CN103751094B - 奥硝唑阴道膨胀栓及其制备方法和检测方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种奥硝唑阴道膨胀栓及其制备方法和检测方法，该膨胀栓包括奥硝唑及基质形成的含药基质和膨胀载体；含药基质内还包括二缩三甘油单硬脂酸酯、丙二醇二乙酯和油相及海藻酸钠、尼泊金甲酯、尼泊金丙酯；该奥硝唑阴道膨胀栓具有生物利用度高、稳定性高的有益效果，并且不易酸败；此外，所提供的奥硝唑阴道膨胀栓采用了独创的六项领先技术，具有防止药液外流，防止二次感染等有益效果。

Description

奥硝唑阴道膨胀栓及其制备方法和检测方法

技术领域

本发明属于阴道栓剂领域，特别涉及一种奥硝唑阴道膨胀栓及其制备方法和检测方法。

背景技术

奥硝唑，化学名为1-（3-氯-2-羟丙基）-2-甲基-5-硝基咪唑，其结构式如下：

奥硝唑

奥硝唑为白色或微黄色结晶性粉末；无臭，味苦，遇光色渐变黄，在乙醇中易溶，在水中略溶。

奥硝唑的疗效优于甲硝唑，略优于替硝唑；临床上主要用于滴虫性阴道炎；奥硝唑的制剂主要包括片剂、胶囊、注射剂、栓剂等；但由于片剂和胶囊在服药后，经胃肠吸收进入血液，再由血液达到病灶，达到病灶的有效成分的量已大大降低，并且会出现恶心、呕吐等胃肠道不良反应；注射剂给药容易加重病人肝、肾的负担，影响其应用；所以基于栓剂的特点，使其得到了广泛的应用；CN101632658公开了一种奥硝唑泡腾栓，该泡腾栓包括奥硝唑、碳酸氢钠、一水柠檬酸、半合成脂肪酸甘油酯和聚山梨酯80；该泡腾栓的作用范围广，疗效可达阴道深处或褶皱处；但该泡腾栓的生物利用度差，并且稳定性低，进一步影响其疗效；姬存元等（姬存元,杨秋利等.奥硝唑栓制备工艺研究[J],西北药学杂志,2006,21(2)：73-74）公开了一种奥硝唑栓制备工艺，其栓剂中应用的水溶性基质对阴道有很强的刺激性；而且普通奥硝唑栓还存在不易清洁，容易污染衣物；活性成分与人体接触面小，导致吸收不充分，没有发挥组方的最佳疗效等技术问题。

发明内容

为了解决上述技术问题，提高奥硝唑栓的稳定性，充分发挥疗效，本发明提供一种奥硝唑阴道膨胀栓及其制备方法；同时还提供了一种能够控制上述奥硝唑阴道膨胀栓产品质量的科学检测方法。

本发明具体技术方案如下：

本发明提供一种奥硝唑阴道膨胀栓，该膨胀栓包括重量份为25-60份的奥硝唑，重量份为65-200份的基质和重量份为60-400份的可膨胀的膨胀载体，奥硝唑与基质形成的含药基质涂敷在膨胀载体表面，膨胀载体在饱和吸水后的膨胀值大于1.1；

其中，基质包括合成脂肪酸酯、天然脂肪酸酯、类脂类基质、水溶性基质、氢化油、甘油酯、分馏油或胶体化合物中的一种或多种；

合成脂肪酸酯包括混合脂肪酸甘油酯、硬脂酸丙二醇酯、硬化油、半合成脂肪酸甘油酯、半合成椰油酯、Witepsol、半合成棕榈油酯或半合成山苍子酯中的一种或多种；

天然脂肪酸酯包括乌桕脂、香果脂、茴香脂、柯克姆脂或可可豆脂中的一种或多种；

类脂类基质包括羊毛脂或羊毛醇；

水溶性基质包括聚乙二醇400、聚乙二醇1500、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、甘油明胶、吐温60、吐温65、聚氧乙烯缩合物Idropostal、聚氧乙烯单硬脂酸酯或泊洛沙姆中的一种或多种；

氢化油包括氢化植物油、氢化花生油、氢化蓖麻油或氢化棉籽油中的一种或多种；

甘油酯包括AdepsSolidus、MassaEstarinumA、MassaEstarinumAS、MassaEstarinumB、MassaEstarinumC、MassaEstarinumD、MassaEstarinumE、MassaEstarinumI、MassaEstarinumT、MassaMf13、SuppositoryBaseW、SuppositoryBaseAB、SuppositoryBaseA、SuppositoryBaseB、SuppositoryBaseBC、SuppositoryBaseBD、SuppositoryBaseBBC、SuppositoryBaseE、SuppositoryBaseBCF、SuppositoryBaseC、SuppositoryBaseD、SuppositoryBase299、WecobeeW、WecobeeK、WecobeeS、WecobeeM、WecobeeES、Massuppol、Massuppol15、SuppocireOSI、SuppocireOSIxSuppocireA、SuppocireB、SuppocireC、SuppocireD、SuppocireDM、SuppocireH、SuppocireL、TegesterTriglycerideBases-9、TegesterTriglycerideBases-MA、TegesterTriglycerideBases-57中的一种或多种；

分馏油包括分馏棕榈油或分馏椰子油；

胶体化合物包括阿拉伯胶、明胶或果胶中的一种或多种；

优选地，基质包括合成脂肪酸酯、天然脂肪酸酯或水溶性基质中的一种或多种。

本发明英文名称的基质收录于《工业药剂学理论与实践》书中（L.拉赫曼,H.A.利伯曼,J.L.卡尼希.工业药剂学理论与实践,化学工业出版社,第二版：215-217）。

本发明采用了独创的“阴道内贴附式给药技术”，该技术通过在栓剂中加入膨胀载体来实现。普通栓剂由于重力的关系，无论使用者是在站立、坐式或躺式体位下，总有阴道不能或较少接触到含药基质，膨胀载体膨胀后，含药基质可呈360°与阴道内壁接触，充分给药，给药面积扩大6倍，药物直接贴附到病灶部位，使原来无法接触药物的部位也能得到有效贴附治疗；并且由于药栓在阴道当中起到的隔离作用，使创面之间不再互相接触，从而避免二次感染，使其不再反复发作。此外，膨胀载体的引入应用了“防侧漏栓体”设计理念，因为膨胀载体尾端（非含药基质）的膨胀，可以与阴道壁紧贴，进而防止药物和基质的外流，减少衣物的污染和保持药物的有效浓度；并且通过“内芯膨胀系数控制技术”，可使膨胀载体在饱和吸水后的膨胀值大于1.1。

进一步的改进，该膨胀栓中的基质为天然脂肪酸酯和水溶性基质的混合物，其中，天然脂肪酸酯和水溶性基质的重量份数比为25-29:1。

优选地，天然脂肪酸酯为茴香脂，水溶性基质为聚乙二醇400，茴香脂和聚乙二醇400的重量份数比为27.5:1。天然脂肪酸酯和水溶性基质的混合可改善膨胀栓的融变时限，同时能够降低水溶性基质的刺激性。

为了提高奥硝唑阴道膨胀栓的溶出度和生物利用度，本发明的含药基质内还包括重量份为15-30的二缩三甘油单硬脂酸酯，重量份为15-30份的丙二醇二乙酯和重量份为3-10份的油相；油相包括乳酸乙酯、油酸乙酯或棕榈酸异丙酯中的一种或多种；优选地，油相为乳酸乙酯。

为了提高膨胀栓的稳定性，本发明在含药基质内还包括重量份为2-6份的海藻酸钠。

为了进一步提供膨胀栓的稳定性，防止酸败，本发明的含药基质还包括重量份为1-3份的尼泊金甲酯和0.2-0.5份的尼泊金丙酯。

进一步的改进，奥硝唑阴道膨胀栓各成分的重量份数优选为：

本发明提供的奥硝唑阴道膨胀栓生物利用度高，性质稳定，并且对阴道的刺激性小，安全可靠。

优选地，本发明的膨胀载体在饱和吸水后的膨胀值大于1.5，膨胀值为径向的膨胀值；膨胀载体包括但不限于棉条，还可包括其他能够膨胀的无菌材料，如无纺布、弹性纤维等。

本发明的含药基质呈半包围式涂敷在膨胀载体的前端1/5-4/5处，根据“人体工程学栓剂”形状，设计成鸭嘴形、球形、卵形、子弹形、鱼雷形、圆柱形、圆锥形或棒形等形状。

本发明的奥硝唑阴道膨胀栓的膨胀载体后端连有拉线，膨胀后的栓剂，通过牵拉膨胀载体后端拉线，吸附在膨胀载体上的被杀灭的病毒、毒素、脱落的死皮也一并拉出体外，每次换药就等于给阴道做一次彻底清洁，从根本上预防炎症再次复发，该膨胀栓即属于“治疗清洗一体化剂型”。

为了达到本发明的奥硝唑阴道膨胀栓遇水可迅速膨胀的效果，膨胀载体吸水后，每粒的最大吸水量不小于1.5毫升；适宜的吸水量，可以保证适宜的膨胀值，过低或过高的吸水量，都会造成不良的影响。吸水量过低时，将不能保证本发明奥硝唑阴道膨胀栓遇见水即膨胀的特点而使膨胀不充分；吸水量过高时，膨胀载体会过多的吸附药物成分而限制其扩散；因此，吸水量过低或过高，都不是本发明所期望的膨胀载体。

本发明另一方面提供了奥硝唑阴道膨胀栓的制备方法，该方法包括如下步骤：

1）含药基质的制备：

a.将基质置于水浴中加热熔融，制得熔融物；

b.将奥硝唑粉碎，过80-100目筛，搅拌下分散到油相中，继续搅拌，再加入二缩三甘油单硬脂酸酯和丙二醇二乙酯，混合均匀，制得乳液；

c.将步骤b的乳液与海藻酸钠和尼泊金甲酯及尼泊金丙酯混合均匀，制得混合物；

d.将步骤c的混合物加入步骤a的熔融物中，混合均匀，制得含药基质；

2）膨胀栓的制备：将含药基质倒入栓模中，插入膨胀载体，冷却定型，制得栓剂。

本发明的奥硝唑阴道膨胀栓的制备方法采用了“药栓一次性灌装一体成形技术”。

本发明另一方面还提供了奥硝唑阴道膨胀栓的检测方法，该检测方法包括膨胀值测定方法、重量差异检测方法、含量测定等。

其中膨胀值测定方法包括：

a.沿所述奥硝唑阴道膨胀栓端面的径向选取一点或若干点，测定所述膨胀载体的初始长度H；

b.所述奥硝唑阴道膨胀栓饱和吸水后，测定在a步中所选位置处膨胀载体膨胀后长度h；

c.计算所述膨胀值时，按照I式计算；

$p=\frac{h}{H}$

（I）

其中，p表示轴向的膨胀值、h表示膨胀后长度、H表示初始长度；或，所述膨胀值测定方法如下：

d.沿所述奥硝唑阴道膨胀栓的轴向选取一处或若干位置，测定所述膨胀载体的初始直径R；

e.所述奥硝唑阴道膨胀栓饱和吸水后，测定在d步中所选位置处膨胀载体膨胀后直径r；

f.计算所述膨胀值时，按II式计算；

$P=\frac{r}{R}$

（II）

其中，P表示径向的膨胀值、r表示膨胀后直径、R表示初始直径；所述重量差异测定方法包括：

g.取所述奥硝唑阴道膨胀栓，称取重量M；

h.取刮下含药基质的所述奥硝唑阴道膨胀栓中的膨胀载体，干燥，称取重量m，按照如III式计算所述含药基质的重量X：

X=M-m

（Ⅲ）。

进一步，本发明的奥硝唑阴道膨胀栓的检测方法中，进行融变时限检测后，再进行如下至少一种检测方法：

1）膨胀值测定方法如下：

a.先沿所述奥硝唑阴道膨胀栓端面的径向选取一点或若干点，测定所述膨胀载体的初始长度H后，再滚动不同角度测量若干次，求平均值Hi；

b.所述奥硝唑阴道膨胀栓进行融变时限检测后，测定在a步中所选位置处膨胀载体膨胀后长度h；再滚动不同角度测量若干次，求膨胀后平均长度hi；

c.计算所述膨胀值时，按照I式计算；

$\mathrm{pi}=\frac{\mathrm{hi}}{\mathrm{Hi}}$

（I）

其中，pi表示轴向的膨胀值、hi表示膨胀后平均长度、Hi表示平均初始长度；

或，所述膨胀值测定方法如下：

d.先在一个角度沿所述奥硝唑阴道膨胀栓的轴向选取一处或若干位置，测定所述膨胀载体的初始直径R后，再滚动不同角度测量若干次，求平均值Ri；

e.所述奥硝唑阴道膨胀栓进行融变时限检测后，测定在d步中所选位置处膨胀载体膨胀后直径r；再滚动不同角度测量若干次，求膨胀后平均直径ri；

f.计算所述膨胀值时，按II式计算；

$\mathrm{Pi}=\frac{\mathrm{ri}}{\mathrm{Ri}}$

（II）

其中，Pi表示径向的膨胀值、ri表示膨胀后平均直径、Ri表示平均初始直径。

其中所述融变时限测定方法（现行中国药典二部附录）包括：取所述奥硝唑阴道膨胀栓3粒，在室温放置1小时后，分别放在3个金属架的下层圆板上，装入各自的套管内，并用挂钩固定。除另有规定外，将上述装置分别垂直浸入盛有不少于4L的37.0±0.5℃水的容器中，其上端位置应在水面下90mm处，容器中装一转动器，每隔10分钟在溶液中翻转该装置一次。以上数值范围不应理解为对本发明的限制，不在上述数值范围内的技术方案也在本发明的保护范围内。

2）重量差异测定方法：

g.取所述奥硝唑阴道膨胀栓，称取重量M；

h.刮下含药基质，将膨胀载体置于20-90℃有机溶剂中，取出，于50-150℃干燥1-10h，称取重量m，按照如Ⅲ式计算所述含药基质的重量X

X=M-m（Ⅲ）

其中，所述有机溶剂选自乙醇、甲醇或异丙醇中的一种或多种。

更进一步，本发明的奥硝唑阴道膨胀栓的检测方法中，膨胀载体为棉条，检测方法包括如下至少一种方法：

1)膨胀值测定方法：

取奥硝唑阴道膨胀栓3粒，用游标卡尺测其尾部棉条直径，滚动约90°再测一次，每粒测两次，求出每粒测定的2次平均值Ri；将上述3粒栓用于融变时限测定结束后，立即取出剩余棉条，待水断滴，均轻置于玻璃板上，用游标卡尺测定每个棉条的两端以及中间三个部位，滚动约90°后再测定三个部位，每个棉条共获得六个数据，求出测定的6次平均值r_i，计算每粒的膨胀值P_i，三粒栓的膨胀值均应大于1.5。

2)重量差异测定方法：

取奥硝唑阴道膨胀栓10粒，分别精密称定重量，轻刮下含药基质（不得损失棉条），将棉条置于50-80℃的200-400ml乙醇中，优选地，将棉条置于60-70℃的300ml乙醇中，并在80khz频率超声清洗5分钟，使棉条表面残余的基质溶解脱除，取出棉条用力挤干，再用滤纸吸3遍，于105℃干燥2小时，取出，室温放置1小时后，分别精密称定棉条重量，求出每粒含药基质重量与平均含药基质重量，每粒含药基质重量与平均含药基质重量比较，超出平均含药基质重量±10％的不得多于2粒，并不得有1粒超出限度1倍。

本发明所提供的奥硝唑阴道膨胀栓的膨胀值的测定方法采用多角度多次测量方法，提高了测量的准确度，增加了测定的可操作性，方法更易于判断；在执行国家药典附录重量差异的标准检测本发明所述奥硝唑阴道膨胀栓时，需将基质刮下来，由于操作人员掌握的刮取程度不同，造成每粒刮取程度差异较大，所以本发明采用溶剂溶解膨胀栓表面的基质，经过试验验证，当采用热乙醇清洗膨胀栓表面的基质时，结果更理想，重现性更高，重量差异测定方法更方便稳定。

含量测定方法按照中国药典附录ⅤD高效液相色谱法测定。

本发明所提供的奥硝唑阴道膨胀栓具有生物利用度高、稳定性高等有益效果，并且该奥硝唑阴道膨胀栓采用了独创的六项领先技术，所述奥硝唑阴道膨胀栓中膨胀载体的加入应用了独创的“药栓一次性灌装一体成形”技术、“内芯膨胀系数控制”技术、“人体工程学栓型”技术、“治疗清洁一体化”剂型、“阴道内贴附式给药”技术、“防侧漏栓体设计”六项技术，该膨胀载体可使奥硝唑阴道膨胀栓的含药基质与阴道内壁充分接触，并且防止药液外流；还具有清理阴道防止二次感染的功效；选择特殊的基质降低了奥硝唑阴道膨胀栓对阴道的刺激性；在含药基质内加入二缩三甘油单硬脂酸酯、丙二醇二乙酯和油相可将奥硝唑制成微乳，其增加了奥硝唑的溶解度，提高了奥硝唑的生物利用度；同时含药基质内加入的海藻酸钠和尼泊金甲酯及尼泊金丙酯提高了奥硝唑阴道膨胀栓的稳定性，并且使该膨胀栓不易酸败。

附图说明

图1和图2膨胀值测定方法的示意图。

具体实施方式

实施例1

制备方法：

1）含药基质的制备：

a.将半合成脂肪酸甘油酯置于水浴中加热熔融，制得熔融物；

b.称取处方量的奥硝唑，粉碎，过80目筛，加入步骤a的熔融物混合均匀，制得含药基质；

2）膨胀栓的制备：将含药基质倒入栓模中，插入棉条，冷却定型，制成100枚球形栓剂，每枚重约3.2g。

实施例2

制备方法：按实施例1的方法制成100枚鱼雷形栓剂，每枚重约5.0g。

实施例3

制备方法：

1）含药基质的制备：

a.将柯克姆脂、聚氧乙烯单硬脂酸酯和吐温60置于水浴中加热熔融，制得熔融物；

b.称取处方量的奥硝唑，粉碎，过100目筛，搅拌下分散到乳酸乙酯中，继续搅拌，再加入二缩三甘油单硬脂酸酯和丙二醇二乙酯，混合均匀，制得乳液；

c.将步骤b的乳液加入步骤a的熔融物中，混合均匀，制得含药基质；

2）膨胀栓的制备：将含药基质倒入栓模中，插入棉条，冷却定型，制成100枚子弹形栓剂，每枚重约2.7g。

实施例4

制备方法：按实施例3的方法制得100枚圆柱形栓剂，每枚重约3.5g。

实施例5

制备方法：

1）含药基质的制备：

a.将香果脂和甘油明胶置于水浴中加热熔融，制得熔融物；

b.称取处方量的奥硝唑，粉碎，过90目筛，搅拌下分散到棕榈酸异丙酯中，继续搅拌，再加入二缩三甘油单硬脂酸酯和丙二醇二乙酯，混合均匀，制得乳液；

c.将步骤b的乳液与海藻酸钠混合均匀，制得混合物；

d.将步骤c的混合物加入步骤a的熔融物中，混合均匀，制得含药基质；

2）膨胀栓的制备：将含药基质倒入栓模中，插入棉条，冷却定型，制成100枚鸭嘴形栓剂，每枚重约3.6g。

实施例6

制备方法：按实施例5的方法制得100枚卵形栓剂，每枚重约3.5g。

实施例7

制备方法：

1）含药基质的制备：

a.将茴香脂和聚乙二醇400置于水浴中加热熔融，制得熔融物；

b.称取处方量的奥硝唑，粉碎，过100目筛，搅拌下分散到乳酸乙酯中，继续搅拌，再加入二缩三甘油单硬脂酸酯和丙二醇二乙酯，混合均匀，制得乳液；

c.将步骤b的乳液与海藻酸钠和尼泊金甲酯及尼泊金丙酯混合均匀，制得混合物；

d.将步骤c的混合物加入步骤a的熔融物中，混合均匀，制得含药基质；

2）膨胀栓的制备：将含药基质倒入栓模中，插入棉条，冷却定型，制成100枚棒形栓剂，每枚重约4.4g。

实施例8

制备方法：按实施例7的方法制成100圆锥形栓剂，每枚重约1.8g。

实施例9

制备方法：按实施例7的方法制成100棒形栓剂，每枚重约4.2g。

实施例10（CN101632658）

制备方法：按CN101632658中公开的方法制备成100枚鸭嘴形栓剂，每枚重约2.1g。

试验例1

本发明实施例1-9所提供的奥硝唑阴道膨胀栓的外观、含奥硝唑的量（标示量%）、融变时限、有关物质的量的检测结果见表1；

表1实施例1-9的奥硝唑阴道膨胀栓各项指标的检测结果

实施例	性状	标示量（%）	融变时限（min）	有关物质（%）
					1	淡黄色、表面光滑	101.03	25.4	0.091
2	淡黄色、表面光滑	99.15	21.8	0.087
					3	淡黄色、表面光滑	97.26	21.1	0.075
4	淡黄色、表面光滑	94.78	20.5	0.073
					5	淡黄色、表面光滑	99.39	21.3	0.061
6	淡黄色、表面光滑	100.84	20.7	0.057
					7	淡黄色、表面光滑	99.47	18.5	0.043
8	淡黄色、表面光滑	97.86	19.9	0.055
					9	淡黄色、表面光滑	98.72	19.3	0.059

试验例2稳定性试验

1.加速试验

取实施例7的奥硝唑阴道膨胀栓，分成3批，分别编号为样品1、样品2和样品3，取实施例10的奥硝唑栓作为对照品，将样品和对照品均在25℃±2℃下，相对湿度为65%±5%的条件下放置6个月，在试验期间1个月、2个月、3个月、6个月末分别取样一次，按中国药典中的规定，检测膨胀栓的性状、含奥硝唑的量（标示量%）、融变时限及有关物质的量，试验结果见表2；

表2实施例7的三批样品和对照品的加速试验结果

从表中可看出本发明所提供的奥硝唑阴道膨胀栓，在恒温高湿的环境下，放置6个月后，所述膨胀栓的颜色、含有奥硝唑的量、融变时限及有关物质的量均未发生明显的变化；而实施例10的奥硝唑栓剂在高湿下放置6个月后，栓剂变黄，表面出现斑点，发生破裂现象，并且奥硝唑的含量显著下降，融变时限延长，有关物质的量显著增加；表明本发明的奥硝唑阴道膨胀栓与奥硝唑栓剂相比稳定性显著提高。

2.长期试验

取实施例7的奥硝唑阴道膨胀栓，分成3批，分别编号为样品1、样品2和样品3，取实施例10的奥硝唑栓作为对照品，将样品和对照品均于温度25℃±2℃下，相对湿度为60%±10%的条件下放置36个月，每3个月取样一次，分别于0个月、3个月、6个月、9个月、12个月取样，检测膨胀栓的性状、含奥硝唑的量（标示量%）、融变时限及有关物质的量，12个月以后，仍需继续考察相关指标，分别于18个月、24个月、36个月取样进行检测，并检测结果与0月比较，试验结果见表3；

表3实施例7的三批样品和对照品的长期试验结果

从表中可看出本发明提供的奥硝唑阴道膨胀栓，在恒温高湿的环境下，放置36个月后，所述膨胀栓的颜色、含有奥硝唑的量、融变时限及有关物质的量均未发生明显的变化；而实施例10的奥硝唑栓剂放置9个月后，栓剂颜色变深，表面出现斑点，放置12个月后，栓剂表面发生破裂现象；且奥硝唑栓剂中奥硝唑的含量显著下降，融变时限显著延长，有关物质的量显著增加；表明本发明的奥硝唑阴道膨胀栓与奥硝唑栓剂相比稳定性显著提高；并且保存时间长。

试验例3膨胀值测定

方法一

取奥硝唑阴道膨胀栓3粒，用游标卡尺测其尾部棉条直径，滚动约90°再测一次，每粒测两次，求出每粒测定的2次平均值Ri；将上述3粒栓用于融变时限测定结束后，立即取出剩余棉条，待水断滴，均轻置于玻璃板上，用游标卡尺测定每个棉条的两端以及中间三个部位，滚动约90°后再测定三个部位，每个棉条共获得六个数据，求出测定的6次平均值r_i，计算每粒的膨胀值P_i，三粒栓的膨胀值均大于1.5。

根据上述膨胀值测定方法测定实施例1-9的奥硝唑阴道膨胀栓的膨胀值如表4所示；

表4实施例1-9奥硝唑阴道膨胀栓的膨胀值

实施例	膨胀前平均直径（mm）	膨胀后平均直径(mm)	膨胀值(倍)	结果
					实施例1	11.75	20.36	1.73	合格
实施例2	11.86	21.44	1.81	合格
					实施例3	12.03	20.38	1.69	合格
实施例4	12.15	21.80	1.79	合格
					实施例5	11.96	21.32	1.78	合格
实施例6	11.81	20.07	1.70	合格
					实施例7	12.24	22.77	1.86	合格
实施例8	12.18	21.45	1.76	合格
					实施例9	12.05	22.19	1.84	合格

方法二

如图1和图2所示：

1)膨胀值测定方法：

a.先沿所述阴道膨胀栓端面的径向选取C1、C2、C3三个点，用游标卡尺测定所述膨胀载体的初始长度H1、H2、H3后，再滚动90°测量，沿所述阴道膨胀栓端面的径向选取C1、C4、C5三个点用游标卡尺测定所述膨胀载体的初始长度H4、H5、H6后，求H1、H2、H3、H4、H5和H6的平均值Hi；

b.所述阴道膨胀栓进行融变时限检测后，用游标卡尺测定在a步中所选的C1、C2、C3三个位置处膨胀载体膨胀后长度h1、h2、h3；再滚动90°，用游标卡尺测定在a步中所选的C1、C4、C5三个位置处膨胀载体膨胀后长度h4、h5、h6，求h1、h2、h3、h4、h5和h6的平均长度，即为膨胀后平均长度hi；

c.计算所述膨胀值时，按照I式计算；

$\mathrm{pi}=\frac{\mathrm{hi}}{\mathrm{Hi}}$

（I）

其中，pi表示轴向的膨胀值、hi表示膨胀后平均长度、Hi表示平均初始长度；

或，膨胀值测定方法：

d.先在一个角度沿所述阴道膨胀栓的轴向选取A1、A2和A3三个点，用游标卡尺测定所述膨胀载体的初始直径R1、R2和R3后，再滚动90°，沿所述阴道膨胀栓的轴向选取B1、B2和B3三个点，用游标卡尺测定所述膨胀载体的初始直径R4、R5和R6后，求R1、R2、R3、R4、R5和R6六个初始直径的平均值Ri；

e.所述阴道膨胀栓进行融变时限检测后，测定在d步中所选的A1、A2和A3位置处膨胀载体膨胀后直径分别为r1、r2和r3，；再滚动90°测量d步中所选的B1、B2和B3位置处膨胀载体膨胀后直径分别为r4、r5和r6，求r1、r2、r3、r4、r5和r6的平均值，得膨胀后平均直径ri；

f.计算所述膨胀值时，按II式计算；

$\mathrm{Pi}=\frac{\mathrm{ri}}{\mathrm{Ri}}$

（II）

其中，Pi表示径向的膨胀值、ri表示膨胀后平均直径、Ri表示平均初始直径。

试验例4重量差异测定试验

取奥硝唑阴道膨胀栓10粒，分别精密称定重量，轻刮下含药基质（不得损失棉条），将棉条置于60-70℃的300ml乙醇中，（如果基质包括甘油明胶，将棉条置于60-70℃的300ml水中），并在80khz频率超声清洗5分钟，使棉条表面残余的基质溶解脱除，取出棉条用力挤干，再用滤纸吸3遍，于105℃干燥2小时，取出，室温放置1小时后，分别精密称定棉条重量，求出每粒含药基质重量与平均含药基质重量，每粒含药基质重量与平均含药基质重量比较，超出平均含药基质重量±10％的不得多于2粒，并不得有1粒超出限度1倍；

重复上述操作，检测实施例1-9的奥硝唑阴道膨胀栓，其重量差异均符合标准。

试验例5对滴虫性阴道炎的治疗效果

1.一般资料：收治滴虫性阴道炎患者40例，均为已婚育龄妇女，年龄26-55岁，患者的临床表现主要为阴道分泌物增多及外阴瘙痒，间或有灼热、疼痛、性交痛等，分泌物特点为稀薄脓性，泡沫状、有臭味，检查见阴道粘膜充血，严重者有出血点，阴道分泌物镜检可见滴虫；

2.分组及给药治疗方法：

将40例患者随机分成治疗组24例和对照组16例；

治疗组：每晚睡前清洗外阴后，给予实施例7的奥硝唑阴道膨胀栓，每天1次，7天为一疗程；疗程结束后5-7天复诊；

对照组：每晚睡前清洗外阴后，给予市售的奥硝唑栓，每天1次，7天为一疗程；疗程结束后5-7天复诊；

3.疗效标准：

痊愈：尿频、尿痛、外阴瘙痒等症状消失，白带消失，外阴、阴道无充血，阴道黏膜恢复正常，镜检无滴虫；

显效：尿频、尿痛、外阴瘙痒等症状消失，白带较治疗前明显减少，阴道黏膜充血减少2/3以上，镜检无滴虫；

有效：尿频、尿痛、外阴瘙痒等症状减轻，白带较治疗前减少，阴道黏膜充血减少1/2，镜检有滴虫；

无效：治疗后症状、体征、阴道清洁度无明显改善，镜检有滴虫；

4.治疗结果

治疗组和对照组对滴虫性阴道炎的治疗效果比较见表5；

表5两组对滴虫性阴道炎治疗效果比较

组别	病例数	症愈	显效	有效	无效	有效率（%）	复发率（%）
								治疗组	26	21	3	2	0	100	0
对照组	14	9	1	2	2	85.7	7.1

两组疗效比较治疗组与对照组存在差异性（P﹤0.05）；

5.结论

奥硝唑阴道膨胀栓对滴虫性阴道炎的有效率达到100%，疗效优于对照组。

试验例6奥硝唑阴道膨胀栓对家兔阴道粘膜的刺激性试验

1.动物及材料

家兔10只，体量2.0-3.0kg，健康状况良好；

实施例7的奥硝唑阴道膨胀栓及姬存元等公开的奥硝唑栓；

2.试验方法

将10只家兔，随机分为治疗组5只和对照组5只，治疗组的家兔阴道内给予实施例7的奥硝唑阴道膨胀栓1枚；对照组的家兔给予姬存元等公开的奥硝唑栓1枚；每次给药前，用温开水将家兔的阴道清洗干净；两组均连续给药7天；每日观察记录阴道黏膜有无红肿、充血的情况，并观察记录家兔一般状况、体重、饮食等；最后一次给药后24h处死家兔，取家兔阴道组织，并利用10％福尔马林将其固定，进行病理组织学检查；

3.试验结果

治疗组和对照组对家兔粘膜的刺激性试验结果见表6；

表6两组对家兔阴道粘膜的刺激性试验

4.结论：

本发明的奥硝唑阴道膨胀栓对家兔阴道粘膜无刺激性作用。

Claims (10)

1.一种奥硝唑阴道膨胀栓，其特征在于，所述膨胀栓包括重量份为25-60份的奥硝唑，重量份为65-200份的基质和重量份为60-400份的可膨胀的膨胀载体，所述奥硝唑与基质形成的含药基质涂敷在膨胀载体表面，所述膨胀载体在饱和吸水后的膨胀值大于1.1；所述基质为天然脂肪酸酯和水溶性基质的混合物,所述天然脂肪酸酯为茴香脂，所述水溶性基质为聚乙二醇400，所述茴香脂和聚乙二醇400的重量份数比为27.5:1。

2.如权利要求1所述的奥硝唑阴道膨胀栓，其特征在于，所述含药基质还包括重量份为15-30的二缩三甘油单硬脂酸酯，重量份为15-30份的丙二醇二乙酯和重量份为3-10份的油相；所述油相包括乳酸乙酯、油酸乙酯或棕榈酸异丙酯中的一种或多种。

3.如权利要求2所述的奥硝唑阴道膨胀栓，其特征在于，所述油相为乳酸乙酯。

4.如权利要求2所述的奥硝唑阴道膨胀栓，其特征在于，所述含药基质还包括重量份为2-6份的海藻酸钠。

5.如权利要求4所述的奥硝唑阴道膨胀栓，其特征在于，所述含药基质还包括重量份为1-3份的尼泊金甲酯和0.2-0.5份的尼泊金丙酯。

6.如权利要求5所述的奥硝唑阴道膨胀栓，其特征在于，所述膨胀栓各成分的重量份数为：

7.如权利要求1-6任一所述的奥硝唑阴道膨胀栓，其特征在于，所述膨胀载体在饱和吸水后的膨胀值大于1.5，所述膨胀值为径向的膨胀值；所述膨胀载体为棉条；所述含药基质呈半包围式涂敷在所述膨胀载体的前端1/5-4/5处，所述膨胀载体的后端连有拉线；所述膨胀载体吸水后，每粒的最大吸水量不小于1.5毫升。

8.如权利要求5所述的奥硝唑阴道膨胀栓的制备方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：

1)含药基质的制备：

a.将基质置于水浴中加热熔融，制得熔融物；

b.将奥硝唑粉碎，过80-100目筛，搅拌下分散到油相中，继续搅拌，再加入二缩三甘油单硬脂酸酯和丙二醇二乙酯，混合均匀，制得乳液；

c.将步骤b的乳液与海藻酸钠和尼泊金甲酯及尼泊金丙酯混合均匀，制得混合物；

d.将步骤c的混合物加入步骤a的熔融物中，混合均匀，制得含药基质；

2)膨胀栓的制备：将含药基质倒入栓模中，插入膨胀载体，冷却定型，制得栓剂。

9.如权利要求1-6任一所述的奥硝唑阴道膨胀栓的检测方法，其特征在于，所述检测方法包括如下至少一种方法：

1)膨胀值测定方法如下：

a.沿所述奥硝唑阴道膨胀栓端面的径向选取一点或若干点，测定所述膨胀载体的初始长度H；

b.所述奥硝唑阴道膨胀栓饱和吸水后，测定在a步中所选位置处膨胀载体膨胀后长度h；

c.计算所述膨胀值时，按照I式计算；

$p=\frac{h}{H}---\left(I\right)$

其中，p表示轴向的膨胀值、h表示膨胀后长度、H表示初始长度；或，膨胀值测定方法如下：

d.沿所述奥硝唑阴道膨胀栓的轴向选取一处或若干位置，测定所述膨胀载体的初始直径R；

e.所述奥硝唑阴道膨胀栓饱和吸水后，测定在d步中所选位置处膨胀载体膨胀后直径r；

f.计算所述膨胀值时，按II式计算；

$P=\frac{r}{R}---\left(II\right)$

其中，P表示径向的膨胀值、r表示膨胀后直径、R表示初始直径；

2)重量差异测定方法：

g.取所述奥硝唑阴道膨胀栓，称取重量M；

h.取刮下含药基质的所述奥硝唑阴道膨胀栓中的膨胀载体，干燥，称取重量m，按照如III式计算所述含药基质的重量X：

X＝M-m

(Ⅲ)。

10.如权利要求9所述的奥硝唑阴道膨胀栓的检测方法，其特征在于，进行融变时限检测后，再进行如下至少一种检测方法：

1)膨胀值测定方法如下：

a.先沿所述奥硝唑阴道膨胀栓端面的径向选取一点或若干点，测定所述膨胀载体的初始长度H后，再滚动不同角度测量若干次，求平均值Hi；

b.所述奥硝唑阴道膨胀栓进行融变时限检测后，测定在a步中所选位置处膨胀载体膨胀后长度h；再滚动不同角度测量若干次，求膨胀后平均长度hi；

c.计算所述膨胀值时，按照I式计算；

$pi=\frac{hi}{Hi}---\left(I\right)$

其中，pi表示轴向的膨胀值、hi表示膨胀后平均长度、Hi表示平均初始长度；

或，膨胀值测定方法如下：

d.先在一个角度沿所述奥硝唑阴道膨胀栓的轴向选取一处或若干位置，测定所述膨胀载体的初始直径R后，再滚动不同角度测量若干次，求平均值Ri；

e.所述奥硝唑阴道膨胀栓进行融变时限检测后，测定在d步中所选位置处膨胀载体膨胀后直径r；再滚动不同角度测量若干次，求膨胀后平均直径ri；

f.计算所述膨胀值时，按II式计算；

$P_i=\frac{ri}{Ri}$

$\left(II\right)$

其中，Pi表示径向的膨胀值、ri表示膨胀后平均直径、Ri表示平均初始直径；

2)重量差异测定方法：

g.取所述奥硝唑阴道膨胀栓，称取重量M；

h.刮下含药基质，将膨胀载体置于20-90℃有机溶剂中，取出，于50-150℃干燥1-10h，称取重量m，按照如Ⅲ式计算所述含药基质的重量X

X＝M-m(Ⅲ)

其中，所述有机溶剂选自乙醇、甲醇或异丙醇中的一种或多种。