷氧基，C1-3卤代烷氧基，C6-10芳基，或包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基。在另一个实施例中，每个R14独立地是C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C1-6烷氧基，C1-3卤素，C6-10芳基，或包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基。在另一个实施例中，每个R14独立地是C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C1-3卤代烷氧基，卤素，C6-10芳基，或包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基。
在另一个实施例中，每个R14独立地是C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-3卤代烷氧基，卤素，C6-10芳基，或包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基。在另一个实施例中，每个R14独立地是C1-6卤代烷基，C1-6烷氧基，C1-3卤代烷氧基，卤素，C6-10芳基，或包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基。在另一个实施例中，每个R14独立地是C1-6烷基，C1-6卤代烷基，卤素，C6-10芳基，或包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基。在另一个实施例中，每个R14独立地是C1-6烷氧基，C1-3卤代烷氧基，卤素，C6-10芳基，或包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基。在另一个实施例中，每个R14独立地是C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤素，C6-10芳基，或包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基。在另一个实施例中，每个R14独立地是C1-6卤代烷基，C1-3卤代烷氧基，卤素，C6-10芳基，或包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基。在另一个实施例中，每个R14独立地是C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C1-6烷氧基，C1-3卤代烷氧基，卤素，苯基，或包含1-3个选自O、N和S的杂原子的6元杂芳基。在另一个实施例中，每个R14独立地是C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C1-6烷氧基，C1-3卤代烷氧基，卤素，苯基，或包含1-3个选自O、N和S的杂原子的6元杂芳基。
在具有以上式的一些实施例中，R15是H或C1-3烷基。在另一个实施例中，R15是C1-6烷基。在又另一个实施例中，R15是H或C2-6烷基。在另一个实施例中，R15是H或C3-6烷基。在又另一个实施例中，R15是H、甲基、乙基、正丙基、或异丙基。在另一个实施例中，R15是H、乙基、正丙基、或异丙基。在又另一个实施例中，R15是H、正丙基、或异丙基。在另一个实施例中，R15是H、甲基、或乙基。在又另一个实施例中，R15是H或甲基。在另一个实施例中，R15是H。
在具有以上式的一些实施例中，q是0或1。在另一个实施例中，q是1或2。在另一个实施例中，q是0或2。在另一个实施例中，q是0。在另一个实施例中，q是1。在另一个实施例中，q是2。
在具有以上式的一些实施例中，Rd1是H。
在具有以上式的一些实施例中，Rd1是H，并且Rd2是H。
在具有以上式的一些实施例中，Rd1是H，并且
Figure BDA0003540928020001286
是双键。
在具有以上式的一些实施例中，Rd1是H，并且
Figure BDA0003540928020001285
是单键。
在具有以上式的一些实施例中，Rd2是H，并且
Figure BDA0003540928020001284
是双键。
在具有以上式的一些实施例中，Rd2是H，并且
Figure BDA0003540928020001283
是单键。
在具有以上式的一些实施例中，Rd1是H，Rd2是H，并且
Figure BDA0003540928020001282
是双键。
在具有以上式的一些实施例中，Rd1是H，Rd2是H，并且
Figure BDA0003540928020001281
是单键。
在一个实施例中，本文披露的化合物，例如具有式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)、(Il)、(Im)、(In)、(Io)、(Ip)、(Iq)、(Ir)、(Is)、(It)、(Iu)、(Iv)、(Iw)、(Ix)、(Iy)、(Iz)、(Iaa)、(Iab)、(Iac)、(Iad)、(Iae)、(Iaf)、(Iag)、(Iah)、(Iai)、(Iaj)、(Iak)、(Ial)或(Iam)的化合物，或化合物I-1至I-18，可用作靶向连接酶结合物以制备双功能降解剂。在一个实施例中，双功能降解剂是具有式(A)的化合物：
Figure BDA0003540928020001291
其中：
该靶向配体是能够与靶蛋白(例如本文披露的表1中的靶蛋白)结合的基团；
该接头不存在或是将该靶向配体与该靶向连接酶结合物共价连接的基团；并且
该靶向连接酶结合物是能够与连接酶(例如小脑蛋白E3泛素连接酶)结合的基团，其中该靶向连接酶结合物是具有式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)、(Il)、(Im)、(In)、(Io)、(Ip)、(Iq)、(Ir)、(Is)、(It)、(Iu)、(Iv)、(Iw)、(Ix)、(Iy)、(Iz)、(Iaa)、(Iab)、(Iac)、(Iad)、(Iae)、(Iaf)、(Iag)、(Iah)、(Iai)、(Iaj)、(Iak)、(Ial)或(Iam)的化合物，或化合物I-1至I-18，或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体。
接头和靶配体及其合成的实例提供于2019年9月16日提交的题为“双功能降解剂及其使用方法”的相关美国临时申请中，以及指定的美国序列号62/901,161(诺华股份有限公司(Novartis)，代理人案卷号PAT058639-US-PSP)中，将该申请以其全文并入本文。
实施例1：一种化合物或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，能够与小脑蛋白复合物结合并改变其特异性以诱导复合物相关蛋白的泛素化和降解。
实施例2：如实施例1所述的化合物，其中该化合物包含(i)与小脑蛋白E3连接酶的tris-色氨酸口袋结合的tris-色氨酸口袋结合物部分；和(ii)与该tris-色氨酸口袋结合物部分共价附接的靶亲和力部分，该tris-色氨酸口袋结合物部分与该小脑蛋白E3连接酶的表面相互作用，改变其表面并使得该连接酶对靶蛋白具有亲和力。
实施例3：如实施例1或2所述的化合物，其中该化合物具有式(I)：
Figure BDA0003540928020001301
或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，其中：
Figure BDA0003540928020001302
任选地是双键；
Rd1是H、-CH2OC(O)R15、-CH2OP(O)OHOR15、或-CH2OP(O)(R15)2；
Rd2是H、C1-6烷基、卤素、C1-6卤代烷基、或C1-6杂烷基；
Rd3是
Figure BDA0003540928020001303
Figure BDA0003540928020001304
Figure BDA0003540928020001311
A1是任选地包含1-3个选自O、N和S的另外的杂原子的5元或6元杂环基，或任选地包含1-3个选自NR1k、O和S的另外的杂原子的且被一至三个R1d取代的5元杂芳基；
A2是C5-7碳环基或包含1-3个选自N、NR1k、O和S的杂原子的5元至7元杂环基，其中该碳环基和杂环基被一至三个R1d取代；
X1是NR4或S；
X2和X2a各自独立地是CR1a或N；
每个X3独立地是CR1d或N；其中不超过两个X3是N；
每个X4独立地是CR1d或N，其中至少一个X4是N，并且其中不超过两个X4是N；
每个X5独立地是CR1a或N；其中不超过两个X5是N；
X6是NR1k、O或S；
X7是NR4、O或S；
R1a和R1b各自独立地是H、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、-NH2、-NH(C1-3烷基)、-N(C1-3烷基)2、-CN、F或Cl；
R1c是C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C1-6卤代烷基，C1-6烷氧基，C1-3卤代烷氧基，卤素，CN，-C(O)OH，-C(O)OC1-6烷基，-(CH2)0-4-C(O)NH2，-(CH2)0-4-C(O)NH(R13)，-(CH2)0-4-C(O)N(R13)2，-(CH2)0-6-C3-7碳环基，-(CH2)0-6-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元杂环基，-(CH2)0-6 C6-10芳基，-(CH2)0-6-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基，-(CH2)0-4NR3(CH2)0-4-C3-7碳环基，-(CH2)0-4NR3(CH2)0-4-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元杂环基，-(CH2)0-4NR3(CH2)0-4-C6-10芳基，-(CH2)0-4NR3(CH2)0-4-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基，-(CH2)0-4-NR3C(O)-C3-7碳环基，-(CH2)0-4-NR3C(O)-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元杂环基，-(CH2)0-4-NR3C(O)-C6-10芳基，-(CH2)0-4-NR3C(O)-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基，-NR3C(O)O(CH2)0-4-C3-7碳环基，-NR3C(O)O(CH2)0-4-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元杂环基，-NR3C(O)O(CH2)0-4-C6-10芳基、或-NR3C(O)O(CH2)0-4-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基，其中该炔基任选地被一至三个R2取代，并且该碳环基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被一至五个R5取代；
每个R1d独立地选自H，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C1-6卤代烷基，C1-6烷氧基，C1-3卤代烷氧基，卤素，CN，-C(O)OH，-C(O)OC1-6烷基，-(CH2)0-4-C(O)NH2，-(CH2)0-4-C(O)NH(R13)，-(CH2)0-4-C(O)N(R13)2，-(CH2)0-6-C3-7碳环基，-(CH2)0-6-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元杂环基，-(CH2)0-6 C6-10芳基，-(CH2)0-6-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基，-(CH2)0-4NR3(CH2)0-4-C3-7碳环基，-(CH2)0-4NR3(CH2)0-4-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元杂环基，-(CH2)0-4NR3(CH2)0-4-C6-10芳基，-(CH2)0-4NR3(CH2)0-4-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基，-(CH2)0-4-NR3C(O)-C3-7碳环基，-(CH2)0-4-NR3C(O)-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元杂环基，-(CH2)0-4-NR3C(O)-C6-10芳基，-(CH2)0-4-NR3C(O)-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基，-NR3C(O)O(CH2)0-4-C3-7碳环基，-NR3C(O)O(CH2)0-4-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元杂环基，-NR3C(O)O(CH2)0-4-C6-10芳基、或-NR3C(O)O(CH2)0-4-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基，其中该炔基任选地被一至三个R2取代，并且该碳环基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被一至五个R5取代；
R1e是C2-3烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、-CN、F或Cl；
R1f是C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、-CN、F或Cl；
R1g是C2-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C2-6卤代烷基，C1-6烷氧基，C1-3卤代烷氧基，CN，-C(O)OH，-C(O)OC1-6烷基，-(CH2)0-4-C(O)NH2，-(CH2)0-4-C(O)NH(R13)，-(CH2)0-4-C(O)N(R13)2，-(CH2)0-6-C3-7碳环基，-(CH2)0-6-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元杂环基，-(CH2)0-6 C6-10芳基，-(CH2)0-6-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基，-(CH2)0- 4NR3(CH2)0-4-C3-7碳环基，-(CH2)0-4NR3(CH2)0-4-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元杂环基，-(CH2)0-4NR3(CH2)0-4-C6-10芳基，-(CH2)0-4NR3(CH2)0-4-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基，-(CH2)0-4-NR3C(O)-C3-7碳环基，-(CH2)0-4-NR3C(O)-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元杂环基，-(CH2)0-4-NR3C(O)-C6-10芳基，-(CH2)0-4-NR3C(O)-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基，-NR3C(O)O(CH2)0-4-C3-7碳环基，-NR3C(O)O(CH2)0-4-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元杂环基，-NR3C(O)O(CH2)0-4-C6-10芳基、或-NR3C(O)O(CH2)0-4-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基，其中该炔基任选地被一至三个R2取代，并且该碳环基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被一至五个R5取代；
R1h是C4-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C2-6卤代烷基，C1-6烷氧基，C1-3卤代烷氧基，CN，-C(O)OH，-C(O)OC1-6烷基，-(CH2)0-4-C(O)NH2，-(CH2)0-4-C(O)NH(R13)，-(CH2)0-4-C(O)N(R13)2，-(CH2)0-6-C3-7碳环基，-(CH2)0-6-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元杂环基，-C6-10芳基，-(CH2)2-6 C6-10芳基，-(CH2)0-6-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基，-(CH2)0-4NR3(CH2)0-4-C3-7碳环基，-(CH2)0-4NR3(CH2)0-4-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元杂环基，-(CH2)0-4NR3(CH2)0-4-C6-10芳基，-(CH2)0-4NR3(CH2)0-4-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基，-(CH2)0-4-NR3C(O)-C3-7碳环基，-(CH2)0-4-NR3C(O)-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元杂环基，-(CH2)0-4-NR3C(O)-C6-10芳基，-(CH2)0-4-NR3C(O)-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基，-NR3C(O)O(CH2)0-4-C3-7碳环基，-NR3C(O)O(CH2)0-4-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元杂环基，-NR3C(O)O(CH2)0-4-C6-10芳基、或-NR3C(O)O(CH2)0-4-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基，其中该炔基任选地被一至三个R2取代，并且该碳环基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被一至五个R5取代；
R1i是H，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C1-6卤代烷基，C1-6烷氧基，C1-3卤代烷氧基，CN，-C(O)OH，-C(O)OC1-6烷基，-(CH2)0-4-C(O)NH2，-(CH2)0-4-C(O)NH(R13)，-(CH2)0-4-C(O)N(R13)2，-(CH2)0-6-C3-7碳环基，-(CH2)0-6-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元杂环基，-(CH2)0-6 C6-10芳基，-(CH2)0-6-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基，-(CH2)0-4NR3(CH2)0-4-C3-7碳环基，-(CH2)0-4NR3(CH2)0-4-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元杂环基，-(CH2)0-4NR3(CH2)0-4-C6-10芳基，-(CH2)0-4NR3(CH2)0-4-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基，-(CH2)0-4-NR3C(O)-C3-7碳环基，-(CH2)0-4-NR3C(O)-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元杂环基，-(CH2)0-4-NR3C(O)-C6-10芳基，-(CH2)0-4-NR3C(O)-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基，-NR3C(O)O(CH2)0-4-C3-7碳环基，-NR3C(O)O(CH2)0-4-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元杂环基，-NR3C(O)O(CH2)0-4-C6-10芳基，或-NR3C(O)O(CH2)0-4-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基，其中该炔基任选地被一至三个R2取代，并且该碳环基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被一至五个R5取代；
R1j是H，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C1-6卤代烷基，C1-6烷氧基，C1-3卤代烷氧基，卤素，CN，-C(O)OH，-C(O)OC1-6烷基，-(CH2)0-4-C(O)NH2，-(CH2)0-4-C(O)NH(R13)，-(CH2)0-4-C(O)N(R13)2，-(CH2)0-6-C3-7碳环基，-(CH2)0-6-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元杂环基，-(CH2)0-6 C6-10芳基，-(CH2)0-6-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基，-(CH2)0-4NR3(CH2)0-4-C3-7碳环基，-(CH2)0-4NR3(CH2)0-4-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元杂环基，-(CH2)0-4NR3(CH2)0-4-C6-10芳基，-(CH2)0-4NR3(CH2)0-4-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基，-(CH2)0-4-NR3C(O)-C3-7碳环基，-(CH2)0-4-NR3C(O)-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元杂环基，-(CH2)0-4-NR3C(O)-C6-10芳基，-(CH2)0-4-NR3C(O)-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基，-NR3C(O)O(CH2)0-4-C3-7碳环基，-NR3C(O)O(CH2)0-4-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元杂环基，-NR3C(O)O(CH2)0-4-C6-10芳基，或-NR3C(O)O(CH2)0-4-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基，其中该炔基任选地被一至三个R2取代，并且该碳环基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被一至五个R5取代；
其中苯并噁唑环上的R1d、R1i和R1j不都同时是H；
每个R1k独立地选自H，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C1-6卤代烷基，C1-6烷氧基，C1-3卤代烷氧基，卤素，CN，-C(O)OH，-C(O)OC1-6烷基，-(CH2)0-4-C(O)NH2，-(CH2)0-4-C(O)NH(R13)，-(CH2)0-4-C(O)N(R13)2，-(CH2)0-6-C3-7碳环基，-(CH2)0-6-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元杂环基，-(CH2)0-6 C6-10芳基，-(CH2)0-6-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基，-C(O)O(CH2)0-4-C3-7碳环基，-C(O)O(CH2)0-4-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元杂环基，-C(O)O(CH2)0-4-C6-10芳基，或-C(O)O(CH2)0-4-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基，其中该炔基任选地被一至三个R2取代，并且该碳环基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被一至五个R5取代；
每个R2独立地是NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-6烷基)、-C(O)N(C1-6烷基)2、-NHC(O)R9、-N(R9)C(O)(R9)、-NHS(O)2R9、或-NR9S(O)2R9；
R3是H或C1-6烷基；
R4是H或C1-6烷基；
每个R5独立地是C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C1-6卤代烷基，C1-6烷氧基，C1-3卤代烷氧基，卤素，-OH，-C(O)H，-C(O)(C1-6烷基)，-C(O)(C6-10芳基)，-C(O)(5元或6元杂芳基)，-C(O)(C3-7碳环基)，-C(O)(5元至7元杂环基)-(CH2)0-3C(O)OC1-6烷基，-C(O)NH2，-C(O)NH(C1-6烷基)，-C(O)N(C1-6烷基)2，-NHC(O)R9，-N(R9)C(O)(R9)，-NH2，-NH(C1-6烷基)，-N(C1-6烷基)2，-NHC(O)O(R9)，-N(R9)C(O)O(R9)，-NHS(O)2R9，-NR9S(O)2R9，-S(O)qNHR9，-S(O)qN(R9)2，-S(O)qR9，C1-6羟基烷基，-O(CH2)1-3CN，CN，-O(CH2)0-6-C3-7碳环基，-O(CH2)0-6-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元杂环基，-O(CH2)0-3(C6-C10)芳基，金刚烷基，-O(CH2)0-3-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基，-(CH2)0-6-C3-7碳环基，-(CH2)0-6-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元杂环基，-(CH2)0-6-C6-10芳基，和-(CH2)0-6-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基，其中该烷基任选地被一至三个R6取代，并且该碳环基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被一至四个R8取代；或者两个R5当在相邻原子上时与它们所附接的原子一起形成C3-7碳环基或包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元杂环基，其中该碳环基和杂环基任选地被一至三个R6取代；或者两个R5当在相邻原子上时与它们所附接的原子一起形成C6-10芳基或包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基；或者两个R5当在同一原子上时与它们所附接的原子一起形成C3-7螺碳环基或包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元螺杂环基，其中该螺碳环基和螺杂环基任选地被一至四个R10取代；或者两个R5当在同一碳原子上时形成＝(O)；
R6是-NH2，-NH(C1-6烷基)，-N(C1-6烷基)2，C6-10芳基，或包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基，其中该芳基和杂芳基任选地被一至三个R7取代；
每个R7独立地是C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-3卤代烷氧基、卤素、或C6-10芳基；
每个R8独立地是C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、卤素、或-OH；
R9是C1-6烷基，C1-6卤代烷基，包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元杂环基，C6-10杂芳基，或包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基，其中该芳基和杂芳基任选地被一至三个R11取代；
每个R10是C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、或卤素；或者
两个R10当在相邻原子上时与它们所附接的原子一起形成C6-10芳基或包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基；
每个R11独立地是C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-NHC(O)(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)C(O)(C1-6烷基)、或卤素；或者
两个R11当在相邻原子上时与它们所附接的原子一起形成C6-10芳基或包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基，其中该芳基和杂芳基任选地被一至三个R12取代；
每个R12独立地是C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、或C1-3卤代烷氧基；
R13在每次出现时独立地是C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C6-10芳基，或包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基，其中该烷基任选地被一至两个C1-6烷氧基取代，并且该芳基和杂芳基任选地被一至三个R14取代；
每个R14独立地是C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C1-6烷氧基，C1-3卤代烷氧基，卤素，C6-10芳基，或包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基；
R15是H或C1-6烷基；并且
q是0、1、或2。
实施例4：如实施例3所述的化合物，其中Rd1是H。
实施例5：如实施例3所述的化合物，其中Rd1是-CH2OC(O)R15、-CH2OP(O)OHOR15、或-CH2OP(O)(R15)2。
实施例6：如实施例1-5中任一项所述的化合物，其中Rd2是H。
实施例7：如实施例1-6中任一项所述的化合物，其中Rd1和Rd2各自独立地是H。
实施例8：如实施例1-7中任一项所述的化合物，其中R1d是H。
实施例9：如实施例1-8中任一项所述的化合物，其中Rd3是
Figure BDA0003540928020001381
Figure BDA0003540928020001391
Figure BDA0003540928020001401
Figure BDA0003540928020001411
Figure BDA0003540928020001421
Figure BDA0003540928020001431
实施例10：如实施例1-9中任一项所述的化合物，其中Rd3是
Figure BDA0003540928020001432
Figure BDA0003540928020001441
Figure BDA0003540928020001451
实施例11：如实施例1-10中任一项所述的化合物，其中该化合物具有选自以下的式：
Figure BDA0003540928020001452
Figure BDA0003540928020001461
或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体。
实施例12：如实施例1-11中任一项所述的化合物，其中该化合物选自：
1-(苯并呋喃-3-基)二氢嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；
1-(6-乙炔基苯并呋喃-3-基)二氢嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；
1-(5-甲基苯并呋喃-3-基)二氢嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；
1-(5-碘苯并呋喃-3-基)二氢嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；
1-(6-碘苯并呋喃-3-基)二氢嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；
苯基(3-(2，4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯并呋喃-5-基)氨基甲酸酯；
1-(6-氯吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)二氢嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；
1-(7-(1-苄基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)二氢嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；
1-(7-(1-(4-(叔丁基)苯甲酰基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)二氢嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；以及
1-(6-(1-苄基哌啶-4-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)二氢嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；
或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体。
实施例13：一种药物组合物，该药物组合物包含如实施例1-12中任一项所述的化合物或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，以及药学上可接受的载体或赋形剂。
实施例14：如实施例13所述的药物组合物，该药物组合物进一步包含至少一种另外的药物药剂。
实施例15：如实施例13或实施例14所述的药物组合物，用于在治疗或预防小脑蛋白介导的障碍、疾病或病症中使用。
实施例16：如实施例13或实施例14所述的药物组合物，用于在治疗或预防呼吸障碍、增殖性障碍、自身免疫性障碍、自身炎性障碍、炎性障碍、神经障碍、和感染性疾病或障碍中使用。
实施例17：一种调节生物样品中的小脑蛋白的方法，该方法包括使该样品与如实施例1-12中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐接触。
实施例18：一种与小脑蛋白复合物结合并改变其特异性以诱导生物样品中选自表1列出的组的复合物相关蛋白的泛素化和降解的方法，该方法包括使该样品与如实施例1-12中任一项所述的化合物或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体接触。
实施例19：一种在受试者中治疗或预防小脑蛋白介导的障碍、疾病或病症的方法，该方法包括向该受试者施用如实施例1-12中任一项所述的化合物或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体。
实施例20：如实施例19所述的方法，其中该障碍、疾病或病症是呼吸障碍、增殖性障碍、自身免疫性障碍、自身炎性障碍、炎性障碍、神经障碍、或感染性疾病或障碍。
实施例21：如实施例20所述的方法，其中该障碍、疾病或病症是增殖性障碍。
实施例22：如实施例21所述的方法，其中该增殖性障碍是癌症。
实施例23：如实施例20所述的方法，其中该障碍、疾病或病症是神经障碍。
实施例24：一种在有需要的受试者中治疗或预防呼吸障碍、增殖性障碍、自身免疫性障碍、自身炎性障碍、炎性障碍、神经障碍、或感染性疾病或障碍的方法，该方法包括向该受试者施用治疗有效量的如实施例1-12中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
实施例25：如实施例24所述的方法，其中该障碍或疾病是增殖性障碍。
实施例26：如实施例25所述的方法，其中该增殖性障碍是癌症。
实施例27：如实施例24所述的方法，其中该障碍或疾病是神经障碍。
实施例28：如实施例1-12中任一项所述的化合物或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体在制备药物中的用途，该药物用于在有需要的受试者中治疗或预防呼吸障碍、增殖性障碍、自身免疫性障碍、自身炎性障碍、炎性障碍、神经障碍、或感染性疾病或障碍。
实施例29：如实施例1-12中所述的化合物或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体用于治疗或预防癌症的用途。
实施例30：一种降解生物样品中的靶蛋白的方法，该方法包括使如实施例1-12中任一项所述的化合物或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体接触，其中该靶蛋白选自表1列出的组。
实施例31：一种在受试者中治疗或预防靶蛋白介导的障碍、疾病或病症的方法，该方法包括向该受试者施用如实施例1-12中任一项所述的化合物或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体。
实施例32：如实施例31所述的方法，其中该障碍、疾病或病症是增殖性障碍。
实施例33：如实施例32所述的方法，其中该增殖性障碍是癌症。
实施例34：如实施例31所述的方法，其中该障碍、疾病或病症是神经障碍。
实施例35：一种化合物，其选自：
Figure BDA0003540928020001501
Figure BDA0003540928020001511
实施例35A：一种化合物，其选自：
Figure BDA0003540928020001512
Figure BDA0003540928020001521
Figure BDA0003540928020001531
Figure BDA0003540928020001541
或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体。
实施例36：一种药物组合物，该药物组合物包含如实施例35或实施例35A所述的化合物或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，以及药学上可接受的载体或赋形剂。
实施例37：如实施例36所述的药物组合物，该药物组合物进一步包含至少一种另外的药物药剂。
实施例38：如实施例36或实施例37所述的药物组合物，用于在治疗或预防小脑蛋白介导的障碍、疾病或病症中使用。
实施例39：如实施例36或实施例37所述的药物组合物，用于在治疗或预防呼吸障碍、增殖性障碍、自身免疫性障碍、自身炎性障碍、炎性障碍、神经障碍、或感染性疾病或障碍中使用。
实施例40：一种抑制生物样品中的小脑蛋白的方法，该方法包括使该样品与如实施例35或实施例35A所述的化合物或其药学上可接受的盐接触。
实施例41：一种与小脑蛋白复合物结合并改变其特异性以诱导生物样品中选自表1列出的组的复合物相关蛋白的泛素化和降解的方法，该方法包括使该样品与如实施例35或实施例35A所述的化合物或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体接触。
实施例42：一种在受试者中治疗或预防小脑蛋白介导的障碍、疾病或病症的方法，该方法包括向该受试者施用如实施例35或实施例35A所述的化合物或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体。
实施例43：如实施例42所述的方法，其中该障碍、疾病或病症是呼吸障碍、增殖性障碍、自身免疫性障碍、自身炎性障碍、炎性障碍、神经障碍、或感染性疾病或障碍。
实施例44：如实施例43所述的方法，其中该障碍、疾病或病症是增殖性障碍。
实施例45：如实施例44所述的方法，其中该增殖性障碍是癌症。
实施例46：如实施例43所述的方法，其中该障碍、疾病或病症是神经障碍。
实施例47：一种在有需要的受试者中治疗或预防呼吸障碍、增殖性障碍、自身免疫性障碍、自身炎性障碍、炎性障碍、神经障碍、或感染性疾病或障碍的方法，该方法包括向该受试者施用治疗有效量的如实施例35或实施例35A所述的化合物或其药学上可接受的盐。
实施例48：如实施例47所述的方法，其中该障碍或疾病是增殖性障碍。
实施例49：如实施例48所述的方法，其中该增殖性障碍是癌症。
实施例50：如实施例47所述的方法，其中该障碍或疾病是神经障碍。
实施例51：如实施例35或实施例35A所述的化合物或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体在制备药物中的用途，该药物用于在有需要的受试者中治疗或预防呼吸障碍、增殖性障碍、自身免疫性障碍、自身炎性障碍、炎性障碍、神经障碍、或感染性疾病或障碍。
实施例52：如实施例35或实施例35A所述的化合物或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体用于治疗或预防癌症的用途。
实施例53：一种降解生物样品中的靶蛋白的方法，该方法包括使如实施例35或实施例35A所述的化合物或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体接触，其中该靶蛋白选自表1列出的组。
实施例54：一种在受试者中治疗或预防靶蛋白介导的障碍、疾病或病症的方法，该方法包括向该受试者施用如实施例35或实施例35A所述的化合物或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体。
实施例55：如实施例54所述的方法，其中该障碍、疾病或病症是增殖性障碍。
实施例56：如实施例55所述的方法，其中该增殖性障碍是癌症。
实施例57：如实施例54所述的方法，其中该障碍、疾病或病症是神经障碍。
实施例58：一种在受试者中治疗或预防癌症的方法，该方法包括向该受试者施用如实施例35或实施例35A所述的化合物或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体。
实施例59：如实施例1-12中任一项所述的化合物或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，用于在有需要的受试者中治疗或预防呼吸障碍、增殖性障碍、自身免疫性障碍、自身炎性障碍、炎性障碍、神经障碍、或感染性疾病或障碍中使用。
实施例60：如实施例1-12所述的化合物或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，用于在治疗或预防癌症中使用。
实施例61：如实施例1-12所述的化合物或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体在制备药物中的用途，该药物用于在受试者中治疗或预防靶蛋白介导的障碍、疾病或病症。
实施例62：如实施例1-12所述的化合物或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，用于在受试者中治疗或预防靶蛋白介导的障碍、疾病或病症中使用。
实施例63：如实施例35或实施例35A所述的化合物或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，用于在有需要的受试者中治疗或预防呼吸障碍、增殖性障碍、自身免疫性障碍、自身炎性障碍、炎性障碍、神经障碍、或感染性疾病或障碍中使用。
实施例64：如实施例35或实施例35A所述的化合物或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，用于在治疗或预防癌症中使用。
实施例65：如实施例35或实施例35A所述的化合物或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体在制备药物中的用途，该药物用于在受试者中治疗或预防靶蛋白介导的障碍、疾病或病症。
实施例66：如实施例35或实施例35A所述的化合物或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，用于在受试者中治疗或预防靶蛋白介导的障碍、疾病或病症中使用。
实施例67：一种在受试者中治疗或预防癌症的方法，该方法包括向该受试者施用如实施例1-12中任一项所述的化合物或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体。
实施例68：一种化合物或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，能够与小脑蛋白复合物结合并改变其特异性以诱导复合物相关蛋白的泛素化和降解。
实施例69：如实施例68所述的化合物，其中该化合物包含(i)与小脑蛋白E3连接酶的tris-色氨酸口袋结合的tris-色氨酸口袋结合物部分；和(ii)与该tris-色氨酸口袋结合物部分共价附接的靶亲和力部分，该tris-色氨酸口袋结合物部分与该小脑蛋白E3连接酶的表面相互作用，改变其表面并使得该连接酶对靶蛋白具有亲和力。
实施例70：如实施例68或69所述的化合物，其中该化合物具有式(I)：
Figure BDA0003540928020001581
或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，其中：
Figure BDA0003540928020001582
是单键或双键；
Rd1是H、-CH2OC(O)R15、-CH2OP(O)OHOR15、或-CH2OP(O)(R15)2；
Rd2是H、C1-6烷基、卤素、C1-6卤代烷基、或C1-6杂烷基；
Rd3是
Figure BDA0003540928020001591
Figure BDA0003540928020001592
Figure BDA0003540928020001601
A1是任选地包含1-3个选自O、N和S的另外的杂原子的5元或6元杂环基，或任选地包含1-3个选自NR1k、O和S的另外的杂原子的且被一至三个R1d取代的5元杂芳基；
A2是C5-7碳环基或包含1-3个选自N、NR1k、O和S的杂原子的5元至7元杂环基，其中该碳环基和杂环基被一至三个R1d取代；
X1是NR4或S；
X2和X2a各自独立地是CR1a或N；
每个X3独立地是CR1d或N，其中不超过两个X3是N；
每个X3′独立地是CR1d、CR1c或N，其中不超过两个X3是N，并且其中至少一个X3′是CR1c；
每个X4独立地是CR1d或N，其中至少一个X4是N，并且其中不超过两个X4是N；
每个X5独立地是CR1a或N，其中不超过两个X5是N；
X6是NR1k、O或S；
X7是NR4、O或S；
R1a和R1b各自独立地是H、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、-NH2、-NH(C1-3烷基)、-N(C1-3烷基)2、-CN、F或Cl；
R1c是C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C1-6卤代烷基，C1-6烷氧基，C1-3卤代烷氧基，卤素，CN，-C(O)OH，-C(O)OC1-6烷基，-(CH2)0-4-C(O)NH2，-(CH2)0-4-C(O)NH(R13)，-(CH2)0-4-C(O)N(R13)2，-(CH2)0-6-C3-7碳环基，-(CH2)0-6-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元杂环基，-(CH2)0-6C6-10芳基，-(CH2)0-6-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基，-(CH2)0-4NR3(CH2)0-4-C3-7碳环基，-(CH2)0-4NR3(CH2)0-4-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元杂环基，-(CH2)0-4NR3(CH2)0-4-C6-10芳基，-(CH2)0-4NR3(CH2)0-4-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基，-(CH2)0-4-NR3C(O)-C3-7碳环基，-(CH2)0-4-NR3C(O)-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元杂环基，-(CH2)0-4-NR3C(O)-C6-10芳基，-(CH2)0-4-NR3C(O)-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基，-NR3C(O)O(CH2)0-4-C3-7碳环基，-NR3C(O)O(CH2)0-4-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元杂环基，-NR3C(O)O(CH2)0-4-C6-10芳基、或-NR3C(O)O(CH2)0-4-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基，其中该炔基任选地被一至三个R2取代，并且该碳环基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被一至五个R5取代；
R1c′是C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C1-6卤代烷基，C1-6烷氧基，C1-3卤代烷氧基，F，Cl，CN，-C(O)OH，-C(O)OC1-6烷基，-(CH2)0-4-C(O)NH2，-(CH2)0-4-C(O)NH(R13)，-(CH2)0-4-C(O)N(R13)2，-(CH2)0-6-C3-7碳环基，-(CH2)0-6-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元杂环基，-(CH2)0-6C6-10芳基，-(CH2)0-6-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基，-(CH2)0-4NR3(CH2)0-4-C3-7碳环基，-(CH2)0-4NR3(CH2)0-4-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元杂环基，-(CH2)0-4NR3(CH2)0-4-C6-10芳基，-(CH2)0-4NR3(CH2)0-4-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基，-(CH2)0-4-NR3C(O)-C3-7碳环基，-(CH2)0-4-NR3C(O)-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元杂环基，-(CH2)0-4-NR3C(O)-C6-10芳基，-(CH2)0-4-NR3C(O)-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基，-NR3C(O)O(CH2)0-4-C3-7碳环基，-NR3C(O)O(CH2)0-4-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元杂环基，-NR3C(O)O(CH2)0-4-C6-10芳基、或-NR3C(O)O(CH2)0-4-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基，其中该炔基任选地被一至三个R2取代，并且该碳环基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被一至五个R5取代；
每个R1d独立地选自H，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C1-6卤代烷基，C1-6烷氧基，C1-3卤代烷氧基，卤素，CN，-C(O)OH，-C(O)OC1-6烷基，-(CH2)0-4-C(O)NH2，-(CH2)0-4-C(O)NH(R13)，-(CH2)0-4-C(O)N(R13)2，-(CH2)0-6-C3-7碳环基，-(CH2)0-6-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元杂环基，-(CH2)0-6C6-10芳基，-(CH2)0-6-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基，-(CH2)0-4NR3(CH2)0-4-C3-7碳环基，-(CH2)0-4NR3(CH2)0-4-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元杂环基，-(CH2)0-4NR3(CH2)0-4-C6-10芳基，-(CH2)0-4NR3(CH2)0-4-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基，-(CH2)0-4-NR3C(O)-C3-7碳环基，-(CH2)0-4-NR3C(O)-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元杂环基，-(CH2)0-4-NR3C(O)-C6-10芳基，-(CH2)0-4-NR3C(O)-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基，-NR3C(O)O(CH2)0-4-C3-7碳环基，-NR3C(O)O(CH2)0-4-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元杂环基，-NR3C(O)O(CH2)0-4-C6-10芳基，或-NR3C(O)O(CH2)0-4-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基，其中该炔基任选地被一至三个R2取代，并且该碳环基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被一至五个R5取代；
R1e是C2-3烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、-CN、F或Cl；
R1f是C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、-CN、F或Cl；
R1g是C2-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C2-6卤代烷基，C1-6烷氧基，C1-3卤代烷氧基，CN，-C(O)OH，-C(O)OC1-6烷基，-(CH2)0-4-C(O)NH2，-(CH2)0-4-C(O)NH(R13)，-(CH2)0-4-C(O)N(R13)2，-(CH2)0-6-C3-7碳环基，-(CH2)0-6-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元杂环基，-(CH2)0-6C6-10芳基，-(CH2)0-6-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基，-(CH2)0- 4NR3(CH2)0-4-C3-7碳环基，-(CH2)0-4NR3(CH2)0-4-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元杂环基，-(CH2)0-4NR3(CH2)0-4-C6-10芳基，-(CH2)0-4NR3(CH2)0-4-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基，-(CH2)0-4-NR3C(O)-C3-7碳环基，-(CH2)0-4-NR3C(O)-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元杂环基，-(CH2)0-4-NR3C(O)-C6-10芳基，-(CH2)0-4-NR3C(O)-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基，-NR3C(O)O(CH2)0-4-C3-7碳环基，-NR3C(O)O(CH2)0-4-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元杂环基，-NR3C(O)O(CH2)0-4-C6-10芳基、或-NR3C(O)O(CH2)0-4-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基，其中该炔基任选地被一至三个R2取代，并且该碳环基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被一至五个R5取代；
R1g′是C2-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C2-6卤代烷基，C2-6烷氧基，C1-3卤代烷氧基，CN，-C(O)OH，-C(O)OC1-6烷基，-(CH2)0-4-C(O)NH2，-(CH2)0-4-C(O)NH(R13)，-(CH2)0-4-C(O)N(R13)2，-(CH2)0-6-C3-7碳环基，-(CH2)0-6-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元杂环基，-(CH2)0-6C6-10芳基，-(CH2)0-6-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基，-(CH2)0-4NR3(CH2)0-4-C3-7碳环基，-(CH2)0-4NR3(CH2)0-4-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元杂环基，-(CH2)0-4NR3(CH2)0-4-C6-10芳基，-(CH2)0-4NR3(CH2)0-4-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基，-(CH2)0-4-NR3C(O)-C3-7碳环基，-(CH2)0-4-NR3C(O)-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元杂环基，-(CH2)0-4-NR3C(O)-C6-10芳基，-(CH2)0-4-NR3C(O)-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基，-NR3C(O)O(CH2)0-4-C3-7碳环基，-NR3C(O)O(CH2)0-4-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元杂环基，-NR3C(O)O(CH2)0-4-C6-10芳基，或-NR3C(O)O(CH2)0-4-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基，其中该炔基任选地被一至三个R2取代，该杂环基被一至五个R5取代，并且该碳环基、芳基和杂芳基任选地被一至五个R5取代；
R1h是C4-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C2-6卤代烷基，C1-6烷氧基，C1-3卤代烷氧基，CN，-C(O)OH，-C(O)OC1-6烷基，-(CH2)0-4-C(O)NH2，-(CH2)0-4-C(O)NH(R13)，-(CH2)0-4-C(O)N(R13)2，-(CH2)0-6-C3-7碳环基，-(CH2)0-6-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元杂环基，-C6-10芳基，-(CH2)2-6C6-10芳基，-(CH2)0-6-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基，-(CH2)0-4NR3(CH2)0-4-C3-7碳环基，-(CH2)0-4NR3(CH2)0-4-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元杂环基，-(CH2)0-4NR3(CH2)0-4-C6-10芳基，-(CH2)0-4NR3(CH2)0-4-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基，-(CH2)0-4-NR3C(O)-C3-7碳环基，-(CH2)0-4-NR3C(O)-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元杂环基，-(CH2)0-4-NR3C(O)-C6-10芳基，-(CH2)0-4-NR3C(O)-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基，-NR3C(O)O(CH2)0-4-C3-7碳环基，-NR3C(O)O(CH2)0-4-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元杂环基，-NR3C(O)O(CH2)0-4-C6-10芳基，或-NR3C(O)O(CH2)0-4-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基，其中该炔基任选地被一至三个R2取代，并且该碳环基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被一至五个R5取代；
R1h′是C4-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C2-6卤代烷基，C1-6烷氧基，C1-3卤代烷氧基，CN，-C(O)OH，-C(O)OC1-6烷基，-(CH2)0-4-C(O)NH2，-(CH2)0-4-C(O)NH(R13)，-(CH2)0-4-C(O)N(R13)2，-(CH2)0-6-C3-7碳环基，-(CH2)0-6-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元杂环基，-C6-10芳基，-(CH2)2-6C6-10芳基，-(CH2)0-6-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基，-(CH2)0-4NR3(CH2)0-4-C3-7碳环基，-(CH2)0-4NR3(CH2)0-4-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元杂环基，-(CH2)0-4NR3(CH2)0-4-C6-10芳基，-(CH2)0-4NR3(CH2)0-4-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基，-(CH2)0-4-NR3C(O)-C3-7碳环基，-(CH2)0-4-NR3C(O)-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元杂环基，-(CH2)0-4-NR3C(O)-C6-10芳基，-(CH2)0-4-NR3C(O)-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基，-NR3C(O)O(CH2)0-4-C3-7碳环基，-NR3C(O)O(CH2)0-4-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元杂环基，-NR3C(O)O(CH2)0-4-C6-10芳基，或-NR3C(O)O(CH2)0-4-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基，其中该炔基任选地被一至三个R2取代，该杂环基被一至五个R5取代，并且该碳环基、芳基和杂芳基任选地被一至五个R5取代；
R1i是H，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C1-6卤代烷基，C1-6烷氧基，C1-3卤代烷氧基，CN，-C(O)OH，-C(O)OC1-6烷基，-(CH2)0-4-C(O)NH2，-(CH2)0-4-C(O)NH(R13)，-(CH2)0-4-C(O)N(R13)2，-(CH2)0-6-C3-7碳环基，-(CH2)0-6-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元杂环基，-(CH2)0-6 C6-10芳基，-(CH2)0-6-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基，-(CH2)0-4NR3(CH2)0-4-C3-7碳环基，-(CH2)0-4NR3(CH2)0-4-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元杂环基，-(CH2)0-4NR3(CH2)0-4-C6-10芳基，-(CH2)0-4NR3(CH2)0-4-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基，-(CH2)0-4-NR3C(O)-C3-7碳环基，-(CH2)0-4-NR3C(O)-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元杂环基，-(CH2)0-4-NR3C(O)-C6-10芳基，-(CH2)0-4-NR3C(O)-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基，-NR3C(O)O(CH2)0-4-C3-7碳环基，-NR3C(O)O(CH2)0-4-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元杂环基，-NR3C(O)O(CH2)0-4-C6-10芳基、或-NR3C(O)O(CH2)0-4-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基，其中该炔基任选地被一至三个R2取代，并且该碳环基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被一至五个R5取代；
R1j是H，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C1-6卤代烷基，C1-6烷氧基，C1-3卤代烷氧基，卤素，CN，-C(O)OH，-C(O)OC1-6烷基，-(CH2)0-4-C(O)NH2，-(CH2)0-4-C(O)NH(R13)，-(CH2)0-4-C(O)N(R13)2，-(CH2)0-6-C3-7碳环基，-(CH2)0-6-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元杂环基，-(CH2)0-6C6-10芳基，-(CH2)0-6-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基，-(CH2)0-4NR3(CH2)0-4-C3-7碳环基，-(CH2)0-4NR3(CH2)0-4-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元杂环基，-(CH2)0-4NR3(CH2)0-4-C6-10芳基，-(CH2)0-4NR3(CH2)0-4-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基，-(CH2)0-4-NR3C(O)-C3-7碳环基，-(CH2)0-4-NR3C(O)-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元杂环基，-(CH2)0-4-NR3C(O)-C6-10芳基，-(CH2)0-4-NR3C(O)-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基，-NR3C(O)O(CH2)0-4-C3-7碳环基，-NR3C(O)O(CH2)0-4-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元杂环基，-NR3C(O)O(CH2)0-4-C6-10芳基、或-NR3C(O)O(CH2)0-4-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基，其中该炔基任选地被一至三个R2取代，并且该碳环基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被一至五个R5取代；
其中苯并噁唑环上的R1d、R1i和R1j不都同时是H；
每个R1k独立地选自H，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C1-6卤代烷基，C1-6烷氧基，C1-3卤代烷氧基，卤素，CN，-C(O)OH，-C(O)OC1-6烷基，-(CH2)0-4-C(O)NH2，-(CH2)0-4-C(O)NH(R13)，-(CH2)0-4-C(O)N(R13)2，-(CH2)0-6-C3-7碳环基，-(CH2)0-6-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元杂环基，-(CH2)0-6C6-10芳基，-(CH2)0-6-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基，-C(O)O(CH2)0-4-C3-7碳环基，-C(O)O(CH2)0-4-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元杂环基，-C(O)O(CH2)0-4-C6-10芳基，或-C(O)O(CH2)0-4-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基，其中该炔基任选地被一至三个R2取代，并且该碳环基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被一至五个R5取代；
每个R2独立地是NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-6烷基)、-C(O)N(C1-6烷基)2、-NHC(O)R9、-N(R9)C(O)(R9)、-NHS(O)2R9、或-NR9S(O)2R9；
R3是H或C1-6烷基；
R4是H或C1-6烷基；
每个R5独立地是C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C1-6卤代烷基，C1-6烷氧基，C1-3卤代烷氧基，卤素，-OH，-C(O)H，-C(O)(C1-6烷基)，-C(O)(C6-10芳基)，-C(O)(5元或6元杂芳基)，-C(O)(C3-7碳环基)，-C(O)(5元至7元杂环基)，-(CH2)0-3C(O)OC1-6烷基，-C(O)NH2，-C(O)NH(C1-6烷基)，-C(O)N(C1-6烷基)2，-NHC(O)R9，-N(R9)C(O)(R9)，-NH2，-NH(C1-6烷基)，-N(C1-6烷基)2，-NHC(O)O(R9)，-N(R9)C(O)O(R9)，-NHS(O)2R9，-NR9S(O)2R9，-S(O)qNHR9，-S(O)qN(R9)2，-S(O)qR9，C1-6羟基烷基，-O(CH2)1-3CN，CN，-O(CH2)0-6-C3-7碳环基，-O(CH2)0-6-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元杂环基，-O(CH2)0-3(C6-C10)芳基，金刚烷基，-O(CH2)0-3-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基，-(CH2)0-6-C3-7碳环基，-(CH2)0-6-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元杂环基，-(CH2)0-6-C6-10芳基，和-(CH2)0-6-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基，其中该烷基任选地被一至三个R6取代，并且该碳环基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被一至四个R8取代；或者两个R5当在相邻原子上时与它们所附接的原子一起形成C3-7碳环基或包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元杂环基，其中该碳环基和杂环基任选地被一至三个R6取代；或者两个R5当在相邻原子上时与它们所附接的原子一起形成C6-10芳基或包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基；或者两个R5当在同一原子上时与它们所附接的原子一起形成C3-7螺碳环基或包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元螺杂环基，其中该螺碳环基和螺杂环基任选地被一至四个R10取代；或者两个R5当在同一碳原子上时形成＝(O)；
R6是-NH2，-NH(C1-6烷基)，-N(C1-6烷基)2，C6-10芳基，或包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基，其中该芳基和杂芳基任选地被一至三个R7取代；
每个R7独立地是C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-3卤代烷氧基、卤素、或C6-10芳基；
每个R8独立地是C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、卤素、或-OH；
R9是C1-6烷基，C1-6卤代烷基，包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元杂环基，C6-10杂芳基，或包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基，其中该芳基和杂芳基任选地被一至三个R11取代；
每个R10是C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、或卤素；或者
两个R10当在相邻原子上时与它们所附接的原子一起形成C6-10芳基或包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基；
每个R11独立地是C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-NHC(O)(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)C(O)(C1-6烷基)、或卤素；或者
两个R11当在相邻原子上时与它们所附接的原子一起形成C6-10芳基或包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基，其中该芳基和杂芳基任选地被一至三个R12取代；
每个R12独立地是C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、或C1-3卤代烷氧基；
R13在每次出现时独立地是C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C6-10芳基，或包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基，其中该烷基任选地被一至两个C1-6烷氧基取代，并且该芳基和杂芳基任选地被一至三个R14取代；
每个R14独立地是C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C1-6烷氧基，C1-3卤代烷氧基，卤素，C6-10芳基，或包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基；
R15是H或C1-6烷基；并且
q是0、1、或2。
实施例71：如实施例70所述的化合物，其中Rd1是H。
实施例72：如实施例70所述的化合物，其中Rd1是-CH2OC(O)R15、-CH2OP(O)OHOR15、或-CH2OP(O)(R15)2。
实施例73：如实施例70-72中任一项所述的化合物，其中Rd2是H。
实施例74：如实施例70-73中任一项所述的化合物，其中Rd1和Rd2各自独立地是H。
实施例75：如实施例70-74中任一项所述的化合物，其中R1d是H。
实施例76：如实施例70-75中任一项所述的化合物，其中Rd3是
Figure BDA0003540928020001691
Figure BDA0003540928020001701
Figure BDA0003540928020001711
Figure BDA0003540928020001721
Figure BDA0003540928020001731
Figure BDA0003540928020001741
实施例77：如实施例70-76中任一项所述的化合物，其中Rd3是
Figure BDA0003540928020001742
Figure BDA0003540928020001751
Figure BDA0003540928020001761
实施例78：如实施例70-77中任一项所述的化合物，其中该化合物具有选自以下的式：
Figure BDA0003540928020001762
Figure BDA0003540928020001771
Figure BDA0003540928020001781
或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体。
实施例79：如实施例68-78中任一项所述的化合物，其中该化合物选自：
1-(苯并呋喃-3-基)二氢嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；
1-(6-乙炔基苯并呋喃-3-基)二氢嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；
1-(6-乙炔基苯并呋喃-3-基)二氢嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；
1-(5-碘苯并呋喃-3-基)二氢嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；
1-(6-碘苯并呋喃-3-基)二氢嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；
苯基(3-(2，4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯并呋喃-5-基)氨基甲酸酯；
1-(6-氯吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)二氢嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；
1-(7-(1-苄基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)二氢嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；
1-(7-(1-(4-(叔丁基)苯甲酰基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)二氢嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；
1-(6-(1-苄基哌啶-4-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)二氢嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；
1-(6-(3-(二甲基氨基)丙-1-炔-1-基)苯并呋喃-3-基)二氢嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；
N-苄基-3-(2，4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯并呋喃-6-甲酰胺；
1-(6-甲基苯并[d]异噁唑-3-基)二氢嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；
1-(5-氯苯并[d]异噁唑-3-基)二氢嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；
1-(6-(4-甲基苯乙氧基)苯并[d]异噁唑-3-基)二氢嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；
1-(6-(1-苄基哌啶-4-基)喹啉-3-基)嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；
1-(7-(1-苄基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；以及
1-(7-溴咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；
或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体。
实施例80：一种药物组合物，该药物组合物包含如实施例68-79中任一项所述的化合物或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，以及药学上可接受的载体或赋形剂。
实施例81：如实施例80所述的药物组合物，该药物组合物进一步包含至少一种另外的药物药剂。
实施例82：如实施例80或实施例8114所述的药物组合物，用于在治疗或预防小脑蛋白介导的障碍、疾病或病症中使用。
实施例83：如实施例80或实施例81所述的药物组合物，用于在治疗或预防呼吸障碍、增殖性障碍、自身免疫性障碍、自身炎性障碍、炎性障碍、神经障碍、或感染性疾病或障碍中使用。
实施例84：一种调节生物样品中的小脑蛋白的方法，该方法包括使该样品与如实施例68-79中任一项所述的化合物或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体接触。
实施例85：一种与小脑蛋白复合物结合并改变其特异性以诱导生物样品中选自表1列出的组的复合物相关蛋白的泛素化和降解的方法，该方法包括使该样品与如实施例68-79中任一项所述的化合物或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体接触。
实施例86：一种在受试者中治疗或预防小脑蛋白介导的障碍、疾病或病症的方法，该方法包括向该受试者施用如实施例68-79中任一项所述的化合物或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体。
实施例87：如实施例86所述的方法，其中该障碍、疾病或病症是呼吸障碍、增殖性障碍、自身免疫性障碍、自身炎性障碍、炎性障碍、神经障碍、或感染性疾病或障碍。
实施例88：如实施例87所述的方法，其中该障碍、疾病或病症是增殖性障碍。
实施例89：如实施例88所述的方法，其中该增殖性障碍是癌症。
实施例90：如实施例87所述的方法，其中该障碍、疾病或病症是神经障碍。
实施例91：一种在有需要的受试者中治疗或预防呼吸障碍、增殖性障碍、自身免疫性障碍、自身炎性障碍、炎性障碍、神经障碍、或感染性疾病或障碍的方法，该方法包括向该受试者施用治疗有效量的如实施例68-79中任一项所述的化合物或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体。
实施例92：如实施例91所述的方法，其中该障碍或疾病是增殖性障碍。
实施例93：如实施例92所述的方法，其中该增殖性障碍是癌症。
实施例94：如实施例91所述的方法，其中该障碍或疾病是神经障碍。
实施例95：如实施例68-79中任一项所述的化合物或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体在制备药物中的用途，该药物用于在有需要的受试者中治疗或预防呼吸障碍、增殖性障碍、自身免疫性障碍、自身炎性障碍、炎性障碍、神经障碍、或感染性疾病或障碍。
实施例96：如实施例68-79中任一项所述的化合物或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体在制备药物中的用途，该药物用于治疗或预防癌症。
实施例97：一种降解生物样品中的靶蛋白的方法，该方法包括使该靶蛋白与如实施例68-79中任一项所述的化合物或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体接触，其中该靶蛋白选自表1列出的组。
实施例98：一种在受试者中治疗或预防靶蛋白介导的障碍、疾病或病症的方法，该方法包括向该受试者施用如实施例68-79中任一项所述的化合物或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体。
实施例99：如实施例98所述的方法，其中该障碍、疾病或病症是增殖性障碍。
实施例100：如实施例99所述的方法，其中该增殖性障碍是癌症。
实施例101：如实施例98所述的方法，其中该障碍、疾病或病症是神经障碍。
实施例102：一种在受试者中治疗或预防癌症的方法，该方法包括向该受试者施用如实施例68-79中任一项所述的化合物或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体。
实施例103：如实施例68-79中任一项所述的化合物或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，用于在有需要的受试者中治疗或预防呼吸障碍、增殖性障碍、自身免疫性障碍、自身炎性障碍、炎性障碍、神经障碍、或感染性疾病或障碍中使用。
实施例104：如实施例68-79中任一项所述的化合物或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，用于在治疗或预防癌症中使用。
实施例105：如实施例68-79中任一项所述的化合物或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体在制备药物中的用途，该药物用于在受试者中治疗或预防靶蛋白介导的障碍、疾病或病症。
实施例106：如实施例68-79中任一项所述的化合物或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，用于在受试者中治疗或预防靶蛋白介导的障碍、疾病或病症中使用。
在一个实施例中，靶蛋白包含β-发夹。
在一个实施例中，靶蛋白是含有β-转角的蛋白质。在另一个实施例中，含有β-转角的蛋白质是选自表1列出的组的蛋白质。
在一个实施例中，靶蛋白选自由以下组成的组：
表1：
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在本披露的另一个实施例中，本披露的化合物是对映异构体。在一些实施例中，化合物是(S)-对映异构体。在其他实施例中，化合物是(R)-对映异构体。在又其他实施例中，本披露的化合物可以是(+)或(-)对映异构体。
应理解的是，所有异构形式包括在本披露内，包括其混合物。如果化合物含有双键，则取代基可以处于E或Z构型。如果化合物含有二取代的环烷基，则环烷基取代基可以具有顺式构型或反式构型。所有互变异构形式也包括在内。
本披露的化合物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、和前药能以它们的互变异构形式存在(例如，作为酰胺或亚胺醚)。所有此类互变异构形式在本文中都被认为是本披露的一部分。
本披露的化合物可以含有不对称中心或手性中心，并且因此以不同的立体异构形式存在。意图是本披露的化合物的所有立体异构形式及其混合物(包括外消旋混合物)均构成本披露的一部分。此外，本披露包括所有几何异构体和位置异构体。例如，如果本披露的化合物包含双键或稠合环，则顺式形式和反式形式两者以及混合物都包括在本披露的范围内。本文披露的每种化合物包括符合化合物一般结构的所有对映异构体。化合物可以处于外消旋或对映异构体纯的形式，或就立体化学而言的任何其他形式。测定结果可以反映针对外消旋形式、对映异构体纯的形式或就立体化学而言的任何其他形式收集的数据。
非对映异构体混合物可以基于其物理化学差异，通过本领域技术人员熟知的方法(像例如通过色谱法和/或分步结晶)分成其单独的非对映异构体。对映异构体可以如下分离：通过与适当的光学活性化合物(例如，手性助剂，如手性醇或莫舍酸氯化物(Mosher'sacid chlorid))反应将对映异构体混合物转变成非对映混合物，分离这些非对映异构体，并将单独的非对映异构体转变(例如，水解)成对应的纯对映异构体。此外，本披露的一些化合物可以是阻转异构体(例如，取代的联芳基)并且被认为是本披露的一部分。还可以使用手性HPLC柱分离对映异构体。
本披露的化合物还可能以不同的互变异构形式存在，并且所有此类形式都包括在本披露的范围内以及化学结构和名称中。此外，例如，化合物的所有酮-烯醇和亚胺-烯胺形式都包括在本披露中。
本披露的化合物(包括那些化合物的盐、溶剂化物、酯、和前药，以及前药的盐、溶剂化物和酯)的所有立体异构体(例如，几何异构体、光学异构体等)，例如由于不同取代基上的不对称碳而可能存在的那些(包括对映异构形式(甚至可以在没有不对称碳的情况下存在)、旋转异构形式、阻转异构体、和非对映异构形式)包括在本披露的范围内，位置异构体(像例如，4-吡啶基和3-吡啶基)也包括在本披露的范围内。(例如，如果具有式(I)的化合物包含双键或稠合环，则顺式形式和反式形式两者以及混合物都包括在本披露的范围内。此外，例如，化合物的所有酮-烯醇和亚胺-烯胺形式都包括在本披露中)。本披露的化合物的单独的立体异构体可以例如基本上不含其他异构体，或者例如作为外消旋体或与所有其他的、或其他选择的立体异构体混合。
本披露的化合物的手性中心可具有IUPAC 1974推荐定义的S构型或R构型。在某些实施例中，每个不对称的原子在(R)-构型或(S)-构型中具有至少50％对映异构体过量、至少60％对映异构体过量、至少70％对映异构体过量、至少80％对映异构体过量、至少90％对映异构体过量、至少95％对映异构体过量或至少99％对映异构体过量。如果可能，在具有不饱和双键的原子上的取代可以按顺式-(Z)-或反式-(E)-形式存在。
术语“盐”、“溶剂化物”、“酯”、“前药”等的使用旨在同样适用于发明化合物的对映异构体、立体异构体、旋转异构体、互变异构体、位置异构体、外消旋体、或前药的盐、溶剂化物、酯、和前药。
本披露的化合物可以形成盐，这些盐也在本披露的范围内。除非另有指示，否则提及具有本文的具有式的化合物通常理解为包括提及其盐。
可以分离化合物和中间体并将其作为化合物本身使用。本文给出的任何式还旨在表示化合物的未标记形式以及同位素标记形式。同位素标记的化合物具有由本文给出的式表示的结构，除了一个或多个原子被具有所选原子质量或质量数的原子代替。可以掺入本披露的化合物的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氯的同位素，以及例如分别是2H、3H、11C、13C、14C、15N、18F、31P、32P。本披露包括如本文所定义的各种同位素标记的化合物，例如其中存在放射性同位素(例如3H、13C、和14C)的那些化合物。此类同位素标记的化合物可用于代谢研究(用14C)、反应动力学研究(用例如2H或3H)、检测或成像技术(诸如正电子发射断层扫描(PET)或单光子发射计算机断层扫描(SPECT)，包括药物或底物组织分布测定)，或用于患者的放射性治疗。特别地，18F、11C、或标记的化合物对于PET或SPECT研究可能是特别希望的。
此外，用较重的同位素，特别是氘(即，2H或D)取代可以提供来源于更大的代谢稳定性(例如，体内半衰期延长、剂量需求减少、CYP450抑制减少(竞争性的或时间依赖性的)或治疗指数的改善)的某些治疗优点。例如，用氘取代可以调节未氘代的化合物的不希望的副作用，例如竞争性CYP450抑制、时间依赖性CYP450失活等。应理解的是，在本文上下文中的氘被认为是本披露的化合物中的取代基。此类较重的同位素(特别是氘)的浓度可以由同位素富集因子来限定。如本文所使用的，术语“同位素富集因子”是指同位素丰度与特定同位素的天然丰度之间的比率。如果本披露的化合物中的取代基指示氘，这种化合物具有针对每个指定的氘原子的同位素富集因子为至少3500(在每个表示的氘原子上52.5％氘掺入)、至少4000(60％氘掺入)、至少4500(67.5％氘掺入)、至少5000(75％氘掺入)、至少5500(82.5％氘掺入)、至少6000(90％氘掺入)、至少6333.3(95％氘掺入)、至少6466.7(97％氘掺入)、至少6600(99％氘掺入)、或至少6633.3(99.5％氘掺入)。
本披露的同位素标记的化合物通常可以通过本领域技术人员已知的常规技术进行制备，或者通过使用适当的同位素标记的试剂代替非同位素标记的试剂，进行下文描述的方案或实例及制备中披露的程序进行制备。
根据本披露的药学上可接受的溶剂化物包括其中结晶溶剂可以被同位素取代的那些，例如，D2O、d6-丙酮、d6-DMSO。
在一些实施例中，通过EC50测量靶蛋白的降解。
可以通过EC50值确定效力。如在基本相似的降解条件下所确定的，具有较低EC50值的化合物相对于具有较高EC50值的化合物是更有效的降解剂。在一些实施例中，基本相似的条件包括确定表达特异性蛋白或其任何片段的细胞中蛋白水平的降解。
本披露涉及如本文所述的化合物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，以及药物组合物，这些药物组合物包含一个或多个如本文所述的化合物或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体。
E.使用具有式(I)的化合物的方法
本文描述的化合物和组合物通常用于调节CRBN。本披露的另一方面涉及调节有需要的受试者中的靶蛋白的方法，该方法包括向该受试者施用治疗有效量的本文披露的化合物或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，或者包含本文披露的化合物或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体的药物组合物。在一个实施例中，靶蛋白是选自表1中列出的靶蛋白之一的靶蛋白。
在另一方面，本披露涉及抑制有需要的受试者中的靶蛋白的方法，该方法包括向该受试者施用治疗有效量的本文披露的化合物或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，或者包含本文披露的化合物或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体的药物组合物。在一个实施例中，靶蛋白是选自表1中列出的靶蛋白之一的靶蛋白。
本披露的另一方面涉及调节或抑制有需要的受试者中的靶蛋白的方法，该方法包括向该受试者施用治疗有效量的本文披露的化合物或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，或者包含本文披露的化合物或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体的药物组合物。在一个实施例中，靶蛋白是选自表1中列出的靶蛋白之一的靶蛋白。
在另一方面，本披露涉及在有需要的受试者中治疗或预防由靶蛋白介导的呼吸障碍、增殖性障碍、自身免疫性障碍、自身炎性障碍、炎性障碍、神经障碍、和感染性疾病或障碍的方法，该方法包括向该受试者施用治疗有效量的本文披露的化合物或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，或者包含本文披露的化合物或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体的药物组合物。在一个实施例中，障碍是由表1中列出的靶蛋白介导的。
本披露的另一方面涉及在有需要的受试者中治疗或预防癌症的方法，该方法包括向该受试者施用治疗有效量的本文披露的化合物或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，或者包含本文披露的化合物或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体的药物组合物。
在另一方面，本披露提供具有式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)、(Il)、(Im)、(In)、(Io)、(Ip)、(Iq)、(Ir)、(Is)、(It)、(Iu)、(Iv)、(Iw)、(Ix)、(Iy)、(Iz)、(Iaa)、(Iab)、(Iac)、(Iad)、(Iae)、(Iaf)、(Iag)、(Iah)、(Iai)、(Iaj)、(Iak)、(Ial)或(Iam)的化合物，或化合物I-1至I-18，或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，用于在有需要的受试者中抑制或调节靶蛋白中使用。在一个实施例中，靶蛋白是选自表1中列出的靶蛋白之一的靶蛋白。
本披露的另一方面涉及具有式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)、(Il)、(Im)、(In)、(Io)、(Ip)、(Iq)、(Ir)、(Is)、(It)、(Iu)、(Iv)、(Iw)、(Ix)、(Iy)、(Iz)、(Iaa)、(Iab)、(Iac)、(Iad)、(Iae)、(Iaf)、(Iag)、(Iah)、(Iai)、(Iaj)、(Iak)、(Ial)或(Iam)的化合物，或化合物I-1至I-18，或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，用于在有需要的受试者中抑制靶蛋白中使用。在一个实施例中，靶蛋白是选自表1中列出的靶蛋白之一的靶蛋白。
在另一方面，本披露提供药物组合物，这些药物组合物包含具有式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)、(Il)、(Im)、(In)、(Io)、(Ip)、(Iq)、(Ir)、(Is)、(It)、(Iu)、(Iv)、(Iw)、(Ix)、(Iy)、(Iz)、(Iaa)、(Iab)、(Iac)、(Iad)、(Iae)、(Iaf)、(Iag)、(Iah)、(Iai)、(Iaj)、(Iak)、(Ial)或(Iam)的化合物，或化合物I-1至I-18，或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，用于在有需要的受试者中抑制或调节靶蛋白中使用。在一个实施例中，靶蛋白是选自表1中列出的靶蛋白之一的靶蛋白。
本披露的另一方面涉及药物组合物，该药物组合物包含具有式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)、(Il)、(Im)、(In)、(Io)、(Ip)、(Iq)、(Ir)、(Is)、(It)、(Iu)、(Iv)、(Iw)、(Ix)、(Iy)、(Iz)、(Iaa)、(Iab)、(Iac)、(Iad)、(Iae)、(Iaf)、(Iag)、(Iah)、(Iai)、(Iaj)、(Iak)、(Ial)或(Iam)的化合物，或化合物I-1至I-18，或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，用于在有需要的受试者中抑制靶蛋白中使用。在一个实施例中，靶蛋白是选自表1中列出的靶蛋白之一的靶蛋白。
在另一方面，本披露涉及药物组合物，该药物组合物包含具有式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)、(Il)、(Im)、(In)、(Io)、(Ip)、(Iq)、(Ir)、(Is)、(It)、(Iu)、(Iv)、(Iw)、(Ix)、(Iy)、(Iz)、(Iaa)、(Iab)、(Iac)、(Iad)、(Iae)、(Iaf)、(Iag)、(Iah)、(Iai)、(Iaj)、(Iak)、(Ial)或(Iam)的化合物，或化合物I-1至I-18，或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体以及药学上可接受的载体，用于在有需要的受试者中抑制靶蛋白中使用。在一个实施例中，靶蛋白是选自表1中列出的靶蛋白之一的靶蛋白。
本披露的另一方面涉及具有式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)、(Il)、(Im)、(In)、(Io)、(Ip)、(Iq)、(Ir)、(Is)、(It)、(Iu)、(Iv)、(Iw)、(Ix)、(Iy)、(Iz)、(Iaa)、(Iab)、(Iac)、(Iad)、(Iae)、(Iaf)、(Iag)、(Iah)、(Iai)、(Iaj)、(Iak)、(Ial)或(Iam)的化合物，或化合物I-1至I-18，或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，包含具有式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)、(Il)、(Im)、(In)、(Io)、(Ip)、(Iq)、(Ir)、(Is)、(It)、(Iu)、(Iv)、(Iw)、(Ix)、(Iy)、(Iz)、(Iaa)、(Iab)、(Iac)、(Iad)、(Iae)、(Iaf)、(Iag)、(Iah)、(Iai)、(Iaj)、(Iak)、(Ial)或(Iam)的化合物，或化合物I-1至I-18，或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体的药物组合物，用于在有需要的受试者中治疗或预防由靶蛋白介导的呼吸障碍、增殖性障碍、自身免疫性障碍、自身炎性障碍、炎性障碍、神经障碍、和感染性疾病或障碍中使用。在一个实施例中，障碍是由表1中列出的靶蛋白介导的。
在另一方面，本披露涉及具有式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)、(Il)、(Im)、(In)、(Io)、(Ip)、(Iq)、(Ir)、(Is)、(It)、(Iu)、(Iv)、(Iw)、(Ix)、(Iy)、(Iz)、(Iaa)、(Iab)、(Iac)、(Iad)、(Iae)、(Iaf)、(Iag)、(Iah)、(Iai)、(Iaj)、(Iak)、(Ial)或(Iam)的化合物，或化合物I-1至I-18，或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，或者包含具有式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)、(Il)、(Im)、(In)、(Io)、(Ip)、(Iq)、(Ir)、(Is)、(It)、(Iu)、(Iv)、(Iw)、(Ix)、(Iy)、(Iz)、(Iaa)、(Iab)、(Iac)、(Iad)、(Iae)、(Iaf)、(Iag)、(Iah)、(Iai)、(Iaj)、(Iak)、(Ial)或(Iam)的化合物，或化合物I-1至I-18，或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体的药物组合物，用于在有需要的受试者中治疗或预防癌症中使用。在一个实施例中，癌症是由表1中列出的靶蛋白介导的。
本披露的另一方面涉及具有式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)、(Il)、(Im)、(In)、(Io)、(Ip)、(Iq)、(Ir)、(Is)、(It)、(Iu)、(Iv)、(Iw)、(Ix)、(Iy)、(Iz)、(Iaa)、(Iab)、(Iac)、(Iad)、(Iae)、(Iaf)、(Iag)、(Iah)、(Iai)、(Iaj)、(Iak)、(Ial)或(Iam)的化合物，或化合物I-1至I-18，或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，或者包含具有式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)、(Il)、(Im)、(In)、(Io)、(Ip)、(Iq)、(Ir)、(Is)、(It)、(Iu)、(Iv)、(Iw)、(Ix)、(Iy)、(Iz)、(Iaa)、(Iab)、(Iac)、(Iad)、(Iae)、(Iaf)、(Iag)、(Iah)、(Iai)、(Iaj)、(Iak)、(Ial)或(Iam)的化合物，或化合物I-1至I-18，或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体的药物组合物，在制造用于在有需要的受试者中抑制或调节靶蛋白的药物中。在一个实施例中，靶蛋白是选自表1中列出的靶蛋白之一的靶蛋白。
在另一方面，本披露涉及具有式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)、(Il)、(Im)、(In)、(Io)、(Ip)、(Iq)、(Ir)、(Is)、(It)、(Iu)、(Iv)、(Iw)、(Ix)、(Iy)、(Iz)、(Iaa)、(Iab)、(Iac)、(Iad)、(Iae)、(Iaf)、(Iag)、(Iah)、(Iai)、(Iaj)、(Iak)、(Ial)或(Iam)的化合物，或化合物I-1至I-18，或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，或者包含具有式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)、(Il)、(Im)、(In)、(Io)、(Ip)、(Iq)、(Ir)、(Is)、(It)、(Iu)、(Iv)、(Iw)、(Ix)、(Iy)、(Iz)、(Iaa)、(Iab)、(Iac)、(Iad)、(Iae)、(Iaf)、(Iag)、(Iah)、(Iai)、(Iaj)、(Iak)、(Ial)或(Iam)的化合物，或化合物I-1至I-18，或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体的药物组合物，在制造用于在有需要的受试者中抑制靶蛋白的药物中的用途。在一个实施例中，靶蛋白是选自表1中列出的靶蛋白之一的靶蛋白。
本披露的另一方面涉及包含具有式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)、(Il)、(Im)、(In)、(Io)、(Ip)、(Iq)、(Ir)、(Is)、(It)、(Iu)、(Iv)、(Iw)、(Ix)、(Iy)、(Iz)、(Iaa)、(Iab)、(Iac)、(Iad)、(Iae)、(Iaf)、(Iag)、(Iah)、(Iai)、(Iaj)、(Iak)、(Ial)或(Iam)的化合物，或化合物I-1至I-18，或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体以及药学上可接受的载体的药物组合物在制造用于在有需要的受试者中治疗靶蛋白介导的障碍、疾病或病症的药物中的用途。在一个实施例中，靶蛋白介导的障碍、疾病或病症选自呼吸障碍、增殖性障碍、自身免疫性障碍、自身炎性障碍、炎性障碍、神经障碍、和感染性疾病或障碍。在一个方面，增殖性障碍是癌症。
在另一方面，本披露涉及具有式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)、(Il)、(Im)、(In)、(Io)、(Ip)、(Iq)、(Ir)、(Is)、(It)、(Iu)、(Iv)、(Iw)、(Ix)、(Iy)、(Iz)、(Iaa)、(Iab)、(Iac)、(Iad)、(Iae)、(Iaf)、(Iag)、(Iah)、(Iai)、(Iaj)、(Iak)、(Ial)或(Iam)的化合物，或化合物I-1至I-18，或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，或者包含具有式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)、(Il)、(Im)、(In)、(Io)、(Ip)、(Iq)、(Ir)、(Is)、(It)、(Iu)、(Iv)、(Iw)、(Ix)、(Iy)、(Iz)、(Iaa)、(Iab)、(Iac)、(Iad)、(Iae)、(Iaf)、(Iag)、(Iah)、(Iai)、(Iaj)、(Iak)、(Ial)或(Iam)的化合物，或化合物I-1至I-18，或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体的药物组合物，在制造用于在有需要的受试者中治疗或预防由靶蛋白介导的癌症的药物中的用途。在一个实施例中，癌症是由表1中列出的靶蛋白介导的。
本披露的另一方面涉及用于在有需要的受试者中治疗或预防由靶蛋白介导的癌症的方法，该方法包括向该受试者施用具有式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)、(Il)、(Im)、(In)、(Io)、(Ip)、(Iq)、(Ir)、(Is)、(It)、(Iu)、(Iv)、(Iw)、(Ix)、(Iy)、(Iz)、(Iaa)、(Iab)、(Iac)、(Iad)、(Iae)、(Iaf)、(Iag)、(Iah)、(Iai)、(Iaj)、(Iak)、(Ial)或(Iam)的化合物，或化合物I-1至I-18，或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，或者包含具有式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)、(Il)、(Im)、(In)、(Io)、(Ip)、(Iq)、(Ir)、(Is)、(It)、(Iu)、(Iv)、(Iw)、(Ix)、(Iy)、(Iz)、(Iaa)、(Iab)、(Iac)、(Iad)、(Iae)、(Iaf)、(Iag)、(Iah)、(Iai)、(Iaj)、(Iak)、(Ial)或(Iam)的化合物，或化合物I-1至I-18，或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体的药物组合物。在一个实施例中，癌症是由表1中列出的靶蛋白介导的。
在另一方面，本披露涉及具有式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)、(Il)、(Im)、(In)、(Io)、(Ip)、(Iq)、(Ir)、(Is)、(It)、(Iu)、(Iv)、(Iw)、(Ix)、(Iy)、(Iz)、(Iaa)、(Iab)、(Iac)、(Iad)、(Iae)、(Iaf)、(Iag)、(Iah)、(Iai)、(Iaj)、(Iak)、(Ial)或(Iam)的化合物，或化合物I-1至I-18，或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，或者包含具有式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)、(Il)、(Im)、(In)、(Io)、(Ip)、(Iq)、(Ir)、(Is)、(It)、(Iu)、(Iv)、(Iw)、(Ix)、(Iy)、(Iz)、(Iaa)、(Iab)、(Iac)、(Iad)、(Iae)、(Iaf)、(Iag)、(Iah)、(Iai)、(Iaj)、(Iak)、(Ial)或(Iam)的化合物，或化合物I-1至I-18，或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体的药物组合物，在制造用于在有需要的受试者中治疗或预防呼吸障碍、增殖性障碍、自身免疫性障碍、自身炎性障碍、炎性障碍、神经障碍、和感染性疾病或障碍的药物中的用途。在一个实施例中，障碍是由表1中列出的靶蛋白介导的。
本披露的另一方面涉及在有需要的受试者中治疗或预防障碍的方法，该方法包括向该受试者施用治疗有效量的具有式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)、(Il)、(Im)、(In)、(Io)、(Ip)、(Iq)、(Ir)、(Is)、(It)、(Iu)、(Iv)、(Iw)、(Ix)、(Iy)、(Iz)、(Iaa)、(Iab)、(Iac)、(Iad)、(Iae)、(Iaf)、(Iag)、(Iah)、(Iai)、(Iaj)、(Iak)、(Ial)或(Iam)的化合物，或化合物I-1至I-18，或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，或者包含具有式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)、(Il)、(Im)、(In)、(Io)、(Ip)、(Iq)、(Ir)、(Is)、(It)、(Iu)、(Iv)、(Iw)、(Ix)、(Iy)、(Iz)、(Iaa)、(Iab)、(Iac)、(Iad)、(Iae)、(Iaf)、(Iag)、(Iah)、(Iai)、(Iaj)、(Iak)、(Ial)或(Iam)的化合物，或化合物I-1至I-18，或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体的药物组合物。
在另一方面，本披露涉及具有式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)、(Il)、(Im)、(In)、(Io)、(Ip)、(Iq)、(Ir)、(Is)、(It)、(Iu)、(Iv)、(Iw)、(Ix)、(Iy)、(Iz)、(Iaa)、(Iab)、(Iac)、(Iad)、(Iae)、(Iaf)、(Iag)、(Iah)、(Iai)、(Iaj)、(Iak)、(Ial)或(Iam)的化合物，或化合物I-1至I-18，或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，或者包含具有式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)、(Il)、(Im)、(In)、(Io)、(Ip)、(Iq)、(Ir)、(Is)、(It)、(Iu)、(Iv)、(Iw)、(Ix)、(Iy)、(Iz)、(Iaa)、(Iab)、(Iac)、(Iad)、(Iae)、(Iaf)、(Iag)、(Iah)、(Iai)、(Iaj)、(Iak)、(Ial)或(Iam)的化合物，或化合物I-1至I-18，或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体的药物组合物，在制造用于在有需要的受试者中治疗或预防障碍的药物中的用途。
本披露的另一方面涉及具有式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)、(Il)、(Im)、(In)、(Io)、(Ip)、(Iq)、(Ir)、(Is)、(It)、(Iu)、(Iv)、(Iw)、(Ix)、(Iy)、(Iz)、(Iaa)、(Iab)、(Iac)、(Iad)、(Iae)、(Iaf)、(Iag)、(Iah)、(Iai)、(Iaj)、(Iak)、(Ial)或(Iam)的化合物，或化合物I-1至I-18，或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，或者包含具有式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)、(Il)、(Im)、(In)、(Io)、(Ip)、(Iq)、(Ir)、(Is)、(It)、(Iu)、(Iv)、(Iw)、(Ix)、(Iy)、(Iz)、(Iaa)、(Iab)、(Iac)、(Iad)、(Iae)、(Iaf)、(Iag)、(Iah)、(Iai)、(Iaj)、(Iak)、(Ial)或(Iam)的化合物，或化合物I-1至I-18，或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体的药物组合物，用于在有需要的受试者中治疗或预防障碍中使用。
在另一方面，本披露提供用于在有需要的受试者中诱导靶蛋白(例如表1中的靶蛋白)降解的方法，该方法包括向该受试者施用治疗有效量的具有式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)、(Il)、(Im)、(In)、(Io)、(Ip)、(Iq)、(Ir)、(Is)、(It)、(Iu)、(Iv)、(Iw)、(Ix)、(Iy)、(Iz)、(Iaa)、(Iab)、(Iac)、(Iad)、(Iae)、(Iaf)、(Iag)、(Iah)、(Iai)、(Iaj)、(Iak)、(Ial)或(Iam)的化合物，或化合物I-1至I-18，或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，或者包含具有式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)、(Il)、(Im)、(In)、(Io)、(Ip)、(Iq)、(Ir)、(Is)、(It)、(Iu)、(Iv)、(Iw)、(Ix)、(Iy)、(Iz)、(Iaa)、(Iab)、(Iac)、(Iad)、(Iae)、(Iaf)、(Iag)、(Iah)、(Iai)、(Iaj)、(Iak)、(Ial)或(Iam)的化合物，或化合物I-1至I-18，或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体的药物组合物。
本披露的另一方面涉及抑制、降低或消除靶蛋白(例如表1中的靶蛋白)的活性的方法，该方法包括向该受试者施用具有式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)、(Il)、(Im)、(In)、(Io)、(Ip)、(Iq)、(Ir)、(Is)、(It)、(Iu)、(Iv)、(Iw)、(Ix)、(Iy)、(Iz)、(Iaa)、(Iab)、(Iac)、(Iad)、(Iae)、(Iaf)、(Iag)、(Iah)、(Iai)、(Iaj)、(Iak)、(Ial)或(Iam)的化合物，或化合物I-1至I-18，或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，或者包含具有式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)、(Il)、(Im)、(In)、(Io)、(Ip)、(Iq)、(Ir)、(Is)、(It)、(Iu)、(Iv)、(Iw)、(Ix)、(Iy)、(Iz)、(Iaa)、(Iab)、(Iac)、(Iad)、(Iae)、(Iaf)、(Iag)、(Iah)、(Iai)、(Iaj)、(Iak)、(Ial)或(Iam)的化合物，或化合物I-1至I-18，或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体的药物组合物。
在另一方面，本披露提供在有需要的受试者中治疗或预防癌症的方法，该方法包括向该受试者施用治疗有效量的具有式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)、(Il)、(Im)、(In)、(Io)、(Ip)、(Iq)、(Ir)、(Is)、(It)、(Iu)、(Iv)、(Iw)、(Ix)、(Iy)、(Iz)、(Iaa)、(Iab)、(Iac)、(Iad)、(Iae)、(Iaf)、(Iag)、(Iah)、(Iai)、(Iaj)、(Iak)、(Ial)或(Iam)的化合物，或化合物I-1至I-18，或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，或者包含具有式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)、(Il)、(Im)、(In)、(Io)、(Ip)、(Iq)、(Ir)、(Is)、(It)、(Iu)、(Iv)、(Iw)、(Ix)、(Iy)、(Iz)、(Iaa)、(Iab)、(Iac)、(Iad)、(Iae)、(Iaf)、(Iag)、(Iah)、(Iai)、(Iaj)、(Iak)、(Ial)或(Iam)的化合物，或化合物I-1至I-18，或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体的药物组合物。
在另一方面，本披露提供在有需要的受试者中治疗或预防由靶蛋白(例如表1中的靶蛋白)介导的癌症的方法，该方法包括向该受试者施用治疗有效量的具有式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)、(Il)、(Im)、(In)、(Io)、(Ip)、(Iq)、(Ir)、(Is)、(It)、(Iu)、(Iv)、(Iw)、(Ix)、(Iy)、(Iz)、(Iaa)、(Iab)、(Iac)、(Iad)、(Iae)、(Iaf)、(Iag)、(Iah)、(Iai)、(Iaj)、(Iak)、(Ial)或(Iam)的化合物，或化合物I-1至I-18，或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，或者包含具有式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)、(Il)、(Im)、(In)、(Io)、(Ip)、(Iq)、(Ir)、(Is)、(It)、(Iu)、(Iv)、(Iw)、(Ix)、(Iy)、(Iz)、(Iaa)、(Iab)、(Iac)、(Iad)、(Iae)、(Iaf)、(Iag)、(Iah)、(Iai)、(Iaj)、(Iak)、(Ial)或(Iam)的化合物，或化合物I-1至I-18，或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体的药物组合物。
本披露的另一方面涉及具有式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)、(Il)、(Im)、(In)、(Io)、(Ip)、(Iq)、(Ir)、(Is)、(It)、(Iu)、(Iv)、(Iw)、(Ix)、(Iy)、(Iz)、(Iaa)、(Iab)、(Iac)、(Iad)、(Iae)、(Iaf)、(Iag)、(Iah)、(Iai)、(Iaj)、(Iak)、(Ial)或(Iam)的化合物，或化合物I-1至I-18，或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，或者包含具有式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)、(Il)、(Im)、(In)、(Io)、(Ip)、(Iq)、(Ir)、(Is)、(It)、(Iu)、(Iv)、(Iw)、(Ix)、(Iy)、(Iz)、(Iaa)、(Iab)、(Iac)、(Iad)、(Iae)、(Iaf)、(Iag)、(Iah)、(Iai)、(Iaj)、(Iak)、(Ial)或(Iam)的化合物，或化合物I-1至I-18，或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体的药物组合物，用于在有需要的受试者中调节靶蛋白中使用。
在另一方面，本披露提供具有式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)、(Il)、(Im)、(In)、(Io)、(Ip)、(Iq)、(Ir)、(Is)、(It)、(Iu)、(Iv)、(Iw)、(Ix)、(Iy)、(Iz)、(Iaa)、(Iab)、(Iac)、(Iad)、(Iae)、(Iaf)、(Iag)、(Iah)、(Iai)、(Iaj)、(Iak)、(Ial)或(Iam)的化合物，或化合物I-1至I-18，或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，或者包含具有式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)、(Il)、(Im)、(In)、(Io)、(Ip)、(Iq)、(Ir)、(Is)、(It)、(Iu)、(Iv)、(Iw)、(Ix)、(Iy)、(Iz)、(Iaa)、(Iab)、(Iac)、(Iad)、(Iae)、(Iaf)、(Iag)、(Iah)、(Iai)、(Iaj)、(Iak)、(Ial)或(Iam)的化合物，或化合物I-1至I-18，或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体的药物组合物，用于在有需要的受试者中抑制靶蛋白中使用。
本披露的另一方面涉及具有式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)、(Il)、(Im)、(In)、(Io)、(Ip)、(Iq)、(Ir)、(Is)、(It)、(Iu)、(Iv)、(Iw)、(Ix)、(Iy)、(Iz)、(Iaa)、(Iab)、(Iac)、(Iad)、(Iae)、(Iaf)、(Iag)、(Iah)、(Iai)、(Iaj)、(Iak)、(Ial)或(Iam)的化合物，或化合物I-1至I-18，或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，或者包含具有式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)、(Il)、(Im)、(In)、(Io)、(Ip)、(Iq)、(Ir)、(Is)、(It)、(Iu)、(Iv)、(Iw)、(Ix)、(Iy)、(Iz)、(Iaa)、(Iab)、(Iac)、(Iad)、(Iae)、(Iaf)、(Iag)、(Iah)、(Iai)、(Iaj)、(Iak)、(Ial)或(Iam)的化合物，或化合物I-1至I-18，或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体的药物组合物，用于在有需要的受试者中治疗或预防癌症中使用。
在另一方面，本披露提供具有式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)、(Il)、(Im)、(In)、(Io)、(Ip)、(Iq)、(Ir)、(Is)、(It)、(Iu)、(Iv)、(Iw)、(Ix)、(Iy)、(Iz)、(Iaa)、(Iab)、(Iac)、(Iad)、(Iae)、(Iaf)、(Iag)、(Iah)、(Iai)、(Iaj)、(Iak)、(Ial)或(Iam)的化合物，或化合物I-1至I-18，或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，或者包含具有式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)、(Il)、(Im)、(In)、(Io)、(Ip)、(Iq)、(Ir)、(Is)、(It)、(Iu)、(Iv)、(Iw)、(Ix)、(Iy)、(Iz)、(Iaa)、(Iab)、(Iac)、(Iad)、(Iae)、(Iaf)、(Iag)、(Iah)、(Iai)、(Iaj)、(Iak)、(Ial)或(Iam)的化合物，或化合物I-1至I-18，或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体的药物组合物，用于在有需要的受试者中治疗或预防由靶蛋白(例如表1中的靶蛋白)介导的癌症中使用。
在另一方面，本披露提供具有式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)、(Il)、(Im)、(In)、(Io)、(Ip)、(Iq)、(Ir)、(Is)、(It)、(Iu)、(Iv)、(Iw)、(Ix)、(Iy)、(Iz)、(Iaa)、(Iab)、(Iac)、(Iad)、(Iae)、(Iaf)、(Iag)、(Iah)、(Iai)、(Iaj)、(Iak)、(Ial)或(Iam)的化合物，或化合物I-1至I-18，或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，或者包含具有式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)、(Il)、(Im)、(In)、(Io)、(Ip)、(Iq)、(Ir)、(Is)、(It)、(Iu)、(Iv)、(Iw)、(Ix)、(Iy)、(Iz)、(Iaa)、(Iab)、(Iac)、(Iad)、(Iae)、(Iaf)、(Iag)、(Iah)、(Iai)、(Iaj)、(Iak)、(Ial)或(Iam)的化合物，或化合物I-1至I-18，或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体的药物组合物，在制造用于在有需要的受试者中调节靶蛋白(例如，表1中的靶蛋白)的药物中的用途。
本披露的另一方面涉及具有式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)、(Il)、(Im)、(In)、(Io)、(Ip)、(Iq)、(Ir)、(Is)、(It)、(Iu)、(Iv)、(Iw)、(Ix)、(Iy)、(Iz)、(Iaa)、(Iab)、(Iac)、(Iad)、(Iae)、(Iaf)、(Iag)、(Iah)、(Iai)、(Iaj)、(Iak)、(Ial)或(Iam)的化合物，或化合物I-1至I-18，或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，或者包含具有式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)、(Il)、(Im)、(In)、(Io)、(Ip)、(Iq)、(Ir)、(Is)、(It)、(Iu)、(Iv)、(Iw)、(Ix)、(Iy)、(Iz)、(Iaa)、(Iab)、(Iac)、(Iad)、(Iae)、(Iaf)、(Iag)、(Iah)、(Iai)、(Iaj)、(Iak)、(Ial)或(Iam)的化合物，或化合物I-1至I-18，或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体的药物组合物，在制造用于在有需要的受试者中抑制靶蛋白(例如，表1中的靶蛋白)的药物中的用途。
在另一方面，本披露提供具有式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)、(Il)、(Im)、(In)、(Io)、(Ip)、(Iq)、(Ir)、(Is)、(It)、(Iu)、(Iv)、(Iw)、(Ix)、(Iy)、(Iz)、(Iaa)、(Iab)、(Iac)、(Iad)、(Iae)、(Iaf)、(Iag)、(Iah)、(Iai)、(Iaj)、(Iak)、(Ial)或(Iam)的化合物，或化合物I-1至I-18，或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，或者包含具有式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)、(Il)、(Im)、(In)、(Io)、(Ip)、(Iq)、(Ir)、(Is)、(It)、(Iu)、(Iv)、(Iw)、(Ix)、(Iy)、(Iz)、(Iaa)、(Iab)、(Iac)、(Iad)、(Iae)、(Iaf)、(Iag)、(Iah)、(Iai)、(Iaj)、(Iak)、(Ial)或(Iam)的化合物，或化合物I-1至I-18，或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体的药物组合物，在制造用于在有需要的受试者中治疗或预防由靶蛋白(例如，表1中的靶蛋白)介导的癌症的药物中的用途。
本披露的另一方面涉及具有式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)、(Il)、(Im)、(In)、(Io)、(Ip)、(Iq)、(Ir)、(Is)、(It)、(Iu)、(Iv)、(Iw)、(Ix)、(Iy)、(Iz)、(Iaa)、(Iab)、(Iac)、(Iad)、(Iae)、(Iaf)、(Iag)、(Iah)、(Iai)、(Iaj)、(Iak)、(Ial)或(Iam)的化合物，或化合物I-1至I-18，或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，或者包含具有式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)、(Il)、(Im)、(In)、(Io)、(Ip)、(Iq)、(Ir)、(Is)、(It)、(Iu)、(Iv)、(Iw)、(Ix)、(Iy)、(Iz)、(Iaa)、(Iab)、(Iac)、(Iad)、(Iae)、(Iaf)、(Iag)、(Iah)、(Iai)、(Iaj)、(Iak)、(Ial)或(Iam)的化合物，或化合物I-1至I-18，或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体的药物组合物，在制造用于有需要的受试者中治疗或预防癌症的药物中的用途。
所披露的本披露的化合物能以有效量施用，以在受试者中治疗障碍和/或预防其发展。
本申请的化合物可以在与一种或多种治疗剂(药物组合)或方式(例如，非药物疗法)的组合疗法中以治疗有效量施用。例如，其他抗增殖、抗癌、免疫调节或抗炎物质可以发生协同效应。当本申请的化合物与其他疗法联合施用时，共同施用的化合物的剂量当然将根据所用的联合药物的类型、所用的特定药物、所治疗的病症等而变化。
F.组合疗法
组合疗法包括将主题化合物进一步与其他生物学活性成分(例如但不限于第二且不同的抗肿瘤剂、抗增殖剂、抗癌剂、免疫调节剂、抗炎剂、神经治疗剂、抗病毒剂、抗真菌剂、抗寄生生物剂、抗生素或一般抗感染剂)和非药物疗法(例如但不限于手术或辐射治疗)组合施用。例如，本申请的化合物可以与其他药物活性化合物(优选地，能够增强本申请的化合物的作用的化合物)组合使用。本申请的化合物可以同时地(作为单个制剂或单独制剂)或顺序地施用至其他药物疗法或治疗方式。一般而言，组合疗法设想在单个周期或疗程期间施用两种或更多种药物。
另一个实施例是药物组合，该药物组合包含具有式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)、(Il)、(Im)、(In)、(Io)、(Ip)、(Iq)、(Ir)、(Is)、(It)、(Iu)、(Iv)、(Iw)、(Ix)、(Iy)、(Iz)、(Iaa)、(Iab)、(Iac)、(Iad)、(Iae)、(Iaf)、(Iag)、(Iah)、(Iai)、(Iaj)、(Iak)、(Ial)或(Iam)的化合物，或化合物I-1至I-18，或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，以及用于在疗法中同时、分开或顺序使用的一种或多种另外的治疗剂或药物药剂。
在另一个实施例中，另外的治疗剂选自由以下组成的组：抗增殖剂、抗癌剂、免疫调节剂、抗炎剂、神经治疗剂、抗病毒剂、抗真菌剂、抗寄生生物剂、抗生素、和一般抗感染剂。
在另一个实施例中，另外的治疗剂选自由以下组成的组：第二靶蛋白抑制剂。
G.具有式(I)的化合物的施用、药物组合物和给药
所披露的化合物的施用可以经由治疗剂的任何施用方式完成。这些方式包括全身或局部施用，例如口服的、鼻腔的、肠胃外的、经皮的、皮下的、阴道的、颊的、直肠的或局部的施用方式。
取决于预期的施用方式，所披露的组合物可以处于固体、半固体或液体剂型，像例如，注射剂、片剂、栓剂、丸剂、随时间释放的胶囊、酏剂、酊剂、乳液、糖浆、粉末、液体、悬浮液等，有时处于单位剂量，并与常规药物实践一致。它们也能以静脉内(推注和输注两者)、腹膜内、皮下或肌内形式施用，并且所有使用的形式都是药学领域技术人员熟知的。
说明性药物组合物是片剂和明胶胶囊，这些片剂和明胶胶囊包含本披露的化合物和药学上可接受的载体，例如a)稀释剂，例如纯争水、甘油三酯油(如氢化或部分氢化的植物油或其混合物、com油、橄榄油、葵花籽油、红花油、鱼油(如EPA或DHA、或其酯或甘油三酯、或其混合物)、ω-3脂肪酸或其衍生物)、乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纤维素、钠、糖精、葡萄糖和/或甘氨酸；b)滑润剂，例如二氧化硅、滑石、硬脂酸、其镁或钙盐、油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠、和/或聚乙二醇；就片剂而言还包含；c)粘合剂，例如硅酸镁铝、淀粉糊、明胶、黄芪胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、碳酸镁、天然糖如葡萄糖或β-乳糖、玉米甜味剂、天然和合成树胶(如阿拉伯树胶)、黄芪胶或海藻酸钠、蜡和/或聚乙烯吡咯烷酮，如果需要的话；d)崩解剂，例如淀粉、琼脂、甲基纤维素、膨润土、黄原胶、海藻酸或其钠盐、或泡腾混合物；e)吸收剂、着色剂、香料和甜味剂；f)乳化剂或分散剂，如Tween 80、Labrasol、HPMC、DOSS、caproyl 909、labrafac、labrafil、peceol、transcutol、capmul MCM、capmul PG-12、captex 355、gelucire、维生素E TGPS或其他可接受的乳化剂；和/或g)增强化合物吸收的药剂，例如环糊精、羟基丙基-环糊精、PEG400、PEG200。
液体(特别是可注射的)组合物可以例如通过溶解、分散等制备。例如，所披露的化合物溶解于药学上可接受的溶剂(像例如，水、盐水、水性右旋糖、丙三醇、乙醇等)中或与其混合，由此形成可注射的等渗溶液或悬浮液。蛋白质(例如白蛋白、乳糜微滴颗粒、或血清蛋白)可以用于溶解所披露的化合物。
所披露的化合物还可以配制成栓剂，该栓剂能以脂肪乳液或悬浮液制备；使用聚亚烷基二醇(例如丙二醇)作为载体。
所披露的化合物还能以脂质体递送系统(例如小单层囊泡、大单层囊泡、和多室脂质体)的形式施用。脂质体可以由多种磷脂(含有胆固醇、硬脂酰胺或磷脂酰胆碱)形成。
在一些实施例中，脂质组分的膜与药物的水溶液水合以形成包封药物的脂质层，如美国专利号5,262,564(将其通过引用以其全文特此并入)中所述的。
所披露的化合物还可以通过使用单克隆抗体作为与所披露的化合物偶联的单独的载体来递送。所披露的化合物还可以与作为可靶向药物载体的可溶性聚合物偶联。此类聚合物可以包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟基丙基甲基丙烯酰胺-苯酚、聚羟基乙基天冬酰胺苯酚、或被棕榈酰残基取代的聚乙烯氧化物聚赖氨酸。此外，所披露的化合物可以与一类可用于实现药物控制释放的可生物降解聚合物(例如聚乳酸、聚ε己内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚乙缩醛、聚二氢吡喃、聚氰基丙烯酸酯、和交联的或两亲性水凝胶的嵌段共聚物)偶联。在一个实施例中，所披露的化合物不与聚合物(例如聚羧酸聚合物或聚丙烯酸酯)共价结合。
肠胃外的可注射施用通常用于皮下的、肌内的或静脉内的注射和输注。注射剂能以常规形式制备(作为液体溶液或悬浮液，或适于在注射前溶解在液体中的固体形式)。
本披露的另一方面涉及药物组合物，这些药物组合物包含具有式(I)的化合物和药学上可接受的载体。药学上可接受的载体可以进一步包括赋形剂、稀释剂、或表面活性剂。
组合物可分别根据常规混合、制粒或包衣方法制备，并且本发明的药物组合物可含有按重量或体积计从约0.1％至约99％、从约5％至约90％、或从约1％至约20％的所披露的化合物。
在一个实施例中，本披露提供了试剂盒，该试剂盒包含两种或更多种分开的药物组合物，其中至少一种药物组合物含有本披露的化合物。在一个实施例中，试剂盒包含用于单独地保留所述组合物的装置，诸如容器、分开的瓶、或分开的箔袋。这种试剂盒的实例是泡罩包装，如典型地用于包装片剂、胶囊等。
本披露的试剂盒可用于施用不同剂型(例如，口服及肠胃外)，用于以不同剂量间隔施用分开的组合物、或用于相对在彼此滴定分开的组合物。为有助在依从性，本披露的试剂盒典型地包含用于施用的用法说明书。
利用所披露的化合物的给予方案根据多种因素选择，这些因素包括患者的类型、种类、年龄、体重、性别和医疗状况；待治疗的病症的严重程度；施用途径；患者的肾功能或肝功能；和使用的所披露的特定化合物。拥有普通技能的医师或兽医都可以容易地确定并在处方中开出预防、对抗或阻止病症进展所需的药物的有效量。
当用于所指示的作用时，所披露的化合物的有效剂量范围为治疗该病症所需的从约0.5mg至约5000mg的所披露的化合物。用于体内或体外使用的组合物可含有约0.5、5、20、50、75、100、150、250、500、750、1000、1250、2500、3500、或5000mg的所披露的化合物，或剂量列表中从一个量到另一个量的范围。在一个实施例中，组合物处于可以刻痕的片剂的形式。
实例
通过以下实例和合成方案进一步说明本披露，这些实例和合成方案不应解释为将本披露的范围或精神限制于本文描述的具体程序。应理解，这些实例被提供用来说明某些实施例，并且本披露的范围不旨被其限制。应进一步理解，在不脱离本披露的精神和/或所附权利要求的范围的情况下，可以采取可为本领域技术人员提出的各种其他实施例、修改和其等效物。
本披露的化合物可通过有机合成领域中已知的方法制备。在所有方法中，应理解，可以在必要时根据化学的一般原理使用针对敏感或反应性基团的保护基团。根据有机合成的标准方法操作保护基团(T.W.Green和P.G.M.Wuts(1999)Protective Groups inOrganic Synthesis[有机合成中的保护基团]，第3版，John Wiley&Sons[约翰威立父子出版公司])。使用对本领域技术人员显而易见的方法，在化合物合成的方便阶段除去这些基团。
本领域技术人员将认识到在本披露的化合物中是否存在立体中心。因此，本披露包括两种可能的立体异构体(除非在合成中指出)并且不仅包括外消旋化合物，还包括单独的对映异构体和/或非对映异构体。当需要化合物作为单一对映异构体或非对映异构体时，可以通过立体定向合成或通过拆分最终产物或任何方便的中间体来获得。最终产物、中间体或起始材料的拆分可受到本领域已知的任何合适方法的影响。参见，例如，“Stereochemistry of Organic Compounds[有机化合物的立体化学]”，E.L.Eliel，S.H.Wilen，和L.N.Mander(Wiley-Interscience[威利国际科学]，1994)。
本文描述的化合物可以由可商购的起始材料制备或使用已知的有机、无机和/或酶促方法合成。
任何所得立体异构体混合物可以基于组分的物理化学差异例如通过色谱法和/或分级结晶被分离成纯的或基本上纯的几何或光学异构体、非对映异构体、外消旋体。
分析方法、材料和仪器
除非另有说明，否则使用如从商业供应商处收到的试剂和溶剂。除非另有说明，否则在Bruker Avance光谱仪或Varian Oxford 400MHz光谱仪上获得质子核磁共振(NMR)光谱。光谱以ppm(δ)给出，并且以赫兹报告偶联常数J。将四甲基硅烷(TMS)用作内标。相对于二甲基亚砜(δ2.50)、甲醇(δ3.31)、氯仿(δ7.26)或NMR光谱数据中所示的其他溶剂，以ppm报告化学位移。将少量干燥样品(2-5mg)溶于适当的氘代溶剂(1mL)中。化学名称使用来自剑桥软件(CambridgeSoft)的ChemBioDraw Ultra v14生成。
LC/MS条件：使用Waters系统(柱：Waters Acquity UPLC BEH C18 1.7um，2.1x30mm(部件号：186002349))进行液相色谱(LC)分析；流速：1mL/min；温度：55℃(柱温)；流动相组成：A)水中的0.05％甲酸，B)甲醇中的0.04％甲酸。
使用Waters系统(Acquity UPLC和Micromass ZQ质谱仪)或Agilent-1260Infinity(6120四极杆)收集质谱(ESI-MS)；除非另有说明，否则报告的所有质量均为质子化的母离子的m/z。将样品溶解于可获得的溶剂(例如MeCN、DMSO或MeOH)中，并使用自动化样品处理器直接注入柱中。
以下实例和本文其他地方使用的缩写词是：
aq. 水溶液
Bn 苄基
BnBr 苄基溴
Boc 叔丁基氧基羰基
br 宽峰
brs 宽单重峰
CDI 1，1′-羰基二咪唑
d 双重峰
DCM 二氯甲烷
dd 双重双重峰
ddd 双重双重双重峰
DIAD 偶氮二甲酸二异丙酯
DIPEA N，N-二异丙基乙胺
DMA 二甲基乙酰胺
DMF N，N-二甲基甲酰胺
DMSO 二甲亚砜
dq 双四重峰
dt 双三重峰
dtd 双重三重双重峰
EC50 半最大有效浓度(相对的)
Et 乙基
EtOAc 乙酸乙酯
EtOH 乙醇或乙基醇
Et3N 三乙胺
equiv 当量
h、hr或hrs 小时
hept 七重峰
HATU 1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐
HPLC 高效液相色谱法
HRMS 高共振质谱法
g 克
i-Pr 异丙基
i-PrOH或IPA 异丙醇或异丙基醇
i-Pr2NEt N，N-二异丙基乙胺
Me 甲基
MeCN 乙腈
MeOH 甲醇
m 多重峰
M 摩尔
mg 毫克
MHz 兆赫
min 分钟
mL 毫升
mmol 毫摩尔
MS 质谱法
NaBH(OAc)3 三乙酰氧基硼氢化钠
NIS N-碘代琥珀酰亚胺
NMR 核磁共振
PMB 对甲氧基苄基
PMB-Cl 4-甲氧基苄基氯
p-TsOH 对甲苯磺酸
q 四重峰
quint 五重峰
quintd 五重双重峰
rt 室温
Rt 保留时间
s 单峰
sat. 饱和的
t-Bu 叔丁基
t 三重峰
t-BuONa 叔丁醇钠
tdd 三重双重双重峰
TBAF 四正丁基氟化铵
TBAI 四丁基碘化铵
TEA 三乙胺
TFA 三氟乙酸
TFE 2，2，2-三氟乙醇
TfOH 三氟甲磺酸
THF 四氢呋喃
ttd 三重三重双重峰
UPLC 超高效液相色谱法
X-Phos Pd G1 2-二环己基膦基-2’，4’，6’-三异丙基-1，1’-联苯基)[2-(2-氨基乙基)苯基)]氯化钯(II)
XPhos Pd-G2 氯(2-二环己基膦基-2′，4′，6′-三异丙基-1，1′-联苯基)[2-(2′-氨基-1，1′-联苯基)]钯(II)
实例1：1-(苯并呋喃-3-基)二氢嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮3-溴苯并呋喃(I-1)
Figure BDA0003540928020003061
步骤1. 3-溴苯并呋喃(1-2a)
向苯并呋喃(1-1a，0.466mL，4.23mmol)在DCM(10mL)中的溶液中添加溴(0.434mL，8.47mmol)，然后在室温下搅拌15分钟。将反应用硫代硫酸钠水溶液淬灭，然后用DCM萃取。将有机相合并，经Na2SO4干燥，过滤，然后浓缩至干燥。将粗残余物溶解于10mL THF中，然后添加KOH(237mg，4.23mmol)在2mL MeOH中的溶液。将所得混合物在室温下搅拌30分钟。将反应混合物用H2O稀释，并用EtOAc(3x10mL)萃取。将合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤，并且浓缩至干燥。硅胶色谱法(庚烷)提供呈油状物的所需产物1-2a(500mg，60％产率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.67(s，1H)，7.59-7.55(m，1H)，7.54-7.48(m，1H)，7.36(dqd，J＝8.5，7.3，1.3Hz，2H)。
3-(4-甲氧基苄基)二氢嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(1-4a)的制备
Figure BDA0003540928020003071
向二氢尿嘧啶(1-3a，4.64g，40.7mmol)在DMF(100mL)中的悬浮液中添加PMB-Cl(7.17mL，52.9mmol)和Cs2CO3(15.9g，48.8mmol)，并且将所得混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物过滤，用DMF洗涤，并且浓缩至干燥。然后添加水以溶解残余Cs2CO3并沉淀产物。将混合物过滤，并且将所得固体用水、1∶1 EtOAc/庚烷(2x)和DCM(1x)洗涤，然后在真空过滤下干燥20分钟，以提供呈白色固体的所需产物1-4a(5.20g，55％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.81(s，1H)，7.24-7.10(m，2H)，6.92-6.78(m，2H)，4.71(s，2H)，3.71(s，3H)，3.21(td，J＝6.8，2.7Hz，2H)，2.62(t，J＝6.8Hz，2H)。MS[M+H]+＝235.2。
步骤2. 1-(苯并呋喃-3-基)-3-(4-甲氧基苄基)二氢嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(1-5a)
向含有1-2a(70.0mg，0.355mmol)、1-4a(108mg，0.462mmol)、CuI(33.8mg，0.178mmol)和K3PO4(151mg，0.711mmol)的微波小瓶中添加二噁烷(2.5mL)。然后添加(+/-)-反式环己基二胺(0.021mL，0.178mmol)，并且将氮气鼓泡通过所得混合物持续5分钟。将小瓶密封，并且在150℃的微波(Biotage微波)中加热1小时。将反应混合物通过
Figure BDA0003540928020003081
助滤剂过滤，并且将垫用MeOH洗涤。将滤液浓缩至干燥，并将所得残余物通过硅胶色谱法(用2％MeOH/DCM洗脱)纯化，以得到1-5a(90mg，72％产率)。MS[M+H]+＝351.2。
步骤3. 1-(苯并呋喃-3-基)二氢嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(I-1)
向溶解于TFA(1.0mL)中的1-5a(50mg，0.14mmol)中添加TfOH(0.5mL)，并且将所得混合物在室温下搅拌30分钟。然后将反应混合物用MeOH淬灭，并且浓缩至干燥。将粗残余物通过反相HPLC(含甲酸修饰剂的MeCN/H2O)纯化，以得到I-1(9mg，26％产率)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.93(s，1H)，7.60(ddd，J＝7.8，1.5，0.7Hz，1H)，7.50(dt，J＝8.3，0.9Hz，1H)，7.35(ddd，J＝8.4，7.2，1.4Hz，1H)，7.28(td，J＝7.5，1.0Hz，1H)，3.94(t，J＝6.7Hz，2H)，2.88(t，J＝6.7Hz，2H)。MS[M+H]+＝231.3。
实例2：1-(5-甲基苯并呋喃-3-基)二氢嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(I-3)
Figure BDA0003540928020003082
从5-甲基苯并呋喃(300mg，2.26mmol)代替1-1a开始，根据针对实例1中的化合物I-1描述的程序制备标题化合物，以得到呈白色固体的所需I-3(15mg，3％产率)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ10.50(brs，1H)，8.04(s，1H)，7.45(d，J＝11Hz，1H)，7.36(s，1H)，7.14(d，J＝12Hz，1H)，3.80(t，J＝8.4Hz，2H)，2.75(t，J＝9.0Hz，2H)，2.37(s，3H)。MS[M+H]+＝245.1。
实例3：苯基(3-(2，4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯并呋喃-5-基)氨基甲酸酯(I-6)
Figure BDA0003540928020003091
3-溴-5-硝基苯并呋喃(3-1a)的制备
从5-硝基苯并呋喃开始，根据针对实例1中的1-2a描述的程序制备3-1a。1H NMR(400MHz，丙酮-d6)δ8.47(d，J＝2.4Hz，1H)，8.42-8.37(m，1H)，8.35(s，1H)，7.90(d，J＝8.8Hz，1H)。
步骤1. 3-(4-甲氧基苄基)-1-(5-硝基苯并呋喃-3-基)二氢嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(3-2a)
从3-1a(2g，8.26mmol)和1-4a(2.5g，10.75mmol)开始，根据针对实例1中的1-5a描述的程序制备3-2a。将粗材料通过硅胶色谱法(用50％EtOAc/己烷洗脱)纯化，以得到3-2a(1.75g，55％产率)。MS[M+H]+＝396.1。
步骤2. 1-(5-氨基苯并呋喃-3-基)-3-(4-甲氧基苄基)二氢嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(3-3a)
向3-2a(1.50g，3.79mmol)在THF(20mL)中的搅拌溶液中添加NH4Cl溶液(水溶液)(2.43g，53.5mmol)。然后在室温下分批添加Zn(1.49g，22.8mmol)，并且将所得混合物在室温下搅拌1小时。然后将反应混合物通过
Figure BDA0003540928020003101
垫过滤。将滤液用水稀释，然后用EtOAc(2x)萃取。将合并的有机相用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并且浓缩至干燥，以得到粗3-3a(1.48g，4.0mmol)。将粗材料不经纯化而用于下一步骤。MS[M+H]+＝366.0。
步骤3.苯基(3-(3-(4-甲氧基苄基)-2，4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯并呋喃-5-基)氨基甲酸酯(3-4a)
向3-3a(150mg，0.41mmol)在DCM(5mL)中的溶液中添加Et3N(0.11mL，0.82mmo)。添加氯甲酸苯酯(0.1mL，0.73mmol)，并且将所得混合物在室温下搅拌16小时。然后将反应混合物浓缩至干燥，并且将粗材料通过硅胶色谱法(用35％EtOAc/庚烷洗脱)纯化，以得到呈黄色固体的3-4a(80mg，40％产率)。MS[M+H]+＝484.2。
步骤4.苯基(3-(2，4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯并呋喃-5-基)氨基甲酸酯(I-6)
在0℃下，向3-4a(80mg，0.39mmol)在TFA(0.5mL)中的搅拌溶液中在5min内逐滴添加TfOH(0.2mL)。然后将所得混合物从冰浴中除去，并且在室温下搅拌40min。将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液淬灭，用水稀释，然后用EtOAc(3x)萃取。将合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤，然后浓缩至干燥。然后将粗残余物通过反相HPLC(含0.1％甲酸修饰剂的MeCN/H2O)纯化，以得到呈白色固体的标题化合物I-6(9mg，15％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.57(s，1H)，10.30(s，1H)，8.11(s，1H)，7.80(s，1H)，7.56(d，J＝8.4Hz，1H)，7.43-7.41(m，3H)，7.23-7.21(m，3H)，3.82(t，J＝9.0Hz，2H)，2.75(t，J＝8.5Hz，2H)。MS[M+H]+＝366.1。
实例4：1-(5-碘苯并呋喃-3-基)二氢嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(I-4)
Figure BDA0003540928020003111
步骤1. 1-(5-氨基苯并呋喃-3-基)二氢嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(4-1a)
将TFA(2mL)添加至3-3a(220mg，0.60mmol)中。然后在0℃下在5分钟内添加TfOH(1mL)，然后将所得混合物在0℃下搅拌2小时。将反应混合物浓缩至干燥。将粗残余物用饱和NaHCO3水溶液缓慢中和，然后用EtOAc(3x)萃取。然后将合并的有机相用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并且浓缩至干燥。将所得残余物通过硅胶色谱法(用3％MeOH/DCM洗脱)纯化，以得到呈棕色固体的4-1a(90mg，61％产率)。MS[M+H]+＝246.0。
步骤2. 1-(5-碘苯并呋喃-3-基)二氢嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(I-4)
向4-1a(90mg，0.37mmol)在MeCN(3mL)中的搅拌溶液中添加p-TsOH(209mg，1.1mmol)，然后将所得混合物在冰浴中冷却15分钟。然后在约0℃下逐滴添加KI(152mg，0.92mmol)和NaNO2(50mg，0.73mmol)在H2O(3mL)中的溶液，并且在约0℃下持续搅拌1小时。将反应混合物在0℃下用饱和NaHCO3水溶液淬灭，然后用EtOAc(3x)萃取。将合并的有机相用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并且浓缩至干燥。然后将粗残余物通过硅胶色谱法(用0.5％MeOH/DCM洗脱)纯化，以得到不纯材料。将材料通过反相HPLC(含有0.1％甲酸修饰剂的MeCN/H2O)进一步纯化，以得到呈灰白色固体的I-4(17mg，13％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.6(s，1H)，8.11(s，1H)，7.99(d，J＝1.6Hz，1H)，7.65-7.61(m，1H)，7.46(d，J＝8.0Hz，1H)，3.82(t，J＝6.4Hz，2H)，2.77(t，J＝6.1Hz，2H)。
实例5：1-(6-碘苯并呋喃-3-基)二氢嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(I-5)
Figure BDA0003540928020003121
步骤1.乙基5-硝基苯并呋喃-2-甲酸酯(5-2a)
在室温下，向5-1a(2.50g，15.0mmol)在DMF中的溶液中添加溴乙酸乙酯(5-1，2.0mL，18.0mmol)，随后添加K2CO3(6.20g，44.9mmol)。然后将所得混合物在110℃下加热1小时。将反应混合物倾倒入冰水中，并用EtOAc(2x)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并且浓缩至干燥，以得到5-2a(2.50g，71％)。将得到的产物不经纯化而用于下一步骤。
步骤2. 5-硝基苯并呋喃-2-甲酸(5-3a)
在室温下，向5-2a(2.50g，10.6mmol)在EtOH(20mL)中的溶液中添加KOH(1.19g，21.3mmol)，然后将所得混合物在85℃下加热2小时。然后将反应混合物冷却至室温，并且浓缩至干燥。将得到的残余物用6N HCl酸化。将所得悬浮液过滤，并且将固体用水(2x)洗涤，然后在真空过滤下干燥，以得到5-3a(1.40g，63％)。将材料不经纯化而用于下一步骤。
步骤3. 5-硝基苯并呋喃(5-4a)
向5-3a(1.4g，6.8mmol)在喹啉(20mL)中的溶液中添加Cu2O(0.10g，0.68mmol)，然后将所得混合物在200℃下加热2小时。然后将反应混合物冷却至室温，并且通过
Figure BDA0003540928020003131
助滤剂过滤。将滤液用水稀释，并用EtOAc(2x100mL)萃取。将合并的有机相用6N HCl(2x50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并且浓缩至干燥。将所得残余物通过硅胶色谱法(用3％EtOAc/己烷洗脱)纯化，以得到5-4a(0.72g，65％产率)。
步骤4至8. 1-(5-碘苯并呋喃-3-基)二氢嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(I-5)
从5-4a(0.72g，4.40mmol)开始，根据实例1步骤1、实例3步骤1和2、以及实例4步骤1和2中描述的程序制备标题化合物1-5。得到呈灰白色固体的1-5(34mg，0.095mmol)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.57(s，1H)，8.10(s，1H)，8.05(d，J＝1.2Hz，1H)，7.61(dd，J＝11.2，1.1Hz，1H)，7.43(d，J＝11.2Hz，1H)，3.83(t，J＝8.8Hz，2H)，2.79-2.74(t，J＝8.8Hz，2H)。MS[M+H]+＝356.9。
实例6：1-(6-乙炔基苯并呋喃-3-基)二氢嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(I-2)
Figure BDA0003540928020003132
步骤1. 1-(6-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苯并呋喃-3-基)二氢嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(6-1a)
向I-5(120mg，0.34mmol)在DMF(5mL)中的脱气溶液中添加Pd(PPh3)4(27mg，0.20mmol)和NEt3(0.240mL，1.68mmol)，并且将所得混合物用氮气脱气5分钟。然后添加CuI(6.4mg，0.034mmol)和乙炔基三甲基硅烷(0.24mL，1.68mmol)，然后在氮气气氛下将反应混合物在80℃下加热16小时。将反应混合物冷却至室温，并且在EtOAc和水之间分配。分离各相，并将水层用EtOAc萃取(2x10mL)。将合并的有机相用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并且浓缩至干燥。将所得残余物通过硅胶色谱法(用60％-65％EtOAc/己烷洗脱)纯化，以得到6-1a(80mg，73％产率)。MS[M+H]+＝327.1
步骤2. 1-(6-乙炔基苯并呋喃-3-基)二氢嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(I-2)
在0℃下，向6-1a(60mg，0.18mmol)在THF(5mL)中的溶液中添加TBAF(在THF中1M)(0.27mL，0.28mmol)，然后将所得混合物在约0℃下搅拌1小时。然后将反应混合物用冰水淬灭，并用EtOAc(2x10mL)萃取。将合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤，并且浓缩至干燥。将所得残余物通过硅胶色谱法(用55％EtOAc/己烷洗脱)纯化，以得到呈白色固体的I-2(18mg，54％产率)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ10.57(s，1H)，8.23(s，1H)，7.76(s，1H)，7.61(d，J＝7.2Hz，1H)，7.37(d，J＝7.3Hz，1H)，4.24(s，1H)，3.84(t，J＝6.6Hz，2H)，2.77(t，J＝6.6Hz，2H)。MS[M+H]+＝255.1。
实例7：1-(7-(1-苄基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)二氢嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(I-8)
Figure BDA0003540928020003151
步骤1.叔丁基4-(3-碘咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸酯(7-3a)
向装有7-1a(504mg，2.56mmol)、硼酸酯7-2a(958mg，3.10mmol)、K3PO4(814mg，3.84mmol)和X-Phos Pd G1(56mg，0.076mmol)的40mL小瓶中添加二噁烷(25mL)和H2O(1mL，55.5mmol)，并且将所得混合物密封(压力释放帽)并在90℃下加热16小时。将反应混合物冷却至室温，用水(10mL)稀释，然后通过
Figure BDA0003540928020003152
助滤剂过滤。将
Figure BDA0003540928020003153
垫用EtOAc洗液(50mL)洗涤，然后分离滤液。将水层用EtOAc(15mL)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并且浓缩至干燥，以提供呈棕色油状物的中间体产物(766mg，100％)。MS[M+H]+＝300.1将棕色油状物(766mg，2.56mmol)溶解于MeCN(25mL)中，然后在5min内分批添加NIS(600mg，2.67mmol)。将所得混合物在室温下搅拌30分钟，然后浓缩至干燥，以得到棕色油状物。将油状物通过硅胶色谱法(用0-100％EtOAc/庚烷洗脱)纯化，以提供黄橙色固体。将5％K2CO3溶液添加至固体中，并且将所得混合物超声处理1分钟。将混合物过滤，并且将黄色固体用水、然后用庚烷洗涤几次。将固体在真空过滤下干燥15分钟，收集，并且在高真空下储存以提供7-3a(680mg，63％产率，经2步)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.14(d，J＝6.3Hz，1H)，7.86-7.66(m，2H)，7.23(s，1H)，6.38(s，1H)，4.17(d，J＝13.7Hz，2H)，3.70(t，J＝5.6Hz，2H)，2.60(s，2H)，1.52(s，9H)。
步骤2.叔丁基4-(3-(3-(4-甲氧基苄基)-2，4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸酯(7-4a)
向含有7-3a(366mg，0.861mmol)、1-4a(255mg，1.09mmol)、K3PO4(350mg，1.65mmol)和CuI(32.7mg，0.172mmol)的小瓶中并且在氮气气氛下添加二噁烷(6mL)。然后通过微量移液管添加外消旋-反式-环己烷-1，2-二胺(19.7mg，0.172mmol)，并且将所得混合物密封(压力释放帽)并在95℃下加热过夜。将反应混合物冷却至室温，并且通过
Figure BDA0003540928020003161
助滤剂过滤，用EtOAc(3x15mL)洗涤垫。将滤液用水(10mL)和盐水(10mL)洗涤。将有机相经Na2SO4干燥，过滤，并且浓缩至干燥。将所得棕色残余物溶解于MeCN(10mL)中，并且添加NIS(60mg，0.267mmol)。将所得混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物用EtOAc(15mL)稀释，然后用50％硫代硫酸钠水溶液(5mL)和水(5mL)淬灭。分离各相，并将水相用EtOAc(20mL)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并且浓缩至干燥，得到棕色油状物。然后将残余物通过硅胶色谱法(用0-6％MeOH/DCM洗脱)纯化，以得到呈棕色固体的7-4a(240mg，52％产率)。MS[M+H]+＝532.2
步骤3.叔丁基4-(3-(2，4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸酯(7-5a)
向7-4a(240mg，0.451mmol)中添加TFA(5mL)中的20％TfOH，并且将所得混合物在60℃下加热1小时。将反应混合物冷却至室温，并且在真空中浓缩以除去TFA。将所得红色残余物溶解于水(5mL)中，然后在室温下搅拌5分钟。将混合物用水洗液(2x5mL)过滤。然后将水相用固体NaHCO3中和至约pH 7。向水性混合物中添加THF(10mL)，随后添加Boc-酸酐(245μL，1.054mmol)和TBAI(33.4mg，0.090mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时，然后用EtOAc(15mL)稀释。分离各相，并将水相用EtOAc(2x15mL)萃取。将合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤，并且浓缩至干燥。将所得固体通过硅胶色谱法(用1％Et3N/EtOAc洗脱)纯化，以得到呈灰白色固体的7-5a(105mg，58％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.66(s，1H)，8.24(d，J＝7.2Hz，1H)，7.54(s，1H)，7.51(s，1H)，7.18(dd，J＝7.3，1.6Hz，1H)，6.43(bs，1H)，4.05(bs，2H)，3.80(t，J＝6.7Hz，2H)，3.57(t，J＝5.5Hz，2H)，2.83(t，J＝6.6Hz，2H)，2.54(bs，2H)，1.44(s，9H)。MS[M+H]+＝412.1。
步骤4.叔丁基1-(7-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)二氢嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(7-6a)
向7-5a(90mg，0.219mmol)在EtOAc(1.5mL)中的室温悬浮液中添加HCl(二噁烷中4N)(1.5mL，6.00mmol)，然后将所得混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物浓缩至干燥，以提供呈灰白色固体的7-6a(90mg，100％产率)，将其不经纯化而用于下一步骤。MS[M+H]+＝312.1。
步骤5.叔丁基1-(7-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)二氢嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(I-8)
向7-6a(37mg，0.106mmol)在DMF(1mL)中的室温悬浮液中添加NaBH(OAc)3(44mg，0.208mmol)。然后添加苯甲醛(0.017mL，0.168mmol)，并且将所得混合物在室温下搅拌1小时。1小时后，观察到70％转化为所需产物。添加另外的1当量的NaBH(OAc)3和苯甲醛，并且将反应混合物在室温下搅拌2小时，之后观察到＞95％转化为所需产物。将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液(5mL)缓慢淬灭，然后用EtOAc(3x10mL)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤。将硅胶(5g)添加至有机相中，然后浓缩至干燥。然后将硅胶固体在高真空下储存过夜。将产物通过硅胶快速色谱法(用3∶1 EtOAc/EtOH洗脱，随后用3∶1 EtOAc/EtOH(含0.1％Et3N作为修饰剂)洗脱)纯化，以得到呈灰白色固体的所需产物I-8(21mg，47％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.66(s，1H)，8.21(d，J＝7.3Hz，1H)，7.52(s，1H)，7.47(s，1H)，7.41-7.33(m，4H)，7.29(d，J＝6.0Hz，1H)，7.17(dd，J＝7.4，1.8Hz，1H)，6.44(d，J＝3.7Hz，1H)，3.79(t，J＝6.7Hz，2H)，3.66(s，2H)，3.22-3.06(m，2H)，2.82(t，J＝6.7Hz，2H)，2.72(bs，2H)，2.57(bs，2H)。MS[M+H]+＝402.4。
实例8：1-(7-(1-(4-(叔丁基)苯甲酰基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)二氢嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(I-9)
Figure BDA0003540928020003181
步骤1. 3-(4-甲氧基苄基)-1-(7-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)二氢嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(8-1a)
在0℃下，向7-4a(3.90g，7.34mmol)在DCM(10mL)中的搅拌溶液中添加在二噁烷中的4N HCl(5.0mL)，并且将所得混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物在减压下浓缩，以得到呈黄色固体的8-1a(3.20g，93％产率)，将其不经纯化而用于下一步骤。MS[M+H]+＝432.2。
步骤2. 1-(7-(1-(4-(叔丁基)苯甲酰基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-3-(4-甲氧基苄基)二氢嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(8-2a)
向8-1a(250mg，0.70mmol)在DMF(5.0mL)中的搅拌溶液中添加DIPEA(0.38mL，2.13mmol)、4-(叔丁基)苯甲酸(139mg，0.78mmol)和HATU(404.0mg，1.06mmol)，然后将所得混合物在室温下搅拌过夜。添加水，并且将混合物用DCM萃取。将有机相分离，经Na2SO4干燥，并且浓缩至干燥，以得到浅棕色固体。将得到的固体通过硅胶色谱法(用5％MeOH/DCM洗脱)纯化，以得到呈灰白色固体的8-2a(200mg，47％产率)。MS[M+H]+＝592.0。
步骤3. 1-(7-(1-(4-(叔丁基)苯甲酰基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)二氢嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(I-9)
向8-2a(200mg，0.33mmol)在TFA(4.0mL)中的搅拌溶液中添加TfOH(1.0mL)，并且将所得混合物在室温下搅拌18小时。然后将反应混合物浓缩至干燥。将所得残余物用DCM中的10％MeOH稀释，并且用饱和NaHCO3水溶液洗涤。分离各相，并且将有机相经Na2SO4干燥，过滤并且浓缩至干燥。然后将残余物通过硅胶色谱法(用10％MeOH/DCM洗脱)纯化，以得到呈棕色固体的I-9(70mg，35％产率)。1H NMR(CDCl3，400MHz)：7.81(s，1H)，7.73(d，J＝6.8Hz，1H，d)，7.56(1H，s)，7.54(s，1H)，7.46-7.39(m，3H)，7.03-6.99(bs，1H)，6.36(s，1H)，4.43(s，1H)，4.42(bs，1H)，4.00(bs，1H)，3.92(t，J＝6.9Hz，2H)，3.70(bs，2H)，2.95(t，J＝6.9Hz，2H)，2.61(bs，2H)，1.34(S，9H)。MS[M+H]+＝472.0。
实例9：1-(6-(1-苄基哌啶-4-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)二氢嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(I-10)
Figure BDA0003540928020003201
从6-溴咪唑并[1，2-a]吡啶(369mg，1.97mmol)开始，根据针对实例7步骤2中7-4a的合成描述的程序合成中间体9-1a，以提供呈棕色无定形固体的9-1a(204mg，0.34mmol)。MS[M+H]+＝532.3。
向9-1a(74mg，0.18mmol)在THF中的室温溶液中添加Pd/C(25mg，0.023mmol)，并且将所得混合物用氢气吹扫5分钟，并使用称气瓶(gas balloon)在氢气气氛下搅拌过夜。然后将反应混合物用氮气吹扫，并且通过
Figure BDA0003540928020003202
助滤剂过滤，用DCM(60mL)洗涤垫。将滤液浓缩至干燥，并且将所得残余物溶解于DCM(1.5mL)中。添加TFA(300μL，3.89mmol)，并且将反应混合物在室温下搅拌30分钟，然后浓缩至干燥。将所得残余物在高真空下储存1小时，并且溶解于DMF(1.5mL)中。添加DIPEA(117μL，0.668mmol)，随后添加BnBr(22μL，0.187mmol)。将反应混合物在室温下搅拌20分钟，然后用1N HCl(3mL)淬灭并过滤。将水性混合物用EtOAc(2x5mL)和DCM(2x5mL)洗涤，用固体NaHCO3中和至pH 7，然后用EtOAc(4x10mL)萃取。然后将合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤，并且浓缩至干燥。将所得残余物通过硅胶色谱法(用0-20％IPA/DCM洗脱)纯化，以得到呈奶油色固体的所需产物I-10(26mg，32％产率，在20％IPA/DCM处的宽峰)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.62(s，1H)，8.10(s，1H)，7.52(d，J＝8.1Hz，2H)，7.38-7.24(m，6H)，3.78(t，J＝6.7Hz，2H)，3.58-3.42(m，2H)，3.07-2.78(m，4H)，1.86-1.64(m，5H)。MS[M+H]+＝404.2。
实例10：1-(6-氯吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)二氢嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(I-7)
Figure BDA0003540928020003211
步骤1. 6-氯-3-碘吡唑并[1，5-a]吡啶(10-2a)
向10-1a(500mg，3.28mmol)在MeCN(16.4mL)中的搅拌溶液中添加NIS(737mg，3.28mmol)，并且将所得混合物在室温下搅拌3.5小时。将反应混合物浓缩至硅胶上。将粗材料通过硅胶色谱法(用0-10％EtOAc/庚烷洗脱)纯化，以得到呈灰白色固体的10-2a(796mg，87％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.12(dd，J＝1.7，0.6Hz，1H)，8.16(s，1H)，7.59-7.53(m，1H)，7.38(dd，J＝9.4，1.8Hz，1H)。MS[M+H]+＝279.0。
步骤2. 1-(6-氯吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)二氢嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(10-3a)
将氮气鼓泡通过10-2a(0.796g，2.86mmol)、3-(4-甲氧基苄基)二氢嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(1-4a，1g，4.29mmol)、CuI(136mg，0.715mmol)和K3PO4(1.52g，7.15mmol)在二噁烷(14.3mL)中的搅拌悬浮液。然后添加(+/-)-反式-1，2-二氨基环己烷(86μL，0.715mmol)，并且将所得混合物用氮气另外喷雾5分钟，然后加盖，并在90℃下加热约18小时。然后允许反应混合物冷却至室温，并且用水(100mL)稀释。添加28％NH4OH(水溶液)(5mL)，并且将所得混合物用EtOAc(2x100mL)萃取。将合并的有机相经MgSO4干燥，过滤，并且在真空中浓缩，以得到棕色油状残余物。将粗材料预吸附在硅胶上，并且通过硅胶快速色谱法(用0-5％MeOH/DCM洗脱)纯化，以得到棕色固体。将固体在DCM(10mL)中超声处理，并且将所得悬浮液在室温下浆化2小时。将所得固体通过真空过滤除去，并且用少量DCM洗涤。将滤液在真空中浓缩，以得到呈浅棕色泡沫的10-3a(1.04g，71％产率，75％纯度)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.00(dd，J＝1.8，0.8Hz，1H)，8.11(s，1H)，7.62(dd，J＝9.6，0.9Hz，1H)，7.32(dd，J＝9.5，1.8Hz，1H)，7.27-7.21(m，2H)，6.89-6.85(m，2H)，4.82(s，2H)，3.81(t，J＝6.7Hz，2H)，3.72(s，3H)，2.96(t，J＝6.8Hz，2H)。MS[M+H]+＝385.1。
步骤3. 1-(6-氯吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)二氢嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(I-7)
向含有10-3a(200mg，0.39mmol)的小瓶中添加TFA(2.3mL)中的10％TfOH，并且将所得溶液在40℃下搅拌约6小时。将反应混合物在冰浴中冷却，然后通过逐滴添加(在约一小时内)饱和NaHCO3(水溶液)(100mL)淬灭。将反应混合物用水(50mL)稀释，并且用DCM∶iPrOH的4∶1混合物(50mL)萃取。将有机相分离，经MgSO4干燥，过滤，并且在真空中浓缩，以得到橙色/棕色固体。将粗材料预吸附在硅胶上，并且通过硅胶快速色谱法(用1％-6％MeOH/DCM洗脱)纯化，以得到呈浅棕色/棕褐色固体的I-7(92mg，87％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.47(s，1H)，8.99(dd，J＝1.7，0.7Hz，1H)，8.09(s，1H)，7.66(dd，J＝9.5，0.9Hz，1H)，7.31(dd，J＝9.5，1.8Hz，1H)，3.78(t，J＝6.7Hz，2H)，2.77(t，J＝6.7Hz，2H)。MS[M+H]+＝265.2。
实例11：1-(6-(3-(二甲基氨基)丙-1-炔-1-基)苯并呋喃-3-基)二氢嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(I-11)
Figure BDA0003540928020003231
步骤1.叔丁基(3-(3-(2，4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯并呋喃-6-基)丙-2-炔-1-基)氨基甲酸酯(11-1)
将1-5(150mg，0.42mmol，实例5)溶解于DMF(3mL)中，并且将所得混合物用氩气脱气10min。然后添加CuI(8.0mg，0.042mmol)、Pd(PPh)2Cl2(15mg，0.021mmol)、Et3N(0.58mL，4.2mmol)和N-Boc炔丙基胺(71.9mg，0.46mmol)，并且将所得混合物用氩气脱气5min，然后在90℃下加热18h。然后将反应混合物在高真空下浓缩至干燥，并且将EtOAc添加至所得固体物质中。将粗材料通过硅胶色谱法(用70％-80％EtOAc/己烷洗脱)纯化，以得到呈白色固体的11-1(96mg，90％纯度，59％产率)。MS[M+H]+＝384.2。
步骤2. 1-(6-(3-氨基丙-1-炔-1-基)苯并呋喃-3-基)二氢嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(11-2)
在0℃下，向11-1在二噁烷(5mL)中的搅拌溶液中添加HCl(二噁烷中4N，1mL)，并且将所得混合物在室温下搅拌过夜。然后将反应混合物在减压下浓缩。将粗产物用MeCN、EtOAc和CHCl3洗涤，以得到呈固体的11-2(50mg，94％纯度，66％产率)，将其不经进一步纯化而用于下一步骤。MS[M+H]+＝284.1。
步骤3. 1-(6-(3-(二甲基氨基)丙-1-炔-1-基)苯并呋喃-3-基)二氢嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(I-11)
在室温下，向11-2(70mg，85％纯度，0.21mmol)在MeOH/THF(1∶1混合物，2mL)中的搅拌溶液中添加NaCNBH3(20.6mg，0.32mmol)，并且将所得混合物在室温下搅拌5min。然后添加甲醛(0.01mL，H2O中37％，0.67mmol)，然后将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物浓缩至干燥。将所得残余物通过硅胶色谱法(用10％MeOH/DCM洗脱)纯化，以得到呈固体的I-11(40mg，67％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.91(s，1H)，7.80(s，1H)，7.59(s，1H)，7.43(m，1H)，7.35(m，1H)，3.95-3.89(m，2H)，3.50(s，2H)，2.91-2.89(m，2H)，2.40(s，6H)。MS[M+H]+＝312.2。
实例12：N-苄基-3-(2，4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯并呋喃-6-甲酰胺(I-12)
Figure BDA0003540928020003241
步骤1.甲基苯并呋喃-6-甲酸酯(12-2)
在氮气气氛下，在0℃下，向苯并呋喃-6-甲酸(12-1，4g，24.7mmol)在DMF(50mL)中的搅拌溶液中添加MeI(2.3mL，37.0mmol)，随后添加K2CO3(6.8g，49.3mmol)，并且允许所得混合物搅拌并在16h内加温直至室温。然后将反应混合物用EtOAc和水稀释。分离各相，并将水相用EtOAc(2x50mL)萃取。将合并的有机相用盐水(2x50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并且浓缩至干燥，以得到粗12-2，将其不经进一步纯化而用于下一步骤。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.21(d，J＝1.8Hz，1H)，8.1(bs，1H)，7.87(dd，J＝8.1，1.8Hz，1H)，7.75(d，J＝8.1Hz，1H)，7.07-7.06(m，1H)，3.85(s，3H)。
步骤2.甲基3-溴苯并呋喃-6-甲酸酯(12-3)
从12-2(2.5g，14.2mmol)开始并使用K2CO3代替KOH，根据针对实例1中的1-2a描述的程序制备12-3，以得到12-3(2.6g，72％产率)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.53(s，1H)，8.21(s，1H)，7.97(d，J＝8.1Hz，1H)，7.67(d，J＝8.4Hz，1H)，3.88(s，3H)。
步骤3.甲基3-(3-(4-甲氧基苄基)-2，4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯并呋喃-6-甲酸酯(12-4)
从12-3(1.3g，5.1mmol)和1-4a(1.6g，6.6mmol)开始，根据针对实例1中的1-5a描述的程序制备12-4。将粗材料通过硅胶色谱法(用50％EtOAc/己烷洗脱)纯化，以得到呈黄色油状物的12-4(0.9g，43％产率)。MS[M+H]+＝409.1。
步骤4. 3-(3-(4-甲氧基苄基)-2，4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯并呋喃-6-甲酸(12-5)
在0℃下，向12-4(0.5g，1.2mmol)在二噁烷(5mL)中的溶液中添加浓HCl(5mL)，然后将所得混合物在50℃下搅拌40h(通过TLC监测)。然后将反应混合物浓缩至干燥。将粗材料通过硅胶色谱法(用4％-5％MeOH/DCM洗脱)纯化，以得到12-5(0.42g，LC-MS纯度为40％)，将其不经进一步纯化而用于下一步骤。MS[M+H]+＝394.9。
步骤5.N-苄基-3-(3-(4-甲氧基苄基)-2，4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯并呋喃-6-甲酰胺(12-6)
在rt下，向12-5(0.1g，40％纯度)在DMF(5mL)中的搅拌溶液中添加苄基胺(0.03mL，0.3mmol)和HATU(0.14g，0.38mmol)，随后添加DIPEA(0.22mL，1.26mmol)，并且将所得混合物在rt下搅拌16h。然后将反应混合物在真空中浓缩至干燥。将所得残余物通过硅胶色谱法(用60％EtOAc/庚烷洗脱)纯化，以得到12-6(0.14g，LC-MS纯度为约29％)，将其不经进一步纯化而用于下一步骤。MS[M+H]+＝484.2。
步骤6.N-苄基-3-(2，4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯并呋喃-6-甲酰胺(I-12)
从12-6(0.14g，29％纯度)开始，根据针对实例3中的I-6描述的程序进行最终的脱保护，以得到呈黄色固体的I-12(20mg，99％纯度)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.59(s，1H)，9.14(t，J＝5.6Hz，1H)，8.27(s，1H)，8.13(s，1H)，7.86(dd，J＝8.0，1.2Hz，1H)，7.69(d，J＝8.4Hz，1H)，7.34-7.33(m，4H)，7.26-7.23(m，1H)，4.52(d，J＝6.0Hz，2H)，3.87(t，J＝6.4Hz，2H)，2.78(t，J＝6.6Hz，2H)。MS[M+H]+＝363.8。
实例13：1-(6-甲基苯并[d]异噁唑-3-基)二氢嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(I-13)
Figure BDA0003540928020003271
步骤1. 3-氯-N-((6-甲基苯并[d]异噁唑-3-基)氨基甲酰基)丙酰胺(13-3)
在rt下，将3-氯丙酰基异氰酸酯(13-2，0.45g，3.4mmol；参见Bioorg.Med.Chem.[生物有机化学与医药化学]2009，17，3873-3878)在THF(2mL)中的溶液逐滴添加至6-甲基苯并[d]异噁唑-3-胺(13-1，0.25g，1.7mmol)在THF(体积：8.4ml)中的溶液，并且在rt下将所得混合物搅拌15min。然后将反应混合物用EtOAc稀释，并且用水淬灭。分离各相，并且将有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且浓缩，以提供呈白色固体的粗3-氯-N-((6-甲基苯并[d]异噁唑-3-基)氨基甲酰基)丙酰胺(13-3)，将其不经进一步纯化而用于下一步骤。MS[M+H]+＝282.2。
步骤2. 1-(6-甲基苯并[d]异噁唑-3-基)二氢嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(I-13)
在rt下，将叔丁醇钾(284mg，2.53mmol)添加至粗3-氯-N-((6-甲基苯并[d]异噁唑-3-基)氨基甲酰基)丙酰胺(13-3，475mg，1.687mmol)在DMF(17mL)中的溶液，并且在rt下将所得混合物搅拌5min。然后将反应混合物用EtOAc稀释，并且用约1.5mL的2N HCl水溶液淬灭。添加水，并且分离各相。将水相用EtOAc萃取，并且将合并的有机相用水和盐水洗涤，然后经Na2SO4干燥，过滤，并且在真空中浓缩。将粗产物溶解于DMSO中，并且通过反相HPLC(含0.1％TFA修饰剂的MeCN/H2O)纯化，以提供1-(6-甲基苯并[d]异噁唑-3-基)二氢嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(I-13，5.5mg，15umol，1％产率)的三氟乙酸盐。MS m/z[M+H]+＝246.2。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.85(s，1H)，7.66-7.55(m，2H)，7.48(dd，J＝8.7，1.7Hz，1H)，4.05(t，J＝6.6Hz，2H)，2.79(t，J＝6.6Hz，2H)，2.42(s，3H)。
实例14：1-(5-氯苯并[d]异噁唑-3-基)二氢嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(I-14)
Figure BDA0003540928020003281
步骤1. 3-氯-N-((5-氯苯并[d]异噁唑-3-基)氨基甲酰基)丙酰胺(14-2)
在rt下，将3-氯丙酰基异氰酸酯(13-2，0.40g，3.0mmol；参见Bioorg.Med.Chem.[生物有机化学与医药化学]2009，17，3873-3878)在THF(2mL)中的溶液逐滴添加至5-氯苯并[d]异噁唑-3-胺(14-1，0.25g，1.7mmol)在THF(体积：7.4ml)中的溶液，并且在rt下将所得混合物搅拌15min。然后将反应混合物用EtOAc稀释，并且用水淬灭。分离各相，并且将有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且浓缩，以给出呈白色固体的粗3-氯-N-((5-氯苯并[d]异噁唑-3-基)氨基甲酰基)丙酰胺(14-2)，将其不经进一步纯化而用于下一步骤。MS[M+H]+＝302.1。
步骤2. 1-(5-氯苯并[d]异噁唑-3-基)二氢嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(I-14)
在rt下，将叔丁醇钾(250mg，2.23mmol)添加至粗3-氯-N-((5-氯苯并[d]异噁唑-3-基)氨基甲酰基)丙酰胺(14-2，448mg，1.48mmol)在DMF(14mL)中的溶液，并且在rt下将所得混合物搅拌5min。然后将反应混合物用EtOAc稀释，并且用约1.5mL的2N HCl水溶液淬灭。添加水，并且分离各相。将水相用EtOAc萃取，并且将合并的有机相用水和盐水洗涤，然后经Na2SO4干燥，过滤，并且在真空中浓缩。将粗产物溶解于DMSO中，并且通过反相HPLC(含0.1％TFA修饰剂的MeCN/H2O)纯化，以提供1-(5-氯苯并[d]异噁唑-3-基)二氢嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(I-14，16mg，39umol，3％产率)的三氟乙酸盐。MS[M+H]+266.2。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.91(s，1H)，7.92(dd，J＝2.1，0.7Hz，1H)，7.85-7.77(m，1H)，7.70(ddd，J＝9.0，2.2，0.6Hz，1H)，4.07(t，J＝6.6Hz，2H)，2.79(t，J＝6.6Hz，2H)。
实例15：1-(6-(4-甲基苯乙氧基)苯并[d]异噁唑-3-基)二氢嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(I-15)
Figure BDA0003540928020003291
步骤1. 2-氟-4-(4-甲基苯乙氧基)苯甲腈(15-3)
将2-氟-4-羟基苯甲腈(15-1，155mg，1.13mmol)溶解于DCM(10mL)中。然后通过微量移液管添加2-(对甲苯基)乙-1-醇(15-2，0.2mL，1.43mmol)，随后添加PPh3(384mg，1.464mmol)。将反应混合物在室温下搅拌5min，然后通过加料漏斗逐滴添加DIAD(0.273mL，1.32mmol)在DCM(5mL)中的溶液。添加完成后，将反应混合物在室温下搅拌5min(TLC对照)，然后浓缩至干燥。将所得残余物通过硅胶色谱法(用0-25％EtOAc/庚烷洗脱)纯化，以得到呈白色固体的15-3(282mg，98％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.49(dd，J＝8.8，7.4Hz，1H)，7.17-7.12(m，4H)，6.74(dd，J＝8.8，2.5Hz，1H)，6.68(dd，J＝11.2，2.4Hz，1H)，4.18(t，J＝6.9Hz，2H)，3.07(t，J＝7.0Hz，2H)，2.34(s，3H)。
步骤2. 6-(4-甲基苯乙氧基)苯并[d]异噁唑-3-胺(15-4)
将KOtBu(200mg，1.782mmol)在小瓶中称重，然后添加干DMF(8mL)，随后添加N-羟基乙酰胺(129mg，1.718mmol)，并且将所得混合物在室温下搅拌30min。然后将15-3(277mg，1.085mmol)在DMF(3mL)中的溶液一次性添加至悬浮液中。然后将反应混合物在50℃下加热过夜(75％转化率)，然后用饱和NH4Cl水溶液(10mL)淬灭，并且用水(5mL)稀释。将混合物用EtOAc(2x20mL)萃取。将合并的有机相用水(2x10mL)和盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并且浓缩至干燥。将所得无色油状物通过硅胶色谱法(用0-45％EtOAc/庚烷洗脱)纯化，以得到呈白色固体的15-4(156mg，54％产率)。MS[M+H]+＝269.2。
步骤3a和3b. 1-(6-(4-甲基苯乙氧基)苯并[d]异噁唑-3-基)二氢嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(I-15)
将15-4(101mg，0.376mmol)、丙烯酰胺(36mg，0.506mmol)和Cs2CO3(251mg，0.770mmol)在DMA(3.5mL)中的混合物在88℃下加热24小时。观察到40％转化为Int-1(MS[M+H]+＝340)以及10％-15％双烷基化(MS[M+H]+＝411.3)。将所得混合物冷却至室温，然后一次性添加CDI(122mg，0.753mmol)。然后将反应混合物在80℃下加热2.5小时，然后冷却至室温，用EtOAc(10mL)稀释，并且通过含EtOAc洗液的
Figure BDA0003540928020003301
助滤剂(10mL)过滤。将有机相用1N HCl(2x10mL)、水(2x10mL)和盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并且浓缩至干燥。将所得黄色油状物通过硅胶色谱法(用0-20％EtOAc/DCM洗脱)纯化，以得到呈白色固体的I-15(12mg，8％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.86(s，1H)，7.69(d，J＝8.9Hz，1H)，7.27(d，J＝2.2Hz，1H)，7.22(d，J＝7.9Hz，2H)，7.12(d，J＝7.8Hz，2H)，6.93(dd，J＝9.0，2.1Hz，1H)，4.27(t，J＝6.8Hz，2H)，4.03(t，J＝6.6Hz，2H)，3.03(t，J＝6.8Hz，2H)，2.78(d，J＝6.6Hz，2H)，2.27(s，3H)。MS[M+H]+＝366.4。
实例16：1-(6-(1-苄基哌啶-4-基)喹啉-3-基)嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(I-16)
Figure BDA0003540928020003311
步骤1. 1-(6-溴喹啉-3-基)嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(16-4)
向10mL-20mL的微波小瓶中添加N-(2-氰基苯基)吡啶酰胺(16-3，134mg，0.599mmol)、嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(16-1，403mg，3.59mmol)、6-溴-3-碘喹啉(16-2，1000mg，2.99mmol)、CuI(57mg，0.30mmol)、K3PO4(1335mg，6.29mmol)和DMSO(15mL)。将氮气鼓泡通过所得混合物持续3min，然后将其密封并进行超声处理。将所得混合物在100℃下微波处理20h，并且将固体滤出并用丙酮洗涤。然后将固体用水和丙酮再次洗涤，然后在减压下干燥，以提供产物16-4(756mg，2.139mmol，71.4％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.93(d，J＝2.5Hz，1H)，8.33-8.20(m，2H)，7.96(d，J＝8.9Hz，1H)，7.85(dd，J＝8.9，2.3Hz，1H)，7.49(d，J＝7.6Hz，1H)，5.46(d，J＝7.6Hz，1H)。MS[M+H]+＝318.9。
步骤2 叔丁基4-(3-(2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2H)-基)喹啉-6-基)哌啶-1-甲酸酯(16-6)
向40mL打兰小瓶中添加1-(6-溴喹啉-3-基)嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(16-4，430mg，1.35mmol)、叔丁基4-碘哌啶-1-甲酸酯(16-5，547mg，1.76mmol)、NiBr2甘醇二甲醚(42mg，0.14mmol)、皮考啉脒酰胺(picolinimidamide)HCl(21mg，0.14mmol)、锰(223mg，4.05mmol)和KI(337mg，2.027mmol)。然后添加DMA(10mL)，随后添加DIPEA(24ul，0.14mmol)，并且将所得混合物用氮气脱气1min，然后在80℃下剧烈搅拌18h。将反应混合物转移至10-20mL微波容器中，添加DMSO(2mL)，并且将氮气鼓泡至混合物中持续1min。然后将小瓶在100℃下微波处理3h。将反应混合物通过
Figure BDA0003540928020003321
助滤剂垫过滤，并且用EtOAc洗涤，并且将滤液倾倒入水(200mL)中。将所得水性混合物搅拌20min后，分离有机相。将水相用EtOAc(x2)萃取，并且将合并的有机相在减压下浓缩并与庚烷共沸。将粗材料通过硅胶快速色谱法(用庚烷中的0-100％EtOAc洗脱)纯化，以提供呈黄色油状物的产物16-6(30mg，0.071mmol，5％产率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.61(d，J＝2.2Hz，1H)，8.88(d，J＝2.4Hz，1H)，8.41(d，J＝2.5Hz，1H)，8.03(d，J＝8.7Hz，1H)，7.91-7.84(m，2H)，7.78(dd，J＝8.8，2.0Hz，1H)，5.79(dd，J＝7.9，2.3Hz，1H)，4.13(d，J＝12.8Hz，2H)，2.91(m，3H)，1.88(d，J＝12.8Hz，2H)，1.68-1.52(m，2H)，1.43(s，9H)。MS[M+H]+＝423.5。
步骤3. 1-(6-(哌啶-4-基)喹啉-3-基)嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮盐酸盐(16-7)
向叔丁基4-(3-(2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2H)-基)喹啉-6-基)哌啶-1-甲酸酯(16-6，562mg，1.33mmol)在THF(10mL)中的溶液中添加在二噁烷(3.0mL，13mmol)中的4MHCl溶液，并且在60℃下将所得混合物搅拌3h。将溶剂在减压下除去。然后添加水，并且将所得水性混合物冻干至干燥，以提供产物16-7，将其不经进一步纯化而用于下一步骤。MS[M+H]+＝323.3。
步骤4. 1-(6-(1-苄基哌啶-4-基)喹啉-3-基)嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(I-16)
向1-(6-(哌啶-4-基)喹啉-3-基)嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮HCl盐(16-7，477mg，1.33mmol)在DMF(10mL)中的溶液中添加DIPEA(700μL，3.99mmol)，随后添加苄基溴(16-8，190μL，1.6mmol)，并且在rt下将所得混合物搅拌30min。将反应混合物用EtOAc稀释，并且用盐水洗涤。将水相用EtOAc(x2)萃取，并且将合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗材料通过硅胶快速色谱法(用庚烷中的0-100％EtOAc，然后用DCM中的0-20％MeOH洗脱)纯化，以提供所需产物I-16(58mg，0.13mmol，10％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.60(s，1H)，8.87(d，J＝2.4Hz，1H)，8.39(d，J＝2.5Hz，1H)，8.01(d，J＝8.7Hz，1H)，7.93-7.83(m，2H)，7.78(dd，J＝8.7，2.0Hz，1H)，7.34(d，J＝4.4Hz，4H)，7.29-7.16(m，2H)，5.78(dd，J＝7.9，1.6Hz，1H)，3.53(s，2H)，2.96(d，J＝11.1Hz，2H)，2.80-2.68(m，1H)，2.11(dd，J＝12.5，9.8Hz，2H)，1.90-1.66(m，4H)。MS[M+H]+＝413.5。
实例17：1-(7-溴咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(I-18)和1-(7-(1-苄基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(I-17)
Figure BDA0003540928020003341
步骤1. 1-(7-溴咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(I-18)
向0.5mL-2mL的微波小瓶中添加嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(16-1，21mg，0.19mmol)、7-溴-3-碘咪唑并[1，2-a]吡啶(17-1，50mg，0.16mmol)、N-(2-氰基苯基)吡啶酰胺(16-3，根据J.Org.Chem.[有机化学杂志]2019，84，4873-4892制备)(6mg，0.03mmol，20mol％)、CuI(3.0mg，0.015mmol，10mol％)和K3PO4(69mg，0.33mmol)，随后添加DMSO(1.5mL)，并且将所得混合物用氮气脱气，然后在100℃下微波处理16h。将反应混合物用DMSO∶水∶MeCN(约0.5mLv/v/v＝1∶1∶1)的混合物稀释，并且将固体过滤。将滤液通过反相HPLC(ACN/H2O+5mMNH4OH，75ml/min；1.5mL进样；柱：Waters XBridge C18 OBD 30x100mm)直接纯化，以提供呈白色固体的所需产物I-18(8.0mg，0.025mmol，16％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.05(s，1H)，7.95(d，J＝1.9Hz，1H)，7.61(s，1H)，7.38(d，J＝7.7Hz，1H)，7.12(dd，J＝7.3，1.9Hz，1H)，5.52(d，J＝7.6Hz，1H)。MS[M+H]+＝308.9。
步骤2.叔丁基4-(3-(2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2H)-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸酯(17-3)
向2mL-5mL微波小瓶中添加1-(7-溴咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(I-18，373mg，0.607mmol)、叔丁基4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸酯(17-2，244mg，0.789mmol)、XPhos Pd-G2(24mg，0.030mmol)和K3PO4(516mg，2.43mmol)，随后添加二噁烷(3mL)和水(0.5mL)，并且将所得混合物在100℃下微波处理1h。然后将反应混合物倾倒入饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)中，并且用DCM(x2)萃取。将有机相合并且浓缩。将粗材料通过硅胶快速色谱法(用庚烷中的0-100％EtOAc，然后用DCM中的0-20％MeOH洗脱)纯化，以得到呈奶油色固体的所需产物17-3(64mg，0.16mmol，26％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.65(d，J＝2.1Hz，1H)，8.30(d，J＝7.4Hz，1H)，7.76-7.61(m，2H)，7.57(s，1H)，7.21(d，J＝7.2Hz，1H)，6.46(br s，1H)，5.83-5.73(m，1H)，4.08(d，J＝17.6Hz，2H)，3.57(t，J＝5.5Hz，2H)，1.44(d，J＝3.9Hz，11H)。MS[M+H]+＝410.5。
步骤3. 1-(7-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(17-4)
向叔丁基4-(3-(2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2H)-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸酯(17-3，24mg，0.059mmol)在THF(3mL)中的悬浮液中添加二噁烷(0.15mL，0.59mmol)中的4M HCl，并且将所得混合物在60℃下加热18h。然后允许反应混合物加温至室温，并且在减压下浓缩。将丙酮添加至粗材料中，并且将固体滤出。将固体用二乙醚洗涤并干燥，以提供所需产物17-4(24mg，0.044mmol，75％产率)，将其不经纯化而用于下一步骤。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.80(d，J＝2.1Hz，1H)，9.38(s，2H)，8.80(d，J＝7.4Hz，1H)，8.31(s，1H)，7.87(s，1H)，7.67(t，J＝7.4Hz，2H)，5.87(dd，J＝7.9，2.2Hz，1H)，3.85(br s，2H)，3.67-3.57(m，2H)，3.37(d，J＝13.4Hz，2H)，2.79(s，1H)。MS[M+H]+＝310.1。
步骤4. 1-(7-(1-苄基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(I-17)
向1-(7-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(17-4，24mg，0.063mmol)在DMF(0.6mL)中的溶液中添加DIPEA(44μL，0.25mmol)，随后添加苄基溴(16-8，12μL，0.094mmol)，并且在rt下将所得混合物搅拌30min。将反应混合物用MeCN∶水∶DMSO(0.8mL，v/v/v＝1∶1∶1)稀释，然后通过反相HPLC(ACN/H2O+5mM NH4OH，75ml/min；1.5mL进样，柱：Waters XBridge C18 OBD 30x100mm)纯化，以得到产物I-17(3mg，7μmol，11％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.64(d，J＝2.3Hz，1H)，8.27(d，J＝7.2Hz，1H)，7.75-7.66(m，2H)，7.53(d，J＝1.6Hz，1H)，7.39-7.30(m，4H)，7.27(dt，J＝5.6，3.0Hz，1H)，7.20(dd，J＝7.4，1.8Hz，1H)，6.49-6.44(m，1H)，5.76(dd，J＝7.9，2.1Hz，1H)，3.60(s，2H)，3.12(q，J＝2.9Hz，2H)，2.66(d，J＝5.9Hz，2H)，2.58-2.53(m，2H)。MS[M+H]+＝400.2。
生物学测定和数据
根据本披露的化合物的活性可借由以下体外方法进行评估。
实例18：GripTiteTM 293 MSR细胞系中IKZF1、GSPT1或SALL4蛋白水平的Prolabel定量
将来自DiscoverX公司的Prolabel系统用于开发高通量和定量测定，以测量IKZF1、GSPT1和SALL4蛋白水平对化合物的响应变化。prolabel标签衍生自β半乳糖苷酶的α片段，并且具有以下蛋白质序列：mssnslavvlqrrdwenpgvtqlnrlaahppfaswrnseeartdrpsqqlrslnge(SEQ ID NO.1)。将β-半乳糖苷酶(来自DiscoverX公司)的互补片段添加到prolabel标签中以形成活性β半乳糖苷酶，其活性可以精确测量。以这种方式，可以在细胞裂解物中定量具有prolabel标签的融合蛋白的水平。
构建慢病毒运载体(基于英杰公司(Invitrogen)pLenti6.2/V5 DEST骨架)，使其将prolabel标签置于IKZF1、GSPT1或SALL4的上游并表达来自CMV启动子的融合蛋白。
为了确保prolabel融合蛋白在群体中的所有细胞中的适度和一致的表达，从表达单拷贝构建体的细胞构建稳定的细胞系。使用来自英杰公司的Virapower试剂盒制备与构建体一起包装的慢病毒。在低感染复数下，将来自赛默飞世尔科技公司(Thermo FisherScientific)的强粘附293GT细胞(GripTite 293 MSR细胞(目录号：R79507))用病毒感染，并通过5μg/mL杀稻瘟素选择2周。
如下测量化合物处理的细胞系中prolabel标记的融合蛋白的水平：
第1天，将细胞在正常生长培养基中稀释至1.0x106个细胞/mL。将17.5μL的细胞接种到固体白色384孔板的每个孔中。将板在37℃组织培养箱中孵育过夜。
第2天，在来自10mM储备液的384孔板中制备连续稀释的化合物。将15μL的DMSO添加至384孔板的每个孔中。在第一柱中添加15μL的储备化合物。将溶液混合并将15μL转移至下一柱。重复该过程直至制备20个两倍稀释液。将2.5μL稀释的化合物转移到另一个384孔板中的60μL细胞培养基中，并充分混合。将2.5μL的该混合物添加到接种的细胞中。最终DMSO浓度为0.5％，并且化合物的最高浓度为50μM。将板在37℃组织培养箱中孵育过夜(例如，约14h、18h、或24h)。
第3天，将板从培养箱中取出并允许其在室温下平衡30分钟。如制造商方案所述的，添加Prolabel底物(DiscoverX PathHunter Prolabel检测试剂盒，用户手册：93-0180)。将板在室温下孵育三小时，并使用Envision读数器(珀金埃尔默公司(PerkinElmer))读取发光。使用Spotfire软件包分析数据并使其可视化。
表2显示出GripTiteTM 293 MSR细胞系中Pro-label测定中本披露的代表性化合物的Ikaros(IKZF1)降解活性(EC50和10μM处的降解％)。
表2：
Figure BDA0003540928020003381
表3显示出GripTiteTM 293 MSR细胞系中Pro-label测定中本披露的代表性化合物的G1至S期过渡1蛋白(GSPT1)降解活性(EC50和10μM处的降解％)。
表3：
Figure BDA0003540928020003382
表4显示出GripTiteTM 293 MSR细胞系中Pro-label测定中本披露的代表性化合物的Spalt样转录因子4(SALL4)降解活性(EC50和10μM处的降解％)。
表4：
Figure BDA0003540928020003383
本领域技术人员仅使用常规实验就将认识到或能够确定本文明确描述的特定实施例的许多等效物。此类等效物旨在涵盖于以下权利要求的范围内。

Claims (39)

1.一种化合物或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，能够与小脑蛋白复合物结合并改变其特异性以诱导复合物相关蛋白的泛素化和降解。
2.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物包含(i)能够与小脑蛋白E3连接酶的tris-色氨酸口袋结合的tris-色氨酸口袋结合物部分；和(ii)与所述tris-色氨酸口袋结合物部分共价附接的靶亲和力部分，所述tris-色氨酸口袋结合物部分能够与所述小脑蛋白E3连接酶的表面相互作用且改变其表面并使得所述连接酶对靶蛋白具有亲和力。
3.如权利要求1或2所述的化合物，其中所述化合物具有式(I)：
Figure FDA0003540928010000011
或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，其中：
Figure FDA0003540928010000012
是单键或双键；
Rd1是H、-CH2OC(O)R15、-CH2OP(O)OHOR15、或-CH2OP(O)(R15)2；
Rd2是H、C1-6烷基、卤素、C1-6卤代烷基、或C1-6杂烷基；
Rd3是
Figure FDA0003540928010000013
Figure FDA0003540928010000014
Figure FDA0003540928010000021
Figure FDA0003540928010000031
A1是任选地包含1-3个选自O、N和S的另外的杂原子的5元或6元杂环基，或任选地包含1-3个选自NR1k、O和S的另外的杂原子的且被一至三个R1d取代的5元杂芳基；
A2是C5-7碳环基或包含1-3个选自N、NR1k、O和S的杂原子的5元至7元杂环基，其中所述碳环基和杂环基被一至三个R1d取代；
X1是NR4或S；
X2和X2a各自独立地是CR1a或N；
每个X3独立地是CR1d或N，其中不超过两个X3是N；
每个X3′独立地是CR1d、CR1c或N，其中不超过两个X3是N，并且其中至少一个X3′是CR1c；
每个X4独立地是CR1d或N，其中至少一个X4是N，并且其中不超过两个X4是N；
每个X5独立地是CR1a或N，其中不超过两个X5是N；
X6是NR1k、O或S；
X7是NR4、O或S；
R1a和R1b各自独立地是H、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、-NH2、-NH(C1-3烷基)、-N(C1-3烷基)2、-CN、F或Cl；
R1c是C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C1-6卤代烷基，C1-6烷氧基，C1-3卤代烷氧基，卤素，CN，-C(O)OH，-C(O)OC1-6烷基，-(CH2)0-4-C(O)NH2，-(CH2)0-4-C(O)NH(R13)，-(CH2)0-4-C(O)N(R13)2，-(CH2)0-6-C3-7碳环基，-(CH2)0-6-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元杂环基，-(CH2)0-6C6-10芳基，-(CH2)0-6-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基，-(CH2)0-4NR3(CH2)0-4-C3-7碳环基，-(CH2)0-4NR3(CH2)0-4-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元杂环基，-(CH2)0-4NR3(CH2)0-4-C6-10芳基，-(CH2)0-4NR3(CH2)0-4-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基，-(CH2)0-4-NR3C(O)-C3-7碳环基，-(CH2)0-4-NR3C(O)-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元杂环基，-(CH2)0-4-NR3C(O)-C6-10芳基，-(CH2)0-4-NR3C(O)-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基，-NR3C(O)O(CH2)0-4-C3-7碳环基，-NR3C(O)O(CH2)0-4-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元杂环基，-NR3C(O)O(CH2)0-4-C6-10芳基、或-NR3C(O)O(CH2)0-4-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基，其中所述炔基任选地被一至三个R2取代，并且所述碳环基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被一至五个R5取代；
R1c′是C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C1-6卤代烷基，C1-6烷氧基，C1-3卤代烷氧基，F，Cl，CN，-C(O)OH，-C(O)OC1-6烷基，-(CH2)0-4-C(O)NH2，-(CH2)0-4-C(O)NH(R13)，-(CH2)0-4-C(O)N(R13)2，-(CH2)0-6-C3-7碳环基，-(CH2)0-6-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元杂环基，-(CH2)0-6C6-10芳基，-(CH2)0-6-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基，-(CH2)0-4NR3(CH2)0-4-C3-7碳环基，-(CH2)0-4NR3(CH2)0-4-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元杂环基，-(CH2)0-4NR3(CH2)0-4-C6-10芳基，-(CH2)0-4NR3(CH2)0-4-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基，-(CH2)0-4-NR3C(O)-C3-7碳环基，-(CH2)0-4-NR3C(O)-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元杂环基，-(CH2)0-4-NR3C(O)-C6-10芳基，-(CH2)0-4-NR3C(O)-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基，-NR3C(O)O(CH2)0-4-C3-7碳环基，-NR3C(O)O(CH2)0-4-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元杂环基，-NR3C(O)O(CH2)0-4-C6-10芳基、或-NR3C(O)O(CH2)0-4-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基，其中所述炔基任选地被一至三个R2取代，并且所述碳环基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被一至五个R5取代；
每个R1d独立地选自H，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C1-6卤代烷基，C1-6烷氧基，C1-3卤代烷氧基，卤素，CN，-C(O)OH，-C(O)OC1-6烷基，-(CH2)0-4-C(O)NH2，-(CH2)0-4-C(O)NH(R13)，-(CH2)0-4-C(O)N(R13)2，-(CH2)0-6-C3-7碳环基，-(CH2)0-6-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元杂环基，-(CH2)0-6C6-10芳基，-(CH2)0-6-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基，-(CH2)0-4NR3(CH2)0-4-C3-7碳环基，-(CH2)0-4NR3(CH2)0-4-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元杂环基，-(CH2)0-4NR3(CH2)0-4-C6-10芳基，-(CH2)0-4NR3(CH2)0-4-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基，-(CH2)0-4-NR3C(O)-C3-7碳环基，-(CH2)0-4-NR3C(O)-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元杂环基，-(CH2)0-4-NR3C(O)-C6-10芳基，-(CH2)0-4-NR3C(O)-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基，-NR3C(O)O(CH2)0-4-C3-7碳环基，-NR3C(O)O(CH2)0-4-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元杂环基，-NR3C(O)O(CH2)0-4-C6-10芳基，或-NR3C(O)O(CH2)0-4-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基，其中所述炔基任选地被一至三个R2取代，并且所述碳环基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被一至五个R5取代；
R1e是C2-3烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、-CN、F或Cl；
R1f是C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、-CN、F或Cl；
R1g是C2-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C2-6卤代烷基，C1-6烷氧基，C1-3卤代烷氧基，CN，-C(O)OH，-C(O)OC1-6烷基，-(CH2)0-4-C(O)NH2，-(CH2)0-4-C(O)NH(R13)，-(CH2)0-4-C(O)N(R13)2，-(CH2)0-6-C3-7碳环基，-(CH2)0-6-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元杂环基，-(CH2)0-6C6-10芳基，-(CH2)0-6-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基，-(CH2)0- 4NR3(CH2)0-4-C3-7碳环基，-(CH2)0-4NR3(CH2)0-4-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元杂环基，-(CH2)0-4NR3(CH2)0-4-C6-10芳基，-(CH2)0-4NR3(CH2)0-4-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基，-(CH2)0-4-NR3C(O)-C3-7碳环基，-(CH2)0-4-NR3C(O)-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元杂环基，-(CH2)0-4-NR3C(O)-C6-10芳基，-(CH2)0-4-NR3C(O)-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基，-NR3C(O)O(CH2)0-4-C3-7碳环基，-NR3C(O)O(CH2)0-4-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元杂环基，-NR3C(O)O(CH2)0-4-C6-10芳基、或-NR3C(O)O(CH2)0-4-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基，其中所述炔基任选地被一至三个R2取代，并且所述碳环基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被一至五个R5取代；
R1g′是C2-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C2-6卤代烷基，C2-6烷氧基，C1-3卤代烷氧基，CN，-C(O)OH，-C(O)OC1-6烷基，-(CH2)0-4-C(O)NH2，-(CH2)0-4-C(O)NH(R13)，-(CH2)0-4-C(O)N(R13)2，-(CH2)0-6-C3-7碳环基，-(CH2)0-6-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元杂环基，-(CH2)0-6C6-10芳基，-(CH2)0-6-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基，-(CH2)0- 4NR3(CH2)0-4-C3-7碳环基，-(CH2)0-4NR3(CH2)0-4-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元杂环基，-(CH2)0-4NR3(CH2)0-4-C6-10芳基，-(CH2)0-4NR3(CH2)0-4-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基，-(CH2)0-4-NR3C(O)-C3-7碳环基，-(CH2)0-4-NR3C(O)-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元杂环基，-(CH2)0-4-NR3C(O)-C6-10芳基，-(CH2)0-4-NR3C(O)-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基，-NR3C(O)O(CH2)0-4-C3-7碳环基，-NR3C(O)O(CH2)0-4-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元杂环基，-NR3C(O)O(CH2)0-4-C6-10芳基，或-NR3C(O)O(CH2)0-4-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基，其中所述炔基任选地被一至三个R2取代，所述杂环基被一至五个R5取代，并且所述碳环基、芳基和杂芳基任选地被一至五个R5取代；
R1h′是C4-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C2-6卤代烷基，C1-6烷氧基，C1-3卤代烷氧基，CN，-C(O)OH，-C(O)OC1-6烷基，-(CH2)0-4-C(O)NH2，-(CH2)0-4-C(O)NH(R13)，-(CH2)0-4-C(O)N(R13)2，-(CH2)0-6-C3-7碳环基，-(CH2)0-6-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元杂环基，-C6-10芳基，-(CH2)2-6C6-10芳基，-(CH2)0-6-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基，-(CH2)0-4NR3(CH2)0-4-C3-7碳环基，-(CH2)0-4NR3(CH2)0-4-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元杂环基，-(CH2)0-4NR3(CH2)0-4-C6-10芳基，-(CH2)0-4NR3(CH2)0-4-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基，-(CH2)0-4-NR3C(O)-C3-7碳环基，-(CH2)0-4-NR3C(O)-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元杂环基，-(CH2)0-4-NR3C(O)-C6-10芳基，-(CH2)0-4-NR3C(O)-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基，-NR3C(O)O(CH2)0-4-C3-7碳环基，-NR3C(O)O(CH2)0-4-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元杂环基，-NR3C(O)O(CH2)0-4-C6-10芳基，或-NR3C(O)O(CH2)0-4-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基，其中所述炔基任选地被一至三个R2取代，所述杂环基被一至五个R5取代，并且所述碳环基、芳基和杂芳基任选地被一至五个R5取代；
R1i是H，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C1-6卤代烷基，C1-6烷氧基，C1-3卤代烷氧基，CN，-C(O)OH，-C(O)OC1-6烷基，-(CH2)0-4-C(O)NH2，-(CH2)0-4-C(O)NH(R13)，-(CH2)0-4-C(O)N(R13)2，-(CH2)0-6-C3-7碳环基，-(CH2)0-6-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元杂环基，-(CH2)0-6C6-10芳基，-(CH2)0-6-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基，-(CH2)0- 4NR3(CH2)0-4-C3-7碳环基，-(CH2)0-4NR3(CH2)0-4-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元杂环基，-(CH2)0-4NR3(CH2)0-4-C6-10芳基，-(CH2)0-4NR3(CH2)0-4-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基，-(CH2)0-4-NR3C(O)-C3-7碳环基，-(CH2)0-4-NR3C(O)-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元杂环基，-(CH2)0-4-NR3C(O)-C6-10芳基，-(CH2)0-4-NR3C(O)-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基，-NR3C(O)O(CH2)0-4-C3-7碳环基，-NR3C(O)O(CH2)0-4-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元杂环基，-NR3C(O)O(CH2)0-4-C6-10芳基、或-NR3C(O)O(CH2)0-4-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基，其中所述炔基任选地被一至三个R2取代，并且所述碳环基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被一至五个R5取代；
R1j是H，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C1-6卤代烷基，C1-6烷氧基，C1-3卤代烷氧基，卤素，CN，-C(O)OH，-C(O)OC1-6烷基，-(CH2)0-4-C(O)NH2，-(CH2)0-4-C(O)NH(R13)，-(CH2)0-4-C(O)N(R13)2，-(CH2)0-6-C3-7碳环基，-(CH2)0-6-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元杂环基，-(CH2)0-6C6-10芳基，-(CH2)0-6-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基，-(CH2)0-4NR3(CH2)0-4-C3-7碳环基，-(CH2)0-4NR3(CH2)0-4-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元杂环基，-(CH2)0-4NR3(CH2)0-4-C6-10芳基，-(CH2)0-4NR3(CH2)0-4-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基，-(CH2)0-4-NR3C(O)-C3-7碳环基，-(CH2)0-4-NR3C(O)-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元杂环基，-(CH2)0-4-NR3C(O)-C6-10芳基，-(CH2)0-4-NR3C(O)-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基，-NR3C(O)O(CH2)0-4-C3-7碳环基，-NR3C(O)O(CH2)0-4-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元杂环基，-NR3C(O)O(CH2)0-4-C6-10芳基、或-NR3C(O)O(CH2)0-4-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基，其中所述炔基任选地被一至三个R2取代，并且所述碳环基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被一至五个R5取代；
其中苯并噁唑环上的R1d、R1i和R1j不都同时是H；
每个R1k独立地选自H，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C1-6卤代烷基，C1-6烷氧基，C1-3卤代烷氧基，卤素，CN，-C(O)OH，-C(O)OC1-6烷基，-(CH2)0-4-C(O)NH2，-(CH2)0-4-C(O)NH(R13)，-(CH2)0-4-C(O)N(R13)2，-(CH2)0-6-C3-7碳环基，-(CH2)0-6-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元杂环基，-(CH2)0-6C6-10芳基，-(CH2)0-6-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基，-C(O)O(CH2)0-4-C3-7碳环基，-C(O)O(CH2)0-4-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元杂环基，-C(O)O(CH2)0-4-C6-10芳基，或-C(O)O(CH2)0-4-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基，其中所述炔基任选地被一至三个R2取代，并且所述碳环基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被一至五个R5取代；
每个R2独立地是NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-6烷基)、-C(O)N(C1-6烷基)2、-NHC(O)R9、-N(R9)C(O)(R9)、-NHS(O)2R9、或-NR9S(O)2R9；
R3是H或C1-6烷基；
R4是H或C1-6烷基；
每个R5独立地是C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C1-6卤代烷基，C1-6烷氧基，C1-3卤代烷氧基，卤素，-OH，-C(O)H，-C(O)(C1-6烷基)，-C(O)(C6-10芳基)，-C(O)(5元或6元杂芳基)，-C(O)(C3-7碳环基)，-C(O)(5元至7元杂环基)，-(CH2)0-3C(O)OC1-6烷基，-C(O)NH2，-C(O)NH(C1-6烷基)，-C(O)N(C1-6烷基)2，-NHC(O)R9，-N(R9)C(O)(R9)，-NH2，-NH(C1-6烷基)，-N(C1-6烷基)2，-NHC(O)O(R9)，-N(R9)C(O)O(R9)，-NHS(O)2R9，-NR9S(O)2R9，-S(O)qNHR9，-S(O)qN(R9)2，-S(O)qR9，C1-6羟基烷基，-O(CH2)1-3CN，CN，-O(CH2)0-6-C3-7碳环基，-O(CH2)0-6-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元杂环基，-O(CH2)0-3(C6-C10)芳基，金刚烷基，-O(CH2)0-3-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基，-(CH2)0-6-C3-7碳环基，-(CH2)0-6-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元杂环基，-(CH2)0-6-C6-10芳基，和-(CH2)0-6-包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基，其中所述烷基任选地被一至三个R6取代，并且所述碳环基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被一至四个R8取代；或者两个R5当在相邻原子上时与它们所附接的原子一起形成C3-7碳环基或包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元杂环基，其中所述碳环基和杂环基任选地被一至三个R6取代；或者两个R5当在相邻原子上时与它们所附接的原子一起形成C6-10芳基或包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基；或者两个R5当在同一原子上时与它们所附接的原子一起形成C3-7螺碳环基或包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元螺杂环基，其中所述螺碳环基和螺杂环基任选地被一至四个R10取代；或者两个R5当在同一碳原子上时形成＝(O)；
R6是-NH2，-NH(C1-6烷基)，-N(C1-6烷基)2，C6-10芳基，或包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基，其中所述芳基和杂芳基任选地被一至三个R7取代；
每个R7独立地是C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-3卤代烷氧基、卤素、或C6-10芳基；
每个R8独立地是C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、卤素、或-OH；
R9是C1-6烷基，C1-6卤代烷基，包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元杂环基，C6-10杂芳基，或包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基，其中所述芳基和杂芳基任选地被一至三个R11取代；
每个R10是C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、或卤素；或者
两个R10当在相邻原子上时与它们所附接的原子一起形成C6-10芳基或包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基；
每个R11独立地是C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-NHC(O)(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)C(O)(C1-6烷基)、或卤素；或者
两个R11当在相邻原子上时与它们所附接的原子一起形成C6-10芳基或包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基，其中所述芳基和杂芳基任选地被一至三个R12取代；
每个R12独立地是C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、或C1-3卤代烷氧基；
R13在每次出现时独立地是C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C6-10芳基，或包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基，其中所述烷基任选地被一至两个C1-6烷氧基取代，并且所述芳基和杂芳基任选地被一至三个R14取代：
每个R14独立地是C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C1-6烷氧基，C1-3卤代烷氧基，卤素，C6-10芳基，或包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基；
R15是H或C1-6烷基；并且
q是0、1、或2。
4.如权利要求3所述的化合物，其中Rd1是H。
5.如权利要求3所述的化合物，其中Rd1是-CH2OC(O)R15、-CH2OP(O)OHOR15、或-CH2OP(O)(R15)2。
6.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中Rd2是H。
7.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中Rd1和Rd2各自独立地是H。
8.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R1d是H。
9.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中Rd3是
Figure FDA0003540928010000111
Figure FDA0003540928010000121
Figure FDA0003540928010000131
Figure FDA0003540928010000141
Figure FDA0003540928010000151
Figure FDA0003540928010000161
10.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中Rd3是
Figure FDA0003540928010000162
Figure FDA0003540928010000171
Figure FDA0003540928010000181
11.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有选自以下的式：
Figure FDA0003540928010000182
Figure FDA0003540928010000191
Figure FDA0003540928010000201
或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体。
12.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中所述化合物选自：
1-(苯并呋喃-3-基)二氢嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；
1-(6-乙炔基苯并呋喃-3-基)二氢嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；
1-(6-乙炔基苯并呋喃-3-基)二氢嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；
1-(5-碘苯并呋喃-3-基)二氢嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；
1-(6-碘苯并呋喃-3-基)二氢嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；
苯基(3-(2，4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯并呋喃-5-基)氨基甲酸酯；
1-(6-氯吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)二氢嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；
1-(7-(1-苄基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)二氢嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；
1-(7-(1-(4-(叔丁基)苯甲酰基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)二氢嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；
1-(6-(1-苄基哌啶-4-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)二氢嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；
1-(6-(3-(二甲基氨基)丙-1-炔-1-基)苯并呋喃-3-基)二氢嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；
N-苄基-3-(2，4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯并呋喃-6-甲酰胺；
1-(6-甲基苯并[d]异噁唑-3-基)二氢嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；
1-(5-氯苯并[d]异噁唑-3-基)二氢嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；
1-(6-(4-甲基苯乙氧基)苯并[d]异噁唑-3-基)二氢嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；
1-(6-(1-苄基哌啶-4-基)喹啉-3-基)嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；
1-(7-(1-苄基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；以及
1-(7-溴咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；
或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体。
13.一种药物组合物，所述药物组合物包含如权利要求1-12中任一项所述的化合物或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，以及药学上可接受的载体或赋形剂。
14.如权利要求13所述的药物组合物，所述药物组合物进一步包含至少一种另外的药物药剂。
15.如权利要求13或权利要求14所述的药物组合物，用于在治疗或预防小脑蛋白介导的障碍、疾病或病症中使用。
16.如权利要求13或权利要求14所述的药物组合物，用于在治疗或预防呼吸障碍、增殖性障碍、自身免疫性障碍、自身炎性障碍、炎性障碍、神经障碍、或感染性疾病或障碍中使用。
17.一种调节生物样品中的小脑蛋白的方法，所述方法包括使所述样品与如权利要求1-12中任一项所述的化合物或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体接触。
18.一种与小脑蛋白复合物结合并改变其特异性以诱导生物样品中选自表1列出的组的复合物相关蛋白的泛素化和降解的方法，所述方法包括使所述样品与如权利要求1-12中任一项所述的化合物或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体接触。
19.一种在受试者中治疗或预防小脑蛋白介导的障碍、疾病或病症的方法，所述方法包括向所述受试者施用如权利要求1-12中任一项所述的化合物或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体。
20.如权利要求19所述的方法，其中所述障碍、疾病或病症是呼吸障碍、增殖性障碍、自身免疫性障碍、自身炎性障碍、炎性障碍、神经障碍、或感染性疾病或障碍。
21.如权利要求20所述的方法，其中所述障碍、疾病或病症是增殖性障碍。
22.如权利要求21所述的方法，其中所述增殖性障碍是癌症。
23.如权利要求20所述的方法，其中所述障碍、疾病或病症是神经障碍。
24.一种在有需要的受试者中治疗或预防呼吸障碍、增殖性障碍、自身免疫性障碍、自身炎性障碍、炎性障碍、神经障碍、或感染性疾病或障碍的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的如权利要求1-12中任一项所述的化合物或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体。
25.如权利要求24所述的方法，其中所述障碍或疾病是增殖性障碍。
26.如权利要求25所述的方法，其中所述增殖性障碍是癌症。
27.如权利要求24所述的方法，其中所述障碍或疾病是神经障碍。
28.如权利要求1-12中任一项所述的化合物或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体在制备药物中的用途，所述药物用于在有需要的受试者中治疗或预防呼吸障碍、增殖性障碍、自身免疫性障碍、自身炎性障碍、炎性障碍、神经障碍、或感染性疾病或障碍。
29.如权利要求1-12中所述的化合物或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体在制备药物中的用途，所述药物用于治疗或预防癌症。
30.一种降解生物样品中靶蛋白的方法，所述方法包括使所述靶蛋白与如权利要求1-12中任一项所述的化合物或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体接触，其中所述靶蛋白选自表1列出的组。
31.一种在受试者中治疗或预防靶蛋白介导的障碍、疾病或病症的方法，所述方法包括向所述受试者施用如权利要求1-12中任一项所述的化合物或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体。
32.如权利要求31所述的方法，其中所述障碍、疾病或病症是增殖性障碍。
33.如权利要求32所述的方法，其中所述增殖性障碍是癌症。
34.如权利要求31所述的方法，其中所述障碍、疾病或病症是神经障碍。
35.一种在受试者中治疗或预防癌症的方法，所述方法包括向所述受试者施用如权利要求1-12中任一项所述的化合物或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体。
36.如权利要求1-12中任一项所述的化合物或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，用于在有需要的受试者中治疗或预防呼吸障碍、增殖性障碍、自身免疫性障碍、自身炎性障碍、炎性障碍、神经障碍、或感染性疾病或障碍中使用。
37.如权利要求1-12中任一项所述的化合物或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，用于在治疗或预防癌症中使用。
38.如权利要求1-12中任一项所述的化合物或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体在制备药物中的用途，所述药物用于在受试者中治疗或预防靶蛋白介导的障碍、疾病或病症。
39.如权利要求1-12中任一项所述的化合物或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，用于在受试者中治疗或预防靶蛋白介导的障碍、疾病或病症中使用。
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