CN103487489B - 自标定呼气一氧化氮分析仪 - Google Patents

Abstract

一种自标定呼气一氧化氮分析方法，在所述呼气一氧化氮分析仪上通过一次呼气测量，利用两种算法计算呼气一氧化氮浓度，通过二者结果的对比与相互验证，提高测量结果的重复性、准确性与可靠性。

Description

自标定呼气一氧化氮分析仪

技术领域

本发明涉及呼气气体检测领域。

背景技术

呼气一氧化氮作为气道炎症的标志物用于哮喘等呼吸病的检测分析已经获得医疗界充分肯定。美国胸腔协会和欧洲呼吸协会在2005年联合制定与公布了进行该测量的标准化方法《ATS/ERS Recommendations for Standardized Procedures for the Onlineand Offline Measurement of Exhaled Low Respiratory Nitric Oxide and NasalNitric Oxide, 2005》，2011年提出了其临床应用指南（An Official ATS ClinicalPractice Guideline: Interpretation of exhaled Nitric Oxide Level( FeNO) forClinical Applications），这些标准与指南用来指导如何进行检测与将检测结果用于哮喘等呼吸病的诊断与疗效评价。

《标准》对呼气检测提出了高灵敏度与高选择性要求，例如：对一氧化氮检测的精度和下限必须低于5ppb，检测必须在控制的气流与压力范围内进行，检测的结果不得受到温度、湿度与其它气体的干扰。通常能够满足这一要求的是按此标准开发的化学发光分析仪，为了达到上述要求，除了精密的仪器设计之外，仪器使用过程还需频繁的标定与专业维护，因此在临床应用与推广上受到了极大限制。

美国专利申请号US20040082872公布了一种便携式呼气一氧化氮检测仪。该发明主要利用采用电化学气体传感技术进行测量，通过对传感器灵敏度进行预标定（以下将该方法称为标定方法），通过的恒温、恒压、恒流和恒湿等控制装置减少温、湿度的影响来保证传感器的稳定性，并假定其灵敏度在一定时间内保持稳定，相比上述化学发光分析仪在使用便利性上有了较大的提升，但这些控制装置使得检测仪结构十分复杂，而且只能在规定的室内温度与湿度条件下实现有效的控制。这种假设的可靠性是值得怀疑的，当传感器发生漂移时，客户无法及时发觉并进行校准。

实际上，气体传感器在使用过程中其响应信号会受到包括气流速率、压力、温度、湿度以及其它气体组分的影响，且传感器灵敏度也会由于老化、失活、活化或中毒等影响而发生变化，因而从计量的角度来说，所有传感器的使用都要求在与使用条件接近的气流速率、压力、温度、湿度以及气体组分、条件下进行标定，而且标定时间与测量时间尽可能接近以避免上述干扰。

中国专利 2012 1020 7872.6公开了一种利用电化学气体传感器进行自标定测量的装置及方法，尚沃医疗电子根据该技术设计制造的纳库仑一氧化氮分析仪并用其进行了三年的稳定性测试，结果表明尽管仪器中传感器的灵敏度会上下波动，但只要修正好零点，纳库仑一氧化氮分析仪的测量结果基本保持稳定，与外界温湿度的变化及传感器的灵敏度无关，这大大提高了气体测量的准确性与可靠性。

但上述仪器在实际应用过程中还存在需要进一步改进的地方：

上述方法利用循环气路对样品气进行两次循环测量，根据两次测量结果及法拉第定律通过求解联立方程组计算样品气浓度。当气体浓度较低、传感器灵敏度较低或分析时气体流速较快导致两次测量间电流响应信号差距不大时，由于测量误差的传递会导致较大的计算偏差；

ＮＯ传感器对湿度较为敏感，样品气每次流经传感器时会与传感器内的电解质进行湿度交换，样品气湿度会发生改变，两次测量的差值就不能完全扣除湿度的干扰，此时需要对湿度变化的影响进行修正，否则也会引起较大的测量偏差，由于该湿度的变化与传感器内电解质浓度、环境温度、样品气湿度及流速均有关系，因而该修正系数也是变化的。尽管这种影响可通过零点气测量进行修正，但过于频繁的修正在实际应用过程中并不方便。

发明内容

本发明针对专利 2012 1020 7872.6方法与装置的不足而提出的一种改进方法与装置，该方法保留了上述自标定方法的长处，在保证测量准确性、可靠性的前提下简化了仪器设计，提高了测量的重复性及应用的便利性

本发明呼气一氧化氮分析仪由取样模块、分析模块及控制模块组成，分别用于对测试者进行呼气的排放与取样，对所采集的呼气气体进行测量分析，对所述取样模块、分析模块进行控制，并进行信息的收集、处理、存储与通讯等，其中：

所述取样模块（100）由气体流量传感器或压力传感器（101）、阀门（102）、样品室（103）、阀门（104）串联组成，在流量范围为20~100ml/s时，整个气路阻力为5~25cmH₂O；优选为10cmH₂O；其中样品室结构为复杂细长管路，体积为10~200ml。

所述分析模块（200）由三通阀（201）、泵（202）、湿度调节器（203）、传感器（204）串联组成，所述分析模块通过毛细管并联在样品室（103）两端形成循环气路；零点管（205）两端分别连接在三通阀（201）与气室（103）间；其中所述湿度调节器包括填充硅胶或分子筛的管路及Nafion管。

利用上述仪器对进行呼出气一氧化氮测量时，首先在装置的样品室中根据ATS指南对呼气一氧化氮采样的要求收集足够量的呼出气体，然后按下述进行测量分析：

l )将样品室中的气体通过气泵在所述分析气路中循环至少三次，其中前两次不经过零点管， 对应传感器测量得到的稳态响应电流为第一（I1）及第二稳态响应电流（I2），第三次循环样品气通过零点管后进入传感器，传感器对应的稳态响应电流为零点电流（I0）；

2)通过第一稳态电流(I₁)、零点电流(I₀)及传感器灵敏度(k)计算样品室中气体浓度(C₁=(I₁-I₀)/k)；

3)通过第一(I₁)、第二稳态响应电流(I₂)及零点电流(I₀₎，根据法拉第定律建立的质量方程及两次测量的电流响应方程建立的联立方程组求解计算样品室中气体浓度C₂，将该结果与C₁比较用于判断结果的可靠性；

4)依据可靠性判断输出分析测量结果，其判断标准如下：

当C₂小于50ppb时, 输出C₁；

当C₂大于等于50ppb时，输出C₂，如C₁与C₂偏差大于20%，则对传感器灵敏度k通过公式计算: k=（I₁-I₀）/C₂进行重新标定。

该方法通过比较标定及自标定方法各自的优缺点：自标定方法稳定可靠，但测量的重复性不如所述电流测量方法，在同一装置上将同时实现两种方法，通过两种方法的比较验证，同时提高了测量的重复性、准确性及可靠性。

当仪器所处环境较为稳定且对传感器灵敏度影响不大时，可采用简化的测量方法，即只将样品室中的气体通过气泵在所述分析气路中循环两次，其中前一次不经过零点管，对应传感器测量得到的稳态响应电流为第一稳态电流（I₁），第二次循环样品气通过零点管后进入传感器，传感器对应的稳态响应电流为零点电流（I₀）；通过第一稳态电流(I₁)、零点电流(I₀)及传感器灵敏度(k)计算样品室中气体浓度(C₁=(I₁-I₀)/k)并直接输出测量结果，只是在进行设备测量准确性检查时，通过高浓度的ＮＯ气体（不必知道其浓度，如鼻腔气）按上述方法对传感器灵敏度进行自标定。

由于该方法可直接利用鼻腔气中NO对传感器进行标定，不需要使用难以制备并保存的低浓度标准NO气体，解决了呼气ＮＯ传感器在实际应用过程中的标定难题，具有较大的应用价值。

附图说明

将参照附图结合在下面的具体实施说明、实施例与权利要求更加详细地描述本发明。在附图中，相同的附图标记始终表示相同的特征，其中：

图1是本发明的设备气路结构示意图之一；

图2是该分析设备对一氧化氮分析测试的响应曲线图。

具体实施方式

对呼气一氧化氮的检测，《标准》推荐的呼气流量与压力分别在50ml/s与5-20cmH₂O，呼气时间大于6s，由此至少呼出大约为300ml的呼气样品，前一部分由于是口腔而非气道或肺部的气体必须排放，后一部分用于检测。此外还必须考虑的是如何同时排出检测仪气路与部件内原来存在的气体，避免这些气体混入进入的呼气，影响检测的可靠性。

呼气控制模块的设计充分考虑上述标准对呼气流量、压力、时间控制的要求，通过对气路阻力的调整实现对呼气压力的控制，通过设置流量压力反馈装置实现对呼气流量的控制，通过软件实现对采样时间的控制，而对于气路中原有气体的排空，设计原则是保证检测仪气路与气体经过的部件均保持活塞流的流动状态，气体推动前面原来存在的气体，不发生流动方向前后的气体混合，直至将前面的气体以及呼气的前一部份气体排出检测仪。活塞流的产生与保持取决于流速、流动距离、流通截面以及流动部件的几何形状，最常见的活塞流装置为细长的管道。另外的设计考虑是尽量避免检测仪内部装置或部件中的死体积。

图1是根据呼气一氧化氮检测标准要求及自标定气体检测要求设计的自标定呼气气体分析设备气路结构示意图，它由取样模块100、分析模块200及控制模块300组成，分别用于对测试者进行呼气的排放与取样，对所采集的呼气气体进行测量分析，对所述取样模块、分析模块进行控制，并进行信息的收集、处理、存储与通讯等。

取样模块100由气体流量传感器或压力传感器101、阀门102、样品室103、阀门104串联组成，在流量范围为20~100ml/s时，整个气路阻力为5~25cmH₂O,优选的条件为在45~55ml/s的条件下，气路阻力为10cmH₂O。其中样品室结构为复杂细长管路，气体在其中的流动为活塞流，其体积为10~200ml，优选20~100ml。

分析模块200由三通阀201、泵202、湿度调节器203、传感器204串联组成，所述分析模块通过毛细管并联在样品室103两端形成循环气路；零点管205两端分别连接在三通阀201与气室103间。如果所用传感器对呼气中的某些未知成分有响应，而零点管所用过滤材料只过滤NO，则该连接方式有助于提高测量的选择性，当然零点管的进气端口也可直接与大气连通，如测量气体浓度一直较高（如鼻呼气测量），而且测量环境也只含有少量可被零点管清除的活性成分，可选择抽取环境气体进入零点管205。

控制模块300由实现控制、测量、存储、通信及打印等相关功能电模块组成。

呼气取样时开启取样模块100中的阀门102及阀门104，按ATS对呼气一氧化氮测量的呼气采样要求呼气，流量传感器或压力传感器101用来测量呼气流量并提供呼气流速信息用于测试者对呼气流量进行反馈控制，将满足ATS呼气要求的呼气样品收集到样品室103中。

分析时关闭阀门102及阀门104，开启泵202，使样品室中的气体经过三通阀201、泵202、湿度调节装置203、传感器204回到样品室103，经过两次循环，传感器对样品气中的气体响应会出现两个平台电流，第一个平台电流对应的是样品气第一次通过传感器时的稳态响应电流I₁，第二个平台对应样品气第二次通过传感器的稳态响应电流I₂（由于气体通过传感器时由于样品气中的ＮＯ被电解消耗，其浓度会降低，其降低的大小与传感器灵敏度、气体流速有关，且气体在整个管路中的流动的为活塞流，这些改变浓度的样品气体只有在第二次循环时才经过传感器），在经过两次循环后，切换三通阀201，使样品气先经过零点管205（管内填充活性炭或载KMnO₄的活性氧化铝）除去其中的电化学活性组分（如NO）后，再通过泵202、湿度调节器203到达传感器204，此时传感器测得的是在样品气中去除ＮＯ后的零点电流I₀。所得分析结果曲线如图2。

由于NO气体传感器的响应对湿度敏感，且样品气体流经传感器时会与传感器内的电解质进行湿度交换，湿度会发生改变，这样气体两次循环经过传感器时湿度是不一样的（两次测量的差值就不能完全扣除湿度的干扰），而且气体经过零点管时湿度也会发生变化，为了减少其干扰，本发明在气路中引入了湿度调节装置203（可以为填充硅胶或分子筛的管路，但优选为可平衡管内外湿度的Nafion管），其目的保证气体每次经过传感器时的湿度保持一致，这样就可以通过差值扣除湿度对测量结果的干扰。

在完成上述测量之后，样品气的浓度可通过多种方法计算获得，传统的方法是通过I₁、I₀及传感器的灵敏度k计算气体浓度C₀：

C₀=（I₁-I₀）/k （1）

其中传感器灵敏度k可通过已知浓度气标定（以下称该方法为标定算法）。由于传感器灵敏度也会由于老化、失活、活化或中毒等影响而发生变化，因而所述传感器需要根据环境（温、湿度等）及自身状态的变化进行适当频率的标定以保证测量的准确度。

由于低浓度的NO标准气不易获得且难以稳定保存，在实际应用场合用上述方法进行标定不太现实。Aerocine所选择的方法是通过的恒温、恒压、恒流和恒湿等控制装置减少温、湿度的影响来保证传感器的稳定性，并假定其灵敏度在一定时间内保持稳定，这种假设很难保证其可靠性，当传感器发生漂移时，客户无法及时发觉并进行校准。

中国专利 2012 1020 7872.6公开了一种利用电化学气体传感器进行自标定测量的装置及方法，使用时使被测样品先后至少两次经过电化学传感器，记录每次测量的响应值；通过电化学传感器各次测量的响应值与样品浓度间测量方程关系及由于电解导致其浓度变化与消耗电量间的质量方程关系组成联立方程组求解所测样品浓度及传感器灵敏度。如上述整个测量过程中，传感器的三个稳态电流间满足关系：

I₁= kC₀ + I₀ （2）

I₂= kC₁ + I₀ （3）

其中I_1、I₂ 为循环测量过程中传感器的两次稳态响应电流，k为传感器灵敏度，I₀为零点电流，C₀、C₁分别为样品原始浓度及第2次测量时样品浓度，其未知数有k、C₀、C₁三个。

根据法拉第定律，传感器每次测量电解消耗样品导致其浓度变化关系质量方程可表达为：

nFV(C₁-C₀) = i₀*t （4）

其中n 为反应电子数，F为法拉第常数、V为样品室体积，t为循环周期。

这样通过联立方程（2）、（3）、（4）及直接测量的I₀可求解样品浓度C₀及传感器灵敏度k。以下将该方法称为自标定算法。

该方法的测量结果与外界温湿度的变化及传感器的灵敏度无关，可最大程度地消除呼气与环境温度、湿度、压力与干扰气体的影响，从原理上保证了对一氧化氮检测测量的选择性、准确性与稳定性，提高了结果的可靠性, 在ppb浓度范围内的检测时也不需要对检测器及所检测气体进行精密的温湿度控制，在保证测量准确可靠的同时，简化了仪器设计。但由于计算公式较为复杂，由于误差传递，测量的精密度会有所降低，具体表现在低浓度测量时的重现性不如上述计算方法，对NO浓度大于50ppb标准气体，其测量重复性可控制在5%以内。

综上所述，自标定测量与电流法测量各有其优缺点，所述标定算法重复性好，但需要标定保证其准确性，所述自标定算法稳定可靠，但测量的重复性不如所述电流测量方法，且分析测量所需时间较长，采用本发明装置可同时实现上述两种算法测量，通过二者的相互验证比较保证测量的重复性、准确性及可靠性，其实现方式如下：

1)如上所述将样品室中的气体通过气泵在所述分析气路中循环至少三次，其中前两次不经过零点管， 对应传感器测量得到的稳态响应电流为第一（I₁）及第二稳态响应电流（I₂），第三次循环样品气通过零点管后进入传感器，传感器对应的稳态响应电流为零点电流（I₀）；

2)通过第一稳态电流(I₁)、零点电流(I₀)及传感器灵敏度(k)利用标定算法计算样品室中气体浓度(C₁=(I₁-I₀)/k)；

3)通过第一(I₁)、第二稳态响应电流(I₂)及零点电流(I₀₎，根据法拉第定律建立的质量方程及两次测量的电流响应方程建立的联立方程组求解计算样品室中气体浓度C₂(自标定算法)，并将该结果与C₁比较用于判断结果的可靠性；

4)当计算结果C₂小于50ppb时, 输出标定算法结果C₁以保证测量的重复性，当计算结果C₂大于等于50ppb时，输出C₂以保证测量的准确性，如C₁与C₂偏差大于20%，以C₂为准对传感器灵敏度k进行修正，修正公式为：k=（I₁-I₀）/C₂。

当仪器所处环境较为稳定且对传感器灵敏度影响不大时，可采用简化的测量方法，即只将样品室中的气体通过气泵在所述分析气路中循环两次，其中前一次不经过零点管， 对应传感器测量得到的稳态响应电流为第一稳态电流（I₁），第二次循环样品气通过零点管后进入传感器，传感器对应的稳态响应电流为零点电流（I₀）；通过第一稳态电流(I₁)、零点电流(I₀)及传感器灵敏度(k)计算样品室中气体浓度(C₁=(I₁-I₀)/k)并直接输出测量结果；当环境温湿度发生变化，或对传感器的灵敏度产生怀疑时，可随时启用自标定测量功能，按上述方法利用较高浓度的ＮＯ样品气（如鼻呼气（浓度范围200~2000ppb）等，不必知道其准确浓度）对传感器的灵敏度进行标定，保证其测量的准确性。

该方法可直接利用鼻腔气中NO对传感器进行标定，不需要难以制备并保存的低浓度标准NO气体，解决了呼气ＮＯ传感器在实际应用过程中的标定难题，具有较大的应用价值。

以下是实验测量数据。

表1列出了所述设备在一段时间内（期间对其进行了高低温存储、温湿度变化存储等实验）用所述两种计算方法对标准60ppb的一氧化氮气袋的测试结果（三次的平均值），结果中C₂(自标定算法)的计算结果与配气浓度吻合，而C₁（C₁=(I₁-I₀)/k）的计算结果与配气浓度偏差较大，这表明了所述设备的传感器灵敏度k受环境变化的影响，需要进行标定；而采用自标定算法可以消除这些影响带来的漂移现象。

表2列出了用所述两种计算方法对浓度为15、60和250ppb的一氧化氮气袋重复测试十次的结果数据（重复性用10次测量的标准偏差或相对标准偏差表示），结果表明自标定算法（C₂）的重复性较标定算法（C₁）差。

表3是利用对该设备的器传感器灵敏度k用不同标定方法（已知浓度标准气标定、未知浓度标准气标定和鼻抽气标定）标定的结果，结果表明各种标定方法所得到的灵敏度k值的结果基本吻合，实际使用中可以根据实际情况灵活选择标定方式。

表4是利用该分析设备对0~1000ppb NO气体进行测试的结果，结果表明该测试仪在0~1000ppb范围内测量结果与配气浓度基本吻合。

表5是利用该分析设备对湿度为<10%、55%和100%的0、15、60ppb的三种标准气进行测量，计算测量值与配气浓度的平均偏差，结果表明该测试仪对不同湿度的气体测试结果与配气浓度基本吻合。

表6是利用该分析设备对15、60、250ppb NO气体重复测量10次的结果的相对标准偏差，结果表明该测试仪对15、60、250ppb NO气体测试的重复性良好。

上述实施例介绍的是利用电化学一氧化氮传感器测试呼气一氧化氮的设备与方法，实际上，从上述分析原理及测试过程来看，所述设备与方法对传感器的类型选择并没有限制，因而通过选择不同的传感器，如一氧化碳、氢气、氨气、醛类等传感器，所述方法与装置也可用于上述气体的测量。

上述实施例是提供给熟悉本领域内的人员来实现或使用本发明的，熟悉本领域的人员可在不脱离本发明的发明思想的情况下，对上述实施例做出种种修改或变化，因而本发明的保护范围并不被上述实施例所限。

Claims (6)

1.一种呼出一氧化氮气体分析方法，利用由取样模块、分析模块及控制模块组成的的呼气一氧化氮分析仪，分别对测试者进行呼气的排放与取样，对采集的呼出气体中的一氧化氮浓度进行循环分析，对所述取样模块、分析模块进行控制，并进行信息的收集、处理、存储与通讯，其特征在于：

所述取样模块（100）由气体流量传感器或压力传感器（101）、第一阀门（102）、样品室（103）、第二阀门（104）串联组成，在流量范围为20~100ml/s时，整个气路阻力为5~25cmH₂O；

所述分析模块（200）由三通阀（201）、泵（202）、湿度调节器（203）、传感器（204）串联组成，所述分析模块通过毛细管并联在样品室（103）两端形成循环的分析气路，零点管（205）两端分别连接在三通阀（201）与样品室（103）间；

将样品室中的气体通过气泵在所述分析气路中循环至少三次，其中前两次不经过零点管， 对应传感器测量得到的稳态响应电流为第一稳态响应电流I₁及第二稳态响应电流I₂，第三次循环样品气通过零点管后进入传感器，传感器对应的稳态响应电流为零点电流I₀；

通过第一稳态响应电流I₁、零点电流I₀及传感器灵敏度k计算样品室中气体浓度C₁=(I₁-I₀)/k；

通过第一稳态响应电流I₁、第二稳态响应电流I₂及零点电流I₀，根据法拉第定律建立的质量方程及两次测量的电流响应方程建立的联立方程组求解计算样品室中气体浓度C₂，将该结果与C₁比较用于判断结果的可靠性；

依据可靠性判断输出分析测量结果。

2.如权利要求1所述一种呼出一氧化氮气体分析方法，其特征在于：所述可靠性判断标准如下：

当C₂小于50ppb时，结果输出C₁；

当C₂大于等于50ppb时，结果输出C₂，如C₁与C₂偏差大于20%，则对传感器灵敏度k进行重新标定。

3.如权利要求2所述一种呼出一氧化氮气体分析方法，其特征在于：其中所述传感器灵敏度标定通过公式计算: k=（I₁-I₀）/C₂完成。

4.如权利要求2所述一种呼出一氧化氮气体分析方法，其特征在于：其中所述传感器灵敏度通过抽取鼻腔气的方法进行标定，或者通过测量任何未知浓度的一氧化氮气体来实现。

5.如权利要求1所述一种呼出一氧化氮气体分析方法，其特征在于：将样品室中的气体通过气泵在所述分析气路中循环两次，其中前一次不经过零点管，对应传感器测量得到的稳态响应电流为第一稳态响应电流I₁，第二次循环样品气通过零点管后进入传感器，传感器对应的稳态响应电流为零点电流I₀；通过第一稳态响应电流I₁、零点电流I₀及传感器灵敏度k计算样品室中气体浓度C₁=(I₁-I₀)/k并直接输出测量结果。

6.如权利要求1所述一种呼出一氧化氮气体分析方法，其特征在于：当仪器进行设备测量准确性检查时，按权利要求1所述方法进行，当C1与C2偏差大于20%时，对传感器灵敏度进行自标定。