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CN101686665A - 用于治疗眼科疾病和紊乱的苯乙烯基衍生化合物 - Google Patents

用于治疗眼科疾病和紊乱的苯乙烯基衍生化合物 Download PDF

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CN101686665A CN200880021041A CN200880021041A CN101686665A CN 101686665 A CN101686665 A CN 101686665A CN 200880021041 A CN200880021041 A CN 200880021041A CN 200880021041 A CN200880021041 A CN 200880021041A CN 101686665 A CN101686665 A CN 101686665A
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Abstract

本发明主要涉及用于治疗神经变性疾病和紊乱的组合物及方法，特别是用于治疗眼科疾病和紊乱的组合物及方法。本发明提供了包括但不限于1，2－二苯乙烯衍生化合物的苯乙烯基衍生化合物以及包含这些化合物的组合物，其用于治疗和预防包括与年龄相关的黄斑变性(AMD)和斯塔加特氏的眼科疾病和紊乱。

Description

用于治疗眼科疾病和紊乱的苯乙烯基衍生化合物
交叉参考
[0001]本申请要求了分别在2007年6月22日和2007年4月20日提交的美国临时申请第60/937,002和60/913,241号的优先权，在此将它们的全部内容引入作为参考。
背景技术
[0002]全世界已经有数百万的患者患有神经变性疾病，例如青光眼、黄斑变性和阿耳茨海默氏病(Alzheimer′s disease)。由于这些疾病使得生活品质大大下降，在该领域的药物的研究和开发显得十分重要。
[0003]在美国有一千万至一千五百万的患者深受黄斑变性之苦，并且其已经成为全球老年人致盲的主要原因。年龄相关的黄斑变性影响中央视觉并引起称作黄斑的视网膜的中央部位的感光细胞减少。黄斑变性可以分为两种类型：干型和湿型。干型比湿型更为常见，大约90％的年龄相关的黄斑变性(AMD)患者经诊断为干型。该疾病的湿型和地图样萎缩(geographic atrophy)(其是干型AMD的末期的表型)导致最严重的视觉丧失。先前认为所有患有湿型AMD的患者都曾经较长时间地患有干型AMD。年龄相关的黄斑变性的确切原因至今未知。所述干型AMD可能由与色素在黄斑视网膜色素上皮细胞中沉积有关的黄斑组织的衰老和变薄引起的。在湿型AMD中，在视网膜下生长出新的血管，形成瘢痕组织，导致出血和渗出液体。位于其上的视网膜遭到严重损伤，在中央视觉上产生”盲”区。
[0004]对于大多数的患有干型黄斑变性的患者而言，至今还没有有效的治疗方法。由于干型会逐步发展为湿型黄斑变性，防止或者延缓干型AMD病情发展的医疗介入对患有干型AMD的患者是有利的，并且可能降低湿型的发病率。
[0005]患者察觉的视力衰退或者在例行眼科检查中由眼科医师发现的典型的特征可能为年龄相关的黄斑变性的第一征兆。在黄斑的视网膜色素上皮细胞下的“玻璃疣(drusen)”或膜屑的形成通常是形成AMD的第一生理征兆。后期症状包括直线的视觉扭曲，以及在一些严重的病例中，在中央视觉出现暗区、模糊区域或者缺失视觉的区域；并且可能发生色觉变化。
[0006]不同形式的与遗传有关的黄斑变性也可以出现在年轻患者身上。其它的黄斑病有遗传性的、营养性的、创伤性的、感染性的或其它生态学因素的黄斑病。
[0007]青光眼是用来描述引起缓慢地逐渐视野丧失的一系列疾病(通常是无症状的)的通称术语。没有症状可能导致青光眼直至疾病的末期才作出延迟诊断。在美国青光眼的患病率估计在两百二十万，其中大约有120,000病例的致盲的原因可归结于此。这种疾病在日本特别普遍，大约有四百万报告病例。在世界的许多地方，人们不能像在美国和日本那样便利地接受治疗，因此青光眼成为全球世界致盲的主要原因。即使患有青光眼的患者没有失明，他们的视觉也通常受到严重的损害。
[0008]青光眼的周边视野的逐渐丧失是由视网膜中神经节细胞的死亡引起的。神经节细胞为连接眼睛和大脑的特种投射神经元。青光眼通常伴随着眼内压的升高。目前的治疗包括使用降低眼内压的药物；然而，现在的降低眼内压的疗法通常不足以完全抑制病情的发展。神经节细胞被认为是对压力敏感并且在降低眼内压之前可能遭受永久的变性。出现越来越多的正常眼压的青光眼的病例，其中，神经节细胞在没有观察到眼内压升高的情况下发生变性的。由于目前的青光眼药物仅仅治疗眼内压，因此需要开发防止神经节细胞变性或者使其逆向变性的新的治疗药物。
[0009]最近的报道提到青光眼除了特别侵害视网膜神经元外，还是一种神经变性疾病，其类似于大脑的阿耳茨海默氏病和帕金森病。眼睛的视网膜神经元起源于大脑的间脑神经元。尽管通常错误地认为视网膜神经元不为大脑的一部分，但是视网膜细胞为中枢神经系统的关键组分，其从感光细胞中传输信号。
[0010]阿耳茨海默氏病(AD)为老年痴呆中最常见的类型。痴呆症为严重影响人进行日常活动能力的大脑紊乱。仅在美国就有四百万的阿耳茨海默氏病患者。该疾病的特征为对记忆和其它精神功能至关重要的大脑区域中的神经细胞的丧失。目前市售可得的药物在一段时间内能够缓解AD症状，但是没有能治疗或者完全抑制精神功能逐步减退的药物。近来的研究表明在患有AD的患者中，承载(support)神经元或神经细胞的神经胶质细胞可能存在缺陷，但是引起AD的原因至今未知。患有AD的个体似乎具有更高的青光眼和年龄相关的黄斑变性的发病率，说明眼睛和大脑的这些神经变性疾病可能存在相似的发病机理(参见Giasson，et al.Free Radic.Biol.Med.32：1264-75(2002)；Johnsonet al.，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 99：11830-35(2002)；Dentchevet al.，Mol.Vis.9：184-90(2003))。
[0011]神经元细胞的死亡解释了这些疾病的病理学。不幸的是，已经发现几乎不存在能够提高视网膜神经细胞，特别是感光细胞存活率的组合物和方法。因此，存在需要确定和开发出可以用于治疗和预防在发病学机制中以神经细胞死亡作为主要或辅助因素的一系列视网膜疾病和紊乱的组合物。
[0012]在脊椎动物的感光细胞中，光子的发光导致11-顺式-亚视黄基生色团向全反式-亚视黄基异构化作用，并从视觉视蛋白受体中解偶联。这种光致异构化引起视蛋白的构象变化，其反过来引起称作光转导的生物链反应(Filipek et al.，Annu.Rev.Physiol.65：851-79(2003))。视色素的再生需要在总称为类视黄醇(视觉)周期的过程中生色团重新转化为11-顺式-构象(参见，例如，McBee et al.，Prog.Retin.Eye Res.20：469-52(2001))。首先，从视蛋白中释放出生色团，并在光感受器中被视黄醇脱氢酶还原。产物全反式视黄醇陷入在已知的视网膜体(retinosomes)的亚细胞结构的不溶性脂肪酸酯形式的视网膜色素上皮细胞(RPE)附近(Imanishi et al.，J.Cell Biol.164：373-87(2004))。
[0013]在斯塔加特氏病(Allikmets et al.，Nat.Genet.15：236-46(1997))、与充当翻转酶的ABCR运输体变异有关的疾病中，全反式视黄醛的积聚可以造成脂褐质色素(A2E)的形成，其对视网膜色素上皮细胞具有毒性并导致进行性视网膜变性，因而导致视觉的丧失(Mata etal.，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 97：7154-59(2000)；Weng et al.，Cell 98：13-23(1999))。已经考虑用视黄醇脱氢酶13-顺式-RA(异维A酸，
Figure A20088002104100211
Roche)的抑制剂治疗患者作为可能防止和减缓形成A2E并且可能具有维持正常视力的保护性作用的疗法(Radu et al.，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 100：4742-47(2003))。13-顺式-RA已经用来通过抑制11-顺式-RDH减缓11-顺式-视黄醛的合成(Law et al.，Biochem.Biophys.Res.Commun.161：825-9(1989))，但是使用它也会引起严重的夜盲症。其他人提出通过与RPE65(为在眼睛的异构化过程中的必需的蛋白质)结合，使13-顺式-RA起到防止生色团的再生的作用(Gollapalli et al.，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 101：10030-35(2004))。Gollapalli等人报道了13-顺式-RA抑制了A2E的形成，并且提出这种治疗可以抑制脂褐质聚积，从而延迟了在斯塔加特氏病或者年龄相关的黄斑变性中的开始丧失视觉的时间，这两种疾病都与和视网膜色素有关的脂褐质聚积相关。然而，抑制类视黄醇循环和形成未配位的视蛋白可能引起更严重的结果并使患者的预断恶化(参见，例如，Van Hooser et al.，J.Biol.Chem.277：19173-82(2002)；Woodruff et al.，Nat.Genet.35：158-164(2003))。没有形成生色团可以导致进行性视网膜变性并产生类似于利伯先天性黑矇(LCA，Leber Congenital Amaurosis)的表型，其是在出生后立即侵袭儿童的非常罕见的遗传病。
[0014]需要在本领域内治疗引起包括上述眼机能失常的眼科疾病或紊乱的有效疗法。特别是，在不引起其它的不必要的副作用(例如进行性视网膜变性、类似LCA的疾病、夜盲症或者系统性维生素A缺乏)的前提下，迫切需要用于治疗斯塔加特氏病和年龄相关的黄斑变性(AMD)的组合物和方法。也需要在本领域内开发对于其它对视网膜不利的眼科疾病和紊乱的有效疗法。
发明内容
[0015]本发明涉及一种苯乙烯基衍生化合物，其可以作为类视黄醇循环的异构化步骤中的抑制剂并且有益于治疗眼科疾病和紊乱。本发明也提供了包含苯乙烯基衍生化合物的药物组合物和使用这些化合物治疗多种眼科疾病方法。
[0016]在本发明的一个实施方式中为具有通式(A)结构的化合物：
Figure A20088002104100212
通式(A)
其作为单独的E或Z几何异构体或者E和Z几何异构体的混合物，作为互变异构体或者互变异构体的混合物，作为立体异构体或者作为其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、N-氧化物或药物前体，其中，R1和R2各自相同或不同，并且各自独立地为氢或烷基；R3、R4、R5和R6各自相同或不同，并且各自独立地为氢、卤素、硝基、-NH2、-NHR13、-N(R13)2、-OR12、烷基或氟代烷基；
R7和R8各自相同或不同，并且各自独立地为氢或烷基；或者R7和R8与和它们连接的碳原子一起形成碳环基(carbocyclyl)或杂环基(heterocyclyl)；或者R7与R8一起形成亚氨基；R9为氢、烷基、碳环基、杂环基、-C(＝O)R13、-SO2R13、-CO2R13、-CONH2、-CON(R13)2或-CON(H)R13；
R10为氢或烷基；或者R9和R10与和它们连接的N原子一起形成N-杂环基；
R11为烷基、链烯基、芳基、碳环基、杂芳基或者杂环基；R12各自独立地选自氢或烷基中；R13各自独立地选自烷基、碳环基、杂环基、芳基或杂芳基中；Z为键、Y或W-Y，其中，W为-C(R14)(R15)-、-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-或-N(R12)-；Y为-C(R16)(R17)-或-C(R16)(R17)-C(R21)(R22)-；R14和R15各自相同或不同，并且各自独立地为氢、卤素、烷基、氟代烷基、-OR12、-NR18R19、碳环基或杂环基；或者R14与R15一起形成氧代基团(oxo)、亚氨基、肟基或肼基；或者R16和R17各自相同或不同，并且各自独立地为氢、卤素、烷基、氟代烷基、-OR12、-NR18R19、碳环基或杂环基；或者R16与R17一起形成氧代基团；或者
可选地，R14与R16一起形成直接键以提供连接W与Y的双键；或者可选地，R14与R16一起形成直接键，以及R15与R17一起形成直接键以提供连接W与Y的三键；
R18和R19各自独立地选自氢、烷基、碳环基或-C(＝O)R13、-SO2R13、-CO2R13、-CONH2、-CON(R13)2或-CON(H)R13；或者R18和R19与和它们连接的氮原子一起形成N-杂环基；R21和R22各自相同或不同，并且各自独立地为氢、卤素、烷基、氟代烷基、-OR12、-NR18R19、碳环基或杂环基；
在当R11为苯基时的条件下，所述通式(A)的化合物不为：2-氨基-N-[2-甲氧基-5-[(1Z)-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙烯基]苯基]乙酰胺；(2S，3R)-氨基-3-羟基-N-[2-甲氧基-5-[(1Z)-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-乙烯基]苯基]-丁酰胺；L-谷氨酸、1-[2-甲氧基-5-[(1Z)-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙烯基]苯基]酯；甘氨酸、3-羟基-5-[(1E)-2-(4-羟基苯基)乙烯基]苯基酯；(2S)-2-氨基-N-[2-甲氧基-5-[(1Z)-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙烯基]苯基]丙酰胺；(2S)-2-氨基-3-羟基-N-[2-甲氧基-5-[(1Z)-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙烯基]苯基]丙酰胺；(2S)-2-氨基-N-[2-甲氧基-5-[(1Z)-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙烯基]苯基]-4-甲基-戊酰胺；(2S)-2-氨基-N-[2-甲氧基-5-[(1Z)-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙烯基]苯基]-3-甲基-丁酰胺；或者2-氨基-N-[2-甲氧基-5-[(1Z)-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙烯基]苯基丁酰胺。
[0017]在另一实施方式中为其中R1和R8各自为氢的化合物，并且该化合物具有通式(B)的结构：
Figure A20088002104100231
通式(B)
其中，
R2为H或C1-C6烷基；
R3、R4、R5和R6各自相同或不同，并且各自独立地为氢、卤素、C1-C6烷基或-OR12；R7为H或C1-C6烷基；
R9为氢、C1-C6烷基、-(CH2)nOH(其中n为2-6)或-C(＝O)R13；
R10为氢或C1-C6的烷基；或者R9和R10与和它们连接的氮原子一起形成N-杂环基；
W为-C(R14)(R15)-、-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-或-N(H)-；
Y为-C(R16)(R17)-；R12各自独立地为氢或C1-C6烷基；
R13各自独立地为C1-C6烷基；R14和R15各自相同或不同，并且各自独立地选自氢、卤素、C1-C6烷基、氟代烷基、-OR12或-NH2；或者R14与R15一起形成氧代基团、亚氨基、肟基或肼基；R16和R17各自相同或不同，并且各自独立地为氢、卤素、C1-C6烷基或-OR12；或者R16与R17一起形成氧代基团；或者可选地，R14与R16一起形成直接键以提供连接W与Y的双键；或者可选地，R14与R16一起形成直接键，以及R15与R17一起形成直接键以提供连接W与Y的三键；以及R11选自：
a)烷基；
b)由烷基、-OR12、-O(CH2)mOCH3(其中，m为1-6)、链烯基、炔基、卤素、氟代烷基、苯基、-SCH3或芳烷基取代的苯基；
c)非必须地由烷基、卤素或-OR12取代的萘次甲基；
d)碳环基；或者
e)非必须地由烷基取代的环己烯基，
前提条件是R11不为3，4，5-三-甲氧基苯基。
在另一实施方式中为通式(A)或(B)的化合物，其中R2为氢或正丁基。在又一实施方式中为通式(A)或(B)的化合物，其中卤素为氟或氯。
[0018]在再一实施方式中为通式(A)或(B)的化合物，其中，R3、R4、R5和R6各自相同或不同，并且各自独立地为氢、卤素、甲基或甲氧基。
[0019]在另一实施方式中为通式(A)或(B)的化合物，其中，R3、R4、R5和R6中的至少两个为氢。
[0020]在再一实施方式中为通式(A)或(B)的化合物，其中，W为-C(R14)(R15)-，并且其中R14和R15各自相同或不同，且各自独立地为氢、氟、甲基、乙基、三氟甲基、-OH、-OCH3或-NH2。
[0021]在另一实施方式中为通式(A)或(B)的化合物，其中，R14和R15各自为氢。
[0022]在又一实施方式中为通式(A)或(B)化合物，其中，Y为-CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-、-C(H)OH-、-C(H)F-、-CF2-或-C(＝O)-。
[0023]在再一实施方式中为通式(A)或(B)化合物，其中，R11为由烷基、-OR12、-O(CH2)nOCH3(其中，n为2-6)、链烯基、炔基、卤素、氟代烷基、苯基或-SCH3取代的苯基。
[0024]在一个实施方式中为通式(A)或(B)的化合物，其中，R11为由-OR12取代的萘次甲基，其中R12为氢或C1-C6烷基。
[0025]在又一实施方式中为通式(A)或(B)的化合物，其中，R11为非必须地由C1-C6烷基取代的环己烯基。在一些实施方式中，R11为三-甲基-环己烯基。
[0026]在另一实施方式中为通式(A)或(B)的化合物，其中R11为非必须地由-OR12取代的烷基，其中R12为氢或C1-C6烷基。
[0027]在又一实施方式中为通式(A)的化合物，其中，R11为芳基或碳环基。
[0028]在可选的实施方式中为通式(C)的化合物，其中，R11为芳基：
Figure A20088002104100241
通式(C)
[0029]其作为单独的E或Z几何异构体或者E和Z几何异构体的混合物，作为互变异构体或互变异构体的混合物，作为立体异构体，或者作为其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、N-氧化物或者药物前体，其中：
R1和R2各自相同或不同，并且各自独立地为氢或烷基；
R3、R4、R5和R6各自相同或不同，并且各自独立地为氢、卤素、硝基、-NH2、-NHR13、-N(R13)2、-OR12、烷基或氟代烷基；
R7和R8各自相同或不同，并且各自独立地为氢或烷基；
R9为氢、烷基、碳环基或-C(＝O)R13；
R10为氢或烷基；或者R9和R10与和它们连接的N原子一起形成N-杂环基；
R12各自独立地选自氢或烷基中；
R13为烷基、碳环基或芳基；
W为-C(R14)(R15)-、-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-或者-N(R12)-；
Y为-C(R16)(R17)-；
R14和R15各自相同或不同，并且各自独立地为氢、卤素、烷基、氟代烷基、-OR12、-NR18R19或碳环基；或者R14与R15一起形成氧代基团、亚氨基、肟基或肼基；
R16和R17各自相同或不同，并且各自独立地为氢、卤素、烷基、氟代烷基、-OR12、-NR18R19或碳环基；或者R16和R17一起形成氧代基团；
可选地，R14与R16一起形成直接键以提供连接W与Y的双键；或者
可选地，R14与R16一起形成直接键，以及R15与R17一起形成直接键以提供连接W与Y的三键；
R18和R19各自独立地选自氢、烷基、碳环基或-C(＝O)R13中；
t为0、1、2、3、4或5；以及
R20各自相同或不同，并且各自独立地选自烷基、-OR12、-SR12、链烯基、炔基、卤素、氟代烷基、芳基或芳烷基；或者两个相邻的R20基团与和它们连接的两个碳原子一起形成稠合苯环。
[0030]在又一实施方式中为其中R9和R10各自为氢的化合物，并且该化合物具有通式(D)的结构：
Figure A20088002104100251
通式(D)
[0031]在又一实施方式中为通式(E)的化合物，其中，W为-C(R14)(R15)：
Figure A20088002104100252
通式(E)
其作为单独的E或Z几何异构体或者E和Z几何异构体的混合物，作为互变异构体或互变异构体的混合物，作为立体异构体，或者作为其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、N-氧化物或者药物前体，其中：
R1和R2各自相同或不同，并且各自独立地为氢或烷基；
R3、R4、R5和R6各自相同或不同，并且各自独立地为氢、卤素、硝基、-NH2、-NHR13、-N(R13)2、-OR12、烷基或氟代烷基；
R7和R8各自相同或不同，并且各自独立地为氢或烷基；
R12各自独立地选自氢或烷基中；
R13为烷基、碳环基或芳基；
R14和R15各自相同或不同，并且各自独立地为氢、卤素、烷基、氟代烷基、-OR12、-NR18R19或碳环基；或者R14与R15形成氧代基团、亚氨基、肟基或肼基；
R16和R17各自相同或不同，并且各自独立地为氢、卤素、烷基、氟代烷基、-OR12、-NR18R19或碳环基；或者R16和R17形成氧代基团；
R18和R19各自相同或不同，并且各自独立地为氢、烷基、碳环基或-C(＝O)R13；
t为0、1、2、3、4或5；以及
R20各自相同或不同，并且各自独立地为烷基、-OR12、-SR12、链烯基、炔基、卤素、氟代烷基、芳基或芳烷基；或者两个相邻的R20与和它们连接的两个碳原子一起形成稠合苯环。
在又一实施方式中为通式(E)的化合物，其中t为0、1、2或3；
R20各自独立地为烷基、-OR12、-SR12、炔基、苯基、卤素或氟代烷基；以及
R3、R4、R5和R6各自独立地为氢、烷基、-OR12、卤素或氟代烷基。
[0032]在另一实施方式中为通式(E)的化合物，其中，R7、R8、R14、R15、R16和R17各自独立地为氢、卤素、烷基或-OR12，其中，R12各自独立地选自氢或烷基中。
[0033]在又一实施方式中为通式(E)的化合物，其中，t为2或3；两个相邻的R20与和它们连接的两个碳原子一起形成稠合苯环；以及R3、R4、R5和R6各自独立地为氢、烷基、卤素或氟代烷基。
[0034]在另一实施方式中为通式(E)的化合物，其中，R7、R8、R14、R15、R16和R17各自独立地为氢、卤素、烷基或-OR12。
[0035]在又一实施方式中为通式(E)的化合物，其中，W为-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-或-N(R12)-。
[0036]在又一实施方式中为通式(E)的化合物，其中，t为0、1、2或3；R20各自独立地为烷基、-OR12或卤素；以及R3、R4、R5和R6各自独立地为氢、烷基或卤素。
[0037]在具体的实施方式中为通式(E)的化合物，其中，W与Y通过双键连接。
[0038]在又一实施方式中为通式(E)的化合物，其中，R9和R10与和它们连接的氮一起形成N-杂环基。
[0039]在另一实施方式中为通式(E)的化合物，其中，所述N-杂环基为吗啉基、吡咯烷基、哌啶基或哌嗪基。
[0040]在另一实施方式中为通式(E)的化合物，其中，R1和R2各自为氢；t为0、1、2或3；R20各自独立地为烷基或卤素；以及R3、R4、R5和R6各自独立地为氢、烷基或卤素。
[0041]在又一实施方式中为通式(E)的化合物，其中，W为-C(R14)(R15)-。
[0042]在另一实施方式中为通式(E)的化合物，其中，R9为烷基或-C(＝O)R13，其中，R13为烷基，以及R10为氢或烷基。
[0043]在另一实施方式中为通式(E)的化合物，其中，R1和R2各自为氢；t为0、1、2或3；R20各自独立地为烷基或卤素；并且R3、R4、R5和R6各自独立地为氢、烷基或卤素。
[0044]在又一实施方式中为通式(E)的化合物，其中，W为-C(R14)(R15)-。
[0045]在另一实施方式中为通式(A)的化合物，其中，R11为3-、4-、5-、6-、7-或8-元环环烷基。在一些实施方式中，R11为环己基。
[0046]在又一实施方式中为通式(A)的化合物，其中，R11为5-、6-或7-元环环烯基。
[0047]在再一实施方式中为通式(F)的化合物，其中，R11为环己烯基：
Figure A20088002104100271
通式(F)
其作为单独的E或Z几何异构体或者E和Z几何异构体的混合物，作为互变异构体或互变异构体的混合物，作为立体异构体，或者作为其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、N-氧化物或者药物前体，其中：
R1和R2各自相同或不同，并且各自独立地为氢或烷基；
R3、R4、R5和R6各自相同或不同，并且各自独立地为氢、卤素、硝基、-NH2、-NHR13、-N(R13)2、-OR12、烷基或氟代烷基；
R7和R8各自相同或不同，并且各自独立地为氢或烷基；
R9为氢、烷基、碳环基或-C(＝O)R13；
R10为氢或烷基；或者R9和R10与和它们连接的N原子一起形成N-杂环基；
R12各自独立地选自氢或烷基中；
R13各自独立地选自烷基、碳环基或芳基中；
W为-C(R14)(R15)-、-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-或者-N(R12)-；
Y为-C(R16)(R17)-；
R14和R15各自相同或不同，并且各自独立地为氢、卤素、烷基、氟代烷基、-OR12、-NR18R19或碳环基；或者R14与R15一起形成氧代基团、亚氨基、肟基或肼基；
R16和R17各自相同或不同，并且各自独立地为氢、卤素、烷基、氟代烷基、-OR12、-NR18R19或碳环基；或者R16和R17一起形成氧代基团；
可选地，R14与R16一起形成直接键以提供连接W与Y的双键；或者R14和R16一起形成直接键，以及R15与R17一起形成直接键以提供连接W与Y的三键；
R18和R19各自独立地选自氢、烷基、碳环基或-C(＝O)R13中；
p为0、1、2、3、4、5、7、8或9；以及
R21各自相同或不同，并且各自独立地选自烷基、-OR12、链烯基、炔基、卤素、氟代烷基或芳烷基中。
[0048]在又一实施方式中为其中W为-C(R14)(R15)-的化合物，并且该化合物具有通式(G)的结构：
Figure A20088002104100281
通式(G)
其作为单独的E或Z几何异构体或者E和Z几何异构体的混合物，作为互变异构体或互变异构体的混合物，作为立体异构体，或者作为其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、N-氧化物或者药物前体，其中：
R1和R2各自相同或不同，并且各自独立地为氢或烷基；
R3、R4、R5和R6各自相同或不同，并且各自独立地为氢、卤素、硝基、-NH2、-NHR13、-N(R13)2、-OR12、烷基或氟代烷基；
R7和R8各自相同或不同，并且各自独立地为氢或烷基；
R9为氢、烷基、碳环基或-C(＝O)R13；
R10为氢或烷基；或者R9和R10与和它们连接的N原子一起形成N-杂环基；
R12各自独立地选自氢或烷基中；
R13各自独立地为烷基、碳环基或芳基；
R14和R15各自相同或不同，并且各自独立地为氢、卤素、烷基、氟代烷基、-OR12、-NR18R19或碳环基；或者R14与R15一起形成氧代基团、亚氨基、肟基或肼基；
R16和R17各自相同或不同，并且各自独立地为氢、卤素、烷基、氟代烷基、-OR12、-NR18R19或碳环基；或者R16和R17一起形成氧代基团；
可选地，R14与R16一起形成直接键以提供连接W与Y的双键；或者R14和R16一起形成直接键，以及R15与R17一起形成直接键以提供连接W与Y的三键；
R18和R19各自独立地选自氢、烷基、碳环基或-C(＝O)R13中；
p为0、1、2、3、4、5、7、8或9；以及
R21各自相同或不同，并且各自独立地为烷基、-OR12、链烯基、炔基、卤素、氟代烷基或芳烷基。
[0049]在另一实施方式中为通式(G)的化合物，其中，R9和R10各自为氢。
[0050]在另一实施方式中为通式(G)的化合物，其中，R1和R2各自为氢；p为0、1、2或3；R21各自独立地为烷基、卤素或氟代烷基；以及R3、R4、R5和R6各自独立地为氢、烷基、卤素、氟代烷基或-OR12。
[0051]在另一实施方式中为通式(G)的化合物，其中，R7、R8、R14、R15、R16和R17各自独立地为氢、卤素、烷基、氟代烷基、-OR12或-NR18R19，其中，R12各自独立地为氢或烷基；并且R18和R19各自独立地为氢或烷基。
[0052]在另一实施方式中为通式(G)的化合物，其中，R9为烷基，以及R10为氢。
[0053]在另一实施方式中为通式(G)的化合物，其中，R1和R2各自为氢；p为0、1、2或3；R21各自独立地为烷基、卤素或氟代烷基；以及R3、R4、R5和R6各自独立地为氢、烷基、卤素、氟代烷基或-OR12。
[0054]在另一实施方式中为通式(G)的化合物，其中，R7、R8、R14、R15、R16和R17各自独立地为氢、卤素、烷基、氟代烷基或-OR12，其中，R12各自独立地为氢或烷基。
[0055]在另一实施方式中为通式(G)的化合物，其中，R7、R8、R16和R17各自独立地为氢、卤素、烷基、氟代烷基或-OR12，其中，R12为氢或烷基；并且R14和R15一起形成氧代基团。
[0056]在另一实施方式中为通式(G)的化合物，其中，W为-NH-或-O-。
[0057]在另一实施方式中为通式(G)的化合物，其中，R1、R2、R9和R10各自为氢。
[0058]在另一实施方式中为通式(G)的化合物，其中，p为0、1、2或3；R21各自独立地为烷基或卤素；以及R3、R4、R5和R6各自独立地为氢、烷基、卤素或氟代烷基。
[0059]在另一实施方式中为通式(G)的化合物，其中，W和Y通过双键或三键连接。
[0060]在另一实施方式中为通式(G)的化合物，其中，R1、R2、R9和R10各自为氢。
[0061]在另一实施方式中为通式(G)的化合物，其中，p为0、1、2或3；R21各自独立地为烷基或卤素；R3、R4、R5和R6各自独立地为氢、烷基、卤素或氟代烷基；
以及R15和R17各自独立地为氢、烷基或卤素。
[0062]在另一实施方式中为通式(A)的化合物，其中，R11为烷基。在另一实施方式中，W为-C(R14)(R15)-。在又一实施方式中，R1、R2、R3、R4、R5和R6各自独立地为氢或烷基。
[0063]在另一实施方式中，Z为-C(R16)(R17)-，并且该化合物具有通式(H)的结构：
Figure A20088002104100291
通式(H)
其作为单独的E或Z几何异构体或者E和Z几何异构体的混合物，作为互变异构体或互变异构体的混合物，作为立体异构体，或者作为其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、N-氧化物或者药物前体，其中：
R1和R2各自相同或不同，并且各自独立地为氢或烷基；
R3、R4、R5和R6各自相同或不同，并且各自独立地为氢、卤素、硝基、-NH2、-NHR13、-N(R13)2、-OR12、烷基或氟代烷基；
R7和R8各自相同或不同，并且各自独立地为氢或烷基；或者R7和R8与和它们连接的碳原子一起形成碳环基或杂环基；或者R7与R8一起形成亚氨基；
R9为氢、烷基、碳环基、杂环基、-C(＝O)R13、-SO2R13、-CO2R13、-CONH2、-CON(R13)2或-CON(H)R13；
R10为氢或烷基；或者R9和R10与和它们连接的N原子一起形成N-杂环基；
R11为烷基、链烯基、芳基、碳环基、杂芳基或杂环基；
R12各自独立地选自氢或烷基中；
R13各自独立地选自烷基、碳环基、杂环基、芳基或杂芳基中；
R16和R17各自相同或不同，并且各自独立地为氢、卤素、烷基、氟代烷基、-OR12、-NR18R19、碳环基或杂环基；
R18和R19各自独立地选自氢、烷基、碳环基或-C(＝O)R13、-SO2R13、-CO2R13、-CONH2、-CON(R13)2或-CON(H)R13中；或者R18和R19与和它们连接的氮原子一起形成N-杂环基。
[0064]在另一实施方式中为通式(H)的化合物，其中，R1、R2、R3、R4、R5和R6全部为氢；
R11为芳基或碳环基；并且R16和R17各自相同或不同，并且各自独立地为氢、卤素、烷基、氟代烷基或-OR12。
[0065]在又一实施方式中为通式(A)的化合物，其中，Z为键，并且该化合物具有通式(J)的结构：
Figure A20088002104100301
通式(J)
其作为单独的E或Z几何异构体或者E和Z几何异构体的混合物，作为互变异构体或互变异构体的混合物，作为立体异构体，或者作为其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、N-氧化物或者药物前体，其中：
R1和R2各自相同或不同，并且各自独立地为氢或烷基；
R3、R4、R5和R6各自相同或不同，并且各自独立地为氢、卤素、硝基、-NH2、-NHR13、-N(R13)2、-OR12、烷基或氟代烷基；
R7和R8各自相同或不同，并且各自独立地为氢或烷基；或者R7和R8与和它们连接的碳原子一起形成碳环基或杂环基；或者R7与R8一起形成亚氨基；
R9为氢、烷基、碳环基、杂环基、-C(＝O)R13、-SO2R13、-CO2R13、-CONH2、-CON(R13)2或-CON(H)R13；
R10为氢或烷基；或者R9和R10与和它们连接的N原子一起形成N-杂环基；
R11为烷基、链烯基、芳基、碳环基、杂芳基或杂环基；
R12各自独立地选自氢或烷基中；以及
R13各自独立地选自烷基、碳环基、杂环基、芳基或杂芳基中。
[0066]在又一实施方式中为通式(J)的化合物，其中，
R1、R2、R3、R4、R5和R6为氢；以及
R11为芳基或碳环基。
[0067]在另一实施方式中为通式(A)的化合物，其中，Z为-C(R14)(R15)-C(R16)(R17)-C(R21)(R22)-，并且该化合物具有通式(K)的结构：
Figure A20088002104100311
通式(K)
其作为单独的E或Z几何异构体或E和Z几何异构体的混合物，作为互变异构体或互变异构体的混合物，作为立体异构体，或者作为其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、N-氧化物或者药物前体，其中：
R1和R2各自相同或不同，并且各自独立地为氢或烷基；
R3、R4、R5和R6各自相同或不同，并且各自独立地为氢、卤素、硝基、-NH2、-NHR13、-N(R13)2、-OR12、烷基或氟代烷基；
R7和R8各自相同或不同，并且各自独立地为氢或烷基；或者R7和R8与和它们连接的碳原子一起形成碳环基或杂环基；或者R7与R8一起形成亚氨基；
R9为氢、烷基、碳环基、杂环基、-C(＝O)R13、-SO2R13、-CO2R13、-CONH2、-CON(R13)2或-CON(H)R13；
R10为氢或烷基；或者R9和R10与和它们连接的N原子一起形成N-杂环基；
R11为烷基、链烯基、芳基、碳环基、杂芳基或杂环基；
R12各自独立地选自氢或烷基中；
R13各自独立地选自烷基、碳环基、杂环基、芳基或杂芳基中；
R14和R15各自相同或不同，并且各自独立地为氢、卤素、烷基、氟代烷基、-OR12、-NR18R19、碳环基或杂环基；或者R14和R15一起形成氧代基团、亚氨基、肟基或肼基；
R16和R17各自相同或不同，并且各自独立地为氢、卤素、烷基、氟代烷基、-OR12、-NR18R19、碳环基或杂环基；或者R16与R17一起形成氧代基团；
R18和R19各自独立地选自氢、烷基、碳环基或-C(＝O)R13、-SO2R13、-CO2R13、-CONH2、-CON(R13)2或-CON(H)R13中；或者R18和R19与和它们连接的氮原子一起形成N-杂环基；以及
R21和R22各自相同或不同，并且各自独立地为氢、卤素、烷基、氟代烷基、-OR12、-NR18R19、碳环基或杂环基。
在另一实施方式中为通式(K)的化合物，其中，
R1、R2、R3、R4、R5和R6为氢；
R11为芳基或碳环基；
R14和R15各自相同或不同，并且各自独立地为氢、卤素、烷基、氟代烷基或-OR12；以及
R16、R17、R21和R22各自独立地为氢或烷基。
[0068]在具体的实施方式中为选自下面的化合物中：
(E)-3-(3-(2，6-二甲基苯乙烯基)苯基)-1-丙胺；
(Z)-3-(3-(2，6-二甲基苯乙烯基)苯基)-1-丙胺；
(E)-3-(3-(2-甲基苯乙烯基)苯基)-1-丙胺；
(Z)-3-(3-(2-甲基苯乙烯基)苯基)-1-丙胺；
(E)-3-(3-(2，6-二甲基苯乙烯基)-2-甲基苯基)-1-丙胺；
(Z)-3-(3-(2，6-二甲基苯乙烯基)-2-甲基苯基)-1-丙胺；
(E/Z)-3-(3-(2-乙基-6-甲基苯乙烯基)苯基)-1-丙胺；
(E/Z)-3-(3-(2，5-二甲基苯乙烯基)苯基)-1-丙胺；
(E/Z)-3-(3-(2，4-二甲基苯乙烯基)苯基)-1-丙胺；
(E)-3-(3-(2，4，6-三甲基苯乙烯基)苯基)-1-丙胺；
(E/Z)-3-(3-(2-乙基苯乙烯基)苯基)-1-丙胺；
(E/Z)-3-(3-(2-乙炔基苯乙烯基)苯基)-1-丙胺；
(E/Z)-3-(3-(3，4-二甲基苯乙烯基)苯基)-1-丙胺；
(E/Z)-3-(3-(2-异丙基苯乙烯基)苯基)-1-丙胺；
(E/Z)-4-(3-(3，5-二甲基苯乙烯基)苯基)-1-丙胺；
(E/Z)-4-(3-(2-甲氧基苯乙烯基)苯基)-1-丙胺；
(E)-3-(3-(2，6-二氯苯乙烯基)苯基)-1-丙胺；
(E/Z)-3-(3-(2，3-二甲基苯乙烯基)苯基)-1-丙胺；
(E)-3-(3-(2，6-二甲基苯乙烯基)-4-氟苯基)-1-丙胺；
(E/Z)-3-(3-(2-(三氟甲基)苯乙烯基)苯基)-1-丙胺；
(E)-3-(3-(2，6-二甲氧基苯乙烯基)苯基)-1-丙胺；
(E)-3-(3-(2，6-双(三氟甲基)苯乙烯基)苯基)-1-丙胺；
(E)-3-氨基-1-(3-(2，6-二氯苯乙烯基)苯基)-1-丙醇；
(E)-3-氨基-1-(3-(2-氯-6-甲基苯乙烯基)苯基)-1-丙醇；
(E)-2-(3-(3-氨基丙基)苯乙烯基)苯酚；
(E)-3-(5-(2，6-二氯苯乙烯基)-2-甲氧基苯基)-1-丙胺；
(R，E)-1-氨基-3-(3-(2，6-二氯苯乙烯基)苯基)-2-丙醇；
(S，E)-1-氨基-3-(3-(2，6-二氯苯乙烯基)苯基)-2-丙醇；
(E/Z)-(3-(3-(2，6-二乙氧基苯乙烯基)苯基)-1-丙胺；
(E)-3-(3-(2-乙氧基苯乙烯基)苯基)-1-丙胺；
(E/Z)-3-(3-(2-异丙氧基苯乙烯基)苯基)-1-丙胺；
(E)-3-氨基-1-(3-(2，6-二氯苯乙烯基)苯基)-1-丙酮；
(E)-1-氨基-3-(3-(2，6-二氯苯乙烯基)苯基)-2-丙酮；
(R，E)-3-氨基-1-(3-(2，6-二氯苯乙烯基)苯基)-1-丙醇；
(S，E)-3-氨基-1-(3-(2，6-二氯苯乙烯基)苯基)-1-丙醇；
(S，E)-3-(3-(2，6-二氯苯乙烯基)苯基)-2-氟-1-丙胺；
(E)-3-(3-(2，6-二氯苯乙烯基)苯基)-2，2-二氟-1-丙胺；
(Z)-3-(3-(2-(2-甲氧基乙氧基)苯乙烯基)苯基)-1-丙胺；
(E)-3-(3-(3-甲氧基苯乙烯基)苯基)-1-丙胺；
(Z)-3-(3-(4-氯苯乙烯基)苯基)-1-丙胺；
(E)-3-(3-(2-(二苯基-2-基)乙烯基)苯基)-1-丙胺；
(E)-3-(3-(3-氯苯乙烯基)苯基)-1-丙胺；
(E)-3-(3-(2-丁氧基苯乙烯基)苯基)-1-丙胺；
(E)-3-(3-(4-甲氧基苯乙烯基)苯基)-1-丙胺；
(Z)-3-(3-(2-丙氧基苯乙烯基)苯基)-1-丙胺；
(E)-3-(5-(2-氯-6-(甲硫基)苯乙烯基)-2-甲氧基苯基)-1-丙胺；
(E)-3-(3-(2-(1-甲氧基萘-2-基)乙烯基)苯基)-1-丙胺；
(Z)-3-(3-(2-(萘-1-基)乙烯基)苯基)-1-丙胺；
(Z)-3-(3-(2-(3-甲氧基萘-2-基)乙烯基)苯基)-1-丙胺；
(E/Z)-3-(3-(2-(2-甲氧基萘-1-基)乙烯基)苯基)-1-丙胺；
(E)-2-氨基-N-(3-(2，6-二甲基苯乙烯基)苯基)乙酰胺；
(E)-2-(3-(2，6-二甲基苯乙烯基)苯硫基)乙胺；
(E)-2-(3-(2，6-二甲基苯乙烯基)苯亚磺酰基)乙胺；
(E)-2-(3-(2，6-二甲基苯乙烯基)苯磺酰基)乙胺；
(E)-3-(3-(2，6-二甲基苯乙烯基)苯基)丙-2-烯-1-胺；
(E)-4-(3-(3-(2，6-二甲基苯乙烯基)苯基)丙基)吗啉；
(Z)-4-(3-(3-(2，6-二甲基苯乙烯基)苯基)丙基)吗啉；
(E)-1-(3-(3-(2，6-二甲基苯乙烯基)苯基)丙基)吡咯烷；
(Z)-1-(3-(3-(2，6-二甲基苯乙烯基)苯基)丙基)吡咯烷；
(E)-1-(3-(3-(2，6-二甲基苯乙烯基)苯基)丙基)哌啶；
(Z)-1-(3-(3-(2，6-二甲基苯乙烯基)苯基)丙基)哌啶；
(E)-3-(3-(2，6-二甲基苯乙烯基)苯基)-N-甲基-1-丙胺；
(Z)-3-(3-(2，6-二甲基苯乙烯基)苯基)-N-甲基-1-丙胺；
(E)-3-(3-(2，6-二甲基苯乙烯基)苯基)-N，N-二甲基-1-丙胺；
(Z)-3-(3-(2，6-二甲基苯乙烯基)苯基)-N，N-二甲基-1-丙胺；
(E/Z)-N-(3-(3-(2，6-二甲基苯乙烯基)苯基)丙基)乙酰胺；
(E)-1-(3-(3-氨基丙基)苯乙烯基)环己醇；
(E)-1-(3-(3-氨基丙基)苯乙烯基)环戊醇；
(E)-1-(3-(3-氨基丙基)苯乙烯基)环庚醇；
(E)-3-(3-(2-环己基乙烯基)苯基)-1-丙胺；
(E)-3-(3-(2-环戊基乙烯基)苯基)-1-丙胺；
(E)-3-(3-(2-环庚基乙烯基)苯基)-1-丙胺；
(E)-3-(3-(2-(2，6，6-三甲基-1-环己烯基)乙烯基)苯基)-1-丙胺；
(E)-3-氨基-1-(3-(2-(2，6，6-三甲基-1-环己烯基)乙烯基)苯基)-1-丙醇；
(S，E)-3-氨基-1-(3-(2-(2，6，6-三甲基-1-环己烯基)乙烯基)苯基)-1-丙醇；
(R，E)-3-氨基-1-(3-(2-(2，6，6-三甲基-1-环己烯基)乙烯基)苯基)-1-丙醇；
(E)-2-甲基-3-(3-(2-(2，6，6-三甲基-1-环己烯基)乙烯基)苯基)-1-丙胺；
(E)-3-(3-(2-(2，6，6-三甲基-1-环己烯基)乙烯基)苯基)-1-丁胺；
(E)-3-(2-甲基-5-(2-(2，6，6-三甲基-1-环己烯基)乙烯基)苯基)-1-丙胺；
(E/Z)-4-氨基-2-(3-(2-(2，6，6-三甲基-1-环己烯基)乙烯基)苯基)-2-丁醇；
(E)-3-氟-3-(3-(2-(2，6，6-三甲基-1-环己烯基)乙烯基)苯基)-1-丙胺；
(E)-4-氨基-1，1，1-三氟-2-(3-(2-(2，6，6-三甲基-1-环己烯基)乙烯基)苯基)-2-丁醇；
(E)-3-氨基-2，2-二甲基-1-(3-(2-(2，6，6-三甲基-1-环己烯基)乙烯基)苯基)-1-丙醇；
(E)-3-氨基-2-甲基-1-(3-(2-(2，6，6-三甲基-1-环己烯基)乙烯基)苯基)-1-丙醇；
(E)-1-(3-(2-(2，6，6-三甲基-1-环己烯基)乙烯基)苯基)-1，3-丙二胺；
(E)-4，4，4-三氟-3-(3-(2-(2，6，6-三甲基-1-环己烯基)乙烯基)苯基)-1-丁胺；
(E)-3-甲氧基-3-(3-(2-(2，6，6-三甲基-1-环己烯基)乙烯基)苯基)-1-丙胺；
(E)-4-(3-(2-(2，6，6-三甲基-1-环己烯基)乙烯基)苯基)-2-丁胺；
(E)-1-氨基-3-(3-(2-(2，6，6-三甲基-1-环己烯基)乙烯基)苯基)-2-丙醇；
(E)-2-(3-(3-(2-(2，6，6-三甲基-1-环己烯基)乙烯基)苯基)丙基氨基)乙醇；
(E)-3-甲氧基-N-甲基-3-(3-(2-(2，6，6-三甲基-1-环己烯基)乙烯基)苯基)-1-丙胺；
(E)-3-氨基-1-(3-(2-(2，6，6-三甲基-1-环己烯基)乙烯基)苯基)-1-丙酮；
(E)-3-氨基-2，2-二甲基-1-(3-(2-(2，6，6-三甲基-1-环己烯基)乙烯基)苯基)-1-丙酮；
(E)-3-氨基-2-甲基-1-(3-(2-(2，6，6-三甲基-1-环己烯基)乙烯基)苯基)-1-丙酮；
(E)-3-氨基-2-氟-1-(3-(2-(2，6，6-三甲基-1-环己烯基)乙烯基)苯基)-1-丙酮；
(E)-2-(3-(2-(2，6，6-三甲基-1-环己烯基)乙烯基)苯氧基)乙胺；
(E)-2-氨基-N-(3-(2-(2，6，6-三甲基-1-环己烯基)乙烯基)苯基)乙酰胺；
(E)-3-(3-(2-(2，6，6-三甲基-1-环己烯基)乙烯基)苯基)丙-2-炔-1-胺；
(E)-2-氟-3-(3-((E)-2-(2，6，6-三甲基-1-环己烯基)乙烯基)苯基)丙-2-烯-1-胺；
(E)-3-(3-(1-戊烯基)苯基)-1-丙胺；
(E)-3-(3-(1-庚烯基)苯基)-1-丙胺；
(E)-3-(3-(4-壬烯-5-基)苯基)-1-丙胺；
(E)-4-(3-(3-氨基丙基)苯基)-2-甲基丁-3-烯-2-醇；
(E)-4-(3-(3-氨基丙基)苯乙烯基)-4-庚醇；
(E)-1-(3-(3-氨基丙基)苯基)己-1-烯-3-醇；
(E)-4-(3-(2-氨基乙氧基)苯乙烯基)-4-庚醇；
(E)-1-(3-(3-氨基丙基)苯基)-3-乙基戊-1-烯-3-醇；
(E)-3-(3-(3-氨基丙基)苯基)丙-2-烯-1-醇；
(E)-3-(3-(3-甲氧基-1-丙烯基)苯基)-1-丙胺；
(E)-(3-(2-(2，6，6-三甲基-1-环己烯基)乙烯基)苯基)甲胺；
(E)-1-(3-(2，6-二甲基苯乙烯基)苯基)-N，N-二甲基甲胺；
(E)-4-(3-(2，6-二甲基苯乙烯基)苯基)-1-丁胺；
(E)-2-(3-(2，6-二甲基苯乙烯基)苯基)乙胺；
(E)-2-(3-(2，6-二甲基苯乙烯基)苄基氨基)乙醇；
(E)-3-(3-(2，6-二甲基苯乙烯基)苯基)-3-羟基丙脒
((E)-3-(3-(2，6-dimethylstyryl)phenyl)-3-hydroxypropanimidamide)；
(E)-3-羟基-3-(3-(2-(2，6，6-三甲基-1-环己烯基)乙烯基)苯基)丙脒；
(Z)-3-氨基-1-(3-(2，6-二甲基苯乙烯基)苯基)-1-丙酮肟；
(Z)-3-氨基-1-(3-((E)-2-(2，6，6-三甲基-1-环己烯基)乙烯基)苯基)-1-丙酮肟；
(Z)-3-(3-(2，6-二甲基苯乙烯基)苯基)-3-亚肼基-1-丙胺；
(Z)-3-亚肼基-3-(3-((E)-2-(2，6，6-三甲基-1-环己烯基)乙烯基)苯基)-1-丙胺；
(E)-2-(3-(2，6-二甲基苯乙烯基)苯基)乙胺；
(E)-2-(3-(2-(2，6，6-三甲基-1-环己烯基)乙烯基)苯基)乙胺；
(E)-2-氨基-1-(3-(2，6-二甲基苯乙烯基)苯基)乙醇；
(E)-2-氨基-1-(3-(2-(2，6，6-三甲基-1-环己烯基)乙烯基)苯基)乙醇；
(E)-1-(3-(3-氨基丙基)苯基)-3-甲基己-1-烯-3-醇；和
(E)-1-(3-(3-氨基丙基)苯基)-3-乙基己-1-烯-3-醇。
[0069]在另一实施方式中为包含药学上可接受的载体和在此公开的化合物(包括通式(A)-(K)的化合物)的药物组合物。
[0070]在另一实施方式中为抑制11-顺式-视黄醇产生的IC50为大约1uM以下(使用表达RPE65和LRAT的细胞的提取物在体外测定)的化合物，其中，该提取物进一步包含CRALBP，其中该化合物在室温下的溶液中至少约一周是稳定的。在具体的实施方式中，该化合物以大约100nM以下的IC50(使用表达RPE65和LRAT的细胞的提取物在体外测定)抑制11-顺式-视黄醇产生，其中，该提取物进一步包含CRALBP，其中该化合物在室温下的溶液中至少约一周是稳定的。在又一实施方式中，该化合物以大约10nM以下的IC50(使用表达RPE65和LRAT的细胞的提取物在体外测定)抑制11-顺式-视黄醇产生，其中，该提取物进一步包含CRALBP，其中该化合物在室温下的溶液中至少约一周是稳定的。
[0071]在另一实施方式中为抑制导致11-顺式-视黄醇产生的异构酶反应的非类视黄醇化合物，其中，所述异构酶反应发生在RPE中，并且当施药给个体时所述化合物具有1mg/kg以下的ED50值。在另一实施方式中为非类视黄醇化合物，其中，在给所述的患者施用单剂量的化合物大约2小时或更长时间之后测量ED50值。在再一实施方式中，所述化合物为苯乙烯基化合物。在又一实施方式中，所述化合物为非类视黄醇化合物。
[0072]在另一实施方式中为药物组合物，其包含药学上可接受的载体和抑制11-顺式-视黄醇产生的IC50为大约1uM以下的化合物(使用表达RPE65和LRAT的细胞的提取物在体外测定)，其中，该提取物进一步包含CRALBP，其中该化合物在室温下的溶液中至少约一周是稳定的。在又一实施方式中为药物组合物，其包含药学上可接受的载体和抑制导致11-顺式-视黄醇产生的异构酶反应的非类视黄醇化合物，其中，所述异构酶反应发生在RPE中，以及当施药给个体时所述化合物具有1mg/kg以下的ED50值。
[0073]在另一实施方式中，本发明提供了在类视黄醇循环中调节生色团的量的方法，该方法包括向个体施用在此公开的化合物，该化合物包括通式(A)-(K)中的任意一种化合物。在又一实施方式中，该方法使得个体眼睛中的脂褐质色素积聚减少。在再一实施方式中，该脂褐质色素为N-亚视黄基-N-视黄基-乙醇胺(A2E)。
[0074]在又一实施方式中为治疗个体的眼科疾病或紊乱的方法，其包括给个体施用在此公开的化合物或药物组合物。在再一实施方式中，眼科疾病或紊乱为年龄相关的黄斑变性或斯塔加特氏病。在又一实施方式中，该方法使得个体眼睛中的脂褐质色素积聚减少。在再一实施方式中，该脂褐质色素为N-亚视黄基-N-视黄基-乙醇胺(A2E)。
[0075]在再一实施方式中，所述眼科疾病或紊乱为选自视网膜脱落、出血性视网膜病、色素性视网膜炎、视锥-视杆营养不良、Sorsby眼底营养不良、视神经病变、炎性视网膜病、糖尿病性视网膜病、糖尿病性斑丘疹病、视网膜血管阻塞、早产儿视网膜病或缺血再灌注相关的视网膜损伤、增殖性玻璃体视网膜病变、视网膜营养不良、遗传视神经病变、Sorsby眼底营养不良、眼葡萄膜炎、视网膜损伤、与阿尔茨海默氏病相关的视网膜紊乱、与多发性硬化症相关的视网膜紊乱、与帕金森病相关的视网膜紊乱、与病毒感染相关的视网膜紊乱、光刺激过度相关的视网膜紊乱、近视和与AIDS相关的视网膜紊乱中。
[0076]在另一实施方式中为抑制视网膜的杆感光细胞的暗适应的方法，该方法包括使视网膜与在此公开的化合物接触，这些化合物包括通式(A)-(K)的任意一种化合物。
[0077]在另一实施方式中为抑制视网膜的杆感光细胞中的视紫质再生的方法，该方法包括使视网膜与如下化合物相接触：通式(A)的化合物；抑制11-顺式-视黄醇产生的IC50为大约1uM以下(使用表达RPE65和LRAT的细胞的提取物在体外测定)的化合物，其中，该提取物进一步包含CRALBP，其中该化合物在室温下的溶液中至少约一周是稳定的；或者，抑制导致11-顺式-视黄醇产生的异构酶反应的非类视黄醇化合物，其中，所述异构酶反应发生在RPE中，且当施药给个体时所述化合物具有1mg/kg以下的ED50值。
[0078]在又一实施方式中为减少个体眼睛中局部缺血的方法，其包括给个体施用包含如下成分的药物组合物：通式(A)的化合物；抑制11-顺式-视黄醇产生的IC50为大约1uM以下(使用表达RPE65和LRAT的细胞的提取物在体外测定)的化合物，其中，该提取物进一步包含CRALBP，其中该化合物在室温下的溶液中稳定存在至少约一周；或者抑制导致11-顺式-视黄醇产生的异构酶反应的非类视黄醇化合物，其中，所述异构酶反应发生在RPE中，并且当施药给个体时所述化合物具有1mg/kg以下的ED50值。在又一实施方式中，在条件和时间充分的情况下施用药物组合物以抑制杆感光细胞的暗适应，从而减少眼睛中的局部缺血。
[0079]在又一实施方式中为抑制个体眼睛的视网膜中形成新生血管的方法，其包括给个体施用通式(A)的化合物的药物组合物。在具体的实施方式中，在条件和时间充分的情况下施用药物组合物以抑制杆感光细胞的暗适应，从而抑制在视网膜中形成新生血管。
[0080]在再一实施方式中为抑制视网膜中视网膜细胞变性的方法，其包括使视网膜与如下化合物接触：通式(A)的化合物；抑制11-顺式-视黄醇产生的IC50为大约1uM以下(使用表达RPE65和LRAT的细胞的提取物在体外测定)的化合物，其中，该提取物进一步包含CRALBP，其中该化合物在室温下的溶液中稳定存在至少约一周；或者抑制导致11-顺式-视黄醇产生的异构酶反应的非类视黄醇化合物，其中，所述异构酶反应发生在RPE中，以及当施药给个体时所述化合物具有1mg/kg以下的ED50值。在又一实施方式中，在条件和时间充分的情况下施用药物组合物以抑制杆感光细胞的暗适应，从而减少眼睛中的局部缺血。在具体的实施方式中为其中视网膜细胞为视网膜神经细胞的方法。在某一实施方式中，所述视网膜神经细胞为感光细胞。
[0081]因此，在一个实施方式中提供具有通式(I)结构的化合物：
Figure A20088002104100371
通式(I)
[0082]其作为单独的E或Z立体异构体或者E和Z立体异构体的混合物，作为互变异构体或互变异构体的混合物，或者作为其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、N-氧化物或者药物前体，其中：
[0083]R1和R2各自相同或不同，并且各自独立地为氢或烷基；
[0084]R3、R4、R5和R6各自相同或不同，并且各自独立地为氢、卤素、-OR12、烷基或氟代烷基；
[0085]R7和R8各自相同或不同，并且各自独立地为氢或烷基；
[0086]R9为氢、烷基、碳环基或-C(＝O)R13；
[0087]R10为氢或烷基；或者
[0088]R9和R10与和它们连接的氮原子一起形成N-杂环基；
[0089]R11为烷基、链烯基、芳基、碳环基、杂芳基或杂环基；
[0090]R12为氢或烷基；
[0091]R13为烷基、碳环基或芳基；
[0092]W为-C(R14)(R15)-、-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-或-N(R12)-；
[0093]Y为-C(R16)(R17)-；
[0094]R14和R15各自相同或不同，并且各自独立地为氢、卤素、烷基、氟代烷基、-OR12、-NR18R19或碳环基；或者
[0095]R14与R15形成氧代基团；
[0096]R16和R17各自相同或不同，并且各自独立地为氢、卤素、烷基、氟代烷基、-OR12、-NR18R19或碳环基；或者
[0097]R16与R17形成氧代基团；或者
[0098]R14和R16一起形成直接键以提供连接W和Y的双键；或者
[0099]R14和R16一起形成直接键，并且R15和R17一起形成直接键以提供连接W和Y的三键；
[0100]R18和R19各自相同或不同，并且独立地为氢、烷基、碳环基或-C(＝O)R13；
[0101]在R11为苯基的条件下，通式(I)的化合物不为：
[0102]2-氨基-N-[2-甲氧基-5-[(1Z)-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙烯基]苯基]乙酰胺；
[0103](2S，3R)-氨基-3-羟基-N-[2-甲氧基-5-[(1Z)-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-乙烯基]苯基]-丁酰胺；
[0104]L-谷氨酸、1-[2-甲氧基-5-[(1Z)-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙烯基]苯基]酯；
[0105]甘氨酸，3-羟基-5-[(1E)-2-(4-羟基苯基)乙烯基]苯基酯；
[0106](2S)-2-氨基-N-[2-甲氧基-5-[(1Z)-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙烯基]苯基]丙酰胺；
[0107](2S)-2-氨基-3-羟基-N-[2-甲氧基-5-[(1Z)-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙烯基]苯基]丙酰胺；
[0108](2S)-2-氨基-N-[2-甲氧基-5-[(1Z)-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙烯基]苯基]-4-甲基-戊酰胺；
[0109](2S)-2-氨基-N-[2-甲氧基-5-[(1Z)-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙烯基]苯基]-3-甲基-丁酰胺；或者
[0110]2-氨基-N-[2-甲氧基-5-[(1Z)-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙烯基]苯基丁酰胺。
[0111]本发明也提供了具有通式(II)、(IIa)、(IIb)、(III)和(IIIa)结构的化合物：
Figure A20088002104100391
通式(II)
Figure A20088002104100392
通式(IIa)
Figure A20088002104100393
通式(IIb)
Figure A20088002104100394
通式(III)
Figure A20088002104100395
通式(IIIa)
[0112]其中，t、p、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R14、R15、R16、R17、R20、R21、W和Y如在前述或在此所限定。
[0113]本发明的另一实施方式提供了药物组合物，其包括其药学上可接受的载体和具有通式(I)结构的化合物：
Figure A20088002104100396
通式(I)
[0114]其作为单独的E或Z立体异构体或者E和Z立体异构体的混合物，作为互变异构体或互变异构体的混合物，或者作为其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、N-氧化物或者药物前体，
[0115]其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、W和Y如在此所限定。
[0116]本发明也提供了药物组合物，其包含通式(II)、(IIa)、(IIb)、(III)和(IIIa)结构的化合物：
Figure A20088002104100401
通式(II)
Figure A20088002104100402
通式(IIa)
Figure A20088002104100403
通式(IIb)
Figure A20088002104100404
通式(III)
Figure A20088002104100405
通式(IIIa)
[0117]其中，t、p、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R14、R15、R16、R17、R20、R21、W和Y如在前述和在此所限定。
[0118]本发明也提供了治疗个体的眼科疾病或紊乱的方法，其包括给个体施用药物组合物，所述药物组合物包括药学上可接受的载体和具有通式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)和(IIIa)中任意一种结构的化合物。在某一实施方式中，所述眼科疾病或紊乱为黄斑变性(即，年龄相关的黄斑变性)或斯塔加特氏病。在其它实施方式中，所述眼科疾病或紊乱为视网膜脱落、出血性视网膜病、色素性视网膜炎、视神经病变、炎性视网膜病、增殖性玻璃体视网膜病变、视网膜营养不良、遗传性视神经病、Sorsby眼底营养不良、眼葡萄膜炎、视网膜损伤、与阿尔茨海默氏病相关的视网膜紊乱、与多发性硬化症相关的视网膜紊乱、与帕金森病相关的视网膜紊乱、与病毒感染相关的视网膜紊乱、光刺激过度相关的视网膜紊乱和与AIDS相关的视网膜紊乱。
[0119]本发明也提供了在个体身上抑制至少一个视觉周期的反式-顺式异构酶(也包括反式-顺式同分异构水解酶)的方法，该方法包括给个体施用药物组合物，所述药物组合物包含药学上可接受的载体和具有通式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)和(IIIa)中任意一种的结构的化合物。
[0120]在前述方法的某些特定的实施方式中，所述个体为人。在其它特定的实施方式中，在个体的眼睛中的脂褐质色素的积聚被抑制，其中，在某些实施方式中，脂褐质色素为N-亚视黄基-N-视黄基-乙醇胺(A2E)。在其它实施方式中，视网膜细胞的变性被抑制。在特定的实施方式中，所述视网膜细胞为视网膜神经细胞，以及其它特定的实施方式中，所述视网膜神经细胞为无长突细胞、感光细胞、水平细胞、神经节细胞或双极细胞中的任意一种。
[0121]本发明也提供了在细胞中抑制至少一个视觉周期的反式-顺式异构酶(也包括反式-顺式同分异构水解酶)的方法，该方法包括使细胞与通式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)和(IIIa)中任意一种结构的化合物接触，从而抑制了至少一种视觉周期的反式-顺式异构酶。在另一实施方式中，视网膜细胞的变性被抑制。在特定的实施方式中，视网膜细胞为视网膜神经细胞，以及在其他特定的实施方式中，所述视网膜神经细胞为无长突细胞、感光细胞、水平细胞、神经节细胞或双极细胞中的任意一种。
[0122]在又一实施方式中，本发明提供了治疗个体的眼科疾病或紊乱的方法，该方法包括给个体施用前述和在此所述的包含至少一种具有通式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)和(IIIa)中任意一种结构的化合物，其中，所述眼科疾病或紊乱选自糖尿病视网膜病、糖尿病性斑丘疹病、视网膜血管阻塞、早产儿视网膜病或缺血再灌注相关的视网膜损伤。
引入作为参考
[0123]在说明书中提到的所有的出版物、专利和专利申请在此引入作为参考，其引入的程度与各个单独的出版物、专利或专利申请具体地且单独地列出引入作为参考的程度是一致的。
附图说明
[0124]在所附权利要求中特别说明了本发明的新颖的特征。通过参考在下面的说明性的实施方式中所述的详细的说明及附图，将更好地理解本发明的特征和优点，其中在实施方式中使用了发明的原理，其中，在附图中：
[0125]图1显示在小鼠模型的体内化合物A和化合物1随时间对异构酶活性的抑制作用。在每个疗法组中包括5只动物。误差棒对应标准误差。
[0126]图2显示在小鼠模型中化合物A、化合物B、化合物1和化合物25的异构酶的浓度依赖性抑制作用。
具体实施方式
[0127]在此描述的苯乙烯基衍生化合物抑制类视黄醇循环的异构化步骤。这些化合物和包含这些化合物的组合物可以有利于抑制视网膜细胞的变性或有利于提高视网膜细胞的存活率。因此，在此所述的化合物可能有利于治疗眼科疾病和紊乱，例如年龄相关的黄斑变性和斯塔加特氏病。
苯乙烯基衍生化合物
[0128]在某些实施方式中提供了包含间位取代的以含氮部分封端连接的苯乙烯基(即，乙烯基苯)衍生化合物。所述含氮的部分可以为，例如，氨基、酰胺基或N-杂环基。该连接原子形成线性结构稳定的化学键的组合，其包括单键、双键或三键的碳-碳键、碳-氮键、氮-氮键、碳-氧键、碳-硫键等。
[0129]在一个实施方式中为具有通式(A)结构的化合物：
通式(A)
其作为单独的E或Z几何异构体或者E和Z几何异构体的混合物，作为互变异构体或互变异构体的混合物，作为立体异构体或者作为其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、N-氧化物或药物前体，其中，R1和R2各自相同或不同，并且各自独立地为氢或烷基；R3、R4、R5和R6各自相同或不同，并且各自独立地为氢、卤素、硝基、-NH2、-NHR13、-N(R13)2、-OR12、烷基或氟代烷基；
R7和R8各自相同或不同，并且各自独立地为氢或烷基；或者R7和R8与和它们连接的碳原子一起形成碳环基或杂环基；或者R7与R8一起形成亚氨基；R9为氢、烷基、碳环基、杂环基、-C(＝O)R13、-SO2R13、-CO2R13、-CONH2、-CON(R13)2或-CON(H)R13；
R10为氢或烷基；或者R9和R10与和它们连接的N原子一起形成N-杂环基；
R11为烷基、链烯基、芳基、碳环基、杂芳基或者杂环基；R12各自独立地选自氢或烷基中；R13各自独立地选自烷基、碳环基、杂环基、芳基或杂芳基中；Z为键、Y或W-Y，其中，W为-C(R14)(R15)-、-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-或者-N(R12)-；Y为-C(R16)(R17)-或-C(R16)(R17)-C(R21)(R22)-；R14和R15各自相同或不同，并且各自独立地为氢、卤素、烷基、氟代烷基、-OR12、-NR18R19、碳环基或杂环基；或者R14与R15一起形成氧代基团、亚氨基、肟基或肼基；R16和R17各自相同或不同，并且各自独立地为氢、卤素、烷基、氟代烷基、-OR12、-NR18R19、碳环基或杂环基；或者R16和R17一起形成氧代基团；或者
可选地，R14与R16一起形成直接键以提供连接W与Y的双键；或者可选地，R14和R16一起形成直接键，以及R15与R17一起形成直接键以提供连接W与Y的三键；
R18和R19各自独立地选自氢、烷基、碳环基或-C(＝O)R13、-SO2R13、-CO2R13、-CONH2、-CON(R13)2或-CON(H)R13；或者R18与R19与和它们连接的氮原子一起形成N-杂环基；R21和R22各自相同或不同，并且各自独立地为氢、卤素、烷基、氟代烷基、-OR12、-NR18R19、碳环基或杂环基；
在R11为苯基的条件下，通式(A)的化合物不为：
2-氨基-N-[2-甲氧基-5-[(1Z)-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙烯基]苯基]乙酰胺；
(2S，3R)-氨基-3-羟基-N-[2-甲氧基-5-[(1Z)-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-乙烯基]苯基]-丁酰胺；
L-谷氨酸、1-[2-甲氧基-5-[(1Z)-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙烯基]苯基]酯；
甘氨酸、3-羟基-5-[(1E)-2-(4-羟基苯基)乙烯基]苯基酯；
(2S)-2-氨基-N-[2-甲氧基-5-[(1Z)-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙烯基]苯基]丙酰胺；
(2S)-2-氨基-3-羟基-N-[2-甲氧基-5-[(1Z)-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙烯基]苯基]丙酰胺；
(2S)-2-氨基-N-[2-甲氧基-5-[(1Z)-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙烯基]苯基]-4-甲基-戊酰胺；
(2S)-2-氨基-N-[2-甲氧基-5-[(1Z)-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙烯基]苯基]-3-甲基-丁酰胺；或者
2-氨基-N-[2-甲氧基-5-[(1Z)-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙烯基]苯基丁酰胺。
[00130]在又一实施方式中为其中R1和R8各自为氢的化合物，并且该化合物具有通式(B)的结构：
Figure A20088002104100431
通式(B)
其中，
R2为H或C1-C6烷基；
R3、R4、R5和R6各自相同或不同，并且各自独立地为氢、卤素、C1-C6烷基或-OR12；R7为H或C1-C6烷基；
R9为氢、C1-C6烷基、-(CH2)nOH(其中n为2-6)或-C(＝O)R13；
R10为氢或C1-C6的烷基；或者R9和R10与和它们连接的氮原子一起形成N-杂环基；
W为-C(R14)(R15)-、-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-或-N(H)-；
Y为-C(R16)(R17)-；R12各自独立地为氢或C1-C6烷基；
R13各自独立地为C1-C6烷基；R14和R15各自相同或不同，并且各自选自氢、卤素、C1-C6烷基、氟代烷基、-OR12或-NH2中；或者R14与R15一起形成氧代基团、亚氨基、肟基或肼基；R16和R17各自相同或不同，并且各自独立地为氢、卤素、C1-C6烷基或-OR12；或者R16与R17一起形成氧代基团；或者可选地，R14与R16一起形成直接键以提供连接W与Y的双键；或者可选地，R14与R16一起形成直接键，以及R15与R17一起形成直接键以提供连接W与Y的三键；以及R11选自：
a)烷基；
b)由烷基、-OR12、-O(CH2)mOCH3(其中，m为1-6)、链烯基、炔基、卤素、氟代烷基、苯基、-SCH3或芳烷基取代的苯基；
c)非必须地由烷基、卤素或-OR12取代的萘次甲基；
d)碳环基；或者
e)非必须地由烷基取代的环己烯基。
前提条件是R11不为3，4，5-三-甲氧基苯基。
在另一实施方式中为通式(A)或(B)的化合物，其中R2为氢或正丁基。在又一实施方式中为通式(A)或(B)的化合物，其中卤素为氟或氯。
[00131]在再一实施方式中为通式(A)或者(B)的化合物，其中，R3、R4、R5和R6各自相同或不同，并且各自独立地为氢、卤素、甲基或甲氧基。
[00132]在另一实施方式中为通式(A)或(B)的化合物，其中，R3、R4、R5和R6中的至少两个为氢。
[00133]在再一实施方式中为通式(A)或(B)的化合物，其中，W为-C(R14)(R15)-，且其中R14和R15各自相同或不同，并且各自独立地为氢、氟、甲基、乙基、三氟甲基、-OH、-OCH3或-NH2。
[00134]在另一实施方式中为通式(A)或(B)的化合物，其中，R14和R15各自为氢。
[00135]在又一实施方式中为通式(A)或(B)的化合物，其中，Y为-CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-、-C(H)OH-、-C(H)F-、-CF2-或-C(＝O)-。
[00136]在再一实施方式中为通式(A)或(B)的化合物，其中，其中，R11为由烷基、-OR12、-O(CH2)nOCH3(其中，n为2-6)、链烯基、炔基、卤素、氟代烷基、苯基或-SCH3取代的苯基。
[00137]在一个实施方式中为通式(A)或(B)的化合物，其中，R11为由-OR12取代的萘次甲基，其中R12为氢或C1-C6烷基。
[00138]在又一实施方式中为通式(A)或(B)的化合物，其中，R11为非必须地由C1-C6烷基取代的环己烯基。在一些实施方式中，R11为三-甲基-环己烯基。
[00139]在另一实施方式中为通式(A)或(B)的化合物，其中R11为非必须地由-OR12取代的烷基，其中R12为氢或C1-C6烷基。
[00140]在又一实施方式中为通式(A)的化合物，其中，R11为芳基或碳环基。
[00141]在可选的实施方式中为通式(C)的化合物，其中，R11为芳基：
Figure A20088002104100451
通式(C)
[00142]其作为单独的E或Z几何异构体或者E和Z几何异构体的混合物，作为互变异构体或互变异构体的混合物，作为立体异构体，或者作为其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、N-氧化物或者药物前体，其中：
R1和R2各自相同或不同，并且各自独立地为氢或烷基；
R3、R4、R5和R6各自相同或不同，并且各自独立地为氢、卤素、硝基、-NH2、-NHR13、-N(R13)2、-OR12、烷基或氟代烷基；
R7和R8各自相同或不同，并且各自独立地为氢或烷基；
R9为氢、烷基、碳环基或-C(＝O)R13；
R10为氢或烷基；或者R9和R10与和它们连接的N原子一起形成N-杂环基；
R12各自独立地选自氢或烷基中；
R13为烷基、碳环基或芳基；
W为-C(R14)(R15)-、-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-或者-N(R12)-；
Y为-C(R16)(R17)-；
R14和R15各自相同或不同，并且各自独立地为氢、卤素、烷基、氟代烷基、-OR12、-NR18R19或碳环基；或者R14与R15一起形成氧代基团、亚氨基、肟基或肼基；
R16和R17各自相同或不同，并且各自独立地为氢、卤素、烷基、氟代烷基、-OR12、-NR18R19或碳环基；或者R16和R17一起形成氧代基团；
可选地，R14与R16一起形成直接键以提供连接W与Y的双键；或者
可选地，R14和R16一起形成直接键，以及R15与R17一起形成直接键以提供连接W与Y的三键；
R18和R19各自独立地选自氢、烷基、碳环基或-C(＝O)R13；
t为0、1、2、3、4或5；以及
R20各自相同或不同，并且各自独立地选自烷基、-OR12、-SR12、链烯基、炔基、卤素、氟代烷基、芳基或芳烷基；或者两个相邻的R20基团与和它们连接的两个碳原子一起形成稠合苯环。
[00143]在又一实施方式中为其中R9和R10各自为氢的化合物，并且该化合物具有通式(D)的结构：
Figure A20088002104100461
通式(D)
[00144]在又一实施方式中为通式(E)的化合物，其中，W为-C(R14)(R15)：
Figure A20088002104100462
通式(E)
其作为单独的E或Z几何异构体或者E和Z几何异构体的混合物，作为互变异构体或互变异构体的混合物，作为立体异构体，或者作为其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、N-氧化物或者药物前体，其中：
R1和R2各自相同或不同，并且各自独立地为氢或烷基；
R3、R4、R5和R6各自相同或不同，并且各自独立地为氢、卤素、硝基、-NH2、-NHR13、-N(R13)2、-OR12、烷基或氟代烷基；
R7和R8各自相同或不同，并且各自独立地为氢或烷基；
R12各自独立地选自氢或烷基中；
R13为烷基、碳环基或芳基；
R14和R15各自相同或不同，并且各自独立地为氢、卤素、烷基、氟代烷基、-OR12、-NR18R19或碳环基；或者R14与R15一起形成氧代基团、亚氨基、肟基或肼基；
R16和R17各自相同或不同，并且各自独立地为氢、卤素、烷基、氟代烷基、-OR12、-NR18R19或碳环基；或者R16和R17一起形成氧代基团；
R18和R19各自相同或不同，并且各自独立地为氢、烷基、碳环基或-C(＝O)R13；
t为0、1、2、3、4或5；以及
R20各自相同或不同，并且各自独立地为烷基、-OR12、-SR12、链烯基、炔基、卤素、氟代烷基、芳基或芳烷基；或者两个相邻的R20与和它们连接的两个碳原子一起形成稠合苯环。
在又一实施方式中为其中t为0、1、2或3的通式(E)的化合物；
R20各自独立地为烷基、-OR12、-SR12、炔基、苯基、卤素或氟代烷基；以及
R3、R4、R5和R6各自独立地为氢、烷基、-OR12、卤素或氟代烷基。
[00145]在另一实施方式中为通式(E)的化合物，其中，R7、R8、R14、R15、R16和R17各自独立地为氢、卤素、烷基或-OR12，其中，R12各自独立地选自氢或烷基中。
[00146]在又一实施方式中为通式(E)的化合物，其中，t为2或3；两个相邻的R20与和它们连接的两个碳原子一起形成稠合苯环；以及R3、R4、R5和R6各自独立地为氢、烷基、卤素或氟代烷基。
[00147]在另一实施方式中为通式(E)的化合物，其中，R7、R8、R14、R15、R16和R17各自独立地为氢、卤素、烷基或-OR12。
[00148]在又一实施方式中为通式(E)的化合物，其中，W为-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-或-N(R12)-。
[00149]在又一实施方式中为通式(E)的化合物，其中，t为0、1、2或3；R20各自独立地为烷基、-OR12或卤素；以及R3、R4、R5和R6各自独立地为氢、烷基或卤素。
[00150]在具体的实施方式中为通式(E)的化合物，其中，W与Y通过双键连接。
[00151]在又一实施方式中为通式(E)的化合物，其中，R9和R10与和它们连接的氮一起形成N-杂环基。
[00152]在另一实施方式中为通式(E)的化合物，其中，所述N-杂环基为吗啉基、吡咯烷基、哌啶基或哌嗪基。
[00153]在另一实施方式中为通式(E)的化合物，其中，R1和R2各自为氢；t为0、1、2或3；并且R20各自独立地为烷基或卤素；以及R3、R4、R5和R6各自独立地为氢、烷基或卤素。
[00154]在又一实施方式中为通式(E)的化合物，其中，W为-C(R14)(R15)-。
[00155]在另一实施方式中为通式(E)的化合物，其中，R9为烷基或-C(＝O)R13，其中，R13为烷基，以及R10为氢或烷基。
[00156]在另一实施方式中为通式(E)的化合物，其中，R1和R2各自为氢；t为0、1、2或3；R20各自独立地为烷基或卤素；并且R3、R4、R5和R6各自独立地为氢、烷基或卤素。
[00157]在又一实施方式中为通式(E)的化合物，其中，W为-C(R14)(R15)-。
[00158]在另一实施方式中为通式(A)的化合物，其中，R11为3-、4-、5-、6-、7-或8-元环烷基。在一些实施方式中，R11为环己基。
[00159]在又一实施方式中为通式(A)的化合物，其中，R11为5-、6-或7-元环烯基。
[00160]在再一实施方式中为通式(F)的化合物，其中，R11为环己烯基：
通式(F)
其作为单独的E或Z几何异构体或者E和Z几何异构体的混合物，作为互变异构体或互变异构体的混合物，作为立体异构体，或者作为其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、N-氧化物或者药物前体，其中：
R1和R2各自相同或不同，并且各自独立地为氢或烷基；
R3、R4、R5和R6各自相同或不同，并且各自独立地为氢、卤素、硝基、-NH2、-NHR13、-N(R13)2、-OR12、烷基或氟代烷基；
R7和R8各自相同或不同，并且各自独立地为氢或烷基；
R9为氢、烷基、碳环基或-C(＝O)R13；
R10为氢或烷基；或者R9和R10与和它们连接的N原子一起形成N-杂环基；
R12各自独立地选自氢或烷基中；
R13各自独立地选自烷基、碳环基或芳基中；
W为-C(R14)(R15)-、-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-或者-N(R12)-；
Y为-C(R16)(R17)-；
R14和R15各自相同或不同，并且各自独立地为氢、卤素、烷基、氟代烷基、-OR12、-NR18R19或碳环基；或者R14与R15一起形成氧代基团、亚氨基、肟基或肼基；
R16和R17各自相同或不同，并且各自独立地为氢、卤素、烷基、氟代烷基、-OR12、-NR18R19或碳环基；或者R16和R17一起形成氧代基团；
可选地，R14与R16一起形成直接键以提供连接W与Y的双键；或者R14和R16一起形成直接键，以及R15与R17一起形成直接键以提供连接W与Y的三键；
R18和R19各自独立地选自氢、烷基、碳环基或-C(＝O)R13中；
p为0、1、2、3、4、5、7、8或9；以及
R21各自相同或不同，并且各自独立地选自烷基、-OR12、链烯基、炔基、卤素、氟代烷基或芳烷基中。
[00161]在又一实施方式中为其中W为-C(R14)(R15)-的化合物，并且该化合物具有通式(G)的结构：
Figure A20088002104100481
通式(G)
其作为单独的E或Z几何异构体或者E和Z几何异构体的混合物，作为互变异构体或互变异构体的混合物，作为立体异构体，或者作为其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、N-氧化物或者药物前体，其中：
R1和R2各自相同或不同，并且各自独立地为氢或烷基；
R3、R4、R5和R6各自相同或不同，并且各自独立地为氢、卤素、硝基、-NH2、-NHR13、-N(R13)2、-OR12、烷基或氟代烷基；
R7和R8各自相同或不同，并且各自独立地为氢或烷基；
R9为氢、烷基、碳环基或-C(＝O)R13；
R10为氢或烷基；或者R9和R10与和它们连接的N原子一起形成N-杂环基；
R12各自独立地选自氢或烷基中；
R13各自独立地为烷基、碳环基或芳基；
R14和R15各自相同或不同，并且各自独立地为氢、卤素、烷基、氟代烷基、-OR12、-NR18R19或碳环基；或者R14与R15一起形成氧代基团、亚氨基、肟基或肼基；
R16和R17各自相同或不同，并且各自独立地为氢、卤素、烷基、氟代烷基、-OR12、-NR18R19或碳环基；或者R16和R17一起形成氧代基团；
可选地，R14与R16一起形成直接键以提供连接W与Y的双键；或者R14和R16一起形成直接键，以及R15与R17一起形成直接键以提供连接W与Y的三键；
R18和R19各自独立地选自氢、烷基、碳环基或-C(＝O)R13中；
p为0、1、2、3、4、5、7、8或9；以及
R21各自相同或不同，并且各自独立地为烷基、-OR12、链烯基、炔基、卤素、氟代烷基或芳烷基。
[00162]在另一实施方式中为通式(G)的化合物，其中，R9和R10各自为氢。
[00163]在另一实施方式中为通式(G)的化合物，其中，R1和R2各自为氢；p为0、1、2或3；R21各自独立地为烷基、卤素或氟代烷基；以及R3、R4、R5和R6各自独立地为氢、烷基、卤素、氟代烷基或-OR12。
[00164]在另一实施方式中为通式(G)的化合物，其中，R7、R8、R14、R15、R16和R17各自独立地为氢、卤素、烷基、氟代烷基、-OR12或-NR18R19，其中，R12各自独立地为氢或烷基；并且R18和R19各自独立地为氢或烷基。
[00165]在另一实施方式中为通式(G)的化合物，其中，R9为烷基，以及R10为氢。
[00166]在另一实施方式中为通式(G)的化合物，其中，R1和R2各自为氢；p为0、1、2或3；R21各自独立地为烷基、卤素或氟代烷基；以及R3、R4、R5和R6各自独立地为氢、烷基、卤素、氟代烷基或-OR12。
[00167]在另一实施方式中为通式(G)的化合物，其中，R7、R8、R14、R15、R16和R17各自独立地为氢、卤素、烷基、氟代烷基或-OR12，其中，R12各自独立地为氢或烷基。
[00168]在另一实施方式中为通式(G)的化合物，其中，R7、R8、R16和R17各自独立地为氢、卤素、烷基、氟代烷基或-OR12，其中，R12为氢或烷基；以及R14和R15一起形成氧代基团。
[00169]在另一实施方式中为通式(G)的化合物，其中，W为-NH-或-O-。
[00170]在另一实施方式中为通式(G)的化合物，其中，R1、R2、R9和R10各自为氢。
[00171]在另一实施方式中为通式(G)的化合物，其中，p为0、1、2或3；R21各自独立地为烷基或卤素；以及R3、R4、R5和R6各自独立地为氢、烷基、卤素或氟代烷基。
[00172]在另一实施方式中为通式(G)的化合物，其中，W和Y通过双键或三键连接。
[00173]在另一实施方式中为通式(G)的化合物，其中，R1、R2、R9和R10各自为氢。
[00174]在另一实施方式中为通式(G)的化合物，其中，p为0、1、2或3；R21各自独立地为烷基或卤素；
R3、R4、R5和R6各自独立地为氢、烷基、卤素或氟代烷基；以及R15和R17各自独立地为氢、烷基或卤素。
[00175]在另一实施方式中为通式(A)的化合物，其中，R11为烷基。在另一实施方式中，W为-C(R14)(R15)-。在又一实施方式中，R1、R2、R3、R4、R5和R6各自独立地为氢或烷基。
[00176]在另一实施方式中，Z为-C(R16)(R17)-，并且该化合物具有通式(H)的结构：
Figure A20088002104100501
通式(H)
其作为单独的E或Z几何异构体或者E和Z几何异构体的混合物，作为互变异构体或互变异构体的混合物，作为立体异构体，或者作为其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、N-氧化物或者药物前体，其中：
R1和R2各自相同或不同，并且各自独立地为氢或烷基；
R3、R4、R5和R6各自相同或不同，并且各自独立地为氢、卤素、硝基、-NH2、-NHR13、-N(R13)2、-OR12、烷基或氟代烷基；
R7和R8各自相同或不同，并且各自独立地为氢或烷基；或者R7和R8与和它们连接的碳原子一起形成碳环基或杂环基；或者R7与R8一起形成亚氨基；
R9为氢、烷基、碳环基、杂环基、-C(＝O)R13、-SO2R13、-CO2R13、-CONH2、-CON(R13)2或-CON(H)R13；
R10为氢或烷基；或者R9和R10与和它们连接的N原子一起形成N-杂环基；
R11为烷基、链烯基、芳基、碳环基、杂芳基或杂环基；
R12各自独立地选自氢或烷基中；
R13各自独立地选自烷基、碳环基、杂环基、芳基或杂芳基中；
R16和R17各自相同或不同，并且各自独立地为氢、卤素、烷基、氟代烷基、-OR12、-NR18R19、碳环基或杂环基；
R18和R19各自独立地选自氢、烷基、碳环基或-C(＝O)R13、-SO2R13、-CO2R13、-CONH2、-CON(R13)2或-CON(H)R13中；或者R18和R19与和它们连接的氮原子一起形成N-杂环基。
[00177]在另一实施方式中为通式(H)的化合物，其中，R1、R2、R3、R4、R5和R6全部为氢；
R11为芳基或碳环基；以及
R16和R17各自相同或不同，并且各自独立地为氢、卤素、烷基、氟代烷基或-OR12。
[00178]在又一实施方式中为通式(A)的化合物，其中，Z为键，并且该化合物具有通式(J)的结构：
Figure A20088002104100511
通式(J)
其作为单独的E或Z几何异构体或者E和Z几何异构体的混合物，作为互变异构体或互变异构体的混合物，作为立体异构体，或者作为其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、N-氧化物或者药物前体，其中：
R1和R2各自相同或不同，并且各自独立地为氢或烷基；
R3、R4、R5和R6各自相同或不同，并且各自独立地为氢、卤素、硝基、-NH2、-NHR13、-N(R13)2、-OR12、烷基或氟代烷基；
R7和R8各自相同或不同，并且各自独立地为氢或烷基；或者R7和R8与和它们连接的碳原子一起形成碳环基或杂环基；或者R7与R8一起形成亚氨基；
R9为氢、烷基、碳环基、杂环基、-C(＝O)R13、-SO2R13、-CO2R13、-CONH2、-CON(R13)2或-CON(H)R13；
R10为氢或烷基；或者R9和R10与和它们连接的N原子一起形成N-杂环基；
R11为烷基、链烯基、芳基、碳环基、杂芳基或杂环基；
R12各自独立地选自氢或烷基中；以及
R13各自独立地选自烷基、碳环基、杂环基、芳基或杂芳基中。
[00179]在又一实施方式中为通式(J)的化合物，其中，
R1、R2、R3、R4、R5和R6为氢；以及
R11为芳基或碳环基。
[00180]在另一实施方式中为通式(A)的化合物，其中，Z为-C(R14)(R15)-C(R16)(R17)-C(R21)(R22)-，并且该化合物具有通式(K)的结构：
Figure A20088002104100512
通式(K)
其作为单独的E或Z几何异构体或者E和Z几何异构体的混合物，作为互变异构体或互变异构体的混合物，作为立体异构体，或者作为其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、N-氧化物或者药物前体，其中：
R1和R2各自相同或不同，并且各自独立地为氢或烷基；
R3、R4、R5和R6各自相同或不同，并且各自独立地为氢、卤素、硝基、-NH2、-NHR13、-N(R13)2、-OR12、烷基或氟代烷基；
R7和R8各自相同或不同，并且各自独立地为氢或烷基；或者R7和R8与和它们连接的碳原子一起形成碳环基或杂环基；或者R7与R8一起形成亚氨基；
R9为氢、烷基、碳环基、杂环基、-C(＝O)R13、-SO2R13、-CO2R13、-CONH2、-CON(R13)2或-CON(H)R13；
R10为氢或烷基；或者R9和R10与和它们连接的N原子一起形成N-杂环基；
R11为烷基、链烯基、芳基、碳环基、杂芳基或杂环基；
R12各自独立地选自氢或烷基中；
R13各自独立地选自烷基、碳环基、杂环基、芳基或杂芳基中；
R14和R15各自相同或不同，并且各自独立地为氢、卤素、烷基、氟代烷基、-OR12、-NR18R19、碳环基或杂环基；或者R14和R15一起形成氧代基团、亚氨基、肟基或肼基；
R16和R17各自相同或不同，并且各自独立地为氢、卤素、烷基、氟代烷基、-OR12、-NR18R19、碳环基或杂环基；或者R16与R17一起形成氧代基团；
R18和R19各自独立地选自氢、烷基、碳环基或-C(＝O)R13、-SO2R13、-CO2R13、-CONH2、-CON(R13)2或-CON(H)R13中；或者R18和R19与和它们连接的氮原子一起形成N-杂环基；以及
R21和R22各自相同或不同，并且各自独立地为氢、卤素、烷基、氟代烷基、-OR12、-NR18R19、碳环基或杂环基。
在另一实施方式中为通式(K)的化合物，其中，
R1、R2、R3、R4、R5和R6为氢；
R11为芳基或碳环基；
R14和R15各自相同或不同，并且各自独立地为氢、卤素、烷基、氟代烷基或-OR12；以及
R16、R17、R21和R22各自独立地为氢或烷基。
[00181]在具体的实施方式中为选自下面的化合物中：
(E)-3-(3-(2，6-二甲基苯乙烯基)苯基)-1-丙胺；
(Z)-3-(3-(2，6-二甲基苯乙烯基)苯基)-1-丙胺；
(E)-3-(3-(2-甲基苯乙烯基)苯基)-1-丙胺；
(Z)-3-(3-(2-甲基苯乙烯基)苯基)-1-丙胺；
(E)-3-(3-(2，6-二甲基苯乙烯基)-2-甲基苯基)-1-丙胺；
(Z)-3-(3-(2，6-二甲基苯乙烯基)-2-甲基苯基)-1-丙胺；
(E/Z)-3-(3-(2-乙基-6-甲基苯乙烯基)苯基)-1-丙胺；
(E/Z)-3-(3-(2，5-二甲基苯乙烯基)苯基)-1-丙胺；
(E/Z)-3-(3-(2，4-二甲基苯乙烯基)苯基)-1-丙胺；
(E)-3-(3-(2，4，6-三甲基苯乙烯基)苯基)-1-丙胺；
(E/Z)-3-(3-(2-乙基苯乙烯基)苯基)-1-丙胺；
(E/Z)-3-(3-(2-乙炔基苯乙烯基)苯基)-1-丙胺；
(E/Z)-3-(3-(3，4-二甲基苯乙烯基)苯基)-1-丙胺；
(E/Z)-3-(3-(2-异丙基苯乙烯基)苯基)-1-丙胺；
(E/Z)-4-(3-(3，5-二甲基苯乙烯基)苯基)-1-丙胺；
(E/Z)-4-(3-(2-甲氧基苯乙烯基)苯基)-1-丙胺；
(E)-3-(3-(2，6-二氯苯乙烯基)苯基)-1-丙胺；
(E/Z)-3-(3-(2，3-二甲基苯乙烯基)苯基)-1-丙胺；
(E)-3-(3-(2，6-二甲基苯乙烯基)-4-氟苯基)-1-丙胺；
(E/Z)-3-(3-(2-(三氟甲基)苯乙烯基)苯基)-1-丙胺；
(E)-3-(3-(2，6-二甲氧基苯乙烯基)苯基)-1-丙胺；
(E)-3-(3-(2，6-双(三氟甲基)苯乙烯基)苯基)-1-丙胺；
(E)-3-氨基-1-(3-(2，6-二氯苯乙烯基)苯基)-1-丙醇；
(E)-3-氨基-1-(3-(2-氯-6-甲基苯乙烯基)苯基)-1-丙醇；
(E)-2-(3-(3-氨基丙基)苯乙烯基)苯酚；
(E)-3-(5-(2，6-二氯苯乙烯基)-2-甲氧基苯基)-1-丙胺；
(R，E)-1-氨基-3-(3-(2，6-二氯苯乙烯基)苯基)-2-丙醇；
(S，E)-1-氨基-3-(3-(2，6-二氯苯乙烯基)苯基)-2-丙醇；
(E/Z)-(3-(3-(2，6-二乙氧基苯乙烯基)苯基)-1-丙胺；
(E)-3-(3-(2-乙氧基苯乙烯基)苯基)-1-丙胺；
(E/Z)-3-(3-(2-异丙氧基苯乙烯基)苯基)-1-丙胺；
(E)-3-氨基-1-(3-(2，6-二氯苯乙烯基)苯基)-1-丙酮；
(E)-1-氨基-3-(3-(2，6-二氯苯乙烯基)苯基)-2-丙酮；
(R，E)-3-氨基-1-(3-(2，6-二氯苯乙烯基)苯基)-1-丙醇；
(S，E)-3-氨基-1-(3-(2，6-二氯苯乙烯基)苯基)-1-丙醇；
(S，E)-3-(3-(2，6-二氯苯乙烯基)苯基)-2-氟-1-丙胺；
(E)-3-(3-(2，6-二氯苯乙烯基)苯基)-2，2-二氟-1-丙胺；
(Z)-3-(3-(2-(2-甲氧基乙氧基)苯乙烯基)苯基)-1-丙胺；
(E)-3-(3-(3-甲氧基苯乙烯基)苯基)-1-丙胺；
(Z)-3-(3-(4-氯苯乙烯基)苯基)-1-丙胺；
(E)-3-(3-(2-(二苯基-2-基)乙烯基)苯基)-1-丙胺；
(E)-3-(3-(3-氯苯乙烯基)苯基)-1-丙胺；
(E)-3-(3-(2-丁氧基苯乙烯基)苯基)-1-丙胺；
(E)-3-(3-(4-甲氧基苯乙烯基)苯基)-1-丙胺；
(Z)-3-(3-(2-丙氧基苯乙烯基)苯基)-1-丙胺；
(E)-3-(5-(2-氯-6-(甲硫基)苯乙烯基)-2-甲氧基苯基)-1-丙胺；
(E)-3-(3-(2-(1-甲氧基萘-2-基)乙烯基)苯基)-1-丙胺；
(Z)-3-(3-(2-(萘-1-基)乙烯基)苯基)-1-丙胺；
(Z)-3-(3-(2-(3-甲氧基萘-2-基)乙烯基)苯基)-1-丙胺；
(E/Z)-3-(3-(2-(2-甲氧基萘-1-基)乙烯基)苯基)-1-丙胺；
(E)-2-氨基-N-(3-(2，6-二甲基苯乙烯基)苯基)乙酰胺；
(E)-2-(3-(2，6-二甲基苯乙烯基)苯硫基)乙胺；
(E)-2-(3-(2，6-二甲基苯乙烯基)苯亚磺酰基)乙胺；
(E)-2-(3-(2，6-二甲基苯乙烯基)苯磺酰基)乙胺；
(E)-3-(3-(2，6-二甲基苯乙烯基)苯基)丙-2-烯-1-胺；
(E)-4-(3-(3-(2，6-二甲基苯乙烯基)苯基)丙基)吗啉；
(Z)-4-(3-(3-(2，6-二甲基苯乙烯基)苯基)丙基)吗啉；
(E)-1-(3-(3-(2，6-二甲基苯乙烯基)苯基)丙基)吡咯烷；
(Z)-1-(3-(3-(2，6-二甲基苯乙烯基)苯基)丙基)吡咯烷；
(E)-1-(3-(3-(2，6-二甲基苯乙烯基)苯基)丙基)哌啶；
(Z)-1-(3-(3-(2，6-二甲基苯乙烯基)苯基)丙基)哌啶；
(E)-3-(3-(2，6-二甲基苯乙烯基)苯基)-N-甲基-1-丙胺；
(Z)-3-(3-(2，6-二甲基苯乙烯基)苯基)-N-甲基-1-丙胺；
(E)-3-(3-(2，6-二甲基苯乙烯基)苯基)-N，N-二甲基-1-丙胺；
(Z)-3-(3-(2，6-二甲基苯乙烯基)苯基)-N，N-二甲基-1-丙胺；
(E/Z)-N-(3-(3-(2，6-二甲基苯乙烯基)苯基)丙基)乙酰胺；
(E)-1-(3-(3-氨基丙基)苯乙烯基)环己醇；
(E)-1-(3-(3-氨基丙基)苯乙烯基)环戊醇；
(E)-1-(3-(3-氨基丙基)苯乙烯基)环庚醇；
(E)-3-(3-(2-环己基乙烯基)苯基)-1-丙胺；
(E)-3-(3-(2-环戊基乙烯基)苯基)-1-丙胺；
(E)-3-(3-(2-环庚基乙烯基)苯基)-1-丙胺；
(E)-3-(3-(2-(2，6，6-三甲基-1-环己烯基)乙烯基)苯基)-1-丙胺；
(E)-3-氨基-1-(3-(2-(2，6，6-三甲基-1-环己烯基)乙烯基)苯基)-1-丙醇；
(S，E)-3-氨基-1-(3-(2-(2，6，6-三甲基-1-环己烯基)乙烯基)苯基)-1-丙醇；
(R，E)-3-氨基-1-(3-(2-(2，6，6-三甲基-1-环己烯基)乙烯基)苯基)-1-丙醇；
(E)-2-甲基-3-(3-(2-(2，6，6-三甲基-1-环己烯基)乙烯基)苯基)-1-丙胺；
(E)-3-(3-(2-(2，6，6-三甲基-1-环己烯基)乙烯基)苯基)-1-丁胺；
(E)-3-(2-甲基-5-(2-(2，6，6-三甲基-1-环己烯基)乙烯基)苯基)-1-丙胺；
(E/Z)-4-氨基-2-(3-(2-(2，6，6-三甲基-1-环己烯基)乙烯基)苯基)-2-丁醇；
(E)-3-氟-3-(3-(2-(2，6，6-三甲基-1-环己烯基)乙烯基)苯基)-1-丙胺；
(E)-4-氨基-1，1，1-三氟-2-(3-(2-(2，6，6-三甲基-1-环己烯基)乙烯基)苯基)-2-丁醇；
(E)-3-氨基-2，2-二甲基-1-(3-(2-(2，6，6-三甲基-1-环己烯基)乙烯基)苯基)-1-丙醇；
(E)-3-氨基-2-甲基-1-(3-(2-(2，6，6-三甲基-1-环己烯基)乙烯基)苯基)-1-丙醇；
(E)-1-(3-(2-(2，6，6-三甲基-1-环己烯基)乙烯基)苯基)-1，3-丙二胺；
(E)-4，4，4-三氟-3-(3-(2-(2，6，6-三甲基-1-环己烯基)乙烯基)苯基)-1-丁胺；
(E)-3-甲氧基-3-(3-(2-(2，6，6-三甲基-1-环己烯基)乙烯基)苯基)-1-丙胺；
(E)-4-(3-(2-(2，6，6-三甲基-1-环己烯基)乙烯基)苯基)-2-丁胺；
(E)-1-氨基-3-(3-(2-(2，6，6-三甲基-1-环己烯基)乙烯基)苯基)-2-丙醇；
(E)-2-(3-(3-(2-(2，6，6-三甲基-1-环己烯基)乙烯基)苯基)丙基氨基)乙醇；
(E)-3-甲氧基-N-甲基-3-(3-(2-(2，6，6-三甲基-1-环己烯基)乙烯基)苯基)-1-丙胺；
(E)-3-氨基-1-(3-(2-(2，6，6-三甲基-1-环己烯基)乙烯基)苯基)-1-丙酮；
(E)-3-氨基-2，2-二甲基-1-(3-(2-(2，6，6-三甲基-1-环己烯基)乙烯基)苯基)-1-丙酮；
(E)-3-氨基-2-甲基-1-(3-(2-(2，6，6-三甲基-1-环己烯基)乙烯基)苯基)-1-丙酮；
(E)-3-氨基-2-氟-1-(3-(2-(2，6，6-三甲基-1-环己烯基)乙烯基)苯基)-1-丙酮；
(E)-2-(3-(2-(2，6，6-三甲基-1-环己烯基)乙烯基)苯氧基)乙胺；
(E)-2-氨基-N-(3-(2-(2，6，6-三甲基-1-环己烯基)乙烯基)苯基)乙酰胺；
(E)-3-(3-(2-(2，6，6-三甲基-1-环己烯基)乙烯基)苯基)-2-丙炔-1-胺；
(E)-2-氟-3-(3-((E)-2-(2，6，6-三甲基-1-环己烯基)乙烯基)苯基)丙-2-烯-1-胺；
(E)-3-(3-(2-(2，6，6-三甲基-1-环己烯基)乙烯基)苯基)-2-丙炔-1-胺；
(E)-2-氟-3-(3-((E)-2-(2，6，6-三甲基-1-环己烯基)乙烯基)苯基)丙-2-烯-1-胺；
(E)-3-(3-(1-戊烯基)苯基)-1-丙胺；
(E)-3-(3-(1-庚烯基)苯基)-1-丙胺；
(E)-3-(3-(4-壬烯-5-基)苯基)-1-丙胺；
(E)-4-(3-(3-氨基丙基)苯基)-2-甲基丁-3-烯-2-醇；
(E)-4-(3-(3-氨基丙基)苯乙烯基)-4-庚醇；
(E)-1-(3-(3-氨基丙基)苯基)己-1-烯-3-醇；
(E)-4-(3-(2-氨基乙氧基)苯乙烯基)-4-庚醇；
(E)-1-(3-(3-氨基丙基)苯基)-3-乙基戊-1-烯-3-醇；
(E)-3-(3-(3-氨基丙基)苯基)丙-2-烯-1-醇；
(E)-3-(3-(3-甲氧基-1-丙烯基)苯基)-1-丙胺；
(E)-(3-(2-(2，6，6-三甲基-1-环己烯基)乙烯基)苯基)甲胺；
(E)-1-(3-(2，6-二甲基苯乙烯基)苯基)-N，N-二甲基甲胺；
(E)-4-(3-(2，6-二甲基苯乙烯基)苯基)-1-丁胺；
(E)-2-(3-(2，6-二甲基苯乙烯基)苯基)乙胺；
(E)-2-(3-(2，6-二甲基苯乙烯基)苄基氨基)乙醇；
(E)-3-(3-(2，6-二甲基苯乙烯基)苯基)-3-羟基丙脒
(E)-3-羟基-3-(3-(2-(2，6，6-三甲基-1-环己烯基)乙烯基)苯基)丙脒；
(Z)-3-氨基-1-(3-(2，6-二甲基苯乙烯基)苯基)-1-丙酮肟；
(Z)-3-氨基-1-(3-((E)-2-(2，6，6-三甲基-1-环己烯基)乙烯基)苯基)-1-丙酮肟；
(Z)-3-(3-(2，6-二甲基苯乙烯基)苯基)-3-亚肼基-1-丙胺；
(Z)-3-亚肼基-3-(3-((E)-2-(2，6，6-三甲基-1-环己烯基)乙烯基)苯基)-1-丙胺；
(E)-2-(3-(2，6-二甲基苯乙烯基)苯基)乙胺；
(E)-2-(3-(2-(2，6，6-三甲基-1-环己烯基)乙烯基)苯基)乙胺；
(E)-2-氨基-1-(3-(2，6-二甲基苯乙烯基)苯基)乙醇；
(E)-2-氨基-1-(3-(2-(2，6，6-三甲基-1-环己烯基)乙烯基)苯基)乙醇；
(E)-1-(3-(3-氨基丙基)苯基)-3-甲基己-1-烯-3-醇；和
(E)-1-(3-(3-氨基丙基)苯基)-3-乙基己-1-烯-3-醇。
[00182]在另一实施方式中为包含药学上可接受的载体和在此公开的化合物(包括通式(A)-(K)中的任意一种的化合物)的药物组合物。
[00183]在另一实施方式中为抑制11-顺式-视黄醇产生的IC50为大约1uM以下(使用表达RPE65和LRAT的细胞的提取物在体外测定)的化合物，其中，该提取物进一步包含CRALBP，其中该化合物在室温下的溶液中至少约一周是稳定的。在具体实施方式中，该化合物以大约100nM以下的IC50(使用表达RPE65和LRAT的细胞的提取物在体外测定)抑制11-顺式-视黄醇产生，其中，该提取物进一步包含CRALBP，其中该化合物在室温下的溶液中至少约一周是稳定的。在又一实施方式中，该化合物以大约10nM以下的IC50(使用表达RPE65和LRAT的细胞的提取物在体外测定)抑制11-顺式-视黄醇产生，其中，该提取物进一步包含CRALBP，其中该化合物在室温下的溶液中至少约一周是稳定的。
[00184]在另一实施方式中为抑制导致11-顺式-视黄醇产生的异构酶反应的非类视黄醇化合物，其中，所述异构酶反应发生在RPE中，以及当施药给个体时所述化合物具有1mg/kg以下的ED50值。在另一实施方式中为非类视黄醇化合物，其中，在给所述的个体施用单次剂量的化合物大约2小时或更长时间之后测量ED50值。在再一实施方式中，所述化合物为苯乙烯基化合物。在又一实施方式中，所述化合物为非类视黄醇化合物。
[00185]在另一实施方式中为药物组合物，其包含药学上可接受的载体和抑制11-顺式-视黄醇产生的IC50为大约1uM以下(使用表达RPE65和LRAT的细胞的提取物在体外测定)的化合物，其中，该提取物进一步包含CRALBP，其中该化合物在室温下的溶液中至少约一周是稳定的。在又一实施方式中为药物组合物，其包含药学上可接受的载体和抑制导致11-顺式-视黄醇产生的异构酶反应的非类视黄醇化合物，其中，所述异构酶反应发生在RPE中，以及当施药给个体时所述化合物具有1mg/kg以下的ED50值。
[00186]在另一实施方式中提供了在类视黄醇循环中调节生色团的量的方法，该方法包括在向个体施用在此公开的化合物，该化合物包括通式(A)-(K)中的任意一种的化合物。在又一实施方式中，该方法使得个体眼睛中的脂褐质色素积聚减少。在再一实施方式中，该脂褐质色素为N-亚视黄基-N-视黄基-乙醇胺(A2E)。
[00187]在又一实施方式中为治疗个体的眼科疾病或紊乱的方法，其包括给个体施用在此公开的药物组合物。在再一实施方式中，眼科疾病或紊乱为年龄相关的黄斑变性或斯塔加特氏病。在又一实施方式中，该方法使得个体眼睛中的脂褐质色素积聚降低。在再一实施方式中，该脂褐质色素为N-亚视黄基-N-视黄基-乙醇胺(A2E)。
[00188]在再一实施方式中，所述眼科疾病或紊乱为选自视网膜脱落、出血性视网膜病、色素性视网膜炎、视锥-视杆营养不良、Sorsby眼底营养不良、视神经病变、炎性视网膜病、糖尿病性视网膜病、糖尿病性斑丘疹病、视网膜血管阻塞、早产儿视网膜病或缺血再灌注相关的视网膜损伤、增殖性玻璃体视网膜病变、视网膜营养不良、遗传视神经病变、Sorsby眼底营养不良、眼葡萄膜炎、视网膜损伤、与阿尔茨海默氏病相关的视网膜紊乱、与多发性硬化症相关的视网膜紊乱、与帕金森病相关的视网膜紊乱、与病毒感染相关的视网膜紊乱、光刺激过度相关的视网膜紊乱、近视和与AIDS相关的视网膜紊乱中。
[00189]在另一实施方式中为抑制视网膜的杆感光细胞的暗适应的方法，其包括使视网膜与在此公开的化合物接触，这些化合物包括通式(A)-(K)中的任意一种的化合物。
[00190]在另一实施方式中为抑制视网膜的杆感光细胞的视紫质再生的方法，该方法包括使视网膜与如下化合物相接触：通式(A)的化合物；抑制11-顺式-视黄醇产生的IC50为大约1uM以下(使用表达RPE65和LRAT的细胞的提取物在体外测定)的化合物，其中所述提取物进一步包含CRALBP，其中，所述化合物在室温下在溶液中至少约一周是稳定的；或者，非类视黄醇化合物，其抑制导致11-顺式视黄醇产生的异构酶反应，其中，所述异构酶反应发生在RPE中，且当施药给个体时，所述化合物具有的为1mg/kg以下的ED50值。
[00191]在又一实施方式中为减少个体眼睛中局部缺血的方法，其包括给个体施用包含如下成分的药物组合物：通式(A)的化合物；抑制11-顺式-视黄醇产生的IC50为大约1uM以下(使用表达RPE65和LRAT的细胞的提取物在体外测定)的化合物，其中，该提取物进一步包含CRALBP，其中该化合物在室温下的溶液中至少约一周是稳定的；或者，抑制导致11-顺式-视黄醇产生的异构酶反应的非类视黄醇化合物，其中，所述异构酶反应发生在RPE中，且当施药给个体时所述化合物具有1mg/kg以下的ED50值。在又一实施方式中，在条件和时间充分的情况下施用药物组合物以抑制杆感光细胞的暗适应，从而减少眼睛中的局部缺血。
[00192]在又一实施方式中为抑制个体眼睛的视网膜中形成新生血管的方法，其包括给个体施用通式(A)的化合物的药物组合物。在具体实施方式中，在条件和时间充分的情况下施用药物组合物以抑制杆感光细胞的暗适应，从而抑制在视网膜中形成新生血管。
[00193]在再一实施方式中为抑制视网膜的视网膜细胞变性的方法，其包括使视网膜与如下化合物接触：通式(A)的化合物；抑制11-顺式-视黄醇产生的IC50为大约1uM以下(使用表达RPE65和LRAT的细胞的提取物在体外测定)的化合物，其中，该提取物进一步包含CRALBP，其中该化合物在室温下的溶液中至少约一周是稳定的；或者，抑制导致11-顺式-视黄醇产生的异构酶反应的非类视黄醇化合物，其中，所述异构酶反应发生在RPE中，且当施药给个体时所述化合物具有1mg/kg以下的ED50值。在又一实施方式中，在条件和时间充分的情况下施用药物组合物以抑制杆感光细胞的暗适应，从而减少眼睛中的局部缺血。在具体实施方式中为其中视网膜细胞为视网膜神经细胞的方法。在某一实施方式中，所述视网膜神经细胞为感光细胞。
[00194]因此，在一个实施方式中提供了通式(I)所示的化合物：
Figure A20088002104100581
通式(I)
[00195]其作为单独的E或Z立体异构体或者E和Z立体异构体的混合物，作为互变异构体或互变异构体的混合物，或者作为其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、N-氧化物或者药物前体，其中：
[00196]R1和R2各自相同或不同，并且各自独立地为氢或烷基；
[00197]R3、R4、R5和R6各自相同或不同，并且各自独立地为氢、卤素、-OR12、烷基或氟代烷基；
[00198]R7和R8各自相同或不同，并且各自独立地为氢或烷基；
[00199]R9为氢、烷基、碳环基或-C(＝O)R13；
[00200]R10为氢或烷基；或者
[00201]R9和R10与和它们连接的N原子一起形成N-杂环基；
[00202]R11为烷基、链烯基、芳基、碳环基、杂芳基或杂环基；
[00203]R12为氢或烷基；
[00204]R13为烷基、碳环基或芳基；
[00205]W为-C(R14)(R15)-、-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-或-N(R12)-；
[00206]Y为-C(R16)(R17)-；
[00207]R14和R15各自相同或不同，并且各自独立地为氢、卤素、烷基、氟代烷基、-OR12、-NR18R19或碳环基；或者
[00208]R14与R15形成氧代基团；
[00209]R16和R17各自相同或不同，并且各自独立地为氢、卤素、烷基、氟代烷基、-OR12、-NR18R19或碳环基；或者
[00210]R16与R17形成氧代基团；或者
[00211]R14和R16一起形成直接键以提供连接Y和W的双键；或者
[00212]R14和R16一起形成直接键，并且R15和R17一起形成直接键以提供连接Y和W的三键；
[00213]R18和R19各自相同或不同，并且各自独立地为氢、烷基、碳环基或-C(＝O)R13；
[00214]在R11为苯基的条件下，通式(I)的化合物不为：
[00215]2-氨基-N-[2-甲氧基-5-[(1Z)-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙烯基]苯基]乙酰胺；
[00216](2S，3R)-氨基-3-羟基-N-[2-甲氧基-5-[(1Z)-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-乙烯基]苯基]-丁酰胺；
[00217]L-谷氨酸，1-[2-甲氧基-5-[(1Z)-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙烯基]苯基]酯；
[00218]甘氨酸，3-羟基-5-[(1E)-2-(4-羟基苯基)乙烯基]苯基酯；
[00219](2S)-2-氨基-N-[2-甲氧基-5-[(1Z)-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙烯基]苯基]丙酰胺；
[00220](2S)-2-氨基-3-羟基-N-[2-甲氧基-5-[(1Z)-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙烯基]苯基]丙酰胺；
[00221](2S)-2-氨基-N-[2-甲氧基-5-[(1Z)-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙烯基]苯基]-4-甲基-戊酰胺；
[00222](2S)-2-氨基-N-[2-甲氧基-5-[(1Z)-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙烯基]苯基]-3-甲基-丁酰胺；或者
[00223]2-氨基-N-[2-甲氧基-5-[(1Z)-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙烯基]苯基丁酰胺。
[00224]在一个实施方式中，R1为氢，并且该化合物具有通式(Ia)的结构：
Figure A20088002104100591
[00225]其作为单独的E或Z几何异构体或者E和Z几何异构体的混合物，作为互变异构体或互变异构体的混合物，或者作为其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、N-氧化物或者药物前体，其中：
[00226]R2为H或C1-C6烷基；
[00227]R3、R4、R5和R6各自相同或不同，并且各自独立地为氢、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；
[00228]R7为H或C1-C6烷基；
[00229]R9为氢、C1-C6烷基、-(CH2)n-OH(其中n为1-6)或-C(＝O)R13；
[00230]R10为氢或C1-C6烷基；或者
[00231]R9和R10与和它们连接的N原子一起形成N-杂环基；
[00232]W为-C(R14)(R15)-、-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-或者-N(H)-；
[00233]Y为-C(R16)(R17)-；
[00234]R12为氢或C1-C6烷基；
[00235]R13为C1-C6烷基；
[00236]R14和R15各自相同或不同，并且各自独立地为氢、卤素、C1-C6烷基、氟代烷基、-OR12、-NH2；或者
[00237]R14和R15形成氧代基团；
[00238]R16和R17各自相同或不同，并且各自独立地为氢、卤素、C1-C6烷基、-OR12；
[00239]或者R16与R17形成氧代基团；
[00240]R14和R16一起形成直接键以提供连接W与Y的双键；或者
[00241]R14和R16一起形成直接键，以及R15和R17一起形成直接键以提供连接W与Y的三键；以及
[00242]R11为烷基；由烷基、-OR12、-O(CH2)nOCH3(其中n为1-6)、链烯基、炔基、卤素、氟代烷基、苯基、-SCH3或芳烷基取代的苯基；非必须地由烷基、卤素或-OR12取代的萘次甲基；碳环基；非必须地由烷基取代的环己烯基，
[00243]前提条件是R11不为3，4，5-三-甲氧基苯基。
[00244]在具体的实施方式中，R2为氢或正丁基。
[00245]在某些具体的实施方式中，卤素为氯或氟。
[00246]在其它的具体的实施方式中，R3、R4、R5和R6各自相同或不同，并且各自独立地为氢、甲基或甲氧基。在某些具体的实施方式中，R3、R4、R5和R6中的至少两个为氢。在其它某些具体的实施方式中，R3、R4、R5和R6中的至少一个为甲基或甲氧基。
[00247]在具体的实施方式中，R9为-(CH2)nOH，其中，n为2。在其它具体的实施方式中，R9为-C(＝O)R13，其中，R13为甲基。
[00248]在另一具体的实施方式中，R9和R10各自相同或不同，并且各自独立地为氢或甲基。在其它具体的实施方式中，R9和R10各自为氢。
[00249]在其它具体的实施方式中，当W为-C(R14)(R15)-时，R14和R15各自相同或不同，并且各自独立地为氢、氟、甲基、乙基、三氟甲基、-OH、-OHCH3或-NH2。在某些具体的实施方式中，R14和R15各自为氢。
[00250]在其它具体的实施方式中，Y为-CH2-、-CH(CH3)-、-CH(CH3)2-、-CHOH-、-CHF-、-CF2-或-C(＝O)-。
[00251]在其它的具体的实施方式中，R11为由烷基、-OR12、-O(CH2)nOCH3(其中，n为1-6)、链烯基、炔基、卤素、氟代烷基、苯基或-SCH3取代的苯基。在其它某些具体的实施方式中，卤素为氯。在另外的其它的具体的实施方式中，n为2。
[00252]在其它实施方式中，R11为由-OR12取代的萘次甲基，其中，R12为氢或C1-C6烷基。在其它的具体的实施方式中，R11为非必须地由C1-C6烷基取代的环己烯基；在其它具体的实施方式中，R11为三甲基环己烯基。在其它具体的实施方式中，R11为非必须地由-OR12取代的烷基，其中R12为氢或C1-C6烷基。
[00253]一个实施方式中提供了具有通式(I)结构的化合物，其中，R11为在此所限定的芳基或碳环基。
[00254]另一实施方式提供了具有通式(I)结构的化合物，其中，R11为芳基，其具有通式(II)的结构：
Figure A20088002104100611
通式(II)
[00255]其作为单独的E或Z几何异构体或者E和Z几何异构体的混合物，作为互变异构体或互变异构体的混合物，或者作为其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、N-氧化物或者药物前体，其中：
[00256]R1和R2各自相同或不同，并且各自独立地为氢或烷基；
[00257]R3、R4、R5和R6各自相同或不同，并且各自独立地为氢、卤素、-OR12、烷基或氟代烷基；
[00258]R7和R8各自相同或不同，并且各自独立地为氢或烷基；
[00259]R9为氢、烷基、碳环基或者-C(＝O)R13；
[00260]R10为氢或烷基；或者
[00261]R9和R10与和它们连接的N原子一起形成N-杂环基；
[00262]R12为氢或烷基；
[00263]R13为烷基、碳环基或芳基；
[00264]W为-C(R14)(R15)-、-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-或-N(R12)-；
[00265]Y为-C(R16)(R17)-；
[00266]R14和R15各自相同或不同，并且各自独立地为氢、卤素、烷基、氟代烷基、-OR12、-N R18R19或碳环基；或者
[00267]R14与R15形成氧代基团；
[00268]R16和R17各自相同或不同，并且各自独立地为氢、卤素、烷基、氟代烷基、-OR12、-NR18R19或碳环基；或者
[00269]R16与R17形成氧代基团；或者
[00270]R14与R16一起形成直接键以提供连接W与Y的双键；或者
[00271]R14与R16一起形成直接键，并且R15与R17一起形成直接键以提供连接W与Y的三键；以及
[00272]R18和R19各自相同或不同，并且各自独立地为氢、烷基、碳环基或-C(＝O)R13，
[00273]t为0、1、2、3、4或5；以及
[00274]R20各自相同或不同，并且各自独立地为烷基、-OR12、-SR12、链烯基、炔基、卤素、氟代烷基、芳基或芳烷基，或者
[00275]两个相邻的R20与和它们连接的两个碳原子一起形成稠合苯环。
[00276]在一个实施方式中，R9和R10各自为氢，并且该化合物具有通式(IIa)的结构：
Figure A20088002104100621
通式(IIa)
[00277]在一个实施方式中，W为-C(R14)(R15)-，并且连接-W-Y-C(R7)(R8)-为亚烷基链(alkylene chain)。因此，所述化合物具有通式(IIb)的结构：
通式(IIb)
[00278]其作为单独的E或Z几何异构体或者E和Z几何异构体的混合物，作为互变异构体或互变异构体的混合物，或者作为其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、N-氧化物或者药物前体，其中：
[00279]R1和R2各自相同或不同，并且各自独立地为氢或烷基；
[00280]R3、R4、R5和R6各自相同或不同，并且各自独立地为氢、卤素、-OR12、烷基或氟代烷基；
Figure A20088002104100631
Figure A20088002104100641
Figure A20088002104100651
Figure A20088002104100661
Figure A20088002104100671
[00281]R7和R8各自相同或不同，并且各自独立地为氢或烷基；
[00282]R12为氢或烷基；
[00283]R13为烷基、碳环基或芳基；
[00284]R14和R15各自相同或不同，并且各自独立地为氢、卤素、烷基、氟代烷基、-OR12、-NR18R19或碳环基；或者
[00285]R14与R15形成氧代基团；
[00286]R16与R17各自相同或不同，并且各自独立地为氢、卤素、烷基、氟代烷基、-OR12、-NR18R19或碳环基；或者
[00287]R16与R17形成氧代基团；或者
[00288]R18与R19各自相同或不同，并且各自独立地为氢、烷基、碳环基或-C(＝O)R13，
[00289]t为0、1、2、3、4或5；以及
[00290]R20各自相同或不同，并且各自独立地为烷基、-OR12、-SR12、链烯基、炔基、卤素、氟代烷基、芳基或芳烷基，或者
[00291]两个相邻的R20与和它们连接的两个碳原子一起形成稠合苯环。
[00292]在某些实施方式中，t为0、1、2或3，R20各自独立地为烷基、-OR12、-SR12、炔基、苯基、卤素或氟代烷基，并且R3、R4、R5和R6各自独立地为氢、烷基、-OR12、卤素或氟代烷基。
[00293]在某些实施方式中，R7、R8、R14、R15、R16和R17各自独立地为氢、卤素、烷基或-OR12，其中，R12为氢或烷基。
[00294]在某些具体的实施方式中，通式(I)、(II)、(IIa)或(IIb)的化合物具有表1所示的结构。在下表1中和在下表2-11中提供的各化合物的化合物编号也可以在此参考作为实施例的序号。所述化合物的编号对应于在此描述合成该化合物的实施例的序号。
表1
[00295]在某些实施方式中，提供了通式(IIb)的化合物，其中，t为2或3，两个相邻的R20与和它们连接的两个碳原子一起形成稠合苯环；可选地，第3个R20为烷基或-OR12；以及R3、R4、R5和R6各自独立地为氢、烷基、卤素或氟代烷基。
[00296]在其它某些实施方式中，R7、R8、R14、R15、R16和R17各自独立地为氢、卤素、烷基或-OR12。
[00297]在某些具体的实施方式中，通式(I)、(II)、(IIa)或(IIb)的化合物具有示于表2的结构。
表2
Figure A20088002104100681
Figure A20088002104100691
[00298]另一实施方式提供了具有通式(IIa)的结构的化合物，其中，W为-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-或-N(R12)-。
[00299]在某些实施方式中，t为0、1、2或3，R20各自独立地为烷基、-OR12或卤素，以及R3、R4、R5和R6各自独立地为氢、烷基或卤素。在某些具体的实施方式中，这些化合物具有示于表3中的结构。
表3
Figure A20088002104100692
[00300]另一实施方式提供了具有通式(IIa)结构的化合物，其中，W与Y通过双键连接。该实施方式的一个示例性的化合物示于表3A中：
表3A
Figure A20088002104100701
[00301]另外的实施方式提供了具有通式(II)结构的化合物，其中，R9和R10一起与和它们连接在其上的氮形成N-杂环基。在某些实施方式中，N-杂环基为吗啉基、吡咯烷基、哌啶基或哌嗪基。
[00302]在其它某些实施方式中，R1和R2各自为氢，t为0、1、2或3，R20各自独立地为烷基或卤素，并且R3、R4、R5和R6各自独立地为氢、烷基或卤素。
[00303]在某些实施方式中，W为-C(R14)(R15)-，并且连接-W-Y-C(R7)(R8)-为亚烷基链。在某些具体的实施方式中，示例性的化合物具有示于表4的结构。
表4
Figure A20088002104100702
Figure A20088002104100711
[00304]另一实施方式提供了具有通式(II)结构的化合物，其中，R9为烷基或-C(＝O)R13，其中，R13为烷基，并且R10为氢或烷基。
[00305]在某些实施方式中，R1和R2各自为氢，t为0、1、2或3，R20各自独立地为烷基或卤素，以及R3、R4、R5和R6各自独立地为氢、烷基或卤素。
[00306]在其它某些实施方式中，W为-C(R14)(R15)-，并且连接-W-Y-C(R7)(R8)-为亚烷基链。在具体的实施方式中，该化合物具有示于表5中的结构。
表5
Figure A20088002104100712
[00307]在又一实施方式中提供了具有通式(I)结构的化合物，其中，R11为如在此限定的碳环基。
[00308]在某些实施方式中，R11为5-、6-或7-元环烷基环。
[00309]在某些具体的实施方式中，R11为环己基。在该实施方式的一个示例性的化合物示于表5A中：
表5A
Figure A20088002104100721
[00310]在另一实施方式中，R11为5-、6-或7-元环烯基。
在又一实施方式中，R11为环己烯基，并且所述化合物具有通式(III)的结构：
Figure A20088002104100722
通式(III)
[00311]其作为单独的E或Z几何异构体或者E和Z几何异构体的混合物，作为互变异构体或互变异构体的混合物，或者作为其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、N-氧化物或者药物前体，其中：
[00312]R1和R2各自相同或不同，并且各自独立地为氢或烷基；
[00313]R3、R4、R5和R6各自相同或不同，并且各自独立地为氢、卤素、-OR12、烷基或氟代烷基；
[00314]R7和R8各自相同或不同，并且各自独立地为氢或烷基；
[00315]R9为氢、烷基、碳环基或者-C(＝O)R13；
[00316]R10为氢或烷基；或者
[00317]R9和R10与和它们连接的N原子一起形成N-杂环基；
[00318]R12为氢或烷基；
[00319]R13为烷基、碳环基或芳基；
[00320]W为-C(R14)(R15)-、-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-或者-N(R12)-；
[00321]Y为-C(R16)(R17)-；
[00322]R14和R15各自相同或不同，并且各自独立地为氢、卤素、烷基、氟代烷基、-OR12、-N R18R19或碳环基；或者
[00323]R14和R15形成氧代基团；
[00324]R16和R17各自相同或不同，并且各自独立地为氢、卤素、烷基、氟代烷基、-OR12、-NR18R19或碳环基；或者
[00325]R16与R17形成氧代基团；或者
[00326]R14和R16一起形成直接键以提供连接W与Y的双键；或者
[00327]R14和R16一起形成直接键，并且R15和R17一起形成直接键以提供连接W与Y的三键；以及
[00328]R18和R19各自相同或不同，并且各自独立地为氢、烷基、碳环基或-C(＝O)R13，
[00329]p为0、1、2、3、4、5、7、8或9；以及
[00330]R21各自相同或不同，并且各自独立地为烷基、-OR12、链烯基、炔基、卤素、氟代烷基或芳烷基。
[00331]在某些实施方式中，W为-C(R14)(R15)-，并且连接-W-Y-C(R7)(R8)-为亚烷基链。因此，该化合物具有通式(IIIa)的结构：
Figure A20088002104100731
通式(IIIa)
[00332]其作为单独的E或Z几何异构体或者E和Z几何异构体的混合物，作为互变异构体或互变异构体的混合物，或者作为其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、N-氧化物或者药物前体，
[00333]其中：
[00334]R1和R2各自相同或不同，并且各自独立地为氢或烷基；
[00335]R3、R4、R5和R6各自相同或不同，并且各自独立地为氢、卤素、-OR12、烷基或氟代烷基；
[00336]R7和R8各自相同或不同，并且各自独立地为氢或烷基；
[00337]R9为氢、烷基、碳环基或者-C(＝O)R13；
[00338]R10为氢或烷基；或者
[00339]R9和R10与和它们连接的N原子一起形成N-杂环基；
[00340]R12为氢或烷基；
[00341]R13为烷基、碳环基或芳基；
[00342]R14和R15各自相同或不同，并且各自独立地为氢、卤素、烷基、氟代烷基、-OR12、-N R18R19或碳环基；或者
[00343]R14与R15形成氧代基团；
[00344]R16和R17各自相同或不同，并且各自独立地为氢、卤素、烷基、氟代烷基、-OR12、-NR18R19或碳环基；或者
[00345]R16与R17形成氧代基团；或者
[00346]R14和R16一起形成直接键以提供连接W与Y的双键；或者
[00347]R14和R16一起形成直接键，并且R15和R17一起形成直接键以提供连接W与Y的三键；
[00348]R18和R19各自相同或不同，并且各自独立地为氢、烷基、碳环基或-C(＝O)R13，
[00349]p为0、1、2、3、4、5、7、8或9；以及
[00350]R21各自相同或不同，并且各自独立地为烷基、-OR12、链烯基、炔基、卤素、氟代烷基或芳烷基。
[00351]一个实施方式提供了具有通式(IIIa)结构的化合物，其中，R9和R10各自为氢。
[00352]在某些实施方式中，R1和R2各自为氢，p为1、2或3，R21各自独立地为烷基、卤素或氟代烷基，并且R3、R4、R5和R6各自独立地为氢、烷基、卤素、氟代烷基或-OR12。
[00353]在其它某些实施方式中，R7、R8、R14、R15、R16和R17各自独立地为氢、卤素、烷基、氟代烷基、-OR12或-NR18R19，其中，R12为氢或烷基，并且R18和R19各自独立地为氢或烷基。在某些具体的实施方式中，通式(I)、(III)或(IIIa)的化合物具有示于表6的结构。
表6
Figure A20088002104100741
Figure A20088002104100751
Figure A20088002104100761
Figure A20088002104100771
[00354]另一实施方式提供了具有通式(IIIa)结构的化合物，其中，R9为烷基，并且R10氢。
[00355]在某些实施方式中，R1和R2各自为氢，p为0、1、2或3，R21各自独立地为烷基、卤素或氟代烷基，并且R3、R4、R5和R6各自独立地为氢、烷基、卤素、氟代烷基或-OR12。
[00356]在某些实施方式中，R7、R8、R14、R15、R16和R17各自独立地为氢、卤素、烷基、氟代烷基或-OR12，其中，R12为氢或烷基。在某些具体的实施方式中，通式(III)和(IIIa)的化合物具有示于表7的结构。
表7
Figure A20088002104100781
[00357]另一实施方式提供了通式(IIIa)的化合物，其中，R7、R8、R16和R17各自独立地为氢、卤素、烷基、氟代烷基或-OR12，其中，R12为氢或烷基，并且R14与R15一起形成氧代基团。在某些具体的实施方式中，通式(III)和(IIIa)的化合物具有示于表8的结构。
表8
Figure A20088002104100782
[00358]又一实施方式提供了具有通式(III)结构的化合物，其中，W为-NH-或-O-。
[00359]在一个实施方式中，R1、R2、R9和R10各自为氢。
[00360]在某些实施方式中，p为0、1、2或3，R21各自独立地为烷基或卤素，并且R3、R4、R5和R6各自独立地为氢、烷基、卤素或氟代烷基。在某些实施方式中，通式(I)或(III)的化合物为示于表9的那些化合物。
表9
Figure A20088002104100791
[00361]在另一实施方式中提供了具有通式(III)结构的化合物，其中，W与Y通过双键或三键连接。
[00362]在一个实施方式中，R1、R2、R9和R10各自为氢。
[00363]在某些实施方式中，p为0、1、2或3，R21各自独立地为烷基或卤素，R3、R4、R5和R6各自独立地为氢、烷基、卤素或氟代烷基，并且R15和R17各自独立地为氢、烷基或卤素。在某些具体的实施方式中，通式(I)或(III)的化合物具有示于表10中的结构。
表10
Figure A20088002104100792
[00364]在另一实施方式中提供了具有通式(I)结构的化合物，其中，R11为烷基。
[00365]在一个实施方式中，R9和R10各自为氢。
[00366]在某些实施方式中，W为-C(R14)(R15)-，并且连接-W-Y-C(R7)(R8)-为亚烷基链。在某些实施方式中，R1、R2、R3、R4、R5和R6各自独立地为氢或烷基。
[00367]在某些具体的实施方式中，其中，R11为烷基的通式(I)的化合物具有示于表11中的结构。
表11
Figure A20088002104100793
Figure A20088002104100801
[00368]在某些具体的实施方式中，通式(A)的化合物具有示于表12中的结构。
表12
Figure A20088002104100811
定义
[00369]除非特别作出相反的说明，下面的术语具有如在说明书和所附权利要求书中所表示的含义：
[00370]除非文中另外清楚地说明，如在此和所附权利要求中所使用的单数形式“一种”、“和”以及“该(the)”包括多个涉及对象。因此，例如，所提及的”一种化合物”包括许多这种化合物，以及所提及的“该细胞”包括涉及一种或多种细胞(或许多细胞)和本领域的技术人员已知的等效物，等等。当在此使用范围来描述物理性能(例如分子量)或化学性能(例如化学式)时，范围的所有的组合或亚组合(subcombinations)及其具体的实施方式都用来包括在其中。当提及数字或数字范围时，术语“大约”指的是提及的数字或数字范围为在实验变化率范围内的近似值(或者在统计实验误差范围内)，因而数字或数字范围可以在所述数字或数字范围的1％-15％之间变化。术语“包含”(以及相关的术语，例如“包括“或者“具有”或“含有”)并不是用来排除其它某些实施方式，例如，在此描述的物质、组合物、方法或步骤的任意组合的实施方式等，可以理解为“由所述特征组成”或“基本由所述特征组成”。
[00371]“氨基”指的是-NH2基团。
[00372]“氰基”指的是-CN基团。
[00373]“硝基”指的是-NO2基团。
[00374]“氧基”指的是-O-基团。
[00375]“氧代基团”指的是＝O基团。
[00376]“肟基”指的是＝N-OH基团。
[00377]“亚氨基”指的是＝N-H基团。
[00378]“肼基”指的是＝N-NH2基团。
[00379]“硫代”指的是＝S基团。
[00380]“烷基”指的是单独由碳和氢原子组成的不包含不饱和键的直链或支链烃链基团，其具有1-15个碳原子。在某些实施方式中，烷基包含1-8个碳原子。在其它实施方式中，烷基包括1-6个碳原子。所述烷基通过单键连接在分子的其余部分上，例如，甲基(Me)、乙基(Et)、正丙基，1-甲基乙基(异丙基)、正丁基、正戊基、1，1-二甲基乙基(叔丁基)、3-甲基己基、2-甲基己基等。除非在说明书中另外特别说明，烷基非必须地由如下取代基中的一种或多种所取代：卤素、氰基、硝基、氧代基团、硫代、三甲基硅烷基、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)S(O)tRa(其中，t为1或2)、-S(O)tORa(其中，t为1或2)和-S(O)tN(Ra)2(其中，t为1或2)，其中Ra各自独立地为氢、烷基、氟代烷基、碳环基、碳环烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环烷基、杂芳基或杂芳烷基。
[00381]“链烯基”指的是单独由碳和氢原子组成的直链或支链烃链基团，其包含至少一个双键，并且具有2-12个碳原子。在某些实施方式中，链烯基包含2-8个碳原子。在其它的实施方式中，链烯基包含2-4个碳原子。该链烯基通过单键连接在分子的其余部分上，例如，乙烯基(即，乙烯基)、1-丙烯基(即，烯丙基)、1-丁烯基、1-戊烯基、1，4-戊二烯基等。除非在说明书中另外特别说明，链烯基基团非必须地由如下取代基中的一种或多种所取代：卤素、氰基、硝基、氧代基团、硫代、三甲基硅烷基、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)S(O)tRa(其中，t为1或2)、-S(O)tORa(其中，t为1或2)和-S(O)tN(Ra)2(其中，t为1或2)，其中Ra各自独立地为氢、烷基、氟代烷基、碳环基、碳环烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环烷基、杂芳基或杂芳烷基。
[00382]“炔基”指的是单独由碳和氢原子组成的直链或支链烃链基团，其包含至少一个三键，具有2-12个碳原子。在某些实施方式中，炔基包含2-8个碳原子。在其它实施方式中，炔基具有2-4个碳原子。该炔基是通过单键连接在分子的其它部分上，例如，乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基等。除非在说明书中另外特别说明，炔基非必须地由选自如下取代基中的一种或多中所取代：卤素、氰基、硝基、氧代基团、硫代、三甲基硅烷基、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)S(O)tRa(其中，t为1或2)、-S(O)tORa(其中，t为1或2)和-S(O)tN(Ra)2(其中，t为1或2)，其中Ra各自独立地为氢、烷基、氟代烷基、碳环基、碳环烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环烷基、杂芳基或杂芳烷基。
[00383]“亚烷基”或“亚烷基链”指的是将分子的其余部分连接到基团上的直链或支链二价烃链，其单独地碳和氢组成，不包含不饱和键，并且具有1-12个碳原子，例如，亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚正丁基等。该亚烷基链是通过单键连接在分子的其它部分上并通过单键连接在基团上。将亚烷基链连接到分子的其余部分上的点以及将亚烷基链连接到基团上的点可以为亚烷基链中的一个碳原子或通过链内的任意两个碳原子。除非在说明书中另外特别说明，亚烷基链非必须地由如下取代基中的一种或多种所取代：卤素、氰基、硝基、芳基、环烷基、杂环基、杂芳基、氧代基团、硫代、三甲基硅烷基、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)S(O)tRa(其中，t为1或2)、-S(O)tORa(其中，t为1或2)和-S(O)tN(Ra)2(其中，t为1或2)，其中Ra各自独立地为氢、烷基、氟代烷基、碳环基、碳环烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环烷基、杂芳基或杂芳烷基。
[00384]“亚链烯基”或“亚链烯基链”指的是将分子的其余部分连接到基团上的直链或支链的二价烃链，其单独由碳和氢组成，包含至少一个双键，并具有2-12个碳原子，例如，亚乙烯基、亚丙烯基、正丙烯基等。亚链烯基链通过双键或单键连接在分子的其余部分上，并通过双键或单键连接到基团上。将亚链烯基链连接到分子的其余部分上的点以及将亚链烯基链连接到基团上的点可以为链中的一个碳原子或任意两个碳原子。除非在说明书中另外特别说明，亚链烯基链非必须地由如下取代基中的一种或多种所取代：卤素、氰基、硝基、芳基、环烷基、杂环基、杂芳基、氧代基团、硫代、硫代、三甲基硅烷基、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)S(O)tRa(其中，t为1或2)、-S(O)tORa(其中，t为1或2)和-S(O)tN(Ra)2(其中，t为1或2)，其中Ra各自独立地为氢、烷基、氟代烷基、环烷基、环烷基烷基(cycloalkylalkyl)、芳基(非必须地由一种或多种卤素基团所取代)、芳烷基、杂环基、杂环烷基、杂芳基或杂芳烷基，并且除非另外特别说明，上述取代基各自为未取代的。
[00385]“芳基”指的是通过从环形碳原子中除去氢原子的芳香族单环或多环烃环状系统衍生的基团。芳香族单环或多环烃环状系统仅包含氢和6-18个碳原子，其中，在环状系统中至少一个环为完全不饱和的，即，其包含根据休克尔(Hückel)理论离域为(4n+2)π电子系统的环。芳基包括，但不限于如下基团：例如，苯基、芴基和萘基。除非在说明书中另外特别说明，术语“芳基”或前缀“芳-”(例如”芳烷基”)包括非必须地由独立地选自如下基团中的一种或多种取代基所取代的芳基：烷基、链烯基、炔基、卤素、氟代烷基、氰基、硝基、非必须地取代的芳基、非必须地取代的芳烷基、非必须地取代的芳烯基、非必须地取代的芳炔基、非必须地取代的碳环基、非必须地取代的碳环烷基、非必须地取代的杂环基、非必须地取代的杂环烷基、非必须地取代的杂芳基、非必须地取代的杂芳烷基、-Rb-ORa、-Rb-SRa、-Rb-OC(O)-Ra、-Rb-N(Ra)2、-Rb-C(O)Ra、-Rb-C(O)ORa、-Rb-C(O)N(Ra)2、-Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2、-Rb-N(Ra)C(O)ORa、-Rb-N(Ra)C(O)Ra、-Rb-N(Ra)S(O)tRa(其中，t为1或2)、-Rb-S(O)tORa(其中，t为1或2)以及-Rb-S(O)tN(Ra)2(其中，t为1或2)，其中，Ra各自独立地为氢、烷基、氟代烷基、环烷基、环烷基烷基(cycloalkylalkyl)、芳基(非必须地由一种或多种卤素基团取代)、芳烷基、杂环基、杂环烷基、杂芳基或杂芳烷基，Rb各自独立地为直接键，或者直链或支链亚烷基或亚链烯基链，以及Rc为直链或支链亚烷基或亚链烯基链，并且其中，除非另外声明，上述取代基各自为未取代的。
[00386]“芳烷基”指的是通式-Rc-芳基的基团，其中Rc为如上述限定的亚烷基链，例如，苄基、二苯基甲基等。如上对于亚烷基链的描述，芳烷基的亚烷基链部分被非必须地取代。如上对于芳基的描述，芳烷基的芳基部分被非必须地取代。
[00387]“芳烯基”指的是通式-Rd-芳基的基团，其中，Rd为如上所述的亚链烯基链。如上对于芳基的描述，芳烯基的芳基部分被非必须地取代。如上对于亚烯基的描述，芳烯基的亚链烯基链部分被非必须地取代。
[00388]“芳炔基”指的是通式-Re-芳基的基团，其中，Re为如上所限定的亚炔基链。如上对于芳基的描述，芳炔基的芳基部分被非必须地取代。如上对于亚炔基链的描述，芳炔基的亚炔基链部分被非必须地取代。
[00389]“碳环基”指的是单独由碳和氢原子组成的稳定的非芳香单环或多环烃基团，其包括稠合或桥环状系统，其含有3-15个碳原子。在某些实施方式中，碳环包括3-10个碳原子。在其它实施方式中，碳环基包含5-7个碳原子。碳环基通过单键连接在分子的其余部分上。碳环基是饱和的(即，仅仅包含C-C单键)或者是不饱和的(即，包含一个或多个双键或三键)。完全饱和的碳环基也称作“环烷基”。单环环烷基的实例包括，例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。不饱和的碳环基也称作“环烯基”。单环环烯基的实例包括，例如环戊烯基、环己烯基、环庚烯基和环辛烯基。多环碳环基基团包括，例如，金刚烷基、降冰片烷基(即，二环[2.2.1]庚烷基)、降冰片烯基、萘烷基、7，7-二甲基-二环[2.2.1]庚烷基等。除非在说明书中另外特别说明，术语“碳环基”包括非必须地由独立地选自如下基团中的一种或多种取代基所取代的碳环基：烷基、链烯基、炔基、卤素、氟代烷基、氧代基团、硫代、氰基、硝基、非必须地取代的芳基、非必须地取代的芳烷基、非必须地取代的芳烯基、非必须地取代的芳炔基、非必须地取代的碳环基、非必须地取代的碳环烷基、非必须地取代的杂环基、非必须地取代的杂环烷基、非必须地取代的杂芳基、非必须地取代的杂芳烷基、-Rb-ORa、-Rb-SRa、-Rb-OC(O)-Ra、-Rb-N(Ra)2、-Rb-C(O)Ra、-Rb-C(O)ORa、-Rb-C(O)N(Ra)2、-Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2、-Rb-N(Ra)C(O)ORa、-Rb-N(Ra)C(O)Ra、-Rb-N(Ra)S(O)tRa(其中，t为1或2)、-Rb-S(O)tORa(其中，t为1或2)和-Rb-S(O)tN(Ra)2(其中，t为1为2)，其中，Ra各自独立地为氢、烷基、氟代烷基、环烷基、环烷基烷基(cycloalkylalkyl)、芳基、芳烷基、杂环基、杂环烷基、杂芳基或杂芳烷基，Rb各自独立地为直接键或者直链或支链亚烷基或亚链烯基链，以及Rc为直链或支链亚烷基或亚链烯基链，并且除非另外声明，上述取代基各自为未取代的。
[00390]“碳环烷基”指的是通式-Rc-碳环基的基团，其中，Rc为如上所限定的亚烷基链。所述亚烷基链和碳环基如上所定义被非必须地取代。
[00391]“卤素”指的是溴、氯、氟或碘。
[00392]“氟代烷基”指的是烷基基团，如上所限定，即被一个或多个氟基所取代，如上所限定，例如，三氟甲基、二氟甲基、2，2，2-三氟乙基、1-氟甲基-2-氟乙基等。如上对于烷基的定义，氟代烷基的烷基部分被非必须地取代。
[00393]“杂环基”指的是包含2-12个碳原子和选自氮、氧和硫中的1-6个杂原子的稳定的3至18-元非芳香性环基。除非在说明书中另外特别说明，所述杂环基为单环、双环、三环或四环系统，其包括稠合或桥环系统。在杂环基中的杂原子被非必须地氧化。如果存在一个或多个氮原子，被非必须地季胺化。所述杂环基为部分或者全部饱和的。所述杂环基通过环上的任意一个原子连接在分子的其余部分上。这种杂环基的实例包括，但不限于，二氧戊环基、噻吩基[1，3]二噻烷基、十氢异喹啉基、咪唑啉基、咪唑烷基、异噻唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、2-氧哌啶基、2-氧吡咯烷基、噁唑烷基、哌啶基、哌嗪基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、吡唑烷基、奎宁环基、噻唑烷基、四氢呋喃基、三噻烷基、四氢吡喃基、硫吗啉基(thiomorpholinyl)、硫吗啉基(thiamorpholinyl)、1-氧-硫吗啉基和1，1-二氧-硫吗啉基。除非在说明书中另外特别说明，术语“杂环基”包括非必须地被选自如下基团中的一种或多种取代基所取代的如上所限定的杂环基：烷基、链烯基、炔基、卤素、氟代烷基、氧代基团、硫代(硫基)、氰基、硝基、非必须地取代的芳基、非必须地取代的芳烷基、非必须地取代的芳烯基、非必须地取代的芳炔基、非必须地取代的碳环基、非必须地取代的碳环烷基、非必须地取代的杂环基、非必须地取代的杂环烷基、非必须地取代的杂芳基、非必须地取代的杂芳烷基、-Rb-ORa、-Rb-SRa、-Rb-OC(O)-Ra、-Rb-N(Ra)2、-Rb-C(O)Ra、-Rb-C(O)ORa、-Rb-C(O)N(Ra)2、-Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2、-Rb-N(Ra)C(O)ORa、-Rb-N(Ra)C(O)Ra、-Rb-N(Ra)S(O)tRa(其中，t为1或2)、-Rb-S(O)tORa(其中，t为1或2)和-Rb-S(O)tN(Ra)2(其中，t为1为2)，其中，Ra各自独立地为氢、烷基、氟代烷基、环烷基、环烷基烷基(cycloalkylalkyl)、芳基、芳烷基、杂环基、杂环烷基、杂芳基或杂芳烷基，Rb各自独立地为直接键或者直链或支链亚烷基或亚链烯基链，并且Rc为直链或支链亚烷基或亚链烯基链，并且除非另外声明，上述取代基各自为未取代的。
[00394]“N-杂环基”指的是包含至少一个氮的如上所限定的杂环基，其中杂环基连接到分子的其余部分上的点是杂环基中的氮原子。如上对于杂环基的描述，N-杂环基被非必须地取代。这些N-杂环基基团的实例包括，但不限于，吗啉基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑啉基和咪唑烷基。
[00395]“杂环烷基”指的是通式-Rc-杂环基的基团，其中，Rc为如上所限定的亚烷基链。如果杂环基为含氮的杂环基，所述杂环基在氮原子上连接到烷基基团上。如上对于亚烷基链的定义，杂环烷基的亚烷基链被非必须地取代。如上对于杂环基的定义，杂环烷基基团的杂环基部分被非必须地取代。
[00396]“杂芳基”指的是由3-至18-元芳香环基团所衍生的基团，其包含2-17个碳原子和选自氮、氧和硫中的1-6个杂原子。在这里使用的，杂芳基为单环、双环、三环或四环环状系统，其中，环状系统中的至少一个为完全不饱和的，即，其包含根据休克尔理论离域为(4n+2)π-电子系统的环。杂芳基包括稠合或桥环系统。杂芳基基团中的杂原子非必须地被氧化。如果存在一个或多个氮原子，则非必须地被季胺化。杂芳基通过环上任意原子连接到分子的其他部分上。杂芳基的实例包括，但不限于，氮杂基(azepineyl)、吖啶基、苯并咪唑基、苯并吲哚基、1，3-苯并间二氧杂环戊烯基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并[d]噻唑基、苯并苯噻二唑基、苯并[b][1，4]二氧杂庚三烯、苯并[b][1，4]噁嗪基、1，4-苯并二噁烷基、苯并萘并呋喃基、苯并噁唑基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并二氧杂环己烯基、苯并吡喃基、苯并吡喃酮基、苯并呋喃基、苯并呋喃酮基、苯并噻吩基(苯并噻吩基)、苯并噻吩并[3，2-d]嘧啶基、苯并三唑基、苯并[4，6]咪唑并[1，2-a]吡啶基、咔唑基、噌啉基、环戊[d]嘧啶基、6，7-二氢-5H-环戊[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶基、5，6-二氢苯并[h]喹唑啉基、5，6-二氢苯并[h]噌啉基、6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚[1，2-c]哒嗪、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、呋喃基、呋喃酮基、氟[3，2-c]吡啶基、5，6，7，8，9，10-六氢环辛[d]嘧啶基、5，6，7，8，9，10-六氢环辛[d]哒嗪基、5，6，7，8，9，10-六氢环辛[d]吡啶基、异噻唑基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、吲唑基、异吲哚基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、异喹啉基、吲嗪基、异噁唑基、5，8-亚甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉基、二氮杂萘基、1，6-二氮杂萘酮基(1，6-naphthyridinonyl)、噁二唑基、2-氧氮杂基、噁唑基、氧杂环丙烷基、5，6，6a，7，8，9，10，10a-八氢苯并[h]喹唑啉基、1-苯基-1H-吡咯基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、吡咯基、吡唑基、吡唑并[3，4-d]嘧啶基、吡啶基、吡啶并[3，2-d]嘧啶基、吡啶并[3，4-d]嘧啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吡咯基、喹唑啉基、喹噁啉基、喹啉基、异喹啉基、四氢喹啉基、5，6，7，8-四氢喹唑啉基、5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶基、6，7，8，9-四氢-5H-环庚[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶基、5，6，7，8-四氢吡啶并[4，5-c]哒嗪基、噻唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、三嗪基、噻吩并[2，3-d]嘧啶基、噻吩并[3，2-d]嘧啶基、噻吩并[2，3-c]吡啶基和噻吩基(即，噻吩基)。除非在说明书中另外特别说明，术语“杂芳基”包括非必须地被选自如下基团中的一种或多种取代基所取代的如上所限定的杂芳基基团：烷基、链烯基、炔基、卤素、氟代烷基、卤代链烯基、卤代炔基、氧代基团、硫代(硫基)、氰基、硝基、非必须地取代的芳基、非必须地取代的芳烷基、非必须地取代的芳烯基、非必须地取代的芳炔基、非必须地取代的碳环基、非必须地取代的碳环烷基、非必须地取代的杂环基、非必须地取代的杂环烷基、非必须地取代的杂芳基、非必须地取代的杂芳烷基、-Rb-ORa、-Rb-SRa、-Rb-OC(O)-Ra、-Rb-N(Ra)2、-Rb-C(O)Ra、-Rb-C(O)ORa、-Rb-C(O)N(Ra)2、-Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2、-Rb-N(Ra)C(O)ORa、-Rb-N(Ra)C(O)Ra、-Rb-N(Ra)S(O)tRa(其中，t为1或2)、-Rb-S(O)tORa(其中，t为1或2)和-Rb-S(O)tN(Ra)2(其中，t为1为2)，其中，Ra各自独立地为氢、烷基、氟代烷基、环烷基、环烷基烷基(cycloalkylalkyl)、芳基、芳烷基、杂环基、杂环烷基、杂芳基或杂芳烷基，其中，Rb各自独立地为直接键或者直链或支链亚烷基或亚链烯基链，以及Rc为直链或支链亚烷基或亚链烯基链，并且除非另外声明，上述取代基各自为未取代的。
[00397]“N-杂芳基”指的是包含至少一个氮原子的如上所限定的杂芳基基团，并且其中，杂芳基基团与分子的其余部分连接的点为杂芳基基团中的氮原子。如上对于杂芳基的定义，N-杂芳基基团被非必须地取代。
[00398]“杂芳烷基”指的是通式-Rc-杂芳基基团，其中，Rc为如上所限定的亚烷基链。如果所述杂芳基为含氮杂芳基，则该杂芳基在氮原子处连接到烷基上。如上对于亚烷基链的定义，杂芳烷基基团的亚烷基链被非必须地取代。如上对于杂芳基基团的定义，杂芳烷基基团的杂芳基部分被非必须地取代。
[00399]所述化合物或者它们药学上可接受的盐可以包含一个或多个非对称中心，因而可以引起对映异构体、非对映体和其它立体异构体形式，其根据绝对立体化学可以定义为对于氨基酸的(R)-或(S)-或者(D)-或(L)-。当在此描述的化合物包含烯烃双键或其它几何非对称中心时，且除非特别说明，化合物意欲包括E和Z几何异构体(例如顺式或反式)。同样地，也意欲包括所有可能的异构体和它们外消旋且光学纯形式，以及所有互变异构体形式。
[00400]“立体异构体”指的是由相同的原子通过相同的键键合组成的，但具有不同的三维结构的化合物，它们是不可相互转换的。因此认为各种立体异构体及其混合物包括“对映异构体”，所述对映异构体指的是分子为彼此的非重叠镜像的两个立体异构体。
[00401]“互变异构体”指的是分子上一个原子的质子转移到相同分子的另一个原子上。在此出现的化合物可以以互变异构体存在。互变异构体为通过氢原子的迁移可以相互转化的化合物，其伴随有单键和相邻双键的转化。在可能存在互变异构化的溶液中，将存在互变异构体的化学平衡。互变异构体的确切的比率依赖于多个因素，包括温度、溶剂和pH。互变异构体对的一些实例包括：
Figure A20088002104100871
[00402]
[00403]“非必须的”或“非必须地”指的是在其后描述的活动或情况会发生或者不会发生，以及该描述包括当活动或情况发生的情形和不发生的情形。例如，“非必须地取代的芳基”指的是芳基被取代或不被取代，并且该描述同时包括被取代的芳基和没有被取代的芳基。
[00404]“药学上可接受的盐”同时包括酸和碱加成盐。在此描述的任意一种苯乙烯基衍生化合物的药学上可接受的盐包括任意的和所有的药学上合适的盐形式。在此描述的化合物的优选药学上可接受的盐为药学上可接受的酸加成盐和药学上可接受的碱加成盐。
[00405]“药学上可接受的酸加成盐”指的是保留了生物有效性和游离碱性能的那些盐，其不为生物制品，否则是不合需求的，并且其是用无机酸(例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、氢碘酸、氢氟酸、亚磷酸等)形成的。也包括用有机酸(例如脂肪族单羧酸和二羧酸、苯基取代的链烷酸、羟基链烷酸、链烷二酸、芳香酸、脂肪族和芳香族磺酸等，以及包括例如醋酸、三氟醋酸、丙酸、羟乙酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、丁二酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等)形成的盐。示例性的盐包括硫酸盐、焦硫酸盐、重硫酸盐、亚硫酸盐、重亚硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、磷酸单氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、醋酸盐、三氟醋酸盐、丙酸盐、辛酸盐、异丁酸盐、草酸盐、丙二酸盐、丁二酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、延胡索酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、苯基醋酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐等。同样可行的是氨基酸的盐，例如精氨酸盐、葡糖酸盐和半乳糖醛酸盐(参见，例如，Berge S.M et al.，“Pharmaceutical Salts，”Journal of Pharmaceutical Science，66：1-19(1997)，在此将其全部引入作为参考)。根据本领域的技术人员所熟知的方法和技术，碱化合物的酸加成盐可以通过使游离碱形式与足够量的所需酸接触以制备盐。
[00406]“药理学上可接受的碱加成盐”指的是保留生物有效性和游离酸性能的那些盐，其不为生物制品，否则是不合需要的。这些盐是通过向游离酸中加入无机碱或有机碱制备的。药学上可接受的碱加成盐可以用金属或胺来形成，例如碱金属和碱土金属或有机胺。源于无机碱的盐包括，但不限于，钠、钾、锂、铵、钙、镁、铁、锌、铜、锰、铝盐等。源于有机碱的盐包括，但不限于，伯胺、仲胺和叔胺；取代的胺(包括自然发生取代的胺)；环胺和碱离子交换树脂的盐，例如，异丙基胺、三甲基胺、二乙基胺、三乙基胺、三丙基胺、乙醇胺、二乙醇胺、2-二甲基氨基乙醇、2-二乙基氨基乙醇、二环己基胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、N，N-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、海巴明(hydrabamine)、胆碱、甜菜碱、乙二胺、亚乙基二苯胺、N-甲基还原葡糖胺、葡糖胺、甲基还原葡糖胺、可可碱(theobromine)、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶、聚胺树脂等。参见Berge et al.，supra。
[00407]“非类视黄醇化合物”指的是不属于类视黄醇的任何化合物。类视黄醇指的是具有含有三甲基环己烯基环和以极性末端基团封端的多烯链的二萜主链的化合物。类视黄醇的实例包括视黄醛及衍生的亚胺/酰肼/肟、视黄醇及任意的衍生酯、视黄基胺及任意的衍生酰胺、视黄酸及任意衍生酯或酰胺。非类视黄醇化合物可以包括非必需的内环基(though notrequire an internal cyclic group)(例如，芳香基)。非类视黄醇化合物可以包括非必需的苯乙烯基。
[00408]“药物前体”指的是在生理条件下或通过溶剂分解转化为在此描述的生物活性化合物的化合物。因此，术语”药物前体”指的是药学上可接受的生物活性化合物的前体。当施用给个体时，药物前体可以是无活性的，但是在体内转化为活性化合物，例如，通过水解。所述药物前体化合物通常具有在哺乳动物体内溶解性、组织相容性或延迟释放的优点(参见，例如，Bundgard，H.，Design of Prodrugs(1985)，pp.7-9，21-24(Elsevier，Amsterdam))。
[00409]在Higuchi，T.，等人的”Pro-drugs as Novel Delivery Systems，”A.C.S.SymposiumSeries，Vol.14和Bioreversible Carriers in Drug Design，ed.Edward B.Roche，AmericanPharmaceutical Association and Pergamon Press，1987中均提供了药物前体的论述，在此将其全部引入作为参考。
[00410]在这里使用的“治疗”或“医治”或“缓解”或“改善”可以互换使用。这些术语指的是包括但不限于治疗效果和/或预防效果的获得有益的或所需的结果的方法。治疗效果指的是使正在治疗的潜在紊乱消除或改善。同样地，治疗效果是通过与潜在紊乱相关的一种或多种生理特征的消除或改善来实现的，从而在个体身上观察到病情的改善，即使个体仍然在遭受潜在紊乱的折磨。至于预防效果，可以将所述组合物施药给具有发展成特定疾病风险的个体，或者施药给显示疾病的一种或多种生理学特征的个体，即使还没有对该疾病作出诊断。
[00411]术语“药物前体”也是指包括共价键合的载体，当将这种药物前体施药用哺乳动物受验对象时，其在体内释放活性化合物。在此所述的活性化合物的药物前体可以通过如下方式来改性存在于活性化合物中的官能团而而制备：以常规操作或者在体内将变体分离为母体活性化合物。药物前体包括其中将羟基、氨基或巯基连接到如下所述的任意基团上的化合物，所述的任意基团在将活性化合物的药物前体施用给哺乳动物受验对象时，分别分离形成游离羟基、游离氨基或游离巯基。药物前体的实例包括，但不限于活性化合物中的醇或胺官能团的乙酸酯、甲酸酯和苯甲酸酯衍生物等。
苯乙烯基衍生化合物的制备
[00412]一般而言，在这里描述的反应中所使用的化合物是根据本领域的技术人员熟知的有机合成技术制备的，是从市售的化学药品和/或从在化学文献中描述的化合物开始制备的。“市售的化学药品”是从可靠的商业渠道得到的，包括Acros Organics(匹兹堡PA)、AldrichChemical(密尔沃基WI，包括Sigma Chemical和Fluka)、Apin Chemicals Ltd.(Milton Park英国)、Avocado Research(兰开夏，英国)、BDH Inc.(多伦多，加拿大)、Bionet(康瓦耳，英国)、Chemservice Inc.(West Chester PA)、Crescent Chemical Co.(Hauppauge NY)、Eastman OrganicChemicals、Eastman Kodak Company(罗切斯特，纽约)、Fisher Scientific Co.(匹兹堡，PA)、Fisons Chemicals(Leicestershire UK)、Frontier Scientific(Logan UT)、ICN Biomedicals，Inc.(Costa Mesa CA)、Key Organics(康瓦耳，英国)、Lancaster Synthesis(Windham NH)、MaybridgeChemical Co.Ltd.(康瓦耳，英国)、Parish Chemical Co.(Orem UT)、Pfaltz & Bauer，Inc.(Waterbury CN)、Polyorganix(休斯顿，德克萨斯)、Pierce Chemical Co.(罗克福德，美国伊利诺斯州)、Riedel de Haen AG(汉诺威，德国)、Spectrum Quality Product，Inc.(New Brunswick，NJ)、TCI America(波特兰，俄勒冈州)、Trans World Chemicals，Inc.(Rockville MD)和WakoChemicals USA，Inc.(Richmond VA)。
[00413]通过各种参考书和数据库确认本领域技术人员已知的方法。详述制备在此所述的化合物的有用的反应试剂的合成方法或给出作为参考的描述制备方法的文章的合适的参考书和专题论文包括，例如，“Synthetic Organic Chemistry”，John Wiley & Sons，Inc.，纽约；S.R.Sandler et al.，“Organic Functional Group Preparations”2nd Ed.，Academic Press，纽约，1983；H.O.House，“Modern Synthetic Reactions”，2nd Ed.，W.A.Benjamin，Inc.Menlo Park，加利福利亚，1972；T.L.Gilchrist，“Heterocyclic Chemistry”，2nd Ed.，John Wiley & Sons，纽约，1992；J.March，“Advanced Organic Chemistry：Reactions，Mechanisms and Structure”，4th Ed.，Wiley-Interscience，纽约，1992。详述制备在此所述的化合物的有用的反应试剂的合成方法或给出作为参考的描述制备方法的文章的其它合适的参考书和专题论文包括，例如Fuhrhop，J.和Penzlin G.“Organic Synthesis：Concepts，Methods，Starting Materials”，Second，Revised andEnlarged Edition(1994)John Wiley & Sons ISBN：3-527-29074-5；Hoffman，R.V.“OrganicChemistry，An Intermediate Text”(1996)Oxford University Press，ISBN 0-19-509618-5；Larock，R.C.“Comprehensive Organic Transformations：A Guide to Functional Group Preparations”2nd Edition(1999)Wiley-VCH，ISBN：0-471-19031-4；March，J.“Advanced Organic Chemistry：Reactions，Mechanisms，and Structure”4th Edition(1992)John Wiley & Sons，ISBN：0-471-60180-2；Otera，J.(editor)“Modern Carbonyl Chemistry”(2000)Wiley-VCH，ISBN：3-527-29871-1；Patai，S.“Patai′s 1992 Guide to the Chemistry of Functional Groups”(1992)Interscience ISBN：0-471-93022-9；Quin，L.D et al.，“A Guide to OrganophosphorusChemistry”(2000)Wiley-Interscience，ISBN：0-471-31824-8；Solomons，T.W.G.“OrganicChemistry”7th Edition(2000)John Wiley & Sons，ISBN：0-471-19095-0；Stowell，J.C.，“Intermediate Organic Chemistry”2nd Edition(1993)Wiley-Interscience，ISBN：0-471-57456-2；“Industrial Organic Chemicals：Starting Materials and Intermediates：An Ullmann′sEncyclopedia”(1999)John Wiley & Sons，ISBN：3-527-29645-X，8 volume；“OrganicReactions”(1942-2000)John Wiley & Sons，55 volumes；和“Chemistry of FunctionalGroups”John Wiley & Sons，73 volume。
[00414]具体的或类似的反应物也可以通过美国化学会的化学摘要服务(ChemicalAbstract Service of the American Chemical Society)提供的已知化学药品索引进行确认，在大多数公共图书馆和大学图书馆中可以获得这项服务，也可以通过在线数据库获得这项服务(美国化学会，华盛顿，D.C.，可以获得更多信息)。已知的但商业目录上没有出售的化学药品可以通过专门订制化学药品的机构制备，其中，许多标准的化学药品订制机构(例如，上面列出的那些)提供了专门订制合成服务。参考P.H.Stahl & C.G.Wermuth“Handbook ofPharmaceutical Salts”，Verlag Helvetica Chimica Acta，Zurich，2002来制备和选择在这里描述的苯乙烯基衍生化合物的药物盐。
[00415]一般而言，在此公开的化合物可以以包括形成烯烃和形成侧链的逐步方式制备。
[00416]在某些实施方式中，可以首先形成烯烃中间体，其形成了苯乙烯基核心结构的前体。接着可以将作为在此公开的化合物的连接的前体和含氮的部分的侧链部分附着在烯烃中间体上。
[00417]在其它实施方式中，在此公开的化合物可以通过如下步骤制备：首先制备具有适当侧链的苯基中间体，接着通过形成烯烃以提供苯乙烯基核心结构。
[00418]下面的方法将举例说明多种制备烯烃中间体和侧链部分的合成路径。本领域的技术人员将意识到，可以将形成烯烃的方法与形成侧链的方法相结合以提供在此公开的化合物。例如，方法A可以与方法K、方法K和U、方法K和L、方法K和AB、方法T和L、方法R、方法S、方法J、方法E、方法R和U等中的任意方法结合。同理，方法C可以与方法J结合。
烯烃的形成
[00419]下面的方法A-I描述了多种形成成烯烃的方法。
[00420]更具体地，方法A举例说明了在维蒂希反应(Wittig reaction)中形成烯烃中间体(A-3)。根据反应的次序，Ar可以为已经附着在侧链部分的苯基衍生化合物，或者Ar可以包含反应性基团(适当地被保护)，该反应性基团在形成烯烃步骤后，将与侧链部分偶联。
[00421]根据方法A，鏻内鎓盐试剂(或“维蒂希试剂”)(A-1)可以偶联到苯甲醛或酮衍生物(A-2)上以在碱的存在下提供烯烃中间体(A-3)。所得的A-3几何结构取决于内鎓盐试剂的反应性。基于三苯基鏻的内鎓盐试剂(R为苯基)通常产生主要为(E)或反式-苯乙烯；然而，基于三烷基鏻的内鎓盐试剂(R为烷基)产生主要为(Z)或顺式-苯乙烯。E或Z立体异构体可以通过，例如，色谱法或其它本领域已知的方法分离。
[00422]根据本领域内已知的方法可以制备内鎓盐试剂(A-1)。例如，R11-CH2OH在三苯基膦氢溴化物的存在下可以转化为相应的内鎓盐试剂(A-1)。苯甲醛或酮衍生物(A-2)可以市售购得或可以通过本领域内已知的方法制备。
[00423]烯烃中间体(A-3)也可以通过偶联源自Ar基团(A-4)的鏻内鎓盐试剂与源自R11(A-5)的醛或烯酮制备。例如，所述内鎓盐试剂(A-4)可以由苄基醇制备，然而(A-5)可以通过本领域内已知的方法制备，或者可以从供应商购买得到。
方法A
Figure A20088002104100921
[00424]除了使用磷内鎓盐代替鏻内鎓盐之外，方法AE显示了类似方法A的维蒂希反应的偶联反应。磷内鎓盐在碱的存在下可以偶联到醛或酮上(维蒂希-霍纳-埃蒙斯反应(Wittig-Horner-Emmous reaction))。
方法AE
Figure A20088002104100922
R″为烷基或苯基
[00425]此外，可以使用消去反应形成烯烃键。方法B-D举例说明了多种形成醇前体的方法，该醇前体在酸性条件下可以进行醇脱水以制备烯烃键。Ar基团通常用金属(例如，Li)活化以促进醇的形成。也可以用格氏试剂代替金属。
[00426]如在上述与方法A相关的描述，在方法B-D各方法中的醇前体也可以通过使用金属活化的R11基团和用羰基或环丙基衍生的Ar基团制备。
方法B
Figure A20088002104100923
方法C
Figure A20088002104100931
方法D
Figure A20088002104100932
[00427]方法E-G举例说明了使烯烃或活化的烯烃在钯(0)催化剂的存在下直接与芳基卤化物偶联。在某些实施方式中，正如在本领域内所公知的，所述烯烃可以通过过渡金属(例如，Zn或Sn)或硼酸(例如，铃木反应)活化。例如，芳基的卤素取代基可以为溴或碘。
[00428]适合用于偶联反应的钯催化剂为本领域的技术人员所已知的。例如，示例性的钯(0)催化剂包括四(三苯基膦)钯(0)[Pd(PPh3)4]和四(三(邻甲苯基膦)钯(0)、四(二甲基苯基膦)钯(0)、四(三对甲氧基苯基膦)钯(0)等。应该理解到也可以使用钯(II)盐，其原位产生钯(0)催化剂。例如，合适的钯(II)盐包括二醋酸钯[Pd(OAc)2]、双(三苯基膦)-二醋酸钯等。
方法E
Figure A20088002104100933
方法F
Figure A20088002104100934
方法G
[00429]烯烃中间体也可以从炔加成/加氢反应中得到。根据反应条件(顺式或反式加成)，可以形成顺式或反式构型。
[00430]方法H举例说明了顺式加成，即，氢都是从炔分子的同一侧加成的，这导致顺式烯烃构型。通常可以在催化剂(例如，碳上的Pd或铂)的存在下使用氢气进行顺式加成。
方法H
Figure A20088002104100941
[00431]方法I举例说明了反式加成，即，加成试剂加成到炔分子的相对侧上，导致反式烯烃构型。例如，加成试剂可以为氢化铝试剂、锂/NH3试剂等。
方法I
Figure A20088002104100942
侧链的形成和改性
[00432]下面的方法J-T和AA-AD描述了侧链形成和改性的多种方法。
[00433]一般而言，适当取代的苯基衍生物可以偶联到一系列的侧链上，其可以进一步被改性以提供在此公开的化合物的最终的连接和含氮部分。
[00434]方法J阐述了在钯(0)催化剂的存在下芳基卤化物与烯丙醇偶联。烯丙醇的最终的醇基已经同时被氧化为醛基，其可以被进一步还原成胺(-NR9R10)。
方法J
Figure A20088002104100943
[00435]方法K阐述了芳基醛或芳基酮与包含至少一个α-氢的腈试剂之间的醛醇缩合反应。所得的缩合中间产物可以进一步被还原为胺(-NR9R10)。
方法K
[00436]方法AA显示了酰化反应形成基于酮的连接。本领域的技术人员将认识到R′基团可以包含可以被进一步改性的官能团。
方法AA
[00437]方法R显示了环氧化物试剂的开环反应形成3-碳侧链连接。
方法R
Figure A20088002104100952
[00438]方法S显示了基于Sonogashira反应形成三键连接。通常使用钯(0)催化剂与碱结合以使芳基卤化物与乙炔衍生物偶联。如下所述，R′可以进一步被改性。
方法S
Figure A20088002104100953
[00439]方法T显示了基于Heck反应形成双键连接。通常使用钯(0)催化剂与碱结合以使芳基卤化物与乙烯基衍生物偶联。如下所述，R′可以进一步被改性。
方法T
[00440]方法M-P阐述了通过杂原子连接侧链部分。方法M显示了侧链前体(R′OH)在消去H2O分子的缩合反应中通过氧原子连接到芳基衍生物上。R′可以包括官能团，该官能团可以被进一步被改性以制备在此公开的化合物的连接和含氮部分。
方法M
Figure A20088002104100955
[00441]方法N显示了提供硫连接原子的类似的偶联反应。方法O阐述了硫连接原子的氧化步骤根据氧化程度提供-S(O)-或-S(O)2-。
方法N
Figure A20088002104100961
方法O
Figure A20088002104100962
[00442]方法P显示了形成包含酰胺的连接，其中苯胺衍生物与羧酸衍生物偶联。该羧酸衍生物可以被活化以促进酰胺的形成。例如，合适的活化剂包括1，3-二环己基碳二亚胺(DCC)、1，1′-羰二咪唑(CDI)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸化物(EDCL)、苯并三唑-1-基-氧-三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐(BOP)和1，3-二异丙基碳二亚胺(DICD)。
方法P
Figure A20088002104100963
[00443]在连接后，可以进一步改性侧链部分以提供在此公开的化合物的最终的连接和末端含氮部分。下面的方法阐述了通过还原、氧化、亲核或亲电子取代、氟化、酰化等利用或改性侧链部分的多种合成路径。因此，可以合成多种连接。
[00444]方法L阐述了其中羧酸转化为胺的氨基化过程。通常，羧酸(或酯)可以首先被还原为伯醇，然后其通过甲磺酰化(mesylate)、卤化物、叠氮化物、邻苯二甲酰亚胺或Mitsunobu反应等可以转化为胺。例如，合适的还原试剂包括硼氢化钠(NaBH4)、氰基硼氢化钠(NaBH3CN)、三乙酰氧基硼氢化钠(NaBH(OCOCH3)3)、氢化锂铝(LiAlH4)等。如图所示，通过本领域内已知的方法可以进一步将所得的胺官能化。
方法L
Figure A20088002104100964
[00445]根据如下所阐述的方法可以进行其它或可选的改性。
方法Q
Figure A20088002104100971
方法U
方法V
Figure A20088002104100973
方法W
Figure A20088002104100974
方法X
方法Y
Figure A20088002104100976
方法Z
Figure A20088002104100977
方法AB
方法AC
Figure A20088002104100982
方法AD
Figure A20088002104100983
方法AE
Figure A20088002104100984
[00446]反应式I阐述了制备在此公开的化合物的一个实施例的完整合成方法。
反应式I
Figure A20088002104100985
R为烷基或苯基     X为卤素
Figure A20088002104100991
[00447]在方案I中，首先形成了烯烃中间体，接着偶联至侧链部分。通过还原反应进一步改性侧链部分使得在此公开的化合物具有亚丙基连接和末端氨基。根据本领域已知的方法，其它含氮部分可以进一步源于末端氨基。
[00448]然而，本领域的技术人员应该理解到可以改变反应的次序。因而，在其它实施方式中，如反应式II所示，首先连接侧链附着，而后形成烯烃。
反应式II
Figure A20088002104100992
[00449]除了常用的反应方案和上述公开的方法外，本发明也提供了其它示例性的反应方案以阐述在此公开的任意的化合物的制备方法。
眼科疾病和其它紊乱的治疗
[00450]具有在此描述的具体化合物的结构的苯乙烯基衍生化合物可以用于治疗眼科疾病或其它紊乱。主题化合物中一种或多种的可以抑制视觉周期中的一步或多步，例如，通过抑制或阻止视觉周期的反顺异构酶也包括视觉周期的反顺同分异构水解酶(trans-cisisomero hydrolase)的功能性活动。在此描述的化合物可以抑制、阻止或者以某种方式干扰视觉周期中的异构化步骤。在特定的实施方式中，所述化合物抑制全反式视黄基酯的异构化；在某些实施方式中，全反式视黄基酯为全反式-视黄醇的脂肪酸酯，并且该化合物抑制全反式-视黄醇向11-顺式-视黄醇的异构化。该化合物可以粘附至异构酶上、或者以某种程度与异构酶相互作用，并抑制至少一个视觉周期内的异构酶活性，异构酶在此和在本领域内也可称作视黄醛异构酶或同分异构水解酶(isomerohydrolase)。该化合物可以阻止或抑制全反式-视黄基酯底物粘附至异构酶上。可选地，或此外，该化合物可以粘附至催化部位或异构酶的区域，从而，抑制酶对全反式-视黄基酯底物异构化的催化能力。一般而言，认为至少一种催化全反式-视黄基酯的异构化的异构酶位于RPE细胞的细胞质中。
[00451]正如在此所述和在本领域内所知，可以在体外进行测定化合物对异构化过程的效果的方法(Stecher et al.，J Biol Chem 274：8577-85(1999)；另也可参见Golczak et al.，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 102：8162-67(2005))。从动物(例如，牛、猪、人)分离的视网膜色素上皮细胞(RPE)微粒体膜可以用作异构酶源。苯乙烯基衍生化合物抑制异构酶的能力也可以通过鼠类体内异构酶测定来测试。已知强光对眼睛的短暂曝光(视色素的“光漂白”或简单的“漂白”)会使视网膜中的几乎所有的11-顺式-视黄醛光致异构化。在漂白后11-顺式-视黄醛的恢复可以用来评估在体内异构酶的活性(参见，例如，Maeda et al.，J.Neurochem 85：944-956(2003)；Van Hooser et al.，J Biol Chem 277：19173-82，2002)。可以进行如前述的视网膜电流图(ERG)记录(electroretinographic(ERG)recording)(Haeseleer et al.，Nat.Neurosci.7：1079-87(2004)；Sugitomo et al.，J.Toxicol.Sci.22 Suppl 2：315-25(1997)；Keating et al.，DocumentaOphthalmologica 100：77-92(2000))。也可参见Deigne et al.，Science，244：968-971(1989)；Gollapalli et al.，Biochim Biophys Acta.1651：93-101(2003)；Parish et al.，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 95：14609-13(1998)；Radu et al.，Proc Natl Acad Sci USA 101：5928-33(2004))。在某些实施方式中，用于治疗那些患有这里所述的任意一种眼科疾病紊乱和或视网膜疾病或紊乱的个体或者具有患上述疾病的风险的个体的化合物具有IC50水平(异构酶活性的50％被抑制时的化合物浓度；其由在此所述的或者本领域内所公知的异构酶测试中所测定)小于大约1μM；在其它实施方式中，测定的IC50水平小于大约10nM；在其它实施方式中，测定的IC50水平小于大约50nM；在某一其它实施方式中，测定的IC50水平小于大约100nM；在其它某些实施方式中，测定的IC50水平小于大约10μM；在其它实施方式中，测定的IC50水平小于大约50μM；在其它某些实施方式中，测定的IC50水平小于大约100μM或大约500μM；在其它实施方式中，测定的IC50水平在大约1μM至10μM之间；在其它实施方式中，测定的IC50水平在大约1nM至10nM之间。当给个体施药时，一种或多种本发明的化合物显示出大约5mg/kg的ED50值，5mg/kg以下的值是通过抑制导致产生11-顺式视黄醇的异构酶反应确定的。在一些实施方式中，当施药给个体时，本发明的化合物具有大约1mg/kg的ED50值。在其它实施方式中，当施药给个体时，本发明的化合物具有大约0.1mg/kg的ED50值。可以在将化合物或其药物组合物施药给个体约2小时、4小时、6小时、8小时或更长时间后测量ED50值。在此描述的化合物可用于治疗患有眼科疾病或紊乱(例如年龄相关的黄斑变性或斯塔加特氏黄斑营养不良)的个体。在一个实施方式中，在此描述的化合物可以抑制(即，防止、减少、减缓、消除或最小化)眼睛中脂褐质色素和脂褐质有关的和/或相关的分子的积聚。在另一实施方式中，所述化合物可以抑制(即，阻止、减少、减缓、消除或最小化)N-亚视黄基-N-视黄基乙醇胺(A2E)在眼睛中的积聚。所述眼科疾病可能，至少部分地由于眼睛中的脂褐质色素的积聚和/或A2E的积聚导致。因此，在某些实施方式中，提供了抑制或阻止脂褐质色素和/或A2E在个体眼睛中的积聚的方法。这些方法包括给个体施用包含药学上可接受的或合适的赋形剂(即，药学上可接受的或合适的载体)和在此详细描述的苯乙烯基衍生化合物的组合物。
[00452]致盲的视网膜疾病进展与视网膜色素上皮(RPE)细胞中的脂褐质色素积聚有关，所述疾病包括年龄相关的黄斑变性(De Laey et al.，Retina 15：399-406(1995))。脂褐质微粒为自体荧光(autofluorescent)的溶酶体的残余体(也称作老年斑)。脂褐质的主要荧光物质为A2E(发橙色光的荧光基团)，其是全反式视黄醛与磷脂酰乙醇胺(2∶1比率)形成的带正电的希夫碱缩合产物(参见，例如，Eldred et al.，Nature 361：724-6(1993)；另参见Sparrow，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 100：4353-54(2003))。人们认为，很多不被吸收的脂褐质色素起源于感光细胞；由于RPE陷入感光细胞每天排出的膜状碎屑中，在RPE中发生沉积。人们认为这种化合物的形成没有经过任何酶的催化，而是A2E通过自发的循环反应形成的。此外，A2E具有一旦形成就不会被酶降解的吡啶双类视黄醇(pyridinium bisretinoid)结构。因而，脂褐质和A2E随着人的眼睛的老化而积聚，而且它们也在称作斯塔加特氏病的黄斑变性幼态形式(juvenileform)和几种其它的先天性的视网膜营养不良的个体眼睛中积聚。
[00453]A2E可以通过不同的机制导致视网膜损害。在低浓度时，A2E抑制在溶酶体中正常的蛋白水解作用(Holz et al.，Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.40：737-43(1999))。在高浓度下，足够的浓度下，A2E可以起到溶解细胞膜的带正电的溶酶体洗涤剂的作用，并可以改变溶酶体的功能，从线粒体中释放出凋亡前体蛋白，并最终消灭RPE细胞(参见，例如，Eldred etal.，supra；Sparrow et al.，Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.40：2988-95(1999)；Holz et al.，supra；Finneman et al.，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 99：3842-347(2002)；Suter et al.，J.Biol.Chem.275：39625-30(2000))。A2E为光敏毒性的并且引起蓝光导致的RPE细胞凋亡(参见，例如，Sparrow et al.，Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.43：1222-27(2002))。当在蓝光下曝光时，形成了损害细胞大分子(包括DNA)的A2E的光氧化产物(例如，环氧化物)(Sparrow et al.，J.Biol.Chem.278(20)：18207-13(2003))。A2E自己产生的单线态氧与A2E反应在碳-碳双键上生成环氧化物(Sparrow et al.，supra)。通过光致激发的A2E的氧活性种的产生导致细胞的氧化损伤，这通常会导致细胞死亡。已经有人描述了通过抑制A2E的直接前体全反式-视黄醛的生物合成阻止A2E形成的间接方法(参见美国专利申请公开第2003/0032078号)。然而，其中描述方法的有用性受到限制，因为全反式视黄醛的产生是视觉周期的重要组成部分。描述的其它疗法包括通过使用超氧化物歧化酶拟态中和由氧化种引起的损伤(参见，例如，美国专利申请公开第2004/0116403号)和用与带负电的磷脂抑制视网膜细胞中的A2E引起的细胞色素C氧化酶(参见，例如美国专利申请公开第2003/0050283号)。
[00454]在此描述的苯乙烯基衍生化合物可以用于防止、降低、抑制或减少RPE中A2E及A2E相关的和/或衍生的分子的积聚(即，沉积)。不限于理论，由于RPE对保持感光细胞的完整性十分关键，防止、降低或抑制对RPE的损害可以抑制视网膜神经细胞，特别是感光细胞的变性(增强细胞的存活率或提高细胞活力)。特别地束缚或与A2E、A2E-相关的和/或衍生的分子相互作用或影响A2E形成和积聚的化合物也可以降低、抑制、防止或减少一种或多种导致视网膜神经细胞(包括感光细胞)损伤、死亡或神经变性，或者以某种方式降低视网膜神经细胞活力的A2E、A2E-相关的和/或衍生的分子的毒性作用。这些毒性作用包括凋亡的诱导、单线态氧的自体产生和氧活性种的产生；单线态氧的自体产生形成引起DNA损伤的A2E-环氧化物，从而使细胞DNA损伤并导致细胞损伤；溶解细胞膜；改变溶酶体的功能；和影响从线粒体中释放凋亡前体蛋白。
[00455]在其它实施方式中，在此描述的化合物可以用于治疗其它眼科疾病或紊乱，例如，青光眼、视网膜脱落、视锥-视杆营养不良、出血性或高血压性视网膜病、色素性视网膜炎、视神经病、炎性视网膜病、增殖性玻璃体视网膜病变、先天性视网膜营养不良、视神经的损伤(例如物理损伤、过度曝光损伤或激光)、遗传的视神经病变、由于毒剂或由不良的药物反应或维生素缺乏导致的神经病变、Sorsby眼底营养不良、眼葡萄膜炎、与阿尔茨海默氏病相关的视网膜紊乱；与多发性硬化症相关的视网膜紊乱、与病毒性感染(巨细胞病毒或单纯疱疹病毒)相关的视网膜紊乱、与帕金森病相关的视网膜紊乱、与AIDS相关的视网膜紊乱或其它形式的进行性视网膜萎缩或变性。在其它具体的实施方式中，疾病或紊乱还包括由机械损伤、化学或药物引起的损伤、热损伤、辐射损伤、光损伤、激光损伤导致。所述的主题化合物用于治疗遗传性或非遗传性视网膜营养不良。这些方法也用于防止由于环境因素导致的眼部损伤，例如光引起的氧化性视网膜损伤、激光导致的视网膜损伤、“光炸弹损伤”或“光炫目”，包括但不限于近视的屈光不正(参见例如Quinn GE et al.，Nature1999；399：113-114；Zadnik K et al.，Nature 2000；404：143-144；Gwiazda J et al.Nature 2000；404：144)。
[00456]在其它的实施方式中，这里提供了使用任意一种或多种在此描述的苯乙烯基衍生化合物(其子结构和在此列举的具体的苯乙烯基化合物)抑制在视网膜中形成新生血管(包括但不限于新生血管性青光眼)。在某些其它的实施方式中，提供了使用在此描述的化合物降低视网膜缺氧的方法。这些方法包括以施药给个体的确需要的，所施用的药物组合物包含药学上可接受的或合适的赋形剂(即，药学上可接受或合适的载体)和在这里详细描述的苯乙烯基衍生化合物(包括具有在此提出的结构的化合物、其子结构和在此列举的具体的苯乙烯基化合物)。
[00457]仅仅通过解释的方式不限于任何理论，以及如在此的进一步详细的描述，暗适应杆光感受器导致非常高新陈代谢需求(即，能量消耗(ATP消耗)和氧气消耗)。导致的缺氧可以导致和/或加剧视网膜变性，这种变性在视网膜脉管系统已经受损伤的情况下可能恶化，所述的视网膜变性包括但不限于，例如糖尿病性视网膜病、黄斑水肿、糖尿病性黄斑病变、视网膜血管阻塞(其包括视网膜静脉闭塞和视网膜动脉闭塞)、早产儿视网膜病、缺血再灌注相关的视网膜损伤和湿型年龄相关的黄斑变性(AMD)。此外，视网膜变性和缺氧可以导致形成新生血管，其反过来可能使视网膜变性的程度恶化。可以施用在这里描述的调整视觉周期的苯乙烯基衍生化合物以防止、抑制和/或延迟杆感光细胞的暗适应，并且可以因而降低新陈代谢的需求，因此降低了缺氧并抑制了形成新生血管。
[00458]在这种背景下，氧是保持哺乳动物的视网膜功能的关键代谢产物，并且视网膜缺氧可能是许多具有局部缺血要件的视网膜疾病和紊乱的因素。在大部分具有二维管联接供应给视网膜的哺乳动物(包括人)中，视网膜内部的氧合作用是通过视网膜内的微脉管系统实现的，与向RPE和光感受器供氧的脉络膜毛细管层相比，其是稀疏的。不同的维管联结供应网络穿过视网膜的厚度产生不均匀的氧张力(Cringle et al.，Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.43：1922-27(2002))。穿过视网膜层的氧的起伏现象与不同的毛细血管密度和各种视网膜神经元和神经胶质的耗氧量差异有关。
[00459]局部的氧张力通过调节一系列包括例如血管内皮生长因子(VEGF)的血管活性物质可以显著地影响视网膜及其微脉管系统。(参见，例如Werdichet al.，Exp.Eye Res.79：623(2004)；Arden et al.，Br.J.Ophthalmol.89：764(2005))。人们认为杆光感受器具有体内任何细胞的最高的代谢率(参见，例如，Arden et al.，supra)。在暗适应的过程中，所述杆光感受器通过具有伴随挤出钠离子和水的cGMP门控性钙通道恢复了它们高细胞质钙浓度。与光适应(即，明适应)条件相比，钠从细胞中的溢出为ATP依赖性过程，使得在暗适应(即，暗适应)条件中视网膜神经元消耗大约5倍多的氧。因而，在光感器在典型的暗适应过程中，在暗适应的视网膜中高代谢需求导致氧浓度的局部显著降低(Ahmed et al.，Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.34：516(1993))。
[00460]不受限于任何理论，在患有疾病或紊乱(例如，视网膜中央静脉阻塞，其中视网膜脉管系统已经受到损伤)的个体的视网膜中的视网膜缺氧进一步加剧。缺氧的加剧导致容易影响视力、形成视网膜新生血管。形成新生血管是形成红细胞在其中灌注的新的、功能性的微血管网络，并且形成新生血管是典型的视网膜变性紊乱，这些紊乱包括，但不限于，糖尿病性视网膜病、早产儿视网膜病、湿型AMD和视网膜中央静脉阻塞。防止或抑制杆感光细胞的暗适应，从而降低能量的消耗和氧气的消耗(即，降低新陈代谢的需求)，可以抑制或减缓视网膜变性，和/或可以促进包括杆感光细胞和视网膜色素上皮(RPE)细胞的视网膜细胞的再生，并且可以降低缺氧并可以抑制形成新生血管。
[00461]这里描述了抑制(即，以生物学上或统计学上显著的方式降低、防止、减缓或延缓)视网膜细胞(包括在此描述的视网膜神经细胞和RPE细胞)的变性和/或降低(即，以生物学上或统计学上显著的方式防止或减缓、抑制、消除)视网膜局部缺血的方法。这里也提供了抑制(即，以生物学上或统计学上显著的方式降低、防止、减缓或延缓)眼睛中，特别是视网膜中形成新生血管的方法。这些方法包括在可以防止、抑制或延缓视网膜中的杆感光细胞的暗适应的条件和时间的情况下用至少一种在这里描述的苯乙烯基衍生化合物与视网膜接触，从而与视网膜细胞(包括视网膜神经细胞，例如杆感光细胞和RPE细胞)接触，所述的苯乙烯基衍生化合物抑制至少一个视觉周期内的反-顺异构酶(可以包括抑制全反式-视黄基酯的异构化)。如在此的进一步详细描述，在特别的实施方式中，与视网膜接触的化合物与视网膜中的RPE细胞的异构酶或酶络合物(enzymatic complex)相互作用，并抑制、阻挡，或者以某种方式干扰异构酶的催化活性。因此，全反式-视黄基酯的异构化被抑制或降低了。可以施用至少一种苯乙烯基衍生化合物(或包含至少一种化合物的组合物)给已经发展和已经形成为眼科疾病或紊乱的个体，或那些具有患有眼科疾病或紊乱风险的个体，或者显示出例如形成新生血管或视网膜局部缺血紊乱或者具有显示出这些紊乱风险的个体。
[00462]在这种背景下，视觉周期(也称作类视黄醇循环)指的是酶系列和发生在在眼睛中的光感受器和视网膜色素上皮(RPE)细胞中的11-顺式和全反式形式的视黄醇/视黄醛之间的光介导转化。在脊椎动物的感光细胞中，光子引起11-顺式-亚视黄基生色团向与视觉视蛋白受体配对的全反式-亚视黄基的异构化。这种光致异构化引起视蛋白的构象变化，依次，引发称作光转导(phototransduction)的生物链反应(Filipek et al.，Annu.Rev.Physiol.65 851-79(2003))。在吸收光和11-顺式-视黄醛向全反式视黄醛的光致异构化之后，视觉生色团的再生是使光感受器恢复至其暗适应状态的关键步骤。视色素的再生需要生色团返转化为11-顺式-构象(参见McBee et al.，Prog.Retin Eye Res.20：469-52(2001))。从视蛋白中释放出生色团并在光感受器中其被视黄醇脱氢酶还原。产物全反式-视黄醇以不溶性的脂肪酸酯的形式以已知视网膜体的亚细胞结构陷入相邻的视网膜色素上皮(RPE)中(Imanishi et al.，J.Cell Biol.164：373-78(2004))。
[00463]在杆状受体细胞的视觉周期中，视色素分子内的11-顺式-视黄醛生色团(称作视紫质)吸收光的光子并异构化成全反式构型，因而激活光转导串联。视紫质为G蛋白偶联受体(GPCR)，其是由七个通过细胞外和细胞质环相互连接的跨膜的螺旋组成的。当全反式形式的类视黄醇仍然共价地连接在色素分子上时，该色素称作变视紫质，其存在不同的形式(例如，变视紫质I和变视紫质II)。接着所述全反式类视黄醇被水解，并且视色素为脱辅蛋白质、视蛋白的形式，其在本领域内和在此也称作脱辅基视紫质。这种全反式类视黄醇被传输或者陪伴离开感光细胞并穿过细胞外间隙至RPE细胞中，其中类视黄醇转化为11-顺式异构体。类视黄醇在RPE与感光细胞之间的移动被认为是在各种细胞类型中通过不同的陪伴多肽实现的。参见Lamb et al.，Progress in Retinal and Eye Research 23：307-80(2004)。
[00464]在存在光的条件下，视紫质在三种形式(视紫质、变视紫质和脱辅基视紫质)间不停的转变。当大部分的视色素是以视紫质的形式(即，与11-顺式视黄醛连接)时，杆感光细胞为“暗适应”状态。当视色素大部分为变视紫质形式(即，与全反式视黄醛连接)时，感光细胞的状态称作“光适应”，以及当视色素为脱辅基视紫质(或视蛋白)并且没有束缚的生色团时，感光细胞的状态称作“视紫质缺失”。感光细胞的所述三种状态各自具有不同的能量需求，并且消耗不同量的ATP和氧。在暗适应状态下，视紫质对开放的阳离子通道不具有调节的效果，导致阳离子(Na+/K+和Ca2+)的流入。为了在暗状态的情况下使这些阳离子在细胞中保持适当的浓度，感光细胞通过依赖ATP的泵(ATP-dependent pump)积极地向细胞外传输阳离子。因而维持这种“暗电流”需要大量的能量，从而导致高代谢需求。在光适应状态下，变视紫质引起导致GMP水解的酶串联过程，依次，关闭了感光细胞膜中的阳离子特殊通道。在视紫质缺失状态，生色团从变视紫质水解以形成脱辅蛋白质、视蛋白(脱辅基视紫质)，其部分地调节了阳离子通道，使得杆感光细胞显示比暗适应状态下的光感受体减弱的电流，导致适当的代谢需求降低。
[00465]在正常光的条件下，在暗适应状态下的杆光感受体的发生机率较低，一般为，2％以下，并且，该细胞主要在光适应或视紫质缺失状态，与在暗适应状态下的细胞相比，其将总体上导致相对低的新陈代谢需求。然而，在晚上，不存在光适应和由于在RPE细胞中的“暗”视觉周期持续地工作，将用11-顺式-视黄醛补充杆感光细胞，暗适应的光感受体状态的出现的相对发生率显著增加。这种杆光感受体的暗适应的转移导致新陈代谢需求的增加(也就是，增加了ATP和氧的消耗)，最终导致视网膜缺氧及其后续的引发血管发生。因而，大多数的缺血性损伤发生在暗态，例如在晚上睡觉时。
[00466]不限于任何理论，在“暗”的视觉周期内的医疗介入可以防止视网膜缺氧和由暗适应下的杆感光细胞的高代谢活性引发形成新生血管。仅举一个例子，通过施用在此描述的任意一种化合物(其为异构酶抑制剂)改变“暗”视觉周期，可以减少或消灭视紫质(即，11-顺式视黄醛束缚)，从而防止或抑制杆光感受体的暗适应。依次可以降低视网膜代谢需求，降低夜间视网膜局部缺血和形成新生血管的风险，而因此抑制或减缓视网膜变性。
[00467]在一个实施方式中，，至少一种在这里描述的化合物(其亚结构和在这里列举的具体的苯乙烯基化合物)以统计学上或生物学上显著的方式例如阻止、减缓、抑制、或以某种方式减弱视觉周期异构酶的催化活性，其可以防止、抑制或延缓杆感光细胞的暗适应，从而抑制(即，以统计学上或生物学上显著的方式减缓、消除、防止、延缓病情发展，或者减少)眼睛中的视网膜的视网膜细胞的变性(或提高视网膜细胞的存活率)。在另一实施方式中，所述苯乙烯基衍生化合物可以防止或抑制杆感光细胞的暗适应，从而降低了局部缺血(即，以统计学上或生物学上以显著的方式减少、防止、抑制、减缓局部缺血的发展)。在又一实施方式中，在此描述的任意一种苯乙烯基化合物可以防止杆感光细胞的暗适应，从而抑制眼睛中的视网膜形成新生血管。因此，这里提供了在足以防止、抑制或延缓杆感光细胞的暗适应的条件和时间的情况下抑制视网膜细胞变性、抑制个体的眼睛中的视网膜形成新生血管和减少个体眼睛中局部缺血的方法，其中，这些方法包括施用至少一种这里描述的苯乙烯基化合物。因而这些方法和组合物用于治疗眼科疾病或紊乱，其包括但不限于糖尿病性黄斑病变、糖尿病性斑丘疹病、视网膜血管阻塞、早产儿视网膜病或缺血再灌注相关的视网膜损伤。
[00468]这里描述的苯乙烯基化合物(其亚结构和这里列举的具体的苯乙烯基化合物)可以防止(即，延缓、减缓、抑制或降低)视色素生色团的恢复，其可以防止或抑制或延缓视黄醛的形成，并且可以增加视黄基酯的浓度，其扰乱视觉周期，抑制视紫质的再生，并且其防止、减缓、延缓或抑制杆感光细胞的暗适应。在某些实施方式中，当在所述化合物的存在下杆感光细胞的暗适应被阻止时，就基本防止了暗适应，并且与在没有药物的情况下的视紫质缺失或光适应的细胞的数量或百分率相比，视紫质缺失或光适应的杆感光细胞的数量或百分率增加。因此，在某些实施方式中，当杆感光细胞的暗适应被阻止时(即，基本被阻止)，仅仅至少2％的杆感光细胞为暗适应，这类似于在正常光照条件下，在暗适应状态下的细胞的数量或百分率。在其它实施方式中，在施用所述药物后，至少5-10％、10-20％、20-30％、30-40％、40-50％、50-60％或60-70％的杆感光细胞为暗适应。在其它实施方式中，所述化合物起到延迟暗适应的作用，并且与没有该化合物存在下的杆感光细胞的暗适应相比，在该化合物的存在下，杆光感受体的暗适应可以延迟30分钟、1小时、2小时、3小时或4小时。通过对比，当施用苯乙烯基化合物以使得该化合物在光适应的条件下有效地抑制底物的异构化时，该化合物是以使暗适应的杆感光细胞为百分率最小化的方式施用的，例如，仅仅2％、5％、10％、20％或25％的杆光感受体为暗适应(参见，例如，美国专利申请公开第2006/0069078号；专利申请第PCT/US2007/002330号)。
[00469]在至少一种苯乙烯基化合物存在的视网膜中，至少部分地，通过防止视黄醛的形成、降低视黄醛的浓度和/或增加视黄基酯的浓度，在杆感光细胞中的视紫质的再生被抑制或者再生的速率降低了(即，以统计学上或生物学上显著的方式抑制、降低或减少)。为了测定杆感光细胞的视紫质的再生的浓度，在使化合物与视网膜接触前(即，施用药物前)可以测定视紫质再生浓度(其也称作第一浓度)。在经过使化合物与视网膜和视网膜中的细胞相互作用足够长的时间后(即，在施用所述化合物之后)，可以测定视紫质的再生浓度(其可以称作第二浓度)。与第一浓度相比，第二浓度的降低表明所述化合物抑制了视紫质的再生。可以在每次施药后或在任意次施药后测量视紫质产生的浓度，在整个治疗方案中的进展表现为所述药物抑制视紫质再生的效果。
[00470]在某些实施方式中，在此所述需要治疗的个体可能患有导致或引起视网膜中杆光感受体再生视紫质能力减弱的疾病或紊乱。例如，抑制视紫质再生(降低视紫质再生的速率)可以表征患有糖尿病个体。除了在施用在此描述的苯乙烯基化合物之前和之后测定糖尿病个体的视紫质再生浓度外，所述化合物的效果也可以通过如下比较表现出来：比较在施用所述化合物的第一个体(或者第一组或多个个体)与患有糖尿病但没有施用药物的第二个体(第二组或多个个体)的视紫质再生的抑制效果。
[00471]在其它的实施方式中，提供了防止或抑制视网膜的杆感光细胞(或者多种杆感光细胞)暗适应的方法，其包括在充分使得药物于存在与视网膜细胞(例如RPE细胞)中的异构酶之间相互作用的条件和时间下使视网膜与至少一种在此描述的苯乙烯基化合物(其子结构和在这里列举的具体的苯乙烯基化合物)接触。可以测定在所述化合物存在下的杆感光细胞中的11-顺式-视黄醛的第一浓度，并与在没有所述化合物的情况下杆感光细胞中11-顺式-视黄醛的第二浓度相比较。当11-顺式-视黄醛的第一浓度小于11-顺式-视黄醛的第二浓度时表明防止或抑制了杆感光细胞的暗适应。
[00472]抑制视紫质的再生也可以包括与在没有所述化合物的情况下(即，在施用药物之前)存在于RPE细胞中的11-顺式-视黄基酯的浓度相比，在化合物存在下提高了存在于RPE细胞中的11-顺式-视黄基酯的浓度。可以使用双光子成像技术(two-photon imaging technique)观察和分析RPE的视网膜体结构，其结构被认为是用来存储视黄基酯(参见，例如，Imanishiet al.，J.Cell Biol.164：373-83(2004)，Epub 2004 January 26)。可以在施用所述化合物之前测定视黄基酯的第一浓度，以及可以在第一次施药后或随后任意次施药后测定视黄基酯的第二浓度，其中，与第一浓度相比，第二浓度的增加表明所述化合物抑制视紫质的再生。
[00473]根据本领域常用的方法采用梯度HPLC分析视黄基酯(参见，例如，Mata et al.，Neuron 36：69-80(2002)；Trevino et al.J.Exp.Biol.208：4151-57(2005))。为了测量11-顺式和全反式视黄醛，在等度HPLC(参见，例如，Trevino et al.，supra)分析之前可以使用通过甲醛法(参见，例如，Suzuki et al.，Vis.Res.28：1061-70(1988)；Okajima and Pepperberg，Exp.Eye Res.65：331-40(1997))或通过羟胺法(参见，例如，Groenendijk et al.，Biochim.Biophys.Acta.617：430-38(1980))萃取类视黄醇。可以使用分光光度计检测类视黄醇(参见，例如，Maeda etal.，J.Neurochem.85：944-956(2003)；Van Hooser et al.，J.Biol.Chem.277：19173-82(2002))。
[00474]在这里描述的治疗眼科疾病或紊乱、抑制视网膜细胞变性(或提高视网膜细胞存活率)、抑制形成新生血管以及降低视网膜的局部缺血、防止或抑制视网膜中杆感光细胞的暗适应的方法的实施方式中包括增加感光细胞中的脱辅基视紫质(又称视蛋白)的浓度。视色素的总浓度接近视紫质和脱辅基视紫质的总量，并且总浓度保持恒定。因此，防止、延缓或抑制杆感光细胞的暗适应可以改变脱辅基视紫质与视紫质的比率。在特别的实施方式中，与没有施用药物(例如，施用药物之前)的比率相比，通过施用在这里描述的苯乙烯基化合物防止、延缓或抑制暗适应可以提高脱辅基视紫质浓度与视紫质浓度的比率。脱辅基视紫质与视紫质的比率的增加(即，统计学上或生物学上的显著增加)表明视紫质缺失的杆感光细胞的百分率或数目是增加的，以及暗适应的杆感光细胞的百分率或数目是减少的。可以测定在整个治疗过程中测定从脱辅基视紫质与视紫质比率以检测药物的效果。
[00475]对化合物防止、延缓或抑制杆感光细胞暗适应能力的测定和表征，可以从动物模型研究中测定。可以在施用药物之前测定视紫质的浓度和脱辅基视紫质与视紫质的比率(其可以分别称作第一浓度或第一比率)，并接着在第一次或随后任意次施药后测定视紫质的浓度和脱辅基视紫质与视紫质的比率(其可以分别称作第二浓度或第二比率)以测定或证明脱辅基视紫质的浓度大于没有施用药物的动物的视网膜中的脱辅基视紫质的浓度。可以根据本领域内常用和在这里提供的方法测定杆感光细胞中的视紫质的浓度(参见，例如，实施例114)。
[00476]这里也提供了抑制(降低、减缓、防止)变性和提高视黄醛神经细胞的存活率(或延长细胞活力)的方法，其包括给个体施用包含药学上可接受的载体和在这里描述的苯乙烯基化合物(包括具有在这里所述的任意一种结构、其子结构的化合物和这里列举的具体的苯乙烯基化合物)的组合物。视网膜神经细胞包括感光细胞、双极细胞、水平细胞、神经节细胞和无长突细胞。在另一实施方式中，提供了提高发育成熟视网膜细胞(例如RPE细胞和米勒细胞(Müiler glial cell))存活率或抑制其变性的方法。在另一实施方式中，提供了防止或抑制个体眼睛的光感受体的变性的方法或者提供使个体的眼睛的光感受体功能恢复的方法，包括给个体施用包含如在此所述的苯乙烯基衍生化合物和药学上接受的载体(例如赋形剂或辅料)的组合物。这些方法包括给个体施用药学上可接受的赋形剂和在此所述的苯乙烯基衍生化合物，所述化合物包括具有任意一种在这里所述的结构或在这里所述的子结构的化合物。不限于理论，这里所述的化合物可以抑制眼睛中的类视黄醇循环的异构化步骤和/或可以减慢类视黄醇循环的生色团的量。
[00477]眼科疾病，至少部分地由眼睛中脂褐质色素积聚和/或由N-亚视黄基-N-视黄基乙醇胺(A2E)的积聚引起。因此，在某些实施方式中，提供了抑制或防止个体眼睛中的脂褐质色素和/或A2E的积聚的方法。这些方法包括给个体施用药学上可接受的载体和在此详细描述的苯乙烯基化合物的组合物，所述化合物包括具有在这里所述的结构或其子结构的化合物。
[00478]可以将苯乙烯基化合物施用给在眼睛中含有过量的类视黄醇(例如，过量的11-顺式-视黄醇或11-顺式-视黄醛)、过量的在全反式-视黄醛循环中的类视黄醇废物或中间体等的个体。在施用这里描述的任意一种化合物的过程中或之后，可以使用在此描述的和在本领域内常用的方法测定个体的一种或多种内源性的类视黄醇是否改变(以统计学上或生理学上显著的方式增加或减少)。如在此更加详细地描述，由蛋白质视蛋白和视黄醛(类视黄醇形式)组成的视紫质位于眼睛感光细胞的细胞膜中，并催化视觉中唯一的光敏感光步骤。所述11-顺式-视黄醛生色团位于蛋白质的囊中，并且当吸收光时异构化成全反式视黄醛。视黄醛的异构化导致视紫质形状的改变，这引起导致一连串通过视神经传递至大脑的神经冲动的反应。
[00479]例如，在美国专利申请公开第2005/0159662号(其公开的内容在此全部引入作为参考)中公开了测定脊椎动物的眼睛内源性的类视黄醇浓度以及这种类视黄醇过量或不足的方法。测定个体的内源性类视黄醇的浓度(其有利于测量这种类视黄醇的浓度是否高于正常范围)的其它方法包括例如通过个体的生物样品的类视黄醇高压液相色谱(HPLC)分析。例如可以从个体的生物样品(血液样品(包括血清和血浆))测定类视黄醇浓度。生物样品也可以包括玻璃体液、房水、眼内液、视网膜下积液或眼泪。
[00480]例如，可以从个体身上得到血液样品，并且通过正相高压液相色谱(HPLC)(例如，用HP1100 HPLC和Beckman，Ultrasphere-Si，4.6mm×250mm柱子，使用10％乙酸乙酯/90％己烷，流速1.4ml/min)分离和分析样品中的不同类视黄醇化合物和一种或多种类视黄醇化合物的浓度。例如，可以使用二极管阵列检测器和HP Chemstation A.03.03软件在325nm处检测类视黄醇。例如，通过将样品中的类视黄醇的特征(即，定性，例如特定化合物的确定，以及定量，例如特定化合物的各自的浓度)与正常人的样品相比较，可以测定过量的类视黄醇。熟悉这种检测和技术的本领域的技术人员将容易理解包括适当的控制。
[00481]如在此所述，增加的或过量的内源性类视黄醇(例如，11-顺式-视黄醇或11-顺式-视黄醛)指的是内源性类视黄醇的浓度高于在相同种群的幼小的脊椎动物的健康眼睛中检测的浓度。施用苯乙烯基衍生化合物以及减少或消除内源性类视黄醇的需求。在某些实施方式中，可以比较在给个体施用任意一次剂量或多次剂量的药物之前或之后内源性类视黄醇的浓度以测定药物对个体体内的内源性类视黄醇浓度的影响。
[00482]在另一实施方式中，在这里描述的治疗眼科疾病或紊乱、抑制形成新生血管和减少视网膜的局部缺血的方法包括施用至少一种这里描述的化合物，因此导致代谢需求降低，其包括导致杆感光细胞中ATP消耗和氧消耗的降低。如在此所述，暗适应杆感光细胞的ATP和氧消耗大于光适应或视紫质缺失的杆感光细胞的ATP和氧消耗；因此，与暗适应的杆感光细胞(例如在施药或与药物接触之前的细胞或者那些没有暴露于药物的细胞)相比，以所述的方法使用药物可以防止、抑制或延迟暗适应而降低杆感光细胞的ATP消耗。
[00483]在这里描述的可以防止或抑制杆感光细胞暗适应的方法因而可以减少视网膜的缺氧(即，以统计学或生物学上显著的方式减少)。例如，在开始治疗之前，也就是说，在第一次施用所述化合物(或包含所述化合物的组合物，如在此所述)之前，可以测定缺氧的等级(第一等级)。在第一施药和/或任意的第二次或后续的施药之后测定缺氧的等级(例如，第二等级)以检测或表征在整个治疗方案中的缺氧。与在开始施药之前的缺氧等级相比，第二(或任意的后续的)缺氧等级的降低(减少)表明所述化合物和治疗方案防止了杆感光细胞的暗适应，并可以用于治疗眼科疾病和紊乱。氧的消耗、视网膜的氧合作用和/或视网膜的缺氧可以使用本领域常用的方法测定。例如，视网膜的氧合作用可以通过测量视网膜的黄素蛋白的荧光测定(参见美国专利第4,569,354号)。另一示例性的方法为视网膜血氧定量法，其是测量靠近视神经盘的视网膜的大血管的血液的氧饱和度。这种方法可以用于确认和测定在可以探测的视网膜血管结构变化之前的视网膜缺氧的程度。
[00484]在这里描述的需要一种或多种方法治疗的个体可以为已经显现眼科疾病或紊乱症候或具有患有眼科疾病或紊乱风险的人或者可以为非人的灵长类或其他动物(即，兽医用途)。非人的灵长类和其他动物的例子包括但不限于农场动物、宠物和动物园动物(例如，马、奶牛、水牛、骆马、山羊、兔子、猫、狗、黑猩猩、猩猩、大猩猩、猴子、大象、熊、大型猫科动物等)。
[00485]视网膜细胞
[00486]眼腈的视网膜是一层纤薄、精致的神经组织。视网膜的主要界标是在眼睛后极部的中央区和眼睛前部的周边视网膜。视网膜在后极区附近是最厚的，并在周边附近变薄。中央区位于视网膜后部，包含凹和小凹，而且在灵长类动物中，包含黄斑。小凹包含视锥细胞密度最大的区域，因此它具有视网膜上最敏锐的视觉。小凹包含在凹内，凹是在黄斑内。
[00487]视网膜的周边或前部增加了视野。周边视网膜沿眼睛赤道向前方延伸，且分为四个区：近周边(最后部)、中周边、远周边、和锯齿缘(最前部)。锯齿缘指的是视网膜的末端。
[00488]在本领域中所理解的和在此处所使用的术语神经元(或神经细胞)表示从神经上皮细胞前体中产生的细胞。成熟的神经元(即完全分化的细胞)显示几项具体的抗原标记。按功能可将神经元分为三组：(1)传入神经元(或感觉神经元)，其传送信息到大脑用以意识知觉和运动协调部分；(2)运动神经元，其将指令传递到肌肉和腺体；及(3)中间神经元，其负责局部环路；和(4)投射中间神经元，其将信息从大脑的一个区域传递到另一个区域，因此具有长的轴突。中间神经元处理大脑的具体子区域内的信息，并具有相对较短的轴突。一个神经元一般有四个规定的区域：细胞体(胞体)；轴突；树突；和突触前末梢。树突主要负责从其他神经细胞传入信息。轴突负载着从细胞体发起的到其他神经元或效应器官的电信号。在突触前末梢，神经元传送信息到另一个细胞(突触后细胞)，其可能是另一个神经元、肌肉细胞或分泌细胞。
[00489]视网膜是由几种类型的神经细胞组成。如本文所述，可用此方法在体外培养的视网膜神经细胞的类型包括感光细胞、神经节细胞、和中间神经元，如，双极细胞，水平细胞和无长突细胞。感光细胞是专门感光的神经细胞，包括两大类，视杆细胞和视锥细胞。视杆细胞涉及暗适应或弱光下的视觉，而光适应或亮光下的视觉是由于三原色色素存在的视锥细胞引起的。许多神经变性疾病会导致失明，如年龄相关的黄斑变性、遗传性黄斑营养不良、色素性视网膜炎等，影响感光细胞。
[00490]从他们的细胞体延伸，感光细胞形态上有两个不同的区域，内节和外节。外节在感光细胞细胞体最远端，包含将入射光能量转换成电脉冲(光转导)的圆盘状结构。外节由非常细小和脆弱的纤毛附到内节。外节的大小和形状呈杆状和锥状的不同并且由在视网膜中的位置所决定。参见Hogan，″Retina″in Histology of the Human Eye：an Atlas and TextBook(Hogan et al.(eds).WB Saunders；Philadelphia，PA(1971))；Eye and Orbit，8th Ed.，Bronet al.，(Chapman and Hall，1997)。
[00491]神经节细胞是将信息从视网膜中间神经元(包括水平细胞、双极细胞、无长突细胞)传递到大脑的输出神经元。双极细胞根据其形态命名，并从感光细胞接受输入，与无长突细胞连接，并将输出呈放射状地发送到神经节细胞。无长突细胞具有平行于视网膜平面的突起，并典型的抑制向神经节细胞输出。无长突细胞常常再细分为神经递质或神经调质或肽(如钙网膜蛋白和钙结合蛋白)，并彼此相互作用、与双极细胞相作用，并与感光细胞相作用。双极细胞是视网膜中间神经元，其根据形态命名；双极细胞并从感光细胞接受输入，而发送输入到神经节细胞。水平细胞调制和转化从大量感光细胞得到的视觉信息，并水平整合(而双极细胞通过视网膜呈放射状传递信息)。
[00492]其他可能在本文所述视网膜培养细胞中出现的视网膜细胞包括胶质细胞，如米勒胶质细胞和视网膜色素上皮细胞(RPE)。胶质细胞包围着细胞体和轴突。胶质细胞不携带电脉冲而有助于大脑正常功能的保持。米勒胶质细胞，其为视网膜内胶质细胞的主要类型，其提供对视网膜结构的支持，并与视网膜代谢相关(例如，有助于离子浓度的调节、神经递质的降解及一些代谢物的排除(例如，参见Kljavin et al.，J.Neurosci.11：2985(1991)))。米勒纤维(也称为视网膜支持纤维)是视网膜的支持神经胶质细胞，其贯穿视网膜的厚度，从内界膜到视杆细胞和视锥细胞基，在此他们形成一行复合连接体。
[00493]视网膜色素上皮(RPE)细胞构成视网膜的最外层，其通过布鲁赫膜(脉络膜基底膜)从富集血管的脉络膜分离。视网膜色素上皮细胞是一种吞噬上皮细胞类型，具有一些类似巨噬细胞的功能，其直接处在视网膜感光细胞下方。视网膜色素上皮细胞的背面紧密并列于视杆细胞的端部，而从视杆细胞外节脱落的圆盘状结构被视网膜色素上皮细胞消化和吸收。视网膜色素上皮细胞还产生、储存和运输帮助感光细胞正常功能和生存的多种要素。视网膜色素上皮细胞的另一项功能是回收维生素A，因为它在被称为视觉循环的光适应与暗适应的过程中，在感光细胞和视网膜色素上皮之间移动。
[00494]本文所述的是示范体外长期细胞培养体系，并促使和促进培养成熟视网膜细胞(包括视网膜神经元)在培养基中存活至少2-4周、超过2个月、或达到6个月。细胞培养体系可用于识别和标记苯乙烯基衍生化合物，该化合物用于在本文所述的治疗和/或预防眼科疾病或紊乱，或防止或抑制脂褐质和/或A2E在眼中积聚的方法。视网膜细胞从非胚胎组织、非致瘤性组织中分离，且没有受到任何方法(如转化或与致癌病毒感染)而使其无限生长分化。细胞培养体系，可包括所有主要的视网膜神经细胞类型(感光细胞、双极细胞、水平细胞、无长突细胞和神经节细胞)，也可能包括其他成熟视网膜细胞，如视网膜色素上皮细胞和米勒胶质细胞。
[00495]例如，血液样本可从受验体获得，而不同的类视黄醇化合物和样本中一种或多种类视黄醇化合物的水平可以通过正常相高压液相色谱法(HPLC)(例如，用HP1100HPLC和Beckman，超球硅(Ultrasphere-Si)，4.6毫米×250毫米柱、流速1.4毫升/分钟、10％乙酸乙酯/90％己烷)分离和分析。类视黄醇可以通过例如，采用二极管阵列检测器在波长为325nm处并用惠普化学工作站A.03.03(HP Chemstation A.03.03)软件检测到。过量的类视黄醇能够被确定，例如，通过对一个正常受验体的样本中类视黄醇的轮廓线的比较(即定性的，如具体化合物的识别，和定量的，例如每种具体化合物的水平)。熟悉这些分析和技术的本领域技术人员将容易理解地是，适当的控制也包括在内。
[00496]正如在此所使用的，增加的或过量的内源性类视黄醇，如11-顺式-视黄醇或11-顺式-视黄醛，是指与相同种群的年轻脊椎动物健康的眼睛中发现内源性类视黄醇的浓度相比，具有更高水平的内源性类视黄醇。苯乙烯基衍生化合物的施用，减少或消除了对内源性类视黄醇的要求。
确定化合物的疗效的体内及体外方法
[00497]在一个实施方式中，其提供了一种使用在此所述的化合物加强或延长视网膜细胞的存活率(包括视网膜神经细胞的存活率和视网膜色素上皮细胞的存活率)的方法。在此还提供了使用在此所述的的化合物抑制或防止视网膜细胞变性的方法，所述视网膜细胞变性包括视网膜神经细胞(如，感光细胞、无长突细胞、水平细胞、双极细胞和神经节细胞)，和其他成熟的视网膜细胞，如视网膜色素上皮细胞和米勒胶质细胞。这些方法包括，：在某些实施方式中，施用在此所述的苯乙烯基衍生化合物。这种化合物用于增强视网膜细胞的存活率，包括感光细胞存活率和视网膜色素上皮细胞的存活率，抑制或延缓视网膜细胞变性，从而提高视网膜细胞活力，如本文所述这可能导致延缓或停止眼科疾病或紊乱或视网膜损伤的发展。
[00498]苯乙烯基衍生化合物对视网膜细胞存活率(和/或视网膜细胞变性)的效果可由细胞培养模型、动物模型和本文所描述的和本领域技术人员使用的其他方法确定。这些方法检验的非限制性例子包括如下文献中所述的方法：Oglivie等人，Exp.Neurol.161：675-856(2000)；美国专利第6,406,840号；WO01/81551；WO98/12303；美国专利申请第2002/0009713号；WO00/40699；美国专利第6,117,675号；美国专利第5,736,516号；WO99/29279；WO01/83714；WO01/42784；美国专利第6,183,735号；美国专利第6,090,624号；WO01/09327；美国专利第5,641,750号；美国专利申请公开第2004/0147019号；和美国专利申请公开第2005/0059148号。
[00499]在此将描述示例性方法，并且本领域技术人员将在本文所述的任一化合物的存在下确定视觉循环的异构酶的酶活性水平。减少异构酶活性的化合物可用于治疗眼科疾病或紊乱。因此，在此提供了检测异构酶活性抑制作用的方法，该方法包括使包含异构酶的生物样本与在此所述的苯乙烯基衍生化合物接触(即混合、结合或以某种方式使所述化合物和异构酶相互作用)，然后确定异构酶的酶活性水平。本领域技术人员将意识到，作为对比，可确定在没有化合物存在下或在已知不会改变异构酶的酶活性的化合物存在下异构酶的活性水平，并与在所述化合物存在下的活性的水平相比较。该化合物存在下异构酶活性水平相比该化合物不存在下异构酶活性水平的降低表明，该化合物可用于治疗眼科疾病或紊乱，如年龄相关的黄斑变性或眼底黄色斑点症。该化合物存在下异构酶活性水平相比该化合物不存在下异构酶活性水平的降低表明，该化合物也可用于本文所述的方法以用于抑制或预防暗适应、抑制形成新血管和减少缺氧，从而用于治疗眼科疾病或紊乱，例如，糖尿病性视网膜病、糖尿病性斑丘疹病、视网膜血管阻塞、早产儿视网膜病或视网膜缺血再灌注损伤。
[00500]本文所述的苯乙烯基化合物通过抑制视紫质的再生而抑制或阻止视杆感光细胞的暗适应的能力可由体外测试和/或动物模型体内实验确定。举例来说，抑制再生可在一个化学诱发糖尿病条件的小鼠模型中或在糖尿病小鼠模型中确定(参见，如，Phipps et al.，Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.47：3187-94(2006)；Ramsey et al.，Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.47：5116-24(2006))。测定(如，用分光光度分析)在施用试剂前动物视网膜中视紫质的水平(第一水平)并与施用试剂后测定的动物视网膜中视紫质的水平(第二水平)相比较。与第一水平视紫质相比第二水平视紫质的减少表明，该试剂抑制了视紫质的再生。本领域技术人员可以容易地确定和实施用以确定视紫质的再生是否以统计学意义上或生物学意义上的方式被抑制而设计的适当的对比和研究。
[00501]确定或表征本文所述的任何一种化合物对哺乳动物(包括人)的暗适应和视杆细胞视紫质再生的作用的方法和技术，可以根据本文所描述和本领域中实践的步骤来完成。例如，在黑暗中光照(即光致褪色)后的视觉刺激对时间的检测可在化合物第一剂量给药前和第一剂量和/或随后的任何剂量给药后一段时间确定。第二种确定视杆感光细胞暗适应的防止或抑制的方法包括了至少一个、至少两个、至少三个或更多个的视网膜电图组成部分(electroretinogram component)的波幅测量，其中包括例如，a波和b波。参见，例如，Lamb等，supra；Asi等，Documenta Ophthalmologica 79：125-39(1992)。
[00502]通过本文所述的苯乙烯基化合物抑制视紫质再生可能包括减少生色团(在PRE细胞中产生并存在的11-顺式-视黄醛)的水平，因而减少了感光细胞中存在的11-顺式视黄醛的水平。因此，当使该化合物接触适当条件下的视网膜，且以足够的时间以阻止视杆感光细胞暗适应和抑制视杆感光细胞中视紫质的再生的时候，该化合物引起视杆感光细胞中11-顺式-视黄醛水平的减少(即，统计学意义或生物学意义上的减少)。也就是说，相比化合物第一剂量和/或随后的任何剂量给药后的感光细胞中11-顺式-视黄醛的水平，施用该化合物前视杆感光细胞中11-顺式-视黄醛水平是较高的。可在施用该化合物前，测定11-顺式视黄醛的第一水平，在第一剂量或随后的任何剂量施用该化合物后测定11-顺式视黄醛的第二水平以监测该化合物的效果。与第一水平相比第二水平的减少表明，该化合物抑制了视紫质的再生，从而抑制或阻止视杆感光细胞的暗适应。
[00503]确定或表征苯乙烯基化合物减少视网膜缺氧的能力的示例方法包括测试视网膜氧合作用，例如，通过磁共振成像(MRI)，以量度氧气压力的变化(参见，例如，Luan etal.，Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.47：320-28(2006))。
[00504]动物模型可以用来表征和确定可用于治疗视网膜疾病和紊乱的化合物。Ambati等人已经描述了一种最近开发的可用于评估视网膜黄斑变性的治疗的动物模型(Nat.Med.9：1390-97(2003)；Epub 2003 Oct 19)。该动物模型是仅有的极少数目前可利用的示例动物模型之一，所述的动物模型用以评价用于治疗(包括预防)视网膜疾病或紊乱的进程或发展的化合物或任何分子。编码ATP结合暗盒转运体(ATP-bingding cassette transporter)的ABCR基因位于感光细胞外节的圆盘状结构边缘的动物模型可用于评估化合物的反应。ABCR基因的突变与Stargardt疾病相关，而ABCR杂合体的突变与AMD相关。因此，已产生的ABCR功能部分或全部丧失的动物可被用来表征本文所述的苯乙烯基化合物。(参见，例如，Mata etal.，Invest.Ophthalmol.Sci.42：1685-90(2001)；Weng et al.，Cell 98：13-23(1999)；Mata et al.，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 97：7154-49(2000)；US 2003/0032078；美国专利第6,713,300号)。
[00505]如Luan等所描述，本文所述的任意一种化合物的效果可以在糖尿病性视网膜病的动物模型中测定，或可以在正常的动物模型中测定，在所述动物模型中，该动物已在本文所述的任意一种化合物存在和不存在时进行光适应或暗适应。另一测定试剂减少视网膜缺氧能力的示例方法通过沉积羟基探针测量视网膜缺氧(参见，例如，de Gooyer et al.(Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.47：5553-60(2006)))。这种技术也可在使用Rho-/Rho-敲除小鼠的动物模型(参见de Gooyer等，supra)中进行，其中至少一种本文所述的化合物施用于至少一中化合物存在和不存在的动物组中，或可在正常的、野生型动物中进行，其中至少一种本文所述的化合物施用于至少一种化合物存在和不存在的动物组。其他动物模型包括测定感光细胞功能的模型，如测量电子视网膜成像(ERG)振荡电位的大鼠模型(参见，例如，Liu等，Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.47：5447-52(2006)；Akula等，Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.48：4351-59(2007)；Liu等，Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.47：2639-47(2006)；Dembinska等，Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.43：2481-90(2002)；Penn等，Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.35：3429-35(1994)；Hancock等，Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.45：1002-1008(2004))。
[00506]因此，例如本文所述的方法的细胞培养方法，对于本文所述的化合物对于视网膜神经细胞存活的效果的测定特别有用。示例细胞培养模型描述在本文中并在美国专利申请公开第US2005-0059148号和美国专利申请公开第US2004-0147019号(将它们的全部内容以引用方式进入)中详细描述，其用于测定本文所述的苯乙烯基衍生化合物增强或延长神经细胞(特别是视网膜神经细胞和视网膜色素上皮细胞)存活的能力以及抑制、预防、减缓或者阻碍眼或视网膜或其视网膜细胞或视网膜色素上皮细胞的变性的能力，并确定哪些化合物对于治疗眼科疾病和紊乱有益。
[00507]细胞培养模型包括成熟视网膜细胞的长期或扩展培养，该成熟视网膜细胞包括视网膜神经细胞(例如，感光细胞、无长突细胞、神经节细胞、水平细胞和双极细胞)。细胞培养体系和生产细胞培养体系的方法提供感光细胞的扩展培养。细胞培养体系还可以包括视网膜色素上皮(RPE)细胞和米勒胶质细胞。
[00508]视网膜细胞培养体系还可以包括细胞应激物。细胞应激物的存在或应用以对观察到的视网膜疾病或紊乱的病理研究有益的方式，在体外侵染成熟的视网膜细胞(包括视网膜神经细胞)。细胞培养模型提供了体外神经细胞培养体系，该系统将有助于对苯乙烯基衍生化合物的鉴定和生物测试，该化合物通常适用于治疗神经系统疾病或紊乱，且特别是治疗眼部和脑部的退行性疾病。在应激物的存在下，经过一段较长的时间，能够在源自包括视网膜神经元的成熟视网膜组织的体外培养细胞中维持初始存活的能力，使得能够测试细胞与细胞的相互作用、选择和分析刺激神经的化合物和材料，使用用于体外中枢神经系统(CNS)和眼科试验的对照细胞培养体系，和分析对源自一致的视网膜细胞种群中的单个细胞的影响。
[00509]细胞培养体系和视网膜细胞应激模型包括培养的成熟视网膜细胞，视网膜神经元和视网膜细胞应激物，其可用于筛选和表征苯乙烯基衍生化合物，该化合物能够诱使或刺激已被疾病破坏的中枢神经系统(CNS)组织的再生。细胞培养体系提供了成熟视网膜细胞培养基，它是成熟视网膜神经细胞和非视网膜神经细胞的混合物。细胞培养体系可包括所有主要的视网膜神经细胞类型(感光细胞、双极细胞、水平细胞、无长突细胞和神经节细胞)，也可以包括其他成熟视网膜细胞，如视网膜色素上皮细胞和米勒胶质细胞。通过把这些不同类型的细胞植入体外细胞培养体系，体系基本上类似于一个“人造器官”，这更近似于视网膜的体内自然状态。
[00510]对一种或多种从视网膜组织和组织培养中分离(获得)的成熟的视网膜细胞类型的活力可维持较长的时间，例如，从2个星期到6个月。视网膜细胞的活力可能根据本文所述的和所属技术领域公知的方法测定。类似于常规神经细胞，视网膜神经细胞在体内并没有进行积极的细胞分裂，因此视网膜神经细胞的细胞分裂不一定是活力的指标。细胞培养体系的优势是能够长时间的培养无长突细胞、感光细胞以及相关的神经节投射神经元和其他成熟视网膜细胞，从而提供一个机会以确定本文所述的为治疗视网膜疾病的苯乙烯基衍生化合物的有效性。
[00511]视网膜细胞或视网膜组织的生物源可以是哺乳动物(如人类、非人类灵长类动物、有蹄类动物、啮齿目动物、犬科动物、猪、牛或其他类型哺乳动物)、鸟类或其他属。除了成体或分娩后视网膜组织，可以使用源自分娩后非人类的灵长类动物、分娩后猪或分娩后鸡的包括视网膜神经元的视网膜细胞可以适用于此视网膜细胞培养体系。
[00512]在某些情况下，细胞培养体系可提供相当长期的视网膜细胞存活，而不包括从非视网膜组织得到或分离或提纯的细胞。这种细胞培养体系包括单独从眼睛的视网膜分离出的细胞从而基本上没有源自与视网膜分开的眼睛的其他部分或区域的各种类型细胞，如睫状体、虹膜、脉络膜和玻璃体。其他细胞培养方法包括非视网膜细胞的添加，如睫状体细胞和/或干细胞(可以是也可以不是视网膜干细胞)和/或其他纯化神经胶质细胞。
[00513]本文所述的体外视网膜细胞培养体系可作为生理学的视网膜模型，其可用于表征视网膜的生理学方面。这个生理学视网膜模型也可用作更广泛的常规神经生物学模型。细胞应激物可以包括在模型细胞培养体系中。本文所述的细胞应激物是视网膜细胞应激物，其不利地影响活力或减少细胞培育体系中一种或多种不同类型的视网膜细胞的活力(包括视网膜神经细胞类型)。所属领域的技术人员会很容易明白和理解，与在适当的对照细胞体系(如，在本文所述的无细胞应激物的细胞培养体系)培养的视网膜细胞相比。作为本文所述的呈现出降低的活力的视网膜细胞意味着视网膜细胞在细胞培养体系中存活的时间减少或降低(减少寿命)和/或视网膜细胞呈现出下降、抑制，或对生物或生化功能的不利影响(如代谢减少或异常；细胞凋亡开始；等等)。视网膜细胞活力的减少可能是由以下现象所指示：细胞死亡；细胞结构或形态的改变或变化；细胞凋亡的诱导和/或进程；视网膜神经细胞神经退行性疾病(或神经细胞损伤)的开始、增强和/或加速。
[00514]此处将详细地描述测定细胞活力的方法和技术，而且这些方法和技术是本领域技术人员所熟悉的。这些测定细胞活力的方法和技术可用于监测细胞培养体系中视网膜细胞的健康和状态，且用于测定本文所述的苯乙烯基衍生化合物的改变(优选增加、延长、加强、改善)视网膜细胞或视网膜色素上皮细胞活力或视网膜细胞存活的能力。
[00515]细胞培养体系中细胞应激物的添加可用于测定苯乙烯基衍生化合物的废除、抑制、消除或减轻应激物影响的能力。视网膜细胞培养体系可以包括细胞应激物，所述细胞应激物是化学的(例如，A2E，香烟烟雾浓缩物)；生物的(例如，毒素暴露；β-淀粉样蛋白；脂多糖)或非化学的，如物理应激物、环境应激物或机械力(例如，增加压力或曝光)(参见，例如，US 2005-0059148)。
[00516]视网膜细胞应激物模型体系还可以包括细胞应激物，例如但不限于，可以作为疾病或紊乱的风险因子的应激物或可能有助于使疾病或紊乱发展或进展的应激物，其包括但不限于，不同波长和强度的光；A2E；暴露于香烟烟雾冷凝物；氧化应激(如，过氧化氢、硝普盐、Zn++或Fe++的存在或接触有关的应激)；增加压力(例如，大气压力或静水压力)、谷氨酸或谷氨酸激动剂(例如，N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)、α-氨基-3-羟基-5-甲基异恶唑-4-丙酸酯(AMPA)；红藻氨酸；使君子氨酸；鹅膏蕈氨酸；喹啉酸，天门冬氨酸酯；反式-1-氨基环戊基-1，3-二羧酸酯(ACPD))；氨基酸(例如，天门冬氨酸、L-半胱氨酸；β-N-甲基胺基-L-丙氨酸)；重金属(如铅)；各种毒素(例如线粒体毒素(如，丙二酸酯，3-硝基丙酸；鱼藤酮、氰化物)；MPTP(1-甲基-4-苯基-1，2，3，6，-四氢吡啶)，其代谢为活性毒性代谢产物MPP+(1-甲基-4-苯基吡啶))；6-羟基多巴胺；α-突触核蛋白；蛋白激酶C激活剂(如佛波醇豆蔻酸乙酸酯)；生物氨基刺激物(例如，甲基苯丙胺，MDMA(3-4亚甲基二氧基甲基苯丙胺))；或一种或多种应激物的组合。可用的视网膜细胞应激物包括模仿那些影响本文所述的任何一种或多种成熟视网膜细胞的神经退行性疾病的应激物。慢性疾病模型特别重要，因为大多数神经退行性疾病是慢性的。通过利用这一体外细胞培养体系，在长期疾病的发展过程中最早发生的事件可能会因为长时间的细胞分析而被发现。
[00517]视网膜细胞应激物可以改变(即以统计学意义上方式的增加或减少)的视网膜细胞的活力，如通过改变视网膜细胞(包括视网膜神经细胞和视网膜色素上皮细胞)的存活率，或通过改变视网膜神经细胞和/或视网膜色素上皮细胞的神经退行性病变。优选地，视网膜细胞应激物不利的影响视网膜神经细胞或视网膜色素上皮细胞，以使视网膜神经细胞或视网膜色素上皮细胞存活率下降或受到不利影响(即在应激物的存在下细胞存活的时间减少)或细胞的神经退行性病变(或神经细胞损伤)增加或加强。应激物在视网膜细胞培养基中可能只影响单一的视网膜细胞类型，或者应激物可能影响两种、三种、四种或更多不同的细胞类型。例如，应激物可以改变感光细胞的活力和存活率而不影响其他所有主要的细胞类型(如神经节细胞、无长突细胞、水平细胞、双极细胞、视网膜色素上皮和米勒胶质细胞)。应激物可缩短视网膜细胞(在体内或体外)的存活时间，提高视网膜细胞的神经退行性病变的速度或程度，或以一些其他方式不利地影响视网膜细胞的活力、形态、成熟或寿命。
[00518]在细胞培养体系中细胞应激物对视网膜细胞活力的影响(在苯乙烯基衍生化合物存在和不存在时)可由一种或多种不同的视网膜细胞类型测定。细胞活力的测定可包括在视网膜细胞培养体系制备后，在一段连续的时间间隔或一个特定时间点评价视网膜细胞的结构和/或功能。一种或多种不同类型的视网膜细胞或一种或多种不同类型的视网膜神经细胞的活力或长期存活可以在观察到形态或结构的变化之前根据一种或多种指示减少活力的生化或生物参数而测定，例如的细胞凋亡或代谢功能下降。
[00519]当在本文所述的条件下将应激物添加到细胞培养基中以维持长期的细胞培养时，化学、生物或物理细胞应激物可减少细胞培养体系中存在的一种或多种类型的视网膜细胞的活力。或者，可以调节一种或多种培养条件，以使应激物对视网膜细胞的作用可以被更容易地观察到。例如，细胞暴露于特定的细胞应激物时细胞培养基中胎牛血清的浓度或百分比可能会减少或消除(参见，例如，US2005-0059148)。或者，在含有特定浓度血清的介质中培养以养护细胞的视网膜细胞可突然暴露在不包含任何的血清水平的介质。
[00520]视网膜细胞培养基可持续暴露于细胞应激物一段时间，该时间取决于一种或多种在视网膜细胞培养体系中的视网膜细胞类型的活力的减少。这些细胞从视网膜组织分离后会暴露于立即接触到视网膜细胞面上的细胞应激物。或者，视网膜细胞培养物可在培养物建立或其后的任何时间以后暴露于应激物。当两种或更多种的细胞应激物包含在视网膜细胞培养体系内时，在视网膜细胞体系培养时可同时且以同样长度的时间，或者分别以同样长度的时间或以不同长度的时间在不同时间点，将各个应激物添加到细胞培养体系中。苯乙烯基化合物可在视网膜细胞培养物暴露于细胞应激物之前添加，可和细胞应激物同时添加，或者可在视网膜细胞培养物暴露于应激物之后添加。
[00521]感光细胞可通过使用专门与感光细胞特定的蛋白质结合的抗体确定，如视蛋白、外周蛋白等。通过使用圆盘状神经元标记，细胞培养基中的感光细胞也可由免疫细胞化学示踪细胞的子集的形态学而确定，或增强活力培养基的图像对比度而由形态学确定。外段作为感光细胞的部分可由形态学被发现。
[00522]包括感光细胞的视网膜细胞也可以通过功能分析被检测。例如，电生理学方法和技术可用于测试感光细胞对光的反应。感光细胞在对光的分级反应上显示出特别的动力学。钙敏感的染料也可用于检测含有活性感光细胞的培养基对光的分级反应。为分析应激诱导化合物或潜在神经疗法，视网膜细胞培养基可以被处理用以免疫细胞化学，并且通过使用显微照相和成像技术感光细胞和/或其他视网膜细胞可由手动或由计算机软件计数。在本领域中已知的其他免疫测定(如ELISA，体外)也可用于识别和表征本文所述的细胞培养模型体系的视网膜细胞和视网膜神经细胞。
[00523]视网膜细胞培养应激模型也可以用于直接和间接的由所关心的生物活性试剂起作用的药理学试剂识别，如本文所述的苯乙烯基衍生化合物。例如，生物活性试剂在一种或多种视网膜细胞应激物的存在下加入到细胞培养体系中可通过加强或减少其它细胞类型的存活率的方式刺激一种细胞类型。细胞/细胞的相互作用和细胞/细胞外部件的相互作用可能在理解疾病和药物作用机制上是重要的。例如，一种神经细胞类型可以分泌影响其他类型的神经细胞的生长或存活的营养因素(参见，例如，WO99/29279)。
[00524]在另一实施方式，苯乙烯基衍生化合物植入包括本文所述的视网膜细胞培养应激模型体系的筛分分析物中，以确定化合物是否和/或在何种水平或程度上增加多个视网膜细胞的活力(即以统计学意义或生物学意义的方式的增加)。本领域的技术人员会很容易明白和理解，与在适当的对照细胞体系(例如，本文所述的不存在该化合物的细胞培养体系)中培养的视网膜细胞相比，本文所述的视网膜细胞显示出活力的增加意味着在细胞培养体系中视网膜细胞存活的时间增加(增加寿命)和/或视网膜细胞维持生物或生化功能(正常的新陈代谢和细胞器官的功能、细胞凋亡的缺乏，等等)。视网膜细胞活力的增加可能由细胞死亡的推迟或者已死亡或正在死亡的细胞数量的减少；结构和/或形态的维持；细胞凋亡的缺乏或推迟启动；延迟、抑制、放慢进展和/或废除视网膜神经细胞的神经退行性病变；或推迟或废除或阻止神经细胞损伤的影响而指示。确定的视网膜细胞活力的方法和技术以及由此视网膜细胞是否展示出增加的活力在此更详细的描述，且对于本领域的技术人员是已知的。
[00525]在某些实施方式中，提供了确定苯乙烯基衍生化合物是否提高了感光细胞的存活率的方法。一种方法包括将本文所述的苯乙烯基化合物在一定条件下接触视网膜细胞培养体系，并持续一定时间足以允许视网膜神经细胞和化合物相互作用。增强的存活率(存活时间的延长)的测量可根据本文所述的和本领域已知的方法，包括检测视紫质的表达。
[00526]苯乙烯基衍生化合物提高视网膜细胞活力和/或加强、促进、或延长细胞的存活率(即延长包括视网膜神经细胞的视网膜细胞生存的时间)；和/或损害、抑制或妨碍由本文所述的应激直接或间接导致的退化的能力，可由本领域技术人员已知多种方法中的任何一种来确定。例如，在化合物存在和不存在的情况下细胞形态的变化可通过视觉检查确定，如通过光学显微镜、共聚焦显微镜或本领域已知的其他显微镜方法确定。例如，细胞的存活率也可以通过生存的和/或非生存的细胞计数确定。免疫化学或免疫组织化学技术(如固定细胞染色或流式细胞计数)可用于鉴别和评价细胞骨架结构(例如，通过使用特别针对细胞骨架蛋白(如胶质纤维酸性蛋白、纤维粘连蛋白、肌动蛋白、波形蛋白、微管蛋白等)的抗体)或评价本文所述的细胞标记物的表达。苯乙烯基衍生化合物对细胞的完整性、形态和/或存活率的影响也可通过测定神经细胞多肽的磷酸化状态来确定，神经细胞多肽例如，细胞骨架多肽(参见，例如，Sharma et al.，J.Biol.Chem.274：9600-06(1999)；Li et al.，J.Neurosci.20：6055-62(2000))。细胞存活率或细胞死亡也可根据本文所述的和本领域已知测量细胞凋亡的方法(例如，膜联蛋白V结合、DNA片段化测验、半胱天冬酶活化、标记分析，如聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)等)确定。
[00527]在脊椎动物的眼睛，例如，哺乳动物的眼睛中，A2E的形成是一个光依赖过程且其积聚导致在眼睛中产生一些不利影响。这包括视网膜色素上皮(RPE)膜的脱稳定化，细胞为蓝光损伤的敏化和磷脂的受损劣化。被分子氧(环氧乙烷)氧化的A2E的产物(和A2E相关的分子)显示出了在培养的视网膜色素上皮细胞中诱导DNA的损伤。所有这些因素导致视敏度度逐渐下降，并最终失明。如果在视觉过程中减少视黄醛的形成是可能的，那么这种减少将导致眼睛中A2E的量的减少。不被理论所限制的，降低A2E的积聚可能会减少或延迟视网膜色素上皮和视网膜的退化过程，因此可以减缓或防止在干性AMD和斯塔加特氏病中的视力丧失。
[00528]在另一实施方式中，提供了治疗和/或预防退行性疾病和紊乱，包括本文所述的视网膜神经退行性疾病和眼科疾病的方法。需要接受这种治疗的对象可以是人类或非人类灵长类动物或其他动物，这些个体已经显现视网膜退化性疾病的症状，或有发展成视网膜退化性疾病的风险。本文所描述的方法提供了通过向对象施用包含药学上可接受的载体和苯乙烯基衍生化合物的组合物来治疗(包括防止或预防)眼科疾病或紊乱。如本文所述，提供了一种方法，该方法提高神经细胞(如包括感光细胞存活的视网膜神经细胞)和/或通过施用本文所述的包含苯乙烯基衍生化合物的药物组合物来抑制视网膜神经细胞变性的方法。
[00529]在苯乙烯基衍生化合物存在下一种或多种视网膜细胞类型的增强的存活率(或延长或增长存活)表明，该化合物可以是治疗退行性疾病的有效试剂，尤其是视网膜疾病或紊乱，并包括视网膜神经退行性疾病或紊乱。细胞存活率和增强的细胞存活率可以根据本文所述的和本领域技术人员已知的方法确定，包括活力测试和检测视网膜细胞标记蛋白的表达测试。为了确定感光细胞增强的存活率，可以检测视蛋白，例如，包括由视杆表达的视紫质蛋白。
[00530]在另一实施方式，对象为斯塔加特氏病或隐性(遗传性)黄斑变性而被治疗。在与ABCA4(也称为ABCR)转运体突变有关的斯塔加特氏病中，全反式视黄醛的积聚已经被认为是脂褐质色素A2E的形成的原因，这是对视网膜细胞有毒性的，且导致视网膜变性而因此失明。
[00531]在另一个实施方式中，对象为年龄相关的黄斑变性(AMD)而被治疗。在不同实施方式中，年龄相关的黄斑变性可为干型或湿型。在年龄相关的黄斑变性中，失明主要发生在并发症的晚期，此时的疾病为新的血管在黄斑下生长或黄斑萎缩。不被任何特定的理论所限制，全反式视黄醛的积聚已经被认为是脂褐质色素N-亚视黄基-N-视黄基乙醇胺(A2E)和A2E相关的分子形成的原因，这是对视网膜色素上皮和视网膜细胞有毒性的，且导致视网膜变性而最终失明。
[00532]用本文所述的化合物和方法进行处置、治疗、预防、改善症状，或减缓、抑制或停止发展的视网膜神经退行性疾病或紊乱，是一种导致或具有视网膜神经细胞损失的特点的疾病或紊乱，它造成了视力损害。这样的疾病或紊乱包括但不限于年龄相关的黄斑变性(包括于型和湿型黄斑变性)和隐性(遗传性)黄斑营养不良。
[00533]本文所述的年龄相关的黄斑变性述及的是一种影响黄斑区(视网膜中央区域)且导致中央视力下降和失明的疾病。年龄相关的黄斑变性通常发生在55岁以上年龄的个体身上。年龄相关的黄斑变性的病因可能既包括环境影响也包括遗传因素(参见，例如，Lyengaret al.，Am.J.Hum.Genet.74：20-39(2004)(Epub 2003 December 19)；Kenealy et al.，Mol.Vis.10：57-61(2004)；Gorin et al.，Mol.Vis.5：29(1999))。罕见的，黄斑变性也发生在年轻人身上，包括儿童和婴儿，且通常，这些疾病是基因突变的结果。少年黄斑变性的类型包括斯塔加特氏病(参见，例如，Glazer et al.，Ophthalmol.Clin.North Am.15：93-100，viii(2002)；Weng et al.，Cell 98：13-23(1999))；多恩蜂巢状视网膜营养不良(参见，例如，Kermani et al.，Hum.Genet.104：77-82(1999))；Sorsby眼底营养不良，Malattia Levintinese，黄点状眼底和常染色体显性出血性黄斑营养不良(又参见Seddon et al.，Ophthalmology 108：2060-67(2001)；Yates et al.，J.Med.Genet.37：83-7(2000)；Jaakson et al.，Hum.Mutat.22：395-403(2003))。
[00534]视网膜色素上皮地图状萎缩是非新生血管性干型年龄相关的黄斑变性的晚期形式，并与脉络膜、视网膜色素上皮和视网膜的萎缩有关。
[00535]隐性(遗传性)黄斑变性属于隐性遗传性疾病，是一种儿童的遗传性失明疾病。斯塔加特氏病的主要病理缺陷也是有毒的脂褐质色素，如A2E在视网膜色素上皮(RPE)细胞中的积聚。这积聚似乎是斯塔加特氏病个体中发现的感光细胞死亡和严重的视力丧失的原因。本文所述的化合物可能通过在视觉周期中抑制异构酶而降低11-顺式-视黄醛(11cRAL或视黄醛)的合成和视紫质的再生。视紫质的光激活导致其全反式视黄醛的释放，全反式视黄醛构成了A2E生物合成的第一反应物。用苯乙烯基衍生化合物治疗可以抑制脂褐质的积聚，从而延缓斯塔加特氏病和AMD个体视力丧失的发作，且没有将苯乙烯基衍生化合物治疗排除的毒性。本文所述的化合物可用于其他形式的与脂褐质积聚相关的视网膜或黄斑变性有效的治疗。
[00536]给对象施用苯乙烯基衍生化合物可以防止脂褐质色素A2E(和A2E相关分子)的形成，这对视网膜细胞有毒性且引起视网膜变性。在一些实施方式中，苯乙烯基衍生化合物的施用可以减少生产废物，如脂褐质色素A2E(和A2E相关分子)改善了AMD(例如，干型)和斯塔加特氏病的发展，并减少或延缓视力丧失(例如，脉络膜新生血管和/或脉络膜视网膜萎缩)。在以前的研究中，给个体施用13-顺式-维生素A酸(爱优痛
Figure A20088002104101201
或异维生素A酸(Isotretinoin))(通常用于治疗痤疮的药物和11-顺式-视黄醇脱氢酶的抑制剂)以防止视网膜色素上皮中的A2E积聚。然而，这个建议疗法的主要缺点是13-顺式-维生素A酸可以很容易异构化为全反式维生素A酸。全反式维生素A酸是一个强有力的致畸化合物，其会不利地影响细胞的增殖和发展。维生素A酸还积聚在肝脏中并可能是肝脏疾病的成因。
[00537]在另一些实施方式中，苯乙烯基衍生化合物被施用于对象，如眼中具有的ABCA4转运体突变的人。苯乙烯基衍生化合物也可以施用于老年个体。正如本文所述的，老年人对象通常是至少45岁，或至少50岁，或至少60岁，或至少65岁。在与ABCA4转运体的突变有关的斯塔加特氏病中，已经提出全反式视黄醛的积聚是脂褐质色素A2E(和A2E相关分子)形成的原因，这对视网膜细胞是有毒性的并导致视网膜变性而因此最终失明。不被理论所限制的，本文所述的苯乙烯基衍生化合物可以是在视觉周期中所涉及的异构酶蛋白质的强抑制剂。用本文所述的苯乙烯基衍生化合物治疗个体可以阻止或减缓A2E(和A2E相关分子)的形成，并对正常视力具有保护性能。
[00538]在其他一些实施方式中，本文所述的一种或多种化合物可用于治疗其他眼科疾病或紊乱，例如，青光眼、视网膜脱落、出血性视网膜病、色素性视网膜炎、炎性视网膜病、增殖性玻璃体视网膜病变、视网膜营养不良、遗传性视神经病变、Sorsby眼底营养不良、眼玻璃膜炎、视网膜损伤、视神经病变；以及与其他神经退行性疾病相关的视网膜紊乱，所述神经退行性疾病如阿尔茨海默氏病、多发性硬化症、帕金森氏病或其他影响脑细胞的神经变性疾病；与病毒性感染或其他条件有关的视网膜紊乱，如艾滋病。视网膜紊乱还包括视网膜的光损害，这与增加光照(即过度曝光)有关，例如，在手术过程中偶然的强烈的或激烈的光线照射；强烈的、激烈的，或长期的暴露于日光，如在沙漠或雪地的地形；在战斗中，例如，在观察了照明弹或爆炸或激光装置等时。视网膜疾病可为变性或非变性性质。视网膜变性疾病的非限制例子包括年龄相关的黄斑变性和隐性(遗传性)黄斑营养不良。非变性的视网膜疾病的例子包括但不限于出血性视网膜病、色素性视网膜炎、视神经病变、炎性视网膜病、糖尿病性视网膜病、糖尿病性斑丘疹病、视网膜血管阻塞、早产儿视网膜病、或视网膜缺血再灌注损伤、增殖性玻璃体视网膜病变、视网膜营养不良、遗传性视神经病变、Sorsby眼底营养不良、眼葡萄膜炎、视网膜损伤、与阿尔茨海默氏病相关的视网膜紊乱、与多发性硬化相关的视网膜紊乱、与帕金森氏病相关的视网膜紊乱、与病毒感染相关的视网膜紊乱、与过度曝光相关的视网膜紊乱和与艾滋病相关的视网膜紊乱。
[00539]在其他一些实施方式中，本文所述的一种或多种化合物可用于处理、治疗、预防、改善症状，或减缓、抑制或制止某些眼科疾病和紊乱的进展，其包括但不限于糖尿病性视网膜病、糖尿病性斑丘疹病、糖尿病性黄斑水肿、视网膜缺血、视网膜缺血再灌注损伤和视网膜血管阻塞(包括静脉阻塞和动脉阻塞)。
[00540]糖尿病性视网膜病是人类失明的主要原因，是糖尿病的一种并发症。非增殖性视网膜病变可能是轻度、中度或严重的，如果不治疗，这种疾病会发展为增殖性视网膜病变，这是更为严重的糖尿病性视网膜病。当新的血管在视网膜中和其周围增殖时，发生增殖性视网膜病变。因此，可能发生出血进入玻璃体、视网膜水肿和/或视网膜脱落，而导致失明。
[00541]可使用本文所述的化合物、组合物和方法治疗的其他眼科疾病和紊乱包括与视网膜内缺血相关、由视网膜内缺血导致加剧或由其引起的疾病、紊乱和条件。视网膜缺血包括内视网膜和外视网膜缺血。视网膜缺血可由脉络膜或视网膜血管疾病引起，如视网膜中央或分支视网膜视力阻塞、镰状细胞性视网膜病变、胶原血管疾病和血小板减少性紫癜、视网膜静脉周围炎和系统性红斑狼疮。
[00542]视网膜缺血可能与视网膜血管阻塞有关。在美国，分支和中央视网膜静脉闭塞是糖尿病性视网膜病变后第二大常见的视网膜血管疾病。约7％至10％的一只眼睛有视网膜静脉闭塞症的个体最终双边染疾。视野丧失通常由黄斑水肿、缺血、或在血管内皮生长因子的释放诱导的盘状物或视网膜新血管化后导致的玻璃体出血。
[00543]在视网膜动静脉交叉处(动脉和静脉分享一个共同的外膜套的区域)的小动脉硬化因交叉动脉导致视网膜静脉壁的收缩。收缩导致血栓形成和随后的静脉阻塞。阻塞的静脉可导致黄斑水肿和出血继发在静脉流经的区域的血-视网膜屏障的崩溃，的血液由湍流排水静脉血流紊乱循环中断，内皮细胞损伤和局部缺血。临床上，视网膜缺血性区域出现羽毛状白色斑块称为棉絮状渗出点。
[00544]高缺血性分支视网膜静脉闭塞引起与所涉及的视网膜象限位置相对应的急性中央和近中央视野损失。由于缺血导致的视网膜新血管化可能导致玻璃体出血以及亚急性或急性视力丧失。
[00545]根据是否存在普遍的视网膜缺血可发生两类视网膜中央静脉阻塞，缺血型和非缺血型。即使在非缺血型，黄斑仍可能缺血。大约25％视网膜中央静脉阻塞是缺血型的。视网膜中央静脉阻塞的诊断通常可以根据特征检眼镜检查结果作出，其包括所有四个象限的视网膜出血、静脉扩张、静脉扭曲和棉絮状渗出点。黄斑水肿和中心凹缺血可导致视力丧失。细胞外液增加间质的压力，这可能导致视网膜毛细血管闭合(即片状缺血性视网膜白化)或睫状体视网膜动脉阻塞的区域。
[00546]缺血性视网膜中央静脉阻塞的个体更可能出现视力丧失的突然发作、和低于20/200的视觉灵敏度，相对传入性瞳孔缺陷、高视网膜内出血和荧光血管造影的普遍非灌注。缺血性视网膜中央静脉阻塞的自然历史与不良后果相关：最终大约三分之二有缺血性视网膜中央静脉阻塞的个体将有眼睛新血管化，而三分之一的个体将有新血管化青光眼。后一种情况是严重的青光眼类型，可能导致快速视野和视觉丧失，次生上皮侵蚀的角膜上皮水肿，和诱发细菌性角膜炎、严重的疼痛、恶心和呕吐，而最终眼球痨病(在全眼球没有光感的萎缩)。
[00547]本文提到的个体(或对象)可以是包括人类的任何哺乳动物，可以受包括眼科疾病或紊乱的神经退行性疾病或状况的困扰，或可以是探测无病。因此，治疗可以是向已有疾病的对象给药，或者治疗可以是向有发展为疾病或情况风险的对象预防或者给药。处理或治疗是指任何在治疗或改进损伤、病状或条件的成功标记，包括任何客观或主观的参数，如消减；减免；症状减少或使损伤、病状或条件对个体而言是更可容忍的；减缓退化或衰退的速度；使退化的终点不太虚弱；或改善对象的身体或精神福祉。
[00548]治疗或改善症状可以根据客观或主观的参数，包括身体检查的结果。术语“疗效”是指减少、消除或预防对象的疾病、该病的症状或该病的后遗症。治疗包括经过一段时间后测量(例如，几个星期或几个月内测试)恢复或改善脊椎动物视觉系统中视网膜神经细胞的功能(包括感光细胞功能)，例如，如视觉灵敏度和视野测试等。治疗还包括稳定疾病进程(即放缓、减少或停止的眼科疾病及相关症状的进程)，并最小化脊椎动物视觉系统的其他变性。治疗还包括预防，是指苯乙烯基衍生化合物施用于对象以防止脊椎动物对象的视觉系统的退化或进一步的退化或者恶化或进一步恶化，并防止或抑制疾病和/或相关症状的发展和后遗症。术语治疗还包括本文所述的化合物或试剂的施用以治疗疼痛、痛觉过敏、异常性疼痛或疼痛性事件，并防止或延迟，缓解，或吸收或抑制与疼痛、痛觉过敏、异常性疼痛、疼痛性事件或其他紊乱相关症状或条件的发展。
[00549]医疗和眼科领域技术人员用以确定和评价疾病状态和/或监测并评估治疗方案而使用的各种方法和技能包括，例如，荧光素血管造影、眼底照相、吲哚青绿染料跟踪脉络膜循环系统、眼底检查法、光学相干断层扫描(OCT)、视网膜电图和视敏度测试。
[00550]荧光素血管造影包括静脉注射荧光染料，然后观察任何染料渗漏，因为它在全眼中流过。吲哚青绿染料的静脉注射也可用于确定在眼内的血管是否受到损害，特别是在正好位于视网膜后的脉络膜循环系统。眼底摄影可用于检查视神经、黄斑、血管、视网膜和玻璃体。微血管瘤是糖尿病性视网膜病变的可见病变，其可以于疾病早期在眼底的数码影像中发现(参见，例如，美国专利申请公开No.2007/0002275)。眼底镜可用于检查视网膜和玻璃体。眼底检查法通常随瞳孔放大执行，以得到眼内的最佳视野。可使用两种类型的检眼镜：直接和间接的。直接检眼镜通常用于查看视神经和视网膜中央。外围或整个视网膜可通过使用间接检眼镜查看。光学相干断层扫描(OCT)可得到高分辨率、高速、非侵入性身体组织的横截面图像。OCT是非侵入性的，并提供了组织破坏早期迹象的微观检测。
[00551]对象或个体是指任何施用本文所述的组合物的脊椎动物或哺乳类动物个体或对象。术语“脊椎动物”或“哺乳动物”包括人类和非人类的灵长类动物，和实验动物如兔子、大鼠、下鼠和其他动物，如家养宠物(如猫，狗，马)、农场动物和动物园里的动物。需要用本文所述的方法治疗的对象可按照在医疗领域公认的筛查方法确定，其用来确定与本文所述的眼科疾病或情况相关的风险因子或症状，或者确定对象中现有的眼科疾病状态或情况。这些以及其他常规方法使临床医生选择需要使用本文所述的方法和配方治疗的个体。
药物组合物
[00552]在某些实施方式中，本文所述的苯乙烯基衍生化合物可作为纯化学品施用。在其他的实施方式中，苯乙烯基衍生化合物可与药学上合适的或可接受的载体(在此也称为药学上合适的(或可接受的)赋形剂、生理上合适的(或可接受的)赋形剂、或生理上合适的(或可接受的)载体)结合，选择该载体/赋形剂是基于所述选择的施用路线和标准的制药实践，如，在Remington：The Science and Practice of Pharmacy(Gennaro，21stEd.MackPub.Co.，Easton，PA(2005))，其全部公开的内容在此以参考的方式引入于此。
[00553]因此，此处提供了一种在此所述的化合物的药物组合物，所述药物组合物包括一种或多种苯乙烯基衍生化合物，或其立体异构体、药物前体、药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、酸性盐水合物、氮氧化物或其同构体的结晶形式，及一种或多种药学上可接受的载体，以及非必须的其他治疗和/或预防性成分。如果载体与组合物的其他成分兼容且不对组合物的受体有害，载体就是可接受的或合适的。药学上可接受或合适的组合物中包括眼科合适的或可接受的组合物。
[00554]因此，另一个实施方式提供了包括药学上可接受的赋形剂和具有通式(I)结构的化合物的药物组合物：
Figure A20088002104101241
通式(I)
其作为单独的E型或Z型立体异构体或者E型和Z型立体异构体的混合物，作为互变异构体或互变异构体的混合物，或作为其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、氮氧化物或药物前体，其中：
[00555]其药物前体，其中：
[00556]R1和R2各自相同或不同，且各自独立地为氢或烷基；
[00557]R3、R4、R5和R6各自相同或不同，且各自独立地为氢、卤素、-OR12、烷基或氟代烷基；
[00558]R7和R8各自相同或不同，且各自独立地为氢或烷基；
[00559]R9为氢、烷基、碳环基或-C(＝O)R13；
[00560]R10为氢或烷基；或
[00561]R9和R10与它们附着的氮原子一起形成N-杂环基；
[00562]R11是烷基、链烯基、芳基、碳环基、杂芳基或杂环基；
[00563]R12为氢或烷基；
[00564]R13为烷基、碳环基或芳基；
[00565]W是-C(R14)(R15)-、-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-或-N(R12)-；
[00566]Y是-C(R16)(R17)-；
[00567]R14，和R15各自相同或不同，且各自独立地为氢、卤素、烷基、氟代烷基、-OR12、-NR18R19或碳环基；或
[00568]R14和R15形成氧代基团
[00569]R16和R17各自相同或不同，且各自独立地为氢、卤素、烷基、氟代烷基、-OR12、-NR18R19或碳环基；或
[00570]R16和R17形成氧代基团；或
[00571]R14和R16共同形成直接键以提供连接W和Y的双键；或
[00572]R14和R16共同形成直接键，且R15和R17共同形成直接键以提供连接W和Y的三键；
[00573]R18和R19各自相同或不同，且各自独立地为氢、烷基、碳环基或-C(＝O)R13；
[00574]在一些实施方式中，药物组合物包括本文所述的通式(I)化合物，在R11是苯基的情况下，该化合物不是：
[00575]2-氨基-N-[2-甲氧基-5-[(1Z)-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙烯基]苯基]乙酰胺；
[00576](2S，3R)-氨基-3-羟基-N-[2-甲氧基-5-[(1Z)-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-乙烯基]苯基]丁酰胺；
[00577]L-谷氨酸、1-[2-甲氧基-5-[(1Z)-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙烯基]苯基]酯；
[00578]甘氨酸、3-羟基-5-[(1E)-2-(4-羟基苯基)乙烯基]苯基酯；
[00579](2S)-2-氨基-N-[2-甲氧基-5-[(1Z)-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙烯基]苯基]丙酰胺；
[00580](2S)-2-氨基-3-羟基-N-[2-甲氧基-5-[(1Z)-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙烯基]苯基]丙酰胺；
[00581](2S)-2-氨基-N-[2-甲氧基-5-[(1Z)-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙烯基]苯基]-4-甲基-戊酰胺；
[00582](2S)-2-氨基-N-[2-甲氧基-5-[(1Z)-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙烯基]苯基]-3-甲基-丁酰胺；或
[00583]2-氨基-N-[2-甲氧基-5-[(1Z)-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙烯基]苯基]丁酰胺；
[00584]多个实施方式进一步提供了包括药学上可接受的赋形剂和通式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)和(IIIa)中的任意一个通式的化合物的药物组合物：
通式(II)
Figure A20088002104101252
通式(IIa)
Figure A20088002104101253
通式(IIb)
Figure A20088002104101261
通式(III)
Figure A20088002104101262
通式(IIIa)
[00585]其中，t、p、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R14、R15、R16、R17、R20、R21、W和Y如上述和在此所定义。此处提供的具体实施方式包括药物组合物，其包含药学上可接受的赋形剂和此处提供的表1-11的所描述的任何一个化合物。
[00586]药物组合物(例如，口服或注射，或组合方法，或作为滴眼液应用)可能是液体、半固体或固体形式。液体药物组合物可以包括，例如，以下所述的一种或多种：无菌稀释剂如注射用水、盐溶液，优选生理盐水、林格氏溶液、等渗氯化钠、可作为溶剂或悬浮介质的不挥发性油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其他溶剂；抗菌剂；抗氧化剂；螯合剂；缓冲剂和张度调节剂如氯化钠或葡萄糖。胃肠道为制剂可以封闭在安瓿、一次性注射器或玻璃或塑料制成的多剂量瓶中。优选使用生理盐水，且可注射药物组合物或眼睛输送的组合物优选是无菌的。
[00587]苯乙烯基衍生化合物可对人或其他非人的脊椎动物施用。在某些实施方式中，化合物是基本纯净的，因为其包含小于约5％或小于约1％，或小于约0.1％的其他有机小分子，例如，如在合成方法的一个或多个步骤中产生的中间体污染物或副产品。在其他的实施方式中，其可施用一种或多种苯乙烯基衍生化合物的组合。
[00588]苯乙烯基衍生化合物可以由任何适当的方式输送给个体，该方法包括，例如，口服、胃肠外、眼内、静脉注射、腹膜内、鼻内(或其他输送到粘膜的方法，例如，鼻、咽喉和支气管)、或眼睛局部施用、或通过眼内或眼周方法。局部给药的方式可以包括，例如，眼药水、眼内注射、或眼周注射。眼周注射通常涉及异构化合成抑制剂的注射，即苯乙烯基衍生化合物结膜下注入或注入到Tennon空间(覆盖眼睛的纤维组织下方)。眼内注射通常涉及将苯乙烯基衍生化合物注射玻璃体(也称为玻璃体内注射)。在一些实施方式中，给药是非侵入性的，如通过眼药水或口服剂型，或用联合方法。
[00589]苯乙烯基衍生化合物可以使用药学上可接受的(适当的)载体或媒质及本领域内常规技术施用配制。药学上可接受或合适的载体包括眼科合适的或可接受的载体。载体根据苯乙烯基衍生化合物的溶解度选择。适合眼科的组合物包括那些可在眼睛局部施用的，如眼药水，注射等。在眼药水的情况下，该配方还可选的包括，例如，眼科相容剂，如等渗剂，如氯化钠、浓缩甘油等；缓冲剂，如磷酸钠、醋酸钠等；表面活性剂，如聚乙二醇山梨糖醇单油酸酯(也称为Polysorbate 80)、聚烃氧基硬脂酸酯40、聚氧乙烯氢化蓖麻油等；稳定剂，如柠檬酸钠、依地酸钠等；防腐剂，如苯扎氯铵、对羟基苯甲酸酯等；及其他成分。可以采用防腐剂，例如，在约0.001到约1.0％重量/体积的水平。配方的pH值通常是在眼科配方可以接受的范围内，如pH值约为4到8。
[00590]对注射来说，苯乙烯基衍生化合物可以如下形式提供：在注射等级盐溶液中、在注射脂质体溶液的形式、缓释聚合物体系中等。眼内和眼周注射对本领域技术人员而言是已知的，并在许多出版物中有所描述，包括，例如，Spaeth，Ed.，Ophthalmic Surgery：Principlesof Practice，W.B.Sanders Co.，Philadelphia，Pa.，85-87，1990。
[00591]对于通过粘膜途径输送的包括至少一种本文所述的化合物的组合物，其包括输送到鼻腔、咽喉和气管，该组合物可能以气溶胶形式输送。该化合物可以液体或粉末形式进行粘膜内输送。例如，该组合物可以通过具有合适的推进剂的加压气溶胶容器输送，如碳氢化合物推进剂(例如，丙烷、丁烷、异丁烯)。组合物可通过非加压输送系统输送，如喷雾器或雾化器。
[00592]适合口服剂型包括，例如，片剂、丸剂、囊剂，或硬胶囊或软胶囊，甲基纤维素或其它容易在消化道分解的合适的材料。适合的无毒固体载体可使用，包括，例如，制药等级的甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、滑石、纤维素、葡萄糖、蔗糖、碳酸镁等。(参见，例如，Remington：The Science and Practice of Pharmacy(Gennaro，21stEd.MackPub.Co.，Easton，PA(2005))。
[00593]本文所述的苯乙烯基衍生化合物可用为持续或缓慢释放的配方。这种组合物通常可使用众所周知的技术制备和施用，例如，口腔、眼周、眼内、直肠或皮下植入，或在预期目标位置植入。持续释放配方可能包含分散在载体母质中和/或包含在由速率控制膜包围的储集层中的试剂。这种配方内使用的赋形剂具有生物相容性，且也可以是可生物降解的；优选的配方提供了活性成分相对恒定水平的释放。持续释放配方中活性化合物的量取决于植入的位置、释放的速率和预期时间、和治疗或预防的自然条件。
[00594]通过眼部途径给药的药物或组合物的全身药物吸收对本领域技术人员而言是已知的(参见，例如，Lee et al.，Int.J.Pharm.233：1-18(2002))。在一个实施方式中，苯乙烯基衍生化合物通过眼睛局部输送方法输送(参见，例如，Curr.Drug Metab.4：213-22(2003))。组合物可以为眼药水、膏或软膏等形式，如水性眼药水、水性眼科悬浮液、非水性眼药水和非水性眼科悬浮液、凝胶、眼膏等。为制备凝胶，可以使用例如，聚羧乙烯、甲基纤维素、海藻酸钠、羟丙基纤维素、乙烯顺丁烯二酸酐聚合物等。
[00595]包括至少一种本文所述的苯乙烯基衍生化合物的组合物的剂量可有所不同，这取决于个体(如人)的状况，即疾病的阶段、一般健康状况、年龄以及其他医疗领域技术人员用于确定剂量的因素。当组合物用作眼药水，例如，每单位剂量一至数滴，优选是1或2滴(每滴约50μl)，每日可用约1次至约6次。
[00596]药物组合物可以由医疗领域技术人员所确定的适于治疗(或预防)疾病的方式施用。用药的适当剂量和合适时间和频率将取决于如下因素：个体的状态、个体疾病的种类和严重程度、有效成分的特定形式以及给药方法。一般情况下，适当的剂量和治疗方案提供了足量的组合物以有助于治疗和/或预防(例如，改善临床结果，如更快速的全部或部分缓和，或更长的时间无疾病和/或总存活期，或症状严重程度的减少)。对于预防性用途，剂量应足以防止、延缓发病，或降低与视网膜细胞变性相关的疾病的严重程度，所述与视网膜细胞变性相关的疾病包括视网膜神经细胞的神经退行性病变、缺血性病变、和/或视网膜新血管化。最佳剂量通常可利用试验模型和/或临床试验确定。最佳剂量取决于个体的身体质量、体重或血液量。
[00597]苯乙烯基衍生化合物的剂量可以根据对象的临床状态、情况和年龄、剂型等适当选择。在眼药水的情况下，苯乙烯基衍生化合物可施用，例如，单次剂量从约0.01mg、约0.1mg、或约1mg至约25mg、至约50mg、至约90mg。根据需要，眼药水每天可以施用一次或多次。在注射的情况下，合适的剂量可以为，例如，约0.0001mg、约0.001mg、约0.01mg或约0.1mg至约10mg、至约25mg、至约50mg或至约90mg的苯乙烯基衍生化合物，每周一次到七次。在其他的实施方式，约1.0到约30mg苯乙烯基衍生化合物，可每周施用一次到七次。
[00598]口服剂量通常可以是从1.0到1000mg范围，每天施用一次到四次、或更多。示例性的口服剂量为10至250mg范围内，每天一至三次。如果组合物是液体配方，该组合物每单位体积载体可包含至少0.1％特别质量或重量的活性化合物(例如，从1.0到1000mg)，例如，从约2％到约60％。
[00599]在某些实施方式中，至少一种本文所述的苯乙烯基化合物可在条件下且一次施用，其可以抑制或阻止杆状感光细胞的暗适应。在一些实施方式中，这种化合物在对象睡觉前至少30分钟(半小时)、60分钟(一小时)、90分钟(1.5小时)或120分钟(2小时)被施用。在一些实施方式中，这种化合物可在对象晚上睡觉之前施用。在其他的实施方式中，在白天或在正常光照条件下光刺激可能会被阻止或移除，其通过将对象置于移除光线的环境中，如将对象置于黑暗的房间或通过在对象的眼睛上用眼罩。当光刺激以这种方式或其他本领域中考虑的手段消除时，可以在睡觉前施用试剂。
[00600]用以防止或抑制杆状感光细胞暗适应而施用的化合物的剂量可以适当选择，其根据对象的临床状态、情况和年龄、剂型等。在眼药水的情况下，化合物(或包含化合物的组合物)可施用，例如，单次剂量从约0.01mg、约0.1mg或约1mg至约25mg、至约50mg、到约90mg。在注射的情况下，合适的剂量可以为，例如，约0.0001mg、约0.001mg、约0.01mg或约0.1mg至约10mg、至约25mg、至约50mg、至约90mg的化合物，其在睡觉前或将所有光源移除对象前，每星期施用一到七天间的任何天数。在其他一些实施方式中，化合物对于由眼药水或注射的施用，其剂量为1-10mg之间(化合物)/公斤(对象的体重)(即，例如，对80kg的对象，每剂量总量80-800mg)。在其他的实施方式，约1.0到约30mg化合物可每周施用一次到七次。口服剂量通常可以是从约1.0到约1000mg范围，施用次数为每星期一到七天间的任何天数。示例性的口服剂量为约10至约800mg，每天睡前一次。在其他的实施方式，该组合物可能由玻璃体给药输送。
[00601]还提供本文所述的化合物和药物组合物的制造方法。包含药学上可接受的赋形剂或载体的组合物和至少一种本文所述的苯乙烯基衍生化合物可根据本文所述的或本领域中实践的任何一种方法合成得到该化合物，然后与药学上可接受的载体配制化合物。组合物的配方将是适当的，取决于几个因素，包括但不限于输送途径、剂量以及化合物的稳定性。
[00602]在目前的披露情况下，对于本领域的技术人员，其他的实施方式和用途将是显而易见的。下面的例子只是提供各种实施方式的举例说明，不得以任何方式解释为限制本发明。
实施例
[00603]除非另有说明，使用的试剂和溶剂为从商业供应商得到的。无水溶剂和烘干的玻璃器皿被用于普遍认为对水分和/或氧气敏感的合成转换。这些转换在氮气氛或氩气氛下进行。除非另有说明，层析色谱在硅胶上执行。快速梯度柱色层分离在Biotage色层分离体系进行。质子和碳核磁共振谱由Bruker AMX 500频谱仪在500或300MHz上得到质子谱，且在125或75MHz上得到碳谱。光谱以ppm(δ)给出，且偶联常数J以Hz给出。四甲基硅烷被用作质子光谱的内标物，而溶剂峰作为碳谱峰参考使用。质谱由Finnigan LCQ DuoLCMS离子阱电喷雾离子化(ESI)质谱或PESCiex API 150EX质谱仪使用大气化学电离(APCI)获得。HPLC分析由以下获得，使用Symmetry C18柱(250×4.6mm，Waters)由波长为254nm紫外检测，用标准的梯度洗脱程序(方法1，2和4)，Pursuit C18柱(100×4.0mm，Varian)由波长为254nm紫外检测，用标准的梯度洗脱程序(方法3)，Hypersil BDS C18柱(250×4.6mm，Phenomenex)在254nm检测，使用标准的梯度洗脱程序(方法5和6)，Luna 5μC18(2)柱(250×4.6mm，Phenomenex)在254nm检测，使用标准的梯度洗脱程序(方法7)，或Gemini C18柱(150×4.6mm，5μ，Phenomenex)在220nm检测，使用标准的梯度洗脱程序(方法8)。
方法1
  时间(分钟)   流速(毫升/分钟)   ％A   ％B
  0.0   1.0   90.0   10.0
  15.0   1.0   0.0   100.0
  20.0   1.0   0.0   100.0
A＝含有0.05％三氟乙酸的水
B＝含有0.05％三氟乙酸的乙腈
方法2
  时间(分钟)   流速(毫升/分钟)   ％A   ％B
  0.0   1.0   70.0   30.0
  15.0   1.0   0.0   100.0
  20.0   1.0   0.0   100.0
A＝含有0.05％三氟乙酸的水
B＝含有0.05％三氟乙酸的乙腈
方法3
  时间(分钟)   流速(毫升/分钟)   ％A   ％B
  0.0   2.0   75.0   25.0
  5.0   2.0   5.0   95.0
  9.59   2.0   5.0   95.0
  10.0   2.0   75.0   25.0
A＝含有0.05％三氟乙酸的水
B＝含有0.05％三氟乙酸的乙腈
方法4
  时间(分钟)   流速(毫升/分钟)   ％A   ％B
  0.0   1.0   70.0   30.0
  15.0   1.0   0.0   100.0
  25.0   1.0   0.0   100.0
A＝含有0.05％三氟乙酸的水
B＝含有0.05％三氟乙酸的乙腈
方法5
  时间(分钟)   流速(毫升/分钟)   ％A   ％B
  0.0   1.0   70.0   30.0
  15.0   1.0   0.0   100.0
  20.0   1.0   0.0   100.0
A＝含有0.05％三氟乙酸的水
B＝含有0.05％三氟乙酸的乙腈
方法6
  时间(分钟)   流速(毫升/分钟)   ％A   ％B
  0.0   1.0   90.0   10.0
  15.0   1.0   0.0   100.0
  20.0   1.0   0.0   100.0
A＝含有0.05％三氟乙酸的水
B＝含有0.05％三氟乙酸的乙腈
方法7
  时间(分钟)   流速(毫升/分钟)   ％A   ％B
  0.0   1.0   70.0   30.0
  17.0   1.0   0.0   100.0
  22.0   1.0   0.0   100.0
  25.0   1.0   70.0   30.0
A＝含有0.05％三氟乙酸的水
B＝含有0.05％三氟乙酸的乙腈
方法8
  时间(分钟)   流速(毫升/分钟)   ％A   ％B
  0.0   1.0   70.0   30.0
  6.0   1.0   20.0   80.0
  9.0   1.0   5.0   95.0
A＝含有0.05％三氟乙酸的水
B＝含有0.05％三氟乙酸的乙腈
方法9
  时间(分钟)   流速(毫升/分钟)   ％A   ％B
  0.0   1.0   90.0   10.0
  6.0   1.0   20.0   80.0
  9.0   1.0   5.0   95.0
A＝含有0.05％三氟乙酸的水
B＝含有0.05％三氟乙酸的乙腈
方法10
  时间(分钟)   流速(毫升/分钟)   ％A   ％B
  0.0   1.0   90.0   10.0
  10.0   1.0   5.0   95.0
A＝含有0.05％三氟乙酸的水
B＝含有0.05％三氟乙酸的乙腈
柱＝Gemini C18，4.6x150mm，5μ
常规制备HPLC条件：
[00604]进行制备HPLC(方法1)，使用Luna 5μC18柱(250×21.2mm，Phenomenex)，在254nm紫外检测，使用梯度洗脱程序：
制备HPLC(方法1)
  时间(分钟)   流速(毫升/分钟)   ％A   ％B
  0.0   15.0   80.0   20.0
  30.0   15.0   0.0   100.0
A＝含有0.05％三氟乙酸的水
B＝含有0.05％三氟乙酸的乙腈
[00605]进行制备HPLC(方法2)，采用YMC ODA-A柱(500mm×30mm×10μ)在环境温度下，在220nm检测，注射体积是5毫升，使用标准梯度洗脱程序。
制备HPLC(方法2)
  时间(分钟)   流速(毫升/分钟)   ％A   ％B
  0.0   30   90   10
  5.0   30   90   10
  25   30   20   80
  35   30   80   80
A＝含有0.05％三氟乙酸的水
B＝含有0.05％三氟乙酸的乙腈
[00606]进行手性HPLC分析，使用Chiralpak IA柱(4.6mm×250m，5μ)，以二极管阵列检测。洗脱液为含0.1％乙磺酸的95％庚烷乙醇。流速为1毫升/分，柱温为40℃。
实施例1：
(E)-3-(3-(2，6-二甲基苯乙烯基)苯基)-1-丙胺的制备
Figure A20088002104101321
反应式1
Figure A20088002104101331
[00607](E)-3-(3-(2，6-二甲基苯乙烯基)苯基)-1-丙胺根据反应式1所述的方法制备。(又参见，方法A和J)
[00608]步骤1：在0℃搅拌2，6-二甲基苯甲酸(1)(10.0g，66.6mmol)的四氢呋喃(100mL)溶液，并将硼烷-四氢呋喃配合物(80mL，1M四氢呋喃溶液，80.0mmol)逐滴加入其中，滴加时间为20分钟，然后反应混合物加热到室温。64小时后通过缓慢加入的甲醇(70毫升)淬灭反应混合物并浓缩所得溶液。将残留物悬浮于乙酸乙酯(300毫升)中，并用水(4×50mL)和盐水(50mL)洗涤，且干燥有机层(硫酸钠)，过滤和浓缩。将残留物在真空中干燥得到为白色固体的2(9.10g，＞99％)，：1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.13-7.03(m，3H)，4.74(d，J＝5.1Hz，2H)，2.43(s，6H)，1.28(t，J＝5.2Hz，1H)；ESI MS m/z 119[M+H-H2O]+。
[00609]步骤2：搅拌三苯基膦氢溴化物的甲醇(80毫升)溶液(22.0g，64.0mmol)，并将在甲醇(70mL)中的2溶液(8.72g，64.0mmol)加入其中，且反应混合物在室温下搅拌48小时。反应溶液进行减压浓缩，残留物与丙酮(20mL)和二乙醚(50mL)的混合物进行研磨。沉淀物经真空过滤收集，用二乙醚(30毫升)和己烷(30毫升)洗涤，并在真空中干燥得到为白色固体的3(23.0g，78％)：熔点240-246℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.95-7.51(m，15H)，7.15(dt，J＝7.7，2.6Hz，1H)，6.96(d，J＝7.7Hz，2H)，4.94(d，J＝14.6Hz，2H)，1.76(s，6H)；ESI MS m/z 381[M-Br]+；HPLC(方法5)97.0％(AUC)，tR＝13.78min.
[00610]步骤3：在-78℃搅拌3(8.76g，19.0mmol)在四氢呋喃(60mL)中的悬浊液，并将正丁基锂(7.8mL，2.5M己烷溶液，19.5mmol)加入其中，且将反应混合物加热到室温。30分钟后，反应混合物再次冷却至-78℃，加入3-碘苯甲醛(4.41g，19.0mmol)的四氢呋喃(15mL)溶液，然后将反应混合物加热到室温。1小时后，用氯化铵饱和水溶液(50毫升)淬灭反应并用乙酸乙酯(2×100毫升)萃取。浓缩混合有机层，并将得到的残留物用甲醇(70毫升)溶解。然后将己烷(400毫升)和水(30毫升)加入至此，且混合各相态。分离该己烷层，用70％甲醇/水(100毫升)洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤和浓缩。残留物由快速柱色层分离(硅胶，己烷)，以得到为白色固体的4(2.12g，33％)和为无色油状物的5(1.15g，18％)。
[00611]4：1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.84(s，1H)，7.59(d，J＝7.7Hz，1H)，7.44(d，J＝7.7Hz，1H)，7.10-7.06(m，5H)，6.49(d，J＝16.6Hz，1H)，2.35(s，6H).
[00612]5：1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.44(d，J＝7.8Hz，1H)，7.37(s，1H)，7.13(t，J＝7.5Hz，1H)，7.04(d，J＝7.6Hz，2H)，6.88(d，J＝7.9Hz，1H)，6.81(t，J＝7.8Hz，1H)，6.59(d，J＝12.2Hz，1H)，6.53(d，J＝12.2Hz，1H)，2.14(s，6H).
[00613]步骤4：搅拌4(1.86g，5.60mmol)在DMF(5毫升)的溶液，并将碳酸氢钠(1.49g，17.7mmol)、四丁基氯化铵(1.58g，5.70mmol)和烯丙醇(0.683g，11.8mmol)加入其中。用氮气吹扫反应烧瓶10分钟，然后加入醋酸钯(0.029g，0.130mmol)。溶液的颜色从黄色变成了橙色。用氮气额外吹扫10分钟后，溶液在室温与氮气下搅拌。经过18小时后，溶液用乙酸乙酯(50毫升)稀释，产生的混合物用水(25毫升)、5％氯化锂水溶液(25毫升)和盐水(25毫升)洗涤。有机物进行干燥(硫酸镁)，过滤，浓缩得到黑色的油状物。通过柱层析(二氧化硅，0-20％乙酸乙酯/己烷)纯化后得到1.05g(71％)为无色油状物的6：1HNMR(500MHz，CDCl3)δ9.85(t，J＝1.1Hz，1H)，7.39(d，J＝7.8Hz，1H)，7.32-7.29(m，2H)，7.12-7.07(m，5H)，6.57(d，J＝16.6Hz，1H)，2.99(t，J＝7.6Hz，2H)，2.84-2.38(m，2H)，2.37(s，6H).
[00614]步骤5：搅拌6(0.848g，3.20mmol)的甲醇(50毫升)溶液，并将在甲醇(9.0毫升)中的7N氨和动力筛铲加入其中。将烧瓶塞盖并搅拌1.5小时，此时加入硼氢化钠(0.184g，4.90mmol)。溶液额外搅拌3小时，用硅藻土过滤，滤饼用甲醇(25毫升)冲洗，并浓缩滤液。得到的残留物溶于乙酸乙酯(50毫升)，且用水(25毫升)洗涤此溶液。水相用乙酸乙酯(2×25毫升)萃取，混合有机物用盐水(25毫升)洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤并浓缩。由柱层析纯化(二氧化硅，99∶1到95∶5，二氯甲烷/在甲醇中的7N氨)纯化得到0.368g(43％)的(E)-3-(3-(2，6-二甲基苯乙烯基)苯基)1-丙胺。
[00615]形成该盐如下：
[00616]搅拌(E)-3-(3-(2，6-二甲基苯乙烯基)苯基)1-丙胺(0.296g，1.10mmol)的二乙醚(15毫升)溶液，并将在二乙醚(1.2毫升，1.20mmol)中的1N盐酸加入其中，立即得到白色的固体沉淀物。将悬浊液搅拌1.5小时，过滤并真空干燥得到0.314g(95％)(E)-3-(3-(2，6-二甲基苯乙烯基)苯基)1-丙胺盐酸盐，其为浅黄色固体：熔点135-136℃；1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.40(d，J＝11.0Hz，2H)，7.31(t，J＝7.6Hz，1H)，7.21(s，1H)，7.17-7.14(m，1H)，7.04(s，3H)，6.58(d，J＝16.6Hz，1H)，2.95(t，J＝7.7Hz，1H)，2.75(t，J＝7.6Hz，2H)，2.34(s，6H)，2.00(quint，J＝7.7Hz，2H)，1.90(m，2H)；13C NMR(75MHz，CD3OD)δ142.2，139.4，138.2，137.1，135.2，130.0，128.9，128.7，128.3，127.9，127.4，125.4，40.4，33.5，30.4，21.2；ESI MS m/z 266[M+H]+；HPLC(方法2)＞99％(AUC)，tR＝16.4min.C19H23N·HCl计算值：C 75.60；H 8.01；N 4.64；实测值：C75.25；H 7.99；N 4.66。
实施例2：
(Z)-3-(3-(2，6-二甲基苯乙烯基)苯基)-1-丙胺的制备
Figure A20088002104101351
[00617](Z)-3-(3-(2，6-二甲基苯乙烯基)苯基)-1-丙胺按照实施例1所用的方法制备。
[00618]步骤1：(Z)-3-(3-(2，6-二甲基苯乙烯基)苯基)丙醛按照实施例1所述的方法制备。通过柱层析纯化(二氧化硅，0-20％乙酸乙酯/己烷)纯化得到(0.054g，26％)的黄色的油状物：Rf0.56(硅胶，90∶10二氯甲烷/甲醇中7N氨)；1H NMR(500MHz，CD3OD)δ1HNMR(500MHz，CDCl3)δ9.67(t，J＝1.3Hz，1H)，7.10(q，J＝7.7Hz，2H)，7.06-7.03(m，2H)，6.95(d，J＝7.6Hz，1H)，6.85(d，J＝7.8Hz，1H)，6.76(s，1H)，6.62(d，J＝12.2Hz，1H)，6.54(d，J＝12.2Hz，1H)，2.75(t，J＝7.6Hz，2H)，2.53-2.50(m，2H)，2.14(s，6H)；ESI MS m/z247[M+H-H2O]+.
[00619]步骤2：使用氨根据实施例1中描述的方法还原氨基化(Z)-3-(3-(2，6-二甲基苯乙烯基)苯基)丙醛，随后由柱层析(二氧化硅，99∶1到95∶5二氯甲烷/甲醇中7N氨)纯化，随后由制备HPLC(方法1)进一步纯化得到实施例2，其为黄色的油状物。收率(0.054g，26％)：Rf0.56(硅胶，90∶10二氯甲烷/甲醇中7N氨)；1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.10-7.07(m，1H)，7.04-7.0(m，3H)，6.95(d，J＝7.6Hz，1H)，6.81(d，J＝7.2Hz，1H)，6.78(s，1H)，6.66(d，J＝12.2Hz，1H)，6.53(d，J＝12.2Hz，1H)，2.48-2.40(m，4H)，2.12(s，6H)；1.55(quint，J＝7.3Hz，2H)；13C NMR(75MHz，CD3OD)δ143.0，138.9，138.5，136.6，132.3，129.7，129.2，129.0，128.5，128.4，128.0，126.9，41.8，35.2，33.9，20.4；ESI MS m/z 266[M+H]+；HPLC(方法2)＞99％(AUC)，tR＝8.19min。HRMS C19H23N计算值[M+H]：266.1908，实测值：266.1909。
实施例3：
(E)-4-(3-(3-(2，6-二甲基苯乙烯基)苯基)丙基)吗啉的制备
Figure A20088002104101352
反应式2
Figure A20088002104101361
[00620](E)-4-(3-(3-(2，6-二甲基苯乙烯基)苯基)丙基)吗啉按照反应式2所述的方法制备。
[00621]步骤1：搅拌3-溴苯甲醛(7)(3.70g，20.0mmol)、丙烯醛二乙基乙缩醛(7.81g，60.0mmol)和三丁胺(7.41g，40.0mmol)的DMF(40毫升)溶液，并将四丁基氯化铵(5.56g，20.0mmol)加入其中，随后将醋酸钯(II)(0.135g，0.601mmol)加入其中，并将反应混合物加热至90℃。27小时后，反应混合物冷却至室温，用2N盐酸(20毫升)稀释，并用二乙醚和己烷(3×150毫升)的1∶1的混合物萃取，混合萃取液用水(3×100毫升)洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤和浓缩。得到的残留物通过快速柱层析(硅胶，90∶10己烷/乙酸乙酯)纯化后得到为浅黄色油状物的8(2.97g，72％)：1H NMR(500MHz，CDCl3)δ10.00(s，1H)，7.74-7.45(m，4H)，4.13(q，J＝7.1Hz，2H)，3.04(t，J＝7.6Hz，2H)，2.66(t，J＝7.6Hz，2H)，1.23(t，J＝7.1Hz，3H).
[00622]步骤2：化合物9根据所述合成化合物4的程序制备，其为无色油状物，并为顺式和反式异构体的混合物。此时异构体并没有分离。收率(4.10g，92％)，反式/顺式异构体比例2∶1。
[00623]反式异构体：1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.36-6.80(m，8H)，6.59(d，J＝16.6Hz，1H)，4.14(m，2H)，2.98(t，J＝7.7Hz，2H)，2.66(t，J＝7.7Hz，2H)，2.37(s，6H)，1.23(m，3H)；
[00624]顺式异构体：1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.36-6.80(m，7H)，6.62(d，J＝12.2Hz，1H)，6.53(d，J＝12.2Hz，1H)，4.09(m，2H)，2.75(t，J＝7.7Hz，2H)，2.40(t，J＝7.7Hz，2H)，2.14(s，6H)，1.23(m，3H)；ESI MS m/z 263[M+H-EtOH]+.
[00625]步骤3：搅拌9(4.10g，13.3mmol)的甲醇(20毫升)、THF(20mL)和水(10mL)溶液，并在室温下将氢氧化锂(0.956g，39.9mmol)加入其中。3小时后，浓缩反应混合物，残留物用盐水(20毫升)稀释，且得到的混合物用2N盐酸酸化到pH值为2。水性混合物用二氯甲烷(3×100毫升)萃取，混合萃取液被干燥(硫酸镁)，过滤并浓缩。得到的残留物在真空中干燥得到为无色油状物的10。收率(3.73g，定量)，反式/顺式异构体比例2∶1。
[00626]反式异构体：1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.39-6.80(m，8H)，6.58(d，J＝16.6Hz，1H)，3.00(t，J＝7.6Hz，2H)，2.72(t，J＝7.6Hz，2H)，2.37(s，6H)；
[00627]顺式异构体：1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.39-6.80(m，7H)，6.62(d，J＝12.2Hz，1H)，6.54(d，J＝12.2Hz，1H)，2.73(t，J＝7.7Hz，2H)，2.46(t，J＝7.7Hz，2H)，2.14(s，6H)；ESI MS m/z 263[M+H-H2O]+.
[00628]步骤4：搅拌10(0.300g，1.07mmol)的DMF(10mL)溶液，并将N，N-二异丙基乙胺(0.690g，5.34mmol)、1-羟基苯并三唑(0.289g，2.14mmol)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.410g，2.14mmol)和吗啉(0.189g，2.17mmol)在室温加入其中。经过18小时后，反应混合物用乙酸乙酯(100毫升)稀释，随后用10％碳酸钾水溶液(2×20mL)、水(2×20mL)和盐水(20mL)洗涤。干燥有机层(硫酸钠)，过滤并浓缩。残留物通过快速柱层析(硅胶，60∶40己烷/乙酸乙酯)纯化后得到为无色油状物的11。收率(0.335g，90％)，反式/顺式异构体比例2∶1(反式∶顺式)。
[00629]反式异构体：1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.38-6.79(m，8H)，6.58(d，J＝16.6Hz，1H)，3.63-3.28(m，8H)，3.02(t，J＝7.6Hz，2H)，2.65(t，J＝7.6Hz，2H)，2.37(s，6H)；顺式异构体：1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.38-6.79(m，7H)，6.63(d，J＝12.2Hz，1H)，6.53(d，J＝12.2Hz，1H)，3.63-3.28(m，8H)，2.77(t，J＝7.7Hz，2H)，2.35(t，J＝7.7Hz，2H)，2.15(s，6H)；ESI MS m/z 350[M+H]+.
[00630]步骤5：搅拌11(0.332g，0.950mmol)的THF(5mL)溶液，并在室温下将氢化铝锂(0.108g，2.85mmol)加入其中。18小时后，反应混合物冷却至0℃，用2N氢氧化钠水溶液(0.23mL)淬灭，得到的悬浊液用MTBE(50mL)稀释，过滤并浓缩。得到的残留物通过制备HPLC(方法1)纯化以制得(E)-4-(3-(3-(2，6-二甲基苯乙烯基)苯基)丙基)吗啉，其为无色油状物。收率(0.114g，36％)：Rf 0.81(硅胶，50∶40∶10乙酸乙酯/己烷/甲醇中7N氨)；1HNMR(500MHz，CD3OD)δ7.34(m，2H)，7.26(t，J＝7.5Hz，1H)，7.15(d，J＝16.7Hz，1H)，7.11(d，J＝7.5Hz，1H)，7.03(s，3H)，6.56(d，J＝16.7Hz，1H)，3.68(t，J＝4.6Hz，4H)，2.66(t，J＝7.5Hz，2H)，2.45(br s，4H)，2.39(t，J＝7.7Hz，2H)，2.33(s，6H)，1.86(m，2H)；13CNMR(125MHz，CD3OD)δ143.8，139.2，138.4，137.2，135.5，129.9，129.0，128.9，128.0，127.9，127.6，125.0，67.8，59.6，54.9，34.7，29.2，21.3；ESI MS m/z 336[M+H]+；HPLC(方法5)＞99％(AUC)，tR＝13.86min.HRMS C23H29NO[M+H]计算值：336.2327，实测值：336.2312。
实施例4：
(Z)-4-(3-(3-(2，6-二甲基苯乙烯基)苯基)丙基)吗啉的制备
Figure A20088002104101381
[00631](Z)-4-(3-(3-(2，6-二甲基苯乙烯基)苯基)丙基)吗啉在实施例3的合成过程中分离，其为无色油状物。收率(0.039g，12％)：1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.05(m，4H)，6.95(d，J＝7.6Hz，1H)，6.83(d，J＝7.7Hz，1H)，6.77(s，1H)，6.66(d，J＝12.2Hz，1H)，6.54(d，J＝12.2Hz，1H)，3.68(t，J＝4.6Hz，4H)，2.38(m，6H)，2.21(t，J＝7.5Hz，2H)，2.13(s，6H)，1.58(m，2H)；13C NMR(125MHz，CD3OD)δ143.1，139.1，138.7，136.7，132.5，129.8，129.4，129.0，128.7，128.6，128.2，127.3，67.8，59.5，54.9，34.5，28.8，20.6；ESI MS m/z 336[M+H]+；HPLC(方法5)＞99％(AUC)，tR＝14.40min.HRMS C23H29NO[M+H]计算值：336.2327，实测值：336.2311。
实施例5
(E)-1-(3-(3-(2，6-二甲基苯乙烯基)苯基)丙基)吡咯烷的制备
Figure A20088002104101382
[00632](E)-1-(3-(3-(2，6-二甲基苯乙烯基)苯基)丙基)吡咯烷按照实施例3所用的方法制备。
[00633]步骤1：将酸10与吡咯烷偶联得到3-(3-(2，6-二甲基苯乙烯基)苯基)-1-(1-吡咯烷基)丙烷-1-酮，其为无色油状物。收率(0.26g，90％)，异构体比例2∶1反式/顺式。
[00634]反式异构体：1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.36-6.82(m，8H)，6.58(d，J＝16.6Hz，1H)，3.48(t，J＝6.9Hz，2H)，3.31(t，J＝6.9Hz，2H)，3.02(t，J＝7.6Hz，2H)，2.60(t，J＝7.6Hz，2H)，2.37(s，6H)，1.92-1.79(m，4H)；
[00635]顺式异构体：1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.36-6.82(m，7H)，6.63(d，J＝12.2Hz，1H)，6.52(d，J＝12.2Hz，1H)，3.44(t，J＝6.9Hz，2H)，3.22(t，J＝6.9Hz，2H)，2.78(t，J＝7.7Hz，2H)，2.31(t，J＝7.7Hz，2H)，2.15(s，6H)，1.92-1.79(m，4H)；ESI MSm/z 334[M+H]+.
[00636]步骤2：还原3-(3-(2，6-二甲基苯乙烯基)苯基)-1-(1-吡咯烷基)丙烷-1-酮，随后用制备HPLC(方法1)纯化得到实施例5(0.095g，39％)，其为无色油状物。Rf0.75(硅胶，50∶40∶10乙酸乙酯/己烷/甲醇中7N氨)；1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.34(m，2H)，7.27(t，J＝7.5Hz，1H)，7.16(d，J＝16.7Hz，1H)，7.11(d，J＝7.5Hz，1H)，7.03(s，3H)，6.57(d，J＝16.7Hz，1H)，2.67(t，J＝7.6Hz，2H)，2.53(m，6H)，2.34(s，6H)，1.88(m，2H)，1.80(m，4H)；13CNMR(125MHz，CD3OD)δ143.8，139.2，138.4，137.3，135.5，129.9，129.0，128.9，128.0，127.8，127.6，125.0，57.2，55.2，34.9，31.6，24.3，21.3；ESI MS m/z 320[M+H]+；HPLC(方法5)＞99％(AUC)，tR＝15.21min。HRMS C23H29N[M+H]计算值：320.2378，实测值：320.2376。
实施例6
(Z)-1-(3-(3-(2，6-二甲基苯乙烯基)苯基)丙基)吡咯烷的制备
Figure A20088002104101391
[00637](Z)-1-(3-(3-(2，6-二甲基苯乙烯基)苯基)丙基)吡咯烷在实施例5的合成过程中分离，其为无色油状物。收率(0.035g，14％)：Rf 0.75(硅胶，50∶40∶10乙酸乙酯/己烷/甲醇中7N氨)；1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.05(m，4H)，6.95(d，J＝7.6Hz，1H)，6.83(d，J＝7.7Hz，1H)，6.77(s，1H)，6.65(d，J＝12.2Hz，1H)，6.54(d，J＝12.2Hz，1H)，2.48(m，4H)，2.39(t，J＝7.6Hz，2H)，2.33(m，2H)，2.13(s，6H)，1.79(m，4H)，1.61(m，2H)；13C NMR(125MHz，CD3OD)δ143.1，139.1，138.7，136.7，132.5，129.8，129.4，129.0，128.7，128.6，128.2，127.3，57.1，55.2，34.8，31.3，24.3，20.6；ESI MS m/z 320[M+H]+；HPLC(方法5)＞99％(AUC)，tR＝15.56min。HRMS C23H29N[M+H]计算值：320.2378，实测值：320.2365。
实施例7
(E)-3-(3-(2，6-二甲基苯乙烯基)苯基)-N-甲基-1-丙胺的制备
Figure A20088002104101392
[00638](E)-3-(3-(2，6-二甲基苯乙烯基)苯基)-N-甲基-1-丙胺按照制备实施例3所用的方法制备。
[00639]步骤1：将酸10与甲胺偶联得到3-(3-(2，6-二甲基苯乙烯基)苯基)-N-甲基丙酰胺，其为无色油状物。收率(0.277g，88％)，异构体比例2∶1反式/顺式。
[00640]反式异构体：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.37-6.78(m，8H)，6.57(d，J＝16.6Hz，1H)，5.47(br s，1H)，3.00(t，J＝7.4Hz，2H)，2.78(d，J＝4.8Hz，3H)，2.49(t，J＝7.4Hz，2H)，2.36(s，6H)；
[00641]顺式异构体：1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.37-6.78(m，7H)，6.63(d，J＝12.2Hz，1H)，6.53(d，J＝12.2Hz，1H)，5.18(br s，1H)，2.76(t，J＝7.4Hz，2H)，2.71(d，J＝4.8Hz，3H)，2.17(t，J＝7.4Hz，2H)，2.14(s，6H).
[00642]步骤2：还原3-(3-(2，6-二甲基苯乙烯基)苯基)-N-甲基丙酰胺，随后用制备HPLC(方法1)纯化得到实施例7(0.080g，30％)，其为无色油状物。Rf0.65(硅胶，50∶40∶10乙酸乙酯/己烷/甲醇中7N氨)；1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.35(m，2H)，7.27(t，J＝7.5Hz，1H)，7.16(d，J＝16.7Hz，1H)，7.11(d，J＝7.5Hz，1H)，7.03(s，3H)，6.57(d，J＝16.7Hz，1H)，2.67(t，J＝7.6Hz，2H)，2.58(t，J＝7.6Hz，2H)，2.36(s，3H)，2.34(s，6H)，1.85(m，2H)；13CNMR(75MHz，CD3OD)δ143.8，139.2，138.4，137.3，135.5，129.9，129.0，128.9，128.0，127.9，127.5，125.0，52.3，36.2，34.6，32.2，21.3；ESI MS m/z 280[M+H]+；HPLC(方法5)90.4％(AUC)，tR＝14.39min。HRMS C20H25N[M+H]计算值：280.2065，实测值：280.2062。
实施例8
(Z)-3-(3-(2，6-二甲基苯乙烯基)苯基)-N-甲基-1-丙胺的制备
Figure A20088002104101401
[00643](Z)-3-(3-(2，6-二甲基苯乙烯基)苯基)-N-甲基-1-丙胺在实施例7的合成过程中分离，其为无色油状物。收率(0.025g，10％)：Rf0.65(硅胶，50∶40∶10乙酸乙酯/己烷/甲醇中7N氨)；1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.05(m，4H)，6.96(d，J＝7.6Hz，1H)，6.82(d，J＝7.7Hz，1H)，6.78(s，1H)，6.65(d，J＝12.2Hz，1H)，6.54(d，J＝12.2Hz，1H)，2.40(m，4H)，2.32(s，3H)，2.12(s，6H)，1.60(m，2H)；13C NMR(75MHz，CD3OD)δ143.0，139.1，138.7，136.7，132.5，129.9，129.4，129.1，128.7，128.6，128.2，127.1，60.0，36.0，34.4，31.6，20.5；ESI MS m/z 280[M+H]+；HPLC(方法5)97.3％(AUC)，tR＝14.64min。HRMS C20H25N[M+H]计算值：280.2065，实测值：280.2063。
实施例9
(E)-3-(3-(2，6-二甲基苯乙烯基)苯基)-N，N-二甲基-1-丙胺的制备
Figure A20088002104101402
[00644](E)-3-(3-(2，6-二甲基苯乙烯基)苯基)-N，N-二甲基-1-丙胺按照制备实施例3所用的方法制备。
[00645]步骤1：将酸10与二甲胺偶联得到(E)-3-(3-(2，6-二甲基苯乙烯基)苯基)-N，N-二甲基丙酰胺，其为无色油状物。收率(0.273g，83％)，异构体比例2∶1反式/顺式。
[00646]反式异构体：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.38-6.81(m，8H)，6.58(d，J＝16.6Hz，1H)，3.03-2.87(m，8H)，2.65(t，J＝7.6Hz，2H)，2.37(s，6H)；
[00647]顺式异构体：1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.38-6.81(m，7H)，6.63(d，J＝12.2Hz，1H)，6.53(d，J＝12.2Hz，1H)，3.03-2.87(m，6H)，2.76(t，J＝7.7Hz，2H)，2.36(t，J＝7.7Hz，2H)，2.15(s，6H)。
[00648]步骤2：还原3-(3-(2，6-二甲基苯乙烯基)苯基)-N，N-二甲基丙酰胺，随后用制备HPLC(方法1)纯化得到实施例9(0.101g，39％)，其为无色油状物。Rf0.81(硅胶，50∶40∶10乙酸乙酯/己烷/甲醇中7N氨)；1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.35(m，2H)，7.27(t，J＝7.5Hz，1H)，7.16(d，J＝16.7Hz，1H)，7.11(d，J＝7.5Hz，1H)，7.03(s，3H)，6.57(d，J＝16.7Hz，1H)，2.65(t，J＝7.6Hz，2H)，2.37(m，2H)，2.34(s，6H)，2.24(s，6H)，1.84(m，2H)；13C NMR(125MHz，CD3OD)δ143.7，139.2，138.4，137.3，135.5，129.9，129.0，128.9，128.0，127.8，127.6，125.0，60.3，45.6，34.7，30.3，21.3；ESI MS m/z 294[M+H]+；HPLC(方法5)＞99％(AUC)，tR＝15.33min。HRMS C21H27N[M+H]计算值：294.2222，实测值：294.2219。
实施例10：
(Z)-3-(3-(2，6-二甲基苯乙烯基)苯基)-N，N-二甲基-1-丙胺的制备
Figure A20088002104101411
[00649](Z)-3-(3-(2，6-二甲基苯乙烯基)苯基)-N，N-二甲基-1-丙胺在实施例9的合成过程中分离，其为无色油状物。收率(0.038g，15％)：Rf0.81(硅胶，50∶40∶10乙酸乙酯/己烷/甲醇中7N氨)；1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.05(m，4H)，6.95(d，J＝7.6Hz，1H)，6.83(d，J＝7.7Hz，1H)，6.77(s，1H)，6.65(d，J＝12.2Hz，1H)，6.54(d，J＝12.2Hz，1H)，2.38(t，J＝7.6Hz，2H)，2.18(m，8H)，2.12(s，6H)，1.55(m，2H)；13C NMR(125MHz，CD3OD)δ143.0，139.1，138.7，136.7，132.4，129.8，129.4，129.0，128.7，128.6，128.2，127.3，60.2，45.5，34.6，29.9，20.6；ESI MS m/z 294[M+H]+；HPLC(方法5)＞99％(AUC)，tR＝15.49min。HRMS C21H27N[M+H]计算值：294.2222，实测值：294.2224。
实施例11
(E)-1-(3-(3-(2，6-二甲基苯乙烯基)苯基)丙基)哌啶的制备
Figure A20088002104101412
[00650](E)-1-(3-(3-(2，6-二甲基苯乙烯基)苯基)丙基)哌啶按照制备实施例3所用的方法制备。
[00651]步骤1：将酸10与哌啶偶联得到3-(3-(2，6-二甲基苯乙烯基)苯基)-1-(1-哌啶基)-1-丙酮，其为无色油状物。收率(0.330g，89％)，异构体比例2∶1反式/顺式。
[00652]反式异构体：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.37-6.80(m，8H)，6.58(d，J＝16.6Hz，1H)，3.57(t，J＝5.7Hz，2H)，3.36(t，J＝5.5Hz，2H)，3.00(t，J＝7.5Hz，2H)，2.65(t，J＝7.5Hz，2H)，2.37(s，6H)，1.64-1.47(m，6H)；
[00653]顺式异构体：1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.37-6.80(m，7H)，6.63(d，J＝12.2Hz，1H)，6.53(d，J＝12.2Hz，1H)，3.53(t，J＝5.7Hz，2H)，3.26(t，J＝5.5Hz，2H)，2.75(t，J＝7.5Hz，2H)，2.35(t，J＝7.5Hz，2H)，2.15(s，6H)，1.64-1.47(m，6H)；ESI MSm/z 348[M+H]+。
[00654]步骤2：还原3-(3-(2，6-二甲基苯乙烯基)苯基)-1-(1-哌啶基)-1-丙酮，随后用制备HPLC(方法1)纯化得到实施例11(0.106g，34％)，其为无色油状物。Rf0.73(硅胶，50∶40∶10乙酸乙酯/己烷/甲醇中7N氨)；1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.34(m，2H)，7.26(t，J＝7.5Hz，1H)，7.16(d，J＝16.7Hz，1H)，7.10(d，J＝7.5Hz，1H)，7.03(s，3H)，6.56(d，J＝16.7Hz，1H)，2.64(t，J＝7.6Hz，2H)，2.38(m，6H)，2.34(s，6H)，1.87(m，2H)，1.60(m，4H)，1.46(m，2H)；13C NMR(75MHz，CD3OD)δ143.8，139.2，138.4，137.3，135.5，129.9，129.0，128.9，128.0，127.9，127.6，125.0，60.1，55.7，34.9，29.4，26.6，25.4，21.3；ESI MS m/z 334[M+H]+；HPLC(方法5)＞99％(AUC)，tR＝13.14min。HRMS C24H31N[M+H]计算值：334.2535，实测值：334.2520。
实施例12：
(Z)-1-(3-(3-(2，6-二甲基苯乙烯基)苯基)丙基)哌啶的制备
Figure A20088002104101421
[00655](Z)-1-(3-(3-(2，6-二甲基苯乙烯基)苯基)丙基)哌啶在实施例11的合成过程中分离，其为无色油状物。收率(0.027g，9％)：Rf0.73(硅胶，50∶40∶10乙酸乙酯/己烷/甲醇中7N氨)；1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.05(m，4H)，6.95(d，J＝7.6Hz，1H)，6.83(d，J＝7.7Hz，1H)，6.76(s，1H)，6.65(d，J＝12.2Hz，1H)，6.54(d，J＝12.2Hz，1H)，2.36(m，6H)，2.19(m，2H)，2.12(s，6H)，1.58(m，6H)，1.46(m，2H)；13C NMR(75MHz，CD3OD)δ143.1，139.0，138.7，136.7，132.5，129.8，129.4，128.9，128.7，128.6，128.1，127.3，59.9，55.6，34.8，28.9，26.6，25.3，20.6；ESI MS m/z 334[M+H]+；HPLC(方法5)98.7％(AUC)，tR＝13.72min。HRMS C24H31N[M+H]计算值：334.2535，实测值：334.2527。
实施例13
(E)-1-(3-(3-(2，6-二甲基苯乙烯基)苯基)丙基)哌嗪的制备
Figure A20088002104101422
反应式3
Figure A20088002104101431
[00656](E)-3-(3-(2，6-二甲基苯乙烯基)苯基)-1-(1-哌嗪基)-1-丙酮按照反应式3所示的方法制备。
[00657]步骤1：按照制备实施例3所用的方法由化合物10和N-Boc-哌嗪制备叔丁基-4-(3-(3-(2，6-二甲基苯乙烯基)苯基)丙酰基)哌嗪-1-羧酸酯(12)。收率(0.445g，95％)，其为无色油状物，为反式/顺式异构体的混合物。异构体比例2∶1反式/顺式。
[00658]反式异构体：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.38-6.79(m，8H)，6.57(d，J＝16.6Hz，1H)，3.62-3.26(m，8H)，3.02(t，J＝7.5Hz，2H)，2.67(t，J＝7.5Hz，2H)，2.36(s，6H)，1.46(s，9H)；
[00659]顺式异构体：1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.38-6.79(m，7H)，6.63(d，J＝12.2Hz，1H)，6.53(d，J＝12.2Hz，1H)，3.62-3.26(m，8H)，2.76(t，J＝7.5Hz，2H)，2.35(t，J＝7.5Hz，2H)，2.15(s，6H)，1.48(s，9H)；ESI MS m/z 449[M+H]+。
[00660]步骤2：搅拌4-(3-(3-(2，6-二甲基苯乙烯基)苯基)丙酰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(12)(0.450g，1.00mmol)的二氯甲烷(6mL)溶液，并在室温下将三氟乙酸(3mL)加入其中。1小时后，反应混合物由缓慢加入的饱和碳酸氢钠水溶液(30mL)及随后加入的10％的碳酸钾的水溶液碱化到pH值为10。得到的混合物用己烷(3×50mL)萃取，且混合萃取液被干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩。得到的残留物通过制备HPLC(方法1)纯化以制得(E)-3-(3-(2，6-二甲基苯乙烯基)苯基)-1-(1-哌嗪基)-1-丙酮(13)(0.147g，42％)，其为无色油状物。Rf0.58(硅胶，50∶40∶10乙酸乙酯/己烷/甲醇中7N氨)；1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.41(s，1H)，7.37(d，J＝7.7Hz，1H)，7.28(t，J＝7.5Hz，1H)，7.18(d，J＝16.7Hz，1H)，7.15(d，J＝7.5Hz，1H)，7.03(s，3H)，6.57(d，J＝16.7Hz，1H)，3.53(t，J＝5.1Hz，2H)，3.41(t，J＝5.1Hz，2H)，2.95(t，J＝7.4Hz，2H)，2.71(m，4H)，2.59(t，J＝5.1Hz，2H)，2.34(s，6H)；13C NMR(75MHz，CD3OD)δ173.5，142.8，139.3，138.3，137.3，135.4，130.1，129.1，129.0，128.3，127.9，127.7，125.5，47.9，46.7，46.4，43.6，35.5，32.9，21.3；ESI MS m/z 349[M+H]+；HPLC(方法5)＞99％(AUC)，tR＝10.63min。HRMS C23H28N2O[M+H]计算值：349.2280，实测值：349.2275。
[00661]步骤3：搅拌(E)-3-(3-(2，6-二甲基苯乙烯基)苯基)-1-(1-哌嗪基)-1-丙酮(13)(0.138g，0.396mmol)的THF(5mL)溶液，并将硼烷-THF配合物(0.79mL，1M THF溶液，0.790mmol)加入其中，并将反应混合物加热回流。1小时后，反应混合物冷却至室温，加入另一部分硼烷-THF配合物(0.40mL，1M THF溶液，0.400mmol)。18小时后，通过缓慢加入甲醇(10mL)淬灭反应，浓缩，得到的残留物悬浮在6N的盐酸(5mL)中，并加热至90℃。0.5小时后，混合物冷却至室温，并用2N的氢氧化钠水溶液碱化至pH值为12。得到的悬浊液用二氯甲烷(3×50mL)萃取，混合萃取液被干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩。得到的残留物通过快速柱层析(硅胶，50∶46∶4乙酸乙酯/己烷/甲醇中7N氨)纯化以得到13，其为无色油状物。收率(0.062g，47％)：Rf0.60(硅胶，50∶40∶10乙酸乙酯/己烷/甲醇中7N氨)；1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.35(m，2H)，7.27(t，J＝7.5Hz，1H)，7.17(d，J＝16.7Hz，1H)，7.11(d，J＝7.5Hz，1H)，7.03(s，3H)，6.57(d，J＝16.7Hz，1H)，2.84(t，J＝5.0Hz，4H)，2.66(t，J＝7.6Hz，2H)，2.41(m，6H)，2.34(s，6H)，1.86(m，2H)；13C NMR(125MHz，CD3OD)δ143.8，139.2，138.4，137.2，135.5，129.9，129.0，128.9，128.0，127.9，127.6，125.0，59.8，54.9，46.2，34.7，29.2，21.3；ESI MS m/z 335[M+H]+；HPLC(方法5)＞99％(AUC)，tR＝10.11min。HRMSC23H30N[M+H]计算值：335.2487，实测值：335.2491。
实施例14
(Z)-1-(3-(3-(2，6-二甲基苯乙烯基)苯基)丙基)哌嗪的制备
Figure A20088002104101441
[00662](Z)-1-(3-(3-(2，6-二甲基苯乙烯基)苯基)丙基)哌嗪按照制备实施例3所用的方法制备。
[00663]步骤1：(Z)-3-(3-(2，6-二甲基苯乙烯基)苯基)-1-(1-哌嗪基)-1-丙酮在实施例13的合成过程中分离，其为无色油状物。收率(0.073g，21％)：Rf0.58(硅胶，50∶40∶10乙酸乙酯/己烷/甲醇中7N氨)；1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.05(m，4H)，6.98(d，J＝7.6Hz，1H)，6.84(d，J＝7.7Hz，1H)，6.80(s，1H)，6.66(d，J＝12.2Hz，1H)，6.55(d，J＝12.2Hz，1H)，3.50(t，J＝5.0Hz，2H)，3.31(m，2H)，2.68(m，6H)，2.40(t，J＝8.2Hz，2H)，2.12(s，6H)；13C NMR(75MHz，CD3OD)δ173.2，142.1，139.2，138.7，136.8，132.3，130.0，129.6，129.1，128.7，128.2，127.4，44.8，46.8，46.4，43.6，35.4，32.6，20.6；ESI MS m/z 349[M+H]+；HPLC(方法5)＞99％(AUC)，tR＝11.12min。HRMS C23H28N2O[M+H]计算值：349.2280，实测值：349.2271。
[00664]步骤2：(Z)-1-(3-(3-(2，6-二甲基苯乙烯基)苯基)丙基)哌嗪按照实施例13所用的方法制备，其为无色油状物，收率(0.046g，75％)：Rf0.60(硅胶，50∶40∶10乙酸乙酯/己烷/甲醇中7N氨)；1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.05(m，4H)，6.95(d，J＝7.6Hz，1H)，6.83(d，J＝7.7Hz，1H)，6.76(s，1H)，6.65(d，J＝12.2Hz，1H)，6.54(d，J＝12.2Hz，1H)，2.83(t，J＝5.0Hz，4H)，2.38(m，6H)，2.20(m，2H)，2.12(s，6H)，1.58(m，2H)；13CNMR(75MHz，CD3OD)δ143.1，139.1，138.7，136.7，132.5，129.8，129.4，129.0，128.7，128.6，128.1，127.3，59.7，54.9，46.2，34.6，28.9，20.6；ESI MS m/z335[M+H]+；HPLC(方法5)97.0％(AUC)，tR＝9.92min。HRMS C23H30N2[M+H]计算值：335.2487，实测值：335.2491。
实施例15
(E)-2-氨基-N-(3-(2，6-二甲基苯乙烯基)苯基)乙酰胺的制备
Figure A20088002104101451
反应式4
Figure A20088002104101452
[00665](E)-3-氨基-N-(3-(2，6-二甲基苯乙烯基)苯基)乙酰胺按照反应式4所述的方法制备。
[00666]步骤1：根据制备实施例4所用的方法将威蒂希试剂3与3-硝基苯甲醛偶联得到烯烃14，其为黄色固体。收率(0.486g，87％)，异构体比例3∶1反式/顺式。
[00667]顺式异构体：1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.96(d，J＝7.2Hz，1H)，7.87(d，J＝1.6Hz，1H)，7.25-7.23(m，1H)，7.16-7.06(m，4H)，6.74(d，J＝11.4Hz，1H)，6.69(d，J＝12.2Hz，1H)，2.14(s，6H)；
[00668]反式异构体：1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.34(d，J＝1.9Hz，1H)，8.12-8.10(m，1H)，7.78(d，J＝7.8Hz，1H)，7.53(t，J＝8.0Hz，1H)，7.25-7.23(m，1H)，7.16-7.06(m，3H)，6.65(d，J＝16.6Hz，1H)，2.38(s，6H)。
[00669]步骤2：搅拌14(0.486g，1.9mmol)的乙醇(25mL)溶液，并将铁(1.08g，10mmol)和1N的HCl(2.0mL，2.0mmol)加入其中，并将得到的悬浊液加热至60℃。1.5小时以后，将混合物冷却至室温并用硅藻土过滤。滤饼用乙醇(50mL)洗涤，浓缩滤液，残留物溶于乙酸乙酯(100mL)，得到的溶液用碳酸氢钠饱和水溶液(2×50mL)洗涤。混合水相用乙酸乙酯(75mL)萃取，复合的有机物被干燥(硫酸镁)，过滤并浓缩。通过柱层析纯化(二氧化硅，0-15％乙酸乙酯/己烷)纯化制得为黄色固体15(0.071g，17％)；和黄色固体16(0.348g，82％)。
[00670]15：1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.10(t，J＝7.7Hz，1H)，7.02(d，J＝7.5Hz，2H)，6.92(t，J＝7.8Hz，1H)，6.55(d，J＝12.3Hz，1H)，6.49(d，J＝12.5Hz，1H)，6.47-6.45(m，1H)，6.41(d，J＝7.6Hz，1H)，6.31-6.30(m，1H)，3.43(br s，2H)，2.16(s，6H)。
[00671]16：1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.16(t，J＝7.8Hz，1H)，7.08-7.04(m，4H)，6.91(d，J＝7.8Hz，1H)，6.84-6.83(m，1H)，7.62(dd，J＝7.9，2.2Hz，1H)，5.52(d，J＝16.7Hz，1H)，3.69(br s，2H)，2.36(s，6H)。
[00672]步骤3：搅拌16(0.132g，0.590mmol)和Fmoc-β-丙氨酸(0.306g，0.980mmol)的THF(5mL)溶液，并将HBTU(0.490g，1.31mmol)、N，N-二异丙基乙胺(0.245g，1.89mmol)依次加入其中。反应混合物搅拌整夜，然后减压下浓缩。残留物通过快速层析(硅胶，0-50％乙酸乙酯/己烷)纯化，随后与二氯甲烷研磨后得到17，其为白色固体。收率(0.163g，53％)：1HNMR(500MHz，CDCl3)δ7.74(d，J＝7.4Hz，2H)，7.69(s，1H)，7.57(d，J＝7.3Hz，2H)，7.45-7.27(m，8H)，7.12(d，J＝16.5Hz，1H)，7.10-7.06(m，3H)，6.60(d，J＝16.7Hz，1H)，5.47(br s，1H)，4.39(d，J＝6.6Hz，2H)，4.21(d，J＝6.8Hz，1H)，3.59(d，J＝4.9Hz，2H)，2.65(br s，2H)，2.36(s，6H))；ESI MS m/z 517[M+H]+。
[00673]步骤4：搅拌16(0.135g，0.600mmoD和Fmoc-甘氨酸(0.294g，0.990mmol)的THF(5mL)溶液，并将HBTU(0.494g，1.31mmol)、N，N-二异丙基乙胺(0.245g，1.89mmol)依次加入其中。反应混合物搅拌整夜，然后减压下浓缩。残留物通过快速层析(硅胶，0-50％乙酸乙酯/己烷)纯化以得到17，其为白色固体。收率(0.311g，定量)：1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.10(brs，1H)，7.34(d，J＝7.5Hz，2H)，7.65(s，1H)，7.57(d，J＝7.3Hz，2H)，7.39-7.36(m，3H)，7.31-7.27(m，4H)，7.12-7.05(m，4H)，6.54(d，J＝16.6Hz，1H)，5.64(br s，1H)，4.48(d，J＝6.8Hz，2H)，4.23(t，J＝6.8Hz，1H)，4.03(br s，2H)，2.35(s，6H)；ESI MS m/z 503[M+H]+。
[00674]步骤5：在室温下搅拌17(0.311g，0.60mmol)的二乙胺(5mL)溶液。4小时以后，反应混合物被浓缩得到油状残留物，将其用快速柱层析(硅胶，1-10％甲醇中7N氨/二氯甲烷)纯化以得到实施例15，其为黄色胶质。收率(0.119g，71％)：Rf0.59(硅胶，95∶5二氯甲烷/甲醇中7N氨)；1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.81(s，1H)，7.47(d，J＝7.8Hz，1H)，7.31(t，J＝7.8Hz，1H)，7.27(d，J＝7.7Hz，1H)，7.19(d，J＝16.7Hz，1H)，7.04(s，3H)，6.57(d，J＝16.6Hz，1H)，3.43(s，2H)，2.35(s，6H)；13C NMR(125MHz，CD3OD)δ173.6，140.0，139.7，138.0，137.1，134.9，130.2，128.9，128.6，127.8，123.3，120.2，118.6，45.7，21.2；ESI MS m/z281[M+H]+；HPLC(方法5)＞99％(AUC)，tR＝10.88min。HRMS C18H20N2O[M+H]计算值：281.1654，实测值：281.1664。
实施例16
(E)-3-(3-(2-甲基苯乙烯基)苯基)-1-丙胺的制备
Figure A20088002104101471
[00675](E)-3-(3-(2-甲基苯乙烯基)苯基)-1-丙胺按照实施例1所用的方法制备。
[00676]步骤1：将3-碘苯甲醛与溴化(2-甲基苄基)三苯基膦偶联，随后通过快速层析(硅胶，洗脱液：己烷)得到(E)-1-(3-碘代苯乙烯基)-2-甲苯，其为无色油状物。收率(0.498g，36％)：1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.87-7.86(m，1H)，7.59-7.55(m，2H)，7.45(d，J＝7.8Hz，1H)，7.30(d，J＝16.2Hz，1H)，7.23-7.18(m，3H)，7.09(t，J＝7.9Hz，1H)，6.86(d，J＝16.2Hz，1H)，2.43(s，3H)和(Z)-1-(3-碘代苯乙烯基)-2-甲苯，其为无色油状物。收率(0.0.540g，39％)：1HNMR(500MHz，CDCl3)δ7.47-7.45(m，2H)，7.21-7.15(m，2H)，7.11-7.01(m，3H)，6.85(t，J＝7.8Hz，1H)，6.68(d，J＝12.2Hz，1H)，6.49(d，J＝12.1Hz，1H)，2.26(s，3H)。
[00677]步骤2：偶联(E)-1-(3-碘代苯乙烯基)-2-甲苯和烯丙醇以得到(E)-3-(3-(2-甲基苯乙烯基)苯基)丙醛，其为黄色油状物。收率(0.103g，52％)：1H NMR(500MHz，CDCl3)δ9.85(t，J＝1.2Hz，1H)，7.59(d，J＝7.2Hz，1H)，7.38(d，J＝7.8Hz，1H)，7.33-7.28(m，3H)，7.22-7.18(m，3H)，7.10(d，J＝7.5Hz，1H)，6.96(d，J＝16.1Hz，1H)，2.99(t，J＝7.6Hz，2H)，2.84-2.31(m，2H)，2.44(s，3H)；ESI MS m/z 233[M+H-H2O]]+。
[00678]步骤3：用氨还原胺化(E)-3-(3-(2-甲基苯乙烯基)苯基)丙醛得到实施例16，其为黄色油状物。收率(0.017g，16％)：Rf0.35(硅胶，95∶5二氯甲烷/甲醇中7N氨)；1HNMR(500MHz，CD3OD)δ7.58(d，J＝7.3Hz，1H)，7.40-7.37(m，3H)，7.27(t，J＝7.6Hz，1H)，7.17-7.10(m，4H)，7.00(d，J＝16.2Hz，1H)，2.73(t，J＝7.4Hz，2H)，2.69(t，J＝7.7Hz，2H)，2.41(s，3H)，1.86(quint，J＝7.5Hz，2H)；13C NMR(75MHz，CD3OD)δ143.8，139.2，137.7，136.9，131.4，131.2，129.8，128.8，128.5，127.7，127.3，126.3，125.1，42.1，35.6，34.2，20.0；ESI MS m/z 252[M+H]+；HPLC(方法2)98.6％(AUC)，tR＝8.86min。HRMS C18H21N[M+H]计算值：252.1752，实测值：252.1748。
实施例17
(Z)-3-(3-(2-甲基苯乙烯基)苯基)-1-丙胺的制备
[00679](Z)-3-(3-(2-甲基苯乙烯基)苯基)-1-丙胺按照实施例1所用的方法制备。
[00680]步骤1：偶联(Z)-1-(3-碘代苯乙烯基)-2-甲苯和烯丙醇以得到(Z)-3-(3-(2-甲基苯乙烯基)苯基)丙醛，其为黄色油状物。收率(0.075g，37％)：1H NMR(500MHz，CDCl3)δ9.70(s，1H)，7.21-7.03(m，5H)，6.97-6.95(m，2H)，6.89(s，1H)，6.65(d，J＝12.1Hz，1H)，6.59(d，J＝12.1Hz，1H)，2.78(t，J＝7.5Hz，2H)，2.58-2.55(m，2H)，2.26(s，3H)；ESI MS m/z233[M+H-H2O]+。
[00681]步骤2：用氨还原胺化(Z)-3-(3-(2-甲基苯乙烯基)苯基)丙醛得到实施例22，其为黄色油状物。收率(0.016g，21％)：Rf0.57(硅胶，95∶5二氯甲烷/甲醇中7N氨)；1HNMR(500MHz，CD3OD)δ7.18(d，J＝7.6Hz，1H)，7.15-7.12(m，1H)，7.06-7.01(m，3H)，6.96(d，J＝7.7Hz，1H)，6.89(d，J＝7.4Hz，2H)，6.65(d，J＝12.2Hz，1H)，6.61(d，J＝12.2Hz，1H)，4.50(t，J＝7.3Hz，2H)，2.44(t，J＝7.6Hz，2H)，2.22(s，3H)，1.59(quint，J＝7.4Hz，2H)；13C NMR(75MHz，CD3OD)δ142.9，138.7，138.5，137.1，131.9，131.1，130.5，130.0，129.9，129.2，128.3，127.6，126.8，41.9，35.3，34.0，20.0；ESI MS m/z 252[M+H]+；HPLC(方法2)92.9％(AUC)，tR＝11.53min。HRMS C18H21N[M+H]计算值：252.1752，实测值：252.1761。
实施例18
(E)-2-(3-(2，6-二甲基苯乙烯基)苯硫基)乙胺的制备
反应式5
Figure A20088002104101482
[00682](E)-2-(3-(2，6-二甲基苯乙烯基)苯硫基)乙胺按照反应式5所示的方法制备。
[00683]步骤1：搅拌(E)-2-(3-碘代苯乙烯基)-1，3-二甲苯(4)(0.551g，1.65mmol)的NMP(10mL)溶液，并将三乙胺(0.501g，4.95mmol)加入其中。得到的溶液通入氮气清洗2分钟，然后依次加入三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.076g，0.083mmol)、1，1′-二(二苯基膦)二茂铁(0.183g，0.330mmol)。0.5小时后加入巯基乙酸甲酯(0.531g，5.00mmol)，并将反应混合物加热至80℃。26小时以后将反应混合物冷却至室温并用水(50mL)稀释。得到的混合物用乙酸乙酯(3×50mL)萃取，混合有机物被干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩。残留物通过快速柱层析(硅胶，90∶10己烷/乙酸乙酯)纯化以得到(E)-2-(3-(2，6-二甲基苯乙烯基)苯硫基)乙胺(18)(0.473g，92％)，其为无色油状物：1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.54(s，1H)，7.34(m，3H)，7.12(d，J＝16.4Hz，1H)，7.08(m，3H)，6.55(d，J＝16.4Hz，1H)，3.73(s，3H)，3.69(s，2H)，2.36(s，6H)。
[00684]步骤2：在0℃下搅拌18(0.259g，0.829mmol)的THF(5mL)溶液，并在0℃下将氢化铝锂(1.70mL，1M二乙醚溶液，1.70mmol)加入其中。10分钟后，用氯化铵饱和水溶液(0.25mL)淬灭反应，用MTBE(100mL)稀释，得到的悬浊液过滤并浓缩滤液。得到的残留物通过快速柱层析(硅胶，70∶30己烷/乙酸乙酯)纯化以得到19，其为无色油状物：收率(0.213g，90％)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.50(s，1H)，7.36-7.26(m，3H)，7.11(d，J＝16.4Hz，1H)，7.07(m，3H)，6.54(d，J＝16.4Hz，1H)，3.76(q，J＝6.0Hz，2H)，3.14(t，J＝6.0Hz，2H)，2.36(s，6H)，2.27(t，J＝6.0Hz，1H)。
[00685]步骤3：在0℃下搅拌19(0.208g，0.731mmol)和苯邻二甲酰亚胺(0.215g，1.46mmol)的THF(15mL)溶液，并将偶氮二羧酸二异丙酯(0.365g，1.81mmol)、三苯基膦(0.479g，1.83mmol)的THF(2mL)溶液依次加入其中。30分钟后，反应混合物用盐水(20mL)稀释，用己烷(3×50mL)萃取，混合萃取液被干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩。得到的残留物通过快速柱层析(硅胶，90∶10己烷/乙酸乙酯)纯化以得到20，其为无色浆状物。收率(0.265g，88％)：1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.78(m，2H)，7.67(m，2H)，7.55(s，1H)，7.32-7.19(m，3H)，7.17(d，J＝16.4Hz，1H)，7.08(m，3H)，6.52(d，J＝16.4Hz，1H)，3.97(t，J＝6.8Hz，2H)，3.27(t，J＝6.8Hz，2H)，2.39(s，6H)。
[00686]步骤4：搅拌20(0.265g，0.641mmol)和单水合肼(0.096g，1.92mmol)的甲醇溶液，将其加热回流2小时，冷却至室温，并减压浓缩。残留物与乙酸乙酯(100mL)研磨，将得到的悬浊液过滤。滤液在减压下浓缩，残留物通过快速柱层析(硅胶，己烷/乙酸乙酯/甲醇中7N氨50∶46∶4))纯化以得到(E)-2-(3-(2，6-二甲基苯乙烯基)苯硫基)乙胺，其为无色油状物。收率(0.163g，90％)：Rf0.58(硅胶，50∶40∶10乙酸乙酯/己烷/甲醇中7N氨)；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.52(s，1H)，7.38(m，1H)，7.29(m，2H)，7.19(d，J＝16.4Hz，1H)，7.03(s，3H)，6.56(d，J＝16.4Hz，1H)，3.05(t，J＝6.8Hz，2H)，2.82(t，J＝6.8Hz，2H)，2.33(s，6H)；13CNMR(75MHz，CDCl3)δ140.0，138.1，137.7，137.3，134.7，130.5，129.9，129.1，129.0，128.8，128.0，125.3，41.7，37.6，21.3；ESI MS m/z 284[M+H]+；HPLC(方法2)98.5％(AUC)，tR＝7.91min。HRMS C18H21NS[M+H-NH3]计算值：267.1207，实测值：267.1195。
实施例19
(E)-2-(3-(2，6-二甲基苯乙烯基)苯亚磺酰)乙胺的制备
Figure A20088002104101501
反应式6
Figure A20088002104101502
[00687](E)-2-(3-(2，6-二甲基苯乙烯基)苯亚磺酰)乙胺按照反应式6所示的方法制备。
[00688]步骤1：将三氯化铁(0.003g，0.018mmol)加入到20(0.252g，0.610mmol)的乙腈(1.5mL)悬浊液中。5分钟后加入部分高碘酸(0.168g，0.740mmol)。然后将溶液搅拌10分钟，加入10％硫代硫酸钠的水溶液(7mL)。得到的混合物用二氯甲烷(3×20mL)萃取，混合有机物被干燥(硫酸镁)，过滤并浓缩以得到21，其为黄色油状物。收率(0.382g，＞99％)：1HNMR(500MHz，CDCl3)δ7.82-7.80(m，3H)，7.72-7.70(m，2H)，7.51-7.44(m，3H)，7.22(d，J＝16.6Hz，1H)，7.11-7.08(m，3H)，6.59(d，J＝16.5Hz，1H)，4.15-4.11(m，2H)，3.31-3.27(m，2H)，2.38(s，6H)；ESI MS m/z 430[M+H]+。
[00689]步骤2：按照实施例18所述的方法对化合物21脱保护，得到实施例19，其为黄色油状物。收率(0.115g，63％)：Rf0.56(硅胶，90∶10二氯甲烷/甲醇中7N氨)；1HNMR(500MHz，CD3OD)δ7.87(s，1H)，7.75-7.73(m，1H)，7.61-7.58(m，2H)，7.34(d，J＝16.7Hz，1H)，7.05(s，3H)，6.69(d，J＝16.7Hz，1H)，3.12-3.08(m，2H)，3.04-2.96(m，2H)，2.35(s，6H)；13C NMR(125MHz，CD3OD)δ143.2，139.2，136.1，135.7，132.3，129.5，129.0，128.8，127.5，126.6，122.5，121.0，58.7，35.1，19.7；ESI MS m/z 300[M+H]+；HPLC(方法2)97.4％(AUC)，tR＝5.73min。HRMS C18H21NOS[M+H]计算值：300.1422，实测值：300.1409。
实施例20
(E)-2-(3-(2，6-二甲基苯乙烯基)苯磺酰)乙胺的制备
Figure A20088002104101503
反应式7
Figure A20088002104101511
[00690](E)-2-(3-(2，6-二甲基苯乙烯基)苯磺酰)乙胺按照反应式7所示的方法制备。
[00691]步骤1：在0℃下搅拌20(0.250g，0.60mmol)的溶液，并将四水合钼酸铵(0.226g，0.18mmol)和过氧化氢(0.50mL，35％溶液，5.70mmol)加入其中。30分钟以后将溶液加热到室温并额外搅拌16小时。此后，将溶液冷却至0℃并通过加入10％Na2S2O3(25mL)和盐水(25mL)淬灭反应。得到的溶液用乙酸乙酯(3×50mL)萃取，混合有机物被干燥(硫酸镁)，过滤并浓缩。通过快速柱层析(硅胶，0-40％乙酸乙酯/己烷)纯化后得到0.198g(74％)22，其为白色固体：1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.04(s，1H)，7.81-7.78(m，3H)，7.70-7.68(m，2H)，7.59(d，J＝7.8Hz，1H)，7.48(t，J＝7.8Hz，1H)，7.26(d，J＝16.5Hz，1H)，7.12-7.09(m，3H)，6.60(d，J＝16.7Hz，1H)，4.11(d，J＝6.5Hz，2H)，3.65(t，J＝6.5Hz，2H)，2.40(s，6H)；ESI MSm/z 446[M+H]+。
[00692]步骤2：按照实施例18所述的方法对化合物22脱保护，得到实施例20，其为黄色半固体。收率(0.113g，81％)：Rf0.70(硅胶，90∶10二氯甲烷/甲醇中7N氨)；1HNMR(500MHz，CD3OD)δ8.05(s，1H)，7.93(d，J＝7.8Hz，1H)，7.82(d，J＝7.9Hz，1H)，7.65(t，J＝7.8Hz，1H)，7.37(d，J＝16.7Hz，1H)，7.06(s，3H)，6.72(d，J＝16.7Hz，1H)，3.39(t，J＝6.7Hz，2H)，2.98(t，J＝6.7Hz，2H)，2.36(s，6H)；13C NMR(125MHz，CD3OD)δ141.2，140.7，137.5，137.2，133.3，132.4，131.2，131.0，129.0，128.2，127.7，126.5，58.9，36.8，21.1；ESI MSm/z 316[M+H]+；HPLC(方法2)98.4％(AUC)，tR＝6.76min。HRMS C18H21NO2S[M+H]计算值：316.1371，实测值：316.1372。
实施例21
(E)-3-(3-(2-(2，6，6-三甲基-1-环己烯基)乙烯基)苯基)-1-丙胺的制备
Figure A20088002104101512
反应式8
Figure A20088002104101521
反应式9
反应式10
Figure A20088002104101523
[00693]通过将溴化三苯基((2，6，6-三甲基-1-环己烯基)甲基)鏻(24)(反应式8)和3-(3-(1，3-二氧代-2-异二氢氮茚基)丙基)苯甲醛(29)(反应式9)偶联制备(E)-3-(3-(2-(2，6，6-三甲基-1-环己烯基)乙烯基)苯基)-1-丙胺。
[00694]步骤1：搅拌2，6，6-三甲基-1-环己烯基醛(10.0g，65.7mmol)的无水二乙醚(100mL)溶液，冷却至0℃，将氢化铝锂(26.3mL，1M四氢呋喃溶液，26.3mmol)在氮气下逐滴加入其中，滴加时间为10分钟，溶液在0℃搅拌10分钟，并用2N的氢氧化钠水溶液(2mL)淬灭反应。得到的悬浊液用MTBE(200mL)稀释并过滤。滤饼用MTBE(50mL)洗涤。将混合滤液减压浓缩，并将得到的残留物在真空中干燥以制得23，其为白色固体。收率(9.28g，92％)：1H NMR(500MHz，CDCl3)δ4.14(d，J＝3.4Hz，2H)，1.75(s，3H)，1.60(m，2H)，1.60(m，2H)，1.44(m，2H)，1.04(s，6H)，0.97(t，J＝3.4Hz，1H)；ESI MS m/z 137[M+H-H2O]+。
[00695]步骤2：搅拌三苯基膦氢溴化物(20.0g，58.3mmol)的甲醇(50毫升)溶液，将23(8.99g，58.4mmol)的甲醇(40mL)溶液加入其中，且反应混合物在室温下搅拌18小时。反应溶液进行减压浓缩，残留物与丙酮(15mL)和二乙醚(200mL)的混合物研磨，并倾析溶剂。然后将得到的残留物与丙酮(10mL)、乙酸乙酯(50mL)和二乙醚(300mL)的混合物研磨，并再次倾析溶剂。该残留物在真空中干燥得到偶联溴化三苯基((2，6，6-三甲基-1-环己烯基)甲基)鏻(26)，其为白色泡沫状物。收率(21.9g，78％)：1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.90-7.70(m，15H)，4.30(d，J＝15.1Hz，2H)，2.02(m，2H)，1.61(d，J＝5.7Hz，3H)，1.54(m，2H)，1.37(m，2H)，0.72(s，6H)；ESI MS m/z 399[M-Br]+。
[00696]步骤3：搅拌3-(3-甲酰基苯基)丙酸乙酯(25)(6.78g，32.9mmol)的原甲酸三乙酯(9.80g，66.1mmol)溶液，并在室温下将氨基磺酸(0.319g，3.29mmol)加入其中。67小时后，将反应混合物用MTBE和己烷(1∶1，100mL)稀释，过滤并将滤液浓缩。残留物通过快速柱层析(硅胶，85∶15己烷/乙酸乙酯)纯化以得到26，其为无色油状物。收率(7.31g，79％)：1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.29(m，3H)，7.15(d，J＝7.3Hz，1H)，5.47(s，1H)，4.12(q，J＝7.1Hz，2H)，3.63-3.50(m，4H)，2.96(t，J＝7.6Hz，2H)，2.62(t，J＝7.6Hz，2H)，1.23(m，9H)。
[00697]步骤4：按照实施例18所用的步骤还原化合物26，得到27，其为无色油状物。收率(6.04g，定量)：1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.31-7.13(m，4H)，5.47(s，1H)，3.65-3.52(m，6H)，2.71(t，J＝7.6Hz，2H)，1.88(m，3H)，1.23(m，6H)；ESI MS m/z 221[M+H-H2O]+。
[00698]步骤5：按照实施例18所用的步骤将化合物27转化为苯邻二甲酰亚胺，得到28，其为无色油状物。收率(8.55g，92％)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.83(m，2H)，7.70(m，2H)，7.29-7.14(m，4H)，5.45(s，1H)，3.75(t，J＝7.2Hz，2H)，3.63-3.49(m，4H)，2.70(t，J＝7.6Hz，2H)，2.03(m，2H)，1.23(m，6H)。
[00699]步骤6：搅拌28(8.55g，23.3mmol)的5∶1丙酮/水(60mL)溶液，并将一水合对甲苯磺酸(0.443g，2.33mmol)加入其中。4小时后，反应混合物减压下浓缩。残留物溶于乙酸乙酯(200mL)中，将得到的溶液用碳酸氢钠饱和水溶液(2×50mL)和盐水(50mL)洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并减压浓缩以制得29，其为米色固体(6.77g，99％)：1H NMR(500MHz，CDCl3)δ9.97(s，1H)，7.82(m，2H)，7.71(m，3H)，7.66(d，J＝7.5Hz，1H)，7.48(d，J＝7.6Hz，1H)，7.42(t，J＝7.5Hz，1H)，3.77(t，J＝7.1Hz，2H)，2.78(t，J＝7.6Hz，2H)，2.08(m，2H)；ESI MS m/z 294[M+H]+。
[00700]步骤7：按照实施例1所述的方法将溴化三苯基((2，6，6-三甲基-1-环己烯基)甲基)鏻(24)与3-(3-(1，3-二氧代-2-异二氢氮茚基)丙基)苯甲醛(29)偶联得到化合物30，其为黄色油状物(反应式11)。收率(0.283g，68％)：1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.82(dd，J＝5.4，3.1Hz，2H)，7.69(dd，J＝5.5，3.0Hz，2H)，7.21-7.17(m，3H)，7.05(d，J＝6.8Hz，1H)，6.65(d，J＝16.3Hz，1H)，6.28(d，J＝16.3Hz，1H)，3.77(t，J＝7.2Hz，2H)，2.69(t，J＝7.8Hz，2H)，2.08-2.02(m，4H)，1.75(s，3H)，1.65-1.61(m，2H)，1.50-1.48(m，2H)，1.06(s，6H)；ESI MS m/z 414[M+H]+。
[00701]步骤8：按照实施例18所用的方法脱保护，得到实施例22，其为黄色油状物。收率(0.888g，87％)：1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.23-7.19(m，3H)，7.06-7.04(m，1H)，6.67(d，J＝16.4Hz，1H)，6.29(d，J＝16.3Hz，1H)，2.67-2.62(m，4H)，2.05(t，J＝6.1Hz，2H)，1.79(q，J＝7.5Hz，2H)，1.74(s，3H)，1.69-1.64(m，2H)，1.52-1.50(m，2H)，1.06(s，6H)；ESI MS m/z 284[M+H]+。
[00702]用以下步骤将实施例22通过转化为草酸盐而进一步纯化：搅拌(E)-3-(3-(2-(2，6，6-三甲基-1-环己烯基)乙烯基)苯基)-1-丙胺(0.426g，1.50mmol)的乙醇(3mL)溶液，并在室温下将草酸(2.0mL，20％乙醇溶液)加入其中。30分钟后，将悬浊液过滤，并将所得固体干燥以制得(E)-3-(3-(2-(2，6，6-三甲基-1-环己烯基)乙烯基)苯基)-1-丙胺草酸盐，其为白色固体(0.433g，71％)：1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.31(d，J＝7.6Hz，2H)，7.26(t，J＝7.6Hz，1H)，7.07(d，J＝7.5Hz，1H)，6.72(d，J＝16.3Hz，1H)，6.32(d，J＝16.4Hz，1H)，2.79(t，J＝7.6Hz，2H)，2.64(t，J＝7.7Hz，2H)，2.02(t，J＝6.1Hz，2H)，1.86(quint，J＝7.7Hz，2H)，1.73(s，3H)，1.65-1.58(m，2H)，1.48-1.45(m，2H)，1.05(s，6H)；13C NMR(75MHz，CD3OD)δ164.2，141.2，137.6，137.1，132.4，129.0，128.7，127.1，126.9，125.9，123.7，33.9，32.4，31.8，28.8，21.4，18.7；ESI MS m/z 284[M+H]+；HPLC(方法2)98.3％(AUC)，tR＝9.99min。HRMS C20H29N[M+H]计算值：284.2378，实测值：284.2364；Anal以C20H29N·1.35C2H4O4计算值：C，67.32；H，7.89；N，3.46；实测值：C，67.31；H，8.12；N，3.47。
实施例22
(E)-3-(3-(2-环己基乙烯基)苯基)-1-丙胺的制备
[00703]步骤1：根据实施例1所用的方法将醛29与溴化(环己基甲基)三苯基鏻偶联得到2-(3-(3-(2-环己基乙烯基)苯基)丙基)异吲哚啉-1，3-二酮，其为黄色油状物。收率(0.118g，56％)，异构体比例反式/顺式＞9∶1：1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.84-7.81(m，2H)，7.72-7.68(m，2H)，7.20(t，J＝7.5Hz，1H)，7.16-7.00(m，3H)，6.25(d，J＝11.8Hz，1H)，5.46(t，J＝10.8Hz，1H)，3.76(t，J＝7.2Hz，2H)，2.68(t，J＝7.9Hz，2H)，2.65-2.51(m，1H)，2.07-2.01(m，2H)，1.80-1.63(m，4H)，1.40-1.11(m，6H)；ESI MS m/z 374[M+H]+。
[00704]步骤2：按照实施例18所用的方法脱保护得到(E)-3-(3-(2-环己基乙烯基)苯基)-1-丙胺(0.066g，85％)。通过制备HPLC(方法1)纯化得到实施例22，其为黄色油状物(0.037g，48％)：Rf 0.39(硅胶，95∶5二氯甲烷/甲醇中7N氨)；1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.22(t，J＝7.7Hz，1H)，7.06(d，J＝8.8Hz，3H)，6.29(d，J＝11.7Hz，1H)，5.45(d，J＝11.6Hz，1H)，2.68-2.62(m，4H)，2.58-2.52(m，1H)，1.82-1.65(m，6H)，1.33-1.14(m，6H)；13CNMR(75MHz，CD3OD)δ143.1，139.6，136.3，129.7，129.2，128.3，127.7，127.1，42.0，38.4，35.4，34.4，34.2，27.1，26.9；ESI MS m/z 244[M+H]+；HPLC(方法2)98.2％(AUC)，tR＝9.78min。HRMS C17H25N[M+H]计算值：244.2065，实测值：244.2056。
实施例23
(E)-3-(3-(1-戊烯基)苯基)-1-丙胺的制备
[00705]步骤1：根据实施例1所用的方法将醛29与溴化丁基三苯基鏻偶联得到2-(3-(3-(1-戊烯基)苯基)丙基)异吲哚啉-1，3-二酮，其为黄色油状物。收率(0.198g，46％)，异构体比例5∶1：1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.84-7.81(m，2H)，7.72-7.68(m，2H)，7.22-7.01(m，4H)，6.37-6.16(m，1H)，5.66-5.61(m，1H)，3.76(t，J＝7.2Hz，2H)，2.69-2.65(m，2H)，2.31-2.15(m，2H)，2.04(quint，J＝7.5Hz，2H)，1.51-1.40(m，2H)，0.97-0.92(m，3H)。
[00706]步骤2：按照实施例18所用的方法脱保护得到3-(3-(1-戊烯基)苯基)-1-丙胺(0.106g，88％)，其为反式和顺式异构体的3∶1混合物。样品的一部分用制备HPLC(方法1)纯化以制得实施例23，其为黄色油状物：Rf 0.75(硅胶，90∶10二氯甲烷/甲醇中7N氨)；1HNMR(500MHz，CD3OD)δ7.22(t，J＝7.6Hz，1H)，7.09-7.04(m，3H)，6.39(d，J＝11.6Hz，1H)，5.64(dt，J＝11.7，7.3Hz，1H)，2.67-2.62(m，4H)，2.31-2.26(m，2H)，1.78(quint，J＝7.4Hz，2H)，1.47，(hex，J＝7.4Hz，2H)，0.93(t，J＝7.4Hz，3H)；13C NMR(125MHz，CD3OD)δ143.1，139.2，133.5，130.3，130.0，129.2，127.7，127.3，42.1，35.7，34.3，21.8，24.2，14.2；ESI MS m/z 204[M+H]+；HPLC(方法2)＞99％(AUC)，tR＝6.41min。HRMS C14H21N[M+H]计算值：204.1752，实测值：204.1751。
实施例24
(E)-3-(3-(1-庚烯基)苯基)-1-丙胺的制备
Figure A20088002104101552
[00707]步骤1：根据实施例1所用的方法将醛29与溴化己基三苯基鏻偶联得到2-(3-(3-(1-庚烯基)苯基)丙基)异吲哚啉-1，3-二酮，其为黄色油状物。收率(0.297g，68％)，异构体比例5∶1：1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.84-7.80(m，2H)，7.72-7.68(m，2H)，7.22-7.11(m，2H)，7.09-7.01(m，2H)，6.35-6.18(m，1H)，5.67-5.61(m，1H)，3.75(t，J＝7.2Hz，2H)，2.67(q，J＝7.6Hz，2H)，2.32-2.16(m，2H)，2.04(quint，J＝7.4Hz，2H)，1.48-1.40(m，2H)，1.34-1.26(m，4H)，0.92-0.86(m，3H)。
[00708]步骤2：按照实施例18所用的方法脱保护得到3-(3-(1-庚烯基)苯基)-1-丙胺(0.141g，74％)，其为反式和顺式异构体的混合物。样品的一部分用制备HPLC(方法1)纯化以制得实施例24，其为黄色油状物：Rf 0.71(硅胶，90∶10二氯甲烷/甲醇中7N氨)；1HNMR(500MHz，CD3OD)δ7.22(t，J＝7.6Hz，1H)，7.09-7.05(m，3H)，6.38(d，J＝11.7Hz，1H)，5.66-5.61(m，1H)，2.64(q，J＝8.1Hz，4H)，2.32-2.27(m，2H)，1.78(quint，J＝7.6Hz，2H)，1.45，(quint，J＝7.4Hz，2H)，1.34-1.30(m，4H)，0.90-0.87(m，3H)；13C NMR(125MHz，CD3OD)δ143.1，139.2，133.7，130.2，129.9，129.1，127.6，127.3，42.1，35.6，34.2，32.7，30.7，29.6，23.6，14.4；ESI MS m/z 232[M+H]+；HPLC(方法2)＞99％(AUC)，tR＝8.79min。HRMS C16H25N[M+H]计算值：232.2065，实测值：232.2060。
实施例25
(E)-3-氨基-1-(3-(2-(2，6，6-三甲基-1-环己烯基)乙烯基)苯基)-1-丙醇的制备
Figure A20088002104101561
反应式11
Figure A20088002104101562
[00709](E)-3-氨基-1-(3-(2-(2，6，6-三甲基-1-环己烯基)乙烯基)苯基)-1-丙醇按照反应式11所示的方法制备。
[00710]步骤1：根据实施例1所用的方法将3-碘苯甲醛与24偶联得到1-碘-3-(2-(2，6，6-三甲基-1-环己烯基)乙烯基)苯(31)，其为无色油状物。收率(1.29g，85％)：异构体比例9∶1反式/顺式异构体。
[00711]反式异构体：1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.74(t，J＝1.5Hz，1H)，7.53(d，J＝7.8Hz，1H)，7.34(d，J＝7.8Hz，1H)，7.04(t，J＝7.8Hz，1H)，6.66(d，J＝16.2Hz，1H)，6.23(d，J＝16.2Hz，1H)，2.03(t，J＝6.2Hz，2H)，1.74(s，3H)，1.63(m，2H)，1.48(m，2H)，1.05(s，6H)；
[00712]顺式异构体：1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.88(t，J＝1.5Hz，1H)，7.47(d，J＝7.8Hz，1H)，7.34(d，J＝7.8Hz，1H)，6.98(t，J＝7.8Hz，1H)，6.28(d，J＝12.4Hz，1H)，6.13(d，J＝12.4Hz，1H)，1.96(t，J＝6.2Hz，2H)，1.66(m，2H)，1.54(m，2H)，1.52(s，3H)，1.05(s，6H)。
[00713]步骤2：搅拌31(0.300g，0.852mmol)的THF(10mL)溶液，并在室温下将异丙基氯化镁(0.46mL，2M THF溶液，0.920mmol)加入其中。1小时后，反应混合物冷却至-20℃，再加入3-(1，3-二氧代-2-异二氢氮茚基)丙醛(32)(0.144g，0.709mmol)的THF(3mL)溶液。得到的溶液加热至室温，用盐水(20mL)淬灭反应并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。混合有机物用硫酸钠干燥，过滤并浓缩以制得33，其无需纯化而在下一步中使用。
[00714]步骤3：化合物33溶于甲醇(15mL)中，加入一水合肼(0.086g，1.71mmol)，且反应混合物被加热回流。5小时以后将反应混合物冷却至室温并浓缩为油。残留物通过快速柱层析(硅胶，50∶40∶10乙酸乙酯/己烷/甲醇中7N氨)纯化以得到实施例25，其为无色油状物。收率(0.060g，24％)：Rf 0.17(硅胶，50∶40∶10乙酸乙酯/己烷/甲醇中7N氨)；1HNMR(500MHz，CD3OD)δ7.42(s，1H)，7.31-7.20(m，3H)，6.72(dd，J＝16.2，0.6Hz，1H)，6.32(d，J＝16.2Hz，1H)，4.73(dd，J＝8.1，5.2Hz，1H)，2.76(m，2H)，2.05(t，J＝6.2Hz，2H)，1.90(m，2H)，1.75(s，3H)，1.66(m，2H)，1.52(m，2H)，1.07(s，6H)；13C NMR(125MHz，CDCl3)δ146.9，139.5，139.1，134.6，130.5，129.7，128.8，126.1，125.9，124.5，73.7，42.8，40.9，39.8，35.4，34.0，29.5，22.0，20.5；ESI MS m/z 300[M+H]+；HPLC(方法2)93.5％(AUC)，tR＝9.72min。HRMS C20H29NO[M+H]计算值：300.2327，实测值：300.2328。
实施例26
(E)-2-甲基-3-(3-(2-(2，6，6-三甲基-1-环己烯基)乙烯基)苯基)-1-丙胺的制备
Figure A20088002104101571
反应式12
Figure A20088002104101581
[00715](E)-2-甲基-3-(3-(2-(2，6，6-三甲基-1-环己烯基)乙烯基)苯基)-1-丙胺按照反应式12所示的方法制备。
[00716]步骤1：搅拌3-溴苯甲醛(2.00g，10.8mmol)、甲基丙烯酸甲酯(1.35g，13.5mmol)、三乙胺(1.67g，16.5mmol)和三苯基鏻(0.567g，2.16mmol)的DMF(15mL)溶液，并将乙酸钯(0.121g，0.539mmol)加入其中，并将反应混合物加热至110℃。17小时后，反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯(150mL)稀释，得到的悬浊液用水(4×50mL)洗涤，并分离。有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残留物通过快速柱层析(硅胶，90∶10己烷/乙酸乙酯)纯化以得到34，其为浅黄色油状物。收率(0.790g，36％)：1H NMR(500MHz，CDCl3)δ10.05(s，1H)，7.89-7.47(m，4H)，5.54(m，1H)，3.84(s，3H)，2.13(s，3H)。
[00717]步骤2：搅拌酯34(0.420g，2.06mmol)和六水合二氯化镍(0.489g，2.06mmol)的甲醇(30mL)溶液，并在室温下将氢化硼钠(0.234g，6.19mmol)逐份加入其中，加入时间超过5分钟。添加完成后，反应混合物搅拌5分钟，并用氯化铵饱和水溶液(10mL)淬灭反应。得到的悬浊液用硅藻土短垫(short pad)过滤，并用甲醇(50mL)洗涤。将混合滤液蒸干，并将残留物在乙酸乙酯(100mL)和氯化铵饱和水溶液(50mL)间分离。有机层被分离，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。该残留物在真空中干燥得到35(0.417g，97％)，其为无色油状物：1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.30-7.08(m，4H)，4.67(s，2H)，3.64(s，3H)，3.04(m，1H)，2.81-2.63(m，2H)，1.15(d，J＝6.8Hz，3H)。
[00718]步骤3：搅拌草酰氯(0.381g，3.00mmol)的无水二氯甲烷(8mL)溶液，将其冷却至-78℃，并将无水二甲亚砜(DMSO)(0.703g，9.00mmol)加入到其中。30分钟后，加入35(0.417g，2.00mmol)的无水二氯甲烷(10mL)的溶液，将溶液额外搅拌30分钟，并加入N，N′-二异丙基乙胺(1.29g，10.0mmol)。得到的溶液加热至室温，用氯化铵饱和水溶液(20mL)淬灭反应，并用二氯甲烷(3×50mL)萃取。混合有机层用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。得到的残留物通过快速柱层析(硅胶，90∶10己烷/乙酸乙酯)纯化以得到36，其为无色油状物。收率(0.288g，70％)：1H NMR(500MHz，CDCl3)δ10.00(s，1H)，7.73(m，1H)，7.69(s，1H)，7.45(m，2H)，3.64(s，3H)，3.09(m，1H)，2.77(m，2H)，1.18(d，J＝6.8Hz，3H)。
[00719]步骤4：根据实施例1所用的方法将醛36与威蒂希试剂24偶联得到(E)-2-甲基-3-(3-(2-(2，6，6-三甲基-1-环己烯基)乙烯基)苯基)丙酸乙酯(37)，其为无色油状物。收率(0.368g，81％)：1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.26-7.16(m，3H)，7.01(m，1H)，6.65(dd，J＝16.3，0.85Hz，1H)，6.30(d，J＝16.3Hz，1H)，3.65(s，3H)，3.03(m，1H)，2.76(m，1H)，2.65(m，1H)，2.03(t，J＝6.0Hz，2H)，1.75(s，3H)，1.64(m，2H)，1.49(m，2H)，1.17(d，J＝6.9Hz，3H)，1.06(s，6H)。
[00720]步骤5：按照实施例18所用的方法还原酯37，得到醇38，其为无色油状物。收率(0.327g，97％)：1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.24(m，2H)，7.19(s，1H)，7.03(d，J＝6.8Hz，1H)，6.67(d，J＝16.3Hz，1H)，6.32(d，J＝16.3Hz，1H)，3.58-3.48(m，2H)，2.75(dd，J＝13.5，6.4Hz，1H)，2.42(dd，J＝13.5，8.0Hz，1H)，2.04(t，J＝6.0Hz，2H)，1.98(m，1H)，1.76(s，3H)，1.64(m，2H)，1.49(m，2H)，1.28(t，J＝5.7Hz，1H)，1.06(s，6H)，0.94(d，J＝6.9Hz，3H)。
[00721]步骤6：按照实施例18所用的方法将醇38转化为苯邻二甲酰亚胺39，得到39，其为无色油状物。收率(0.419g，89％)：1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.78(m，2H)，7.67(m，2H)，7.15(m，3H)，7.00(d，J＝7.1Hz，1H)，6.63(d，J＝16.3Hz，1H)，6.26(d，J＝16.3Hz，1H)，3.67(dd，J＝13.7，7.0Hz，1H)，3.58(dd，J＝13.6，7.2Hz，1H)，2.69(m，1H)，2.47(m，2H)，2.04(t，J＝6.0Hz，2H)，1.76(s，3H)，1.64(m，2H)，1.49(m，2H)，1.07(s，6H)，0.92(d，J＝6.9Hz，3H)。
[00722]步骤7：根据实施例18所用的方法将苯邻二甲酰亚胺39脱保护得到(E)-3-(3-(2-(2，6，6-三甲基-1-环己烯基)乙烯基)苯基)-1-丁胺，其为无色油状物。收率(0.105g，36％)：Rf 0.58(硅胶，50∶40∶10乙酸乙酯/己烷/甲醇中7N氨)；1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.21(m，3H)，7.03(dt，J＝6.8，1.6Hz，1H)，6.68(dd，J＝16.4，0.83Hz，1H)，6.30(d，J＝16.4Hz，1H)，2.70(dd，J＝13.4，6.3Hz，1H)，2.61(dd，J＝12.7，5.7Hz，1H)，2.47(dd，J＝12.7，7.1Hz，1H)，2.37(dd，J＝13.4，8.2Hz，1H)，2.05(t，J＝6.1Hz，2H)，1.84(m，1H)，1.75(s，3H)，1.66(m，2H)，1.51(m，2H)，1.06(s，6H)，0.90(d，J＝6.7Hz，3H)；13C NMR(125MHz，CDCl3)δ142.6，139.4，139.1，134.7，130.4，129.6，129.1，128.5，128.0，124.7，48.6，42.1，40.9，39.2，35.4，34.0，29.5，22.0，20.5，17.9；ESI MS m/z 298[M+H]+；HPLC(方法2)98.4％(AUC)，tR＝11.5min。HRMS C21H31N[M+H]计算值：298.2535，实测值：298.2542。
实施例27
(E)-3-(3-(2-(2，6，6-三甲基-1-环己烯基)乙烯基)苯基)-1-丁胺的制备
Figure A20088002104101601
[00723](E)-3-(3-(2-(2，6，6-三甲基-1-环己烯基)乙烯基)苯基)-1-丁胺按照实施例26所用的方法制备。
[00724]步骤1：根据实施例26所用的方法将3-溴苯甲醛与巴豆酸乙酯偶联得到3-(3-甲酰基苯基)-2-丁烯酸乙酯，收率(0.547，23％)，其为黄色油状物：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ10.05(s，1H)，7.99(t，J＝1.6Hz，1H)，7.87(dt，J＝7.6，1.3Hz，1H)，7.74(m，1H)，7.56(t，J＝7.6Hz，1H)，6.19(q，J＝1.2Hz，1H)，4.23(q，J＝7.2Hz，2H)，2.61(d，J＝1.2Hz，3H)，1.33(t，J＝7.2Hz，3H)。
[00725]步骤2：根据实施例26所用的方法还原3-(3-甲酰基苯基)-2-丁烯酸乙酯得到3-(3-(羟基甲基)苯基)丁酸乙酯，其为无色油状物。收率(0.427g，95％)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.32-7.15(m，4H)，4.68(s，2H)，4.07(q，J＝7.2Hz，2H)，3.29(m，1H)，2.56(m，2H)，1.30(d，J＝7.0Hz，3H)，1.19(t，J＝7.2Hz，3H)。
[00726]步骤3：根据实施例26所用的方法氧化3-(3-(羟基甲基)苯基)丁酸乙酯得到3-(3-甲酰基苯基)丁酸乙酯，其为无色油状物。收率(0.307g，68％)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ10.01(s，1H)，7.73(m，2H)，7.50(m，2H)，4.06(q，J＝7.2Hz，2H)，3.37(m，1H)，2.64(dd，J＝15.2，7.4Hz，1H)，2.58(dd，J＝15.2，7.6Hz，1H)，1.34(d，J＝7.0Hz，3H)，1.17(t，J＝7.2Hz，3H)。
[00727]步骤4：根据实施例1所用的方法将3-(3-甲酰基苯基)丁酸乙酯与威蒂希试剂24偶联得到(E)-3-(3-(2-(2，6，6-三甲基-1-环己烯基)乙烯基)苯基)丁酸乙酯，其为无色油状物。收率(0.383g，81％)：1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.25(m，3H)，7.07(m，1H)，6.66(dd，J＝16.3，0.68Hz，1H)，6.31(d，J＝16.3Hz，1H)，4.09(q，J＝7.0Hz，2H)，3.28(m，1H)，2.65-2.52(m，2H)，2.04(t，J＝6.2Hz，2H)，1.76(s，3H)，1.64(m，2H)，1.49(m，2H)，1.30(d，J＝6.9Hz，3H)，1.20(t，J＝7.0Hz，3H)，1.06(s，6H)。
[00728]步骤5：根据实施例18所用的方法还原(E)-3-(3-(2-(2，6，6-三甲基-1-环己烯基)乙烯基)苯基)丁酸乙酯得到(E)-3-(3-(2-(2，6，6-三甲基-1-环己烯基)乙烯基)苯基)-1-丁醇，其为无色油状物。收率(0.312g，93％)：1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.27(m，2H)，7.20(s，1H)，7.03(m，1H)，6.67(d，J＝16.3Hz，1H)，6.32(d，J＝16.3Hz，1H)，3.60(m，2H)，2.89(m，1H)，2.04(t，J＝6.0Hz，2H)，1.88(q，J＝7.3Hz，2H)，1.76(s，3H)，1.64(m，2H)，1.49(m，2H)，1.29(d，J＝7.0Hz，3H)，1.14(t，J＝5.3Hz，1H)，1.07(s，6H)。
[00729]步骤6：根据实施例18所用的方法将(E)-3-(3-(2-(2，6，6-三甲基-1-环己烯基)乙烯基)苯基)-1-丁醇与苯邻二甲酰亚胺转化，得到(E)-2-(3-(3-(2-(2，6，6-三甲基-1-环己烯基)乙烯基)苯基)丁基)异吲哚啉-1，3-二酮，其为无色油状物。收率(0.416g，93％)：1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.75(m，2H)，7.64(m，2H)，7.18(s，1H)，7.16(t，J＝7.6Hz，1H)，7.10(d，J＝7.7Hz，1H)，7.05(d，J＝7.5Hz，1H)，6.64(d，J＝16.3Hz，1H)，6.27(d，J＝16.3Hz，1H)，3.67(t，J＝7.1Hz，2H)，2.78(m，1H)，2.12(m，1H)，2.04(t，J＝6.0Hz，2H)，1.93(m，1H)，1.77(s，3H)，1.64(m，2H)，1.49(m，2H)，1.30(d，J＝7.0Hz，3H)，1.08(s，6H)。
[00730]步骤7：根据实施例18所用的方法将(E)-2-(3-(3-(2-(2，6，6-三甲基-1-环己烯基)乙烯基)苯基)丁基)异吲哚啉-1，3-二酮脱保护，得到(E)-3-(3-(2-(2，6，6-三甲基-1-环己烯基)乙烯基)苯基)-1-丁胺，其为无色油状物。收率(0.196g，68％)。Rf 0.38(硅胶，50∶40∶10乙酸乙酯/己烷/甲醇中7N氨)；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.23(m，3H)，7.06(m，1H)，6.68(dd，J＝16.4，0.83Hz，1H)，6.30(d，J＝16.4Hz，1H)，2.77(m，1H)，2.58-2.48(m，2H)，2.05(t，J＝6.1Hz，2H)，1.78(m，2H)，1.75(s，3H)，1.66(m，2H)，1.50(m，2H)，1.26(d，J＝7.0Hz，3H)，1.07(s，6H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ148.8，139.6，139.1，134.8，130.4，129.9，128.5，126.8，126.0，124.8，42.3，41.1，40.9，39.2，35.5，34.0，29.5，23.1，22.0，20.5；ESI MS m/z 298[M+H]+；HPLC(方法2)97.5％(AUC)，tR＝11.5min。HRMS C21H31N[M+H]计算值：298.2535，实测值：298.2527。
实施例28
(E)-3-(3-(2，6-二甲基苯乙烯基)-2-甲基苯基)-1-丙胺的制备
Figure A20088002104101611
反应式13
Figure A20088002104101621
[00731](E)-3-(3-(2，6-二甲基苯乙烯基)-2-甲基苯基)-1-丙胺按照反应式13所用的方法制备。
[00732]步骤1：搅拌3-碘-2-甲基苯甲酸(40)(5.00g，19.1mmol)和硼酸三甲酯(7mL)的四氢呋喃(5mL)溶液，并逐滴加入硼烷-二甲基硫醚配合物(11.5mL，2M THF溶液，23.0mmol)，滴加是以使其在气体逸出结束后能保持平缓回流的速率进行的，添加完成后，反应混合物冷却至室温。1.5小时后反应混合物由缓慢加入的甲醇(10mL)淬灭反应，将得到的混合物浓缩，将残留物溶于二氯甲烷(100mL)中。得到的溶液用2M氢氧化钠水溶液(80mL)和水(100mL)洗涤，有机层被干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩。残留物通过快速柱层析(硅胶，60∶36∶4二氯甲烷/己烷/MTBE)纯化后得到41，其为白色固体。收率(4.36g，92％)：1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.79(d，J＝7.9Hz，1H)，7.34(d，J＝7.9Hz，1H)，6.89(t，J＝7.9Hz，1H)，4.72(d，J＝5.8Hz，2H)，2.47(s，3H)，1.58(t，J＝5.8Hz，1H)。
[00733]步骤2：按照实施例26所用的方法氧化醇41，得到醛42，其为浅黄色油状物。收率(1.39g，93％)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ10.19(s，1H)，8.07(d，J＝7.9Hz，1H)，7.79(d，J＝7.9Hz，1H)，7.09(t，J＝7.9Hz，1H)，2.79(s，3H)。
[00734]步骤3：按照实施例1所用的方法将醛42和威蒂希试剂3偶联，得到烯烃43，其为白色半固体。收率(0.641g，65％)，异构体比例4∶1反式∶顺式：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.80-6.45(m，8H)，2.51-2.07(m，9H)。
[00735]步骤4：按照实施例1所用的方法将烯烃43与烯丙醇偶联，得到醛44，其为浅黄色油状物。收率(0.398g，86％)，异构体比例4∶1反式∶顺式：1H NMR(500MHz，CDCl3)δ9.83(m，1H)，7.49-6.58(m，8H)，2.98(m，2H)，2.72(m，2H)，2.45-2.07(m，9H)；ESI MSm/z 261[M+H-H2O]+。
[00736]步骤5：根据实施例1所用的方法将醛44用氨还原胺化，随后用制备HPLC(方法1)纯化得到(E)-3-(3-(2，6-二甲基苯乙烯基)-2-甲基苯基)-1-丙胺，其为浅黄色油状物。收率(0.038g，10％)：Rf 0.55(硅胶，50∶40∶10乙酸乙酯/己烷/甲醇中7N氨)；1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.43(dd，J＝7.5，1.3Hz，1H)，7.10(m，2H)，7.03(s，3H)，6.91(d，J＝16.6Hz，1H)，6.87(d，J＝16.6Hz，1H)，2.70(t，J＝7.4Hz，4H)，2.37(s，6H)，2.32(s，3H)，1.74(m，2H)；13C NMR(125MHz，CD3OD)δ141.9，139.3，138.7，137.1，134.7，134.6，130.0，129.9，129.0，127.8，127.0，125.3，42.5，34.8，32.5，21.4，15.5；ESI MS m/z 280[M+H]+；HPLC(方法5)＞99％(AUC)，tR＝12.11min。HRMS C20H25N[M+H]计算值：280.2065，实测值：280.2052。
实施例29
(Z)-3-(3-(2，6-二甲基苯乙烯基)-2-甲基苯基)-1-丙胺的制备
Figure A20088002104101631
[00737](Z)-3-(3-(2，6-二甲基苯乙烯基)-2-甲基苯基)-1-丙胺在实施例28的合成过程中分离，其为浅黄色油状物。收率(0.036g，9％)：Rf 0.55(硅胶，50∶40∶10乙酸乙酯/己烷/甲醇中7N氨)；1H NMR(500MHz，CD3OD)δ6.98(t，J＝7.8Hz，1H)，6.93(d，J＝7.5Hz，1H)，6.90(d，J＝7.5Hz，2H)，6.87(d，J＝12.1Hz，1H)，6.68(t，J＝7.6Hz，1H)，6.61(d，J＝12.1Hz，1H)，6.49(d，J＝7.6Hz，1H)，2.67(t，J＝7.4Hz，2H)，2.66(t，J＝7.3Hz，2H)，2.30(s，3H)，2.05(s，6H)，1.70(m，2H)；13C NMR(125MHz，CD3OD)δ141.6，138.7，137.9，136.9，134.6，132.2，129.9，129.4，128.5，127.8，127.5，126.1，42.5，34.7，32.4，20.6，15.6；ESI MS m/z 280[M+H]+；HPLC(方法5)＞99％(AUC)，tR＝12.43min。HRMS C20H25N[M+H]计算值：280.2065，实测值：280.2053。
实施例30
(E)-2-氨基-N-(3-(2-(2，6，6-三甲基-1-环己烯基)乙烯基)苯基)乙酰胺的制备
Figure A20088002104101632
[00738](E)-2-氨基-N-(3-(2-(2，6，6-三甲基-1-环己烯基)乙烯基)苯基)乙酰胺按照实施例15所用的方法制备。
[00739]步骤1：将威蒂希试剂24与3-硝基苯甲醛偶联得到1-硝基-3-(2-(2，6，6-三甲基-1-环己烯基)乙烯基)苯，其为浅黄色油状物。收率(0.639g，95％)，异构体比例4∶1反式∶顺式比例。
[00740]反式异构体：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.24(t，J＝1.9Hz，1H)，8.04(m，1H)，7.69(d，J＝7.7Hz，1H)，7.47(t，J＝8.0Hz，1H)，6.83(dd，J＝16.3，0.85Hz，1H)，6.40(d，J＝16.3Hz，1H)，2.06(t，J＝6.2Hz，2H)，1.81(s，3H)，1.65(m，2H)，1.52(m，2H)，1.08(s，6H)；
[00741]顺式异构体：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.48(t，J＝1.9Hz，1H)，8.00(m，1H)，7.65(d，J＝7.7Hz，1H)，7.41(t，J＝8.0Hz，1H)，6.46(d，J＝12.4Hz，1H)，6.29(d，J＝12.4Hz，1H)，1.98(m，2H)，1.65(m，2H)，1.57(m，2H)，1.41(s，3H)，1.08(s，6H)。
[00742]步骤2：按照实施例15所述的方法还原1-硝基-3-(2-(2，6，6-三甲基-1-环己烯基)乙烯基)苯得到3-(2-(2，6，6-三甲基-1-环己烯基)乙烯基)苯胺，其为浅黄色油状物。收率(0.639g，95％)，异构体比例4∶1反式∶顺式。反式异构体：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.11(t，J＝7.8Hz，1H)，6.82(d，J＝7.7Hz，1H)，6.75(t，J＝2.0Hz，1H)，6.63(dd，J＝16.3，0.85Hz，1H)，6.56(ddd，J＝7.9，2.3，0.80Hz，1H)，6.25(d，J＝16.3Hz，1H)，3.65(br s，2H)，2.03(t，J＝6.2Hz，2H)，1.75(s，3H)，1.63(m，2H)，1.50(m，2H)，1.05(s，6H)；
[00743]顺式异构体：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.04(t，J＝7.8Hz，1H)，6.88(d，J＝7.7Hz，1H)，6.77(t，J＝2.0Hz，1H)，6.53(m，1H)，6.30(d，J＝12.4Hz，1H)，6.04(d，J＝12.4Hz，1H)，3.54(br s，2H)，1.96(m，2H)，1.63(m，2H)，1.53(m，2H)，1.44(s，3H)，1.07(s，6H)。
[00744]步骤3：按照实施例15所述的方法将3-(2-(2，6，6-三甲基-1-环己烯基)乙烯基)苯胺酰胺化得到2-氧代-2-(3-(2-(2，6，6-三甲基-1-环己烯基)乙烯基)苯氨基)乙基氨基甲酸(9H-9-芴基)甲酯，其为白色泡沫状物。收率(0.175g，74％)，异构体比例10∶1反式∶顺式；
[00745]反式异构体：1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.76(m，3H)，7.59(m，2H)，7.51(s，1H)，7.40(m，3H)，7.30(m，3H)，7.18(m，1H)，6.69(d，J＝16.3Hz，1H)，6.31(d，J＝16.3Hz，1H)，5.46(br s，1H)，4.50(m，2H)，4.24(t，J＝6.7Hz，1H)，4.00(br s，2H)，2.04(t，J＝6.2Hz，2H)，1.75(s，3H)，1.64(m，2H)，1.48(m，2H)，1.06(s，6H)；
[00746]顺式异构体：1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.76(m，3H)，7.59(m，2H)，7.51(s，1H)，7.40(m，3H)，7.30(m，3H)，7.18(m，1H)，6.36(d，J＝12.4Hz，1H)，6.12(d，J＝12.4Hz，1H)，5.46(br s，1H)，4.50(m，2H)，4.24(t，J＝6.7Hz，1H)，4.00(br s，2H)，1.96(m，2H)，1.64(m，2H)，1.52(m，2H)，1.42(s，3H)，1.06(s，6H)。
[00747]步骤4：根据实施例15所用的方法将2-氧代-2-(3-(2-(2，6，6-三甲基-1-环己烯基)乙烯基)苯氨基)乙基氨基甲酸(9H-9-芴基)甲酯脱保护，随后用制备HPLC(方法1)纯化得到(E)-2-氨基-N-(3-(2-(2，6，6-三甲基-1-环己烯基)乙烯基)苯基)乙酰胺，其为无色半固体。收率(0.039g，39％)：Rf 0.53(硅胶，50∶40∶10乙酸乙酯/己烷/甲醇中7N氨)；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.68(s，1H)，7.41(d，J＝8.0Hz，1H)，7.26(t，J＝7.8Hz，1H)，7.14(d，J＝7.7Hz，1H)，6.71(d，J＝16.3Hz，1H)，6.30(d，J＝16.3Hz，1H)，3.42(s，2H)，2.06(t，J＝6.2Hz，2H)，1.75(s，3H)，1.67(m，2H)，1.51(m，2H)，1.07(s，6H)；13C NMR(125MHz，CDCl3)δ173.9，140.3，140.0，139.0，134.2，130.7，130.2，129.3，123.2，119.9，118.4，45.8，40.9，35.4，34.0，29.5，22.0，20.5；ESI MS m/z 299[M+H]+；HPLC(方法2)97.5％(AUC)，tR＝9.99min。HRMSC19H26N2O[M+H]计算值：299.2123，实测值：299.2125。
实施例31
(E)-2-(3-(2-(2，6，6-三甲基-1-环己烯基)乙烯基)苯氧基)乙胺的制备
Figure A20088002104101651
反应式14
Figure A20088002104101652
[00748](E)-2-(3-(2-(2，6，6-三甲基-1-环己烯基)乙烯基)苯氧基)乙胺按照反应式14所示的方法制备。
[00749]步骤1：按照实施例1所用的方法将3-羟基苯甲醛与威蒂希试剂24偶联得到烯烃45，其为浅黄色油状物。收率(0.543g，68％)，异构体比例8∶1反式∶顺式比例：1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.19(t，J＝7.8Hz，1H)，6.97(d，J＝7.7Hz，1H)，6.89(t，J＝2.3Hz，1H)，6.69(m，1H)，6.64(dd，J＝16.3，0.87Hz，1H)，6.27(d，J＝16.3Hz，1H)，2.03(t，J＝6.2Hz，2H)，1.75(s，3H)，1.62(m，2H)，1.48(m，2H)，1.05(s，6H)；顺式异构体：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.12(t，J＝7.8Hz，1H)，7.01(d，J＝7.7Hz，1H)，6.92(t，J＝2.3Hz，1H)，6.69(m，1H)，6.34(d，J＝12.4Hz，1H)，6.10(d，J＝16.3Hz，1H)，1.96(m，2H)，1.62(m，2H)，1.48(m，2H)，1.43(s，3H)，1.07(s，6H)。
[00750]步骤2：搅拌烯烃45(0.507g，2.09mmol)和2-羟乙基氨基甲酸叔丁酯(1.35g，8.37mmol)的THF(5mL)溶液，并在室温下将三苯基膦(2.19g，8.35mmol)加入其中，随后将偶氮二羧酸二异丙酯(1.69g，8.36mmol)的THF(3mL)溶液逐滴加入其中，滴加时间持续10分钟。70小时以后将反应混合物加热至50℃并额外持续18小时。此后将反应混合物冷却至室温，并用盐水(50mL)和乙酸乙酯(100mL)分离。有机层被分离，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。得到的残留物通过快速柱层析(硅胶，80∶20己烷/乙酸乙酯)纯化后得到46，其为无色浆状物(0.731g，91％)：ESI MS m/z 330[M+H-C4H8]+。
[00751]步骤3：根据实施例13所用的方法将46脱保护得到(E)-2-(3-(2-(2，6，6-三甲基-1-环己烯基)乙烯基)苯氧基)乙胺，其为无色油状物。收率(0.060g，11％)：Rf 0.37(硅胶，50∶40∶10乙酸乙酯/己烷/甲醇中7N氨)；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.21(t，J＝7.9Hz，1H)，6.99(m，2H)，6.81(dd，J＝7.8，2.0Hz，1H)，6.69(dd，J＝16.3，0.79Hz，1H)，6.29(d，J＝16.3Hz，1H)，4.03(t，J＝5.3Hz，2H)，3.01(t，J＝5.3Hz，2H)，2.05(t，J＝6.2Hz，2H)，1.75(s，3H)，1.66(m，2H)，1.51(m，2H)，1.06(s，6H)；13C NMR(125MHz，CDCl3)δ160.8，141.0，139.0，134.5，130.7，130.6，129.0，120.0，114.5，113.2，70.4，42.1，40.9，35.4，34.0，29.5，22.0，20.5；ESI MS m/z 286[M+H]+；HPLC(方法2)94.8％(AUC)，tR＝10.2min。HRMSC19H27NO[M+H]计算值：286.2171，实测值：286.2162。
实施例32
(E/Z)-3-(3-(2-乙基-6-甲基苯乙烯基)苯基)-1-丙胺的制备
Figure A20088002104101661
[00752]除了苯邻二甲酰亚胺29是根据反应式15合成以外，(E/Z)-3-(3-(2-乙基-6-甲基苯乙烯基)苯基)-1-丙胺按照实施例21所用的方法制备。
反应式15
Figure A20088002104101662
[00753]步骤1：搅拌3-碘苯甲醛(8.92g，38.5mmol)的无水甲醇(40mL)溶液，并将原甲酸三甲酯(7mL，64mmol)和对甲苯磺酸水合物(0.36g，1.9mmol)加入其中。将混合物搅拌15分钟，然后用乙酸乙酯和碳酸氢钠饱和水溶液分离。混合有机物用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并减压浓缩以得到碘化物47，其为白色固体。收率(10.7g，100％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.71-7.73(m，2H)，7.40(d，J＝8.0Hz，1H)，7.19-7.23(m，1H)，5.36(s，1H)，3.24(s，6H)。
[00754]步骤2：将碳酸氢钠(11.63g，138.4mmol)和溴化四丁基铵(13.1g，40.64mmol)在脱气DMF(～95mL，用氩气起泡20分钟脱气)中的混合物用氩气进一步脱气5分钟。加入烯丙醇(4.71g，81.1mmol)和碘化物47(10.29g，37.0mmol)，并将混合物净化两次(交替放在真空和氩气下)。加入Pd(OAc)2(0.5116g，2.28mmol)并将混合物再次净化。反应混合物在氩气下加热到60℃持续5.5小时，然后冷却至室温。混合物减压浓缩并将残留物悬浮在EtOAc中并用超声处理。经过滤除去固体，且滤液在减压下部分浓缩。残留物用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，用活性炭和硫酸镁处理并减压浓缩。用快速层析(20％乙酸乙酯-己烷)纯化得到醛48，其为油状物。收率(6.20g，80％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.71(s，1H)，7.29(t，J＝8.0Hz，1H)，7.19-7.24(m，3H)，5.34(s，1H)，3.23(s，6H)，2.88(t，J＝8.0Hz，2H)，2.75-2.79(m，2H)。
[00755]步骤3：将氢化硼钠(NaBH4)(0.699g，18.5mmol)加入到醛48(6.20g，29.8mmol)的乙醇(无水，50mL)溶液中。混合物搅拌15分钟，然后在减压下部分浓缩。残留物用EtOAc和饱和NaHCO3水溶液分离，且得到的混合有机物用水和盐水洗涤。溶液用硫酸镁干燥，并减压浓缩以得到醇49，其为无色液体。收率(6.11g，98％)。
[00756]步骤4：将苯邻二甲酰亚胺(4.53g，30.8mmol)和三苯基膦(9.606g，36.6mmol)加入醇49(6.11g，29.06mmol)的THF(100mL)冰冷溶液中。加入偶氮二羧酸二乙酯(6.702g，38.5mmol)，并将混合物搅拌10分钟。加热到室温后，反应混合物减压下浓缩。加入10％乙酸乙酯-己烷并将混合物超声处理。经过滤除去固体，用20％乙酸乙酯-庚烷洗涤，并将滤液在减压下浓缩。用快速层析(25-30％乙酸乙酯-庚烷)纯化得到苯邻二甲酰亚胺50，其为白色蜡状固体。收率(9.77g，99％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.80-7.89(m，4H)，7.15-7.28(m，4H)，5.32(s，1H)，3.60(t，J＝8.0Hz，2H)，3.22(s，6H)，2.64(t，J＝8.0Hz，2H)，1.87-1.99(m，2H)。
[00757]步骤5：将对甲苯磺酸水合物(0.2116g，1.11mmol)加入到苯邻二甲酰亚胺50(5.66g，16.67mmol)的丙酮-水(5∶1，50mL)溶液中。混合物搅拌3小时，然后在减压下浓缩。残留物用乙酸乙酯和水分离，且混合有机物用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并减压浓缩以得到苯邻二甲酰亚胺29，其为白色固体。收率(4.48g，92％)。NMR数据与上面报告的数据一致。
[00758]步骤6：溴化2-乙基-6-甲基苄基鏻的制备：将三苯基膦(0.6018g，2.29mmol)加入到2-乙基-6-甲基苄基溴(0.432g，2.03mmol)的甲苯(10mL)溶液中。将混合物加热到100℃持续4小时。冷却至室温后，沉淀物通过过滤收集并用甲苯清洗以得到溴化2-乙基-6-甲基苄基鏻，其为固体。收率(0.958g，99％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.90-7.92(m，3H)，7.69(ddd，J＝8.4，8.4，3.6Hz，6H)，7.49-7.55(m，6H)，7.20(ddd，J＝7.6，7.6，2.8Hz，1H)，7.02(d，J＝8.0Hz，1H)，6.94(d，J＝7.6Hz，1H)，4.91(d，J＝14.7Hz，2H)，2.05(q，J＝6.7Hz，2H)，1.75(s，3H)，0.78(t，J＝6.7Hz，3H)。
[00759]在氩气下，将叔丁醇钾(0.242g，2.16mmol)加入到溴化2-乙基-6-甲基苄基膦(0.9473g，1.99mmol)和18-冠醚-6(0.0769g，0.29mmol)的CH2Cl2(10mL)冰冷溶液中。将混合物在0℃搅拌2小时。加入苯邻二甲酰亚胺29(0.394g，0.34mmol)的CH2Cl2(10mL)冰冷溶液，并将混合物在0℃搅拌45分钟，然后加热到室温搅拌1.5小时。混合物减压浓缩，然后与～10％的乙酸乙酯-庚烷研磨。经过滤除去固体，且滤液在减压下浓缩。用快速层析(20～50％梯度乙酸乙酯-己烷)纯化得到苯邻二甲酰亚胺51，其为油状物。收率(0.505g，92％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.78-7.86(m，4H)，7.34(s，1H)，7.34(d，J＝7.6Hz，1H)，7.23(t，J＝8.0Hz，1H)，7.21(d，J＝16.8Hz，1H)，7.04-7.13(m，4H)，6.54(d，J＝16.8Hz，1H)，3.62(t，J＝6.8Hz，2H)，2.64(t，J＝7.4Hz，4H)，2.29(s，3H)，1.90-1.99(m，2H)，1.11(t，J＝6.8Hz，3H)。
[00760]步骤7：将水合肼(0.2mL，4.1mmol)加入到苯邻二甲酰亚胺51(0.5049g，1.24mmol)的乙醇(无水，10mL)溶液中。混合物在室温下搅拌1小时，然后加热回流2小时。冷却至室温后，混合物减压下浓缩。残留物悬浮于庚烷中，通过过滤移除固体。滤液减压浓缩以得到实施例32，其为无色油状物。收率(0.230g，66％)，反式/顺式异构体比例5∶1。反式异构体：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.38-7.39(m，2H)，7.26(t，J＝7.6Hz，1H)，7.21(d，J＝16.8Hz，1H)，7.03-7.12(m，4H)，6.56(d，J＝16.4Hz，1H)，2.60-2.68(m，4H)，2.54(t，J＝6.8Hz，2H)，2.29(s，3H)，1.60-1.68(m，2H)，1.11(t，J＝6.8Hz，3H)。
实施例33
(E/Z)-3-(3-(2，5-二甲基苯乙烯基)苯基)-1-丙胺的制备
Figure A20088002104101681
[00761](E/Z)-3-(3-(2，5-二甲基苯乙烯基)苯基)-1-丙胺按照实施例32所述的方法制备。
[00762]步骤1：将叔丁醇钾(0.163g，1.45mmol)和18-冠醚-6(0.163g，1.45mmol)加入到粗溴化2，5-二甲基甲基苄基三苯基鏻的THF(10mL)和CH2Cl2(5mL)悬浊液中。混合物在室温下于氩气中搅拌30分钟，然后用超声处理1分钟。加入苯邻二甲酰亚胺29(0.193g，0.658mmol)的CH2Cl2(2mL)溶液，将混合物在室温下搅拌2小时。混合物减压浓缩并将残留物在乙酸乙酯和饱和NH4Cl水溶液之间分离。混合有机物用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并减压浓缩。用快速层析(20～50％乙酸乙酯-己烷)纯化得到(E)-2-(3-(3-(2，5-二甲基苯乙烯基)苯基)丙基)异吲哚啉-1，3-二酮，其为油状物。收率(0.225g，86％)，反式/顺式异构体1∶1.5。顺式异构体：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.69-7.76(m，4H)，6.91-7.44(m，7H)6.63(d，J＝12.0Hz，1H)，6.57(d，J＝12.0Hz，1H)，3.81(t，J＝7.2Hz，2H)，2.75(t，J＝7.6Hz，2H)，2.44(s，3H)，2.39(s，3H)，2.08-2.17(m，2H)。
[00763]步骤2：按照实施例32所用的方法将(E)-2-(3-(3-(2，5-二甲基苯乙烯基)苯基)丙基)异吲哚啉-1，3-二酮脱保护以得到实施例33，其为油状物。反式/顺式异构体2∶1。反式异构体：1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.35-7.43(m，3H)，7.28(t，J＝8.0Hz，1H)，6.88-7.19(m，5H)，2.70(t，J＝8.0Hz，4H)，2.38(s，3H)，2.34(s，3H)，1.80-1.87(m，2H)。
实施例34
(E/Z)-3-(3-(2，4-二甲基苯乙烯基)苯基)-1-丙胺的制备
[00764](E/Z)-3-(3-(2，4-二甲基苯乙烯基)苯基)-1-丙胺按照实施例32所述的方法制备。
[00765]步骤1：将苯邻二甲酰亚胺29与溴化2，4-二甲基甲基苄基三苯基鏻偶联，并用快速层析(20～50％梯度乙酸乙酯-己烷)纯化得到(E)-2-(3-(3-(2.4-二甲基苯乙烯基)苯基)丙基)异吲哚啉-1，3-二酮，其为油状物。收率(0.3974g，92％)，反式/顺式异构体比例1.2∶1。顺式异构体：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.80-7.88(m，4H)，6.80-7.55(m，7H)，6.62(d，J＝12.0Hz，1H)，6.57(d，J＝12.0Hz，1H)，3.63(t，J＝7.2Hz，2H)，2.65(t，J＝7.2Hz，2H)，2.37(s，3H)，2.27(s，3H)，1.95(quint，J＝7.2Hz，2H)。
[00766]步骤2：按照实施例32所用的方法将(E)-2-(3-(3-(2，4-二甲基苯乙烯基)苯基)丙基)异吲哚啉-1，3-二酮脱保护以得到实施例34，其为油状物。收率(0.0422g，16％)，反式/顺式异构体比例1∶2。顺式异构体：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ6.93-7.11(m，5H)，6.88(t，J＝6.4，2H)，6.63(d，J＝12.0Hz，1H)，6.59(d，J＝12.0Hz，1H)，2.43(t，J＝6.8Hz，4H)，2.25(s，3H)，2.17(s，3H)，1.47(quint，J＝6.8Hz，2H)，1.31(br s，2H)。
实施例35
(E)-3-(3-(2，4，6-三甲基苯乙烯基)苯基)-1-丙胺的制备
Figure A20088002104101692
[00767](E)-3-(3-(2，4，6-三甲基苯乙烯基)苯基)-1-丙胺按照实施例32所用的方法制备。
[00768]步骤1：将苯邻二甲酰亚胺29与溴化2，4，6-三甲基苄基三苯基鏻偶联得到(E)-2-(3-(3-(2，4，6-三甲基苯乙烯基)苯基)丙基)异吲哚啉-1，3-二酮。收率(0.2485g，46％)，反式/顺式异构体比例4∶1。反式异构体：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.84-7.87(m，2H)，7.72-7.74(m，2H)，7.26-7.36(m，3H)，7.16(s，1H)，7.12(d，J＝16.4Hz，1H)，6.94(s，2H)，6.57(d，J＝16.8Hz，1H)，3.82(t，J＝7.2Hz，2H)，2.76(t，J＝7.2Hz，2H)，2.39(s，6H)，2.33(s，3H)，2.10-2.17(m，2H)。
[00769]步骤2：将(E)-2-(3-(3-(2，4，6-三甲基苯乙烯基)苯基)丙基)异吲哚啉-1，3-二酮脱保护以得到实施例35，其为油状物。收率(60％)：1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.33-7.35(m，2H)，7.27(t，J＝7.2Hz，1H)，7.14(d，J＝16.4Hz，1H)，7.12(d，J＝7.2Hz，1H)，6.87(s，2H)，6.55(d，J＝16.8Hz，1H)，2.66-2.70(m，4H)，2.32(s，6H)，2.26(s，3H)，1.82(quint，J＝7.6Hz，2H)。
实施例36
(E/Z)-3-(3-(2-乙基苯乙烯基)苯基)-1-丙胺的制备
Figure A20088002104101701
[00770](E)-3-(3-(2-乙基苯乙烯基)苯基)-1-丙胺根据实施例32所用的方法制备。
[00771]步骤1：除了反应在室温下搅拌3.5小时，根据实施例32所用的方法将苯邻二甲酰亚胺29与溴化2-乙基苄基三苯基鏻偶联。通过快速层析(20～50％梯度乙酸乙酯-己烷)纯化得到(E/Z)-2-(3-(3-(2-乙基苯乙烯基)苯基)丙基)异吲哚啉-1，3-二酮，其为油状物。收率(0.4158g，83％)，反式/顺式异构体比例1∶1。顺式异构体：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.80-7.91(m，4H)，6.83-7.47(m，8H)，6.73(d，J＝12.0Hz，1H)，6.60(d，J＝12.0Hz，1H)，3.49(t，J＝7.2Hz，2H)，2.79(q，J＝7.6Hz，2H)，2.43(t，J＝7.2Hz，2H)，1.71(quint，J＝7.2Hz，2H)，1.10(t，J＝7.6Hz，3H)。
[00772]步骤2：将(E/Z)-2-(3-(3-(2-乙基苯乙烯基)苯基)丙基)异吲哚啉-1，3-二酮脱保护以得到实施例36，其为油状物。收率(0.1263g，45％)，反式/顺式异构体比例1∶3。顺式异构体：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ6.86-7.31(m，8H)，6.74(d，J＝12.0Hz，1H)，6，.63(d，J＝12.4Hz，1H)，2.63(t，J＝7.2Hz，2H)，2.57-2.59(m，2H)，2.41(t，J＝7.2Hz，2H)，1.45(quint，J＝7.2Hz，2H)，1.12(t，J＝7.6Hz，3H)。
实施例37
(E/Z)-3-(3-(2-乙炔基苯乙烯基)苯基)-1-丙胺的制备
[00773](E/Z)-3-(3-(2-乙炔基苯乙烯基)苯基)-1-丙胺根据实施例32所用的方法制备。
[00774]步骤1：从2-乙炔基苄基溴制备溴化2-乙炔基苄基三苯基鏻以得到白色固体。收率(0.599g，60％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.71-7.98(m，19H)，5.18(d，J＝12.0Hz，2H)，4.20(s，1H)。
[00775]步骤2：将苯邻二甲酰亚胺29与溴化2-乙炔基苄基三苯基鏻偶联并用快速层析(10～50％梯度乙酸乙酯-己烷)纯化得到(E)-2-(3-(3-(2-乙炔基苯乙烯基)苯基)丙基)异吲哚啉-1，3-二酮。收率(0.3055g，78％)，反式/顺式异构体比例1.3∶1。顺式异构体：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.80-7.87(m，4H)，7.40-7.54(m，1H)，7.35(t，J＝7.6Hz，1H)，7.29(dt，J＝7.6，2.4Hz，2H)，6.99-7.21(m，3H)，6.92(d，J＝7.6Hz，1H)，6.75(d，J＝12.0Hz，1H)，6.69(d，J＝12.0Hz，1H)，4.41(s，1H)，3.52(t，J＝7.2Hz，2H)，2.47-2.51(m，2H)，1.76(quint，J＝7.6Hz，2H)。
[00776]步骤3：将(E)-2-(3-(3-(2-乙炔基苯乙烯基)苯基)丙基)异吲哚啉-1，3-二酮脱保护以得到实施例37，其为油状物。收率(0.0417g，20％)，反式/顺式异构体比例1∶2。顺式异构体：1H NMR(400MHz，MeOD)δ7.02-7.53(m，8H)，6.84(d，J＝12.0Hz，1H)，6.71(d，J＝12.0Hz，1H)，3.76(s，1H)，2.86(t，J＝8.0Hz，2H)，2.59(t，J＝8.0Hz，2H)，1.87(quint，J＝8.0，2H)。
实施例38
(E/Z)-3-(3-(3，4-二甲基苯乙烯基)苯基)-1-丙胺的制备
Figure A20088002104101711
[00777](E/Z)-3-(3-(3，4-二甲基苯乙烯基)苯基)-1-丙胺根据实施例32所用的方法制备。
[00778]步骤1：将溴化3，4-二甲基苄基三苯基鏻与苯邻二甲酰亚胺29偶联得到(E/Z)-2-(3-(3-(3，4-二甲基苯乙烯基)苯基)丙基)异吲哚啉-1，3-二酮，其为油状物。收率(0.2311g，42％)，反式/顺式异构体比例～1∶1。顺式异构体：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.69-7.76(m，4H)，6.96-7.35(m，7H)，6.54(d，J＝12.8Hz，1H)，6.50(d，J＝12.4Hz，1H)，3.80(t，J＝7.6Hz，2H)，2.74(t，J＝7.6Hz，2H)，2.32(s，3H)，2.30(s，3H)，2.11(quint，J＝7.6Hz，2H)。
[00779]步骤2：将(E/Z)-2-(3-(3-(3，4-二甲基苯乙烯基)苯基)丙基)异吲哚啉-1，3-二酮脱保护以得到实施例38，其为油状物。反式/顺式异构体比例1∶1.7。顺式异构体：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.32-7.39(m，3H)，7.26(t，J＝8.0Hz，1H)，6.85-7.22(m，5H)，2.78-2.86(m，2H)，2.69(t，J＝7.6Hz，2H)，2.30(s，3H)，2.27(s，3H)，1.85(quint，J＝7.6Hz，2H)。
实施例39
(E/Z)-3-(3-(2-异丙基苯乙烯基)苯基)-1-丙胺的制备
Figure A20088002104101712
[00780](E/Z)-3-(3-(2-异丙基苯乙烯基)苯基)-1-丙胺根据实施例32所用的方法制备。
[00781]步骤1：除了反应加热2小时以外，根据实施例32所用的方法从2-异丙基苄基溴制得溴化2-异丙基苄基三苯基鏻。分离产物，其为白色固体。收率(1.05g，82％)：1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.71-7.72(m，3H)，7.60-7.62(m，6H)，7.57-7.60(m，6H)，7.24-7.29(m，2H)，6.99(t，J＝7.0Hz，1H)，6.87(dq，J＝7.6，1.2Hz，1H)，5.01(d，J＝5.1Hz，2H)，2.55-2.62(m，1H)，0.73(d，J＝6.8Hz，6H)。
[00782]步骤2：除了反应未被加热至室温以外，根据实施例32所用的方法将苯邻二甲酰亚胺29与溴化2-异丙基苄基三苯基鏻偶联。用快速层析(10～50％梯度乙酸乙酯-己烷)纯化得到(E)-2-(3-(3-(2-异丙基苯乙烯基)苯基)丙基)异吲哚啉-1，3-二酮，其为油状物。收率(0.4283g，73％)，反式/顺式异构体比例～1∶1。反式异构体：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.78-7.84(m，4H)，7.56(d，J＝8.0Hz，1H)，7.51(d，J＝16.0Hz，1H)，7.46(s，1H)，6.80-7.30(m，7H)，3.47(t，J＝6.8Hz，2H)，3.08-3.14(m，1H)，2.39(t，J＝6.8Hz，2H)，1.61-1.68(m，2H)，1.09(d，J＝6.8Hz，6H)。
[00783]步骤3：除了将反应加热回流1.3小时以外，根据实施例32所用的方法将(E)-2-(3-(3-(2-异丙基苯乙烯基)苯基)丙基)异吲哚啉-1，3-二酮脱保护。分离得到实施例39，其为油状物。收率(0.1838g，63％)，反式/顺式异构体比例1∶3。顺式异构体：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.18-7.34(m，2H)，7.01-7.10(m，2H)，6.92-6.98(m，2H)，6.81-6.84(m，2H)，6.77(d，J＝12.0Hz，1H)，6.61(d，J＝12.0Hz，1H)，3.08-3.15(m，1H)，2.32-2.48(m，4H)，1.36-1.42(m，2H)，1.24(br s，2H)，1.12(d，J＝6.8Hz，6H)。
实施例40
(E/Z)-4-(3-(3，5-二甲基苯乙烯基)苯基)-1-丙胺的制备
Figure A20088002104101721
[00784](E/Z)-4-(3-(3，5-二甲基苯乙烯基)苯基)-1-丙胺根据实施例32所用的方法制备。
[00785]步骤1：将溴化3，5-二甲基苄基三苯基鏻与苯邻二甲酰亚胺29偶联。用快速层析(10～50％梯度乙酸乙酯-己烷)纯化得到(E)-2-(3-(3-(3，5-二甲基苯乙烯基)苯基)丙基)异吲哚啉-1，3-二酮，其为白色固体。收率(0.3263g，55％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.81-7.88(m，4H)，7.00-7.44(m，6H)，6.71-6.90(m，2H)，6.53(s，1H)，3.64(t，J＝7.2Hz，2H)，2.65(t，J＝7.2Hz，2H)，1.70-1.77(m，2H)，2.29(s，6H)。
[00786]步骤2：将(E)-2-(3-(3-(3，5-二甲基苯乙烯基)苯基)丙基)异吲哚啉-1，3-二酮脱保护以得到实施例40，其为油状物。收率(0.1632g，82％)，反式/顺式异构体比例1∶1.3。顺式异构体：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.02-7.40(m，5H)，6.82-6.89(m，2H)，6.54(d，J＝12.4Hz，1H)，6.50(d，J＝12.4Hz，1H)，2.54(t，J＝6.8Hz，2H)，2.43-2.46(m，2H)，2.14(s，6H)，1.46-1.54(m，2H)，1.30(br s，2H)。
实施例41
(E/Z)-4-(3-(2-甲氧基苯乙烯基)苯基)-1-丙胺的制备
[00787](E/Z)-4-(3-(2-甲氧基苯乙烯基)苯基)-1-丙胺根据实施例32所用的方法制备。
[00788]步骤1：将溴化2-甲氧基苄基三苯基鏻与苯邻二甲酰亚胺29偶联得到(E)-2-(3-(3-(2-甲氧基苯乙烯基)苯基)丙基)异吲哚啉-1，3-二酮，其为白色固体。收率(0.5590g，定量)，反式/顺式异构体比例1∶1。反式异构体：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.81-7.88(m，4H)，7.52-7.65(m，5H)，6.69-7.41(m，4H)，6.57(d，J＝16.8Hz，1H)，3.76(s，3H)，3.52(t，J＝6.8Hz，2H)，2.48(t，J＝8.0Hz，2H)，1.91-1.99(m，2H)。
[00789]步骤2：将(E)-2-(3-(3-(2-甲氧基苯乙烯基)苯基)丙基)异吲哚啉-1，3-二酮脱保护以得到实施例41，其为油状物。收率(0.260g，73％)，反式/顺式异构体比例1∶1。反式异构体：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ6.90-7.65(m，9H)，6.57(d，J＝16.8Hz，1H)，3.78(s，3H)，2.52(t，J＝6.8Hz，2H)，2.41-2.46(m，2H)，1.22-1.26(m，2H)，1.14(br s，2H)。
实施例42
(E)-2-(3-(3-(2-(2，6，6-三甲基-1-环己烯基)乙烯基)苯基)丙氨基)乙醇的制备
Figure A20088002104101732
[00790](E)-2-(3-(3-(2-(2，6，6-三甲基-1-环己烯基)乙烯基)苯基)丙氨基)乙醇根据反应式16制备。
反应式16
Figure A20088002104101733
[00791]步骤1：根据实施例32所用的方法将碘化物31与烯丙醇反应。反应后，混合物用乙酸乙酯和水分离。混合有机物用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并减压浓缩。用快速层析(0～20％梯度乙酸乙酯-己烷)纯化得到醛52，其为黄色油状物。收率(0.375g，63％)。
[00792]步骤2：将乙醇胺(0.08g，1.4mmol)和
Figure A20088002104101741
的分子筛加入到醛52(0.325g，1.15mmol)的甲醇(2mL)溶液中。将混合物搅拌2小时，然后加入氢化硼钠(0.068g，1.8mmol)，并将反应物搅拌整夜。经过滤除去固体，且滤液在减压下浓缩。残留物在乙酸乙酯和水之间分离，然后将混合有机物用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并减压浓缩。用快速层析(0～10％7M的NH3-MeOH的乙酸乙酯)纯化三次。用HPLC(30～90％梯度甲基氰-水)纯化以得到实施例42，其为油状物。收率(0.033g，9％)，反式/顺式异构体比例9∶1。反式异构体：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.21-7.26(m，3H)，7.03-7.05(m，1H)，6.66(d，J＝16.4Hz，1H)，6.31(d，J＝16.4Hz，1H)，3.56(t，J＝5.1Hz，2H)，2.69(t，J＝5.2Hz，2H)，2.54-2.62(m，4H)，2.55(br s，2H)，1.96(t，J＝6.1Hz，2H)，1.72-1.80(m，2H)，1.76(s，3H)，1.54-1.60(m，2H)，1.40-1.47(m，2H)，1.06(s，6H)。
实施例43
(E)-3-(3-(2，6-二氯苯乙烯基)苯基)-1-丙胺的制备
Figure A20088002104101742
[00793](E)-3-(3-(2，6-二氯苯乙烯基)苯基)-1-丙胺根据实施例32所用的方法制备。
[00794]步骤1：将溴化2，6-二氯苄基三苯基鏻与苯邻二甲酰亚胺29偶联。用快速层析(10～50％梯度乙酸乙酯-己烷)纯化得到(E)-2-(3-(3-(2，6-二氯苯乙烯基)苯基)丙基)异吲哚啉-1，3-二酮，其为白色固体。收率(0.7041g，96％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.78-7.86(m，4H)，7.51(d，J＝8.4Hz，2H)，7.44(s，1H)，7.37(d，J＝7.6Hz，1H)，7.31(d，J＝8.4Hz，1H)，7.27(t，J＝7.2Hz，1H)，7.18(d，J＝7.6Hz，1H)，7.11(d，J＝16.4Hz，1H)，7.01(d，J＝16.8Hz，1H)，3.62(t，J＝6.8Hz，2H)，2.65(t，J＝7.4Hz，2H)，1.88-1.98(m，2H)。
[00795]步骤2：将(E)-2-(3-(3-(2，6-二氯苯乙烯基)苯基)丙基)异吲哚啉-1，3-二酮脱保护并用快速层析(1∶5∶57M氨-甲醇∶乙酸乙酯∶庚烷)以得到实施例43，其为油状物。收率(0.1123g，23％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.51(d，J＝8.2Hz，2H)，7.40-7.42(m，2H)，7.27-7.33(m，2H)，7.16(d，J＝7.2Hz，1H)，7.12(d，J＝16.8Hz，1H)，7.03(d，J＝16.6Hz，1H)，2.61(t，J＝7.8Hz，2H)，2.53(t，J＝7.9Hz，2H)，1.61-1.72(m，2H)，1.40(br s，2H)。
实施例44
(E/Z)-3-(3-(2，3-二甲基苯乙烯基)苯基)-1-丙胺的制备
[00796](E/Z)-3-(3-(2，3-二甲基苯乙烯基)苯基)-1-丙胺根据实施例32所用的方法制备。
[00797]步骤1：将叔丁醇钾(2.5mL的1M THF溶液，2.5mmol)溶液加入到溴化2，3-二甲基苄基三苯基鏻(1.1197g，2.43mmol)的CH2Cl2(10mL)冰冷溶液中。将混合物搅拌5分钟，然后加入苯邻二甲酰亚胺29(0.3380g，1.15mmol)的CH2Cl2(10mL)溶液。将混合物加热至室温，搅拌20分钟，然后减压浓缩。加入10％乙酸乙酯-庚烷并过滤除去固体。将滤液减压浓缩。反复用快速层析(6～40％梯度乙酸乙酯-己烷，然后10％乙酸乙酯-己烷)纯化得到(Z)-2-(3-(3-(2，3-二甲基苯乙烯基)苯基)丙基)异吲哚啉-1，3-二酮，其为油状物。收率(0.1871g，41％)，反式/顺式异构体比例1∶11.7。顺式异构体：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.85(dd，J＝5.6，2.8Hz，2H)，7.72(dd，J＝5.2，3.2Hz，2H)，7.04(t，J＝7.6Hz，1H)，6.88-6.98(m，6H)，6.68(d，J＝12.0Hz，1H)，6.56(d，J＝12.0Hz，1H)，3.64(t，J＝7.2Hz，2H)，2.52(t，J＝7.6Hz，2H)，2.52(s，3H)，2.17(s，3H)，1.80-1.88(m，2H)。
[00798]步骤2：根据实施例32所用的方法将(Z)-2-(3-(3-(2，3-二甲基苯乙烯基)苯基)丙基)异吲哚啉-1，3-二酮脱保护并纯化以得到实施例43，其为油状物。收率(0.0662g，54％)，反式/顺式异构体比例1∶4。顺式异构体：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ6.82-7.07(m，7H)，6.68(d，J＝12.0Hz，1H)，6.59(d，J＝12.0Hz，1H)，2.41(t，J＝7.6Hz，4H)，2.25(s，3H)，2.14(s，3H)，1.40-1.46(m，2H)，1.32(br s，2H)。
实施例45
(E/Z)-3-(3-(2，6-二甲基苯乙烯基)苯基)-2-丙烯-1-胺的制备
Figure A20088002104101751
[00799](E/Z)-3-(3-(2，6-二甲基苯乙烯基)苯基)-2-丙烯-1-胺(反式：顺式异构体比例80∶20)根据反应式17制备。
反应式17
[00800]步骤1：将叔丁醇钾(7.5mL的1M THF溶液，7.5mmol)溶液加入到溴化2，6-二甲基苄基鏻(3.46g，7.5mmol)的CH2Cl2(20mL)溶液中。将混合物在室温下搅拌10分钟，然后加入3-溴苯甲醛(0.925g，5mmol)，并将反应物搅拌4小时。将反应混合物减压浓缩并在乙酸乙酯和水之间分离，然后过滤移除固体。混合有机物用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并减压浓缩。用快速层析(7～60％梯度乙酸乙酯-己烷)纯化得到芳基溴53，其为无色油状物。收率(0.930g，65％)，反式/顺式异构体比例10∶1。
[00801]反式异构体：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.81(t，J＝1.6Hz，1H)，7.59-7.61(m，1H)，7.44-7.46(m，1H)，7.27-7.34(m，2H)，7.04-7.14(m，3H)，6.64(d，J＝16.8Hz，1H)，2.30(s，6H)。
[00802]步骤2：将乙酸钯(0.014g，0.06mmol)和三-邻甲苯基膦(0.018g，0.06mmol)加入到芳基溴53(0.343g，1.2mmol)和烯丙基氨基甲酸叔丁酯(0.189g，1.2mmol)的三乙胺(0.33mL，2.4mmol)和乙腈(5mL)溶液中。将混合物用氩气起泡，然后加热到70℃持续6小时。冷却至室温后，将混合物减压浓缩并在乙酸乙酯和水之间分离。将混合有机物用盐水洗涤，用活性炭处理并用硫酸镁和硫酸钠的混合物干燥。减压浓缩后，用快速层析(2～20％梯度乙酸乙酯-己烷)纯化得到不纯的烯丙胺54，其为油状物。收率(0.059g，被～50％烯丙基氨基甲酸叔丁酯污染；收率10％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.45(d，J＝6.4Hz，1H)，7.28-7.34(m，2H)，7.24(d，J＝16.8Hz，1H)，7.03-7.10(m，5H)，6.64(d，J＝16.8Hz，1H)，6.46(d，J＝16.0Hz，1H)，6.27(dt，J＝15.6，5.6Hz，1H)，3.72(t，J＝5.6Hz，2H)，2.31(s，6H)，1.36(s，9H)。
[00803]步骤3：将HCl-二乙醚溶液(3mL的～10M溶液，30mmol)溶液加入到烯丙胺54(0.059g，不纯的；0.11mmol)的二乙醚(2mL)溶液中。混合物在室温下搅拌1小时，然后在减压下浓缩。将7M的氨-甲醇(5mL)加入到残留物中，并将溶液减压浓缩。用快速层析(15％的7M的氨的甲醇-乙酸乙酯)纯化得到实施例45(80％全反式)，其为无色油状物。收率(0.0202g，70％)。反式异构体：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.59(br s，1H)，7.41-7.45(m，1H)，7.29-7.31(m，2H)，7.23(d，J＝16.9Hz，1H)，7.01-7.15(m，3H)，6.64(d，J＝16.8Hz，1H)，6.49-6.53(m，1H)，6.43(t，J＝4.8Hz，1H)，3.32(dd，J＝5.2，1.2Hz，2H)，2.31(s，6H)。
实施例46
(E)-3-(3-(2，6-二甲基苯乙烯基)-4-氟苯基)-1-丙胺的制备
Figure A20088002104101761
[00804]除了在第三步骤中以6-氟-3-碘苯甲醛替换3-碘苯甲醛的修改，(E)-3-(3-(2，6-二甲基苯乙烯基)-4-氟苯基)-1-丙胺根据实施例1所用的方法制备。
[00805]步骤1：将叔丁醇钾溶液(5mL的1M THF溶液，5mmol)加入到溴化2，6-二甲基苄基三苯基鏻(2.21g，4.8mmol)的CH2Cl2(30mL)溶液中，并将混合物冷却至-78℃，并加入6-氟-3-碘苯甲醛(1.0g，4.0mmol)。将反应混合物加热到室温并搅拌整夜。混合物在乙酸乙酯和水之间分离，且将混合有机物用1M盐酸和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并减压浓缩。用快速层析(100％己烷)纯化得到(E)-2-(2-氟-5-碘苯乙烯基)-1，3-二甲苯(0.280g)和(Z)-2-(2-氟-5-碘苯乙烯基)-1，3-二甲苯(0.472g)以及收集到的E/Z异构混合物(0.450g)的副产物。总收率(1.20g，85％)。反式异构体：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.12(dd，J＝7.2，2.4Hz，1H)，7.63(dq，J＝8.8，2.4Hz，1H)，7.34(d，J＝16.8Hz，1H)，7.04-7.09(m，4H)，6.61(d，J＝16.8Hz，1H)，2.30(s，6H)。
[00806]步骤2：根据实施例42的方法将(E)-2-(2-氟-5-碘苯乙烯基)-1，3-二甲苯与烯丙醇偶联。用快速层析(40％二氯甲烷-己烷)纯化得到(E)-3-(3-(2，6-二甲基苯乙烯基)-4-氟苯基)丙醛，其为油状物。收率(0.115g，52％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.72(t，J＝1.2Hz，1H)，7.64(dd，J＝7.2，2.4Hz，1H)，7.27(d，J＝16.8Hz，1H)，7.09-7.19(m，2H)，7.06(s，3H)，6.67(d，J＝16.8Hz，1H)，2.78-2.89(m，4H)，2.31(s，6H)。
[00807]步骤3：将氨-甲醇溶液(10mL的7M溶液)加入到(E)-3-(3-(2，6-二甲基苯乙烯基)-4-氟苯基)丙醛(0.110g，0.39mmol)的无水甲醇(5mL)溶液中。反应混合物在-5℃贮存整夜，然后加热至室温。加入氢化硼钠(0.148g，3.9mmol)，并将混合物在室温下搅拌2小时。减压浓缩后，将残留物在饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯之间分离。混合有机物用硫酸钠干燥，并减压浓缩。用快速层析(5～10％的7M的氨-甲醇的二氯甲烷)纯化得到实施例46，其为油状物。(收率0.022g，20％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.40(dd，J＝7.2，2.4Hz，1H)，7.17(d，J＝16.8Hz，1H)，7.04-7.10(m，4H)，6.99(dd，J＝10.4，8.4Hz，1H)，6.74(d，J＝16.8Hz，1H)，2.78(t，J＝7.2Hz，2H)，2.68(t，J＝8.0Hz，2H)，2.39(s，6H)，1.77-1.85(m，2H)。
实施例47
(E/Z)-3-(3-(2-(三氟甲基)苯乙烯基)苯基)-1-丙胺的制备
Figure A20088002104101771
[00808](E/Z)-3-(3-(2-(三氟甲基)苯乙烯基)苯基)-1-丙胺根据实施例32所用的方法制备。
[00809]步骤1：除了反应在加热至室温前在-78℃而不是0℃进行以外，按照实施例44所用的方法将溴化2-三氟甲基苄基三苯基鏻与苯邻二甲酰亚胺29偶联。用快速层析(10～40％梯度乙酸乙酯-己烷)纯化得到(E)-2-(3-(3-(2-三氟甲基苯乙烯基)苯基)丙基)异吲哚啉-1，3-二酮(0.0797g，反式/顺式异构体比例15.6∶1)，其为油状物；和(Z)-2-(3-(3-(2-三氟甲基苯乙烯基)苯基)丙基)异吲哚啉-1，3-二酮(0.1139g，反式/顺式异构体比例8.1∶1)，其为油状物。收率(共0.1936g，83％)：反式异构体：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.69-7.73(m，2H)，7.68(d，J＝7.6Hz，1H)，7.56-7.63(m，3H)，7.45(t，J＝7.6Hz，1H)，7.34(dq，J＝16.0，2.0Hz，1H)，7.21-7.28(m，3H)，7.14-7.19(m，1H)，7.05(d，J＝7.6Hz，1H)，6.93(d，J＝16.4Hz，1H)，3.69(t，J＝7.2Hz，2H)，2.64(t，J＝7.2Hz，2H)，1.95-2.04(m，2H)。
[00810]步骤2：除了将反应加热至60℃整夜以外，根据实施例32所用的方法将(E)-2-(3-(3-(2-三氟苯乙烯基)苯基)丙基)异吲哚啉-1，3-二酮脱保护。用快速层析(10％的7M氨的甲醇-乙酸乙酯)纯化得到实施例47，其为油状物。收率(0.0180g，32％)，反式/顺式异构体比例5.2∶1。反式异构体：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.77(d，J＝8.0Hz，1H)，7.65(t，J＝8.0Hz，1H)，7.54(t，J＝7.6Hz，1H)，7.46(dq，J＝16.4，1.2Hz，1H)，7.26-7.38(m，4H)，7.14(d，J＝7.2Hz，1H)，7.06(d，J＝16.4Hz，1H)，2.68-2.78(m，4H)，1.72-1.84(m，2H)，1.20(br s，2H)。
实施例48
(E)-3-(3-(2，6-二甲氧基苯乙烯基)苯基)-1-丙胺的制备
Figure A20088002104101781
[00811](E)-3-(3-(2，6-二甲氧基苯乙烯基)苯基)-1-丙胺根据实施例32所用的方法制备。
[00812]步骤1：除了反应加热至室温后搅拌整夜以外，按照实施例44所用的方法将溴化2，6-二甲氧基苄基三苯基鏻与苯邻二甲酰亚胺29偶联。减压浓缩后，将残留物在乙酸乙酯和水之间分离。混合有机物用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并减压浓缩。用快速层析(7～60％梯度乙酸乙酯-己烷)纯化得到(E)-2-(3-(3-(2，6-二甲氧基苯乙烯基)苯基)丙基)异吲哚啉-1，3-二酮，其为浅黄色油状物。收率(0.317g，82％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.79-7.84(m，4H)，7.42(d，J＝17.2Hz，1H)，7.17-7.32(m，5H)，7.06-7.09(m，1H)，6.58(d，J＝8.4Hz，2H)，3.83(s，6H)，3.61(t，J＝7.2Hz，2H)，2.63(t，J＝8.0Hz，2H)，1.88-1.96(m，2H)。
[00813]步骤2：除了反应在室温甲醇中整夜进行以外，根据实施例32所用的方法将(E)-2-(3-(3-(2，6-二甲氧基苯乙烯基)苯基)丙基)异吲哚啉-1，3-二酮脱保护。减压浓缩后，将残留物悬浮在乙酸乙酯中并用超声处理，然后通过过滤移除固体。将滤液减压浓缩。用快速层析(0.3％的NH4OH/10％7M的NH3-MeOH/90％乙酸乙酯的浓缩水溶液)纯化得到实施例48，其为无色油状物。收率(0.179g，83％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.44(d，J＝16.8Hz，1H)，7.31(d，J＝16.8Hz，1H)，7.27(s，2H)，7.25(d，J＝7.6Hz，1H)，7.19(t，J＝8.4Hz，1H)，7.05(d，J＝7.2Hz，1H)，6.68(d，J＝8.4Hz，2H)，3.83(s，6H)，2.59(t，J＝7.2Hz，2H)，2.53(t，J＝8.0Hz，2H)，1.60-1.67(m，2H)，1.35(br s，2H)。
实施例49
(E)-3-(3-(2，6-二(三氟甲基)苯乙烯基)苯基)-1-丙胺的制备
Figure A20088002104101782
[00814](E)-3-(3-(2，6-二(三氟甲基)苯乙烯基)苯基)-1-丙胺根据实施例32所用的方法制备。
[00815]步骤1：将三苯基膦(0.375g，1.43mmol)加入到2，6-二(三氟甲基)苄基溴(0.400g，1.30mmol)的甲苯(5mL)溶液中。将混合物加热回流24小时。冷却至室温后，加入己烷(10mL)，并将混合物搅拌1小时。将固体物通过过滤收集并用己烷清洗以得到溴化2，6-二(三氟甲基)苄基三苯基鏻，其为白色固体。收率(0.446g，60％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.02(d，J＝8.0Hz，2H)，7.57-7.87(m，16H)，5.17(d，J＝15.2Hz，2H)。
[00816]步骤2：根据实施例46所用的方法将溴化2，6-二(三氟甲基)苄基三苯基鏻与苯邻二甲酰亚胺29偶联。用快速层析(30％二乙醚-己烷)纯化得到(E)-2-(3-(3-(2，6-二(三氟甲基)苯乙烯基)苯基)丙基)异吲哚啉-1，3-二酮，其为油状物。收率(0.227g，62％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.09(d，J＝8.0Hz，2H)，7.78-7.84(m，4H)，7.75(t，J＝7.6Hz，1H)，7.28-7.38(m，3H)，7.27(t，J＝7.6Hz，1H)，7.19(d，J＝7.2Hz，1H)，6.57(d，J＝16.8Hz，1H)，3.62(t，J＝6.8Hz，2H)，2.64(t，J＝8.0Hz，2H)，1.88-1.96(m，2H)。
[00817]步骤3：根据实施例48所用的方法将(E)-2-(3-(3-(2，6-二(三氟甲基)苯乙烯基)苯基)丙基)异吲哚啉-1，3-二酮脱保护。减压浓缩后，将残留物悬浮在二乙醚中并用超声处理。经过滤除去固体，且滤液在减压下浓缩。用快速层析(10％的7MNH3的甲醇/二氯甲烷)纯化得到实施例49，其为油状物。收率(0.102g，63％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.09(d，J＝8.0Hz，2H)，7.75(t，J＝8.4Hz，1H)，7.27-7.38(m，4H)，7.16(d，J＝7.6Hz，1H)，6.59(d，J＝16.8Hz，1H)，2.61(t，J＝6.8Hz，2H)，2.55(t，J＝8.0Hz，2H)，1.88(br s，2H)，1.61-1.68(m，2H)。
实施例50
(E)-3-氨基-1-(3-(2，6-二氯苯乙烯基)苯基)-1-丙醇的制备
Figure A20088002104101791
[00818](E)-3-氨基-1-(3-(2，6-二氯苯乙烯基)苯基)-1-丙醇根据反应式18制备。
反应式18
Figure A20088002104101801
[00819]步骤1：除了加入叔丁醇钾后立即将反应加热至室温以外，根据实施例46的方法将溴化2，6-二氯苄基三苯基鏻(55)与3-溴苯甲醛(7)偶联。添加3-溴苯甲醛之前将其再次冷却至-78℃。加热到室温并搅拌整夜后，反应混合物减压下浓缩。残留物与～5％的乙酸乙酯-己烷研磨，并通过过滤移除固体。将滤液减压浓缩，并将残留物在～2-5％的乙酸乙酯-己烷中重结晶以得到溴化物56，其为白色固态晶体。收率(1.666g，78％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6).7.84(t，J＝1.8Hz，1H)，7.59-7.65(m，2H)，7.50-7.59(m，2H)，7.31-7.37(m，2H)，7.21(d，J＝16.8Hz，1H)，7.08(d，J＝16.8Hz，1H)。
[00820]步骤2：将正丁基锂(1.1mL的2.5M THF溶液，2.75mmol)加入到溴化物56(0.7008g，2.14mmol)的THF(10mL)的-78℃的溶液中并将混合物搅拌9分钟。加入DMF(0.3mL，3.9mmol)，然后将反应混合物搅拌10分钟。加热至室温后，加入额外的DMF(0.3mL，3.9mmol)，并将反应搅拌22分钟。将混合物在盐水和乙酸乙酯之间分离。混合有机物用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并减压浓缩。用快速层析(10～40％梯度乙酸乙酯-己烷)纯化得到醛57，其为白色固体。收率(0.359g，61％)：1H NMR(400MHz，CDCl3).10.07(s，1H)，8.04(t，J＝1.6Hz，1H)，7.79-7.83(m，2H)，7.56(t，J＝7.6Hz，1H)，7.37(d，J＝7.6Hz，2H)，7.23(d，J＝8.0Hz，2H)，7.14(t，J＝8.4Hz，1H)。
[00821]步骤3：将此合成转化中使用的玻璃器皿在真空中用热风器干燥。通过附加的漏斗将乙腈(0.1mL，1.88mmol)的THF(5mL)溶液缓慢地加入到二异丙基氨基化锂的-78℃的THF(3mL)溶液(1.0mL的2M THF溶液，2.0mmol)中。将反应混合物在-78℃下搅拌12分钟，然后逐滴加入醛57(0.353g，1.27mmol)的THF(6mL)溶液，滴加持续时间超过12分钟。加入额外的THF(0.3mL)，然后并将混合物搅拌25分钟。加热到室温后，用盐水淬灭反应并用乙酸乙酯萃取。混合有机物用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并减压浓缩。用快速层析(10～70％梯度乙酸乙酯-己烷)纯化得到腈58，其为白色固体。收率(0.357g，88％)：1H NMR(400MHz，CDCl3).7.55(d，J＝1.2Hz，1H)，7.53(t，J＝1.2Hz，1H)，7.40-7.44(m，1H)，7.34-7.37(m，3H)，7.10-7.15(m，3H)，5.07-5.12(m，1H)，2.81(dd，J＝6.8，2.0Hz，2H)，2.44(d，J＝3.6Hz，1H)。
[00822]步骤4：将氢化铝锂溶液(1mL的2M THF溶液，2.0mmol)加入到腈58(0.357g，1.12mmol)的THF(7mL)冰冷溶液中。将反应混合物在0℃搅拌30分钟，然后用饱和硫酸钠水溶液淬灭。将溶液用硫酸镁干燥，并减压浓缩。用快速层析(9∶9∶2乙酸乙酯∶庚烷∶7MNH3-MeOH)纯化得到实施例50，其为油状物。收率(0.0785g，22％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6).7.51-7.54(s，1H)，7.52(d，J＝8.0Hz，2H)，7.45(d，J＝7.6Hz，1H)，7.27-7.35(m，3H)，7.12(d，J＝16.8Hz，1H)，7.06(d，J＝16.8Hz，1H)，4.69(t，J＝7.2Hz，1H)，2.60-2.70(m，2H)，1.63-1.68(m，2H)。
实施例51
(E/Z)-N-(3-(3-(2，6-二甲基苯乙烯基)苯基)丙基)乙酰胺的制备
Figure A20088002104101811
[00823](E/Z)-N-(3-(3-(2，6-二甲基苯乙烯基)苯基)丙基)乙酰胺(反式∶顺式异构体比例80∶20)根据反应式19制备。
反应式19
Figure A20088002104101812
[00824]步骤1：将三乙胺(0.065mL，0.47mmol)、乙酸酐(0.020mL，0.21mmol)和N，N-二甲基氨基吡啶(～5mg)加入(E/Z)-3-(3-(2，6-二甲基苯乙烯基)苯基)-1-丙胺(反式∶顺式异构体比例80∶20，实施例1)(0.049g，0.185mmol)的CH2Cl2(2mL)溶液中。将反应混合物在室温下搅拌1.25小时。将混合物减压浓缩，并将残留物在乙酸乙酯和水之间分离。混合有机物用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并减压浓缩。用快速层析(50～100％梯度乙酸乙酯-己烷)纯化得到实施例51，其为无色油状物。收率(0.037g，65％)，反式/顺式异构体5∶1。反式异构体：1H NMR(400MHz，CDCl3).7.29-7.35(m，3H)，7.08-7.11(m，5H)，6.57(d，J＝16.6Hz，1H)，5.43(br s，1H)，3.32(dt，J＝7.0，6.1Hz，2H)，2.70(t，J＝8.0Hz，2H)，2.36(s，6H)，1.96(s，3H)，1.86-1.96(m，2H)。
实施例52
(E/Z)-N-(3-(3-(2，6-二甲基苯乙烯基)苯基)丙基)十五酰胺的制备
Figure A20088002104101821
[00825](E/Z)-N-(3-(3-(2，6-二甲基苯乙烯基)苯基)丙基)十五酰胺根据实施例51所用的方法制备。
[00826]步骤1：将三乙胺(0.045mL，0.32mmol)、棕榈酰氯(0.045mL，0.15mmol)和N，N-二甲基氨基吡啶(～2mg)加入(E/Z)-3-(3-(2，6-二甲基苯乙烯基)苯基)-1-丙胺(反式∶顺式异构体比例80∶20，实施例1)(0.035g，0.132mmol)的CH2Cl2(2mL)溶液中。将反应混合物在室温下搅拌2小时。加入额外的三乙胺(0.045mL，0.32mmol)和棕榈酰氯(0.045mL，0.15mmol)，并将混合物搅拌1小时。将混合物减压浓缩，并将残留物在乙酸乙酯和水之间分离。混合有机物用5％的NaHCO3水溶液和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并减压浓缩。用快速层析(0～75％梯度乙酸乙酯-己烷)纯化得到实施例52，其为白色半固体。收率(0.060g，91％)，反式/顺式异构体比例5∶1。反式异构体：1H NMR(400MHz，CDCl3).7.36(d，J＝7.6Hz，1H)，7.27-7.31(m，2H)，7.03-7.13(m，3H)，6.58(d，J＝16.4Hz，1H)，3.33(dt，J＝7.0，6.1Hz，2H)，2.69(t，J＝7.6Hz，2H)，2.36(s，6H)，2.12-2.16(m，2H)，1.86-1.90(m，2H)，1.58-1.65(m，2H)，1.26(m，27H)，0.89(t，J＝6.8Hz，3H)。
实施例53
(E)-3-(2-甲基-5-(2-(2，6，6-三甲基-1-环己烯基)乙烯基)苯基)-1-丙胺的制备
Figure A20088002104101822
[00827](E)-3-(2-甲基-5-(2-(2，6，6-三甲基-1-环己烯基)乙烯基)苯基)-10丙胺(80∶20反式∶顺式)根据实施例1所用的方法制备。
[00828]步骤1：将叔丁醇钾(0.0991g，0.88mmol)加入到溴化三苯基((2，6，6-三甲基-1-环己烯基)甲基)鏻(24)(0.3787g，0.79mmol)和18-冠醚-6(0.0246g，0.093mmol)的CH2Cl2(7mL)的-78℃的溶液中。将混合物在室温、氩气下用超声处理2分钟，得到深红色溶液。将混合物冷却至-78℃，然后加入3-碘-4-甲基苯甲醛(0.1742g，0.71mmol)的CH2Cl2(3mL+2mL)溶液，并搅拌5分钟。将反应混合物加热到室温。然后加入额外的鏻盐24(0.3725g，1.6mmol)、3-碘-4-甲基苯甲醛(0.2538g，1.7mmol)和叔丁醇钾(0.1548g，1.38mmol)，并将反应在室温下搅拌4.3小时。将反应在乙酸乙酯和水之间分离，然后将混合有机物用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并减压浓缩。用快速层析(6～50％梯度乙酸乙酯-己烷)纯化得到(E)-2-碘-1-甲基-4-(2-(2，6，6-三甲基-1-环己烯基)乙烯基)苯，其为白色固体。收率(0.26g，45％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.91(d，J＝1.6Hz，1H)，7.44(dd，J＝7.6，1.2Hz，1H)，7.29(d，J＝7.2Hz，1H)，6.71(d，J＝16.4Hz，1H)，6.28(6，J＝16.8Hz，1H)，2.35(s，3H)，2.01(t，J＝6.4Hz，2H)，1.72(s，3H)，1.57-1.64(m，2H)，1.43-1.47(m，2H)，1.04(s，6H)。
[00829]步骤2：除了反应在60℃加热3小时后在室温下搅拌过夜以外，按照实施例32所用的方法将(E)-2-碘-1-甲基-4-(2-(2，6，6-三甲基-1-环己烯基)乙烯基)苯与烯丙醇偶联。用快速层析(6～25％梯度乙酸乙酯-己烷)纯化两次得到(E/Z)-3-(2-甲基-(5-(2-(2，6，6-三甲基-1-环己烯基)乙烯基)苯基)丙醛，其为油状物。收率(0.15g，71％)；反式/顺式异构体比例3∶1。反式异构体：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.75(t，J＝1.2Hz，1H)，7.19-7.27(m，2H)，7.09(d，J＝7.6Hz，1H)，6.64(6，J＝16.4Hz，1H)，6.27(d，J＝16.8Hz，1H)，2.83(t，J＝5.4Hz，2H)，2.75(t，J＝5.4Hz，2H)，2.25(s，3H)，2.01(t，J＝5.4Hz，2H)，1.74(s，3H)，1.58-1.63(m，2H)，1.39-1.47(m，2H)，1.06(s，6H)。
[00830]步骤3：除了使用异丙醇-甲醇(1∶2)作为溶剂且加入氢化硼钠后立即将反应在0℃搅拌，根据实施例46所用的方法对(E/Z)-3-(2-甲基-5-(2-(2，6，6-三甲基-1-环己烯基)乙烯基)苯基)丙醛进行还原胺化。用快速层析(1∶1乙酸乙酯/己烷，然后1∶5∶5 7M氨在甲醇中/乙酸乙酯/己烷)纯化得到实施例53，其为油状物。收率(0.1450g，96％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.86(br s，3H)，7.21-7.23(m，2H)，7.11(d，J＝8.0Hz，1H)，6.64(6，J＝16.4Hz，1H)，6.27(d，J＝16.0Hz，1H)，2.83-2.88(m，2H)，2.62(t，J＝8.0Hz，2H)，2.25(s，3H)，1.99-2.09(m，2H)，1.76-1.84(m，2H)，1.72(s，3H)，1.57-1.61(m，2H)，1.45-1.47(m，2H)，1.04(s，6H)。
实施例54
(E/Z)-4-氨基-2-(3-(2-(2，6，6-三甲基-1-环己烯基)乙烯基)苯基)-2-丁醇的制备
Figure A20088002104101831
[00831](E/Z)-4-氨基-2-(3-(2-(2，6，6-三甲基-1-环己烯基)乙烯基)苯基)-2-丁醇根据反应式20制备。
反应式20
Figure A20088002104101841
[00832]步骤1：将碘化物31(0.4394g，1.35mmol)的THF(5mL+1mL)溶液加入到正丁基锂的THF(2mL)的-78℃的溶液(2mL的1.6M己烷溶液，3.2mmol)中，并将反应混合物搅拌40分钟。缓慢加入4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-2-丁酮(0.5040g，2.49mmol)的THF(5mL)溶液，并将混合物搅拌35分钟。加入额外的4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-2-丁酮(0.1458g，0.72mmol)的THF(2mL)溶液。将混合物在-78℃搅拌25分钟，然后加热至室温。反应用附加的盐水淬灭，并用乙酸乙酯萃取。混合有机物用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并减压浓缩。用快速层析(2～20％梯度乙酸乙酯-己烷)纯化得到醇59，其为油状物。收率(0.1870g，32％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.56(s，1H)，7.29-7.38(m，3H)，6.76(dd，J＝16.4，0.8Hz，1H)，6.41(d，J＝16.4Hz，1H)，5.00(s，1H)，3.66-3.72(m，1H)，3.44-3.50(m，1H)，2.09(t，J＝6.0Hz，2H)，2.03(t，J＝6.0Hz，2H)，1.80(s，3H)，1.65-1.67(m，2H)，1.52-1.55(m，2H)，1.50(s，3H)，1.19(s，6H)，0.87(s，9H)，0.00(s，6H)。
[00833]步骤2：将氟化四丁基铵(1mL的1M THF溶液，1mmol)加入到醇59(0.1870g，0.44mmol)的THF(10mL)溶液中。将反应混合物搅拌30分钟，然后在减压下浓缩。将残留物在EtOAc和水之间分离，且混合有机物用水和盐水洗涤。溶液用硫酸镁干燥，并减压浓缩以得到二醇60，其为油状物。此材料不经过进一步纯化即进入下一步骤。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.53(s，1H)，7.26-7.37(m，3H)，6.75(dd，J＝16.4，0.8Hz，1H)，6.39(d，J＝16.4Hz，1H)，5.05(s，1H)，4.37(t，J＝5.0Hz，1H)，3.42-3.51(m，1H)，3.26-3.37(m，1H)，2.05(t，J＝7.2Hz，2H)，1.87-1.97(m，2H)，1.78(s，3H)，1.63-1.66(m，2H)，1.49-1.52(m，2H)，1.46(s，3H)，1.20(s，6H)。
[00834]步骤3：将N，N-二甲基氨基吡啶(0.1362g，1.11mmol)和对甲苯磺酰氯(0.0863g，0.75mmol)的CH2Cl2(3mL)溶液加入到二醇60(～0.436mmol)的CH2Cl2(5mL)溶液中。将反应混合物在室温下搅拌25分钟，然后加入额外的对甲苯磺酰氯(0.0288g，0.15mmol)的THF(1mL)溶液。将反应搅拌1小时45分钟并将混合物在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液之间分离。混合有机物用更多的饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并减压浓缩以得到甲苯磺酸盐61，其为油状物。此材料不经过进一步纯化进入下一合成步骤。收率(0.2141g，粗，两步骤定量)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.70-7.73(m，2H)，7.46-7.48(m，3H)，7.36(d，J＝7.2Hz，1H)，7.22-7.29(m，2H)，6.74(d，J＝16.4Hz，1H)，6.37(d，J＝16.4Hz，1H)，5.23(s，1H)，4.05-4.12(m，1H)，3.78-3.86(m，1H)，2.45(s，3H)，2.11-2.32(m，4H)，1.78(s，3H)，1.62-1.68(m，2H)，1.48-1.56(m，2H)，1.43(s，3H)，1.09(s，6H)。
[00835]步骤4：将苯邻二甲酰亚胺钾(0.1570g，0.85mmol)加入到甲苯磺酸盐61(～0.4362mmol)的DMF(5mL)溶液中。将反应混合物在室温下搅拌40分钟，然后在60℃加热1小时。加入碘化钠(0.0831g，0.55mmol)，并持续加热整夜。冷却至室温后，将混合物减压浓缩并在乙酸乙酯和水之间分离。混合有机物用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并减压浓缩。用快速层析(20～50％梯度乙酸乙酯-己烷)纯化得到苯邻二甲酰亚胺62，其为油状物。收率(0.1179g，61％从醇59中)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.73-7.77(m，4H)，7.48(s，1H)，7.14-7.25(m，3H)，6.58(d，J＝16.0Hz，1H)，6.29(d，J＝16.0Hz，1H)，5.12(s，1H)，3.56-3.61(m，1H)，3.39-3.47(m，1H)，2.12-2.18(m，1H)，1.94-2.03(m，3H)，1.73(s，3H)，1.56-1.62(m，2H)，1.42-1.56(m，5H)，1.05(s，6H)。
[00836]步骤5：根据实施例32所用的方法将苯邻二甲酰亚胺62脱保护以得到实施例54，其为油状物。收率(0.0628g，81％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.47(s，1H)，7.21-7.31(m，3H)，6.68(dd，J＝16.4，0.8Hz，1H)，6.34(d，J＝16.4Hz，1H)，2.40-2.60(m，4H)，2.00(t，J＝6.0Hz，2H)，1.75-1.82(m，3H)，1.72(s，3H)，1.55-1.62(m，2H)，1.42-1.48(m，2H)，1.37(s，3H)，1.03(s，6H)。
实施例55
(E)-3-氟-3-(3-(2-(2，6，6-三甲基-1-环己烯基)乙烯基)苯基)-1-丙胺的制备
Figure A20088002104101851
[00837](E)-3-氟-3-(3-(2-(2，6，6-三甲基-1-环己烯基)乙烯基)苯基)-1-丙胺根据反应式21制备。
反应式21
Figure A20088002104101861
[00838]步骤1：将重碳酸二叔丁酯(0.1982g，0.91mmol)的THF(3mL)溶液加入到(E)-3-氨基-1-(3-(2，6-二甲基苯乙烯基)苯基)-1-丙醇(～0.68mmol)的THF(3mL)溶液中。反应混合物在室温下搅拌10分钟，然后将混合物减压浓缩得到粗醇63。此材料不进行进一步纯化应用于下一合成步骤。收率(0.3137g，定量)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.39(s，1H)，7.29-7.31(m，2H)，7.20(dt，J＝6.4，2.0Hz，1H)，6.68(dd，J＝16.4，0.8Hz，1H)，6.33(d，J＝16.4Hz，1H)，4.89(s，1H)，4.72-4.78(m，1H)，3.43-3.58(m，1H)，3.12-3.22(m，2H)，2.02-2.05(m，2H)，1.85-1.92(m，2H)，1.75(s，3H)，1.61-1.68(m，2H)，1.44-1.54(m，11H)，1.06(s，6H)。
[00839]步骤2：将三氟化(二乙氨基)硫(0.15mL，1.14mmol)加入到粗醇63(～0.6841mmol)的二氯甲烷(5mL)的-78℃溶液中。反应在-78℃搅拌10分钟，然后倒入EtOAc和饱和NaHCO3水溶液的混合物中。分层，并用EtOAc萃取水层。将混合有机物用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并减压浓缩。通过快速层析(10～40％梯度乙酸乙酯-己烷)纯化后得到氟化物64，其为油状物。收率(0.0946g，34％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.30-7.38(m，3H)，7.16(d，J＝7.6Hz，1H)，6.70(d，J＝16.0Hz，1H)，6.34(d，J＝16.0Hz，1H)，5.53(ddd，J＝48.4，8.8，4.0Hz，1H)，4.73(br s，1H)，3.24-3.40(m，2H)，2.08-2.20(m，2H)，2.04(t，J＝6.0Hz，2H)，1.76(s，3H)，1.60-1.68(m，2H)，1.42-1.54(m，11H)，1.06(s，6H)。
[00840]步骤5：除了反应在室温下搅拌过夜以外，根据实施例45所用的方法将氟化物脱保护。用快速层析(5∶5∶1乙酸乙酯∶己烷∶甲醇中7M氨)纯化得到实施例55，其为油状物。收率(0.0360g，51％)：1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.20-7.37(m，4H)，6.72(d，J＝16.0Hz，1H)，6.33(d，J＝16.0Hz，1H)，5.56(ddd，J＝48.4，8.8，4.0Hz，1H)，2.76-2.82(m，2H)，1.91-2.20(m，4H)，1.75(s，3H)，1.63-1.69(m，2H)，1.49-1.52(m，2H)，1.06(s，6H)。
实施例56
(E)-3-氨基-1-(3-(2-(2，6，6-三甲基-1-环己烯基)乙烯基)苯基)-1-丙酮的制备
Figure A20088002104101862
[00841](E)-3-氨基-1-(3-(2-(2，6，6-三甲基-1-环己烯基)乙烯基)苯基)-1-丙酮根据反应式22制备。
反应式22
Figure A20088002104101871
[00842]步骤1：将氯铬酸吡啶鎓(0.2662g，1.2mmol)和硅藻土(0.45g)加入醇63(0.3753g，0.94mmol)的CH2Cl2(15mL)溶液中。将反应混合物搅拌1小时，然后用硅藻土过滤除去固体。将滤液减压浓缩。用快速层析(10～30％梯度乙酸乙酯-己烷)纯化得到酮65，其为油状物。收率(0.1038g，28％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.95(s，1H)，7.77(d，J＝7.6Hz，1H)，7.60(d，J＝7.6Hz，1H)，7.40(t，J＝7.6Hz，1H)，6.75(dd，J＝16.4，0.8Hz，1H)，6.37(dd，J＝16.4，0.8Hz，1H)，5.16(br s，1H)，3.55(q，J＝6.0Hz，2H)，3.21(t，J＝5.6Hz，2H)，2.04(t，J＝6.2Hz，2H)，1.75(d，J＝0.4Hz，3H)，1.61-1.67(m，2H)，1.48-1.51(m，2H)，1.42(s，9H)，1.06(s，6H)。
[00843]步骤2：将HCl溶液(5mL的～10M二乙醚溶液，50mmol)加入到酮65(0.1038g，0.26mmol)的EtOAc(5mL)溶液中，并将混合物搅拌5分钟。加入另外的HCl(10mL的～10M二乙醚溶液，100mmol)，并继续搅拌5分钟。将混合物减压浓缩，然后依次与乙酸乙酯、乙醇、乙酸乙酯、甲苯、乙酸乙酯-己烷和乙酸乙酯减压共蒸发。分离得到实施例56盐酸盐，其为油状物。收率(0.0974g，定量)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.35(brs，3H)，7.83(s，1H)，7.67(d，J＝7.2Hz，1H)，7.49(d，J＝7.6Hz，1H)，7.24(t，J＝7.2Hz，1H)，6.64(d，J＝16.0Hz，1H)，6.26(d，J＝16.4Hz，1H)，3.52(s，2H)，3.45(s，2H)，1.95(t，J＝6.0Hz，2H)，1.65(s，3H)，1.52-1.58(m，2H)，1.39-1.41(m，2H)，0.96(s，6H)。
实施例57
(E)-4-氨基-1，1，1-三氟-2-(3-(2-(2，6，6-三甲基-1-环己烯基)乙烯基)苯基)-2-丁醇的制备
Figure A20088002104101872
[00844](E)-4-氨基-1，1，1-三氟-2-(3-(2-(2，6，6-三甲基-1-环己烯基)乙烯基)苯基)-2-丁醇根据反应式23制备。
反应式23
[00845]步骤1：按照实施例46所用的方法将溴化鏻24与3-溴苯甲醛偶联。搅拌过夜后，反应混合物减压下浓缩。残留物与～5％的乙酸乙酯-己烷研磨，并通过过滤移除固体。将滤液减压浓缩。用快速层析(5％乙酸乙酯-庚烷)纯化得到芳基溴66，其为油状物。收率(3.52g，87％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.47(t，J＝2.0Hz，1H)，7.22-7.27(m，2H)，7.10(t，J＝7.6Hz，1H)，6.60(dd，J＝16.0，0.8Hz，1H)，6.19(d，J＝16.0Hz，1H)，1.97(t，J＝6.0Hz，2H)，1.67(s，3H)，1.54-1.60(m，2H)，1.41-1.44(m，2H)，0.99(s，6H)。
[00846]步骤2：在氩气下将正丁基锂溶液(0.75mL的1.6M己烷溶液，1.2mmol)加入到芳基溴66的THF(7mL)的-78℃的溶液中，并将混合物搅拌20分钟。加入三氟乙酸乙酯(0.215mL，1.8mmol)并将反应混合物加热到室温。用水淬灭反应。将混合物在乙酸乙酯和水之间分离，并将混合有机物用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，然后减压浓缩。用快速层析(6～70％梯度乙酸乙酯-己烷)纯化得到酮67，其为浅黄色油状物。收率(0.200g，66％)：1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.01-8.03(m，2H)，7.87(dd，J＝8.0，1.2Hz，1H)，7.62(t，J＝8.0Hz，1H)，6.86(dd，J＝16.4，0.8Hz，1H)，6.51(d，J＝16.4Hz，1H)，2.02(t，J＝6.0，2H)，1.73(s，3H)，1.56-1.62(m，2H)，1.44-1.47(m，2H)，1.04(s，6H)。
[00847]步骤3：除了将二异丙基酰胺锂加入乙腈以外，按照实施例50所用的方法进行酮67与乙腈的反应。用快速层析(7～60％梯度乙酸乙酯-己烷)纯化得到腈68，其为静置时固化的无色油状物。收率(0.192g，80％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.69(s，1H)，7.55(d，J＝8.0Hz，1H)，7.47-7.50(m，2H)，7.39(t，J＝7.6Hz，1H)，6.78(d，J＝15.6Hz，1H)，6.38(d，J＝16.4Hz，1H)，3.75(d，J＝16.8Hz，1H)，3.37(d，J＝17.2Hz，1H)，2.02(t，J＝6.0Hz，1H)，1.73(s，3H)，1.56-1.62(m，2H)，1.44-1.47(m，2H)，1.04(s，6H)。
[00848]步骤4：除了反应在0℃下搅拌50分钟以外，按照实施例50所用的方法用氢化铝锂还原腈68。反应淬灭后，干燥并减压浓缩，将残留物悬浮在己烷中并用超声处理。得到的溶液在-20℃贮存～3小时，并在其间用超声处理。过滤收集白色晶体并用己烷洗涤以得到实施例57，得到白色固体(0.0495g，31％收率)。通过减压浓缩母液得到附加产品，其为黄色油状物(0.0604g，38％收率)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.61(s，1H)，7.49(d，J＝7.6Hz，1H)，7.40(d，J＝7.6Hz，1H)，7.34(t，J＝7.6Hz，1H)，6.72(d，J＝16.4Hz，1H)，6.37(d，J＝16.8Hz，1H)，2.71-2.76(m，1H)，2.06-2.20(m，2H)，1.99-2.02(m，2H)，1.97(s，3H)，1.61-1.67(m，2H)，1.48-1.52(m，2H)，1.07(s，6H)。脂肪族质子被残留的质子化的DMSO峰掩盖了。
实施例58
(E)-3-氨基-2，2-二甲基-1-(3-(2-(2，6，6-三甲基-1-环己烯基)乙烯基)苯基)-1-丙醇的制备
Figure A20088002104101891
[00849](E)-3-氨基-2，2-二甲基-1-(3-(2-(2，6，6-三甲基-1-环己烯基)乙烯基)苯基)-1-丙醇根据反应式24制备。
反应式24
Figure A20088002104101892
[00850]步骤1：将芳基溴66(0.9152g，3.0mmol)的THF(12mL)溶液加入到正丁基锂的THF(8mL)的-78℃的溶液(2.5mL的1.6M己烷溶液，4.0mmol)中。将反应在-78℃下搅拌10分钟，然后加入DMF(0.6mL，7.7mmol)并将反应搅拌5分钟，然后加热至～-60℃。将反应搅拌5分钟，然后用饱和NH4Cl水溶液淬灭反应。加热至室温后分层，并用EtOAc萃取水层。将混合有机物用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并减压浓缩。通过快速层析(5～20％梯度乙酸乙酯-己烷)纯化后得到醛69，其为油状物。收率(0.6467g，85％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.0(s，1H)，7.90(t，J＝1.6Hz，1H)，7.72(dt，J＝7.6，1.2Hz，1H)，7.65(d，J＝7.8Hz，1H)，7.48(t，J＝7.6Hz，1H)，6.79(dd，J＝16.2，1.0Hz，1H)，6.40(d，J＝16.4Hz，1H)，2.04-2.07(m，2H)，1.77(s，3H)，1.62-1.68(m，2H)，1.49-1.52(m，2H)，1.07(s，6H)。
[00851]步骤2：根据实施例50所用的方法将醛69与异丁腈反应。通过快速层析(10～70％梯度乙酸乙酯-己烷)纯化后得到腈70，其为油状物。收率(0.2235g，69％)：1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.26-7.43(m，4H)，6.72(dd，J＝16.0，0.8Hz，1H)，6.35(d，J＝16.0Hz，1H)，4.55(d，J＝3.2Hz，1H)，2.05-2.08(m，2H)，1.76(s，3H)，1.61-1.67(m，2H)，1.48-1.51(m，2H)，1.45(s，3H)，1.25(s，3H)，1.07(s，6H)。
[00852]步骤3：除了反应在0℃下搅拌1.25小时以外，根据实施例50所用的方法将腈70用氢化铝锂还原。用快速层析(2∶9∶9甲醇中7M氨∶乙酸乙酯∶己烷)纯化得到实施例58，其为油状物。收率(0.1750g，77％)：1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.23-7.36(m，3H)，7.17(dd，J＝7.6，1.2Hz，1H)，6.70(dd，J＝16.0，0.8Hz，1H)，6.33(d，J＝16.0Hz，1H)，4.55(s，1H)，2.73(d，J＝13.2Hz，1H)，2.55(d，J＝13.2Hz，1H)，2.05(t，J＝6.4Hz，2H)，1.75(s，3H)，1.60-1.71(m，2H)，1.50-1.53(m，2H)，1.06(s，6H)，0.84(s，6H)。
实施例59
(E)-(顺/反)-3-氨基-2-甲基-1-(3-(2-(2，6，6-三甲基-1-环己烯基)乙烯基)苯基)-1-丙醇的制备
Figure A20088002104101901
[00853](E)-3-氨基-2-甲基-1-(3-(2-(2，6，6-三甲基-1-环己烯基)乙烯基)苯基)-1-丙醇根据实施例58所用的方法制备。
[00854]步骤1：根据实施例58所用的方法将醛69与丙腈反应。用快速层析(10～70％梯度乙酸乙酯-己烷；然后10～30％梯度乙酸乙酯-己烷)纯化两次得到(E)-3-羟基-2-甲基-3-(3-(2-(2，6，6-三甲基-1-环己烯基)乙烯基)苯基)丙腈的两种非对映体。分离第一洗脱非对映体为油状物(0.0233g)。分离第二洗脱非对映体为油状物(0.1214g)。总收率(0.1447g，47％)：
[00855]非对映体2：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.32-7.41(m，3H)，7.20-7.26(m，1H)，6.72(d，J＝16.4Hz，1H)，6.35(dd，J＝16.4，1.2Hz，1H)，4.81(dd，J＝6.0，3.2Hz，1H)，3.01(quint，J＝7.2Hz，1H)，2.59(d，J＝3.2Hz，1H)，2.04(t，J＝6.4Hz，2H)，1.76(s，3H)，1.65(quint，J＝6.4Hz，2H)，1.50(t，J＝6.0Hz，2H)，1.28(d，J＝7.2Hz，3H)，1.07(s，6H)。
[00856]步骤2：根据实施例58所用的方法用氢化铝锂还原(E)-3-羟基-2-甲基-3-(3-(2-(2，6，6-三甲基-1-环己烯基)乙烯基)苯基)丙腈的非对映体2。用快速层析(甲醇中7M氨∶乙酸乙酯∶己烷2∶9∶9)纯化得到实施例59的两种非对映体，其为油状物(2.8∶1非对映混合物)。收率(0.0893g，73％)。主要非对映体：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.26-7.38(m，3H)，7.18(dt，J＝6.8，1.6Hz，1H)，6.68(dd，J＝16.0，0.8Hz，1H)，6.35(d，J＝16.0Hz，1H)，4.98(d，J＝3.2Hz，1H)，2.94-2.96(m，2H)，2.03(t，J＝6.4Hz，2H)，1.98-2.01(m，1H)，1.76(s，3H)，1.64(quint，J＝6.4Hz，2H)，1.49(t，J＝6.0Hz，2H)，1.06(s，6H)，0.84(d，J＝7.2Hz，3H)。
实施例60
(E)-3-氨基-2，2-二甲基-1-(3-(2-(2，6，6-三甲基-1-环己烯基)乙烯基)苯基)-1-丙酮的制备
Figure A20088002104101911
[00857](E)-3-氨基-2，2-二甲基-1-(3-(2-(2，6，6-三甲基-1-环己烯基)乙烯基)苯基)-1-丙酮根据实施例55和56所用的方法制备。
[00858]步骤1：根据实施例55所用的方法将(E)-3-氨基-2，2-二甲基-1-(3-(2-(2，6，6-三甲基-1-环己烯基)乙烯基)苯基)-1-丙醇用重碳酸二叔丁酯保护，得到3-羟基-2，2-二甲基-3-(3-(2-(2，6，6-三甲基-1-环己烯基)乙烯基)苯基)丙基氨基甲酸(E)-叔丁酯，其为油状物。此化合物不进行纯化应用于下一合成步骤。收率(0.1495g，定量)。
[00859]步骤2：除了反应时间为2小时，15分钟以外，根据实施例56所用的方法使3-羟基-2，2-二甲基-3-(3-(2-(2，6，6-三甲基-1-环己烯基)乙烯基)苯基)丙基氨基甲酸(E)-叔丁酯与氯铬酸吡啶鎓反应。用快速层析(10～40％梯度乙酸乙酯-己烷)纯化得到2，2-二甲基-3-氧代-3-(3-(2-(2，6，6-三甲基-1-环己烯基)乙烯基)苯基)丙基氨基甲酸(E)-叔丁酯，其为油状物。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.72(s，1H)，7.58(d，J＝7.6Hz，1H)，7.52(d，J＝8.0Hz，1H)，7.35(t，J＝7.6Hz，1H)，6.72(dd，J＝16.0，0.8Hz，1H)，6.33(d，J＝16.0Hz，1H)，5.05(t，J＝6.0Hz，1H)，3.38(d，J＝6.8Hz，2H)，2.04(t，J＝6.4Hz，2H)，1.76(s，3H)，1.61-1.67(m，2H)，1.48-1.50(m，2H)，1.36-1.42(m，15H)，1.06(s，6H)。
[00860]步骤3：将HCl溶液(10mL的～10M二乙醚溶液，100mmol)加入到2，2-二甲基-3-氧代-3-(3-(2-(2，6，6-三甲基-1-环己烯基)乙烯基)苯基)丙基氨基甲酸(E)-叔丁酯(～0.19mmol)的EtOAc(2mL)溶液中，并将混合物搅拌10分钟。加入另外的HCl(5mL的～10M二乙醚溶液，50mmol)，并将反应搅拌10分钟。混合物减压浓缩以得到实施例60盐酸盐，其为油状物。收率(两步0.0500g，73％)：1H NMR(400MHz，CD3OD)δ9.52(br s，3H)，7.72(s，1H)，7.58(d，J＝7.6Hz，1H)，7.52(d，J＝8.0Hz，1H)，7.31(t，J＝7.6Hz，1H)，6.71(d，J＝16.0Hz，1H)，6.32(d，J＝16.0Hz，1H)，3.28(br s，2H)，2.02(t，J＝6.4Hz，2H)，1.73(s，3H)，146-1.66(m，10H)，1.04(s，6H)。
实施例61
(E)-1-(3-(2-(2，6，6-三甲基-1-环己烯基)乙烯基)苯基)-1，3-丙二胺的制备
[00861](E)-1-(3-(2-(2，6，6-三甲基-1-环己烯基)乙烯基)苯基)-1，3-丙二胺根据反应式25制备。
反应式25
[00862]步骤1：将三苯基膦(0.3540g，1.35mmol)、苯邻二甲酰亚胺(0.2080g，1.41mmol)和偶氮二羧酸二乙酯(0.2905g，1.67mmol)的THF(3mL)溶液加入到醇63(0.2473g，0.62mmol)的THF(7mL)溶液中。将反应在室温下搅拌5分钟，然后在60℃持续1小时。加入另外的三苯基膦(0.1369g，0.52mmol)、苯邻二甲酰亚胺(0.0974g，0.66mmol)和偶氮二羧酸二乙酯(100μL，0.64mmol)，并将混合物在50℃搅拌整夜。将混合物减压浓缩。用快速层析(10～70％梯度乙酸乙酯-己烷)纯化得到苯邻二甲酰亚胺71，其为油状物。(收率0.1659g，50％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.64-7.84(m，4H)，7.48(s，1H)，7.41(d，J＝7.6Hz，1H)，7.34(d，J＝8.0Hz，1H)，7.24-7.29(m，1H)，6.67(dd，J＝16.0，0.8Hz，1H)，6.30(d，J＝16.0Hz，1H)，5.41(dd，J＝10.0，5.6Hz，1H)，4.72(br s，1H)，3.22-3.32(m，1H)，3.08-3.17(m，1H)，2.76-2.88(m，1H)，2.40-2.48(m，1H)，2.01(t，J＝6.0Hz，2H)，1.73(s，3H)，1.59-1.65(m，2H)，1.46-1.48(m，2H)，1.39(s，9H)，1.03(s，6H)。
[00863]步骤2：除了反应加热回流2.5小时以外，根据实施例32所用的方法将苯邻二甲酰亚胺71用联氨脱保护。用快速层析(甲醇中7M氨∶乙酸乙酯∶己烷2∶9∶9)纯化得到胺72，其为油状物。(收率0.1719g，68％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.26-7.31(m，3H)，7.13-7.17(m，1H)，6.68(dd，J＝16.0，0.8Hz，1H)，6.32(d，J＝16.0Hz，1H)，4.99(br s，1H)，3.96(dt J＝6.0，1.6Hz，1H)，3.15-3.27(m，2H)，2.04(t，J＝6.4Hz，2H)，1.78-1.89(m，2H)，1.75(s，3H)，1.60-1.67(m，2H)，1.55(br s，2H)，1.41-1.51(m，11H)，1.06(s，6H)。
[00864]步骤3：将HCl溶液(20mL的～10M二乙醚溶液，200mmol)加入到胺72的EtOAc(2mL)溶液中。反应混合物在室温下搅拌30分钟，然后过滤收集固体并用二乙醚洗涤。将产物在真空中干燥得到实施例61二盐酸化物，其为白色固体结晶。收率(0.0574g，62％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.72(br s，3H)，8.03(br s，3H)，7.76(s，1H)，7.37-7.47(m，3H)，6.83(d，J＝16.4Hz，1H)，6.35(d，J＝16.4Hz，1H)，4.39(br s，1H)，2.74-2.84(m，1H)，2.26-2.37(m，2H)，2.12-2.24(m，1H)，2.02(t，J＝6.4Hz，2H)，1.73(s，3H)，1.57-1.61(m，2H)，1.44-1.48(m，2H)，1.04(s，6H)。
实施例62
(E)-4，4，4-三氟-3-(3-(2-(2，6，6-三甲基-1-环己烯基)乙烯基)苯基)-1-丁胺的制备
[00865](E)-4，4，4-三氟-3-(3-(2-(2，6，6-三甲基-1-环己烯基)乙烯基)苯基)-1-丁胺根据反应式26制备。
反应式26
Figure A20088002104101932
[00866]步骤1：在氩气中将正丁基锂(7.5mL的1.6M己烷溶液，12mmol)加入到2-(3-溴苯基)-1，3-二氧戊环(73)(2.29g，10.0mmol)的THF(20mL)的-78℃的溶液中。将反应混合物在-78℃搅拌20分钟，然后快速加入三氟乙酸乙酯(2.2mL，18.0mmol)。将反应加热到室温超过45分钟，然后用水淬灭反应。将混合物在乙酸乙酯和水之间分离，并将混合有机物用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并减压浓缩。用快速层析(3～30％梯度乙酸乙酯-己烷)纯化得到酮74(被～10％的73污染)，其为油状物。(1.83g，80％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.04-8.06(m，2H)，7.89(dt，J＝7.6，1.2Hz，1H)，7.70(dd，J＝8.4，7.6Hz，1H)，5.87(s，1H)，4.04-4.08(m，2H)，3.96-4.02(m，2H)。
[00867]步骤2：在氩气下将正丁基锂(6mL的1.6M己烷溶液，9.6mmol)加入到磷酰基乙酸三乙酯(1.74mL，8.7mmol)的THF冰冷溶液中，加入过程超过～5分钟。将反应加热到室温并搅拌30分钟。逐滴加入酮74(1.80g，7.9mmol)的THF(3mL)溶液，并将反应混合物搅拌5小时。将混合物在乙酸乙酯和水之间分离，并将混合有机物用硫酸钠干燥，并减压浓缩。用快速层析(7～60％梯度乙酸乙酯-己烷)纯化得到烯烃75(～9∶1异构体比例)，其为无色油状物。(收率1.62g，65％)；反式异构体：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.52(dt，J＝6.4，1.2Hz，1H)，7.44-7.48(m，1H)，7.29-7.31(m，2H)，6.89(d，J＝1.2Hz，1H)，5.74(s，1H)，4.02-4.05(m，2H)，3.92-4.00(m，4H)，0.93(t，J＝7.2Hz，3H)。
[00868]步骤3：在氩气下将烯烃75的乙醇(无水，20mL)脱气溶液，并将10％Pd/C(～20mg)加入其中。将反应置于氢气气氛并搅拌5小时。混合物被脱气，经硅藻土过滤，且滤液在减压下浓缩。分离得到3-(3-(1，3-二氧-2-戊环基)苯基)-4，4，4-三氟丁酸乙酯，其为无色油状物，且不进行纯化应用于下一合成步骤。收率(0.92g，97％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.39-7.46(m，4H)，5.71(s，1H)，3.94-4.04(m，7H)，2.95-3.09(m，2H)，1.03(t，J＝6.8Hz，3H)。
[00869]步骤4：将对甲苯磺酸(0.050g，0.26mmol)加入到3-(3-(1，3-二氧-2-戊环基)苯基)-4，4，4-三氟丁酸乙酯(0.92g，2.89mmol)的丙酮(7mL)和水(3mL)溶液中。混合物在室温下搅拌2.5小时，然后减压浓缩以除去挥发物质。残留物在EtOAc和水之间分离，且混合有机物用饱和NaHCO3水溶液、水和盐水洗涤。将溶液用MgSO4和Na2SO4的混合物干燥，并减压浓缩。用快速层析(7～60％梯度乙酸乙酯-己烷)纯化得到醛76，其为无色油状物。收率(0.589g，74％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.00(s，1H)，7.97(s，1H)，7.89(dt，J＝7.6，1.2Hz，1H)，7.79(d，J＝8.0Hz，1H)，7.62(t，J＝7.6Hz，1H)，4.20-4.31(m，1H)，3.90-4.02(m，2H)，3.09-3.11(m，2H)，1.03(t，J＝6.8Hz，3H)。
[00870]步骤5：除了叔丁醇钾的初始加入是在-78℃而不是0℃进行以外，按照实施例46所用的方法将醛76与鏻盐24偶联。搅拌过夜后，将反应混合物减压浓缩，并将残留物在乙酸乙酯和水之间分离。将混合有机物用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并减压浓缩。用快速层析(7～60％梯度乙酸乙酯-己烷)纯化得到烯烃77，其为无色油状物。收率(0.833g，98％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.51(s，1H)，7.45(d，J＝7.6Hz，1H)，7.31(t，J＝7.6Hz，1H)，7.25(d，J＝7.6Hz，1H)，6.76(d，J＝16.8Hz，1H)，6.34(d，J＝16.4Hz，1H)，3.93-4.09(m，3H)，2.98-3.10(m，2H)，2.01(t，J＝6.4Hz，2H)，1.72(s，3H)，1.55-1.61(m，2H)，1.43-1.46(m，2H)，1.03-1.07(m，9H)。
[00871]步骤6：在氩气下将氢化铝锂溶液(0.75mL的2.0M THF溶液，1.5mmol)加入到烯烃77(0.522g，1.32mmol)的THF(10mL)冰冷溶液中。将反应在0℃搅拌30分钟，然后用二乙醚稀释并用饱和Na2SO4水溶液淬灭反应。将溶液用Na2SO4和MgSO4干燥，并经硅藻土过滤。将滤液减压浓缩以得到(E)-4，4，4-三氟-3-(3-(2-(2，6，6-三甲基-1-环己烯基)乙烯基)苯基)-1-丁醇，其为无色油状物。此化合物不进行纯化应用于下一合成步骤。收率(0.470g，定量)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.48(d，J＝7.6Hz，1H)，7.41(s，1H)，7.34(t，J＝7.6Hz，1H)，7.21(d，J＝7.6Hz，1H)，6.75(d，J＝16.4Hz，1H)，6.35(d，J＝16.4Hz，1H)，4.61(dt，J＝5.2，0.4Hz，1H)，3.71(ddd，J＝9.6，9.6，4.4Hz，1H)，3.33-3.40(m，1H)，3.10-3.18(m，1H)，2.00-2.07(m，4H)，1.73(s，3H)，1.56-1.62(m，2H)，1.44-1.47(m，2H)，1.04(s，6H)。
[00872]步骤7：将苯邻二甲酰亚胺(0.200g，1.35mmol)、三苯基膦(0.354g，1.35mmol)和偶氮二羧酸二乙酯(0.213mL，1.35mmol)加入到(E)-4，4，4-三氟-3-(3-(2-(2，6，6-三甲基-1-环己烯基)乙烯基)苯基)-1-丁醇(0.470g，1.32mmol)的THF(10mL)冰冷溶液中。将混合物加热到室温并搅拌48小时。将混合物减压浓缩，并将残留物用快速层析(7～60％梯度乙酸乙酯-己烷)纯化得到苯邻二甲酰亚胺78，其为油状物。收率(0.479g，75％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.72-7.78(m，4H)，7.39(s，1H)，7.29(d，J＝7.6Hz，1H)，7.24(t，J＝7.6Hz，1H)，7.17(d，J＝7.6Hz，1H)，6.71(d，J＝16.4Hz，1H)，6.28(d，J＝16.4Hz，1H)，3.72-3.81(m，1H)，3.46-3.59(m，2H)，2.26-2.33(m，2H)，2.02(t，J＝6.0Hz，2H)，1.74(s，3H)，1.56-1.62(m，2H)，1.44-1.47(m，2H)，1.06(s，6H)。
[00873]步骤8：将水合肼(0.145mL，3.0mmol)加入到苯邻二甲酰亚胺78(0.475g，1.0mmol)的乙醇(无水，10mL)溶液中。将反应在70℃于氩气下搅拌过夜。冷却至室温后，将反应混合物在减压下浓缩。残留物悬浮于乙酸乙酯中，用MgSO4干燥，用超声处理，并通过过滤移除固体。将滤液减压浓缩。将乙酸乙酯-己烷(50％)混合物加入到残留物中，并过滤除去固体。滤液减压浓缩以得到实施例62，其为无色油状物。(收率0.322g，92％)：1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.46(d，J＝7.6Hz，1H)，7.42(s，1H)，7.32(t，J＝7.6Hz，1H)，7.20(d，J＝7.6Hz，1H)，6.74(d，J＝16.4Hz，1H)，6.34(d，J＝16.4Hz，1H)，3.71-3.77(m，1H)，2.42-2.45(m，1H)，2.24-2.31(m，1H)，2.01(t，J＝6.0Hz，2H)，1.90-1.96(m，2H)，1.72(s，3H)，1.55-1.61(m，4H)，1.43-1.46(m，2H)，1.04(s，6H)。
实施例63
(E)-3-甲氧基-N-甲基-3-(3-(2-(2，6，6-三甲基-1-环己烯基)乙烯基)苯基)-1-丙胺的制备
Figure A20088002104101951
[00874](E)-3-甲氧基-N-甲基-3-(3-(2-(2，6，6-三甲基-1-环己烯基)乙烯基)苯基)-1-丙胺根据反应式27制备。
反应式27
Figure A20088002104101961
[00875]步骤1：将碘甲烷(0.07mL，1.12mmol)和粉末状KOH(0.0989g，1.76mmol)加入醇63(0.2586g，0.65mmol)的DMSO(3mL)溶液中。将反应在室温下搅拌35分钟，然后在乙酸乙酯和水之间分离。将混合有机物用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并减压浓缩。用快速层析(10～30％梯度乙酸乙酯-己烷)纯化得到甲胺79(0.0511g，18％收率)和醚80(0.1074g，40％收率)，其为油状物。
[00876]化合物79：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.28-7.34(m，3H)，7.13(d，J＝7.2Hz，1H)，6.69(d，J＝16.4Hz，1H)，6.34(d，J＝16.4Hz，1H)，4.10(dd，J＝8.4，4.8Hz，1H)，3.35(br s，2H)，3.23(s，3H)，2.85(br s，3H)，2.04(t，J＝6.0Hz，2H)，1.85-1.98(m，2H)，1.76(s，3H)，1.61-1.67(m，2H)，1.48-1.51(m，2H)，1.43(s，9H)，1.07(s，6H)。
[00877]化合物80：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.28-7.34(m，3H)，7.13(dt，J＝7.2，1.6Hz，1H)，6.69(dd，J＝16.4，0.8Hz，1H)，6.33(d，J＝16.4Hz，1H)，4.19(dd，J＝8.4，4.8Hz，1H)，3.18-3.22(m，5H)，2.04(t，J＝6.0Hz，2H)，1.83-1.96(m，2H)，1.76(s，3H)，1.60-1.67(m，2H)，1.48-1.51(m，2H)，1.44(s，9H)，1.07(s，6H)。
[00878]步骤2：根据实施例45所用的方法将甲胺79脱保护。用快速层析(2∶9∶9(甲醇中7M氨)∶乙酸乙酯∶己烷)纯化得到实施例63，其为～80％纯度的油状物。收率(0.0349g，83％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.26-7.34(m，3H)，7.14(dt，J＝7.2，1.6Hz，1H)，6.70(dd，J＝16.4，0.8Hz，1H)，6.33(d，J＝16.4Hz，1H)，4.23(dd，J＝8.0，5.2Hz，1H)，3.23(s，3H)，2.68(t，J＝6.8Hz，1H)，2.43(s，3H)，1.96-2.05(m，4H)，1.79-1.89(m，1H)，1.76(s，3H)，1.61-1.67(m，2H)，1.41-1.50(m，2H)，1.06(s，6H)。
实施例64
(E)-3-甲氧基-3-(3-(2-(2，6，6-三甲基-1-环己烯基)乙烯基)苯基)-1-丙胺的制备
Figure A20088002104101971
[00879](E)-3-甲氧基-3-(3-(2-(2，6，6-三甲基-1-环己烯基)乙烯基)苯基)-1-丙胺根据反应式27制备。步骤1：根据实施例45所用的方法将甲胺80脱保护。用快速层析(甲醇中7M氨∶乙酸乙酯∶己烷2∶9∶9)纯化得到实施例64，其为～80％纯度的油状物。收率(0.0708g，定量)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.25-7.34(3H)，7.13-7.18(m，1H)，6.69(dd，J＝16.4，0.8Hz，1H)，6.33(d，J＝16.4Hz，1H)，4.24(dd，J＝8.4，5.2Hz，1H)，3.23(s，3H)，2.82(t，J＝6.8Hz，2H)，2.04(t，J＝8.4Hz，2H)，1.94-2.00(m，1H)，1.85(s，3H)，1.77-1.83(m，1H)，1.61-1.67(m，2H)，1.47-1.50(m，2H)，1.06(s，6H)。
实施例65
(E)-4-(3-(2-(2，6，6-三甲基-1-环己烯基)乙烯基)苯基)-2-丁胺的制备
Figure A20088002104101972
[00880](E)-4-(3-(2-(2，6，6-三甲基-1-环己烯基)乙烯基)苯基)-2-丁胺根据反应式28制备。
反应式28
Figure A20088002104101981
[00881]步骤1：将芳基溴73(2.0g，8.8mmol)、3-丁烯-2-酮(0.926g，13.2mmol)、NaHCO3(1.4g，13.2mmol)、PdCl2(PPh3)2(0.309g，0.44mmol)和三(邻甲苯基)膦(0.134g，0.44mmol)的DMF(10mL)溶液在氩气下加热回流2小时。冷却至室温后，经过滤除去固体。将滤液用CH2Cl2和水稀释。混合有机物用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并减压浓缩。用快速层析(20～50％梯度乙酸乙酯-己烷)纯化得到烯烃81，其为黄色油状物。收率(1.5g，79％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.67-7.69(m，1H)，7.50-7.55(m，3H)，7.43(t，J＝7.6Hz，1H)，6.74(t，J＝16.2Hz，1H)，5.82(s，1H)，4.01-4.16(m，4H)，2.38(s，3H)。
[00882]步骤2：将NiCl2·H2O(0.894g，6.9mmol)然后NaBH4(0.778g，20.6mmol)逐份的加入到烯烃81(1.5g，6.9mmol)的甲醇(90mL)溶液中。将混合物在室温下搅拌15分钟，然后过滤以除去固体。将滤液减压浓缩，并将残留物在CH2Cl2和饱和NH4Cl水溶液之间分离。混合有机物用硫酸镁干燥，并减压浓缩。用快速层析(20～50％梯度乙酸乙酯-己烷)纯化得到醇82，其为无色油状物。收率(0.911g，60％)。
[00883]步骤3：根据实施例32所用的一般方法将醇82与苯邻二甲酰亚胺偶联以得到2-(4-(3-(1，3-二氧-2-戊环基)苯基)-2-丁基)异吲哚啉-1，3-二酮，其为含有～10％苯邻二甲酰亚胺的白色油性固体。收率(0.686g，67％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.79(dd，J＝6.6，2.8Hz，2H)，7.69(dd，J＝6.6，2.8Hz，2H)，7.20-7.26(m，3H)，7.16-7.30(m，1H)，5.74(s，1H)，4.38-4.45(m，1H)，4.01-4.11(m，4H)，2.43-2.68(m，3H)，2.00-2.06(m，1H)，1.48(d，J＝6.8Hz，3H)。
[00884]步骤4：根据实施例62所用的方法将2-(4-(3-(1，3-二氧-2-戊环基)苯基)-2-丁基)异吲哚啉-1，3-二酮脱保护以得到醛83，其为无色油状物。此化合物不进行纯化应用于下一合成步骤。收率(0.544g，定量)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.88(s，1H)，7.76-7.81(m，4H)，7.64(s，1H)，7.58(dt，J＝7.2，1.2Hz，1H)，7.47(dt，J＝7.6，1.2Hz，1H)，7.40(t，J＝7.6Hz，1H).4.22-4.27(m，1H)，2.57-2.70(m，2H)，2.31-2.41(m，1H)，1.99-2.06(m，1H)，1.39(d，J＝7.2Hz，3H)。
[00885]步骤5：除了反应混合物在室温下搅拌3小时以外，按照实施例44所用的程序将醛83与鏻盐24偶联。将固体通过硅胶垫过滤移除。将滤液减压浓缩，并将残留物用快速层析(0～20％梯度乙酸乙酯-己烷)纯化得到烯烃84，其为油状物。收率(0.568g，75％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.74-7.81(m，4H)，7.18(br s，1H)，7.10-7.11(m，2H)，6.95-6.97(m，1H)，6.62(dd，J＝16.0，0.8Hz，1H)，6.22(d，J＝16.0Hz，1H)，4.21-4.27(m，1H)，2.49-2.59(m，1H)，2.33-2.48(m，2H)，1.94-2.01(m，3H)，1.70(s，3H)，1.54-1.60(m，2H)，1.42-1.45(m，2H)，1.40(d，J＝5.6Hz，3H)，1.00(s，6H)。
[00886]步骤6：将水合肼(0.30g，6.0mmol)加入到烯烃84(0.500g，1.2mmol)的乙醇(5mL)溶液中。将反应混合物加热至50-60℃持续2小时。冷却至室温后，混合物减压下浓缩。将残留物在CH2Cl2和水之间分离，并将混合有机物用MgSO4干燥，并减压浓缩。将此粗材料通过硅胶垫(0-5％甲醇-二氯甲烷然后5％MeOH-CH2Cl2中7M NH3)过滤纯化以得到实施例65，其为黄色油状物。收率(0.1970g，56％)，反式/顺式异构体比例15.6∶1。反式异构体：1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.24-7.27(m，2H)，7.20(t，J＝8.0Hz，1H)，7.03(d，J＝7.2Hz，1H)，6.68(d，J＝16.4Hz，1H)，6.29(d，J＝16.0Hz，1H)，2.76-2.77(m，1H)，2.56-2.59(m，2H)，2.0(t，J＝6.1Hz，2H)，1.70(s，3H)，1.40-1.64(m，6H)，0.99-1.02(m，9H)。
实施例66
(E)-1-氨基-3-(3-(2-(2，6，6-三甲基-1-环己烯基)乙烯基)苯基)-2-丙醇的制备
Figure A20088002104101991
[00887](E)-1-氨基-3-(3-(2-(2，6，6-三甲基-1-环己烯基)乙烯基)苯基)-2-丙醇根据反应式29制备。
反应式29
Figure A20088002104102001
[00888]步骤1：将正丁基锂(1.1mL的1.6M己烷溶液，1.76mmol)逐滴加入到芳基溴66(0.50g，1.64mmol)的THF(4mL)的-78℃的溶液中。将混合物搅拌10分钟，然后逐滴加入氟化硼-二乙基醚合物(0.23mL，1.8mmol)。搅拌3分钟后，逐滴加入氯甲代氧丙环(0.11mL，1.4mmol)的THF(1mL)溶液，滴加持续时间超过3分钟。将反应混合物在-78℃搅拌45分钟，然后逐滴加入水淬灭反应。加热至室温后，混合物在MTBE和水之间分离。混合有机物用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并减压浓缩。用快速层析(1∶8乙酸乙酯∶庚烷)纯化得到氯乙醇85。收率(0.24g，57％)：1H NMR(400MHz，CDCl3).7.28-7.31(m，2H)，7.22(t，J＝8.0Hz，1H)，7.07(d，J＝8.0Hz，1H)，6.69(dd，J＝16.4，0.8Hz，1H)，6.30(d，J＝16.4Hz，1H)，5.16(d，J＝5.2Hz，1H)，3.86-3.89(m，1H)，3.56(dd，J＝10.8，4.8Hz，1H)，3.47(dd，J＝10.8，5.6Hz，1H)，2.79(dd，J＝13.6，5.2Hz，1H)，2.65(dd，J＝13.6，5.2Hz，1H)，2.00(t，J＝6.0Hz，2H)，1.71(s，3H)，1.55-1.62(m，2H)，1.43-1.46(m，2H)，1.03(s，6H)。
[00889]步骤2：将苯邻二甲酰亚胺钾(0.128g，0.69mmol)加入到氯乙醇85(0.22g，0.69mmol)的DMF(5mL)溶液中，并将混合物在60℃加热18小时。冷却至室温后，混合物在MTBE和水之间分离。混合有机物用水、5％的LiCl水溶液和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并减压浓缩。用快速层析(0～5％然后30％乙酸乙酯-庚烷)纯化得到环氧化物86，其为无色油状物。收率(0.07g，36％)：1H NMR(400MHz，CDCl3).7.26-7.33(m，3H)，7.12(d，J＝6.9Hz，1H)，6.69(dd，J＝16.2，0.8Hz，1H)，6.34(d，J＝16.4Hz，1H)，3.16-3.20(m，1H)，2.93(dd，J＝14.4，5.6Hz，1H)，2.80-2.84(m，2H)，2.59(dd，J＝4.8，2.8Hz，1H)，2.05(t，J＝6.0Hz，2H)，1.78(s，3H)，1.62-1.70(m，2H)，1.49-1.52(m，2H)，1.08(s，6H)。
[00890]步骤3：将NaN3(0.032g，0.49mmol)加入到环氧化物86(0.07g，0.25mmol)的DMF(5mL)溶液中，并将混合物加在65℃热15小时。加入另外的NaN3(0.032g，0.49mmol)，并将混合物在85℃加热2小时。冷却至室温后，将混合物在乙酸乙酯和水之间分离。混合有机物用水、5％的LiCl水溶液和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并减压浓缩以得到叠氮化物87。此材料不经过进一步纯化进入下一合成步骤。收率(0.07g，87％)。
[00891]步骤4：将三苯基膦(0.059g，0.22mmol)和水(1mL)加入叠氮化物87的THF(3mL)溶液中。将反应混合物在室温下搅拌2小时，然后加热回流2小时。冷却至室温后，将混合物在乙酸乙酯和水之间分离。混合有机物用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并减压浓缩。用快速层析(20％乙酸乙酯-己烷，然后2∶28∶70浓氨水∶乙醇∶二氯甲烷)纯化得到实施例66，其为无色油状物。收率(两步0.0235g，31％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6).7.19-7.28(m，3H)，7.06(d，J＝7.6Hz，1H)，6.68(d，J＝16.4Hz，1H)，6.29(d，J＝16.4Hz，1H)，4.75(brs，1H)，4.48(br s，2H)，3.62-3.70(m，1H)，2.58-2.71(m，4H)，2.00(t，J＝6.0Hz，2H)，1.71(s，3H)，1.57-1.60(m，2H)，1.43-1.46(m，2H)，1.03(s，6H)。
实施例67
(E)-2-氟-3-(3-((E/Z)-2-(2，6，6-三甲基-1-环己烯基)乙烯基)苯基)-2-丙烯-1-胺的制备
Figure A20088002104102011
[00892](E)-2-氟-3-(3-((E/Z)-2-(2，6，6-三甲基-1-环己烯基)乙烯基)苯基)-2-丙烯-1-胺根据反应式30制备。
反应式30
Figure A20088002104102021
[00893]步骤1：将THF(5mL)中的2-(二乙氧基磷酰基)-2-氟乙酸乙酯(0.5675g，2.34mmol)溶液加入到THF(3mL)中的NaH(0.0652g，2.72mmol)的混合物中。在室温下搅拌该反应混合物10分钟然后冷却至-78℃。加入THF(7mL)中的醛69(0.3373g，1.33mmol)溶液并将该混合物搅拌1小时45分钟。将该混合物在室温下加温，然后在60℃下加热过夜。将THF(5mL)中的2-(二乙氧基磷酰基)-2-氟乙酸乙酯(0.5mL，2.47mmol)和NaH(0.0425g，1.77mmol)溶液加入到反应混合物中；将温度升至70℃并搅拌过夜。冷却至室温后，在减压下浓缩该混合物并在己烷和水之间分离。用盐水洗涤混合有机物，经MgSO4干燥并在减压下浓缩得到酯88，其为油状物。将该材料用在下一个合成步骤中而无需提纯。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.46(s，1H)，7.30-7.38(m，3H)，6.92(d，J＝22.0Hz，1H)，6.69(dd，J＝16.4，0.8Hz，1H)，6.33(d，J＝16.4Hz，1H)，4.25(q，J＝7.2Hz，2H)，2.05(t，J＝6.4Hz，2H)，1.76-1.77(m，3H)，1.62-1.68(m，2H)，1.49-1.52(m，2H)，1.23(t，J＝7.2Hz，3H)，1.07(s，6H)。
[00894]步骤2：向二乙醚(20mL)中的酯88(～1.33mmol)的冰冷溶液加入二异丁基氢化铝溶液(DIBAL-H，4mL 1.0M的THF溶液，4.0mmol)。将该反应混合物在0℃下搅拌过夜。加温至室温后，在EtOAc和水之间分离该混合物。用饱和NH4Cl水溶液和盐水洗涤混合的有机物，经Na2SO4干燥并在减压下浓缩。通过快速层析(10～50％EtOAc-己烷梯度)提纯得到油的醇89。收率(0.1069g，27％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.26-7.35(m，3H)，7.10(d，J＝6.8Hz，1H)，6.70(dd，J＝16.4，1.2Hz，1H)，6.41(d，J＝20.0Hz，1H)，6.33(d，J＝16.4Hz，1H)，4.39(dd，J＝21.6，6.0Hz，2H)，2.05(t，J＝6.0Hz，2H)，1.89(t，J＝6.4Hz，1H)，1.76(s，3H)，1.62-1.68(m，2H)，1.48-1.51(m，2H)，1.07(s，6H)。
[00895]步骤3：向THF(5mL)中的醇89(0.0969g，0.323mmol)、三苯基膦(0.1266g，0.48mmol)和苯邻二甲酰亚胺(0.0580g，0.39mmol)的溶液加入THF(2mL)中的偶氮二羧酸二乙酯(0.0880g，0.51mmol)的溶液中。在室温下搅拌该反应25分钟然后在减压下浓缩。通过快速层析(6～50％EtOAc-己烷梯度)提纯得到油状的苯邻二甲酰亚胺90。收率(0.0847g，61％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.81-7.85(m，2H)，7.70-7.73(m，2H)，7.51(s，1H)，7.26-7.31(m，3H)，6.77(dd，J＝16.4，0.8Hz，1H)，6.45(d，J＝22.0Hz，1H)，6.36(d，J＝16.4Hz，1H)，4.68(d，J＝15.6Hz，2H)，2.05(t，J＝6.4Hz，2H)，1.78(s，3H)，1.61-1.68(m，2H)，1.49-1.52(m，2H)，1.09(s，6H)。
[00896]步骤4：除了在室温下过夜进行反应外，根据实施例32中采用的方法对苯邻二甲酰亚胺90脱保护。分离出油状的实施例67。收率(0.0544g，93％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.29-7.33(m，2H)，7.20(s，1H)，7.04(dt，J＝6.4，1.6Hz，1H)，6.68(dd，J＝16.4，0.8Hz，1H)，6.32(d，J＝16.4Hz，1H)，6.25(d，J＝22.0Hz，1H)，3.60(d，J＝21.6Hz，2H)，2.04(t，J＝6.4Hz，2H)，1.76(s，3H)，1.61-1.67(m，2H)，1.42-1.51(m，2H)，1.35(br s，2H)，1.09(s，6H)。
实施例68
(E)-3-(3-(2-(2，6，6-三甲基-1-环己烯基)乙烯基)苯基)丙-2-炔-1-胺的制备
[00897]根据反应式31制备(E)-3-(3-(2-(2，6，6-三甲基-1-环己烯基)乙烯基)苯基)丙-2-炔-1-胺。
反应式31
Figure A20088002104102041
[00898]步骤1：将在三乙胺(25mL)和THF(25mL)中的2-(2-丙炔基)异吲哚啉-1，3-二酮(1.85g，10.0mmol)和3-溴苯甲醛(1.16mL，10.0mmol)的溶液通过用氩气起泡来脱气。加入PdCl2(PPh3)2(0.350g，0.05mmol)和CuI(0.095g，0.5mmol)并使该混合物再次脱气接着在70℃下加热过夜。冷却至室温后，用EtOAc稀释该混合物并通过过滤除去固体。将滤液在减压下浓缩并将残留物通过快速层析(7～60％EtOAc-己烷梯度)提纯得到浅橙色的固体。将该物质用己烷磨碎并通过过滤除去固体。将滤液在减压下浓缩提供浅黄色固体的炔91。(收率0.533g，18％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.98(s，1H)，7.88-7.96(m，6H)，7.76(dt，J＝7.6，1.2Hz，1H)，7.60(t，J＝7.6Hz，1H)，4.68(s，2H)。
[00899]步骤2：除了加入将纯的醛并在室温下搅拌该反应30分钟外，根据实施例44中采用的方法将炔烃91与鏻盐24偶联。将反应混合物在EtOAc和水之间分离并用水洗涤混合有机物，经Na2SO4干燥并在减压下浓缩。通过快速层析(7～60％EtOAc-己烷梯度)提纯得到浅黄色泡沫状的链烯92。收率(0.342g，83％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.84-7.92(m，4H)，7.53(s，1H)，7.51(d，J＝7.6Hz，1H)，7.23-7.31(m，2H)，6.77(d，J＝16.4Hz，1H)，6.33(d，J＝16.8Hz，1H)，4.62(s，2H)，1.99(t，J＝5.6Hz，2H)，1.68(s，3H)，1.52-1.59(m，2H)，1.41-1.44(m，2H)，1.00(s，6H)。
[00900]步骤3：除了在回流下加热反应3.5小时外，根据在实施例32中采用的方法对烯92进行脱保护。冷却至室温后，通过过滤从该混合物中除去固体。在减压下浓缩滤液。将残留物混悬于己烷中并超声处理然后通过硅藻土经过滤除去固体。在减压下浓缩滤液并重复超声处理/过滤步骤。分离出油状的实施例68。收率(0.196g，83％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.43-7.47(m，2H)，7.29(t，J＝7.6Hz，1H)，7.20-7.23(m，1H)，6.74(dd，J＝16.4，0.8Hz，1H)，6.32(d，J＝16.4Hz，1H)，3.48(s，2H)，2.00(t，J＝6.4Hz，1H)，1.79(br s，2H)，1.70(s，3H)，1.54-1.62(m，2H)，1.43-1.46(m，2H)，1.03(s，6H)。
实施例69
(E)-3-(3-(4-壬烯-5-基)苯基)-1-丙胺的制备
Figure A20088002104102051
[00901]根据反应式32来制备(E)-3-(3-(4-壬烯-5-基)苯基)-1-丙胺。
反应式32
Figure A20088002104102052
[00902]步骤1：向CH2Cl2(100ml)中的3-(3-溴苯基)丙酸(93)(5.0g，21.8mmol)和N-羟基琥珀酰亚胺(2.51gr.，21.8mmol)的溶液加入二环己基碳二亚胺(4.50g，21.8mmol)中并在室温下搅拌该混合物45分钟。通过过滤除去沉淀并在冰浴中冷却滤液。向溶液中通入氨气2分钟然后使溶液加温至室温过夜。将反应混合物在减压下浓缩并将残留物溶于EtOAc。用饱和的NaHCO3水溶液和盐水洗涤该溶液，经Na2SO4干燥并在减压下浓缩得到用己烷研磨的油状物。通过过滤收集产物得到白色固体状的3-(3-溴苯基)丙酰胺(94)。将该物质用于下一个合成步骤而无需提纯。收率(4.62g，93％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.40(s，1H)，7.35(dt，J＝6.4，2.4Hz，1H)，7.26(br s，1H)，7.18-7.24(m，2H)，6.75(br s，1H)，2.78(t，J＝7.6Hz，2H)，2.34(t，J＝7.6Hz，2H)。
[00903]步骤2：向在氩气下的THF(50ml)中的3-(3-溴苯基)丙酰胺(94)(4.5g，19.7mmol)溶液加入BH3-THF配合物(39.4mL 1.0M的THF溶液，39.4mmol)中并在室温下搅拌该混合物18小时。小心地加入6M HCl达到pH值为1来淬灭反应。搅拌溶液4小时后，加入50％的NaOH水溶液调节至pH＞10。用EtOAc萃取该水溶液。用盐水洗涤混合有机物，经Na2SO4干燥并在减压下浓缩得到油状的3-(3-溴苯基)-1-丙胺(95)。将该物质用于下一合成步骤而无需提纯。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.40(s，1H)，7.35(dt，J＝6.4，2.4Hz，1H)，7.26(br s，1H)，7.18-7.24(m，2H)，6.75(br s，1H)，2.78(t，J＝7.6Hz，2H)，2.34(t，J＝7.6Hz，2H)。
[00904]步骤3：向THF(50mL)中的胺95(～19.7mmol)溶液中加入二碳酸二叔丁酯(4.74g，21.7mmol)并在室温下搅拌该混合物3小时。然后在减压下浓缩该混合物并通过快速层析(30％二乙醚-己烷)提纯从而获得油状的芳基溴96。(两步的收率3.62g，58％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.33(s，1H)，7.26-7.34(m，1H)，7.08-7.20(m，2H)，4.55(br s，1H)，3.15(q，J＝6Hz，2H)，2.61(t，J＝8.0Hz，2H)，1.79(quint，J＝7.6Hz，2H)，1.44(s，9H)。
[00905]步骤4：向无水THF(20mL)中的芳基溴96(0.650g，2.07mmol，粗制)-78℃溶液中加入MeLi(1.36mL 1.6M的二乙醚溶液，2.17mmol)并将该混合物搅拌10分钟。加入叔丁基锂(2.5mL 1.7M的戊烷溶液，4.24mmol)并将该反应混合物在-78℃下搅拌45分钟，接着加入5-壬酮(0.324g，2.28mmol)。在将该混合物加温至室温后，用饱和的NH4Cl水溶液(15mL)淬灭反应并用1M HCl将pH值调节至5。用EtOAc萃取该混合物并用Na2SO4干燥混合有机物，在减压下浓缩得到油状的醇97。收率(0.090g，12％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.14-7.19(m，3H)，6.97(d，J＝8.0Hz，1H)，6.87(t，J＝4.0Hz，1H)，4.48(s，1H)，2.92(q，J＝8.0Hz，2H)，2.53(t，J＝8.0Hz，2H)，1.59-1.74(m，6H)，1.37(s，9H)，1.15-1.23(m，6H)，0.84-0.91(m，2H)，0.77(t，J＝8.0Hz.6H)。
[00906]步骤5：在室温下搅拌HCl(2mL 4.2M的EtOAc溶液，8.4mmol)中的醇97(0.081g，0.215mmol)溶液过夜，然后在减压下浓缩。获得油状的实施例69氢氯化物。(收率0.066g，定量的)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.94(br s，3H)，7.11-7.37(m，3H)，7.07(d，J＝8.0Hz，1H)，5.63(t，J＝8.0Hz，1H)，2.77-2.80(m，2H)，2.64(t，J＝8.0Hz，2H)，2.47(t，J＝8.0Hz，2H)，2.15(q，J＝8.0Hz，2H)，1.81-1.91(m，2H)，1.44(q，J＝8.0Hz，2H)，1.17-1.27(m，4H)，0.93(t，J＝8.0Hz，3H)，0.83(t，J＝8.0Hz，3H)。
实施例70
(E)-2-(3-(3-氨丙基)苯乙烯基)苯酚的制备
Figure A20088002104102061
[00907]根据反应式15经改进制备(E)-2-(3-(3-氨丙基)苯乙烯基)苯酚。
[00908]步骤1：除了在室温下搅拌反应过夜外，根据在实施例45中采用的方法将2-羟基苄基三苯基溴化鏻与苯邻二甲酰亚胺29偶联。接着将该反应混合物在减压下浓缩并在EtOAc和水之间分离。用饱和的NH4Cl水溶液和水洗涤混合有机物，经Na2SO4干燥并在减压下浓缩。通过快速层析(5～60％EtOAc-己烷梯度)提纯得到浅黄色泡沫状的(E)-2-(3-(3-(2-羟基苯乙烯基)苯基)丙基)异吲哚啉-1，3-二酮。收率(0.165g，43％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.69(s，1H)，7.78-7.84(m，4H)，7.53(dd，J＝8.0，1.6Hz，1H)，7.28-7.38(m，3H)，7.22(t，J＝8.4Hz，1H)，7.05-7.14(m，3H)，6.76-6.86(m，2H)，3.61(t，J＝6.8Hz，2H)，2.63(t，J＝7.2Hz，2H)，1.89-1.97(m，2H)。
[00909]步骤2：根据在实施例68中采用的方法用肼对(E)-2-(3-(3-(2-羟基苯乙烯基)苯基)丙基)异吲哚啉-1，3-二酮脱保护。搅拌过夜后，将该反应混合物在减压下浓缩并使残留物悬浮在20％EtOAc-己烷中进行超声处理。通过过滤除去固体并在减压下浓缩滤液。通过快速层析(15％，7M NH3的MeOH-EtOAc溶液)提纯得到黄色泡沫状的实施例70。收率(0.736g，69％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.54(dd，J＝8.0，1.6Hz，1H)，7.31-7.39(m，3H)，7.24(t，J＝8.4Hz，1H)，7.15(d，J＝16.4Hz，1H)，7.05-7.09(m，2H)，6.85(dd，J＝8.0，1.6Hz，1H)，6.79(ddd，J＝7.6，0.8Hz，1H)，2.60(t，J＝6.8Hz，2H)，2.54(t，J＝7.2Hz，2H)，1.60-1.67(m，2H)。
实施例71
(E)-3-(5-(2，6-二氯苯乙烯基)-2-甲氧基苯基)-1-丙胺的制备
Figure A20088002104102071
[00910]根据反应式33制备(E)-3-(5-(2，6-二氯苯乙烯基)-2-甲氧基苯基)-1-丙胺。
反应式33
Figure A20088002104102072
[00911]步骤1：除了将反应混合物在室温下搅拌1.5小时外，根据实施例32中采用的方法对芳基醛98进行保护。分离出油状的二甲基缩醛99。收率(6.89g，定量的)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.64(d，J＝2.0Hz，1H)，7.34(dd，J＝8.4，2.0Hz，1H)，6.88(d，J＝8.4Hz，1H)，5.33(s，1H)，3.90(s，3H)，3.30(s，6H)。
[00912]步骤2：除了在70℃下将反应加热过夜外，根据实施例45中采用的方法将二甲基缩醛99与N-烯丙基-2，2，2-三氟乙酰胺偶联。冷却至室温后，将该混合物在减压下浓缩。使残留物悬浮于EtOAc中并通过过滤除去固体。将滤液在减压下浓缩并通过快速层析(10～50％EtOAc-己烷梯度)提纯获得黄色油状的烯100，其在真空下固化。(收率(1.82g，56％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.48(d，J＝2.0Hz，1H)，7.32(dd，J＝8.4，2.0Hz，1H)，6.91(d，J＝16.0Hz，1H)，6.87(d，J＝8.8Hz，1H)，6.40(br s，1H)，6.25(dt，J＝16.0，6.8Hz，1H)，5.34(s，1H)，4.14(t，J＝6.8Hz，2H)，3.86(s，3H)，3.31(s，6H)。
[00913]步骤3：向EtOH(abs.，15mL)中的烯100(0.8469g，2.54mmol)脱气溶液中加入10％Pd/C(0.0419g)。将该混合物置于H2气氛中并在室温下搅拌3.5小时。通过过滤除去固体并在减压下浓缩滤液从而得到粗制的N-(3-(5-(二甲氧基甲基)-2-甲氧基苯基)丙基)-2，2，2-三氟乙酰胺。将该物质用于下一合成步骤而无需提纯。
[00914]步骤4：除了将反应搅拌1.5小时外，根据在实施例32中采用的方法对N-(3-(5-(二甲氧基甲基)-2-甲氧基苯基)丙基)-2，2，2-三氟乙酰胺脱保护。分离出呈白色晶体的三氟乙酰胺101。将该物质用于下一合成步骤而无需提纯。收率(两步的0.7118g，97％)：1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.83(s，1H)，9.42(br s，1H)，7.78(dd，J＝8.4，2.0Hz，1H)，7.69(d，J＝8.4Hz，1H)，7.15(d，J＝8.4Hz，1H)，3.87(s，3H)，3.18(q，J＝6.8Hz，2H)，2.60(t，J＝7.6Hz，2H)，1.71-1.79(m，2H)。
[00915]步骤5：除了在-78℃下搅拌过夜外，根据在实施例46中采用的方法将三氟乙酰胺101与鏻盐55偶联。加温至室温后，将反应加热回流2小时。将该反应混合物冷却至室温然后在减压下浓缩。使残留物悬浮于5％EtOAc-庚烷中并进行超声处理。通过过滤除去固体并在减压下浓缩滤液。通过快速层析(10～40％EtOAc-己烷梯度)提纯提供油状的烯102。收率(0.4765g，75％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.39(dd，J＝8.4，2.0Hz，1H)，7.33-7.35(m，3H)，7.07-7.11(m，2H)，6.98(d，J＝16.4Hz，1H)，6.89(d，J＝8.8Hz，1H)，6.73(br s，1H)，3.88(s，3H)，3.33(q，J＝6.8Hz，2H)，2.74(t，J＝7.6Hz，2H)，1.87-1.94(m，2H)。
[00916]步骤6：向MeOH-H2O(5∶1，2mL)中的烯102(0.0488g，0.113mmol)溶液中加入K2CO3(0.0352，0.26mmol)。将该混合物在室温下搅拌20分钟然后加入EtOH(2mL)并将该混合物搅拌过夜。将该反应混合物在减压下浓缩并通过快速层析(1∶5∶5，7M NH3的MeOH溶液∶EtOAc∶己烷)提纯得到油状的实施例71。收率(0.0291g，77％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.32-7.37(m，4H)，7.05-7.12(m，2H)，6.98(d，J＝16.4Hz，1H)，6.85(d，J＝8.8Hz，1H)，3.85(s，3H)，2.74(t，J＝7.6Hz，2H)，2.68(t，J＝7.6Hz，2H)，1.73-1.80(m，2H)，1.27(br s，2H)。
实施例72
(E)-3-氨基-2-甲基-1-(3-(2-(2，6，6-三甲基-1-环己烯基)乙烯基)苯基)-1-丙酮的制备
Figure A20088002104102091
[00917]根据反应式22经改进制备(E)-3-氨基-2-甲基-1-(3-(2-(2，6，6-三甲基-1-环己烯基)乙烯基)苯基)-1-丙酮。
[00918]步骤1：根据在实施例55中采用的方法用二碳酸二叔丁酯与(E)-3-氨基-2-甲基-1-(3-(2-(2，6，6-三甲基-1-环己烯基)乙烯基)苯基)-1-丙醇(实施例59)反应得到油状的(E)-叔丁基3-羟基-2-甲基-3-(3-(2-(2，6，6-三甲基-1-环己烯基)乙烯基)苯基)丙基氨基甲酸酯。收率(0.2728g，39％)。
[00919]步骤2：向在氩气下的CH2Cl2(10mL)中的(E)-叔丁基3-羟基-2-甲基-3-(3-(2-(2，6，6-三甲基-1-环己烯基)乙烯基)苯基)丙基氨基甲酸酯(0.2728g，0.64mmol)溶液中加入MnO2(2.4751g，28.5mmol)。在室温下搅拌该混合物过夜。通过过滤除去固体并在减压下浓缩滤液。通过快速层析(10～50％EtOAc-己烷梯度)提纯获得油状的(E)-叔丁基2-甲基-3-氧-3-(3-(2-(2，6，6-三甲基-1-环己烯基)乙烯基)苯基)丙基氨基甲酸酯。(收率0.1333g，49％)：1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.96(s，1H)，7.79(d，J＝7.6Hz，1H)，7.61(d，J＝7.6Hz，1H)，7.41(t，J＝8.0Hz，1H)，6.75(dd，J＝16.4，0.8Hz，1H)，6.38(d，J＝16.4Hz，1H)，4.96(br s，1H)，3.76-3.81(m，1H)，3.40(t，J＝6.0Hz，2H)，2.04(t，J＝6.0Hz，2H)，1.76(s，3H)，1.61-1.72(m，2H)，1.46-1.51(m，2H)，1.40(s，9H)，1.19(d，J＝7.2Hz，3H)，1.06(s，6H)。
[00920]步骤3：除了将反应搅拌1小时外，根据在实施例61中采用的方法对(E)-叔丁基2-甲基-3-氧-3-(3-(2-(2，6，6-三甲基-1-环己烯基)乙烯基)苯基)丙基氨基甲酸酯脱保护。浓缩后，将残留物溶于EtOAc并在减压下浓缩。用MeOH重复该步骤得到油状的实施例72氢氯化物。收率(0.0533g，定量的)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.99(s，1H)，7.95(br s，3H)，7.82(dd，J＝8.0，1.2Hz，2H)，7.51(t，J＝8.0Hz，1H)，6.83(d，J＝16.4，1H)，6.46(d，J＝16.4Hz，1H)，3.92-3.98(m，1H)，3.18(dd，J＝12.8，7.6Hz，1H)，2.89(dd，J＝12.8，7.6Hz，1H)，2.02(t，J＝6.0Hz，2H)，1.73(s，3H)，1.56-1.62(m，2H)，1.44-1.47(m，2H)，1.16(d，J＝7.2Hz，3H)，1.04(s，6H)。
实施例73
(E)-3-氨基-2-氟-1-(3-(2-(2，6，6-三甲基-1-环己烯基)乙烯基)苯基)-1-丙酮的制备
Figure A20088002104102092
[00921]根据反应式34制备(E)-3-氨基-2-氟-1-(3-(2-(2，6，6-三甲基-1-环己烯基)乙烯基)苯基)-1-丙酮。
反应式34
Figure A20088002104102101
[00922]步骤1：向THF(1mL)中的二异丙基氨基化锂(1mL的2M THF∶庚烷∶乙基苯溶液，2.0mmol)的-78℃溶液缓慢加入THF(6mL)中的酮65(0.2855g，0.72mmol)溶液中。将该反应混合物在-78℃下搅拌7分钟，从冷却浴中取出6分钟然后再次冷却至-78℃。逐滴缓慢加入THF(5mL)中的N-氟苯磺酰亚胺(0.2750g，0.87mmol)并在-78℃下搅拌该混合物25分钟。除去冷却浴并用饱和的NH4Cl水溶液淬灭反应。用EtOAc萃取该混合物并用盐水洗涤混合有机物，经MgSO4干燥并在减压下浓缩。通过快速层析(10～40％EtOAc-己烷梯度)提纯得到胶质黄色固体状的氟化物103。收率(0.1634g，55％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.05(s，1H)，7.85(d，J＝7.6Hz，1H)，7.63(d，J＝7.6Hz，1H)，7.44(t，J＝8.0Hz，1H)，6.79(d，J＝16.4，1H)，6.38(d，J＝16.4Hz，1H)，5.73-5.86(m，1H)，5.04(br s，1H)，3.80-3.95(m，1H)，3.40-3.52(m，1H)，2.04(t，J＝6.0Hz，2H)，1.75(s，3H)，1.55-1.67(m，2H)，1.47-1.52(m，2H)，1.43(s，9H)，1.06(s，6H)。
[00923]步骤2：根据实施例72中采用的方法对氟化物103脱保护，得到油状的实施例73。收率(0.0481g，定量的)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.32(br s，3H)，8.00(s，1H)，7.87(d，J＝8.0Hz，1H)，7.81(d，J＝8.0Hz，1H)，7.54(t，J＝8.0Hz，1H)，6.85(d，J＝16.4，1H)，6.46(d，J＝16.4Hz，1H)，6.32(ddd，J＝47.6，8.4，2.8Hz，1H)，3.24-3.50(m，2H)，2.02(t，J＝6.0Hz，2H)，1.73(s，3H)，1.56-1.62(m，2H)，1.45-1.47(m，2H)，1.05(s，6H)。
实施例74
(R，E)-1-氨基-3-(3-(2，6-二氯苯乙烯基)苯基)-2-丙醇的制备
Figure A20088002104102102
[00924]根据反应式29经改进由芳基溴56来制备(R，E)-1-氨基-3-(3-(2，6-二氯苯乙烯基)苯基)-2-丙醇。
[00925]步骤1：向THF(16mL)中的芳基溴56(2.01g，6.13mmol)的-78℃溶液中逐滴加入正丁基锂(3.8mL的1.6M己烷溶液，6.1mmol)超过11分钟。将该混合物搅拌7分钟，然后逐滴加入BF3-二乙基醚合物(BF3-diethyl etherate)(0.7mL，5.5mmol)。搅拌3分钟后，逐滴加入THF(4mL)中的(R)-表氯醇(0.38mL，4.8mmol)溶液超过12分钟。在-78℃下搅拌该反应混合物1小时15分钟然后加入两等份的BF3-二乙基醚合物(0.23mL，1.84mmol)和(R)-表氯醇(0.096mL，1.23mmol)。在-78℃下搅拌该混合物15分钟然后另外加入BF3-二乙基醚合物(0.23mL，1.84mmol)和(R)-表氯醇(0.096mL，1.23mmol)。在-78℃下搅拌该混合物30分钟然后用水淬灭反应。加温至室温后，在MTBE和水之间分离该混合物。用水和盐水洗涤混合有机物，经Na2SO4干燥并在减压下浓缩。通过快速层析(1∶6EtOAc∶庚烷)提纯得到(R，E)-1-氯代-3-(3-(2，6-二氯苯乙烯基)苯基)-2-丙醇。收率(0.67g，32％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)
Figure A20088002104102111
7.51(d，J＝8.0Hz，2H)，7.45(d，J＝7.6Hz，2H)，7.29-7.33(m，2H)，7.20(d，J＝7.6Hz，1H)，7.13(d，J＝16.6Hz，1H)，7.05(d，J＝16.6Hz，1H)，5.19(d，J＝5.6Hz，1H)，3.85-3.95(m，1H)，3.57(dd，J＝11.2，4.8Hz，1H)，3.49(dd，J＝11.2，5.6Hz，1H)，2.84(dd，J＝13.2，4.8Hz，1H)，2.69(dd，J＝13.6，8.0Hz，1H)。
[00926]步骤2：向DMF(20mL)中的(R，E)-1-氯代-3-(3-(2，6-二氯苯乙烯基)苯基)-2-丙醇(0.67g，1.96mmol)溶液中加入NaI(～25mg，0.16mmol)和NaN3(0.64g，9.8mmol)并在75℃下加热该反应混合物过夜。冷却至室温后，在EtOAc和水之间分离该混合物。用水、5％的LiCl水溶液和盐水洗涤混合有机物，通过Na2SO4过滤并在减压下浓缩得到(R，E)-1-叠氮基-3-(3-(2，6-二氯苯乙烯基)苯基)-2-丙醇。将该物质用于下一合成步骤而无需提纯。
[00927]步骤3：除了在50℃下加热过夜外，根据在实施例66中采用的方法还原(R，E)-1-叠氮基-3-(3-(2，6-二氯苯乙烯基)苯基)-2-丙醇。冷却至室温后，在CH2Cl2和饱和的NaHCO3水溶液之间分离该混合物。用盐水洗涤混合有机物，通过Na2SO4过滤并在减压下浓缩。通过快速层析(CH2Cl2，然后用浓缩的NH4OH水溶液∶EtOH∶CH2Cl2，1∶14∶85)提纯得到无色油状的实施例74。收率(两步的0.51g，81％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)
Figure A20088002104102112
7.42(d，J＝7.6Hz，1H)，7.38(s，1H)，7.34(d，J＝8.0Hz，2H)，7.31(t，J＝7.4Hz，1H)，7.17(d，J＝7.2Hz，1H)，7.08-7.12(m，3H)，3.80-3.86(m，1H)，2.90(dd，J＝12.8，3.6Hz，1H)，2.77-2.79(m，2H)，2.64(dd，J＝12.8，8.4Hz，1H)，2.28(br s，3H)。手性HPLC：99.0％主要的对映异构体(AUC)，tR＝16.354分钟(次要的对映异构体：1.0％，tR＝15.024分钟)。
实施例75
(S，E)-1-氨基-3-(3-(2，6-二氯苯乙烯基)苯基)-2-丙醇的制备
[00928]根据在实施例74中采用的方法制备(S，E)-1-氨基-3-(3-(2，6-二氯苯乙烯基)苯基)-2-丙醇。
[00929]步骤1：除了在加入一等份的(S)-表氯醇后将反应加温至0℃并搅拌12分钟外，根据在实施例74中采用的方法将芳基溴56与(S)-表氯醇偶联。在反应淬灭(在-78℃下)并开始萃取后，通过快速层析(1∶20EtOAc∶庚烷至1∶6EtOAc∶庚烷)提纯得到(S，E)-1-氯代-3-(3-(2，6-二氯苯乙烯基)苯基)-2-丙醇。收率(2.04g，22％)：1H NMR数据和上述报道的数据一致。
[00930]步骤2：根据在实施例74中采用的方法用NaN3与(S，E)-1-氯代-3-(3-(2，6-二氯苯乙烯基)苯基)-2-丙醇反应得到(S，E)-1-叠氮基-3-(3-(2，6-二氯苯乙烯基)苯基)-2-丙醇。将该物质用于下一合成步骤而无需提纯。
[00931]步骤3：根据在实施例74中采用的方法还原并提纯(S，E)-1-叠氮基-3-(3-(2，6-二氯苯乙烯基)苯基)-2-丙醇，得到无色油状的实施例75。收率(两步的1.25g，67％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)
Figure A20088002104102121
7.52(d，J＝8.4Hz，2H)，7.42-7.44(m，2H)，7.27-7.32(m，2H)，7.18(d，J＝7.4Hz，1H)，7.11(d，J＝16.6Hz，1H)，7.04(d，J＝16.6Hz，1H)，3.54-3.60(m，1H)，2.72(dd，J＝13.2，4.8Hz，1H)，2.58(dd，J＝13.6，8.0Hz，1H)，2.52(dd，J＝12.8，4.4Hz，1H)，2.42(dd，J＝12.4，6.4Hz，1H)。手性HPLC：98.5％主要的对映异构体(AUC)，tR＝15.024分钟(次要的对映异构体：1.5％，tR＝16.354分钟)。
实施例76
(E/Z)-(3-(3-(2，6-二乙氧基苯乙烯基)苯基)-1-丙胺的制备
Figure A20088002104102122
[00932]根据实施例32中采用的方法制备(E/Z)-(3-(3-(2，6-二乙氧基苯乙烯基)苯基)-1-丙胺(异构体比例69∶31反式∶顺式)。
[00933]步骤1：向THF(10mL)中的2，6-二乙氧基苄基醇(1.0g，5.2mmol)的冰冷溶液中逐滴加入三溴化磷(0.48mL，5.1mmol)。将该反应加温至室温并搅拌1小时。用水淬灭反应后，用EtOAc萃取该混合物。用盐水洗涤混合有机物并经Na2SO4干燥。将溶液在减压下浓缩得到褐色油状的2，6-二乙氧基苄基溴。收率(1.3g，98％)。
[00934]步骤2：向甲苯(6.5mL)中的三苯基膦(1.31g，5.01mmol)溶液中加入2，6-二乙氧基苄基溴(1.3g，5.01mmol)并在室温下搅拌该混合物过夜。加入二乙醚并通过过滤收集固体得到米色的固体(2，6-二乙氧基苄基)三苯基溴化鏻。收率(1.58g，60％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)
Figure A20088002104102123
7.83-7.87(m，3H)，7.68(ddd，J＝7.6，7.6，3.2Hz，6H)，7.55(d，J＝7.6Hz，3H)，7.52(d，J＝7.2Hz，3H)，7.18(ddd，J＝8.4，8.4，2.4Hz，1H)，6.45(d，J＝8.4Hz，2H)，4.66(d，J＝14.0Hz，2H)，3.65(q，J＝6.8Hz，4H)，1.01(t，J＝6.8Hz，6H)。
[00935]步骤3：向THF(25mL)中的苯邻二甲酰亚胺29(0.440g，1.5mmol)的冰冷混合物中逐份加入(2，6-二乙氧基苄基)三苯基溴化鏻(0.860g，1.65mmol)和叔丁醇钾(0.336g，3.0mmol)。将该反应加温至室温并搅拌2小时。接着用水淬灭混合物并用EtOAc萃取。用盐水洗涤混合有机物，经Na2SO4干燥并在减压下浓缩。通过快速层析(7％EtOAc-己烷)提纯得到褐色油(E)-2-(3-(3-(2，6-二乙氧基苯乙烯基)苯基)丙基)异吲哚啉-1，3-二酮。收率(0.055g，8％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)
Figure A20088002104102124
7.80-7.83(m，2H)，7.67-7.70(m，2H)，7.62(d，J＝16.8Hz，1H)，7.45(d，J＝16.8Hz，1H)，7.29-7.31(m，1H)，7.22(t，J＝7.6Hz，1H)，7.17(d，J＝6.4Hz，1H)，7.11(t，J＝8.4Hz，1H)，7.06(d，J＝7.2Hz，1H)，6.60(d，J＝8.4Hz，2H)，4.11(dt，J＝7.2，6.8Hz，4H)，3.78(t，J＝7.2Hz，2H)，2.71(t，J＝7.6Hz，2H)，2.03-2.11(m，2H)，1.50(t，J＝7.2Hz，6H)。
[00936]步骤4：向EtOH(5mL)中的(E)-2-(3-(3-(2，6-二乙氧基苯乙烯基)苯基)丙基)异吲哚啉-1，3-二酮(0.375g，0.824mmol)溶液中加入肼水合物(0.15mL，2.5mmol)。将该混合物加热回流1小时。冷却至室温后，加入二乙醚并通过过滤除去白色沉淀。在减压下浓缩滤液得到黄色油状的实施例76。收率(0.220g，82％)：反式-/顺式-异构体比例2.2∶1。反式-异构体：1H NMR(400MHz，CDCl3)
Figure A20088002104102131
7.66(d，J＝16.8Hz，1H)，7.47(d，J＝16.8Hz，1H)，7.04-7.37(m，5H)，6.56(d，J＝8.4Hz，2H)，4.10(q，J＝7.2Hz，4H)，2.65-2.78(m，4H)，1.75-1.84(m，2H)，1.49(t，J＝6.8Hz，6H)。
实施例77
(E)-3-(3-(2-乙氧基苯乙烯基)苯基)-1-丙胺的制备
Figure A20088002104102132
[00937]根据在实施例32中采用的方法制备(E)-3-(3-(2-乙氧基苯乙烯基)苯基)-1-丙胺。
[00938]步骤1：除了在室温下搅拌反应1小时外，根据在实施例76中采用的方法将苯邻二甲酰亚胺29与2-乙氧基苄基三苯基溴化鏻偶联。通过快速层析(10％EtOAc-己烷)提纯得到黄色固体(E/Z)-2-(3-(3-(2-乙氧基苯乙烯基)苯基)丙基)异吲哚啉-1，3-二酮。收率(0.258g，61％)。
[00939]步骤2：根据在实施例76中采用的方法对(E/Z)-2-(3-(3-(2-乙氧基苯乙烯基)苯基)丙基)异吲哚啉-1，3-二酮脱保护。通过制备HPLC(方法2)提纯得到实施例77三氟乙酸酯。收率(0.0.035g，20％)：93％反式-异构体。反式-异构体：1H NMR(400MHz，CDCl3)
Figure A20088002104102133
7.91(brs，3H)，7.55(dd，J＝7.6，1.2Hz，1H)，7.45(d，J＝16.4Hz，1H)，7.38(d，J＝8.0Hz，1H)，7.13-7.22(3H)，7.09(d，J＝16.4Hz，1H)，7.00(d，J＝7.6Hz，1H)，6.92-6.95(m，1H)，6.87(d，J＝8.4Hz，1H)，4.08(dt，J＝7.2，6.8Hz，2H)，2.82-2.87(m，2H)，2.65(t，J＝7.6Hz，2H)，1.93-2.02(m，2H)，1.45(t，J＝7.2Hz，3H)。
实施例78
(E/Z)-3-(3-(2-异丙氧基苯乙烯基)苯基)-1-丙胺的制备
Figure A20088002104102134
[00940]根据在实施例76中采用的方法制备(E/Z)-3-(3-(2-异丙氧基苯乙烯基)苯基)-1-丙胺。
[00941]步骤1：除了使用1.3当量的三苯基膦外，根据在实施例76中采用的方法由2-异丙氧基苄基溴来制备2-异丙氧基苄基三苯基溴化鏻。分离出白色固体2-异丙氧基苄基三苯基溴化鏻。收率(11.2g，99％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.86-7.89(m，3H)，7.70(dt，J＝8.0，3.2Hz，6H)，7.54-7.59(m，6H)，7.23-7.28(m，1H)，6.91(dt，J＝7.6，2.0Hz，1H)，6.88(d，J＝8.4Hz，1H)，6.74(t，J＝7.6Hz，1H)，4.87(d，J＝14.4Hz，2H)，4.29(quint，J＝6.0Hz，1H)，0.91(d，J＝6.0Hz，6H)。
[00942]步骤2：根据在实施例76中采用的方法将苯邻二甲酰亚胺29与2-异丙氧基苄基三苯基溴化鏻偶联。通过快速层析(7％EtOAc-己烷)提纯得到黄色油状的(E/Z)-2-(3-(3-(2-异丙氧基苯乙烯基)苯基)丙基)异吲哚啉-1，3-二酮。收率(0.375g，51％)。反式-异构体：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ780-7.85(m，2H)，7.67-7.72(m，2H)，7.58(dd，J＝7.6，1.2Hz，1H)，7.43(d，J＝16.4Hz，1H)，7.31(s，1H)，7.03-7.24(m，5H)，6.97-6.99(m，1H)，6.93(t，J＝8.0Hz，1H)，6.87(d，J＝8.4Hz，1H)，4.55-4.61(m，1H)，3.78(t，J＝7.2Hz，2H)，2.71(t，J＝7.6Hz，2H)，2.04-2.12(m，2H)，1.40(d，J＝6.0Hz，6H)。
[00943]步骤3：除了将反应加热回流2小时外，根据在实施例76中采用的方法对(E/Z)-2-(3-(3-(2-异丙氧基苯乙烯基)苯基)丙基)异吲哚啉-1，3-二酮脱保护。分离出黄色油状的实施例78。收率(0.150g，31％)：顺式-/反式-异构体比例：4∶1。顺式-异构体：1H NMR(400MHz，CDCl3)
Figure A20088002104102141
7.82(br s，3H)，6.87-7.14(m，8H)，6.70(d，J＝12.4Hz，1H)，6.55(d，J＝12.4Hz，1H)，4.49-4.57(m，1H)，2.77-2.84(m，2H)，2.54(t，J＝7.6Hz，2H)，1.72-1.89(m，2H)，1.29(d，J＝6.0Hz，6H)。
实施例79
(E)-4-(3-(3-氨丙基)苯基)-2-甲基-3-丁烯-2-醇的制备
[00944]根据反应式35制备(E)-4-(3-(3-氨丙基)苯基)-2-甲基丁-3-烯-2-醇。
反应式35
Figure A20088002104102143
[00945]步骤1：将粗制的3-(3-溴苯基)-1-丙胺(95)(～104.6mmol)用三氟乙酸乙酯(30ml)搅拌过夜。将该混合物在减压下浓缩。通过快速层析(20％EtOAc-己烷)提纯得到三氟乙酰胺104.。收率(21.1g，62％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.40(br s，1H)，7.43(s，1H)，7.36(dt，J＝7.2，2.0Hz，1H)，7.19-7.25(m，2H)，3.16(q，J＝6.8Hz，2H)，2.57(t，J＝7.6Hz，2H)，1.77(quint，J＝7.2Hz，2H)。
[00946]步骤2：除了将反应在100℃下加热过夜外，根据实施例45所用的方法将芳基溴104与2-甲基丁-3-烯-2-醇偶联。在EtOAc和NH4OAc水溶液之间分离该反应混合物。用饱和的NH4OAc水溶液、饱和的NaHCO3水溶液、水和盐水洗涤混合萃取物，经Na2SO4干燥并在减压下浓缩。通过快速层析(30～90％EtOAc-己烷梯度)提纯得到浅黄色半固体状的烯105。收率(0.3881g，73％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.41(br s，1H)，7.18-7.23(m，3H)，7.02-7.04(m，1H)，6.45(d，J＝16.4Hz，1H)，6.36(d，J＝16.0Hz，1H)，3.17(dt，J＝7.0，6.4Hz，2H)，2.56(t，J＝7.2Hz，2H)，1.77(app dt，J＝7.6Hz，2H)，1.24(s，6H)。
[00947]步骤3：向MeOH-H2O(8∶1，22.5mL)中的烯105(0.3608g，1.14mmol)溶液中加入K2CO3(0.37g，2.7mmol)并在室温下搅拌该混合物23小时。在减压下浓缩该混合物然后将其溶于～2％MeOH-EtOAc中并通过过滤除去固体。在减压下浓缩滤液并通过快速层析(90～100％EtOAc-己烷梯度，然后用10％的7M NH3的MeOH-EtOAc溶液)提纯残留物得到无色油状的实施例79。收率(0.198g，80％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.19-7.23(m，3H)，7.04-7.06(m，1H)，6.54(d，J＝16.0Hz，1H)，6.35(d，J＝16.0Hz，1H)，4.65(s，1H)，2.61-2.66(m，4H)，1.74-1.81(m，2H)，1.59(br s，1H)，1.37(s，6H)。
实施例80
(E)-3-氨基-1-(3-(2，6-二氯苯乙烯基)苯基)-1-丙酮的制备
[00948]根据反应式22经改进制备(E)-3-氨基-1-(3-(2，6-二氯苯乙烯基)苯基)-1-丙酮。
[00949]步骤1：向CH2Cl2(10mL)中的(E)-3-氨基-1-(3-(2，6-二氯苯乙烯基)苯基)-1-丙醇(实施例50)(0.240g，0.745mmol)的溶液中加入二碳酸二叔丁酯(0.2503g，1.15mmol)并在室温下搅拌该混合物30分钟。然后加入MnO2(2.1897g，25.2mmol)并在室温下搅拌该反应过夜。通过一叠硅胶过滤除去固体并在减压下浓缩滤液。通过快速层析(10～50％EtOAc-己烷梯度)提纯得到油状的(E)-叔丁基3-(3-(2，6-二氯苯乙烯基)苯基)-3-氧丙基氨基甲酸酯。收率(0.0478g，31％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)
Figure A20088002104102152
8.05(s，1H)，7.88(dt，J＝8.0，1.6Hz，1H)，7.75(dt，J＝8.0，1.2Hz，1H)，7.49(t，J＝8.0Hz，1H)，7.35(d，J＝8.0Hz，2H)，7.19(s，2H)，7.13(t，J＝8.0Hz，1H)，5.15br s，1H)，3.56(q，J＝6.0Hz，2H)，3.24(q，J＝6.0Hz，2H)，1.43(s，9H)。
步骤2：除了将反应搅拌1.5小时外，根据在实施例45中采用的方法对(E)-叔丁基3-(3-(2，6-二氯苯乙烯基)苯基)-3-氧丙基氨基甲酸酯脱保护。通过过滤收集沉淀物并在真空下干燥得到白色固体实施例80氢氯化物。收率(0.0201g，50％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)
Figure A20088002104102161
8.15(s，1H)，7.96(d，J＝8.0Hz，1H)，7.92(d，J＝8.0Hz，1H)，7.77(br s，3H)，7.60(t，J＝8.0Hz，1H)，7.55(d，J＝8.0Hz，2H)，7.34(t，J＝8.0Hz，1H)，7.27(d，J＝16.8Hz，1H)，7.19(d，J＝16.8Hz，1H)，3.43(t，J＝6.4Hz，2H)，3.12-3.20(m，2H)。
实施例81
(E)-1-氨基-3-(3-(2，6-二氯苯乙烯基)苯基)-2-丙酮的制备
Figure A20088002104102162
[00950]根据实施例55和56中采用的方法经改进制备(E)-1-氨基-3-(3-(2，6-二氯苯乙烯基)苯基)-2-丙酮。
[00951]步骤1：向THF(25mL)中的(S，E)-1-氨基-3-(3-(2，6-二氯苯乙烯基)苯基)-2-丙醇(实施例74)(1.19g，3.69mmol)溶液中加入N，N-二异丙基乙胺(0.675mL，3.88mmol)和二碳酸二叔丁酯(0.85g，3.9mmol)。另外加入THF(5mL)并在室温下搅拌该反应3小时。在EtOAc和5％的NaHSO4水溶液之间分离该混合物并用5％NaHSO4水溶液、水、饱和的NaHCO3水溶液、水和盐水洗涤混合有机物，然后经Na2SO4干燥。将该溶液在减压下浓缩得到无色油状的(E)-叔丁基3-(3-(2，6-二氯苯乙烯基)苯基)-2-羟基丙基氨基甲酸酯。将该物质用于下一合成步骤而无需提纯。收率(1.51g，97％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)
Figure A20088002104102163
7.52(d，J＝8.4Hz，2H)，7.42(d，J＝7.6Hz，2H)，7.27-7.32(m，2H)，7.17(d，J＝7.6Hz，1H)，7.11(d，J＝16.6Hz，1H)，7.04(d，J＝16.8Hz，1H)，6.69(t，J＝5.9Hz，1H)，4.72(d，J＝5.6Hz，1H)，3.66-3.74(m，1H)，2.86-3.05(m，2H)，2.72(dd，J＝14.0，4.8Hz，1H)，2.54(dd，J＝13.6，8.0Hz，1H)，1.36(s，9H)。
[00952]步骤2：向CH2Cl2(20mL)中的(E)-叔丁基3-(3-(2，6-二氯苯乙烯基)苯基)-2-羟基丙基氨基甲酸酯(1.08g，2.56mmol)溶液中加入硅藻土(0.8g)和氯铬酸吡啶鎓(0.661g，3.06mmol)。在室温下搅拌该反应混合物1.5小时然后另外加入硅藻土(0.70g)和氯铬酸吡啶鎓(0.552g，2.56mmol)。将该混合物搅拌1小时然后通过硅藻土经过滤除去固体。在减压下浓缩滤液然后通过快速层析(10～70％EtOAc-己烷梯度)提纯得到(E)-叔丁基3-(3-(2，6-二氯苯乙烯基)苯基)-2-氧丙基氨基甲酸酯。收率(0.49g，45％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)7.52(d，J＝8.4Hz，2H)，7.48(d，J＝7.8Hz，1H)，7.42(s，1H)，7.29-7.36(m，2H)，7.15(d，J＝7.4Hz，1H)，7.12(d，J＝16.6Hz，1H)，7.04(d，J＝16.6Hz，1H)，7.05-7.06(m，1H)，3.88(d，J＝6.0Hz，2H)，3.78(s，2H)，1.36(s，9H)。
[00953]步骤3：向EtOAc(1.5mL)中的(E)-叔丁基3-(3-(2，6-二氯苯乙烯基)苯基)-2-氧丙基氨基甲酸酯(0.133g，0.32mmol)溶液中加入HCl-EtOAc(0.75mL的4.2M溶液，3.2mmol)并在室温下搅拌该混合物2小时。通过过滤收集白色沉淀并在45℃下的真空烘箱中干燥得到白色固体状的实施例81。收率(0.0695g，62％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)
Figure A20088002104102165
8.11(br s，3H)，7.51-7.54(m，3H)，7.47(s，1H)，7.38(t，J＝7.6Hz，1H)，7.32(t，J＝8.0Hz，1H)，7.20(d，J＝7.6Hz，1H)，7.13(d，J＝16.6Hz，1H)，7.06(d，J＝16.6Hz，1H)，4.03(br s，2H)，3.92(s，2H)。
实施例82
(E)-3-氨基-1-(3-(2-氯代-6-甲基苯乙烯基)苯基)-1-丙醇的制备
Figure A20088002104102171
根据在实施例50中采用的方法制备(E)-3-氨基-1-(3-(2-氯代-6-甲基苯乙烯基)苯基)-1-丙醇。
[00954]步骤1：除了在-78℃下进行叔丁醇钾的添加并将大部分反应混合物从冷却浴中简单移除外，根据在实施例46中采用的方法将2-氯代-6-甲基苯甲醛与3-溴苄基三苯基溴化鏻偶联。通过快速层析(0～50％EtOAc-己烷梯度)提纯得到油状的(E/Z)-2-(3-溴苯乙烯基)-1-氯代-3-甲基苯。收率(0.43g，69％)，反式-/顺式-异构体比例～1∶1。反式-异构体：1H NMR(400MHz，CDCl3)
Figure A20088002104102172
7.67(t，J＝2.0Hz，1H)，7.40-7.44(m，1H)，7.22-7.28(m，2H)，7.07-7.17(m，3H)，6.99(t，J＝8.0Hz，1H)，6.73(d，J＝16.8Hz，1H)，2.42(s，3H)。
[00955]步骤2：除了在反应最后不另外添加DMF外，根据在实施例50中采用的方法对(E/Z)-2-(3-溴苯乙烯基)-1-氯代-3-甲基苯进行羰基化。进行两次快速层析(10～50％EtOAc-己烷梯度)提纯以部分分离几何异构体。分离出油状的(E)-3-(2-氯代-6-甲基苯乙烯基)苯甲醛。收率(0.0792g，22％)，反式-/顺式-异构体比例11.5∶1。反式-异构体：1H NMR(400MHz，CDCl3
Figure A20088002104102173
10.07(s，1H)，8.02(t，J＝2.0Hz，1H)，7.77-7.82(m，2H)，7.55(t，J＝8.0Hz，1H)，7.28(dd，J＝9.2，1.6Hz，1H)，7.24(d，J＝16.0Hz，1H)，7.15(d，J＝6.4Hz，1H)，7.11(t，J＝7.6Hz，1H)，6.86(d，J＝16.4Hz，1H)，2.44(s，3H)。
[00956]步骤3：根据实施例50中使用的步骤使乙腈和(E)-3-(2-氯代-6-甲基苯乙烯基)苯甲醛反应。通过快速层析(10～70％EtOAc-己烷梯度)提纯得到油状的(E)-3-(3-(2-氯代-6-甲基苯乙烯基)苯基)-3-羟基丙腈。收率(0.0708g，77％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)
Figure A20088002104102174
7.51-7.53(m，2H)，7.41(t，J＝8.0Hz，1H)，7.25-7.33(m，2H)，7.07-7.20(m，3H)，6.80(d，J＝16.8Hz，1H)，5.08(t，J＝6.4Hz，1H)，2.80(dd，J＝6.4，0.8Hz，2H)，2.43(s，3H)。
[00957]步骤4：除了将3.3当量的LiAlH4用于反应外，根据实施例50中采用的方法还原(E)-3-(3-(2-氯代-6-甲基苯乙烯基)苯基)-3-羟基丙腈。进行两次快速层析(1∶4∶5，7M NH3的MeOH溶液∶己烷∶EtOAc)提纯得到油状的实施例82。收率(0.0230g，32％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)
Figure A20088002104102175
7.55(s，1H)，7.43(d，J＝7.6Hz，1H)，7.35(t，J＝7.6Hz，1H)，7.25-7.29(m，2H)，7.07-7.20(m，3H)，6.80(d，J＝16.8Hz，1H)，5.00(dd，J＝8.8，3.2Hz，1H)，3.14(ddd，J＝12.4，5.6，4.0Hz，1H)，2.99(ddd，J＝13.2，9.6，4.0Hz，1H)，2.89(br s，2H)，2.43(s，3H)，1.88-1.94(m，1H)，1.75-1.84(m，1H)。
实施例83
(E)-4-(3-(3-氨丙基)苯乙烯基)-4-庚醇的制备
Figure A20088002104102181
[00958]根据实施例79中采用的方法制备(E)-4-(3-(3-氨丙基)苯乙烯基)-4-庚醇。
[00959]步骤1：将4-乙烯基-4-庚醇与芳基溴104偶联并通过快速层析(20～80％EtOAc-己烷梯度)提纯得到油状的(E)-2，2，2-三氟-N-(3-(3-(3-羟基-3-丙基-1-己烯基)苯基)丙基)乙酰胺。收率(0.4966g，81％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d3)
Figure A20088002104102182
9.40(br s，1H)，7.19-7.21(m，3H)，7.02(dt，J＝6.0，1.2Hz，1H)，6.44(d，J＝16.0Hz，1H)，6.21(d，J＝16.0Hz，1H)，4.30(s，1H)，3.18(q，J＝6.4Hz，2H)，2.56(t，J＝7.2Hz，2H)，1.78(quint，J＝7.4Hz，2H)，1.41-1.47(m，4H)，1.18-1.36(m，4H)，0.83(t，J＝7.4Hz，6H)。
[00960]步骤2：除了使用3当量的K2CO3外，根据实施例79中采用的方法对(E)-2，2，2-三氟-N-(3-(3-(3-羟基-3-丙基-1-己烯基)苯基)丙基)乙酰胺脱保护。根据上述反应，通过过滤除去固体并在减压下浓缩滤液。将残留物溶于MeOH，经MgSO4干燥并通过硅藻土过滤。在减压下浓缩后，通过快速层析(7∶3EtOAc∶己烷～7∶2∶1EtOAc∶己烷∶7MNH3的MeOH溶液，梯度)提纯得到单纯的反式异构体实施例83。收率(0.348g，定量的)：1H NMR(400MHz，DMSO-d3)
Figure A20088002104102183
7.18-7.22(m，3H)，7.03-7.06(m，1H)，6.51(d，J＝16.0Hz，1H)，6.20(d，J＝16.4Hz，1H)，4.30(br s，1H)，2.66(t，J＝7.4Hz，2H)，2.64(t，J＝7.8Hz，2H)，1.75-1.82(m，2H)，1.53-1.59(m，4H)，1.33-1.44(m，4H)，0.92(t，J＝7.4Hz，6H)。
实施例84
(E)-1-(3-(3-氨丙基)苯基)-1-己烯-3-醇的制备
Figure A20088002104102184
[00961]根据实施例79中采用的方法经改进制备(E)-1-(3-(3-氨丙基)苯基)-1-己烯-3-醇。
[00962]步骤1：除了使用0.1当量的三(邻甲苯基)膦外，根据实施例79中采用的方法将1-己烯-3-醇与芳基溴104偶联。通过快速层析(10～50％EtOAc-己烷梯度)提纯得到黄色油状的(E)-2，2，2-三氟-N-(3-(3-(3-羟基-1-己烯基)苯基)丙基)乙酰胺。收率(0.258g，39％)：1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.21-7.24(m，3H)，7.01-7.08(m，1H)，6.63(dd，J＝16.0，0.8Hz，1H)，6.21(dd，J＝16.0，6.8Hz，1H)，4.19(q，J＝7.2Hz，1H)，2.63(t，J＝7.2Hz，2H)，1.85-1.91(m，2H)，1.42-1.66(m，6H)，0.95(t，J＝7.6Hz，3H)。
[00963]步骤2：向MeOH(10mL)中的(E)-2，2，2-三氟-N-(3-(3-(3-羟基-1-己烯基)苯基)丙基)乙酰胺(0.258g，0.78mmol)溶液中加入浓缩的NH4OH水溶液(10mL)。对该反应混合物加盖并在室温下搅拌过夜。在二乙醚和水之间分离该混合物并用盐水洗涤混合有机物，经Na2SO4干燥并在减压下浓缩。通过快速层析(10～20％7M NH3的MeOH-EtOAc溶液梯度)提纯得到单纯反式异构体实施例84。收率(0.110g，60％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.18-7.21(m，3H)，7.01-7.04(m，1H)，6.44(dd，J＝16.0，1.2Hz，1H)，6.21(dd，J＝16.0，6.4Hz，1H)，4.07(q，J＝5.6Hz，1H)，2.51-2.57(m，4H)，1.57-1.64(m，2H)，1.26-1.49(m，6H)，0.87(t，J＝7.2Hz，3H)。
实施例85
(E)-4-(3-(2-氨基乙氧基)苯乙烯基)-4-庚醇的制备
Figure A20088002104102191
[00964]根据反应式36制备(E)-4-(3-(2-氨基乙氧基)苯乙烯基)-4-庚醇。
反应式36
[0965]步骤1：向丙酮(175ml)中的3-溴苯酚(36.38g，210.3mmol)溶液中加入K2CO3(0.033g，237mmol)和2-溴乙醇(20ml，283.3mmol)。在氩气下对反应混合物加热回流4天。冷却至室温后，过滤该混合物并在减压下浓缩滤液。将残留物溶于二乙醚(150ml)中并用水、10％NaOH水溶液、5％NaOH水溶液、水和盐水连续洗涤该溶液。该溶液经MgSO4干燥并在减压下浓缩得到浅褐色油状的2-(3-溴苯氧基)乙醇(106)。收率(21.07g，46％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.14(t，J＝7.8Hz，1H)，7.07-7.12(m，2H)，6.85(ddd，J＝7.8，2.4，1.3Hz，1H)，4.05-4.07(m，2H)，3.93-3.97(m，2H)，2.11(t，J＝12.3Hz.1H)。
[00966]步骤2：向在氩气下的2-(3-溴苯氧基)乙醇(106)(16.06g，74.0mmol)和无水CH2Cl2(120ml)中的三乙胺(9.12g，90.13ml)的冰冷混合物中缓慢加入甲磺酰氯(6ml，77.2mmol)。在0℃下搅拌该反应混合物15分钟。在减压下浓缩该混合物并在EtOAc和水之间分离残留物。用水和盐水洗涤混合有机物，经MgSO4干燥并在减压下浓缩得到浅褐色油状的2-(3-溴苯氧基)乙基甲磺酸酯(107)。将该产物用在下一合成步骤中而无需另外提纯。收率(21.32g，98％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.16(t，J＝7.8Hz，1H)，7.11-7.14(m，1H)，7.06-7.07(m，1H)，6.39(ddd，J＝7.6，2.5，1.8Hz，1H)，4.54-4.57(m，2H)，4.21-4.24(m，2H)，3.08(s，3H)。
[00967]步骤3：向无水DMF(160ml)中的甲磺酸酯107(24.05g，81.5mmol)溶液中加入苯邻二甲酰亚胺钾(15.53g，83.8mmol)并在60℃下搅拌该反应混合物14小时。在减压下浓缩该混合物并在己烷-EtOAc(7∶1)和水之间分离残留物。用过量的水和己烷冲洗通过过滤收集的沉淀物，然后在真空下干燥得到白色松散晶体N-(2-(3-溴苯氧基)乙基)苯邻二甲酰亚胺(108)(22.05g)。在减压下通过浓缩滤液的有机层并将残留物悬浮于10％EtOAc-己烷中来收集第二批。用水洗涤该混合物并通过过滤收集沉淀物，用过量的水然后用己烷洗涤，并在真空下干燥得到苯邻二甲酰亚胺108(5.65g)。合并收率(21.18g，98％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.87(dd，J＝5.2，2.8Hz，2H)，7.73(dd，J＝5.6，3.2Hz，2H)，7.03-7.12(m，3H)，6.80(ddd，J＝8.0，2.5，1.4Hz，1H)，4.21(t，J＝6.9Hz，2H)，4.10(t，J＝6.0Hz，2H)。
[00968]步骤4：向纯EtOH(200ml)中的苯邻二甲酰亚胺108(22.82g，65.9mmol)悬浮液中加入肼水合物(6ml，123.7mmol)并在氩气下将该反应混合物加热回流1.5小时。冷却至室温后，过滤该混合物并在减压下浓缩滤液。将残留物再次悬浮于己烷(100ml)中并通过过滤除去固体。在减压下浓缩滤液然后将残留物放入EtOH并在减压下浓缩。用甲苯重复该步骤得到深黄色油状的胺109。收率(10.63g，75％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.11-7.15(m，1H)，7.06-7.09(m，2H)，6.84(ddd，J＝8.0，2.5，1.2Hz，1H)，3.96(t，J＝5.3Hz，2H)，3.07(t，J＝5.09Hz，2H)，1.43(br s，2H)。
[00969]步骤5：向无水THF(80ml)中的胺109(10.63g，49.2mmol)溶液中加入三氟乙酸乙酯(12ml，100.6mmol)并在室温下搅拌该反应混合物过夜。在减压下浓缩得到的溶液并将残留物溶于50％EtOAc-己烷中。通过一层硅胶经过滤提纯，用50％EtOAc-己烷洗脱得到淡黄色油状的溴化物110，其结晶后保持为淡黄色固体。收率(13.69g，89％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.16(t，J＝8.0Hz，1H)，7.12-7.14(m，1H)，7.05-7.07(m，1H)，6.83(ddd，J＝7.6，2.5，1.8Hz，1H)，6.75(br s，1H)，4.09(t，J＝4.9Hz，2H)，3.78(q，J＝5.5Hz，2H)。
[00970]步骤6：根据在实施例84中采用的方法将4-乙烯基-4-庚醇与芳基溴110偶联。通过快速层析(10～40％EtOAc-己烷梯度)提纯得到浅琥珀色油三氟乙酰胺111。收率(0.417g，77％)：1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.19(t，J＝8.0Hz，1H)，6.94-6.98(m，2H)，6.78(ddd，J＝8.4，2.8，0.8Hz，1H)，6.50(d，J＝16.4Hz，1H)，6.22(d，J＝16.0Hz，1H)，4.06-4.12(m，3H)，3.66(t，J＝5.6Hz，2H)，1.53-1.60(m，4H)，1.30-1.47(m，4H)，0.91(t，J＝7.2Hz，6H)。
[00971]步骤7：除了使用5当量的K2CO3外，根据在实施例79中采用的方法对三氟乙酰胺111脱保护。将该混合物在减压下浓缩并在EtOAc和水之间分离残留物。用盐水洗涤混合有机物，经Na2SO4干燥并在减压下浓缩得到单纯反式异构体实施例85。收率(0.1134g，36％)：1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.17-7.21(m，1H)，6.95-6.97(m，2H)，6.78-6.81(m，1H)，6.50(d，J＝16.4Hz，1H)，6.22(d，J＝16.0Hz，1H)，4.00(t，J＝5.2Hz，2H)，2.99(t，J＝5.2Hz，2H)，1.53-1.60(m，4H)，1.28-1.48(m，4H)，0.92(t，J＝7.2Hz，6H)。
实施例86
(R，E)-3-氨基-1-(3-(2，6-二氯苯乙烯基)苯基)-1-丙醇的制备
Figure A20088002104102211
[00972]如本文所述，根据方法A、K和U制备(R，E)-3-氨基-1-(3-(2，6-二氯苯乙烯基)苯基)-1-丙醇并手性还原。
实施例87
(S，E)-3-氨基-1-(3-(2，6-二氯苯乙烯基)苯基)-1-丙醇的制备
[00973]如本文所述，根据方法A、K和U制备(S，E)-3-氨基-1-(3-(2，6-二氯苯乙烯基)苯基)-1-丙醇并手性还原。
实施例88
(S，E)-3-(3-(2，6-二氯苯乙烯基)苯基)-2-氟-1-丙胺的制备
Figure A20088002104102213
[00974]如本文所述，根据方法A、R和X制备(S，E)-3-(3-(2，6-二氯苯乙烯基)苯基)-2-氟-1-丙胺。
实施例89
(E)-3-(3-(2，6-二氯苯乙烯基)苯基)-2，2-二氟-1-丙胺的制备
Figure A20088002104102214
[00975]根据反应式37制备(E)-3-(3-(2，6-二氯苯乙烯基)苯基)-2，2-二氟-1-丙胺。
Figure A20088002104102221
反应式37
[00976]步骤1：在室温下将双(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫(0.2mL，1.08mmol)与(E)-叔丁基3-(3-(2，6-二氯苯乙烯基)苯基)-2-氧丙基氨基甲酸酯(112)(0.1633g，0.39mmol)一起搅拌1小时20分钟。另外加入双(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫(0.2mL，1.08mmol)并在室温下搅拌该混合物过夜。通过快速层析(10～40％EtOAc-己烷梯度)提纯该混合物得到油状的二氟化物113。收率(0.0694g，41％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.49(d，J＝8.0Hz，1H)，7.43(brs，1H)，7.35(t，J＝7.6Hz，1H)，7.347(d，J＝8.0Hz，2H)，7.23(d，J＝7.2Hz，1H)，7.09-7.14(m，3H)，4.82(br s，1H)，3.54(ddd，J＝14.0，14.0，6.4Hz，2H)，3.21(t，J＝16.8Hz，2H)，1.46(s，9H)。
[00977]步骤2：将EtOAc(0.5mL)中的二氟化物113(0.0694g，0.16mmol)溶液加入到HCl溶液(3mL的4.6M EtOAc溶液，13.8mmol)中并搅拌该混合物3小时。通过过滤收集固体并在真空下干燥得到白色固体实施例89氢氯化物。收率(0.037g，62％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)
Figure A20088002104102222
8.39(br s，3H)，7.59(d，J＝7.6Hz，1H)，7.52-7.54(m，3H)，7.41(t，J＝7.6Hz，1H)，7.33(t，J＝8.0Hz，1H)，7.27(d，J＝7.6Hz，1H)，7.15(d，J＝16.4Hz，1H)，7.08(d，J＝16.4Hz，1H)，3.36-3.45(m，4H)。
实施例90
(Z)-3-(3-(2-(2-甲氧基乙氧基)苯乙烯基)苯基)-1-丙胺的制备
Figure A20088002104102223
[00978]根据实施例77中采用的方法制备(Z)-3-(3-(2-(2-甲氧基乙氧基)苯乙烯基)苯基)-1-丙胺。
[00979]步骤1：除了使用2当量的鏻盐外，根据实施例76中采用的方法将苯邻二甲酰亚胺29与2-(2-甲氧基乙氧基)苄基溴化鏻偶联，并将反应在室温下搅拌1小时。通过快速层析(15％EtOAc-己烷)提纯得到褐色油状的(E/Z)-2-(3-(3-(2-(2-甲氧基乙氧基)苯乙烯基)苯基)丙基)异吲哚啉-1，3-二酮。收率(0.700g，58％)。
[00980]步骤2：除了在室温下进行反应3小时外，根据在实施例76中采用的方法对(E/Z)-2-(3-(3-(2-(2-甲氧基乙氧基)苯乙烯基)苯基)丙基)异吲哚啉-1，3-二酮脱保护。将该混合物在减压下浓缩。用二乙醚洗涤白色固体并在减压下浓缩倒出的溶液。通过制备HPLC(方法2)提纯残留物得到实施例90三氟乙酸酯。收率(0.030g，9％)：1H NMR(DMSO-d6)δ7.66(brs，3H)，7.22(t，J＝8.0Hz，1H)，7.17(t，J＝8.0Hz，1H)，7.03-7.12(m，5H)，6.76(t，J＝7.2Hz，1H)，6.64(d，J＝12.4Hz，1H)，6.59(d，J＝12.0Hz，1H)，4.10(t，J＝4.4Hz，2H)，3.60(t，J＝4.8Hz，2H)，3.31(s，3H)，2.73(t，J＝7.2Hz，2H)，1.72-1.77(m，2H)，1.17-1.90(m，2H)。
实施例91
(E)-3-(3-(3-甲氧基苯乙烯基)苯基)-1-丙胺的制备
Figure A20088002104102231
[00981]根据实施例76中采用的方法制备(E)-3-(3-(3-甲氧基苯乙烯基)苯基)-1-丙胺。
[00982]步骤1：根据实施例76中采用的方法将苯邻二甲酰亚胺29与(2-甲氧基苄基)三苯基溴化鏻偶联。通过快速层析(8％EtOAc-己烷)提纯得到褐色半固体(E)-2-(3-(3-(3-甲氧基苯乙烯基)苯基)丙基)异吲哚啉-1，3-二酮。收率(0.090g，29％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)
Figure A20088002104102232
7.81-7.83(m，2H)，7.68-7.70(m，2H)，7.34(s，1H)，7.21-7.30(m，3H)，7.09-7.12(m，2H)，7.05(s，3H)，6.82(dd，J＝8.0，2.0Hz，1H)，3.86(s，3H)，3.78(t，J＝7.2Hz，2H)，2.72(t，J＝7.6Hz，2H)，2.05-2.12(m，2H)。
[00983]步骤2：除了将反应混合物在甲醇中搅拌过夜外，根据实施例90中采用的方法对(E)-2-(3-(3-(3-甲氧基苯乙烯基)苯基)丙基)异吲哚啉-1，3-二酮脱保护。通过在硅胶上的制备薄层层析来提纯得到实施例97。收率(0.010g，16％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)7.42(s，1H)，7.39(d，J＝7.6Hz，1H)，7.25-7.29(m，2H)，7.21(d，J＝4.0Hz，2H)，7.15-7.16(m，2H)，7.09(d，J＝7.2Hz，1H)，6.82-6.83(m，1H)，3.77(s，3H)，2.53-2.63(m，4H)，1.65-1.72(m，2H)。
实施例92
(E)-3-(3-(2-(1-甲氧基萘-2-基)乙烯基)苯基)-1-丙胺的制备
Figure A20088002104102234
[00984]根据实施例76中采用的方法制备(E)-3-(3-(2-(1-甲氧基萘-2-基)乙烯基)苯基)-1-丙胺。
[00985]步骤1：除了在反应中使用1.1当量的三苯基膦外，根据实施例76中采用的方法制备(1-甲氧基萘-2-基甲基)三苯基溴化鏻。收率(1.25g，70％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)
Figure A20088002104102235
7.84-7.88(m，5H)，7.67-7.70(m，12H)，7.53-7.55(m，2H)，7.49(d，J＝8.4Hz，1H)，6.89(d，J＝8.4Hz，1H)，5.15(dd，J＝15.6，2.8Hz，2H)，3.74(s，3H)。
[00986]步骤2：除了使用2当量的鏻盐外，根据实施例76中采用的方法将苯邻二甲酰亚胺29与(1-甲氧基萘-2-基甲基)三苯基溴化鏻偶联。通过快速层析(10％EtOAc-己烷)提纯得到黄色油状的(E/Z)-2-(3-(3-(2-(1-甲氧基萘-2-基)乙烯基)苯基)丙基)异吲哚啉-1，3-二酮。通过制备HPLC进一步提纯混合物得到无色油状的顺式-异构体(0.034g，4％收率)和白色固体状的反式-异构体(0.050g，7％收率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)
Figure A20088002104102241
8.15(d，J＝8.4Hz，1H)，7.81-7.83(m，3H)，7.77(d，J＝8.8Hz，1H)，7.68-7.71(m，2H)，7.63(d，J＝2.8Hz，1H)，7.59(d，J＝10.4Hz，1H)，7.44-7.54(m，2H)，7.42(s，1H)，7.37(d，J＝12.0Hz，1H)，7.26(t，J＝7.6Hz，1H)，7.17(d，J＝16.4Hz，1H)，7.12(d，J＝7.6Hz，1H)，3.99(s，3H)，3.79(t，J＝7.2Hz，2H)，2.74(t，J＝7.6Hz，2H)，2.06-2.14(m，2H)。
[00987]步骤3：除了在室温下在MeOH中进行反应2小时外，根据实施例76中采用的方法对(E)-2-(3-(3-(2-(1-甲氧基萘-2-基)乙烯基)苯基)丙基)异吲哚啉-1，3-二酮脱保护。在减压下浓缩反应。用二乙醚洗涤白色的固体并在减压下浓缩倒出的溶液。通过在硅胶上的制备薄层层析(1∶10∶89NH4OH∶MeOH∶CH2Cl2)来提纯残留物得到实施例92。收率(0.020g，57％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)
Figure A20088002104102242
8.07(d，J＝8.4Hz，1H)，7.91(d，J＝8.8Hz，2H)，7.71(d，J＝8.8Hz，1H)，7.46-7.57(m，5H)，7.38(d，J＝16.4Hz，1H)，7.31(t，J＝7.6Hz，1H)，7.13(d，J＝7.6Hz，1H)，3.91(s，3H)，2.62-2.66(m，2H)，2.57(t，J＝6.8Hz，2H)，1.64-1.72(m，2H)。
实施例93
(Z)-3-(3-(4-氯代苯乙烯基)苯基)-1-丙胺的制备
[00988]根据实施例76中采用的方法制备(Z)-3-(3-(4-氯代苯乙烯基)苯基)-1-丙胺。
[00989]步骤1：根据实施例76中采用的方法将苯邻二甲酰亚胺29与(4-氯代苄基)三苯基溴化鏻偶联。通过快速层析(7％EtOAc-己烷)提纯得到黄色固体(E)-2-(3-(3-(4-氯代苯乙烯基)苯基)丙基)异吲哚啉-1，3-二酮(0.120g，10％)和(Z)-2-(3-(3-(4-氯代苯乙烯基)苯基)丙基)异吲哚啉-1，3-二酮(0.150g，13％)。顺式-异构体：1H NMR(400MHz，CDCl3)
Figure A20088002104102244
7.79-7.86(m，2H)，7.68-7.73(m，3H)，7.12-7.17(m，5H)，7.00-7.05(m，3H)，6.58(d，J＝12.0Hz，1H)，6.50(d，J＝12.0Hz，1H)，3.68(t，J＝7.2Hz，2H)，2.60(t，J＝7.6Hz，2H)，1.90-1.97(m，2H)。
[00990]步骤2：从另一种制备方案，根据实施例76中采用的方法对(E/Z)-2-(3-(3-(4-氯代苯乙烯基)苯基)丙基)异吲哚啉-1，3-二酮的混合物脱保护。通过制备HPLC(方法2)来提纯粗制的产品得到实施例93三氟乙酸酯。收率(0.020g，16％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.72(br s，3H)，731-7.34(m，2H)，7.21-7.25(m，3H)，7.09-7.10(m，2H)，7.05(d，J＝7.6Hz，1H)，6.67(d，J＝12.4Hz，1H)，6.60(d，J＝12.0Hz，1H)，2.75(t，J＝7.2Hz，2H)，2.56(t，J＝7.6Hz，2H)，1.73-1.81(m，2H)。
实施例94
(E)-3-(3-(2-(联苯基-2-基)乙烯基)苯基)-1-丙胺的制备
[00991]根据实施例76中采用的方法制备(E)-3-(3-(2-(联苯基-2-基)乙烯基)苯基)-1-丙胺。
[00992]步骤1：将苯邻二甲酰亚胺29与联苯基-2-基甲基三苯基溴化鏻偶联。通过快速层析(5％EtOAc-己烷)提纯得到无色油状的(E)-2-(3-(3-(2-(联苯基-2-基)乙烯基)苯基)丙基)异吲哚啉-1，3-二酮(0.100g，13％)和(E/Z)-2-(3-(3-(2-(联苯基-2-基)乙烯基)苯基)丙基)异吲哚啉-1，3-二酮(0.230g，30％)。反式-异构体：1H NMR(400MHz，CDCl3)781-7.83(m，2H)，7.72-7.74(m，1H)，7.68-7.70(m，2H)，7.63-7.65(m，2H)，7.42-7.52(m，6H)，7.35-7.40(m，2H)，7.22-7.24(m，1H)，7.09-7.14(m，3H)，3.79(t，J＝7.2Hz，2H)，2.73(t，J＝7.6Hz，2H)，2.05-2.13(m，2H)。
[00993]步骤2：除了在室温下进行反应36小时外，根据实施例76中采用的方法对(E)-2-(3-(3-(2-(联苯基-2-基)乙烯基)苯基)丙基)异吲哚啉-1，3-二酮脱保护。通过硅胶上的制备薄层层析来提纯得到实施例94。收率(0.051g，71％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)
Figure A20088002104102253
7.84(d，J＝7.2Hz，1H)，7.71(br s，3H)，7.49(t，J＝7.2Hz，1H)，7.33-7.44(m，7H)，7.16-7.30(m，4H)，7.10(d，J＝7.2Hz，1H)，7.03(d，J＝16.4Hz，1H)，2.78(t，J＝7.6Hz，2H)，2.62(t，J＝7.6Hz，2H)，1.78-1.85(m，2H)。
实施例95
(Z)-3-(3-(2-(萘-1-基)乙烯基)苯基)-1-丙胺的制备
Figure A20088002104102254
[00994]根据实施例76中采用的方法制备(Z)-3-(3-(2-(萘-1-基)乙烯基)苯基)-1-丙胺。
[00995]步骤1：根据实施例76中采用的方法将苯邻二甲酰亚胺29与(萘-1-基甲基)三苯基溴化鏻偶联。通过快速层析(10％ EtOAc-己烷)提纯得到褐色油状的(E/Z)-2-(3-(3-(2-(萘-1-基)乙烯基)苯基)丙基)异吲哚啉-1，3-二酮。收率(0.090g，46％)。
[00996]步骤2：根据实施例76中采用的方法对(E/Z)-2-(3-(3-(2-(萘-1-基)乙烯基)苯基)丙基)异吲哚啉-1，3-二酮脱保护。在减压下浓缩反应。用二乙醚洗涤白色固体并在减压下浓缩倒出的溶液。通过制备HPLC(方法2)提纯残留物得到实施例92三氟乙酸酯。收率(0.020g，14％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.96-8.02(m，2H)，7.88(d，J＝8.0Hz，1H)，7.51-7.57(m，5H)，7.42(t，J＝7.6Hz，1H)，7.32(d，J＝6.8Hz，1H)，7.12(d，J＝12.4Hz，1H)，7.03(t，J＝7.2Hz，1H)，6.94-6.97(m，2H)，6.87(d，J＝12.4Hz，1H)，6.83(d，J＝7.6Hz，1H)，2.64(t，J＝7.6Hz，2H)，2.43(t，J＝7.6Hz，2H)，1.60-1.68(m，2H)。
实施例96
(Z)-3-(3-(2-(3-甲氧基萘-2-基)乙烯基)苯基)-1-丙胺的制备
Figure A20088002104102261
[00997]根据实施例77中采用的方法制备(Z)-3-(3-(2-(3-甲氧基萘-2-基)乙烯基)苯基)-1-丙胺。
[00998]步骤1：根据实施例76中采用的方法将苯邻二甲酰亚胺29与(3-甲氧基萘-2-基甲基)三苯基溴化鏻偶联。通过快速层析(17％EtOAc-己烷)提纯得到黄色油状的(E/Z)-2-(3-(3-(2-(3-甲氧基萘-2-基)乙烯基)苯基)丙基)异吲哚啉-1，3-二酮。收率(0.500g，40％)。
[00999]步骤2：根据实施例76中采用的方法对(E/Z)-2-(3-(3-(2-(3-甲氧基萘-2-基)乙烯基)苯基)丙基)异吲哚啉-1，3-二酮脱保护。通过制备HPLC(方法2)提纯粗制的产品得到实施例96三氟乙酸酯。收率(0.030g，10％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)
Figure A20088002104102262
7.81(d，J＝8.0Hz，1H)，7.69(br s，3H)，7.60(s，1H)，7.55(d，J＝8.0Hz，1H)，7.42(ddd，J＝9.2，6.8，1.2Hz，1H)，7.38(s，1H)，7.27(ddd，J＝8.4，7.2，1.2Hz，1H)，7.08-7.12(m，2H)，7.00-7.03(m，2H)，6.74(d，J＝12.4Hz，1H)，6.70(d，J＝12.4Hz，1H)，3.88(s，3H)，2.65-2.73(m，2H)，2.48-2.50(m，2H)，1.67-1.75(m，2H)。
实施例97
(E)-3-(3-(3-氯代苯乙烯基)苯基)-1-丙胺的制备
Figure A20088002104102263
[001000]根据实施例76中采用的方法制备(E)-3-(3-(3-氯代苯乙烯基)苯基)-1-丙胺。
[001001]步骤1：将苯邻二甲酰亚胺29与3-氯代苄基三苯基溴化鏻偶联。通过快速层析(5％EtOAc-己烷)提纯得到无色油状的(E)-2-(3-(3-(3-氯代苯乙烯基)苯基)丙基)异吲哚啉-1，3-二酮(0.100g，30％)和(Z)-2-(3-(3-(3-氯代苯乙烯基)苯基)丙基)异吲哚啉-1，3-二酮(0.180g，30％)。反式-异构体：1H NMR(400MHz，CDCl3)
Figure A20088002104102264
7.80-7.84(m，2H)，7.68-7.72(m，2H)，7.50(t，J＝1.6Hz，1H)，7.37(dt，J＝7.6，1.2Hz，1H)，7.35(s，1H)，7.29(d，J＝7.6Hz，1H)，7.21-7.26(m，3H)，7.12(dt，J＝6.4，2.0Hz，1H)，7.03(d，J＝4.4Hz，2H)，3.78(t，J＝7.2Hz，2H)，2.72(t，J＝7.6Hz，2H)，2.05-2.12(m，2H)。
[001002]步骤2：从另一种制备方案，对(E/Z)-2-(3-(3-(3-氯代苯乙烯基)苯基)丙基)异吲哚啉-1，3-二酮的混合物进行脱保护。通过制备HPLC(方法2)提纯粗制的产品得到白色固体实施例97三氟乙酸酯。收率(0.040g，67％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)7.73(br s，3H)，7.70(s，1H)，7.55(d，J＝7.6Hz，1H)，7.44-7.48(m，2H)，7.41(t，J＝8.0Hz，1H)，7.36(d，J＝4.0Hz，1H)，7.32-7.35(m，2H)，7.24(t，J＝16.4Hz，1H)，7.15(d，J＝7.6Hz，1H)，2.81(t，J＝7.2Hz，2H)，2.67(t，J＝7.6Hz，2H)，1.83-1.91(m，2H)。
实施例98
(E)-3-(3-(2-丁氧基苯乙烯基)苯基)-1-丙胺的制备
Figure A20088002104102272
[001003]根据实施例32中采用的方法制备(E)-3-(3-(2-丁氧基苯乙烯基)苯基)-1-丙胺。
实施例99
(E)-3-(3-(4-甲氧基苯乙烯基)苯基)-1-丙胺的制备
Figure A20088002104102273
根据实施例32中采用的方法制备(E)-3-(3-(4-甲氧基苯乙烯基)苯基)-1-丙胺。
实施例100
(E)-1-(3-(3-氨丙基)苯基)-3-乙基-1-戊烯-3-醇的制备
Figure A20088002104102274
[001004]根据实施例79中采用的方法制备(E)-1-(3-(3-氨丙基)苯基)-3-乙基-1-戊烯-3-醇。
[001005]步骤1：将3-乙基-1-戊烯-3-醇与芳基溴104偶联。通过快速层析(20～65％EtOAc-己烷梯度)提纯得到浅黄色淤浆(E)-N-(3-(3-(3-乙基-3-羟基-1-戊烯基)苯基)丙基)-2，2，2-三氟乙酰胺。收率(0.401g，90％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d3)
Figure A20088002104102275
9.41(br s，1H)，7.19-7.22(m，3H)，7.01-7.04(m，1H)，6.46(d，J＝16.4Hz，1H)，6.18(d，J＝16.4Hz，1H)，4.27(s，1H)，3.18(q，J＝6.8Hz，2H)，2.55(t，J＝7.6Hz，2H)，1.76-1.79(m，2H)，1.49(q，J＝7.6Hz，4H)，0.79(t，J＝7.6Hz，6H)。
[001006]步骤2：对(E)-N-(3-(3-(3-乙基-3-羟基-1-戊烯基)苯基)丙基)-2，2，2-三氟乙酰胺脱保护，然后通过快速层析(80～100％EtOAc-己烷，然后8～10％7M NH3的MeOH-EtOAc溶液梯度)提纯得到无色油状的实施例100。收率(0.2374g，85％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)7.17-7.20(m，3H)，7.00-7.02(m，1H)，6.45(d，J＝16.0Hz，1H)，6.17(d，J＝16.0Hz，1H)，4.27(s，1H)，2.50-2.57(m，4H)，1.57-1.64(m，2H)，1.49(q，J＝7.6Hz，4H)，1.36(br s，2H)，0.79(t，J＝7.6Hz，6H)。
实施例101
(E)-3-(3-(3-氨丙基)苯基)-2-丙烯-1-醇的制备
Figure A20088002104102281
[001007]根据实施例79中采用的方法制备(E)-3-(3-(3-氨丙基)苯基)-2-丙烯-1-醇。
实施例102
(E)-3-(3-(3-甲氧基-1-丙烯基)苯基)-1-丙胺-醇的制备
Figure A20088002104102282
[001008]根据实施例79中采用的方法制备(E)-3-(3-(3-甲氧基-1-丙烯基)苯基)丙-1-胺-醇。
[001009]步骤1：根据实施例84中采用的方法将烯丙基甲醚与芳基溴104偶联。通过两次快速层析(20～40％EtOAc-己烷梯度)提纯得到黄色油状的(E)-2，2，2-三氟-N-(3-(3-(3-甲氧基-1-丙烯基)苯基)丙基)乙酰胺。收率(0.060g，6％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.20-7.30(m，3H)，7.05-7.12(m，1H)，6.59(d，J＝16.0Hz，1H)，6.22-6.32(m，2H)，3.36-3.40(m，5H)，2.64-2.72(m，2H)，1.88-2.0(m，4H)。
[001010]步骤2：根据实施例84中采用的方法对(E)-2，2，2-三氟-N-(3-(3-(3-甲氧基-1-丙烯基)苯基)丙基)乙酰胺脱保护。通过快速层析(0～10％7M NH3的MeOH-EtOAc溶液)提纯得到无色油状的实施例102。收率(0.023g，56％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.21-7.22(m，3H)，7.05-7.10(m，1H)，6.58(dt，J＝16.0，1.2Hz，1H)，6.26(dt，J＝16.0，6.0Hz，1H)，4.08(dd，J＝6.0，1.6Hz，2H)，3.36(s，3H)，2.72(t，J＝6.8Hz，2H)，2.61(t，J＝8.0Hz，2H)，1.71-1.80(m，2H)，1.18-1.28(m，2H)。
实施例103
(E)-1-(3-(3-氨丙基)苯基)-3-甲基-1-己烯-3-醇的制备
Figure A20088002104102283
[001011]根据实施例79中采用的方法制备(E)-1-(3-(3-氨丙基)苯基)-3-甲基-1-己烯-3-醇。
实施例104
(E)-1-(3-(3-氨丙基)苯基)-3-乙基己-1-烯-3-醇的制备
Figure A20088002104102284
[001012]根据实施例79中采用的方法制备(E)-1-(3-(3-氨丙基)苯基)-3-乙基-1-己烯-3-醇。
实施例105
(R，E)-3-氨基-1-(3-(2-(2，6，6-三甲基-1-环己烯基)乙烯基)苯基)-1-丙醇的制备
Figure A20088002104102291
[001013]根据反应式38制备(R，E)-3-氨基-1-(3-(2-(2，6，6-三甲基-1-环己烯基)乙烯基)苯基)-1-丙醇(R/S立体化学，不指定)。
反应式38
[001014]步骤1：向CH2Cl2(8mL)中的(E)-3-氨基-1-(3-(2-(2，6，6-三甲基-1-环己烯基)乙烯基)苯基)-1-丙醇(实施例25)(0.5137g，1.57mmol)溶液中加入二异丙基乙胺(0.33mL，1.90mmol)和CH2Cl2(2mL)中的9-芴基甲氧基碳酰氯(0.4875g，1.88mmol)溶液。将该反应混合物搅拌35分钟然后在减压下浓缩。通过快速层析(10～70％EtOAc-己烷梯度)提纯得到油状的醇114。收率(0.5564g，68％)。
[001015]步骤2：向CH2Cl2(20mL)中的醇114(0.5564，1.07mmol)溶液中加入MnO2(3.10g，35.7mmol)并在室温下搅拌该混合物过夜。通过过滤经硅胶垫从混合物中除去固体并在减压下浓缩滤液。通过快速层析(10～70％EtOAc-己烷梯度)提纯得到油状的酮115。收率(0.4391g，79％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.98(br s，1H)，7.79(d，J＝8.0Hz，1H)，7.73(d，J＝7.6Hz，2H)，7.62(d，J＝7.6Hz，1H)，7.57(d，J＝7.6Hz，2H)，7.42(t，J＝7.6Hz，1H)，7.39(t，J＝7.6Hz，2H)，7.28(t，J＝7.6Hz，1H)，6.77(dd，J＝16.0，0.8Hz，1H)，6.39(dd，J＝16.0，0.8Hz，1H)，5.43(t，J＝6.0Hz，1H)，4.38(d，J＝6.8Hz，2H)，4.19(t，J＝6.8Hz，1H)，3.65(q，J＝5.6Hz，2H)，3.25(t，J＝5.2Hz，2H)，2.06(t，J＝6.0Hz，2H)，1.77(s，3H)，1.63-1.69(m，2H)，1.49-1.52(m，2H)，1.08(s，6H)。
[001016]步骤3：(-)-B-二异松蒎基氯硼烷溶液((-)-DIP-Cl)的制备：在氩气下向己烷(6mL)中的(-)-α-蒎烯(1.0042g，7.4mmol)的冰冷溶液中缓慢加入氯硼烷二甲硫配合物(0.4mL，3.84mmol)。另外加入(-)-α-蒎烯(0.17mL，1.09mmol)并搅拌该混合物5分钟然后用超过3分钟使其加温至室温。得到的溶液约为0.5M。
[001017]用超过5分钟向THF(2.5mL)中的酮115(0.2117g，0.41mmol)和异丙基乙胺(0.020mL，0.115mmol)的-25℃溶液中加入(-)-DIP-Cl溶液(1.6mL的0.5M溶液，0.80mmol)。将反应混合物冷却至-78℃5分钟然后使其加温至室温。搅拌30分钟后，另外加入(-)-DIP-Cl(1.6mL的0.5M溶液，0.80mmol)并搅拌该混合物2小时。加入丙酮(5mL)然后将该混合物在减压下浓缩。在EtOAc和盐水之间分离残留物，并混合有机物经MgSO4干燥并在减压下浓缩。通过快速层析(10～50％EtOAc-己烷梯度)提纯得到油状的醇116。收率(0.1155g，54％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.76(d，J＝7.6Hz，2H)，7.60(d，J＝7.2Hz，2H)，7.27-7.42(m，7H)，7.19(d，J＝6.4Hz，1H)，6.70(dd，J＝16.0，0.8Hz，1H)，6.34(d，J＝16.4Hz，1H)，5.14(brs，1H)，4.72(t，J＝7.2Hz，1H)，4.40-4.50(m，2H)，4.22(t，J＝6.8Hz，1H)，3.70(t，J＝6.4Hz，0.5H)，3.59(t，J＝6.8Hz，0.5H)，3.53-3.59(m，1H)，3.26-3.31(m，1H)，2.02-2.05(m，2H)，1.85-1.93(m，2H)，1.75(s，3H)，1.61-1.67(m，2H)，1.48-1.51(m，1H)，1.06(s，6H)。
[001018]步骤4：向THF(2mL)中的醇116(0.0.0608g，0.117mmol)溶液中加入1，8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯(0.034g，0.22mmol)。在室温下搅拌该混合物20分钟然后在减压下浓缩。在EtOAc和盐水之间分离残留物，混合有机物经Na2SO4干燥并在减压下浓缩。通过快速层析(5∶9∶1～5∶5∶1EtOAc/己烷/7M NH3的MeOH溶液梯度)提纯得到油状的实施例105。收率(0.011g，32％)：1H NMR数据与实施例25的一致。手性HPLC：92.9％主要的对映异构体(AUC)，tR＝18.042分钟(次要的对映异构体：7.1％，tR＝20.413分钟)。
实施例106
(S，E)-3-氨基-1-(3-(2-(2，6，6-三甲基-1-环己烯基)乙烯基)苯基)-1-丙醇的制备
Figure A20088002104102301
[001019]根据实施例105中采用的方法经改进制备(S，E)-3-氨基-1-(3-(2-(2，6，6-三甲基-1-环己烯基)乙烯基)苯基)-1-丙醇(R/S立体化学，不指定)。
[001020]步骤1：根据实施例105中采用的方法用新鲜制备的(+)-B-二异松蒎基氯硼烷溶液((+)-DIP-Cl)还原酮115得到油状的(S，E)-(9H-芴-9-基)甲基3-羟基-3-(3-(2-(2，6，6-三甲基-1-环己烯基)乙烯基)苯基)丙基氨基甲酸酯。收率(0.1096g，51％)。
[001021]步骤2：如实施例105所述，对(S，E)-(9H-芴-9-基)甲基3-羟基-3-(3-(2-(2，6，6-三甲基-1-环己烯基)乙烯基)苯基)丙基氨基甲酸酯脱保护并提纯得到油状的实施例106。收率(0.0140g，39％)。1H NMR数据与实施例25的一致。手性HPLC；96.0％主要的对映异构体(AUC)，tR＝20.282分钟(次要的对映异构体：3.9％，tR＝20.282分钟)。
实施例107
(E)-3-(5-(2-氯代-6-(甲基硫代)苯乙烯基)-2-甲氧基苯基)-1-丙胺的制备
Figure A20088002104102311
[001022]根据反应式39制备(E)-3-(5-(2-氯代-6-(甲基硫代)苯乙烯基)-2-甲氧基苯基)-1-丙胺。
Figure A20088002104102312
反应式39
[001023]步骤1：向DMF(9mL)中的二氯芳烃102(0.3772g，0.87mmol)溶液中加入甲硫醇钠(0.1176，1.68mmol)。在100℃下加热该混合物2小时然后冷却至室温并在减压下浓缩。在EtOAc和水之间分离残留物并用盐水洗涤混合有机物，经MgSO4干燥并在减压下浓缩。重复反应和萃取并通过快速层析(10～100％EtOAc-己烷梯度)提纯混合产物得到白色固体硫化物126。收率(0.3005g，82％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.39(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H)，7.33(d，J＝2.4Hz，1H)，7.21(dd，J＝8.己烷2.4Hz，1H)，7.15(t，J＝8.0Hz，1H)，7.11(dd，J＝7.6，1.6Hz，1H)，6.94(d，J＝8.4Hz，2H)，6.89(d，J＝8.4Hz，1H)，6.77(br s，1H)，3.87(s，3H)，3.23(q，J＝6.4Hz，2H)，2.73(t，J＝7.6Hz，2H)，2.45(s，3H)，1.87-1.94(m，2H)。
[001024]步骤2：向含有7M NH3的MeOH(8mL)中的硫化物126(0.1127g，0.25mmol)溶液中加入25％的NH4OH(2mL)水溶液。在室温下搅拌该混合物过夜，然后在减压下浓缩。通过快速层析(5∶5∶1EtOAc∶己烷∶含有7M NH3的MeOH)提纯得到油状的实施例107。收率(0.0680g，77％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.34-7.36(m，2H)，7.20(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H)，7.13(t，J＝7.6Hz，1H)，7.10(dd，J＝8.0，1.6Hz，1H)，6.97(d，J＝16.4Hz，1H)，6.92(d，J＝16.8Hz，1H)，6.83(dd，J＝7.2，0.8Hz，1H)，3.84(s，3H)，2.73(t，J＝6.8Hz，2H)，2.68(t，J＝8.0Hz，2H)，2.41(s，3H)，1.74-1.78(m，2H)，1.18(br s，2H)。
实施例108
(E/Z)-3-(3-(2-(2-甲氧基萘-1-基)乙烯基)苯基)-1-丙胺的制备
Figure A20088002104102321
[001025]根据实施例76中采用的方法制备(E/Z)-3-(3-(2-(2-甲氧基萘-1-基)乙烯基)苯基)-1-丙胺。
[001026]步骤1：除了使用2当量的溴化鏻外，根据实施例76中采用的方法将苯邻二甲酰亚胺29与(2-甲氧基萘-1-基甲基)三苯基溴化鏻偶联。通过快速层析(10％EtOAc-己烷)提纯得到油状的(E/Z)-2-(3-(3-(2-(2-甲氧基萘-1-基)乙烯基)苯基)丙基)异吲哚啉-1，3-二酮。收率(0.160g，35％)。反式-异构体：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)
Figure A20088002104102322
8.24(d，J＝8.8Hz，1H)，7.88-7.92(m，2H)，7.81-7.86(m，4H)，7.58(d，J＝16.4Hz，1H)，7.49-7.53(m，3H)，7.37-7.43(m，2H)，7.28(t，J＝7.6Hz，1H)，7.14-7.16(m，1H)，7.13(d，J＝16.8Hz 1H)，3.97(s，3H)，3.65(t，J＝7.2Hz，2H)，2.69(t，J＝6.8Hz，2H)，1.94-2.00(m，2H)。
[001027]步骤2：根据实施例92中采用的方法对(E/Z)-2-(3-(3-(2-(2-甲氧基萘-1-基)乙烯基)苯基)丙基)异吲哚啉-1，3-二酮脱保护。通过制备HPLC(方法2)提纯残留物得到实施例108三氟乙酸酯。收率(0.080g，51％)：反式-/顺式-异构体比例2∶1。反式-异构体：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)
Figure A20088002104102323
8.21(d，J＝8.4Hz，1H)，7.91(t，J＝8.8Hz，2H)，7.73(br s，3H)，7.59(d，J＝16.4Hz，1H)，7.50-7.52(m，4H)，7.33-7.45(m，2H)，7.12-7.45(m，2H)，3.98(s，3H)，2.75-2.86(m，2H)，2.70(t，J＝7.6Hz，2H)，1.86-1.94(m，2H)。
实施例109
(Z)-3-(3-(2-丙氧基苯乙烯基)苯基)-1-丙胺的制备
Figure A20088002104102324
[001028]根据实施例76中采用的方法制备(Z)-3-(3-(2-丙氧基苯乙烯基)苯基)-1-丙胺。
[001029]步骤1：由2-丙氧基苄基溴制备2-丙氧基苄基三苯基溴化鏻得到白色固体。收率(2.4g，37％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.87-7.92(m，3H)，7.72(dt，J＝8.0，3.2Hz，6H)，7.57-7.63(m，6H)，7.22-7.32(m，1H)，7.00-7.03(m，1H)，6.85(d，J＝8.4Hz，1H)，6.81(t，J＝7.2Hz，1H)，4.93(d，J＝14.4Hz，2H)，3.39(t，J＝6.8Hz，2H)，1.26-1.35(m，2H)，0.77(t，J＝7.2Hz，3H)。
[001030]步骤2：除了将反应在室温下搅拌1小时然后加入叔丁醇钾外，根据实施例76中采用的方法将苯邻二甲酰亚胺29与2-丙氧基苄基三苯基溴化鏻偶联。通过快速层析(15％EtOAc-己烷)提纯得到黄色油状的(E/Z)-2-(3-(3-(2-丙氧基苯乙烯基)苯基)丙基)异吲哚啉-1，3-二酮。收率(0.080g，31％)；反式-/顺式-异构体比例1.3∶1。反式-异构体：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.80-7.85(m，2H)，7.67-7.72(m，2H)，7.56-7.58(m，1H)，7.44(d，J＝16.4Hz，1H)，7.31(s，1H)，6.93-7.24(m，6H)，6.89(d，J＝8.4Hz，1H)，4.00(t，J＝6.4Hz，2H)，3.78(t，J＝7.2Hz，2H)，2.71(t，J＝7.6Hz，2H)，1.93-2.11(m，2H)，1.86-1.94(m，2H)，1.10(t，J＝7.2Hz，3H)。
[001031]步骤3：除了在70℃下加热反应1.5小时外，根据实施例76中采用的方法对(E/Z)-2-(3-(3-(2-丙氧基苯乙烯基)苯基)丙基)异吲哚啉-1，3-二酮脱保护。冷却至室温后，在减压下浓缩该混合物。用二乙醚洗涤白色固体并在减压下浓缩倒出的溶液。通过制备HPLC(方法2)提纯残留物得到实施例109三氟乙酸酯。收率(0.120g，38％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.84(br s，3H)，7.09-7.18(m，4H)，6.99(s，1H)，6.92-6.94(m，1H)，6.86(d，J＝8.4Hz，1H)，6.68-6.72(m，2H)，6.55(d，J＝12.4Hz，1H)，3.92(t，J＝6.4Hz，2H)，2.80(t，J＝7.6Hz，2H)，2.53(t，J＝7.2hz，2H)，1.60-1.89(m，7H)，1.01(t，J＝7.2Hz，3H)。
实施例110
(E)-3-(3-(2-苯基-1-丙烯基)苯基)-1-丙胺的制备
Figure A20088002104102331
[001032]根据反应式40中显示的方法制备(E)-3-(3-(2-苯基-1-丙烯基)苯基)-1-丙胺。
反应式40
Figure A20088002104102332
[001033]步骤1：向无水THF(10mL)中的1-苯基乙基膦酸二乙酯(1.016g，4.20mmol)的冷却(-78℃)溶液中加入n-BuLi(在己烷中2.5M，1.5mL，3.75mmol)并在氩气下-78℃下搅拌该混合物10分钟。向反应混合物中加入无水THF(10mL)中的醛29(0.485g，1.65mmol)溶液并在-78℃下搅拌该混合物10分钟，然后用超过1小时使其加温至室温。向该混合物中加入饱和的NH4Cl水溶液接着加入EtOAc。分层并用EtOAc萃取水层。用盐水洗涤混合有机层，经无水MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过快速层析(10～30％EtOAc/己烷梯度)提纯得到无色油状的118。收率(0.092g，15％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.78-7.84(m，4H)，7.51-7.55(m，2H)，7.33-7.38(m，2H)，7.20-7.29(m，3H)，7.06-7.16(m，2H)，6.80(s，1H)，3.60(t，J＝7.0Hz，2H)，2.63(t，J＝7.2Hz，2H)，2.19(d，J＝1.4Hz，3H)，1.88-1.96(m，2H)。
[001034]步骤2：除了将EtOH用作溶剂并在室温下搅拌反应混合物16小时外，根据实施例18中描述的方法用肼对(E)-2-(3-(3-(2-苯基-1-丙烯基)苯基)丙基)异吲哚啉-1，3-二酮(118)脱保护。通过快速层析(20～100％20％7N NH3/MeOH的EtOAc/己烷)提纯得到无色油状的实施例110。收率(0.018g，30％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.48-7.52(m，2H)，7.30-7.35(m，2H)，7.20-7.28(m，2H)，7.14-7.19(m，2H)，7.05-7.09(m，1H)，6.80(s，1H)，2.62-2.68(m，4H)，2.23(d，J＝1.4Hz，3H)，1.74-1.82(m，2H)。13C NMR(100MHz，CD3OD)δ144.1，142.1，138.6，137.3，129.1，128.2，128.0，127.6，127.0，126.52，126.49，125.8，40.9，33.1，16.6。ESI MS m/z252.3[M+H]+；HPLC(方法8)＞95％(AUC)，tR＝6.06分钟。
实施例111
(E)-1-(3-(3-氨基-1-羟基丙基)苯乙烯基)环己醇的制备
Figure A20088002104102341
[001035]根据反应式41制备(E)-1-(3-(3-氨基-1-羟基丙基)苯乙烯基)环己醇。
反应式41
Figure A20088002104102342
[001036]步骤1：在氩气下向无水THF(25mL)中的乙腈(1.05mL，20mmol)-78℃的溶液中逐滴加入二异丙基氨基化锂(11mL的在THF中的2M溶液，22mmol)。在-78℃下搅拌得到的混合物15分钟。逐滴加入无水THF(10mL)中的3-溴苯甲醛(7)(2.78g，15mmol)溶液。使反应混合物加温至室温，然后在减压下浓缩并用EtOAc(75mL)稀释。用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤溶液，经Na2SO4干燥并在减压下浓缩。通过快速层析(20～100％EtOAc-己烷梯度)提纯得到浅黄色油状的3-(3-溴苯基)-3-羟基丙腈(120)。收率(2.75g，81％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.60(t，J＝1.6Hz，1H)，7.46(ddd，J＝7.6，2.0，1.2Hz，1H)，7.40(dd，J＝7.6，2.0Hz，1H)，7.31(t，J＝7.6Hz，1H)，6.05(d，J＝4.8Hz，1H)，2.94-2.80(m，2H)。
[001037]步骤2：在氩气下于90℃下将1-乙烯基环己醇(120)(0.25g，2mmol)、乙酸钯(30mg)、3-(3-溴苯基)-3-羟基丙腈(119)(0.45g，2mmol)和四丁基乙酸铵(1.0g)的混合物搅拌18小时。将反应混合物冷却至室温并在水和乙酸乙酯之间分离。有机层经Na2SO4干燥并在减压下浓缩。通过快速层析(10～50％EtOAc-己烷梯度)提纯得到白色固体烯121。收率(0.50g，95％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.41(s，1H)，7.21-7.30(m，3H)，6.20(d，J＝16Hz，1H)，6.38(d，J＝16Hz，1H)，5.90(d，J＝1.6Hz，1H)，己烷85(q，J＝4.8Hz，1H)，4.42(s，1H)，2.77-2.91(m，2H)，1.54-1.68(m，2H)，1.38-1.54(m，7H)，1.19-1.28(m，1H)。
[001038]步骤3：向乙醚(15ml)中的烯121(0.35g，1.3mmol)-10℃溶液中加入LiAlH4(X mL的THF中2M，4.2mmol)。在室温下搅拌反应混合物1.5小时并加入冰淬灭反应，接着加入溴盐Na2SO4水溶液。加入氨水(MeOH中的7N溶液3ml)。接着用DCM(30ml)稀释混合物。有机层经Na2SO4干燥并在减压下浓缩。通过快速层析(10～15～25％MeOH-DCM中的7N NH3梯度)提纯得到无色油状的实施例111，收率(0.20g，56％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.33(s，1H)，7.20-7.22(m，2H)，7.11-7.14(m，1H)，6.50(d，J＝16Hz，1H)，6.36(d，J＝16Hz，1H)，4.63(t，J＝5.4Hz，1H)，4.39(s，1H)，2.54-2.64(m，2H)，1.56-1.78(m，4H)，1.38-1.56(m，7H)，1.19-1.28(m，1H)。
实施例112
((E)-1-(3-(2-氨基乙氧基)苯乙烯基)环己醇
Figure A20088002104102351
[001039]根据实施例31、11和18中采用的方法制备(E)-1-(3-(2-氨基乙氧基)苯乙烯基)环己醇。
[001040]步骤1：根据实施例31中采用的方法用2-(2-羟基乙基)异吲哚啉-1，3-二酮二酮对3-碘酚进行烷基化得到2-(2-(3-碘苯氧基)乙基)异吲哚啉-1，3-二酮。收率(2.8g，71％)：1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.85-7.87(m，2H)，7.71-7.73(m，2H)，7.22-7.26(m，3H)，6.94(t，J＝8.4Hz，1H)，6.81-6.84(m，1H)，4.19(t，J＝5.6Hz，2H)，4.09(t，J＝5.2Hz，2H)。
[001041]步骤2：根据实施例111中采用的方法将2-(2-(3-碘苯氧基)乙基)异吲哚啉-1，3-二酮与烯120偶联得到(E)-2-(2-(3-(2-(1-羟基环己基)乙烯基)苯氧基)乙基)异吲哚啉-1，3-二酮。收率(0.50g，95％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.81-7.88(m，4H)，7.15(t，J＝8.0Hz，1H)，6.90-6.92(m，2H)，6.69-6.71(m，1H)，6.64(d，J＝16Hz，1H)，6.34(d，J＝16Hz，1H)，4.38(s，1H)，4.19(t，J＝6.0Hz，2H)，2.93(t，J＝6.0Hz，2H)，1.38-1.66(m，9H)，1.19-1.26(m，1H)。
[001042]步骤3：根据实施例18中采用的方法对(E)-2-(2-(3-(2-(1-羟基环己基)乙烯基)苯氧基)乙基)异吲哚啉-1，3-二酮脱保护得到无色油状的实施例112。收率(0.20g，56％)：1HNMR(400MHz，MeOD)δ7.19(t，J＝8.0Hz，1H)，6.96-6.98(m，2H)，6.78-6.80(m，1H)，6.55(d，J＝16.4Hz，1H)，6.33(d，J＝16Hz，1H)，4.10(t，J＝5.2Hz，2H)，2.99(t，J＝5.2Hz，2H)，1.20-1.78(m，12H)。
实施例113
(E)-1-(3-((1R，2R)-3-氨基-1-羟基-2-甲基丙基)苯乙烯基)环己醇
Figure A20088002104102361
[001043]根据反应式42制备(E)-1-(3-((1R，2R)-3-氨基-1-羟基-2-甲基丙基)苯乙烯基)环己醇。
反应式42
步骤1.在氩气下向3-溴苯甲醛(7)(4.16g，22.5mmol)、(R)-4-苄基-3-丙酰噁唑烷-2-酮(122)(5.111g，21.9mmol)和乙酸乙酯(40mL)中的无水MgCl2(0.21g，2.23mmol)混合物中加入Et3N(6.3mL，45.2mmol)和氯代三甲基硅烷(4.3mL，34.0mmol)。在室温下搅拌反应混合物22小时，然后通过一层硅胶过滤，用EtOAc洗涤。在减压下浓缩滤液并通过快速层析(2～25％EtOAc/己烷梯度)提纯残留物得到无色油状的噁唑烷酮123。收率(9.79g，91％)；1HNMR(400Hz，DMSO-d6)δ7.56(t，J＝1.8Hz，1H)，7.49(ddd，J＝1.2，2.0，7.8Hz，1H)，7.40(dt，J＝1.2，7.6Hz，1H)，7.23-7.35(m，5H)，4.94(d，J＝9.4Hz，1H)，4.67-4.75(m，1H)，4.30(t，J＝8.6Hz，1H)，4.12(dd，J＝2.9，8.8Hz，1H)，4.00-4.08(m，1H)，3.02(dd，J＝3.1，13.5Hz，1H)，2.91(dd，J＝7.4，13.5Hz，1H)，0.78(d，J＝7.0Hz，3H)，-0.09(s，9H)。
步骤2.向冰冷的LiBH4(THF中2M，65mL，130mmol)溶液中加入MeOH(2.6mL，64.2mmol)并在0℃下搅拌该混合物5分钟。加入无水THF(170mL)中的噁唑烷酮123(9.59g，19.6mmol)溶液并在0℃下搅拌反应混合物1.5小时，然后在室温下搅拌1.5小时。用超过1小时向反应混合物中缓慢加入NH4Cl水溶液(25％，75mL)，接着加入EtOAc并在室温下连续搅拌直到混合物变清。分层并用EtOAc萃取水层。用饱和盐水洗涤混合有机层，经无水MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过快速层析(5～30％EtOAc/己烷梯度)提纯残留物得到无色油状的醇124。收率(2.97g，48％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.38-7.43(m，2H)，7.24-7.27(m.2H)，4.58(d，J＝6.85Hz，1H)，4.38(t，J＝5.3Hz，1H)，3.32-3.38(m，1H)，3.22-3.29(m，1H)，1.73-1.80(m，1H)，0.61(d，J＝6.85Hz，3H)，-0.05(s，9H)。
[001044]步骤3.将DEAD(1.9mL，11.4mmol)加入到醇124(2.97g，9.36mmol)、苯邻二甲酰亚胺(1.52g，10.3mmol)和无水THF(40mL)中的Ph3P(3.02g，11.5mmol)溶液中，并在室温下搅拌该混合物1小时。在减压下浓缩溶剂得到橙色的残留物，该残留物用己烷中的10％EtOAc用力搅拌。沉淀出三苯基膦氧化物并通过过滤去除，用己烷中的5％EtOAc洗涤。在减压下浓缩滤液并通过快速层析(5～30％EtOAc/己烷梯度)提纯残留物得到无色油状的溴化物125。收率(3.97g，95％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.76-7.80(m，4H)，7.47(t，J＝1.8Hz，1H)，7.27-7.35(m，2H)，7.22(t，J＝7.8Hz，1H)，4.66(d，J＝5.7Hz，1H)，3.63(dd，J＝5.7，13.7Hz，1H)，3.38(dd，J＝8.8，13.5Hz，1H)，2.24-2.32(m，1H)，0.68(d，J＝6.8Hz，3H)，-0.03(s，9H)。
[001045]步骤4：根据实施例111中采用的方法将溴化物125与烯120偶联。通过急骤柱层析(硅胶，30％～70％EtOAc/己烷梯度)提纯得到无色油状的苯邻二甲酰亚胺126。收率(0.281g，65％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.75-7.81(m，4H)，7.33-7.36(m，1H)，7.10-7.22(m，2H)，6.49(d，J＝16.0Hz，1H)，6.34(d，J＝16.0Hz，己烷，5.33(d，J＝4.3Hz，1H)，4.42(dd，J＝4.3，5.9Hz，1H)，4.40(s，1H)，3.72(dd，J＝5.5，13.7Hz，1H)，3.42(dd，J＝9.4，13.7Hz，1H)，2.20-2.30(m，1H)，1.55-1.66(m，2H)，1.38-1.55(m，7H)，1.16-1.26(m，1H)，0.65(d，J＝6.9Hz，3H)
[001046]步骤5：除了在50℃下对反应加热过夜外，根据实施例32中采用的方法对苯邻二甲酰亚胺126进行脱保护。通过急骤柱层析(硅胶，50％～100％的20％7N NH3/MeOH的EtOAc/己烷梯度)提纯得到白色蜡状固体实施例113。收率(0.154g，94％)：1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ7.35-7.38(m，1H)，7.23-7.30(m，2H)，7.16(dt，J＝1.4，7.0Hz，1H)，6.60(d，J＝16.2Hz，1H)，6.35(d，J＝16.2Hz，1H)，4.40(d，J＝8.0Hz，1H)，2.83(dd，J＝5.5，12.7Hz，1H)，2.67(dd，J＝5.9，12.5Hz，1H)，1.79-1.89(m，1H)，1.47-1.76(m，9H)，1.26-1.40(m，1H)，0.72(d，J＝6.9Hz，3H).13C NMR(100MHz，MeOH-d4)δ144.5，137.8，137.6，128.2，126.8，125.7，125.2，124.6，78.6，71.2，45.3，42.2，37.5，25.5，21.9，20.9，13.9.ESI MS m/z 290.3[M+H]+；HPLC(方法8)93％(AUC)，tR＝3.09分钟。
实施例114
(E)-1-(3-(3-氨基-1-羟基丙基)-5-氟苯乙烯基)环己醇
Figure A20088002104102381
[001047]根据实施例50、79和111中采用的方法制备(E)-1-(3-(3-氨基-1-羟基丙基)-5-氟苯乙烯基)环己醇。
[001048]步骤1：除了使用KOBu-t代替LDA外，根据实施例50中采用的方法用乙腈对3-溴-5-氟苯甲醛进行烷基化得到浅色油状的3-(3-溴-5-氟苯基)-3-羟基丙腈。收率(2.5g，86％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.34(bs，1H)，7.21-7.24(m，1H)，7.08-7.11(m，1H)，5.02(t，J＝6.4Hz，1H)，2.75(d，J＝6.4Hz，2H)。
[001049]步骤2：向THF(16.0mL)中的3-(3-溴-5-氟苯基)-3-羟基丙腈(2.50g，8.65mmol)溶液中加入甲基硫化硼烷(1.20g，15.7mmol)。将该混合物加热回流2小时。冷却至室温后，加入饱和的NaHCO3水溶液(10mL)并将该混合物搅拌1小时。在减压下除去THF并用乙酸乙酯(2×60ml)萃取残留的含水部分。对萃取物(Na2SO4)进行干燥并浓缩得到3-氨基(3-溴-5-氟苯基)-1-丙醇，将其用于下面的反应中而无需提纯。
[001050]步骤3：根据实施例79中采用的方法对胺进行保护得到浅黄色油状的N-(3-(3-溴-5-氟苯基)-3-羟基丙基)-2，2，2-三氟乙酰胺。收率(2步的1.0g，30％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.30(m，1H)，7.34-7.38(m，2H)，7.15-7.18(m，1H)，5.57(d，J＝4.4Hz，1H)，4.58-4.61(m，1H)，3.16-3.30(m，2H)，1.70-1.88(m，2H)。
[001051]步骤4：除了在90℃下进行反应1小时外，根据实施例111中采用的方法将烯120与N-(3-(3-溴-5-氟苯基)-3-羟基丙基)-2，2，2-三氟乙酰胺偶联，得到浅黄色油状的(E)-2，2，2-三氟-N-(3-(5-氟-3-(2-(1-羟基环己基)乙烯基)苯基)-3-羟基丙基)乙酰胺。收率(0.25g，54％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.32(m，1H)，6.94-7.18(m，3H)，6.51(d，J＝16Hz，1H)，6.43(d，J＝16Hz，1H)，5.42(d，J＝4.4Hz，1H)，4.54-4.59(m，1H)，3.18-3.28(m，2H)，1.73-1.83(m，2H)，1.18-1.68(m，10H)。
[001052]步骤5：根据实施例111中采用的方法对(E)-2，2，2-三氟-N-(3-(5-氟-3-(2-(1-羟基环己基)乙烯基)苯基)-3-羟基丙基)乙酰胺进行脱保护得到浅黄色油状的实施例115。收率(0.065g，43％)：1H NMR(400MHz，MeOD)δ7.19(s 1H)，6.99-7.02(m，1H)，6.93-6.96(m，1H)，6.58(d，J＝16Hz，1H)，6.40(d，J＝16Hz，1H)，4.72(t，J＝6.0Hz，1H)，2.75(m，2H)，1.28-1.86(m，12H)。
实施例115
(E)-1-(3-(3-氨基-1-羟基丙基)-2-氟苯乙烯基)环己醇
Figure A20088002104102391
[001053]根据实施例50、79和111中采用的方法制备(E)-1-(3-(3-氨基-1-羟基丙基)-2-氟苯乙烯基)环己醇。
[001054]步骤1：根据实施例50中采用的方法对3-溴-2-氟苯甲醛进行烷基化得到浅色油状的3-(3-溴-2-氟苯基)-3-羟基丙腈。收率(1.1g，45％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.54(t，J＝7.2Hz，2H)，7.11(td，J＝7.6，0.4Hz，1H)，5.37(dd，J＝6.8，4.4Hz，1H)，2.73-2.91(m，2H)。
步骤2：根据实施例79中采用的方法还原3-(3-溴-2-氟苯基)-3-羟基丙腈接着对胺进行保护得到浅色油状的N-(3-(3-溴-2-氟苯基)-3-羟基丙基)-2，2，2-三氟乙酰胺。收率(0.30g，45％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.54-7.58(m，1H)，7.45-7.49(m，1H)，7.12-7.17(m，1H)，4.86(dd，J＝6.8，4.4Hz，1H)，3.27(t，J＝7.2Hz，2H)，1.73-1.86(m，2H)。
[001055]步骤3：根据实施例111中采用的方法将N-(3-(3-溴-2-氟苯基)-3-羟基丙基)-2，2，2-三氟乙酰胺与烯120偶联得到浅黄色油状的(E)-2，2，2-三氟-N-(3-(2-氟-3-(2-(1-羟基环己基)乙烯基)苯基)-3-羟基丙基)乙酰胺。收率(0.13g，55％)：1H NMR(400MHz，MeOD)δ7.42(td，J＝7.6，1.2Hz，1H)，7.36(td，J＝7.2，1.2Hz，1H)，7.11(t，J＝8.0Hz，1H)，6.76(d，J＝16Hz，1H)，6.42(d，J＝16Hz，1H)，5.02(dd，J＝6.8，4.4Hz，1H)，3.41(t，J＝7.2Hz，2H)，1.73-2.00(m，2H)，1.50-1.78(m，9H)，1.30-1.40(m，1H)。
[001056]步骤4：根据实施例111中采用的方法对(E)-2，2，2-三氟-N-(3-(2-氟-3-(2-(1-羟基环己基)乙烯基)苯基)-3-羟基丙基)乙酰胺进行脱保护得到无色油状的实施例114。收率(0.05g，56％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.39(t，J＝6.8Hz，1H)，7.29(t，J＝6.4Hz，1H)，7.09(t，J＝7.6Hz，1H)，6.62(d，J＝16Hz，1H)，6.42(d，J＝16Hz，1H)，4.88(t，J＝6.0Hz，1H)，2.57(t，J＝7.2Hz，2H)，1.10-1.68(m，12H)。
实施例116
(E)-4-(3-(3-氨基-1-羟基丙基)苯乙烯基)-4-庚醇
Figure A20088002104102392
[001057]根据实施例50、85和111中采用的方法制备(E)-4-(3-(3-氨基-1-羟基丙基)苯乙烯基)-4-庚醇。
[001058]步骤1：根据实施例50中描述的方法用乙腈对3-溴苯甲醛进行烷基化得到浅黄色油状的3-(3-溴苯基)-3-羟基丙腈。收率(2.75g，81％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.60(t，J＝1.6Hz，1H)，7.46(ddd，J＝7.6，2.0，1.2Hz，1H)，7.40(dd，J＝7.6，2.0Hz，1H)，7.31(t，J＝7.6Hz，1H)，6.05(d，J＝4.8Hz，1H)，2.94-2.80(m，2H)。
[001059]步骤2：根据实施例50中采用的方法还原3-(3-溴苯基)-3-羟基丙腈得到浅绿色油状的3-氨基-1-(3-溴苯基)-1-丙醇。收率(2.30g，84％.)。将该物质用于下一步骤而无需另外提纯。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.49(m，1H)，7.37(dt，J＝7.2，1.6Hz，1H)，7.23-7.31(m，2H)，4.66(t，J＝6.8Hz，1H)，2.61(m，2H)，1.61(q，J＝6.8Hz，2H)。
[001060]步骤3：除了将反应混合物搅拌3小时外，根据实施例85中采用的方法对3-氨基-1-(3-溴苯基)-1-丙醇进行保护，得到油状的含～15％2，2，2-三氟-N-(3-羟基-3-苯基丙基)乙酰胺的N-(3-(3-溴苯基)-3-羟基丙基)-2，2，2-三氟乙酰胺。收率(1.96g，60％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.33(s，1H)，7.51(t，J＝2.0Hz，1H)，7.41(dt，J＝7.6，2.0Hz，1H)，7.25-7.32(m，2H)，5.46(d，J＝6.4Hz，1H)，4.55-4.60(m，1H)，3.20-3.23(m，2H)，1.75-1.82(m，2H)。
[001061]步骤4：除了在90℃下进行反应1小时外，根据实施例111中的方法将4-乙烯基-4-庚醇与N-(3-(3-溴苯基)-3-羟基丙基)-2，2，2-三氟乙酰胺偶联得到浅色油状的(E)-2，2，2-三氟-N-(3-羟基-3-(3-(3-羟基-3-丙基-1-己烯基)苯基)丙基)乙酰胺。收率(42g，45％)：1H NMR(400MHz，MeOD)δ7.39(s，1H)，7.26-7.27(m，2H)，7.18-7.20(m，1H)，6.54(d，J＝16Hz，1H)，6.23(d，J＝16Hz，1H)，4.67(t，J＝6.4Hz，1H)，3.37(t，J＝7.2Hz，2H)，1.92-1.97(m，2H)，1.55-1.59(m，4H)，1.30-1.46(m，4H)，0.91(t，J＝7.6Hz，6H)。
[001062]步骤5：根据实施例111中采用的方法对(E)-2，2，2-三氟-N-(3-羟基-3-(3-(3-羟基-3-丙基-1-己烯基)苯基)丙基)乙酰胺进行脱保护得到无色油状的实施例116。收率(0.2g，63％)：1H NMR(400MHz，MeOD)δ7.39(s，1H)，7.24-7.26(m，2H)，7.18-7.20(m，1H)，6.53(d，J＝16Hz，1H)，6.23(d，J＝16Hz，1H)，4.71(dd，J＝8.0，5.6Hz，1H)，2.68-2.79(m，2H)，1.78-1.94(m，2H)，1.54-1.59(m，4H)，1.30-1.46(m，4H)，0.91(t，J＝7.6Hz，6H)。
实施例117
(1S，2S)-3-氨基-1-(3-((E)-2-(1-羟基环己基)乙烯基)苯基)-1，2-丙二醇的制备
Figure A20088002104102401
[001063]根据反应式43中描述的方法制备(1S，2S)-3-氨基-1-(3-((E)-2-(1-羟基环己基)乙烯基)苯基)-1，2-丙二醇。
反应式43
[001064]步骤1：向无水二氯甲烷(100mL)中的3-溴苯甲醛(7)(3.9mL，33.30mmol)的冰冷溶液中加入(乙氧酰亚甲基)三苯基膦(11.65g，33.44mmol)并在0℃下搅拌反应混合物5分钟，然后用超过30分钟使其加温至室温。接着在减压下浓缩反应混合物。将白色粘着固体再悬浮于5％EtOAc/己烷中，在室温下搅拌10分钟然后过滤。用己烷洗涤滤饼，并在减压下浓缩滤液。通过急骤柱层析提纯残留物(硅胶，己烷～10％EtOAc/己烷梯度)得到白色固体烯丙基酯127。收率(7.63g，90％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.95(t，J＝1.8Hz，1H)，7.70-7.72(m，1H)，7.59(d，J＝16.4Hz，1H)，7.58(ddd，J＝1.0，2.0，8.0Hz，1H己烷7.35(t，J＝己烷Hz，1H)，6.69(d，J＝16.0Hz，1H)，4.17(q，J＝7.2Hz，2H)，1.23(t，J＝7.0Hz，3H)。
[001065]步骤2.向二乙醚(100mL)中的酯127(7.63g，29.9mmol)的冰冷溶液中加入异丁基氢化铝溶液(DIBAL-H，CH2Cl2中的1.0M溶液60mL，60.0mmol)。加入NaHSO4水溶液(2M，42mL)后，将反应在0℃下搅拌30分钟，当加温至室温时将该混合物搅拌1.5小时。将无水MgSO4加入到搅拌过的反应混合物中，30分钟后过滤混合物，用过量的EtOAc洗涤滤饼，并在减压下浓缩滤液得到无色油状的醇128。收率(6.42g，定量的)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.60(t，J＝1.8Hz，1H)，7.40(dt，J＝1.2，7.6Hz)，7.38(ddd，J＝1.0，2.0，8.0Hz，1H)，7.25(t，J＝7.6Hz，1H)，6.48-6.54(m，1H)，6.43(dt，J＝4.3，16.0Hz，1H)，4.88(t，J＝5.5Hz，1H)，4.08-4.12(m，2H)。
[001066]步骤3.在急骤柱状层析(硅胶，5％～10％EtOAc/己烷梯度)后根据实施例51中采用的方法对醇128进行乙酰化得到无色油状的乙酸酯129。收率(2.71g，89％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.66(t，J＝1.8Hz，1H)，7.40-7.46(m，2H)，7.27(t，J＝7.8Hz，1H)，6.58-6.65(m，1H)，6.42(dt，J＝5.9，16.0Hz，1H)，4.66(dd，J＝1.4，5.9Hz，1H)，2.04(s，3H)。
[001067]步骤4.通过通入氩气起泡3分钟使烯丙基乙酸酯129(2.71g，10.6mmol)、叠氮化钠(0.787g，12.1mmol)、水(20mL)和THF(50mL)的混合物脱气并将三-二苯亚甲基丙酮基-双-钯-氯仿加合物(0.158g，0.17mmol)、联苯基膦二茂铁(0.1773g，0.32mmol)加入到反应混合物中。通过施加真空/氩气3×排空空气，接着在氩气下在60℃下加热反应混合物4小时。在减压下浓缩反应混合物，向残留物中加入水并用己烷萃取产物两次，用饱和的盐水洗涤己烷层，用无水MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩滤液。通过急骤柱层析(硅胶，5％～30％EtOAc/己烷梯度)提纯残留物得到无色油状的烯丙基叠氮化物130。产率(1.90g，75％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.69(t，J＝1.8Hz，1H)，7.42-7.48(m，2H)，7.28(t，J＝7.8Hz，1H)，6.62-6.68(m，1H)，6.45(dt，J＝6.3，15.8Hz，1H)，4.02(dd，J＝1.2，6.3Hz，1H)。
[001068]步骤5.向100-ml的圆底烧瓶中放入H2O(19mL)和叔-BuOH(19mL)接着放入AD-mix-β(5.61g)。加入MeSO2NH2(0.36g，3.79mmol)之后，在室温下搅拌混合物10分钟过夜。将反应混合物冷却至0℃，加入烯丙基叠氮化物130(0.90g，3.78mmol)并在0℃下搅拌24小时。加入EtOAc(50mL)接着加入饱和NaCl(50mL)之后，加入Na2SO3(6.30g)并另外搅拌该混合物1小时。分层并用EtOAc(3×25mL)萃取水层。用浓盐水(50mL)洗涤收集的有机层，经无水MgSO4干燥并过滤。在减压下浓缩滤液并通过急骤柱层析(硅胶，10％～90％EtOAc/己烷梯度)提纯残留物得到粘稠的无色油状叠氮二醇131。收率(1.02g，99％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.50(t，J＝1.6Hz，1H)，7.40(ddd，J＝1.2，2.0，7.6Hz，1H)，7.29-7.33(m，1H)，7.25(t，J＝7.6Hz，1H)，5.52(d，J＝5.1Hz，1H)，5.26(d，J＝5.9Hz，1H)，4.51(t，J＝4.7Hz，1H)，3.15(dd，J＝3.3，12.5Hz，1H)，3.02(dd，J＝8.0，12.7Hz，1H)。
[001069]步骤6.将叠氮二醇131(0.826g，3.037mmol)、三苯基膦(0.84g，3.20mmol)、THF(10mL)、水(0.2mL)和三氟乙酸乙酯(1mL)的混合物在50℃下加热5小时，然后在减压下浓缩。通过急骤柱层析(硅胶，20％～90％EtOAc/己烷梯度)提纯残留物得到白色固体三氟乙酰胺132。收率(0.73g，70％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.21(t，J＝5.3Hz，1H)，7.52(t，J＝1.6Hz，1H)，7.40(ddd，J＝1.2，2.0，7.8Hz，1H)，7.30-7.33(m，1H)，7.25(t，J＝7.6Hz，1H)，5.48(d，J＝5.1Hz，1H)，5.00(d，J＝5.9Hz，1H)，4.51(t，J＝4.7Hz，1H)，3.70-3.76(m，1H)，3.24(dt，J＝4.9，13.3Hz，1H)，2.98(ddd，J＝5.7，8.8，13.3Hz，1H)。
[001070]步骤7.除了在90℃下加热反应5小时外，根据实施例111中采用的方法进行溴化物132与烯120的偶联。通过急骤柱层析(硅胶，20％～70％EtOAc/己烷梯度)提纯得到白色泡沫状的烯133。收率(0.2128g，78％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.19(t，J＝5.3Hz，1H)，7.35-7.37(m，1H)，7.20-7.26(m，2H)，7.13-7.18(m，1H)，6.51(d，J＝16.2Hz，1H)，6.33(d，J＝16.0Hz，1H)，5.33(d，J＝4.9Hz，1H)，4.94(d，J＝5.7Hz，1H)，4.46(t，J＝4.8Hz，1H)，4.41(s，1H)，3.70-3.76(m，1H)，3.18(dt，J＝4.5，13.3Hz，1H)，2.99(ddd，J＝6.1，8.8，14.3Hz，1H)，1.54-1.66(m，2H)，1.36-1.54(m，7H)，1.18-1.26(m，1H)。
[001071]步骤8.除了在MeOH∶H2O(2∶1)混合物中使用3当量的K2CO3并在50℃下加热反应混合物5小时外，根据实施例79中采用的方法对N-((2S，3S)-2，3-二羟基-3-(3-((E)-2-(1-羟基环己基)乙烯基)苯基)丙基)-2，2，2-三氟乙酰胺(133)进行脱保护。根据反应，在减压下浓缩反应混合物，并使其再悬浮于EtOAc/EtOH中，通过采用梯度为50％7N NH3/MeOH的EtOAc/己烷的快速层析提纯得到无色油状的实施例117。收率(0.118g，74％)。1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ7.42-7.44(m，1H)，7.30(dt，J＝1.6，7.6Hz，1H)，7.27(t，J＝7.4Hz，1H)，7.21(dt，J＝1.6，7.2Hz，1H)，6.60(d，J＝16.0Hz，1H)，6.36(d，J＝16.0Hz，1H)，4.50(d，J＝5.9Hz，1H)，3.62-2.70(m，1H)，2.51-2.58(m，2H)，1.66-1.77(m，2H)，1.48-1.66(m，7H)，1.28-1.40(m，1H)。13C NMR(100MHz，MeOH-d4)δ142.3，137.9，137.7，128.3，126.7，125.7，125.6，124.6，76.0，75.8，71.2，43.6，37.5，25.5，21.9，20.9.ESI MS m/z 292.3[M+H]+；HPLC(方法9)97％(AUC)，tR＝4.73分钟。
实施例118
(1R，2R)-3-氨基-1-(3-((E)-2-(1-羟基环己基)乙烯基)苯基)-1，2-丙二醇的制备
Figure A20088002104102431
[001072]根据实施例117中采用的方法制备N-((2S，3S)-2，3-二羟基-3-(3-((E)-2-(1-羟基环己基)乙烯基)苯基)丙基)-2，2，2-三氟乙酰胺。
[001073]步骤5.采用AD-mix-α对烯丙基叠氮化物130进行二羟基化得到(1R，2R)-3-叠氮基-1-(3-溴苯基)-1，2-丙二醇。收率(0.966g，96％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.50(t，J＝1.6Hz，1H)，7.40(ddd，J＝1.2，2.0，7.6Hz，1H)，7.29-7.33(m，1H)，7.25(t，J＝7.6Hz，1H)，5.52(d，J＝5.1Hz，1H)，5.26(d，J＝5.9Hz，1H)，4.51(t，J＝4.7Hz，1H)，3.15(dd，J＝3.3，12.5Hz，1H)，3.02(dd，J＝8.0，12.7Hz，1H)。
[001074]步骤6.还原并保护(1R，2R)-3-叠氮基-1-(3-溴苯基)-1，2-丙二醇得到白色固体N-((2R，3R)-3-(3-溴苯基)-2，3-二羟基丙基)-2，2，2-三氟乙酰胺。收率(0.66g，69％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.21(t，J＝5.3Hz，1H)，7.52(t，J＝1.6Hz，1H)，7.40(ddd，J＝1.2，2.0，7.8Hz，1H)，7.30-7.33(m，1H)，7.25(t，J＝7.6Hz，1H)，5.48(d，J＝5.1Hz，1H)，5.00(d，J＝5.9Hz，1H)，4.51(t，J＝4.7Hz，1H)，3.70-3.76(m，1H)，3.24(dt，J＝4.9，13.3Hz，1H)，2.98(ddd，J＝5.7，8.8，13.3Hz，1H)。
[001075]步骤7.将N-((2R，3R)-3-(3-溴苯基)-2，3-二羟基丙基)-2，2，2-三氟乙酰胺与烯120偶联得到淡棕色泡沫状的N-((2R，3R)-2，3-二羟基-3-(3-((E)-2-(1-羟基环己基)乙烯基)苯基)丙基)-2，2，2-三氟乙酰胺。收率(0.1958g，82％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.19(t，J＝5.3Hz，1H)，7.35-7.37(m，1H)，7.20-7.26(m，2H)，7.13-7.18(m，1H)，6.51(d，J＝16.2Hz，1H)，6.33(d，J＝16.0Hz，1H)，5.33(d，J＝4.9Hz，1H)，4.94(d，J＝5.7Hz，1H)，4.46(t，J＝4.8Hz，1H)，4.41(s，1H)，3.70-3.76(m，1H)，3.18(dt，J＝4.5，13.3Hz，1H)，2.99(ddd，J＝6.1，8.8，14.3Hz，1H)，1.54-1.66(m，2H)，1.36-1.54(m，7H)，1.18-1.26(m，1H)。
[001076]步骤8.对N-((2S，3S)-2，3-二羟基-3-(3-((E)-2-(1-羟基环己基)乙烯基)苯基)丙基)-2，2，2-三氟乙酰胺进行脱保护得到无色油状的实施例118。收率(0.16g，定量的)。1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ7.42-7.44(m，1H)，7.30(dt，J＝1.6，7.6Hz，1H)，7.27(t，J＝7.4Hz，1H)，7.21(dt，J＝1.6，7.2Hz，1H)，6.60(d，J＝16.0Hz，1H)，6.36(d，J＝16.0Hz，1H)，4.50(d，J＝5.9Hz，1H)，3.62-2.70(m，1H)，2.51-2.58(m，2H)，1.66-1.77(m，2H)，1.48-1.66(m，7H)，1.28-1.40(m，1H).13C NMR(100MHz，MeOH-d4)δ142.3，137.9，137.7，128.3，126.7，125.7，125.6，124.6，76.0，75.8，71.2，43.6，37.5，25.5，21.9，20.9.ESI MS m/z 292.3[M+H]+；HPLC(方法9)96％(AUC)，tR＝4.73分钟。
实施例119
(S，E)-1-(3-(1-氨基-2-丙基氧)苯乙烯基)环己醇的制备
Figure A20088002104102441
[001077]根据反应式44中显示的方法制备(S，E)-1-(3-(1-氨基-2-丙基氧)苯乙烯基)环己醇：
反应式44
[001078]步骤1：在氩气中0℃下将二乙基偶氮二羧酸酯(17.4g，100mmol)缓慢加入到苯酚134(18.5g，84mmol)、醇135(14.73g，84mmol)和THF(200mL)中的三苯基膦(26.2g，100mmol)溶液中。将反应加温至室温并搅拌2小时，然后加热至80℃6小时。将反应在减压下浓缩，然后用二乙醚磨碎并通过过滤除去得到的白色固体。在减压下浓缩滤液并在乙酸乙酯和1N NaOH之间分离残留物。混合有机层，用盐水洗涤并在减压下浓缩。通过快速层析(硅胶，洗提液5～15％乙酸乙酯/己烷梯度)提纯得到不纯的黄色油状的氨基甲酸酯136，将其用于下一步骤而不需另外提纯。收率(17.3g，54％)。
[001079]步骤2：将HCl(iPrOH中的4.8M溶液12mL，56mmol)加入到乙酸乙酯(25mL)中的氨基甲酸酯136(10g，28mmol)溶液中。搅拌1小时后，通过过滤收集产物并在减压下干燥，得到白色固体137氢氯化物，将其用于下一步骤中而不需提纯。收率(2.9g，30％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.27(brs，3H)，7.24-7.28(m，2H)，6.98-7.12(m，2H)，4.68(m，1H)，2.90-3.10(m，2H)，1.22(d，3H)。
[001080]步骤3：根据实施例79中采用的方法用三氟乙酸乙酯对137氢氯化物进行保护得到黄色油状的三氟酰胺138。收率(3.4g，定量的)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.29-7.33(m，1H)，7.24-7.26(m，1H)，6.99(t，J＝8.0Hz，1H)，6.83-6.87(m，1H)，6.75(brs，1H)，4.45-4.55(m，1H)，3.52-3.53(m，1H)，3.40-3.50(m，1H)，1.29(d J＝6.4Hz，3H)。
[001081]步骤4：根据实施例111中采用的方法对三氟酰胺138和1-乙烯基环己醇(120)进行Heck偶联，得到黄色透明油状的烯139。收率(0.286g，80％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.22(t，J＝8.0Hz，1H)，6.98-7.04(m，1H)，6.90-6.93(m，1H)，6.73-6.78(m，2H)，6.57(d，J＝16Hz，1H)，6.32(d，J＝16Hz，1H)，4.50-4.59(m，1H)，3.72-3.80(m，1H)，3.40-3.49(m，1H)，1.50-1.74(m，10H)，1.32-1.38(m，1H)，1.30(d，J＝6.4Hz，3H)。
[001082]步骤5：根据实施例85中采用的方法对苯乙烯139进行脱保护得到无色油状的实施例119。收率(0.154g，72％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.20(t，J＝8.0Hz，1H)，6.93-6.98(m，2H)，6.76-6.80(m，1H)，6.57(d，J＝16Hz，1H)，6.31(d，J＝16Hz，1H)，4.32-4.42(m，1H)，2.88(d，J＝5.6Hz，2H)，1.50-1.74(m，12H)，1.28-1.37(m，1H)，1.26(d，J＝6.0Hz，3H)；ESI MS m/z 276.3[M+H]。
实施例120
(E)-1-(5-(3-氨基-1-羟基丙基)-2-甲氧基苯乙烯基)环己醇的制备
Figure A20088002104102451
[001083]根据实施例114中采用的方法制备(E)-1-(5-(3-氨基-1-羟基丙基)-2-甲氧基苯乙烯基)环己醇：
[001084]步骤1：根据实施例115中采用的方法用乙腈对3-溴-4-甲氧基苯甲醛进行烷基化得到浅橙色油状的3-(3-溴-4-甲氧基苯基)-3-羟基丙腈。收率(10.32g，96％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.58(d，J＝2.0Hz，1H)，7.35(dd，J＝8.8，2.0Hz，1H)，7.07(d，J＝8.8Hz，1H)，5.93(d，J＝4.4Hz，1H)，4.85-4.81(m，1H).3.81(s，3H)，2.86(ABd，J＝16.4，4.8Hz，1H)，2.79(ABd，J＝16.8，6.8Hz，1H)。
[001085]步骤2：根据实施例114中采用的方法用BH3-S(CH3)2还原3-(3-溴-4-甲氧基苯基)-3-羟基丙腈接着对胺进行保护得到橙色油状的N-(3-(3-溴-4-甲氧基苯基)-3-羟基丙基)-2，2，2-三氟乙酰胺。收率(5.76g，40％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.31(bs，1H)，7.49(d，J＝2.0Hz，1H)，7.26(dd，J＝8.8，2.0Hz，1H)，5.32(d，J＝4.8Hz，1H)，4.53-4.49(m，1H)，3.80(s，3H)，3.24-3.15(m，2H)，1.79-1.72(m，2H)。
[001086]步骤3：根据实施例114中采用的方法使烯烃120与N-(3-(3-溴-4-甲氧基苯基)-3-羟基丙基)-2，2，2-三氟乙酰胺偶联得到浅黄色油状的(E)-2，2，2-三氟-N-(3-羟基-3-(3-(2-(1-羟基环己基)乙烯基)-4-甲氧基苯基)丙基)乙酰胺。收率(0.24g，28％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.32(t，J＝5.2Hz，1H)，7.38(d，J＝2.0Hz，1H)，7.12(dd，J＝8.4，2.0Hz，1H)，6.89(d，J＝8.4Hz，1H)，6.80(d，J＝16.4Hz，1H)，6.28(d，J＝16.4Hz，1H)，5.19(d，J＝4.8Hz，1H)，4.52-4.48(m，2H)，4.38(s，1H)，3.75(s，3H)，3.24-3.19(m，2H)，1.80-1.75(m，2H)，1.65-1.39(m，9H)，1.25-1.19(m，1H)。
[001087]步骤4：根据实施例114中采用的方法对(E)-2，2，2-三氟-N-(3-羟基-3-(3-(2-(1-羟基环己基)乙烯基)-4-甲氧基苯基)丙基)乙酰胺进行脱保护得到米色固体实施例120。收率(0.121g，68％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.36(d，J＝4.0Hz，1H)，7.10(dd，J＝8.4，4.0Hz，1H)，6.87(d，J＝8.4Hz，1H)，6.79(d，J＝16.4Hz，1H)，6.27(d，J＝16.4Hz，1H)，4.59-4.56(m，1H)，4.37(bs，1H)，3.74(s，3H)，2.65-2.53(m，2H)，1.67-1.38(m，11H)，1.25-1.17(m，1H)。
实施例121
(E)-1-(3-(3-氨基-1-羟基丙基)-4-氯代苯乙烯基)环己醇的制备
Figure A20088002104102461
[001088]根据实施例114中采用的方法制备(E)-1-(3-(3-氨基-1-羟基丙基)-4-氯代苯乙烯基)环己醇。
[001089]步骤1：根据实施例114中采用的方法用乙腈对5-溴-2-氯代苯甲醛进行烷基化得到浅黄色液体3-(5-溴-2-氯代苯基)-3-羟基丙腈。收率(4.42g，75％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.74(d，J＝2.8Hz，1H)，7.53(dd，J＝8.8，2.8Hz，1H)，7.39(d，J＝8.8Hz，1H)，6.30(d，J＝4.8Hz，1H)，5.13-5.09(m，1H)，2.96(ABd，J＝16.8，4.8Hz，1H)，2.83(ABd，J＝17.0，6.0，1H)。
[001090]步骤2：根据实施例114中采用的方法用BH3-THF还原3-(5-溴-2-氯代苯基)-3-羟基丙腈，然后对胺进行保护得到橙色油状的N-(3-(5-溴-2-氯代苯基)-3-羟基丙基)-2，2，2-三氟乙酰胺。收率(2.6g，43％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.42(bs，1H)，7.67(d，J＝2.4Hz，1H)，7.45(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)，7.33(d，J＝8.8Hz，1H)，5.64(d，J＝4.4Hz，1H)，3.33-3.29(m，2H)，1.96-1.80(m，1H)，1.68-1.59(m，1H)。
[001091]步骤3：除了在90℃下进行反应16小时外，根据实施例114中采用的方法将烯烃120与N-(3-(5-溴-2-氯代苯基)-3-羟基丙基)-2，2，2-三氟乙酰胺偶联得到浅黄色油状的(E)-N-(3-(2-氯代-5-(2-
[001092](1-羟基环己基)乙烯基)苯基)-3-羟基丙基)-2，2，2-三氟乙酰胺。收率(0.30g，70％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.41(t，J＝5.6Hz，1H)，7.28-7.26(m，2H).6.51(d，J＝16.0Hz，1H)，6.37(d，J＝16.0Hz，1H)，5.49(氯4.4Hz，1H)，4.88-4.86(m，1H)，4.34(bs，1H)，3.34-3.29(m，2H)，1.87-1.80(m，1H)，1.70-1.39(m，10H)，1.25-1.19(m，1H)。
[001093]步骤4：根据实施例114中采用的方法对(E)-N-(3-(2-氯代-5-(2-(1-羟基环己基)乙烯基)苯基)-3-羟基丙基)-2，2，2-三氟乙酰胺进行脱保护得到白色固体实施例121。收率(0.145g，64％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.58(s，1H)，7.27-7.23(m，2H)，6.50(d，J＝16.4Hz，1H)，6.35(d，J＝16.4Hz，1H)，4.96-4.93(m，1H)，4.44(bs，1H)，2.70-2.63(m，2H)，2.47-1.38(m，11H)，1.25-1.16(m，1H)。：
实施例122
(E)-1-(3-(3-氨基-1-羟基丙基)-4-甲基苯乙烯基)环己醇的制备
Figure A20088002104102471
[001094]根据实施例115中采用的方法制备(E)-1-(3-(3-氨基-1-羟基丙基)-4-甲基苯乙烯基)环己醇。
[001095]步骤1：根据实施例114中采用的方法用乙腈对5-溴-2-甲基苯甲醛进行烷基化得到浅黄色油状的3-(5-溴-2-甲基苯基)-3-羟基丙腈。收率(3.33g，86％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.61(d，J＝2.0Hz，1H)，7.35(dd，J＝8.0，2.0Hz，1H)，7.09(d，J＝8.0Hz，1H)，5.96(d，J＝4.4Hz，1H)，5.04-5.00(m，1H)，2.88(ABd，J＝16.8，4.4Hz，1H)，2.77(ABd，J＝16.8，6.4Hz，1H)，2.23(s，3H)。
[001096]步骤2：根据实施例115中采用的方法，用BH3-S(CH3)2还原3-(3-溴-2-甲基苯基)-3-羟基丙腈，接着进行胺保护得到浅黄色油状的N-(3-(3-溴-2-甲基苯基)-3-羟基丙基)-2，2，2-三氟乙酰胺。收率(3.25g，69％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.38(bs，1H)，7.53(d，J＝2.4Hz，1H)，7.28(dd，J＝8.0，2.4Hz，1H)，7.05(d，J＝8.0Hz，1H)，4.73-4.70(m，1H)，3.36-3.26(m，2H)，2.17(s，3H)，1.79-1.71(m，1H)，1.68-1.59(m，1H)。
[001097]步骤3：除了在90℃下进行反应16小时外，根据实施例115中采用的方法将烯烃120与N-(3-(3-溴-2-甲基苯基)-3-羟基丙基)-2，2，2-三氟乙酰胺偶联，得到澄清油状的(E)-2，2，2-三氟-N-(3-羟基-3-(5-(2-(1-羟基环己基)乙烯基)-2-甲基苯基)丙基)乙酰胺。收率(0.372g，47％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.38(t，J＝5.2Hz，1H)，7.44(d，J＝2.0Hz，1H)，7.12(dd，J＝8.0，2.0Hz，1H)，7.02(d，J＝8.0Hz，1H)，6.46(d，J＝16.4Hz，1H)，6.27(d，J＝16.4Hz，1H)，5.19(d，J＝3.6Hz，1H)，4.74-4.72(m，1H)，4.37(bs，1H)，3.33-3.28(m，2H)，2.19(s，3H)，1.80-1.38(m，11H)，1.25-1.16(m，1H)。
[001098]步骤4：根据实施例115中采用的方法对(E)-2，2，2-三氟-N-(3-羟基-3-(5-(2-(1-羟基环己基)乙烯基)-2-甲基苯基)丙基)乙酰胺进行脱保护得到浅黄色固体实施例122。收率(0.145g，53％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.44(d，J＝1.6Hz，1H)，7.09(dd，J＝8.0，1.6Hz，1H)，6.99(d，J＝8.0Hz，1H)，6.46(d，J＝16.0Hz，1H)，6.25(d，J＝16.0Hz，1H)，4.84-4.81(m，1H)，4.47(bs，1H)，2.73-2.61(m，2H)，2.21(s，3H)，1.73-1.38(m，11H)，1.25-1.16(m，1H)。
实施例123
(E)-1-(3-(3-氨基-1-羟基丙基)-5-甲基苯乙烯基)环己醇的制备
Figure A20088002104102481
[001099]根据实施例50、79和111中采用的方法制备(E)-1-(3-(3-氨基-1-羟基丙基)-5-甲基苯乙烯基)环己醇。
[001100]步骤1：根据实施例50中采用的方法对3-溴-5-甲基苯甲醛进行烷基化，得到3-(3-溴-5-甲基苯基)-3-羟基丙腈，并将其直接用于下一步骤。
[001101]步骤2：根据实施例79中采用的方法用硼烷甲基硫醚还原3-(3-溴-5-甲基苯基)-3-羟基丙腈得到3-氨基-1-(3-溴-5-甲基苯基)-1-丙醇，并将其直接用于下一步骤。
[001102]步骤3：根据实施例79中采用的方法，用三氟乙酸乙酯处理3-氨基-1-(3-溴-5-甲基苯基)-1-丙醇得到浅色油状的N-(3-(3-溴-5-甲基苯基)-3-羟基丙基)-2，2，2-三氟乙酰胺。收率(0.38g，22％，3步)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.29(s，1H)，7.26(s，1H)，7.05-7.07(m，1H)，4.80(dd，J＝8.8，4.0Hz，1H)，3.62-3.75(m，1H)，3.36-3.44(m，1H)，2.33(s，3H)，1.90-2.0(m，2H)。
[001103]步骤4：根据实施例111中采用的方法将N-(3-(3-溴-5-甲基苯基)-3-羟基丙基)-2，2，2-三氟乙酰胺与烯烃120偶联得到浅黄色油状的(E)-2，2，2-三氟-N-(3-羟基-3-(3-(2-(1-羟基环己基)乙烯基)-5-甲基苯基)丙基)乙酰胺。收率(0.28g，65％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.34(t，J＝4.8Hz，1H)，7.12(s，1H)，7.05(s，1H)，7.96(s，1H)，6.46(d，J＝16Hz，1H)，6.32(d，J＝16Hz，1H)，5.24(d，J＝4.8Hz，1H)，4.50(q，J＝4.8Hz，1H)，4.38(s，1H)，3.22(q，J＝7.6Hz，2H)，2.25(s，3H)，1.65-1.70(m，2H)，1.54-1.68(m，2H)，1.37-1.53(m，7H)，1.18-1.26(m，1H)。
[001104]步骤5：对(E)-2，2，2-三氟-N-(3-羟基-3-(3-(2-(1-羟基环己基)乙烯基)-5-甲基苯基)(E)-1-(3-(3-氨基-1-羟基丙基)-5-甲基苯乙烯基)环己醇进行脱保护。将游离碱溶于乙酸乙酯(10ml)中并加入HCl.EtOH(6.95M，2ml)。在减压下浓缩该混合物。向残留物中加入30％的乙酸乙酯/己烷(10ml)并对混合物进行超声处理。通过过滤收集固体接着干燥得到浅色的实施例128氢氯化物。收率(0.07g，29％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.70(bs，3H)，7.18(s，1H)，7.14(s，1H)，6.96(s，1H)，6.79(d，J＝16.4Hz，1H)，6.38(d，J＝16.4Hz，1H)，5.91(bs，1H)，5.48(d，J＝2.8Hz，1H)，4.58-4.64(m，1H)，2.76-2.85(m，2H)，2.27(s，3H)，2.08-2.21(m，5H)，1.75-1.88(m，2H)，1.51-1.68(m，5H)。
实施例124
(1S，2R)-3-氨基-1-(3-((E)-2-(1-羟基环己基)乙烯基)苯基)-1，2-丙二醇的制备
Figure A20088002104102491
[001105]根据反应式45中描述的方法制备(1S，2R)-3-氨基-1-(3-((E)-2-(1-羟基环己基)乙烯基)苯基)-1，2-丙二醇。
反应式45
Figure A20088002104102492
[001106]步骤1：向无水二乙醚(50mL)中的3-溴苯甲醛(7)(3.2mL，27.3mmol)冰冷溶液中缓慢加入乙烯基溴化镁(THF中的1.0M溶液30.0mL，30mmol)的新鲜溶液。加入NH4Cl的水溶液(25％，50mL)之后，在0℃下搅拌反应混合物20分钟。将该混合物加温至室温，分层并用己烷萃取水层。用盐水洗涤混合有机层，在减压下浓缩并通过急骤柱层析(硅胶，5％～300％EtOAc/己烷梯度)提纯得到无色油状的烯丙醇141。收率(4.22g，73％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.47-7.49(m，1H)，7.40(dt，J＝1.8，7.4Hz，1H)，7.24-7.32(m，2H)，5.85-5.94(m，1H)，5.61(d，J＝4.5Hz，1H)，5.24(dt，J＝1.8，17.0Hz，1H)，5.00-5.07(m，2H)。
[001107]步骤2.在惰性气体气氛下，向无水CH2Cl2(110mL)中的粉末状
Figure A20088002104102493
分子筛(6.4g)和四异丙氧化钛(5.5mL，18.8mmol)的冰冷(-23℃)混合物中加入L-(+)-二异丙基酒酸酯(DIPT，4.7mL，22.49mmol)。用超过5分钟在-20℃下搅拌该反应混合物并加入无水CH2Cl2(80mL)中的烯丙醇141(4.0g，18.8mmol)溶液。在-20℃下搅拌反应混合物30分钟后，加入叔丁基过氧化氢溶液(壬烷中的5.0-6.0M，2mL，ca 10.0mmol)。在-20℃下搅拌反应混合物7.5小时，保持-20℃过夜，在-20℃下另外搅拌7小时并置于-20℃下然后在-20℃下保持43小时。向反应混合物中加入L-酒石酸水溶液(10％，110mL)，在室温下搅拌混合物10分钟，接着加入Na2SO4饱和水溶液(20mL)。在室温下剧烈搅拌该混合物1小时，分层。用二乙醚然后用EtOAc萃取水层。用盐水洗涤混合有机层，经无水NaSO4干燥，过滤并在减压下浓缩滤液。通过急骤柱层析(硅胶，30％～70％EtOAc/己烷梯度)提纯残留物得到环氧化物142和DIPT(1∶1摩尔比)的无色油状的混合物以及无色油状的未反应的(S)-1-(3-溴苯基)丙-2-烯-1-醇143(2.16g)。通过急骤柱层析(硅胶，5％～10％EtOAc/CH2Cl2梯度)再次提纯粗制的环氧化物142以得到无色油状的环氧化物142和DIPT(1∶0.85摩尔比)的混合物，将其用于下一步骤而无需另外提纯。收率(3.44g，85.6％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.54(t，J＝1.6Hz，1H)，7.45(ddd，J＝1.2，2.0，7.8Hz，1H)，7.34-7.38(m，1H)，7.29(t，J＝7.6Hz，1H)，5.68(d，J＝4.5Hz，1H)，4.41(t，J＝4.7Hz，1H)，2.99-3.03(m，1H)，2.69(ABd，J＝5.5，3.9Hz，1H)，2.63(ABd，J＝5.3，2.7Hz，1H)。
[001108]步骤3.在室温下于耐压瓶中搅拌环氧化物：DIPT 142(0.47g，0.803mmol)、氢氧化铵(25％，5mL)和NH3/MeOH(7N，5mL)的溶液20小时，然后在减压下浓缩。将残留物溶于MTBE∶MeOH(1∶1，10mL)中并加入三氟乙酸乙酯(3.0mL)。在室温下搅拌该混合物1小时，在减压下浓缩并通过急骤柱层析(硅胶，30％～60％EtOAc/己烷梯度)提纯残留物得到无色油状的三氟乙酰胺144。收率(0.248g，66％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.17(br.t，1H)，7.51(t，J＝1.8Hz，1H)，7.40(ddd，J＝1.2，2.0，7.9Hz，1H)，7.30-7.33(m，1H)，7.25(t，J＝7.8Hz，1H)，5.57(d，J＝4.7Hz，1H)，4.96(d，J＝6.06Hz，1H)，4.39(t，J＝5.5Hz，1H)，3.62-3.69(m，1H)，3.38(dt，J＝4.1，13.7Hz，1H)，3.05-3.13(m，1H)。
[001109]步骤4.除了将无水脱气的DMF(1mL)用作反应溶剂外，根据实施例111中采用的方法将溴化物144与烯烃120偶联，在90℃下加热反应3小时接着在60℃下过夜。加入水后，用EtOAc(3×)萃取产物。得到烯烃145，收率(0.194g，70％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.14(t，J＝5.7Hz，1H)，7.35-7.39(m，1H)，7.19-7.25(m，2H)，7.13-7.18(m，1H)，6.51(d，J＝16.0Hz，1H)，6.34(d，J＝16.0Hz，1H)，5.41(d，J＝4.5Hz，1H)，4.86(d，J＝6.3Hz，1H)，4.39-4.43(m，2H)，3.66-3.73(m，1H)，3.37(ddd，J＝3.3，4.7，13.3Hz，1H)，3.08-3.16(m，1H)，1.55-1.67(m，2H)，1.37-1.54(m，7H)，1.18-1.25(m，1H)。
[001110]步骤5.在室温下搅拌三氟乙酰胺145(0.189g，0.488mmol)、NH3/MeOH(7N，3.0mL)和氢氧化铵(10.0mL)的混合物68小时并在减压下浓缩。采用50％～100％7NNH3/EtOAc的MeOH/己烷的梯度通过快速层析提纯残留物得到无色油状的粗制胺。采用20％7N NH3/MeOH的CH2Cl2通过快速层析再次提纯胺得到无色油状的实施例124。收率(0.065g，46％)；1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ7.42-7.45(m，1H)，7.22-己烷2(m，3H)，6.61(d，J＝16.2Hz，1H)，6.36(d，J＝16.0Hz，1H)，4.58(d，J＝6.1Hz，1H)，3.71-3.76(m，1H)，2.92(dd，J＝3.5，13.1Hz，1H)，2.77(dd，J＝8.0，13.1Hz，1H)，1.47-1.76(m，9H)，1.25-1.40(m，1H)；13C NMR(100MHz，MeOH-d4)δ142.7，137.8，137.5，128.1，126.9，125.8，125.4，124.8，76.1，75.7，71.2，43.3，37.5，25.5，21.9；ESI MS m/z 292.5[M+H]+；HPLC(方法10)97％(AUC)，tR＝5.44分钟。
实施例125
(E)-2-(3-(3-氨基-1-羟基丙基)苯乙烯基)环己醇的制备
[001111]根据反应式46中描述的方法制备(E)-2-(3-(3-氨基-1-羟基丙基)苯乙烯基)环己醇。
反应式46
Figure A20088002104102512
[001112]步骤1：在氩气下向无水THF(20mL)中的3-(3-溴苯基)-3-羟基丙腈(119)(2.70g，11.9mmol)的冰冷溶液中加入THF中的LiAlH4溶液(THF中的2M溶液11.9mL，23.8mmol)。在0℃下搅拌混合物45分钟，用乙醚(50mL)稀释并逐滴加入饱和的Na2SO4水溶液(约2mL)淬灭反应。经MgSO4干燥后，过滤溶液并在减压下浓缩得到浅绿色油状的胺146。收率(2.30g，84％.)。将该物质用于下一步骤而无需另外提纯。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.49(m，1H)，7.37(dt，J＝7.2，1.6Hz，1H)，7.23-7.31(m，2H)，4.66(t，J＝6.8Hz，1H)，2.61(m，2H)，1.61(q，J＝6.8Hz，2H)。
[001113]步骤2：向无水THF(20mL)中的3-氨基-1-(3-溴苯基)-1-丙醇(146)(2.30g，10mmol)溶液中加入三氟乙酸乙酯(4.0mL，33.5mmol)。在室温下搅拌反应混合物3小时，然后在减压下浓缩。通过柱层析(10～70％EtOAc-己烷梯度)提纯得到含～15％2，2，2-三氟-N-(3-羟基-3-苯基丙基)乙酰胺的油状N-(3-(3-溴苯基)-3-羟基丙基)-2，2，2-三氟乙酰胺(147)。收率(1.96g，60％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.33(s，1H)，7.51(t，J＝2.0Hz，1H)，7.41(dt，J＝7.6，2.0Hz，1H)，7.25-7.32(m，2H)，5.46(d，J＝6.4Hz，1H)，4.55-4.60(m，1H)，3.20-3.23(m，2H)，1.75-1.82(m，2H)。
[001114]步骤3：根据实施例111中采用的方法将2-乙烯基环己醇与溴化物147Heck偶联得到橙色油状的三氟酰胺148。收率(0.36mg，66％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.47(brs，1H)，7.24-7.34(m，3H)，7.14-7.20(m，1H)，6.48(d，J＝16Hz，1H)，6.09(q，J＝8.8Hz，1H)，4.83(q，J＝4.4Hz，1H)，3.60-3.70(m，1H)，3.28-3.44(m，2H)，2.38(brs，2H)，2.00-2.10(m，2H)，1.93-1.99(m，2H)，1.78-1.84(m，2H)，1.64-1.73(m，1H)，1.22-1.40(m，4H)。
[001115]步骤4：根据实施例71中采用的方法对三氟乙酰胺148进行脱保护得到白色泡沫状固体实施例125。收率(0.11g，41％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.43(brs，1H)，7.18-7.31(m，4H)，6.52(d，J＝16Hz，1H)，6.06-6.13(m，1H)，4.91-4.97(brs，1H)，3.29-3.35(m，1H)，3.04-3.16(m，1H)，2.90-3.00(m，1H)，2.65(brs，3H)，2.00-2.50(2H)，1.64-1.90(m，5H)，1.18-1.40(m，4H).ESI MS m/z 276.3[m+H]+，258.3[m+H-H2O]+
实施例126
(E)-1-(5-(3-氨基-1-羟基丙基)-2-氟苯乙烯基)环己醇的制备
Figure A20088002104102521
[001116]根据实施例115中采用的方法制备(E)-1-(5-(3-氨基-1-羟基丙基)-2-氟苯乙烯基)环己醇。
[001117]步骤1：根据实施例115中采用的方法用乙腈对3-溴-4-氟苯甲醛进行烷基化得到浅黄色油状的3-(3-溴-4-氟苯基)-3-羟基丙腈。收率(4.2g，70％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.71(dd，J＝6.8，2.0Hz，1H)，7.44(ddd，J＝8.4，5.2，2.4Hz，1H)，7.35(t，J＝8.8Hz，1H)，6.08(bs，1H)，4.90(s，1H)，2.90(ABd，J＝16.8，5.2Hz，1H)，2.83(ABd，J＝16.8，6.4Hz，1H)。
[001118]步骤2：根据实施例115中采用的方法用BH3-THF还原3-(3-溴-4-氟苯基)-3-羟基丙腈接着保护胺得到澄清油状的N-(3-(3-溴-4-氟苯基)-3-羟基丙基)-2，2，2-三氟乙酰胺。收率(4.3g，73％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.31(bs，1H)，7.62(dd，J＝6.8，2.0Hz，1H)，7.37-7.33(m，1H)，7.30(t，J＝8.8Hz，1H)，5.48(d，J＝4.4Hz，1H)，4.60-4.56(m，1H)，3.28-3.15(m，2H)，1.84-1.71(m，2H)。
[001119]步骤3：除了在90℃下进行反应16小时外，根据实施例115中采用的方法将烯烃120与N-(3-(5-溴-4-氟苯基)-3-羟基丙基)-2，2，2-三氟乙酰胺偶联，得到浅黄色油状的(E)-2，2，2-三氟-N-(3-(4-氟-3-(2-(1-羟基环己基)乙烯基)苯基)-3-羟基丙基)乙酰胺。收率(0.44g，51％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.33(bs，1H)，7.50(dd，J＝7.6，2.2Hz，1H)，7.18(ddd，J＝8.0，5.2，2.0Hz，1H)，7.08(dd，J＝10.8，8.4Hz，1H)，6.65(d，J＝16.4Hz，1H)，6.45(d，J＝16.4Hz，1H)，5.35(bs，1H)，4.56(t，J＝6.4Hz，1H)，4.49(bs，1H)，3.22(bs，2H)，1.81-1.76(m，2H)，1.63-1.39(m，9H)，1.26-1.17(m，1H)。
[001120]步骤4：根据实施例115中采用的方法对(E)-2，2，2-三氟-N-(3-(4-氟-3-(2-(1-羟基环己基)乙烯基)苯基)-3-羟基丙基)乙酰胺进行脱保护得到黄白色固体实施例126。收率(0.153g，47％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.48(dd，J＝7.6，2.2Hz，1H)，7.15(ddd，J＝7.8，5.1，2.2Hz，1H)，7.06(dd，J＝10.8，8.4Hz，1H)，6.65(d，J＝16.4Hz，1H)，6.43(d，J＝16.4Hz，1H)，4.64(m，1H)，4.49(bs，1H)，2.66-2.54(m，2H)，1.65-1.56(m，4H)，1.53-1.40(m，7H)，1.27-1.17(m，1H)。
实施例127
(E)-1-(3-(3-氨基-1-羟基丙基)-5-甲氧基苯乙烯基)环己醇的制备
Figure A20088002104102531
[001121]根据实施例115中采用的方法制备(E)-1-(3-(3-氨基-1-羟基丙基)-5-甲氧基苯乙烯基)环己醇。
[001122]步骤1：根据实施例115中采用的方法用乙腈对3-溴-5-甲氧基苯甲醛进行烷基化得到浅黄色油状的3-(3-溴-5-甲氧基苯基)-3-羟基丙腈。收率(4.1g，70％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.16-7.15(m，1H)，7.04-7.03(m，1H)，6.97-6.96(m，1H)，6.04(d，J＝4.8Hz，1H)，4.87-4.83(m，1H)，3.74(s，3H)，2.89(ABd，J＝16.4，5.2Hz，1H)，2.81(ABd，J＝16.8，6.8Hz，1H)。
[001123]步骤2：根据实施例115中采用的方法用BH3-THF还原3-(3-溴-5-甲氧基苯基)-3-羟基丙腈接着保护胺得到澄清油状的N-(3-(3-溴-5-甲氧基苯基)-3-羟基丙基)-2，2，2-三氟乙酰胺。收率(3.9g，68％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.30(bs，1H)，7.07(t，J＝1.2Hz，1H)，6.98-6.97(m，1H)，6.88-6.87(m，1H)，5.44(d，J＝4.8Hz，1H)，4.56-4.51(m，1H)，3.74(m，3H)，3.27-3.15(m，2H)，1.96-1.70(m，2H)。
[001124]步骤3：除了在90℃下进行反应16小时外，根据实施例115中采用的方法将烯烃120与N-(3-(5-溴-5-甲氧基苯基)-3-羟基丙基)-2，2，2-三氟乙酰胺偶联，得到浅黄色油状的(E)-2，2，2-三氟-N-(3-羟基-3-(3-(2-(1-羟基环己基)乙烯基)-5-甲氧基苯基)丙基)乙酰胺。收率(0.393g，48％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.32(t，J＝5.2，1H)，6.93(s，1H)，6.79-6.78(m，1H)，6.73(s，1H)，6.47(d，J＝16.0Hz，1H)，6.34(d，J＝16.0Hz，1H)，5.29(bs，1H)，4.52(t，＝6.0Hz，1H)，4.39(bs，1H)，3.73(s，3H)，3.25-3.20(m，2H)，1.81-1.71(m，2H)，1.62-1.40(m，9H)，1.25-1.17(m，1H)。
[001125]步骤4：根据实施例115中采用的方法对(E)-2，2，2-三氟-N-(3-羟基-3-(3-(2-(1-羟基环己基)乙烯基)-5-甲氧基苯基)丙基)乙酰胺进行脱保护得到澄清油状的实施例127。收率(0.162g，55％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ6.91(s，1H)，6.76-6.75(m，1H)，6.71(s，1H)，6.46(d，J＝16.0Hz，1H)，6.33(d，J＝16.0Hz，1H)，4.59(t，J＝6.4Hz，1H)，4.39(bs，1H)，3.72(s，3H)，2.66-2.55(m，2H)，1.63-1.57(m，4H)，1.48-1.39(m，7H)，1.25-1.15(m，1H)。
实施例128
(E)-1-(3-(3-氨基-1-羟基丙基)-4-氟苯乙烯基)环己醇的制备
Figure A20088002104102541
[001126]根据实施例123中采用的方法制备(E)-1-(3-(3-氨基-1-羟基丙基)-4-氟苯乙烯基)环己醇。
[001127]步骤1：对5-溴-2-氟苯甲醛进行烷基化得到3-(5-溴-2-氟苯基)-3-羟基丙腈，将其直接用于下一步骤。
[001128]步骤2：采用硼烷甲硫醚还原3-(5-溴-2-氟苯基)-3-羟基丙腈得到3-氨基-1-(5-溴-2-氟苯基)-1-丙醇，并将其直接用于下一步骤。
[001129]步骤3：用三氟乙酸乙酯处理3-氨基-1-(5-溴-2-氟苯基)-1-丙醇得到浅色油状的N-(3-(5-溴-2-氟苯基)-3-羟基丙基)-2，2，2-三氟乙酰胺。收率(3步的0.95g，28％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.37(t，J＝4.8Hz，1H)，7.59(dd，J＝6.4，2.8Hz，1H)，7.44-7.47(m，1H)，7.12(dd，J＝10.4，8.8Hz，1H)，5.57(d，J＝4.8，Hz，1H)，4.78-4.84(m，1H)，3.26(q，J＝6.8，Hz，2H)，1.71-1.84(m，2H)。
[001130]步骤4：将N-(3-(5-溴-2-氟苯基)-3-羟基丙基)-2，2，2-三氟乙酰胺与烯烃120偶联得到浅黄色油状的(E)-2，2，2-三氟-N-(3-(2-氟-5-(2-(1-羟基环己基)乙烯基)苯基)-3-羟基丙基)乙酰胺。收率(0.19g，42％)：1H NMR(400MHz，MeOD)δ7.54(dd，J＝7.2，2.4Hz，1H)，7.27-7.31(m，1H)，6.97(dd，J＝10.4，8.8Hz，1H)，6.58(d，J＝16.4Hz，1H)，6.30(d，J＝16Hz，1H)，4.99(dd，J＝8.0，4.2Hz，1H)，4.41(t，J＝7.2Hz，2H)，1.91-2.02(m，2H)，1.50-1.78(m，9H)，1.28-1.39(m，1H)。
[001131]步骤5：根据实施例123中采用的方法，对(E)-2，2，2-三氟-N-(3-(2-氟-5-(2-(1-羟基环己基)乙烯基)苯基)-3-羟基丙基)乙酰胺进行脱保护，接着形成HCl盐得到浅色固体实施例128的盐酸盐。收率(0.08g，49％)：1H NMR(400MHz，MeOD)δ7.59(dd，J＝6.4，2.4Hz，1H)，7.32-7.36(m，1H)，6.99(dd，J＝10.4，8.8Hz，1H)，6.74(d，J＝16.0Hz，1H)，6.43(d，J＝16.4Hz，1H)，5.89(t，J＝2.4Hz，1H)，5.11(dd，J＝8.4，4.4Hz，1H)，3.02-3.16(m，2H)，2.14-2.38(m，4H)，1.95-2.08(m，3H)，1.54-1.78(m，5H)。
实施例129
(1R，2S)-3-氨基-1-(3-((E)-2-(1-羟基环己基)乙烯基)苯基)-1，2-丙二醇的制备
Figure A20088002104102542
[001132]根据实施例124中采用的方法制备(1R，2S)-3-氨基-1-(3-((E)-2-(1-羟基环己基)乙烯基)苯基)-1，2-丙二醇。
步骤1.除了使用1当量的t-BuOOH和D-(-)-二异丙基酒石酸酯外，根据实施例124中采用的方法对(S)-1-(3-溴苯基)丙-2-烯-1-醇(141)进行环氧化得到无色油状的与DIPT混合的(R)-(3-溴苯基)((S)-环氧乙烷-2-基)甲醇(1∶1.5摩尔比)，并将其用于下一步骤而无需进一步提纯。收率(4.12g)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.50(t，J＝1.6Hz，1H)，7.40(ddd，J＝1.2，2.0，7.6Hz，1H)，7.29-7.33(m，1H)，7.25(t，J＝7.6Hz，1H)，5.52(d，J＝5.1Hz，1H)，5.26(d，J＝5.9Hz，1H)，4.51(t，J＝4.7Hz，1H)，3.15(dd，J＝3.3，12.5Hz，1H)，3.02(dd，J＝8.0，12.7Hz，1H)。
步骤2.根据实施例124中采用的方法，对环氧化物开环并对三氟乙酰胺进行保护得到无色油状的N-((2S，3R)-3-(3-溴苯基)-2，3-二羟基丙基)-2，2，2-三氟乙酰胺。收率(0.322g，42％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.17(br.t，1H)，7.51(t，J＝1.8Hz，1H)，7.40(ddd，J＝1.2，2.0，7.9Hz，1H)，7.30-7.33(m，1H)，7.25(t，J＝7.8Hz，1H)，5.57(d，J＝4.7Hz，1H)，4.96(d，J＝6.06Hz，1H)，4.39(t，J＝5.5Hz，1H)，3.62-3.69(m，1H)，3.38(dt，J＝4.1，13.7Hz，1H)，3.05-3.13(m，1H)。
步骤3.根据实施例124中采用的方法，进行N-((2S，3R)-3-(3-溴苯基)-2，3-二羟基丙基)-2，2，2-三氟乙酰胺与烯119的偶联得到浅棕色泡沫N-((2S，3R)-2，3-二羟基-3-(3-((E)-2-(1-羟基环己基)乙烯基)苯基)丙基)-2，2，2-三氟乙酰胺。收率(0.xxx g，xx％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.14(t，J＝5.7Hz，1H)，7.35-7.39(m，1H)，7.19-7.25(m，2H)，7.13-7.18(m，1H)，6.51(d，J＝16.0Hz，1H)，6.34(d，J＝16.0Hz，1H)，5.41(d，J＝4.5Hz，1H)，4.86(d，J＝6.3Hz，1H)，4.39-4.43(m，2H)，3.66-3.73(m，1H)，3.37(ddd，J＝3.3，4.7，13.3Hz，1H)，3.08-3.16(m，1H)，1.55-1.67(m，2H)，1.37-1.54(m，7H)，1.18-1.25(m，1H)。
步骤4.根据实施例124中采用的方法对N-((2S，3R)-2，3-二羟基-3-(3-((E)-2-(1-羟基环己基)乙烯基)苯基)丙基)-2，2，2-三氟乙酰胺进行脱保护得到无色油状的实施例129。收率(0.xx g，xx％)。1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ7.42-7.45(m，1H)，7.22-7.32(m，3H)，6.61(d，J＝16.2Hz，1H)，6.36(d，J＝16.0Hz，1H)，4.58(d，J＝6.1Hz，1H)，3.71-3.76(m，1H)，2.92(dd，J＝3.5，13.1Hz，1H)，2.77(dd，J＝8.0，13.1Hz，1H)，1.47-1.76(m，9H)，1.25-1.40(m，1H).13C NMR(100MHz，MeOH-d4)δ142.7，137.8，137.5，128.1，126.9，125.8，125.4，124.8，76.1，75.7，71.2，43.3，37.5，25.5，21.9；ESI MS m/z 292.3[M+H]+；HPLC(方法9)99％(AUC)，tR＝5.31分钟。
实施例130
(E)-1-(3-(3-氨基-1-羟基丙基)-5-氯代苯乙烯基)环己醇的制备
根据实施例115中采用的方法制备(E)-1-(3-(3-氨基-1-羟基丙基)-5-氯代苯乙烯基)环己醇。
步骤1：根据实施例115中采用的方法用乙腈对5-溴-3-氯代苯甲醛进行烷基化得到澄清油状的3-(5-溴-3-氯代苯基)-3-羟基丙腈。收率(3.21g，54％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.62(t，J＝2.0Hz，1H)，7.58-7.57(m，1H)，7.49-4.48(m，1H)，6.18(d，J＝4.8Hz，1H)，4.93-4.90(m，1H)，2.93(ABd，J＝16.8，5.2Hz，1H)，2.86(ABd，J＝17.2，6.8Hz，1H)。
步骤2：根据实施例115中采用的方法用BH3-THF还原3-(5-溴-3-氯代苯基)-3-羟基丙腈接着保护胺得到澄清油状的N-(3-(5-溴-3-氯代苯基)-3-羟基丙基)-2，2，2-三氟乙酰胺。收率(3.15g，71％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.30(bs，1H)，7.55(t，J＝2.0Hz，1H)，7.49-7.48(m，1H)，7.394-7.387(m，1H)，5.57(d，J＝4.8Hz，1H)，3.30-3.15(m，2H)，1.86-1.70(m，2H)。
步骤3：除了在90℃下进行反应16小时外，根据实施例115中采用的方法将烯烃119与N-(3-(5-溴-3-氯代苯基)-3-羟基丙基)-2，2，2-三氟乙酰胺偶联，得到澄清油状的(E)-N-(3-(3-氯代-5-(2-(1-羟基环己基)乙烯基)苯基)-3-羟基丙基)-2，2，2-三氟乙酰胺。收率(0.521g，58％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.32(t，J＝5.0Hz，1H)，7.319-7.310(m，1H)，7.30(s，1H)，7.194-7.187(m，1H)，6.50(d，J＝16.0Hz，1H)，6.44(d，J＝16.0Hz，1H)，5.43(d，J＝4.8Hz，1H)，4.59-4.54(m，1H)，4.44(s，1H)，3.26-3.16(m，2H)，1.86-1.72(m，2H)，1.62-1.56(m，2H)，1.51-1.39(m，7H)，1.25-1.17(m，1H)。
步骤4：根据实施例115中采用的方法对(E)-N-(3-(3-氯代-5-(2-(1-羟基环己基)乙烯基)苯基)-3-羟基丙基)-2，2，2-三氟乙酰胺进行脱保护得到澄清油状的实施例130。收率(0.3g，76％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.283-7.275(m，2H)，7.169-7.162(m，1H)，6.49(d，J＝16.0Hz，1H)，6.43(d，J＝16.0Hz，1H)，4.64(t，J＝5.8Hz，1H)，4.44(bs，1H)，2.66-2.54(m，2H)，1.63-1.56(m，4H)，1.51-1.39(m，7H)，1.25-1.17(m，1H)。
实施例131
(E)-4-(3-(2，6-二甲基苯乙烯基)苯基)-1-丁胺的制备
Figure A20088002104102561
根据反应式47中描述的方法制备(E)-4-(3-(2，6-二甲基苯乙烯基)苯基)-1-丁胺。
反应式47
Figure A20088002104102571
步骤1：在室温下向(E)-2-(3-碘代苯乙烯基)-1，3-二甲苯(4)(0.143g，0.428mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.020g，0.022mmol)和DMF(2mL)中的三(邻甲苯基)膦(0.026g，0.085mmol)的经搅拌的溶液中加入4-乙氧基-4-氧丁基溴化锌(0.86mL，THF中的0.5M溶液，0.430mmol)。22小时后加入水(20mL)，用乙酸乙酯(3×50mL)萃取混合物，用水(3×20mL)和盐水(20mL)洗涤混合萃取物，经(Na2SO4)干燥，过滤并浓缩。通过急骤柱层析(硅胶，96∶4己烷/乙酸乙酯)提纯得到的残留物，得到无色油状的149。收率(0.119g，86％)：ESI MS m/z 277[M+H-EtOH]+。
步骤2：在室温下向甲醇(5mL)、THF(5mL)和水(3mL)中的149(0.119g，0.369mmol)经搅拌的溶液中加入氢氧化锂(0.088g，3.67mmol)。3小时后浓缩反应混合物，用盐水(10mL)稀释残留物并用4N盐酸将得到的混合物酸化至pH值为2。用乙酸乙酯(3×50mL)萃取得到的混合物，混合萃取物经(Na2SO4)干燥，过滤并浓缩。通过急骤柱层析(硅胶，90∶10二氯甲烷/甲醇)提纯得到的残留物得到无色淤浆状的150。收率(0.105g，96％)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.43-7.07(m，8H)，6.57(d，J＝16.6Hz，1H)，2.70(t，J＝7.3Hz，2H)，2.41(t，J＝7.3Hz，2H)，2.37(s，6H)，2.00(m，2H)；ESI MS m/z 277[M+H-H2O]+。
步骤3：在室温下，向DMF(5mL)中的150(0.105g，0.357mmol)的经搅拌溶液中加入N，N-二异丙基乙胺(0.230g，1.78mmol)、1-羟基苯并三唑(0.097g，0.717mmol)、1-(3-二甲基氨丙基)-3-乙基碳二亚胺氢氯化物(0.137g，0.715mmol)和氯化铵(0.038g，0.710mmol)。16小时后用乙酸乙酯(100mL)稀释反应混合物并用10％碳酸钾水溶液(20mL)、水(2×20mL)和盐水(20mL)连续洗涤。有机层经(Na2SO4)干燥，过滤并浓缩。通过急骤柱层析(硅胶，60∶40二氯甲烷/乙酸乙酯)提纯残留物得到无色油状的151。收率(0.040g，38％)：1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.32(m，3H)，7.08(m，5H)，6.57(d，J＝16.6Hz，1H)，5.60(br s，1H)，5.48(br s，1H)，2.26(t，J＝7.3Hz，2H)，2.04(s，6H)，2.01(m，2H)；ESI MS m/z 294[M+H]+。
步骤4：在室温下，向THF(5mL)中的151(0.040g，0.136mmol)经搅拌的溶液中加入氢化锂铝(0.052g，1.37mmol)。66小时后将反应混合物冷却至0℃，用2N氢氧化钠水溶液(0.1mL)淬灭反应，用MTBE(50mL)稀释得到的悬浮液，过滤并浓缩。通过急骤柱层析(硅胶，50∶46∶4乙酸乙酯/己烷/甲醇中的7N氨水)提纯得到的残留物接着通过制备HPLC得到无色油状的实施例132。收率(0.017g，45％)：Rf0.65(硅胶，50∶40∶10乙酸乙酯/己烷/甲醇中的7N氨水)；1H NMR(500MH，CD3OD)δ7.35(m，2H)，7.26(t，J＝7.7Hz，1H)，7.16(d，J＝16.4Hz，1H)，7.11(d，J＝7.5Hz，1H)，7.03(s，3H)，6.57(d，J＝16.4Hz，1H)，2.68(t，J＝6.9Hz，2H)，2.66(t，J＝6.9Hz，2H)，2.34(s，6H)，1.68(m，2H)，1.54(m，2H)；13C NMR(125MHz，CD3OD)δ144.2，139.1，138.4，137.3，135.6，129.8，128.99，128.98，127.9，127.8，127.7，124.9，42.5，36.8，33.2，30.1，21.3；ESI MS m/z 280[M+H]+；HPLC(方法E)92.6％(AUC)，tR＝13.32min.计算出的C20H25N[M+H]的HRMS：280.2065，实测值：280.2064。
实施例132
1-(3-(2，6-二甲基苯乙烯基)苯基)-N，N-二甲基甲胺的制备
Figure A20088002104102581
根据实施例4中采用的方法制备1-(3-(2，6-二甲基苯乙烯基)苯基)-N，N-二甲基甲胺。
步骤1：根据实施例1中描述的方法将(2，6-二甲基苄基)三苯基溴化鏻与3-甲酰苯甲酸甲酯偶联得到白色固体状的3-(2，6-二甲基苯乙烯基)苯甲酸甲酯2.20g(71％)，异构体比例2∶1反式∶顺式。
顺式-异构体：1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.81-7.78(m，1H)，7.71-7.67(m，1H)，7.22-7.03(m，5H)，6.72-6.62(m，2H)，2.37(s，6H)，2.15(s，3H)；
反式-异构体：1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.15(d，J＝1.6Hz，1H)，7.96-7.93(m，1H)，7.71-7.67(m，1H)，7.45(t，J＝7.8Hz，1H)，7.22-7.03(m，4H)，6.72-6.62(m，1H)，2.37(s，6H)，2.15(s，3H)；ESI MS m/z 267[M+H]+。
步骤2：水解3-(2，6-二甲基苯乙烯基)苯甲酸甲酯得到白色固体状的3-(2，6-二甲基苯乙烯基)苯甲酸。收率(2.16g，定量的)，异构体比例2∶1反式∶顺式：1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.87(d，J＝7.5Hz，1H)，7.82(s，1H)，7.23-7.05(m，5H)，6.73-6.64(m，2H)，2.15(s，6H)；反式-异构体：1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.24(s，1H)，8.02(d，J＝7.7Hz，1H)，7.74(d，J＝7.6Hz，1H)，7.49(t，J＝7.7Hz，1H)，7.22-7.03(m，4H)，6.73-6.64(m，1H)，2.38(s，6H)。
步骤3：将3-(2，6-二甲基苯乙烯基)苯甲酸与二甲基胺偶联得到黄色油状的3-(2，6-二甲基苯乙烯基)-N，N-二甲基苯甲酰胺。收率(0.223g，81％)：顺式-异构体：1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.23-7.17(m，2H)，7.11-6.98(m，5H)，6.67(d，J＝12.2Hz，1H)，6.58(d，J＝12.2Hz，1H)，3.00(s，3H)，2.66(s，3H)，2.15(s，6H)；反式-异构体：1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.56(s，1H)，7.52(d，J＝7.9Hz，1H)，7.39(t，J＝7.6Hz，1H)，7.29(d，J＝7.5Hz，1H)，7.14(d，J＝16.6Hz，1H)，7.11-6.98(m，3H)，6.59(d，J＝16.6Hz，1H)，3.14(s，3H)，3.02(s，3H)，2.36(s，6H)；ESI MS m/z280[M+H]+。
步骤4：还原3-(2，6-二甲基苯乙烯基)-N，N-二甲基苯甲酰胺得到黄色油状的实施例133。收率(0.062g，29％)，异构体比例3.3∶1反式∶顺式：Rf0.95(硅胶，95∶5二氯甲烷/甲醇中的7N氨水)；1H NMR(500MHz，CD3OD)δ顺式-异构体：1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.10-6.99(m，6H)，6.93-6.92(m，1H)，6.86(s，1H)，6.69(d，J＝12.1Hz，1H)，3.23(s，2H)，2.12(s，6H)，2.06(s，6H)；反式-异构体：1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.51(s，1H)，7.45(d，J＝7.7Hz，1H)，7.33(t，J＝7.7Hz，1H)，7.22-7.19(m，2H)，7.10-6.99(m，3H)，6.59(d，J＝16.6Hz，1H)，3.50(s，2H)，2.34(s，6H)，2.26(s，6H)；13C NMR(75MHz，CD3OD)δ139.2，139.1，138.9，138.3，137.1，136.5，135.1，132.1，130.7，130.2，129.9，129.7，129.3，128.9，128.6，128.5，128.4，128.3，128.0，127.8，126.6，64.9，64.7，45.3，44.9，21.2，20.4；ESI MS m/z 266[M+H]+；HPLC(方法E)98.9％(AUC)，tR＝12.55min。计算出的C19H23N[M+H]的HRMS：266.1908，测试值：266.1903。
实施例133
4-(3-(2，6-二甲基苯乙烯基)苄基)吗啉的制备
Figure A20088002104102591
根据实施例4中采用的方法制备4-(3-(2，6-二甲基苯乙烯基)苄基)吗啉。
步骤1：将3-(2，6-二甲基苯乙烯基)苯甲酸与N-甲基吗啉偶联得到无色油状的(3-(2，6-二甲基苯乙烯基)苯基)(吗啉代)甲酮。收率(0.344g，定量的)异构体比例2∶1反式∶顺式：顺式-异构体：1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.28-7.22(m，2H)，7.19-7.06(m，4H)，6.93(s，1H)，6.68(d，J＝12.3Hz，1H)，6.60(d，J＝12.2Hz，1H)，3.79-3.50(m，8H)，2.14(s，6H)；反式-异构体：1HNMR(500MHz，CDCl3)δ7.54(d，J＝8.7Hz，2H)，7.40(d，J＝7.6Hz，1H)，7.28-7.22(m，1H)，7.15(d，J＝16.7Hz，1H)，7.19-7.06(m，2H)，7.03(d，J＝7.6Hz，1H)，6.61(d，J＝16.7Hz，1H)，3.79-3.50(m，8H)，2.36(s，6H)；ESI MS m/z 322[M+H]+。
步骤2：还原(3-(2，6-二甲基苯乙烯基)苯基)(吗啉代)甲酮得到黄色油状的实施例134。收率(0.030g，10％)，异构体比例3∶1反式∶顺式：Rf0.66(硅胶，乙酸乙酯；顺式-异构体：1HNMR(500MHz，CDCl3)δ7.26-7.24(m，1H)，7.10-7.08(m，4H)，6.91-6.89(m，2H)，6.65(d，J＝12.3Hz，1H)，6.53(d，J＝12.3Hz，1H)，3.64(t，J＝4.7Hz，4H)，3.30(s，2H)，2.26(t，J＝4.3Hz，4H)，2.14(s，6H)；反式-异构体：1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.43(d，J＝6.4Hz，2H)，7.33(d，J＝7.8Hz，1H)，7.26-7.24(m，1H)，7.11(d，J＝16.7Hz，1H)，7.10-7.08(m，2H)，7.02(d，J＝7.5Hz，1H)，6.59(d，J＝16.7Hz，1H)，3.73(t，J＝4.7Hz，4H)，3.53(s，2H)，2.49(d，J＝3.8Hz，4H)，2.37(s，6H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ167.2，138.0，137.4，137.0，136.6，136.2，135.7，135.3，134.5，133.3，130.8，130.3，129.9，128.9，128.8，128.6，128.1，127.9，127.6，127.1，126.9，125.9，125.6，125.1，53.4，41.0，40.4，39.7，38.8，32.0，31.4，21.1，20.2；ESI MS m/z 308[M+H]+；HPLC(方法E)97.2％(AUC)，tR＝14.7min。计算出的C21H25NO[M+H]的HRMS：308.2014，实测值：308.2003。
实施例134
(E)-(3-(2-(2，6，6-三甲基-1-环己烯基)乙烯基)苯基)甲胺的制备
Figure A20088002104102601
根据实施例3和32中采用的方法制备(E)-(3-(2-(2，6，6-三甲基-1-环己烯基)乙烯基)苯基)甲胺。
步骤1：根据实施例32中采用的方法将维蒂希盐3与3-甲酰苯甲酸甲酯偶联得到白色泡沫状的3-(2-(2，6，6-三甲基-1-环己烯基)乙烯基)苯甲酸甲酯(0.698g，88％)：1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.14(s，1H)，7.96(d，J＝7.7Hz，1H)，7.64(d，J＝7.7Hz，1H)，7.42(m，1H)，6.77(d，J＝16.3Hz，1H)，6.39(d，J＝16.3Hz，1H)，2.05(t，J＝6.1Hz，2H)，1.77(s，3H)，1.65(m，2H)，1.50(m，2H)，1.08(s，6H)；ESI MS m/z 271[M+H]+。
步骤2：根据实施例3中采用的步骤水解3-(2-(2，6，6-三甲基-1-环己烯基)乙烯基)苯甲酸甲酯得到白色泡沫状的3-(2-(2，6，6-三甲基-1-环己烯基)乙烯基)苯甲酸。收率(0.698g，88％)：1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.14(s，1H)，7.96(d，J＝7.7Hz，1H)，7.64(d，J＝7.7Hz，1H)，7.42(m，1H)，6.77(d，J＝16.3Hz，1H)，6.39(d，J＝16.3Hz，1H)，2.05(t，J＝6.1Hz，2H)，1.77(s，3H)，1.65(m，2H)，1.50(m，2H)，1.08(s，6H)；ESI MS m/z 271[M+H]+。
步骤3：根据实施例3中采用的步骤对3-(2-(2，6，6-三甲基-1-环己烯基)乙烯基)苯甲酸进行酰胺化得到白色泡沫状的3-(2-(2，6，6-三甲基-1-环己烯基)乙烯基)苯甲酰胺。收率(0.279g，40％)：1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.86(t，J＝1.5Hz，1H)，7.61(d，J＝7.7Hz，1H)，7.56(d，J＝7.7Hz，1H)，7.39(t，J＝7.7Hz，1H)，6.75(d，J＝16.3Hz，1H)，6.37(d，J＝16.3Hz，1H)，6.09(brs，1H)，5.71(br s，1H)，2.04(t，J＝6.1Hz，2H)，1.76(s，3H)，1.65(m，2H)，1.48(m，2H)，1.06(s，6H)；ESI MS m/z 270[M+H]+。
步骤4：根据实施例3中采用的步骤还原3-(2-(2，6，6-三甲基-1-环己烯基)乙烯基)苯甲酰胺得到浅黄色油状的实施例135。收率(0.135g，51：Rf0.45(硅胶，50∶35∶15己烷/乙酸乙酯/甲醇中的7N氨水)；1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.40(s，1H)，7.27(m，2H)，7.17(m，1H)，6.73(d，J＝16.3Hz，1H)，6.33(d，J＝16.3Hz，1H)，3.78(s，2H)，2.05(t，J＝6.0Hz，2H)，1.75(s，3H)，1.67(m，2H)，1.51(m，2H)，1.06(s，6H)；13C NMR(125MHz，CD3OD)δ143.8，139.6，139.0，134.4，130.4，129.8，128.7，127.3，126.1，125.7，46.7，40.8，35.3，33.9，29.4，21.9，20.4；ESIMS m/z 256[M+H]+；HPLC(方法E)98.2％(AUC)，tR＝11.54分钟。计算出的C18H25N[M+H-NH3]的HRMS：239.1800，实测值：239.1793。
实施例135
(E)-(3-(2-(2，6，6-三甲基-1-环己烯基)乙烯基)苯基)甲胺的制备
根据实施例1中采用的方法制备(E)-(3-(2-(2，6，6-三甲基-1-环己烯基)乙烯基)苯基)甲胺。
步骤1：根据实施例1中采用的方法用乙醇胺对乙醛69进行酰胺化得到反式-和顺式-异构体的混合物实施例136。通过制备HPCL进一步提纯得到无色油状的实施例136。收率(0.063g，37％)：Rf0.27(硅胶，90∶10二氯甲烷/甲醇中的7N氨水)；1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.55(s，1H)，7.44(d，J＝7.5Hz，1H)，7.33(d，J＝7.6Hz，1H)，7.25(d，J＝7.5Hz，1H)，7.21(d，J＝16.6Hz，1H)，7.03(s，3H)，6.60(d，J＝16.7Hz，1H)，3.82(s，2H)，3.69(t，J＝5.6Hz，2H)，2.76(t，J＝5.6Hz，2H)，2.34(s，6H)；ESI MS m/z 282[M+H]+；HPLC(方法B)91.0％(AUC)，tR＝7.66分钟。计算出的C19H23NO[M+H]的HRMS：282.1858，实测值：282.1846。
实施例136
(E)-2-(3-(2，6--二甲基苯乙烯基)苯基)乙胺
Figure A20088002104102611
根据实施例1、45、50和55中采用的方法制备(E)-2-(3-(2，6-二甲基苯乙烯基)苯基)乙胺。
步骤1：根据实施例55中采用的方法保护2-(3-溴苯基)乙胺得到无色油状的叔丁基3-溴苯乙基氨基甲酸酯。收率(6.75g，100％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.35-7.38(m，2H)，7.17-7.25(m，2H)，6.84(t，J＝5.2Hz，1H)，3.08-3.16(m，2H)，2.67(t，J＝7.2Hz，2H)，1.33(s，9H)。
步骤2：根据实施例50中采用的方法，将叔丁基3-溴苯乙基氨基甲酸酯转化为叔丁基3-甲酰苯乙基氨基甲酸酯得到无色油状的产物。收率(0.48，38％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.97(s，1H)，7.71-7.74(m，2H)，7.49-7.54(m，2H)，6.88(t，J＝5.2Hz，1H)，3.14-3.19(m，2H)，2.77(t，J＝7.2Hz，2H)，1.33(s，9H)。
步骤3：根据实施例45中采用的方法将叔丁基3-甲酰苯乙基氨基甲酸酯与维蒂希盐3偶联得到浅黄色油状的(E)-叔丁基3-(2，6-二甲基苯乙烯基)苯乙基氨基甲酸酯。收率(0.43g，72％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.38-7.43(m，2H)，7.28(t，J＝8.0Hz，1H)，7.18(d，J＝16.8Hz，1H)，7.08-7.11(m，1H)，6.84-7.05(m，3H)，6.62(d，J＝16.8Hz，1H)，3.13-3.19(m，2H)，2.70(t，J＝7.2Hz，2H)，2.31(s，6H)，1.34(s，9H)。
步骤4：根据实施例45中采用的方法对(E)-叔丁基3-(2，6-二甲基苯乙烯基)苯乙基氨基甲酸酯进行脱保护得到HCl盐形式的白色固体(E)-2-(3-(2，6-二甲基苯乙烯基)苯基)乙胺。收率(0.27g，69％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.94(bs，3H)，7.46-7.49(m，2H)，7.33(t，J＝7.8Hz，1H)，7.22(d，J＝16.8Hz，1H)，7.17(d，J＝7.6Hz，1H)，7.07(m，3H)，6.63(d，J＝16.8Hz，1H)，3.01-3.12(m，2H)，2.87-2.91(m，2H)，2.31(s，6H)。
实施例137
体外异构酶抑制
[001133]测定苯乙烯基衍生物化合物抑制视循环异构酶活性的能力。
[001134]实质上如(Stecher等人，J Biol Chem 274：8577-85(1999)；同样参见Golczak等人，supra)所述进行异构酶抑制反应。牛视网膜色素上皮(RPE)微粒体膜做为视循环异构酶的来源。
[001135]RPE微粒体膜的制备
[001136]RPE微粒体膜的提取物可以购得或根据本领域中采用的方法制备并在-80℃下保存。将粗制RPE微粒体提取物在37℃水浴中解冻，然后立即置于冰上。在冰上将50ml粗制的RPE微粒体置于50ml特氟隆-玻璃匀浆器(Fisher Scientific，catalog no.0841416M)中，由手提式DeWalt钻头(hand-held DeWalt drill)提供能源，在冰上以最高速度彻底均质化10次。重复该步骤直到粗制RPE微粒体溶液均质化。接着在4℃下对匀浆进行离心(50.2Ti转子(Beckman，Fullerton，CA)，13,000RPM；15360Rcf)15分钟。收集上清液并在4℃下进行离心a5 42,000RPM(160,000Rcf；50.2Ti转子)1小时。除去上清液，将颗粒混悬于12ml(终体积)冰冷的10mM MOPS缓冲液中，pH值为7.0。将在5mL等份中再次混悬的RPE膜在玻璃与玻璃匀浆器(Fisher Scientific，catalog no.K885500-0021)中均质化达到高度均质化。根据制造商的说明书(Pierce，Rockford，IL；catalog no.23227)使用BCA蛋白测试对蛋白浓度进行定量。在-80℃下保存均质化的RPE制品。
[001137]人Apo细胞内视黄醛-结合蛋白(CRALBP)的分离
[001138]根据分子生物学技术中的标准方法(参见Crabb等人，Protein Science 7：746-57(1998)；Crabb等人，J.Biol.Chem.263：18688-92(1988))克隆并表达重组人Apo细胞内视黄醛-结合蛋白(CRALBP)。简言之，由融合ARPE19细胞(American Type Culture Collection，Manassas，VA)制备全部RNA，采用寡聚(dT)12-18前体合成cDNA，然后通过两个连续的聚合酶链反应扩增CRALBP编码的DNA(参见Crabb等人，J.Biol.Chem.263：18688-92(1988)；Intres等人，J.Biol.Chem.269：25411-18(1994)；GenBank Accession No.L34219.1)。根据制造商的说明书(Invitrogen Inc.，Carlsbad，CA；catalog no.K4400-01)将PCR产物亚克隆成pTrcHis2-TOPO TA载体，然后根据标准的核苷酸序列技术确定序列。将重组体6x组氨酸-标记的人CRALBP表达成One Shot TOP 10化学成分大肠杆菌细胞(Invitrogen)，并采用Ni琼脂糖凝胶XK16-20柱用于HPLC(Amersham Bioscience，Pittsburgh，PA；catalogno.17-5268-02)通过镍亲和层析来从大肠杆菌细胞裂解物中分离出重组多肽。用10mMbis-tris-丙烷(BTP)透析提纯的6x组氨酸-标记人CRALBP并通过SDS-PAGE分析。重组人CRALBP的分子量约为39kDal。
[001139]异构酶分析
[001140]将各种苯乙烯基衍生化合物和对照化合物加入乙醇中复原为0.1M。将其制备成乙醇中各化合物的10倍序列稀释物(10-2、10-3、10-4、10-5、10-6M)用于异构酶分析的检测。
[001141]在pH 7.5的10mM bis-tris-丙烷缓冲液、0.5％BSA(在BTP缓冲液中稀释)、1mM焦磷酸钠、20μM全反式视黄醇(乙醇中)和6μM apo-CRALBP中进行异构酶分析。将实验化合物(2μl)(序列稀释储存物的最终1/15的稀释液)加入到上述反应混合物中，在该混合物中加入了RPE微粒体。将相同体积的乙醇加入到对照反应(无实验化合物)中。接着加入牛RPE微粒体(9μl)(见上文)，并在37℃下将混合物移至最初的反应(总体积＝150μl)。通过加入甲醇(300μl)30分钟后终止反应。加入庚烷(300μl)并通过吸量管将其与反应混合物混合。通过搅拌反应混合物接着在微型离心机内离心来提取类视黄醇。将上部的有机相移至HPLC小管然后通过HPLC采用Agilent 1100 HPLC系统用常规相层析柱：SILICA(AgilentTechnologies，dp 5μ，4.6mmX，25CM；运行方法流速为1.5ml/min；注射体积100μl)分析。溶剂成分为20％的乙酸乙酯中的2％异丙醇和80％的100％己烷。A318nm曲线下区域表示11-顺式视黄醇峰，其通过Agilent化学工作站软件计算并手工记录。采用GraphPad4软件(Irvine，CA)计算IC50值(在体外抑制50％11-顺式视黄醇形成的化合物浓度)。各实验重复进行3次。测定各种化合物对异构酶活性的抑制(IC50)。
[001142]也可以用重组人酶系统来评估在此披露的化合物对视黄醇异构化反应的浓度依赖效应。具体而言，大体上如(Golczak等人.2005，PNAS 102：8162-8167，ref.3)进行体外的异构酶分析。表达重组人RPE65和LRAT的HEK293细胞克隆的匀浆为视觉酶的来源，并将外源性全反式-视黄醇(约20μM)用作基质。加入重组人CRALBP(约80ug/mL)以增强11-顺式视黄醛的形成。基于反应混合物的200μL Bis-Tris磷酸盐缓冲液(10mM，pH 7.2)还含有0.5％BSA和1mM NaPPi。在该分析中，在37℃下重复进行反应1小时并通过加入300μL甲醇终止反应。通过HPLC分析测量反应产物11-顺式-视黄醇的量，接着进行反应混合物的庚烷提取。记录HPLC色谱中与11-顺式-视黄醇相关的峰面积单元(PAU)并通过GraphPadPrism记录IC50值的浓度依赖曲线。定量在此披露的多个化合物抑制异构化反应的能力并分别测定IC50值。下表概括了本发明的多种化合物的IC50值，该值通过上述两种方法的任一种测定。
表13
  IC50   化合物/实施例编号
  ≤0.01μM   111，113，116
  ≤0.1μM   114，115，117，120
  ≤1μM   1，21，22，23，24，25，26，27，31，32，41，43，45，48，49，50，54，55，56，59，61，66，68，72，73，74，75，79，80，82，83，84，85，100，105，106
  ≤10μM   7，16，18，19，20，28，30，33，34，35，36，37，39，44，46，47，51，63，64，65，67，69，70，77，78，81，89，93，95，96，102
  ≤50μM   2，3，6，8，9，11，12，15，17，29，38，40，53，58，60，62，76，107，108，109
  ≤100μM   5，10，42，71
  ≤500μM   4，13，14，57
实施例138
活体内鼠科动物异构酶分析
[001143]通过活体内鼠科动物的异构酶分析测定苯乙烯基衍生物抑制异构酶的能力。将眼球短暂暴露于强光(视色素的“漂白”或简称为“漂白”)已知能将视网膜中几乎所有的11-顺式-视黄醛光-异构化。可将漂白后11-顺式-视黄醛的恢复用于评估活体内异构酶的活性。大体上如Golczak等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 102：8162-67(2005)所述进行操作。也可参见Deigner等人，Science，244：968-71(1989)；Gollapalli等人，Biochim Biophys Acta.1651：93-101(2003)；Parish等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，14609-13(1998)；Radu等人，Proc NatlAcad Sci USA 101：5928-33(2004)。认为本发明的苯乙烯基化合物能抑制异构酶反应导致11-顺式-视黄醇的产生，该反应发生在RPE内。当将目的化合物对个体施用2小时、4小时、6小时、8小时或更长时间后测得估算ED50值可为1mg/kg以下。
[001144]6周大的暗适应CD-1(白化体)雄性小鼠经口腔强饲溶于含10％乙醇的100μl玉米油的化合物(0.1～25mg/kg)(每组5只动物)。用苯乙烯基衍生化合物、化合物1或化合物25强饲小鼠。化合物B做为阳性对照，而具有低活性的化合物A也被作为阳性对照。在黑暗中1～72小时后，将小鼠暴露于3,000勒克司的白光下10分钟进行光漂白。让小鼠在黑暗中恢复2小时。然后通过吸入二氧化碳处死动物。从眼中提取类视黄醇并在多个时间间隔评估11-顺式-视黄醛的再生。
[001145]眼类视黄醇的提取
[001146]在黑暗中用最低限度的红光照射进行所有步骤(需要低光暗室照明和滤红光闪光灯用于局部照明)(例如，参见Maeda等人，J.Neurochem 85：944-956，2003；Van Hooser等人，J Biol Chem 277：19173-82，2002)。处死小鼠后，立即取出眼球并将其置于液氮中。接着将眼球在含有1ml类视黄醇分析缓冲液(50mM MOPS、10mM NH2OH、50％EtOH，pH 7.0(在不含乙醇的条件下保存储存缓冲液))的玻璃/玻璃匀浆器(Kontes Glass Co.，匀浆器&研杵21)内均质化。均质化眼球直到无可见的组织残留(约3分钟)。在室温下孵育样品20分钟(包括均质化)然后将其置于冰上。将1ml冰冷的EtOH加到匀浆中冲洗研杵，并将匀浆混合物移至冰上的7ml玻璃螺旋塞试管内。用7mL己烷冲洗匀浆器，并将其加入到冰上的7ml试管内。
[001147]在高速下通过振荡混合匀浆1分钟。通过离心(在4000rpm下5分钟，4℃)分离相。通过取出试管内约0.2mL的上层相来收集上层相并将其移至干净的玻璃试管注意避免扰动界面。将含有收集的上层相的试管置于25℃的加热器内并在氩气蒸汽下干燥(～30分钟)。通过加入4mL己烷、振荡并通过离心分离相再次提取下层相。如上所述收集上层相并将其倒入干燥的试管。将干燥的样品溶于300μl己烷(Fisher Optima级)并轻微振荡。用玻璃移液器将样品移至HPLC小瓶内的清洁的300μl玻璃衬管中并紧密地封堵小瓶。
[001148]通过HPLC(HP 1100系列或Agilent 1100系列，Agilent Technologies)在Beckman Ultraspere Si柱(5μ粒径，4.6mm ID×25cm长度；Part#235341)上分析样品。运行参数如下所述：流速：1.4ml/分钟，10％乙酸乙酯+90％己烷(用50％乙酸乙酯清洁20分钟)；每次注射体积：100μl(第一次向平衡柱注射300μl的空白样品)；360nm检测(检测11-顺式视黄醇肟))。通过Agilent化学工作站软件计算并手工记录11-顺式视黄醛肟的曲线下面积。采用Prizm软件进行数据处理。
[001149]全暗适应下处死阳性对照小鼠(未施用化合物)并分析眼球的类视黄醇。处死光(漂白的)对照小鼠(未施用化合物)并在光处理后立即分离类视黄醇并分析。
[001150]在图1中显示了化合物A和化合物1随时间变化的异构酶抑制活性。强饲化合物A或化合物1后分别在约16或6小时观察到最大的抑制效应。图2显示了化合物1、化合物25、化合物A(药物前体ACU#3223)和化合物B(ACU#3222)的浓度依赖性异构酶抑制作用。对化合物A(药物前体ACU#3223)、化合物1(ACU#3364)、化合物25(ACU#4178)和化合物B(ACU#3222)计算出的估算ED50(能抑制50％11-顺式视黄醛(肟)恢复的化合物剂量)分别为9.3、4.3、0.44和0.15mg/kg。
Figure A20088002104102651
Figure A20088002104102652
Figure A20088002104102661
[001151]负数已经被校准至0％。有些相当低(-18％)
[001152]4231具有在0.1、0.3和1mg/kg的数据
[001153]4230具有在10和25mg/kg的数据
[001154]4226在48为0的两个剂量
[001155]4203为44％，5mg/kg，48h
[001156]4195为80％10mg/kg，4h
[001157]4189 0@48h，5mg/kg以及94％，4h@10mg/kg
[001158]4178在每一个延长的时间点具有大量数据0.1、0.3、1mg/kg
[001159]41288％248h，10mg/kg4110
[001160]3364大量更多的数据
实施例139
视网膜神经细胞培养体系的制备
[001161]本实施例描述了长期培养视黄醇神经细胞的方法。
[001162]除特别标出的外，所有化合物和试剂从Sigma Aldrich Chemical Corporation(St.Louis，MO)购得。
[001163]视网膜神经细胞培养
[001164]从Kapowsin Meats，Inc.(Graham，WA)获得猪的眼球。去除眼内容物，并从眼球内清除肌肉和组织。根据本领域公知的标准方法，沿眼球的中纬线将其切成两半并在缓冲盐溶液中从眼球的前半部分切下神经视网膜。简言之，从眼球的前半部分切下成一片的视网膜、睫状体和玻璃体，并从澄清的玻璃体中轻轻切下视网膜。用木瓜蛋白酶(WorthingtonBiochemical Corporation，Lakewood，NJ)分离各视网膜，接着用胎牛血清(FBS)灭活并加入134Kunitz单位/ml的DNaseI。将酶解分离的细胞磨碎并通过离心收集，将其悬浮于Dulbecco改性的Eagle培养基(DMEM)/F12培养基(Gibco BRL，Invitrogen Life Technologies，Carlsbad，CA)，上述培养基含有25μg/ml胰岛素、100μg/ml转铁蛋白、60μM腐胺、30nM硒、20nM黄体酮、100U/ml青霉素、100μg/ml链霉素、0.05M Hepes和10％FBS。将分离出的主要的视网膜细胞置于多聚D-赖氨酸-和基质胶(BD，Franklin Lakes，NJ)涂覆的玻璃盖玻片上，并将其放在24孔组织培养板(Falcon Tissue Culture Plates，Fisher Scientific，Pittsburgh，PA)上。在37℃和5％CO2下，在0.5ml培养基(如上所述，除了仅含有1％FBS外)中保持细胞培养5天至1个月。
[001165]免疫细胞化学分析
[001166]将视网膜神经细胞培养1、3、6和8周，并在每个时间点通过免疫细胞化学分析细胞。根据本领域公知的标准技术进行免疫细胞化学分析。通过标记视紫质-特异性抗体(小鼠单克隆，稀释成1∶500；Chemicon，Temecula，CA)确定杆状细胞光感受体。将中重的神经丝抗体(NFM兔多克隆，稀释成1∶10,000，Chemicon)用于确定神经节细胞；将β3-微管蛋白抗体(G7121小鼠单克隆，稀释成1∶1000，Promega，Madison，WI)通用于中间神经元和神经节细胞的确定，并将钙结合蛋白抗体(AB1778兔多克隆，稀释成1∶250，Chemicon)和钙网膜蛋白抗体(AB5054兔多克隆，稀释成1∶5000，Chemicon)用于确定内核层内钙结合蛋白-和钙网膜蛋白-表达中间神经元的亚种。简言之，将视网膜细胞培养物与4％多聚甲醛(Polysciences，Inc，Warrington，PA)和/或乙醇混合，在Dulbecco磷酸盐缓冲盐溶液(DPBS)中冲洗，并在37℃下用一级抗体培养1小时。然后用DPBS冲洗细胞，用二级抗体(结合Alexa488-或Alexa 568-(分子探针，Eugene，OR)的二级抗体)培养并用DPBS冲洗。用4′，6-二脒基-2-苯基吲哚(DAPI，分子探针)转染细胞核，在去除玻璃盖玻片前用DPBS冲洗培养物并在玻片上用Fluoromount-G(Southern Biotech，Birmingham，AL)封片用于观察和分析。
[001167]通过组织化学分析测定不同时间后培养物中成熟视网膜神经元的存活率。采用视紫质抗体确定光感受体细胞；采用NFM抗体确定神经节细胞；以及通过转染对钙网膜蛋白特异性的抗体确定无长突细胞和水平细胞。
[001168]采用Olympus IX81或CZX41显微镜(Olympus，东京，日本)计数视紫质-标记的光感受体和NFM-标记的神经节细胞来分析培养物。用20×物镜计数每个盖玻片的20倍视野。通过该方法分析每个实验中每种条件下的6个盖玻片。计数未暴露于任何应激物的细胞，并将暴露于应激物的细胞标准化为对照的细胞数。
实施例140
苯乙烯基衍生化合物对视网膜细胞存活的作用
[001169]本实施例描述了成熟视网膜细胞培养体系的用途，其包括用于检测苯乙烯基衍生化合物对视网膜细胞活力作用的细胞应激源。
[001170]如实施例112所述制备视网膜细胞培养物。加入A2E做为视网膜细胞应激物。培养细胞1周后，施加化学应激，A2E。将A2E在乙醇中稀释并加入到视网膜细胞培养物中，浓度为0、10μM、20μM和40μM。处理培养物24和48小时。从Dr.Koji Nakanishi(ColumbiaUniversity，New York City，NY)获得A2E或根据Parish等人(Proc.Natl.Acad.Sci.USA95：14602-13(1998))的方法合成。接着向培养物中添加苯乙烯基衍生化合物。在施加应激物前或在向视网膜细胞培养物中加入A2E的同时，向其他视网膜细胞培养物中添加苯乙烯基衍生化合物。应激期间将培养物保存在37℃和5％CO2下的组织培养保温箱中。然后如实施例112所述通过免疫细胞化学分析细胞。
[001171]凋亡分析
[001172]如实施例1所述制备视网膜细胞培养物并培养2周，接着将其暴露于6000勒克斯的白光应激下24小时，然后静止13小时。构建装置来将特定波长的光均匀地传递到24-孔板的特定孔内。该装置包括一个与AC电源接线的荧光冷白灯泡(GE P/NFC12T9/CW)。该灯泡被安装在标准组织培养保温箱内。通过将细胞板直接放在荧光灯泡下面来施加白光刺激。CO2层保持在5％，细胞板处的温度保持在37℃。采用薄热电偶来监控温度。采用购自Extech仪器公司的光度计(P/N 401025；Waltham，MA)来测量并调节所有装置的光强度。在将细胞暴露于白光前向培养板的孔内加入苯乙烯基衍生化合物并在暴露于白光后将其加入到培养物的其他孔内。为评估凋亡，如本文所述进行TUNEL。
[001173]在将视网膜细胞暴露于蓝光后同样进行凋亡分析。如实施例112所述培养视网膜细胞培养物。培养细胞1周后，施加蓝光刺激。通过定做的光源传递蓝光，该光源由两列24个(4×6)蓝光发射二极管(Sunbrite LED P/N SSP-01TWB7UWB12)构成，将其设计成每个LED对应装满细胞的一次性24孔板的每个孔。将第一排设置在装满细胞的24孔板的上部，而将第二排设置在细胞板的下部，使两排均能同时对细胞板提供光刺激。将整个仪器放置在标准组织培养保温箱内。CO2水平保持在5％，细胞板处的温度保持在37℃。用薄热电偶监测温度。通过单独的电压计分别控制通向每个LED的电流，以使所有LED的光输出一致。将细胞板暴露于2000勒科斯的蓝光刺激下2小时或48小时，接着静止14小时。在将细胞暴露与蓝光前将苯乙烯基衍生化合物加入到培养板的孔内并在暴露于蓝光后将其加入到培养物的其他孔内。为评估凋亡，如本文所述进行TUNEL。
[001174]为评估凋亡，根据本领域内的标准技术并根据制造商的说明书进行TUNEL。简言之，将视网膜细胞培养物首先与4％多聚甲醛然后与乙醇混合，接着在DPBS中冲洗。在37℃下，在与Chroma-Tide Alexa 568-5-dUTP(0.1μM终浓度)(分子探针)结合的反应缓冲液(Fermentas，Hanover，MD)中用TdT酶(0.2单位/μl终浓度)培养固定的细胞1小时。用DPBS冲洗培养物，用以及一级抗体培养或者在4℃下过夜或者在37℃下1小时。接着用DPBS冲洗细胞，用与Alexa 488-连接的二级抗体培养，并用DPBS冲洗。用DAPI转染细胞核，并在去除玻璃盖玻片并用Fluoromount-G封片前用DPBS冲洗培养物用于观察和分析。
[001175]采用Olympus IX81或CZX41显微镜(Olympus，东京，日本)通过计数TUNEL-标记的细胞核来分析培养物。用20×物镜计数每个盖玻片的20倍视野。通过该方法分析每种条件下的6个盖玻片。计数未暴露于苯乙烯基衍生化合物的细胞，并将暴露于抗体的细胞标准化为对照的细胞数。采用非配对Student t-检验分析数据。认为一种或多种目标化合物能减少视网膜细胞的凋亡。
实施例141
用苯乙烯基衍生化合物处理的动物体内的视紫质水平
[001176]本实施例描述了在动物口服定量的化合物后测定为视循环调质的苯乙烯基衍生化合物对小鼠眼内视紫质水平的作用。在对动物施用化合物6小时后测定眼内视紫质的水平。
[001177]在室温、72±4°F且相对湿度约为25％的条件下，饲养五只8周大雄性小鼠(20-26克)(C57/B16、Balb/c或CD1系，Charles River实验室，Wilmington，MA)组。在12小时光/暗循环的初始顺应阶段后，在开始研究的体内阶段前，将动物饲养在黑暗环境中24小时过夜。动物可以自由进食和饮水并在用于研究前检查一般状况和健康水平。在初次给药前测定作为代表性样本的体重。由该样本测定的平均体重被用于确定研究中所有小鼠的剂量。
[001178]将各实验化合物溶于对照溶剂(EtOH)中，并在玉米油(Crisco Pure Corn Oil，J.M.Smucker Company，Orrville，OH)中稀释1∶10(vol/vol)以使所需的剂量(mg/kg)溶于所需的体积(0.1mL/动物)。对照媒介物为乙醇∶玉米油(1∶10(vol/vol))。在表14中描述了治疗方案和动物分配。
表14
  组   给药途径   治疗   剂量(mg/kg)   动物
  1   口服   苯乙烯基化合物   3   5
  2   口服   苯乙烯基化合物   1   5
  3   口服   苯乙烯基化合物   0.3   5
  4   口服   苯乙烯基化合物   0.1   5
  对照   口服   媒介物   无   5
[001179]在黑暗中在红色安全光下，用指定的媒介物对照或实验化合物，通过强饲对动物口服给药一次。给药剂量的体积不超过10mL/kg。
[001180]给药4小时后，将小鼠暴露于5000勒科斯白光下10分钟来光漂白其视色素。将小鼠带回黑暗中，并在光漂白后2小时通过施加二氧化碳无痛处死，接着断颈。去除每只动物的双眼，在-80℃下收集并冰冻直到处理并分析。保留剂量、光漂白和采集时间的记载。
[001181]制备来源于研究活体期的眼样本用于视紫质分析。大体上，如Yan等人(J.Biol.Chem.279：48189-96(2004))所述进行视紫质分析。所有视紫质分析操作的步骤在弱红光下进行。通常，每次视紫质(Rho)的测量使用两只小鼠的眼球。剜除小鼠眼球并用蒸馏水冲洗。去除晶状体，并将眼球切成3～4片并立即在干冰/EtOH浴上冰冻。用含有10mM十二烷基-β-麦芽苷和5mM新鲜中和的NH2OH的0.9ml 20mM BisTris丙酮(pH 7.5)来提取Rho。用Dounce组织匀浆器均质化各样品并在室温下振荡5分钟(Eppendorf mixer 5432)。接着将样品在室温下以14,000rpm离心5分钟(Eppendorf Centrifuge 5415R)。收集上清液，多次萃取片状沉淀物。将合并的上清液在50,000rpm下离心10分钟(Beckman Optima centrifuge/50.2Ti，装有角度转子)。收集上清液并在将上清液暴露于12分钟光漂白(60-瓦特白炽灯泡)前后记录吸收光谱。利用摩尔消光系数比较光漂白前后的吸收光谱记录通过500nm处吸收的减少来确定Rho的浓度。假设通过药物治疗总视蛋白水平不变，当与媒介物对照组比较时，基于药物治疗后视紫质(Rho)的减少来计算脱辅基-视紫质(apo-rhodopsin)的量。在本文描述的条件下对动物使用一种或多种目标化合物，认为视紫质水平降低并且视蛋白/脱辅基-视紫质水平增加。
[001182]记录动物操作和组别、间期和参数的数据。在观察的同时记录所有数据。手工记录活体数据和信息。采用GraphPad
Figure A20088002104102692
4软件(Irvine，CA)进行统计学分析。
实施例142
用苯乙烯基衍生化合物处理的动物视网膜的氧化作用
[001183]本实施例描述了动物在口服化合物后苯乙烯基衍生化合物对动物视网膜内氧水平的作用。通过口服强饲、静脉内注射或玻璃体内注射，在对猫给予抑制全反式视黄基酯异构化的化合物(剂量范围为0.1～10mg/kg)或媒介物后6小时测量视网膜PO2。对5只猫施用化合物，5只猫仅施用予媒介物。
[001184]首先对猫施用0.4mg/kg布托啡诺(肌肉内)。静脉内注射5％硫喷妥钠(22mg/kg)诱导麻醉，随后在手术过程中追加硫喷妥钠。当猫难以控制时使用肌肉内注射的氯胺酮(25mg/kg)。将乌拉坦(20％，初始剂量为200mg/kg，接着为20-40mg/kg/h)用于保持长效麻醉。静脉内注射2mL 1％的潘库溴铵(Pavulon；Organon International，Roseland，NJ)来麻痹猫并进行人工通气。通过直肠探子监测体温并使其保持在39℃。实验最后，静脉内注射戊巴比妥钠或饱和KCl溶液无痛处死猫。
[001185]除非另外注明，如前所述进行实验方法(Linsenmeier等人，J.Gen.Physiol.99：177-97(1992)；Braun等人，Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.36：523-41(1995))。通过将结膜连接到微电极操作器一部分的眼环上来稳定眼球。通过导针将双管氧气微电极(Linsenmeier等人，J.Appl.Physiol.63：2554-57(1987))插入到角膜虹膜缘后眼内6mm。一支管记录了与组织的氧张力成比例的电流，而填充0.9％盐水的另一支管记录了局部的视网膜内ERG。将这些电极用于收集在电极撤出过程中作为跨越视网膜距离的函数的PO2(PO2曲线)并在穿过过程中收集视网膜电流图(ERG)。用白光对眼内感光色素进行光漂白并在暗适应过程中收集视网膜内的氧曲线。微电极穿过各层到达脉络膜，其标志为当电极穿过视网膜色素上皮(RPE)时出现的经上皮电位(transepithelial potential)(TEP)。
[001186]一维的三层弥散模型(Linsenmeier等人，J.Gen.Physiol.99：177-97(1992)；Haugh等人，Ann.Biomed.Eng.18：19-36(1990))适用于视网膜无血管区域内的氧曲线部分来定量光感受体的氧气消耗(Qav)。该模型假设只有相当于内段的层消耗氧。除了在突触内的线粒体外，所有的光感受体线粒体均位于该层内。假设弥散氧气是从脉络膜和从视网膜循环传递到光感受体的唯一机制，因此可将外部视网膜当作氧气通过其弥散的厚片组织。由Wang等人，Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.48：1335-41(2007)描述了用于计算PO2的模型方程式，其被作为从脉络膜距离的函数。
[001187]记录动物操作和动物、间期和参数的数据。在观察的同时记录所有数据。平均每只猫在给定条件下获得的来自所有曲线的参数，并将所有猫的结果以均数±SD报道。将配对t-检验用于检验任两个条件间的显著性差异。如P＜0.05则认为存在显著性差异。当在本文披露的条件下对动物施用一种或多种化合物时，认为稳定状态的氧气浓度增加。
实施例143
苯乙烯基化合物对在氧气诱导的视网膜病中的视网膜功能的作用
[001188]本实施例描述了苯乙烯基化合物对视网膜的视杆细胞功能的作用。通过将Sprague-Dawley大鼠幼仔从出生(0天)到14天暴露于50％和10％氧气的交替阶段，在4组(每组6只动物)大鼠幼仔中诱导氧气诱导的视网膜病。光循环为12小时光照(10-30勒科斯)和12小时黑暗。光照到黑暗的过渡与各氧气交替一致。从7天开始并随后继续15天，在光照向黑暗过渡的1小时内，对4组中的两组腹腔内施用6mg/kg苯乙烯基化合物。对另外两组仅施用媒介物。通常在20～22天，当观察到明显的视网膜血管异常时，记录视网膜电流图并评估感受器和后-感受器的功能。通过ANOVA分析治疗效果。(例如，参见Liu等人，Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.47：5447-52(2006)；Akula等人，Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.48：4351-59(2007)；Liu等人，Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.47：2639-47(2006))。当对个体给药时，认为一种或多种目标化合物减少氧气诱导的视网膜病。
[001189]在本文中当将范围用于如分子量的物理性质或者如化学公式的化学性质时，在此意欲将这些范围的所有组合和亚组合以及具体实施方式都包括在内。
[001190]可将本文提供的多种实施方式结合来提供其他的实施方式。将在本说明书中引用的和/或在申请数据表中列出的所有美国专利、美国专利申请公开、美国专利申请、国外专利、国外专利申请和非专利公开通过引用方式全部并入本文。
[001191]从上文中会理解，尽管出于说明的目的在此描述了具体的实施方式，但可以进行多种改进。本领域技术人员会明白或能够确定，仅利用常规的实验的本文描述的具体实施方式的等效物。意欲将这样的等效物包括在下面的权利要求中。总之，在下面的权利要求中，不应该将所使用的术语用于限制在说明书和权利要求书中公开的具体实施方式的权利要求，而应将其理解为包括所有可能的实施方式以及这些授权权利要求的等效物的全部范围。因此，权利要求不受公开内容的限制。
[001192]尽管在本文中显示并描述了本发明的优选实施方式，但本领域技术人员会理解仅以实施例的方式提供该实施方式。在不偏离本发明的条件下，本领域技术人员会进行多种变化、改变和替代。应该理解的是在本文中描述的对本发明实施方式的多种变化可被用于实践本发明。意欲将下列权利要求限定本发明的范围并由此涵盖这些权利要求中的方法和结构及其等效物。

Claims (93)

1、一种具有通式(A)结构的化合物：
Figure A2008800210410002C1
通式(A)
该化合物为单独的E或Z几何异构体或者E和Z几何异构体的混合物，为互变异构体或互变异构体的混合物，为立体异构体或者为其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、N-氧化物或药物前体，其中：
R1和R2各自相同或不同并且各自独立地为氢或烷基；
R3、R4、R5和R6各自相同或不同并且各自独立地为氢、卤素、硝基、-NH2、-NHR13、-N(R13)2、-OR12、烷基或氟代烷基；
R7和R8各自相同或不同并且各自独立地为氢或烷基；或者R7和R8与和它们连接的碳原子一起形成碳环基或杂环基；或者R7和R8一起形成亚氨基；
R9为氢、烷基、碳环基、杂环基、-C(＝O)R13、-SO2R13、-CO2R13、-CONH2、-CON(R13)2或-CON(H)R13；
R10为氢或烷基；或者R9和R10与和它们连接的氮原子一起形成N-杂环基；
R11为烷基、链烯基、芳基、碳环基、杂芳基或杂环基；
各个R12独立地选自氢或烷基中；
各个R13独立地选自烷基、碳环基、杂环基、芳基或杂芳基中；
Z为键、Y或W-Y，其中
W为-C(R14)(R15)-、-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-或-N(R12)-；
Y为-C(R16)(R17)-或-C(R16)(R17)-C(R21)(R22)-；
R14和R15各自相同或不同并且各自独立地为氢、卤素、烷基、氟代烷基、-OR12、-NR18R19、碳环基或杂环基；或者R14和R15一起形成氧代基团、亚氨基、肟基或肼基；
R16和R17各自相同或不同并且各自独立地为氢、卤素、烷基、氟代烷基、-OR12、-NR18R19、碳环基或杂环基；或者R16和R17一起形成氧代基团；或者
可选择地，R14和R16一起形成直接键以提供连接W和Y的双键；或者可选择地，
R14和R16一起形成直接键，以及R15和R17一起形成直接键，以提供连接W和Y的三键；
R18和R19各自独立地选自氢、烷基、碳环基或-C(＝O)R13、-SO2R13、-CO2R13、-CONH2、-CON(R13)2或-CON(H)R13；或者R18和R19与和它们连接的氮原子一起形成N-杂环基；
R21和R22各自相同或不同并且各自独立地为氢、卤素、烷基、氟代烷基、-OR12、-NR18R19、碳环基或杂环基；
在当R11为苯基的条件下，通式(A)的化合物不为：
2-氨基-N-[2-甲氧基-5-[(1Z)-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙烯基]苯基]乙酰胺；
(2S，3R)--氨基-3-羟基-N-[2-甲氧基-5-[(1Z)-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-乙烯基]苯基]-丁酰胺；
L-谷氨酸，1-[2-甲氧基-5-[(1Z)-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙烯基]苯基]酯；
甘氨酸，3-羟基-5-[(1E)-2-(4-羟基苯基)乙烯基]苯基酯；
(2S)-2-氨基-N-[2-甲氧基-5-[(1Z)-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙烯基]苯基]丙酰胺；
(2S)-2-氨基-3-羟基-N-[2-甲氧基-5-[(1Z)-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙烯基]苯基]丙酰胺；
(2S)-2-氨基-N-[2-甲氧基-5-[(1Z)-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙烯基]苯基]-4-甲基-戊酰胺；
(2S)-2-氨基-N-[2-甲氧基-5-[(1Z)-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙烯基]苯基]-3-甲基-丁酰胺；或
2-氨基-N-[2-甲氧基-5-[(1Z)-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙烯基]苯基丁酰胺。
2、根据权利要求1所述的化合物，其中，R1和R8各自为氢，且所述化合物具有通式(B)的结构：
Figure A2008800210410003C1
通式(B)
其中，
R2为H或C1～C6烷基；
R3、R4、R5和R6各自相同或不同并且各自独立地为氢、卤素、C1～C6烷基或-OR12；
R7为H或C1～C6烷基；
R9为氢、C1～C6烷基、-(CH2)nOH或-C(＝O)R13，其中n为2～6；
R10为氢或C1～C6烷基；或者R9和R10与和它们连接的氮原子一起形成N-杂环基；
W为-C(R14)(R15)-、-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-或-N(H)-；
Y为-C(R16)(R17)-；
各个R12独立地为氢或C1～C6烷基；
各个R13独立地为C1～C6烷基；
R14和R15各自相同或不同并且各自独立地选自氢、卤素、C1～C6烷基、氟代烷基、-OR12或-NH2；或者R14和R15一起形成氧代基团、亚氨基、肟基或肼基；
R16和R17各自相同或不同并且各自独立地为氢、卤素、C1～C6烷基或-OR12；或者R16和R17一起形成氧代基团；或者
可选择地，R14和R16一起形成直接键以提供连接W和Y的双键；或者可选择地，R14和R16一起形成直接键，以及R15和R17一起形成直接键，以提供连接W和Y的三键；以及
R11选自：
a)烷基；
b)由烷基、-OR12、-O(CH2)mOCH3、链烯基、炔基、卤素、氟代烷基、苯基、-SCH3或芳烷基取代的苯基，其中m为1～6；
c)非必须地由烷基、卤素或-OR12取代的萘次甲基；
d)碳环基；或者
e)非必须地由烷基取代的环己烯基，
且R11不为3，4，5-三-甲氧基苯基。
3、根据权利要求1或权利要求2所述的化合物，其中R2为氢或正丁基。
4、根据权利要求1或权利要求2所述的化合物，其中卤素为氟或氯。
5、根据权利要求1或权利要求2所述的化合物，其中R3、R4、R5和R6各自相同或不同并且各自独立地为氢、卤素、甲基或甲氧基。
6、根据权利要求1或权利要求2所述的化合物，其中R3、R4、R5和R6中的至少两个为氢。
7、根据权利要求1或权利要求2所述的化合物，其中R3为氟。
8、根据权利要求1或权利要求2所述的化合物，其中R5为氯。
9、根据权利要求1或权利要求2所述的化合物，其中R9为-(CH2)nOH，其中n为2。
10、根据权利要求1或权利要求2所述的化合物，其中R9为-C(＝O)CH3。
11、根据权利要求1或权利要求2所述的化合物，其中R9和R10各自相同或不同并且各自独立地为氢或甲基。
12、根据权利要求1或权利要求2所述的化合物，其中R9和R10各自为氢。
13、根据权利要求1或权利要求2所述的化合物，其中W为-C(R14)(R15)-，并且其中R14和R15各自相同或不同并且各自独立地为氢、氟、甲基、乙基、三氟甲基、-OH、-OCH3或-NH2。
14、根据权利要求13所述的化合物，其中R14和R15各自为氢。
15、根据权利要求1或权利要求2所述的化合物，其中Y为-CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-、-C(H)OH-、-C(H)F-、-CF2-或-C(＝O)-。
16、根据权利要求1或权利要求2所述的化合物，其中R11为由烷基、-OR12、-O(CH2)nOCH3、链烯基、炔基、卤素、氟代烷基、苯基或-SCH3取代的苯基，其中n为2～6。
17、根据权利要求16所述的化合物，其中卤素为氯。
18、根据权利要求16所述的化合物，其中n为2。
19、根据权利要求1或权利要求2所述的化合物，其中R11为由-OR12取代的萘次甲基，其中R12为氢或C1～C6烷基。
20、根据权利要求1或权利要求2所述的化合物，其中R11为非必须地由C1～C6烷基取代的环己烯基。
21、根据权利要求20所述的化合物，其中R11为三-甲基-环己烯基。
22、根据权利要求1或权利要求2所述的化合物，其中R11为非必须地由-OR12取代的烷基，其中R12为氢或C1～C6烷基。
23、根据权利要求1所述的化合物，其中R11为芳基或碳环基。
24、根据权利要求23所述的化合物，其中R11为芳基并且所述化合物具有通式(C)的结构：
Figure A2008800210410005C1
通式(C)
该化合物为单独的E或Z几何异构体或者E和Z几何异构体的混合物，为互变异构体或互变异构体的混合物，为立体异构体，或者为其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、N-氧化物或药物前体，其中：
R1和R2各自相同或不同并且各自独立地为氢或烷基；
R3、R4、R5和R6各自相同或不同并且各自独立地为氢、卤素、硝基、-NH2、-NHR13、-N(R13)2、-OR12、烷基或氟代烷基；
R7和R8各自相同或不同并且各自独立地为氢或烷基；
R9为氢、烷基、碳环基或-C(＝O)R13；
R10为氢或烷基；或者R9和R10与和它们连接的氮原子一起形成N-杂环基；
各个R12独立地选自氢或烷基中；
R13为烷基、碳环基或芳基；
W为-C(R14)(R15)-、-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-或-N(R12)-；
Y为-C(R16)(R17)-；
R14和R15各自相同或不同并且各自独立地为氢、卤素、烷基、氟代烷基、-OR12、-NR18R19或碳环基；或者R14和R15一起形成氧代基团、亚氨基、肟基或肼基；
R16和R17各自相同或不同并且各自独立地为氢、卤素、烷基、氟代烷基、-OR12、-NR18R19或碳环基；或者R16和R17一起形成氧代基团；可选择地，R14和R16一起形成直接键以提供连接W和Y的双键；或者可选择地，R14和R16一起形成直接键，以及R15和R17一起形成直接键，以提供连接W和Y的三键；
R18和R19各自独立地选自氢、烷基、碳环基或-C(＝O)R13；
t为0、1、2、3、4或5；以及
各个R20相同或不同并独立地选自烷基、-OR12、-SR12、链烯基、炔基、卤素、氟代烷基、芳基或芳烷基；或者两个相邻的R20基团与和它们连接的两个碳原子一起形成稠合苯环。
25、根据权利要求24所述的化合物，其中R9和R10各自为氢，并且所述化合物具有通式(D)的结构：
通式(D)。
26、根据权利要求25所述的化合物，其中W为-C(R14)(R15)-，并且所述化合物具有通式(E)的结构：
Figure A2008800210410006C2
通式(E)
该化合物为单独的E或Z几何异构体或者E和Z几何异构体的混合物，为互变异构体或互变异构体的混合物，为立体异构体，或者为其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、N-氧化物或药物前体，其中：
R1和R2各自相同或不同并且各自独立地为氢或烷基；
R3、R4、R5和R6各自相同或不同并且各自独立地为氢、卤素、硝基、-NH2、-NHR13、-N(R13)2、-OR12、烷基或氟代烷基；
R7和R8各自相同或不同并且各自独立地为氢或烷基；
各个R12独立地选自氢或烷基中；
R13为烷基、碳环基或芳基；
R14和R15各自相同或不同并且各自独立地为氢、卤素、烷基、氟代烷基、-OR12、-NR18R19或碳环基；或者R14和R15形成氧代基团、亚氨基、肟基或肼基；
R16和R17各自相同或不同并且各自独立地为氢、卤素、烷基、氟代烷基、-OR12、-NR18R19或碳环基；或者R16和R17形成氧代基团；
R18和R19各自相同或不同并且各自独立地为氢、烷基、碳环基或-C(＝O)R13；
t为0、1、2、3、4或5；以及
各个R20相同或不同并独立地为烷基、-OR12、-SR12、链烯基、炔基、卤素、氟代烷基、芳基或芳烷基，或者两个相邻的R20与和它们连接的两个碳原子一起形成稠合苯环。
27、根据权利要求26所述的化合物，其中：
t为0、1、2或3；
各个R20独立地为烷基、-OR12、-SR12、炔基、苯基、卤素或氟代烷基；以及R3、R4、R5和R6各自独立地为氢、烷基、-OR12、卤素或氟代烷基。
28、根据权利要求27所述的化合物，其中R7、R8、R14、R15、R16和R17各自独立地为氢、卤素、烷基或-OR12，其中各个R12独立地选自氢或烷基。
29、根据权利要求26所述的化合物，其中：
t为2或3；两个相邻的R20与和它们连接的两个碳原子一起形成稠合苯环；以及R3、R4、R5和R6各自独立地为氢、烷基、卤素或氟代烷基。
30、根据权利要求29所述的化合物，其中R7、R8、R14、R15、R16和R17各自独立地为氢、卤素、烷基或-OR12。
31、根据权利要求25所述的化合物，其中W为-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-或-N(R12)-。
32、根据权利要求31所述的化合物，其中：
t为0、1、2或3；
各个R20独立地为烷基、-OR12或卤素；以及
R3、R4、R5和R6各自独立地为氢、烷基或卤素。
33、根据权利要求25所述的化合物，其中W和Y通过双键连接。
34、根据权利要求25所述的化合物，其中所述化合物为。
35、根据权利要求24所述的化合物，其中R9和R10与和它们连接的氮一起形成N-杂环基。
36、根据权利要求35所述的化合物，其中所述N-杂环基为吗啉基、吡咯烷基、哌啶基或哌嗪基。
37、根据权利要求36所述的化合物，其中：
R1和R2各自为氢；
t为0、1、2或3；
各个R20独立地为烷基或卤素；以及
R3、R4、R5和R6各自独立地为氢、烷基或卤素。
38、根据权利要求37所述的化合物，其中W为-C(R14)(R15)-。
39、根据权利要求24所述的化合物，其中，R9为烷基或-C(＝O)R13，其中R13为烷基，且R10为氢或烷基。
40、根据权利要求39所述的化合物，其中：
R1和R2各自为氢；
t为0、1、2或3；
各个R20独立地为烷基或卤素；以及
R3、R4、R5和R6各自独立地为氢、烷基或卤素。
41、根据权利要求40所述的化合物，其中W为-C(R14)(R15)-。
42、根据权利要求1所述的化合物，其中R11为碳环基。
43、根据权利要求42所述的化合物，其中R11为5-、6-或7-元环烷基。
44、根据权利要求43所述的化合物，其中R11为环己基。
45、根据权利要求42所述的化合物，其中R11为5-、6-或7-元环烯基。
46、根据权利要求45所述的化合物，其中R11为环己烯基且所述化合物具有通式(F)的结构：
Figure A2008800210410008C1
通式(F)
该化合物为单独的E或Z几何异构体或者E和Z几何异构体的混合物，为互变异构体或互变异构体的混合物，为立体异构体，或者为其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、N-氧化物或药物前体，其中：
R1和R2各自相同或不同并且各自独立地为氢或烷基；
R3、R4、R5和R6各自相同或不同并且各自独立地为氢、卤素、硝基、-NH2、-NHR13、-N(R13)2、-OR12、烷基或氟代烷基；
R7和R8各自相同或不同并且各自独立地为氢或烷基；
R9为氢、烷基、碳环基或-C(＝O)R13；
R10为氢或烷基；或者R9和R10与和它们连接的氮原子一起形成N-杂环基；
各个R12独立地选自氢或烷基中；
各个R13独立地选自烷基、碳环基或芳基中；
W为-C(R14)(R15)-、-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-或-N(R12)-；
Y为-C(R16)(R17)-；
R14和R15各自相同或不同并且各自独立地为氢、卤素、烷基、氟代烷基、-OR12、-NR18R19或碳环基；或者R14和R15一起形成氧代基团、亚氨基、肟基或肼基；
R16和R17各自相同或不同并且各自独立地为氢、卤素、烷基、氟代烷基、-OR12、-NR18R19或碳环基；或者R16和R17一起形成氧代基团：
可选择地，R14和R16一起形成直接键以提供连接W和Y的双键；或者R14和R16一起形成直接键，以及R15和R17一起形成直接键，以提供连接W和Y的三键；
R18和R19各自独立地选自氢、烷基、碳环基或-C(＝O)R13中；
p为0、1、2、3、4、5、7、8或9；以及
各个R21相同或不同并独立地选自烷基、-OR12、链烯基、炔基、卤素、氟代烷基或芳烷基中。
47、根据权利要求46所述的化合物，其中W为-C(R14)(R15)-，且所述化合物具有通式(G)的结构：
Figure A2008800210410009C1
通式(G)
该化合物为单独的E或Z几何异构体或者E和Z几何异构体的混合物，为互变异构体或互变异构体的混合物，为立体异构体，或者为其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、N-氧化物或药物前体，其中：
R1和R2各自相同或不同并且各自独立地为氢或烷基；
R3、R4、R5和R6各自相同或不同并且各自独立地为氢、卤素、硝基、-NH2、-NHR13、-N(R13)2、-OR12、烷基或氟代烷基；
R7和R8各自相同或不同并且各自独立地为氢或烷基；
R9为氢、烷基、碳环基或-C(＝O)R13；
R10为氢或烷基；或者R9和R10与和它们连接的氮原子一起形成N-杂环基；
各个R12独立地选自氢或烷基中；
各个R13独立地为烷基、碳环基或芳基；
R14和R15各自相同或不同并且各自独立地为氢、卤素、烷基、氟代烷基、-OR12、-NR18R19或碳环基；或者R14和R15一起形成氧代基团、亚氨基、肟基或肼基；
R16和R17各自相同或不同并且各自独立地为氢、卤素、烷基、氟代烷基、-OR12、-NR18R19或碳环基；或者R16和R17一起形成氧代基团；
可选择地，R14和R16一起形成直接键以提供连接W和Y的双键；或者R14和R16一起形成直接键，以及R15和R17一起形成直接键，以提供连接W和Y的三键；
R18和R19各自独立地选自氢、烷基、碳环基或-C(＝O)R13中；
p为0、1、2、3、4、5、7、8或9；以及
各个R21相同或不同并独立地为烷基、-OR12、链烯基、炔基、卤素、氟代烷基或芳烷基。
48、根据权利要求47所述的化合物，其中R9和R10各自为氢。
49、根据权利要求48所述的化合物，其中：
R1和R2各自为氢；
p为0、1、2或3；
各个R21独立地为烷基、卤素或氟代烷基；以及
R3、R4、R5和R6各自独立地为氢、烷基、卤素、氟代烷基或-OR12。
50、根据权利要求49所述的化合物，其中：
R7、R8、R14、R15、R16和R17各自独立地为氢、卤素、烷基、氟代烷基、-OR12或-NR18R19，
其中各个R12独立地为氢或烷基；以及R18和R19各自独立地为氢或烷基。
51、根据权利要求47所述的化合物，其中R9为烷基且R10为氢。
52、根据权利要求51所述的化合物，其中：
R1和R2各自为氢；
p为0、1、2或3；
各个R21独立地为烷基、卤素或氟代烷基；以及
R3、R4、R5和R6各自独立地为氢、烷基、卤素、氟代烷基或-OR12。
53、根据权利要求52所述的化合物，其中R7、R8、R14、R15、R16和R17各自独立地为氢、卤素、烷基、氟代烷基或-OR12，其中各个R12独立地为氢或烷基。
54、根据权利要求47所述的化合物，其中：
R7、R8、R16和R17各自独立地为氢、卤素、烷基、氟代烷基或-OR12，其中R12为氢或烷基；以及
R14和R15一起形成氧代基团。
55、根据权利要求46所述的化合物，其中W为-NH-或-O-。
56、根据权利要求55所述的化合物，其中R1、R2、R9和R10各自为氢。
57、根据权利要求56所述的化合物，其中：
p为0、1、2或3；
各个R21独立地为烷基或卤素；以及
R3、R4、R5和R6各自独立地为氢、烷基、卤素或氟代烷基。
58、根据权利要求46所述的化合物，其中W和Y通过双键或三键连接。
59、根据权利要求58所述的化合物，其中R1、R2、R9和R10各自为氢。
60、根据权利要求59所述的化合物，其中：
p为0、1、2或3；
各个R21独立地为烷基或卤素；
R3、R4、R5和R6各自独立地为氢、烷基、卤素或氟代烷基；以及
R15和R17各自独立地为氢、烷基或卤素。
61、根据权利要求1所述的化合物，其中R11为烷基。
62、根据权利要求61所述的化合物，其中R9和R10各自为氢。
63、根据权利要求62所述的化合物，其中W为-C(R14)(R15)-。
64、根据权利要求63所述的化合物，其中，R1、R2、R3、R4、R5和R6各自独立地为氢或烷基。
65、根据权利要求1所述的化合物，其中Z为-C(R16)(R17)-，且所述化合物具有通式(H)的结构：
Figure A2008800210410011C1
通式(H)
该化合物为单独的E或Z几何异构体或者E和Z几何异构体的混合物，为互变异构体或互变异构体的混合物，为立体异构体，或者为其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、N-氧化物或药物前体，其中：
R1和R2各自相同或不同并且各自独立地为氢或烷基；
R3、R4、R5和R6各自相同或不同并且各自独立地为氢、卤素、硝基、-NH2、-NHR13、-N(R13)2、-OR12、烷基或氟代烷基；
R7和R8各自相同或不同并且各自独立地为氢或烷基；或者R7和R8与和它们连接的碳原子一起形成碳环基或杂环基；或者R7和R8一起形成亚氨基；
R9为氢、烷基、碳环基、杂环基、-C(＝O)R13、-SO2R13、-CO2R13、-CONH2、-CON(R13)2或-CON(H)R13；
R10为氢或烷基；或者R9和R10与和它们连接的氮原子一起形成N-杂环基；
R11为烷基、链烯基、芳基、碳环基、杂芳基或杂环基；
各个R12独立地选自氢或烷基中；
各个R13独立地选自烷基、碳环基、杂环基、芳基或杂芳基中；
R16和R17各自相同或不同并且各自独立地为氢、卤素、烷基、氟代烷基、-OR12、-NR18R19、碳环基或杂环基；
R18和R19各自独立地选自氢、烷基、碳环基或-C(＝O)R13、-SO2R13、-CO2R13、-CONH2、-CON(R13)2或-CON(H)R13；或者R18和R19与和它们连接的氮原子一起形成N-杂环基。
66、根据权利要求65所述的化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5和R6均为氢；
R11为芳基或碳环基；以及
R16和R17各自相同或不同并且各自独立地为氢、卤素、烷基、氟代烷基或-OR12。
67、根据权利要求1所述的化合物，其中Z为键，且所述化合物具有通式(J)的结构：
通式(J)
该化合物为单独的E或Z几何异构体或者E和Z几何异构体的混合物，为互变异构体或互变异构体的混合物，为立体异构体，或者为其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、N-氧化物或药物前体，其中：
R1和R2各自相同或不同并且各自独立地为氢或烷基；
R3、R4、R5和R6各自相同或不同并且各自独立地为氢、卤素、硝基、-NH2、-NHR13、-N(R13)2、-OR12、烷基或氟代烷基；
R7和R8各自相同或不同并且各自独立地为氢或烷基；或者R7和R8与和它们连接的碳原子一起形成碳环基或杂环基；或者R7和R8一起形成亚氨基；
R9为氢、烷基、碳环基、杂环基、-C(＝O)R13、-SO2R13、-CO2R13、-CONH2、-CON(R13)2或-CON(H)R13；
R10为氢或烷基；或者R9和R10与和它们连接的氮原子一起形成N-杂环基；
R11为烷基、链烯基、芳基、碳环基、杂芳基或杂环基；
各个R12独立地选自氢或烷基中；以及
各个R13独立地选自烷基、碳环基、杂环基、芳基或杂芳基中。
68、根据权利要求67所述的化合物，其中
R1、R2、R3、R4、R5和R6为氢；以及
R11为芳基或碳环基。
69、根据权利要求1所述的化合物，其中Z为-C(R14)(R15)-C(R16)(R17)-C(R21)(R22)-，且所述化合物具有通式(K)的结构：
Figure A2008800210410012C1
通式(K)
该化合物为单独的E或Z几何异构体或者E和Z几何异构体的混合物，为互变异构体或互变异构体的混合物，为立体异构体，或者为其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、N-氧化物或药物前体，其中：
R1和R2各自相同或不同并且各自独立地为氢或烷基；
R3、R4、R5和R6各自相同或不同并且各自独立地为氢、卤素、硝基、-NH2、-NHR13、-N(R13)2、-OR12、烷基或氟代烷基；
R7和R8各自相同或不同并且各自独立地为氢或烷基；或者R7和R8与和它们连接的碳原子一起形成碳环基或杂环基；或者R7和R8一起形成亚氨基；
R9为氢、烷基、碳环基、杂环基、-C(＝O)R13、-SO2R13、-CO2R13、-CONH2、-CON(R13)2或-CON(H)R13；
R10为氢或烷基；或者R9和R10与和它们连接的氮原子一起形成N-杂环基；
R11为烷基、链烯基、芳基、碳环基、杂芳基或杂环基；
各个R12独立地选自氢或烷基中；
各个R13独立地选自烷基、碳环基、杂环基、芳基或杂芳基中；
R14和R15各自相同或不同并且各自独立地为氢、卤素、烷基、氟代烷基、-OR12、-NR18R19、碳环基或杂环基；或者R14和R15一起形成氧代基团、亚氨基、肟基或肼基；
R16和R17各自相同或不同并且各自独立地为氢、卤素、烷基、氟代烷基、-OR12、-NR18R19、碳环基或杂环基；或者R16和R17一起形成氧代基团；
R18和R19各自独立地选自氢、烷基、碳环基或-C(＝O)R13、-SO2R13、-CO2R13、-CONH2、-CON(R13)2或-CON(H)R13；或者R18和R19与和它们连接的氮原子一起形成N-杂环基；以及
R21和R22各自相同或不同并且各自独立地为氢、卤素、烷基、氟代烷基、-OR12、-NR18R19、碳环基或杂环基。
70、根据权利要求69所述的化合物，其中
R1、R2、R3、R4、R5和R6为氢；
R11为芳基或碳环基；
R14和R15各自相同或不同并且各自独立地为氢、卤素、烷基、氟代烷基或-OR12；以及
R16、R17、R21和R22各自独立地为氢或烷基。
71、一种化合物，其选自下列化合物中：
(E)-3-(3-(2，6-二甲基苯乙烯基)苯基)-1-丙胺；
(Z)-3-(3-(2，6-二甲基苯乙烯基)苯基)-1-丙胺；
(E)-3-(3-(2-甲基苯乙烯基)苯基)-1-丙胺；
(Z)-3-(3-(2-甲基苯乙烯基)苯基)-1-丙胺；
(E)-3-(3-(2，6-二甲基苯乙烯基)-2-甲基苯基)-1-丙胺；
(Z)-3-(3-(2，6-二甲基苯乙烯基)-2-甲基苯基)-1-丙胺；
(E/Z)-3-(3-(2-乙基-6-甲基苯乙烯基)苯基)-1-丙胺；
(E/Z)-3-(3-(2，5-二甲基苯乙烯基)苯基)-1-丙胺；
(E/Z)-3-(3-(2，4-二甲基苯乙烯基)苯基)-1-丙胺；
(E)-3-(3-(2，4，6-三甲基苯乙烯基)苯基)-1-丙胺；
(E/Z)-3-(3-(2-乙基苯乙烯基)苯基)-1-丙胺；
(E/Z)-3-(3-(2-乙炔基苯乙烯基)苯基)-1-丙胺；
(E/Z)-3-(3-(3，4-二甲基苯乙烯基)苯基)-1-丙胺；
(E/Z)-3-(3-(2-异丙基苯乙烯基)苯基)-1-丙胺；
(E/Z)-4-(3-(3，5-二甲基苯乙烯基)苯基)-1-丙胺；
(E/Z)-4-(3-(2-甲氧基苯乙烯基)苯基)-1-丙胺；
(E)-3-(3-(2，6-二氯苯乙烯基)苯基)-1-丙胺；
(E/Z)-3-(3-(2，3-二甲基苯乙烯基)苯基)-1-丙胺；
(E)-3-(3-(2，6-二甲基苯乙烯基)-4-氟代苯基)-1-丙胺；
(E/Z)-3-(3-(2-(三氟甲基)苯乙烯基)苯基)-1-丙胺；
(E)-3-(3-(2，6-二甲氧基苯乙烯基)苯基)-1-丙胺；
(E)-3-(3-(2，6-双(三氟甲基)苯乙烯基)苯基)-1-丙胺；
(E)-3-氨基-1-(3-(2，6-二氯苯乙烯基)苯基)-1-丙醇；
(E)-3-氨基-1-(3-(2-氯代-6-甲基苯乙烯基)苯基)-1-丙醇；
(E)-2-(3-(3-氨基丙基)苯乙烯基)苯酚；
(E)-3-(5-(2，6-二氯苯乙烯基)-2-甲氧基苯基)-1-丙胺；
(R，E)-1-氨基-3-(3-(2，6-二氯苯乙烯基)苯基)-2-丙醇；
(S，E)-1-氨基-3-(3-(2，6-二氯苯乙烯基)苯基)-2-丙醇；
(E/Z)-(3-(3-(2，6-二乙氧基苯乙烯基)苯基)-1-丙胺；
(E)-3-(3-(2-乙氧基苯乙烯基)苯基)-1-丙胺；
(E/Z)-3-(3-(2-异丙氧基苯乙烯基)苯基)-1-丙胺；
(E)-3-氨基-1-(3-(2，6-二氯苯乙烯基)苯基)-1-丙酮；
(E)-1-氨基-3-(3-(2，6-二氯苯乙烯基)苯基)-2-丙酮；
(R，E)-3-氨基-1-(3-(2，6-二氯苯乙烯基)苯基)-1-丙醇；
(S，E)-3-氨基-1-(3-(2，6-二氯苯乙烯基)苯基)-1-丙醇；
(S，E)-3-(3-(2，6-二氯苯乙烯基)苯基)-2-氟-1-丙胺；
(E)-3-(3-(2，6-二氯苯乙烯基)苯基)-2，2-二氟-1-丙胺；
(Z)-3-(3-(2-(2-甲氧基乙氧基)苯乙烯基)苯基)-1-丙胺；
(E)-3-(3-(3-甲氧基苯乙烯基)苯基)-1-丙胺；
(Z)-3-(3-(4-氯苯乙烯基)苯基)-1-丙胺；
(E)-3-(3-(2-(联苯基-2-基)乙烯基)苯基)-1-丙胺；
(E)-3-(3-(3-氯苯乙烯基)苯基)-1-丙胺；
(E)-3-(3-(2-丁氧基苯乙烯基)苯基)-1-丙胺；
(E)-3-(3-(4-甲氧基苯乙烯基)苯基)-1-丙胺；
(Z)-3-(3-(2-丙氧基苯乙烯基)苯基)-1-丙胺；
(E)-3-(5-(2-氯代-6-(甲硫基)苯乙烯基)-2-甲氧基苯基)-1-丙胺；
(E)-3-(3-(2-(1-甲氧基萘-2-基)乙烯基)苯基)-1-丙胺；
(Z)-3-(3-(2-(萘-1-基)乙烯基)苯基)-1-丙胺；
(Z)-3-(3-(2-(3-甲氧基萘-2-基)乙烯基)苯基)-1-丙胺；
(E/Z)-3-(3-(2-(2-甲氧基萘-1-基)乙烯基)苯基)-1-丙胺；
(E)-2-氨基-N-(3-(2，6-二甲基苯乙烯基)苯基)乙酰胺；
(E)-2-(3-(2，6-二甲基苯乙烯基)苯硫基)乙胺；
(E)-2-(3-(2，6-二甲基苯乙烯基)苯亚磺酰基)乙胺；
(E)-2-(3-(2，6-二甲基苯乙烯基)苯磺酰基)乙胺；
(E)-3-(3-(2，6-二甲基苯乙烯基)苯基)丙-2-烯-1-胺；
(E)-4-(3-(3-(2，6-二甲基苯乙烯基)苯基)丙基)吗啉；
(Z)-4-(3-(3-(2，6-二甲基苯乙烯基)苯基)丙基)吗啉；
(E)-1-(3-(3-(2，6-二甲基苯乙烯基)苯基)丙基)吡咯烷；
(Z)-1-(3-(3-(2，6-二甲基苯乙烯基)苯基)丙基)吡咯烷；
(E)-1-(3-(3-(2，6-二甲基苯乙烯基)苯基)丙基)哌啶；
(Z)-1-(3-(3-(2，6-二甲基苯乙烯基)苯基)丙基)哌啶；
(E)-3-(3-(2，6-二甲基苯乙烯基)苯基)-N-甲基-1-丙胺；
(Z)-3-(3-(2，6-二甲基苯乙烯基)苯基)-N-甲基-1-丙胺；
(E)-3-(3-(2，6-二甲基苯乙烯基)苯基)-N，N-二甲基-1-丙胺；
(Z)-3-(3-(2，6-二甲基苯乙烯基)苯基)-N，N-二甲基-1-丙胺；
(E/Z)-N-(3-(3-(2，6-二甲基苯乙烯基)苯基)丙基)乙酰胺；
(E)-1-(3-(3-氨基丙基)苯乙烯基)环己醇；
(E)-1-(3-(3-氨基丙基)苯乙烯基)环戊醇；
(E)-1-(3-(3-氨基丙基)苯乙烯基)环庚醇；
(E)-3-(3-(2-环己基乙烯基)苯基)-1-丙胺；
(E)-3-(3-(2-环戊基乙烯基)苯基)-1-丙胺；
(E)-3-(3-(2-环庚基乙烯基)苯基)-1-丙胺；
(E)-3-(3-(2-(2，6，6-三甲基-1-环己烯基)乙烯基)苯基)-1-丙胺；
(E)-3-氨基-1-(3-(2-(2，6，6-三甲基-1-环己烯基)乙烯基)苯基)-1-丙醇；
(S，E)-3-氨基-1-(3-(2-(2，6，6-三甲基-1-环己烯基)乙烯基)苯基)-1-丙醇；
(R，E)-3-氨基-1-(3-(2-(2，6，6-三甲基-1-环己烯基)乙烯基)苯基)-1-丙醇；
(E)-2-甲基-3-(3-(2-(2，6，6-三甲基-1-环己烯基)乙烯基)苯基)-1-丙胺；
(E)-3-(3-(2-(2，6，6-三甲基-1-环己烯基)乙烯基)苯基)-1-丁胺；
(E)-3-(2-甲基-5-(2-(2，6，6-三甲基-1-环己烯基)乙烯基)苯基)-1-丙胺；
(E/Z)-4-氨基-2-(3-(2-(2，6，6-三甲基-1-环己烯基)乙烯基)苯基)-2-丁醇；
(E)-3-氟-3-(3-(2-(2，6，6-三甲基-1-环己烯基)乙烯基)苯基)-1-丙胺；
(E)-4-氨基-1，1，1-三氟-2-(3-(2-(2，6，6-三甲基-1-环己烯基)乙烯基)苯基)-2-丁醇；
(E)-3-氨基-2，2-二甲基-1-(3-(2-(2，6，6-三甲基-1-环己烯基)乙烯基)苯基)-1-丙醇；
(E)-3-氨基-2-甲基-1-(3-(2-(2，6，6-三甲基-1-环己烯基)乙烯基)苯基)-1-丙醇；
(E)-1-(3-(2-(2，6，6-三甲基-1-环己烯基)乙烯基)苯基)-1，3-丙二胺；
(E)-4，4，4-三氟-3-(3-(2-(2，6，6-三甲基-1-环己烯基)乙烯基)苯基)-1-丁胺；
(E)-3-甲氧基-3-(3-(2-(2，6，6-三甲基-1-环己烯基)乙烯基)苯基)-1-丙胺；
(E)-4-(3-(2-(2，6，6-三甲基-1-环己烯基)乙烯基)苯基)-2-丁胺；
(E)-1-氨基-3-(3-(2-(2，6，6-三甲基-1-环己烯基)乙烯基)苯基)-2-丙醇；
(E)-2-(3-(3-(2-(2，6，6-三甲基-1-环己烯基)乙烯基)苯基)丙基氨基)乙醇；
(E)-3-甲氧基-N-甲基-3-(3-(2-(2，6，6-三甲基-1-环己烯基)乙烯基)苯基)-1-丙胺；
(E)-3-氨基-1-(3-(2-(2，6，6-三甲基-1-环己烯基)乙烯基)苯基)-1-丙酮；
(E)-3-氨基-2，2-二甲基-1-(3-(2-(2，6，6-三甲基-1-环己烯基)乙烯基)苯基)-1-丙酮；
(E)-3-氨基-2-甲基-1-(3-(2-(2，6，6-三甲基-1-环己烯基)乙烯基)苯基)-1-丙酮；
(E)-3-氨基-2-氟-1-(3-(2-(2，6，6-三甲基-1-环己烯基)乙烯基)苯基)-1-丙酮；
(E)-2-(3-(2-(2，6，6-三甲基-1-环己烯基)乙烯基)苯氧基)乙胺；
(E)-2-氨基-N-(3-(2-(2，6，6-三甲基-1-环己烯基)乙烯基)苯基)乙酰胺；
(E)-3-(3-(2-(2，6，6-三甲基-1-环己烯基)乙烯基)苯基)丙-2-炔-1-胺；
(E)-2-氟-3-(3-((E)-2-(2，6，6-三甲基-1-环己烯基)乙烯基)苯基)丙-2-烯-1-胺；
(E)-3-(3-(2-(2，6，6-三甲基-1-环己烯基)乙烯基)苯基)丙-2-炔-1-胺；
(E)-2-氟-3-(3-((E)-2-(2，6，6-三甲基-1-环己烯基)乙烯基)苯基)丙-2-烯-1-胺；
(E)-3-(3-(1-戊烯基)苯基)-1-丙胺；
(E)-3-(3-(1-庚烯基)苯基)-1-丙胺；
(E)-3-(3-(4-壬烯-5-基)苯基)-1-丙胺；
(E)-4-(3-(3-氨基丙基)苯基)-2-甲基丁-3-烯-2-醇；
(E)-4-(3-(3-氨基丙基)苯乙烯基)-4-庚醇；
(E)-1-(3-(3-氨基丙基)苯基)己-1-烯-3-醇；
(E)-4-(3-(2-氨基乙氧基)苯乙烯基)-4-庚醇；
(E)-1-(3-(3-氨基丙基)苯基)-3-乙基戊-1-烯-3-醇；
(E)-3-(3-(3-氨基丙基)苯基)丙-2-烯-1-醇；
(E)-3-(3-(3-甲氧基-1-丙烯基)苯基)-1-丙胺；
(E)-(3-(2-(2，6，6-三甲基-1-环己烯基)乙烯基)苯基)甲胺；
(E)-1-(3-(2，6-二甲基苯乙烯基)苯基)-N，N-二甲基甲胺；
(E)-4-(3-(2，6-二甲基苯乙烯基)苯基)-1-丁胺；
(E)-2-(3-(2，6-二甲基苯乙烯基)苯基)乙胺；
(E)-2-(3-(2，6-二甲基苯乙烯基)苄氨基)乙醇；
(E)-3-(3-(2，6-二甲基苯乙烯基)苯基)-3-羟基丙脒；
(E)-3-羟基-3-(3-(2-(2，6，6-三甲基-1-环己烯基)乙烯基)苯基)丙脒；
(Z)-3-氨基-1-(3-(2，6-二甲基苯乙烯基)苯基)-1-丙酮肟；
(Z)-3-氨基-1-(3-((E)-2-(2，6，6-三甲基-1-环己烯基)乙烯基)苯基)-1-丙酮肟；
(Z)-3-(3-(2，6-二甲基苯乙烯基)苯基)-3-亚肼基-1-丙胺；
(Z)-3-亚肼基-3-(3-((E)-2-(2，6，6-三甲基-1-环己烯基)乙烯基)苯基)-1-丙胺；
(E)-2-(3-(2，6-二甲基苯乙烯基)苯基)乙胺；
(E)-2-(3-(2-(2，6，6-三甲基-1-环己烯基)乙烯基)苯基)乙胺；
(E)-2-氨基-1-(3-(2，6-二甲基苯乙烯基)苯基)乙醇；
(E)-2-氨基-1-(3-(2-(2，6，6-三甲基-1-环己烯基)乙烯基)苯基)乙醇；
(E)-1-(3-(3-氨基丙基)苯基)-3-甲基己-1-烯-3-醇；和
(E)-1-(3-(3-氨基丙基)苯基)-3-乙基己-1-烯-3-醇。
72、一种药物组合物，其包含药学上可接受的载体和前述权利要求中任一项所述的化合物。
73、一种化合物，当利用表达RPE65和LRAT的细胞的提取物在体外测定时，该化合物以约1μM、100nM、10nM或更低的IC50抑制11-顺式-视黄醇的产生，其中所述提取物进一步包含CRALBP，其中所述化合物在溶液中于室温下至少约1周是稳定的。
74、一种非-类视黄醇化合物，其抑制导致11-顺式-视黄醇产生的异构酶反应，其中所述异构酶反应发生在RPE内，并且其中当将所述化合物施用于个体时其ED50值为1mg/kg以下。
75、根据权利要求74所述的非-类视黄醇化合物，其中所述ED50值是在向所述个体施用单次剂量的所述化合物约2小时以上后测得的。
76、根据权利要求1～71和73～74中任一项所述的化合物，其中所述化合物为苯乙烯基化合物。
75、根据权利要求1～71和73～74中任一项所述的化合物，其中所述化合物为非-类视黄醇化合物。
76、一种药物组合物，其包含药学上可接受的载体和权利要求73或74所述的化合物。
77、一种在类视黄醇循环中调节生色团量的方法，该方法包括对个体施用权利要求1～71和73～74中任一项所述的化合物。
78、一种用于治疗个体的眼科疾病或紊乱的方法，该方法包括对所述个体施用权利要求72或76所述的药物组合物。
79、根据权利要求78所述的方法，其中所述眼科疾病或紊乱为与年龄相关的黄斑变性或斯塔加特氏黄斑营养不良。
80、根据权利要求78所述的方法，其中所述眼科疾病或紊乱选自视网膜脱落、出血性视网膜病变、色素性视网膜炎、视锥-视杆细胞营养不良、Sorsby眼底营养不良、视神经病变、炎性视网膜病、糖尿病性视网膜病、糖尿病性斑丘疹病、视网膜血管栓塞、早产儿视网膜病或缺血再灌注相关的视网膜损伤、增殖性玻璃体视网膜病变、视网膜营养不良、遗传性视神经病变、Sorsby眼底营养不良、眼葡萄膜炎、视网膜损伤、与阿尔茨海默氏病相关的视网膜紊乱、与多发性硬化症相关的视网膜紊乱、与帕金森病相关的视网膜紊乱、与病毒感染相关的视网膜紊乱、与光刺激过度相关的视网膜紊乱、近视和与AIDS相关的视网膜紊乱中。
81、根据权利要求77和78中任一项所述的方法，该方法引起所述个体的眼内积聚的脂褐质色素的减少。
82、根据权利要求81所述的方法，其中所述脂褐质色素为N-亚视黄基-N-视黄基-乙醇胺(A2E)。
83、一种抑制视网膜的杆感光细胞的暗适应的方法，该方法包括使权利要求1～71中任一项所述的化合物与视网膜接触。
84、一种抑制视网膜的杆感光细胞中视紫质再生的方法，该方法包括使权利要求1～71和73～74中任一项所述的化合物与视网膜接触。
85、一种减少个体眼内局部缺血的方法，该方法包括向所述个体施用权利要求72或76所述的药物组合物。
86、根据权利要求85所述的方法，其中在条件和时间充分的情况下施用所述药物组合物来抑制杆感光细胞的暗适应，从而减少眼内的局部缺血。
87、一种抑制个体眼内视网膜血管新生的方法，该方法包括对所述个体施用权利要求72或权利要求76所述的药物组合物。
88、根据权利要求87所述的方法，其中在一定条件下和充足的时间内施用所述药物组合物来抑制杆感光细胞的暗适应，从而抑制视网膜内形成新生血管。
89、一种抑制视网膜内视网膜细胞变性的方法，该方法包括使权利要求1、73和74中任一项所述的化合物与视网膜接触。
90、根据权利要求89所述的方法，其中所述视网膜细胞为视网膜神经细胞。
91、根据权利要求90所述的方法，其中所述视网膜神经细胞为感光细胞。
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