CN102971313A

CN102971313A - 新颖的葡糖激酶激活剂及其使用方法

Info

Publication number: CN102971313A
Application number: CN2011800293609A
Authority: CN
Inventors: 孟巍; 郑泰华
Original assignee: Bristol Myers Squibb Co
Current assignee: Bristol Myers Squibb Co
Priority date: 2010-04-14
Filing date: 2011-04-14
Publication date: 2013-03-13
Also published as: ES2559209T3; JP2013523894A; US20130029939A1; EP2558461A1; EP2558461B1; WO2011130459A1; US8592396B2

Abstract

本发明提供了这样的化合物或其药用盐，其是葡糖激酶的激活剂因此用于治疗糖尿病及相关疾病，该化合物具有以下结构，其中R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₆、Y和X如本申请所定义。本发明还提供了用上述化合物治疗糖尿病及相关疾病的方法。

Description

新颖的葡糖激酶激活剂及其使用方法

相关申请的交叉引用

本申请要求2010年4月14日提交的美国临时申请61/323,957的权益。

技术领域

本发明涉及新颖的膦酸酯和次膦酸酯化合物，其是葡糖激酶的激活剂，因此用于治疗糖尿病，还涉及用所述化合物治疗糖尿病尤其是II型糖尿病的方法。

背景技术

葡糖激酶(GK,glucokinase)主要发现于胰腺β细胞和肝实质细胞，其催化葡萄糖转化为葡萄糖-6-磷酸，该转化是葡萄糖代谢中的第一步。葡糖激酶还是胰腺β细胞和肝实质细胞中的葡萄糖代谢的速度控制酶(rate-controllingenzyme)，其在全身的葡萄糖体内稳态中起着重要作用。

Liag,Y.et al.(Biochem.J.,309:167-173(1995))报道了这样的发现，青年的II型(青春发生型(maturity-onset))糖尿病(MODY-2)是由葡糖激酶基因的功能变异的缺失引起的，这表明葡糖激酶还在人中起葡萄糖传感器的作用。因此，激活葡糖激酶并因而提高葡糖激酶传感器系统的敏感度从而引起胰岛素分泌增加的化合物将会用于治疗高血糖症和II型糖尿病。

已经证实葡糖激酶激活剂对于以下方面是有效的：提高1)葡萄糖对胰岛素由分离出的大鼠和人的胰岛(pancreatic islet)中释放的作用，和2)胰岛葡糖激酶在分离培育的大鼠胰岛中的葡萄糖诱导(例如Matschinsky,F.M.et al.,Diabetes,55:1(2006)和Matschinsky,F.M.et al.,eds.,Glucokinase andGlycemic Disease,from Basics to Novel Therapeutics,Karger,publ.,Ch.6,pp.360-378(2004))。在糖尿病动物模型研究中，在胰脏钳(pancreatic clamp)研究中已证实葡糖激酶激活剂刺激胰岛素释放、增加糖原的合成和降低肝葡萄糖的产生。重要的是，在急性单次剂量研究中已证实在II型糖尿病的不同标准动物模型诸如ob/ob小鼠、db/db小鼠和Zucker fa/fa大鼠中葡糖激酶激活剂剂量依赖性地降低血糖水平，而且在口服葡萄糖耐量测试中有效地改善正常的C57/BL6J和ob/ob小鼠中的葡萄糖偏移(glucose excursion)(例如，Matschinsky,F.M.et al.,eds.,Glucokinase and Glycemic Disease,from Basics toNovel Therapeutics,Karger,publ.,Ch.6,pp.360-378(2004)以及Fyfe,M.C.etal.,Diabetologia,50:1277(2007))。

还证实了葡糖激酶激活剂在II型糖尿病的慢性动物模型中的抗糖尿病功效。例如，在ob/ob小鼠的9天研究中，葡糖激酶激活剂改善了总体的葡萄糖分布，同时在该研究的开始和最后在口服葡萄糖耐量测试中显示了可比的抗高血糖效果(Fyfe,M.C.et al.,Diabetologia,50:1277(2007))。又如，在慢性40周研究中，葡糖激酶激活剂阻止了在饮食诱导(diet-induced)的肥胖小鼠中高血糖症的发展，所述小鼠是葡萄糖不耐受(glucose intolerant)的。相对于对照组，用葡糖激酶激活剂治疗的饮食诱导的肥胖小鼠在研究的最后在口服葡萄糖耐量测试中显示葡萄糖偏移的显著改善(Matschinsky,F.M.et al.,eds.,Glucokinase and Glycemic Disease,from Basics to Novel Therapeutics,Karger,publ.,Ch.6,pp.360-378(2004))。

发明内容

根据本发明的一个方面，提供了具有结构I的化合物及其所有立体异构体、其前药酯或其药用盐，

其中

R₁是5-或6-元单环杂芳基，其取代有R₄，以及任选地取代有1或2个取代基R₅和/或R₆，其中所述杂芳基具有与-NH-相邻的氮原子；

R₄是-(CH₂)_n-Z-(CH₂)_m-PO(OR₇)(OR₈)，

或者-(CH₂)_nZ-(CH₂)_m-PO(OR₇)R₉，

或者-(CH₂)_n-Z-(CH₂)_m-O-PO(OR₇)R₉，

或者-(CH₂)_nZ-(CH₂)_m-O-PO-(R₉)R₁₀，

或者-(CH₂)_nZ-(CH₂)_m-PO(R₉)R₁₀，

其中R₄通过环氮原子或环碳原子与R₁相连；

R₇和R₈相同或不同，且独立地选自C₁-C₃烷基；

R₉和R₁₀相同或不同，且独立地选自C₁-C₃烷基、苯基、苯基-C₁-C₃-烷基、5-至6-元杂芳基和5-至6-元杂芳基-C₁-C₃-烷基，这些基团中的任一基团可任选地被取代；

此外，R₇和R₈可环化成环

其中q=1至3；

类似地，R₇和R₉可环化成环

其中q=1至3，或者其中q=1至3；类似地，R₉和R₁₀可环化成环其中q=1至3，或者

其中q=1至3；

Z选自键、C₁-C₃亚烷基和C₂-C₄亚烯基，其各自可任选地取代有例如羟基、C₁-C₃烷氧基、氨基-C₁-C₃-烷基、氨基苯基-C₁-C₃-烷基、5-至6-元杂芳基-C₁-C₃-烷基、氨基5-至6-元杂芳基-C₁-C₃-烷基、5-至6-元杂芳基-C₁-C₃-烷基、氨基苯基、氨基5-至6-元杂芳基或者羧基；

m是0、1或2；

n是0、1或2；

以及当m是1或2或者n是1或2时，Z可以是O、S、SO₂；

R₅和R₆相同或不同，且独立地选自氢、C₁-C₃烷基、卤素或者羧基，或者不存在；

X是N或CH；

Y是O或S；

R₃是H、卤素、C₁-C₃烷基、OH、OMe、SH或者SMe；

R₂是C₁-C₆烷基、支链C₃-C₆烷基、C₃-C₆环烷基、C₃-C₆环烷基-C₁-C₃-烷基、苯基、苯基-C₁-C₃-烷基、5-至6-元杂芳基或者5-至6-元杂芳基-C₁-C₃-烷基；

其中各R₂独立地取代有0～3个R₁₁基团；

各R₁₁独立地选自卤素、-CH_3-aF_a、CN、NO₂、NH₂、C₁-C₃烷基、O-C₁-C₃-烷基、-COOH、OH、苯基氧基、5-至6-元杂芳基氧基、4-至7-元杂环基氧基、-S-R₁₂、-S(O)-R₁₂、-SO₂R₁₃、-SO₂NR₁₄R₁₅、-NR₁₄R₁₅、-CO₂R₁₃、-C(O)NR₁₄R₁₅、N-连接的酰胺(-NR₇C(O)R₁₅)、N-连接的磺酰胺(-NR₇SO₂R₁₂)、N-连接的氨基甲酸酯(-NR₇CO₂R₁₂)、O-连接的氨基甲酸酯(-OCONR₁₄R₁₅)、N-连接的脲(-NR₇C(O)NR₁₄R₁₅)、苯基、5-至6-元杂芳基或者4-至7-元杂环基；

其中在R₁₁中的各苯基、杂芳基或杂环基环任选地取代有卤素、-CH_3-aF_a、CN、NO₂、NH₂、-COOH、OH、C₁-C₃烷基、-O-C₁-C₃-烷基、-C(O)O-C₁-C₃-烷基、-NR₁₄R₁₅、-C(O)NR₁₄R₁₅、N-连接的酰胺(-NR₇COR₁₅)、N-连接的磺酰胺(-NR₇SO₂R₁₂)、N-连接的氨基甲酸酯(-NR₇COOR₁₂)、N-连接的脲(-NR₇CONR₁₄R₁₅)、磺酰胺(-SO₂NR₁₄R₁₅)；

各“a”独立地为选自1、2或3的整数；

各R₁₂独立地选自C₁-C₃烷基、苯基、5-至6-元杂芳基、苯基-C₁-C₃-烷基或者5-至6-元杂芳基-C₁-C₃-烷基；

各R₁₃独立地选自H、C₁-C₃烷基、苯基、5-至6-元杂芳基、苯基-C₁-C₃-烷基或者5-至6-元杂芳基-C₁-C₃-烷基；

R₁₄和R₁₅相同或不同，且独立地选自H、C₁-C₃烷基、C₃-C₆环烷基、苯基、苯基-C₁-C₃-烷基、5-至6-元杂芳基或者5-至6-元杂芳基-C₁-C₃-烷基，或者R₁₄和R₁₅一起环化形成3-至7-元杂环基。

优选地，在式I的化合物中

X是CH；

部分优选地是

R₄优选是-(CH₂)_n-Z-(CH₂)_m-PO(OR₇)(OR₈)，其中Z优选是键以及n优选是1或2；或者-(CH₂)_n-Z-(CH₂)_m-PO(OR₇)R₉，其中Z优选是键以及n优选是₁或2；

R₄更优选是

Y优选是-O-；

R₃优选是氢；

R₂优选是C₁-C₃烷基、卤代-C₁-C₃-烷基、二卤代-C₁-C₃-烷基、C₁-C₃-烷氧基-C₁-C₃-烷基或者4-至7-元杂环，更优选地是

异丙基、

R₅和R₆各自优选是氢；以及

Z优选是键或者CH₂。

本发明的优选化合物的实例包括但不限于下列：

本发明的化合物激活或提高葡糖激酶的活性。因此，本发明的化合物可用于治疗与葡糖激酶不足有关的多种疾病或障碍，例如糖尿病和相关病症、与糖尿病有关的微血管并发症、与糖尿病有关的大血管并发症、心血管疾病、代谢综合征及其组成性病症，以及其它疾病。根据本发明，可预防、抑制或治疗的与葡糖激酶活性不足相关的疾病或障碍的实例包括但不限于糖尿病、高血糖症(hyperglycemia)、葡萄糖耐量降低(impaired glucose tolerance)、胰岛素抵抗(insulin resistance)、高胰岛素血症(hyperinsulinemia)、视网膜病(retinopathy)、神经病(neuropathy)、肾病(nephropathy)、创伤愈合延迟(delayedwound healing)、动脉粥样硬化及其后遗症(atherosclerosis and its sequelae)、心功能异常(abnormal heart function)、心肌缺血(myocardial ischemia)、中风(stroke)、代谢综合征(Metabolic Syndrome)、高血压(hypertension)、肥胖症(obesity)、血脂障碍(dyslipidemia)、高脂血症(hyperlipidemia)、高甘油三酯血症(hypertriglyceridemia)、高胆固醇血症(hypercholesterolemia)、低HDL(lowHDL)、高LDL(high LDL)、非心肌缺血(non-cardiac ischemia)、感染(infection)、癌症(cancer)、血管再狭窄(vascular restenosis)、胰腺炎(pancreatitis)、神经变性疾病(neurodegenerative disease)、脂质障碍(lipid disorders)、认知缺损和痴呆(cognitive impairment and dementia)、骨病(bone disease)、与HIV蛋白酶有关的脂肪营养障碍(HIV protease associated lipodystrophy)、以及青光眼(glaucoma)。

本发明提供了式I的化合物、使用所述化合物的药物组合物以及使用所述化合物的方法。具体而言，本发明提供包含单独的或者与药用载体组合的治疗有效量的式I化合物的药物组合物。

此外，本发明提供了预防、抑制或治疗与葡糖激酶的活性不足相关的疾病或障碍(诸如上文和以下所定义的疾病或障碍)的进展或发作的方法，其中对需要治疗的哺乳动物(即人类)患者给药治疗有效量的式I的化合物。

本发明的化合物可单独使用，也可与本发明的其它化合物组合使用，或者与一种或多种其它治疗剂组合使用。

此外，本发明提供了预防、抑制或治疗如上文和以下所定义的疾病，其中对需要治疗的哺乳动物(即人类患者)给药治疗有效量的以下物质的组合：式I的化合物与另一式I化合物和/或至少一种其它类型的治疗剂。

在另一实施方案中，本发明的化合物选自实施例中列举的化合物。

在另一实施方案中，本发明涉及药物组合物，其包括治疗有效量的以下物质：单独的本发明化合物，或者任选地本发明化合物与药用载体和/或一种或多种其它试剂的组合。

在另一实施方案中，本发明涉及提高葡糖激酶的活性的方法，所述方法包括对需要治疗的哺乳动物患者(例如人类患者)给药治疗有效量的以下物质的步骤：单独的本发明化合物，或者任选地本发明化合物与另一本发明化合物和/或至少一种其它类型的治疗剂的组合。

在另一实施方案中，本发明涉及预防、抑制或治疗与葡糖激酶活性不足相关的疾病或障碍的进展或发作的方法，所述方法包括对需要所述预防、抑制或治疗的哺乳动物患者(例如人类患者)给药治疗有效量的以下物质的步骤：单独的本发明化合物，或者任选地本发明化合物与另一本发明化合物和/或至少一种其它类型的治疗剂的组合。

本发明可预防、抑制或治疗的与葡糖激酶活性不足相关的疾病或障碍的实例包括但不限于上述的那些疾病或障碍。

在另一实施方案中，本发明涉及预防、抑制或治疗糖尿病、高血糖症、肥胖症、血脂障碍、高血压和认知缺损的进展或发作的方法，所述方法包括对需要所述预防、抑制或治疗的哺乳动物患者(例如人类患者)给药治疗有效量的以下物质的步骤：单独的本发明化合物，或者任选地本发明化合物与另一本发明化合物和/或至少一种其它类型的治疗剂的组合。

在又一实施方案中，本发明涉及预防、抑制或治疗糖尿病的进展或发作的方法，所述方法包括对需要所述预防、抑制或治疗的哺乳动物患者(例如人类患者)给药治疗有效量的以下物质的步骤：单独的本发明化合物，或者任选地本发明化合物与另一本发明化合物和/或至少一种其它类型的治疗剂的组合。

在再一实施方案中，本发明涉及预防、抑制或治疗高血糖症的进展或发作的方法，所述方法包括对需要所述预防、抑制或治疗的哺乳动物患者(例如人类患者)给药治疗有效量的以下物质的步骤：单独的本发明化合物，或者任选地本发明化合物与另一本发明化合物和/或至少一种其它类型的治疗剂的组合。

在另一实施方案中，本发明涉及预防、抑制或治疗肥胖症的进展或发作的方法，所述方法包括对需要所述预防、抑制或治疗的哺乳动物患者(例如人类患者)给药治疗有效量的以下物质的步骤：单独的本发明化合物，或者任选地本发明化合物与另一本发明化合物和/或至少一种其它类型的治疗剂的组合。

在一种实施方式中，本发明涉及预防、抑制或治疗血脂障碍的进展或发作的方法，所述方法包括对需要所述预防、抑制或治疗的哺乳动物患者(例如人类患者)给药治疗有效量的以下物质的步骤：单独的本发明化合物，或者任选地本发明化合物与另一本发明化合物和/或至少一种其它类型的治疗剂的组合。

本发明的另一实施方案涉及式I化合物在制备用于治疗糖尿病的药物中的用途。

本发明的另一实施方案涉及本发明的式I化合物用于治疗糖尿病的疗法中。

本发明的另一实施方案涉及本发明的式I化合物用于治疗在哺乳动物中的糖尿病。

本发明的另一实施方案涉及本发明的式I化合物在制备用于治疗糖尿病的药物中的用途，其中所述治疗包括与另一治疗剂的组合，同时或以任何次序先后使用。

本发明的另一实施方案涉及本发明的式I化合物与另一治疗剂的组合作为用于治疗糖尿病的药物。

具体实施方式

本申请所描述的化合物可具有不对称中心。可将包含不对称取代原子的本发明化合物分离成光学活性形式或外消旋形式。本领域众所周知如何制备光学活性形式，诸如通过对外消旋形式进行拆分或从光学活性起始物质合成。本申请所描述的化合物中也可存在烯烃、C=N双键等的多种几何异构体，且所有这类稳定的异构体都包括在本发明中。描述了本发明化合物的顺式和反式几何异构体，并且可将其分离成异构体的混合物或分离成分开的异构形式。本发明包括结构的所有手性形式、非对映异构形式、外消旋形式和所有几何异构形式，除非具体指出特定的立体化学或异构形式。

本申请所使用的术语″取代″指在所指定原子或环上的任意一个或多个氢被所指明的基团代替，其条件是不得超过所指定原子的正常化合价，且该取代得到稳定的化合物。当取代基为酮基(即=O)时，则在该原子上的2个氢被取代。

当任何变量(例如R^a)在一种化合物的任何组成部分或化学式上出现超过一次时，其在每一次出现时的定义独立于其在每一次其它次出现时的定义。因此，例如若显示一种基团被0-2个R^a取代，则该基团可任选被至多2个R^a基团取代，且R^a在每一次出现时独立选自R^a的定义。而且，取代基和/或变量的组合只有在此种组合得到稳定化合物的情况下才是允许的。

当连接取代基的键显示与连接环中两个原子的键交叉时，则该取代基可与环上任一原子连接。当列出取代基但没有指出该取代基通过哪个原子连接到给定结构式的化合物的其它部分时，则该取代基可通过该取代基中的任一原子来连接。取代基和/或变量的组合只有在此种组合得到稳定化合物的情况下才是允许的。

除非另有指出，本申请所使用的术语″低级烷基″、″烷基″或″烷″，单独或作为另一基团的部分，包括直链和支链烃基，其在正链中含有1至20个碳，优选为1至10个碳，更优选为1至8个碳，诸如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、异丁基、戊基、己基、异己基、庚基、4,4-二甲基戊基、辛基、2,2,4-三甲基-戊基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、它们的各种支链异构体等，以及这些基团可任选包含1至4个取代基，所述取代基诸如卤素例如F、Br、Cl或I，或者CF₃、烷基、烷氧基、芳基、芳基氧基、芳基(芳基)或二芳基、芳基烷基、芳基烷基氧基、烯基、环烷基、环烷基烷基、环烷基烷基氧基、氨基、羟基、羟基烷基、酰基、杂芳基、杂芳基氧基、杂芳基烷基、杂芳基烷氧基、芳基氧基烷基、烷基硫基、芳基烷基硫基、芳基氧基芳基、烷基氨甲酰基、烷酰基氨基、芳基羰基氨基、硝基、氰基、巯基、卤代烷基、三卤代烷基和/或烷基硫基，以及(=O)、OR_a、SR_a、(=S)、-NR_aR_b、-N(烷基)₃ ⁺、-NR_aSO₂、-NR_aSO₂R_c、-SO₂R_c-SO₂NR_aR_b、-SO₂NR_aC(=O)R_b、SO₃H、-PO(OH)₂、-C(=O)R_a、-CO₂R_a、-C(=O)NR_aR_b、-C(=O)(C₁-C₄亚烷基)NR_aR_b、-C(=O)NR_a(SO₂)R_b、-CO₂(C₁-C₄亚烷基)NR_aR_b、-NR_aC(=O)R_b、-NR_aCO₂R_b、-NR_a(C₁-C₄亚烷基)CO₂R_b、=N-OH、=N-O-烷基，其中R_a和R_b相同或不同且独立地选自氢、烷基、烯基、CO₂H、CO₂(烷基)、C₃-C₇环烷基、苯基、苄基、苯基乙基、萘基、4至7元杂环基团或者5至6元杂芳基，或者R_a和R_b在与相同氮原子相连时可一起形成杂环基团或杂芳基，并且R_c选自与R_a和R_b相同的基团但不为氢。每个不为氢的R_a和R_b基团以及每个R_c基团任选地具有至多3个进一步的取代基，所述取代基连接于R_a、R_b和/或R_c的任何可用的碳或氮原子上，所述一个或多个取代基相同或不同且独立地选自(C₁-C₆)烷基、(C₂-C₆)烯基、羟基、卤素、氰基、硝基、CF₃、O(C₁-C₆烷基)、OCF₃、C(=O)H、C(=O)(C₁-C₆烷基)、CO₂H、CO₂(C₁-C₆烷基)、NHCO₂(C₁-C₆烷基)、-S(C₁-C₆烷基)、-NH₂、NH(C₁-C₆烷基)、N(C₁-C₆烷基)₂、N(CH₃)₃ ⁺、SO₂(C₁-C₆烷基)、C(=O)(C₁-C₄亚烷基)NH₂、C(=O)(C₁-C₄亚烷基)NH(烷基)、C(=O)(C₁-C₄亚烷基)N(C₁-C₄烷基)₂、C₃-C₇环烷基、苯基、苄基、苯基乙基、苯基氧基、苄基氧基、萘基、4至7元杂环基团或者5至6元杂芳基。当取代的烷基被芳基、杂环基团、环烷基或杂芳基取代时，所述成环体系如下所定义，因此可具有0、1、2或3个同样如下所定义的取代基。

除非另有指出，本申请所使用的术语″环烷基″，单独或作为另一基团的部分，包括饱和或部分不饱和(含有1或2个双键)的环状烃基，其含有1至3个环，包括单环烷基、二环的烷基(或二环烷基)及三环烷基，含有总计3至20个成环碳原子，优选为3至10个成环碳原子，且其可与1或2个如对芳基所描述的那样的芳族环稠合，所述环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环癸基与环十二烷基、环己烯基、

其中任一所述基团可任选被1至4个取代基取代，所述取代基诸如卤素、烷基、烷氧基、羟基、芳基、芳基氧基、芳基烷基、环烷基、烷基氨甲酰基、烷酰基氨基、氧代、酰基、芳基羰基氨基、氨基、硝基、氰基、巯基和/或烷基硫基和/或就烷基所述的任何取代基，以及所述基团包括2个自由键因此是连接基团。

除非另有指出，本申请所使用的术语″低级烯基″或″烯基″，单独或作为另一基团的部分，指在正链中具有2至20个碳，优选为2至12个碳，更优选为1至8个碳的直链或支链烃基，其在正链中包含1至6个双键，诸如乙烯基、2-丙烯基、3-丁烯基、2-丁烯基、4-戊烯基、3-戊烯基、2-己烯基、3-己烯基、2-庚烯基、3-庚烯基、4-庚烯基、3-辛烯基、3-壬烯基、4-癸烯基、3-十一烯基、4-十二烯基、4,8,12-十四碳三烯基等，且其可任选被1至4个取代基取代，所述取代基为卤素、卤代烷基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、环烷基、氨基、羟基、杂芳基、环杂烷基、烷酰基氨基、烷基氨甲酰基、芳基羰基-氨基、硝基、氰基、巯基、烷基硫基和/或本申请所列出的任何烷基取代基。

除非另有指出，本申请所使用的术语″低级炔基″或″炔基″，单独或作为另一基团的部分，指在正链中具有2至20个碳，优选为2至12个碳，更优选为2至8个碳的直链或支链烃基，其在正链中包含1个叁键，诸如2-丙炔基、3-丁炔基、2-丁炔基、4-戊炔基、3-戊炔基、2-己炔基、3-己炔基、2-庚炔基、3-庚炔基、4-庚炔基、3-辛炔基、3-壬炔基、4-癸炔基、3-十一碳炔基、4-十二碳炔基等，且其可任选被1至4个取代基取代，所述取代基为卤素、卤代烷基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、环烷基、氨基、杂芳基、环杂烷基、羟基、烷酰基氨基、烷基氨甲酰基、芳基羰基氨基、硝基、氰基、巯基和/或烷基硫基和/或本申请所列出的任何烷基取代基。

在上文所定义的烷基在两个不同碳原子上具有用于连接其它基团的单键的情况下，其被称为″亚烷基″，且可任选如上文关于″烷基″所定义的那样被取代。

在上文所定义的烯基与上文所定义的炔基分别在两个不同碳原子上具有用于连接的单键的情况下，其分别被称为″亚烯基″与″亚炔基″，且可任选如上文关于″烯基″与″炔基″所定义的那样被取代。

本申请所使用的术语″卤素″或″卤代″，单独或作为另一基团的部分，指氯、溴、氟和碘以及CF₃，其中优选氯或氟。

除非另有指出，本申请所使用的术语″芳基″，单独或作为另一基团的部分，指单环芳族基团与二环芳族基团，其在环部分含有6至10个碳(诸如苯基、联苯或萘基，包括1-萘基与2-萘基)，且可任选包括1至3个与碳环或杂环(诸如芳基、环烷基、杂芳基或环杂烷基环)稠合的其它环，例如：

以及所述基团包括2个自由键因此是连接基团。

所述芳基可任选通过可用的碳原子被1、2或3个取代基取代，所述取代基例如氢、卤素、卤代烷基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、三氟甲基、三氟甲氧基、炔基、环烷基-烷基、环烷基、环杂烷基、环杂烷基烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、芳基氧基、芳基氧基烷基、芳基烷氧基、芳基硫基、芳基偶氮基(arylazo)、杂芳基烷基、杂芳基烯基、杂芳基杂芳基、杂芳基氧基、羟基、硝基、氰基、氨基、取代的氨基[其中所述氨基包含1或2个取代基(所述取代基为烷基、芳基，或定义中所提及的任何其它芳基化合物)]、巯基、烷基硫基、芳基硫基、杂芳基硫基、芳基硫基烷基、烷氧基芳基硫基、烷基羰基、芳基羰基、烷基-氨基羰基、芳基氨基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、芳基亚磺酰基、芳基亚磺酰基烷基、芳基磺酰基氨基或芳基磺酰基-氨基羰基、OR_a、SR_a、(=S)、-NR_aR_b、-N(烷基)₃ ⁺、-NR_aSO₂、-NR_aSO₂R_c、-SO₂R_c、-SO₂NR_aR_b、-SO₂NR_aC(=O)R_b、SO₃H、-PO(OH)₂、-C(=O)R_a、-CO₂R_a、-C(=O)NR_aR_b、-C(=O)(C₁-C₄亚烷基)NR_aR_b、-C(=O)NR_a(SO₂)R_b、-CO₂(C₁-C₄亚烷基)NR_aR_b、-NR_aC(=O)R_b、-NR_aCO₂R_b或-NR_a(C₁-C₄亚烷基)CO₂R_b，其中R_a、R_b和R_c如上文对于取代的烷基所定义的那样，且本身还任选地如上所述被取代。此外，与芳基尤其是苯基相连的两个取代基可一起形成另一环诸如稠环或螺环，例如环戊基或环己基，或者稠合的杂环基团或杂芳基。当芳基被另一环取代(或者其上稠合有另一环)时，所述环本身任选地被以下的一个或两个基团取代：(C₁-C₄)烷基、(C₂-C₄)烯基、卤素、羟基、氰基、硝基、CF₃、O(C₁-C₄烷基)、OCF₃、C(=O)H、C(=O)(C₁-C₄烷基)、CO₂H、CO₂(C₁-C₄烷基)、NHCO₂(C₁-C₄烷基)、-S(C₁-C₄烷基)、-NH₂、NH(C₁-C₄烷基)、N(C₁-C₄烷基)₂、N(C₁-C₄烷基)₃ ⁺、SO₂(C₁-C₄烷基)、C(=O)(C₁-C₄亚烷基)NH₂、C(=O)(C₁-C₄亚烷基)NH(烷基)和/或C(=O)(C₁-C₄亚烷基)N(C₁-C₄烷基)₂和/或本申请所列出的任何烷基取代基。

除非另有指出，本申请所使用的术语″低级烷氧基″、″烷氧基″、″芳基氧基″或″芳烷氧基″，单独或作为另一基团的部分，包含与氧原子连接的任何上述烷基、芳烷基或芳基。

除非另有指出，本申请所使用的术语″氨基″，单独或作为另一基团的部分，指可被一个或两个取代基取代的氨基，所述取代基可相同或不同，诸如烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环杂烷基、环杂烷基烷基、环烷基、环烷基烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基或硫代烷基。这些取代基可进一步被羧酸和/或任何R₃基团或上文关于R₃所提出的取代基取代。此外，氨基取代基可与它们所连接的氮原子一起形成吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、氮杂

-1-基、吗啉-4-基、硫吗啉-4-基、哌嗪-1-基、4-烷基哌嗪-1-基、4-芳基烷基哌嗪-1-基、4-二芳基烷基哌嗪-1-基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基或氮杂-1-基，它们任选被烷基、烷氧基、烷基硫基、卤素、三氟甲基或羟基取代。

除非另有指出，本申请所使用的术语″低级烷基硫基″、″烷基硫基″、″芳基硫基″或″芳烷基硫基″，单独或作为另一基团的部分，包含与硫原子连接的任何上述烷基、芳烷基或芳基。

除非另有指出，本申请所使用的术语″低级烷基氨基″、″烷基氨基″、″芳基氨基″或″芳基烷基氨基″，单独或作为另一基团的部分，包含与氮原子连接的任何上述烷基、芳基或芳基烷基。

术语″酰基″，单独或者作为另一基团的部分，是指与有机基团连接的羰基，更具体而言，与有机基团连接的基团C(=O)R_e以及二价基团-C(=O)-或-C(=O)R_e-。基团R_e可选自如本申请所定义的烷基、烯基、炔基、氨基烷基、取代的烷基、取代的烯基或取代的炔基，或者当合适时为相应的二价基团，例如亚烷基、亚烯基等。

术语″杂环″、″杂环的″、″杂环基″或″环杂烷基″是指经取代和未经取代的非芳族3至7元单环基团、7至11元二环基团和10至15元三环基团，其在至少一个环中具有至少一个杂原子(O、S或N)(也称为环杂烷基或杂环烷基)，以及所述基团包括2个自由键因此是连接基团。含有杂原子的杂环基团中的各环可具有1或2个氧或硫原子和/或1至4个氮原子，条件是各环中杂原子的总数是4或4以下，且另一条件是该环含有至少1个碳原子。构成二环基团和三环基团的稠合环可只含有碳原子，且可以是饱和的、部分饱和的或不饱和的。氮原子及硫原子可任选被氧化且氮原子可任选被季铵化。杂环基团可连接于任何可用的氮或碳原子上。所述杂环可包含0、1、2或3个选自以下的取代基：卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、硝基、氰基、氧代(=O)、OR_a、SR_a、(=S)、-NR_aR_b、-N(烷基)₃ ⁺、-NR_aSO₂、-NR_aSO₂R_c、-SO₂R_c-SO₂NR_aR_b、-SO₂NR_aC(=O)R_b、SO₃H、-PO(OH)₂、-C(=O)R_a、-CO₂R_a、-C(=O)NR_aR_b、-C(=O)(C₁-C₄亚烷基)NR_aR_b、-C(=O)NR_a(SO₂)R_b、-CO₂(C₁-C₄亚烷基)NR_aR_b、-NR_aC(=O)R_b、-NR_aCO₂R_b、-NR_a(C₁-C₄亚烷基)CO₂R_b、=N-OH、=N-O-烷基、芳基、环烷基、杂环基团和/或杂芳基，其中R_a、R_b和R_c如上文对于取代的烷基所定义的那样，且本身还任选地如上所述被取代。当杂环基团被另一环取代时，所述环本身任选地被以下的一个或两个基团取代：(C₁-C₄)烷基、(C₂-C₄)烯基、卤素、羟基、氰基、硝基、CF₃、O(C₁-C₄烷基)、OCF₃、C(=O)H、C(=O)(C₁-C₄烷基)、CO₂H、CO₂(C₁-C₄烷基)、NHCO₂(C₁-C₄烷基)、-S(C₁-C₄烷基)、-NH₂、NH(C₁-C₄烷基)、N(C₁-C₄烷基)₂、N(C₁-C₄烷基)₃ ⁺、SO₂(C₁-C₄烷基)、C(=O)(C₁-C₄亚烷基)NH₂、C(=O)(C₁-C₄亚烷基)NH(烷基)和/或C(=O)(C₁-C₄亚烷基)N(C₁-C₄烷基)₂。

示例性的单环基团包括氮杂环丁烷基、吡咯烷基、氧杂环丁烷基、咪唑啉基、噁唑烷基、异噁唑啉基、噻唑烷基、异噻唑烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、2-氧代氮杂

基、氮杂基、4-哌啶酮基、四氢吡喃基、吗啉基、硫吗啉基、S-氧代硫吗啉基(thiamorpholinyl sulfoxide)、S,S-二氧代硫吗啉基(thiamorpholinylsulfone)、1,3-二氧杂环戊烷基和四氢-1,1-二氧代噻吩基等。示例性的二环杂环基团包括奎宁环基。

在式(I)的化合物中优选的杂环基团包括

其可以是任选取代的。

术语″杂芳基″，单独或者作为另一基团的部分，是指经取代和未经取代的芳族的5-或6-元单环基团、9或10元二环基团和11至14元三环基团，在其至少一个环中具有至少一个杂原子(O、S或N)，以及所述基团包括2个自由键因此是连接基团。含杂原子的杂芳基的各环可包含1或2个氧或硫原子和/或1至4个氮原子，条件是各环中杂原子的总数是4或4以下，且各环具有至少1个碳原子。构成二环基团和三环基团的稠合环可只含有碳原子，且可以是饱和的、部分饱和的或不饱和的，且可包括芳基、环烷基、杂芳基或环杂芳基。氮原子及硫原子可任选被氧化且氮原子可任选被季铵化。二环或三环的杂芳基必须包括至少一个完全的芳环但另外的稠合环可以是芳族或非芳族的。杂芳基可连接于任意环的任何可用氮或碳原子上。杂芳基环体系可包含0、1、2或3个取代基，所述取代基可以是就烷基而列出的任何取代基，且可选自卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、硝基、氰基、OR_a、SR_a、(=S)、-NR_aR_b、-N(烷基)₃ ⁺、-NR_aSO₂、-NR_aSO₂R_c、-SO₂R_c、-SO₂NR_aR_b、-SO₂NR_aC(=O)R_b、SO₃H、-PO(OH)₂、-C(=O)R_a、-CO₂R_a、-C(=O)NR_aR_b、-C(=O)(C₁-C₄亚烷基)NR_aR_b、-C(=O)NR_a(SO₂)R_b、-CO₂(C₁-C₄亚烷基)NR_aR_b、-NR_aC(=O)R_b、-NR_aCO₂R_b、-NR_a(C₁-C₄亚烷基)CO₂R_b、芳基、环烷基、杂环基团和/或杂芳基，其中R_a、R_b和R_c如上文对于取代的烷基所定义的那样，且本身还任选地如上所述被取代。当杂芳基被另一环取代时，所述环本身任选地被以下的一个或两个基团取代：(C₁-C₄)烷基、(C₂-C₄)烯基、卤素、羟基、氰基、硝基、CF₃、O(C₁-C₄烷基)、OCF₃、C(=O)H、C(=O)(C₁-C₄烷基)、CO₂H、CO₂(C₁-C₄烷基)、NHCO₂(C₁-C₄烷基)、-S(C₁-C₄烷基)、-NH₂、NH(C₁-C₄烷基)、N(C₁-C₄烷基)₂、N(C₁-C₄烷基)₃ ⁺、SO₂(C₁-C₄烷基)、C(=O)(C₁-C₄亚烷基)NH₂、C(=O)(C₁-C₄亚烷基)NH(烷基)和/或C(=O)(C₁-C₄亚烷基)N(C₁-C₄烷基)₂。

示例性的单环杂芳基包括吡咯基、吡唑基、吡唑啉基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、噻二唑基、异噻唑基、呋喃基、噻吩基、噁二唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、三嗪基等。

示例性的二环杂芳基包括吲哚基、苯并噻唑基、苯并二氧杂环戊烯基、苯并噁唑基、苯并噻吩基、喹啉基、四氢异喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并吡喃基、吲嗪基、苯并呋喃基、色酮基、香豆素基、苯并吡喃基、噌啉基、喹喔啉基、吲唑基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基、二氢异吲哚基、四氢喹啉基等。

示例性的三环杂芳基包括咔唑基、苯并吲哚基、菲咯啉基(phenanthrollinyl)、吖啶基(acridinyl)、菲啶基(phenanthridinyl)、呫吨基等。

在式(I)的化合物中，优选的杂芳基包括：

本申请所使用的术语″杂环烷基(heterocyclylalkyl)″或″杂环烷基(heterocycloalkyl)″或″环杂烷基烷基″，单独或者作为另一基团的部分，是指如上所定义经C原子或杂原子与烷基链连接的杂环基团。

本申请所使用的术语″杂芳基烷基″或″杂芳基烯基″，单独或者作为另一基团的部分，是指如上所定义经C原子或杂原子与如上定义的烷基链、亚烷基或亚烯基连接的杂芳基。

本申请所使用的术语″氰基″，指-CN基团。

本申请所使用的术语″硝基″，指-NO₂基团。

本申请所使用的术语″羟基″，指OH基团。

除非另外指出，当提及具体命名的芳基(例如苯基)、环烷基(例如环己基)、杂环基团(例如吡咯烷基)或杂芳基(例如咪唑基)时，除非另有明确指出该提及意指包含具有0～3个优选0～2个取代基的环，适当时所述取代基选自上文就芳基、环烷基、杂环基团和/或杂芳基所提及的那些取代基。

术语″杂原子″应包含氧、硫和氮。

术语″碳环″是指饱和或不饱和的单环或二环，其中所有环的所有原子均为碳。因此，该术语包括环烷基环和芳基环。该碳环的环可以是取代的，当取代时该取代基选自上文就环烷基和芳基所述的那些取代基。

当术语″不饱和的″在本申请中用于环或基团时，该环或基团可以是完全不饱和的或部分不饱和的。

与环或其它基团连接的符号

是指自由键或者连接基团。

在整个说明书中，本领域技术人员可选择基团及其取代基，以提供稳定的部分和化合物以及可用作药用化合物的化合物和/或用于制备药用化合物的中间体化合物。

本申请所用的短语″药用的″是指这样的化合物、物质、组合物和/或剂型，其在合理的医学判断范围内适于与人和动物的组织接触而没有过度的毒性、刺激、变态反应或其它问题或并发症，这与合理的益处/风险比相称。

本申请所用的″药用盐″是指公开的化合物的衍生物，其中母体化合物通过制成其酸盐或碱盐得到改性。

术语药用″盐″可以指与无机碱和有机碱形成的碱盐。这样的盐包括铵盐；碱金属盐，诸如锂盐、钠盐和钾盐(其是优选的)；碱土金属盐，诸如钙盐和镁盐；与有机碱成的盐，诸如胺类盐(例如二环己基胺盐、苄星(benzathine)盐、N-甲基-D-葡糖胺和哈胺盐(hydrabamine salt))；与氨基酸(如精氨酸和赖氨酸)形成的盐等；以及两性离子(所谓的″内盐″)。优选无毒的药用盐，尽管例如在分离或纯化产品中也可使用其它盐。

术语药用″盐″还包括酸加成盐。这些是与以下的酸形成的，例如强的无机酸诸如矿物酸(例如硫酸、磷酸或者氢卤酸诸如HCl或HBr)，强的有机羧酸，诸如未取代或取代(例如被卤素取代)的1～4个碳原子的链烷羧酸(例如乙酸)；诸如饱和的或不饱和的二羧酸例如草酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、酞酸或对苯二甲酸；诸如羟基羧酸例如抗坏血酸、羟基乙酸、乳酸、苹果酸、酒石酸或柠檬酸；诸如氨基酸(例如天冬氨酸或谷氨酸或赖氨酸或精氨酸)；或者苯甲酸，或者有机磺酸诸如未取代或取代(例如被卤素取代)的(C₁-C₄)烷基磺酸或芳基磺酸，例如甲磺酸或对-甲苯磺酸。

本发明的药用盐可通过常规的化学方法从包含碱性或酸性部分的母体化合物来合成。通常，这类盐可如此制备，即在水或有机溶剂或二者的混合物中使这些化合物的游离酸或碱形式与化学计量的适宜的碱或酸反应；通常，非水介质是优选的，如醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈。适宜盐的列举请参见Remington’s Pharmaceutical Sciences,17th ed.,p.1418(MackPublishing Company,Easton,PA,1985)，其公开内容引入本申请作为参考。

任何可体内转化以提供生物活性剂(即式I化合物)的化合物都是本发明的范围和主旨内的前药。

术语″前药″表示这样的化合物，当将所述化合物给药于受试者时，其通过代谢过程或化学过程经历化学转化以产生式I化合物和/或其盐和/或其溶剂化物。例如含有羧基的化合物可形成生理上可水解的酯，其作为前药通过在体内水解而得到式I化合物本身。此类前药优选口服给药，因为在很多情况下水解基本上在消化酶的影响下发生。在酯本身具有活性或水解在血液中发生的情况下，可以使用肠胃外给药。

本申请所使用的术语″前药″包括酯类与碳酸酯类，其通过以下方法来形成：采用本领域技术人员已知的操作，使式I的化合物的一个或多个羟基与被烷基、烷氧基或芳基取代的酰化剂反应，以产生乙酸酯、新戊酸酯、甲基碳酸酯、苯甲酸酯等。

各种形式的前药在本领域中是众所周知的，参见：

a)Wermuth,C.G.et al.,The Practice of Medicinal Chemistry,Chapter 31,Academic Press(1996)；

b)Design of Prodrugs,Bundgaard,H.ed.,Elsevier(1985)；

c)Bundgaard,H.,Chapter 5,“Design and Application of Prodrugs,”ATextbook of Drug Design and Development,pp.113-191,Krosgaard-Larsen,P.etal.,eds.,Harwood Academic Publishers(1991)；及

d)Testa,B.et al.,Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism,Wiley-VCH(2003)。

在此将这些文献引入作为参考。

式(I)化合物的生理上可水解的酯的实例包括C₁-C₆烷基苄基酯、4-甲氧基苄基酯、茚满基酯、邻苯二甲酰基酯、甲氧基甲基酯、C₁-C₆烷酰基氧基-C₁-C₆烷基酯(如乙酰氧基甲基酯、新戊酰基氧基甲基酯或丙酰基氧基甲基酯)、C₁-C₆烷氧基羰基氧基-C₁-C₆烷基酯(如甲氧基羰基氧基甲基酯或乙氧基羰基氧基甲基酯)、甘氨酰基氧基甲基酯、苯基甘氨酰基氧基甲基酯、(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)-甲基酯及如青霉素和头孢菌素领域中所使用的其它众所周知的生理上可水解的酯。这些酯可通过本领域已知的常规技术来制备。

前药酯的实例包括以下几组：

(1-烷酰基氧基)烷基酯诸如

其中R^z、R^t和R^y是H、烷基、芳基或芳基烷基；然而R^zO不能是HO。

此类前药酯的实例包括

合适的前药酯的其它实例包括

其中R^z可以是H、烷基(如甲基或叔丁基)、芳基烷基(如苄基)或者芳基(如苯基)；R^v是H、烷基、卤素或烷氧基，R^u是烷基、芳基、芳基烷基或烷氧基，以及n₁是0、1或2。

术语“互变异构体”是指可以其互变异构体形式存在的式I的化合物及其盐，其中氢原子换位至该分子的其它部分因而该分子的原子间的化学键发生重排。应理解，所有的互变异构体形式，只要它们可以存在，均在本发明的保护范围内。

此外，式I化合物在其制备之后优选经分离与纯化，得到一种组合物，其含有以重量计的量等于或大于99%的式I化合物(″基本上纯″的化合物I)，其接着按本申请所描述来使用或配制。这些″基本上纯″的式I化合物作为本发明的部分也包括在本申请中。

本申请包括本发明化合物的所有立体异构体，无论是呈混合物形式还是呈纯或基本上纯的形式。本发明化合物可在任何碳原子(包括R取代基上的任意一个碳原子)上具有不对称中心，和/或显示出多晶型现象。因此，式I的化合物可以对映异构形式或非对映异构形式或以它们的混合物形式存在。制备方法可利用外消旋体、对映异构体或非对映异构体作为起始物质。当制备非对映异构产物或对映异构产物时，它们可通过常规方法例如色谱或分级结晶来分离。

″稳定的化合物″和″稳定的结构″意指这样的化合物，其足够稳固，经受得住从反应混合物分离到有用的纯度以及配制成有效治疗剂。本发明意在包括稳定的化合物。

″治疗有效量″意在包括本发明化合物单独的量，或所要求的化合物的组合的量，或本发明化合物与其它有效治疗或预防糖尿病和/或肥胖症的活性成分组合的量。

本申请使用的“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”涵盖在哺乳动物特别是人类中对疾病状态进行治疗，并包括：(a)在哺乳动物中预防所述疾病状态发生，特别是当所述哺乳动物易患所述疾病状态但尚未确诊患上所述疾病状态时；(b)抑制所述疾病状态，即阻止其发展；和/或(c)减轻所述疾病状态，即令所述疾病状态消退。

本发明旨在包括所有在本发明化合物中出现的原子的同位素。同位素包括那些具有相同原子序数但不同质量数的原子。作为一般示例并不作为限制，氢的同位素包括氘和氚。碳的同位素包括¹³C和¹⁴C。本发明的同位素标记化合物通常可通过本领域技术人员已知的常规技术或者通过与本文所述类似的技术制备，其中使用适当的同位素标记试剂代替否则采用的非标记试剂。

合成

式I的化合物可如以下的反应方案及其描述中所示以及本领域技术人员可使用的相关文献的方法制备。用于这些反应的示例性的试剂和操作示于下文和实施例中。在以下方案中的保护和脱保护可通过本领域公知的操作进行(例如参见Greene,T.W.et al.,Protecting Groups in Organic Synthesis,3^rdEdition,Wiley(1999))。

式I的联芳基胺化合物的合成描述在方案1中。式1的氯化物可以以几种方法与式2的胺反应。1.直接亲核取代。氯化物1和胺2可用碱(诸如碳酸钾、碳酸铯或者氢化钠)在惰性溶剂(诸如二甲基甲酰胺、四氢呋喃或二噁烷)中在40～200℃处理1～72小时，得到期望的联芳基胺I。2.氯化物1和胺2可在钯催化剂(诸如四(三苯基膦)钯)和碱(诸如三乙胺或者碳酸氢钠)的存在下在惰性溶剂(诸如二甲基甲酰胺、四氢呋喃或二噁烷)中在40～200℃反应1～72小时，得到期望的联芳基胺I。

方案1

方案2提供制备式1或8的氯化物的一般方法。具体而言，当X是CH时，式8的氯化物可根据文献容易地制得。2-氨基-5-羟基苯甲酸3可与甲醛或等价物反应，以优良的产率形成6-羟基喹唑啉-4(1H)-酮4(CurrentMedicinal Chemistry,11(19):2549-2553(2004);WO2003/064399;TetrahedronLetters,43(21):3911-3913(2002);Journal of Medicinal Chemistry,26(3):420-425)(1983)。根据Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters,14(1):111-114(2004)，4然后可通过乙酸酯保护和用磺酰氯氯化以优良的产率转化为氯化物6。氯化物6上的乙酸酯可用碱(诸如氨水)脱保护，得到醇7。R₂可如下引入醇7中：1.Mitsunobu反应(Synthesis,1(1980))或者借助碱(诸如氢化钠、碳酸钾或碳酸铯)用R₂-卤化物进行烷基化，形成氯化物8。

氯化物1或8的相关实例的可供选择的合成也可参见专利申请EP1734040。

方案2

胺2的相关实例的合成方法可参见文献(参考文献包括PCT国际申请WO 03/055482和WO 04/002481；以及Castellano et al.,Bioorg.Med.Chem.Lett.,15:1501(2005))。

方案3描述了合成胺2A的一般途径，其中

R₄=-(CH₂)_n-Z-(CH₂)_m-PO(OR₇)(OR₈)

Z=键

M和n=0

即，其中所得的膦酸酯基团直接与杂芳环R₁相连。具有适当活化氢取代基的经保护(pg)的氨基-取代的杂芳基9用强碱(诸如LDA或正丁基锂)进行脱保护。PG是指保护基诸如Boc或Cbz。所得的阴离子与氯磷酸二烷基酯10反应，导致膦酸酯基团直接与R₁相连。除去保护基(PG)提供胺2A。作为选择，卤素取代的杂芳基11也可通过与碱(诸如正丁基锂)反应经卤素-金属交换而转化为相同的阴离子中间体。该途径也可通过使用试剂(诸如N,N-二乙基氯甲基膦酰胺)与阴离子中间体反应扩展至合成次膦酸(Rumthao et al.,Bioorg.Med.Chem.Lett.,14:5165-5170(2004))。例如，经保护的噻唑胺12可使用碱(诸如LDA或n-BuLi)如方案3中所示进行脱保护以及进行所述的膦酸化，在脱保护之后得到5-膦酸酯基-取代的噻唑胺2B(South et al.,J.Het.Chem.,28:1017(1991))。

方案3

例如，

上面方案3和下面方案4、5、6、7和8中所述的反应也可在其中喹唑啉系统已经与胺2相连的化合物上进行，其中通过喹唑啉系统中的相容结构和/或使用适当的保护基允许化学反应进行。

方案4描述了合成胺2A的另一途径。包含取代基(诸如溴、碘或三氟甲磺酸酯基)的经保护(PG)的杂芳基胺13与亚磷酸二烷基酯14在催化量的钯(0)催化剂(诸如四(三苯基膦)钯(0))的存在下偶联，在脱保护后提供膦酸酯基取代的杂芳基胺2A(Hirao et al.,Synthesis,56-57(1981))。在该反应中使用试剂15提供了相应的次膦酸酯2C(Rumthao et al.,Bioorg.Med.Chem.Lett.,14:5165-5170(2004))。例如，Pd(Ph₃P)₄催化的溴代吡啶16与亚磷酸二烷基酯14之间的反应提供了膦酸化吡啶化合物I-A。化合物16通过氯化物1与5-溴-2-氨基吡嗪以方案1中所述方式反应获得。

方案4

例如，

方案5描述了式I的化合物的合成，其中

R₄=-(CH₂)_n-Z-(CH₂)_m-PO(OR₇)(OR₈)

Z=烯(alkene)或者乙烯(ethylene)

m和n=0

由此用二碳连接基将膦酸酯基团与杂芳环连接。适当保护的杂芳基胺13与膦酸乙烯基酯17在催化量的Pd(II)催化剂(诸如Pd(OAc)₂)和膦配体(诸如三(邻甲苯基)膦)的存在下偶联，得到经保护的膦酸乙烯基酯中间体产品(Xu et al.,Synthesis,556-558(1983))。除去保护基产生膦酸乙烯基酯胺2D，其通过方案1和2中所述的方式转化为I-B，即相应的式I化合物，其中Z=烯(乙烯基)。2D和I-B在催化Pd(0)的存在下氢化提供相应的亚乙基(二碳)连接的膦酸酯化合物2E和1-C。如先前所述，这些转化可在完全加工的中间体上进行，诸如所述的氨基吡嗪酰胺16转化至乙烯基膦酸酯取代的吡嗪产物I-D。

方案5

例如，

方案6描述了式I的化合物的合成，其中在R₄中的膦酸酯或次膦酸酯基团通过使用Arbusov(Engel,R.,Handbook of Organophosphorus Chemistry,Marcel Dekker(1992))或者Michaelis-Becker(Engel,R.,Handbook ofOrganophosphorus Chemistry,Marcel Dekker(1992))反应引入。在Arbusov反应中，烷基卤18与亚磷酸三烷基酯19一起加热，在除去保护基之后产生胺2F。胺2F借助方案1中所述方式转化为式I-E的化合物。当使用R₉P(OR₇)₂代替亚磷酸三烷基酯19进行时，得到相应的次膦酸酯产物(即，其中R₄=-(CH₂)_n-Z-(CH₂)_m-PO-(R₉)(OR₇)(Kapustin et al.,Org.Lett.,5:3053-3057(2003))。在Michaelis-Becker反应中，化合物18与亚磷酸二烷基酯20在碱的存在下反应，在除去保护基之后产生胺2F。胺2F借助方案1中所述方式可转化为式I-E的化合物。例如，Boc-保护的5-溴甲基吡嗪21可与亚磷酸三烷基酯19一起加热，在除去Boc基团之后得到膦酰基甲基-取代的吡嗪胺2G，其可转化为上述的式I的化合物。

方案6

例如，

方案7描述了式I的化合物的合成，其中R₁杂芳环是噻唑。在该方案中，在形成杂芳环之前将膦酸酯或次膦酸酯基团引入至无环状前体中。在标准的Hantzsch噻唑合成中，卤代酮22与硫脲23反应，形成4-取代的2-氨基噻唑2H。例如，乙酰基膦酸24用溴处理，形成α-卤代酮25。25与硫脲23的反应得到5-膦酰基-2-氨基噻唑2I(Ohler et al.,Chem.Ber.,117:3034-3047(1984))。氨基噻唑2H和2I可借助方案1中所述方式转化为式I的化合物。

方案7

例如，

方案8描述了式I的化合物的合成，其中

R₄=-(CH₂)_n-Z-(CH₂)_m-PO(OR₇)(OR₈)

Z=CH(OH)

m=0、1

n=0、1、2

即，其中R₄包含位于杂芳环R₁与膦酸酯基团之间的羟基-取代的亚甲基[Z=CH(OH)]的化合物。在反应式(1)中，亚磷酸二烷基酯14与醛26在碱(诸如三乙胺或DBN)的存在下反应，产生羟基膦酸酯产物I-F(Caplan et al.,J.Chem.Soc.Perkin I，3:421-437(2000))，其代表式I化合物，其中Z=CH(OH)，n=0、1、2以及m=0。在反应式(2)中，烷基膦酸酯27用碱(诸如n-BuLi)处理，然后加入醛26，得到羟基膦酸酯产物I-G(Mikolajczyk et al.,Synthesis,691-694(1984))，其代表式I化合物，其中Z=CH(OH)，n=0、1、2以及m=1。例如，如方案中所示，吡嗪28和噻唑29转化为相应的羟基膦酸酯I-H和I-I。

方案8

例如，

方案9描述了式I的化合物的合成，其中

R₄=-(CH₂)_n-Z-(CH₂)_m-PO(OR₇)(OR₈)，

Z=CH(OR₉)

m=0

n=0、1、2

即，其中R₄包含位于杂芳环R₁与膦酸酯基团之间的烷氧基-取代的亚甲基[Z=CH(OR₉)]的化合物。在反应式(1)中，方案8的羟基膦酸酯产物I-F可用适当的活性烷基卤30进行烷基化，得到α-烷氧基膦酸酯I-J(Wrobleski etal.,Tetrahedron Asymmetry,13:845-850(2002))。作为选择，反应式(2)描述了醇32与α-重氮基膦酸酯31的铑催化的插入反应，其也提供了化合物I-J(Cox,G.et al.,Tetrahedron,50:3195-3212(1994);Moody,C.et al.,TetrahedronAsymmetry,12:1657-1661(2001))。α-重氮基膦酸酯31的制备已经通过直接重氮基转移至相应的酮33得到描述(Regitz,M.,Tetrahedron Lett.,9:3171-3174(1968))。作为选择，重氮基膦酸酯31可经来自相应的酮基膦酸酯33的α-甲苯磺酰肼的碱催化分解获得(Marmor,R.et al.,J.Org.Chem.,36:128-136(1971))。α-酮基膦酸酯33可通过使用试剂(诸如CrO₃)进行氧化直接由α-羟基膦酸酯(I-F)合成(Kaboudin,B.et al.,Tetrahedron Lett.,41:3169-2171(2000))。作为选择，酰氯与亚磷酸三烷基酯之间的Arbusov反应产生相应的α-酮基膦酸酯(Marmor,R.,et al.,J.Org.Chem.,36:128-136(1971))。

方案9

方案10描述了式I的化合物的合成，其中

R₄=-(CH₂)_n-Z-(CH₂)_m-PO(OR₇)(OR₈)，

Z=CH(NHR₉)

m=0

n=0、1、2

即，其中R₄包含位于杂芳环R₁与膦酸酯基团之间的氨基-取代的亚甲基[Z=CH(NHR₉)]的化合物。在方案10中，醛26可与亚磷酸二烷基酯14和胺34反应，在硅胶和微波辐射的存在下进行该反应得到α-氨基取代的膦酸酯I-K(Zhan et al.,Chem.Lett.,34:1042-1043(2005))。其它方法包括预先形成由醛26和胺34的缩合得到的相应的亚胺，然后与亚磷酸二烷基酯14在各种催化剂(诸如路易斯酸)的存在下反应(Laschat et al.,Synthesis,90(1992))。此外，其它催化剂也可用于方案10中所述的一锅法合成(例如，使用SmI₂描述在Xu et al.,Eur.J.Org.Chem.,4728(2003)中)。

方案10

方案11描述了式I的化合物的合成，其中

R₄=-(CH₂)_n-Z-(CH₂)_m-O-PO(OR₇)R₉

和-(CH₂)_nZ-(CH₂)_m-O-PO-R₉R₁₀。

醇前体35与膦酰氯36或次膦酰氯37在碱(诸如吡啶或三乙胺)的存在下反应，产生膦酸酯化合物I-L(反应式1)或者次膦酸酯化合物I-M(反应式2)。除了合成膦酸酯I-L所示的反应之外，其它方法包括直接对膦酸进行酯化或者使用Mitsunobu反应(Saady et al.,Tetrahedron Lett.,36:2239-2242(1995))。PCT国际申请WO 00/078763已经描述了二甲基次膦酸制备次膦酸酯(I-M，其中R₉和R₁₀=Me)，其中使用二甲基次膦酰氯和四唑在吡啶的存在下制备中间体氧膦基四唑鎓盐。

方案11

方案12描述了式I的化合物的合成，其中

R₄=-(CH₂)_n-Z-(CH₂)_m-O-PO(OR₇)R₉

和-(CH₂)_nZ-(CH₂)_m-O-PO-R₉R₁₀，

以及Z=S或SO₂，

以及m=1或2，

以及n=0、1或2。

适当活化的卤素-取代的杂芳中间体13与硫氰酸钾反应，得到硫氰酸酯中间体38。在此处，保护基可除去，所得的氨基杂芳化合物可与氯化物1反应得到中间体39。用NaBH₄处理硫氰酸酯39产生相应的硫醇中间体，其用取代的卤化物40烷基化得到式I的化合物，其中Z=S(I-N)。用氧化剂(诸如过氧化氢或OXONE

)处理产物I-N得到式I的化合物，其中Z=SO₂(I-O)。例如，2-氨基-5-溴噻唑41的HBr盐用例如硫氰酸钾处理，得到硫氰酸酯42。使用标准方法使氨基-硫氰酸酯产物与氯化物1反应，得到酰胺43。43的硫氰酸酯基团用试剂(诸如NaBH₄)还原，所得的游离硫醇然后用碘甲基膦酸酯44烷基化，得到式I的膦酸酯化合物，其中Z=S，m=1以及n=0(I-N)。

方案12

例如，

方案13描述了式I的化合物的合成，其中

R₄=-(CH₂)_n-Z-(CH₂)_m-O-PO(OR₇)R₉

和-(CH₂)_nZ-(CH₂)_m-O-PO-R₉R₁₀，

以及Z=O，

以及m=1或2，

以及n=0、1或2。

适当活化的卤素-取代的杂芳中间体45与羟基取代的膦酸酯中间体46在氧化银存在下反应，得到I-P，即式I的膦酸酯化合物，其中Z=O，m=1或2，以及n=0、1或2(Flor et al.,J.Med.Chem.,1999,42:2633-2640)。

方案13

方案14描述了胺2J的一般合成，其中膦酸酯或次膦酸酯部分(在此通过膦酸酯举例说明)通过氮原子而不是碳原子与杂环R₁连接。经保护的(Pro)氨基-杂环诸如47可用碱脱保护，然后用包含膦酸酯/次膦酸酯部分的适当的卤化物进行烷基化，接着脱保护得到胺2J。这通过N-Boc保护的三唑48示例说明，其用碱(例如NaH)脱保护，然后用膦酸碘甲基酯49进行烷基化。N-Boc基团的脱保护然后提供氨基三唑膦酸酯50。另一方面，在某些情形中，氨基-杂环无需进行保护，如吡唑51的情形中所示例，其可用碱(诸如KOtBu)脱保护，并用亲电子试剂(诸如碘甲基膦酸酯49)优选在环氮上烷基化形成产物52。

方案14

例如，

N-烷基化膦酸酯/次膦酸酯的可供选择的代表性合成途径示于方案15中。胺47可用适当的碱脱保护，然后与碘化物诸如53(包含官能团Xa，例如Cl、Br、OTs)反应，得到N-烷基化杂环55。作为选择，胺可与碘化物诸如54(包含例如经保护的羟基OP₂，其可通过已知方法(例如Ph₃P/CBr₄)随后脱保护以及转化为卤化物)反应，提供N-烷基化杂环55。该中间体然后可如方案6中所述与磷酸三烷基酯(Arbusov反应)反应提供膦酸酯，或者如此处所示进行反应。当卤化物55与亚膦酸酯56反应，产物是相应的次膦酸酯2K(参考：Kapustin et al.,Org.Lett.,5:3053-3057(2003))。

方案15

方案16描述了式2L化合物的合成，所述式2L化合物包含环状的膦酸酯。对中间体胺的膦酸二酯2F进行保护(例如，作为氨基甲酸叔丁酯或者作为氨基甲酸苄酯)，得到膦酸酯57，其用试剂(诸如溴三甲基甲硅烷)进行脱烷基化。所得的膦酸二(三甲基甲硅烷基)酯直接与草酰氯反应，得到磷酰二氯58。中间体58通过在碱的存在下与适当的二醇59反应，然后脱保护转化为期望的环状膦酸酯2L(参考：Notter et al.,Bioorg.Med.Chem.Lett.,17:113-117(2007))。

方案16

类似地，方案17描述了式2M化合物的合成，其包含环状氧化膦。磷酰二氯58可与由二溴化物60和镁形成的格氏试剂反应，然后脱保护，提供环状的氧化膦2M(参考：Polniaszek,R.et al.,J.Org.Chem.,56:3137-3146(1991))。

方案17

方案18描述了式I-Q化合物的合成，其包含环状的次膦酸酯。二氯磷酸乙酯与由二溴化物60和镁形成的格氏试剂反应，得到环状的次膦酸酯61(参考：Polniaszek,R.et al.,J.Org.Chem.,56:3137-3146(1991))。酯61进行脱烷基化(例如，用溴三甲基甲硅烷)，所得的三甲基甲硅烷基膦酸酯直接与氯化试剂(例如草酰氯)反应，得到磷酰氯62，其然后在碱的存在下与醇35反应，得到式I-Q的化合物。

方案18

用途和组合

A.用途

本发明的化合物具有作为葡糖激酶的活性增强剂的活性，因此可用于治疗与葡糖激酶活性有关的疾病。

因此，可将本发明的化合物给药于哺乳动物，优选为人类，用于治疗多种病症和障碍，包括但不限于对以下疾病进行治疗、预防或延缓其进展：糖尿病和相关病症、与糖尿病有关的微血管并发症、与糖尿病有关的大血管并发症、心血管疾病、代谢综合征及其组成性病症，以及其它疾病。因此，据信本发明的化合物可用于预防、抑制或治疗糖尿病(尤其是II型糖尿病)、高血糖症、葡萄糖耐量降低、胰岛素抵抗、高胰岛素血症、视网膜病、神经病、肾病、创伤愈合延迟、动脉粥样硬化及其后遗症、心功能异常、心肌缺血、中风、代谢综合征、高血压、肥胖症、血脂障碍、高脂血症、高甘油三酯血症、高胆固醇血症、低HDL、高LDL、非心肌缺血、感染、癌症、血管再狭窄、胰腺炎、神经变性疾病、脂质障碍、认知缺损和痴呆、骨病、与HIV蛋白酶有关的脂肪营养障碍以及青光眼。

代谢综合征或“X综合征”描述于Ford,et al.,J.Am.Med.Assoc.,287:356-359(2002)and Arbeeny et al.,Curr.Med.Chem.-Imm.,Endoc.&Metab.Agents,1:1-24(2001)。

B.组合

本发明在其保护范围内包括药物组合物，所述药物组合物含有单独或与药用载体或稀释剂组合的作为活性成分的治疗有效量的至少一种式I化合物。任选地，本发明化合物可单独使用，与本发明的其它化合物联用，或与一种或多种其它治疗剂(例如抗糖尿病药物)或其它药学活性物质联用。

本发明化合物可与葡糖激酶活性的其它增强剂或一种或多种用于治疗上述疾病的其它合适治疗剂联用，所述其它合适治疗剂包括抗糖尿病药(anti-diabetic agents)、抗高血糖药(anti-hyperglycemic agents)、抗高胰岛素药(anti-hyperinsulinemic agents)、抗视网膜病的药(anti-retinopathic agents)、抗神经病的药(anti-neuropathic agents)、抗肾病的药(anti-nephropathic agents)、抗动脉粥样硬化药(anti-atherosclerotic agents)、抗感染药(anti-infectiveagents)、抗局部缺血药(anti-ischemic agents)、抗高血压药(anti-hypertensiveagents)、抗肥胖症药(anti-obesity agents)、抗血脂障碍药(anti-dyslipidemicagents)、抗高脂血药(anti-hyperlipidemic agents)、抗高甘油三酯血药(anti-hypertriglyceridemic agents)、抗高胆固醇血药(anti-hypercholesterolemicagents)、抗局部缺血药(anti-ischemic agents)、抗癌药(anti-cancer agents)、抗细胞毒素药(anti-cytotoxic agents)、抗再狭窄药(anti-restenotic agents)、抗胰腺炎的药(anti-pancreatic agents)、降脂药(lipid lowering agents)、食欲抑制剂(appetite suppressants)、记忆增强剂(memory enhancing agents)以及认知药(cognitive agents)。

与本发明化合物联用的合适抗糖尿病药物的实例包括胰岛素和胰岛素类似物：LysPro胰岛素、包含胰岛素的吸入制剂；胰高血糖素样肽(glucagon-like peptide)；磺酰脲和类似物：氯磺丙脲、格列本脲、甲苯磺丁脲、妥拉磺脲、醋磺己脲(acetohexamide)、格列吡嗪(glypizide)、格列本脲(glyburide)、格列美脲(glimepiride)、瑞格列奈(repaglinide)、氯茴苯酸；双胍类：二甲双胍、苯乙双胍、丁福明(buformin)；α2-拮抗剂和咪唑啉：咪格列唑、伊格列哚、德格列哚、咪唑克生、依法克生、氟洛克生；其它促胰岛素分泌剂：利诺格列、胰岛素调理素(insulinotropin)、exendin-4、BTS-67582、A-4166；噻唑烷二酮类(PPAR-γ激动剂)：环格列酮、吡格列酮、曲格列酮、罗格列酮(rosiglitazone)；非噻唑烷二酮类PPAR-γ激动剂；选择性PPAR-γ调节剂(SPPARMs；例如来自Metabolex的metaglidasen)；PPAR-α激动剂；

PPAR-α/γ双重激动剂；PPAR δ激动剂、PPAR-α/γ/δ泛激动剂(pan agonist)；

SGLT2抑制剂；二肽基肽酶-IV(DPP4)抑制剂；醛糖还原酶抑制剂；RXR激动剂：JTT-501、MX-6054、DRF2593、LG100268；脂肪酸氧化抑制剂：氯莫克舍、乙莫克舍；α-葡萄糖苷酶抑制剂：阿卡波糖(precose)、阿卡波糖(acarbose)、米格列醇、乙格列酯、伏格列波糖、MDL-25,637、卡格列波糖、MDL-73,945；β-激动剂：BRL 35135、BRL 37344、Ro 16-8714、ICI D7114、CL 316,243、TAK-667、AZ40140；磷酸二酯酶抑制剂(cAMP型和cGMP型)：昔多芬(sildenafil)、L686398：L-386,398；糊精拮抗剂(amylin antagonist)：普兰林肽、AC-137；脂氧合酶抑制剂：马索罗酚(masoprocal)；促生长素抑制素类似物(somatostatin analog)：BM-23014、司格列肽、奥曲肽；高血糖素(glucagon)拮抗剂：BAY 276-9955；胰岛素信号转导(insulin signaling)激动剂、胰岛素模拟物(insulin mimetic)、PTP1B抑制剂：L-783281、TER17411、TER17529；糖异生(gluconeogenesis)抑制剂：GP3034；促生长素抑制素类似物和拮抗剂；抗脂肪分解药(antilipolytic agent)：烟酸、阿昔莫司、WAG 994；葡萄糖转运刺激剂(glucose transport stimulating agent)：BM-130795；葡萄糖合酶激酶抑制剂：氯化锂、CT98014、CT98023；以及促生长激素神经肽受体激动剂(galanin receptor agonist)。

其它合适的噻唑烷二酮类包括Mitsubishi的MCC-555(公开于美国专利5,594,016)、Glaxo-Wellcome的法格立他扎(GI-262570)、恩格列酮(CP-68722,Pzer)或达格列酮(CP-86325,Pzer)、伊格列酮(isaglitazone)(MIT/J&J)、JTT-501(JPNT/P&U)、L-895645(Merck)、R-119702(Sankyo/WL)、NN-2344或巴格列酮(balaglitazone)(Dr.Reddy/NN)或YM-440(Yamanouchi)。

合适的PPAR α/γ双重激动剂包括莫格他唑(muraglitazar)(Bristol-MyersSquibb)、tesaglitazar(Astra/Zeneca)、naveglitazar(Lilly/Ligand)、AVE-0847(Sanofi-Aventis)、TAK-654(Takeda)以及在以下文献中公开的药物：Murakamiet al,“A Novel Insulin Sensitizer Acts As a Coligand for PeroxisomeProliferation-Activated Receptor α(PPAR α)and PPAR γ.Effect on PPAR αActivation on Abnormal Lipid Metabolism in Liver of Zucker Fatty Rats”,Diabetes,47,1841-1847(1998)、WO 01/21602和美国专利6,414,002，在此将其所公开的内容引入作为参考，使用其中所列出的剂量，本申请优选使用其中指定为优选的化合物。合适的PPAR δ激动剂包括例如GW-501516(Glaxo)。合适的PPARα/γ/δ泛激动剂包括例如GW-677954(Glaxo)。

合适的α2拮抗剂还包括公开于WO 00/59506中的那些α2拮抗剂，使用其中所列出的剂量。

合适的SGLT2抑制剂包括dapagliflozin(B ristol-Myers Squibb)、T-1095、根皮苷(phlorizin)、WAY-123783、以及在WO 01/27128中所述的那些。

合适的DPP4抑制剂包括沙格列汀(saxagliptin)(Bristol-Myers Squibb)、维格列汀(vildagliptin)(Novartis)、阿格列汀(Takeda)和西他列汀(sitagliptin)(Merck)以及在WO 99/38501、WO 99/46272、WO 99/67279(PROBIODRUG)、WO 99/67278(PROBIODRUG)、WO 99/61431(PROBIODRUG)中公开的那些物质，Hughes et al.,Biochemistry,38(36):11597-11603(1999)所公开的NVP-DPP728A(1-[[[2-[(5-氰基吡啶-2-基)氨基]乙基]氨基]乙酰基]-2-氰基-(S)-吡咯烷)(Novartis)，Yamada et al.,Bioorg.&Med.Chem.Lett.,8:1537-1540(1998)所公开的TSL-225(色氨酰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-羧酸)，Ashworth et al.,Bioorg.&Med.Chem.Lett.,6(22):1163-1166和2745-2748(1996)所公开的2-氰基吡咯烷类(2-cyanopyrrolidide)和4-氰基吡咯烷类，使用以上文献中所列出的剂量。

合适的醛糖还原酶抑制剂包括WO 99/26659中公开的那些物质。

合适的氯茴苯酸类包括那格列奈(Novartis)或KAD1229(PF/Kissei)。

胰高血糖素样肽-1(GLP-1)的实例包括GLP-1(1-36)酰胺、GLP-1(7-36)酰胺、GLP-1(7-37)(如公开在Habener的美国专利5,614,492中的那些物质),以及AC2993(Amylin)、利拉鲁肽(Novo Nordisk)和LY-315902(Lilly)。

可与本发明化合物联用的其它抗糖尿病药物包括ergoset和D-手性肌醇(D-chiroinositol)。

合适的抗局部缺血药包括但不限于在Physicians’Desk Reference中描述的那些物质以及NHE抑制剂，包括在WO 99/43663中描述的那些物质。

合适的抗感染药的实例是抗生素，包括但不限于在Physicians’DeskReference中描述的那些物质。

与本发明的化合物联用的合适降脂药物的实例包括一种或多种MTP抑制剂、HMG CoA还原酶抑制剂、角鲨烯合成酶抑制剂、纤维酸(fibric acid)衍生物、ACAT抑制剂、脂氧合酶(lipoxygenase)抑制剂、胆固醇吸收抑制剂、回肠Na⁺/胆汁酸协同转运蛋白抑制剂、LDL受体活性上调剂、胆汁酸螯合剂、胆固醇酯转移蛋白抑制剂(例如托彻普(torcetrapib)(Pfizer))和/或烟酸及其衍生物。

如上所述可使用的MTP抑制剂包括在以下文献中公开的物质：美国专利5,595,872、美国专利5,739,135、美国专利5,712,279、美国专利5,760,246、美国专利5,827,875、美国专利5,885,983以及美国专利5,962,440。

可与一种或多种式I化合物联用的HMG CoA还原酶抑制剂包括在美国专利3,983,140中公开的美伐他汀及相关化合物、在美国专利4,231,938中公开的洛伐他汀(美维诺林(mevinolin))及相关化合物、在美国专利4,346,227中公开的普伐他汀及相关化合物以及在美国专利4,448,784和4,450,171中公开的辛伐他汀及相关化合物。本申请可使用的其它HMG CoA还原酶抑制剂包括但不限于在美国专利5,354,772中公开的氟伐他汀、在美国专利5,006,530和5,177,080中公开的西立伐他汀(cerivastatin)、在美国专利4,681,893、5,273,995、5,385,929和5,686,104中公开的阿托伐他汀、在美国专利5,011,930中公开的阿伐他汀(atavastatin)(Nissan/Sankyo的尼伐他汀(nisvastatin)(NK-104))、在美国专利5,260,440中公开的维沙他汀(visastatin)(Shionogi-Astra/Zeneca(ZD-4522))以及在美国专利5,753,675中公开的相关抑制素化合物、在美国专利4,613,610中公开的甲羟戊酸内酯衍生物的吡唑类似物、在PCT申请WO 86/03488中公开的甲羟戊酸内酯衍生物的茚类似物、在美国专利4,647,576中公开的6-[2-(取代的吡咯-1-基)-烷基)吡喃-2-酮及其衍生物、Searle的SC-45355(3-取代的戊二酸衍生物)二氯乙酸乙酯、在PCT申请WO 86/07054中公开的甲羟戊酸内酯的咪唑类似物、在法国专利2,596,393中公开的3-羧基-2-羟基-丙烷-膦酸衍生物、在欧洲专利申请0221025中公开的2,3-二取代的吡咯、呋喃和噻吩衍生物、在美国专利4,686,237中公开的甲羟戊酸内酯的萘基类似物、在美国专利4,499,289中公开的八氢萘、在欧洲专利申请0142146A2中公开的美维诺林(洛伐他汀)的酮类似物以及在美国专利5,506,219和5,691,322中公开的喹啉和吡啶衍生物。

优选的降血脂药物为普伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀、氟伐他汀、西立伐他汀、阿伐他汀和ZD-4522。

此外，用于抑制HMG CoA还原酶的膦酸化合物(例如在GB 2205837中公开的物质)适于与本申请所描述的化合物联用。

适于在本申请中使用的角鲨烯合成酶抑制剂包括但不限于在美国专利5,712,396中公开的α-膦酰基-磺酸酯、Biller et al,J.Med.Chem.,(1988)31(10):1869-1871所公开的物质(包括类异戊二烯(膦基-甲基)膦酸酯)以及其它已知的角鲨烯合成酶抑制剂(例如在美国专利4,871,721和4,924,024以及Biller,S.A.et al.,Current Pharmaceutical Design,2:1-40(1996)中公开的物质)。

此外，适于在本申请中使用的其它角鲨烯合成酶抑制剂包括Ortiz deMontellano,P.et al,J.Med.Chem.,20:243-249(1977)所公开的萜类焦磷酸酯、Corey et al.,J.Am.Chem.Soc.,98:1291-1293(1976)所公开的法尼基二磷酸酯类似物A和前角鲨烯焦磷酸酯(PSQ-PP)类似物、McClard,R.W.et al,J.Am.Chem.Soc.,109:5544(1987)所报道的膦基磷酸酯和Capson,T.L.,Ph.D.,dissertation,June 1987,Dept.Med.Chem.U.of Utah,Abstract,Table ofContents,pp.16,17,40-43,48-51,Summary所报道的环丙烷类。

可与一种或多种式I化合物联用的纤维酸衍生物包括：非诺贝特、吉非贝齐、氯贝丁酯、苯扎贝特、环丙贝特、克利贝特等、在美国专利3,674,836中公开的普罗布考及相关化合物(优选为普罗布考和吉非贝齐)、胆汁酸螯合剂(例如考来烯胺、考来替泊和DEAE-SEPHADEX

(SECHOLEX

,Policexide)以及LIPOSTABIL

(Rhone-Poulenc)、EISAI

E-5050(N-取代的乙醇胺衍生物)、伊马昔尔(HOE-402)、四氢抑脂素(tetrahydrolipstatin)(THL)、istigmastanyl磷酰胆碱(SPC,Roche)、氨基环糊精(Tanabe Seiyoku)、味之素AJ-814(甘菊环烃衍生物)、甲亚油酰胺(Sumitomo)、Sandoz 58-035、American CyanamidCL-277,082和CL-283,546(二取代的脲衍生物)、烟酸、阿昔莫司、阿昔呋喃、新霉素、对氨基水杨酸、阿司匹林、在美国专利4,759,923中公开的聚(二烯丙基甲胺)衍生物、在美国专利4,027,009中公开的季胺聚(二烯丙基二甲氯化铵)和紫罗烯类以及其它已知的降血清胆固醇药物。

可与一种或多种式I化合物联用的ACAT抑制剂包括在以下文献中公开的物质或TS-962(Taisho Pharmaceutical Co.Ltd)：Drugs of the Future 24,9-15(1999),(Avasimibe(阿伐麦布))；Nicolosi et al,“The ACAT inhibitor,Cl-1011is effective in the prevention和Regression of aortic fatty streak area inhamsters”,Atherosclerosis,(Shannon,Irel.),137(1):77-85(1998)；Ghiselli,G.,“The pharmacological profile of FCE 27677:a novel ACAT inhibitor with potenthypolipidemic activity mediated by selective suppression of the hepatic secretionof ApoB100-containing lipoprotein”,Cardiovasc.Drug Rev.,16(1):16-30(1998)；Smith,C.et al.,“RP 73163:a bioavailablealkylsulfinyl-diphenylimidazole ACAT inhibitor”,Bioorg.Med.Chem.Lett.,6(1):47-50(1996)；Krause,B.R.et al.,Chapter 6:“ACAT Inhibitors:Physiologic Mechanisms for Hypolipidemic and Anti-Atherosclerotic Activitiesin Experimental Animals”,Inflammation:Mediators and Pathways,CRC Press,Inc.,publ.,Ruffolo,Jr.,R.R.et al.,eds.,pp.173-198(1995)；Sliskovic et al.,“ACAT inhibitors:potential anti-atherosclerotic agents”,Curr.Med.Chem.,1(3):204-225(1994)；Stout et al.,“Inhibitors of acyl-CoA:cholesterol O-acyltransferase(ACAT)as hypocholesterolemic agents.6.The first water-solubleACAT inhibitor with lipid-regulating activity.Inhibitors of acyl-CoA:cholesterolacyltransferase(ACAT).7.Development of a series of substitutedN-phenyl-N’-[(1-phenylcyclopentyl)methyl]ureas with enhancedhypocholesterolemic activity”,Chemtracts:Org.Chem.,8(6):359-362(1995)。

降血脂药物可以是LD2受体活性的上调剂例如MD-700(TaishoPharmaceutical Co.Ltd)和LY295427(Eli Lilly)。

与本发明的化合物联用的合适胆固醇吸收抑制剂的实例包括SCH48461(Schering-Plough)以及在Atherosclerosis 115,45-63(1995)和J.Med.Chem.41,973(1998)中公开的物质。

与本发明化合物联用的合适回肠Na⁺/胆汁酸协同转运蛋白抑制剂的实例包括在Drugs of the Future,24,425-430(1999)中公开的化合物。

可与一种或多种式I化合物联用的脂氧合酶抑制剂包括15-脂氧合酶(15-LO)抑制剂，例如在WO 97/12615中公开的苯并咪唑衍生物、在WO97/12613中公开的15-LO抑制剂、在WO 96/38144中公开的异噻唑酮类以及Sendobry et al,“Attenuation of diet-induced atherosclerosis in rabbits with ahighly selective 15-lipoxygenase inhibitor lacking significant antioxidantproperties”,Brit.J.Pharmacology(1997)120,1199-1206和Cornicelli et al,“15-Lipoxygenase and its Inhibition:A Novel Therapeutic Target for VascularDisease”,Current Pharmaceutical Design,1999,5,11-20所公开的15-LO抑制剂。

与本发明化合物联用的合适抗高血压药物的实例包括β肾上腺素能阻断剂、钙通道阻断剂(L-型和T-型，例如地尔硫卓、维拉帕米、硝苯地平、氨氯地平和米贝拉地尔)、利尿剂(例如氯噻嗪、氢氯噻嗪、氟甲噻嗪、氢氟噻嗪、苄氟噻嗪、甲基氯噻嗪、三氯噻嗪、泊利噻嗪、苄噻嗪、依他尼酸替尼酸(ethacrynic acid tricrynafen)、氯噻酮、呋塞米、musolimine、布美他尼、triamtrenene、阿米洛利和螺内酯)、肾素抑制剂、ACE抑制剂(例如卡托普利、佐芬普利、福辛普利、依那普利、ceranopril、西拉普利(cilazopril)、地拉普利、喷托普利、喹那普利、雷米普利和赖诺普利)、AT-1受体拮抗剂(例如氯沙坦、厄贝沙坦和缬沙坦)、ET受体拮抗剂(例如西他生坦(sitaxsentan)、阿曲生坦(atrsentan)和在美国专利5,612,359和6,043,265中公开的化合物)、双重ET/AII拮抗剂(例如在WO 00/01389中公开的化合物)、中性肽链内切酶(NEP)抑制剂、血管肽酶(vasopepsidase)抑制剂(双重NEP-ACE抑制剂)(例如奥马曲拉和格莫曲拉)以及硝酸脂类。

与本发明化合物联用的合适抗肥胖症药物的实例包括大麻素受体1拮抗剂或反激动剂、β-3肾上素能激动剂、脂酶(lipase)抑制剂、5-羟色胺(和多巴胺)再摄取抑制剂(reuptake inhibitor)、甲状腺受体β药物(thyroid receptorbeta drug)和/或厌食药物(anorectic agent)。

可任选地与本发明化合物联用的大麻素受体1拮抗剂和反相激动剂包括利莫那班、SLV 319以及Hertzog,D.L.,Expert Opin.Ther.Patents,14:1435-1452(2004)中讨论的那些物质。

可任选与本发明化合物联用的β-3肾上素能激动剂包括AJ9677(Takeda/Dainippon)、L750355(Merck)或CP331648(Pfizer)或在美国专利5,541,204、5,770,615、5,491,134、5,776,983和5,488,064中公开的其它已知β-3激动剂，优选为AJ9677、L750,355和CP331648。

可任选与本发明化合物联用的脂酶抑制剂的实例包括奥利司他(orlistat)或ATL-962(Alizyme)，优选为奥利司他。

可任选与式I化合物联用的5-羟色胺(和多巴胺)再摄取抑制剂可以是西布曲明(sibutramine)、托吡酯(topiramate)(Johnson&Johnson)或睫状体神经营养因子(AXOKINE

)(Regeneron)，优选为西布曲明和托吡酯。

可任选与本发明化合物联用的甲状腺受体β化合物的实例包括甲状腺受体的配体，例如在WO97/21993(U.Cal SF)、WO99/00353(KaroBio)和WO00/039077(KaroBio)中公开的化合物，优选为KaroBio申请的化合物。

可任选与本发明化合物联用的厌食药物包括右旋苯丙胺(dexamphetamine)、芬特明(phentermine)、苯丙醇胺(phenylpropanolamine)或马吲哚(mazindol)，优选为右旋苯丙胺。

可与本发明化合物联用的其它化合物包括CCK受体激动剂(例如SR-27895B)；促生长激素神经肽受体拮抗剂；MCR-4拮抗剂(例如HP-228)；来普汀或模拟物；11-β-羟基类固醇脱氢酶1型抑制剂；urocortin模拟物(urocortin mimetics)、CRF拮抗剂，以及CRF结合蛋白(例如RU-486,urocortin)。

此外，本发明的化合物可与抗癌药物和细胞毒素药物联用，包括但不限于烷化剂诸如氮芥、磺酸烷基酯、亚硝基脲、乙撑亚胺和三氮烯；抗代谢物诸如叶酸盐拮抗剂、嘌呤类似物和嘧啶类似物；抗生素诸如蒽环类抗生素、博来霉素、丝裂霉素、放线菌素D和普卡霉素；酶诸如L-门冬酰胺酶；法呢基-蛋白转移酶抑制剂；5α还原酶抑制剂；17β-羟基类固醇脱氢酶3型的抑制剂；激素药物诸如糖皮质激素、雌激素/雌激素对抗剂(antiestrogen)、雄激素/雄激素对抗剂、黄体酮以及促黄体激素释放激素(luteinizinghormone-releasing hormone)拮抗剂、醋酸奥曲肽；微管破裂剂(microtubule-disruptor agent)诸如ecteinascidin或其类似物和衍生物；微管稳定剂诸如紫杉烷类、例如紫杉醇(TAXOL

)、多西他赛(Taxotere)和其类似物，以及埃坡霉素(epothilone)诸如埃坡霉素A-F及其类似物；植物衍生产品诸如长春花生物碱、鬼臼乙叉甙、紫杉烷类；以及拓扑异构酶(topiosomerase)抑制剂；异戊二烯基-蛋白转移酶抑制剂；以及杂类的药物诸如羟基脲、丙卡巴肼、米托坦、六甲基三聚氰胺、铂配位络合物诸如顺铂和卡铂；以及其它抗癌和细胞毒素药物诸如生物应答调节剂、生长因子；免疫调节剂；以及单克隆抗体。其它抗癌药物公开于EP 1177791中。本发明化合物还可与放射治疗联用。

用于与本发明的化合物联用的合适的记忆增强剂、抗痴呆药或认知药的实例包括但不限于多奈哌齐、利凡斯的明、加兰他敏、美金刚、他克林、美曲磷酯、毒蕈碱、占诺美林(xanomelline)、司来吉兰(deprenyl)和毒扁豆碱。

在此将上述专利和专利申请引入作为参考。

以上其它治疗剂，当与本发明的化合物联用时，可例如以在Physician’sDesk Reference中说明的量、以在上述专利中列出的量或以本领域普通技术人员所另外确定的量来使用。

剂型

本发明的化合物可以以口服剂型给药。所述药物组合物的剂型包括口服剂型诸如颗粒剂、粉末剂、片剂、胶囊剂、糖浆剂、乳剂、混悬剂等，以及非口服剂型诸如注射剂(例如皮下、静脉内、肌内和腹膜内注射剂)、滴注剂、外用剂型(例如鼻喷雾制剂、经皮制剂、软膏剂等)以及栓剂(例如直肠和阴道栓剂)。

这些剂型可通过制药方法中常规使用的本身已知的技术制造。具体的制造方法如下。

为了制造口服剂型，将例如赋形剂(例如乳糖、蔗糖、淀粉、甘露醇等)、崩解剂(例如碳酸钙、羧甲基纤维素钙等)、粘合剂(例如α-淀粉、阿拉伯胶、羧基基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、羟基丙基纤维素等)以及润滑剂(例如滑石、硬脂酸镁、聚乙二醇6000等)加入活性成分或组分中，并将所得的组合物压缩。必要时，压缩产物通过本身已知的技术包衣，用于掩盖味道或者用于持续释放。可使用的包衣材料包括例如乙基纤维素、羟基甲基纤维素、聚氧乙烯二醇(polyoxyethylene glycol)、纤维素乙酸酯邻苯二甲酸酯、羟丙甲基纤维素邻苯二甲酸酯以及EUDRAGIT

(Rohm&Haas,Germany，甲基丙烯酸-丙烯酸共聚物)。

注射剂通常可通过下面方法制备。将活性成分或组分溶解、混悬或乳化于水性媒介物(例如蒸馏水、生理盐水、林格溶液等)或者油性媒介物(例如植物油诸如橄榄油、芝麻油、棉籽油、玉米油等，或者丙二醇)中，也可添加分散剂(例如Tween 80(Atlas Powder,U.S.A.)、HCO 60(Nikko Chemicals)、聚乙二醇、羧甲基纤维素、藻酸钠等)、防腐剂(例如对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、苯甲醇、氯丁醇、苯酚等)、等渗剂(例如氯化钠、甘油、山梨醇、葡萄糖、转化糖等)以及其它添加剂。若期望，也可添加增溶剂(例如水杨酸钠、乙酸钠等)、稳定剂(例如人血清白蛋白)、安抚剂(例如苯扎氯铵、盐酸普鲁卡因等)以及其它添加剂。

外用剂型可通过将活性成分或组分加工成固体、半固体或者液体组合物制备。为了制备固体组合物，例如将活性成分或组分或者以原样或者以与赋形剂(例如乳糖、甘露醇、淀粉、微晶纤维素、蔗糖等)、增稠剂(例如天然胶、纤维素衍生物、丙烯酸聚合物等)等的混合物形式加工成粉末。液体组合物可以以与上述注射剂基本相同的方式制备。半固体组合物优选以含水或者油性凝胶形式或者软膏剂形式提供。这些组合物可任选地包含pH控制剂(例如碳酸、磷酸、柠檬酸、盐酸、氢氧化钠等)以及防腐剂(例如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯扎氯铵等)等其它添加剂。

栓剂可通过将活性成分或组分加工成油性或水性组合物(固体、半固体或者液体)来制备。可使用油性基质的包括例如高级脂肪酸甘油酯[例如可可脂、Witepsols(Dinamit-Nobel)等]、中链脂肪酸[例如Migriols(Dinamit-Nobel)等]、植物油(例如芝麻油、豆油、棉籽油等)等。水溶性基质包括例如聚乙二醇丙二醇等。亲水性基质包括例如天然胶、纤维素衍生物、乙烯基聚合物和丙烯酸聚合物等。

剂量

本发明药物组合物的剂量可参考针对相应活性组分推荐的剂量适当地确定，并可根据接受者、接受者年龄和体重、目前临床状态、给药时间、剂型、给药方法以及活性组分的组合等其它因素进行适当选择。例如，本发明式I化合物的成人剂量可选自口服剂量范围0.01至30mg/kg体重(优选0.05至10mg/kg体重，更优选0.05至5mg/kg体重)或者临床剂量范围0.005至10mg/kg体重(优选0.01至10mg/kg体重，更优选0.01至1mg/kg体重)或者0.5至1000mg/天，优选1至500mg/天。用于组合使用的具有不同作用模式的其它活性成分或组分也可在通过参考各自推荐临床剂量范围选择的剂量范围内使用。给药通常以1次剂量/天或者以分份剂量例如2至4次/天进行。

缩写

在实施例和其它地方采用了以下的缩写：

Ph=苯基

Bn=苄基

t-Bu=叔丁基

i-Bu=异丁基

Me=甲基

Et=乙基

Pr=丙基

iPr=异丙基

Bu=丁基

AIBN=2,2′-偶氮二异丁腈

TMS=三甲基甲硅烷基

TMSCHN₂=(三甲基甲硅烷基)重氮甲烷

TMSN₃=三甲基甲硅烷基叠氮化物

TBS=叔丁基二甲基甲硅烷基

FMOC=芴基甲氧基羰基

Boc或BOC=叔丁氧基羰基

Cbz=苄氧羰基或苄酯基或苄基氧基羰基

THF=四氢呋喃

Et₂O=乙醚

hex=己烷

EtOAc=乙酸乙酯

DMF=二甲基甲酰胺

MeOH=甲醇

EtOH=乙醇

DCM=二氯甲烷

i-PrOH=异丙醇

DMSO=二甲基亚砜

DME=1,2-二甲氧基乙烷

DMA=N,N-二甲基乙酰胺

DCE=1,2-二氯乙烷

HMPA=六甲基磷酰三胺

HOAc或AcOH=乙酸

TFA=三氟乙酸

DIEA或DIPEA或i-Pr₂Net或许尼希碱(Hunig’s Base)=二异丙基乙胺

TEA或Et₃N=三乙胺

NMM=N-甲基吗啉

NBS=N-溴琥珀酰亚胺

NCS=N-氯琥珀酰亚胺

DMAP=4-二甲基氨基吡啶

DEPBT=3-二乙氧基磷酰氧基-1,2,3-苯并三嗪-4[3H]-酮

mCPBA=3-氯过氧苯甲酸

NaBH₄=硼氢化钠

NaBH(OAc)₃=三乙酰氧基硼氢化钠

NaN₃=叠氮化钠

DIBALH=二异丁基氢化铝

LiAlH₄=氢化铝锂

n-BuLi=正丁基锂

OXONE=过硫酸氢盐(monopersulfate)

Pd/C=钯/炭

PXPd₂=(氯二叔丁基膦)二氯化钯(II)二聚物或[PdCl₂(t-Bu)₂PCl]₂

PtO₂=氧化铂

KOH=氢氧化钾

NaOH=氢氧化钠

LiOH=氢氧化锂

LiOH.H₂O=氢氧化锂一水合物

HCl=盐酸

H₂SO₄=硫酸

H₂O₂=过氧化氢

Al₂O₃=氧化铝

K₂CO₃=碳酸钾

Cs₂CO₃=碳酸铯

NaHCO₃=碳酸氢钠

ZnBr₂=溴化锌

MgSO₄=硫酸镁

Na₂SO₄=硫酸钠

KSCN=硫氰酸钾

NH₄Cl=氯化铵

DBU=1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯

EDC(或EDC.HCl)或EDCI(或EDCI.HCl)或EDAC=3-乙基-3′-(二甲基氨基)丙基-碳二亚胺盐酸盐(或者1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐)

HOBT或HOBT.H₂O=1-羟基苯并三唑水合物

HOAT=1-羟基-7-氮杂苯并三唑

PyBOP试剂或BOP试剂=苯并三唑-1-基氧基-三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐

NaN(TMS)₂=六甲基二硅氨基钠或二(三甲基甲硅烷基)氨基钠

Ph₃P=三苯基膦

Pd(OAc)₂=乙酸钯

(Ph₃P)₄Pd^o=四(三苯基膦)钯

Pd₂(dba)₃=三(二苄基丙酮)二钯

DPPF=1,1′-二(二苯基膦基)二茂铁

HATU=2-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐，2-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基异脲鎓六氟磷酸盐(V)

DEAD=偶氮二羧酸二乙酯

DIAD=偶氮二羧酸二异丙酯

Cbz-Cl=氯甲酸苄酯

CAN=硝酸高铈铵

SAX=强阴离子交换剂

SCX=强阳离子交换剂

H₂=氢

Ar=氩

N₂=氮

Equiv=当量

min=分钟

h或hr=小时

L=升

mL=毫升

μL=微升

g=克

mg=毫克

mol=摩尔

mmol=毫摩尔

meq=毫当量

RT或R.T.=室温

AT=环境温度

sat或sat’d=饱和

aq.=水溶液

TLC=薄层色谱

HPLC=高效液相色谱

HPLC R_t=HPLC保留时间

LC/MS=高效液相色谱/质谱

MS或Mass Spec=质谱

NMR=核磁共振

NMR谱数据:s=单峰；d=双峰；m=多重峰；br=宽；t=三重峰

mp=熔点

实施例

以下的实施例用于更好地说明而不是限制本发明的一些优选实施方案。

概述

术语HPLC是指利用以下方法之一进行的Shimadzu高效液相色谱：

方法A:YMC或PHENOMENEX

C185微米4.6X50mm柱，使用4分钟梯度0-100%溶剂B[90%MeOH:10%H₂O:0.2%H₃PO₄]和100-0%溶剂A[10%MeOH:90%H₂O:0.2%H₃PO₄]，流速4mL/分钟，保持1分钟，紫外(uv)检测器设置在220nm。

方法B:PHENOMENEXS5ODS 4.6x30mm柱，梯度洗脱0-100%B/A历时2分钟(溶剂A=10%MeOH/H₂O，包含0.1%TFA；溶剂B=90%MeOH/H₂O，包含0.1%TFA)，流速5mL/分钟，在220nm进行UV检测。

方法C:YMC S7ODS 3.0x50mm column柱，梯度洗脱0-100%B/A历时2分钟(溶剂A=10%MeOH/H₂O，包含0.1%TFA；溶剂B=90%MeOH/H₂O，包含0.1%TFA)，流速5mL/分钟，在220nm进行UV检测。

术语制备性(prep)HPLC是指自动化的Shimadzu HPLC系统，采用溶剂A (10%MeOH/90%H₂O/0.2%TFA)和溶剂B(90%MeOH/10%H₂O/0.2%TFA)的混合物。制备柱是用YMC或PHENOMENEX

ODS C18 5微米树脂(micron resin)或等效物装填。

中间体的合成

中间体1

Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters,14(1):111-114(2004).

向部分A化合物(172mg,0.77mmol)在甲醇(3mL)中的搅拌溶液中加入氨水在甲醇中的溶液(7N,6mL,42mmol)。1小时后，浓缩反应混合物，加入水(20mL)。所得的混合物过滤收集中间体1(110mg,80%)，其为白色固体。

中间体2

将一缩二碳酸二叔丁酯(11.3g；51.83mmol)在THF(50mL)中的溶液加入2-氨基噻唑-4-羧酸乙酯(8.59g；49.36mmol)在THF(150mL)中的冷溶液(0℃)中。加入TEA(7.57mL;54.30mmol)，然后加入催化量的4-DMAP(30m_g)。反应混合物在室温搅拌16小时，然后真空浓缩。残留物在EtOAc(300mL)与0.5N盐酸水溶液(250mL)之间分配。有机相用盐水(150mL)洗涤，干燥(MgSO₄)，真空浓缩得到部分A化合物(12.38g；产率在下面的部分B中给出)，粗产物未进一步纯化直接用于后面的步骤中。

将LiAlH₄(1.0M，在THF中)(48.0mL;48.0mmol)溶液加入部分A化合物(12.38g;45.3mmol)在THF(130mL)中的冷溶液(0℃)中。在0℃保持3分钟之后，通过滴加H₂O(5mL)小心淬灭反应混合物。在10分钟后，加入5NNaOH水溶液(2.5mL)。再过10分钟之后，将溶液真空浓缩。残留物在EtOAc(300mL)和H₂O(200mL)之间分配。水相用EtOAc(100mL)萃取。合并的有机相进行干燥(MgSO₄)，真空浓缩。粗产物进行色谱纯化(SiO₂;连续梯度从0至100%溶剂B历时16分钟，在100%溶剂B保持5分钟，其中溶剂A=己烷和溶剂B=EtOAc)，得到部分B化合物(8.67g;67%-两步)。

方法1:将甲磺酰氯(318μL;4.10mmol)在DCM(3mL)中的溶液缓慢加入部分B化合物(900mg;3.91mmol)和TEA(600μL;4.30mmol)在DCM(10mL)中的0℃溶液中。搅拌25分钟后，反应混合物用丙酮(13mL)稀释。加入LiBr(2.03g;23.46mmol)。反应混合物在室温搅拌1小时，然后用饱和NH₄Cl水溶液(20mL)稀释，用Et₂O(2x40mL)萃取。合并的有机相先后用饱和NH₄Cl水溶液(2x20mL)和盐水(20mL)洗涤。溶液进行干燥(MgSO₄)，真空浓缩得到部分C化合物(1.03g;89%)。粗产物未进一步纯化直接使用。

方法2:将N-Boc硫脲(428mg;2.427mmol)加入1,3-二溴丙酮(524mg;2.427mmol)在丙酮(9.7mL)中的溶液中。在室温24小时之后，反应混合物真空浓缩，得到部分C化合物(0.78g；定量)，其为棕色泡沫状物。粗产物未进一步纯化直接使用。

将亚磷酸三乙酯(3.6mL;20.96mmol)加入部分C化合物(878mg;2.99mmol)在THF(6mL)中的溶液中。密封反应容器，反应混合物在80℃加热16小时，然后冷却至室温。溶液真空浓缩。粗产物进行色谱纯化(SiO₂;连续梯度从0至100%溶剂B历时8分钟，在100%溶剂B保持10分钟，其中溶剂A=己烷，溶剂B=EtOAc)得到部分D化合物(0.86g;82%)。

E.

将TFA(3.0mL)加入部分D化合物(0.86g;2.45mmol)在DCM(7mL)中的0℃溶液中。反应混合物在室温搅拌2.5小时，然后真空浓缩。残留物在EtOAc(15mL)和饱和NaHCO₃水溶液(10mL)之间分配。水相用EtOAc(10mL)萃取。合并的有机相进行干燥(MgSO₄)，真空浓缩得到中间体2(488mg;80%)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ6.17(1H,d,J=3.95Hz),5.85(2H,br.s.),3.92-4.05(4H,m),3.08(2H,d,J=21.09Hz),1.18(6H,t,J=7.03Hz)。

中间体3

将甲基亚膦酸二乙酯(690mg;5.07mmol)加入中间体2,部分C化合物(496mg;1.69mmol)在THF(0.5mL)中的溶液中。反应混合物在75℃加热16小时，然后冷却至室温。将溶液直接上载至12g SiO₂柱，粗产物进行色谱纯化(连续梯度从0至100%EtOAc在己烷中的溶液历时4分钟，变化至5%MeOH在EtOAc中的溶液并保持10分钟)，得到部分A化合物(493mg;91%)，其为浅黄色固体。

将TFA(2.0mL)加入部分A化合物(768mg;2.40mmol)在DCM(6mL)中的0℃溶液中。反应混合物在室温搅拌3小时，然后真空浓缩。残留物在EtOAc(15mL)和饱和NaHCO₃水溶液(10mL)之间分配。水相用EtOAc(2x10mL)萃取。合并的有机相进行干燥(MgSO₄)，真空浓缩得到中间体3(203mg;38%)。

中间体4

将一缩二碳酸二叔丁酯(1.66g；7.59mmol)在THF(10mL)中的溶液加入2-氨基噻唑-5-羧酸甲酯(1.20g；7.59mmol)在THF(20mL)中的0℃溶液中。加入TEA(1.11mL;7.97mmol)，然后加入催化量的4-DMAP(10mg)。反应混合物然后在室温搅拌20小时，接着真空浓缩。残留物在EtOAc(80mL)和0.2N盐酸(40mL)之间分配。有机相用盐水(40mL)洗涤，干燥(MgSO₄)，真空浓缩得到部分A化合物(1.70g;产率在下面的部分B中给出)。粗产物未进一步纯化直接使用。

将LiAlH₄(7.60mL的1.0M于THF的溶液；7.60mmol)的溶液加入部分A化合物(1.70g;6.58mmol)在THF(30mL)中的0℃溶液中。反应混合物在室温搅拌1小时，然后冷却至0℃，通过滴加H₂O(0.76mL)小心淬灭。10分钟之后，加入5NNaOH水溶液(0.38mL)。再10分钟之后，溶液过滤通过CELITE

垫，滤液真空浓缩。粗产物进行色谱纯化(SiO₂;连续梯度从0至100%溶剂B历时13分钟，在100%溶剂B保持6分钟,其中溶剂A=己烷，溶剂B=EtOAc)，得到部分B化合物(0.80g;46%-两步)。

部分1:将亚硫酰氯(253μL;3.47mmol)加入部分B化合物(200mg;0.869mmol)在DCM(0.40mL)中的0℃混合物中。反应混合物在0℃搅拌2小时，然后真空浓缩，得到粗制氯化物。

部分2:将粗制氯化物溶解在THF(3.0mL)中。加入(EtO)₃P(1.20mL;6.95mmol)。反应混合物在80℃加热16小时，然后冷却至室温，真空浓缩。对粗产物进行色谱纯化(SiO₂;连续梯度从0至100%溶剂B历时8分钟，变化至溶剂C，在100%溶剂C保持7分钟，其中溶剂A=己烷，溶剂B=EtOAc，溶剂C=3%MeOH在EtOAc中的溶液)，得到部分C化合物(270mg;89%-两步)。

将TFA(0.80mL)加入部分C化合物(0.31g;0.885mmol)在DCM(2.4mL)中的0℃溶液中。反应混合物在室温搅拌3小时，然后真空浓缩。残留物在CHCl₃(10mL)和饱和NaHCO₃水溶液(10mL)之间分配。水相用CHCl₃(10mL)萃取。合并的有机相进行干燥(MgSO₄)，真空浓缩得到中间体4(198mg;89%)。

中间体5

向1H-吡唑-3-胺(1.00g,12.03mmol)在DMF(25mL)中的0℃溶液中加入叔丁醇钾(2.70g,24.07mmol)，反应混合物在0℃搅拌1小时。加入ICH₂PO₃Et₂(3.35g,12.03mmol)，将反应混合物在0℃搅拌1.5小时，然后使其温热至室温，并在室温搅拌过夜。真空除去挥发性组分，残留物在盐水(30mL)与EtOAc(30mL)之间分配。产物用EtOAc(5x30mL)进行萃取，合并的有机相进行干燥(MgSO₄)，真空浓缩。残留物通过制备性HPLC(PHENOMENEX

Luna Axia 5μm C18 30x100mm柱；在220nm检测；流速=40mL/分钟；连续梯度从100%A至20%B历时25分钟+在20%B保持2分钟，其中A=90:10H₂O:MeCN，B=90:10MeCN:H₂O)纯化，提供中间体5(0.470g,16.8%产率)，其为淡黄色油状物。[M+H]⁺=233.9;¹H NMR(400MHz,CDCl₃):

7.29(s,1H),5.66(d,J=2.20Hz,1H),4.36(d,J=11.55Hz,2H),4.10(m,4H),3.76(s,2H)1.29(t,J＝7.15Hz,6H)。

中间体6

向3-硝基-1H-吡唑(1.00g,8.84mmol)在水(31mL)中的混悬液中加入甲醛(37wt%在水中的溶液，1.317mL,17.69mmol)。反应混合物在室温搅拌48小时(2小时后反应混合物变为均匀淡黄色溶液)。反应混合物用饱和NaHCO₃水溶液(20mL)进行稀释，用CH₂Cl₂(4x40mL)和EtOAc(3x50mL)进行萃取。合并的有机相进行干燥(MgSO₄)，真空浓缩提供部分A化合物(1.26g,99%产率)，其为白色固体。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)

7.69(d,J＝2.20Hz,1H),6.95(d,J＝2.75Hz,1H),5.62(d,J＝7.70Hz,2H),4.40(t,J＝7.70,7.69Hz,1H)。

向部分A化合物(1.809g,12.64mmol)在MeCN(54mL)中的75℃溶液中滴加PBr₃(1.788mL,18.96mmol)，历时10分钟。反应混合物在75℃搅拌15分钟，然后冷却至室温，过滤。滤饼用CH₃CN(2x2mL)洗涤，合并的滤液真空浓缩。残留物在EtOAc(50mL)和饱和NaHCO₃水溶液(30mL)之间分配。有机相用盐水(20mL)洗涤，干燥(MgSO₄)，真空浓缩。残留物进行色谱纯化(SiO₂:连续梯度0%EtOAc/己烷至70%EtOAc/己烷)提供部分B化合物(1.693g,65%产率)，其为淡黄色油状物。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)

7.80(d,J＝2.20Hz,1H),7.01(d,J＝2.75Hz,1H),5.98(s,2H)。

C.

向部分B化合物(1.7366g,8.43mmol)在THF(4mL)中的溶液中加入CH₃P(OEt)₂(1.377g,10.12mmol)。反应混合物在75℃搅拌15小时。加入另外的CH₃P(OEt)₂(0.53g,3.89mmol)，反应混合物在75℃搅拌24小时，然后冷却至RT。真空除去挥发性组分，残留物进行色谱纯化(SiO₂:连续梯度从0%MeOH/CH₂Cl₂至15%MeOH/CH₂Cl₂)，提供部分C化合物(1.56g,80%产率)，其为橙色油状物。[M+H]⁺=234.1;¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.71(d,J＝3.30Hz,1H),6.96(d,J＝2.75Hz,1H),4.63(d,J＝9.34Hz,2H),4.03-4.20(m,4H),1.57(d,J＝14.85Hz,3H),1.30-1.37(m,6H)。

向部分C化合物(33mg,0.142mmol)在MeOH(4ml)中的搅拌溶液中加入钯/炭(15.06mg,0.014mmol)。将反应混合物置于氢气气氛H₂(0.285mg,0.142mmol)下3小时。HPLC显示反应完成。反应混合物过滤通过CELITE

浓缩得到中间体6(25.6mg,89%产率)，其为白色固体。

以下的实施例用于说明本发明的优选化合物。

实施例1

向中间体1(70mg,0.39mmol)、1,3-二氟-2-丙醇(112mg,1.16mmol)和三苯基膦(304mg,1.16mmol)在THF(3mL)中的搅拌溶液中滴加DEAD(202mg,1.16mmol)。将反应混合物在室温保持2小时，然后浓缩。残留物用CH₂Cl₂稀释，用饱和NaHCO₃溶液洗涤。有机相用盐水(10mL)洗涤，干燥(MgSO₄)，真空浓缩。所得的混合物通过硅胶柱(10-100%EtOAc在己烷中的溶液)纯化，得到部分A化合物(80mg,80%产率)，其为白色固体。

方法1.将部分A化合物(0.02g,0.077mmol)、中间体2(0.023g,0.093mmol)、碳酸铯(0.126g,0.387mmol)、乙酸钯(II)(0.347mg,1.546μmol)和BINAP(1.926mg,3.09μmol)加入微波容器中，固体用氩气冲洗20分钟。加入甲苯(1mL)，反应容器抽真空和用氩气再平衡进行3次。反应混合物然后在80℃搅拌2小时。反应混合物过滤通过CELITE

CELITE饼用EtOAc(2x5mL)洗涤，滤液真空浓缩至黄色/橙色固体。固体通过制备性HPLC(Sunfire 5u 19x100mm柱；在220nm检测；流速=20mL/分钟；连续梯度从0%A至100%B历时15分钟+在100%B保持时间2分钟，其中A=90:10:0.1H₂O:MeOH:TFA，B=90:10:0.1MeOH:H₂O:TFA)纯化得到实施例1化合物(19mg,52%)，其为黄色固体。

方法2.将部分A化合物(0.100g,0.387mmol)、中间体2(0.145g,0.580mmol)和苯酚(3.33g,35.4mmol)在配备有磁力搅拌器、氩气入口和回流冷凝器的25mL的单颈梨形瓶中在热油浴中加热至140℃并保持12小时。反应混合物在1N NaOH(40mL)与EtOAc(15mL)之间分配，分开各相，水相用EtOAc(15mL)萃取，合并有机相，混合物用1N NaOH(15mL)进行回洗，用MgSO₄进行干燥，在35℃真空浓缩至黄色油状物。通过制备性HPLC(Luna 5u 30x100mm柱;在220nm检测;流速=40mL/分钟;连续梯度从20%A至100%B历时25分钟+在100%B保持2分钟,其中A=90:10H₂O:MeOH，B=90:10MeOH:H₂O)纯化，得到实施例1(51mg,28%)，其为黄色固体。[M+H]⁺473.4;¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δppm 1.30(t,J=7.15Hz,6H),3.42(d,J=20.88Hz,2H),4.05-4.17(m,4H),4.66-4.79(m,2H),4.78-4.86(m,2H),4.99-5.18(m,1H),6.98(d,J=3.84Hz,1H),7.58(d,J=7.15Hz,1H),7.78(d,J=8.24Hz,1H),8.02(d,J=2.19Hz,1H),8.61(s,1H)。

实施例2至7

遵循与实施例1中所述相同的方法，制备下面的实施例2至7。

葡糖激酶活性测定

本发明的式I化合物激活葡糖激酶。可用于测试本发明的式I化合物激活葡糖激酶的测定是本领域中已知的，诸如美国专利6,320,050、6,384,200和6,610,846及WO 004/052869以及Castellano,A.L.et al.,“Glucokinaseactivating ureas”,Bioorg.Med.Chem.Letters,15:1501-1504(2005)和Grimsby,J.,et al.,“Allosteric Activators of Glucokinase:Potential Role in DiabetesTherapy”,Science,301:370-373(2003)中所述。

一般而言，已经鉴定出本发明的化合物(诸如在以下实施例中公开的具体化合物)在等于或更有效地大于100μM，优选等于或更有效地大于10μM，更优选等于或更有效地大于1μM的浓度时提高了葡糖激酶的活性，由此证实了本发明的化合物是葡糖激酶活性的特别有效的增强剂。效力可计算和表示为EC₅₀(为实现全部活化的50%的浓度)和/或背景之上的最大活化百分数(the maximum percentage activation above background)，并且是指采用上述的测定系统所测量的活性。

测定和生物数据

本发明的式I化合物(包括本申请实施例中所述的化合物)已在以下测定中进行测试，并已显示为葡糖激酶的激活剂。

葡糖激酶串联酶测定(Glucokinase Tandem Enzymatic Assay)

通过以下方法测量人葡糖激酶(GK)的酶活性：将GK、ATP和葡萄糖孵育不连续的时段，然后用EDTA(乙二胺四乙酸)淬灭。然后通过进行使用G6P脱氢酶的检测测定以及在波长405nm处测量ThioNAD(硫代烟酰胺腺嘌呤二核苷酸)至ThioNADH(硫代二氢烟酰胺腺嘌呤二核苷酸)的转化，来测量产物葡萄糖-6-磷酸(G6P)的相对量。该‘未偶联的’酶反应称为GK‘串联’测定。化合物对GK的活化可使用该测定进行评价。在葡萄糖浓度为5和12mM时采用0～100μM的激活剂化合物浓度范围来进行下述的GK串联测定规程。在具有透明底的384孔黑色微孔板中用5或12mM葡萄糖孵育人全长葡糖激酶(GK,15nM)。为了启动GK反应，将镁-ATP(3mM最终浓度)添加至GK的缓冲液溶液中(最终的缓冲条件为25mM HEPES缓冲液，pH 7.1，含1mM二硫苏糖醇和5%的DMSO)。总的反应体积为20μL。使反应进行10分钟，然后用5μL EDTA(最终45mM)淬灭。然后将检测反应混合物中的各组分、ThioNAD和G6PDH(葡萄糖-6-磷酸脱氢酶)(最终浓度分别为650μM和3.33单位)，以25μL的体积加到一起，得到总体积50μL。吸光度测量在405nm在SPECTRAMAX

Plus 384吸光度板读数器(absorbance platereader)(Molecular Devices)上进行。读取吸光度，减去背景葡萄糖-6-磷酸水平，其后将活化计算为对照活性的百分数。对照活性在媒介物(DMSO)的存在下利用GK确定，减去背景葡萄糖-6-磷酸。背景葡萄糖-6-磷酸通过在与ATP的反应启动之前用EDTA预先淬灭来确定。

人GK的表达和纯化

如Mookhtiar et al.(1)所述，全长人肝GK(未标记)在25℃表达于BL21STAR(DE3)pLysS细胞(Invitrogen)中。该蛋白质基本上如Lange(2)所述(略有改动)进行纯化。简而言之，细胞沉淀微球(pellet)经三个冷冻和解冻循环进行溶解，在15000g离心澄清，并用40-65%(NH₄)₂SO₄沉淀。所得的沉淀微球再悬浮于缓冲液中，透析，直接施加到Q-Sepharose(Sigma)柱上，然后用线性100-600mM KCl梯度洗脱。收集含GK的馏分，透析过夜(相对25mMHepes pH 7.2/1mM MgCl₂/1mM EDTA/0.1M KCl/1mM DTT)，然后用添加了10%甘油的相同缓冲液再次进行透析。

参考文献

1.Mookhtiar,K.A.et al.,“Heterologous expression and characterization ofrat liver glucokinase regulatory protein”,Diabetes,45:1670-1677(1996)。

2.Lange,A.J.et al.,“Expression and site-directed mutagenesis of hepaticglucokinase”,Biochem.J.,277:159-163(1991)。

选取的实施例的生物学数据示于下表中。

对于其它实施例，EC₅₀值不能从活化曲线中算得，因此一些选取的实施例的最大活化数据(表示为基础活化的%)示于下表中。

体内研究:口服葡萄糖耐量测试(OGTT)

口服葡萄糖耐量测试在雄性DIO(饮食诱导的肥胖)C57BL/6J小鼠中进行，所述小鼠在实验前喂食高脂肪饮食(60%kcal来自脂肪)26周。在用于实验前小鼠过夜禁食。在以2g/kg体重的剂量口服给药葡萄糖溶液(口服葡萄糖耐量测试；OGTT)60分钟之前，将试验化合物或媒介物(或者1)40%PEG400+10%Cremophore+50%水，或者2)10%二甲基乙酰胺+10%乙醇+10%Cremophore+70%水)口服给予。血糖水平自尾部血流(tail-bled)试样测得，在给药葡萄糖之前和之后不同时间点取样(2小时的时程)。产生血糖的时间曲线，计算0-120分钟的从基线开始的曲线下面积的变化(ΔAUC，(葡萄糖给药的时间设为时间0)。

下表实施例在OGTT测试中在如上所述的DIO小鼠中降低了葡萄糖AUC水平。

Claims

1.具有以下结构的化合物及其所有立体异构体、其前药酯或其药用盐

其中：

R₄是-(CH₂)_n-Z-(CH₂)_m-PO(OR₇)(OR₈)，

或者-(CH₂)_nZ-(CH₂)_m-PO(OR₇)R₉，

或者-(CH₂)_n-Z-(CH₂)_m-O-PO(OR₇)R₉，

或者-(CH₂)_nZ-(CH₂)_m-O-PO-(R₉)R₁₀，

或者-(CH₂)_nZ-(CH₂)_m-PO(R₉)R₁₀，

其中R₄通过环氮原子或环碳原子与R₁相连；

R₇和R₈相同或不同，且独立地选自C₁-C₃烷基；

此外，R₇和R₈可环化成环

其中q=1至3；

类似地，R₇和R₉可环化成环

其中q=1至3，或者其中q=1至3；

类似地，R₉和R₁₀可环化成环

其中q=1至3，或者

其中q=1至3；

Z选自键、C₁-C₃亚烷基和C₂-C₄亚烯基，其各自可任选地取代有羟基、C₁-C₃烷氧基、氨基-C₁-C₃-烷基、氨基苯基-C₁-C₃-烷基、5-至6-元杂芳基-C₁-C₃-烷基、氨基5-至6-元杂芳基-C₁-C₃-烷基、5-至6-元杂芳基-C₁-C₃-烷基、氨基苯基、氨基5-至6-元杂芳基或者羧基；

m是0、1或2；

n是0、1或2；

以及当m是1或2或者n是1或2时，Z可以是O、S、SO₂；

X是N或CH；

Y是O或S；

R₃是H、卤素、C₁-C₃烷基、OH、OCH₃、SH或者SCH₃；

R₂是C₁-C₆烷基、支链C₃-C₆烷基、C₃-C₆环烷基、C₃-C₆环烷基烷基、苯基、苯基-C₁-C₃-烷基、5-至6-元杂芳基、4-至7-元杂环基或者5-至6-元杂芳基-C₁-C₃-烷基；

其中各R₂独立地取代有0～3个R₁₁基团；

各R₁₁独立地选自卤素、-CH_(3-a)F_a、CN、NO₂、NH₂、C₁-C₃烷基、O-C₁-C₃-烷基、-COOH、OH、苯基氧基、5-至6-元杂芳基氧基、4-至7-元杂环基氧基、-S-R₁₂、-S(O)-R₁₂、-SO₂R₁₃、-SO₂NR₁₄R₁₅、-NR₁₄R₁₅、-CO₂R₁₃、-C(O)NR₁₄R₁₅、-NR₇C(O)R₁₅、-NR₇SO₂R₁₂、-NR₇CO₂R₁₂、-OCONR₁₄R₁₅、-NR₇C(O)NR₁₄R₁₅、苯基、5-至6-元杂芳基或者4-至7-元杂环基；

其中在R₁₁中的各苯基、杂芳基或杂环基环任选地取代有卤素、-CH_(3-a)F_a、CN、NO₂、NH₂、-COOH、OH、C₁-C₃烷基、-O-C₁-C₃-烷基、-C(O)O-C₁-C₃-烷基、-NR₁₄R₁₅、-C(O)NR₁₄R₁₅、-NR₇COR₁₅、-NR₇SO₂R₁₂、-NR₇COOR₁₂、-NR₇CONR₁₄R₁₅或者-SO₂NR₁₄R₁₅；

各“a”独立地为选自1、2或3的整数；

各R₁₂独立地选自C₁-C₃烷基、苯基、5-至6-元杂芳基、苯基-C₁-C₃-烷基和/或5-至6-元杂芳基-C₁-C₃-烷基；

各R₁₃独立地选自H、C₁-C₃烷基、苯基、5-至6-元杂芳基、苯基-C₁-C₃-烷基和/或5-至6-元杂芳基-C₁-C₃-烷基；

R₁₄和R₁₅相同或不同，且独立地选自H、C₁-C₃烷基、C₃-C₆环烷基、苯基、苯基-C₁-C₃-烷基、5-至6-元杂芳基和/或5-至6-元杂芳基-C₁-C₃-烷基；或者R₁₄和R₁₅一起环化形成3-至7-元杂环基。

2.权利要求1的化合物，其中X是CH。

3.权利要求1的化合物，其中

部分是：

4.权利要求1的化合物，其中R₄是-(CH₂)_n-Z-(CH₂)_m-PO(OR₇)(OR₈)或者-(CH₂)_n-Z-(CH₂)_m-PO(OR₇)R₉，其中Z是键，n是1或2。

5.权利要求1的化合物，其中R₄是：

6.权利要求1的化合物，其中R₅和R₆各自是H，Z是键或者CH。

7.权利要求1的化合物，其中

R₃是H；

R₄是

或者

Y是O；以及

R₂是取代有0～2个R₁₁的C₁-C₃烷基，或者4-至7-元杂环基；以及

各R₁₁独立地选自卤素和/或-O-C₁-C₃-烷基。

8.权利要求7的化合物，其中：

R₂是

异丙基、或者

9.权利要求1的化合物，其中R₄是-(CH₂)_n-Z-(CH₂)_m-PO-(OR₇)(OR₈)，其中Z是键，n是1或2。

10.权利要求1的化合物，其具有以下结构：

或其药用盐。

11.药物组合物，其包含权利要求1至10中任一项定义的化合物以及药用载体。

12.权利要求1至10中任一项定义的化合物或其药用盐在制备用于治疗以下疾病的药物中的用途：糖尿病、高血糖症、葡萄糖耐量降低、胰岛素抵抗、高胰岛素血症、视网膜病、神经病、肾病、创伤愈合延迟、动脉粥样硬化及其后遗症、心功能异常、心肌缺血、中风、代谢综合征、高血压、肥胖症、血脂障碍、高脂血症、高甘油三酯血症、高胆固醇血症、低HDL、高LDL、非心肌缺血、感染、癌症、血管再狭窄、胰腺炎、神经变性疾病、脂质障碍、认知缺损和痴呆、骨病、与HIV蛋白酶有关的脂肪营养障碍或者青光眼。

13.权利要求1至10中任一项定义的化合物或其药用盐用于治疗以下疾病的疗法中：糖尿病、高血糖症、葡萄糖耐量降低、胰岛素抵抗、高胰岛素血症、视网膜病、神经病、肾病、创伤愈合延迟、动脉粥样硬化及其后遗症、心功能异常、心肌缺血、中风、代谢综合征、高血压、肥胖症、血脂障碍、高脂血症、高甘油三酯血症、高胆固醇血症、低HDL、高LDL、非心肌缺血、感染、癌症、血管再狭窄、胰腺炎、神经变性疾病、脂质障碍、认知缺损和痴呆、骨病、与HIV蛋白酶有关的脂肪营养障碍或者青光眼。