CN101367746B - 一种合成(s)-异丙甲草胺的新方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种合成(S)-异丙甲草胺的新方法，发明了一条采用手性子的全合成路线。具体是利用(D)-乳酸甲酯或(D)-乳酸乙酯为原料先与对甲苯磺酰氯反应生成(R)-2-(对甲苯磺酰氧基)丙酸酯，再与2-甲基-6-乙基苯胺反应得到S-(-)-N-(2-甲基-6-乙基苯基)丙氨酸酯，然后与还原剂C反应得到S-(-)-N-(1’-甲基-2’-羟乙基)-2-甲基-6-乙基苯胺，进一步与氯乙酰氯酰化，最后甲基化得到(S)-异丙甲草胺。整个过程无需拆分，反应温和，收率高、光学纯度好，反应时间短，原材料廉价易得，成本低。
Description
技术领域
本发明属于有机化学中不对称合成的研究领域，本发明涉及一种合成手性农药(S)-异丙甲草胺的新方法。
技术背景
1952年美国孟山都公司发现了氯乙酰胺类化合物具有除草活性，在60至70年代期间，酰胺类除草剂发展迅速，大多数品种在这期间商品化。甲草胺、异丙甲草胺等都是典型代表。随着社会的进步，环保意识的增强，手性农药也成为农药化学中一个非常活跃的研究领域。(S)-异丙甲草胺就是氯乙酰胺类除草剂中一个典型产品，该产品是现在应用比较广的一种除草剂，传统上使用的异丙甲草胺是外消旋体，只有一半成分有除草的作用，有效成分是其S异构体，约占50％，而另外50％的R体则浪费掉了[1]。目前其主要的合成方法有外消旋体酶法拆分[2，3]、不对称催化加氢还原[4]，其中不对称催化加氢还原也是当前世界上大规模工业化生产(S)-异丙甲草胺采用的方法，然而目前只有国外有(S)-异丙甲草胺的成熟生产技术。
参考文献
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发明内容
本发明的目的是为了克服背景技术的不足，提供了一种合成(S)-异丙甲草胺的新方法。本发明采用的手性子的全合成新方法，具有条件温和，收率高，e.e.值高，副反应少，反应时间短，另外也大大减少原料成本的优点。
本发明的技术方案是：第一步，利用(D)-乳酸甲酯或(D)-乳酸乙酯为起始原料，在碱的存在下，与对甲苯磺酰氯在-10℃～30℃下反应生成(R)-2-(对甲苯磺酰氧基)丙酸酯；第二步，向(R)-2-(对甲苯磺酰氧基)丙酸酯中加入2-甲基-6-乙基苯胺，并加入碱，在110℃～160℃下反应1～4小时，得到S-(-)-N-(2-甲基-6-乙基苯基)丙氨酸酯；第三步，S-(-)-N-(2-甲基-6-乙基苯基)丙氨酸酯与还原剂在-10℃～30℃下反应1～24小时，得到S-(-)-N-(1’-甲基-2’-羟乙基)-2-甲基-6-乙基苯胺；第四步，向S-(-)-N-(1’-甲基-2’-羟乙基)-2-甲基-6-乙基苯胺中加入缚酸剂碱，并滴加氯乙酰氯，温度控制在-15℃～30℃，反应1～24小时，得到S-(-)-2-氯-N-(2-甲基-6-乙基苯基)-N-(2-羟基-1-甲基乙基)乙酰胺；第五步，将S-(-)-2-氯-N-(2-甲基-6-乙基苯基)-N-(2-羟基-1-甲基乙基)乙酰胺与甲基化试剂在三乙胺、吡啶、氢化钠、氢化钾、氢氧化钠、氢氧化钾或碳酸钾和相转移催化剂的作用下，将温度控制在-15℃～110℃反应1～24小时，得到(S)-异丙甲草胺。第二步反应所用的各物质量比为(R)-2-(对甲苯磺酰氧基)丙酸酯∶2-甲基-6-乙基苯胺为1∶0.8～1.3，(R)-2-(对甲苯磺酰氧基)丙酸酯∶碱为1∶0.9～1.5。第一步、第二步和第四步所用的碱为三乙胺、吡啶、碳酸钾或碳酸钠。第三步反应所用的还原剂为红铝、四氢铝锂、硼氢化锂、硼氢化钠-氯化锂或硼氢化钾-氯化锂。第三步反应所用的各物质量比S-(-)-N-(2-甲基-6-乙基苯基)丙氨酸酯∶还原剂为1∶0.8～3，反应所用的溶剂为甲醇、乙醇、四氢呋喃或乙醚。第五步反应甲基化试剂可以是三氟甲磺酸甲酯、碘甲烷、硫酸二甲酯或重氮甲烷，所用的相转移催化剂为四正丁基碘化铵、四正丁基溴化铵、苄基三乙基溴化铵、苄基三乙基氯化铵或苯基三乙基溴化铵，甲基化反应所用的溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷、二甲基亚砜、四氢呋喃、石油醚、甲苯或苯。
其合成路线如下所示：
与现有的方法比较，本发明具有以下优点：整个过程无需拆分，反应温和，收率高、e.e.值高、副反应少、反应时间短，各原料和催化剂也廉价易得。而且本方法可克服由于高温反应造成的消旋化作用，另外也大大减少原料成本。
具体实施方式
实施例一：
在装有搅拌器、温度计的250毫升三口烧瓶中，加入125毫升甲苯，然后分别将对甲苯磺酰氯21克(0.11摩尔)，(D)-乳酸甲酯10.4克(0.1摩尔)投入到反应瓶中，滴加三乙胺15.2克(0.15摩尔)，冰水浴控温-10℃～-5℃，跟踪反应直至(D)-乳酸甲酯反应完全。过滤，滤液用45毫升水洗，分层，水层用45毫升二氯甲烷萃取，合并有机层，用20克无水硫酸钠干燥，过滤，旋干溶剂得淡黄色粗品。然后用乙醚∶正己烷＝1∶1重结晶得到无色晶体(R)-2-(对甲苯磺酰氧基)丙酸甲酯22克，收率85％，e.e.值97.1％。在装有搅拌器、温度计的100毫升三口烧瓶中投入2-甲基-6-乙基苯胺14.1克(0.104摩尔)，和(R)-2-(对甲苯磺酰氧基)丙酸甲酯21.7克(0.08摩尔)，升温加热至110℃，开始慢慢滴加吡啶9.5克(0.12摩尔)，滴毕后继续升温到150℃～160℃，反应1小时完毕，冷却，将反应液倒入100毫升冰水中，搅拌，并加水洗至中性，水层用乙酸乙酯100毫升萃取，合并有机层，并且用25克无水硫酸钠干燥，过滤，旋干溶剂，减压蒸馏得到S-(-)-N-(2-甲基-6-乙基苯基)丙氨酸甲酯15.8克，收率89％，e.e.值95％，比旋光度
(c＝0.92，EtOH)(文献
(c＝0.92，EtOH))。
在装有搅拌器、温度计的250毫升三口烧瓶中依次加入200毫升无水乙醇，硼氢化钠7.9克(0.21摩尔)和氯化锂8.9克(0.21摩尔)，室温搅拌半小时，冰盐水控温-10℃～0℃，开始滴加S-(-)-N-(2-甲基-6-乙基苯基)丙氨酸甲酯15.5克(0.07摩尔)，滴加完毕后在0℃以下反应1小时，然后在室温反应直至反应完全，过滤，蒸干溶剂，加入50毫升水洗残余物，然后用乙酸乙酯50毫升萃取水层，合并有机层，并且用20克无水硫酸钠干燥，过滤，旋干溶剂，减压蒸馏得到S-(-)-N-(1’-甲基-2’-羟乙基)-2-甲基-6-乙基苯胺13.1克，收率97％，测得e.e.值94％，比旋光度(c＝1.94，MeOH)(文献
(c＝1.941，MeOH))。
在装有搅拌器、温度计的100毫升四口烧瓶中依次加入甲苯30毫升、S-(-)-N-(1’-甲基-2’-羟乙基)-2-甲基-6-乙基苯胺11.6克(0.06摩尔)、三乙胺7.3克(0.072摩尔)，冰盐水控温-15℃～0℃，将氯乙酰氯5.4克(0.048摩尔)溶入50毫升甲苯中后开始滴加，先在0℃以下反应3小时后，然后在室温反应直至反应完全，加入50毫升水洗，再用50毫升乙酸乙酯萃取，合并有机层，并且用20克无水硫酸钠干燥，过滤，旋干溶剂，减压蒸馏得到S-(-)-2-氯-N-(2-甲基-6-乙基苯基)-N-(2-羟基-1-甲基乙基)乙酰胺9.8克，收率76％，e.e.值92％，比旋光度(c＝1.17，MeOH)(文献
(c＝1.166，MeOH))。
在装有搅拌器、温度计的100毫升四口烧瓶中，依次加入无水四氢呋喃30毫升、S-(-)-2-氯-N-(2-甲基-6-乙基苯基)-N-(2-羟基-1-甲基乙基)乙酰胺16.2克(0.06摩尔)、含量70％氢化钠2.9克(0.085摩尔)，冰盐水控温-15℃～0℃，搅拌3小时后，将碘甲烷17克(0.12摩尔)溶入50毫升四氢呋喃中后开始滴加，先在0℃以下反应3小时后，然后在室温反应直至反应完全，加入50毫升水洗，再用50毫升乙酸乙酯萃取，合并有机层，并且用20克无水硫酸钠干燥，过滤，旋干溶剂，减压蒸馏得到(S)-异丙甲草胺14.6克，收率86％，e.e.值90％，比旋光度
(c＝2.1，正己烷)(文献
(c＝2.073，正己烷))
实施例二：
在装有搅拌器、温度计的250毫升三口烧瓶中，加入125毫升二氯甲烷，然后分别将对甲苯磺酰氯21克(0.11摩尔)，(D)-乳酸甲酯10.4克(0.1摩尔)投入到反应瓶中，滴加三乙胺12.1克(0.12摩尔)，冰水浴控温-10℃～-5℃，跟踪反应直至(D)-乳酸甲酯反应完全。过滤，滤液用45毫升水洗，分层，水层用45毫升二氯甲烷萃取，合并有机层，用20克无水硫酸钠干燥，过滤，旋干溶剂得淡黄色粗品。然后用乙醚∶正己烷＝1∶1重结晶得到无色晶体(R)-2-(对甲苯磺酰氧基)丙酸甲酯21.7克，收率84％，e.e.值98％。在装有搅拌器、温度计的100毫升三口烧瓶中投入2-甲基-6-乙基苯胺11.9克(0.088摩尔)，和(R)-2-(对甲苯磺酰氧基)丙酸甲酯21.7克(0.08摩尔)，升温加热至140℃，开始滴加三乙胺12.2克(0.12摩尔)，滴毕后继续升温到150℃～160℃，反应2.5小时完毕，冷却，将反应液倒入100毫升冰水中，搅拌，并加水洗至中性，水层用乙酸乙酯100毫升萃取，合并有机层，并且用25克无水硫酸钠干燥，过滤，旋干溶剂，减压蒸馏得到S-(-)-N-(2-甲基-6-乙基苯基)丙氨酸甲酯16.1克，收率91％，e.e.值95％，比旋光度
(c＝0.92，EtOH)(文献
(c＝0.92，EtOH))。
在装有搅拌器、温度计的250毫升三口烧瓶中依次加入200毫升无水甲醇，硼氢化钠7.9克(0.21摩尔)和氯化锂8.9克(0.21摩尔)，室温搅拌半小时，冰盐水控温-10℃～0℃，开始滴加S-(-)-N-(2-甲基-6-乙基苯基)丙氨酸甲酯15.5克(0.07摩尔)，滴加完毕后在0℃以下反应1小时，然后在室温反应直至反应完全，过滤，蒸干溶剂，加入50毫升水洗残余物，然后用乙酸乙酯50毫升萃取水层，合并有机层，并且用20克无水硫酸钠干燥，过滤，旋干溶剂，减压蒸馏得到S-(-)-N-(1’-甲基-2’-羟乙基)-2-甲基-6-乙基苯胺13.1克，收率97％，测得e.e.值94％，比旋光度
(c＝1.94，MeOH)(文献
(c＝1.941，MeOH))。
在装有搅拌器、温度计的100毫升四口烧瓶中依次加入二氯甲烷30毫升、S-(-)-N-(1’-甲基-2’-羟乙基)-2-甲基-6-乙基苯胺11.6克(0.06摩尔)、三乙胺7.9克(0.078摩尔)，冰盐水控温-15℃～0℃，将氯乙酰氯7.5克(0.066摩尔)溶入50毫升二氯甲烷中后开始滴加，先在0℃以下反应3小时后，然后在室温反应直至反应完全，加入50毫升水洗，再用50毫升乙酸乙酯萃取，合并有机层，并且用20克无水硫酸钠干燥，过滤，旋干溶剂，减压蒸馏得到S-(-)-2-氯-N-(2-甲基-6-乙基苯基)-N-(2-羟基-1-甲基乙基)乙酰胺13克，收率80％，e.e.值93.8％，比旋光度
(c＝1.17，MeOH)(文献
(c＝1.166，MeOH))。
将S-(-)-2-氯-N-(2-甲基-6-乙基苯基)-N-(2-羟基-1-甲基乙基)乙酰胺13克(0.048摩尔)投入到30毫升苯中，再加入苄基三乙基溴化铵0.6克(0.0022摩尔)，再加入硫酸二甲酯12.1克(0.096摩尔)，冰盐水控温-15℃～0℃，开始滴加50％氢氧化钠溶液9.6克，滴加完毕后在0℃以下反应2小时，然后在40℃反应直至反应完全，反应完毕后加入50毫升水洗，再用50毫升乙酸乙酯萃取，合并有机层，并且用20克无水硫酸钠干燥，过滤，旋干溶剂，减压蒸馏得(S)-异丙甲草胺11.3克，收率83％，e.e.值93％，比旋光度
(c＝2.1，正己烷)(文献
(c＝2.073，正己烷))。
实施例三：
在装有搅拌器、温度计的250毫升三口烧瓶中，加入125毫升1，2-二氯乙烷，然后分别将对甲苯磺酰氯15.3克(0.08摩尔)，(D)-乳酸甲酯10.4克(0.1摩尔)投入到反应瓶中，滴加三乙胺12.1克(0.12摩尔)，冰水浴控温-10℃～-5℃，滴毕后，在20℃～30℃反应，跟踪反应直至对甲苯磺酰氯反应完全。过滤，滤液用45毫升水洗，分层，水层用45毫升二氯甲烷萃取，合并有机层，用20克无水硫酸钠干燥，过滤，旋干溶剂得淡黄色粗品。然后用乙醚∶正己烷＝1∶1重结晶得到无色晶体(R)-2-(对甲苯磺酰氧基)丙酸甲酯17克，收率82％，e.e.值94％。在装有搅拌器、温度计的100毫升三口烧瓶中投入2-甲基-6-乙基苯胺7.2克(0.053摩尔)，和(R)-2-(对甲苯磺酰氧基)丙酸甲酯17克(0.066摩尔)，升温加热至110℃，开始滴加三乙胺7.35克(0.073摩尔)，滴毕后继续升温到140℃～150℃，反应1小时完毕，冷却，将反应液倒入100毫升冰水中，搅拌，并加水洗至中性，水层用乙酸乙酯100毫升萃取，合并有机层，并且用25克无水硫酸钠干燥，过滤，旋干溶剂，减压蒸馏得到S-(-)-N-(2-甲基-6-乙基苯基)丙氨酸甲酯9.7克，收率83％，e.e.值93％，比旋光度 (c＝0.92，EtOH)(文献
(c＝0.92，EtOH))。
在装有搅拌器、温度计的100毫升三口烧瓶中依次加入30毫升无水四氢呋喃、四氢铝锂1.68克(0.044摩尔)，冰盐水控温-10℃～0℃，开始滴加S-(-)-N-(2-甲基-6-乙基苯基)丙氨酸甲酯9.7克(0.044摩尔)的无水四氢呋喃溶液，滴加完毕后在0℃以下反应2小时，然后在室温反应直至反应完全，加入30毫升水终止反应，然后加入15％的氢氧化钠30毫升，再加入30毫升水，过滤，蒸干溶剂，然后用乙酸乙酯30毫升萃取水层，合并有机层，并且用20克无水硫酸钠干燥，过滤，旋干溶剂，减压蒸馏得到S-(-)-N-(1’-甲基-2’-羟乙基)-2-甲基-6-乙基苯胺6.9克，收率81.2％，测得e.e.值92％，比旋光度
(c＝1.94，MeOH)(文献
(c＝1.941，MeOH))。
在装有搅拌器、温度计的100毫升四口烧瓶中依次加入苯30毫升、S-(-)-N-(1’-甲基-2’-羟乙基)-2-甲基-6-乙基苯胺5.8克(0.03摩尔)、碳酸钾6.2克(0.045摩尔)，冰盐水控温-15℃～0℃，将氯乙酰氯4.1克(0.036摩尔)溶入30毫升苯中后开始滴加，先在0℃以下反应3小时后，然后在室温反应直至反应完全，过滤，旋干溶剂，减压蒸馏得到S-(-)-2-氯-N-(2-甲基-6-乙基苯基)-N-(2-羟基-1-甲基乙基)乙酰胺5.5克，收率68％，e.e.值91.7％，比旋光度
(c＝1.17，MeOH)(文献
(c＝1.166，MeOH))。
将S-(-)-2-氯-N-(2-甲基-6-乙基苯基)-N-(2-羟基-1-甲基乙基)乙酰胺5.5克(0.02摩尔)投入到30毫升甲苯中，再加入含量70％氢化钠2.4克(0.07摩尔)，升温至回流，10分钟后，再开始滴加硫酸二甲酯5克(0.04摩尔)，滴加完毕后，继续回流直至反应完全，反应完毕后加入15毫升氨水洗，和30毫升水洗，再用50毫升乙酸乙酯萃取，合并有机层，并且用20克无水硫酸钠干燥，过滤，旋干溶剂，减压蒸馏得(S)-异丙甲草胺5.3克，收率94％，e.e.值91.1％，比旋光度
(c＝2.1，正己烷)(文献
(c＝2.073，正己烷))。
实施例四：
在装有搅拌器、温度计的250毫升三口烧瓶中，加入125毫升苯，然后分别将对甲苯磺酰氯21克(0.11摩尔)，(D)-乳酸乙酯11.8克(0.1摩尔)投入到反应瓶中，滴加三乙胺15.2克(0.15摩尔)，冰水浴控温-10℃～-5℃，跟踪反应直至(D)-乳酸乙酯反应完全。过滤，滤液用45毫升水洗，分层，水层用45毫升二氯甲烷萃取，合并有机层，用20克无水硫酸钠干燥，过滤，旋干溶剂得淡黄色粗品。然后用乙醚∶正己烷＝1∶1重结晶得到无色晶体(R)-2-(对甲苯磺酰氧基)丙酸乙酯23.7克，收率87％。在装有搅拌器、温度计的100毫升三口烧瓶中投入2-甲基-6-乙基苯胺8.7克(0.064摩尔)，和(R)-2-(对甲苯磺酰氧基)丙酸乙酯21.8克(0.08摩尔)，升温加热至140℃，开始滴加三乙胺7.3克(0.072摩尔)，滴毕后继续升温到150℃，反应1.5小时完毕，冷却，将反应液倒入100毫升冰水中，搅拌，并加水洗至中性，水层用乙酸乙酯100毫升萃取，合并有机层，并且用25克无水硫酸钠干燥，过滤，旋干溶剂，减压蒸馏得到S-(-)-N-(2-甲基-6-乙基苯基)丙氨酸乙酯11.3克，收率75％。
在装有搅拌器、温度计的100毫升三口烧瓶中依次加入30毫升无水乙醚、四氢铝锂1.63克(0.043摩尔)，冰盐水控温-10℃～0℃，开始滴加S-(-)-N-(2-甲基-6-乙基苯基)丙氨酸乙酯11.3克(0.048摩尔)的无水乙醚溶液，滴加完毕后在0℃以下反应2小时，然后在室温反应直至反应完全，加入30毫升水终止反应，然后加入15％的氢氧化钠30毫升，再加入30毫升水，过滤，蒸干溶剂，然后用乙酸乙酯30毫升萃取水层，合并有机层，并且用20克无水硫酸钠干燥，过滤，旋干溶剂，减压蒸馏得到S-(-)-N-(1’-甲基-2’-羟乙基)-2-甲基-6-乙基苯胺6.9克，收率74％，测得e.e.值87％，比旋光度(c＝1.94，MeOH)(文献
(c＝1.941，MeOH))。
在装有搅拌器、温度计的100毫升四口烧瓶中依次加入苯30毫升、S-(-)-N-(1’-甲基-2’-羟乙基)-2-甲基-6-乙基苯胺5.8克(0.03摩尔)、碳酸钠4.77克(0.045摩尔)，冰盐水控温-15℃～0℃，将氯乙酰氯4.1克(0.036摩尔)溶入30毫升苯中后开始滴加，先在0℃以下反应3小时后，然后在室温反应直至反应完全，过滤，旋干溶剂，减压蒸馏得到S-(-)-2-氯-N-(2-甲基-6-乙基苯基)-N-(2-羟基-1-甲基乙基)乙酰胺5.5克，收率68％，e.e.值86％，比旋光度
(c＝1.17，MeOH)(文献
(c＝1.166，MeOH))。
将S-(-)-2-氯-N-(2-甲基-6-乙基苯基)-N-(2-羟基-1-甲基乙基)乙酰胺5.5克(0.02摩尔)投入到30毫升甲苯中，再加入含量50％氢化钾3.2克(0.04摩尔)，升温至回流，10分钟后，再开始滴加硫酸二甲酯5克(0.04摩尔)，滴加完毕后，继续回流直至反应完全，反应完毕后加入15毫升氨水洗，和30毫升水洗，再用50毫升乙酸乙酯萃取，合并有机层，并且用20克无水硫酸钠干燥，过滤，旋干溶剂，减压蒸馏得(S)-异丙甲草胺5.1克，收率90％，e.e.值84.4％，比旋光度
(c＝2.1，正己烷)(文献
(c＝2.073，正己烷))
实施例五：
在装有搅拌器、温度计的250毫升三口烧瓶中，加入125毫升二氯甲烷，然后分别将对甲苯磺酰氯21克(0.11摩尔)，(D)-乳酸甲酯10.4克(0.1摩尔)投入到反应瓶中，滴加三乙胺12.1克(0.12摩尔)，冰水浴控温-10℃～-5℃，跟踪反应直至(D)-乳酸甲酯反应完全。过滤，滤液用45毫升水洗，分层，水层用45毫升二氯甲烷萃取，合并有机层，用20克无水硫酸钠干燥，过滤，旋干溶剂得淡黄色粗品。然后用乙醚∶正己烷＝1∶1重结晶得到无色晶体(R)-2-(对甲苯磺酰氧基)丙酸甲酯21.7克，收率84％，e.e.值98％。在装有搅拌器、温度计的100毫升三口烧瓶中投入2-甲基-6-乙基苯胺10.8克(0.08摩尔)，和(R)-2-(对甲苯磺酰氧基)丙酸甲酯21.7克(0.08摩尔)，升温加热至120℃，开始滴加三乙胺10.5克(0.104摩尔)，滴毕后继续升温到150℃～160℃，反应2小时完毕，冷却，将反应液倒入100毫升冰水中，搅拌，并加水洗至中性，水层用乙酸乙酯100毫升萃取，合并有机层，并且用25克无水硫酸钠干燥，过滤，旋干溶剂，减压蒸馏得到S-(-)-N-(2-甲基-6-乙基苯基)丙氨酸甲酯16.3克，收率92％，e.e.值96.7％，比旋光度(c＝0.92，EtOH)(文献
(c＝0.92，EtOH))。
在装有搅拌器、温度计的250毫升三口烧瓶中依次加入200毫升无水乙醇醇，硼氢化钾11.3克(0.21摩尔)和氯化锂8.9克(0.21摩尔)，室温搅拌半小时，冰盐水控温-10℃～0℃，开始滴加S-(-)-N-(2-甲基-6-乙基苯基)丙氨酸甲酯15.5克(0.07摩尔)，滴加完毕后在0℃以下反应1小时，然后在室温反应直至反应完全，过滤，蒸干溶剂，加入50毫升水洗残余物，然后用乙酸乙酯50毫升萃取水层，合并有机层，并且用20克无水硫酸钠干燥，过滤，旋干溶剂，减压蒸馏得到S-(-)-N-(1’-甲基-2’-羟乙基)-2-甲基-6-乙基苯胺13克，收率96％，测得e.e.值94.2％，比旋光度
(c＝1.94，MeOH)(文献(c＝1.941，MeOH))。
在装有搅拌器、温度计的100毫升四口烧瓶中依次加入二氯甲烷30毫升、S-(-)-N-(1’-甲基-2’-羟乙基)-2-甲基-6-乙基苯胺11.6克(0.06摩尔)、三乙胺7.9克(0.078摩尔)，冰盐水控温-15℃～0℃，将氯乙酰氯7.5克(0.066摩尔)溶入50毫升二氯甲烷中后开始滴加，先在0℃以下反应3小时后，然后在室温反应直至反应完全，加入50毫升水洗，再用50毫升乙酸乙酯萃取，合并有机层，并且用20克无水硫酸钠干燥，过滤，旋干溶剂，减压蒸馏得到S-(-)-2-氯-N-(2-甲基-6-乙基苯基)-N-(2-羟基-1-甲基乙基)乙酰胺13克，收率80％，e.e.值93.3％，比旋光度
(c＝1.17，MeOH)(文献
(c＝1.166，MeOH))。
将S-(-)-2-氯-N-(2-甲基-6-乙基苯基)-N-(2-羟基-1-甲基乙基)乙酰胺13克(0.048摩尔)投入到30毫升二氯甲烷中，再加入苄基三乙基氯化铵0.6克(0.0026摩尔)，再加入硫酸二甲酯7.3克(0.058摩尔)，冰盐水控温-15℃～0℃，开始滴加50％氢氧化钠溶液9.6克，滴加完毕后在0℃以下反应2小时，然后在40℃反应直至反应完全，反应完毕后加入50毫升水洗，再用50毫升乙酸乙酯萃取，合并有机层，并且用20克无水硫酸钠干燥，过滤，旋干溶剂，减压蒸馏得(S)-异丙甲草胺11.3克，收率83％，e.e.值92.2％，比旋光度
(c＝2.1，正己烷)(文献(c＝2.073，正己烷))
实施例六：
在装有搅拌器、温度计的250毫升三口烧瓶中，加入125毫升二氯甲烷，然后分别将对甲苯磺酰氯21克(0.11摩尔)，(D)-乳酸甲酯10.4克(0.1摩尔)投入到反应瓶中，滴加三乙胺12.1克(0.12摩尔)，冰水浴控温-10℃～-5℃，跟踪反应直至(D)-乳酸甲酯反应完全。过滤，滤液用45毫升水洗，分层，水层用45毫升二氯甲烷萃取，合并有机层，用20克无水硫酸钠干燥，过滤，旋干溶剂得淡黄色粗品。然后用乙醚∶正己烷＝1∶1重结晶得到无色晶体(R)-2-(对甲苯磺酰氧基)丙酸甲酯21.7克，收率84％，e.e.值98％。在装有搅拌器、温度计的100毫升三口烧瓶中投入2-甲基-6-乙基苯胺11.9克(0.088摩尔)，和(R)-2-(对甲苯磺酰氧基)丙酸甲酯21.7克(0.08摩尔)，升温加热至140℃，开始滴加三乙胺10.5克(0.104摩尔)，滴毕后继续升温到150℃，反应1.5小时完毕，冷却，将反应液倒入100毫升冰水中，搅拌，并加水洗至中性，水层用乙酸乙酯100毫升萃取，合并有机层，并且用25克无水硫酸钠干燥，过滤，旋干溶剂，减压蒸馏得到S-(-)-N-(2-甲基-6-乙基苯基)丙氨酸甲酯16.6克，收率94％，e.e.值99.2％，比旋光度(c＝0.92，EtOH)(文献
(c＝0.92，EtOH))。
在装有搅拌器、温度计的150毫升三口烧瓶中依次加入60毫升无水乙醚，红铝28.3克(0.14摩尔)，冰盐水控温-10℃～0℃，开始滴加S-(-)-N-(2-甲基-6-乙基苯基)丙氨酸甲酯15.5克(0.07摩尔)，滴加完毕后在0℃以下反应2小时，然后在室温反应直至反应完全，过滤，蒸干溶剂，加入50毫升水洗残余物，然后用乙酸乙酯50毫升萃取水层，合并有机层，并且用20克无水硫酸钠干燥，过滤，旋干溶剂，减压蒸馏得到S-(-)-N-(1’-甲基-2’-羟乙基)-2-甲基-6-乙基苯胺13.1克，收率97％，测得e.e.值98％，比旋光度
(c＝1.94，MeOH)(文献(c＝1.941，MeOH))。
在装有搅拌器、温度计的100毫升四口烧瓶中依次加入二氯甲烷30毫升、S-(-)-N-(1’-甲基-2’-羟乙基)-2-甲基-6-乙基苯胺11.6克(0.06摩尔)、三乙胺7.9克(0.078摩尔)，冰盐水控温-15℃～0℃，将氯乙酰氯7.5克(0.066摩尔)溶入50毫升二氯甲烷中后开始滴加，先在0℃以下反应3小时后，然后在室温反应直至反应完全，加入50毫升水洗，再用50毫升乙酸乙酯萃取，合并有机层，并且用20克无水硫酸钠干燥，过滤，旋干溶剂，减压蒸馏得到S-(-)-2-氯-N-(2-甲基-6-乙基苯基)-N-(2-羟基-1-甲基乙基)乙酰胺13克，收率80％，e.e.值95％，比旋光度
(c＝1.17，MeOH)(文献
(c＝1.166，MeOH))。
将S-(-)-2-氯-N-(2-甲基-6-乙基苯基)-N-(2-羟基-1-甲基乙基)乙酰胺13克(0.048摩尔)投入到30毫升石油醚(60℃～90℃)中，再加入四正丁基碘化铵0.6克(0.0016摩尔)，冰盐水控温-15℃～0℃，再加入50％氢氧化钠溶液9.6克，开始滴加硫酸二甲酯6.05克(0.048摩尔)，滴加完毕后在0℃以下反应2小时，然后在室温反应直至反应完全，反应完毕后加入50毫升水洗，再用50毫升乙酸乙酯萃取，合并有机层，并且用20克无水硫酸钠干燥，过滤，旋干溶剂，减压蒸馏得(S)-异丙甲草胺9克，收率65％，e.e.值92.2％，比旋光度
(c＝2.073，正己烷)(文献
(c＝2.073，正己烷))
实施例七：
在装有搅拌器、温度计的250毫升三口烧瓶中，加入125毫升二氯甲烷，然后分别将对甲苯磺酰氯21克(0.11摩尔)，(D)-乳酸甲酯10.4克(0.1摩尔)投入到反应瓶中，滴加三乙胺12.1克(0.12摩尔)，冰水浴控温-10℃～-5℃，跟踪反应直至(D)-乳酸甲酯反应完全。过滤，滤液用45毫升水洗，分层，水层用45毫升二氯甲烷萃取，合并有机层，用20克无水硫酸钠干燥，过滤，旋干溶剂得淡黄色粗品。然后用乙醚∶正己烷＝1∶1重结晶得到无色晶体(R)-2-(对甲苯磺酰氧基)丙酸甲酯21.7克，收率84％，e.e.值98％。在装有搅拌器、温度计的100毫升三口烧瓶中投入2-甲基-6-乙基苯胺11.9克(0.088摩尔)，和(R)-2-(对甲苯磺酰氧基)丙酸甲酯21.7克(0.08摩尔)，升温加热至140℃，开始滴加三乙胺10.5克(0.104摩尔)，滴毕后继续升温到150℃，反应1.5小时完毕，冷却，将反应液倒入100毫升冰水中，搅拌，并加水洗至中性，水层用乙酸乙酯100毫升萃取，合并有机层，并且用25克无水硫酸钠干燥，过滤，旋干溶剂，减压蒸馏得到S-(-)-N-(2-甲基-6-乙基苯基)丙氨酸甲酯16.6克，收率94％，e.e.值99.2％，比旋光度
(c＝0.92，EtOH)(文献
(c＝0.92，EtOH))。
在装有搅拌器、温度计的100毫升三口烧瓶中依次加入30毫升无水甲醇，硼氢化锂3.8克(0.175摩尔)，冰盐水控温-10℃～0℃，开始滴加S-(-)-N-(2-甲基-6-乙基苯基)丙氨酸甲酯15.5克(0.07摩尔)，滴加完毕后在0℃以下反应2小时，然后在室温反应直至反应完全，过滤，蒸干溶剂，加入50毫升水洗残余物，然后用乙酸乙酯50毫升萃取水层，合并有机层，并且用20克无水硫酸钠干燥，过滤，旋干溶剂，减压蒸馏得到S-(-)-N-(1’-甲基-2’-羟乙基)-2-甲基-6-乙基苯胺13克，收率96.8％，测得e.e.值97％，比旋光度
(c＝1.94，MeOH)(文献
(c＝1.941，MeOH))。
在装有搅拌器、温度计的100毫升四口烧瓶中依次加入二氯甲烷30毫升、S-(-)-N-(1’-甲基-2’-羟乙基)-2-甲基-6-乙基苯胺11.6克(0.06摩尔)、三乙胺7.9克(0.078摩尔)，冰盐水控温-15℃～0℃，将氯乙酰氯7.5克(0.066摩尔)溶入50毫升二氯甲烷中后开始滴加，先在0℃以下反应3小时后，然后在室温反应直至反应完全，加入50毫升水洗，再用50毫升乙酸乙酯萃取，合并有机层，并且用20克无水硫酸钠干燥，过滤，旋干溶剂，减压蒸馏得到S-(-)-2-氯-N-(2-甲基-6-乙基苯基)-N-(2-羟基-1-甲基乙基)乙酰胺13克，收率80％，e.e.值95％，比旋光度
(c＝1.17，MeOH)(文献
(c＝1.166，MeOH))。
将S-(-)-2-氯-N-(2-甲基-6-乙基苯基)-N-(2-羟基-1-甲基乙基)乙酰胺13克(0.048摩尔)投入到30毫升1，2-二氯乙烷中，再加入苯基三乙基溴化铵0.6克(0.0023摩尔)，冰盐水控温-15℃～0℃，再加入50％氢氧化钠溶液9.6克，开始滴加硫酸二甲酯6.05克(0.048摩尔)，滴加完毕后在0℃以下反应2小时，然后在室温反应直至反应完全，反应完毕后加入50毫升水洗，再用50毫升乙酸乙酯萃取，合并有机层，并且用20克无水硫酸钠干燥，过滤，旋干溶剂，减压蒸馏得(S)-异丙甲草胺8.7克，收率63％，e.e.值91.1％，比旋光度
(c＝2.073，正己烷)(文献
(c＝2.073，正己烷))
实施例八：
在装有搅拌器、温度计的250毫升三口烧瓶中，加入125毫升二氯甲烷，然后分别将对甲苯磺酰氯21克(0.11摩尔)，(D)-乳酸甲酯10.4克(0.1摩尔)投入到反应瓶中，滴加三乙胺12.1克(0.12摩尔)，冰水浴控温-10℃～-5℃，跟踪反应直至(D)-乳酸甲酯反应完全。过滤，滤液用45毫升水洗，分层，水层用45毫升二氯甲烷萃取，合并有机层，用20克无水硫酸钠干燥，过滤，旋干溶剂得淡黄色粗品。然后用乙醚∶正己烷＝1∶1重结晶得到无色晶体(R)-2-(对甲苯磺酰氧基)丙酸甲酯21.7克，收率84％，e.e.值98％。在装有搅拌器、温度计的100毫升三口烧瓶中投入2-甲基-6-乙基苯胺11.9克(0.088摩尔)，和(R)-2-(对甲苯磺酰氧基)丙酸甲酯21.7克(0.08摩尔)，升温加热至140℃，开始滴加三乙胺10.5克(0.104摩尔)，滴毕后继续升温到150℃，反应1.5小时完毕，冷却，将反应液倒入100毫升冰水中，搅拌，并加水洗至中性，水层用乙酸乙酯100毫升萃取，合并有机层，并且用25克无水硫酸钠干燥，过滤，旋干溶剂，减压蒸馏得到S-(-)-N-(2-甲基-6-乙基苯基)丙氨酸甲酯16.6克，收率94％，e.e.值99.2％，比旋光度(c＝0.92，EtOH)(文献
(c＝0.92，EtOH))。
在装有搅拌器、温度计的100毫升三口烧瓶中依次加入30毫升无水四氢呋喃，硼氢化锂3.8克(0.175摩尔)，冰盐水控温-10℃～0℃，开始滴加S-(-)-N-(2-甲基-6-乙基苯基)丙氨酸甲酯15.5克(0.07摩尔)，滴加完毕后在0℃以下反应2小时，然后在室温反应直至反应完全，过滤，蒸干溶剂，加入50毫升水洗残余物，然后用乙酸乙酯50毫升萃取水层，合并有机层，并且用20克无水硫酸钠干燥，过滤，旋干溶剂，减压蒸馏得到S-(-)-N-(1’-甲基-2’-羟乙基)-2-甲基-6-乙基苯胺12.9克，收率96％，测得e.e.值95％，比旋光度
(c＝1.94，MeOH)(文献
(c＝1.941，MeOH))。
在装有搅拌器、温度计的100毫升四口烧瓶中依次加入二氯甲烷30毫升、S-(-)-N-(1’-甲基-2’-羟乙基)-2-甲基-6-乙基苯胺11.6克(0.06摩尔)、三乙胺7.9克(0.078摩尔)，冰盐水控温-15℃～0℃，将氯乙酰氯7.5克(0.066摩尔)溶入50毫升二氯甲烷中后开始滴加，先在0℃以下反应3小时后，然后在室温反应直至反应完全，加入50毫升水洗，再用50毫升乙酸乙酯萃取，合并有机层，并且用20克无水硫酸钠干燥，过滤，旋干溶剂，减压蒸馏得到S-(-)-2-氯-N-(2-甲基-6-乙基苯基)-N-(2-羟基-1-甲基乙基)乙酰胺13克，收率80％，e.e.值95％，比旋光度(c＝1.17，MeOH)(文献
(c＝1.166，MeOH))。
将S-(-)-2-氯-N-(2-甲基-6-乙基苯基)-N-(2-羟基-1-甲基乙基)乙酰胺13克(0.048摩尔)投入到30毫升1，2-二氯乙烷中，再加入四正丁基溴化铵0.6克(0.0019摩尔)，冰盐水控温-15℃～0℃，再加入50％氢氧化钠溶液9.6克，开始滴加硫酸二甲酯6.05克(0.048摩尔)，滴加完毕后在0℃以下反应2小时，然后在室温反应直至反应完全，反应完毕后加入50毫升水洗，再用50毫升乙酸乙酯萃取，合并有机层，并且用20克无水硫酸钠干燥，过滤，旋干溶剂，减压蒸馏得(S)-异丙甲草胺8.3克，收率60％，e.e.值90％，比旋光度 
(c＝2.073，正己烷)(文献
(c＝2.073，正己烷))
实施例九：
在装有搅拌器、温度计的250毫升三口烧瓶中，加入125毫升二氯甲烷，然后分别将对甲苯磺酰氯21克(0.11摩尔)，(D)-乳酸甲酯10.4克(0.1摩尔)投入到反应瓶中，滴加三乙胺12.1克(0.12摩尔)，冰水浴控温-10℃～-5℃，跟踪反应直至(D)-乳酸甲酯反应完全。过滤，滤液用45毫升水洗，分层，水层用45毫升二氯甲烷萃取，合并有机层，用20克无水硫酸钠干燥，过滤，旋干溶剂得淡黄色粗品。然后用乙醚∶正己烷＝1∶1重结晶得到无色晶体(R)-2-(对甲苯磺酰氧基)丙酸甲酯21.7克，收率84％，e.e.值98％。在装有搅拌器、温度计的100毫升三口烧瓶中投入2-甲基-6-乙基苯胺11.9克(0.088摩尔)，和(R)-2-(对甲苯磺酰氧基)丙酸甲酯21.7克(0.08摩尔)，升温加热至140℃，开始滴加三乙胺10.5克(0.104摩尔)，滴毕后继续升温到150℃，反应1.5小时完毕，冷却，将反应液倒入100毫升冰水中，搅拌，并加水洗至中性，水层用乙酸乙酯100毫升萃取，合并有机层，并且用25克无水硫酸钠干燥，过滤，旋干溶剂，减压蒸馏得到S-(-)-N-(2-甲基-6-乙基苯基)丙氨酸甲酯16.6克，收率94％，e.e.值99.2％，比旋光度
(c＝0.92，EtOH)(文献 
(c＝0.92，EtOH))。
在装有搅拌器、温度计的100毫升三口烧瓶中依次加入30毫升无水四氢呋喃，硼氢化锂3.8克(0.175摩尔)，冰盐水控温-10℃～0℃，开始滴加S-(-)-N-(2-甲基-6-乙基苯基)丙氨酸甲酯15.5克(0.07摩尔)，滴加完毕后在0℃以下反应2小时，然后在室温反应直至反应完全，过滤，蒸干溶剂，加入50毫升水洗残余物，然后用乙酸乙酯50毫升萃取水层，合并有机层，并且用20克无水硫酸钠干燥，过滤，旋干溶剂，减压蒸馏得到S-(-)-N-(1’-甲基-2’-羟乙基)-2-甲基-6-乙基苯胺12.9克，收率96％，测得e.e.值95％，比旋光度
(c＝1.94，MeOH)(文献
(c＝1.941，MeOH))。
在装有搅拌器、温度计的100毫升四口烧瓶中依次加入二氯甲烷30毫升、S-(-)-N-(1’-甲基-2’-羟乙基)-2-甲基-6-乙基苯胺11.6克(0.06摩尔)、三乙胺7.9克(0.078摩尔)，冰盐水控温-15℃～0℃，将氯乙酰氯7.5克(0.066摩尔)溶入50毫升二氯甲烷中后开始滴加，先在0℃以下反应3小时后，然后在室温反应直至反应完全，加入50毫升水洗，再用50毫升乙酸乙酯萃取，合并有机层，并且用20克无水硫酸钠干燥，过滤，旋干溶剂，减压蒸馏得到S-(-)-2-氯-N-(2-甲基-6-乙基苯基)-N-(2-羟基-1-甲基乙基)乙酰胺13克，收率80％，e.e.值95％，比旋光度
(c＝1.17，MeOH)(文献
(c＝1.166，MeOH))。
将S-(-)-2-氯-N-(2-甲基-6-乙基苯基)-N-(2-羟基-1-甲基乙基)乙酰胺13克(0.048摩尔)投入到30毫升1，2-二氯乙烷中，再加入三氟甲磺酸甲酯9.51克(0.058摩尔)、吡啶，冰盐水控温-15℃～0℃，在0℃以下反应2小时，然后逐渐升温至直80℃至反应完全，反应完毕后加入50毫升水洗，再用50毫升乙酸乙酯萃取，合并有机层，并且用20克无水硫酸钠干燥，过滤，旋干溶剂，减压蒸馏得(S)-异丙甲草胺9.7克，收率70％，e.e.值91.1％，比旋光度
(c＝2.073，正己烷)(文献(c＝2.073，正己烷))
实施例十：
在装有搅拌器、温度计的250毫升三口烧瓶中，加入125毫升二氯甲烷，然后分别将对甲苯磺酰氯21克(0.11摩尔)，(D)-乳酸甲酯10.4克(0.1摩尔)投入到反应瓶中，滴加三乙胺12.1克(0.12摩尔)，冰水浴控温-10℃～-5℃，跟踪反应直至(D)-乳酸甲酯反应完全。过滤，滤液用45毫升水洗，分层，水层用45毫升二氯甲烷萃取，合并有机层，用20克无水硫酸钠干燥，过滤，旋干溶剂得淡黄色粗品。然后用乙醚∶正己烷＝1∶1重结晶得到无色晶体(R)-2-(对甲苯磺酰氧基)丙酸甲酯21.7克，收率84％，e.e.值98％。在装有搅拌器、温度计的100毫升三口烧瓶中投入2-甲基-6-乙基苯胺10.8克(0.08摩尔)，和(R)-2-(对甲苯磺酰氧基)丙酸甲酯21.7克(0.08摩尔)，升温加热至120℃，开始滴加三乙胺10.5克(0.104摩尔)，滴毕后继续升温到150℃～160℃，反应2小时完毕，冷却，将反应液倒入100毫升冰水中，搅拌，并加水洗至中性，水层用乙酸乙酯100毫升萃取，合并有机层，并且用25克无水硫酸钠干燥，过滤，旋干溶剂，减压蒸馏得到S-(-)-N-(2-甲基-6-乙基苯基)丙氨酸甲酯16.3克，收率92％，e.e.值96.7％，比旋光度
(c＝0.92，EtOH)(文献 
(c＝0.92，EtOH))。
在装有搅拌器、温度计的250毫升三口烧瓶中依次加入200毫升无水乙醇醇，硼氢化钾11.3克(0.21摩尔)和氯化锂8.9克(0.21摩尔)，室温搅拌半小时，冰盐水控温-10℃～0℃，开始滴加S-(-)-N-(2-甲基-6-乙基苯基)丙氨酸甲酯15.5克(0.07摩尔)，滴加完毕后在0℃以下反应1小时，然后在室温反应直至反应完全，过滤，蒸干溶剂，加入50毫升水洗残余物，然后用乙酸乙酯50毫升萃取水层，合并有机层，并且用20克无水硫酸钠干燥，过滤，旋干溶剂，减压蒸馏得到S-(-)-N-(1’-甲基-2’-羟乙基)-2-甲基-6-乙基苯胺13克，收率96％，测得e.e.值94.2％，比旋光度
(c＝1.94，MeOH)(文献
(c＝1.941，MeOH))。
在装有搅拌器、温度计的100毫升四口烧瓶中依次加入二氯甲烷30毫升、S-(-)-N-(1’-甲基-2’-羟乙基)-2-甲基-6-乙基苯胺11.6克(0.06摩尔)、三乙胺7.9克(0.078摩尔)，冰盐水控温-15℃～0℃，将氯乙酰氯7.5克(0.066摩尔)溶入50毫升二氯甲烷中后开始滴加，先在0℃以下反应3小时后，然后在室温反应直至反应完全，加入50毫升水洗，再用50毫升乙酸乙酯萃取，合并有机层，并且用20克无水硫酸钠干燥，过滤，旋干溶剂，减压蒸馏得到S-(-)-2-氯-N-(2-甲基-6-乙基苯基)-N-(2-羟基-1-甲基乙基)乙酰胺13克，收率80％，e.e.值93.3％，比旋光度
(c＝1.17，MeOH)(文献
(c＝1.166，MeOH))。
将S-(-)-2-氯-N-(2-甲基-6-乙基苯基)-N-(2-羟基-1-甲基乙基)乙酰胺13克(0.048摩尔)投入到30毫升二甲基亚砜中，再加入氢氧化钾5.4克(0.096摩尔)，冰盐水控温-15℃～0℃，开始滴加碘甲烷8.2克(0.058摩尔)，滴加完毕后在0℃以下反应1小时，然后在20℃反应直至反应完全，反应完毕后加入50毫升水洗，再用50毫升乙酸乙酯萃取，合并有机层，并且用20克无水硫酸钠干燥，过滤，旋干溶剂，减压蒸馏得(S)-异丙甲草胺11.7克，收率86％，e.e.值90％，比旋光度
(c＝2.1，正己烷)(文献
(c＝2.073，正己烷))
实施例十一：
在装有搅拌器、温度计的250毫升三口烧瓶中，加入125毫升二氯甲烷，然后分别将对甲苯磺酰氯21克(0.11摩尔)，(D)-乳酸甲酯10.4克(0.1摩尔)投入到反应瓶中，滴加三乙胺12.1克(0.12摩尔)，冰水浴控温-10℃～-5℃，跟踪反应直至(D)-乳酸甲酯反应完全。过滤，滤液用45毫升水洗，分层，水层用45毫升二氯甲烷萃取，合并有机层，用20克无水硫酸钠干燥，过滤，旋干溶剂得淡黄色粗品。然后用乙醚∶正己烷＝1∶1重结晶得到无色晶体(R)-2-(对甲苯磺酰氧基)丙酸甲酯21.7克，收率84％，e.e.值98％。在装有搅拌器、温度计的100毫升三口烧瓶中投入2-甲基-6-乙基苯胺10.8克(0.08摩尔)，和(R)-2-(对甲苯磺酰氧基)丙酸甲酯21.7克(0.08摩尔)，升温加热至120℃，开始滴加三乙胺10.5克(0.104摩尔)，滴毕后继续升温到150℃～160℃，反应2小时完毕，冷却，将反应液倒入100毫升冰水中，搅拌，并加水洗至中性，水层用乙酸乙酯100毫升萃取，合并有机层，并且用25克无水硫酸钠干燥，过滤，旋干溶剂，减压蒸馏得到S-(-)-N-(2-甲基-6-乙基苯基)丙氨酸甲酯16.3克，收率92％，e.e.值96.7％，比旋光度(c＝0.92，EtOH)(文献
(c＝0.92，EtOH))。
在装有搅拌器、温度计的250毫升三口烧瓶中依次加入200毫升无水乙醇醇，硼氢化钾11.3克(0.21摩尔)和氯化锂8.9克(0.21摩尔)，室温搅拌半小时，冰盐水控温-10℃～0℃，开始滴加S-(-)-N-(2-甲基-6-乙基苯基)丙氨酸甲酯15.5克(0.07摩尔)，滴加完毕后在0℃以下反应1小时，然后在室温反应直至反应完全，过滤，蒸干溶剂，加入50毫升水洗残余物，然后用乙酸乙酯50毫升萃取水层，合并有机层，并且用20克无水硫酸钠干燥，过滤，旋干溶剂，减压蒸馏得到S-(-)-N-(1’-甲基-2’-羟乙基)-2-甲基-6-乙基苯胺13克，收率96％，测得e.e.值94.2％，比旋光度
(c＝1.94，MeOH)(文献
(c＝1.941，MeOH))。
在装有搅拌器、温度计的100毫升四口烧瓶中依次加入二氯甲烷30毫升、S-(-)-N-(1’-甲基-2’-羟乙基)-2-甲基-6-乙基苯胺11.6克(0.06摩尔)、三乙胺7.9克(0.078摩尔)，冰盐水控温-15℃～0℃，将氯乙酰氯7.5克(0.066摩尔)溶入50毫升二氯甲烷中后开始滴加，先在0℃以下反应3小时后，然后在室温反应直至反应完全，加入50毫升水洗，再用50毫升乙酸乙酯萃取，合并有机层，并且用20克无水硫酸钠干燥，过滤，旋干溶剂，减压蒸馏得到S-(-)-2-氯-N-(2-甲基-6-乙基苯基)-N-(2-羟基-1-甲基乙基)乙酰胺13克，收率80％，e.e.值93.3％，比旋光度
(c＝1.17，MeOH)(文献
(c＝1.166，MeOH))。
将S-(-)-2-氯-N-(2-甲基-6-乙基苯基)-N-(2-羟基-1-甲基乙基)乙酰胺13克(0.048摩尔)投入到30毫升二氯甲烷中，冰盐水控温-15℃～0，加入HBF44.21克(0.048摩尔)，开始通入重氮甲烷4克(0.096摩尔)，在0℃以下反应1小时，并滴加三乙胺4.8克(0.048摩尔)，然后在室温反应直至反应完全，加入50毫升水洗，再用50毫升乙酸乙酯萃取，合并有机层，并且用20克无水硫酸钠干燥，过滤，旋干溶剂，减压蒸馏得(S)-异丙甲草胺10.9克，收率8％，e.e.值90％，比旋光度
(c＝2.1，正己烷)(文献
(c＝2.073，正己烷))
实施例十二：
在装有搅拌器、温度计的250毫升三口烧瓶中，加入125毫升二氯甲烷，然后分别将对甲苯磺酰氯21克(0.11摩尔)，(D)-乳酸甲酯10.4克(0.1摩尔)投入到反应瓶中，滴加三乙胺12.1克(0.12摩尔)，冰水浴控温-10℃～-5℃，跟踪反应直至(D)-乳酸甲酯反应完全。过滤，滤液用45毫升水洗，分层，水层用45毫升二氯甲烷萃取，合并有机层，用20克无水硫酸钠干燥，过滤，旋干溶剂得淡黄色粗品。然后用乙醚∶正己烷＝1∶1重结晶得到无色晶体(R)-2-(对甲苯磺酰氧基)丙酸甲酯21.7克，收率84％，e.e.值98％。在装有搅拌器、温度计的100毫升三口烧瓶中投入2-甲基-6-乙基苯胺11.9克(0.088摩尔)，和(R)-2-(对甲苯磺酰氧基)丙酸甲酯21.7克(0.08摩尔)，升温加热至140℃，开始滴加三乙胺10.5克(0.104摩尔)，滴毕后继续升温到150℃，反应1.5小时完毕，冷却，将反应液倒入100毫升冰水中，搅拌，并加水洗至中性，水层用乙酸乙酯100毫升萃取，合并有机层，并且用25克无水硫酸钠干燥，过滤，旋干溶剂，减压蒸馏得到S-(-)-N-(2-甲基-6-乙基苯基)丙氨酸甲酯16.6克，收率94％，e.e.值99.2％，比旋光度
(c＝0.92，EtOH)(文献
(c＝0.92，EtOH))。
在装有搅拌器、温度计的100毫升三口烧瓶中依次加入30毫升无水四氢呋喃，硼氢化锂3.8克(0.175摩尔)，冰盐水控温-10℃～0℃，开始滴加S-(-)-N-(2-甲基-6-乙基苯基)丙氨酸甲酯15.5克(0.07摩尔)，滴加完毕后在0℃以下反应2小时，然后在室温反应直至反应完全，过滤，蒸干溶剂，加入50毫升水洗残余物，然后用乙酸乙酯50毫升萃取水层，合并有机层，并且用20克无水硫酸钠干燥，过滤，旋干溶剂，减压蒸馏得到S-(-)-N-(1’-甲基-2’-羟乙基)-2-甲基-6-乙基苯胺12.9克，收率96％，测得e.e.值95％，比旋光度 
(c＝1.94，MeOH)(文献
(c＝1.941，MeOH))。
在装有搅拌器、温度计的100毫升四口烧瓶中依次加入二氯甲烷30毫升、S-(-)-N-(1’-甲基-2’-羟乙基)-2-甲基-6-乙基苯胺11.6克(0.06摩尔)、三乙胺7.9克(0.078摩尔)，冰盐水控温-15℃～0℃，将氯乙酰氯7.5克(0.066摩尔)溶入50毫升二氯甲烷中后开始滴加，先在0℃以下反应3小时后，然后在室温反应直至反应完全，加入50毫升水洗，再用50毫升乙酸乙酯萃取，合并有机层，并且用20克无水硫酸钠干燥，过滤，旋干溶剂，减压蒸馏得到S-(-)-2-氯-N-(2-甲基-6-乙基苯基)-N-(2-羟基-1-甲基乙基)乙酰胺13克，收率80％，e.e.值95％，比旋光度
(c＝1.17，MeOH)(文献
(c＝1.166，MeOH))。
将S-(-)-2-氯-N-(2-甲基-6-乙基苯基)-N-(2-羟基-1-甲基乙基)乙酰胺13克(0.048摩尔)投入到30毫升石油醚(60℃～90℃)中，再加入硫酸二甲酯6.05克(0.048摩尔)，然后回流反应直至反应完全，反应完毕后加入50毫升水洗，再用50毫升乙酸乙酯萃取，合并有机层，并且用20克无水硫酸钠干燥，过滤，旋干溶剂，减压蒸馏得(S)-异丙甲草胺12克，收率88％，e.e.值90％，比旋光度
(c＝2.073，正己烷)(文献
(c＝2.073，正己烷))
虽已经用优选实施例详述了本发明，然而其并非用于限定本发明。任何本领域的技术人员，在不脱离本发明的精神和范围的情况下，应当可以作出各种修改与变更。因此本发明的保护范围应当视为所附的权力要求书所限定的范围。
Claims (6)
1.一种合成(S)-异丙甲草胺的方法，其特征在于：第一步，利用(D)-乳酸甲酯或(D)-乳酸乙酯为起始原料，在碱的存在下，与对甲苯磺酰氯在-10℃～30℃下反应生成(R)-2-(对甲苯磺酰氧基)丙酸酯；第二步，向(R)-2-(对甲苯磺酰氧基)丙酸酯中加入2-甲基-6-乙基苯胺，并加入碱，在110℃～160℃下反应1～4小时，得到S-(-)-N-(2-甲基-6-乙基苯基)丙氨酸酯；第三步，S-(-)-N-(2-甲基-6-乙基苯基)丙氨酸酯与还原剂在-10℃～30℃下反应1～24小时，得到S-(-)-N-(1’-甲基-2’-羟乙基)-2-甲基-6-乙基苯胺；第四步，向S-(-)-N-(1’-甲基-2’-羟乙基)-2-甲基-6-乙基苯胺中加入缚酸剂碱，并滴加氯乙酰氯，温度控制在-15℃～30℃，反应1～24小时，得到S-(-)-2-氯-N-(2-甲基-6-乙基苯基)-N-(2-羟基-1-甲基乙基)乙酰胺；第五步，将S-(-)-2-氯-N-(2-甲基-6-乙基苯基)-N-(2-羟基-1-甲基乙基)乙酰胺与甲基化试剂在三乙胺、吡啶、氢化钠、氢化钾、氢氧化钠、氢氧化钾或碳酸钾和相转移催化剂的作用下，将温度控制在-15℃～110℃反应1～24小时，得到(S)-异丙甲草胺。
2.根据权利要求1所述的合成(S)-异丙甲草胺的方法，其特征在于：第二步反应所用的各物质量比为(R)-2-(对甲苯磺酰氧基)丙酸酯∶2-甲基-6-乙基苯胺为1∶0.8～1.3，(R)-2-(对甲苯磺酰氧基)丙酸酯∶碱为1∶0.9～1.5。
3.根据权利要求1所述的合成(S)-异丙甲草胺的方法，其特征在于：第一步、第二步和第四步所用的碱为三乙胺、吡啶、碳酸钾或碳酸钠。
4.根据权利要求1所述的合成(S)-异丙甲草胺的方法，其特征在于：第三步反应所用的还原剂为红铝、四氢铝锂、硼氢化锂、硼氢化钠-氯化锂或硼氢化钾-氯化锂。
5.根据权利要求1所述的合成(S)-异丙甲草胺的方法，其特征在于：第三步反应所用的各物质量比S-(-)-N-(2-甲基-6-乙基苯基)丙氨酸酯∶还原剂为1∶0.8～3，反应所用的溶剂为甲醇、乙醇、四氢呋喃或乙醚。
6.根据权利要求1所述的合成(S)-异丙甲草胺的方法，其特征在于：第五步反应甲基化试剂可以是三氟甲磺酸甲酯、碘甲烷、硫酸二甲酯或重氮甲烷，所用的相转移催化剂为四正丁基碘化铵、四正丁基溴化铵、苄基三乙基溴化铵、苄基三乙基氯化铵或苯基三乙基溴化铵，甲基化反应所用的溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷、二甲基亚砜、四氢呋喃、石油醚、甲苯或苯。
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