CN102227212A - 新依泽替米贝制剂 - Google Patents
新依泽替米贝制剂 Download PDFInfo
- Publication number
- CN102227212A CN102227212A CN2009801475185A CN200980147518A CN102227212A CN 102227212 A CN102227212 A CN 102227212A CN 2009801475185 A CN2009801475185 A CN 2009801475185A CN 200980147518 A CN200980147518 A CN 200980147518A CN 102227212 A CN102227212 A CN 102227212A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- ezetimibe
- liquid
- preparation
- excipient
- preferred
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
- A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1682—Processes
- A61K9/1694—Processes resulting in granules or microspheres of the matrix type containing more than 5% of excipient
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Solid-Sorbent Or Filter-Aiding Compositions (AREA)
Abstract
描述了依泽替米贝的制剂,其中备选或任选地结合以下考察:(i)存在初始颗粒形式的依泽替米贝,当与适合的颗粒形式的亲水性赋形剂混合时,容许该依泽替米贝吸附到亲水性赋形剂的颗粒表面上;(ii)具体赋形剂类型的选择;和/或(iii)小心控制如何获得依泽替米贝制剂。
Description
发明领域
本发明涉及新的依泽替米贝(ezetimibe)制剂,以及包含它们的药物制剂。
背景技术描述
依泽替米贝的化学名称为1-(4-氟苯基)-3(R)-[3-(4-氟苯基)-3(S)-羟丙基]-4(S)-(4-羟基苯基)-2-氮杂环丁酮,属于一类选择性抑制胆固醇和相关植物甾醇类的肠吸收的降脂化合物。
该药物具有良好耐受性,并且是有效的总C(总胆固醇)、LDL-C(低密度脂蛋白胆固醇)、Apo B(载脂蛋白B)和TG(甘油三酯)降低剂,在血管事件例如动脉粥样硬化的二级预防中有益处。另一方面,依泽替米贝增加高胆固醇血症患者的HDL-C(高密度脂蛋白胆固醇)或“好胆固醇”。
美国专利7,030,106 B2主张由依泽替米贝和作为赋形剂的乳糖一水合物(填充剂)、微晶纤维素(填充剂)、聚维酮(粘合剂)、交联羧甲基纤维素钠(崩解剂)、十二烷基硫酸钠(表面活性剂)和硬脂酸镁(润滑剂)组成的药物组合物。EP 1 849 459 A1描述了包含与至少一种亲水性赋形剂共碾磨的依泽替米贝的组合物。与糖或多糖、通常为淀粉一起共碾磨,以获得小于或等于约25μm、优选小于或等于10μm、更优选小于或等于约5μm的d(0.9)的依泽替米贝粒径。
更多的背景技术描述于Kosoglou T.等人,Clin Pharmacokinet 44(2005)467-494;Christensen L.H.等人,Drug Dev Ind Pharm 20(1994)2195-2213;Inghelbrecht S.等人,Int J Pharm 171(1998)195-206;Physicians′Desk Reference,第61版,Thomson PDR,NJ,USA,2007,第2120-2125页;和Sharma S.等人,Pharm Sci Tech 6(2005)618-625中。
发明概述
本发明的目的是提供改进的依泽替米贝制剂的方法。
一方面,本发明提供了依泽替米贝制剂,其包含初始颗粒(primary particle)形式的依泽替米贝和颗粒形式(particulate form)的亲水性赋形剂,所述亲水性赋形剂吸附有依泽替米贝颗粒。
根据另一方面,本发明提供了依泽替米贝制剂,其包含与至少两种亲水性赋形剂类型组合的依泽替米贝,其中一种亲水性赋形剂类型是淀粉,另一种亲水性赋形剂类型选自包括单糖、二糖和纤维素物质的糖。
根据又一方面,本发明提供了依泽替米贝制剂,其包含与最多8wt.%、优选最多6wt.%、更优选最多4wt.%、例如0.5~4wt.%的水或水性液体,或与最多10wt.%、优选1~10wt.%选自液体物质的非水性赋形剂混合制粒的依泽替米贝。
根据再一方面,本发明提供了依泽替米贝制剂,其包含与固体溶液剂(solid solution agent)混合在固体溶液中的依泽替米贝。
根据本发明的具体实施方案,用于生产依泽替米贝制剂的方法在不存在制粒液体下或在存在有限量的最多8wt.%的水或水性液体下、或在存在有限量的最多10wt.%的非水性液体下使用干法制粒,或使用依泽替米贝的固体溶液形成法。
根据另一方面,本发明提供了药物制剂,其包含根据上述方面中任一个的依泽替米贝制剂,或包含由前述特定生产方法获得的依泽替米贝制剂。
本发明的另一方面是根据上述方面的任何制剂或上述药物制剂用于预防或治疗胆固醇相关疾病的用途,或通过施用降胆固醇量的所述制剂或作为其中的活性剂存在的依泽替米贝的治疗方法。
发明描述以及发明的优点和优选实施方案的描述
为了自由流动、粘合粉末和压缩特征之间的良好平衡,以及生产依泽替米贝制剂、最终生产包含它们的药物制剂,分别单独或组合的本发明的方面、有利特点和优选实施方案有助于提供改进的依泽替米贝制剂,从而能使依泽替米贝具有良好的化学和物理稳定性以及当以单一单位剂量形式如片剂配制时具有良好的溶出性质和可接受的硬度水平。
以下给出进一步的描述,参考优选的实施方案和有利的特点、特征和效应,它们是为了示例目的而提供,并不意图限制本发明的范围。
依泽替米贝物质具有低水溶性、低渗透性、与大多数通常用于药物制剂的赋形剂不相容,存在稳定性问题,并且不是固有可压缩的。因此,需要提供自由流动且粘合的依泽替米贝组合物,其尤其当以低强度例如每单位剂量形式10mg剂量或甚至仅5mg剂量的依泽替米贝配制时,能够配制成具有可接受溶出曲线的剂型。
尽管有这些限制,但是根据本发明令人惊讶地发现,当备选或任选地结合以下考虑时,依泽替米贝制剂可以以更稳定和经济的方式提供且可展现出性质的良好平衡,包括化学和物理稳定性、自由流动特征和可压性、以及可接受的硬度和特别可接受的良好溶出曲线:(i)存在初始颗粒形式的依泽替米贝,当在未共碾磨的情况下仅与适合的颗粒形式的亲水性赋形剂混合时,容许该依泽替米贝以初始颗粒状态的满意百分率吸附到亲水性赋形剂颗粒的表面上;(ii)具体赋形剂类型的选择;和/或(iii)小心控制如何获得依泽替米贝制剂。如果组合观察到上述特征(i)、(ii)和(iii)中的两种或所有特征,则上述有益效果进一步增强。
根据优选的实施方案,为了与赋形剂掺和和混合,在依泽替米贝制剂中依泽替米贝以初始颗粒形式提供,该初始颗粒优选具有≤约40μm、更优选≤约25μm、更优选≤约18μm、特别是例如在8.5μm至12.5μm范围的约10μm的粒径d(0.9)。尤其为了高溶出速率,已发现重要的是确保依泽替米贝初始颗粒的物理稳定形式并且减少形成聚结物的趋势或优选使这种趋势降至最小。将微粒依泽替米贝与适合的颗粒形式的亲水性赋形剂组合使它们能够吸附到颗粒亲水性赋形剂的表面,从而在处理期间和制剂和由此产生的药物制剂中控制或优选最小化依泽替米贝聚结的产生。依照优选的实施方案,根据本发明可能将聚结颗粒相对于依泽替米贝的初始颗粒和聚结颗粒的总量的比例限制在20%以下,优选10%或以下,更优选5%或以下(%标记表示数量-%)。本文所用的术语“聚结颗粒”通常意指平均粒径为20μm或更大的依泽替米贝颗粒。
为了实现显著的优点和效应,不仅没有必要而且优选省去与制剂其它组分或赋形剂的共碾磨,通过单独粉末化、碾磨、PEG碾磨或微粒化而提供初始颗粒形式的依泽替米贝,由此本身具有所需粒径。这允许通过掺和来控制将依泽替米贝颗粒、优选为初始颗粒形式以相对高的比率吸附至颗粒亲水性赋形剂的表面。特别地,这容许适当的控制以及依泽替米贝与亲水性赋形剂的粒径之间的比率,依泽替米贝初始颗粒应当通过吸附覆盖在亲水性赋形剂表面。看来,通过吸附与颗粒亲水性赋形剂缔合的依泽替米贝使得与其它任选的赋形剂的相容性更好,由此可以以较高比例加入这些任选的赋形剂以进一步有助于实现全部特征。此外,依泽替米贝的化学和/或物理变化的趋势被降低。
优选,已发现,使用上述相对小的依泽替米贝初始颗粒-具有可能限度的聚结颗粒-通过吸附其上而覆盖相对较大的赋形剂颗粒是有益的。在其表面上吸附依泽替米贝颗粒的亲水性赋形剂的适合粒径为10至400μm的范围(以平均粒径确定)。
吸附至亲水性颗粒赋形剂的依泽替米贝颗粒的适当状态可通过适合的方法、例如借助于扫描电镜法(SEM)来观察。因此,被小颗粒、优选以高比率的依泽替米贝初始颗粒覆盖的颗粒亲水性赋形剂的表面的状态是容易可见的。聚结颗粒相对于总颗粒形式的比例也可通过此类适合的方法确定。
亲水性赋形剂适合地选自糖,包括多糖,特别是单糖或二糖。在用于亲水性赋形剂的糖中较适宜的选择是增强吸附状态,以及在赋形剂颗粒表面上维持高比例的初始颗粒。糖类亲水性赋形剂的优选实例包括分别单独或组合的微粒单糖或二糖,包括但不限于乳糖、异麦芽酮糖醇(isomalt)、甘露醇、山梨糖醇、葡萄糖、果糖、乳糖醇、麦芽糖,优选甘露醇、乳糖和异麦芽酮糖醇,更优选乳糖和异麦芽酮糖醇。优选的多糖包括淀粉和纤维素物质,其中优选的纤维素物质包括微晶纤维素、乙基纤维素、甲基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素和羟丙基甲基纤维素、以及交联形式和它们的组合。
根据另一个优选的实施方案,将具有吸附在其上的所述依泽替米贝颗粒的颗粒亲水性赋形剂与粘合剂混合。粘合剂作为基质能够进一步稳定并增强依泽替米贝与亲水性赋形剂的颗粒之间的吸附状态。依泽替米贝颗粒可吸附在其表面上的某些所述多糖可以同时用作粘合剂。适合的粘合剂包括但不限于微晶纤维素、淀粉、羧甲基纤维素钙或羧甲基纤维素钠、纤维素、硅化微晶纤维素、醋酸纤维素、胶态二氧化硅、葡聚糖、糊精、乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、麦芽糊精、甲基纤维素、聚葡萄糖、预胶化淀粉、玉米蛋白、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮,优选淀粉、聚乙二醇,优选固体PEG例如PEG-4000或PEG-6000,聚乙烯醇(PVA)和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。
具有吸附至亲水性颗粒赋形剂表面的依泽替米贝颗粒的制剂可以通过掺和两种组分、任选同时与其它赋形剂一起混合而适合地获得,所述依泽替米贝颗粒优选以初始颗粒形式作为所有存在的依泽替米贝颗粒形式的主要比例。作为另一选择,在掺和依泽替米贝和亲水性赋形剂颗粒之后,可部分或完全地混合其它赋形剂。用于掺和的良好装置是高剪切混合器,有助于使吸附至颗粒亲水性赋形剂的依泽替米贝颗粒达到适当状态,并且优选当多糖物质用作其它赋形剂时,能使其它赋形剂形成基质或网状结构。
与实现吸附至颗粒亲水性赋形剂表面的依泽替米贝颗粒的有益状态的上述优选实施方案不同,根据本发明其它实施方案的依泽替米贝制剂可以通过选择某些亲水性赋形剂类型而改进。然而,应注意的是,本实施方案可与上述优选实施方案组合,这将特别增强所需特征,例如溶解度、溶出速率和溶出曲线。根据本优选的实施方案,依泽替米贝与至少两种亲水性赋形剂类型组合,其中一种亲水性赋形剂类型是淀粉,另一种亲水性赋形剂类型是选自单糖、二糖和纤维素物质的糖。尽管不必要,但是两种亲水性赋形剂类型适合地以颗粒形式存在。
令人惊讶地发现,当依泽替米贝就此即优选未与其它组分共碾磨和不含其它活性成分与淀粉和适合选择的其它糖两者组合、尤其与淀粉和单糖和/或二糖组合时,赋形剂之间以及尤其与任选包含的其它赋形剂的相容性增强,甚至在相对低的剂量百分数(对应于高比例的总赋形剂)下,依泽替米贝的化学和/或物理变化的趋势降低,同时可以达到包括片剂硬度的特征与良好溶出性质的优良平衡。因此,依泽替米贝与淀粉和其它糖(特别单糖或二糖)二者的组合不仅有利于此类赋形剂与依泽替米贝的相容性,并还明显有助于限制聚结依泽替米贝颗粒的产生,而且另外还容许加入其它赋形剂,所述赋形剂单独时具有与依泽替米贝的相容性问题,但是另一方面可另外有助于其它有益效果。例如可能加入优选选择的表面活性剂如吐温,并且可能加入优选选择的粘合剂例如聚乙二醇、优选固体聚乙二醇如PEG-4000或PG-6000、聚乙烯吡咯烷酮(聚维酮;PVP)和/或聚乙烯醇(PVA)。
与由淀粉形成的基质或网状结构组合,单糖和/或二糖优选选自乳糖、异麦芽酮糖醇、甘露醇、山梨糖醇、葡萄糖、果糖、乳糖醇、麦芽糖,优选乳糖和异麦芽酮糖醇。淀粉还可适合地与纤维素类多糖物质组合,尤其包括微晶纤维素、乙基纤维素、甲基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素和羟丙基甲基纤维素,以及交联形式和它们的组合。
独立于上述优选实施方案,但是任选与其二者择一或与其组合,本发明的优选实施方案涉及适当加工技术的选择。与上述优选实施方案的组合提供了在各种已知制剂技术、包括例如湿法制粒、干法制粒和其它本领域技术人员已知的制剂方法中自由选择的优点。优点在于,本文公开的依泽替米贝制剂甚至能使用经济上优选的干法制粒,尽管由于与归属于如上所述依泽替米贝活性成分的特征有关的固有困难,干法制粒比湿法制粒更具挑战性。
另一方面,如果应当独立于上述优选实施方案实现依泽替米贝制剂的改进,那么本发明通过小心控制依泽替米贝制剂的获得方式而提供了其它有益的实施方案。一项特别开发的技术是与有限量的液体混合制粒。已经令人惊讶地发现,各自相对于进行制粒的依泽替米贝的制剂总量,与最多8wt.%、优选最多6wt.%、更优选最多4wt.%、例如0.5-4wt.%、更具体为1-4wt.%、特别是2-3wt.%的有限量的水或水性液体混合而制粒,或者与有限量的非水赋形剂--选自最多10wt.%、例如1~10wt.%的液体物质一混合而制粒,随后在没有其它制粒液体下对掺和物进行制粒,可以获得依泽替米贝制剂,其中依泽替米贝制剂的自由流动特征、粘着特征和可压性增强,此外还显示出良好的溶出性质。由于,除了有限量的液体赋形剂之外,否则设定干燥条件,所以干燥步骤变得多余。这还可以通过加入能够吸附有限量液体赋形剂的粘合剂来辅助。已发现从固体聚乙二醇、异麦芽酮糖醇、微晶纤维素(例如Avicel)、甘露醇和乳糖选择固体赋形剂,特别适合于用有限量液体的干法制粒。
在制粒过程中加入有限量液体赋形剂的本实施方案中,可以使用单独的水或水性液体。在水性液体中,水可与水混溶性有机溶剂混合,例如低级醇、烷基醚等,例如甲醇、乙醇、正丙醇或异丙醇、丁醇、戊醇、己醇、庚醇或辛醇。可选地或与水性液体组合,当使用非水性液体物质用于辅助干法制粒时,非水性赋形剂可选自液体表面活性剂,优选非离子型液体表面活性剂;液体聚乙二醇;液体石蜡;丙二醇;具有至少8个碳原子的液体脂肪醇;液体甘油三酯或油类;液体蜡;液体聚乙氧基脂肪酸;液体PEG甘油脂肪酸酯;以及聚乙二醇与烷基醇的液体醚;优选选自包括聚山梨醇酯、甘油、液体聚乙二醇、液体石蜡和丙二醇。优选的非水性赋形剂是液体表面活性剂,优选非离子型液体表面活性剂,更优选选自吐温型、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆,更优选选择吐温型,特别选自吐温80。
发现特别适合的另一种加工技术是通过将依泽替米贝在固体溶液中与固体溶液剂混合。这种特别的加工技术有助于良好的溶出性质,尤其对于溶出速率而言。本文所用的术语“固体溶液”是以与依泽替米贝的混合物存在的单相。固体溶液可限于仅仅依泽替米贝和固体溶液剂以及溶解于固体溶液中的任选其它赋形剂,或它可与一种或多种分离的、未溶解的或颗粒的其它任选赋形剂组合。固体溶液组分通常可被描述为以依泽替米贝溶解或分散其中的多种化学组合物存在的单相。某些矿物质能够容忍广泛的且变化的化学作用,而其它仅允许与它们理想的化学式相比有限的化学偏差。在很多情况下,固体溶液的程度是温度的函数,其中在高温下有利于固体溶液,而在低温下有利于未混合和/或有序化(ordering)。
在用于制备依泽替米贝固体溶液的实施方案中,固体溶液剂——适宜地选自本身为固体的适当赋形剂形式——和液体介质用于制备液体的固体溶液。用作固体溶液剂的适合固体赋形剂可选自粘合剂物质,优选选自胶态二氧化硅、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇和聚乙烯醇(PVA)。最优选使用固体聚乙二醇(PEG)、特别是分子量范围为4000-20000的固体聚乙二醇,例如PEG-4000或PEG-6000,和聚乙烯吡咯烷酮(PVP),以及任选的聚乙烯醇(PVA)。两种或多种上述固体溶液剂,尤其当使用PEG和PVP、任选还包括PVA时,可以组合使用以进一步增强效果。
用于制备固体溶液的适合液体介质包括有机溶剂,例如低级醇,例如甲醇、乙醇、正丙醇或异丙醇、丁醇、戊醇、己醇、庚醇或辛醇,以及有机溶剂与水的混合物。优选使用乙醇和乙醇水溶液。在制备了依泽替米贝与固体溶液剂的溶液、任选包括用于制备同质或均匀分布溶液的加热处理后,用于制备液体中的固体溶液的液体介质组分被蒸发。在升高的温度、例如40至50℃的范围更有效地进行蒸发。这在流体床顶喷雾制粒操作期间进行最有效率。
同时用作粘合剂的固体溶液剂也将提高与另外包括的任选颗粒赋形剂的相容性。任选的另外赋形剂也可通过形成固体溶液而被包含,或它们在通过适合的方法、例如流体床制粒技术形成依泽替米贝固体溶液后而被包含。
对于上述的方面和优选实施方案,以下特征特别重要。
当通过如上所述的技术加工依泽替米贝时,依泽替米贝可适合地以颗粒形式存在,尽管并不一定限于此。在某些实施方案中,其它形式例如溶解状态是更适合的,例如当选择依泽替米贝的固体溶液制剂时。
由于上述方面和优选实施方案中的每一个,可选地或组合地,有助于提高赋形剂之间的相容性,所以,根据所要实现的所需功能性,在所要使用的较大差异性的赋形剂中,具有有益的自由选择,并且由此能达到归因于所选赋形剂的有益效果。因此,为了最终药物制剂、例如以单一剂型如片剂存在,除了依泽替米贝和任选其它活性药用成分之外,可以使用数种成分。例如,赋形剂成分可用于提高机械特性,例如容积、改善的流动性、更好的压缩性、改进的崩解特性、硬度、味道和片剂性能、调味剂或改善的外观。赋形剂的许多类型和实例可用于实现这些功能,包括但不限于单独或组合的粘合剂、填充剂、润滑剂、崩解剂、表面活性剂、着色剂、稀释剂、抗粘剂、助流剂。其它有用的添加剂可包括但不限于单独或组合的缓冲剂、抗氧化剂、着色剂、稳定剂、填充剂、增塑剂、乳化剂、防腐剂、粘度调节剂或passifier、调味剂。
当赋形剂选自特别适合的固体赋形剂时,依泽替米贝活性组分的性质、尤其包括溶出性质以及化学和物理稳定性的平衡处于良好水平,所述固体赋形剂包括例如但不限于选自以下的那些:固体聚乙二醇(PEG;Macrogol),优选具有4000至20000分子量范围的PEG;聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)或其交联形式交联聚维酮;二氧化硅,优选烟雾硅胶或胶态二氧化硅;单糖/二糖/多糖,包括糖酯和聚羟基-糖,优选甘露醇;乳糖、异麦芽酮糖醇、乳糖醇;山梨糖醇、葡萄糖、果糖、麦芽糖,优选葡聚糖、糊精、麦芽糊精和葡萄糖的多糖,更优选淀粉和纤维素、甲基纤维素、醋酸纤维素、羟乙基纤维素(HEC)、羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、HPMC邻苯二甲酸酯、聚葡萄糖、环糊精和卡波姆、微晶纤维素(MCC)、硅化微晶纤维素、粉状纤维素、羧甲基纤维素(羧甲基纤维素钙或羧甲基纤维素钠)、羟丙基甲基纤维素、预胶化淀粉、玉米蛋白;缓冲盐,优选无水单-、二-或三-元磷酸盐,更优选磷酸钙、硫酸钙和硅酸钙、碳酸镁;亲水型、阴离子型、阳离子型、两性离子型和非离子型表面活性剂和亲脂添加剂如甘油单酯、甘油二酯或甘油三酯、聚乙氧基脂肪酸、脂肪酸酯和油类,例如油酸钠、十二烷基硫酸钠和硬脂酸镁以及聚乙二醇化(polyglycolized)甘油酯类;滑石;多肽类例如明胶;及其混合物。作为本发明实施方案的单一剂量药物制剂还可包括覆盖膜或壳,其根据优选的实施方案也是非吸湿性的。在其它优选的实施方案中,可使用双功能或多功能赋形剂,例如与微晶纤维素(MCC)混合的胶态二氧化硅(CSD),例如ProsolvTM。所用的赋形剂优选包括聚乙二醇、异麦芽酮糖醇、微晶纤维素、甘露醇和乳糖中的至少一个或多个,优选至少包括淀粉、乳糖、异麦芽酮糖醇、PEG、PVP和吐温,任选还包括交联羧甲基纤维素钠。
如有需要,本发明允许利用低重量百分数或低绝对剂量/剂量单位的依泽替米贝活性成分,尤其其中依泽替米贝是唯一活性成分时。这种概念转而意指高重量百分数或高绝对量的适当赋形剂,其中选择有用且有效量的赋形剂的可能性取决于所需的归因效果量度,尤其包括在加工过程中的自由流动性、粘着性和压缩性特征、溶出性质(尽管依泽替米贝单独具有非常低的溶解度(通常在水中低于0.01mg/ml))、以及物理和/或化学稳定性(尽管依泽替米贝易于出现稳定性问题)。因此,在某些有益的实施方案中,除依泽替米贝之外,仅由适当选择的赋形剂、仅任选还包括第二或第三个不同的活性成分,可形成依泽替米贝制剂的平衡。这例如适用于其中依泽替米贝的含量为每剂量形式最多25mg或最多20mg剂量的情况,包括例如约10mg或约5mg的标准水平。可适合地根据需要选择最终药物制剂中的依泽替米贝百分数水平,例如相对于药物制剂的总重量,分别为低于50wt.%、更适合地低于25wt.%的比例,特别是为约10wt.%或以下的水平、或为约5wt.%的水平。
最终用于医学用途的药物制剂包括在上述的各种方面、优选实施方案和特有特征中所述的依泽替米贝制剂中的任何一种。在这方面,应注意的是,根据最终所需的主要效应的量度,可以使用并选择各种技术。特别地,技术优选选自湿法制粒、在不存在制粒液体或在有限存在适用于干法制粒的水性或非水性赋形剂的干法制粒、流化床制粒或直接压片。加工可适合地包括压块(briquetting)或击压(slugging)、过筛、碾磨、掺和、压片和压缩的一个或多个步骤。其还可包括直接压片。如上所述,本文公开的制剂能够使用有利且特别优选的技术,包括不使用制粒液体的经典干法制粒、或用有限量的水性(最多8wt.%)或非水性液体(最多10wt.%)起一种增湿活化作用的改进干法制粒;和固体溶液形成和/或流化床制粒,这分别使形成单一单位剂量形式如含依泽替米贝的片剂的方法更稳定且经济,同时赋予适合的溶出曲线。
尽管干法制粒具有优势,例如加工时间和成本减少,湿法制粒一般且广泛用于工业以制备固体剂型。通常湿法制粒优于干法制粒和直接压片,因为湿法制粒更有可能克服与制剂中的各种成分——活性或作为赋形剂——的物理特性相关的任何问题,目的在于提供具有为获得可接受的固体剂型所必需的流动性和粘着性的材料。一般而言,尽管分离(segregation)可能是直接压片和干法制粒中的潜在问题,但是包括待压缩粒剂的颗粒的大小和形状通过湿法制粒法更容易控制。此外,当干固体被湿法制粒时,粘合剂将颗粒“胶粘”在一起,以使它们聚结成球形颗粒。
尽管由湿法制粒提供的加工方法相对容易,但是很多生产商更欢迎干法制粒片剂,尤其在当需要低剂量依泽替米贝的情况下。本发明的益处是,满足了工业中对技术和药物制剂的需求,所述技术和药物制剂将允许生产商用干法制粒制备低剂量依泽替米贝片剂,避开了湿法制粒的时间和费用,以及最终制剂中的活性成分的较高溶解度。
根据本发明的药物制剂能够获得有益的溶出曲线,其相对于制剂中的依普罗沙坦(eprosartan)的初始量,在30分钟内以高于30%、优选高于40%、甚至高达至少60%的速率释放依泽替米贝,其中测试使用USP装置2,将所述制剂置于37±0.5℃的1000ml 0.1M盐酸中,浆速为50rpm。
在干法制粒法中,将粉状颗粒在高压下结合。在干阶段(Dry stage)中压缩制剂的各组分。如果足够的粘合强度不能通过单独压缩来实现,那么也在干燥状态下加入粘合剂。初始压缩阶段可用两种方法之一来进行。第一种方法利用常规压片机,通常称为击压或压决。由于制剂的各组分不具有用于产生具有可接受特性(硬度、脆碎度、重量、形状、崩解、溶出)的片剂的必要属性,所以在此阶段产生的片剂(击压块或团块)将不具有可接受的质量,尤其关于外观和重量均一性。因此,然后将团块分解形成粒状产物,粒状产物在过筛后可被再次压缩以得到满意的片剂。已证明,第二次压缩时制剂的容易压缩性与压块阶段时所用的压力成反比,意味着应该避免在高压下压块。
已发现独特改进的干法制粒法特别适用于依泽替米贝制剂。因此,在研究中,我们开发了用有限量的水、水性液体或非水性液体和其它任选的赋形剂对依泽替米贝粉末进行制粒。这种改进在使用有限量水的情况下被称为水分活化的干法制粒(Moisture Activated Dry Granulation)(MADG),或者在使用有限量的非水性液体赋形剂例如表面活性剂的情况下被称为非水性水分活化的干法制粒(Non-Aqueous Moisture Activated Dry Granulation)(NAMADG)。作为有效实现依泽替米贝的良好溶出曲线的备选方式,有限量的水和有限量的非水性液体赋形剂例如表面活性剂均是有用的,在此被称为双重水分活化的干法制粒(Double Moisture Activated Dry Granulation)(DMADG)。在DMADG的情况下,水与非水性液体赋形剂的比率优选为1∶4至4∶1。此类特别开发的干法制粒改进法证明,非常适合于流动性差和压缩性不充足(特别是如果需要较高的药物剂量)且溶解度差(仍与低剂量制剂有关)的依泽替米贝。可以加入能够吸附有限量的液体赋形剂的可调节量的粘合剂。可将各成分任选在高速混合器中、在适合的湿集结(wet massing)时间内混合,其意指在加入液体赋形剂后的混合时间。优选的湿集结时间为最多10分钟,更优选2至5分钟。可以有益地省去传统的干燥步骤。
流化床制粒方法涉及将颗粒悬浮在空气流中并且将液体从预部向下喷雾到流化床上。喷雾路径中的颗粒轻微润湿并且变得发粘。发粘的颗粒与其它颗粒撞击,并且与它们粘附以形成颗粒。有两种不同的流化床制粒模式:干阶段和湿阶段。在干阶段制粒中,颗粒仅需要轻微润湿而变得发粘,并且彼此粘连。制粒溶液以小于或等于蒸发速率的速率施加。因此,颗粒在整个过程中保持“干燥”。在湿阶段制粒中,颗粒需要显著润湿,之后它们变得足够粘以彼此粘连。制粒溶液以高于蒸发速率的速率施加,直至颗粒积累需要足够的水分来制粒。润湿时颗粒的特性和所用制粒溶液的类型将确定何种制粒模式最适合。尽管干阶段更普通,但是湿阶段制粒能产生更密集的产物。流化床制粒通常用于产生多孔性和有效表面积,因而得到较高溶解度的活性成分。
下面实施例仅仅示例本发明,它们不应被理解为以任何方式限制本发明的范围,因为根据本公开和所附权利要求,这些实施例和修改以及其等同物对本领域技术人员来说是显而易见的。在附图中:
图1示出了使用USP溶出试验装置2在0.01M HCl和0.25%SDS(900ml)中,掺和后依泽替米贝与赋形剂的不同组合的溶出曲线;
图2示出了d(0.9)约10μm的依泽替米贝本身的SEM;
图3示出了依泽替米贝和淀粉在掺和后的SEM;
图4示出了依泽替米贝和异麦芽酮糖醇在掺和后的SEM;
图5示出了依泽替米贝和乳糖在掺和后的SEM;
图6示出了依泽替米贝分别与乳糖和淀粉(图6a)以及异麦芽酮糖醇和淀粉(图6b)掺和后的SEM;
图7示出了用于加工依泽替米贝的各种技术以及使用各种功能赋形剂(900ml)的影响;
图8示出了技术以及使用具体功能赋形剂(500ml)的其它影响因素;
图9示出了依泽替米贝在固体溶液中分别与聚乙二醇(图9a)和聚乙烯吡咯烷酮(图9b)的SEM;
图10示出了实施例10中生产的依泽替米贝片剂的溶出曲线(500ml);和
图11示出了不同组合的依泽替米贝和赋形剂在掺和、活化和压片后、使用USP溶出试验装置2在0.01M HCl和0.25%SDS(500ml)中的溶出曲线;
如图1所示,与依泽替米贝组合的赋形剂的选择显著影响了依泽替米贝的溶出曲线。与由较低相容性定义的其它组合相比,颗粒形式的依泽替米贝与淀粉和糖乳糖或异麦芽酮糖醇的组合显著提高了溶出速率。
图2示出了依泽替米贝本身的微粒结构和性质,即不存在其它活性成分且未与参照赋形剂共碾磨,而图3-6示出了吸附至本身以颗粒形式存在的各种所选亲水性赋形剂的依泽替米贝颗粒形式的情况。
如图3所示,依泽替米贝与淀粉的掺和导致依泽替米贝的某些聚结。然而,当依泽替米贝与异麦芽酮糖醇掺和时,异麦芽酮糖醇的表面基本上被小依泽替米贝颗粒覆盖,因此有利于初始颗粒的存在和控制、优选最小化形成聚结颗粒的趋势,如图4所示。与如图3所示的淀粉的情况相比,存在于淀粉表面上的依泽替米贝颗粒的量明显更高。
同样,图5示出了掺和依泽替米贝与乳糖的结果,其中乳糖的表面再次基本上被小依泽替米贝颗粒覆盖。
图6示出了依泽替米贝与淀粉和糖的有益组合的结果,目前通过明确选择乳糖或异麦芽酮糖醇为优选的二糖来举例说明。如所示,通过促进乳糖表面被小依泽替米贝颗粒覆盖的效应,分别与淀粉组合作为赋形剂组分的乳糖和/或异麦芽酮糖醇尤其有益,而异麦芽酮糖醇被淀粉和依泽替米贝以及被单独的依泽替米贝覆盖。
图7示出了各种技术对依泽替米贝制剂的溶出曲线的影响和显著性。如所示,包含表面活性剂、特别是吐温,提高了溶出速率,尤其是与适当选择的技术组合时,所述技术使用湿法制粒或在有限量的液体赋形剂即有限量的表面活性剂(吐温)和/或水的存在下的干法制粒。为了避免更昂贵且经济上较次等的湿法制粒,显然,应用有限量液体赋形剂的干法制粒的条件建立了稳定且经济上有益的、结合有可接受溶出性质的技术。
图8示出了技术和相关赋形剂选择的影响和显著性的其它结果,再次为了超越湿法制粒。其显示,可接受的结果可通过技术如在有限量的液体赋形剂例如表面活性剂和/或水存在下的干法制粒和流化床制粒来获得。解释各种技术和赋形剂作用的数据也可以由下表7描述。
图9示出了与适合的固体溶液剂存在于固体溶液中的依泽替米贝的适合物理状态,在此通过选择赋形剂聚乙二醇4000(图9a)和聚乙烯吡咯烷酮(PVP K-25;图9b)来举例说明。如已在溶出试验中所示,PEG和PVP展现出对存在于固体溶液中的依泽替米贝的溶解度增加有正面影响。因此,固体溶液提供了湿法制粒和其它技术的有用替代方式。而且,进一步的试验已显示,适合的粘合剂可增加颗粒之间的粘合性质,例如,已发现聚乙烯醇(PVA)用作适合的粘合剂优选与依泽替米贝组合。
图10示出了已通过用有限量的非水性液体赋形剂(吐温80)的干法制粒技术获得的依泽替米贝片剂的溶出曲线的优秀结果。在用这种类型技术的进一步研究中,已发现,非水性液体赋形剂的含量范围应该为进行制粒的制剂总量的最多10wt.-%、例如1-10wt.%。含有吐温作为选择用于活化干法制粒的液体赋形剂的片剂的优秀结果,以及优秀的溶出性质和崩解性质(≤5分钟),用2.5wt.%的吐温80实现。
图11示出了已通过用有限量的水、在有或没有有限量的非水性液体赋形剂(吐温80)的干法制粒技术获得的依泽替米贝片剂的溶出曲线的优秀结果。此外,与依泽替米贝掺和的各种赋形剂的正面作用变得明显,尤其当与颗粒糖、包括乳糖、优选为喷雾干燥乳糖(SD型)或异麦芽酮糖醇掺和时,尤其是因为掺和分别使用淀粉。
可以由不同实施例中所述制剂样品的变体实施的结果推断的观察包括:
本发明的优选实施方案可提供自由流动、粘着粉末和压片颗粒形式的依泽替米贝制剂,能够被压制成小含量的片剂(例如片剂大小为20至250mg,优选50至150mg,特别是100mg的标准大小)。
本文公开的依泽替米贝制剂能提供单位剂型的依泽替米贝压制片,其具有可接受的溶出曲线和可接受的硬度(50-100N)以及在短崩解时间内具有崩裂抗性。
本文公开的依泽替米贝制剂进一步提供制备依泽替米贝压制片单位剂型的方法,通过干法制粒、水分活化的干法制粒(MADG)、非水性水分活化的干法制粒(NAMADG)、双重水分活化的干法制粒(DMADG)、湿法制粒或流化床制粒,而没有活性成分的物理或化学变化。
确认了混合依泽替米贝与不同组合的淀粉和糖、特别是淀粉+乳糖和/或淀粉+异麦芽酮糖醇对溶出曲线的正面影响。
表面活性剂如吐温和泊洛沙姆显示,取决于所用的百分数和技术,依泽替米贝的溶出曲线显著变化。
具体的实例还证明了依泽替米贝与不同量的适合的粘合剂物质的固体溶液制剂的较高溶解度,分别在随后被蒸发的液体介质如乙醇中,使用PVP(聚维酮)、PEG-4000或PEG-6000(聚乙二醇)和PVA(聚乙烯醇)作为优选实例。
实施例
实施例1A-1E:
基于使用微粉化活性成分,首先研究了制备方法的直接压片。将下表1所示的活性物质以及所有其它赋形剂、除硬脂酸镁之外的混合物均化并过筛(0.7mm)。然后,加入硬脂酸镁,均匀地混合,尝试压制成片(质量100mg)。由于依泽替米贝非常低的溶解度(在水中低于0.01mg/mL)和与赋形剂相比活性成分的低百分比(10%),用不同组合的最常用赋形剂进行直接压片并未带来可接受的溶出曲线(在30min内、所有研究的溶出液中所释放的API低于80%)。
表1.依泽替米贝10mg片剂的组成(直接压片)
*依泽替米贝的无水形式
表1和下表中所示依泽替米贝粒径为d(0.9)。
实施例2:
通过包括压块步骤的干法制粒方法进行其它研究,采用一般在表2中所列出的依泽替米贝和赋形剂,即具体为89.0%的乳糖(70-100目或SD)、异麦芽酮糖醇、avicel PH 101(MCC)、乳糖/淀粉(79/10)、异麦芽酮糖醇/淀粉(79/10)、avicel PH101/淀粉(79/10)、乳糖/淀粉/avicel PH 101(55/10/24)和异麦芽酮糖醇/淀粉/avicel PH 101(55/10/24)。在所有情况下,加入1%硬脂酸镁。称重各成分(API和赋形剂),在实验室掺和器中混合5分钟。随后,在控制环境下,使用旋转压片机将粉末混合物用于压制成团块。之后,将团块研磨两次通过2.0mm筛,然后1.2mm筛。之后,将外部赋形剂(硬脂酸镁)筛过0.3mm筛,加至颗粒中,并混合1分钟。在控制环境下,使用旋转压片机将所得最终掺和物压制成片剂。使用胶囊型冲、在100mg的压制重量下对片剂压制。
选择用于其它依泽替米贝片剂研究的成分如2中所示。
表2.所选赋形剂的功能和近似量
在高剪切混合器(Mi-PRO;500rpm)中掺和后的依泽替米贝和赋形剂的不同组合的溶出曲线如图1所示。图例如下:乳糖-乳糖70-100目;淀粉-玉米淀粉;异麦芽酮糖醇-galenIQ721;MCC-Avicel PH 102。如图1所示,与由较低相容性定义的其它组合相比,颗粒形式的依泽替米贝与适当的糖、特别是与淀粉和另一种糖两者的组合影响并部分显著地提高了溶出速率。就提高溶出而言,淀粉联合作为另一种糖的乳糖、异麦芽酮糖醇或微晶纤维素是有用的。
尽管在图2中显示单独依泽替米贝的微粒结构和性质作为参考,但是图3-6示出了吸附至各种本身以颗粒形式存在的各种所选亲水性赋形剂的依泽替米贝颗粒形式的情况。
掺和依泽替米贝与单独的淀粉导致依泽替米贝的某些聚结(图3)。当依泽替米贝被吸附至并覆盖其它掺和的颗粒形式亲水性糖赋形剂(在此以异麦芽酮糖醇示出)的表面上时,情况有所改进。主要以小颗粒(甚至初始颗粒)形式的显著量的依泽替米贝颗粒存在于颗粒异麦芽酮糖醇的表面上,限制了依泽替米贝颗粒聚结的趋势(参见例如图4)。
当将依泽替米贝与另一种糖即乳糖掺和时,获得高数目小依泽替米贝颗粒有益粘着缔合的类似结果(参考图5)。
如图6所示,在将依泽替米贝与a)乳糖/淀粉和b)异麦芽酮糖醇/淀粉掺和后,依泽替米贝与淀粉和其它糖的组合实现了进一步改进。乳糖的表面被小依泽替米贝颗粒覆盖,而异麦芽酮糖醇被淀粉和依泽替米贝覆盖。
此外,就溶出试验结果而言,依泽替米贝在最终制剂中的聚结水平是显著影响的参数。片剂中高百分比的聚结物不利于达到良好的溶出曲线。掺和依泽替米贝与适量的亲水性赋形剂如糖、特别是异麦芽酮糖醇和/或乳糖,有助于依泽替米贝覆盖粘附至表面,从而保持高比率的小颗粒、尤其是初始颗粒。与适合粘合剂的网状结构的其它组合、特别是与淀粉的组合,被认为有助于使可能聚结物破裂为小依泽替米贝颗粒。
实施例3A和3B:
下一步骤是用水或乙醇作为制粒流体、组合前述实施例中某些最有希望的赋形剂进行湿法制粒,如表3中所述。
表3.依泽替米贝10mg片剂的组成(湿法制粒):
在湿法制粒中使用纯化水或乙醇作为制粒液产生质量均一性(RSD≥2%)以及依泽替米贝的聚结和分离的重要问题。
实施例4A-4C、实施例5A和5B以及实施例6A-6D:
因此,在水分活化的干法制粒(MADG)的情况下限制制粒液用于试验的下一步骤。对于实施例4-6,MADG的成分及变化分别示于表4-6中。
表4.依泽替米贝10mg片剂的组成(MADG)
表5.依泽替米贝10mg片剂的组成(MADG)
表6.依泽替米贝10mg片剂的组成(A、C、D-MADG;B-湿法制粒)
在MADG操作中,将粘合剂与药物+填充剂掺和,加入少量的水(最多4%)和吐温(最多5%),然后将混合物充分掺和。随后,加入微晶纤维素(MCC)(当使用时)和/或能够吸附水分的类似成分以吸附存在的少量水分。不含另外的传统干燥步骤。另外加入崩解剂并掺和。将这些样品过筛两次(0.7mm),然后用实验室混合器与硬脂酸镁(0.3mm)和气溶胶的混合物混合1分钟。
在MADG方法过程中,与直接压片、干法制粒和湿法制粒的混合物相比,微晶纤维素(非PH 200LM)、乳糖、淀粉、吐温和异麦芽酮糖醇与其它赋形剂以少量组合显著改善了溶出曲线。另一方面,不同助流剂与润滑剂例如胶态二氧化硅以及硬脂酸镁的混合物未显示出对依泽替米贝溶出的正面作用。此外,具有不同特征(粒径、流动性、可压性、溶解度、多孔性)的乳糖显示在压片过程中粉末的流动性和可压性有根本变化,以及依泽替米贝覆盖并结合混合物至乳糖表面上的亲和力有变化。球状性质和粒径有助于片剂混合物的可压性。这导致混合物的颗粒之间的摩擦大幅减低,导致有效混合和特别好的流动性。良好的流动性减少了片重和硬度的差异。从技术和溶出观点看,最好的结果是使用了乳糖一水合物70-100目和喷雾干燥的乳糖。
与淀粉组合的乳糖和/或异麦芽酮糖醇对片剂的可压性(10-20%)具有显著影响。此外,用这两种赋形剂明显改善了溶出曲线。如进一步所观察,在压片方法过程中助流剂和润滑剂与异麦芽酮糖醇(GalenIQ721TM)或乳糖的组合显著提高了具有淀粉的粉末和粘着粉末如依泽替米贝的流动性(≥1.5g/s;休止角30-40°)。
根据实施例6(表6),还研究了不同技术(MADG和湿法制粒)对溶出曲线的影响以及吐温80和Klucel EXF对溶出曲线的影响。吐温和湿法制粒对依泽替米贝的溶出曲线具有显著影响(参见图7)。示于图7中的详细试验条件为:6A-有吐温的MADG(2.5%水);5B-与5A相同的制剂,但是湿法制粒;5C-没有吐温的MADG;5D-没有吐温和Klucel EXF的MADG。
实施例7A-7D:
基于前述实施例的结果,为了改善溶出曲线和依泽替米贝溶解度的刺激物,研究了其它变化。在这些额外研究中,单独或与MADG或固体溶液形成物组合,使用湿法制粒和流化床制粒。成分和技术总结于表7中。
表7.依泽替米贝10mg片剂的组成(A,B-流化床制粒;C-MADG;D-MADG*+流化床制粒**)
将依泽替米贝、MCC、乳糖或异麦芽酮糖醇、淀粉、交联羧甲基纤维素钠、帕洛沙姆和klucel在高剪切混合器或流化床制粒机中混合,通过喷嘴(MADG)或喷雾喷嘴(流化床)加入水和吐温。在MADG中,在制粒部分后加入avicel、Aerosil和硬脂酸镁,过筛(0.7mm),然后将混合物压制成片剂形式。在流化床制粒中,喷雾水/吐温结束后,干燥团块使水分低于2%,并过筛两次(1mm和0.7mm)。加入硬脂酸镁,最终掺和。在控制环境下使用旋转压片机将所得最终掺和物压制成片。
技术和具体成分极其含量如吐温、泊洛沙姆和avicel PH 200LM对溶出曲线的影响示于图8中。
根据结果,技术如流化床制粒和在有限量液体赋形剂如表面活性剂和/或水的存在下的干法制粒导致可接受的溶出曲线。发现Avicel PH 200LM更好地用于MADG操作或“硬糊剂(hardpasta)”制粒(40-50%水,在湿法制粒步骤过程中)。
实施例8A-8C:
还研究了使用不同工艺技术和赋形剂变化,如表8中总结。
表8.依泽替米贝10mg片剂的组成(A-MADG+流化床制粒;B-湿法制粒(糊剂);C-湿法制粒)
在实施例8A和8C中,将依泽替米贝溶解于乙醇中(250mg/mL乙醇溶液),之后通过喷嘴喷雾到赋形剂的表面上。称重各成分,并在实验室掺和器中掺和5分钟。随后,用由依泽替米贝/乙醇或依泽替米贝/SDS/硅酸钙/乙醇制成的溶液喷雾粉末混合物(内部)。在干燥混合物后,过筛(0.7mm,两次),加入外部赋形剂。在控制环境下使用旋转压片机将所得最终掺和物压制成片。
使用硅酸钙、十二烷基硫酸钠和乙醇提供了在制粒法过程中对依泽替米贝聚结的预防增强,并且使最终片剂具有更高的孔隙度。
在实施例8B所述的操作中,首先将内部赋形剂和依泽替米贝在高剪切混合器中掺和,然后加入吐温和纯化水。加入以干物质计约40-45%水后,我们得到依泽替米贝糊剂。已加入Avicel PH 200LM和异麦芽酮糖醇吸取过量的水,在流化床中准备混合物用于干燥步骤,直至水分为3%。之后,干燥混合物;过筛(0.7mm,两次),加入润滑剂和助流剂。
为了溶出曲线的正面作用,进行了其它研究。
实施例9A-9C:
在下一阶段研究了固体溶液。
表9.依泽替米贝固体溶液的组成
将依泽替米贝和固体溶液剂单纯地溶于乙醇中,然后在升高的温度蒸发溶剂(45-50℃)。蒸发乙醇后,我们得到依泽替米贝在PEG和PVP中的固体溶液。PVA使颗粒之间的结合性变强。
使用适合的固体溶液剂,如本文所示例的选择赋形剂聚乙二醇4000(图9a)和聚乙烯吡咯烷酮(PVP K-25;图9b),确认了依泽替米贝在固体溶液中的物理状态。因此,固体溶液提供了湿法制粒及其它技术的有用替代方式。而且,其它试验已显示,适合的粘合剂可增强依泽替米贝颗粒之间的结合性质;例如,已发现聚乙烯醇(PVA)用作适合的粘合剂优选与依泽替米贝组合。
具有适当的固体溶液剂、本文为PEG和PVP的固体溶液的形成已经显示对增加依泽替米贝溶解度的正面影响。
实施例10A和10B:
在进一步研究中使用固体溶液形成,并与湿法制粒相比。实验方案总结于下表10中。
表10.依泽替米贝10mg片剂的组成(A-湿法制粒;B-固体溶液+流化床制粒)
如对其他采用相同技术的样品所述,以相同的方法进行湿法制粒。根据此研究部分,固体溶液流态化是吸引人的。将Texapone溶解于水和在乙醇中的依泽替米贝/PVP。在将淀粉、乳糖、交联羧甲基纤维素钠和交联聚维酮掺和后,将texapone的溶液喷雾到赋形剂上。下一步是在流化床中干燥,在流化床制粒机中将活性溶液喷雾到赋形剂上。注意到颗粒水分低于1.5%。然后将物料通过0.7mm筛过筛两次。将最终掺和物与外部成分混合制备压片。
溶出曲线与固体溶液的结果类似(实施例9),但是可通过吐温80作为表面活性剂和制粒剂的非水性水分活化的干法制粒(NAMAGD)来改进,如下述实施例11中所述。
实施例11:
吐温80含量为1.0至10.0%(w/w),进行研究。选择这些吐温含量是基于MADG模型的前述实验,其中使用2.0~4.0%水含量。用2.5%吐温80实现片剂的最佳重量以及崩解性质(≤5min)。
表11.依泽替米贝10mg片剂的组成(NAMADG)
首先单独将乳糖SD和淀粉掺和,然后与依泽替米贝掺和。通过0.7mm筛将混合物过筛,加入崩解剂,混合。将吐温喷雾在赋形剂和活性成分上。用高剪切混合和劈切(chopping)进行制粒。将颗粒过筛两次(0.7mm)。在加入klucel、Aerosil和硬脂酸镁后,将物料压片。这种非常简单、经济和稳定的样品的溶出曲线是良好的(图10)。确认了乳糖、淀粉和吐温的正面影响,达到非常好的依泽替米贝的溶出曲线。
实施例12:
基于用MADG和NAMADG的实验,用有限量的水和有限量的非水性液体赋形剂(用吐温80作为表面活性剂测试)的组合,即称为DMADG,进行替代研究。
表12.依泽替米贝10mg片剂的组成(DMADG)
首先单独将乳糖SD和淀粉掺和,然后与依泽替米贝掺和,在3分钟后加入崩解剂,再混合1分钟。首先,将水喷雾到赋形剂和活性成分上,以增强亲水性化合物和API之间的粘合。通过将吐温喷雾到水活化的赋形剂和活性成分的混合物上进行第二活化。用高剪切混合和劈切(chopping)进行制粒(200-250rpm,3分钟)。将颗粒过筛(0.7mm)。在加入klucel、Aerosil和硬脂酸镁后,将物料压片。这种非常简单、经济和稳定的样品的溶出曲线是可接受的,甚至在第一点(5分钟)时好于图10所示结果。
实施例13:
在此实施例中,对与API掺和后亲水性赋形剂的正面影响进行试验,也在最终压制片中得以确认。喷雾干燥的乳糖或异麦芽酮糖醇用作颗粒糖赋形剂。此外,在有或无有限量的非水性液体赋形剂(吐温80作为表面活性剂)进一步活化的情况下,对用于干法制粒水分活化的有限量的水进行了试验。
制粒操作类似于实施例11和12所用的操作。
表13.依泽替米贝10mg片剂的组成(DMADG和不同亲水性赋形剂的影响)
*实施例13E-13H与13A-13D相同,但是使用异麦芽酮糖醇代替乳糖。
所有实施例13A至13H提供非常简单、经济且稳定的样品。如图11所示,在溶出曲线上实现良好的结果。
Claims (15)
1.依泽替米贝制剂,其包含初始颗粒形式的依泽替米贝和颗粒形式的亲水性赋形剂,所述亲水性赋形剂吸附有所述依泽替米贝颗粒。
2.根据权利要求1的依泽替米贝制剂,其中所述亲水性赋形剂是糖、优选单糖或二糖。
3.依泽替米贝制剂,其包含与至少两种亲水性赋形剂类型组合的依泽替米贝,其中一种亲水性赋形剂类型是淀粉,另一种亲水性赋形剂类型是糖,选自单糖、二糖和纤维素物质。
4.根据权利要求2或3的依泽替米贝制剂,其中所述糖选自乳糖和异麦芽酮糖醇。
5.依泽替米贝制剂,其包含与最多8wt.%、优选最多6wt.%、更优选最多4wt.%的水或水性液体,和/或与最多10wt.%、优选1~10wt.%选自液体物质的非水性赋形剂混合制粒的依泽替米贝。
6.根据权利要求5的制剂,其中所述非水性赋形剂选自液体表面活性剂,优选非离子型液体表面活性剂;液体聚乙二醇;液体石蜡;丙二醇;具有至少8个碳原子的液体脂肪醇;液体甘油三酯或油类;液体蜡;液体聚乙氧基脂肪酸;液体PEG甘油脂肪酸酯;以及聚乙二醇与烷基醇的液体醚;优选选自聚山梨醇酯、甘油、液体聚乙二醇、液体石蜡和丙二醇。
7.依泽替米贝制剂,其包含与固体溶液剂混合在固体溶液中的依泽替米贝。
8.根据权利要求7的制剂,其中所述固体溶液剂选自聚乙二醇和聚乙烯吡咯烷酮。
9.根据前述权利要求任一项的制剂,其还包含选自以下的固体赋形剂:微晶纤维素、乳糖、异麦芽酮糖醇、甘露醇、山梨糖醇、淀粉、磷酸钙、羧甲基纤维素钙或羧甲基纤维素钠、纤维素、硅化微晶纤维素、醋酸纤维素、胶态二氧化硅、葡聚糖、糊精、葡萄糖、乙基纤维素、果糖、羟乙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乳糖醇、碳酸镁、麦芽糊精、麦芽糖、甲基纤维素、聚葡萄糖、预胶化淀粉、玉米蛋白和硅酸钙,优选选自固体聚乙二醇、异麦芽酮糖醇、微晶纤维素、甘露醇和乳糖,优选包含至少淀粉、乳糖、异麦芽酮糖醇、PEG、PVP和吐温,还任选包含交联羧甲基纤维素钠。
10.根据前述权利要求任一项的依泽替米贝制剂,其中所述依泽替米贝颗粒具有40μm或以下、优选25μm或以下的粒径d(0.9),和/或其中所述颗粒亲水性赋形剂具有比依泽替米贝颗粒粒径相对更大的平均粒径,优选其中所述颗粒亲水性赋形剂具有10至400μm的平均粒径。
11.用于生产依泽替米贝制剂的方法,所述方法在不存在制粒液体下或在存在最多8wt.%的有限量的水或水性液体下、和/或在存在最多10wt.%的有限量的非水性液体下使用干法制粒,或者使用依泽替米贝的固体溶液形成法。
12.根据权利要求11的方法,其中在存在有限量的非水性液体下进行干法制粒,所述非水性液体选自液体表面活性剂,优选非离子型液体表面活性剂;液体聚乙二醇;液体石蜡;丙二醇;具有至少8个碳原子的液体脂肪醇;液体甘油三酯或油类;液体蜡;液体聚乙氧基脂肪酸;液体PEG甘油脂肪酸酯;以及聚乙二醇与烷基醇的液体醚;优选选自聚山梨醇酯、甘油、液体聚乙二醇、液体石蜡和丙二醇。
13.药物制剂,其包含根据权利要求1-10中任一项的依泽替米贝制剂,或包含由根据权利要求11或12的方法获得的依泽替米贝制剂。
14.根据权利要求13的药物制剂,其具有如下溶出曲线:相对于制剂中的依普罗沙坦的初始量,以高于30%、优选高于40%、更优选至少60%、优选至少60%的速率在30分钟内释放依泽替米贝,其中的测试使用USP装置2,将所述制剂置于37±0.5℃的1000ml 0.1M盐酸中,浆速为50rpm。
15.权利要求1-10中任一项的制剂或根据权利要求13或14的药物制剂,其用于预防或治疗胆固醇相关疾病。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP08165462.6 | 2008-09-30 | ||
EP08165462A EP2168573A1 (en) | 2008-09-30 | 2008-09-30 | Formulations comprising ezetimibe |
PCT/EP2009/062575 WO2010037728A2 (en) | 2008-09-30 | 2009-09-29 | Novel ezetimibe formulations |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN102227212A true CN102227212A (zh) | 2011-10-26 |
CN102227212B CN102227212B (zh) | 2015-10-21 |
Family
ID=40351955
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN200980147518.5A Expired - Fee Related CN102227212B (zh) | 2008-09-30 | 2009-09-29 | 新依泽替米贝制剂 |
Country Status (8)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20110262497A1 (zh) |
EP (2) | EP2168573A1 (zh) |
JP (1) | JP2012504155A (zh) |
CN (1) | CN102227212B (zh) |
AU (1) | AU2009299855B2 (zh) |
CA (1) | CA2738449C (zh) |
SI (1) | SI2349211T1 (zh) |
WO (1) | WO2010037728A2 (zh) |
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN103263394A (zh) * | 2013-05-27 | 2013-08-28 | 深圳国源国药有限公司 | 一种盐酸西替利嗪片及其有关物质质量控制方法 |
CN103877051A (zh) * | 2014-04-19 | 2014-06-25 | 青岛科技大学 | 一种依折麦布片的制备方法 |
CN106420646A (zh) * | 2016-11-29 | 2017-02-22 | 无锡福祈制药有限公司 | 一种依折麦布片的制备方法 |
CN108938588A (zh) * | 2018-08-16 | 2018-12-07 | 广州维奥康药业科技有限公司 | 一种依折麦布片 |
Families Citing this family (16)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP2216016A1 (en) * | 2009-02-06 | 2010-08-11 | LEK Pharmaceuticals d.d. | Process for the preparation of a pharmaceutical composition comprising ezetimibe |
WO2013066279A1 (en) * | 2011-10-13 | 2013-05-10 | Mahmut Bilgic | Solid dosage forms comprising ezetimibe |
SI2844233T1 (sl) * | 2012-05-01 | 2020-08-31 | Althera Life Sciences, Llc | Peroralna tableta, sestavljena iz fiksne kombinacije rosuvastatina in ezetimiba za zdravljenje hiperlipidemije in bolezni srca in ožilja |
WO2013166114A1 (en) * | 2012-05-01 | 2013-11-07 | Althera Life Sciences, Llc | Oral tablet formulation consisting of fixed combination of atorvastatin and ezetimibe |
US10376470B2 (en) | 2012-05-01 | 2019-08-13 | Althera Life Sciences, Llc | Oral tablet formulation consisting of fixed combination of rosuvastatin and ezetimibe for treatment of hyperlipidemia and cardiovascular diseases |
US11058642B2 (en) | 2013-04-22 | 2021-07-13 | Tower Laboratories Ltd | Tablets with improved friability |
US10912751B2 (en) | 2015-03-13 | 2021-02-09 | Esperion Therapeutics, Inc. | Fixed dose combinations and formulations comprising ETC1002 and ezetimibe and methods of treating or reducing the risk of cardiovascular disease |
MA41793A (fr) | 2015-03-16 | 2018-01-23 | Esperion Therapeutics Inc | Associations de doses fixes comprenant du etc1002 et une ou plusieurs statines permettant de traiter ou de réduire un risque cardiovasculaire |
JP6816972B2 (ja) * | 2016-05-13 | 2021-01-20 | エルメッド株式会社 | エゼチミブ含有医薬組成物及びその製造方法、エゼチミブ含有医薬組成物の硬度低下抑制剤及び硬度低下抑制方法、並びにエゼチミブ含有医薬組成物の吸湿抑制剤及び吸湿抑制方法 |
JP2017210455A (ja) * | 2016-05-27 | 2017-11-30 | ニプロ株式会社 | エゼチミブ含有医薬組成物 |
CZ2016539A3 (cs) * | 2016-09-05 | 2018-03-14 | Zentiva, K.S. | Farmaceutická kompozice obsahující dvě rozdílné účinné látky a způsob její přípravy |
EP3437636A1 (en) * | 2017-08-02 | 2019-02-06 | Adamed sp. z o.o. | Pharmaceutical composition comprising ezetimibe |
US20230181532A1 (en) * | 2020-05-18 | 2023-06-15 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Granules for 3d printing technology |
WO2024041746A1 (en) | 2022-08-22 | 2024-02-29 | Newamsterdam Pharma B.V. | Fixed dose combination composition of obicetrapib and ezetimibe |
WO2024042061A1 (en) | 2022-08-22 | 2024-02-29 | Newamsterdam Pharma B.V. | Obicetrapib and ezetimibe combination treatment and fixed dose pharmaceutical compositions |
WO2024165395A1 (en) | 2023-02-07 | 2024-08-15 | Newamsterdam Pharma B.V. | Obicetrapib and ezetimibe combination treatment and fixed dose pharmaceutical compositions |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1646165A (zh) * | 2001-01-26 | 2005-07-27 | 先灵公司 | 过氧化物酶体增殖物激活受体(ppar)活化剂和甾醇吸收抑制剂的组合药以及对于血管适应症的治疗 |
Family Cites Families (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2642486B2 (ja) * | 1989-08-04 | 1997-08-20 | 田辺製薬株式会社 | 難溶性薬物の超微粒子化法 |
IS1796B (is) * | 1993-06-24 | 2001-12-31 | Ab Astra | Fjölpeptíð lyfjablanda til innöndunar sem einnig inniheldur eykjaefnasamband |
AR040588A1 (es) * | 2002-07-26 | 2005-04-13 | Schering Corp | Formulacion farmaceutica que comprende un inhibidor de la absorcion del colesterol y un inhibidor de una hmg- co a reductasa |
DE602004001209T3 (de) * | 2003-01-31 | 2012-03-15 | Orexo Ab | Schnell wirkende pharmazeutische zusammensetzung |
JP4521654B2 (ja) * | 2003-04-24 | 2010-08-11 | 株式会社ダルトン | 造粒物および造粒方法 |
KR20070087194A (ko) * | 2003-07-11 | 2007-08-27 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 사퀴나비르 메실레이트 경구 투여 형태 |
JP4754211B2 (ja) * | 2004-12-28 | 2011-08-24 | ライオン株式会社 | 粒状医薬組成物及びその製造方法 |
WO2006134604A1 (en) * | 2005-06-15 | 2006-12-21 | Hetero Drugs Limited | Combination composition of cholesterol absorption inhibitor and 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme a (hmg-coa) reductase inhibitor |
WO2007054975A1 (en) * | 2005-11-08 | 2007-05-18 | Panacea Biotec Ltd | Pharmaceutical compositions for the treatment of cardiovascular and other associated disorders |
RU2008136765A (ru) * | 2006-03-06 | 2010-04-20 | Тева Фармасьютикл Индастриес Лтд. (Il) | Композиции эзетимиба |
JP2007314529A (ja) * | 2006-04-28 | 2007-12-06 | Lion Corp | 造粒粒子、錠剤、及び造粒粒子の製造方法 |
US20070275052A1 (en) * | 2006-05-24 | 2007-11-29 | Glenmark Pharmaceuticals Limited | Pharmaceutical compositions containing sterol inhibitors |
US7998505B2 (en) * | 2006-10-27 | 2011-08-16 | Fmc Corporation | Dry granulation binders, products, and use thereof |
-
2008
- 2008-09-30 EP EP08165462A patent/EP2168573A1/en not_active Ceased
-
2009
- 2009-09-29 JP JP2011529529A patent/JP2012504155A/ja active Pending
- 2009-09-29 EP EP09783518.5A patent/EP2349211B1/en active Active
- 2009-09-29 SI SI200932050T patent/SI2349211T1/sl unknown
- 2009-09-29 CA CA2738449A patent/CA2738449C/en not_active Expired - Fee Related
- 2009-09-29 CN CN200980147518.5A patent/CN102227212B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2009-09-29 US US13/121,612 patent/US20110262497A1/en not_active Abandoned
- 2009-09-29 AU AU2009299855A patent/AU2009299855B2/en not_active Ceased
- 2009-09-29 WO PCT/EP2009/062575 patent/WO2010037728A2/en active Application Filing
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1646165A (zh) * | 2001-01-26 | 2005-07-27 | 先灵公司 | 过氧化物酶体增殖物激活受体(ppar)活化剂和甾醇吸收抑制剂的组合药以及对于血管适应症的治疗 |
Cited By (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN103263394A (zh) * | 2013-05-27 | 2013-08-28 | 深圳国源国药有限公司 | 一种盐酸西替利嗪片及其有关物质质量控制方法 |
CN103263394B (zh) * | 2013-05-27 | 2016-01-06 | 深圳国源国药有限公司 | 一种盐酸西替利嗪片及其有关物质质量控制方法 |
CN103877051A (zh) * | 2014-04-19 | 2014-06-25 | 青岛科技大学 | 一种依折麦布片的制备方法 |
CN106420646A (zh) * | 2016-11-29 | 2017-02-22 | 无锡福祈制药有限公司 | 一种依折麦布片的制备方法 |
CN108938588A (zh) * | 2018-08-16 | 2018-12-07 | 广州维奥康药业科技有限公司 | 一种依折麦布片 |
CN108938588B (zh) * | 2018-08-16 | 2021-06-22 | 广州维奥康药业科技有限公司 | 一种依折麦布片 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CA2738449A1 (en) | 2010-04-08 |
AU2009299855B2 (en) | 2016-05-19 |
AU2009299855A1 (en) | 2010-04-08 |
CA2738449C (en) | 2020-07-14 |
EP2349211A2 (en) | 2011-08-03 |
US20110262497A1 (en) | 2011-10-27 |
WO2010037728A2 (en) | 2010-04-08 |
CN102227212B (zh) | 2015-10-21 |
WO2010037728A3 (en) | 2010-06-10 |
EP2168573A1 (en) | 2010-03-31 |
JP2012504155A (ja) | 2012-02-16 |
SI2349211T1 (sl) | 2020-11-30 |
EP2349211B1 (en) | 2019-12-18 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN102227212B (zh) | 新依泽替米贝制剂 | |
KR101524164B1 (ko) | 방출 제어 의약 조성물 | |
CA2424001C (en) | Oral preparations with favorable disintegration characteristics | |
JP5714600B2 (ja) | 共加工された錠用賦形剤混合物、その調製及び使用 | |
JP2002060338A (ja) | 直接圧縮された固体剤形 | |
WO2005073286A1 (ja) | 多孔質セルロース凝集体及びその成型体組成物 | |
JP2009519326A (ja) | 低融点の活性成分を含む溶融状の固体分散体、及びこれを含む経口投与用錠剤 | |
CN1198615C (zh) | 可再现释放活性组分加替沙星或其可药用盐或水合物的口服药物剂型 | |
KR20000005486A (ko) | D-만니톨 및 그의 제법 | |
CN101804029A (zh) | 阿托伐他汀脂质体、其制备方法及含有它的药物组合物 | |
CN100434069C (zh) | 利用湿法造粒制备的稳定的阿托伐他汀组合物 | |
CN104666262A (zh) | 一种利伐沙班片 | |
US20020028248A1 (en) | Rapid-release microdispersible ecadotril preparation | |
CN103007286A (zh) | 一种托伐普坦的固体药物组合物 | |
CN102764254A (zh) | 一种左乙拉西坦药物组合物及其制备方法 | |
CN102266323B (zh) | 依折麦布和辛伐他汀组合物及其制备方法 | |
JP2000034224A (ja) | 徐放性錠剤、その添加剤組成物及びそれらの製造方法 | |
JP2669517B2 (ja) | ロキソプロフェン・ナトリウム含有固形製剤 | |
CN102106824A (zh) | 一种右旋佐匹克隆固体制剂及其制备方法 | |
CN1989960A (zh) | 穿心莲内酯分散片 | |
CN101152187A (zh) | 依普利酮药物组合物 | |
JP2001010950A (ja) | 安定で良好な薬物放出を有する医薬組成物 | |
CN104248769A (zh) | 一种鲁拉西酮药物组合物及其制备方法 | |
CN101427992B (zh) | 氯吡格雷氢溴酸盐制剂及其制备方法 | |
JPH05221853A (ja) | 崩壊性良好な生薬類含有造粒物 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C14 | Grant of patent or utility model | ||
GR01 | Patent grant | ||
CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee | ||
CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20151021 |