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CN101263125A - 用于癌症治疗的喹唑啉衍生物 - Google Patents

用于癌症治疗的喹唑啉衍生物 Download PDF

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CN101263125A CNA2006800335390A CN200680033539A CN101263125A CN 101263125 A CN101263125 A CN 101263125A CN A2006800335390 A CNA2006800335390 A CN A2006800335390A CN 200680033539 A CN200680033539 A CN 200680033539A CN 101263125 A CN101263125 A CN 101263125A
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B·达斯马哈帕特拉
B·R·诺伊斯塔德特
M·德马
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Abstract

本发明提供式I化合物(其中X、m、R1、R2、R3和R4如本文所定义)，或其药物可接受的盐、溶剂合物或酯。本发明还提供包含这些化合物的组合物，这些化合物可用于治疗细胞增殖性疾病、与突变p53活性有关的疾病或者能引起癌细胞凋亡。

Description

用于癌症治疗的喹唑啉衍生物
发明领域
本发明涉及可用于治疗细胞增殖性疾病、与突变p53活性有关的疾病或者可用于促使癌细胞凋亡的化合物和组合物。本发明化合物能够恢复突变p53的生化和生物活性及促使癌细胞凋亡。
发明背景
癌症是美国和全世界的主要死因。癌细胞通常以组成型增殖信号、细胞周期关卡缺陷及凋亡途径缺陷为特征。极其需要开发出能阻断细胞增殖和增强肿瘤细胞凋亡的新化疗药物。
p53肿瘤抑制蛋白属于转录因子超家族，该超家族包括p53的同源物p63和p73。p53参与很多种有助于确保基因组的稳定性的细胞活性，而p63和p73参与外胚层形态发生、肢体形态发生、神经发生和稳态控制，不被认为是肿瘤抑制基因(1)。p53是通过对参与DNA损伤修复、细胞周期停滞和细胞凋亡这些活动的基因的转录调节或者通过直接与其它蛋白质的相互作用来参与这些活动的(2-4)。在所有癌症中，50％以上存在着使p53失活的突变，这些突变表示该癌症是难以通过化疗或电离辐射治疗的侵袭性癌症(2，5)。
大部分的失活性突变位于p53的中心核(central core)DNA结合域(DBD)(2，5)。这些突变可分成DNA接触突变体(DNA contact mutant)和结构突变体两大类，前者如R273H，其中突变改变了参与与DNA的接触的残基，后者如R249S，导致p53核心结构域的结构变化(6-8)。这些突变通过使p53蛋白的结构变形和减少p53蛋白的热稳定性来影响其功能(6-8)。这可改变p53结合多种基因中的各种p53应答元件的能力，妨碍其转录调节作用(9)。另外，这些突变可改变p53结构，使得p53不能再通过结合BclXL来诱导细胞凋亡，从而抑制其抗细胞凋亡功能(10)。
癌症的一个潜在治疗方法是恢复突变p53的生长抑制活性。已试验了微注射单克隆抗体421、p53的C末端肽和小分子这几种方法(11-16)。最近证实小分子和肽如CP-31398、PRIMA1和CDB3肽能有效恢复p53功能(17-25)。已证实PRIMA1和CDB3都能恢复体外p53DNA结合活性(18-21)，而CP-31398的作用主要在基于细胞的测定中得到证实(17，22-25)。已证实CP-31398和PRIMA1都能减少动物模型中的肿瘤大小(17，18)。已提出假设认为这两种分子执行类似的任务，但执行机制不同。已提出认为PRIMA1以较广泛的方式起作用来恢复p53 DNA结合活性，但具体机制未知(18)。另一方面，已提出认为CP-31398作为抵抗热变性的保护剂使p53稳定化，并保持新合成p53中的单克隆抗体1620表位构象(17)。最近也证实CP-31398通过抑制Mdm2介导的遍在蛋白化和降解来使野生型p53稳定化(23)。其它研究得出的报告则提示CP-31398在体外与DNA发生相互作用而不与p53发生相互作用，认为它起到的DNA损害剂的作用(26)。
如上所述，在许多人类癌症中p53肿瘤抑制蛋白发生突变，而肿瘤发生可通过再引入野生型基因进行抑制。位于中部DBD的大多数这些突变似乎促使结构域中的构象变化，造成DNA结合和序列特异性转录调节功能的丧失。因此，恢复突变p53的转录调节功能代表了开发新型化疗药物的有吸引力的目标。
国际专利公开说明书WO 2004111014(2004年6月4日公布)称喹唑啉为ATP结合盒转运子的调节剂。
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发明概述
本发明化合物包括4-(取代羟基)-和4-(取代氨基)-2-(取代哌嗪基)喹唑啉在内，是能够恢复突变p53的生化和生物活性和促使癌细胞凋亡的抗癌药物。
在一个实施方案中，本发明提供结构式I所示的化合物：
Figure A20068003353901171
式I
或其药物可接受的盐、溶剂合物或酯，其中：
(i)m为0-2；
(ii)X为OR5或N(R6)2；
(iii)R1和R2各自独立选自氢和烷基；
(iv)每个R3独立为烷基；
(v)R4选自以下取代基(substituent)：烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、R7-(C＝O)-、R8-(S(O)2)-和-(C＝O)-NR9R10-，其中每个上述烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基和杂环基取代基可任选独立地被一至四个独立选自以下的部分(moiety)取代：卤素、烷基、烯基、炔基、全卤代烷基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环基、甲酰基、-C＝N、烷基-(C＝O)-、芳基-(C＝O)-、HO-(C＝O)-、烷基-O-(C＝O)-、烷基-NH-(C＝O)-、(烷基)2-N-(C＝O)-、芳基-NH-(C＝O)-、芳基-[(烷基)-N]-(C＝O)-、-NO2、氨基、烷基氨基、(烷基)2-氨基、烷基-(C＝O)-NH-、烷基-(C＝O)-[(烷基)-N]-、芳基-(C＝O)-NH-、芳基-(C＝O)-[(烷基)-N]-、H2N-(C＝O)-NH-、烷基-HN-(C＝O)-NH-、(烷基)2-N-(C＝O)-NH-、烷基-HN-(C＝O)-[(烷基)-N]-、(烷基)2-N-(C＝O)-[(烷基)-N]-、芳基-HN-(C＝O)-NH-、(芳基)2-N-(C＝O)-NH-、芳基-HN-(C＝O)-[(烷基)-N]-、(芳基)2-N-(C＝O)-[(烷基)-N]-、烷基-O-(C＝O)-NH-、烷基-O-(C＝O)-[(烷基)-N]-、芳基-O-(C＝O)-NH-、芳基-O-(C＝O)-[(烷基)-N]-、烷基-S(O)2NH-、芳基-S(O)2NH-、烷基-S(O)2-、芴基、羟基、烷氧基、全卤代烷氧基、芳氧基、  烷基-(C＝O)-O-、芳基-(C＝O)-O-、H2N-(C＝O)-O-、烷基-HN-(C＝O)-O-、(烷基)2-N-(C＝O)-O-、芳基-HN-(C＝O)-O-和(芳基)2-N-(C＝O)-O-；其中当上述环烷基和芳基取代基在相同碳上含有两个部分时，这两个部分可任选与连接它们的碳原子一起形成碳环或杂环；其中每个上述含有芳基基团的部分可任选独立地被一或两个独立选自烷基、卤素、烷氧基、氰基、全卤代烷基和全卤代烷氧基的原子团(radical)取代；
其中每个所述芳基、环烷基、杂环基和杂芳基部分可任选独立地被一至两个独立选自以下的原子团取代：亚甲二氧基、烷基-S-、芳基-S-、芳基-炔基-、烷基-O-(C＝O)-烷基-O-、卤素、烷基、烯基、炔基、全卤代烷基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环基、甲酰基、-C＝N、烷基-(C＝O)-、芳基-(C＝O)-、HO-(C＝O)-、烷基-O-(C＝O)-、烷基-NH-(C＝O)-、(烷基)2-N-(C＝O)-、芳基-NH-(C＝O)-、芳基-[(烷基)-N]-(C＝O)-、-NO2、氨基、烷基氨基、(烷基)2-氨基、烷基-(C＝O)-NH-、烷基-(C＝O)-[(烷基)-N]-、芳基-(C＝O)-NH-、芳基-(C＝O)-[(烷基)-N]-、H2N-(C＝O)-NH-、烷基-HN-(C＝O)-NH-、(烷基)2-N-(C＝O)-NH-、烷基-HN-(C＝O)-[(烷基)-N]-、(烷基)2-N-(C＝O)-[(烷基)-N]-、芳基-HN-(C＝O)-NH-、(芳基)2-N-(C＝O)-NH-、芳基-HN-(C＝O)-[(烷基)-N]-、(芳基)2-N-(C＝O)-[(烷基)-N]-、烷基-O-(C＝O)-NH-、烷基-O-(C＝O)-[(烷基)-N]-、芳基-O-(C＝O)-NH-、芳基-O-(C＝O)-[(烷基)-N]-、烷基-S(O)2NH-、芳基-S(O)2NH-、烷基-S(O)2-、芴基、羟基、烷氧基、全卤代烷氧基、芳氧基、烷基-(C＝O)-O-、芳基-(C＝O)-O-、H2N-(C＝O)-O-、烷基-HN-(C＝O)-O-、(烷基)2-N-(C＝O)-O-、芳基-HN-(C＝O)-O-和(芳基)2-N-(C＝O)-O-；
其中当所述芳基部分在其当中任何位置的相邻碳原子上含有两个原子团时，这两个原子团每次出现时都可任选地和独立地与连接它们的碳原子一起形成五至六元碳环或杂环；其中每个上述含有芳基基团的原子团可任选独立地被一或两个独立选自烷基、卤素、烷氧基、氰基、全卤代烷基和全卤代烷氧基的原子团取代；
(vi)R5和每个R6独立选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基和杂环基，其中每个R5和R6取代基即烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基和杂环基取代基可任选独立地被一至四个独立选自以下的部分所取代：卤素、烷基、烯基、炔基、全卤代烷基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环基、甲酰基、-C≡N、烷基-(C＝O)-、芳基-(C＝O)-、HO-(C＝O)-、烷基-O-(C＝O)-、H2N-(C＝O)-、烷基-NH-(C＝O)-、(烷基)2-N-(C＝O)-、芳基-NH-(C＝O)-、芳基-[(烷基)-N]-(C＝O)-、-NO2、氨基、烷基氨基、(烷基)2-氨基、烷基-(C＝O)-NH-、烷基-(C＝O)-[(烷基)-N]-、芳基-(C＝O)-NH-、芳基-(C＝O)-[(烷基)-N]-、H2N-(C＝O)-NH-、烷基-HN-(C＝O)-NH-、(烷基)2-N-(C＝O)-NH-、烷基-HN-(C＝O)-[(烷基)-N]-、(烷基)2-N-(C＝O)-[(烷基)-N]-、芳基-HN-(C＝O)-NH-、(芳基)2-N-(C＝O)-NH-、芳基-HN-(C＝O)-[(烷基)-N]-、(芳基)2-N-(C＝O)-[(烷基)-N]-、烷基-O-(C＝O)-NH-、烷基-O-NH-(C＝O)-、烷基-O-NH-(C＝O)-烷基-NH-(C＝O)-、烷基-O-(C＝O)-[(烷基)-N]-、芳基-O-(C＝O)-NH-、芳基-O-(C＝O)-[(烷基)-N]-、烷基-S(O)2NH-、芳基-S(O)2NH-、烷基-S-、烷基-S(O)2-、芳基-S(O)2-、芳基-S-、羟基、烷氧基、全卤代烷氧基、芳氧基、烷基-(C＝O)-O-、芳基-(C＝O)-O-、H2N-(C＝O)-O-、烷基-HN-(C＝O)-O-、(烷基)2-N-(C＝O)-O-、芳基-HN-(C＝O)-O-和(芳基)2-N-(C＝O)-O-；其中当所述环烷基或芳基取代基在其当中任何位置的相邻碳原子上含有两个部分时，这两个部分每次出现时都可任选地和独立地与连接它们的碳原子一起形成五至六元碳环或杂环，所述碳环或杂环可任选与芳环稠合；
其中所述R5和R6取代基的每个所述芳基、环烷基、杂环基和杂芳基部分可任选独立地被一至两个独立选自以下的原子团取代：亚甲二氧基、烷基-S-、芳基-S-、芳基-炔基-、烷基-O-(C＝O)-烷基-O-、卤素、烷基、烯基、炔基、全卤代烷基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环基、甲酰基、-C≡N、烷基-(C＝O)-、芳基-(C＝O)-、HO-(C＝O)-、烷基-O-(C＝O)-、烷基-NH-(C＝O)-、(烷基)2-N-(C＝O)-、芳基-NH-(C＝O)-、芳基-[(烷基)-N]-(C＝O)-、-NO2、氨基、烷基氨基、(烷基)2-氨基、烷基-(C＝O)-NH-、烷基-(C＝O)-[(烷基)-N]-、芳基-(C＝O)-NH-、芳基-(C＝O)-[(烷基)-N]-、H2N-(C＝O)-NH-、烷基-HN-(C＝O)-NH-、(烷基)2-N-(C＝O)-NH-、烷基-HN-(C＝O)-[(烷基)-N]-、(烷基)2-N-(C＝O)-[(烷基)-N]-、芳基-HN-(C＝O)-NH-、(芳基)2-N-(C＝O)-NH-、芳基-HN-(C＝O)-[(烷基)-N]-、(芳基)2-N-(C＝O)-[(烷基)-N]-、烷基-O-(C＝O)-NH-、烷基-O-(C＝O)-[(烷基)-N]-、芳基-O-(C＝O)-NH-、芳基-O-(C＝O)-[(烷基)-N]-、烷基-S(O)2NH-、芳基-S(O)2NH-、烷基-S(O)2-、芴基、羟基、烷氧基、全卤代烷氧基、芳氧基、烷基-(C＝O)-O-、芳基-(C＝O)-O-、H2N-(C＝O)-O-、烷基-HN-(C＝O)-O-、(烷基)2-N-(C＝O)-O-、芳基-HN-(C＝O)-O-和(芳基)2-N-(C＝O)-O-；其中每个所述含有芳基基团的部分可任选被一或两个独立选自烷基、卤素、烷氧基、氰基、全卤代烷基和全卤代烷氧基的原子团取代；
其中当X为N(R6)2时，该两个R6基团可任选与如所示连接它们的氮原子一起形成杂环或杂芳环，该杂环或杂芳环可任选独立地被一至两个独立选自以下的取代基取代：卤素、烷基、烯基、炔基、全卤代烷基、芳基、芳基烷基-、环烷基、杂芳基、杂环基、甲酰基、-C＝N、烷基-(C＝O)-、芳基-(C＝O)-、HO-(C＝O)-、烷基-O-(C＝O)-、烷基-NH-(C＝O)-、(烷基)2-N-(C＝O)-、芳基-NH-(C＝O)-、芳基-[(烷基)-N]-(C＝O)-、-NO2、氨基、烷基氨基、(烷基)2-氨基、烷基-(C＝O)-NH-、烷基-(C＝O)-[(烷基)-N]-、芳基-(C＝O)-NH-、芳基-(C＝O)-[(烷基)-N]-、H2N-(C＝O)-NH-、烷基-HN-(C＝O)-NH-、(烷基)2-N-(C＝O)-NH-、烷基-HN-(C＝O)-[(烷基)-N]-、(烷基)2-N-(C＝O)-[(烷基)-N]-、芳基-HN-(C＝O)-NH-、(芳基)2-N-(C＝O)-NH-、芳基-HN-(C＝O)-[(烷基)-N]-、(芳基)2-N-(C＝O)-[(烷基)-N]-、烷基-O-(C＝O)-NH-、烷基-O-(C＝O)-[(烷基)-N]-、芳基-O-(C＝O)-NH-、芳基-O-(C＝O)-[(烷基)-N]-、烷基-S(O)2NH-、芳基-S(O)2NH-、烷基-S(O)2-、芳基-S(O)2-、芳基-S-、羟基、烷氧基、全卤代烷氧基、芳氧基、烷基-(C＝O)-O-、芳基-(C＝O)-O-、H2N-(C＝O)-O-、烷基-HN-(C＝O)-O-、(烷基)2-N-(C＝O)-O-、芳基-HN-(C＝O)-O-和(芳基)2-N-(C＝O)-O-；其中当所述芳基取代基在其当中任何位置的相邻碳原子上含有两个部分时，这两个部分每次出现时都可任选地和独立地与连接它们的碳原子一起形成五至六元碳环或杂环；
其中每个上述烷基、烯基、芳基、芳基烷基-、环烷基、杂芳基和杂环基取代基可任选独立地被一至两个选自以下的部分所取代：卤素、烷基、烯基、炔基、全卤代烷基、芳基、芳基烷基-、环烷基、杂芳基、杂环基、甲酰基、-C＝N、烷基-(C＝O)-、芳基-(C＝O)-、HO-(C＝O)-、烷基-O-(C＝O)-、烷基-NH-(C＝O)-、(烷基)2-N-(C＝O)-、芳基-NH-(C＝O)-、芳基-[(烷基)-N]-(C＝O)-、-NO2、氨基、烷基氨基、(烷基)2-氨基、烷基-(C＝O)-NH-、烷基-(C＝O)-[(烷基)-N]-、芳基-(C＝O)-NH-、芳基-(C＝O)-[(烷基)-N]-、H2N-(C＝O)-NH-、烷基-HN-(C＝O)-NH-、(烷基)2-N-(C＝O)-NH-、烷基-HN-(C＝O)-[(烷基)-N]-、(烷基)2-N-(C＝O)-[(烷基)-N]-、芳基-HN-(C＝O)-NH-、(芳基)2-N-(C＝O)-NH-、芳基-HN-(C＝O)-[(烷基)-N]-、(芳基)2-N-(C＝O)-[(烷基)-N]-、烷基-O-(C＝O)-NH-、烷基-O-(C＝O)-[(烷基)-N]-、芳基-O-(C＝O)-NH-、芳基-O-(C＝O)-[(烷基)-N]-、烷基-S(O)2NH-、芳基-S(O)2NH-、烷基-S(O)2-、芳基-S(O)2-、芳基-S-、羟基、烷氧基、全卤代烷氧基、芳氧基、烷基-(C＝O)-O-、芳基-(C＝O)-O-、H2N-(C＝O)-O-、烷基-HN-(C＝O)-O-、(烷基)2-N-(C＝O)-O-、芳基-HN-(C＝O)-O-和(芳基)2-N-(C＝O)-O-；其中当每个所述环烷基、杂环基、杂芳基和芳基部分在相邻碳原子上含有两个原子团时，这两个原子团每次出现时都可任选地和独立地与连接它们的碳原子一起形成五至六元碳环或杂环；其中当每个所述环烷基、杂环基、杂芳基和芳基部分在相同碳原子上含有两个原子团时，这两个部分可任选与连接它们的碳原子一起形成五至六元碳环或杂环；其中每个上述含有芳基基团的部分可任选被一或两个独立选自烷基、卤素、烷氧基、氰基、全卤代烷基和全卤代烷氧基的原子团取代；
(vii)R7选自以下取代基：烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基和杂环基；其中每个上述烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基和杂环基取代基可任选独立地被一至四个独立选自以下的部分所取代：卤素、烷基、烯基、炔基、全卤代烷基、芳基、芳基烷基-、环烷基、杂芳基、杂环基、甲酰基、-C＝N、烷基-(C＝O)-、芳基-(C＝O)-、HO-(C＝O)-、烷基-O-(C＝O)-、烷基-NH-(C＝O)-、(烷基)2-N-(C＝O)-、芳基-NH-(C＝O)-、芳基-[(烷基)-N]-(C＝O)-、-NO2、氨基、烷基氨基、(烷基)2-氨基、烷基-(C＝O)-NH-、烷基-(C＝O)-[(烷基)-N]-、芳基-(C＝O)-NH-、芳基-(C＝O)-[(烷基)-N]-、H2N-(C＝O)-NH-、烷基-HN-(C＝O)-NH-、(烷基)2-N-(C＝O)-NH-、烷基-HN-(C＝O)-[(烷基)-N]-、(烷基)2-N-(C＝O)-[(烷基)-N]-、芳基-HN-(C＝O)-NH-、(芳基)2-N-(C＝O)-NH-、芳基-HN-(C＝O)-[(烷基)-N]-、(芳基)2-N-(C＝O)-[(烷基)-N]-、烷基-O-(C＝O)-NH-、烷基-O-(C＝O)-[(烷基)-N]-、芳基-O-(C＝O)-NH-、芳基-O-(C＝O)-[(烷基)-N]-、烷基-S-、烷基-S(O)2NH-、芳基-S(O)2NH-、烷基-S(O)2-、芳基-S(O)2-、芳基-S-、羟基、烷氧基、全卤代烷氧基、芳氧基、烷基-(C＝O)-O-、芳基-(C＝O)-O-、H2N-(C＝O)-O-、烷基-HN-(C＝O)-O-、(烷基)2-N-(C＝O)-O-、芳基-HN-(C＝O)-O-和(芳基)2-N-(C＝O)-O-；其中当所述R7芳基或环烷基取代基在相邻碳原子上含有两个部分时，这两个部分每次出现时都可任选地和独立地与连接它们的碳原子一起形成五至六元碳环或杂环；其中每个所述含有芳基基团的部分可任选被一或两个独立选自烷基、卤素、烷氧基、氰基、全卤代烷基和全卤代烷氧基的原子团取代；
(viii)R8选自以下取代基：烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基和杂环基；其中每个上述烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基和杂环基取代基可任选独立地被一至四个独立选自以下的部分所取代：卤素、烷基、烯基、炔基、全卤代烷基、芳基、芳基烷基-、环烷基、杂芳基、杂环基、甲酰基、-C＝N、烷基-(C＝O)-、芳基-(C＝O)-、HO-(C＝O)-、烷基-O-(C＝O)-、烷基-NH-(C＝O)-、(烷基)2-N-(C＝O)-、芳基-NH-(C＝O)-、芳基-[(烷基)-N]-(C＝O)-、-NO2、氨基、烷基氨基、(烷基)2-氨基、烷基-(C＝O)-NH-、烷基-(C＝O)-[(烷基)-N]-、芳基-(C＝O)-NH-、芳基-(C＝O)-[(烷基)-N]-、H2N-(C＝O)-NH-、烷基-HN-(C＝O)-NH-、(烷基)2-N-(C＝O)-NH-、烷基-HN-(C＝O)-[(烷基)-N]-、(烷基)2-N-(C＝O)-[(烷基)-N]-、芳基-HN-(C＝O)-NH-、(芳基)2-N-(C＝O)-NH-、芳基-HN-(C＝O)-[(烷基)-N]-、(芳基)2-N-(C＝O)-[(烷基)-N]-、烷基-O-(C＝O)-NH-、烷基-O-(C＝O)-[(烷基)-N]-、芳基-O-(C＝O)-NH-、芳基-O-(C＝O)-[(烷基)-N]-、烷基-S(O)2NH-、芳基-S(O)2NH-、烷基-S(O)2-、芳基-S(O)2-、芳基-S-、羟基、烷氧基、全卤代烷氧基、芳氧基、烷基-(C＝O)-O-、芳基-(C＝O)-O-、H2N-(C＝O)-O-、烷基-HN-(C＝O)-O-、(烷基)2-N-(C＝O)-O-、芳基-HN-(C＝O)-O-和(芳基)2-N-(C＝O)-O-；其中当所述R8芳基或环烷基取代基在相邻碳原子上含有两个部分时，这两个部分每次出现时都可任选地和独立地与连接它们的碳原子一起形成五至六元碳环或杂环，该碳环或杂环可任选被一或两个独立选自烷基、烷基-(C＝O)-、全氟烷基-(C＝O)-和卤素的原子团取代；其中每个所述含有芳基基团的部分可任选被一或两个独立选自烷基、卤素、烷氧基、氰基、全卤代烷基和全卤代烷氧基的原子团取代；
(ix)R9选自以下取代基：烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基和杂环基，其中每个上述烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基和杂环基取代基可任选独立地被一至四个独立选自以下的部分所取代：卤素、烷基、烯基、炔基、全卤代烷基、芳基、芳基烷基-、环烷基、杂芳基、杂环基、甲酰基、-C＝N、烷基-(C＝O)-、芳基-(C＝O)-、HO-(C＝O)-、烷基-O-(C＝O)-、烷基-NH-(C＝O)-、(烷基)2-N-(C＝O)-、芳基-NH-(C＝O)-、芳基-[(烷基)-N]-(C＝O)-、-NO2、氨基、烷基氨基、(烷基)2-氨基、烷基-(C＝O)-NH-、烷基-(C＝O)-[(烷基)-N]-、芳基-(C＝O)-NH-、芳基-(C＝O)-[(烷基)-N]-、H2N-(C＝O)-NH-、烷基-HN-(C＝O)-NH-、(烷基)2-N-(C＝O)-NH-、烷基-HN-(C＝O)-[(烷基)-N]-、(烷基)2-N-(C＝O)-[(烷基)-N]-、芳基-HN-(C＝O)-NH-、(芳基)2-N-(C＝O)-NH-、芳基-HN-(C＝O)-[(烷基)-N]-、(芳基)2-N-(C＝O)-[(烷基)-N]-、烷基-O-(C＝O)-NH-、烷基-O-(C＝O)-[(烷基)-N]-、芳基-O-(C＝O)-NH-、芳基-O-(C＝O)-[(烷基)-N]-、烷基-S(O)2NH-、芳基-S(O)2NH-、烷基-S(O)2-、芳基-S(O)2-、芳基-S-、羟基、烷氧基、全卤代烷氧基、芳氧基、烷基-(C＝O)-O-、芳基-(C＝O)-O-、H2N-(C＝O)-O-、烷基-HN-(C＝O)-O-、(烷基)2-N-(C＝O)-O-、芳基-HN-(C＝O)-O-和(芳基)2-N-(C＝O)-O-；其中当所述芳基取代基在其当中任何位置的相邻碳原子上含有两个部分时，这两个部分每次出现时都可任选地和独立地与连接它们的碳原子一起形成五至六元碳环或杂环；
其中每个所述芳基、环烷基、杂环基和杂芳基部分可任选独立地被一至两个独立选自以下的原子团取代：亚甲二氧基、烷基-S-、芳基-S-、芳基-炔基-、烷基-O-(C＝O)-烷基-O-、卤素、烷基、烯基、炔基、全卤代烷基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环基、甲酰基、-C＝N、烷基-(C＝O)-、芳基-(C＝O)-、HO-(C＝O)-、烷基-O-(C＝O)-、烷基-NH-(C＝O)-、(烷基)2-N-(C＝O)-、芳基-NH-(C＝O)-、芳基-[(烷基)-N]-(C＝O)-、-NO2、氨基、烷基氨基、(烷基)2-氨基、烷基-(C＝O)-NH-、烷基-(C＝O)-[(烷基)-N]-、芳基-(C＝O)-NH-、芳基-(C＝O)-[(烷基)-N]-、H2N-(C＝O)-NH-、烷基-HN-(C＝O)-NH-、(烷基)2-N-(C＝O)-NH-、烷基-HN-(C＝O)-[(烷基)-N]-、(烷基)2-N-(C＝O)-[(烷基)-N]-、芳基-HN-(C＝O)-NH-、(芳基)2-N-(C＝O)-NH-、芳基-HN-(C＝O)-[(烷基)-N]-、(芳基)2-N-(C＝O)-[(烷基)-N]-、烷基-O-(C＝O)-NH-、烷基-O-(C＝O)-[(烷基)-N]-、芳基-O-(C＝O)-NH-、芳基-O-(C＝O)-[(烷基)-N]-、烷基-S(O)2NH-、芳基-S(O)2NH-、烷基-S(O)2-、芴基、羟基、烷氧基、全卤代烷氧基、芳氧基、烷基-(C＝O)-O-、芳基-(C＝O)-O-、H2N-(C＝O)-O-、烷基-HN-(C＝O)-O-、(烷基)2-N-(C＝O)-O-、芳基-HN-(C＝O)-O-和(芳基)2-N-(C＝O)-O-；其中每个所述含有芳基基团的原子团可任选被一或两个独立选自烷基、卤素、烷氧基、氰基、全卤代烷基和全卤代烷氧基的基团(group)取代；和
(x)R10选自氢和烷基；
但有以下条件：
(a)当X为OR5时，R4和R5不同时为(simultaneously are otherthan)未取代烷基；
(b)当X为OR5时，R4不为R8-(S(O)2)-；
(c)当X为N(R6)2，其中每个R6独立为氢或者无进一步取代的直链或支链烷基，和R4为R8-(S(O)2)-，其中R8为可任选被取代的芳基时，所述芳基上的取代基不为烷氧基和卤素；和
(d)当X为N(R6)2，其中两个R6基团与如所示连接它们的氮原子一起形成哌啶环时，R4不为R8-S(O)2-。
本发明还提供在受试者中用于治疗细胞增殖性疾病、与突变p53活性有关的疾病，用于恢复突变p53的生物或生化活性和/或用于促使癌细胞凋亡的药物制剂或组合物，所述药物制剂或组合物包含治疗有效量的至少一种本发明化合物和药物可接受载体。
本发明还提供在受试者中用于治疗细胞增殖性疾病、与突变p53活性有关的疾病，用于恢复突变p53的生物或生化活性和/或用于促使癌细胞凋亡的方法，所述方法包括给予需要这种治疗、恢复和促使的受试者有效量的至少一种本发明化合物。
本发明还提供制备式I化合物的方法。
除在操作实施例中之外或者除另有指明的之外，本说明书和权利要求书中所用的所有表示各成分、反应条件等的数量的数字，都应理解为在所有情况下都被词语“约”所修饰。
附图简述
图1是人DLD-1肿瘤生长曲线(未分期)。
图2是在不同浓度的本发明化合物#1下的肿瘤生长抑制(未分期)的图。
图3是人DLD-1肿瘤生长曲线(分期)。
图4是在不同浓度的本发明化合物#1下的肿瘤生长抑制(分期)的图。
图5图示在本发明化合物#25-36存在下胰腺癌细胞对替莫唑胺(temozolamide)的敏感性的提高。
发明详述
在一个实施方案中，本发明公开结构式I所示的化合物或其药物可接受的盐或酯，其中各个部分如上所述。
在另一个实施方案中，上式I中的X为N(R6)2。
在另一个实施方案中，式I中R1和R2均为氢。
在另一个实施方案中，式I中m为0或1。
在另一个实施方案中，式I中m为0。
在另一个实施方案中，式I中X为N(R6)2，m为0或1，R4选自以下取代基：烷基和烯基；
其中所述R4烷基和烯基取代基可任选独立地被一至四个独立选自以下的部分所取代：烷基-S-、卤素、烷基、烯基、炔基、全卤代烷基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环基、甲酰基、-C＝N、烷基-(C＝O)-、芳基-(C＝O)-、HO-(C＝O)-、烷基-O-(C＝O)-、烷基-NH-(C＝O)-、(烷基)2-N-(C＝O)-、芳基-NH-(C＝O)-、芳基-[(烷基)-N]-(C＝O)-、-NO2、氨基、烷基氨基、(烷基)2-氨基、烷基-(C＝O)-NH-、烷基-(C＝O)-[(烷基)-N]-、芳基-(C＝O)-NH-、芳基-(C＝O)-[(烷基)-N]-、H2N-(C＝O)-NH-、烷基-HN-(C＝O)-NH-、(烷基)2-N-(C＝O)-NH-、烷基-HN-(C＝O)-[(烷基)-N]-、(烷基)2-N-(C＝O)-[(烷基)-N]-、芳基-HN-(C＝O)-NH-、(芳基)2-N-(C＝O)-NH-、芳基-HN-(C＝O)-[(烷基)-N]-、(芳基)2-N-(C＝O)-[(烷基)-N]-、烷基-O-(C＝O)-NH-、烷基-O-(C＝O)-[(烷基)-N]-、芳基-O-(C＝O)-NH-、芳基-O-(C＝O)-[(烷基)-N]-、烷基-S(O)2NH-、芳基-S(O)2NH-、烷基-S(O)2-、芴基、羟基、烷氧基、全卤代烷氧基、芳氧基、烷基-(C＝O)-O-、芳基-(C＝O)-O-、H2N-(C＝O)-O-、烷基-HN-(C＝O)-O-、(烷基)2-N-(C＝O)-O-、芳基-HN-(C＝O)-O-和(芳基)2-N-(C＝O)-O-；其中每个所述含有芳基基团的部分可任选被一或两个独立选自烷基、卤素、烷氧基、氰基、全卤代烷基和全卤代烷氧基的原子团取代；
其中每个所述芳基、环烷基、杂环基和杂芳基部分可任选独立地被一至两个独立选自以下的原子团取代：亚甲二氧基、烷基-S-、芳基-S-、芳基-炔基-、烷基-O-(C＝O)-烷基-O-、卤素、烷基、烯基、炔基、全卤代烷基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环基、甲酰基、-C＝N、烷基-(C＝O)-、芳基-(C＝O)-、HO-(C＝O)-、烷基-O-(C＝O)-、烷基-NH-(C＝O)-、(烷基)2-N-(C＝O)-、芳基-NH-(C＝O)-、芳基-[(烷基)-N]-(C＝O)-、-NO2、氨基、烷基氨基、(烷基)2-氨基、烷基-(C＝O)-NH-、烷基-(C＝O)-[(烷基)-N]-、芳基-(C＝O)-NH-、芳基-(C＝O)-[(烷基)-N]-、H2N-(C＝O)-NH-、烷基-HN-(C＝O)-NH-、(烷基)2-N-(C＝O)-NH-、烷基-HN-(C＝O)-[(烷基)-N]-、(烷基)2-N-(C＝O)-[(烷基)-N]-、芳基-HN-(C＝O)-NH-、(芳基)2-N-(C＝O)-NH-、芳基-HN-(C＝O)-[(烷基)-N]-、(芳基)2-N-(C＝O)-[(烷基)-N]-、烷基-O-(C＝O)-NH-、烷基-O-(C＝O)-[(烷基)-N]-、芳基-O-(C＝O)-NH-、芳基-O-(C＝O)-[(烷基)-N]-、烷基-S(O)2NH-、芳基-S(O)2NH-、烷基-S(O)2-、芴基、羟基、烷氧基、全卤代烷氧基、芳氧基、烷基-(C＝O)-O-、芳基-(C＝O)-O-、H2N-(C＝O)-O-、烷基-HN-(C＝O)-O-、(烷基)2-N-(C＝O)-O-、芳基-HN-(C＝O)-O-和(芳基)2-N-(C＝O)-O-；
其中当所述芳基部分在其当中任何位置的相邻碳原子上含有两个原子团时，这两个原子团每次出现时都可任选地和独立地与连接它们的碳原子一起形成五至六元碳环或杂环；其中每个上述含有芳基基团的原子团可任选独立地被一或两个独立选自烷基、卤素、烷氧基、氰基、全卤代烷基和全卤代烷氧基的原子团取代。
在另一个实施方案中，除了前述实施方案的所有限制外，每个所述R4烷基和烯基取代基可任选独立地被一至四个独立选自以下的部分所取代：芳基、环烷基、杂环基、杂芳基、烷基-S-和芴基；
其中所述芳基部分可任选独立地被一至两个独立选自以下的原子团取代：烷基、烷氧基、卤素、羟基、氰基、烷基-S-、芳基-S-烷基-S(O)2-、烷基-(C＝O)-NH-、烷基-O-(C＝O)-、全卤代烷基、芳基、芳氧基、芳基-炔基-和烷基-O-(C＝O)-烷基-O-；其中当所述芳基部分在其当中任何位置的相邻碳原子上含有两个原子团时，这两个原子团每次出现时都可任选地和独立地与连接它们的碳原子一起形成五至六元碳环或杂环；其中每个所述含有芳基基团的原子团可任选独立被一或两个独立选自烷基、卤素、烷氧基、氰基、全卤代烷基和全卤代烷氧基的原子团取代；
其中所述环烷基部分可任选独立地被一或两个独立选自烷基、卤素、羟基、氰基和烷基-O-(C＝O)-的原子团取代；
其中所述杂环基部分可任选独立地被一或两个独立选自卤素、羟基、烷氧基的原子团取代；
其中所述杂芳基部分可任选独立地被一或两个独立选自烷基、羟基烷基、杂芳基、芳基和芳基-S(O)2-的原子团取代；其中每个所述含有芳基基团的原子团可任选独立被一或两个独立选自烷基、卤素、烷氧基、氰基、全卤代烷基和全卤代烷氧基的原子团取代。
在另一个实施方案中，X为N(R6)2，m为0或1，R4烷基和烯基取代基的环烷基部分选自以下：环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基，其中每一个可任选被取代。
在另一个实施方案中，X为N(R6)2，m为0或1，R4烷基和烯基取代基的杂环基部分选自以下：二氢吡喃基、四氢吡喃基和哌啶基，其中每一个可任选被取代。
在另一个实施方案中，X为N(R6)2，m为0或1，R4烷基和烯基取代基的杂芳基部分选自以下：吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、
Figure A20068003353901292
和
Figure A20068003353901293
其中每一个可任选被取代。
在另一个实施方案中，X为N(R6)2，m为0或1，R4烷基和烯基取代基的芳基部分，包括在相邻碳原子上含有两个原子团、所述两个原子团与连接它们的碳原子一起形成五至六元碳环或杂环的芳基部分，选自苯基、萘基、
Figure A20068003353901294
和
Figure A20068003353901295
其中每一个可任选被取代。
在另一个实施方案中，X为N(R6)2，m为0或1，R4选自以下取代基：环烷基、环烯基和杂环基；
其中每个上述环烷基、环烯基和杂环基取代基可任选独立地被一至四个独立选自以下的部分所取代：卤素、烷基、烯基、炔基、全卤代烷基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环基、甲酰基、-C≡N、烷基-(C＝O)-、芳基-(C＝O)-、HO-(C＝O)-、烷基-O-(C＝O)-、烷基-NH-(C＝O)-、(烷基)2-N-(C＝O)-、芳基-NH-(C＝O)-、芳基-[(烷基)-N]-(C＝O)-、-NO2、氨基、烷基氨基、(烷基)2-氨基、烷基-(C＝O)-NH-、烷基-(C＝O)-[(烷基)-N]-、芳基-(C＝O)-NH-、芳基-(C＝O)-[(烷基)-N]-、H2N-(C＝O)-NH-、烷基-HN-(C＝O)-NH-、(烷基)2-N-(C＝O)-NH-、烷基-HN-(C＝O)-[(烷基)-N]-、(烷基)2-N-(C＝O)-[(烷基)-N]-、芳基-HN-(C＝O)-NH-、(芳基)2-N-(C＝O)-NH-、芳基-HN-(C＝O)-[(烷基)-N]-、(芳基)2-N-(C＝O)-[(烷基)-N]-、烷基-O-(C＝O)-NH-、烷基-O-(C＝O)-[(烷基)-N]-、芳基-O-(C＝O)-NH-、芳基-O-(C＝O)-[(烷基)-N]-、烷基-S(O)2NH-、芳基-S(O)2NH-、烷基-S(O)2-、芴基、羟基、烷氧基、全卤代烷氧基、芳氧基、烷基-(C＝O)-O-、芳基-(C＝O)-O-、H2N-(C＝O)-O-、烷基-HN-(C＝O)-O-、(烷基)2-N-(C＝O)-O-、芳基-HN-(C＝O)-O-和(芳基)2-N-(C＝O)-O-；其中当每个上述环烷基、环烯基和杂环基取代基在相同碳上含有两个部分时，这两个部分可任选与连接它们的碳原子一起形成碳环或杂环；其中当每个上述环烷基、环烯基和杂环基取代基在其当中任何位置的相邻碳原子上含有两个原子团时，这两个原子团每次出现时都可任选地和独立地与连接它们的碳原子一起形成五至六元碳环或杂环；其中所述芳基部分和每个上述含有芳基基团的部分可任选独立地被一或两个独立选自烷基、卤素、烷氧基、氰基、全卤代烷基和全卤代烷氧基的原子团取代。
在另一个实施方案中，X为N(R6)2，m为0或1，R4环烷基、环烯基和杂环基取代基可任选独立地被一至四个独立选自以下的部分所取代：氰基、烷基、烷基-(C＝O)-、全卤代烷基、芳基和芳基-(C＝O)-；其中当每个上述环烷基、环烯基和杂环基取代基在相同碳上含有两个部分时，这两个部分可任选与连接它们的碳原子一起形成碳环或杂环；其中当每个上述环烷基、环烯基和杂环基取代基在相邻碳上含有两个部分时，这两个原子团每次出现时都可任选地和独立地与连接它们的碳原子一起形成五至六元碳环或杂环；其中芳基和芳基-(C＝O)-部分可任选独立地被一或两个独立选自烷基、卤素、烷氧基、氰基、全卤代烷基和全卤代烷氧基的原子团取代。
在另一个实施方案中，X为N(R6)2，m为0或1，R4环烷基取代基，包括在相邻碳原子上含有两个原子团、所述两个原子团与连接它们的碳原子一起形成五至六元碳环或杂环的环烷基取代基，和包括在相同碳原子上含有两个原子团、所述两个原子团与连接它们的碳原子一起形成五至六元碳环或杂环的环烷基取代基，选自多环体系、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、多环烷基、
Figure A20068003353901312
和
Figure A20068003353901313
其中每一个可任选被取代。
在另一个实施方案中，X为N(R6)2，m为0或1，R4杂环基取代基选自以下：四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢噻吩基、四氢噻喃基和哌啶基，其中每一个可任选被取代。
在另一个实施方案中，X为N(R6)2，m为0或1，R4为R7-(C＝O)-；其中R7选自以下取代基：烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基和杂环基；其中每个上述烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基和杂环基取代基可任选独立地被一至四个独立选自以下的部分所取代：卤素、烷基、烯基、炔基、全卤代烷基、芳基、芳基烷基-、环烷基、杂芳基、杂环基、甲酰基、-C≡N、烷基-(C＝O)-、芳基-(C＝O)-、HO-(C＝O)-、烷基-O-(C＝O)-、烷基-NH-(C＝O)-、(烷基)2-N-(C＝O)-、芳基-NH-(C＝O)-、芳基-[(烷基)-N]-(C＝O)-、-NO2、氨基、烷基氨基、(烷基)2-氨基、烷基-(C＝O)-NH-、烷基-(C＝O)-[(烷基)-N]-、芳基-(C＝O)-NH-、芳基-(C＝O)-[(烷基)-N]-、H2N-(C＝O)-NH-、烷基-HN-(C＝O)-NH-、(烷基)2-N-(C＝O)-NH-、烷基-HN-(C＝O)-[(烷基)-N]-、(烷基)2-N-(C＝O)-[(烷基)-N]-、芳基-HN-(C＝O)-NH-、(芳基)2-N-(C＝O)-NH-、芳基-HN-(C＝O)-[(烷基)-N]-、(芳基)2-N-(C＝O)-[(烷基)-N]-、烷基-O-(C＝O)-NH-、烷基-O-(C＝O)-[(烷基)-N]-、芳基-O-(C＝O)-NH-、芳基-O-(C＝O)-[(烷基)-N]-、烷基-S-、烷基-S(O)2NH-、芳基-S(O)2NH-、烷基-S(O)2-、芳基-S(O)2-、芳基-S-、羟基、烷氧基、全卤代烷氧基、芳氧基、烷基-(C＝O)-O-、芳基-(C＝O)-O-、H2N-(C＝O)-O-、烷基-HN-(C＝O)-O-、(烷基)2-N-(C＝O)-O-、芳基-HN-(C＝O)-O-和(芳基)2-N-(C＝O)-O-；其中当每个所述R7芳基、杂芳基、杂环基和环烷基取代基在其当中任何位置的相邻碳原子上含有两个部分时，这两个部分每次出现时都可任选地和独立地与连接它们的碳原子一起形成五至六元碳环或杂环；其中每个所述含有芳基基团的部分可任选被一或两个独立选自烷基、卤素、烷氧基、氰基、全卤代烷基和全卤代烷氧基的原子团取代。
在另一个实施方案中，X为N(R6)2，m为0或1，R4为R7-(C＝O)-，其中R7选自以下取代基：烷基、烯基、芳基、环烷基、杂芳基和杂环基；其中当每个所述芳基、环烷基、杂芳基和杂环基取代基在其当中任何位置的相邻碳原子上含有两个部分时，这两个原子团每次出现时都可任选地和独立地与连接它们的碳原子一起形成五至六元碳环或杂环；
其中所述烷基和烯基取代基可任选独立地被一至四个独立选自以下的部分所取代：烷基、环烷基、杂环基、烷基-S-、烷基-O-(C＝O)-、芳基、芳氧基、芳基-S-和杂芳基；
其中所述杂环基取代基可任选被一至四个独立选自以下的部分所取代：烷基、卤素、烷氧基和烷基-(C＝O)-、
其中所述杂芳基取代基可任选被一至四个独立选自以下的部分所取代：烷基、芳基、卤素和烷氧基；
其中所述芳基取代基可任选被一至四个独立选自以下的部分所取代：烷基、烷基-S-、环烷基、烷氧基、卤素、芳基、氰基、烷基-(C＝O)-NH-和全卤代烷基；
其中所述环烷基取代基可任选被一至四个独立选自以下的部分所取代：烷基、卤素、烷氧基和芳基；
其中所述芳基部分可任选被一或两个选自以下的原子团取代：烷基、氰基、卤素、芳基和全卤代烷基；
其中每个上述含有芳基基团的部分可任选被一或两个独立选自以下的原子团取代：烷基、卤素、烷氧基、氰基、全卤代烷基和全卤代烷氧基。
在另一个实施方案中，X为N(R6)2，m为0或1，R4为如上所述的R7-(C＝O)-，其中所述R7环烷基取代基，包括在相邻碳原子上含有两个部分、所述两个部分与连接它们的碳原子一起形成五至六元碳环或杂环的R7环烷基取代基，选自多环体系、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、多环烷基、
Figure A20068003353901331
和其中每一个可任选被取代。
在另一个实施方案中，X为N(R6)2，m为0或1，R4为如上所述的R7-(C＝O)-，其中所述R7杂芳基取代基，包括在相邻碳原子上含有两个部分、所述两个部分与连接它们的碳原子一起形成五至六元碳环或杂环的R7杂芳基取代基，选自吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、
Figure A20068003353901333
Figure A20068003353901334
和
Figure A20068003353901335
中每一个可任选被取代。
在另一个实施方案中，X为N(R6)2，m为0或1，R4为如上所述的R7-(C＝O)-，其中所述R7杂环基取代基、包括在相邻碳原子上含有两个部分、所述两个部分与连接它们的碳原子一起形成五至六元碳环或杂环的杂环基取代基，选自四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢噻吩基、四氢噻喃基、哌啶基、
和
Figure A20068003353901342
其中每一个可任选被取代。
在另一个实施方案中，X为N(R6)2，m为0或1，R4为如上所述的R7-(C＝O)-，其中所述R7芳基取代基、包括在相邻碳原子上含有两个部分、所述两个部分与连接它们的碳原子一起形成五至六元碳环或杂环的芳基取代基，选自苯基、萘基、
Figure A20068003353901343
和
Figure A20068003353901344
其中每一个可任选被取代。
在另一个实施方案中，X为N(R6)2，m为0或1，R4为R8-(S(O)2)-，其中R8选自以下取代基：烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基和杂环基；其中每个上述烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基和杂环基取代基可任选独立地被一至四个独立选自以下的部分所取代：卤素、烷基、烯基、炔基、全卤代烷基、芳基、芳基烷基-、环烷基、杂芳基、杂环基、甲酰基、-C＝N、烷基-(C＝O)-、芳基-(C＝O)-、HO-(C＝O)-、烷基-O-(C＝O)-、烷基-NH-(C＝O)-、(烷基)2-N-(C＝O)-、芳基-NH-(C＝O)-、芳基-[(烷基)-N]-(C＝O)-、-NO2、氨基、烷基氨基、(烷基)2-氨基、烷基-(C＝O)-NH-、烷基-(C＝O)-[(烷基)-N]-、芳基-(C＝O)-NH-、芳基-(C＝O)-[(烷基)-N]-、H2N-(C＝O)-NH-、烷基-HN-(C＝O)-NH-、(烷基)2-N-(C＝O)-NH-、烷基-HN-(C＝O)-[(烷基)-N]-、(烷基)2-N-(C＝O)-[(烷基)-N]-、芳基-HN-(C＝O)-NH-、(芳基)2-N-(C＝O)-NH-、芳基-HN-(C＝O)-[(烷基)-N]-、(芳基)2-N-(C＝O)-[(烷基)-N]-、烷基-O-(C＝O)-NH-、烷基-O-(C＝O)-[(烷基)-N]-、芳基-O-(C＝O)-NH-、芳基-O-(C＝O)-[(烷基)-N]-、烷基-S(O)2NH-、芳基-S(O)2NH-、烷基-S(O)2-、芳基-S(O)2-、芳基-S-、羟基、烷氧基、全卤代烷氧基、芳氧基、烷基-(C＝O)-O-、芳基-(C＝O)-O-、H2N-(C＝O)-O-、烷基-HN-(C＝O)-O-、(烷基)2-N-(C＝O)-O-、芳基-HN-(C＝O)-O-和(芳基)2-N-(C＝O)-O-；其中当每个所述R8芳基、杂芳基、杂环基或环烷基取代基在其当中任何位置的相邻碳原子上含有两个部分时，这两个部分每次出现时都可任选地和独立地与连接它们的碳原子一起形成五至六元碳环或杂环，所述碳环或杂环可任选被一或两个独立选自烷基、烷基-(C＝O)-、全氟烷基-(C＝O)-和卤素的原子团取代；其中每个所述含有芳基基团的部分可任选被一或两个独立选自烷基、卤素、烷氧基、氰基、全卤代烷基和全卤代烷氧基的原子团取代。
在另一个实施方案中，X为N(R6)2，m为0或1，R4为如上所述的R8-(S(O)2)-，其中所述R8选自以下取代基：烷基、烯基、杂芳基和芳基；
其中所述烷基和烯基取代基可任选独立地被一至四个芳基部分所取代；
其中所述杂芳基取代基可任选被一至四个独立选自以下的部分所取代：卤素、烷基、杂芳基、烷基-(C＝O)-NH-和烷基-O-(C＝O)-。
其中所述芳基取代基可任选被一至四个独立选自以下的部分所取代：烷基、芳基、卤素、氰基、烷氧基、烷基-(C＝O)-、烷基-O-(C＝O)-、烷基-S(O)2-、全卤代烷基、全卤代烷氧基和芳氧基；其中当每个所述芳基和杂芳基取代基在其当中任何位置的相邻碳原子上含有两个部分时，这两个部分每次出现时都可任选地和独立地与连接它们的碳原子一起形成五至六元碳环或杂环；所述碳环或杂环可任选独立地被一或两个独立选自烷基、烷基-(C＝O)-、全氟烷基-(C＝O)-和卤素的原子团取代；其中每个所述含有芳基基团的部分可任选被一或两个独立选自烷基、卤素、烷氧基、氰基、全卤代烷基和全卤代烷氧基的原子团取代；
其中所述烷基和烯基取代基的所述芳基部分可任选被一或两个选自以下的原子团取代：烷基、氰基、卤素、芳基和全卤代烷基。
在另一个实施方案中，X为N(R6)2，m为0或1，R4为如上所述的R8-(S(O)2)-，其中所述R8杂芳基取代基，包括在相邻碳原子上含有两个原子团、所述两个原子团与连接它们的碳原子一起形成五至六元碳环或杂环的杂芳基取代基，选自吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、
Figure A20068003353901363
和其中每一个可任选被取代。
在另一个实施方案中，X为N(R6)2，m为0或1，R4为如上所述的R8-(S(O)2)-，其中所述R8芳基取代基，包括在相邻碳原子上含有两个原子团、所述两个原子团与连接它们的碳原子一起形成五至六元碳环或杂环的R8芳基取代基，选自苯基、萘基、
Figure A20068003353901365
Figure A20068003353901366
和
Figure A20068003353901367
其中每一个可任选被取代。
在另一个实施方案中，X为N(R6)2，m为0或1，R4为-(C＝O)-NR9R10-；其中R9选自以下取代基：烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基和杂环基，其中每个上述烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基和杂环基取代基可任选独立地被一至四个独立选自以下的部分所取代：卤素、烷基、烯基、炔基、全卤代烷基、芳基、芳基烷基-、环烷基、杂芳基、杂环基、甲酰基、-C＝N、烷基-(C＝O)-、芳基-(C＝O)-、HO-(C＝O)-、烷基-O-(C＝O)-、烷基-NH-(C＝O)-、(烷基)2-N-(C＝O)-、芳基-NH-(C＝O)-、芳基-[(烷基)-N]-(C＝O)-、-NO2、氨基、烷基氨基、(烷基)2-氨基、烷基-(C＝O)-NH-、烷基-(C＝O)-[(烷基)-N]-、芳基-(C＝O)-NH-、芳基-(C＝O)-[(烷基)-N]-、H2N-(C＝O)-NH-、烷基-HN-(C＝O)-NH-、(烷基)2-N-(C＝O)-NH-、烷基-HN-(C＝O)-[(烷基)-N]-、(烷基)2-N-(C＝O)-[(烷基)-N]-、芳基-HN-(C＝O)-NH-、(芳基)2-N-(C＝O)-NH-、芳基-HN-(C＝O)-[(烷基)-N]-、(芳基)2-N-(C＝O)-[(烷基)-N]-、烷基-O-(C＝O)-NH-、烷基-O-(C＝O)-[(烷基)-N]-、芳基-O-(C＝O)-NH-、芳基-O-(C＝O)-[(烷基)-N]-、烷基-S(O)2NH-、芳基-S(O)2NH-、烷基-S(O)2-、芳基-S(O)2-、芳基-S-、羟基、烷氧基、全卤代烷氧基、芳氧基、烷基-(C＝O)-O-、芳基-(C＝O)-O-、H2N-(C＝O)-O-、烷基-HN-(C＝O)-O-、(烷基)2-N-(C＝O)-O-、芳基-HN-(C＝O)-O-和(芳基)2-N-(C＝O)-O-；其中当所述芳基取代基在其当中任何位置的相邻碳原子上含有两个部分时，这两个部分每次出现时都可任选地和独立地与连接它们的碳原子一起形成五至六元碳环或杂环；
其中每个所述芳基、环烷基、杂环基和杂芳基部分可任选独立地被一至两个独立选自以下的原子团取代：亚甲二氧基、烷基-S-、芳基-S-、芳基-炔基-、烷基-O-(C＝O)-烷基-O-、卤素、烷基、烯基、炔基、全卤代烷基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环基、甲酰基、-C≡N、烷基-(C＝O)-、芳基-(C＝O)-、HO-(C＝O)-、烷基-O-(C＝O)-、烷基-NH-(C＝O)-、(烷基)2-N-(C＝O)-、芳基-NH-(C＝O)-、芳基-[(烷基)-N]-(C＝O)-、-NO2、氨基、烷基氨基、(烷基)2-氨基、烷基-(C＝O)-NH-、烷基-(C＝O)-[(烷基)-N]-、芳基-(C＝O)-NH-、芳基-(C＝O)-[(烷基)-N]-、H2N-(C＝O)-NH-、烷基-HN-(C＝O)-NH-、(烷基)2-N-(C＝O)-NH-、烷基-HN-(C＝O)-[(烷基)-N]-、(烷基)2-N-(C＝O)-[(烷基)-N]-、芳基-HN-(C＝O)-NH-、(芳基)2-N-(C＝O)-NH-、芳基-HN-(C＝O)-[(烷基)-N]-、(芳基)2-N-(C＝O)-[(烷基)-N]-、烷基-O-(C＝O)-NH-、烷基-O-(C＝O)-[(烷基)-N]-、芳基-O-(C＝O)-NH-、芳基-O-(C＝O)-[(烷基)-N]-、烷基-S(O)2NH-、芳基-S(O)2NH-、烷基-S(O)2-、芴基、羟基、烷氧基、全卤代烷氧基、芳氧基、烷基-(C＝O)-O-、芳基-(C＝O)-O-、H2N-(C＝O)-O-、烷基-HN-(C＝O)-O-、(烷基)2-N-(C＝O)-O-、芳基-HN-(C＝O)-O-和(芳基)2-N-(C＝O)-O-；其中每个所述含有芳基基团的原子团可任选被一或两个独立选自烷基、卤素、烷氧基、氰基、全卤代烷基和全卤代烷氧基的基团取代；和
R10选自氢或烷基。
在另一个实施方案中，X为N(R6)2，m为0或1，R4为-(C＝O)-NR9R10；其中R9选自以下取代基：烷基、环烷基和芳基；
其中所述烷基取代基可任选被一至四个独立选自以下的部分所取代：卤素、烷氧基、羟基、全卤代烷基和芳基；其中所述芳基部分可任选被一或两个独立选自烷基、氰基、卤素、芳基和全卤代烷基的原子团取代；
所述环烷基取代基可任选被一至四个独立选自芳基、卤素、烷基和烷氧基的部分所取代；
所述芳基取代基可任选被一至四个独立选自卤素、烷基、氰基、烷氧基、全卤代烷基、硝基和芳基的部分所取代；其中当所述芳基取代基在其当中任何位置的相邻碳原子上含有两个部分时，这两个原子团每次出现时都可任选地和独立地与连接它们的碳原子一起形成五至六元碳环或杂环；和
R10选自氢或烷基。
在另一个实施方案中，X为N(R6)2，m为0或1，R4为如上所述的-(C＝O)-NR9R10，其中R9环烷基取代基选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基，其中每一个可任选被取代。
在另一个实施方案中，X为N(R6)2，m为0或1，R4为如上所述的-(C＝O)-，其中R9芳基取代基，包括在相邻碳原子上含有两个部分、所述两个部分与连接它们的碳原子一起形成五至六元碳环或杂环的R9芳基取代基，选自苯基、萘基、
Figure A20068003353901381
和
Figure A20068003353901382
其中每一个可任选被取代。
在另一个实施方案中，X为N(R6)2m为0或1，其中一个R6选自以下取代基：氢或烷基和另一个R6选自以下取代基：烷基、环烷基、杂环基、杂芳基和芳基；其中所述另一个R6烷基、环烷基、杂环基、杂芳基和芳基取代基中的任一个可任选独立地被一至四个选自以下的部分所取代卤素、烷基、烯基、炔基、全卤代烷基、芳基、芳基烷基-、环烷基、杂芳基、杂环基、甲酰基、-C＝N、烷基-(C＝O)-、芳基-(C＝O)-、HO-(C＝O)-、烷基-O-(C＝O)-、烷基-NH-(C＝O)-、(烷基)2-N-(C＝O)-、芳基-NH-(C＝O)-、芳基-[(烷基)-N]-(C＝O)-、-NO2、氨基、烷基氨基、(烷基)2-氨基、烷基-(C＝O)-NH-、烷基-(C＝O)-[(烷基)-N]-、芳基-(C＝O)-NH-、芳基-(C＝O)-[(烷基)-N]-、H2N-(C＝O)-NH-、烷基-HN-(C＝O)-NH-、(烷基)2-N-(C＝O)-NH-、烷基-HN-(C＝O)-[(烷基)-N]-、(烷基)2-N-(C＝O)-[(烷基)-N]-、芳基-HN-(C＝O)-NH-、(芳基)2-N-(C＝O)-NH-、芳基-HN-(C＝O)-[(烷基)-N]-、(芳基)2-N-(C＝O)-[(烷基)-N]-、烷基-O-(C＝O)-NH-、烷基-O-(C＝O)-[(烷基)-N]-、芳基-O-(C＝O)-NH-、芳基-O-(C＝O)-[(烷基)-N]-、烷基-S(O)2NH-、芳基-S(O)2NH-、烷基-S(O)2-、芳基-S(O)2-、芳基-S-、羟基、烷氧基、全卤代烷氧基、芳氧基、烷基-(C＝O)-O-、芳基-(C＝O)-O-、H2N-(C＝O)-O-、烷基-HN-(C＝O)-O-、(烷基)2-N-(C＝O)-O-、芳基-HN-(C＝O)-O-和(芳基)2-N-(C＝O)-O-；其中当每个所述环烷基和芳基取代基在其当中任何位置的相邻碳原子上含有两个部分时，这两个部分每次出现时都可任选地和独立地与连接它们的碳原子一起形成五至六元碳环或杂环；
其中每个所述芳基、环烷基、杂环基和杂芳基部分可任选独立地被一至两个独立选自以下的原子团取代：亚甲二氧基、烷基-S-、芳基-S-、芳基-炔基-、烷基-O-(C＝O)-烷基-O-、卤素、烷基、烯基、炔基、全卤代烷基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环基、甲酰基、-C≡N、烷基-(C＝O)-、芳基-(C＝O)-、HO-(C＝O)-、烷基-O-(C＝O)-、烷基-NH-(C＝O)-、(烷基)2-N-(C＝O)-、芳基-NH-(C＝O)-、芳基-[(烷基)-N]-(C＝O)-、-NO2、氨基、烷基氨基、(烷基)2-氨基、烷基-(C＝O)-NH-、烷基-(C＝O)-[(烷基)-N]-、芳基-(C＝O)-NH-、芳基-(C＝O)-[(烷基)-N]-、H2N-(C＝O)-NH-、烷基-HN-(C＝O)-NH-、(烷基)2-N-(C＝O)-NH-、烷基-HN-(C＝O)-[(烷基)-N]-、(烷基)2-N-(C＝O)-[(烷基)-N]-、芳基-HN-(C＝O)-NH-、(芳基)2-N-(C＝O)-NH-、芳基-HN-(C＝O)-[(烷基)-N]-、(芳基)2-N-(C＝O)-[(烷基)-N]-、烷基-O-(C＝O)-NH-、烷基-O-(C＝O)-[(烷基)-N]-、芳基-O-(C＝O)-NH-、芳基-O-(C＝O)-[(烷基)-N]-、烷基-S(O)2NH-、芳基-S(O)2NH-、烷基-S(O)2-、芴基、羟基、烷氧基、全卤代烷氧基、芳氧基、烷基-(C＝O)-O-、芳基-(C＝O)-O-、H2N-(C＝O)-O-、烷基-HN-(C＝O)-O-、(烷基)2-N-(C＝O)-O-、芳基-HN-(C＝O)-O-和(芳基)2-N-(C＝O)-O-；其中每个所述含有芳基基团的部分可任选被一或两个独立选自烷基、卤素、烷氧基、氰基、全卤代烷基和全卤代烷氧基的原子团取代。
在另一个实施方案中，X为N(R6)2，m为0或1，一个R6为选自氢或烷基的取代基，另一个R6为选自烷基、环烷基、杂环基和芳基的取代基；
其中所述另一个R6烷基取代基被一至四个独立选自以下的部分所取代：氨基、(烷基)2-氨基、烷基-O-(C＝O)-、H2N-(C＝O)-、烷基-O-NH-(C＝O)-、烷基-O-NH-(C＝O)-烷基-NH-(C＝O)-、杂环基、芳基、芳氧基和杂芳基；其中每个所述杂环基、芳基和芳氧基部分可任选被一或两个独立选自以下的原子团取代：烷基、卤素、氰基、烷氧基、全卤代烷基和全卤代烷氧基；其中当每个所述芳基和芳氧基部分在其当中任何位置的相邻碳原子上含有两个原子团时，这两个原子团每次出现时都可任选地和独立地与连接它们的碳原子一起形成五至六元碳环或杂环；
其中当所述另一个R6环烷基取代基在其当中任何位置的相邻碳原子上含有两个部分时，这两个部分每次出现时都可任选地和独立地与连接它们的碳原子一起形成五至六元碳环或杂环；
其中所述另一个R6杂环基取代基可任选被芳基烷基-取代；
其中所述另一个R6芳基取代基可任选被一至四个独立选自烷基、烷氧基、卤素、氰基和烷基-S-的部分所取代。
在另一个实施方案中，式I中X为N(R6)2，m为0或1，其中一个R6为氢，另一个R6为被一或两个独立选自烷基-(C＝O)-、H2N-(C＝O)-、氨基和(烷基)2-氨基的部分所取代的烷基。
在另一个实施方案中，式I中X为N(R6)2，m为0或1，其中N(R6)2选自以下：
Figure A20068003353901411
Figure A20068003353901412
和
Figure A20068003353901413
在另一个实施方案中，式I中X为N(R6)2，m为0或1，其中一个R6为选自氢或烷基的取代基，另一个R6为如上所述，其中所述另一个R6烷基取代基的杂芳基部分选自以下：咪唑基、吡啶基、呋喃基、噻吩基和吡咯基，其中每一个可任选被取代。
在另一个实施方案中，式I中式I中X为N(R6)2，m为0或1，其中一个R6为选自氢或烷基的取代基，另一个R6为如上所述，其中所述另一个R6烷基取代基的杂环基部分选自以下：四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢噻吩基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基和吡咯烷基，其中每一个可任选被取代。
在另一个实施方案中，式I中式I中X为N(R6)2，m为0或1，其中一个R6为选自氢或烷基的取代基，另一个R6为如上所述，其中所述另一个R6烷基取代基的芳基和芳氧基部分，包括在相邻碳原子上含有两个部分、所述两个部分与连接它们的碳原子一起形成五至六元碳环或杂环的芳基和芳氧基部分，选自苯基、苯氧基、萘基、萘氧基、
Figure A20068003353901421
和
Figure A20068003353901422
其中每一个可任选被取代。
在另一个实施方案中，式I中式I中X为N(R6)2，m为0或1，其中N(R6)2的两个R6原子团与如所示连接它们的氮原子一起形成杂环或杂芳环，该杂环或杂芳环可任选独立地被一至两个独立选自以下的取代基取代：卤素、烷基、烯基、炔基、全卤代烷基、芳基、芳基烷基-、环烷基、杂芳基、杂环基、甲酰基、-C≡N、烷基-(C＝O)-、芳基-(C＝O)-、HO-(C＝O)-、烷基-O-(C＝O)-、烷基-NH-(C＝O)-、(烷基)2-N-(C＝O)-、芳基-NH-(C＝O)-、芳基-[(烷基)-N]-(C＝O)-、-NO2、氨基、烷基氨基、(烷基)2-氨基、烷基-(C＝O)-NH-、烷基-(C＝O)-[(烷基)-N]-、芳基-(C＝O)-NH-、芳基-(C＝O)-[(烷基)-N]-、H2N-(C＝O)-NH-、烷基-HN-(C＝O)-NH-、(烷基)2-N-(C＝O)-NH-、烷基-HN-(C＝O)-[(烷基)-N]-、(烷基)2-N-(C＝O)-[(烷基)-N]-、芳基-HN-(C＝O)-NH-、(芳基)2-N-(C＝O)-NH-、芳基-HN-(C＝O)-[(烷基)-N]-、(芳基)2-N-(C＝O)-[(烷基)-N]-、烷基-O-(C＝O)-NH-、烷基-O-(C＝O)-[(烷基)-N]-、芳基-O-(C＝O)-NH-、芳基-O-(C＝O)-[(烷基)-N]-、烷基-S(O)2NH-、芳基-S(O)2NH-、烷基-S(O)2-、芳基-S(O)2-、芳基-S-、羟基、烷氧基、全卤代烷氧基、芳氧基、烷基-(C＝O)-O-、芳基-(C＝O)-O-、H2N-(C＝O)-O-、烷基-HN-(C＝O)-O-、(烷基)2-N-(C＝O)-O-、芳基-HN-(C＝O)-O-和(芳基)2-N-(C＝O)-O-；其中当所述芳基取代基在其当中任何位置的相邻碳原子上含有两个部分时，这两个部分每次出现时都可任选地和独立地与连接它们的碳原子一起形成五至六元碳环或杂环；
其中每个上述烷基、烯基、芳基、芳基烷基-、环烷基、杂芳基和杂环基取代基可任选独立地被一至两个选自以下的部分所取代：卤素、烷基、烯基、炔基、全卤代烷基、芳基、芳基烷基-、环烷基、杂芳基、杂环基、甲酰基、-C＝N、烷基-(C＝O)-、芳基-(C＝O)-、HO-(C＝O)-、烷基-O-(C＝O)-、烷基-NH-(C＝O)-、(烷基)2-N-(C＝O)-、芳基-NH-(C＝O)-、芳基-[(烷基)-N]-(C＝O)-、-NO2、氨基、烷基氨基、(烷基)2-氨基、烷基-(C＝O)-NH-、烷基-(C＝O)-[(烷基)-N]-、芳基-(C＝O)-NH-、芳基-(C＝O)-[(烷基)-N]-、H2N-(C＝O)-NH-、烷基-HN-(C＝O)-NH-、(烷基)2-N-(C＝O)-NH-、烷基-HN-(C＝O)-[(烷基)-N]-、(烷基)2-N-(C＝O)-[(烷基)-N]-、芳基-HN-(C＝O)-NH-、(芳基)2-N-(C＝O)-NH-、芳基-HN-(C＝O)-[(烷基)-N]-、(芳基)2-N-(C＝O)-[(烷基)-N]-、烷基-O-(C＝O)-NH-、烷基-O-(C＝O)-[(烷基)-N]-、芳基-O-(C＝O)-NH-、芳基-O-(C＝O)-[(烷基)-N]-、烷基-S(O)2NH-、芳基-S(O)2NH-、烷基-S(O)2-、芳基-S(O)2-、芳基-S-、羟基、烷氧基、全卤代烷氧基、芳氧基、烷基-(C＝O)-O-、芳基-(C＝O)-O-、H2N-(C＝O)-O-、烷基-HN-(C＝O)-O-、(烷基)2-N-(C＝O)-O-、芳基-HN-(C＝O)-O-和(芳基)2-N-(C＝O)-O-；其中当每个所述环烷基、杂环基、杂芳基和芳基部分在其当中任何位置的相邻碳原子上含有两个原子团时，这两个原子团每次出现时都可任选地和独立地与连接它们的碳原子一起形成五至六元碳环或杂环；其中当每个所述环烷基、杂环基、杂芳基和芳基部分在相同碳原子上含有两个原子团时，这两个原子团可任选与连接它们的碳原子一起形成五至六元碳环或杂环；其中每个上述含有芳基基团的部分可任选被一或两个独立选自烷基、卤素、烷氧基、氰基、全卤代烷基和全卤代烷氧基的原子团取代。
在另一个实施方案中，式I中X为N(R6)2，m为0或1，其中N(R6)2的两个R6原子团与如所示连接它们的氮原子一起形成杂环或杂芳环，该杂环或杂芳环可任选独立地被一至两个独立选自以下的取代基取代：卤素、烷基、羟基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基-(C＝O)-、杂环基-(C＝O)-、杂芳基-(C＝O)-、芳基烷基-O-(C＝O)-、(烷基)2-N-(C＝O)-、(烷基)2-氨基、H2N-(C＝O)-、烷基-O-(C＝O)-和烷基-(C＝O)-；其中当所述N(R6)2所形成的所述杂环或杂芳环在其当中任何位置的相邻碳原子上含有两个部分时，这两个部分每次出现时都可任选地和独立地与连接它们的碳原子一起形成五至六元碳环或杂环；
其中当所述杂环或杂芳环的每个所述环烷基、芳基、杂芳基和杂环基取代基在其当中任何位置的相邻碳原子上含有两个部分时，这两个部分每次出现时都可任选地和独立地与连接它们的碳原子一起形成五至六元碳环或杂环；
其中烷基取代基可任选被一至两个独立选自烷氧基、卤素和芳基部分的部分所取代，其中每个所述芳基部分可任选被一至两个独立选自烷基、氰基、卤素、全卤代烷基和全卤代烷氧基的原子团取代；其中当所述芳基部分在其当中任何位置的相邻碳原子上含有两个原子团时，这两个原子团每次出现时都可任选地和独立地与连接它们的碳原子一起形成五至六元碳环或杂环；
其中芳基取代基可任选被一或两个独立选自卤素和全卤代烷基的部分所取代；
其中当所述杂环基取代基在相同碳原子上含有两个部分时，这两个部分可任选与连接它们的碳原子一起形成五至六元碳环或杂环。
在另一个实施方案中，式I中X为N(R6)2，m为0或1，其中N(R6)2的两个R6原子团与如所示连接它们的氮原子一起形成杂环，其中所述杂环，包括在相邻碳原子上含有两个部分、所述两个部分与连接它们的碳原子一起形成五至六元碳环或杂环的杂环，选自吡咯烷基、吗啉基、六亚甲基亚胺基、哌嗪基、哌啶基、硫代吗啉基、氮杂环丙基、高哌嗪基、噻唑烷基、
Figure A20068003353901441
和
Figure A20068003353901442
其中每一个可任选被取代。
在另一个实施方案中，式I中X为N(R6)2，m为0或1，其中N(R6)2的两个R6原子团与如所示连接它们的氮原子一起形成杂芳环，其中所述杂芳环，包括在相邻碳原子上含有两个部分、所述两个部分与连接它们的碳原子一起形成五至六元碳环或杂环的杂芳环，为
在另一个实施方案中，式I化合物选自以下：
Figure A20068003353901452
Figure A20068003353901461
Figure A20068003353901471
Figure A20068003353901481
Figure A20068003353901491
Figure A20068003353901501
Figure A20068003353901521
Figure A20068003353901531
Figure A20068003353901541
Figure A20068003353901551
Figure A20068003353901571
Figure A20068003353901581
Figure A20068003353901591
Figure A20068003353901601
Figure A20068003353901611
Figure A20068003353901621
Figure A20068003353901641
Figure A20068003353901671
Figure A20068003353901691
Figure A20068003353901701
Figure A20068003353901711
Figure A20068003353901721
Figure A20068003353901731
Figure A20068003353901741
Figure A20068003353901751
Figure A20068003353901761
Figure A20068003353901771
Figure A20068003353901781
Figure A20068003353901791
Figure A20068003353901801
Figure A20068003353901811
Figure A20068003353901821
Figure A20068003353901831
Figure A20068003353901841
Figure A20068003353901851
Figure A20068003353901861
Figure A20068003353901871
Figure A20068003353901881
Figure A20068003353901901
Figure A20068003353901921
Figure A20068003353901931
Figure A20068003353901941
Figure A20068003353901951
Figure A20068003353901971
Figure A20068003353901991
Figure A20068003353902011
Figure A20068003353902021
Figure A20068003353902051
Figure A20068003353902071
Figure A20068003353902081
Figure A20068003353902091
Figure A20068003353902101
Figure A20068003353902111
Figure A20068003353902121
Figure A20068003353902131
Figure A20068003353902141
Figure A20068003353902151
Figure A20068003353902161
Figure A20068003353902171
Figure A20068003353902181
或其药物可接受的盐、溶剂合物或酯。
在以上化合物表中，化合物#对应于下文说明该化合物的制备的“实施例”章节中所给出的具体实施例#。当某化合物有被破折号(-)隔开的两个数字时，第一个数字表示说明该化合物的制备的实施例#，第二个数字是给该化合物指派一任意数字。因此化合物#11-1表示这个化合物的制备在实施例11中说明。类似地，#11-2表示其制备也在实施例11中说明的另一化合物。在另一个优选的实施方案中，式I化合物选自以下：
Figure A20068003353902201
Figure A20068003353902211
Figure A20068003353902221
或其药物可接受的盐、溶剂合物或酯。
在另一个更优选的实施方案中，式I化合物选自以下：
Figure A20068003353902231
Figure A20068003353902241
或其药物可接受的盐、溶剂合物或酯。
在另一个最优选的实施方案中，式I化合物选自以下：
Figure A20068003353902242
Figure A20068003353902251
或其药物可接受的盐、溶剂合物或酯。
在另一个实施方案中，式I中的X为OR5；m为0或1；其中R5为如上对式I所述。
在另一个实施方案中，式I中的X为OR5，其中R5为如上对式I所述；m为0或1；R1和R2均为氢。
在另一个实施方案中，式I中的X为OR5，其中R5为如上对式I所述；m为0；和R1和R2均为氢。
在另一个实施方案中，式I中的X为OR5；m为0或1；R1和R2均为氢；其中R5为烷基；其中所述烷基被选自杂环基、(烷基)2-氨基和烷氧基的部分所取代；其中前述(烷基)2-氨基和烷氧基部分的每个烷基基团可任选被(烷基)2-氨基原子团取代。
在另一个实施方案中，式I中的X为OR5；m为0或1；R1和R2均为氢；R5为烷基；其中所述烷基被选自杂环基、(烷基)2-氨基和烷氧基的部分所取代；其中前述(烷基)2-氨基和烷氧基部分的每个烷基基团可任选被(烷基)2-氨基原子团取代；R4为烷基；其中所述烷基被两个苯基取代基取代；其中每个苯基取代基被两个卤素部分所取代。
在另一个实施方案中，式I化合物选自以下：
Figure A20068003353902261
Figure A20068003353902271
或其药物可接受的盐、溶剂合物或酯。
在其它实施方案中，本发明提供产生这些化合物及包含一种或多种这些化合物的药物制剂或组合物的方法，和治疗或预防一种或多种与p53突变活性有关的病症或疾病(如下文详述的病症和疾病)的方法。
上文用到的和本说明书通篇用到的以下术语，应理解为具有以下含义，除非另有指明：“受试者”包括哺乳动物和非哺乳动物。“哺乳动物”包括人类和其它哺乳动物。
术语“被......取代”是指指定原子上的一个或多个氢被所挑选的指定基团代替，条件是指定原子在现有情况下的正常化学价不被超出，且该取代产生稳定的化合物。取代基和/或变量的组合只有在这种组合能产生稳定的化合物时才是允许的。“稳定的化合物”或“稳定的结构”是指某化合物足够粗放，能耐住被从反应混合物分离至有用程度的纯度或者被配制成有效的治疗药物。
术语“任选被......取代”是指用指定的基团(group)、原子团(radical)或部分(moiety)进行的任选取代。应指出的是，本文正文、方案、实施例、表格中的任何具有未饱和化学价的原子，都假定认为具有氢原子以使化学价饱和。
本文所用术语“取代基(substituent)”、“部分”和“原子团”具有明确而不同的含义，代表了这些术语的使用层次。所用的层次一般是“取代基”→“部分”→“原子团”，从“取代基”开始到“原子团”结束，说明各个基团的分支情况。因此，例如某具体R基团将被描述为选自指定的取代基。然后这些取代基将被描述为具有某些“部分”，而这些“部分”又将被描述为具有某些“原子团”。因此，本文所用的“烷基取代基”区别于“烷基部分”，后者又区别于“烷基原子团”。本说明书通篇都始终坚持这种术语用法，以保持正确先行词基础(proper antecedent basis)。
术语“芳基基团(aryl alternative)”指某个“部分”或“原子团”，其中所述“部分”或“原子团”含有作为较大基团的一部分的芳基基团。例如，在“......被一至四个选自烷基、烷氧基、全氟烷基、芳氧基、芳基-O-(C＝O)-NH、芳基-S(O)2NH和芳基-HN-(C＝O)-O-的部分取代，其中每个前述含有芳基基团的部分可任选独立地被一或两个选自卤素、烷基和氰基的原子团取代”这样的语句中，术语“前述含有芳基基团的部分”指芳氧基、芳基-O-(C＝O)-NH、芳基-S(O)2NH和芳基-HN-(C＝O)-O-部分，且正是这些芳氧基、芳基-O-(C＝O)-NH、芳基-S(O)2NH和芳基-HN-(C＝O)-O-部分中的芳基基团可被卤素、烷基和氰基原子团取代。
无论某术语是单独使用还是与其它术语组合使用，以下定义都适用，除非另有指明。因此，“烷基”的定义适用于“烷基”以及“羟基烷基”、“卤代烷基”、“烷氧基”等的“烷基”构成部分(portion)。
本文所用的术语“烷基”指可为直链或支链且链中包含约1至约20个碳原子的脂族烃基团。优选的烷基基团其链中含有约1至约12个碳原子。更优选的烷基基团其链中含有约1至约6个碳原子。支链是指有一个或多个低级烷基基团如甲基、乙基或丙基连接到线性烷基链。“低级烷基”指可为直链或支链的链中含有约1至约6个碳原子的基团。烷基可被一个或多个独立选自卤素、烷基、芳基、环烷基、氰基、羟基、烷氧基、氨基、-NH(烷基)、-NH(环烷基)、-N(烷基)2、羧基、-C(O)O-烷基和-S(烷基)的取代基取代，其中所述烷基、环烷基和芳基未被取代。合适的烷基基团的非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、正戊基、庚基、壬基、癸基、氟甲基、三氟甲基和环丙基甲基。适用时，术语“烷基”还包括二价烷基，即从烷基基团除去一氢原子获得的“亚烷基”基团。亚烷基基团的实例包括亚甲基(-CH2-)、亚乙基(-CH2CH2-)、亚丙基(-C3H6-)等，适用时它们包括直链和支链两种结构。
本文所用的术语“烯基”指可为直链或支链且链中包含约2至约15个碳原子的、含有至少一个碳-碳双键的脂族烃基团。优选的烯基基团其链中具有约2至约12个碳原子；更优选其链中具有约2至约6个碳原子。支链是指有一个或多个低级烷基基团如甲基、乙基或丙基连接到线性烯基链。“低级烯基”指可为直链或支链的链中含有约2至约6个碳原子。烯基可被一个或多个独立选自卤素、烷基、芳基、环烷基、氰基、烷氧基和-S(烷基)的取代基取代，其中所述烷基、环烷基和芳基未被取代。合适的烯基基团的非限制性实例包括乙烯基、丙烯基、正丁烯基、3-甲基定-2-烯基、正戊烯基、辛烯基和癸烯基。
本文所用的术语“炔基”指可为直链或支链且链中包含约2至约15个碳原子的、含有至少一个碳-碳三键的脂族烃基团。优选的炔基基团其链中具有约2至约12个碳原子；更优选其链中具有约2至约4个碳原子。支链是指有一个或多个低级烷基基团如甲基、乙基或丙基连接到线性炔基链。“低级炔基”指可为直链或支链的链中含有约2至约6个碳原子。合适的炔基基团的非限制性实例包括乙炔基、丙炔基、2-丁炔基、3-甲基丁炔基、正戊炔基和癸炔基。炔基可被一个或多个独立选自烷基、芳基和环烷基的取代基取代，其中所述烷基、环烷基和芳基未被取代。
“烷氧基”指烷基-O-基团，其中的烷基基团如前所述。有用的烷氧基基团可包含1至约12个碳原子，优选1至约6个碳原子。合适的烷氧基基团的非限制性实例包括甲氧基、乙氧基和异丙氧基。烷氧基中的烷基基团通过醚氧连接到相邻的部分。
术语“全卤代烷基”除非另有规定，否则指被(2m′+1)个卤素原子取代的烷基，其中m′是烷基基团中的碳原子总数。例如，术语“全卤代烷基”包括三氟甲基、五氯乙基、1，1，1-三氟-2-溴-2-氯乙基等。
术语“全卤代烷氧基”除非另有规定，否则指被(2m′+1)个卤素原子取代的烷氧基，其中m′是烷氧基基团中的碳原子总数。例如，术语“全卤代烷氧基”包括三氟甲氧基、五氯乙氧基、1，1，1-三氟-2-溴-2-氯乙氧基等。
“芳基”指包含约5至约14个碳原子、优选约6至约10个碳原子的芳族单环或多环环状体系。芳基基团可被一个或多个“环状体系取代基”取代，这些取代基可相同或不同，且为如本文所定义。合适的芳基基团的非限制性实例包括苯基和萘基。还包括在本文所用术语“芳基”的范围当中的是这样的基团，其中的芳族烃环与一个或多个非芳族碳环或含杂原子的环稠合，如在茚满基、菲啶基或四氢萘基中，其中连接原子团或连接点在芳族烃环上。
“芳烷基”或“芳基烷基”指被芳基基团取代的烷基基团，其中芳基和烷基如前所述。优选的芳烷基包含低级烷基基团。合适的芳烷基的非限制性实例包括苄基、苯乙基和萘基甲基。芳烷基通过亚烷基基团连接到相邻的部分。
“环烷基”指包含约3至约12个碳原子、优选约5至约10个碳原子的非芳族单环或多环烃环状体系。优选的环烷基环含有约5至约7个环原子。环烷基基团可被一个或多个“环状体系取代基”取代，这些取代基可相同或不同，且为如下文所定义。合适的单环环烷基的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。合适的多环环烷基的非限制性实例包括1-十氢化萘基(1-decalinyl)、降冰片基、金刚烷基等。环烷基可以是完全饱和的，或者可含有一个或多个不饱和单位，但它非芳族。术语“环烷基”还包括与一个或多个芳环稠合的烃环，其中连接原子团或连接点在非芳环上。
“卤素”或卤素指氟、氯、溴或碘原子团。优选的是氟、氯和溴。
“杂芳基”指含约5至约14个环原子、优选约5至约10个环原子的单环或多环芳族环状体系，其中环状体系中的一个或多个原子是碳以外的原子，例如氮、氧或硫。优选的杂芳基含有约5至约6个环原子。“杂芳基”可任选被一个或多个“环状体系取代基”取代，这些取代基可相同或不同，且为如本文所定义。杂芳基词根名称前的前缀氮杂、氧杂或硫杂，意指分别有至少一个氮、氧或硫原子作为环原子存在。杂芳基的氮原子可被氧化形成相应的N-氧化物。设想到了所有的区域异构体，例如2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基。有用的6元杂芳基基团的实例包括吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基等及其N-氧化物。有用的5元杂芳基基团的实例包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、吡唑基和异噁唑基。有用的二环基团是衍自上述杂芳基基团的苯并稠合环状体系，例如喹啉基、2，3-二氮杂萘基、喹唑啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基和吲哚基。还包括在术语“杂芳基”的范围内的是这样的基团，其中的杂芳环与一个或多个芳环或非芳环稠合，其中连接原子团或连接点在杂芳环上。术语“杂芳基”还指部分饱和的杂芳基部分，例如四氢异喹啉基、四氢喹啉基等。
“杂芳基烷基”或“杂芳烷基”指被杂芳基基团取代的烷基基团，其中杂芳基和烷基如前所述。优选的杂芳烷基含有低级烷基基团。合适的杂芳烷基基团的非限制性实例包括吡啶基甲基、2-(呋喃-3-基)乙基和喹啉-3-基甲基。与母体部分的键合是通过烷基进行。“杂芳基烷氧基”指杂芳基-烷基-O-基团，其中杂芳基和烷基如前所述。
“杂环基”指包含约3至约12个环原子、优选约5至约10个环原子的非芳族单环或多环环状体系，其中环状体系中的一个或多个原子是碳以外的元素，例如氮、氧或硫或者它们的组合。优选的杂环基含有约5至约6个环原子。杂环基词根名称前的前缀氮杂、氧杂或硫杂，意指分别有至少一个氮、氧或硫原子作为环原子存在。“杂环基”可任选被一个或多个“环状体系取代基”取代，这些取代基可相同或不同，且为如本文所定义。杂环基的氮或硫原子可任选被氧化成相应的N-氧化物、S-氧化物或S-二氧化物。合适的单环杂环基环的非限制性实例包括哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、噻唑烷基、1，3-二氧杂环戊烷基、1，4-二氧杂环己烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基(tetrahydrothiophenyl)、四氢噻喃基、内酰胺、内酯等。杂环可以是完全饱和的，或者可含有一个或多个不饱和单位，但它非芳族。
“杂环基烷基”指被杂环基基团取代的烷基基团，其中杂环基基团和烷基基团如前所述。优选的杂环基烷基含有低级烷基基团。与母体部分的键合是通过烷基进行。
“环状体系取代基”指例如代替芳族或非芳族环状体系上的有效氢而连接到该环状体系的取代基。环状体系取代基可相同或不同，每个取代基独立选自芳基、杂芳基、芳烷基、烷基芳基、芳烯基、杂芳烷基、烷基杂芳基、杂芳烯基、羟基、羟基烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、酰基、芳酰基、卤素、硝基、氰基、羧基、烷氧基羰基、芳氧基糖基、芳烷氧基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、烷基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、杂芳基亚磺酰基、烷硫基、芳硫基、杂芳硫基、芳烷硫基、杂芳烷硫基、环烷基、环烯基、杂环基、杂环烯基、Y1Y2N-、Y1Y2N-烷基-、Y1Y2NC(O)-和Y1Y2NSO2-，其中Y1和Y2可相同或不同，且独立选自氢、烷基、芳基和芳烷基。“环状体系取代基”还可指同时代替某环状体系上两个相邻碳原子上的两个有效氢(每个碳上一个H)的单一部分(single moiety)。这种部分的实例有亚甲二氧基、亚乙二氧基、-C(CH3)2-等，它们可形成例如以下的部分：
Figure A20068003353902321
和
“羟基烷基”指HO-烷基-基团，其中烷基如前所定义。优选的羟基烷基含有低级烷基。合适的羟基烷基基团的非限制性实例包括羟基甲基和2-羟基乙基。
“烷基氨基”指-NH2或-NH3 +基团，其中氮原子上的一个或多个氢原子被如上定义的烷基基团代替。
“卤代烷基”指卤素-烷基-基团，其中烷基如前所定义。优选的卤代烷基含有低级烷基。
“烷氧基烷基”指烷氧基-烷基基团，其中烷基如前所定义。优选的烷氧基烷基含有低级烷基。
还包括在本发明范围内的是本发明化合物中所存在的杂原子(例如氮和硫)的氧化形式。这种氧化形式包括N(O)[N+-O-]、S(O)和S(O)2。
对某化合物而言的术语“分离的”或“处于分离形式”指所述化合物从合成过程或天然来源或这两者分离后的物理状态。对某化合物而言的术语“纯化的”或“处于纯化形式”指所述化合物从本文描述的或本领域技术人员公知的纯化过程获得后的物理状态，该状态有足够的纯度使所述化合物用被本文描述的或本领域技术人员公知的标准分析技术进行表征。
当某化合物中的官能团被称为“受保护(的)”时，这意指该基团处于修饰形式，以在该化合物进行反应时阻止受保护部位处发生不需要的副反应。合适的保护基是本领域普通技术人员容易确认的，参考权威性教科书例如T.W.Greene等，Protective Groups in organic Synthesis(1991)，Wiley，New York也可确认。
本文所用的术语“组合物”意在涵括包含有各指定量的各指定成分的制品，也涵括任何直接或间接从各指定量的各指定成分的组合产生的制品。
式I化合物的异构体(如存在)，包括对映异构体、立体异构体、旋转异构体、互变异构体和外消旋体在内，也设想认为是本发明的一部分。本发明包括d和l异构体，它们既可为纯形式，也可为混合形式，后者包括外消旋混合物。异构体可用常规技术，通过使旋光纯的或旋光富集的原料反应来制备，或者通过将式I化合物的异构体分离来制备。异构体也可包括几何异构体，例如当存在双键时。式I化合物的多晶型形式，无论是结晶形还是无定形，也都设想认为是本发明的一部分。本发明化合物的(+)异构体是本发明的优选化合物。
除非另有规定，本文描绘的结构也意指包括其差别只在于存在一种或多种富同位素原子(isotopically enriched atoms)的化合物。例如，具有本发明结构、只是氢被氘或氚代替或者碳被富13C-或14C碳代替的化合物，也在本发明的范围内。
对本领域技术人员显而易见的是，本发明的某些化合物可以以别种互变异构形式存在。本发明化合物的所有这些互变异构形式落入本发明范围内。除非另有说明，否则某一互变异构体的图象表示也意指包括另一种互变异构体。例如，设想到了(1)和(2)两者异构体。
Figure A20068003353902341
其中R′为H或C1-6未取代烷基。
本文还设想了本发明化合物的前体药物和溶剂合物。本文所用的术语“前药”表示这样的化合物，它是某药物前体，当给予受试者时会通过代谢过程或化学过程进行化学转化，产生式I化合物或其盐、酯和/或溶剂合物(例如某前药在置于生理pH时或者通过酶作用会被转化成所需的药物形式)。以下文献提供了关于前药的论述：T.Higuchi和V.Stella，Pro-drugs as Novel Delivery Systems(1987)Volume 14 ofthe A.C.S.Symposium Series，及Bioreversible Carriers in Drug Design，(1987)Edward B.Roche(编辑)，American Pharmaceutical Associationand Pergamon Press，这两篇文献通过引用结合到本文中。
“溶剂合物”指本发明化合物与一个或多个溶剂分子的物理缔合。这一物理缔合涉及到不同程度的离子键合和共价键合，包括氢键合在内。在某些情况下，例如当一个或多个溶剂分子混入结晶固体的晶格中时，溶剂合物将能够被分离。“溶剂合物”涵括溶液相溶剂合物和可分离的溶剂合物。合适的溶剂合物的非限制性实例包括乙醇合物、甲醇合物等。“水合物”是其中溶剂分子为H2O的溶剂合物。
本发明的一种或多种化合物也可作为溶剂合物存在，或者任选可被转化成溶剂合物。溶剂合物的制备是公知的。因此，例如M.Caira等，J.Pharmaceutical Sci.，93(3)，601-611(2004)描述了在乙酸乙酯中以及从水中制备抗真菌氟康唑的溶剂合物。E.C.van Tonder等，AAPSPharmSciTech.，5(1)，article 12(2004)及A.L.Bingham等，Chem.Commun.，603-604(2001)描述了溶剂合物、半溶剂合物、水合物等的类似制备方法。典型的非限制性工艺涉及到在高于环境温度的温度下将化合物溶于所需量的所需溶剂(有机溶剂或水或它们的混合物)中，将溶液以足以形成晶体的速度进行冷却，然后通过标准的方法分离晶体。分析技术例如红外光谱术可显示溶剂(或水)在晶体中作为溶剂合物(或水合物)存在。
“有效量”或“治疗有效量”意在描述本发明化合物或组合物能有效抑制有丝分裂驱动蛋白特别是KSP驱动蛋白活性，从而在合适的受试者中产生所需的治疗性、改善性、抑制性或预防性作用的量。
式I化合物能成盐，这些盐也落入本发明范围内。本文中提到式I化合物时，应理解为包括提到其盐、酯和溶剂合物，除非另有指明。本文所用术语“盐”表示与无机酸和/或有机酸形成的酸式盐及与无机碱和/或有机碱形成的碱式盐。另外，当式I化合物同时含有碱性部分如但不限于吡啶或咪唑和酸性部分如但不限于羧酸时，可形成两性离子(“内盐”)，这些两性离子包括在本文所用的术语“盐”当中。优选药物可接受的(即非毒性的、生理上可接受的)盐，不过其它的盐也可使用。式I化合物的盐可例如这样形成：使当式I化合物与一定量的酸或碱(如当量的酸或碱)在例如盐会沉淀出的介质中或者在含水介质中进行反应，然后进行冻干。通常被认为适于从碱性(或酸性)药物化合物形成药学上有用的盐的酸(和碱)在例如以下文献中论述：S.Berge等，Journal of Pharmaceutical Sciences(1977)66(1)1-19；P.Gould，International J.of Pharmaceutics(1986)33 201-217；Anderson等，ThePractice of Medicinal Chemistry(1996)，Academic Press，New York；TheOrange Book(Food & Drug Administration，Washington，D.C.网站)及P.Heinrich Stahl，Camille G.Wermuth(编辑)，Handbook ofPharmaceutical Salts：Properties，Selection，and Use，(2002)Int′l.Unionof Pure and Applied Chemistry，第330-331页。这些公开文献通过引用结合到本文中。
示例性的酸加成盐包括乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊丙酸盐、二葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、葡萄糖庚酸盐(glucoheptanoate)、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、磺酸盐(如本文提到的那些磺酸盐)、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐、十一烷酸盐等等。
示例性的碱盐(basic salts)包括铵盐，碱金属盐如钠盐、锂盐和钾盐，碱土金属盐如钙盐和镁盐，铝盐，锌盐，与有机碱(例如有机胺)如苄星、二乙胺、二环己胺、海巴明(与N，N-双(去氢枞基)乙二胺形成)、N-甲基-D-葡糖胺、N-甲基-D-葡糖酰胺、叔丁胺、哌嗪、苯基环己胺、胆碱、氨丁三醇形成的盐，及与氨基酸如精氨酸、赖氨酸等形成的盐。含碱性氮的基团可用例如以下物质进行季铵化：低级烷基卤(例如甲基、乙基、丙基和丁基氯、溴和碘)、二烷基硫酸酯(例如二甲基、二乙基、二丁基和二戊基硫酸酯)、长链卤化物(例如癸基、十二烷基、十四烷基和十八烷基氯、溴和碘)、芳烷基卤(例如苄基和苯乙基溴)及其它。
所有这些酸盐和碱盐意在认为是本发明范围内的药物可接受盐。出于本发明的目的，认为所有酸盐和碱盐以及酯和溶剂合物都与相应化合物的游离形式等价。
本发明化合物的药物可接受酯包括以下各类：(1)通过酯化羟基基团获得的羧酸酯，其中酯基团的羧酸构成部分(portion)的非羰基部分(moiety)选自直链或支链烷基(例如乙酰基、正丙基、叔丁基或正丁基)、烷氧基烷基(例如甲氧基甲基)、芳烷基(例如苄基)、芳氧基烷基(例如苯氧基甲基)、芳基(例如任选被例如卤素、C1-4烷基或C1-4烷氧基或氨基取代的苯基)；(2)磺酸酯，如烷基磺酰基或芳烷基磺酰基(例如甲磺酰基)；(3)氨基酸酯(例如L-缬氨酸酯或L-异亮氨酸酯)；(4)膦酸酯和(5)一磷酸酯、二磷酸酯或三磷酸酯。磷酸酯可通过例如C1-20醇或其反应性衍生物或者通过2，3-二(C6-24)酰基甘油进一步酯化。
在这些酯中，除非另有指明，否则所存在的任何烷基部分优选含有1-18个碳原子，具体的说1-6个碳原子，更具体的说1-4个碳原子。这些酯中所存在的任何环烷基部分优选含有3-6个碳原子。这些酯中所存在的任何芳基部分优选包含苯基基团。
通常，式I化合物可通过下文实施例中所公开的多种方法来制备。
本发明的一个实施方案涉及制备式I化合物的方法，所述方法包括使式II化合物
Figure A20068003353902371
式II
与R5OH或HN(R6)2反应；其中式II中Y为卤素，m、R1、R2、R3和R4如上文对式I所述；其中使式II化合物与R5OH或HN(R6)2的反应产生式I化合物，其中X分别为R5O或N(R6)2。
本发明的另一个实施方案涉及制备式I化合物的方法，其中X为N(R6)2，且其中使式II化合物与HN(R6)2反应。
本发明的另一个实施方案涉及制备式I化合物的方法，其中X为N(R6)2，其中使式II化合物与HN(R6)2反应，且其中R1和R2均为氢。
本发明的另一个实施方案涉及制备式I化合物的方法，其中X为N(R6)2，其中使式II化合物与HN(R6)2反应，其中R1和R2均为氢，且其中m为0或1。
本发明的另一个实施方案涉及制备式I化合物的方法，其中X为OR5，且其中使式II化合物与R5OH反应。
本发明的另一个实施方案涉及制备式I化合物的方法，其中X为OR5，其中使式II化合物与R5OH反应，且其中R1和R2均为氢。
本发明的另一个实施方案涉及制备式I化合物的方法，其中X为OR5，其中使式II化合物与R5OH反应，其中R1和R2均为氢，且其中m为0或1。
本发明的另一个实施方案涉及制备式I化合物的方法，所述方法包括使式III化合物
Figure A20068003353902381
式III
与R4Z反应，其中Z为卤素，R4如在式I中所述，式III中的m、X、R1、R2和R3如在式I中所述。
本发明的另一个实施方案涉及根据上述涉及式III和R4Z的方法制备式I化合物的方法，其中式I和III中的R1和R2均为氢。
本发明的另一个实施方案涉及根据上述涉及式III和R4Z的方法制备式I化合物的方法，其中式I和III中的R1和R2均为氢，且其中式I和III中的m为0或1。
本发明的另一个实施方案涉及制备式I化合物的方法，所述方法包括使式IV化合物
Figure A20068003353902391
式IV
与式V化合物反应，
Figure A20068003353902392
式V
其中式IV中的Hal为卤素；式IV中的X、R1和R2及式V中的R3和R4如在式I中所述，条件是R1和R2均不为烷基。
本发明的另一个实施方案涉及根据上述涉及式IV和式V的方法制备式I化合物的方法，其中式I和式IV中的R1和R2均为氢。
本发明的另一个实施方案涉及根据上述涉及式IV和V的方法制备式I化合物的方法，其中式I和IV中的R1和R2均为氢，且其中式I和V中的m为0或1。
本发明的另一个实施方案涉及制备式I化合物的方法，其中式I中的R4为-(C＝O)-NHR9，所述方法包括使式III化合物
Figure A20068003353902401
式III
与式R9-N＝C＝O的化合物反应；其中R9及m、X、R1、R2和R3如在式I中所述。
本发明化合物可用来治疗细胞增殖性疾病。可用本文提供的化合物、组合物和方法治疗的这种疾病状态，包括但不限于癌症(下文详述)、增生、心脏肥大、自身免疫疾病、真菌疾病、关节炎、移植排斥、炎性肠病、免疫疾病、炎症、医疗程序(包括但不限于外科手术、血管成形术等)后所引发的细胞增殖。治疗包括抑制细胞增殖。应认识到，在一些情况细胞可能并不处于过增殖或低增殖状态(异常状态)，不过仍需要治疗。例如，在伤口愈合过程中，细胞可“正常地”增殖，但可能需要增进增殖。因此，在一个实施方案中，本发明包括向这样的细胞或受试者的应用，所述细胞或实施者患有或将患上这些疾病或状态的任何一种。
本文提供的化合物、组合物和方法特别适用于治疗包括实体瘤在内的癌症，如皮肤癌、乳腺癌、脑癌、结肠癌、胆囊癌、膀胱癌、甲状腺癌、子宫颈癌、睾丸癌等。更具体的说，可用本发明化合物、组合物和方法治疗的癌症包括但不限于：
心脏：肉瘤(血管肉瘤、纤维肉瘤、横纹肌肉瘤、脂肪肉瘤)、粘液瘤、横纹肌瘤、纤维瘤和畸胎瘤；
肺：支气管癌(鳞状细胞、未分化小细胞、未分化大细胞、腺癌)、肺泡(支气管)癌、支气管腺瘤、肉瘤、淋巴瘤、软骨瘤样错构瘤、间皮瘤；
胃肠：食道(鳞状细胞癌、腺癌、平滑肌肉瘤、淋巴瘤)、胃(胃癌、淋巴瘤、平滑肌肉瘤)、胰(导管腺癌、胰岛瘤、胰高血糖素瘤、胃泌素瘤、类癌肿瘤、血管活性肠肽瘤)、小肠(腺癌、淋巴瘤、类癌肿瘤、卡波西肉瘤、平滑肌瘤、血管瘤、脂肪瘤、神经纤维瘤、纤维瘤)、大肠(腺癌、肠管状腺瘤、绒毛状腺瘤、错构瘤、平滑肌瘤)。
泌尿生殖道：肾脏(腺癌、威姆氏肿瘤(肾母细胞瘤)、淋巴瘤、白血病)、膀胱和尿道(鳞状细胞癌、移行细胞癌、腺癌)、前列腺(腺癌、肉瘤)、睾丸(精原细胞瘤、畸胎瘤、胚胎性癌、畸胎癌、绒毛膜癌、肉瘤、间质细胞癌、纤维瘤、纤维腺瘤、腺瘤样瘤、脂肪瘤)；
肝脏：肝细胞瘤(肝细胞癌)、胆管癌、肝母细胞瘤、血管肉瘤、肝细胞腺瘤、血管瘤；
骨：骨原性肉瘤(骨肉瘤)、纤维肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、软骨肉瘤、尤文肉瘤、恶性淋巴瘤(网状细胞肉瘤)、多发性骨髓瘤、恶性巨细胞瘤、脊索瘤、osteochronfroma(骨软骨外生骨疣)、良性软骨瘤、软骨母细胞瘤、软骨黏液样纤维瘤、骨样骨瘤和巨细胞瘤；
神经系统：头骨(骨瘤、血管瘤、肉芽瘤、黄瘤、畸形性骨炎)、脑膜(脑膜瘤、脑膜肉瘤、神经胶质瘤)、大脑(星细胞瘤、成神经管细胞瘤、神经胶质瘤、室鼓膜瘤、生殖细胞瘤(松果体瘤)、多形性胶质母细胞瘤、少枝胶质细胞瘤、神经鞘瘤、视网膜母细胞瘤、先天性肿瘤)、脊髓神经纤维瘤、脑膜瘤、神经胶质瘤、肉瘤)；
妇科：子宫(子宫内膜癌)、子宫颈(子宫颈癌、肿瘤前子宫颈细胞病变)、卵巢(卵巢癌(浆液性囊腺癌、粘液性囊腺癌、未分类癌)、颗粒-卵泡膜细胞瘤、Sertoli-Leydig细胞瘤、无性细胞瘤、恶性畸胎瘤)、阴户(鳞状细胞癌、上皮内癌、腺癌、纤维肉瘤、黑素瘤)、阴道(透明细胞癌、鳞状细胞癌、葡萄状肉瘤(胚胎型横纹肌肉瘤)、输卵管(癌)；
血液学：血液(髓性白血病(急性和慢性)、急性淋巴母细胞性白血病、急性和慢性淋巴细胞性白血病、骨髓增殖性疾病、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征)、何杰金氏病、非何杰金氏淋巴瘤(恶性淋巴瘤)、B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、毛细胞淋巴瘤、Burkett淋巴瘤、早幼粒细胞白血病；
皮肤：恶性黑素瘤、基底细胞癌、鳞状细胞癌、卡波西肉瘤、黑痣、结构不良痣、脂肪瘤、血管瘤、皮肤纤维瘤、瘢痕瘤、牛皮癣；
肾上腺：神经母细胞瘤；和
其它肿瘤：包括xenoderoma pigmentosum、keratoctanthoma和甲状腺滤泡状癌。
本文所用的癌症治疗包括癌细胞的治疗，所述癌细胞包括受任何一种上述病症影响的细胞。
本发明化合物还可用于癌症的化疗预防。化疗预防定义为通过阻断引发性诱变事件(initiating mutagenic event)或者通过阻断已遭受攻击(insult)的癌前细胞的进展赖抑制侵袭性癌症的发展，或者是抑制肿瘤复发。
本发明化合物还可用于抑制肿瘤血管发生和转移。
本发明化合物也可如美国专利第6,284,480号中所描述，通过调节bimC驱动蛋白亚群的真菌成员(the fungal members of the bimCkinesin subgroup)的活性而用作抗真菌剂。
本发明化合物也可与一种或多种其它的已知治疗药物和抗癌药物组合使用。本发明化合物与其它抗癌药物或化疗药物的组合落入本发明的范围内。这种药物的实例可见于V.T.Devita和S.Hellman(编辑)著的Principles and Practice of Oncology，第6版(2001年2月15日)，Lippincott Williams & Wilkins Publishers。本领域普通技术人员根据药物的具体特性和所涉及的癌症，将能够辨别出哪种药物组合会有用。这种抗癌药物包括但不限于以下：雌激素受体调节剂、雄激素受体调节剂、类视黄醇受体调节剂、细胞毒性剂/细胞生长抑制剂(cytostaticagent)、抗增殖剂、异戊二烯基-蛋白转移酶抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂和其它血管发生抑制剂、细胞增殖和存活信号转导的抑制剂、凋亡诱导剂和干扰细胞周期关卡的药物。本发明化合物当与放射治疗共给予时也有用。
词语“雌激素受体调节剂”指能干扰或抑制雌激素与受体的结合的化合物，无论采取何种机制。雌激素受体调节剂的实例包括但不限于他莫昔芬、雷洛昔芬、艾多昔芬、LY353381、LY117081、托瑞米芬、氟维司群、4-[7-(2，2-二甲基-1-氧基丙氧基-4-甲基-2-[4-[2-(1-)乙氧基]苯基]-2H-1-苯并吡喃-3-基]-苯基-2，2-二甲基丙酸酯、4，4’-二羟基苯甲酮-2，4-二硝基苯基-ydrazone、aid SH646。
词语“雄激素受体调节剂”指能干扰或抑制雄激素与受体的结合的化合物，无论采取何种机制。雄激素受体调节剂的实例包括非那雄胺和其它5α-还原酶抑制剂、尼鲁米特、氟他胺、比卡鲁胺、利阿唑和醋酸阿比特龙。
词语“类视黄醇受体调节剂”指能干扰或抑制类视黄醇与受体的结合的化合物，无论采取何种机制。这种类视黄醇受体抑制剂的实例包括贝沙罗汀、维甲酸、13-顺式-视黄酸、9-顺式-视黄酸、二氟甲基鸟氨酸、ILX23-7553、反式-N-(4’-羟基苯基)维甲酰胺和N-4-羧基苯基维甲酰胺。
词语“细胞毒性剂/细胞生长抑制剂”指主要通过直接干扰细胞的功能作用来引起细胞死亡或抑制细胞增殖，或者抑制或干扰细胞霉菌病的化合物，包括烷基化剂、肿瘤坏死因子、嵌入剂(intercalator)、低氧可激活(hypoxia activatable)化合物、微管抑制剂/微管稳定剂、有丝分裂驱动蛋白的抑制剂、参与有丝分裂进程的激酶的抑制剂、抗代谢药；生物反应调节物(biological response modifier)；激素/抗激素治疗药物、造血生长因子、单克隆抗体寻靶的的治疗药物、单克隆抗体治疗药物、拓扑异构酶抑制剂、蛋白酶体抑制剂和遍在蛋白连接酶抑制剂。
细胞毒性剂的实例包括但不限于sertenef、cachectin、异环磷酰胺、他索纳明、氯尼达明、卡铂、六甲蜜胺、泼尼莫司汀、二溴卫矛醇、雷莫司汀、福莫司汀、奈达铂、奥沙利铂、替莫唑胺(TEMODARTM，Schering-Plough Corporation，Kenilworth，New Jersey)、环磷酰胺、庚铂、雌莫司汀、甲磺英丙舒凡、曲磷胺、尼莫司汀、二溴螺氯铵、嘌嘧替派、洛铂、沙铂、profiromycin、顺铂、多柔比星、伊罗夫文、右异环磷酰胺、顺式-胺二氯(2-甲基-吡啶)铂、苄基鸟嘌呤、葡磷酰胺、GPX100、四氯化(反式，反式，反式)-双-mu-(己烷-1，6-二胺)-mu-[二胺-铂(II)]双[二胺(氯)铂(II)]、diarizidinylspermine、三氧化二砷、1-(11-十二烷基氨基-10-h羟基十一烷基)-3，7-二甲基黄嘌呤、佐柔比星、伊达比星、柔红霉素、比生群、米托蒽醌、吡柔比星、吡萘非特、戊柔比星、氨柔比星、antineoplaston、3’-deansino-3’-吗啉代-13-去氧代-10-羟基去甲柔红霉素、annamycin、加柔比星、依利奈法德、MEN10755，4-去甲氧基-3-去氨基-3-吖丙啶基-4-甲基磺酰基-柔红霉素(参见WO00/50032)、methoxtrexate、吉西他滨和它们的混合物。
低氧可激活化合物的一个实例是替拉扎明。
蛋白酶体抑制剂的实例包括但不限于乳胞素和硼替佐米。
微管抑制剂/微管稳定剂的实例包括紫杉醇、硫酸长春地辛、3’，4’-二脱氢-4’-脱氧-8’-去甲长春碱、多西他赛、根霉素、多拉司他汀、羟乙基磺米伏布林(mivobulin isethionate)、auristatin、西马多丁、RPR109881、BMS184476、长春氟宁、cryptophycin、2，3，4，5，6-五氟-N-(3-氟-4-甲氧基苯基)苯磺酰胺、脱水长春碱、N，N-二甲基-L-缬氨酰-L-缬氨酰-N-甲基-L-缬氨酰-L-脯氨酰-L-脯氨酸-叔丁酰胺、TDX258、epothilone(参见例如美国专利第6,284,781号和第6,288,237号)及BMS188797。
拓扑异构酶抑制剂的一些实例是托泊替康、hycaptamine、伊立替康、卢比替康、6-乙氧基丙酰基-3’，4’-O-exo-亚苄基-教酒菌素、9-甲氧基-N，N-二甲基-5-硝基吡唑并[3，4，5-kl]吖啶-2-(6H)丙胺、1-氨基-9-乙基-5-氟-2，3-二氢-9-羟基-4-甲基-1H，12H-苯并[de]吡喃并[3’，4’：b，7]-氮茚并[1，2b]喹啉-10，13(9H，15H)二酮、勒托替康、7-[2-(N-异丙基氨基)乙基]-(20S)喜树碱、BNP1350、BNPI1100、BN80915、BN80942、磷酸依托泊苷、替尼泊苷、索布佐生、2’-二甲基氨基-2’-脱氧-依托泊苷、GL331、N-[2-(二甲基氨基)乙基]-9-羟基-5，6-二甲基-6H-吡啶并[4，3-b]咔唑-1-甲酰胺、asulacrine、(5a、5aB，8aa，9b)-9-[2-[N-[2-(二甲基氨基)乙基]-N-甲基氨基]乙基]-5-[4-羟基-3，5-二甲氧基苯基]-5，5a，6，8，8a，9-六氢呋喃并(3’，4’：6，7)萘并(2，3-d)-1，3-二氧杂环戊烯-6-酮、2，3-(亚甲二氧基)-5-甲基-7-羟基-8-甲氧基苯并[c]-苯基菲啶鎓、6，9-双[(2-氨基乙基)氨基]苯并[g]isoguinoline-5，10-二酮、5-(3-氨基丙基氨基)-7，10-二羟基-2-(2-羟基乙基氨基甲基)-6H-吡唑并[4，5，1-de]吖啶-6-酮、N-[1-[2-(二乙基氨基)乙基氨基]-7-甲氧基-9-氧代-9H-噻吨-4-基甲基]甲酰胺、N-(2-(二甲基氨基)乙基)吖啶-4-甲酰胺、6-[[2-(二甲基氨基)乙基]氨基]-3-羟基-7H-茚并[2，1-c]喹啉-7-酮、地美司钠和camptostar。
其它可与本发明化合物组合使用的有用抗癌药物包括腺苷酸(thymidilate)合酶抑制剂如5-氟尿嘧啶。
在一个实施方案中，有丝分裂驱动蛋白的抑制剂包括但不限于KSP的抑制剂、MKLP1的抑制剂、CENP-E的抑制剂、MCAK的抑制剂、Kif14的抑制剂、Mphosph1的抑制剂和Rab6-KIFL的抑制剂。
词语“参与有丝分裂进程的激酶的抑制剂”包括但不限于Aurora激酶的抑制剂、Polo样激酶(PLK)的抑制剂(特别是PLK-1的抑制剂)、bub-1的抑制剂和bub-R1的抑制剂。
词语“抗增殖剂”包括反义RNA和DNA寡核苷酸如G3139、ODN698、RVASKRAS、GEM231和INX3001，以及抗代谢药如依诺他滨、卡莫氟、替加氟、喷司他丁、去氧氟尿苷、三甲曲沙、氟达拉滨、卡培他滨、加洛他滨、阿糖胞苷十八烷基磷酸钠、fosteabine sodiumhydrate、雷替曲塞、paltitrexid、乙嘧替氟、噻唑呋林、地西他滨、诺拉曲塞、培美曲塞、奈拉滨、2’-脱氧-2’-亚甲基胞苷、2’-氟亚甲基-2’-脱氧胞苷、N-[5-(2，3-二氢-苯并呋喃基)磺酰基]-N’-(3，4-二氯苯基)尿素、N6-[4-脱氧-4-[N2-[2(E)，4(E)-十四二烯酰基]甘氨酰基氨基]-L-甘油-B-L-甘露糖-吡喃庚糖基]腺嘌呤、aplidine、ecteinascidin、曲沙他滨、4-[2-氨基-4-氧代-4，6，7，8-四氢-3H-嘧啶并[5，4-b][1，4]噻嗪-6-基-(S)-乙基]-2，5-噻吩酰基-L-谷氨酸、氨基蝶呤、5-氟尿嘧啶、阿拉诺新、11-乙酰基-8-(氨基甲酰基氧基甲基)-4-甲酰基-6-甲氧基-1 4-氧杂-1，11-二氮杂四环(7.4.1.0.0)-十四-2，4，6-三烯-9-基乙酸酯、八氢吲嗪三醇、洛美曲索、右雷佐生、甲硫氨酸酶、2’-氰基-2’-脱氧-N4-棕榈酰基-1-B-D-阿拉伯呋喃糖基胞嘧啶和3-氨基吡啶-2-甲醛硫代半卡巴腙。
单克隆抗体寻靶的治疗药物的实例包括那些将细胞毒性剂或放射性同位素连接到癌细胞特异性或靶细胞特异性单克隆抗体的治疗药物。其实例包括Bexxar。
可用于治疗癌症的单克隆抗体治疗药物的实例包括Erbitux(西妥昔单抗)。
词语“HMG-CoA还原酶抑制剂”指3-羟基-3-甲基戊二酰基-CoA的抑制剂。可以使用的HMG-CoA还原酶抑制剂的实例包括但不限于洛伐他汀(
Figure A20068003353902461
参见美国专利4,231,938、4,294,926和4,319,039)、辛伐他汀(
Figure A20068003353902462
参见美国专利4,444,784、4,820,850和4,916,239)、普伐他汀(
Figure A20068003353902463
参见美国专利4,346,227、4,537,859、4,410,629、5,030,447和5,180,589)、氟伐他汀(参见美国专利5,354,772、4,911,165、4,929,437、5,189,164、5,118,853、5,290,946和5,356,896)和阿托伐他汀(参见美国专利5,273,995、4,681,893、5,489,691和5,342,952)。可用于本发明方法的这些和另外的HMG-CoA还原酶抑制剂的结构式在M.Yalpani，“Cholesterol Lowering Drugs”，Chemistry & Industry，第85-89页(1996年2月5日)的第87页中及美国专利4,782,084和4,885,314中描述。本文所用术语HMG-CoA还原酶抑制剂包括具有HMG-CoA还原酶抑制活性的化合物的所有药物可接受内酯形式和开环酸形式(即内酯环打开形成游离酸的情况)以及盐形式和酯形式，因此这些盐、酯、开环酸和内酯形式的用途包括在本发明范围内。
词语“异戊二烯基-蛋白转移酶抑制剂”指抑制任何一种异戊二烯基-蛋白转移酶或这些酶的任何组合的化合物，所述酶包括法尼基-蛋白转移酶(FPTase)、牻牛儿基牻牛儿基-蛋白转移酶I型(GGPTase-I)和牻牛儿基牻牛儿基-蛋白转移酶II型(GGPTase-II，也称Rab GGPTase)。
异戊二烯基-蛋白转移酶抑制剂的实例见于以下出版物和专利：WO 96/30343、WO 97/18813、WO 97/21701、WO 97/23478、WO97/38665、WO 98/28980、WO 98/29119、WO 95/32987、美国专利5,420,245、5,523,430、5,532,359、5,510,510、5,589,485、5,602,098、欧洲专利出版物0 618 221、欧洲专利出版物0 675 112、欧洲专利出版物0 604181、欧洲专利出版物0 696 593、WO 94/19357、WO95/08542、WO 95/11917、WO 95/12612、WO 95/12572、WO 95/10514、美国专利5,661,152、WO 95/10515、WO 95/10516、WO 95/24612、WO 95/34535、WO 95/25086、WO 96/05529、WO 96/061 38、WO96/06193、WO 96/16443、WO 96/21701、WO 96/21456、WO 96/22278、WO 96/24611、WO 96/24612、WO 96/05168、WO 96/05169、WO96/00736、美国专利5,571,792、WO 96/17861、WO 96/33159、W096/34850、WO 96/34851、WO 96/30017、WO 96/30018、WO 96/30362、WO 96/30363、WO 96/31111、WO 96/31477、WO 96/31478、WO96/31501、WO 97/00252、WO 97/03047、WO 97/03050、WO 97/04785、WO 97/02920、WO 97/17070、WO 97/23478、WO 97/26246、WO、97/30053、WO 97/44350、WO 98/02436和美国专利5,532,359。有关异戊二烯基-蛋白转移酶抑制剂对血管发生的作用的实例参见European of Cancer，Vol.35，No.9，第1394-1401页(1999)。
法尼基蛋白转移酶抑制剂的实例包括SARASARTM(4-[2-[4-[(11R)-3，10-二溴-8-氯-6，11-二氢-5H-苯并[5，6]环庚三烯并[1，2-b]吡啶-11-基-]-1-哌啶基]-2-氧代乙基]-1-吡啶甲酰胺，Schering-Plough Corporation，Kenilworth，New Jersey)、tipifarnib(
Figure A20068003353902471
或R115777，Janssen Pharmaceuticals)、L778，123(法尼基蛋白转移酶抑制剂，Merck & Company，Whitehouse Station，NewJersey)、BMS 214662(法尼基蛋白转移酶抑制剂，Bristol-Myers SquibbPharmaceuticals，Princeton，New Jersey)。
词语“血管发生抑制剂”指能抑制新血管的形成的化合物，无论采取何种机制。血管发生抑制剂的实例包括但不限于酪氨酸激酶抑制剂，如酪氨酸激酶受体Flt-1(VEGFR1)和Flk-1/KDR(VEGFR2)的抑制剂，表皮衍生的、成纤维细胞衍生的或血小板衍生的生长因子的抑制剂，MMP(基质金属蛋白酶)抑制剂，整联蛋白阻断剂，干扰素α(例如Intron和Peg-Intron)，白细胞介素-12，多硫酸戊聚糖，环氧合酶抑制剂(包括非甾体类抗炎药物(NSAIDs)如阿司匹林和布洛芬)以及选择性环氧合酶-2抑制剂(如塞来考昔和罗非考昔)(PNAS，Vol.89，p.7384(1992)；JNCI，Vol.69，p.475(1982)；Arch.Opthalmol.，Vol.108，p.573(1990)；Anat.Rec.，Vol.238，p.68(1994)；FEBS Letters，Vol.372，p.83(1995)；Clin.Orthop.Vol.313，p.76(1995)；J.Mol.Endocrinol.，Vol.16，p.107(1996)；Jpn.J.Pharrnacol.，Vol.75，p.105(1997)；Cancer Res.，Vol.57，p.1625(1997)；Cell，Vol.93，p.705(1998)；Intl.J.Mol.Med.，Vol.2，p.715(1998)；J.Biol.Chem.，Vol.274，p.9116(1999))，甾体类抗炎药物(如皮质类固醇、盐皮质类固醇、地塞米松、泼尼松、泼尼松龙、甲基泼尼松龙、倍他米松)，羧胺三唑、考布他汀A-4、角鲨胺、6-O-氯乙酰基-羰基)-烟曲霉醇、沙利度胺、血管生长抑素，肌钙蛋白-1，血管紧张素II拮抗剂(参见Fernandez等，J.Lab.Clin.Med.105：141-145(1985))和抗VEGF抗体(参见Nature Biotechnology，Vol.17，pp.963-968(1999年10月)；Kim等，Nature，362，841-844(1993)；WO 00/44777和WO 00/61186)。
其它能调节或抑制血管发生且也可与本发明化合物组合使用的治疗药物，包括能调节或抑制血凝固和纤维蛋白溶解系统的药物(参见Clin.Chem.La.Med.38：679-692(2000)的综述)。这种能调节或抑制血凝固和纤维蛋白溶解途径的药物的实例包括但不限于肝素(参见Thromb.Haemost.80：10-23(1998))、低分子量肝素和羧肽酶U抑制剂(也称活性凝血酶可激活纤维蛋白溶解抑制剂[TAFIa]的抑制剂)(参见Thrombosis Res.101：329-354(2001))。TAFIa抑制剂的实例在PCT出版物WO 03/013,526中已作描述。
词语“干扰细胞周期关卡的药物”指能抑制转导细胞周期关卡信号的蛋白激酶，从而使癌细胞对DNA损伤剂敏感的化合物。这种药物包括ATR、ATM的抑制剂、Chk1和Chk2激酶及cdk和cdc激酶抑制剂，它们的具体实例有7-羟基星孢素、flavopiridol、CYC202(Cyclacel)和BMS-387032。
词语“细胞增殖和存活信号转导途径的抑制剂”指能抑制细胞表面受体和这些表面受体下游的信号转导级联的药物。这种药物包括EGFR的抑制剂(例如吉非替尼和厄洛替尼)、抗EGFR抗体(例如C225)、ERB-2的抑制剂(例如曲妥单抗)、IGFR的抑制剂、细胞因子受体的抑制剂、MET的抑制剂、PI3K的抑制剂(例如LY294002)、丝氨酸/苏氨酸激酶的抑制剂(包括但不限于Akt的抑制剂，如WO02/083064、WO 02/083139、WO 02/083140和WO 02/083138中所述)、Raf激酶的抑制剂(例如BAY-43-9006)、MEEK的抑制剂(例如CI-1040和PD-098059)、mTOR的抑制剂(例如Wyeth CCI-779)和C-abl激酶的抑制剂(例如GLEEVECTM，Novartis Pharmaceuticals)。这种药物包括小分子抑制剂化合物和抗体拮抗剂。
词语“凋亡诱导剂”包括TNF受体家族成员(包括TRAIL受体在内)的激活剂。
在一个实施方案中，本发明提供包含至少一种式I化合物或其药物可接受盐、溶剂合物或酯与替莫唑胺的治疗有效量的组合的药物组合物。
在另一个实施方案中，本发明提供治疗受试者中的增殖性疾病的方法，所述方法包括给予需要这种治疗的所述受试者至少一种式I化合物或其药物可接受盐、溶剂合物或酯与替莫唑胺的治疗有效量的组合。
在另一个实施方案中，本发明提供增强替莫唑胺在癌细胞中的生长活性抑制活性的方法，所述方法包括给予所述细胞至少一种式I化合物或其药物可接受盐、溶剂合物或酯与替莫唑胺的治疗有效量的组合。
在另一个实施方案中，增强替莫唑胺的生长活性抑制活性的方法的癌细胞选自胰细胞和神经胶质瘤细胞。
本发明还涵括与NSAID的组合，NSAID为选择性COX-2抑制剂。出于本说明书的目的，作为COX-2的选择性抑制剂的NSAID定义为这样的抑制剂，其抑制COX-2的特异性比抑制COX-1的特异性，按细胞或微粒体测定法所估测的COX-2IC50和COX-1IC50两者之比来测量，大至少100倍。在本发明治疗方法中特别有用的COX-2抑制剂是：3-苯基-4-(4-(甲基磺酰基)苯基)-2-(5H)-呋喃酮和5-氯-3-(4-甲基磺酰基)苯基-2-(2-甲基-5-吡啶基)吡啶；或者它们的药物可接受盐。
已被描述为COX-2的特异性抑制剂从而可用于本发明的化合物，包括但不限于帕瑞考昔、和
Figure A20068003353902502
或它们的药物可接受盐。
血管发生抑制剂的其它实例包括但不限于内皮生长抑素、ukrain、豹蛙酶、IM862、5-甲氧基-4-[2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)环氧乙烷基]-1-氧杂螺[2，5]辛-6-基(氯乙酰基)氨基甲酸、acetyldinanaline、5-氨基-1-[[3，5-二氯-4-(4-氯苄酰基)苯基]甲基]-1H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺、CM101、角鲨胺、考布他汀、RPI4610、NX31838、硫酸化甘露五糖磷酸(sulfated mannopentaose phosphate)、7，7-(羰基-双[亚氨基-N-甲基-4，2-吡咯并羰基亚氨基[N-甲基-4，2-吡咯]-羰基亚氨基]-双-(1，3-萘二磺酸酯)和3-[(2，4-二甲基吡咯-5-基)亚甲基]-2-吲哚满酮(SU5416)。
本文所用的“整联蛋白阻断剂”指能选择性拮抗、抑制或抵制生理配体与αvβ3整联蛋白的结合的化合物，指能选择性拮抗、抑制或抵制生理配体与αvβ5整联蛋白的结合的化合物，指能选择性拮抗、抑制或抵制生理配体与αvβ3整联蛋白和αvβ5整联蛋白的结合的化合物，和指能选择性拮抗、抑制或抵制毛细血管内皮细胞上表达的特定整联蛋白的活性的化合物。该术语还指αvβ6、αvβ8、α1β1、α2β1、α5β1、α6β1和α6β4整联蛋白的拮抗剂。该术语还指αvβ3、αvβ5、αvβ6、αvβ8、α1β1、α2β1、α5β1、α6β1和α6β4整联蛋白的任何组合的拮抗剂。
酪氨酸激酶抑制剂的一些实例包括N-(三氟甲基苯基)-5-甲基异噁唑-4-甲酰胺、3-[(2，4-二甲基吡咯-5-基)亚甲基)吲哚啉-2-酮、17-(烯丙基氨基)-17-脱甲氧基格尔德霉素、4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-7-甲氧基-6-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹唑啉、N-(3-乙炔基苯基)-6，7-双(2-甲氧基乙氧基)-4-喹唑啉胺、BIBX1382、2，3，9，10，11，12-六氢-10-(羟基甲基)-10-羟基-9-甲基-9，12-环氧-1H-二吲哚并[1，2，3-fg：3’，2’，1’-kl]吡咯并[3，4-i][1，6]苯并二氮芳辛-1-酮、SH268、染料木黄酮、STI571、CEP2563、4-(3-氯苯基氨基)-5，6-二甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶甲磺酸酯、4-(3-溴-4-羟基苯基)氨基-6，7-二甲氧基喹唑啉、4-(4’-羟基苯基)氨基-6，7-二甲氧基喹唑啉、SU6668、STI571A、N-4-氯苯基-4-(4-吡啶基甲基)-1-酞嗪胺(phthalazinamine)和EMD121974。
与抗癌化合物之外的化合物的组合也涵括在本发明方法内。例如，本发明化合物与PPAR-γ(即PPAR-gamma)激动剂和PPAR-δ(即PPAR-delta)激动剂的组合可用于治疗某些恶性肿瘤。PPAR-γ和PPAR-δ是核过氧物酶体增殖物激活受体γ和δ。文献已报道了PPAR-γ在内皮细胞上的表达及其在血管发生中的参与(参见J.Cardiovasc.Pharmacol.1998；31：909-913；J.Biol.Chem.1999；274：9116-9121；Invest.Ophthalmol Vis.Sci.2000；41：2309-2317)。最近，已证实PPAR-γ在体外能抑制对VEGF的血管发生应答；曲格列酮和马来酸罗西格列酮均能抑制小鼠中的视网膜新血管形成的发展(Arch.Ophthamol.2001；119：709-717)。PPAR-γ激动剂和PPAR-γ/α激动剂的实例包括但不限于噻唑烷二酮(如DRF2725、CS-011、曲格列酮、罗西格列酮和吡格列酮)、非诺贝特、吉非贝齐、氯贝特、GW2570、SB219994、AR-H039242、JTT-501、MCC-555、GW2331、GW409544、NN2344、KRP297、NP0110、DRF4158、NN622、GI262570、PNU182716、DRF552926、2-[(5，7-二丙基-3-三氟甲基-1，2-苯并异噁唑-6-基)氧基]-2-甲基丙酸和2(R)-7-(3-(2-氯-4-(4-氟苯氧基)苯氧基)丙氧基)-2-乙基色烷-2-甲酸。
在一个实施方案中，可与本发明化合物组合使用的有用抗癌(也称抗肿瘤)药物包括但不限于乌拉莫司汀、氮芥、异环磷酰胺、美法仑、苯丁酸氮芥、哌泊溴烷、三亚乙基蜜胺、塞替派、白消安、卡莫司汀、洛莫司汀、链佐星、达卡巴嗪、氟尿苷、阿糖胞苷、6-巯基嘌呤、6-硫鸟嘌呤、磷酸氟达拉滨、奥沙利铂、亚叶酸、奥沙利铂、(ELOXATINTM，Sanofi-Synthelabo Pharmaeuticals，法国)、喷司他丁、长春碱、长春新碱、长春地辛、博来霉素、放线菌素、柔红霉素、多柔比星、表柔比星、伊达比星、光辉霉素、脱氧考福霉素、丝裂霉素-C、L-天冬氨酸酶、替尼泊苷、17α-炔雌醇、己烯雌酚、睾酮、泼尼松、氟甲睾酮、丙酸屈他雄酮、睾内酯、醋酸甲地孕酮、甲基泼尼松龙、甲基睾酮、泼尼松龙、曲安西龙、氯烯雌醚、羟孕酮、氨鲁米特、雌莫司汀、醋酸甲羟孕酮、亮丙立德、氟他胺、托瑞米芬、戈舍瑞林、顺铂、碳铂、羟基脲、安吖啶、丙卡巴肼、米托坦、米托蒽醌、左旋咪唑、诺维本、阿那曲唑、来曲唑、卡培他滨、雷洛昔芬、屈洛昔芬、六甲蜜胺、多柔比星(阿霉素)、环磷酰胺(cytoxan)、吉西他滨、干扰素、PEG化干扰素、爱必妥和它们的混合物。
本发明的另一个实施方案是本发明化合物与基因疗法组合用以治疗癌症的用途。有关治疗癌症的遗传学策略的综述参见Hall等，(Am J Hum Genet 61：785-789，1997)和Kufe等，(Cancer Medicine，5thEd，pp 876-889，BC Decker，Hamilton 2000)。基因疗法可用来递送任何肿瘤抑制基因。这种基因的实例包括但不限于p53(其可通过重组病毒介导的基因转移递送(参见例如美国专利6,069,134))、uPA/uPAR拮抗剂(“Adenovirus-Mediated Delivery of a uPA/uPAR AntagonistSuppresses Angiogenesis-Dependent Tumor Growth and Dissemination inMice(uPA/uPAR的腺病毒介导递送能抑制小鼠中血管发生依赖性肿瘤生长和传播)，”Gene Therapy，1998年8月；5(8)：1105-13)和干扰素γ(JImmunol 2000；164：217-222)。
本发明化合物也可与原有多药抗性(MDR)，特别是与转运蛋白的高水平表达有关的MDR的一种或多种抑制剂组合给予。这种MDR抑制剂包括p-糖蛋白(P-gp)如LY33597、XR9576、OC144-093、R101922、VX853和PSC833(伐司朴达)。
本发明化合物也可与一种或多种治疗反胃或呕吐(包括急性、延迟性、晚期和预期性呕吐)的止吐药物联用，所述反胃或呕吐可因本发明化合物单独使用或与放射疗法一起使用而引起。为预防或治疗呕吐，可将本发明化合物与一种或多种其它的止吐药物联用，特别是神经激肽-1受体拮抗剂，5HT3受体拮抗剂如昂丹司琼、格拉司琼、托烷司琼和扎托司琼，GABAB受体激动剂如巴氯芬，皮质类固醇如地塞米松(Decadron)、康宁乐(Kenalog)、曲安西龙(Aristocort)、鼻松(Nasalide)、布地奈德(Preferid)、Benecorten或美国专利2,789,118、2,990,401、3,048,581、3,126,375、3,929,768、3,996,359、3,928,326和3,749,712中所描述的皮质类固醇，抗多巴胺药物如吩噻嗪(例如丙氯拉嗪、氟奋乃静、硫利达嗪和美索达嗪)、甲氧氯普胺或屈大麻酚。在一个实施方案中，将选自神经激肽-1受体拮抗剂、5HT3受体拮抗剂和皮质类固醇的止吐药物作为佐剂给予，以治疗或预防本发明化合物给药时可能产生的呕吐。
可与本发明化合物联用的神经激肽-1受体拮抗剂的实例在美国专利5,162,339、5,232,929、5,242,930、5,373,003、5,387,595、5,459,270、5,494,926、5,496,833、5,637,699和5,719,147中有描述，这些专利的内容通过引用结合到本文中。在一个实施方案中，与本发明化合物联用的神经激肽-1受体拮抗剂选自美国专利5,719,147中描述的2-(R)-(1-(R)-(3，5-双(三氟甲基)苯基)乙氧基)-3-(S)-(4-氟苯基)-4-(3-(5-氧基-1H，4H-1，2，4-三唑并)甲基)吗啉或其药物可接受盐。
本发明化合物也可与一种或多种免疫增强药物如左旋咪唑、异丙肌苷和日达仙一起给予。
因此，本发明涵括本发明化合物(例如以治疗或预防细胞增殖性疾病)与选自以下的第二化合物联用的用途：雌激素受体调节剂、雄激素受体调节剂、类视黄醇受体调节剂、细胞毒性剂/细胞生长抑制剂、抗增殖剂、异戊二烯基-蛋白转移酶抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、血管发生抑制剂、PPAR-γ激动剂、PPAR-δ激动剂、原有多药抗性的抑制剂、止吐药物、免疫增强药物、细胞增殖和存活信号转导的抑制剂、干扰细胞周期关卡的药物和凋亡诱导剂。
在一个实施方案中，本发明涵括本发明化合物与选自以下的第二化合物组合而成的组合物及其用途：细胞生长抑制剂、细胞毒性剂、紫杉烷、拓扑异构酶II抑制剂、拓扑异构酶I抑制剂、微管蛋白相互作用剂(tubulin interacting agent)、激素剂、腺苷酸合酶抑制剂、抗代谢物、烷基化剂、法尼基蛋白转移酶抑制剂、信号转导抑制剂、EGFR激酶抑制剂、抗EGFR抗体、C-abl激酶抑制剂、激素疗法组合和芳香酶组合。
术语“治疗癌症”或“癌症的治疗”指向患有癌症的哺乳动物的给药，指通过杀灭癌细胞来减轻癌症的作用，也指导致癌的生长和/或转移收到抑制的作用。
在一个实施方案中，用作第二化合物的血管发生抑制剂选自酪氨酸激酶抑制剂、表皮衍生的生长因子的抑制剂、成纤维细胞衍生的生长因子的抑制剂、血小板衍生的生长因子的抑制剂，MMP(基质金属蛋白酶)抑制剂、整联蛋白阻断剂、干扰素α、白细胞介素-12，多硫酸戊聚糖、环氧合酶抑制剂、羧胺三唑、考布他汀A-4、角鲨胺、6-O-氯乙酰基-羰基)-烟曲霉醇、沙利度胺、血管生长抑素，肌钙蛋白-1或抗VEGF抗体。在一个实施方案中，雌激素受体调节剂是他莫昔芬或雷洛昔芬。
还包括在本发明中的是治疗癌症的方法，所述方法包括将治疗有效量的至少一种式I化合物与放射疗法和至少一种选自以下的化合物组合给予：雌激素受体调节剂、雄激素受体调节剂、类视黄醇受体调节剂、细胞毒性剂/细胞生长抑制剂、抗增殖剂、异戊二烯基-蛋白转移酶抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、血管发生抑制剂、PPAR-γ激动剂、PPAR-δ激动剂、原有多药抗性的抑制剂、止吐药物、免疫增强药物、细胞增殖和存活信号转导的抑制剂、干扰细胞周期关卡的药物和凋亡诱导剂。
本发明的又一个实施方案是治疗癌症的方法，所述方法包括将治疗有效量的至少一种式I化合物与紫杉醇或曲妥单抗组合给予。
本发明还包括可用于治疗或预防细胞增殖性疾病(如癌症、增生症、心脏肥大、自身免疫疾病、真菌疾病、关节炎、移植排斥、炎性肠病、免疫疾病、炎症和医疗程序后所引发的细胞增殖)的药物组合物，所述组合物包含治疗有效量的至少一种式I化合物与紫杉醇和至少一种选自以下的化合物：雌激素受体调节剂、雄激素受体调节剂、类视黄醇受体调节剂、细胞毒性剂/细胞生长抑制剂、抗增殖剂、异戊二烯基-蛋白转移酶抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、血管发生抑制剂、PPAR-γ激动剂、PPAR-δ激动剂、细胞增殖和存活信号转导的抑制剂、干扰细胞周期关卡的药物和凋亡诱导剂。
式I化合物或其药物可接受盐或酯的优选剂量为约0.001-500mg/kg体重/天。式I化合物或其药物可接受盐或酯的特别优选的剂量为约0.01-25mg/kg体重/天。
词语“有效量”和“治疗有效量”是指式I化合物和本文描述的其它药理(pharmacological)或治疗药物的这样的量，该量会在组织、系统或受试者(例如动物或人)中引起给药者(如研究者、医生或兽医)所寻求的生物学或医学反应，所述反应包括所治疗病症或疾病的症状的减轻和一种或多种细胞增殖性疾病的进展的防止、减慢或中断。本发明的制剂或组合物、药物组合和治疗法，可通过任何合适的能使这些化合物与例如哺乳动物或人的身体中的作用部位发生接触的手段进行给予。
对于上述化合物的药物可接受盐的给予，上示重量指的是从所述盐衍生的治疗性化合物的酸等价物或碱等价物的重量。
如上所述，本发明包括这样的组合，其包含一定量的至少一种式I化合物或其药物可接受盐或酯和一定量的一种或多种上文所列的另外治疗药物(一起给予或相续给予)，其中所述化合物/治疗的量会产生所需的治疗作用。
当给有需要的患者给予组合疗法时，组合中的各治疗药物或者包含这些治疗药物的各药物组合物，可以按任何顺序给予，如相续给予、协同给予、一起给予、同时给予等。这种组合疗法中的各种活性物质的量可以不同(不同剂量)或相同(相同剂量)。因此，出于说明的目的，式I化合物和另外的治疗药物可以以固定量(剂量)在单一剂量单位(例如胶囊剂、片剂等)中存在。这种含有固定量的两种不同活性化合物的单一剂量单位的市售实例是(获自Merck Schering-PloughPharmaceuticals，Kenilworth，New Jersey)。
如果以固定剂量进行配制，这种组合产品采用在本文所述剂量范围内的本发明化合物和在其剂量范围内的其它药物活性剂或治疗法。当组合制剂不适宜时，式I化合物也可与已知治疗药物相续给予。本发明并不受给药顺序的限制；式I化合物可在已知治疗药物的给予之前或之后给予。这种技术在本领域技术人员和主治医师的技能范围内。
本发明化合物的药理学特性可通过多种药理学测定来确证。本发明化合物的抗肿瘤活性(包括生长抑制活性和对肿瘤细胞在无黏着情况下生长的能力的干扰)，可通过本领域公知的方法来测定，例如用下文实施例中描述的方法(参见例如实施例中的增殖测定和软琼脂测定)来测定。
虽然可以单独给予活性成分，但优选在药物组合物中将它给予。本发明组合物包含至少一种如上定义的活性成分及其一种或多种可接受的载体、佐剂或介质和任选的其它治疗药物。每种载体、佐剂或介质必须在能与组合物的其它成分相容且对需要治疗的哺乳动物无害的这个意义上是可接受的。
因此，本发明还涉及包含至少一种式I化合物或其药物可接受盐或酯和至少一种药物可接受载体、佐剂或介质的药物组合物。
为从本发明所述化合物制备药物组合物，惰性的药物可接受载体可以是固体或液体。固体形式制剂包括散剂、片剂、可分散颗粒剂、胶囊剂、扁囊剂和栓剂。散剂和片剂可包含约5至约95％活性成分。合适的固体载体是本领域公知的，例如碳酸镁、硬脂酸镁、滑石粉、蔗糖或乳糖。片剂、散剂、扁囊剂和胶囊剂可用作适于口服给药的固体剂型。药物可接受载体的实例和各种组合物的制造方法可参见A.Gennaro(编辑)，Remington’s Pharmaceutical Sciences，18th Edition，(1990)，Mack Publishing Co.，Easton，Pennsylvania。
术语药物组合物也意指涵括由超过一种(例如两种)药物活性剂(例如本发明化合物和选自本文所述另外药物的名单的另外药物)以及任何药物上非活性赋形剂组成的本体组合物(bulk composition)和单个剂量单位。本体组合物和每一单个剂量单位可含有固定量的前述“超过一种药物活性剂”。本体组合物是尚未被形成单个剂量单位的物料。示例性的剂量单位是口服剂量单位如片剂、丸剂等。类似地，本文所述的通过给予本发明药物组合物来治疗受试者的方法，也意指涵括前述本体组合物和单个剂量单位的给予。
另外，本发明组合物可配制成缓释形式，以提供任何一种或多种组分或活性成分的控速释放，使治疗作用最优化。合适的缓释剂型包括含有崩解速度不同的各层的多层片剂，或者这样的片剂或胶囊剂，其含有浸渍或包囊有活性成分的控释多孔高分子基质。
液体形式制剂包括溶液剂、混悬剂和乳剂。可以一提的实例是胃肠外注射用水溶液剂或水-丙二醇溶液剂，口服溶液剂、混悬剂和乳剂可添加甜味剂和遮光剂。液体形式制剂也可包括鼻内给药溶液剂。
适于吸入的气溶胶制剂可包括溶液剂和粉末形式的固体，它们可与药物可接受载体如惰性压缩气体(例如氮气)组合在一起。
本发明还包括这样的固体形式制剂，其旨在临用前转化成液体形式制剂供口服或胃肠外给药。这种液体形式包括溶液剂、混悬剂和乳剂。
本发明化合物也可透皮递送。透皮组合物可采取乳膏剂、洗剂、气溶胶剂和/或乳剂的形式，且可包括在本领域为此目的习用的基质(matrix)或储库(reservoir)类型的透皮贴剂中。
本发明化合物也可皮下递送。
优选化合物口服给药。
优选药物制剂为单位剂型。以这种形式，制剂被细分成适宜大小的单位剂量，其中含有适量的活性成分(例如有效量)，以达到所需目的。
单位剂量制剂中的活性化合物的数量，可根据具体应用来改变或调整，例如约1mg至约100mg，优选约1mg至约50mg，更优选约1mg至约25mg。
所采用的实际剂量可依患者的需求和所治病症的严重程度而变。针对具体的情况确定合适的剂量方案，这在本领域技能范围内。为方便起见，可将总日剂量进行分割，并按需在一日中分批给予。
本发明化合物和/或其药物可接受盐或酯的给予数量和频率，须根据主治医生在考虑了诸如患者年龄、身体情况和大小以及所治症状的严重程度因素下作出的片断来进行调整。口服给药的典型推荐日剂量方案可从约1mg/天至约500mg/天，优选约1mg/天至约200mg/天，分成两次至四次分次剂量。
本发明的另一个方面是这样的药盒，其包含治疗有效量的至少一种式I化合物或其药物可接受盐或酯和至少一种药物可接受载体、佐剂或介质。
本发明的又一个方面是这样的药盒，其包含一定量的至少一种式I化合物或其药物可接受盐或酯和一定量的至少一种上文所列另外治疗药物，其中该两种或多种成分的数量产生所需的治疗作用。
本文所公开的发明由以下制备方案和实施例进行例证，这些制备方案和实施例不应被解释为限制本公开内容的范围。另选的机制途径和类似的结构对于本领域技术人员是显而易见的。
以下溶剂和试剂在下文中以括在括号内的其缩写形式来表示。
薄层层析：TLC
二氯甲烷：CH2Cl2
乙酸乙酯：AcOEt或EtOAc
甲醇：MeOH
三氟乙酸：TFA
三乙胺：Et3N或TEA
丁氧基羰基：n-Boc或Boc
核磁共振光谱：NMR
液相色谱-质谱：LCMS
高分辨率质谱：HRMS
毫升：mL
毫摩尔：mmol
微升：μl
克：g
毫克：mg
室温或rt(环境温度)：约25℃
二甲氧基乙烷：DME
实施例
以下实施例说明本发明，但不应认为本发明限于实施例的细节。以下实施例及本说明书通篇中的所有份和百分比均以重量计，除非另有指明。
制备实施例1
1-(4，4’-二氯二苯甲基)哌嗪
使双-(4-氯苯基)甲基氯(3g，9.3mmol)[按以下文献的描述制备：S.Younes，G.Baziard-Mouysset，G.de Saqui-Sannes，J.L.Stigliani，M.Payard，R.Bonnafous和J.Tisne-Versailles，Eur.J.Med.Chem.，28，943-948(1993)]，用上述文献所述程序的修正程序，与哌嗪(1.68g，27.9mmol)、无水碘化钾(2.02g，10.23mmol)和无水碳酸钾(1.68g，10.23mmol)于无水乙腈(90mL)中的溶液反应，将混合物在82℃下回流加热89小时。将所得浆液蒸发至干，残余物在水与二氯甲烷之间分配。将二氯甲烷层干燥(MgSO4)，过滤，蒸发至干。用3％(10％浓NH4OH/甲醇)-二氯甲烷作为洗脱剂，将残余物进行硅胶柱(30X5cm)层析分离，得到标题化合物，为浅黄色固形物(2.99g，84％)。
制备实施例2
5-溴-2-[氯-(2，4-二氯苯基)甲基]吡啶
Figure A20068003353902602
A.2，4-二氯-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺
Figure A20068003353902611
将2，4-二氯苯甲酰氯(11.59g，7.76mL，55.3mmol)和N，O-二甲基羟胺盐酸盐(4.91g，50.3mmol)溶于无水二氯甲烷(550mL)中，所得混合物在氩气下冷却至0℃。将无水吡啶(8.76g，8.96mL，110.6mmol)滴加到0℃的该搅拌溶液，所得混合物在0℃下搅拌6小时。将混合物蒸发至干，残余物在二乙醚-二氯甲烷(1∶1)和盐水之间分配。将有机层干燥(MgSO4)，过滤，蒸发至干。用1％(10％浓NH4OH/甲醇)-二氯甲烷作为洗脱剂，将残余物进行硅胶柱(60x5cm)层析分离，得到标题化合物，为浅黄色固形物(11.78g，100％)。ESMS：m/z 234.0(MH+)；实测值：C，46.16；H，3.55；Cl，29.81；N，5.96。C9H9Cl2NO2要求：C，46.18；H，3.88；Cl，30.29；N，5.98；δH(CDCl3)3.34(3H，s，NCH3)，3.48(3H，s，OCH3)，7.26(2H，s，H3，H5)和7.43ppm(1H，s，H6)；δCCDCl3)CH3：32.3，61.5；CH：127.0，128.7，129.6；CH：127.0，128.7 129.6：C：131.8，133.8，135.6，165.1。
B.(5-溴吡啶-2-基)-(2，4-二氯苯基)甲酮
Figure A20068003353902612
将2，5-二溴吡啶(10.2g，43.1mmol)溶于无水甲苯(510mL)，所得混合物在氩气下-78℃下搅拌。在30分钟时间里，在-78℃下滴加2.5M正丁基锂的己烷溶液(20.3mL，51.72mmol)，所得混合物在-78℃下搅拌2小时。将2，4-二氯-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(10.04g，43.1mmol)的无水甲苯(2ml)溶液滴加到该搅拌溶液中，所得混合物在-78℃下搅拌1小时。让混合物升温至-10℃，加入饱和NH4Cl(102mL)水溶液，将所得混合物搅拌并让其升温至25℃。将甲苯层分离，干燥(MgSO4)，过滤，蒸发至干。用2％乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱剂，将残余物进行硅胶柱(30x5cm)层析分离，得到标题化合物，为乳白色固形物(9.42g，68％)。FABMS：m/z 330(MH+)；HRFABMS：m/z 33 1.9066(MH+)。C12H7BrCl2NO计算值：m/z 331.9065；实测值：C，43.27；H，1.70；Br，23.78，Cl，21.79，N，4.09。C12H6BrCl2NO要求：C，43.54；H，1.83；Br，24.14，Cl，21.42，N，4.23；δH(CDCl3)7.38(1H，dd，H3’)，7.45(2H，d，H5’和H6’)，8.05(2H，dd，H3和H4)和8.70ppm(1H，s，H6)；δC(CDCl3)CH：124.9，127.2，130.0，131.0，140.0，150.6；C：125.6，133.1，136.2，137.4，151.8，193.5，以及制备实施例3A的标题化合物(380.9mg，3％)：FABMS：m/z 330.1(MH+)；实测值：C，43.80；H，1.89；Br，23.91；Cl，21.82；N，4.23。C12H6BrCl2NO要求：C，43.54；H，1.83；Br，24.14；Cl，21.42；N，4.23；δH(CDCl3)7.38(1H，s，H3’)，7.42(1H，d，H5’)，7.53(1H，d，H6’)，7.64(1H，d，H5)，7.97(1H，dd，H4)和8.64 ppm(1H，d，H2)；δC(CDCl3)CH：127.8，128.6，130.5，130.6，138.8，151.7/151.8；C：131.1，132.6，135.4，138.0，147.7，192.1和双-(2，4-二氯苯基)甲酮(412.6mg，3％)：FABMS：m/z 424(MH+)。
C.(5-溴吡啶-2-基)-(2，4-二氯苯基)甲醇
Figure A20068003353902621
将以上步骤A的标题化合物(8.3g，25.1mmol)溶于甲醇(200mL)和二氯甲烷(50mL)中，冷却至0℃。加入硼氢化钠(1.38g，36.6mmol)，所得混合物在0℃下搅拌2.5小时，然后让其在1小时时间里升温至25℃。将混合物蒸发至干，残余物在乙酸乙酯和水之间分配。将乙酸乙酯层干燥(MgSO4)，过滤，蒸发至干。用3-5％乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱剂，将残余物进行硅胶柱(30x5cm)层析分离，得到标题化合物(6.93g，83％)。FABMS：m/z 331.9(MH+)；δH(CDCl3)6.18(1H，d，CHOH)，7.17(1H，d，H6’)，7.25(1H，dd，H5’)，7.36(1H，d，H3)，7.41(1H，d，H3’)，7.77(1H，dd，H4)和8.63ppm(1H，d，H6)；δC(CDCl3)CH：70.5，122.6，127.8，129.4，129.7，139.8，149.4；C：119.9，133.3，134.4，138.8，158.2。
D.5-溴-2-[氯-(2，4-二氯苯基)甲基]吡啶
Figure A20068003353902631
将以上步骤D的标题化合物(2.83g，8.57mmol)和三乙胺(3.58mL，25.7mmol)加入到无水环己烷(50mL)中，所得混合物在25℃下搅拌15分钟，直到所有的物质都已溶解。加入亚硫酰氯(4.38mL，60mmol)，所得混合物在25℃下搅拌2.5小时，然后蒸发至干。用2％乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱剂，将残余物进行硅胶柱(30x5cm)层析分离，得到5-溴-2-[氯-(2，4-二氯苯基)甲基]吡啶(2.94g，98％)。
制备实施例3
A.(6-溴吡啶-3-基)-(2，4-二氯苯基)甲酮
Figure A20068003353902632
将2，5-二溴吡啶(10.8g，45.6mmol)溶于无水二乙醚(541mL)，所得混合物在氩气下-78℃下搅拌。在10分钟时间里，在-78℃下滴加2.5M正丁基锂的己烷溶液(21.5mL，54.7mmol)，所得混合物在-78℃下搅拌40分钟。将2，4-二氯-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(10.64g，45.61mmol)(按以上制备实施例2步骤A所述制备)的无水二乙醚(8ml)溶液在10分钟时间内滴加到该搅拌溶液中，所得混合物在-78℃下搅拌1小时。让混合物升温至-10℃，加入饱和NH4Cl(108mL)水溶液，将所得混合物搅拌并让其升温至25℃。将醚层分离，干燥(MgSO4)，过滤，蒸发至干。用2％乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱剂，将残余物进行硅胶柱(30x5cm)层析分离，得到标题化合物，为乳白色固形物(10.11g，67％)：FABMS：m/z 330.1(MH+)；实测值：C，43.80；H，1.89；Br，23.91；Cl，21.82；N，4.23。C12H6BrCl2NO要求：C43.54；H，1.83；Br 24.14；Cl，21.42；N，4.23；δH(CDCl3)7.38(1H，d，H6’)，7.42(1H，dd，H5’)，7.53(1H，d，H3’)，7.64(1H，d，H5)，7.97(1H，dd，H4)和8.64ppm(1H，d，H2)；δC(CDCl3)CH：127.8，128.6，130.5，130.6，138.8，151.7/151.8；C：131.1，132.6，135.4，138.0，147.7，192.1。
B.(6-溴吡啶-3-基)-(2，4-二氯苯基)甲醇
Figure A20068003353902641
将以上步骤A的标题化合物(7.1g，21.5mmol)溶于甲醇(200mL)和二氯甲烷(50mL)中，冷却至0℃。加入硼氢化钠(1.18g，31.4mmol)，所得混合物在0℃下搅拌2.5小时，然后让其在1小时时间里升温至25℃。将混合物蒸发至干，残余物在乙酸乙酯和水之间分配。将乙酸乙酯层干燥(MgSO4)，过滤，蒸发至干。用10％乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱剂，将残余物进行硅胶柱(30x5cm)层析分离，得到标题化合物(6.88g，96％)：FABMS：m/z 331.9(MH+)；实测值：C，43.32；H，2.61；23.33；Cl，20.71：N，3.96。C12H8BrCl2NO要求：C，43.28；H，2.42；Br，23.99；Cl，21.29；N，4.21；δH(CDCl3)6.17(1H，d，CHOH)，7.32(1H，d，H5’)，7.38(1H，d，H3’)，7.46(1H，d，H6’)，7.52(1H，dd，H4)，7.57(1H，d，H3)和8.36ppm(1H，d，H6)；δC(CDCl3)CH：69.6，127.9，128.1，128.7，129.6，137.2，149.0；C：132.8，134.7，137.0，138.5，141.4。
C.6-溴-3-[氯-(2，4-二氯苯基)甲基]吡啶
Figure A20068003353902651
将以上步骤B的标题化合物(3g，8.5mmol)和三乙胺(2.76g，3.8mL，25.5mmol)溶于无水环己烷(70mL)中。加入亚硫酰氯(7.56g，4.64mL，59.5mmol)，所得混合物在氮气下81℃下加热4小时。将混合物蒸发至干，残余物吸收到二氯甲烷中，用3％乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱剂进行硅胶柱(30x5cm)层析分离，得到6-溴-3-[氯-(2，4-二氯苯基)甲基]吡啶，为红色油(2.97g，96％)：FABMS：m/z 3 50.0(MH+)；HRFABMS：m/z 349.8908(MH+)，C12H8BrCl3N计算值：m/z 349.8906；δH(CDCl3)6.46(1H，s，CHCl)，7.34(1H，dd，H5’)，7.42(1H，d，H3’)，7.48(1H，d，H6’)，7.54(1H，dd，H4)，7.58(1H，d，H3)和8.38ppm(1H，d，H6)；δC(CDCl3)CH：56.5，128.1，128.2，129.8，130.5，137.8，149.4；C：133.3，134.9，135.5，135.5，142.1。
制备实施例4
5-溴-2-[氯-(3，5-二氯苯基)甲基]吡啶
Figure A20068003353902661
A.3，5-二氯-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺
Figure A20068003353902662
将3，5-二氯苯甲酰氯(10.0g，47.7mmol)和N，O-二甲基羟胺盐酸盐(4.23g，43.4mmol)溶于无水二氯甲烷(475mL)中，所得混合物在氩气下冷却至0℃。将无水吡啶(7.55g，7.79mL，95.5mmol)滴加到0℃的该搅拌溶液，所得混合物在0℃下搅拌5小时。将混合物蒸发至干，残余物在二乙醚-二氯甲烷(1∶1)和盐水之间分配。将有机层干燥(MgSO4)，过滤，蒸发至干。用0.75％(10％浓NH4OH/甲醇)-二氯甲烷作为洗脱剂，将残余物进行硅胶柱(60x5cm)层析分离，得到3，5-二氯-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺，为无色油(9.66g，95％)。FABMS：m/z 234.2(MH+)；HRFABMS：m/z 234.0090(MH+)，C9H10Cl2NO2计算值：m/z 234.0089；δH(CDCl3)3.34(3H，s，NCH3)，3.54(3H，s，OCH3)，7.44(1H，dd，H4)，7.56ppm(2H，d，H2和H6)；δC(CDCl3)CH3：33.5，61.5；CH：126.9，126.9，130.6；C：134.8，134.8，136.7，166.8。
B.(5-溴吡啶-2-基)-(3，5-二氯苯基)甲酮
Figure A20068003353902663
将2，5-二溴吡啶(9.21g，38.9mmol)溶于无水甲苯(462mL)，所得混合物在氩气下-78℃下搅拌。在30分钟时间里，在-78℃下滴加2.5M正丁基锂的己烷溶液(18.66mL，46.7mmol)，所得混合物在-78℃下搅拌2小时。将以上步骤A的3，5-二氯-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(9.1g，38.9mmol)的无水甲苯(10ml)溶液滴加到该搅拌溶液中，所得混合物在-78℃下搅拌1小时。让混合物升温至-10℃。加入饱和NH4Cl(92mL)水溶液，将所得混合物搅拌并让其升温至25℃。将甲苯层分离，干燥(MgSO4)，过滤，蒸发至干。用1％乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱剂，将残余物进行硅胶柱(45x8cm)层析分离，得到(5-溴吡啶-2-基)-(3，5-二氯苯基)甲酮，为乳白色固形物(8.88g，69％)：实测值：C，43.55；H，1.88；Br，24.13；Cl，21.82；N，4.22。C12H6BrCl2NO要求：C，43.54；H，1.83；Br，24.14；Cl，21.42；N，4.23；FABMS：m/z 331.8(MH+)；HRFABMS：m/z 331.9066(MH+)，C12H7BrCl2NO计算值：m/z 331.9065；δH(CDCl3)7.57(1H，dd，H4’)，7.97(2H，d，H2’和H6’)，7.99(1H，d，H3)，8.07(1H，dd，H4)和8.78ppm(1H，d，H6)；δC(CDCl3)CH：126.1，129.4，129.4，132.7，140.2，150.0；C：125.4，135.1，135.1，138.5，152.1，189.9。
C.(5-溴吡啶-2-基)-(3，5-二氯苯基)甲醇
Figure A20068003353902671
将以上步骤B的标题化合物(8.18g，24.6mmol)溶于甲醇(200mL)和二氯甲烷(50mL)中，冷却至0℃。加入硼氢化钠(1.35g，35.9mmol)，所得混合物在0℃下搅拌2.5小时，然后让其在1小时时间里升温至25℃。将混合物蒸发至干，残余物在乙酸乙酯和水之间分配。将乙酸乙酯层干燥(MgSO4)，过滤，蒸发至干。用4％乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱剂，将残余物进行硅胶柱(30x5cm)层析分离，得到(5-溴吡啶-2-基)-(3，5-二氯苯基)甲醇(8.06g，99％)：实测值：C，43.20；H，2.37；Br，23.86；Cl，21.69；N，4.04。C12H8BrCl2NO要求：C，43.28；H，2.42；Br，23.99；Cl，21.29；N，4.21；FABMS：m/z 334.0(MH+)；HRFABMS：m/z333.9223(MH+)。C12H9BrCl2NO计算值：m/z 333.9221；δH(CDCl3)4.82(1H，d，CHOH)，5.66(1H，d，CHOH)，7.12(1H，d，H3)，7.27(2H，d，H2’和H6’)，7.81(1H，dd，H4)和8.64ppm(1H，d，H6)；δC(CDCl3)CH：73.9，122.5，125.4，125.4，128.3，139.9，149.5；C：120.0，135.3，135.3，146.0，158.3。
D.5-溴-2-[氯-(3，5-二氯苯基)甲基]吡啶
Figure A20068003353902681
将以上步骤C的标题化合物(0.303g，0.91mmol)和三乙胺(0.276g，0.38mL，2.73mmol)溶于无水环己烷(12mL)中。加入亚硫酰氯(0.764g，0.465mL，6.37mmol)，所得混合物在氮气下25℃下搅拌3.5小时。将混合物蒸发至干，残余物吸收到二氯甲烷中，用2％乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱剂进行硅胶柱(30x5cm)层析分离，得到5-溴-2-[氯-(3，5-二氯苯基)甲基]吡啶，为油(0.314g，98％)：：FABMS：m/z 349.9(MH+)；HRFABMS：m/z 351.8881(MH+)。C12H8Cl3N计算值：m/z 351.8881；δH(CDCl3)5.99(1H，s，CHCl)，7.30(1H，dd，H4’)，7.34(2H，d H2’和H6’)，7.46(1H，d，H3)，7.88(1H，dd，H4)和8.63ppm(1H，d，H6)；δC(CDCl3)CH：62.2，123.4，126.4，126.4，128.7，140.1，150.6；C：120.5，135.3，135.3，142.7，157.0。
制备实施例5
4-三氟甲氧基二苯甲基氯
在0℃下，将苯基-(4-三氟甲氧基苯基)甲醇(463.5mg，17.3mmol)[按与制备实施例4步骤C所述的程序实质上相同的程序，通过还原苯基-(4-三氟甲氧基苯基)甲酮制备。后者按以下文献中所述制备：J.R.Desmurs，M.Labrouillere，C.Le Roux，H.Gaspard，A.Laporterie和J.Dubac，Tetrahedron Letters，38(15)，8871-8874(1997)]溶于无水甲苯(10mL)中。加入亚硫酰氯(0.882mL，12.1mmol)，让所得混合物在18小时时间里升温至25℃。将溶液蒸发至干，所得物质与无水甲苯共沸得到4-三氟甲氧基二苯甲基氯，其不经进一步纯化用于实施例10中。
制备实施例6
2-(氯甲基)-3H-喹唑啉-4-酮
Figure A20068003353902692
将2-氨基苯甲酸乙酯(50g，44.76mL，302.7mmol)和氯乙腈(68.56g，57.5mL，908.1mmol)溶于无水1，4-二氧杂环己烷(1L)中，使干HCl气体通过25℃的搅拌溶液5小时。反应温和放热4小时，约30分钟后，最初的浓稠白色沉淀物溶解。约1小时后，混合物变得混浊，再次形成沉淀物。将反应混合物倒入冰/水(2L)中，用浓氢氧化铵中和，直到达到pH 7.0。将所得混合物蒸发至干，所得固形物用蒸馏水研磨，滤出，用蒸馏水漂洗，然后在50℃下真空干燥18小时。将所得物质溶于1，4-二氧杂环己烷，加入硅胶。然后将混合物蒸发至干，所得固形物引入到硅胶柱(65x8.5cm)上，用3％-5％-10％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱，得到2-(氯甲基)-3H-喹唑啉-4-酮(47.6g，81％)：实测值：C，55.45；H，3.47；N，14.26。C9H7ClN2O要求：C，55.54；H，3.63；N，14.39；FABMS：m/z 195.3(MH+)；δH(d6-DMSO)4.53(2H，s，CH2Cl)，7.51(1H，ddd，H6)，7.64(1H dd，H8)，8.00(1H，ddd，H7)和8.09ppm(1H，dd，H5)；δC(d6-DMSO)CH2：43.2；CH：125.9，127.2，127.2，134.6；C：121.2，148.2，152.3，161.5。
制备实施例7
2-[4-{(4，4’-二氯二苯甲基)哌嗪基}-1-甲基]-3H-喹唑啉-4-酮
Figure A20068003353902701
A.2-(哌嗪基-1-甲基)-3H-喹唑啉-4-酮
和
2-[4-甲基-2-(3H-喹唑啉-4-酮)哌嗪-1-甲基]-3H-喹唑啉-4-酮
Figure A20068003353902711
将2-(氯甲基)-3H-喹唑啉-4-酮(2g，10.3mmol)(按制备实施例6所述制备)、哌嗪(2.66g，30.9mmol)和碳酸钠(0.54g，10.3mmol)加入到无水乙醇(100mL)中，所得浆液在氩气下80℃下加热17小时。将混合物蒸发至干，所得物质用甲醇-二氯甲烷(1∶1)(500mL)处理，加入硅胶。将所得浆液蒸发至干，引入到硅胶柱(60x2.5cm)上，用5％(10％浓氢氧化铵/甲醇)-二氯甲烷洗脱，按洗脱顺序得到2-[4-甲基-2-(3H-喹唑啉-4-酮)哌嗪-1-甲基]-3H-喹唑啉-4-酮(305.2mg，7％)：实测值：C，62.95；H，5.30；N，19.51。C22H22N6O2要求：C，65.66；H，5.51；N，20.88；FABMS：m/z 403.2(MH+)；δH(d6-DMSO)2.59(4H，s，CH2N)，3.51(6H，s，NCH2CH2N)，7.39(2H，ddd，H6/H6’)，7.55(2H，dd，H8/H8’)，7.68(2H，ddd，H7/H7’)和8.12ppm(1H，dd，H5/H5’)和2-(哌嗪基-1-甲基)-3H-喹唑啉-4-酮(2.1g，84％)：实测值：C，63.22；H，6.51；N，22.53。C13H16N4O要求：C，63.91；H，6.60；N，22.93；FABMS：m/z 245.3(MH+)；δH(d6-DMSO)2.3 8(4H，s，CH 2NCH 2)，2.68(4H，s，CH 2NHCH 2)，3.36(2H，s，CH2N)，7.47(1H，ddd，H6)，7.61(1H，dd，H8)，7.77(1H，ddd，H7)，和8.08ppm(1H，dd，H5)；δC(d6-DMSO)CH2：45.5，45.5，54.0，54.0，61.4；CH：125.8，126.4，127.0，134.4；C：121.3，148.4，154.3，161.6。
B.2-[4-{(4，4’-二氯二苯甲基)哌嗪基}-1-甲基]-3H-喹唑啉-4-酮
Figure A20068003353902721
方法1：
将2-(哌嗪基-1-甲基)-3H-喹唑啉-4-酮(500mg，2.0mmol)(按以上制备实施例7方法1步骤A所述制备)、双-(4-氯苯基)甲基氯(667mg，2.4mmol)[按以下文献所述制备：S.Younes，G.Baziard-Mouysset，G.deSaqui-Sannes，J.L. Stigliani，M.Payard，R.Bonnafous和J.Tisne-Versailles，Eur.J.Med.Chem.，28，943-948(1993)]、无水碳酸钾(339.5mg，2.4mmol)和无水碘化钾(407.7mg，2.4mmol)加入到无水乙腈(15mL)中，所得混合物在氩气下82℃下回流加热19小时。将反应混合物蒸发至干，残余物在二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。将有机层用水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，蒸发至干。残余物用0.5％(浓氢氧化铵/甲醇)-二氯甲烷作为洗脱剂进行硅胶柱(60x2.5cm)层析分离，得到2-[4-{(4，4’-二氯二苯甲基)哌嗪基}-1-甲基]-3H-喹唑啉-4-酮(446.7mg，46％)：实测值：C，64.40；H，5.06；Cl，15.62：N，11.48。C26H24Cl2N4O要求：C，65.14；H，5.05；Cl，14.79；N，11.69；FABMS：m/z479.4(MH+)；δH(CDCl3)2.44(4H，bs，CH 2NCH 2 )，2.63(4H，bs，CH 2NCH 2)，3.58(2H，s，2-CH 2N)，4.24(1H，s，NCH(C6H4Cl)2)，7.25(4H，dd，H3/H5/H3’/H5’)，7.32(4H，d，H2/H6/H2’/H6’)，7.47(1H，ddd，H6)，7.66(1H，dd，H8)，7.76(1H，ddd，H7)和8.27ppm(1H，d，H5)；δC(CDCl3)CH2：51.6，51.6，53.6，53.6，60.4；CH：74.5，126.7，126.8，127.1，129.0，129.0，129.0，129，0，129.2，129.2，129.2，129 2，134.8；C：121.8，133.1，133.1，140.4，140.4 149.0，153.4和161.7。
方法2：
将2-(哌嗪基-1-甲基)-3H-喹唑啉-4-酮(1.18g，4.8mmol)(按以上制备实施例7方法1步骤A所述制备)、双-(4-氯苯基)甲基氯(2.63g，9.6mmol)[按以下文献所述制备：S.Younes，G.Baziard-Mouysset，G.deSaqui-Sannes，J.L.Stigliani，M.Payard，R.Bonnafous和J.Tisne-Versailles，Eur.J.Med.Chem.，28，943-948(1993)]和无水碳酸钾(734.4mg，5.28mmol)加入到无水乙腈(100mL)中，所得混合物在氩气下82℃下回流加热51小时。将反应混合物蒸发至干，残余物在二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。将有机层用水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，蒸发至干。残余物用0.5％(浓氢氧化铵/甲醇)-二氯甲烷作为洗脱剂进行硅胶柱(30x5cm)层析分离，得到2-[4-{(4，4’-二氯二苯甲基)哌嗪基}-1-甲基]-3H-喹唑啉-4-酮(1.22g，52％)。
方法3：
2-[4-{(4，4’-二氯二苯甲基)哌嗪基}-1-甲基]-3H-喹唑啉-4-酮
Figure A20068003353902731
将2-(氯甲基)-3H-喹唑啉-4-酮(1.18g，6.1mmol)(按制备实施例6所述制备)、1-(4，4’-二氯二苯甲基)哌嗪(2.99g，6.1mmol)(按制备实施例1所述制备)和无水碳酸钾(1.42g，6.71mmol)加入到无水乙腈(100mL)中，所得混合物在氩气下80℃下回流加热18小时。将混合物蒸发至干，残余物在二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。将有机层用水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，蒸发至干。残余物用0.5％(浓氢氧化铵/甲醇)-二氯甲烷作为洗脱剂进行硅胶柱(30x5cm)层析分离，得到2-[4-{(4，4’-二氯二苯甲基)哌嗪基}-1-甲基]-3H-喹唑啉-4-酮(2.56g，57％)。
制备实施例8
2-{4-[双-(4-氯苯基)甲基]哌嗪-1-基甲基}-4-氯喹唑啉
Figure A20068003353902741
方法1：
将2-[4-{(4，4’-二氯二苯甲基)哌嗪基}-1-甲基]-3H-喹唑啉-4-酮(200mg，0.417mmol)(按制备实施例7所述制备)加入到无水二氯甲烷(5mL)中，然后将亚硫酰氯(496.3mg，0.304mL，4.17mmol)加入到所得浆液中。加入无水DMF(18.9mg，0.020mL，0.258mmol)，所得混合物在氩气下80℃下回流加热3小时。将混合物蒸发至干，残余物吸收到二氯甲烷中，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，过滤，蒸发至干。残余物用20％-40％-50％乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱剂进行硅胶柱(30x1.5cm)层析分离，得到2-{4-[双-(4-氯苯基)甲基]哌嗪-1-基甲基}-4-氯喹唑啉(119.7mg，58％)：实测值：C，60.05；H，4.80；Cl，22.12：N，10.28。C26H23Cl3N4要求：C，62.73；H，4.66；Cl，21.36；N，11.25；FABMS：m/z 497.5(MH+)；δH(CDCl3)2.69(4H，bs，CH 2NCH 2)，3.08(4H，bs，CH 2NCH 2)，4.23(2H，bs，CH2N)，4.32(1H，bs，NCH(C6H4Cl)2)，7.23(4H，dd，H3/H5/H3’/H5’)，7.31(4H，d，H2/H6/H2’/H6’)，7.77(1H，ddd，H6)，7.98(1H，ddd，H7)，8.09(1H，dd，H5)，和8.29ppm(1H，dd，H8)；δC(CDCl3)51.6，51.6，53.6，53.6，64.7；CH：74.7，125.8，128.6，128.8，128.8，128.8，128.8，128.8，129.2，129.2，129.2，129.2，134.9；C：122.5，132.8，132.8，140.9，140.9，140.9，151.4，162.6。
当该反应用4g或4.75g的2-[4-{(4，4’-二氯二苯甲基)哌嗪基}-1-甲基]-3H-喹唑啉-4-酮在与上述条件相同的条件下进行放大时，标题化合物的产率分别为(1.47g，35％)和(1.63g，33％)。
以上所用的催化性Vilsmeier试剂是由J.Zemlicka和F.Sorm，Collection Czechoslov.Chem.Commun.，30，2052-2067(1965)在核苷区域(nucleoside area)开发的。
方法2：
将2-[4-{(4，4’-二氯二苯甲基)哌嗪基}-1-甲基]-3H-喹唑啉-4-酮(200mg，0.417mmol)(按制备实施例7所述制备)用三氯氧化磷(639.7mg，0.389mL，4.17mmol)处理，所得浆液在氩气下110℃下回流加热3小时。混合物在30分钟后固化。3小时后，加入N，N-二甲基苯胺(50.55mg，0.0529mL，0.417mmol)，所得混合物在110℃下加热1小时。将过量的三氯氧化磷在旋转蒸发仪上真空除去，所得固形物真空干燥17小时。然后将固形物溶于二氯甲烷，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，过滤，蒸发至干。残余物用10％-30％乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱剂进行硅胶柱(30x2.5cm)层析分离，得到2-{4-[双-(4-氯苯基)甲基]哌嗪-1-基甲基}-4-氯喹唑啉(68.5mg，33％)。
以上所用方法描述于：I.Merino，A.Monge，M.Font，J.J.Martinezde Irujo，E.Alberdi，E Santiago，I.Prieto，J.J.Lasarte，P.Sarobe和F.Borras，Il Farmaco，54，255-264(1999)。
制备实施例9
2(S)-(+)-(2-氯甲基喹唑啉-4-基氨基)-3-甲基丁酸甲酯
Figure A20068003353902761
将4-氯-2-氯甲基喹唑啉(20g，93.9mmol)[按以下文献所述制备：C.J.Shishoo，M.B.Devani，V.S.Bhadti，K.S.Jain和S.Anathan，J.Heterocyclic Chem.，27，119-126(1990)]、L-(+)-缬氨酸甲酯盐酸盐(15.74g，93.9mmol)和碳酸钾(14.28g，103.3mmol)加入到无水乙腈(700mL)，所得混合物在氮气下80℃下回流加热18小时。将混合物蒸发至干，残余物在二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。将有机层干燥(MgSO4)，过滤，蒸发至干。残余物用2％(10％浓氢氧化铵/甲醇)-二氯甲烷作为洗脱剂进行硅胶柱(60x8.5cm)层析分离，得到2(S)-(+)-(2-氯甲基喹唑啉-4-基氨基)-3-甲基丁酸甲酯(23.54g，81％)：FABMS：m/z 308.2(MH+)；HRFABMS：m/z 308.1161(MH+)。C15H19ClN3O2计算值：m/z 308.1166；δH(CDCl3)1.03(3H，d，CH(CH 3)2)，1.08(3H，d，CH(CH 3)2)，2.37(3H，dq，CH(CH3)2)，3.81(3H，s，COOCH 3)，4.61(2H，s，CH2Cl)，5.08(1H，dd，CHCH(CH3)2)，6.42(1H，d，NH)，7.44(1H，ddd，H6)，7.73(1H，ddd，H7)，7.77(1H，dd，H5)和7.80ppm(1H，dd，H8)；δC(CDCl3)CH3：18.6，19.1，58.6；CH2：48.2；CH：31.5，52.4，120.6，126.5，128.5，133.0；C：113.5，149.9，159.8，161.3，173.4；[α]D 25℃-22.7°(c＝0.51，MeOH)。
制备实施例12
2(S)-(-)-(2-氯甲基喹唑啉-4-基氨基)-3-甲基丁酰胺
Figure A20068003353902771
将4-氯-2-氯甲基喹唑啉(30g，97.5mmol)[按以下文献所述制备：C.J.Shishoo，M.B.Devani，V.S.Bhadti，K.S.Jain和S.Anathan，J.Heterocyclic Chem.，27，119-126(1990)]、L-(+)-缬氨酰胺盐酸盐(21.5g，140.9mmol)和碳酸钾(42.8g，309.7mmol)加入到无水乙腈(500mL)中，所得混合物在氩气下80℃下回流加热24小时。将所得浆液蒸发至干，残余物在二氯甲烷与水之间分配。将有机层干燥(MgSO4)，过滤，蒸发至干。残余物用2％(10％浓氢氧化铵/甲醇)-二氯甲烷作为洗脱剂进行硅胶柱(60x8.5cm)层析分离，得到2(S)-(-)-(2-氨基甲基喹唑啉-4-基氨基)-3-甲基丁酰胺(22.34g，78％)：FABMS：m/z 293.0(MH+)；HRFABMS：m/z 293.1166(MH+)。C14H18ClN4O计算值：m/z 293.1169；δH(CD3OD)1.09(6H，d，CH(CH 3)2)，2.12(3H，dq，CH(CH3)2)，4.57(2H，s，CH2Cl)，4.77(1H，d，CHCH(CH3)2)，4.87(3H，s，NH和NH2)，7.49(1H，ddd，H6)，7.68(1H，ddd，H7)，7.75(1H，dd，H5)和8.18ppm(1H，dd，H8)；δC(CD3OD)CH3：19.6，19.6；CH2：MeOH下模糊；CH：31.5，61.7，123.4，127.7，127.7，134.4；C：114.8，150.4，162.1，163.1，177.0；[α]D 25℃-10.6°(c＝1.01，MeOH)。
制备实施例13
2(S)-(-)-(2-氯甲基喹唑啉-4-基氨基)-3(R)-甲基戊酰胺
和
2-氯甲基-4-乙氧基喹唑啉
Figure A20068003353902781
将4-氯-2-氯甲基喹唑啉(6.39g，20.76mmol)[按以下文献所述制备：C.J.Shishoo，M.B.Devani，V.S.Bhadti，K.S.Jain和S.Anathan，J.Heterocyclic Chem.，27，119-126(1990)]、L-(+)-异亮酰胺盐酸盐(5g，20.76mmol)和碳酸钾(4.56g，20.76mmol)加入到无水乙腈(250mL)中，所得混合物在氩气下80℃下回流加热25小时。将另外的碳酸钾(4.56g，20，76mmol)与无水乙醇(50mL)一起加入，所得浆液在80℃下共搅拌46小时。将混合物蒸发至干，残余物在二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。将有机层干燥(MgSO4)，过滤，蒸发至干。残余物用2％(10％浓氢氧化铵/甲醇)-二氯甲烷作为洗脱剂进行硅胶柱(60x5cm)层析分离，得到2-氯甲基-4-乙氧基喹唑啉(452.3mg，7％)：实测值：C，59.27；H，5.01；Cl，15.93；N，12.58。C11H11ClN2O要求：C，59.33，H，4.98；Cl，15.92；N，12.58；FABMS：m/z 222.9(MH+)；δH(CDCl3)1.52(3H，dd，OCH2CH 3)，4.63(2H，q，OCH 2CH3)，4.72(2H，d，CH2Cl)，7.55(1H，ddd，H6)，7.81(1H，ddd，H7)7.90(1H，dd，H5)和8.14ppm(1H dd，H8)；δC(CDCl3)CH3：14.4；CH2：47.8，63.5；CH：123.6，127.3，127.6，133.8；C：115.4，151.0，161.2，167.5和2(S)-(-)-(2-氯甲基喹唑啉-4-基氨基)-3(R)-甲基戊酰胺(5.33g，58％)：FABMS：m/z 307.0(MH+)；HRFABMS：m/z307.1323(MH+)。C15H20ClN4O计算值：m/z 307.1326；δH(CDCl3)0.93(3H t，CH3CHCH2CH 3)，1.05(3H，d，CH 3CHCH2CH3)，1.30(1H，dq，CH3CHCH 2CH3)，1.70(1H，dq，CH3CHCH 2CH3)，2.24(1H，ddq，CH3CHCH2CH3)，4.62(2H，s，-CH2Cl)，4.73(1H，dd，NHCHCONH2)，6.11(1H，bs，NH)，6.57(1H，bs NH2)，7.24(1h，bs，NH2)，7.34(1H，ddd，H6)，7.64(1H，ddd，H7)，7.70(1H，dd，H5)和7.77ppm(1H，dd，H8)；δC(CDCl3)CH3：11.0，15.7；CH2：25.5，47.9；CH：35.9，59.1，121.2，126.7，127.6，133.3；C：113.4，148.5，160.0，160.7，174.6；[α]D 25℃-18.9°(c＝0.53，MeOH)。
制备实施例14
2(S)-(+)-(2-氯甲基喹唑啉-4-基氨基)-4-甲基戊酰胺
Figure A20068003353902791
将4-氯-2-氯甲基喹唑啉(2g，6.5mmol)[按以下文献所述制备：C.J.Shishoo，M.B.Devani，V.S.Bhadti，K.S.Jain和S.Anathan，J.Heterocyclic Chem.，27，119-126(1990)]、L-(+)-亮氨酰胺盐酸盐(1.56g，6.5mmol)和碳酸钾(1.43g，6.5mmol)加入到无水乙腈(50mL)中，所得混合物在氩气下80℃下回流加热18小时。将所得浆液蒸发至干，残余物在二氯甲烷与水之间分配。将有机层干燥(MgSO4)，过滤，蒸发至于。残余物用2％(10％浓氢氧化铵/甲醇)-二氯甲烷作为洗脱剂进行硅胶柱(30x5cm)层析分离，得到2(S)-(+)-(2-氯甲基喹唑啉-4-基氨基)-4-甲基戊酰胺(1.69g，59％)：FABMS：m/z 307.1(MH+)，HRFABMS：m/z307.1321(MH+)。C15H20ClN4O计算值：m/z 307.1326；δH(CDCl3)0.97(3H，s，CH(CH 3)2)，1.02(3H，s，CH(CH 3)2)，1.83(1H，m，CH2CH(CH3)2)，1.92(2H，m，CH 2CH(CH3)2)，4.63(2H，m，CH2Cl)，4.97(1H，m，NHCHCONH2)，5.84(1H，bs，NH)，6.74(1H，bs，CONH2)，6.91(1H，bs，CONH2)，7.32(1H，m，H6)，7.66ppm(3H，m，H5’H7和H8)；δC(CDCl3)CH3：22.3，23.1；CH2：44.4，48.4；CH：25.0，52.7，120.9，126.6，128.1，133.1；C：113.4，149.4，159.9，160.7，175.4；[α]D 25℃+5.4°(c＝0.53，MeOH)。
制备实施例21
3-甲基-2(S)-(-)-[(2-哌嗪-1-基甲基)喹唑啉-4-基氨基]丁酸甲酯
和
2(S)-(-)-(2-{4-[4-(1-甲氧基羰基-2-甲基丙基氨基)喹唑啉-2-基甲基]哌嗪基-1-基甲基}喹唑啉-4-基氨基)-3-甲基丁酸甲酯
Figure A20068003353902801
将2(S)-(+)-(2-氯甲基喹唑啉-4-基氨基)-3-甲基丁酸甲酯(8g，27.7mmol)(按制备实施例9所述制备)、哌嗪(13.44g，166.5mmol)和无水碳酸钾(3.95g，30.5mmol)加入到无水乙腈(400mL)中，所得混合物在氮气下80℃下回流加热18小时。将混合物蒸发至干，残余物在二氯甲烷与水之间分配。将有机层用水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，蒸发至干。残余物用4％(10％浓氢氧化铵/甲醇)-二氯甲烷作为洗脱剂进行硅胶柱(60x5cm)层析分离，按洗脱顺序得到2(S)-(-)-(2-{4-[4-(1-甲氧基羰基-2-甲基-丙基氨基)喹唑啉-2-基甲基]哌嗪基-1-基甲基}喹唑啉-4-基氨基)-3-甲基丁酸甲酯(734.5mg，4％)：FABMS：m/z 629.3(MH+)；HRFABMS：m/z 629.3574(MH+)。C34H45N8O4计算值：m/z 629.3564；δH(CDCl3)0.98(6H，d，CH(CH 3)2)，1.04(6H，d，CH(CH 3)2)，2.32(2H，dq，CH(CH3)2)，2.77(8H，bs，N(CH 2CH 2)2N)，3.73(4H，d，2-CH2N)，3.75(6H，s，COOCH3)，5.07(2H，dd，NHCHCOOCH3)，6.17(2H，d，NHCHCOOCH3)，7.41(2H，ddd，H6)，7.68(2H，ddd，H7)，7.76(2H，dd，H5)和8.02ppm(2H，dd，H8)；δC(CDCl3)CH3：18.5，18.5，19.0，19.0，58.4，58.4；CH2：53.4，53.4，53.4，53.4，65.4，65.4；CH：31.5，31.5，52.3，52.3，120.5，120.5，125.7，125.7，128.6，128.6，132.6，132.6；C：113.4，113.4，150.1，150.1，159.1，159.1，162.9，162.9，173.2，173.2；[α]D 25℃-36.9°(c＝0.48，MeOH)及3-甲基-2(S)-(-)-[(2-哌嗪-1-基甲基)喹唑啉-4-基氨基]丁酸甲酯(7.01g，74％)：FABMS：m/z 358.1(MH+)；HRFABMS：m/z358.2249(MH+)。C19H28N5O2计算值：m/z 358.2243；δH(CDCl3)1.00(3H，d，CH(CH 3)2)，1.05(3H，d，CH(CH 3)2)，1.99(1H，bs，N(CH2CH2)2NH)，2.34(1H，dq，CH(CH3)2)，2.62(4H，bs，N(CH 2CH2)2NH)，2.94(4H，bs，N(CH2CH 2)2NH)，3.70(2H，d，2-CH2N)，3.77(3H，s，COOCH3)，5.07(1H，dd，NHCHCOOCH3)，6.18(1H，d，NHCHCOOCH3)，7.23(1H，ddd，H6)，7.70(1H，ddd，H7)，7.77(1H，dd，H5)和8.04ppm(1H，dd，H8)；δC(CDCl3)CH3：18.5，19.0，58.4；CH2：46.1，46.1，54.8，54.8，66.0；CH：31.5，52.3，120.5，125.7，128.6，132.6；C：113.4，159.1，162.9，173.2；[α]D 25℃-21.6°(c＝0.51，MeOH)。
制备实施例22
3-甲基-2(S)-(-)-(2-哌嗪-1-基甲基喹唑啉-4-基氨基)丁酰胺
和
2(S)-(-)-(2-{4-[4-(1-氨基甲酰基-2-甲基丙基氨基)喹唑啉-2-基甲基]-哌嗪-1-基甲基}
喹唑啉-4-基氨基)-3-甲基丁酰胺
Figure A20068003353902821
将2(S)-(-)-(2-氯甲基喹唑啉-4-基氨基)-3-甲基丁酰胺(8g，27.3mmol)(按制备实施例12所述制备)、哌嗪(14.16g，164mmol)和无水碳酸钾(4.16g，30.1mmol)加入到无水乙腈(500mL)中，所得混合物在氮气下80℃下回流加热18小时。将混合物蒸发至干，残余物在二氯甲烷与水之间分配。将有机层用水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，蒸发至干。残余物用8％(10％浓氢氧化铵/甲醇)-二氯甲烷作为洗脱剂进行硅胶柱(60x5cm)层析分离，按洗脱顺序得到2(S)-(-)-(2-{4-[4-(1-氨基甲酰基-2-甲基丙基氨基)喹唑啉-2-基甲基]-哌嗪-1-基甲基}喹唑啉-4-基氨基)-3-甲基丁酰胺(1.34g，9％)：FABMS：m/z 599.4(MH+)；HRFABMS：m/z 599.3565(MH+)。C32H43N10O2计算值：m/z 599.3570；δH(CDCl3)1.00(12H，d，CH(CH 3)2)，2.33(2H，dq，CH(CH3)2)，2.65(4H，bs，N(CH 2CH2)2N)，2.72(4H，bs，N(CH2CH 2)2N)，3.68(4H，bs，2-CH2N)，4.70(2H，dd，NHCHCONH2)，6.74(2H，m，NHCHCONH2)，6.78(2H，bs，NHCHCONH 2)，7.30(1H，bs，NHCHCONH 2)，7.30(2H，ddd，H6)，7.62(2H，ddd，H7)，7.73(2H，dd，H5)和7.79ppm(2H，dd，H8)；δC(CDCl3)CH3：19.0，19.0，19.6，19.6；CH2：53.0，53.0，53.0，53.0，65.2，65.2：CH：30.1，30.1，60.0，60.0，121.0，121.0，125.8，125.8，128.1，128.1，132.8，132.8；C：113.6，113.6，149.8，149.8，159.6，159.6，162.9，162.9，175.1，175.1；[α]D 25℃-1.4°(c＝0.52，MeOH)及3-甲基-2(S)-(-)-(2-哌嗪-1-基甲基喹唑啉-4-基氨基)丁酰胺(7.12g，76％)：FABMS：m/z 343.1(MH+)；HRFABMS：m/z 343.2248(MH+)。C18H27N6O：m/z 343.2246计算值；δH(CDCl3)1.03(6H，d，CH(CH 3)2)，2.36(1H，dq，CH(CH3)2)，2.44(1H，bs，N(CH2CH2)2NH)，2.57(2H，m，N(CH 2CH2)2NH)，2.62(2H，m，N(CH 2CH2)2NH)，2.88(4H，bs，N(CH2CH 2)2NH)，3.63/3.73(2H，AB系统，2-CH2N)，4.78(1H，dd，NHCHCONH2)，6.05(1H，bs，NHCHCONH 2)，6.69(1H，d，NHCHCONH2)，7.38(1H，ddd，H6)，7.43(1H，bs，NHCHCONH 2)，7.68(1H，ddd，H7)，7.77(1H，dd，H5)和8.01ppm(1H，dd，H8)；δC(CDCl3)CH3：19.0，19.5；CH2：45.9，45.9，54.5，54.5，66.1；CH：30.1，59.7，121.0，125.8，128.2，132.8；C：113.6，149.9，159.6，162.7，174.6；[α]D 25℃-11.9°(c＝0.51，MeOH)。
制备实施例23
2-(4-苄基哌嗪-1-基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮
方法1：
将2-(氯甲基)-3H-喹唑啉-4-酮(30g，154.1mmol)(按制备实施例6所述制备)、1-N-苄基哌嗪(80.4mL，462.4mmol)和无水碳酸钾(21g，1 54.1mmol)加入到无水乙腈(1.5L)中，所得混合物在氩气下80℃下回流加热20小时。将混合物过滤，所得固形物用乙腈洗涤，合并的滤液蒸发至干。将残余物吸收到二氯甲烷中，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，过滤，蒸发至干。残余物用0.5％-1.5％-2％(10％浓氢氧化铵/甲醇)-二氯甲烷作为洗脱剂进行硅胶柱(65x9cm)层析分离，得到2-(4-苄基哌嗪-1-基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮(44.6g，87％)：FABMS：m/z 335.2(MH+)；HRFABMS：m/z 335.1875(MH+)。C20H22N4O计算值：m/z 335.1872；实测值：C，71.55；H，6.55；N，16.62。C20H22N4O要求：C，71.83；H，6.63；N，16.75；δH(CDCl3)2.53(4H，bs，N(CH2CH 2)NBn)，2.62(4H，bs，N(CH 2CH2)NBn)，3.53(2H，s，2-CH2N)，3.57(2H，s，C6H5CH 2N)，7.25(1H，m，C6 H 5CH2N)，7.30(4H，m，C6 H 5CH2N)，7.45(1H，ddd，H6)，7.63(1H，dd，H8)，7.74(1H，ddd，H7)和8.26ppm(1H，dd，H5)；δC(CDCl3)CH2：52.9，52.9，53.4，53.4，60.5，63.0；CH：126.7，126.8，127.1，127.2，127.2，127.4，129.2，129.2，134.8；C：121.8，137.9，149.0，153.6，161.7。
方法2：
将2-(氯甲基)-3H-喹唑啉-4-酮(1g，5.14mmol)(按制备实施例6所述制备)，1-N-苄基哌嗪(2.68mL，15.4mmol)和无水碳酸钾(0.71g，5.14mmol)加入到200标准强度(proof)的乙醇(50mL)中，所得混合物在氮气下80℃下回流加热20小时。将混合物过滤，所得固形物用200标准强度的乙醇洗涤，合并的滤液蒸发至干。将残余物吸收到二氯甲烷中，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，过滤，蒸发至干。残余物用1.5％-3.5％(10％浓氢氧化铵/甲醇)-二氯甲烷作为洗脱剂进行硅胶柱(60x5cm)层析分离，得到2-(4-苄基哌嗪-1-基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮(1.653g，96％)。
方法3：
将2-(哌嗪基-1-甲基)-3H-喹唑啉-4-酮(300mg，1.23mmol)(按以上制备实施例7方法1步骤A所述制备)、苄基chloride(0.424mL，3.69mmol)和无水碳酸钾(170mg，1.35mmol)加入到无水乙腈(8mL)中，所得混合物在氩气下25℃下搅拌22小时。将混合物蒸发至干，残余物在二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。将有机层干燥(MgSO4)，过滤，蒸发至干。残余物用3.5％(10％浓氢氧化铵/甲醇)-二氯甲烷作为洗脱剂进行硅胶柱(60x2.5cm)层析分离，得到2-(4-苄基哌嗪-1-基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮(387.7mg，94％)。
制备实施例24
N，N-二甲基-N′-(2-哌嗪-1-基甲基喹唑啉-4-基)丙-1，3-二胺
Figure A20068003353902852
A.2-(4-苄基哌嗪-1-基甲基)-4-氯喹唑啉
Figure A20068003353902853
将2-(4-苄基哌嗪-1-基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮(1.6g，4.78mmol)(按制备实施例23所述制备)溶于无水二氯甲烷(60mL)中，加入亚硫酰氯(3.49mL，47.8mmol)。将混合物在25℃搅拌，直到固形物溶解。加入无水DMF(0.237mL，3.06mmol)，将溶液在氩气下80℃下回流加热2.5小时。将混合物蒸发至干，残余物吸收到二氯甲烷中，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，过滤，蒸发至干。残余物用10％-30％-40％-50％乙酸乙酯的二氯甲烷溶液作为洗脱剂进行硅胶柱(30x5cm)层析分离，得到2-(4-苄基哌嗪-1-基甲基)-4-氯喹唑啉(932.3mg，54％)：FABMS：m/z 353.2(MH+)；HRFABMS：m/z 353.1532(MH+)。C20H22ClN4计算值：m/z 353.1533；δH(CDl3)2.62(4H，bs，N(CH2CH 2)NBn)，2.75(4H，bs，N(CH 2CH2)NBn)，3.57(2H，s，2-CH2N)，3.96(2H，s，C6H5CH 2N)，7.26(1H，m，C6 H 5CH2N)，7.32(4H，m，C6 H 5CH2N)，7.67(1H，ddd，H6)，7.92(1H，ddd，H7)，8.06(1H，dd，H5)和8.23ppm(1H，dd，H8)；δC(CDCl3)CH2：52.7，52.7，53.1，53.1；CH：62.9，64.6，125.8，127.3，128.3，128.3，128.6，128.8，129.5，129.5，134.9；C：122.5，～137.0，151.4，162.5，162.6。
B.N′-[2-(4-苄基哌嗪-1-基甲基)喹唑啉-4-基]-N，N-二甲基丙-1，3-二胺
将2-(4-苄基哌嗪-1-基甲基)-4-氯喹唑啉(300mg，0.85mmol)(按以上制备实施例24步骤A所述制备)和N，N-二甲基氨基丙胺(0.214mL，1.7mmol)溶于200标准强度的乙醇(26.5mL)中，所得混合物在氩气下80℃下回流加热21小时。将溶液蒸发至干，残余物吸收到二氯甲烷中，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，过滤，蒸发至干。残余物用4％-5％(10％浓氢氧化铵/甲醇)-二氯甲烷作为洗脱剂进行硅胶柱(60x2.5cm)层析分离，得到N’-[2-(4-苄基哌嗪-1-基甲基)喹唑啉-4-基]-N，N-二甲基丙-1，3-二胺(325.7mg，92％)：FABMS：m/z419.1(MH+)；HRFABMS：m/z 419.2932(MH+)。C25H35N6计算值：m/z419.2923；δH(CDCl3)1.86(2H，m，NHCH2CH 2CH2N(CH3)2)，2.20(6H，s，NHCH2CH2CH2N(CH 3)2)，2.56(4H，bs，N(CH2CH 2)NBn)，2.61(2H，m，NHCH2CH2CH 2N(CH3)2)，2.78(4H，bs，N(CH 2CH2)NBn)，3.53(2H，s，2-CH2N)，3.74(2H，m，NHCH 2CH2CH2N(CH3)2)，3.76 (2H，s，C6H5CH 2N)，7.24(1H，m，C6 H 5CH2N)，7.32(4H，m，C6 H 5CH2N)，7.37(1H，ddd，H6)，7.60(1H，dd，H5)，7.65(1H，ddd，H7)，7.79(1H，dd，H8)和8.63ppm(1H，bs，NHCH2CH2CH2N(CH3)2)；δC(CDCl3)CH3：45.4，45.4；CH2：24.6，42.2，59.6，53.，1，53.1，53.4，53.4，63.2，65.3；CH：121.0，125.3，127.0，128.2，128.2，128.2，129.4，129.4，132.1；C：114.1，138.2，149.8，159.8，163.3。
C.N，N-二甲基-N′-(2-哌嗪-1-基甲基喹唑啉-4-基)丙-1，3-二胺
Figure A20068003353902871
将N′-[2-(4-苄基哌嗪-1-基甲基)喹唑啉-4-基]-N，N-二甲基丙-1，3-二胺(293.3mg，0.70mmol)(按以上制备实施例24步骤B所述制备)和甲酸铵(221mg，3.5mmol)溶于甲醇(16mL)中。在氩气下分批加入10％Pd-C(270mg)，将所得混合物在氩气下87℃下回流加热2小时。将催化剂通过
Figure A20068003353902872
滤出，用甲醇洗涤。将合并的滤液蒸发至干，残余物用15％(10％浓氢氧化铵/甲醇)-二氯甲烷作为洗脱剂进行硅胶柱(30x2.5cm)层析分离，得到N，N-二甲基-N’-(2-哌嗪-1基甲基喹唑啉-4-基)丙-1，3-二胺(226.2mg，98％)：FABMS：m/z 329.1(MH+)；HRFABMS：m/z 329.2452(MH+)。C18H29N6计算值：m/z 329.2454；δH(CDCl3)1.84(2H，m，NHCH2CH 2CH2N(CH3)2)，2.36(6H，s，NHCH2CH2CH2N(CH 3)2)，2.58(2H，m，NHCH2CH2CH 2N(CH3)2)，2.74(4H，bs，N(CH2CH 2)NH)，2.99(4H，m，N(CH 2CH2)NH)，3.14(1H，bs，N(CH2CH2)NH)，3.74(2H，s，2-CH2N)，3.74(2H，m，NHCH 2CH2CH2N(CH3)2)，7.37(1H，ddd，H6)，7.56(1H，dd，H5)，7.64(1H，ddd，H7)，7.79(1H，dd，H8)和8.67ppm(1H，bs，NHCH2CH2CH2N(CH3)2)；δC(CDCl3)CH3：45.6，45.6；CH2：24.6，42.6，45.8，45.8，54.2，54.2，59.9，65.9；CH：120.9，125.3，128.3，132.1；C：114.1，149.8，159.8，163.4。
制备实施例25
N′-[2-(2-异丁基哌嗪-1-基甲基)喹唑啉-4-基]-N，N-二甲基丙-1，3-二胺
A.[苄基-{2(S)-(-)-叔丁氧基羰基氨基-4-甲基戊酰基}氨基]乙酸乙酯
Figure A20068003353902891
将N-叔丁氧基羰基-S-(-)-亮氨酸(25g，112.4mmol)、N-苄基甘氨酸乙酯(20.89g，108.1mmol)和98％1-羟基苯并三唑(14.61g，112.4mmol)溶于无水二氯甲烷(400mL)中。在氩气下0℃下，在1小时时间里，将1M 1，3-二环己基碳二亚胺的二氯甲烷溶液(113.5mL，23.42g，118mmol)加入到该搅拌溶液中。让混合物在1小时时间里升温至25℃，继续搅拌72小时。将固形物滤出，用二氯甲烷洗涤，合并的滤液蒸发至干。残余物用20％乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱剂进行硅胶柱(60x5cm)层析分离，得到[苄基-{2(S)-(-)-叔丁氧基羰基氨基-4-甲基戊酰基}氨基]乙酸乙酯(40.88g，93％)：FABMS：m/z 407.3(MH+)；实测值：C，65.06；H，8.49；N，6.81。C22H34N2O5要求：C，65.00；8.43；N，6.89；δH(CDCl3)0.90(6H，d，CH(CH 3)2)，1.25(3H，dd，COOCH2CH 3)，1.42(9H，s，COOC(CH3)3)，4.16(2H，m，COOCH 2CH3)和7.18-7.40ppm(5H，m，CH2C6H5)；δC(CDCl3)CH3：14.2，21.8，24.6，28.4，28.4，28.4；CH2：42.0/42.7，47.0/48.4，50.0/50.2，61.3/61.7；CH：23.4/23.5，48.6/48.7，127.5/127.7，128.1/128.2，128.1/128.2，128.7/129.0，128.7/129.0；C：79.6/79.8，135.6/136.3，155.5/155.7，169.1，174.1；[α]D 25℃-22.0°(c＝1.08，MeOH)。
B.1-苄基-3(S)-(+)-异丁基哌嗪-2，5-二酮
将[苄基-{2(S)-(-)-叔丁氧基羰基氨基-4-甲基戊酰基}氨基]乙酸乙酯(39.83g，98.0mmol)(按以上制备实施例25步骤A所述制备)溶于无水二氯甲烷(300mL)中，在25℃下使干HCl气体鼓泡通过该搅拌溶液30分钟。将所得混合物在25℃下搅拌5小时。使干HCl气体再鼓泡通过该溶液30分钟。然后将所得混合物在25℃下再搅拌19小时。将混合物蒸发至干，残余物吸收到二氯甲烷中，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，过滤，蒸发至干，得到1-苄基-3(S)-(+)-异丁基哌嗪-2，5-二酮(25.01g，98％)：FABMS：m/z 261.1(MH+)；实测值：C，69.04；H，7.65；N，10.72.C15H20N2O2要求：C，69.20；H，7.74；N，10.76；δH CDCl3)0.96(3H，d，CH2CH(CH 3)2)，0.99(3H，d，CH2CH(CH 3)2)，1.64(1H，m，CH 2CH(CH3)2)，1.80(2H，m，CH 2CH(CH3)2)，3.79/3.88(2H，AB系统，CH 2C6H5)，4.06(1H，m，3-CH)，4.55/4.64(2H，AB系统，6-CH2)，6.97(1H，bs，4-NH)，7.26(2H，m，CH2C6 H 5)和7.36ppm(3H，m，CH2C6 H 5)；δC(CDCl3)CH3：21.4，24.3；CH2：43.2，48.9，49.8；CH：23.2，54.0，129.0，129.0，128.2，128.3，128.3；C：135.3，166.1，166.6；[α]D 25℃+13.0°(c＝0.62，MeOH)。
C.1-苄基-3(S)-(-)-异丁基哌嗪
Figure A20068003353902911
将1-苄基-3(S)-(+)-异丁基哌嗪-2，5-二酮(24.95g，96.0mmol)(按以上制备实施例25步骤B所述制备)溶于无水THF(500mL)中。在氩气下0℃下，在20分钟时间里，将1M LiAlH4的THF溶液(345.0ml，348.7mmol)加入到该搅拌溶液中。将所得混合物在65℃下回流加热5小时，在25℃下搅拌16小时。慢慢加入蒸馏水(100mL)，然后加入1N NaOH(62.5mL)。将所得混合物蒸发至干，残余物用2.5％-3.0％-3.5％(10％浓氢氧化铵/甲醇)-二氯甲烷作为洗脱剂进行硅胶柱(45x8cm)层析分离，得到1-苄基-3(S)-(-)-异丁基哌嗪(19.06g，86％)：FABMS：m/z 233.4(MH+)；HRFABMS：m/z 233.2018(MH+)。C15H25N2计算值：m/z 233.2018；δH(CDCl3)0.88(3H，d，CH2CH(CH 3)2)，0.89(3H，d，CH2CH(CH 3)2)，1.13(1H，m，CH 2CH(CH3)2)，1.22(1H，m，CH 2CH(CH3)2)，1.68(2H，m，NHCHCH 2N)，2.01(1H，m，CH2CH(CH3)2)，2.72-2.87(4H，m，NCH 2CH 2NH)，2.93(1H，m，NHCHCH2N)，3.45/3.53(2H，AB系统，CH 2C6H5)，7.27(1H，m，CH2C6 H 5)和7.32ppm(4H，m，CH2C6 H 5)；δC(CDCl3)CH3：22.4，24.3；CH2：43.8，45.9，54.0，60.6，63.6；CH：23.4，52.9，127.1，128.2，128.2，129.3，129.3；C：138.2；[α]D 25℃-5.9°(c＝0.48，MeOH)。
D.2-[4-苄基-2(S)-(+)-异丁基哌嗪-1-基甲基]-3H-喹唑啉-4-酮
Figure A20068003353902921
将2-(氯甲基)-3H-喹唑啉-4-酮(1.675g，8.61mmol)(按制备实施例6所述制备)、1-苄基-3(S)-(-)-异丁基哌嗪(2g，8.61mmol)(按以上制备实施例25步骤C所述制备)和无水碳酸钾(1.176g，8.61mmol)加入到无水乙腈(84mL)中，所得混合物在氩气下80℃下回流加热43小时。将混合物蒸发至干，残余物吸收到二氯甲烷中，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，过滤，蒸发至干。残余物用1％(10％浓氢氧化铵/甲醇)-二氯甲烷作为洗脱剂进行硅胶柱(30x5cm)层析分离，得到2-[4-苄基-2(S)-(+)-异丁基哌嗪-1-基甲基]-3H-喹唑啉-4-酮(1.14g，34％)：FABMS：m/z 391.1(MH+)；HRFABMS：m/z 391.2492(MH+)。C24H31N4O计算值：m/z 391.2498；δH(d6-DMSO)0.76(3H，d，CH2CH(CH 3)2)，0.78(3H，d，CH2CH(CH 3)2)，1.41(2H，bs，CH 2CH(CH3)2)，2.47(6H，s，NCH2)，3.47/3.64(2H，AB系统，C6H5CH 2)，7.21(2H，m，C6 H 5CH2)，7.28(3H，m，C6 H 5CH2)，7.46/7.58(1H，ddd，H6)，7.55/7.71(1H，dd，H5)，7.77/7.96(1H，ddd，H7)和8.06/8.17ppm(1H，dd，H8)；δC(d6-DMSO)CH3：21.9，25.1；CH2：44.6，52.3，52.3，56.4，62.1，62.1；CH：23.8，57.0，125.9，126.5，127.0，127.2/127.3，128.2，128.2，128.8，128.8，134.5/134.9；C：120.3/121.3，138.4，147.2，159.6/161.7；[α]D 25℃+9.1°(c＝0.56，DMSO)。
E.2-[4-苄基-2(S)-(+)-异丁基哌嗪-1-基甲基]-4-氯喹唑啉
Figure A20068003353902931
将2-[4-苄基-2(S)-(+)-异丁基哌嗪-1-基甲基]-3H-喹唑啉-4-酮(1.04g，2.66mmol)(按以上制备实施例25步骤D所述制备)溶于无水二氯甲烷(33mL)加入亚硫酰氯(1.94mL，26.6mmol)，然后加入无水DMF(0.132mL，1.7mmol)。将所得混合物在氩气下80℃下加热2.5小时。将混合物蒸发至干，残余物吸收到二氯甲烷中，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，过滤，蒸发至干。残余物用10％-20％-30％-40％-50％乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱剂进行硅胶柱(30x5cm)层析分离，得到2-[4-苄基-2(S)-(+)-异丁基哌嗪-1-基甲基]-4-氯喹唑啉(174mg，16％)：m/z 409.1(MH+)；HRFABMS：m/z 409.2163(MH+)。C24H30ClN4计算值：m/z 409.2159；δH(CDCl3)0.84(3H，d，CH2CH(CH 3)2)，0.90(3H，d，CH2CH(CH 3)2)，1.44(1H，d，CH 2CH(CH3)2)，1.57(1H，d，CH 2CH(CH 3)2)1.88(1H，m，CH2CH(CH3)2)，2.17(1H，dd，NCHCH 2N)，2.37(1H，dd，NCHCH 2N)，2.62-2.84(4H，m，NCH 2CH 2N)，3.03(1H，m，NCHCH2N)，3.45/3.62(2H，AB系统，C6H5CH 2)，4.03/4.25(2H，AB系统，2-CH2N)，7.24(1H，m，C6 H 5CH2)，7.30(4H，m，C6 H 5CH2)，7.67(1H，ddd，H6)，7.93(1H，ddd，H7)，8.05(1H，dd，H5)和8.23ppm(1H，dd，H8)；δC(CDCl3)CH3：22.0，24.2；CH2：38.6，51.4，52.5，57.4，59.6，63.0；CH：25.5，57.7，125.8，127.1，128.3，128.3，128.5，128.7，129.3，129.3，134.8；C：122.4，137.9，151.3，162.4，163.2；[α]D 25℃+47.4°(c＝0.33，MeOH)。
F.N′-[2-{4-苄基-2(S)-(+)-异丁基哌嗪-1-基甲基}喹唑啉-4-基]-N，N-二甲基丙-1，3-二胺
Figure A20068003353902941
将2-[4-苄基-2(S)-(+)-异丁基哌嗪-1-基甲基]-4-氯喹唑啉(164.3mg，0.402mmol)(按以上制备实施例25步骤E所述制备)和N，N-二甲基氨基丙胺(0.101mL，0.804mmol)溶于无水乙腈(12mL)中，所得混合物在氩气下25℃下搅拌67小时。将混合物蒸发至干，残余物用5％(10％浓氢氧化铵/甲醇)-二氯甲烷作为洗脱剂进行硅胶柱(30x2.5cm)层析分离，得到N’-[2-{4-苄基-2(S)-(+)-异丁基哌嗪-1-基甲基}喹唑啉-4-基]-N，N-二甲基丙-1，3-二胺(144.8mg，76％)：FABMS：m/z 475.4(MH+)；HRFABMS：m/z 475.3 543(MH+)。C29H43N6计算值：m/z 475.3 549；δH(CDCl3)0.82(3H，d，CH2CH(CH 3)2)，0.91(3H，d，CH2CH(CH 3)2)，1.40(1H，d，CH 2CH(CH3)2)，1.57(1H，d，CH 2CH(CH3)2)，1.83(3H，重叠多重峰，CH2CH(CH3)2和NHCH2CH 2CH2N(CH3)2)，2.09(1H，dd，NCHCH 2N)，2.34(1H，dd，NCHCH 2N)，2.37(6H，s，N(CH3)2)，2.54-2.69(3H，重叠多重峰，NCH 2CH 2N和NHCH2CH2CH 2N(CH3)2)，2.76-2.89(3H，重叠多重峰，NCH 2CH 2N)，3.07(1H，m，NCHCH2N)，3.42/3.58(2H，AB系统，C6H5CH 2)，3.74(2H，m，NHCH 2CH2CH2N(CH3)2)，3.87/3.98(2H，AB系统，2-CH2N)，7.24(2H，m，C6 H 5CH2)，7.30(3H，m，C6 H 5CH2)，7.37(1H，ddd，H6)，7.54(1H，dd，H5)，7.64(1H，ddd，H7)，7.77(1H，dd，H8)和8.55ppm(1H，bs，NHCH2CH2CH2N(CH3)2)；δC(CDCl3)CH3：22.0，24.3，45.6，45.6；CH2：24.8，38.8，42.6，51.7，52.9，58.2，60.0，60.2，60.2，63.2；CH：25.4，57.2，120.9，125.1，126.9，128.2，128.2，128.3，129.2，129.2，132.0；C：114.0，138.4，149.9，159.7，164.2；[α]D 25℃+44.4°(c＝0.40，MeOH)。
G.N′-[2-{2(S)-(+)-异丁基哌嗪-1-基甲基}喹唑啉-4-基]-N，N-二甲基丙-1，3-二胺
Figure A20068003353902951
将N′-[2-{4-苄基-2(S)-(+)-异丁基哌嗪-1-基甲基}喹唑啉-4-基]-N，N-二甲基丙-1，3-二胺(137.8mg，0.29mmol)(按以上制备实施例25步骤F所述制备)和甲酸铵(91.8mg，1.45mmol)溶于甲醇(7mL)，在氩气下加入10％Pd-C(112mg)。将所得混合物在氩气下87℃下加热1.75小时。16小时后，在25℃下再加入10％Pd-C(50mg)，所得混合物在87℃下再加热2小时。将催化剂通过
Figure A20068003353902952
滤出，用甲醇洗涤。
将合并的滤液蒸发至干，残余物用5％(10％浓氢氧化铵/甲醇)-二氯甲烷作为洗脱剂进行硅胶柱(15x2.5cm)层析分离，得到未反应的N′-[2-{4-苄基-2-异丁基哌嗪-1-基甲基}喹唑啉-4-基]-N，N-二甲基丙-1，3-二胺(36.5mg，27％)和N′-[2-{2(S)-(+)-异丁基哌嗪-1-基甲基}喹唑啉-4-基]-N，N-二甲基氨基丙-1，3-二胺(24.7mg，22％)：FABMS：m/z385.4(MH+)；HRFABMS：m/z 385.3076(MH+)。C22H37N6计算值：m/z385.3080；实测值：C，77.22；H，10.18；N，11.84；C15H24N2要求：C，77.53；H，10.41；N，12.06；δH(CDCl3)0.82(3H，d，CH2CH(CH 3)2)，0.93(3H，d，CH2CH(CH 3)2)，1.33(2H，d，CH 2CH(CH3)2)，1.63(1H，m，NHCH2CH 2CH2N(CH3)2)，1.84(3H，重叠多重峰，CH2CH(CH3)2和NHCH2CH 2CH2N(CH3)2)，2.09(1H，dd，NCHCH 2N)，2.37(1H，dd，NCHCH 2N)，2.37(6H，s，N(CH3)2)，2.58(3H，重叠多重峰，NHCH2CH2CH 2N(CH3)2和NCHCH 2N)，2.82/2.93(4H，重叠多重峰，NCH 2CH 2N)，3.08(1H，m，NCHCH2N)，3.74(2H，m，NHCH 2CH2CH2N(CH3)2)，3.88/3.98(2H，AB系统，2-CH2N)，7.36(1H，ddd，H6)，7.56(1H，dd，H5)，7.64(1H，ddd，H7)，7.77(1H，dd，H8)和8.62(1H，bs，NHCH2CH2CH2N(CH3)2)；δC(CDCl3)CH3：22.0，24.3，45.5，45.5；CH2：24.7，38.6，42.7，45.7，50.4，52.3，59.9，60.2；CH：25.3，57.6，121.0，125.2，128.2，132.0；C：114.0，149.8，159.7，164.2；[α]D25℃+30.6°(c＝0.31，MeOH)。
制备实施例26
二甲基-[3-(2-哌嗪-1-基甲基喹唑啉-4-基氧基)丙基]胺
Figure A20068003353902961
A.{3-[2-(4-苄基哌嗪-1-基甲基)喹唑啉-4-基氧基]丙基}-二甲胺
Figure A20068003353902962
将2-(4-苄基哌嗪-1-基甲基)-4-氯喹唑啉(550mg，1.56mmol)(按以上制备实施例24步骤A所述制备)、3-二甲基氨基丙醇(0.369mL，3.12mmol)和无水碳酸钾(215.4mg，1.56mmol)中，所得混合物在氩气下80℃下加热17小时。将固形物滤出，用乙腈和二氯甲烷漂洗，合并的滤液蒸发至干。残余物用2％-5％(10％浓氢氧化铵/甲醇)-二氯甲烷作为洗脱剂进行硅胶柱(60x2.5cm)层析分离，得到{3-[2-(4-苄基哌嗪-1-基甲基)喹唑啉-4-基氧基]丙基}二甲胺(324.9mg，50％)：FABMS：m/z420.0(MH+)；HRFABMS：m/z 420.2760(MH+)；C25H34N5计算值：m/z420.2763；δH(CDCl3)2.04(2H，m，OCH2CH 2CH2N(CH3)2)，2，27(6H，s，OCH2CH2CH2N(CH 3)2)，2.50(2H，dd，OCH2CH2CH 2N(CH3)2)，2.56(4H，bs，NCH2CH 2N)，2.74(4H，bs，NCH 2CH2N)，3.52(2H，s，CH 2C6H5)，3.84(2H，s，3-CH2N)，4.62(2H，dd，OCH 2CH2CH2N(CH3)2)，7.23(2H，m，CH2C6 H 5)，7.28(3H，m，CH2C6 H 5)，7.49(1H，ddd，H6)，7.77(1H，ddd，H7)，7.92(1H，dd，H4)和8.12ppm(1H，dd，H8)；δC(CDCl3)CH3：45.6，45.6；CH2：27.2，53.1，53.1，53.4，53.4，56.5，63.2，65.1，65.4；CH：123.3，126.4，127.0，127.7，128.2，128.2，129.3，129.3，133.2；C：115.2，138.2，151.3，162.8，166.7和2-(4-苄基哌嗪-1-基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮(94.5mg，18％)。
B.二甲基-[3-(2-哌嗪-1-基甲基喹唑啉-4-基氧基)丙基]-胺
Figure A20068003353902971
将{3-[2-(4-苄基哌嗪-1-基甲基)喹唑啉-4-基氧基]丙基}二甲胺(269.5mg，0.64mmol)(按以上制备实施例26步骤A所述制备)和甲酸铵(203mg，3.21mmol)溶于甲醇(15mL)中，在氩气下加入10％Pd-C(248mg)。将所得混合物在氩气下87℃下加热1小时。将催化剂通过
Figure A20068003353902972
滤出，用甲醇漂洗
Figure A20068003353902973
。合并的滤液蒸发至干，残余物用10％(10％浓氢氧化铵/甲醇)-二氯甲烷作为洗脱剂进行硅胶柱(60x2.5cm)层析分离，得到二甲基-[3-(2-哌嗪-1-基甲基喹唑啉-4-基氧基)丙基]胺(148.4mg，70％)：FABMS：m/z 330.2(MH+)；HRFABMS：m/z330.229(MH+)。C18H28N5O计算值：m/z 330.2294；δH(CDCl3)2.04(2H，m，OCH2CH 2CH2N(CH3)2)，2，26(6H，s，OCH2CH2CH2N(CH 3)2)，2.32(1H，bs，NH)，2.48(2H，dd，OCH2CH2CH 2N(CH3)2)，2.67(4H，bs，NCH2CH 2N)，2.96(4H，m，NCH 2CH2N)，3.82(2H，s，3-CH2N)，4.62(2H，dd，OCH 2CH2CH2N(CH3)2)，7.49(1H，ddd，H6)，7.77(1H，ddd，H7)，7.92(1H，dd，H4)和8.11ppm(1H，dd，H8)；δC(CDCl3)CH3：45.6，45.6；CH2：27.2，46.0，46.0，54.6，54.6，56.5，65.4，65.7；CH：123.4，126.5，127.7，133.4；C：115.2，151.3，162.7，166.7。
制备实施例27
2-氨基-N-甲氧基-3-甲基丁酰胺
Figure A20068003353902981
A.[1(S)-(-)-甲氧基氨基甲酰基-2-甲基丙基]氨基甲酸叔丁酯
Figure A20068003353902982
将N-(叔丁氧基羰基)-L(-)-缬氨酸(1g，4.58mmol)、甲氧胺盐酸盐(499.7mg，5.98mmol)、1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.15g，5.98mmol)、羟基苯并三唑(808.5mg，5.98mmol)和N-甲基吗啉(1.21g，1.316mL，11.91mmol)溶于无水DMF(20mL)中，所得混合物在25℃下搅拌89小时。将溶液蒸发至干，残余物吸收到二氯甲烷中，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，过滤，蒸发至干。残余物用0.3％-3％(10％浓氢氧化铵/甲醇)-二氯甲烷作为洗脱剂进行硅胶柱(60x2.5cm)层析分离，得到[1(S)-(-)-甲氧基氨基甲酰基-2-甲基丙基]氨基甲酸叔丁酯(857.7mg，76％)：FABMS：m/z 247.4(MH+)；实测值：C，54.03；H，9.18；N，11.38；C11H22N2O4要求：C，53.64；H，9.00；N，11.37；δH(CDCl3)0.96(6H，d，CHCH(CH 3)2)，1.43(9H，s，NHCOOC(CH 3)3)，2.05(1H，dq，CHCH(CH3)2)，3.76(1H，bs，NH)，3.76(3H，s，CONHOCH 3)，5.23(1H，m，CHCH(CH3)2)和9.61ppm(1H，bs，NH)；δC(CDCl3)CH3：18.5，19.2，28.4，28.4，28.4，57.8；CH：30.8，64.3；C：80.4，156.1，165.2，169.2；[α]]D 25℃-32.7°(c＝1.02，MeOH)。
B.2(S)-(+)-氨基-N-甲氧基-3-甲基丁酰胺
Figure A20068003353902991
将[1(S)-(-)-甲氧基氨基甲酰基-2-甲基丙基]氨基甲酸叔丁酯(812mg，3.3mmol)(按以上制备实施例27步骤A所述制备)溶于甲醇(10mL)中，加入10％浓硫酸的1，4-二氧杂环己烷(v/v)(10mL)溶液。将所得混合物在25℃下搅拌4小时。将反应用甲醇稀释，加入
Figure A20068003353902992
AG1X8(OH-)树脂，直到pH达到10。将树脂滤出，用甲醇洗涤。将合并的滤液蒸发至干，残余物用5％(10％浓氢氧化铵/甲醇)-二氯甲烷作为洗脱剂进行硅胶柱(30x2.5cm)层析分离，得到(S)-(+)-氨基-N-甲氧基-3-甲基丁酰胺(172.7mg，48％)：FABMS：m/z 147.2(MH+)；实测值：C，49.04；H，9.39；N，18.65；C6H14N2O2要求：C，49.30；H，9.65；N，19.16；δH(CDCl3)0.87(6H，d，CHCH(CH 3)2)，0.98(9H，s，NHCOOC(CH 3)3)，1.40(2H，bs，NH2)，2.29(1H，dq，CHCH(CH3)2)，3.25(1H，d，CHCH(CH3)2)和3.78(3H，s，CONHOCH 3)；δC(CDCl3)CH3：16.2，19.4，64.5；CH：31.0，59.5；C：171.5；[α]D 25℃+39.5°(c＝0.53，MeOH)。
制备实施例28
2(S)-(+)-氨基-N-乙氧基-3-甲基丁酰胺
Figure A20068003353903001
A.(1-乙氧基氨基甲酰基-2(S)-(-)-甲基丙基)氨基甲酸叔丁酯
Figure A20068003353903002
将N-(叔丁氧基羰基)-L(-)-缬氨酸(1g，4.58mmol)、乙氧胺盐酸盐(583.7mg，5.98mmol)、1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.15g，5.98mmol)、羟基苯并三唑(808.5mg，5.98mmol)和N-甲基吗啉(1.21g，1.316mL，11.91mmol)溶于无水DMF(20mL)中，所得混合物在25℃下搅拌89小时。将溶液蒸发至干，残余物吸收到二氯甲烷中，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，过滤，蒸发至干。残余物用0.3％-3％(10％浓氢氧化铵/甲醇)-二氯甲烷作为洗脱剂进行硅胶柱(60x2.5cm)层析分离，得到[1(S)-(-)-乙氧基氨基甲酰基-2-甲基丙基]氨基甲酸叔丁酯(934.1mg，78％)：FABMS：m/z 261.3(MH+)；实测值：C，55.83；H，9.28；N，10.78；C12H24N2O4要求：C，55.36；H，9.29；N，10.76；δH(CDCl3)0.96(6H，d，CHCH(CH 3)2)，1.27(3H，t，OCH2CH 3)，1.43(9H，s，NHCOOC(CH 3)3)，2.06(1H，dq，CHCH(CH3)2)，3.73(1H，t，NH)，3.95(2H，q，CONHOCH 2CH3)，5.18(1H，d，CHCH(CH3)2)和9.32ppm(1H，bs，NH)；δC(CDCl3)CH3：13.5，18.5，19.2，28.4，28.4，28.4；CH2：72.2；CH：30.7，57.9；C：80.3，156.1，169.2；[α]D 25℃-35.9°(c＝1.05，MeOH)。
B.2(S)-(+)-氨基-N-乙氧基-3-甲基丁酰胺
Figure A20068003353903011
将[1(S)-(-)-乙氧基氨基甲酰基-2-甲基丙基]氨基甲酸叔丁酯(894mg，3.4mmol)(按以上制备实施例28步骤A所述制备)溶于甲醇(10mL)中，加入10％浓硫酸的1，4-二氧杂环己烷(v/v)(10mL)溶液。将所得混合物在25℃下搅拌4小时。将反应用甲醇稀释，加入
Figure A20068003353903012
AG1X8(OH-)树脂，直到pH达到10。将树脂滤出，用甲醇洗涤。将合并的滤液蒸发至干，残余物用10％(10％浓氢氧化铵/甲醇)-二氯甲烷作为洗脱剂进行硅胶柱(30x2.5cm)层析分离，得到(S)-(+)-氨基-N-乙氧基-3-甲基丁酰胺(352mg，64％)：FABMS：m/z 161.3(MH+)；实测值：C，52.75；H，9.84；N，17.33；C7H16N2O2要求：C，52.48；H，10.07；N，17.49；δH(CDCl3)0.87(6H，d，CHCH(CH 3)2)，0.97(9H，s，NHCOOC(CH 3)3)，1.27(3H，t，CONHOCH2CH 3)，1.36(2H，bs，NH2)，2.26(1H，dq，CHCH(CH3)2)，3.24(1H，d，CHCH(CH3)2)，3.97(2H，q，CONHOCH 2CH3)和9.57ppm(1H，bs，NH)；δC(CDCl3)CH3：13.5，16.3，19.4，64.5；CH2：72.2；CH：31.0，59.5；C：171.6；[α]D 25℃+33.9°(c＝0.51，MeOH)。
制备实施例29
2(S)-(-)-叔丁氧基羰基氨基-4-二甲基氨基丁酸
Figure A20068003353903021
A.4-苄基氧基羰基氨基-2(S)-(-)-叔丁氧基羰基氨基丁酸
Figure A20068003353903022
使用文献中所述的将外消旋2，4-二氨基丁酸转化成4-苄基氧基羰基氨基-2-叔丁氧基羰基氨基丁酸的程序[A.D.Borthwick，S.J.Angier，A.J.Crame，A.M.Exall，T.M.Haley，G.J.Hart，A.M.Mason，A.M.K.Pennell和G.G.Weingarten，J.Med.Chem.，43(23)，4452-4464(2000)]，将2(S)-(-)-2，4-二氨基丁酸(20.78g，108mmol)转化成4-苄基氧基羰基氨基-2(S)-(-)-叔丁氧基羰基氨基丁酸(17.07g，69％)：FABMS：m/z 353.0(MH+)；δH(CDCl3)1.43(9H，s，COOC(CH3)3)，5.04/5.13(2H，AB系统，CH 2C6H5)和7.37ppm(5H，m，CH2C6 H 5)；δC(CDCl3)CH3：28.4，28.4，28.4；CH2：33.4，37.2，67.1；CH：50.9，128.2，128.2，128.6，128.6，128.6；C：80.5，136.4，156.0，157.1，176.0；[α]D 25℃-13.5°(c＝0.51，MeOH)。已用另选的程序制备出(S)-(-)-异构体[K.Vogler，R.O.Studer，P.Lanz，W.Lergier和E.Bohni，Helv.Chim.Acta，48(5)，1161-1177(1965)]。
B.2(S)-(-)-叔丁氧基羰基氨基-4-二甲基氨基丁酸
Figure A20068003353903031
将4-苄基氧基羰基氨基-2(S)-(-)-叔丁氧基羰基氨基丁酸(17g，48.2mmol)和37％甲醛水溶液(9.03mL，115.8mmol)溶于甲醇-蒸馏水(1∶1)(260mL)中。在氩气下加入10％Pd-C(湿；～7g)，所得混合物在Parr氢化器上25℃、50psi下氢化74小时。将催化剂通过
Figure A20068003353903032
滤出，用甲醇-蒸馏水(1∶1)洗涤将合并的滤液蒸发至干，得到2(S)-(-)-叔丁氧基羰基氨基-4-二甲基氨基丁酸(10.89g，92％)：FABMS：m/z247.0(MH+)；HRFABMS：m/z 247.1660(MH+)。C11H23N2O4计算值：m/z 247.1658；δH(CDCl3)1.34(9H，s，COOC(CH 3)3)，1.80(1H，m，CHCH 2CH2N(CH3)2)，1.87(1H，m，CHCH 2CH2N(CH3)2)，2.43(6H，s，N(CH3)2)，2.68(1H，m，CHCH2CH 2N(CH3)2)，2.79(1H，m，CHCH2CH 2N(CH3)2)，3.74(1H，m，CHCH2CH2N(CH3)2)和6.47ppm(1H，d，NH)；δC(CDCl3)CH3：28.3，28.3，28.3，42.7，42.7；CH2：28.3，56.2；CH：53.9；C：79.5，155.8，175.2；[α]D 25℃-1.7°(c＝0.30，MeOH)。
制备实施例30
2(S)-叔丁氧基羰基氨基-4-二甲基氨基丁酸异丁酯
Figure A20068003353903034
将2(S)-(-)-叔丁氧基羰基氨基-4-二甲基氨基丁酸(5g，20.3mmol)(按以上制备实施例29步骤B所述制备)、N-甲基吗啉(2.26g，2.46mL，22.3mmol)和氯甲酸异丁酯(3.05g，2.9mL，22.3mmol)溶于无水THF(200mL)中，所得混合物在0℃下搅拌1.5小时。加入浓氢氧化铵(30％)(10mL)，所得混合物在0℃下搅拌3小时。将混合物蒸发至干，产物用1％(10％浓氢氧化铵/甲醇)-二氯甲烷作为洗脱剂进行硅胶柱(30x2.5cm)层析分离，得到2(S)-叔丁氧基羰基氨基-4-二甲基氨基丁酸异丁酯(3.56g，58％)：FABMS：m/z 303.1(MH+)；HRFABMS：m/z303.2287(MH+)。C15H31N2O4计算值：m/z 303.2284；δH(CDCl3)0.93(6H，d，COOCH2CH(CH 3)2)，1.42(9H，s，COOC(CH 3)3)，1.83(1H，m，OCH2CH(CH3)2)，1.92(1H，m，CHCH 2CH2N(CH3)2)，1.97(1H，m，CHCH 2CH2N(CH3)2)，2.22(6H，s，N(CH3)2)，2.31(1H，m，CHCH2CH 2N(CH3)2)，2.40(1H，m，CHCH2CH 2N(CH3)2)，3.38(2H，m，OCH 2CH(CH3)2)，4.33(1H，m，CHCH2CH2N(CH3)2)和5.90ppm(1H，m，NH)；δC(CDCl3)19.1，19.1，28.4，28.4，28.4，45.4，45.4；CH2：29.5，56.0，71.3；CH：27.8，53.0；C：79.6，155.7，172.8；[α]D 25℃ 0°(c＝0.53，MeOH)。
制备实施例31
2(S)-(+)-氨基-4-二甲基氨基丁酸异丁酯
Figure A20068003353903041
将2(S)-叔丁氧基羰基氨基-4-二甲基氨基丁酸异丁酯(1.6g，5.3mmol)(按以上制备实施例30所述制备)溶于无水二氯甲烷(100mL)中，所得溶液在氮气下搅拌冷却至0℃。将三氟甲磺酸锡(II)(2.21g，5.3mmol)分批加入到0℃下的搅拌溶液。然后将所得混合物在25℃下搅拌48小时。有粘稠胶状物分离出来，最后固化。将反应混合物在二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。水层用二氯甲烷(200mL)萃取两次，将合并的萃取物干燥(MgSO4)，过滤，蒸发至干。残余物用3％(10％浓氢氧化铵/甲醇)-二氯甲烷作为洗脱剂进行硅胶柱(30x5cm)层析分离，得到未反应的2(S)-叔丁氧基羰基氨基-4-二甲基氨基丁酸异丁酯(410.5mg，26％)和2(S)-(+)-氨基-4-二甲基氨基丁酸异丁酯(77.1mg，7％)。
将未反应的2(S)-叔丁氧基羰基氨基-4-二甲基氨基丁酸异丁酯(410.5mg)吸收到10％(v/v)浓硫酸的1，4-二氧杂环己烷(5mL)溶液中，将所得混合物在25℃下搅拌2小时。加入
Figure A20068003353903051
AG1X8(OH-)树脂，直到pH达到8，然后将树脂滤出，用甲醇洗涤。将滤液蒸发至干，残余物用5％(10％浓氢氧化铵/甲醇)-二氯甲烷作为洗脱剂进行硅胶柱(30x1.5cm)层析分离，得到2(S)-(+)-氨基-4-二甲基氨基丁酸异丁酯(166.3mg，16％)(总得率：243.4mg，23％)：LCMS：m/z 203.1(MH+)；HRFABMS：m/z 203.1756(MH+)。C10H23N2O2计算值：m/z 203.1760；δH(CDCl3)0.99(6H，d，COOCH2CH(CH 3)2)，1.74(1H，m，COOCH2CH(CH3)2)，1.74(2H，m，CHCH 2CH2N(CH3)2)，2.00(2H，m，NH2)，2.27(6H，s，N(CH3)2)，2.41(1H，m，CHCH2CH 2N(CH3)2)，2.47(1H，m，CHCH2CH 2N(CH3)2)，3.58(1H，m，CHCH2CH2N(CH3)2)和3.97ppm(2H，m，COOCH 2CH(CH3)2)；δC(CDCl3)CH3：19.5，19.5，45.9，45.9；CH2：32.9，56.7，71.4；CH：28.2，53.6；C：176.6；[α]D 25℃+2.90°(c＝1.00，MeOH)。
制备实施例32
2(S)-叔丁氧基羰基氨基-4-二甲基氨基丁酸甲酯
Figure A20068003353903052
可用本领域技术人员公知的方法，使2(S)-(-)-叔丁氧基羰基氨基-4-二甲基氨基丁酸(按以上制备实施例29步骤B所述制备)与重氮甲烷或三甲基甲硅烷基重氮甲烷在合适的惰性溶剂如THF中反应，得到2(S)-叔丁氧基羰基氨基-4-二甲基氨基丁酸甲酯。
制备实施例33
2(S)-氨基-4-二甲基氨基丁酸甲酯
可按制备实施例27步骤B中所述，将2(S)-叔丁氧基羰基氨基-4-二甲基氨基丁酸甲酯(按以上制备实施例32所述制备)进行脱保护，得到2(S)-氨基-4-二甲基氨基丁酸甲酯。
制备实施例34
2(S)-叔丁氧基羰基氨基-4-二甲基氨基丁酰胺
Figure A20068003353903062
将2(S)-叔丁氧基羰基氨基-4-二甲基氨基丁酸异丁酯(1.5g，0.5mmol)(按以上制备实施例30所述制备)溶于无水甲醇(14mL)中，所得溶液搅拌冷却至0℃，然后用无水氨饱和15分钟。将容器密封，在25℃下搅拌243小时。将反应混合物蒸发至干，残余物用10％(10％浓氢氧化铵/甲醇)-二氯甲烷作为洗脱剂进行硅胶柱(30x5cm)层析分离，得到2(S)-叔丁氧基羰基氨基-4-二甲基氨基丁酰胺(599.5mg，49％)：LCMS：m/z 246.1(MH+)；HRFABMS：m/z 246.1827(MH+)。C11H24N3O3计算值：m/z 246.1818；δH(CDCl3)1.45(9H，s，COOC(CH3)3)，1.84(1H，m，CHCH 2CH2N(CH3)2)，1.96(1H，m，CHCH 2CH2N(CH3)2)，2.23(6H，s，N(CH3)2)，2.40(1H，m，CHCH2CH 2N(CH3)2)，2.48(1H，m，CHCH2CH 2N(CH3)2)，4.23(1H，m，CHCH2CH2N(CH3)2)，5.23(1H，m，NH)，6.30(1H m，CONH2)和7.40ppm(1H，m，CONH2)；δC(CDCl3)CH3：28.8，28.8，28.8，45.6，45.6；CH2：29.9，53.9，57.0；CH：53.9；C：80.2，156.0，174.9。
制备实施例35
2(S)-氨基-4-二甲基氨基丁酰胺
Figure A20068003353903071
将2(S)-叔丁氧基羰基氨基-4-二甲基氨基丁酰胺(570mg，2.3mmol)(按以上制备实施例34所述制备)溶于无水二氯甲烷(40mL)中，所得混合物在氮气下搅拌冷却至0℃。在0℃下分批加入三氟甲磺酸锡(II)(969.1mg，2.3mmol)，所得混合物在25℃下搅拌66小时，期间有胶状固体分离出来。将反应混合物在二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。水层用二氯甲烷(200mL)萃取两次，将萃取物干燥(MgSO4)，过滤，蒸发至干。将残余物吸收到甲醇(2mL)中，加入10％(v/v)浓硫酸的二氧杂环己烷(10mL)溶液，所得混合物在25℃下搅拌3小时。将反应混合物用甲醇稀释，加入AG1X8(OH-)树脂，直到pH达到8。将树脂滤出，用甲醇洗涤。将合并的滤液蒸发至干，得到2(S)-氨基-4-二甲基氨基丁酰胺(38.7mg，11％)：LCMS：m/z 146.1(MH+)。
制备实施例36
2(S)-(+)-叔丁氧基羰基氨基-5-二甲基氨基戊酸
Figure A20068003353903081
将5-苄基氧基羰基氨基-2(S)-叔丁氧基羰基氨基戊酸(20g，54.6mmol)和37％甲醛水溶液(13.1mL，131mmol)溶于甲醇-蒸馏水(1∶1)(300mL)中。在氩气下分批加入10％Pd-C(湿，～7g)，所得混合物在Parr氢化器中25℃、50psi下氢化4天。将催化剂通过
Figure A20068003353903082
滤出，用甲醇-蒸馏水(1∶1)洗涤
Figure A20068003353903083
将合并的滤液蒸发至干，得到2(S)-(+)-叔丁氧基羰基氨基-4-二甲基氨基戊酸(14.21g，100％)：ESMS：m/z 261.0(MH+)；实测值：C，55.15；H，8.97：N，10.38；C12H24N2O4要求：C，55.36；H，9.29；N，10.96；δH(CDCl3)1.40(9H，s，COCC(CH 3)3)，1.59(1H，m，CHCH2CH 2CH2N(CH3)2)1.77(3H，m，CHCH 2CH 2CH2N(CH3)2)，2.67(6H，s，CHCH2CH2CH2N(CH 3)2)，2.77(1H，m，CHCH2CH2CH 2N(CH3)2)，2，90(1H，m，CHCH2CH2CH 2N(CH3)2)，4.06(1H，m，CHCH2CH2CH2N(CH3)2)和5.68 ppm(1H，d，NH)；δC(CDCl3)CH3：28.5，28.5，28.5，42.7，42.7；CH2：21.0，30.2，57.9；CH：54.5；C：78.9，155.5，176.5；[α]D 25℃+23.2°(c＝0.51，MeOH)。
制备实施例37
2(S)-(+)-叔丁氧基羰基氨基-5-二甲基氨基戊酸异丁酯
Figure A20068003353903091
将2(S)-(+)-叔丁氧基羰基氨基-4-二甲基氨基戊酸(7g，26.9mmol)(按以上制备实施例36所述制备)、N-甲基吗啉(2.99g，3.25mL，29.6mmol)和氯甲酸异丁酯(4.04g，3.84mL，26.9mmol)溶于无水THF(270mL)中，所得混合物在-20℃下搅拌30分钟。加入浓氢氧化铵(30％)(13.5mL)，所得混合物在0℃下搅拌3小时。将混合物蒸发至干，产物用5％(10％浓氢氧化铵/甲醇)-二氯甲烷作为洗脱剂进行硅胶柱(30x5cm)层析分离，得到2(S)-(+)-叔丁氧基羰基氨基-4-二甲基氨基戊酸异丁酯(6.48g，76％)：FABMS：m/z 317.2(MH+)；HRFABMS：m/z317.2437(MH+)。C16H33N2O4计算值：m/z 317.2440；δH(CDCl3)0.93(6H，d，COOCH2CH(CH 3)2)，1.42(9H，s，COOC(CH 3)3)，1.70-1.90(2H，m，CHCH2CH 2CH2N(CH3)2)，1.94(1H，d，COOCH2CH(CH3)2)，2.58(6H，s，CHCH2CH2CH2N(CH 3)2)，2.79(2H，m，CHCH2CH2CH 2N(CH3)2)，3.92(2H，d，COOCH 2CH(CH3)2)，4.26(1H，m，CHCH2CH2CH2N(CH3)2)和5.52ppm(1H，d，NH)；δC(CDCl3)CH3：19.1，19.1，28.4，28.4，28.4，43.7，43.7；CH2：21.4，30.5，57.8，71.7；CH：27.7，52.7；C：80.0，155.8，172.3；[α]D 25℃+19.9°(c＝0.52，MeOH)。
制备实施例38
2(S)-氨基-5-二甲基氨基戊酸异丁酯
Figure A20068003353903101
将2(S)-(+)-叔丁氧基羰基氨基-5-二甲基氨基戊酸异丁酯(1.0g，3.2mmol)(按以上制备实施例37所述制备)溶于无水二氯甲烷(100mL)中，所得混合物在氮气下0℃下搅拌。在0℃下分批加入三氟甲磺酸锡(II)(1.317g，3.2mmol)，所得混合物在25℃下搅拌23小时。将反应混合物在二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。将二氯甲烷萃取物干燥(MgSO4)，过滤，蒸发至干。残余物用10％(10％浓氢氧化铵/甲醇)-二氯甲烷作为洗脱剂进行硅胶柱(30x2.5cm)层析分离，得到2(S)-(+)-氨基-5-二甲基氨基戊酸甲酯(142.8mg，21％)：LCMS：m/z217.1(MH+)；HRFABMS：m/z 217.1710(MH+)。C11H25N2O2计算值：m/z 217.1916；δH(CDCl3)1.00(6H，d，COOCH2CH(CH 3)2)，1.62(2H，m，CHCH2CH 2CH2N(CH3)2)，1.77(1H，m，CHCH 2CH2CH2N(CH3)2)，1.98(1H，m，CHCH 2CH2CH2N(CH3)2)，2.28(1H，m，COOCH2CH(CH3)2)，2.31(6H，s，N(CH3)2)，2.40(2H，m，CHCH2CH2CH 2N(CH3)2)，3.50(1H，m，CHCH2CH2CH2N(CH3)2)和3.96ppm(2H，m，COOCH 2CH(CH3)2)；δC(CDCl3)CH3：18.4，18.4，44.2，44.2；CH2：23.2，32.5，59.3，71.1；CH：28.0，54.0；C：175.4；[α]D 25℃+0.36°(c＝0.88，MeOH)。
制备实施例39
2(S)-叔丁氧基羰基氨基-5-二甲基氨基戊酸甲酯
Figure A20068003353903111
可用本领域技术人员公知的方法，使2(S)-(+)-叔丁氧基羰基氨基-4-二甲基氨基戊酸(按以上制备实施例38所述制备)与重氮甲烷或三甲基甲硅烷基重氮甲烷在合适的惰性溶剂如THF中反应，得到2(S)-叔丁氧基羰基氨基-4-二甲基氨基戊酸甲酯。
制备实施例40
2(S)-氨基-5-二甲基氨基戊酸甲酯
Figure A20068003353903112
可按制备实施例27步骤B中所述，将2(S)-(+)-叔丁氧基羰基氨基-4-二甲基氨基戊酸甲酯(按以上制备实施例39所述制备)进行脱保护，得到2(S)-氨基-4-二甲基氨基戊酸甲酯。
制备实施例41
[1-氨基甲酰基-4(S)-(+)-二甲基氨基丁基]氨基甲酸叔丁酯
Figure A20068003353903121
A.[4(S)-(+)-叔丁氧基羰基氨基-4-氨基甲酰基丁基]氨基甲酸苄酯
Figure A20068003353903122
将5-苄基氧基羰基氨基-2(S)-叔丁氧基羰基氨基戊酸(10g，27.3mmol)、N-甲基吗啉(3.04g，3.3mL，30.0mmol)和氯甲酸异丁酯(4.1g，3.89mL，30.0mmol)溶于无水THF(300mL)中，所得混合物在-20℃下搅拌15分钟。加入浓氢氧化铵(30％)(20mL)，所得混合物在-20°至0℃下搅拌3小时，然后蒸发至干。残余物用5％(10％浓氢氧化铵/甲醇)-二氯甲烷作为洗脱剂进行硅胶柱(30x5cm)层析分离，得到[4(S)-(+)-叔丁氧基羰基氨基-4-氨基甲酰基丁基]氨基甲酸苄酯(9.93g，100％)：ESMS：m/z 366.2(MH+)；HRFABMS：m/z 366.2032(MH+)。C18H28N3O5计算值：m/z 366.2029；δH(d6-DMSO)1.34(9H，s，COOC(CH3)3)，1.38(2H，m，NHCHCH2CH 2CH2NHCOO)，1.55(1H，m，NHCHCH 2CH2CH2NHCOO)，2.48(1H，m，NHCHCH 2CH2CH2NHCOO)，2.93(2H，m，NHCHCH2CH2CH 2NHCOO)，3.78(1H，m，NHCHCH2CH2CH2NHCOO)，4.97(2H，s，CH 2C6H5)，6.68(1H，d，NHCHCH2CH2CH2NHCOO)，6.92(1H，d，NHCHCH2CH2CH2NHCOO)，7.20(2H，m，CH2C6 H 5)和7.32ppm(3H，m，CH2C6 H 5)；δC(d6-DMSO)CH3：29.2，29.2，29.2；CH2：26.1，29.4，65.1；CH：53.8，127.7，127.7，128.4，128.4，128.4；C：77.9，137.3，155.3，156.1，174.1；[α]D 25℃+4.1°(c＝0.52，MeOH)。
B.[1-氨基甲酰基-4(S)-(+)-二甲基氨基丁基]氨基甲酸叔丁酯
和
[4-二甲基氨基-1(S)-(-)-(羟基甲基氨基甲酰基)丁基氨基甲酸叔丁酯
Figure A20068003353903131
将[4(S)-(+)-叔丁氧基羰基氨基-4-氨基甲酰基丁基]氨基甲酸苄酯(6g，16.4mmol)(按以上制备实施例41步骤A所述制备)溶于甲醇(150mL)和蒸馏水(50mL)中，加入37％甲醛水溶液(3.19mL，39.4mmol)。在氩气下分批加入10％Pd-C(湿，～3.5g)，所得混合物在Parr氢化器中25℃、50psi下氢化24小时。将催化剂通过
Figure A20068003353903132
滤出，用甲醇-蒸馏水(1∶1)洗涤
Figure A20068003353903133
将合并的滤液蒸发至干。残余物用7％(10％浓氢氧化铵/甲醇)-二氯甲烷作为洗脱剂进行硅胶柱(30x5cm)层析分离，得到[1-氨基甲酰基-4(S)-(+)-二甲基氨基丁基]氨基甲酸叔丁酯(3.33g，78％)：FABMS：m/z 260.2(MH+)；HRFABMS：m/z 260.1982(MH+)。C12H26N3O3计算值：m/z 260.1974；δH(CDCl3)1.43(9H，s，COOC(CH3)3)，1.58(2H，m，NHCHCH2CH 2CH2N(CH3)2)，1.80(2H，m，NHCHCH 2CH2CH2N(CH3)2)，2.22(6H，s，NHCHCH2CH2CH2N(CH 3)2)，2.31(2H，m，NHCHCH2CH2CH 2N(CH3)2)，4.08(H，m，NHCHCH2CH2CH2N(CH3)2)，5.69(1H，bs，NH)，6.60(1H，bs，NH2)和6.72ppm(1H，bs，NH2)；δC(CDCl3)CH3：28.4，28.4，28.4；CH2：23.5，30.8，58.9；CH：53.8；C：79.7，156.2，174.8；[α]D 25℃+2.6°(c＝0.50，MeOH)和[4-二甲基氨基-1(S)-(-)-(羟基甲基氨基甲酰基)丁基氨基甲酸叔丁酯(466.5mg，10％)：FABMS：m/z 290.2(MH+)；HRFABMS；m/z 290.2092(MH+)。C14H28N4O3计算值：m/z 290.2080；δH(CDCl3)1.43(3H，s，COOC(CH3)3)，1.60(2H，m，NHCHCH2CH 2CH2N(CH3)2)，1.77(1H，m，NHCHCH 2CH2CH2N(CH3)2)，1.81(1H，m，NHCHCH 2CH2CH2N(CH3)2)，2.24(6H，s，NHCHCH2CH2CH2N(CH 3)2)，2.30(1H，m，NHCHCH2CH2CH 2N(CH3)2)，2.42(1H，m，NHCHCH2CH2CH 2N(CH3)2)，4.09(1H，m，NHCHCH2CH2CH2N(CH3)2)，4.78(2H，m，CONHCH 2OH)，6.49(1H，m，NHCHCH2CH2CH2N(CH3)2)和7.92ppm(1H，bs，CONHCH2OH)；δC(CDCl3)CH3：28.5，28.5，28.5；CH2：23.2，30.8，58.6，64.5；CH：53.8；C：79.8，156.2，～174.0；[α]D 25℃-6.2°(c＝0.66，MeOH)。
制备实施例42
2(S)-(+)-氨基-5-二甲基氨基戊酰胺
Figure A20068003353903141
将[1-氨基甲酰基-4(S)-(+)-二甲基氨基丁基]氨基甲酸叔丁酯(3.12g，12.0mmol)(按以上制备实施例41步骤B所述制备)溶于甲醇(15mL)中，加入10％(v/v)浓硫酸的二氧杂环己烷(50mL)溶液。将所得混合物在25℃下搅拌3小时，然后用甲醇稀释。加入
Figure A20068003353903151
AG1X8(OH-)树脂，直到pH达到8。将树脂滤出，用甲醇洗涤，合并的滤液蒸发至干。残余物用10％(10％浓氢氧化铵/甲醇)-二氯甲烷作为洗脱剂进行硅胶柱(15x5cm)层析分离，得到2(S)-(+)-氨基-5-二甲基氨基戊酰胺(592mg，31％)：LCMS：m/z 160.1(MH+)；HRFABMS：m/z 160.1457(MH+)。C7H18N3O计算值：m/z 160.1450；δH(CDCl3)1.70(2H，m，CHCH2CH 2CH2N(CH3)2)，1.70(1H，m，CHCH 2CH2CH2N(CH3)2)，1.83(1H，m，CHCH 2CH2CH2N(CH3)2)，2.47(6H，s，N(CH3)2)，2.62(2H，m，CHCH2CH2CH 2N(CH3)2)和3.72ppm(1H，m，CHCH2CH2CH2N(CH3)2)；δC(CDCl3)CH3：43.5，43.5；CH2：22.8，33.0，58.7；CH：54.2；C：176.8；[α]D 25℃+4.07°(c＝1.10，MeOH)。
制备实施例43
2(S)-(+)-叔丁氧基羰基氨基-6-二甲基氨基己酸
Figure A20068003353903152
将2-叔丁氧基羰基-(S)-(+)-赖氨酸(20g，81.2mmol)和37％甲醛水溶液(19.5mL，19.5mmol)溶于蒸馏水(300mL)中。在氩气下分批加入10％Pd-C(湿，～7g)，所得混合物在Parr氢化器中25℃、50psi下氢化4天。将催化剂通过
Figure A20068003353903153
滤出，用甲醇-蒸馏水(1∶1)洗涤
Figure A20068003353903154
将合并的滤液蒸发至干，得到2(S)-(+)-叔丁氧基羰基氨基-6-二甲基氨基己酸(22.53g，100％)：ESMS：m/z 275.0(MH+)；实测值：C，55.08；H，9.64；N，9.69；C13H26N2O4要求：C，56.91；H，9.55；N，10.21；δH(CDCl3)1.32(1H，m，NHCHCH2CH 2CH2CH2N(CH3)2)，1.42(9H，s，COOC(CH3)3)，1.44(1H，m，NHCHCH2CH 2CH2CH2N(CH3)2)，1.70(2H，m，NHCHCH2CH2CH 2CH2N(CH3)2)，1.79(1H，m，NHCHCH 2CH2CH2CH2N(CH3)2)，1.90(1H，m，NHCHCH 2CH2CH2CH2N(CH3)2)，2.68(6H，s，NHCHCH2CH2CH2CH2N(CH 3)2)，2.80(1H，m，NHCHCH2CH2CH2CH 2N(CH3)2)，2.88(1H，m，NHCHCH2CH2CH2CH 2N(CH3)2)，4.08(1H，m，NHCHCH2CH2CH2CH2N(CH3)2)和5.62ppm(1H，d，NHCHCH2CH2CH2CH2N(CH3)2)；δC(CDCl3)CH3：28.3，28.3，28.3；CH2：22.2，25.0，32.8，57.5；CH：54.6；C：78.7，155.5，177.2；[α]D 25℃+18.5°(c＝0.52，MeOH)。
制备实施例44
2-叔丁氧基羰基氨基-6-二甲基氨基己酸甲酯
Figure A20068003353903161
可用本领域技术人员公知的方法，使2(S)-(+)-叔丁氧基羰基氨基-6-二甲基氨基己酸(按以上制备实施例43所述制备)与重氮甲烷或三甲基甲硅烷基重氮甲烷在合适的惰性溶剂如THF中反应，得到2(S)-叔丁氧基羰基氨基-6-二甲基氨基己酸甲酯。
制备实施例45
2-氨基-6-二甲基氨基己酸甲酯
Figure A20068003353903171
可按制备实施例27步骤B中所述，将2(S)-叔丁氧基羰基氨基-6-二甲基氨基己酸甲酯(按以上制备实施例45所述制备)进行脱保护，得到2(S)-氨基-6-二甲基氨基己酸甲酯。
制备实施例46
[1(S)-(+)-氨基甲酰基-5-二.甲基氨基戊基]氨基甲酸叔丁酯
将2(S)-(+)-叔丁氧基羰基氨基-6-二甲基氨基己酸(10g，36.4mmol)(按以上制备实施例43所述制备)、N-甲基吗啉(4.06g，4.4 1mL，40.1mmol)和氯甲酸异丁酯(5.48g，5.2mL，40.1mmol)溶于无水THF(370mL)中，所得混合物在-20℃下搅拌30分钟。加入浓氢氧化铵(30％)(18.5mL)，所得混合物在0℃下搅拌3小时。将混合物蒸发至干，产物用7％(10％浓氢氧化铵/甲醇)-二氯甲烷作为洗脱剂进行硅胶柱(30x5cm)层析分离，得到[1(S)-(+)-氨基甲酰基-5-二甲基氨基戊基]氨基甲酸叔丁酯(8.81g，88％)：FABMS：m/z 274.2(MH+)；HRFABMS：m/z274.2129(MH+)。C13H28N3O3计算值：m/z 274.2131；δH(CDCl3)1.43(2H，m，NHCHCH2CH 2CH2CH2N(CH3)2)，1.43(9H，s，COOC(CH3)3)，1.58(2H，m，NHCHCH2CH2CH 2CH2N(CH3)2)，1.67(1H，m，NHCHCH 2CH2CH2CH2N(CH3)2)，1.84(1H，m，NHCHCH 2CH2CH2CH2N(CH3)2)，2.32(6H，s，NHCHCH2CH2CH2CH2N(CH 3)2)，2.42(2H，m，NHCHCH2CH2CH2CH 2N(CH3)2)，4.13(1H，m，NHCHCH2CH2CH2CH2N(CH3)2)，5.45ppm(1H，d，NHCHCH2CH2CH2CH2N(CH3)2)，5.84(1H，bs，CONH2)和6.69ppm(1H，bs，CONH2)；δC(CDCl3)CH3：28.4，28.4，28.4；CH2：23.0，26.4，32.1，58.9；CH：53.9；C；80.0，155.9，174.8；[α]D 25℃+2.2°(c＝0.52，MeOH)。
制备实施例47
2(S)-(+)-氨基-6-二甲基氨基己酸酰胺
Figure A20068003353903181
可按制备实施例27步骤B中所述，将[1(S)-(+)-氨基甲酰基-6-二甲基氨基戊基]氨基甲酸叔丁酯(按以上制备实施例46所述制备)进行脱保护，得到2(S)-氨基-5-二甲基氨基己酸酰胺。
实施例1
N′-(2-{4-[双-(4-氯苯基)甲基]哌嗪-1-基甲基}喹唑啉-4-基)-N，N-二甲基丙-1，3-二胺
方法1：
Figure A20068003353903191
将2-{4-[双-(4-氯苯基)甲基哌嗪-1-基甲基}-4-氯喹唑啉(160mg，0.32mmol)(按以上制备实施例8所述制备)和3-二甲基氨基丙胺(65.7mg，0.0811mL，0.64mmol)溶于200标准强度的乙醇(10mL)中，所得混合物在氩气下80℃下加热21小时。将溶液蒸发至干，残余物吸收到二氯甲烷中，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，过滤，蒸发至干。残余物用5％(10％浓氢氧化铵/甲醇)-二氯甲烷作为洗脱剂进行硅胶柱(30x2.5cm)层析分离，得到N′-(2-{4-[双-(4-氯苯基)甲基]哌嗪-1-基甲基}喹唑啉-4-基)-N，N-二甲基丙-1，3-二胺(126mg，70％)：FABMS：m/z 563.4(MH+)；HRFABMS：m/z 563.2449(MH+)。C31H37Cl2N6计算值：m/z 563.2457；实测值：C，64.95；H，6.51；Cl，11.52；N，14.39.C31H36Cl2N6要求：C，66.07；H，6.44；Cl，12.58；N，14.91；δH(CDCl3)  1.84(2H，m，NHCH2CH 2CH2N(CH3)2)，2.38(6H，s，NHCH2CH2CH2N(CH 3)2)，2.46(4H，m，N(CH 2CH2)N)，2.60(4H，m，NHCH 2CH2CH2N(CH3)2)，2.76(4H，m，N(CH2CH 2)N)，3.74(4H，s，NHCH2CH2CH2N(CH 3)2)，4.20(1H，s，NCH(C6H4Cl)2)，7.23(4H，d，NCH(C6 H 4Cl)2)，7.32(4H，d，NCH(C6 H 4Cl)2)，7.38(1H，ddd，H6)，7.59(1H，dd，H5)，7.65(1H，ddd，H7)，7.78(1H，dd，H8)和8.63 ppm(1H，bm，NH)；δC(CDCl3)  CH3：45.6，45.6；CH2：24.7，42.6，51.9，51.9，53.7，53.7，60.0，65.4；CH：74.9，120.9，125.2，128.3，128.8，128.8，128.8，128.8，129.2，129.2，129.2，129.2，132.0；C：114.1，132.7，132.7，141.1，141.1，149.9，159.8，163.5。
方法2：
Figure A20068003353903201
将N，N-二甲基-N′-(2-哌嗪-1-基甲基喹唑啉-4-基)丙-1，3-二胺(9g，27.4mmol)(按以上制备实施例24所述制备)、无水碳酸钾(3.79g，27.4mmol)和无水碘化钾(4.55g，27.4mmol)溶于无水乙腈(41mL)中，加入双-(4-氯苯基)甲基氯(14.9g，54.8mmol)[按以下文献所述制备：S.Younes，G.Baziard-Mouysset，G.de Saqui-Sannes，J.L.Stigliani，M.Payard，R.Bonnafous和J.Tisne-Versailles，Eur.J.Med. Chem.，28，943-948(1993)]的无水乙腈(87mL)溶液。将所得混合物在25℃下搅拌117小时。将混合物蒸发至干，残余物在二氯甲烷和水之间分配。将有机层干燥(MgSO4)，过滤，蒸发至干。残余物用5％(10％浓氢氧化铵/甲醇)-二氯甲烷作为洗脱剂进行硅胶柱(45x8cm)层析分离，得到N′-(2-{4-[双-(4-氯苯基)甲基]哌嗪-1-基甲基}喹唑啉-4-基)-N，N-二甲基丙-1，3-二胺(7.87g，51％)。
将N′-(2-{4-[双-(4-氯苯基)甲基]哌嗪-1-基甲基}喹唑啉-4-基)-N，N-二甲基丙-1，3-二胺(1.72g，3.06mmol)溶于无水二氯甲烷(52mL)中，滴加4.0M HCl的1，4-二氧杂环己烷(3.83mL，15.3mmol)溶液，所得混合物在25℃下搅拌20分钟。将溶液蒸发至干，所得盐酸盐在25℃下真空干燥67小时(2.33g)：实测值：C，50.97；H，6.19；Cl，25.57；N，10.36(C31H36Cl2N6.4.5HCl.1.1C4H8O2)。
发现该化合物按闪烁亲近测定(SPA)其2ug/mL下％残余T等级为“A”，按增殖测定(MB468)其EC50值等级为“A”。(参见下文关于测定的描述)。
实施例2
2(S)-(-)-(2-{4-[双-(4-氯苯基)甲基]哌嗪-1-基甲基}喹唑啉-4-基氨基)-3-甲基丁酸甲酯
Figure A20068003353903211
方法1：
Figure A20068003353903212
将2-{4-[双-(4-氯苯基)甲基哌嗪-1-基甲基}-4-氯喹唑啉(160mg，0.32mmol)(按以上制备实施例8所述制备)、2(S)-(+)-缬氨酸甲酯盐酸盐(107.8mg，0.64mmol)和三乙胺(195.2mg，0.268mL，1.92mmol)加入到无水1，4-二氧杂环己烷(10mL)中，所得浆液在氩气下102℃下加热24小时。将混合物蒸发至干，残余物吸收到二氯甲烷中，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，过滤，蒸发至干。残余物用0.5％(10％浓氢氧化铵/甲醇)-二氯甲烷作为洗脱剂进行硅胶柱(30x2.5cm)层析分离，得到2(S)-(-)-(2-{4-[双-(4-氯苯基)甲基]哌嗪-1-基甲基}喹唑啉-4-基氨基)-3-甲基丁酸甲酯(103.5mg，54％)：FABMS：m/z 592.3(MH+)。
方法2：
Figure A20068003353903221
将2(S)-(+)-(2-氯甲基喹唑啉-4-基氨基)-3-甲基丁酸甲酯(871.9mg，2.83mmol)(按以上制备实施例9所述制备)、1-(4，4’-二氯二苯甲基)哌嗪(910mg，2.83mmol)(按以上制备实施例1所述制备)和无水碳酸钾(391.51mg，2.83mmol)加入到无水乙腈(50mL)中，所得混合物在氩气下80℃下加热18小时。将混合物蒸发至干，残余物在二氯甲烷和蒸馏水之间分配。将有机层干燥(MgSO4)，过滤，蒸发至干。残余物用2％(浓氢氧化铵/甲醇)-二氯甲烷作为洗脱剂进行硅胶柱(30x5cm)层析分离，得到2(S)-(-)-(2-{4-[双-(4-氯苯基)甲基]哌嗪-1-基甲基}喹唑啉-4-基氨基)-3-甲基丁酸甲酯(1.53g，91％)：FABMS：m/z 592.4(MH+)；HRFABMS：m/z 592.2258(MH+)。C32H36Cl2N5O2计算值：m/z 592.2246；实测值：C，63.99；H，5.64；Cl，11.65；N，11.71。C32H35Cl2N5O2要求：C，64.86；H，5.95；Cl，11.97；N，11.82；δH(CDCl3)1.08(3H，d，NHCHCH(CH 3)2)，1.12(3H，d，NHCHCH(CH 3)2)，2.42(1H，m，NHCHCH(CH3)2)，2.50(4H，m，N(CH 2CH2)N)，2.80(4H，m，N(CH2CH 2)N)，3.82(3H，s，COOCH3)，4.27(2H，s，2-CH2N)，5.15(1H，m，NHCHCH(CH3)2)，6.24(1H，d，NHCHCH(CH3)2)，7.28(4H，ddd，NCH(C6 H 4Cl)2)，7.36(4H，ddd，NCH(C6 H 4Cl)2)，7.50(4H，ddd，NCH(C6 H 4Cl)2)，7.50(1H，ddd，H6)，7.76(1H，ddd，H7)，7.83(1H，dd，H5)和7.89ppm(1H，dd，H8)；δC(CDCl3)CH3：18.5，19.0，58.4；CH2：51.7，51.7，53.4，53.4，65.1；CH：31.5，52.2，74.7，120.5，125.8，128.7，128.7，128.7，128.7，128.7，129.2，129.2，129.2，129.2，132.7；C：113.8，132.8，132.8，141.0，141.0，150.1，159.1，～163.1，173.1；[α]D 25℃-19.6°(c＝0.42，MeOH)。
实施例3
2-(2-{4-[双-(4-氯苯基)甲基]哌嗪-1-基甲基}喹唑啉-4-基氨基)-3-甲基丁酰胺
Figure A20068003353903231
将2-{4-[双-(4-氯苯基)甲基哌嗪-1-基甲基}-4-氯喹唑啉(160mg，0.32mmol)(按以上制备实施例8所述制备)、2(S)-(+)-缬氨酰胺盐酸盐(98mg，0.64mmol)和三乙胺(195.2mg，0.268mL，1.92mmol)加入到无水1，4-二氧杂环己烷(10mL)中，所得浆液在氩气下102℃下加热24小时。将混合物蒸发至干，残余物吸收到二氯甲烷中，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，过滤，蒸发至干。残余物用2％(10％浓氢氧化铵/甲醇)-二氯甲烷作为洗脱剂进行硅胶柱(30x2.5cm)层析分离，得到2(S)-(-)-(2-{4-[双-(4-氯苯基)甲基]哌嗪-1-基甲基}喹唑啉-4-基氨基)-3-甲基丁酰胺(77.7mg，42％)：FABMS：m/z 5 77.3(MH+)；实测值：C，63.25；H，5.70；Cl，12.77；N，14.15。C31H34Cl2N6O要求：C，64.47；H，5.93；Cl，12.28；N，14.55；δH(CDCl3)1.07(6H，d，NHCHCH(CH 3)2)，2.40(4H，m，N(CH 2CH2)N)，2.65(4H，m，N(CH2CH 2)N)，3.66/3.78(2H，AB  系统，2-CH2N)，4.18(1H，s，NCH(C6H4Cl)2)，4.72(1H，d，NHCHCH(CH3)2)，5.70(1H，bs，CONH2)，6.43(1H，d，NHCHCH(CH3)2)，6.99(1H，bs，CONH2)，7.27(4H，d，NCH(C6 H 4Cl)2)，7.30(4H，d，NCH(C6 H 4Cl)2)，7.43(1H，ddd，H6)，7.72(1H，ddd，H7)，7.78(1H，dd，H5)和7.80ppm(1H，dd，H8)；δC(CDCl3)CH3：18.8，19.6；CH2：51.9，51.9，53.6，53.6，65.4；CH：30.0，59.6，74.9，120.8，125.9，128.5，128.9，128.9，128.9，128.9，129.1，129.1，129.1，129.1，132.9；C：113.6，132.9，132.9，140.9，140.9，150.0，159.5，162.7，174.1；[α]D 25℃-12.5°(c＝0.50，MeOH)。
实施例4
[2(S)-(-)-[4-[双-(4-氯苯基)甲基]-4-喹唑啉基]氨基]-N-甲氧基-3-甲基丁酰胺
和
(-)-[2-[[4-[双-(4-氯苯基)甲基]-4-喹唑啉基]氨基]-[2-[N-甲氧基-3-甲基丁酰胺基]]-3-甲基-丁酰胺(异构体1)
和
(+)-[2-[[4-[双-(4-氯苯基)甲基]-4-喹唑啉基]氨基]-[2-[N-甲氧基-3-甲基丁酰胺基]]-3-甲基-丁酰胺(异构体2)
Figure A20068003353903251
方法1：
2-{4-[双-(4-氯苯基)甲基哌嗪-1-基甲基}-4-氯喹唑啉(160mg，0.32mmol)(按以上制备实施例8所述制备)、(S)-(+)-氨基-N-甲氧基-3-甲基丁酰胺(94mg，0.64mmol)和三乙胺(195.2mg，0.268mL，1.92mmol)加入到无水1，4-二氧杂环己烷(10mL)中，所得浆液在氩气下102℃下回流加热24小时。将混合物蒸发至干，残余物吸收到二氯甲烷中，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，过滤，蒸发至干。残余物首先用1％(10％浓氢氧化铵/甲醇)-二氯甲烷作为洗脱剂进行硅胶柱(30x2.5cm)层析分离，所得三个产物然后用5％(10％浓氢氧化铵/甲醇)-二氯甲烷作为洗脱剂在20x20cm 250μ硅胶板上进行进一步的制备型薄层层析纯化，按洗脱顺序得到[2(S)-(-)-[[4-[bis(4-氯苯基)甲基]-4-喹唑啉基]氨基]-N-甲氧基-3-甲基丁酰胺(16.7mg，9％)：FABMS：m/z607.6(MH+)；HRFABMS：m/z 607.2343  (MH+)。C32H37Cl2N6O2计算值：m./z 607.2355；δH(CDCl3)1.08(6H，d，NHCHCH(CH 3)2)，2.47(4H，m，N(CH 2CH2)N)，2.75(4H，m，N(CH2CH 2)N)，3.68(3H，s，NHOCH 3)，3.65/3.76(2H，AB系统，2-CH2N)，4.24(1H，s，NCH(C6H4Cl)2)，4.24(1H，d，NHCHCH(CH3)2)，6.39(1H，d，NHCHCH(CH3)2)，7.25(4H，d，NCH(C6 H 4Cl)2)，7.31(4H，d，NCH(C6 H 4Cl)2)，7.38(1H，ddd，H6)，7.68(1H，ddd，H7)，7.73(1H，dd，H5)和7.73ppm(1H，dd，H8)；δC(CDCl3)CH3：19.4/19.7，19.4/19.7，54.0；CH2：51.4/51.9，51.4/51.9，53.7/54.0，53.7/54.0，65.2；CH：29.0，58.8/63.9，74.7，120.9，126.0，128.3，128.9，128.9，128.9，128.9，129.2，129.2，129.2，129.2，133.0；C：113.4，133.1，133.1，140.7，140.7，150.0，159.6，162.2；[α]D 25℃-23.2°(c＝0.44，MeOH)，接着是(-)-[2-[[4-[双-(4-氯苯基)甲基]-4-喹唑啉基]氨基]-[2-[N-甲氧基-3-甲基丁酰胺基]]-3-甲基-丁酰胺(异构体1)(20.2mg，9％)：FABMS：m/z 706.4(MH+)；HRFABMS：m/z 706.3028(MH+)。C37H46Cl2N7O3计算值：m/z 706.3039；δH(CDCl3)0.80(3H，d，NHCHCH(CH 3)2)，0.89(3H，d，NHCHCH(CH 3)2)，1.01(3H，d，NHCHCH(CH 3)2)，1.05(3H，d，NHCHCH(CH 3)2)，2.48(4H，m，N(CH 2CH2)N)，2.69(4H，m，N(CH2CH 2)N)，3.73(3H，s，NHOCH 3)，3.71/3.79(2H，AB系统，2-CH2N)，4.03(1H，d，NHCHCH(CH3)2)，4.22(1H，s，NCH(C6H4Cl)2)，4.73(1H，d，NHCHCH(CH3)2)，6.23(1H，d，NHCHCH(CH3)2)，7.24(4H，d，NCH(C6 H 4Cl)2)，7.32(4H，d，NCH(C6 H 4Cl)2)，7.42(1H，ddd，H6)，7.71(1H，ddd，H7)，7.76(1H，dd，H5)和8.03ppm(1H，dd，H8)；δC(CDCl3)CH3：18.5/18.8，19.3/19.5，56.7；CH2：51.6，51.6，53.7，53.7，65.2；CH：30.1/30.7，60.1/64.4，74.8，120.6，126.9，128.7，128.8，128.8，128.8，128.8，129.2，129.2，129.2，129.2，133.0；C：113.4，132.9，132.9，140.9，140.9，150.1，159.4，162.3，172.2；[α]D 25℃-37.6°(c＝0.55，MeOH)，最后(+)-[2-[[4-[双-(4-氯苯基)甲基]-4-喹唑啉基]氨基]-[2-[N-甲氧基-3-甲基丁酰胺基]]-3-甲基-丁酰胺(异构体2)(44.2mg，19％)：FABMS：m/z 706.4(MH+)；HRFABMS：m/z 706.3026(MH+)。C37H46Cl2N7O3计算值：m/z 706.3039；δH(CDCl3)0.96(3H，d，NHCHCH(CH 3)2)，0.92(3H，d，NHCHCH(CH 3)2)，1.01(6H，d，NHCHCH(CH 3)2)，2.45(4H，m，N(CH 2CH2)N)，2.68(4H，m，N(CH2CH 2)N)，3.52(3H，s，NHOCH 3)，3.66/3.88(2H，AB系统，2-CH2N)，4.12(1H，d，NHCHCH(CH3)2)，4.22(1H，s，NCH(C6H4Cl)2)，4.69(1H，d，NHCHCH(CH3)2)，6.38(1H，d，NHCHCH(CH3)2)，7.23 (4H，d，NCH(C6 H 4Cl)2)，7.31(4H，d，NCH(C6 H 4Cl)2)，7.38(1H，ddd，H6)，7.68(1H，ddd，H7)，7.72(1H，dd，H5)和7.79ppm(1H，dd，H8)；δC(CDCl3)CH3：18.6/18.8，19.5，56.9；CH2：51.5，51.5，53.6，53.6，65.3；CH：30.2/30.9，60.3/64.0，74.7，126.0，127.0，128.5，128.9，128.9，128.9，128.9，129.2，129.2，129.2，129.2，132.9；C：113.4，133.8，133.8，140.8，140.8，149.9，159.5，162.4，172.6；[α]D 25℃+18.7°(c＝0.53，MeOH)。
方法2：
将2-{4-[双-(4-氯苯基)甲基哌嗪-1-基甲基}-4-氯喹唑啉(160mg，0.32mmol)(按以上制备实施例8所述制备)、(S)-(+)-氨基-N-甲氧基-3-甲基丁酰胺(47mg，0.32mmol)和三乙胺(97.6mg，0.134mL，0.96mmol)加入到无水1，4-二氧杂环己烷(10mL)中，所得浆液在氩气下102℃下回流加热24小时。将混合物蒸发至干，残余物吸收到二氯甲烷中，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，过滤，蒸发至干。残余物用5％(10％浓氢氧化铵/甲醇)-二氯甲烷作为洗脱剂在20x20cm250μ硅胶板上进行制备型薄层层析纯化，得到[2(S)-(-)-[[4-[bis(4-氯苯基)甲基]-4-喹唑啉基]氨基]-N-甲氧基-3-甲基丁酰胺(42.1mg，22％)。
实施例5
[2(S)-(-)-[[4-[双-(4-氯苯基)甲基]-4-喹唑啉基]氨基]-N-乙氧基-3-甲基-(2S)-丁酰胺
和
(-)-[2-[[4-[双-(4-氯苯基)甲基]-4-喹唑啉基]氨基]-[2-[N-乙氧基-3-甲基丁酰胺基]]-3-甲基-丁酰胺(异构体1)
和
(+)-[2-[[4-[双-(4-氯苯基)甲基]-4-喹唑啉基]氨基]-[2-[N-乙氧基-3-甲基丁酰胺基]]-3-甲基-丁酰胺(异构体2)
Figure A20068003353903291
将2-{4-[双-(4-氯苯基)甲基哌嗪-1-基甲基}-4-氯喹唑啉(160mg，0.32mmol)(按以上制备实施例8所述制备)、(S)-(+)-氨基-N-乙氧基-3-甲基丁酰胺(103mg，0.64mmol)和三乙胺(195.2mg，0.268mL，1.92mmol)加入到无水1，4-二氧杂环己烷(10mL)中，所得浆液在氩气下102℃下加热24小时。将混合物蒸发至干，残余物吸收到二氯甲烷中，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，过滤，蒸发至干。残余物用5％(10％浓氢氧化铵/甲醇)-二氯甲烷作为洗脱剂在20x20cm250μ硅胶板上进行制备型薄层层析纯化，得到[2(S)-(-)-[[4-[bis(4-氯苯基)甲基]-4-喹唑啉基]氨基]-N-乙氧基-3-甲基丁酰胺(45.2mg，23％)：FABMS：m/z 621.8(MH+)；HRFABMS：m/z 621.2523(MH+)。C33H39Cl2N6O2计算值：m/z 621.25 12；δH(CDCl3)1.04(6H，d，NHCHCH(CH 3)2)，1.23 (3H，dd，NHOCH2CH 3)，2.44(4H，m，N(CH 2CH2)N)，2.71(4H，m，N(CH2CH 2)N)，3.64/3.74(2H，AB系统，2CH2N)，3.92(3H，m，NHOCH 2CH3)，4.21(1H，s，NCH(C6H4Cl)2)，4.28(1H，dd，NHCHCH(CH3)2)，6.48(1H，d，NHCHCH(CH3)2)，7.23(4H，d，NCH(C6 H 4Cl)2)，7.29(4H，d，NCH(C6 H 4Cl)2)，7.33(1H，ddd，H6)，7.64(1H，ddd，H7)，7.68(1H，dd，H5)和7.72ppm(1H，dd，H8)；δC(CDCl3)CH3：13.7，19.4，19.7；CH2：65.3，51.5，51.5，53.9，53.9，71.7；CH：29.1，58.8，74.8，121.0，125.9，128.5，128.9，128.9，128.9，128.9，129.2，129.2，129.2，129.2，133.0；C：113.4，132.9，132.9，140.8，140.8，149.8，159.6，1262.2；[α]D 25℃-43.6°(c＝0.52，MeOH)，接着是(-)-[2-[[4-[双-(4-氯苯基)甲基]-4-喹唑啉基]氨基]-[2-[N-乙氧基-3-甲基丁酰胺基]]-3-甲基-丁酰胺(异构体1)(17.8mg，8％)：FABMS：m/z 720.8(MH+)；HRFABMS：m/z720.3207(MH+)。C38H48Cl2N7O3计算值：m/z 720.3196；δH(CDCl3)0.78(3H，d，NHCHCH(CH 3)2)，0.87(3H，d，NHCHCH(CH 3)2)，0.97(3H，d，NHCHCH(CH 3)2)，1.01(3H，d，NHCHCH(CH 3)2)，1.23/1.24(3H，dd，NHOCH2CH 3)，2.43(4H，m，N(CH 2CH2)N)，2.67(4H，m，N(CH2CH 2)N)，3.69/3.77(2H，AB系统，2-CH2N)，3.92(2H，m，NHOCH2CH 3)，4.03(1H，dd，NHCHCH(CH3)2)，4.20(1H，s，NCH(C6H4Cl)2)，4.74(1H，dd，NHCHCH(CH3)2)，6.32(1H，d，NHCHCH(CH3)2)，7.20(4H，d，NCH(C6 H 4Cl)2)，7.31(4H，d，NCH(C6 H 4Cl)2)，7.40(1H，ddd，H6)，7.69(1H，ddd，H7)，7.74(1H，dd，H5)和7.80ppm(1H，dd，H8)；δC(CDCl3)CH3：13.5，18.6/18.9，19.3/19.5；CH2：51.6，51.6，53.7，53.7，65.3，72.3；CH：28.9/29.4/30.2/30.7，56.8/60.1，74.8，120.7，126.0，128.6，128.9，128.9，128.9，128.9，129.2，129.2，129.2，129.2；C：113.4，132.8，132.8，141.0，141.0，150.1，159.5，162.3，172.3；[α]D 25℃-33.1°(c＝0.53，MeOH)，最后是(+)-[2-[[4-[双-(4-氯苯基)甲基]-4-喹唑啉基]氨基]-[2-[N-乙氧基-3-甲基丁酰胺基]]-3-甲基-丁酰胺(异构体2)(25.1mg，11％)：FABMS：m/z 720.7(MH+)；HRFABMS：m/z 720.3204(MH+)。C38H48Cl2N7O3计算值：m/z 720.3196；δH(CDCl3)0.92(3H，d，NHCHCH(CH 3)2)，0.95(3H，d，NHCHCH(CH 3)2)，0.98(6H，d，NHCHCH(CH 3)2)，2.42(4H，m，N(CH 2CH2)N)，2.67(4H，m，N(CH2CH 2)N)，3.63(2H，AB  系统，m，2-CH2N)，3.82(2H，m，NHOCH2CH 3)，4.10(1H，d，NHCHCH(CH3)2)，4.19(1H，s，NCH(C6H4Cl)2)，4.67(1H，d，NHCHCH(CH3)2)，6.38(1H，d，NHCHCH(CH3)2)，7.22(4H，d，NCH(C6 H 4Cl)2)，7.30(4H，d，NCH(C6 H 4Cl)2)，7.39(1H，ddd，H6)，7.67(1H，ddd，H7)，7.76(1H，dd，H5)和7.80ppm(1H，dd，H8)；δC(CDCl3)CH3：13.3，18.5/18.9，19.5；CH2：51.5，51.5，53.6，53.6，65.3，71.9；CH：29.4/29.9/30.7，57.0/60.4，74.8，120.8，126.0，128.5，128.8，128.8，128.8，128.8，129.2，129.2，129.2，129.2，132.9；C：113.4，132.9，132.9，140.8，150.0，159.6，168.5，172.7；[α]D 25℃+14.6°(c＝0.45，MeOH)。
实施例6
3-甲基-2(S)-(-)-[2-(4-苯基哌嗪-1-基甲基)喹唑啉-4-基氨基]丁酰胺
将2(S)-(-)-(2-氯甲基喹唑啉-4-基氨基)-3-甲基丁酰胺(500mg，1.71mmol)(按以上制备实施例12所述制备)、1-N-苯基哌嗪(277.1mg，1.71mmol)和无水碳酸钾(259.6mg，1.88mmol)加入到无水乙腈(50mL)中，所得混合物在氩气下80℃下加热18小时。将混合物蒸发至干，残余物在二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。将有机层干燥(MgSO4)，过滤，蒸发至干。残余物用3％(10％浓氢氧化铵/甲醇)-二氯甲烷作为洗脱剂进行硅胶柱(30x2.5cm)层析分离，得到3-甲基-2(S)-(-)-[2-(4-苯基哌嗪-1-基甲基)喹唑啉-4-基氨基]丁酰胺(536mg，75％)：FABMS：m/z 419.2(MH+)；HRFABMS：m/z 419.2561(MH+)。C24H31N6O计算值：m/z 419.2559；δH(CDCl3)1.04(3H，d，NHCHCH(CH 3)2)，1.06(3H，d，NHCHCH(CH 3)2)，2.38 (1H，m，NHCHCH(CH3)2)，2.63(1H，bs，NH)，2.78(4H，m，N(CH 2CH2)N)，3.20(4H，m，N(CH2CH 2)N)，3.70/3.80(2H，AB系统，2-CH2N)，4.73(1H，d，NHCHCH(CH3)2)，5.97(1H，bs，CONH2)，6.68(1H，d，NHCHCH(CH3)2)，6.83(1H，dd，NC6H5)，6.92(2H，d，NC6H5)，7.12(1H，bs，CONH2)，7.24(2H，dd，NC6H5)，7.39(1H，ddd，H6)，7.69(1H，ddd，H7)和7.81ppm(2H，dd，H5和H8)；δC(CDCl3)CH3：18.9，19.5；CH2：49.1，49.1，53.4，53.4，65.6；CH：30.0，59.8，116.1，116.1，119.8，121.0，125.9，128.4，129.2，129.2，132.9；C：113.6，149.9，151.3，159.6，162.6，174.5；[α]D 25℃-11.3°(c＝0.51，MeOH)。
实施例7
2(S)-(-)-[2-(4-苄基哌嗪-1-基甲基)喹唑啉-4-基氨基]-3-甲基丁酰胺
Figure A20068003353903321
将2(S)-(-)-(2-氯甲基喹唑啉-4-基氨基)-3-甲基丁酰胺(500mg，1.71mmol)(按以上制备实施例9所述制备)、1-N-苄基哌嗪(301mg，0.297mL，1.71mmol)和无水碳酸钾(259.6mg，1.88mmol)加入到无水乙腈(50mL)中，所得混合物在氩气下80℃下加热18小时。将混合物蒸发至干，残余物在二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。将有机层干燥(MgSO4)，过滤，蒸发至干。残余物用2％(10％浓氢氧化铵/甲醇)-二氯甲烷作为洗脱剂进行硅胶柱(30x2.5cm)层析分离，得到3-甲基-2(S)-(-)-[2-(4-苯基哌嗪-1-基甲基)喹唑啉-4-基氨基]丁酰胺(517.1mg，70％)：FABMS：m/z 433.3(MH+)；HRFABMS：m/z 433.2720(MH+)。C25H33N6O计算值：m/z 433.2716；δH(CDCl3)1.07(6H，d，NHCHCH(CH 3)2)，2.42(1H，m，NHCHCH(CH3)2)，2.49(4H，m，N(CH 2CH2)N)，2.67(4H，m，N(CH2CH 2)N)，3.49(2H，s，NCH2C6H5)，3.67/3.77(2H，AB系统，2-CH2N)，4.74(1H，dd，NHCHCH(CH3)2)，5.73(1H，bs，CONH2)，6.50(1H，d，NHCHCH(CH3)2)，7.24(2H，m，NCH2C6 H 5)，7.29(3H，m，NCH2C6 H 5)，7.39(1H，ddd，H6)，7.68(1H，ddd，H7)和7.77ppm(2H，dd，H5和H8)；δC(CDCl3)CH3：19.0，19.5；CH2：53.2，53.2，53.2，53.2，63.2，65.4；CH：30.1，59.7，120.9，125.8，127.1，128.3，128.3，128.4，129.3，129.3 132.8；CH：113.6，138.0，150.0，159.5，162.8，174.3；[α]D 25℃-9.8°(c＝0.50，MeOH)。
实施例8
(-)-3(R)-甲基-2(S)-[2-(4-苯基哌嗪-1-基甲基)喹唑啉-4-基氨基]-戊酰胺
Figure A20068003353903331
将(-)-2(S)-(2-氯甲基喹唑啉-4-基氨基)-3(R)-甲基戊酰胺(500mg，1.63mmol)(按以上制备实施例13所述制备)、1-N-苯基哌嗪(264.4mg，0.249mL，1.63mmol)和无水碳酸钾(247.8mg，1.8mmol)中，所得混合物在氮气下80℃下加热18小时。将混合物蒸发至干，残余物在二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配，将有机层干燥(MgSO4)，过滤，蒸发至干。残余物用1-2％(10％浓氢氧化铵/甲醇)-二氯甲烷作为洗脱剂进行硅胶柱(30x2.5cm)层析分离，得到(-)-3(R)-甲基-2(S)-[2-(4-苯基哌嗪-1-基甲基)喹唑啉-4-基氨基]戊酰胺(414mg，59％)：FABMS：m/z433.3(MH+)；HRFABMS：m/z 433.2721(MH+)。C25H33N6O计算值：m/z433.2716；δH(CDCl3)0.89(3H，t，NHCHCH(CH3)CH2CH 3)，1.02(3H，d，NHCHCH(CH 3)CH2CH3)，1.24(1H，m，NHCHCH(CH3)CH 2CH3)，1.64(1H，m，NHCHCH(CH3)CH 2CH3)，2.08(1H，m，NHCHCH(CH3)CH2CH3)，2.31(2H，bs，CONH2)，2.77(4H，m，N(CH 2CH2)N)，3.23(4H，m，N(CH2CH 2)N)，3.71/3.82(2H，AB系统，2-CH2N)，4.98(1H，m，NHCHCH(CH3)CH2CH3)，5.78(1H，bs，NHCHCH(CH3)CH2CH3)，6.86(1H，m，NC6 H 5)，6.92(2H，d，NC6 H 5)，7.23(2H，d，NC6 H 5)，7.40(1H，ddd，H6)，7.69(1H，ddd，H7)，7.77(1H，dd，H5)和7.84ppm(1H，dd，H8)；δC(CDCl3)CH3：10.8，15.6；CH2：25.3，48.7，48.7，53.3，53.3，65.6；CH：36.2，57.7，116.1，116.1，120.0，121.2，126.0，127.9，129.2，129.2，132.9；C：113.7，149.7，151.2，159.8，162.2，175.0；[α]D 25℃-13.3°(c＝0.51，MeOH)。
实施例9
(-)-2(S)-(2-{4-[双-(4-氯苯基)甲基]哌嗪-1-基甲基}喹唑啉-4-基氨基)-3(R)-甲基戊酰胺
Figure A20068003353903341
将(-)-2(S)-(2-氯甲基喹唑啉-4-基氨基)-3(R)-甲基戊酰胺(500mg，1.63mmol)(按以上制备实施例13所述制备)、1-(4，4’-二氯二苯甲基)哌嗪(523.6mg，1.63mmol)(按以上制备实施例1所述制备)和无水碳酸钾(247.8mg，1.8mmol)加入到无水乙腈(50mL)中，所得混合物在氮气下80℃下加热18小时。将混合物蒸发至干，残余物在二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配，将有机层干燥(MgSO4)，过滤，蒸发至干。残余物用1％(10％浓氢氧化铵/甲醇)-二氯甲烷作为洗脱剂进行硅胶柱(30x2.5cm)层析分离，得到(-)-2(S)-(2-{4-[双-(4-氯苯基)甲基]哌嗪-1-基甲基}喹唑啉-4-基氨基)-3(R)-甲基戊酰胺(621.4mg，64％)：ESMS：m/z 591.1(MH+)；HRFABMS：m/z 591.2401(MH+)。C32H37Cl2N6O计算值：m/z 591.2406；δH(CDCl3)0.88(3H，m，NHCHCH(CH3)CH2CH 3)，1.02(3H，m，NHCHCH(CH 3)CH2CH3)，1.27(1H，m，NHCHCH(CH3)CH 2CH3)，1.66(1H，m，NHCHCH(CH3)CH 2CH3)，2.17(1H，m，NHCHCH(CH3)CH2CH3)，2.40(4H，m，N(CH 2CH2)N)，2.64(4H，m，N(CH2CH 2)N)，3.69/3.76(2H，AB系统，2-CH2N)，4.18(1H，s，NCH(C6H4Cl)2)，4.80(1H，m，NHCHCH(CH3)CH2CH3)，5.31(1H，bs，CONH2)，5.79(1H，bs，NHCHCH(CH3)CH2CH3)，6.53(1H，bs，CONH2)，7.06-7.37(8H，m，NCH(C6 H 4Cl)2)，7.40(1H，m，H6)，7.69(1H，m，H7)，7.69(1H，dd，H5)和7.77ppm(1H，dd，H8)；δC(CDCl3)CH3：11.1，15.7；CH2：25.4，51.8，51.8，53.6，53.6，65.4；CH：36.0，58.4，74.8，120.9，125.9，128.4，128.9，128.9，128.9，128.9，129.1，129.1，129.1，129.1，132.9；C：113.6，132.9，132.9，140.9，140.9，149.9，159.4，162.6；[α]D 25℃-12.6°(c＝0.52，MeOH)。
实施例10
2-(2-{4-[双-(4-氯苯基)甲基]哌嗪-1-基甲基}喹唑啉-4-基氨基)-4-甲基戊酸酰胺
Figure A20068003353903351
可在与实施例9所述条件实质上相同的条件下，使(+)-2(S)-(2-氯甲基喹唑啉-4-基氨基)-3(R)-4-甲基戊酰胺(按以上制备实施例13所述制备)、1-(4，4’-二氯二苯甲基)哌嗪(按以上制备实施例1所述制备)和无水碳酸钾反应，得到标题化合物。
实施例11
(+)-N，N-二甲基-N′-[2-{4-[苯基-(4-三氟甲氧基苯基)甲基]-哌嗪-1-基甲基}喹唑啉-4-基]丙-1，3-二胺(异构体1)
和
(-)-N，N-二甲基-N′-[2-{4-[苯基-(4-三氟甲氧基苯基)甲基]-哌嗪-1-基甲基}喹唑啉-4-基]丙-1，3-二胺(异构体2)
Figure A20068003353903361
将N，N-二甲基-N′-(2-哌嗪-1-基甲基喹唑啉-4-基)丙-1，3-二胺(283.8mg，0.864mmol)(按以上制备实施例24步骤C所述制备)、4-三氟甲氧基二苯甲基氯(510.3mg，1.73mmol)(按以上制备实施例5所述制备)、无水碳酸钾(119.4mg，0.864mmol)和无水碘化钾(143mg，0.864mmol)加入到无水乙腈(4mL)中，所得混合物在25℃下搅拌41小时。将混合物过滤，固形物用无水乙腈(2x20mL)洗涤。将合并的滤液蒸发至干，残余物用5％(10％浓氢氧化铵/甲醇)-二氯甲烷作为洗脱剂进行硅胶柱(60x2.5cm)层析分离，得到(±)-N，N-二甲基-N′-[2-{4-[苯基-(4-三氟甲氧基苯基)甲基]-哌嗪-1-基甲基}喹唑啉-4-基]丙-1，3-二胺(167.4mg，33％)。
将该外消旋物(165mg)用己烷∶异丙醇∶二乙胺：：90∶10∶0.2在
Figure A20068003353903371
AD柱上进行手性HPLC，按洗脱顺序得到(+)-N，N-二甲基-N′-[2-{4-[苯基-(4-三氟甲氧基苯基)甲基]-哌嗪-1-基甲基}喹唑啉-4-基]丙-1，3-二胺(异构体1)(71.7mg，14％)：FABMS：m/z 579.4(MH+)；HRFABMS：m/z 579.3066(MH+)。C32H38F3N6O计算值：m/z 579.3059；δH(CDCl3)1.84(2H，m，NHCH2CH 2CH2N(CH3)2)，2.36NHCH2CH2CH2N(CH 3)2)，2.47(4H，m，N(CH 2CH2)N)，2.57(2H，m，NHCH2CH2CH 2N(CH3)2)，2.77(4H，m，N(CH2CH 2)N)，3.73(2H，m，NHCH 2CH2CH2N(CH3)2)，3.75(2H，s，2-CH2N)，4.26(1H，s，NCH(C6H5)(C6H4OCF3))，7.10(2H，d，C6 H 4OCF3)，7.19(1H，dd，C6 H 5)，7.27(2H，dd，C6 H 5)，7.38(1H，ddd，H6)，7.40(2H，d，C6 H 4OCF3)，7.44(2H，d，C6H5)，7.56(1H，dd，H5)，7.65(1H，ddd，H7)，7.78(1H，dd，H8)和8.63ppm(1H，bs，NHCHCH(CH3)CH2CH3)；δC(CDCl3)CH3：45.6，45.6；CH2：24.7，42.5，51.9，51.9，53.8，53.8，59.9，65.4；CH：75.6，120.9，120.9，120.9，125.2，127.1，128.0，128.0，128.3，128.6，128.6，129.2，129.2，132.0；C：114.1，114.1，141.8，142.4，148.0，149.9，159.8，163.5；[α]D 25℃+6.3°(c＝0.34，MeOH)和(-)-N，N-二甲基-N′-[2-{4-[苯基-(4-三氟甲氧基苯基)甲基]-哌嗪-1-基甲基}喹唑啉-4-基]丙-1，3-二胺(异构体2)(70.6mg，14％)：FABMS：m/z 579.4(MH+)；HRFABMS：m/z 579.3066(MH+)。C32H38F3N6O计算值：m/z 579.3059；δH(CDCl3)1.84(2H，m，NHCH2CH 2CH2N(CH3)2)，2.36 NHCH2CH2CH2N(CH 3)2)，2.49(4H，m，N(CH 2CH2)N)，2.59(2H，m，NHCH2CH2CH 2N(CH3)2)，2.77(4H，m，N(CH2CH 2)N)，3.73(2H，m，NHCH 2CH2CH2N(CH3)2)，3.75(2H，2，2-CH2N)，4.26(1H，s，NCH(C6H5)(C6H4OCF3))，7.10(2H，d，C6 H 4OCF3)，7.19(1H，dd，C6 H 5)，7.27(2H，dd，C6 H 5)，7.38(1H，ddd，H6)，7.39(2H，d，C6 H 4OCF3)，7.43(2H，d，C6H5)，7.56(1H，dd，H5)，7.64(1H，ddd，H7)，7.78(1H，dd，H8)和8.63ppm(1H，bs，NHCHCH(CH3)CH2CH3)；δC(CDCl3)CH3：45.5，45.5；CH2：24.7，42.5，51.9，51.9，53.8，53.8，59.9，65.4；CH：75.6，120.9，120.9，120.9，125.2，127.1，128.0，128.0，128.3，128.6，128.6，129.2，129.2，132.0；C：114.1，114.1，141.8，142.4，148.0，149.9，159.8，163.5；[α]D 25℃-8.3°(c＝0.32，MeOH)。
发现异构体1和2按闪烁亲近测定(SPA)其2ug/mL下％残余T等级为“B”，按增殖测定(MB468)其EC50值等级为“A”。(参见下文关于测定的描述)。
实施例12
(+)-N′-(2-{4-[(5-溴吡啶-2-基)-(3，5-二氯苯基)甲基]哌嗪-1-基甲基}喹唑啉-4-基)-N，N-二甲基丙-1，3-二胺(异构体1)
和
(-)-N′-(2-{4-[(5-溴吡啶-2-基)-(3，5-二氯苯基)甲基]哌嗪-1-基甲基}喹唑啉-4-基)-N，N-二甲基丙-1，3-二胺(异构体2)
将N，N-二甲基-N′-(2-哌嗪-1-基甲基喹唑啉-4-基)丙-1，3-二胺(334mg，1.02mmol)(按以上制备实施例24步骤C所述制备)溶于无水乙腈(4mL)中，加入5-溴-2-[氯-(3，5-二氯苯基)甲基]吡啶(530.2mg，1.52mmol)(按以上制备实施例4步骤D所述制备)(溶于无水乙腈(6mL)中)。加入无水碳酸钾(154.8mg，1.12mmol)和无水碘化钾(169.2mg，1.02mmol)，所得混合物在25℃下搅拌44小时。将混合物过滤，固形物用无水乙腈和二氯甲烷洗涤。将合并的滤液蒸发至干，残余物用4％(10％浓氢氧化铵/甲醇)-二氯甲烷作为洗脱剂进行硅胶柱(60x2.5cm)层析分离，得到(±)-N′-(2-{4-[(5-溴吡啶-2-基)-(3，5-二氯苯基)甲基]哌嗪-1-基甲基}喹唑啉-4-基)-N，N-二甲基丙-1，3-二胺(295.6mg，45％)：FABMS：m/z 642.1(MH+)。
将该外消旋物(395.6mg)用己烷∶异丙醇∶二乙胺：：95∶5∶0.2在AD柱上进行手性HPLC，按洗脱顺序得到(+)-N′-(2-{4-[(5-溴吡啶-2-基)-(3，5-二氯苯基)甲基]哌嗪-1-基甲基}喹唑啉-4-基)-N，N-二甲基丙-1，3-二胺(异构体1)(142.5mg)：FABMS：m/z 642.1(MH+)；HRFABMS：m/z  643.1530(同位素MH+)。C31H36BrCl2N6计算值：m/z643.1541；δH(CDCl3)1.83(2H，m，NHCH2CH 2CH2N(CH3)2)，2.36(6H，s，NHCH2CH2CH2N(CH 3)2)，2.50(4H，m，N(CH 2CH2)N)，2.57(2H，m，NHCH2CH2CH 2N(CH3)2)，2.77(4H，m，N(CH2CH 2)N)，3.73(2H，m，NHCH 2CH2CH2N(CH3)2)，3.75(2H，s，2-CH2N)，4.36(1H，s，NCH(C5H3BrN)(C6H3Cl2))，7.18(1H，dd，C6 H 3Cl2)，7.35(2H，d，C6 H 3Cl2)，7.37(1H，ddd，H6)，7.41(1H，dd，C5 H 3BrN)，7.56(1H，d，H6)，7.64(1H，ddd，H7)，7.76(1H，dd，H8)，7.76(1H，dd，C5 H 3BrN)，8.56(1H，d，C5 H 3BrN)和8.62ppm(1H，bs，NHCH2CH2CH2N(CH3)2)；δC(CDCl3)CH3：45.5，45.5；CH2：24.7，42.5，51.8，51.8，53.4，53.4，59.8，65.2；CH：76.4，121.0，123.7，125.3，126.7，126.7，127.7，128.3，132.1，139.6，150.6；C：114.1，119.4，135.1，135.1，144.3，149.8，159.4，159.8，163.3；[α]D 25℃+4.9°(c＝0.33，MeOH)和(-)-N′-(2-{4-[(5-溴吡啶-2-基)-(3，5-二氯苯基)甲基]哌嗪-1-基甲基}喹唑啉-4-基)-N，N-二甲基丙-1，3-二胺(异构体2)(148.4mg)：FABMS：m/z 642.1(MH+)；HRFABMS：m/z643.1530(同位素MH+)。C31H36BrCl2N6计算值：m/z 643.1541；δH(CDCl3)1.83(2H，m，NHCH2CH 2CH2N(CH3)2)，2.37(6H，s，NHCH2CH2CH2N(CH 3)2)，2.50(4H，m，N(CH 2CH2)N)，2.58(2H，m，NHCH2CH2CH 2N(CH3)2)，2.78(4H，m，N(CH2CH 2)N)，3.73(2H，m，NHCH 2CH2CH2N(CH3)2)，3.75(2H，s，2-CH2N)，4.36(1H，s，NCH(C5H3BrN)(C6H3Cl2))，7.17(1H，dd，C6 H 3Cl2)，7.33(2H，d，C6 H 3Cl2)，7.37(1H，ddd，H6)，7.42(1H，dd，C5 H 3BrN)，7.55(1H，d，H6)，7.64(1H，ddd，H7)，7.76(1H，dd，H8)，7.77(1H，dd，C5 H 3BrN)，8.56(1H，d，C5 H 3BrN)和8.64ppm(1H，bs，NHCH2CH2CH2N(CH3)2)；δC(CDCl3)CH3：45.6，45.6；CH2：24.7，42.5，51.8，51.8，53.4，53.4，59.9，65.2；CH：76.4，120.9，123.7，125.3，126.7，126.7，127.7，128.3，132.1，139.6，150.6；C：114.1，119.4，135.1，135.1，144.3，149.8，159.4，159.9，163.3；[α]D 25℃-2.7°(c＝0.31，MeOH)和(±)-N′-(2-{4-[(5-溴吡啶-2-基)-(3，5-二氯苯基)甲基]哌嗪-1-基甲基}喹唑啉-4-基)-N，N-二甲基丙-1，3-二胺(80mg)。
实施例13
(+)-N′-{2-[4-(3-溴-8-氯-6，11-二氢-5H-苯并[5，6]环庚三烯并[1，2-b]吡啶-11-基)哌嗪-1-基甲基]喹唑啉-4-基}-N，N-二甲基丙-1，3-二胺(异构体1)
和
(-)-N′-{2-[4-(3-溴-8-氯-6，11-二氢-5H-苯并[5，6]环庚三烯并[1，2-b]吡啶-11-基)哌嗪-1-基甲基]喹唑啉-4-基}-N，N-二甲基丙-1，3-二胺(异构体2)
Figure A20068003353903411
将N，N-二甲基-N′-(2-哌嗪-1-基甲基喹唑啉-4-基)丙-1，3-二胺(200mg，0.61mmol)(按以上制备实施例24步骤C所述制备)和三乙胺(0.255mL，1.83mmol)溶于无水二氯甲烷(2mL)，加入3-溴-8，11-二氯-6，11-二氢[5，6]环庚三烯并[1，2-b]吡啶(312.2mg，0.91mmol)(按1998年2月17日的美国专利5,719,148中的制备实施例40所述从醇制备)(溶于无水二氯甲烷(5mL)中)。将混合物在25℃下搅拌20小时，然后蒸发至干。将残余物吸收到二氯甲烷(10mL)中，加入10％浓氢氧化铵的甲醇(10mL)溶液。将混合物蒸发至干，残余物用6％(10％浓氢氧化铵/甲醇)-二氯甲烷作为洗脱剂进行硅胶柱(60x2.5cm)层析分离，得到(±)-N′-{2-[4-(3-溴-8-氯-6，11-二氢-5H-苯并[5，6]环庚三烯并[1，2-b]吡啶-11-基)哌嗪-1-基甲基]喹唑啉-4-基}-N，N-二甲基丙-1，3-二胺(260mg，67％)：FABMS：m/z 634.2(MH+)。
将该外消旋物(255mg)用己烷∶异丙醇∶二乙胺：：90∶10∶0.2在
Figure A20068003353903412
AD柱上进行手性HPLC，按洗脱顺序得到(+)-N′-{2-[4-(3-溴-8-氯-6，11-二氢-5H-苯并[5，6]环庚三烯并[1，2-b]吡啶-11-基)哌嗪-1-基甲基]喹唑啉-4-基}-N，N-二甲基丙-1，3-二胺(118.4mg，46％)：FABMS：m/z 634.3(MH+)；HRFABMS：m/z 636.2051(MH+同位素峰)。C32H38BrClN7计算值：m/z 636.2042；δH(CDCl3)1.81(2H，m，NHCH2CH 2CH2N(CH3)2)，2.32(6H，s，NHCH2CH2CH2N(CH 3)2)，2.58(2H，m，NHCH2CH2CH 2N(CH3)2)，3.70(2H，m，NHCH 2CH2CH2N(CH3)2)，3.70(2H，s，2-CH2N)，4.34(1H，s，H11”’)，7.06(2H，m，H7”’和H9”’)，7.18(1H，d，H5)，7.36(1H，ddd，H6)，7.54(1H，d，H9”’)，7.54(1H，d，H4”’)，7.64(1H，ddd，H7)，7.76(1H，dd，H8)，8.34(1H，d，H2”’)和8.64ppm(1H，bs，NHCH2CH2CH2N(CH3)2)；δC(CDCl3)CH3：45.5，45.5；CH2：24.6，30.3，30.7，42.5，51.7，51.7，53.7，53.7，59.9，65.3；CH：79.4，120.9，125.2，126.1，128.3，130.5，132.1，132.5，141.0，146.9；C：114.1，119.7，133.8，136.2，136.8，140.7，149.8，157.0，159.8，163.5；[α]D 25℃+14.1°(c＝0.39，MeOH)和(-)-N′-{2-[4-(3-溴-8-氯-6，11-二氢-5H-苯并[5，6]环庚三烯并[1，2-b]吡啶-11-基)哌嗪-1-基甲基]喹唑啉-4-基}-N，N-二甲基丙-1，3-二胺(124.5mg，49％)：FABMS：m/z 634.3(MH+)；HRFABMS：m/z 63 6.2051(MH+同位素峰)。C32H38BrClN7计算值：m/z636.2042；δH(CDCl3)1.83(2H，m，NHCH2CH 2CH2N(CH3)2)，2.34(6H，s，NHCH2CH2CH2N(CH 3)2)，2.58(2H，m，NHCH2CH2CH 2N(CH3)2)，3.70(2H，s，2-CH2N)，3.73(2H，m，NHCH 2CH2CH2N(CH3)2)，4.34(1H，s，H11”’)，7.06(2H，m，H7”’和H9”’)，7.18(1H，d，H5)，7.36(1H，ddd，H6)，7.54(1H，d，H9”’)，7.54(1H，d，H4”’)，7.63(1H，ddd，H7)，7.76(1H，dd，H8)，8.34(1H，d，H2”’)和8.63ppm(1H，bs，NHCH2CH2CH2N(CH3)2)；δC(CDCl3)CH3：45.5，45.5；CH2：24.6，30.3，30.7，42.5，51.7，51.7，53.7，53.7，59.8，65.3；CH：79.4，120.9，125.2，126.1，128.2，130.5，132.1，132.5，141.0，146.9；C：114.1，119.7，133.8，136.2，136.8，140.7，149.8，156.9，159.8，163.5；[α]D 25℃-12.7°(c＝0.38，MeOH)。
实施例14
N′-{2-[4-(10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-基)哌嗪-1-基甲基]喹唑啉-4-基}-N，N-二甲基丙-1，3-二胺
将N，N-二甲基-N′-(2-哌嗪-1-基甲基喹唑啉-4-基)丙-1，3-二胺(200mg，0.61mmol)(按以上制备实施例24步骤C所述制备)和三乙胺(0.255mL，1.83mmol)溶于无水二氯甲烷(5mL)中，加入5-氯-10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯(5-氯二苯并环庚烷)(209mg，0.91mmol)。将混合物在25℃下搅拌20小时，然后蒸发至干。残余物用5％(10％浓氢氧化铵/甲醇)-二氯甲烷作为洗脱剂进行硅胶柱(30x2.5cm)层析分离，得到N′-{2-[4-(10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-基)哌嗪-1-基甲基]喹唑啉-4-基}-N，N-二甲基丙-1，3-二胺(216.1mg，68％)：FABMS：m/z521.4(MH+)；HRFABMS：m/z 521.3392(MH+)。C33H41N6计算值：m/z521.3393；δH(CDCl3)1.93(2H，m，NHCH2CH 2CH2N(CH3)2)，2.40(4H，m，N(CH2CH 2)N)，2.43(6H，s，NHCH2CH2CH2N(CH 3)2)，2.70(4H，m，N(CH 2CH2)N)，2.77(2H，m，NHCH2CH2CH 2N(CH3)2)，3.75(2H，m，NHCH 2CH2CH2N(CH3)2)，3.75(2H，s，2-CH2N)，4.00(1H，s，H11”’)，7.00-7.20(8H，m，Ar-H)，7.38(1H，ddd，H6)，7.64(1H，ddd，H7)，7.74(1H，dd，H5)，7.77(1H，dd，H8)和8.57ppm(1H，bs，NHCH2CH2CH2N(CH3)2)；δC(CDCl3)CH3：44.9，44.9；CH2：24.4，31.8，31.8，41.2，51.7，51.7，53.8，53.8，58.7，65.0；CH：79.1，121.4，125.4，125.4，125.4，127.6，127.6，128.1，130.7，130.7，130.8，130.8，132.2；C：114.0，139.4，139.4，139.7，139.7，149.7，159.8，162.9。
实施例15
N1-[2-[[4-[双-(4-氯苯基)甲基]-2(S)-(2-甲基丙基)-1-哌嗪基]甲基]-4-喹唑啉基)-N3，N3-二甲基-1，3-丙二胺
Figure A20068003353903441
将N′-[2-{4-苄基-2(S)-(+)-异丁基哌嗪-1-基甲基}喹唑啉-4-基]-N，N-二甲基丙-1，3-二胺(137.8mg，0.29mmol)(按以上制备实施例25步骤C所述制备)(20mg，0.052mmol)、双-(4-氯苯基)甲基氯[按以下文献所述制备：S.Younes，G.Baziard-Mouysset，G.de Saqui-Sannes，J.L.Stigliani，M.Payard，R.Bonnafous和J.Tisne-Versailles，Eur.J.Med.Chem.，28，943-948(1993)](28.3mg，0.104mmol)、无水碳酸钾(7.2mg，0.052mmol)和无水碘化钾(8.6mg，0.052mmol)加入到无水乙腈(2mL)和无水二氯甲烷(0.5mL)中，所得混合物在25℃下搅拌165小时。将混合物过滤，固形物用无水乙腈和二氯甲烷漂洗。将合并的滤液蒸发至干，残余物用30％甲醇的二氯甲烷溶液作为洗脱剂在250硅胶板(20x20cm)上进行制备型薄层层析纯化，得到N1-[2-[[4-[双-(4-氯苯基)甲基]-2(S)-(2-甲基丙基)-1-哌嗪基]甲基]-4-喹唑啉基)-N3，N3-二甲基-1，3-丙二胺(2mg，6％)：ESMS：m/z 619.4(MH+)。
实施例16
[3-(2-{4-[双-(4-氯苯基)甲基]哌嗪-1-基甲基}喹唑啉-4-基氧基)丙基]二甲胺
Figure A20068003353903451
将二甲基-[3-(2-哌嗪-1-基甲基喹唑啉-4-基氧基)丙基]胺(140mg，0.425mmol)(按以上制备实施例26步骤B所述制备)、双-(4-氯苯基)甲基氯[按以下文献所述制备：S.Younes，G.Baziard-Mouysset，G.deSaqui-Sannes，J.L.Stigliani，M.Payard，R.Bonnafous和J.Tisne-Versailles，Eur.J.Med.Chem.，28，943-948(1993)](231mg，0.85mmol)、无水碳酸钾(58.7mg，0.425mmol)和无水碘化钾(70.5mg，0.425mmol)加入到无水乙腈(4mL)中，所得混合物在25℃下搅拌20小时。将混合物过滤，固形物用无水乙腈漂洗。将合并的滤液蒸发至干，残余物用5％(10％浓氢氧化铵/甲醇)-二氯甲烷作为洗脱剂进行硅胶柱(30x2.5cm)层析分离，得到[3-(2-{4-[双-(4-氯苯基)甲基]哌嗪-1-基甲基}喹唑啉-4-基氧基)丙基]二甲胺(34.6mg)和未反应的二甲基-[3-(2-哌嗪-1-基甲基喹唑啉-4-基氧基)丙基]胺(79.2mg，33％)。后者如上所述只用45小时的反应时间再循环反应，得到[3-(2-{4-[双-(4-氯苯基)甲基]哌嗪-1-基甲基}喹唑啉-4-基氧基)丙基]二甲胺的总得率为92.9mg，57％。FABMS：m/z 564.3(MH+)；HRFABMS：m/z 564.2288(MH+)。C31H36Cl2N5O计算值：m/z 564.2297；δH(CDCl3)2.07(2H，dt，OCH2CH 2CH2N(CH3)2)，2.29(6H，s，OCH2CH2CH2N(CH 3)2)，2.46(4H，bs，NCH 2CH2N)，2.54(2H，dd，OCH2CH2CH 2N(CH3)2)，2.73(4H，bs，NCH 2CH2N)，3.84(2H，s，2-CH2N)，4.21(1H，s，NCH(C6H4Cl)2)，4.62(2H，dd，OCH2CH2CH2N(CH 3)2)，7.23(4H，d，NCH(C6 H 4Cl)2)，7.30(4H，d，NCH(C6 H 4Cl)2)，7.50(1H，ddd，H6)，7.78(1H，ddd，H7)，7.91(1H，dd，H5)和8.13ppm(1H，dd，H8)；δC(CDCl3)CH3：45.5，45.5；CH2：27.0，51.8，51.8，53.6，53.6，56.5，65.0，65.3；CH：74.8，123.4，126.5，127.7，128.8，128.8，128.8，128.8，129.2，129.2，129.2，129.2，133.4；C：115.2，132.8，132.8，141.0，141.0，151.3，162.7，166.7。
发现该化合物按闪烁亲近测定(SPA)其2ug/mL下％残余T等级为“D”，按增殖测定其EC50值等级为“D”。(参见下文关于测定的描述)。
实施例17
3-甲基-2(S)-(-)-[2-(哌嗪-1-基甲基)喹唑啉-4-基氨基]丁酸甲酯与醛/酮文库的反应
Figure A20068003353903471
见表
将3-甲基-2(S)-(-)-[2-(哌嗪-1-基甲基)喹唑啉-4-基氨基]丁酸甲酯(1mL，0.0279mmol)(按以上制备实施例21所述制备)于THF中的储备溶液加入到四个24管Bohdan Miniblocks中的各管中。然后将每种醛R1CHO和每种酮(R2COR3)各自在THF(0.1mL，0.1mmol)中的1M储备溶液分别加入到每管中。向每管加入三乙酰氧基硼氢化钠(18mg，0.0865mmol)，然后再加入THF(0.5mL)。将Miniblocks密封，25℃下振摇20小时。向每管中加入甲醇(0.5mL)。向每管中加入MP-TsOH树脂(～0.12g)，各Miniblock在25℃下振摇4小时。将各管排干，用甲醇洗涤树脂三次，每次振摇5分钟，以除去未反应试剂。向每管加入氨的甲醇溶液(2N，2mL)，在25℃下再振摇各Miniblock 20分钟。收集甲醇滤液，将树脂再与氨的甲醇溶液(2N，2mL)振摇。将每管的合并滤液在Speedvac浓缩仪上过夜蒸发至干。所得样品通过LCMS分析，任何纯度＜70％的样品通过制备型LCMS作进一步纯化。下表列出所制备的纯度＞70％的化合物。
实施例17-1至17-96
Figure A20068003353903481
Figure A20068003353903491
Figure A20068003353903501
Figure A20068003353903511
Figure A20068003353903541
Figure A20068003353903551
Figure A20068003353903561
Figure A20068003353903571
Figure A20068003353903581
Figure A20068003353903591
Figure A20068003353903611
实施例18
3-甲基-2(S)-(-)-[2-(哌嗪-1-基甲基)喹唑啉-4-基氨基]丁酸甲酯与酸文库的反应
见表
将3-甲基-2(S)-(-)-[2-(哌嗪-1-基甲基)喹唑啉-4-基氨基]丁酸甲酯(1mL，0.0233mmol)(按以上制备实施例21所述制备)于THF中的储备溶液加入到三个24管Bohdan Miniblocks中的各管中。向每管加入PS-EDC树脂(41mg，0.0583mmol)，然后加入HOBT于THF中的储备溶液(0.5mL，0.0350mmol)。将每种酸(0.03mL，0.0303mmol)的1M储备溶液分别加入到每管中，将Miniblocks密封，25℃下振摇21小时。向每管加入PS-异氰酸酯树脂(3当量，0.0699mmol)，然后加入PS-Trisamine树脂(6当量，0.1398mmol)，将Miniblocks在25℃下振摇4小时。将各管排干，用THF(2x1mL)洗涤树脂，每次振摇5分钟。将每管的各滤液合并，在Speedvac浓缩仪上过夜蒸发至干。所得样品通过LCMS评估，纯度＞70％的样品在下表中列出。
实施例18-1至18-72
Figure A20068003353903631
Figure A20068003353903641
Figure A20068003353903651
Figure A20068003353903661
Figure A20068003353903671
Figure A20068003353903681
Figure A20068003353903691
Figure A20068003353903701
Figure A20068003353903711
Figure A20068003353903721
实施例19
3-甲基-2(S)-(-)-[2-(哌嗪-1-基甲基)喹唑啉-4-基氨基]丁酸甲酯与磺酰氯文库的反应
Figure A20068003353903732
见表
将3-甲基-2(S)-(-)-[2-(哌嗪-1-基甲基)喹唑啉-4-基氨基]丁酸甲酯(1mL，0.0233mmol)(按以上制备实施例21所述制备)于THF中的储备溶液加入到三个24管Bohdan Miniblocks中的各管中。向所有的管中加入PS-DIEA树脂(3当量，0.0699mmol)，然后加入每种磺酰氯(R5SO2Cl)(1.5当量，0.0350mmol)于THF中的1M溶液。向每管再加入THF(0.5mL)，将Miniblocks密封，在25℃下振摇22小时。向每管加入PS-异氰酸酯树脂(3当量，0.0699mmol)，然后加入PS-Trisamine树脂(6当量，0.14mmol)，将Miniblocks在25℃下振摇4小时。将各管排干，用THF(2x1mL)洗涤树脂。将每管的合并滤液在Speedvac浓缩仪上过夜蒸发至干。所得样品通过LCMS评估，纯度＞70％的样品在下表中列出。
实施例19-1至19-76
Figure A20068003353903751
Figure A20068003353903761
Figure A20068003353903771
Figure A20068003353903781
Figure A20068003353903791
Figure A20068003353903801
Figure A20068003353903811
Figure A20068003353903821
Figure A20068003353903831
Figure A20068003353903841
实施例20
3-甲基-2(S)-(-)-[2-(哌嗪-1-基甲基)喹唑啉-4-基氨基]丁酸甲酯与异氰酸酯文库的反应
Figure A20068003353903852
见表
将3-甲基-2(S)-(-)-[2-(哌嗪-1-基甲基)喹唑啉-4-基氨基]丁酸甲酯(1mL，0.0233mmol)(按以上制备实施例21所述制备)于THF中的储备溶液加入到三个24管Bohdan Miniblocks中的各管中。向每管加入每种异氰酸酯(R6NCO)于THF(0.05mL，0.0466mmol)的1M储备溶液。向每管加入PS-异氰酸酯树脂(3当量，0.0699mmol)，然后加入PS-Trisamine树脂(6当量，0.14mmol)，将Miniblocks在25℃下振摇18小时。将各block排放到MP-TsOH树脂(4当量，0.0932mmol)上，用THF洗涤PS-Trisamine树脂。将Miniblocks在25℃下振摇4小时，然后排掉液体，树脂用二氯甲烷洗涤，弃去滤液。向每管加入氨的甲醇溶液(2N，2mL)，将Miniblocks在25℃下振摇4小时。收集甲醇滤液，将树脂再与氨的甲醇溶液(2N，2mL)振摇。将每管的合并滤液在Speedvac浓缩仪上过夜蒸发至干。所得样品通过LCMS分析，纯度＞70％的样品在下表中列出。
实施例20-1至20-50
Figure A20068003353903861
Figure A20068003353903871
Figure A20068003353903881
Figure A20068003353903891
Figure A20068003353903901
Figure A20068003353903911
Figure A20068003353903921
Figure A20068003353903931
实施例21
2(S)-(-)-[2-(哌嗪-1-基甲基)喹唑啉-4-基氨基]-3-甲基丁酰胺与醛/酮文库的反应
见表
将2(S)-(-)-[2-(哌嗪-1-基甲基)喹唑啉-4-基氨基]-3-甲基丁酰胺(1mL，0.0277mmol)(按以上制备实施例22所述制备)于THF中的储备溶液加入到五个24管Bohdan Miniblocks中的各管中。然后将每种醛R1CHO和每种酮(R2COR3)各自在THF(0.1mL，0.0997mmol)中的1M储备溶液分别加入到每个管中。向每个管加入三乙酰氧基硼氢化钠(18mg，0.0859mmol)，然后再加入THF(0.5mL)。将Miniblocks密封，25℃下振摇20小时。向每管加入甲醇(0.5mL)和MP-TsOH树脂(～0.12g)，将Miniblocks在25℃下振摇4小时。将各管排干，用甲醇洗涤树脂三次，每次振摇5分钟，以除去未反应试剂。向每管加入氨的甲醇溶液(2N，2mL)，将Miniblocks在25℃下再振摇20分钟。收集甲醇滤液，如上所述将树脂再与氨的甲醇溶液(2N，2mL)振摇。将每管的合并滤液在Speedvac浓缩仪上过夜蒸发至干。所得样品通过LCMS分析，任何纯度＜70％的样品通过制备型LCMS作进一步纯化。下表列出所制备的纯度＞70％的化合物。
实施例21-1至21-97
Figure A20068003353903951
Figure A20068003353903961
Figure A20068003353903971
Figure A20068003353903981
Figure A20068003353903991
Figure A20068003353904001
Figure A20068003353904011
Figure A20068003353904021
Figure A20068003353904031
Figure A20068003353904041
Figure A20068003353904051
Figure A20068003353904061
Figure A20068003353904071
Figure A20068003353904081
Figure A20068003353904091
实施例22
2(S)-(-)-[2-(哌嗪-1-基甲基)喹唑啉-4-基氨基]-3-甲基丁酰胺与酸文库的反应
Figure A20068003353904092
见表
将2(S)-(-)-[2-(哌嗪-1-基甲基)喹唑啉-4-基氨基]-3-甲基丁酰胺(1mL，0.0233mmol)(按以上制备实施例22所述制备)于THF中的储备溶液加入到三个24管Bohdan Miniblocks中的各管中。向每个管加入PS-EDC树脂(41mg，0.0583mmol)，然后加入HOBT于THF中的储备溶液(0.5mL，0.0350mmol)。将每种酸(R4COOH)(0.03mL，0.0303mmol)的1M储备溶液分别加入到每管中，将Miniblocks密封，25℃下振摇21小时。向每管加入PS-异氰酸酯树脂(3当量，0.0699mmol)，然后加入PS-Trisamine树脂(6当量，0.14mmol)，将Miniblocks在25℃下振摇4小时。将各管排干，用THF(2x1mL)洗涤树脂，每次振摇5分钟。将每管的合并滤液在Speedvac浓缩仪上过夜蒸发至干。所得样品通过LCMS评估，纯度＞70％的样品在下表中列出。
实施例22-1至22-71
Figure A20068003353904101
Figure A20068003353904111
Figure A20068003353904121
Figure A20068003353904141
Figure A20068003353904151
Figure A20068003353904161
Figure A20068003353904171
Figure A20068003353904181
Figure A20068003353904191
实施例23
2(S)-(-)-[2-(哌嗪-1-基甲基)喹唑啉-4-基氨基]-3-甲基丁酰胺与磺酰氯文库的反应
Figure A20068003353904211
见表
将3-甲基-2(S)-(-)-[2-(哌嗪-1-基甲基)喹唑啉-4-基氨基]丁酸甲酯(1mL，0.0233mmol)(按以上制备实施例22所述制备)于THF中的储备溶液加入到四个24管Bohdan Miniblocks中的各管中。向所有的管中加入PS-DIEA树脂(3当量，0.0699mmol)，然后加入每种磺酰氯(R5SO2Cl)(1.5当量，0.0350mmol)于THF中的1M溶液。向每管再加入THF(0.5mL)，将Miniblocks密封，在25℃下振摇22小时。向每管加入PS-异氰酸酯树脂(3当量，0.0699mmol)，然后加入PS-Trisamine树脂(6当量，0.14mmol)，将Miniblocks在25℃下振摇4小时。将各管排干，用THF(2x1mL)洗涤树脂，每次振摇5分钟。将每管的各滤液合并，在Speedvac浓缩仪上过夜蒸发至干。所得样品通过LCMS评估，纯度＞70％的样品在下表中列出。
实施例23-1至23-77
Figure A20068003353904221
Figure A20068003353904231
Figure A20068003353904241
Figure A20068003353904261
Figure A20068003353904281
Figure A20068003353904291
Figure A20068003353904301
Figure A20068003353904311
Figure A20068003353904321
实施例24
2(S)-(-)-[2-(哌嗪-1-基甲基)喹唑啉-4-基氨基]-3-甲基丁酰胺与异氰酸酯文库的反应
Figure A20068003353904331
见表
将2(S)-(-)-[2-(哌嗪-1-基甲基)喹唑啉-4-基氨基]-3-甲基丁酰胺(1mL，0.0233mmol)(按以上制备实施例22所述制备)于THF中的储备溶液加入到三个24管Bohdan Miniblocks中的各管中。向每管加入每种异氰酸酯(R6NCO)于THF(0.05mL，0.0466mmol)的1M储备溶液。向每管加入PS-异氰酸酯树脂(3当量，0.0699mmol)，然后加入PS-Trisamine树脂(6当量，0.14mmol)，将Miniblocks在25℃下振摇18小时。将各block排放到MP-TsOH树脂(4当量，0.0932mmol)上，用THF洗涤PS-Trisamine树脂。将Miniblocks在25℃下振摇4小时，然后排掉液体，树脂用二氯甲烷洗涤，弃去滤液。向每管加入氨的甲醇溶液(2N，2mL)，将Miniblocks在25℃下振摇4小时。收集甲醇滤液，将树脂再与氨的甲醇溶液(2N，2mL)振摇。将每管的合并滤液在Speedvac浓缩仪上过夜蒸发至干。所得样品通过LCMS分析，纯度＞70％的样品在下表中列出。
实施例24-1至24-49
Figure A20068003353904341
Figure A20068003353904361
Figure A20068003353904371
Figure A20068003353904381
Figure A20068003353904391
Figure A20068003353904401
实施例25
N，N-二甲基-N′-[2-(哌嗪-1-基甲基)喹唑啉-4-基]丙-1，3-二胺与醛/酮文库的反应
Figure A20068003353904412
见表
将N，N-二甲基-N′-[2-(哌嗪-1-基甲基)喹唑啉-4-基]丙-1，3-二胺(1mL，0.0273mmol)(按以上制备实施例24所述制备)于DCE中的储备溶液加入到四个24管Bohdan Miniblocks中的各管中。然后将每种醛R1CHO和每种酮(R2COR3)各自于THF(0.1mL，0.0983mmol)中的1M储备溶液分别加入到每个管中。向每个管加入三乙酰氧基硼氢化钠(18mg，0.0846mmol)，然后再加入DCE(0.5mL)。将Miniblocks密封，25℃下振摇20小时。向每个管中加入甲醇(0.5mL)。向每个管中加入MP-TsOH树脂(～0.12g)，将各Miniblock在25℃下振摇4小时。将各管排干，用甲醇洗涤树脂三次，每次振摇5分钟，以除去未反应试剂。向每管加入氨的甲醇溶液(2N，2mL)，将Miniblocks在25℃下再振摇20分钟。收集甲醇滤液，将树脂再与氨的甲醇溶液(2N，2mL)振摇。将每管的合并滤液在Speedvac浓缩仪上过夜蒸发至干。所得样品通过LCMS分析，任何纯度＜70％的样品通过制备型LCMS作进一步纯化。下表列出纯度＞70％的化合物。
实施例25-1至25-94
Figure A20068003353904431
Figure A20068003353904451
Figure A20068003353904461
Figure A20068003353904471
Figure A20068003353904481
Figure A20068003353904491
Figure A20068003353904521
Figure A20068003353904531
Figure A20068003353904541
Figure A20068003353904551
实施例26
N，N-二甲基-N′-[2-(哌嗪-1-基甲基)喹唑啉-4-基]丙-1，3-二胺与酸文库的反应
Figure A20068003353904571
见表
将N，N-二甲基-N′-[2-(哌嗪-1-基甲基)喹唑啉-4-基]丙-1，3-二胺(1mL，0.0233mmol)(按以上制备实施例24所述制备)于DCE中的储备溶液加入到三个24管Bohdan Miniblocks中的各管中。向每管加入PS-EDC树脂(41mg，0.0583mmol)，然后加入HOBT于THF(0.5mL，0.0350mmol)中的储备溶液。将每种酸(R4COOH)(0.03mL，0.0303mmol)的1M储备溶液分别加入到每管中，将Miniblocks密封，25℃下振摇21小时。向每管加入PS-异氰酸酯树脂(3当量，0.0699mmol)，然后加入PS-Trisamine树脂(6当量，0.1398mmol)，将Miniblocks在25℃下振摇4小时。将各管排干，用THF(2x1mL)洗涤树脂，每次振摇5分钟。将每管的滤液合并，在Speedvac浓缩仪上过夜蒸发至干。所得样品通过LCMS评估，纯度＞70％的样品在下表中列出。
实施例26-1至26-70
Figure A20068003353904591
Figure A20068003353904601
Figure A20068003353904611
Figure A20068003353904621
Figure A20068003353904631
Figure A20068003353904641
Figure A20068003353904651
Figure A20068003353904661
实施例27
N，N-二甲基-N′-[2-(哌嗪-1-基甲基)喹唑啉-4-基]丙-1，3-二胺与磺酰氯文库的反应
Figure A20068003353904681
见表
将N，N-二甲基-N’-[2-(哌嗪-1-基甲基)喹唑啉-4-基]丙-1，3-二胺(1mL，0.0233mmol)(按以上制备实施例24所述制备)于乙腈中的储备溶液加入到四个24管Bohdan Miniblocks中的各管中。向每管加入PS-DIEA树脂(xmg，0.0699mmol)，然后加入每种磺酰氯(R5SO2Cl)(1.5当量，0.0350mmol)于CH3CN中的1M溶液。向每管再加入乙腈(0.5mL)，将Miniblocks密封，25°下振摇22小时。向每管加入PS-异氰酸酯树脂(3当量，0.0699mmol)，然后加入PS-Trisamine树脂(6当量，0.14mmol)，将Miniblocks在25℃下振摇4小时。将各管排干，用乙腈(2x1mL)洗涤树脂，每次振摇5分钟。将每管的滤液合并，在Speedvac浓缩仪上过夜蒸发至干。所得样品通过LCMS评估，纯度＞70％的样品在下表中列出。
实施例27-1至27-75
Figure A20068003353904691
Figure A20068003353904701
Figure A20068003353904721
Figure A20068003353904731
Figure A20068003353904741
Figure A20068003353904751
Figure A20068003353904771
Figure A20068003353904781
Figure A20068003353904791
实施例28
N，N-二甲基-N′-[2-(哌嗪-1-基甲基)喹唑啉-4-基]丙-1，3-二胺与异氰酸酯文库的反应
见表
将2(S)-[2-(哌嗪-1-基甲基)喹唑啉-4-基氨基]-3-甲基丁酰胺(1mL，0.0233mmol)(按以上制备实施例24所述制备)于DCE中的储备溶液加入到三个24管Bohdan Miniblocks中的各管中。向每管加入每种异氰酸酯(R6NCO)于THF(0.05mL，0.0466mmol)的1M储备溶液。向每管加入PS-异氰酸酯树脂(3当量，0.0699mmol)，然后加入PS-Trisamine树脂(6当量，0.14mmol)，将Miniblocks在25℃下振摇18小时。将各block排放到MP-TsOH树脂(4当量，0.0932mmol)上，用DCE洗涤PS-Trisamine树脂。将Miniblocks在25℃下振摇4小时，然后排干，用二氯甲烷洗涤树脂，弃去滤液。向每管加入氨的甲醇溶液(2N，2mL)，将Miniblocks在25℃下振摇4小时。收集甲醇滤液，将树脂再与氨的甲醇溶液(2N，2mL)振摇。将每管的合并滤液在Speedvac浓缩仪上过夜蒸发至干。所得样品通过LCMS分析，纯度＞70％的样品在下表中列出。
实施例28-1至28-48
Figure A20068003353904811
Figure A20068003353904821
Figure A20068003353904831
Figure A20068003353904841
Figure A20068003353904861
Figure A20068003353904871
Figure A20068003353904881
实施例29
2-{4-[双-(4-氯苯基)甲基]哌嗪-1-基甲基}-4-氯喹唑啉与伯胺文库的反应
Figure A20068003353904882
见表
将PS-DMAP树脂(28mg，0.04mmol(游离伯胺)；84mg，0.12mmol(盐酸伯胺))于无水1，4-二氧杂环己烷中的浆液引入到加热的96孔shaker block的每管，每管中含有无水1，4-二氧杂环己烷(1ml)。向每管加入2-{4-[双-(4-氯苯基)甲基]哌嗪-1-基甲基}-4-氯喹唑啉(1mL，0.02mmol)(按以上制备实施例8所述制备)于无水1，4-二氧杂环己烷中的储备溶液。向每管加入每种伯胺(R7NH2)(30μL，0.03mmol)于THF的1M储备溶液。将block密封，60℃下加热72小时。让block冷却至25℃，必要时用无水1，4-二氧杂环己烷使每管中的溶剂体积达到～2ml。向每管加入PS-异氰酸酯树脂(81.6mg，0.12mmol)，将block再密封，在25℃下振摇17小时。将溶剂滤出到合适的小瓶中，用THF(2mL/孔)洗涤树脂。将合并的滤液在Speedvac浓缩仪上蒸发至干。所得样品通过LCMS分析，任何纯度＜70％的样品通过制备型LCMS作进一步纯化。将各样品分别溶于60％DMSO-乙腈(1.5mL中样品＞16.9mg；0.8mL中样品＜16.98mg)，各样品取0.8mL注射到制备型HPLC上(使用Phenomenex Luna 5n C-18(2)柱；60x21.2mm；5n微米；流速20mL/min；用水-乙腈-1％甲酸水溶液梯度洗脱)，收集对应于所需分子量的产物+/-1mu的流分。当样品的数量＞0.8mL时，多次注射0.8ml以获得更多的化合物。所制备的纯度＞70％的化合物在下表中列出。使用与实施例29-1至29-26所述的程序相似的程序，也可制备实施例29-27至29-67的化合物。
实施例29-1至29-67
Figure A20068003353904901
Figure A20068003353904911
Figure A20068003353904921
Figure A20068003353904931
Figure A20068003353904941
Figure A20068003353904951
Figure A20068003353904961
Figure A20068003353904971
Figure A20068003353904981
Figure A20068003353904991
实施例30
2-{4-[双-(4-氯苯基)甲基]哌嗪-1-基甲基}-4-氯喹唑啉与仲胺文库的反应
Figure A20068003353905001
见表
将PS-DMAP树脂(28mg，0.04mmol(游离伯胺)；84mg，0.12mmol(盐酸伯胺))于无水1，4-二氧杂环己烷中的浆液引入到加热的96孔shaker block的每管，每管中含有无水1，4-二氧杂环己烷(1ml)。向每管加入2-{4-[双-(4-氯苯基)甲基]哌嗪-1-基甲基}-4-氯喹唑啉(1mL，0.02mmol)(按以上制备实施例8所述制备)于无水1，4-二氧杂环己烷中的储备溶液。向每管加入每种仲胺(R8NHR9)(30μL，0.03mmol)于THF的1M储备溶液。将block密封，60℃下加热72小时。让block冷却至25℃，必要时用无水1，4-二氧杂环己烷使每管中的溶剂体积达到～2ml。向每管加入PS-异氰酸酯树脂(81.6mg，0.12mmol)，将block再密封，在25℃下振摇17小时。将溶剂滤出到合适的小瓶中，用THF(2mL/孔)洗涤树脂。将合并的滤液在Speedvac浓缩仪上蒸发至干。所得样品通过LCMS分析，任何纯度＜70％的样品通过制备型LCMS作进一步纯化。将各样品分别溶于60％DMSO-乙腈(1mL)，各样品取0.8mL注射到制备型HPLC上(使用Phenomenex Luna 5n C-18(2)柱；60x21.2mm；5n微米；流速20mL/min；用水-乙腈-1％甲酸水溶液梯度洗脱)，收集对应于所需分子量的产物+/-1mu的流分。当样品的数量＞0.8mL时，多次注射0.8ml以获得更多的化合物。所制备的纯度＞70％的化合物在下表中列出。使用与实施例30-1至30-30所述的程序相似的程序，也可制备实施例30-31至30-58的化合物。
实施例30-1至30-58
Figure A20068003353905011
Figure A20068003353905021
Figure A20068003353905031
Figure A20068003353905041
Figure A20068003353905051
Figure A20068003353905061
Figure A20068003353905071
Figure A20068003353905091
实施例31
2-{4-[双-(4-氯苯基)甲基]哌嗪-1-基甲基}-4-氯喹唑啉与氨基醇文库的反应
Figure A20068003353905101
见表
可将2-{4-[双-(4-氯苯基)甲基]哌嗪-1-基甲基}-4-氯喹唑啉(50mg，0.1mmol)(按以上制备实施例8所述制备)于无水乙腈(5mL)中的储备溶液与无水碳酸钾(0.1mmol)一起放入Miniblock XT Solution PhaseSynthesizer中的每个容器中。加入每种氨基醇(0.2mmol)于无水乙腈中的1M储备溶液，可将Miniblock密封，80℃下振摇24小时。将Miniblock冷却至25℃，每个容器中的内容物可蒸发至干，残余物用0.5-5％(10％浓氢氧化铵/甲醇)-二氯甲烷作为洗脱剂进行硅胶层析分离，得到下表所列的产物。
实施例31-1至31-6
Figure A20068003353905111
实施例43
2(S)-(-)-2-(2-{4-[双-(4-氯苯基)甲基]哌嗪-1-基甲基}喹唑啉-4-基氨基)-4-二甲基氨基丁酰胺
Figure A20068003353905121
将2-{4-[双-(4-氯苯基)甲基]哌嗪-1-基甲基}-4-氯喹唑啉(62.5mg，0.1mmol)(按以上制备实施例8所述制备)和2(S)-氨基-4-二甲基氨基丁酰胺(38mg，0.2mmol)(按以上制备实施例35所述制备)溶于200标准强度的乙醇(6mL)中，所得混合物在氮气下80℃下加热22小时。将溶液蒸发至干，残余物用5％(10％浓氢氧化铵/甲醇)-二氯甲烷作为洗脱剂进行硅胶柱(30x2.5cm)层析分离，得到2(S)-(-)-2-(2-{4-[双-(4-氯苯基)甲基]哌嗪-1-基甲基}喹唑啉-4-基氨基)-4-二甲基氨基丁酰胺(46.3mg，58％)：ESMS：m/z 607.86(MH+)；HRFABMS：m/z 606.2499(MH+)。C32H38Cl2N7O计算值：m/z 606.2515；δH(CDCl3)2.02(2H，m，CHCH 2CH2N(CH3)2)，2.27(1H，m，CHCH2CH 2N(CH3)2)，2.43(6H，s，N(CH3)2)，2.48(4H，m，N(CH 2CH2)N)，2.57(1H，m，CHCH2CH 2N(CH3)2)，2.70(4H，m，N(CH2CH 2)N)，2.97(1H，m，NH)，3.68/3.80(2H，AB系统，2-CH2N)，4.22(1H，s，NCH(C6H4Cl)2)，4.92(1H，m，CHCH2CH2N(CH3)2)，5.45(1H，bs，CONH2)，7.30(4H，m，NCH(C6 H 4Cl)2)，7.36(4H，m，NCH(C6 H 4Cl)2)，7.48(1H，m，H6)，7.68(1H，m，H5)，7.74(1H，m，H7)，7.86(1H，m，H8)和9.48ppm(1H，bs，CONH2)；δC(CDCl3)CH3：45.7，45.7；CH2：26.9，52.3，52.3，54.1，54.1，57.7，65.8；CH：55.3，75.2，121.6，126.2，128.8，129.5，129.5，129.5，129.5，129.6，129.6，129.6，129.6，133.0；C：114.5，133.2，133.2，141.3，141.3，150.3，160.0，163.5，174.9；[α]D 25℃-2.68°(c＝0.50，MeOH)。发现该化合物按闪烁亲近测定(SPA)其2ug/mL下％残余T等级为“C”。
实施例44
2(S)-(+)-2-(2-{4-[双-(4-氯苯基)甲基]哌嗪-1-基甲基}喹唑啉-4-基氨基)-4-二甲基氨基丁酸乙酯
Figure A20068003353905131
将2-{4-[双-(4-氯苯基)甲基]哌嗪-1-基甲基}-4-氯喹唑啉(174.7mg，0.4mmol)(按以上制备实施例8所述制备)和2(S)-(+)-氨基-4-二甲基氨基丁酸异丁酯(142mg，0.8mmol)(按以上制备实施例31所述制备)溶于200标准强度的乙醇(6mL)中，所得混合物在氮气下80℃下加热40小时。将溶液蒸发至干，残余物用3％(10％浓氢氧化铵/甲醇)-二氯甲烷作为洗脱剂进行硅胶柱(30x2.5cm)层析分离，得到2(S)-(+)-2-(2-{4-[双-(4-氯苯基)甲基]哌嗪-1-基甲基}喹唑啉-4-基氨基)-4-二甲基氨基丁酸乙酯(162mg，73％)：ESMS：m/z 635.12(MH+)；HRFABMS：m/z 635.2679(MH+)。C34H41Cl2N6O2计算值：m/z 635.2668；δH(CDCl3)1.28(3H，t，COOCH2CH 3)，2.05(2H，m，CHCH 2CH2N(CH3)2)，2.22(2H，m，CHCH2CH 2N(CH3)2)，2.42(6H，s，N(CH3)2)，2.48(4H，m，N(CH 2CH2)N)，2.72(4H，m N(CH2CH 2)N)，2.77(1H，m，NH)，3.77(1H，s，NCH(C6H4Cl)2)，4.18/4.27(2H，AB系统，2-CH2N)，4.91(1H，m，CHCH2CH2N(CH3)2)，7.27(4H，m，NCH(C6 H 4Cl)2)，7.37(4H，m，NCH(C6 H 4Cl)2)，7.48(1H，m，H6)，7.67(1H，m，H7)，7.72(1H，m，H5)，7.87(1H，m，H8)和9.41ppm(1H，bs，CONH2)；δC(CDCl3)CH3：14.7，45.9，45.9；CH2：27.4，52.2，52.2，53.8，53.8，57.4，65.6；CH：55.5，75.5，121.6，125.6，128.7，129.1，129.1，129.1，129.1，129.6，129.6，129.6，129.6，132.7；C：114.3，133.1，133.1，141.4，141.5，150.4，159.8，163.3，173.1；[α]D 25℃+2.77°(c＝0.97，MeOH)。发现该化合物按闪烁亲近测定(SPA)其2ug/mL下％残余T等级为“C”。
实施例45
2(S)-(-)-2-(2-{4-[双-(4-氯苯基)甲基]哌嗪-1-基甲基}喹唑啉-4-基氨基)-5-二甲基氨基戊酸异丁酯
Figure A20068003353905151
将2-{4-[双-(4-氯苯基)甲基]哌嗪-1-基甲基}-4-氯喹唑啉(141.5mg，0.3mmol)(按以上制备实施例8所述制备)和2(S)-(+)-氨基-5-二甲基氨基戊酸异丁酯(123mg，0.6mmol)(按以上制备实施例38所述制备)溶于200标准强度的乙醇(6mL)中，所得混合物在氮气下80℃下加热22小时。将溶液蒸发至干，残余物用4％(10％浓氢氧化铵/甲醇)-二氯甲烷作为洗脱剂进行硅胶柱(30x2.5cm)层析分离，得到2(S)-(-)-2-(2-{4-[双-(4-氯苯基)甲基]哌嗪-1-基甲基}喹唑啉-4-基氨基)-5-二甲基氨基戊酸异丁酯(113.2mg，59％)：ESMS：m/z 677.14(MH+)；HRFABMS：m/z 677.3142(MH+)。C37H47Cl2N6O2计算值：m/z677.3138；δH(CDCl3)0.91(6H，d，COOCH2CH(CH 3)3)，1.72(2H，m，CHCH 2CH2CH2N(CH3)2)，1.94(1H，m，CHCH2CH 2CH2N(CH3)2)，2.08(1H，m，CHCH2CH 2CH2N(CH3)2)，2.20(1H，m，CHCH2CH2CH 2N(CH3)2)，2.20(1H，m，COOCH2CH(CH3)2)，2.32(6H，s，N(CH3)2)，2.42(1H，m，CHCH2CH2CH 2N(CH3)2)，2.48(4H，m，N(CH 2CH2)N)，2.76(4H，mN(CH2CH 2)N)，3.74(2H，s，COOCH 2CH(CH3)2)，3.88/3.95(2H，AB系统，2-CH2N)，4.23(1H，m，NH)，4.88(1H，m，CHCH2CH2CH2N(CH3)2)，7.28(4H，m，NCH(C6 H 4Cl)2)，7.37(4H，m，NCH(C6 H 4Cl)2)，7.47(1H，m，H6)，7.72(1H，m，H7)和7.88ppm(2H，m，H5和H8)；δC(CDCl3)CH3：19.5，19.5，46.0，46.0；CH2：23.9，30.6，52.2，52.2，53.9，53.9，60.1，65.7，71.6；CH：28.2，54.4，75.2，121.7，125.6，128.8，129.1，129.1，129.1，129.1，129.6，129.6，129.6，129.6，132.7；C：114.1，133.1，133.1，141.4，141.5，150.5，159.8，163.3，173.5；[α]D 25℃-11.48°(c＝0.95，MeOH)。发现该化合物按闪烁亲近测定(SPA)其2ug/mL下％残余T等级为“D”。(参见下文有关测定的描述)。
实施例46
2(S)-(+)-2-(2-{4-[双-(4-氯苯基)甲基]哌嗪-1-基甲基}喹唑啉-4-基氨基)-5-二甲基氨基戊酰胺
Figure A20068003353905161
将2-{4-[双-(4-氯苯基)甲基]哌嗪-1-基甲基}-4-氯喹唑啉(234.5mg，0.5mmol)(按以上制备实施例8所述制备)和2(S)-(+)-氨基-5-二甲基氨基戊酰胺(150mg，1.0mmol)(按以上制备实施例42所述制备)溶于200标准强度的乙醇(6mL)中，所得混合物在氮气下80℃下加热22小时。将溶液蒸发至干，残余物用4％-6％(10％浓氢氧化铵/甲醇)-二氯甲烷作为洗脱剂进行硅胶柱(30x2.5cm)层析分离，得到2(S)-(+)-2-(2-{4-[双-(4-氯苯基)甲基]哌嗪-1-基甲基}喹唑啉-4-基氨基)-5-二甲基氨基戊酰胺(134.4mg，72％)：ESMS：m/z 620.08(MH+)；HRFABMS：m/z 620.2678(MH+)。C33H40Cl2N7O计算值：m/z 620.2671；δH(CDCl3)1.72(1H，m，CHCH2CH 2CH2N(CH3)2)，1.89(1H，m，CHCH2CH 2CH2N(CH3)2)，2.11(2H，m，CHCH 2CH2CH2N(CH3)2)，2.30(6H，s，N(CH3)2)，2.38(2H，m，CHCH2CH2CH 2N(CH3)2)，2.47(4H，m，N(CH 2CH2)N)，2.70(4H，mN(CH2CH 2)N)，3.70/3.80(2H，AB系统，2-CH2N)，4.23(1H，s，NCH(C6H4Cl)2)，4.87(1H，m，CHCH2CH2CH2N(CH3)2)，5.57(1H，m，NH)，7.28(4H，m，NCH(C6 H 4Cl)2)，7.34(4H，m，NCH(C6 H 4Cl)2)，7.48(1H，m，H6)，7.74(1H，m，H7)和7.87ppm(2H，m，H5和H8)；δC(CDCl3)CH3：45.9，45.9；CH2：24.0，30.7，52.2，52.2，54.1，54.1，60.0，65.8；CH：54.4，75.2，121.8，126.0，128.8，129.2，129.2，129.2，129.2，129.5，129.5，129.5，129.5，133.1；C：114.2，133.2，133.2，141.3，141.3，150.4，160.0，163.3，175.3；[α]D 25℃+3.23°(c＝0.96，MeOH)。发现该化合物按闪烁亲近测定(SPA)其2ug/mL下％残余T等级为“D”。(参见下文有关测定的描述)。
实施例47
2(S)-(+)-2-(2-{4-[双-(4-氯苯基)甲基]哌嗪-1-基甲基}喹唑啉-4-基氨基)-6-二甲基氨基己酰胺
Figure A20068003353905181
将2-{4-[双-(4-氯苯基)甲基]哌嗪-1-基甲基}-4-氯喹唑啉(200mg，0.5mmol)(按以上制备实施例8所述制备)和2(S)-(+)-氨基-6-二甲基氨基己酰胺(139.2mg，1.0mmol)(按以上制备实施例47所述制备)溶于200标准强度的乙醇(10mL)中，所得混合物在氮气下80℃下加热40小时。将溶液蒸发至干，残余物用6％-20％(10％浓氢氧化铵/甲醇)-二氯甲烷作为洗脱剂进行硅胶柱(30x2.5cm)层析分离，得到2(S)-(+)-2-(2-{4-[双-(4-氯苯基)甲基]哌嗪-1-基甲基}喹唑啉-4-基氨基)-6-二甲基氨基己酰胺(146.4mg，57％)：ESMS：m/z 634.09(MH+)；HRFABMS：m/z 634.2838(MH+)。C34H42Cl2N7O计算值：m/z 634.2828；δH(CDCl3)1.53(4H，m，CHCH2CH 2CH 2CH2N(CH3)2)，1.93(1H，m，CHCH 2CH2CH2CH2N(CH3)2)，2.08 (1H，m，CHCH 2CH2CH2CH2N(CH3)2)，2.22(6H，s，N(CH3)2)，2.29(1H，m，CHCH2CH2CH2CH 2N(CH3)2)，2.40(1H，m，CHCH2CH2CH2CH 2N(CH3)2)，2.47(4H，m，N(CH 2CH2)N)，2.68(4H，m N(CH2CH 2)N)，3.68/3.79(2H，AB系统，2-CH2N)，4.22(1H，s，NCH(C6H4Cl)2)，4.97(1H，m，CHCH2CH2CH2CH2N(CH3)2)，5.73(1H，m，CONH2)，6.77(1H，m，CONH2)，7.28(4H，m，NCH(C6 H 4Cl)2)，7.36(4H，m，NCH(C6 H 4Cl)2)，7.43(1H，m，H6)，7.72(1H，m，H7)，7.84(1H，m，H5)和7.88ppm(1H，m，H8)；δC(CDCl3)CH3：45.7，45.7；CH2：23.5，27.5，31.6，52.2，52.2，54.0，54.0，59.3，65.9，75.2；CH：54.1，121.5，126.2，128.7，129.2，129.2，129.2，129.2，129.5，129.5，129.5，129.5，133.2；C：114.0，133.2，133.2，141.3，141.3，150.3，159.6，163.1，175.1；[α]D 25℃+2.53°(c＝1.09，MeOH)。发现该化合物按闪烁亲近测定(SPA)其2ug/mL下％残余T等级为“C”。(参见下文有关测定的描述)。
增殖测定
本测定测量小分子在具有突变p53的细胞和无p53背景的细胞中的生长抑制作用。它使用钙荧光素AM来测量细胞存活力。收获细胞(无p53细胞和p53突变细胞)，以5000个细胞/孔接种于96孔组织培养板中。细胞在生长培养基中的体积为100μl。然后制备各化合物的系列稀释液(2x浓度)并转移到该细胞板。各化合物在生长培养基中的体积为100μl。用细胞对化合物的这一稀释得到化合物的1x最终稀释液(200μL总体积)。然后将各板在37℃下温育72小时。然后倒出培养基，以适当的浓度加入钙荧光素AM，将各板在暗处温育15分钟，进行荧光读数。对应于本测定的EC50值(uM；MB468)的字母等级分配如下：EC50值小于2uM的化合物分配字母“A” 。EC50值从2uM至小于4uM的化合物分配字母“B ”。EC50值从4uM至小于6uM的化合物分配字母“ C”。EC50值为6uM或以上的化合物分配字母“D”。这些字母等级已用于以上各个数据表格中。一些示例性化合物的具体EC50值在下表2中给出。
表2
闪烁亲近测定(SPA)
肿瘤抑制蛋白p53的大多数致癌突变体因DNA结合域中的构象变化，在生理温度下缺乏序列特异性DNA结合活性。结合p53 DNA结合域的小分子和肽能使突变p53蛋白构象稳定而恢复DNA结合活性(Science 286，2507-2510，1999；PNAS，99，937-942，2002)。我们使用3H标准化合物(为本发明化合物#1的3H；*碳原子为所标记的那个；结构如下所示)
Figure A20068003353905211
标准化合物
这种结合p53的放射标记小分子和GST-p53 DNA结合域(aa92-aa 312)，开发出了定量筛选测定法。这个测定法基于AmershamBiosciences所开发的测量分子相互作用的闪烁亲近测定(SPA)技术。简单的说，将GST-p53、3H标准化合物和谷胱甘肽-SPA珠(bead)(Amersham Biosciences)的复合物在待筛选的新化合物存在下室温下混合温育1小时。在Microbeta上读取信号。选出具有置换3H标准化合物的能力的化合物。这种分子将能使突变p53蛋白构象稳定而恢复DNA结合活性。
以上测定法用来测定本发明化合物恢复突变p53的DNA结合活性的能力，选出的化合物的结果已在以上各个表格中给出。较低的“2ug/mL药物下％残余总结合”表示性能优越。
对应于本测定的2ug/mL药物(即本发明化合物)下％残余总结合(T)的字母等级分配如下：％残余T值从0％至小于20％的化合物分配字母“A”。％残余T值从20％至小于40％的化合物分配字母“B”。％残余T值从40％至小于80％的化合物分配字母“C”。％残余T值为80％或以上的化合物分配字母“D”。一些示例性化合物的精确的2ug/mL下％残余T值如下所示：
Figure A20068003353905221
Figure A20068003353905231
软琼脂测定
本方法评估细胞在黏着(此为致瘤细胞系的特征)不存在下生长的能力。在本测定中评估小分子的抗肿瘤活性，结果在表3中给出。
将含有突变p53的人肿瘤DLD1细胞悬浮于含有0.3％琼脂糖和指定浓度的小分子的生长培养基中。将所得溶液覆盖到含有相同浓度小分子、用0.6％琼脂糖固化的生长培养基上作为顶层。顶层固化后，将各板在37℃、5％CO2下温育10-16天，让细胞集落长出。温育后，用MTT(3-[4，5-二甲基-噻唑-2-基]-2，5-二苯基溴化四唑；噻唑蓝；91mg/mL于PBS中)的溶液覆盖琼脂，对细胞集落进行染色。计数细胞集落，测量生长情况和小分子的功效。
表3
化合物# 软琼脂IC50(μM)
1 0.39
体内抗肿瘤研究
未分期(unstaged)模型：
在这个模型中，在接种了肿瘤细胞后立即开始进行治疗。
将5-6周龄雌性裸鼠在第1天接种上5x106 DLD-1人结肠腺癌细胞，在第3天随机化。在第4天开始对这些小鼠进行给药。组1-4(每组10只小鼠)连续31天每隔12小时分别口服给予：载体、SCH 52907410mpk、SCH 529074 30mpk和SCH 529074 50mpk。所有小鼠至少每天小心监测一次，每个肿瘤每周测量两次。肿瘤生长曲线(图1)和肿瘤生长抑制(图2)在下文显示。
分期模型：
在这个模型中，治疗延迟至肿瘤已达到一定体积才启动。
将5-6周龄雌性裸鼠在第1天接种上5x106 DLD-1人结肠腺癌细胞，然后在第10天随机化。在第10天开始对这些小鼠进行给药。组1-5(每组10只小鼠)连续26天每隔12小时分别口服给予：无治疗、载体、SCH 529074 10mpk、SCH 529074 30mpk和SCH 529074 50mpk。所有小鼠至少每天小心监测一次，每个肿瘤每周测量两次。肿瘤生长曲线(图3)和肿瘤生长抑制(图4)在下文显示。
对替莫唑胺生长抑制作用的增强
本发明化合物能增强替莫唑胺的生长抑制活性，这一点通过这些化合物能降低替莫唑胺在各种细胞系中的IC50的这个事实得到说明。所采用的增殖测定类似于上述增殖测定，包括以下通用步骤：
●将替莫唑胺在完全培养基中稀释2倍。
●收获细胞并与稀释的替莫唑胺一起加入到每孔中。细胞浓度为完全培养基中5000个细胞/孔。
●然后将适当浓度的本发明化合物与稀释的替莫唑胺一起加入到每孔中。
●将各板在37℃下温育72小时。
●倒出培养基，加入50μL/孔的钙荧光素AM(10uM)。然后在荧光板读数器中对板进行读数。
结果在下表中显示：
表4
细胞系 肿瘤类型 p53状态 MGMT(fmol/mg)   替莫唑胺IC50(uM)  0.5uM化合物25-36下替莫唑胺IC50(uM)  1.0uM化合物25-36下替莫唑胺IC50(uM)
  Capan-1   胰腺   突变   1200   2865  460  215
  Capan-2   胰腺   野生   1680   4310  2065  1275
  Miapaca-2   胰腺   突变   900   3321  769  240
  U87   神经胶质瘤   野生   3   2542  364  256
  LN 18   神经胶质瘤   突变   2697  344  223
上表中的数据显示，本发明化合物能提高胰腺细胞对替莫唑胺的敏感性。提高的程度可如下文图5所示进行定量。
本领域技术人员会认识到，可不偏离上述各实施方案宽广的发明概念，对它们作出各种变化。因此应认识到，本发明并不限于本文公开的具体实施方案，还意在涵盖落入随附权利要求书所定义的本发明精神和范围当中的修改方案。

Claims (74)

1. 式I化合物：
Figure A2006800335390002C1
式I
或其药物可接受的盐、溶剂合物或酯，其中：
(i)m为0-2；
(ii)X为OR5或N(R6)2；
(iii)R1和R2各自独立选自氢和烷基；
(iv)每个R3独立为烷基；
(v)R4选自以下取代基：烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、R7-(C＝O)-、R8-(S(O)2)-和-(C＝O)-NR9R10-，其中每个上述烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基和杂环基取代基可任选独立地被一至四个独立选自以下的部分所取代：卤素、烷基、烯基、炔基、全卤代烷基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环基、甲酰基、-C≡N、烷基-(C＝O)-、芳基-(C＝O)-、HO-(C＝O)-、烷基-O-(C＝O)-、烷基-NH-(C＝O)-、(烷基)2-N-(C＝O)-、芳基-NH-(C＝O)-、芳基-[(烷基)-N]-(C＝O)-、-NO2、氨基、烷基氨基、(烷基)2-氨基、烷基-(C＝O)-NH-、烷基-(C＝O)-[(烷基)-N]-、芳基-(C＝O)-NH-、芳基-(C＝O)-[(烷基)-N]-、H2N-(C＝O)-NH-、烷基-HN-(C＝O)-NH-、(烷基)2-N-(C＝O)-NH-、烷基-HN-(C＝O)-[(烷基)-N]-、(烷基)2-N-(C＝O)-[(烷基)-N]-、芳基-HN-(C＝O)-NH-、(芳基)2-N-(C＝O)-NH-、芳基-HN-(C＝O)-[(烷基)-N]-、(芳基)2-N-(C＝O)-[(烷基)-N]-、烷基-O-(C＝O)-NH-、烷基-O-(C＝O)-[(烷基)-N]-、芳基-O-(C＝O)-NH-、芳基-O-(C＝O)-[(烷基)-N]-、烷基-S(O)2NH-、芳基-S(O)2NH-、烷基-S(O)2-、芴基、羟基、烷氧基、全卤代烷氧基、芳氧基、烷基-(C＝O)-O-、芳基-(C＝O)-O-、H2N-(C＝O)-O-、烷基-HN-(C＝O)-O-、(烷基)2-N-(C＝O)-O-、芳基-HN-(C＝O)-O-和(芳基)2-N-(C＝O)-O-；其中当上述环烷基和芳基取代基在相同碳上含有两个部分时，这两个部分可任选与连接它们的碳原子一起形成碳环或杂环；其中每个上述含有芳基基团的部分可任选独立地被一或两个独立选自烷基、卤素、烷氧基、氰基、全卤代烷基和全卤代烷氧基的原子团取代；
其中每个所述芳基、环烷基、杂环基和杂芳基部分可任选独立地被一至两个独立选自以下的原子团取代：亚甲二氧基、烷基-S-、芳基-S-、芳基-炔基-、烷基-O-(C＝O)-烷基-O-、卤素、烷基、烯基、炔基、全卤代烷基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环基、甲酰基、-C≡N、烷基-(C＝O)-、芳基-(C＝O)-、HO-(C＝O)-、烷基-O-(C＝O)-、烷基-NH-(C＝O)-、(烷基)2-N-(C＝O)-、芳基-NH-(C＝O)-、芳基-[(烷基)-N]-(C＝O)-、-NO2、氨基、烷基氨基、(烷基)2-氨基、烷基-(C＝O)-NH-、烷基-(C＝O)-[(烷基)-N]-、芳基-(C＝O)-NH-、芳基-(C＝O)-[(烷基)-N]-、H2N-(C＝O)-NH-、烷基-HN-(C＝O)-NH-、(烷基)2-N-(C＝O)-NH-、烷基-HN-(C＝O)-[(烷基)-N]-、(烷基)2-N-(C＝O)-[(烷基)-N]-、芳基-HN-(C＝O)-NH-、(芳基)2-N-(C＝O)-NH-、芳基-HN-(C＝O)-[(烷基)-N]-、(芳基)2-N-(C＝O)-[(烷基)-N]-、烷基-O-(C＝O)-NH-、烷基-O-(C＝O)-[(烷基)-N]-、芳基-O-(C＝O)-NH-、芳基-O-(C＝O)-[(烷基)-N]-、烷基-S(O)2NH-、芳基-S(O)2NH-、烷基-S(O)2-、芴基、羟基、烷氧基、全卤代烷氧基、芳氧基、  烷基-(C＝O)-O-、芳基-(C＝O)-O-、H2N-(C＝O)-O-、烷基-HN-(C＝O)-O-、(烷基)2-N-(C＝O)-O-、芳基-HN-(C＝O)-O-和(芳基)2-N-(C＝O)-O-；
其中当所述芳基部分在其当中任何位置的相邻碳原子上含有两个原子团时，这两个原子团每次出现时都可任选地和独立地与连接它们的碳原子一起形成五至六元碳环或杂环；其中每个上述含有芳基基团的原子团可任选独立地被一或两个独立选自烷基、卤素、烷氧基、氰基、全卤代烷基和全卤代烷氧基的原子团取代；
(vi)R5和每个R6独立选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基和杂环基，其中每个R5和R6取代基烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基和杂环基取代基可任选独立地被一至四个独立选自以下的部分所取代：卤素、烷基、烯基、炔基、全卤代烷基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环基、甲酰基、-C≡N、烷基-(C＝O)-、芳基-(C＝O)-、HO-(C＝O)-、烷基-O-(C＝O)-、H2N-(C＝O)-、烷基-NH-(C＝O)-、(烷基)2-N-(C＝O)-、芳基-NH-(C＝O)-、芳基-[(烷基)-N]-(C＝O)-、-NO2、氨基、烷基氨基、(烷基)2-氨基、烷基-(C＝O)-NH-、烷基-(C＝O)-[(烷基)-N]-、芳基-(C＝O)-NH-、芳基-(C＝O)-[(烷基)-N]-、H2N-(C＝O)-NH-、烷基-HN-(C＝O)-NH-、(烷基)2-N-(C＝O)-NH-、烷基-HN-(C＝O)-[(烷基)-N]-、(烷基)2-N-(C＝O)-[(烷基)-N]-、芳基-HN-(C＝O)-NH-、(芳基)2-N-(C＝O)-NH-、芳基-HN-(C＝O)-[(烷基)-N]-、(芳基)2-N-(C＝O)-[(烷基)-N]-、烷基-O-(C＝O)-NH-、烷基-O-NH-(C＝O)-、烷基-O-NH-(C＝O)-烷基-NH-(C＝O)-、烷基-O-(C＝O)-[(烷基)-N]-、芳基-O-(C＝O)-NH-、芳基-O-(C＝O)-[(烷基)-N]-、烷基-S(O)2NH-、芳基-S(O)2NH-、烷基-S-、烷基-S(O)2-、芳基-S(O)2-、芳基-S-、羟基、烷氧基、全卤代烷氧基、芳氧基、烷基-(C＝O)-O-、芳基-(C＝O)-O-、H2N-(C＝O)-O-、烷基-HN-(C＝O)-O-、(烷基)2-N-(C＝O)-O-、芳基-HN-(C＝O)-O-和(芳基)2-N-(C＝O)-O-；其中当所述环烷基或芳基取代基在其当中任何位置的相邻碳原子上含有两个部分时，这两个部分每次出现时都可任选地和独立地与连接它们的碳原子一起形成五至六元碳环或杂环，该碳环或杂环可任选与芳环稠合；
其中所述R5和R6取代基的每个所述芳基、环烷基、杂环基和杂芳基部分可任选独立地被一至两个独立选自以下的原子团取代：亚甲二氧基、烷基-S-、芳基-S-、芳基-炔基-、烷基-O-(C＝O)-烷基-O-、卤素、烷基、烯基、炔基、全卤代烷基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环基、甲酰基、-C≡N、烷基-(C＝O)-、芳基-(C＝O)-、HO-(C＝O)-、烷基-O-(C＝O)-、烷基-NH-(C＝O)-、(烷基)2-N-(C＝O)-、芳基-NH-(C＝O)-、芳基-[(烷基)-N]-(C＝O)-、-NO2、氨基、烷基氨基、(烷基)2-氨基、烷基-(C＝O)-NH-、烷基-(C＝O)-[(烷基)-N]-、芳基-(C＝O)-NH-、芳基-(C＝O)-[(烷基)-N]-、H2N-(C＝O)-NH-、烷基-HN-(C＝O)-NH-、(烷基)2-N-(C＝O)-NH-、烷基-HN-(C＝O)-[(烷基)-N]-、(烷基)2-N-(C＝O)-[(烷基)-N]-、芳基-HN-(C＝O)-NH-、(芳基)2-N-(C＝O)-NH-、芳基-HN-(C＝O)-[(烷基)-N]-、(芳基)2-N-(C＝O)-[(烷基)-N]-、烷基-O-(C＝O)-NH-、烷基-O-(C＝O)-[(烷基)-N]-、芳基-O-(C＝O)-NH-、芳基-O-(C＝O)-[(烷基)-N]-、烷基-S(O)2NH-、芳基-S(O)2NH-、烷基-S(O)2-、芴基、羟基、烷氧基、全卤代烷氧基、芳氧基、烷基-(C＝O)-O-、芳基-(C＝O)-O-、H2N-(C＝O)-O-、烷基-HN-(C＝O)-O-、(烷基)2-N-(C＝O)-O-、芳基-HN-(C＝O)-O-和(芳基)2-N-(C＝O)-O-；其中每个所述含有芳基基团的部分可任选被一或两个独立选自烷基、卤素、烷氧基、氰基、全卤代烷基和全卤代烷氧基的原子团取代；
其中当X为N(R6)2，两个R6原子团可任选与如所示连接它们的氮原子一起形成杂环或杂芳环，该杂环或杂芳环可任选独立地被一至两个独立选自以下的取代基取代：卤素、烷基、烯基、炔基、全卤代烷基、芳基、芳基烷基-、环烷基、杂芳基、杂环基、甲酰基、-C≡N、烷基-(C＝O)-、芳基-(C＝O)-、HO-(C＝O)-、烷基-O-(C＝O)-、烷基-NH-(C＝O)-、(烷基)2-N-(C＝O)-、芳基-NH-(C＝O)-、芳基-[(烷基)-N]-(C＝O)-、-NO2、氨基、烷基氨基、(烷基)2-氨基、烷基-(C＝O)-NH-、烷基-(C＝O)-[(烷基)-N]-、芳基-(C＝O)-NH-、芳基-(C＝O)-[(烷基)-N]-、H2N-(C＝O)-NH-、烷基-HN-(C＝O)-NH-、(烷基)2-N-(C＝O)-NH-、烷基-HN-(C＝O)-[(烷基)-N]-、(烷基)2-N-(C＝O)-[(烷基)-N]-、芳基-HN-(C＝O)-NH-、(芳基)2-N-(C＝O)-NH-、芳基-HN-(C＝O)-[(烷基)-N]-、(芳基)2-N-(C＝O)-[(烷基)-N]-、烷基-O-(C＝O)-NH-、烷基-O-(C＝O)-[(烷基)-N]-、芳基-O-(C＝O)-NH-、芳基-O-(C＝O)-[(烷基)-N]-、烷基-S(O)2NH-、芳基-S(O)2NH-、烷基-S(O)2-、芳基-S(O)2-、芳基-S-、羟基、烷氧基、全卤代烷氧基、芳氧基、烷基-(C＝O)-O-、芳基-(C＝O)-O-、H2N-(C＝O)-O-、烷基-HN-(C＝O)-O-、(烷基)2-N-(C＝O)-O-、芳基-HN-(C＝O)-O-和(芳基)2-N-(C＝O)-O-；其中当所述芳基取代基在其当中任何位置的相邻碳原子上含有两个部分时，这两个部分每次出现时都可任选地和独立地与连接它们的碳原子一起形成五至六元碳环或杂环；
其中每个上述烷基、烯基、芳基、芳基烷基-、环烷基、杂芳基和杂环基取代基可任选独立地被一至两个选自以下的部分所取代：卤素、烷基、烯基、炔基、全卤代烷基、芳基、芳基烷基-、环烷基、杂芳基、杂环基、甲酰基、-C≡N、烷基-(C＝O)-、芳基-(C＝O)-、HO-(C＝O)-、烷基-O-(C＝O)-、烷基-NH-(C＝O)-、(烷基)2-N-(C＝O)-、芳基-NH-(C＝O)-、芳基-[(烷基)-N]-(C＝O)-、-NO2、氨基、烷基氨基、(烷基)2-氨基、烷基-(C＝O)-NH-、烷基-(C＝O)-[(烷基)-N]-、芳基-(C＝O)-NH-、芳基-(C＝O)-[(烷基)-N]-、H2N-(C＝O)-NH-、烷基-HN-(C＝O)-NH-、(烷基)2-N-(C＝O)-NH-、烷基-HN-(C＝O)-[(烷基)-N]-、(烷基)2-N-(C＝O)-[(烷基)-N]-、芳基-HN-(C＝O)-NH-、(芳基)2-N-(C＝O)-NH-、芳基-HN-(C＝O)-[(烷基)-N]-、(芳基)2-N-(C＝O)-[(烷基)-N]-、烷基-O-(C＝O)-NH-、烷基-O-(C＝O)-[(烷基)-N]-、芳基-O-(C＝O)-NH-、芳基-O-(C＝O)-[(烷基)-N]-、烷基-S(O)2NH-、芳基-S(O)2NH-、烷基-S(O)2-、芳基-S(O)2-、芳基-S-、羟基、烷氧基、全卤代烷氧基、芳氧基、烷基-(C＝O)-O-、芳基-(C＝O)-O-、H2N-(C＝O)-O-、烷基-HN-(C＝O)-O-、(烷基)2-N-(C＝O)-O-、芳基-HN-(C＝O)-O-和(芳基)2-N-(C＝O)-O-；其中当每个所述环烷基、杂环基、杂芳基和芳基部分在相邻碳原子上含有两个原子团时，这两个原子团每次出现时都可任选地和独立地与连接它们的碳原子一起形成五至六元碳环或杂环；其中当每个所述环烷基、杂环基、杂芳基和芳基部分在相同碳原子上含有两个原子团时，这两个部分可任选与连接它们的碳原子一起形成五至六元碳环或杂环；其中每个上述含有芳基基团的部分可任选被一或两个独立选自烷基、卤素、烷氧基、氰基、全卤代烷基和全卤代烷氧基的原子团取代；
(vii)R7选自以下取代基：烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基和杂环基；其中每个上述烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基和杂环基取代基可任选独立地被一至四个独立选自以下的部分所取代：卤素、烷基、烯基、炔基、全卤代烷基、芳基、芳基烷基-、环烷基、杂芳基、杂环基、甲酰基、-C≡N、烷基-(C＝O)-、芳基-(C＝O)-、HO-(C＝O)-、烷基-O-(C＝O)-、烷基-NH-(C＝O)-、(烷基)2-N-(C＝O)-、芳基-NH-(C＝O)-、芳基-[(烷基)-N]-(C＝O)-、-NO2、氨基、烷基氨基、(烷基)2-氨基、烷基-(C＝O)-NH-、烷基-(C＝O)-[(烷基)-N]-、芳基-(C＝O)-NH-、芳基-(C＝O)-[(烷基)-N]-、H2N-(C＝O)-NH-、烷基-HN-(C＝O)-NH-、(烷基)2-N-(C＝O)-NH-、烷基-HN-(C＝O)-[(烷基)-N]-、(烷基)2-N-(C＝O)-[(烷基)-N]-、芳基-HN-(C＝O)-NH-、(芳基)2-N-(C＝O)-NH-、芳基-HN-(C＝O)-[(烷基)-N]-、(芳基)2-N-(C＝O)-[(烷基)-N]-、烷基-O-(C＝O)-NH-、烷基-O-(C＝O)-[(烷基)-N]-、芳基-O-(C＝O)-NH-、芳基-O-(C＝O)-[(烷基)-N]-、烷基-S-、烷基-S(O)2NH-、芳基-S(O)2NH-、烷基-S(O)2-、芳基-S(O)2-、芳基-S-、羟基、烷氧基、全卤代烷氧基、芳氧基、烷基-(C＝O)-O-、芳基-(C＝O)-O-、H2N-(C＝O)-O-、烷基-HN-(C＝O)-O-、(烷基)2-N-(C＝O)-O-、芳基-HN-(C＝O)-O-和(芳基)2-N-(C＝O)-O-；其中当所述R7芳基或环烷基取代基在相邻碳原子上含有两个部分时，这两个部分每次出现时都可任选地和独立地与连接它们的碳原子一起形成五至六元碳环或杂环；其中每个所述含有芳基基团的部分可任选被一或两个独立选自烷基、卤素、烷氧基、氰基、全卤代烷基和全卤代烷氧基的原子团取代；
(viii)R8选自以下取代基：烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基和杂环基；其中每个上述烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基和杂环基取代基可任选独立地被一至四个独立选自以下的部分所取代：卤素、烷基、烯基、炔基、全卤代烷基、芳基、芳基烷基-、环烷基、杂芳基、杂环基、甲酰基、-C≡N、烷基-(C＝O)-、芳基-(C＝O)-、HO-(C＝O)-、烷基-O-(C＝O)-、烷基-NH-(C＝O)-、(烷基)2-N-(C＝O)-、芳基-NH-(C＝O)-、芳基-[(烷基)-N]-(C＝O)-、-NO2、氨基、烷基氨基、(烷基)2-氨基、烷基-(C＝O)-NH-、烷基-(C＝O)-[(烷基)-N]-、芳基-(C＝O)-NH-、芳基-(C＝O)-[(烷基)-N]-、H2N-(C＝O)-NH-、烷基-HN-(C＝O)-NH-、(烷基)2-N-(C＝O)-NH-、烷基-HN-(C＝O)-[(烷基)-N]-、(烷基)2-N-(C＝O)-[(烷基)-N]-、芳基-HN-(C＝O)-NH-、(芳基)2-N-(C＝O)-NH-、芳基-HN-(C＝O)-[(烷基)-N]-、(芳基)2-N-(C＝O)-[(烷基)-N]-、烷基-O-(C＝O)-NH-、烷基-O-(C＝O)-[(烷基)-N]-、芳基-O-(C＝O)-NH-、芳基-O-(C＝O)-[(烷基)-N]-、烷基-S(O)2NH-、芳基-S(O)2NH-、烷基-S(O)2-、芳基-S(O)2-、芳基-S-、羟基、烷氧基、全卤代烷氧基、芳氧基、烷基-(C＝O)-O-、芳基-(C＝O)-O-、H2N-(C＝O)-O-、烷基-HN-(C＝O)-O-、(烷基)2-N-(C＝O)-O-、芳基-HN-(C＝O)-O-和(芳基)2-N-(C＝O)-O-；其中当所述R8芳基或环烷基取代基在相邻碳原子上含有两个部分时，这两个部分每次出现时都可任选地和独立地与连接它们的碳原子一起形成五至六元碳环或杂环，该碳环或杂环可任选被一或两个独立选自烷基、烷基-(C＝O)-、全氟烷基-(C＝O)-和卤素的原子团取代；其中每个所述含有芳基基团的部分可任选被一或两个独立选自烷基、卤素、烷氧基、氰基、全卤代烷基和全卤代烷氧基的原子团取代；
(ix)R9选自以下取代基：烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基和杂环基，其中每个上述烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基和杂环基取代基可任选独立地被一至四个独立选自以下的部分所取代：卤素、烷基、烯基、炔基、全卤代烷基、芳基、芳基烷基-、环烷基、杂芳基、杂环基、甲酰基、-C≡N、烷基-(C＝O)-、芳基-(C＝O)-、HO-(C＝O)-、烷基-O-(C＝O)-、烷基-NH-(C＝O)-、(烷基)2-N-(C＝O)-、芳基-NH-(C＝O)-、芳基-[(烷基)-N]-(C＝O)-、-NO2、氨基、烷基氨基、(烷基)2-氨基、烷基-(C＝O)-NH-、烷基-(C＝O)-[(烷基)-N]-、芳基-(C＝O)-NH-、芳基-(C＝O)-[(烷基)-N]-、H2N-(C＝O)-NH-、烷基-HN-(C＝O)-NH-、(烷基)2-N-(C＝O)-NH-、烷基-HN-(C＝O)-[(烷基)-N]-、(烷基)2-N-(C＝O)-[(烷基)-N]-、芳基-HN-(C＝O)-NH-、(芳基)2-N-(C＝O)-NH-、芳基-HN-(C＝O)-[(烷基)-N]-、(芳基)2-N-(C＝O)-[(烷基)-N]-、烷基-O-(C＝O)-NH-、烷基-O-(C＝O)-[(烷基)-N]-、芳基-O-(C＝O)-NH-、芳基-O-(C＝O)-[(烷基)-N]-、烷基-S(O)2NH-、芳基-S(O)2NH-、烷基-S(O)2-、芳基-S(O)2-、芳基-S-、羟基、烷氧基、全卤代烷氧基、芳氧基、烷基-(C＝O)-O-、芳基-(C＝O)-O-、H2N-(C＝O)-O-、烷基-HN-(C＝O)-O-、(烷基)2-N-(C＝O)-O-、芳基-HN-(C＝O)-O-和(芳基)2-N-(C＝O)-O-；其中当所述芳基取代基在其当中任何位置的相邻碳原子上含有两个部分时，这两个部分每次出现时都可任选地和独立地与连接它们的碳原子一起形成五至六元碳环或杂环；
其中每个所述芳基、环烷基、杂环基和杂芳基部分可任选独立地被一至两个独立选自以下的原子团取代：亚甲二氧基、烷基-S-、芳基-S-、芳基-炔基-、烷基-O-(C＝O)-烷基-O-、卤素、烷基、烯基、炔基、全卤代烷基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环基、甲酰基、-C≡N、烷基-(C＝O)-、芳基-(C＝O)-、HO-(C＝O)-、烷基-O-(C＝O)-、烷基-NH-(C＝O)-、(烷基)2-N-(C＝O)-、芳基-NH-(C＝O)-、芳基-[(烷基)-N]-(C＝O)-、-NO2、氨基、烷基氨基、(烷基)2-氨基、烷基-(C＝O)-NH-、烷基-(C＝O)-[(烷基)-N]-、芳基-(C＝O)-NH-、芳基-(C＝O)-[(烷基)-N]-、H2N-(C＝O)-NH-、烷基-HN-(C＝O)-NH-、(烷基)2-N-(C＝O)-NH-、烷基-HN-(C＝O)-[(烷基)-N]-、(烷基)2-N-(C＝O)-[(烷基)-N]-、芳基-HN-(C＝O)-NH-、(芳基)2-N-(C＝O)-NH-、芳基-HN-(C＝O)-[(烷基)-N]-、(芳基)2-N-(C＝O)-[(烷基)-N]-、烷基-O-(C＝O)-NH-、烷基-O-(C＝O)-[(烷基)-N]-、芳基-O-(C＝O)-NH-、芳基-O-(C＝O)-[(烷基)-N]-、烷基-S(O)2NH-、芳基-S(O)2NH-、烷基-S(O)2-、芴基、羟基、烷氧基、全卤代烷氧基、芳氧基、烷基-(C＝O)-O-、芳基-(C＝O)-O-、H2N-(C＝O)-O-、烷基-HN-(C＝O)-O-、(烷基)2-N-(C＝O)-O-、芳基-HN-(C＝O)-O-和(芳基)2-N-(C＝O)-O-；其中每个所述含有芳基基团的原子团可任选被一或两个独立选自烷基、卤素、烷氧基、氰基、全卤代烷基和全卤代烷氧基的基团取代；和
(x)R10选自氢和烷基；
但有以下条件：
(a)当X为OR5时，R4和R5不同时为未取代烷基；
(b)当X为OR5时，R4不为R8-(S(O)2)-；
(c)当X为N(R6)2，其中每个R6独立为氢或者无进一步取代的直链或支链烷基，和R4为R8-(S(O)2)-，其中R8为可任选被取代的芳基时，所述芳基上的取代基不为烷氧基和卤素；和
(d)当X为N(R6)2，其中两个R6基团与如所示连接它们的氮原子一起形成哌啶环时，R4不为R8-S(O)2-。
2. 权利要求1的化合物，其中X为N(R6)2。
3. 权利要求2的化合物，其中R1和R2均为氢。
4. 权利要求2的化合物，其中m为0或1。
5. 权利要求5的化合物，其中m为0。
6. 权利要求4或5的化合物，其中R4选自以下取代基：烷基和烯基；
其中所述R4烷基和烯基取代基可任选独立地被一至四个独立选自以下的部分所取代：烷基-S-卤素、烷基、烯基、炔基、全卤代烷基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环基、甲酰基、-C≡N、烷基-(C＝O)-、芳基-(C＝O)-、HO-(C＝O)-、烷基-O-(C＝O)-、烷基-NH-(C＝O)-、(烷基)2-N-(C＝O)-、芳基-NH-(C＝O)-、芳基-[(烷基)-N]-(C＝O)-、-NO2、氨基、烷基氨基、(烷基)2-氨基、烷基-(C＝O)-NH-、烷基-(C＝O)-[(烷基)-N]-、芳基-(C＝O)-NH-、芳基-(C＝O)-[(烷基)-N]-、H2N-(C＝O)-NH-、烷基-HN-(C＝O)-NH-、(烷基)2-N-(C＝O)-NH-、烷基-HN-(C＝O)-[(烷基)-N]-、(烷基)2-N-(C＝O)-[(烷基)-N]-、芳基-HN-(C＝O)-NH-、(芳基)2-N-(C＝O)-NH-、芳基-HN-(C＝O)-[(烷基)-N]-、(芳基)2-N-(C＝O)-[(烷基)-N]-、烷基-O-(C＝O)-NH-、烷基-O-(C＝O)-[(烷基)-N]-、芳基-O-(C＝O)-NH-、芳基-O-(C＝O)-[(烷基)-N]-、烷基-S(O)2NH-、芳基-S(O)2NH-、烷基-S(O)2-、芴基、羟基、烷氧基、全卤代烷氧基、芳氧基、烷基-(C＝O)-O-、芳基-(C＝O)-O-、H2N-(C＝O)-O-、烷基-HN-(C＝O)-O-、(烷基)2-N-(C＝O)-O-、芳基-HN-(C＝O)-O-和(芳基)2-N-(C＝O)-O-；其中每个所述含有芳基基团的部分可任选被一或两个独立选自烷基、卤素、烷氧基、氰基、全卤代烷基和全卤代烷氧基的原子团取代；
其中每个所述芳基、环烷基、杂环基和杂芳基部分可任选独立地被一至两个独立选自以下的原子团取代：亚甲二氧基、烷基-S-、芳基-S-、芳基-炔基-、烷基-O-(C＝O)-烷基-O-、卤素、烷基、烯基、炔基、全卤代烷基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环基、甲酰基、-C≡N、烷基-(C＝O)-、芳基-(C＝O)-、HO-(C＝O)-、烷基-O-(C＝O)-、烷基-NH-(C＝O)-、(烷基)2-N-(C＝O)-、芳基-NH-(C＝O)-、芳基-[(烷基)-N]-(C＝O)-、-NO2、氨基、烷基氨基、(烷基)2-氨基、烷基-(C＝O)-NH-、烷基-(C＝O)-[(烷基)-N]-、芳基-(C＝O)-NH-、芳基-(C＝O)-[(烷基)-N]-、H2N-(C＝O)-NH-、烷基-HN-(C＝O)-NH-、(烷基)2-N-(C＝O)-NH-、烷基-HN-(C＝O)-[(烷基)-N]-、(烷基)2-N-(C＝O)-[(烷基)-N]-、芳基-HN-(C＝O)-NH-、(芳基)2-N-(C＝O)-NH-、芳基-HN-(C＝O)-[(烷基)-N]-、(芳基)2-N-(C＝O)-[(烷基)-N]-、烷基-O-(C＝O)-NH-、烷基-O-(C＝O)-[(烷基)-N]-、芳基-O-(C＝O)-NH-、芳基-O-(C＝O)-[(烷基)-N]-、烷基-S(O)2NH-、芳基-S(O)2NH-、烷基-S(O)2-、芴基、羟基、烷氧基、全卤代烷氧基、芳氧基、烷基-(C＝O)-O-、芳基-(C＝O)-O-、H2N-(C＝O)-O-、烷基-HN-(C＝O)-O-、(烷基)2-N-(C＝O)-O-、芳基-HN-(C＝O)-O-和(芳基)2-N-(C＝O)-O-；
其中当所述芳基部分在其当中任何位置的相邻碳原子上含有两个原子团时，这两个原子团每次出现时都可任选地和独立地与连接它们的碳原子一起形成五至六元碳环或杂环；其中每个上述含有芳基基团的原子团可任选独立地被一或两个独立选自烷基、卤素、烷氧基、氰基、全卤代烷基和全卤代烷氧基的原子团取代；
7. 权利要求6的化合物，其中每个所述R4烷基和烯基取代基可任选独立地被一至四个独立选自以下的部分所取代：芳基、环烷基、杂环基、杂芳基、烷基-S-和芴基；
其中所述芳基部分可任选独立地被一至两个独立选自以下的原子团取代：烷基、烷氧基、卤素、羟基、氰基、烷基-S-、芳基-S-烷基-S(O)2-、烷基-(C＝O)-NH-、烷基-O-(C＝O)-、全卤代烷基、芳基、芳氧基、芳基-炔基-和烷基-O-(C＝O)-烷基-O-；其中当所述芳基部分在其当中任何位置的相邻碳原子上含有两个原子团时，这两个原子团每次出现时都可任选地和独立地与连接它们的碳原子一起形成五至六元碳环或杂环；其中每个所述含有芳基基团的原子团可任选独立被一或两个独立选自烷基、卤素、烷氧基、氰基、全卤代烷基和全卤代烷氧基的原子团取代；
其中所述环烷基部分可任选独立地被一或两个独立选自烷基、卤素、羟基、氰基和烷基-O-(C＝O)-的原子团取代；
其中所述杂环基部分可任选独立地被一或两个独立选自卤素、羟基、烷氧基的原子团取代；
其中所述杂芳基部分可任选独立地被一或两个独立选自烷基、羟基烷基、杂芳基、芳基和芳基-S(O)2-的原子团取代；其中每个所述含有芳基基团的原子团可任选独立被一或两个独立选自烷基、卤素、烷氧基、氰基、全卤代烷基和全卤代烷氧基的原子团取代。
8. 权利要求7的化合物，其中所述环烷基部分选自以下：环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基，其中每一个可任选被取代。
9. 权利要求7的化合物，其中所述杂环基部分选自以下：二氢吡喃基、四氢吡喃基和哌啶基，其中每一个可任选被取代。
10. 权利要求7的化合物，其中所述杂芳基部分选自以下：吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、
Figure A2006800335390013C1
Figure A2006800335390013C2
其中每一个可任选被取代。
11. 权利要求7的化合物，其中所述芳基部分，包括在相邻碳原子上含有两个原子团、所述两个原子团与连接它们的碳原子一起形成五至六元碳环或杂环的芳基部分，选自苯基、萘基、
Figure A2006800335390013C3
和其中每一个可任选被取代。
12. 权利要求4或5的化合物，其中R4选自以下取代基：环烷基、环烯基和杂环基；
其中每个上述环烷基、环烯基和杂环基取代基可任选独立地被一至四个独立选自以下的部分所取代：卤素、烷基、烯基、炔基、全卤代烷基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环基、甲酰基、-C≡N、烷基-(C＝O)-、芳基-(C＝O)-、HO-(C＝O)-、烷基-O-(C＝O)-、烷基-NH-(C＝O)-、(烷基)2-N-(C＝O)-、芳基-NH-(C＝O)-、芳基-[(烷基)-N]-(C＝O)-、-NO2、氨基、烷基氨基、(烷基)2-氨基、烷基-(C＝O)-NH-、烷基-(C＝O)-[(烷基)-N]-、芳基-(C＝O)-NH-、芳基-(C＝O)-[(烷基)-N]-、H2N-(C＝O)-NH-、烷基-HN-(C＝O)-NH-、(烷基)2-N-(C＝O)-NH-、烷基-HN-(C＝O)-[(烷基)-N]-、(烷基)2-N-(C＝O)-[(烷基)-N]-、芳基-HN-(C＝O)-NH-、(芳基)2-N-(C＝O)-NH-、芳基-HN-(C＝O)-[(烷基)-N]-、(芳基)2-N-(C＝O)-[(烷基)-N]-、烷基-O-(C＝O)-NH-、烷基-O-(C＝O)-[(烷基)-N]-、芳基-O-(C＝O)-NH-、芳基-O-(C＝O)-[(烷基)-N]-、烷基-S(O)2NH-、芳基-S(O)2NH-、烷基-S(O)2-、芴基、羟基、烷氧基、全卤代烷氧基、芳氧基、烷基-(C＝O)-O-、芳基-(C＝O)-O-、H2N-(C＝O)-O-、烷基-HN-(C＝O)-O-、(烷基)2-N-(C＝O)-O-、芳基-HN-(C＝O)-O-和(芳基)2-N-(C＝O)-O-；其中当每个上述环烷基、环烯基和杂环基取代基在相同碳上含有两个部分时，这两个部分可任选与连接它们的碳原子一起形成碳环或杂环；其中当每个上述环烷基、环烯基和杂环基取代基在其当中任何位置的相邻碳原子上含有两个部分时，这两个部分每次出现时都可任选地和独立地与连接它们的碳原子一起形成五至六元碳环或杂环；其中所述芳基部分和每个上述含有芳基基团的部分可任选独立地被一或两个独立选自烷基、卤素、烷氧基、氰基、全卤代烷基和全卤代烷氧基的原子团取代。
13. 权利要求12的化合物，其中所述R4环烷基、环烯基和杂环基取代基可任选独立地被一至四个独立选自以下的部分所取代：氰基、烷基、烷基-(C＝O)-、全卤代烷基、芳基和芳基-(C＝O)-；其中当每个上述环烷基、环烯基和杂环基取代基在相同碳上含有两个部分时，这两个部分可任选与连接它们的碳原子一起形成碳环或杂环；其中当每个上述环烷基、环烯基和杂环基取代基在相邻碳上含有两个部分时，这两个原子团每次出现时都可任选地和独立地与连接它们的碳原子一起形成五至六元碳环或杂环；其中芳基和芳基-(C＝O)-部分可任选独立地被一或两个独立选自烷基、卤素、烷氧基、氰基、全卤代烷基和全卤代烷氧基的原子团取代。
14. 权利要求13的化合物，其中所述环烷基取代基，包括在相邻碳原子上含有两个部分、所述两个部分与连接它们的碳原子一起形成五至六元碳环或杂环的环烷基取代基，和包括在相同碳原子上含有两个部分、所述两个部分与连接它们的碳原子一起形成五至六元碳环或杂环的环烷基取代基，选自多环体系、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、多环烷基、
Figure A2006800335390014C1
其中每一个可任选被取代。
15. 权利要求13的化合物，其中所述杂环基取代基选自以下：四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢噻吩基、四氢噻喃基和哌啶基，其中每一个可任选被取代。
16. 权利要求4或5的化合物，其中R4为R7-(C＝O)-；其中R7选自以下取代基：烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基和杂环基；其中每个上述烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基和杂环基取代基可任选独立地被一至四个独立选自以下的部分所取代：卤素、烷基、烯基、炔基、全卤代烷基、芳基、芳基烷基-、环烷基、杂芳基、杂环基、甲酰基、-C≡N、烷基-(C＝O)-、芳基-(C＝O)-、HO-(C＝O)-、烷基-O-(C＝O)-、烷基-NH-(C＝O)-、(烷基)2-N-(C＝O)-、芳基-NH-(C＝O)-、芳基-[(烷基)-N]-(C＝O)-、-NO2、氨基、烷基氨基、(烷基)2-氨基、烷基-(C＝O)-NH-、烷基-(C＝O)-[(烷基)-N]-、芳基-(C＝O)-NH-、芳基-(C＝O)-[(烷基)-N]-、H2N-(C＝O)-NH-、烷基-HN-(C＝O)-NH-、(烷基)2-N-(C＝O)-NH-、烷基-HN-(C＝O)-[(烷基)-N]-、(烷基)2-N-(C＝O)-[(烷基)-N]-、芳基-HN-(C＝O)-NH-、(芳基)2-N-(C＝O)-NH-、芳基-HN-(C＝O)-[(烷基)-N]-、(芳基)2-N-(C＝O)-[(烷基)-N]-、烷基-O-(C＝O)-NH-、烷基-O-(C＝O)-[(烷基)-N]-、芳基-O-(C＝O)-NH-、芳基-O-(C＝O)-[(烷基)-N]-、烷基-S-、烷基-S(O)2NH-、芳基-S(O)2NH-、烷基-S(O)2-、芳基-S(O)2-、芳基-S-、羟基、烷氧基、全卤代烷氧基、芳氧基、烷基-(C＝O)-O-、芳基-(C＝O)-O-、H2N-(C＝O)-O-、烷基-HN-(C＝O)-O-、(烷基)2-N-(C＝O)-O-、芳基-HN-(C＝O)-O-和(芳基)2-N-(C＝O)-O-；其中当每个所述R7芳基、杂芳基、杂环基和环烷基取代基在其当中任何位置的相邻碳原子上含有两个部分时，这两个部分每次出现时都可任选地和独立地与连接它们的碳原子一起形成五至六元碳环或杂环；其中每个所述含有芳基基团的部分可任选被一或两个独立选自烷基、卤素、烷氧基、氰基、全卤代烷基和全卤代烷氧基的原子团取代。
17. 权利要求16的化合物，其中R7选自以下取代基：烷基、烯基、芳基、环烷基、杂芳基和杂环基；其中当每个所述芳基、环烷基、杂芳基和杂环基取代基在其当中任何位置的相邻碳原子上含有两个部分时，这两个原子团每次出现时都可任选地和独立地与连接它们的碳原子一起形成五至六元碳环或杂环；
其中所述烷基和烯基取代基可任选独立地被一至四个独立选自以下的部分所取代：烷基、环烷基、杂环基、烷基-S-、烷基-O-(C＝O)-、芳基、芳氧基、芳基-S-和杂芳基；
其中所述杂环基取代基可任选被一至四个独立选自以下的部分所取代：烷基、卤素、烷氧基和烷基-(C＝O)-，
其中所述杂芳基取代基可任选被一至四个独立选自以下的部分所取代：烷基、芳基、卤素和烷氧基；
其中所述芳基取代基可任选被一至四个独立选自以下的部分所取代：烷基、烷基-S-、环烷基、烷氧基、卤素、芳基、氰基、烷基-(C＝O)-NH-和全卤代烷基；
其中所述环烷基取代基可任选被一至四个独立选自以下的部分所取代：烷基、卤素、烷氧基和芳基；
其中所述芳基部分可任选被一或两个选自以下的原子团取代：烷基、氰基、卤素、芳基和全卤代烷基；
其中每个上述含有芳基基团的部分可任选被一或两个独立选自以下的原子团取代：烷基、卤素、烷氧基、氰基、全卤代烷基和全卤代烷氧基。
18. 权利要求17的化合物，其中所述环烷基取代基，包括在相邻碳原子上含有两个部分、所述两个部分与连接它们的碳原子一起形成五至六元碳环或杂环的环烷基取代基，选自多环体系、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、多环烷基、
Figure A2006800335390016C1
其中每一个可任选被取代。
19. 权利要求17的化合物，其中所述杂芳基取代基，包括在相邻碳原子上含有两个部分、所述两个部分与连接它们的碳原子一起形成五至六元碳环或杂环的杂芳基取代基，选自吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、
Figure A2006800335390017C1
Figure A2006800335390017C2
其中每一个可任选被取代。
20. 权利要求17的化合物，其中所述杂环基取代基，包括在相邻碳原子上含有两个部分、所述两个部分与连接它们的碳原子一起形成五至六元碳环或杂环的杂环基取代基，选自四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢噻吩基、四氢噻喃基、哌啶基、
Figure A2006800335390017C3
其中每一个可任选被取代。
21. 权利要求17的化合物，其中所述芳基取代基，包括在相邻碳原子上含有两个部分、所述两个部分与连接它们的碳原子一起形成五至六元碳环或杂环的芳基取代基，选自苯基、萘基、
Figure A2006800335390017C4
其中每一个可任选被取代。
22. 权利要求4或5的化合物，其中R4为R8-(S(O)2)-，其中R8选自以下取代基：烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基和杂环基；其中每个上述烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基和杂环基取代基可任选独立地被一至四个独立选自以下的部分所取代：卤素、烷基、烯基、炔基、全卤代烷基、芳基、芳基烷基-、环烷基、杂芳基、杂环基、甲酰基、-C≡N、烷基-(C＝O)-、芳基-(C＝O)-、HO-(C＝O)-、烷基-O-(C＝O)-、烷基-NH-(C＝O)-、(烷基)2-N-(C＝O)-、芳基-NH-(C＝O)-、芳基-[(烷基)-N]-(C＝O)-、-NO2、氨基、烷基氨基、(烷基)2-氨基、烷基-(C＝O)-NH-、烷基-(C＝O)-[(烷基)-N]-、芳基-(C＝O)-NH-、芳基-(C＝O)-[(烷基)-N]-、H2N-(C＝O)-NH-、烷基-HN-(C＝O)-NH-、(烷基)2-N-(C＝O)-NH-、烷基-HN-(C＝O)-[(烷基)-N]-、(烷基)2-N-(C＝O)-[(烷基)-N]-、芳基-HN-(C＝O)-NH-、(芳基)2-N-(C＝O)-NH-、芳基-HN-(C＝O)-[(烷基)-N]-、(芳基)2-N-(C＝O)-[(烷基)-N]-、烷基-O-(C＝O)-NH-、烷基-O-(C＝O)-[(烷基)-N]-、芳基-O-(C＝O)-NH-、芳基-O-(C＝O)-[(烷基)-N]-、烷基-S(O)2NH-、芳基-S(O)2NH-、烷基-S(O)2-、芳基-S(O)2-、芳基-S-、羟基、烷氧基、全卤代烷氧基、芳氧基、烷基-(C＝O)-O-、芳基-(C＝O)-O-、H2N-(C＝O)-O-、烷基-HN-(C＝O)-O-、(烷基)2-N-(C＝O)-O-、芳基-HN-(C＝O)-O-和(芳基)2-N-(C＝O)-O-；其中当每个所述R8芳基、杂芳基、杂环基或环烷基取代基在其当中任何位置的相邻碳原子上含有两个部分时，这两个部分每次出现时都可任选地和独立地与连接它们的碳原子一起形成五至六元碳环或杂环，所述碳环或杂环可任选被一或两个独立选自烷基、烷基-(C＝O)-、全氟烷基-(C＝O)-和卤素的原子团取代；其中每个所述含有芳基基团的部分可任选被一或两个独立选自烷基、卤素、烷氧基、氰基、全卤代烷基和全卤代烷氧基的原子团取代。
23. 权利要求22的化合物，其中R8选自以下取代基：烷基、烯基、杂芳基和芳基；
其中所述烷基和烯基取代基可任选独立地被一至四个芳基部分所取代；
其中所述杂芳基取代基可任选被一至四个独立选自以下的部分所取代：卤素、烷基、杂芳基、烷基-(C＝O)-NH-和烷基-O-(C＝O)-；
其中所述芳基取代基可任选被一至四个独立选自以下的部分所取代：烷基、芳基、卤素、氰基、烷氧基、烷基-(C＝O)-、烷基-O-(C＝O)-、烷基-S(O)2-、全卤代烷基、全卤代烷氧基和芳氧基；其中当每个所述芳基和杂芳基取代基在其当中任何位置的相邻碳原子上含有两个部分时，这两个部分每次出现时都可任选地和独立地与连接它们的碳原子一起形成五至六元碳环或杂环；所述碳环或杂环可任选独立地被一或两个独立选自烷基、烷基-(C＝O)-、全氟烷基-(C＝O)-和卤素的原子团取代；其中每个所述含有芳基基团的部分可任选被一或两个独立选自烷基、卤素、烷氧基、氰基、全卤代烷基和全卤代烷氧基的原子团取代；
其中所述烷基和烯基取代基的所述芳基部分可任选被一或两个选自以下的原子团取代：烷基、氰基、卤素、芳基和全卤代烷基。
24. 权利要求23的化合物，其中所述杂芳基取代基，包括在相邻碳原子上含有两个部分、所述两个部分与连接它们的碳原子一起形成五至六元碳环或杂环的杂芳基取代基，选自吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、
Figure A2006800335390019C2
其中每一个可任选被取代。
25. 权利要求23的化合物，其中所述芳基取代基，包括在相邻碳原子上含有两个部分、所述两个部分与连接它们的碳原子一起形成五至六元碳环或杂环的芳基取代基，选自苯基、萘基、
Figure A2006800335390019C3
Figure A2006800335390019C4
其中每一个可任选被取代。
26. 权利要求4或5的化合物，其中R4为-(C＝O)-NR9R10-；
其中R9选自以下取代基：烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基和杂环基，其中每个上述烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基和杂环基取代基可任选独立地被一至四个独立选自以下的部分所取代：卤素、烷基、烯基、炔基、全卤代烷基、芳基、芳基烷基-、环烷基、杂芳基、杂环基、甲酰基、-C≡N、烷基-(C＝O)-、芳基-(C＝O)-、HO-(C＝O)-、烷基-O-(C＝O)-、烷基-NH-(C＝O)-、(烷基)2-N-(C＝O)-、芳基-NH-(C＝O)-、芳基-[(烷基)-N]-(C＝O)-、-NO2、氨基、烷基氨基、(烷基)2-氨基、烷基-(C＝O)-NH-、烷基-(C＝O)-[(烷基)-N]-、芳基-(C＝O)-NH-、芳基-(C＝O)-[(烷基)-N]-、H2N-(C＝O)-NH-、烷基-HN-(C＝O)-NH-、(烷基)2-N-(C＝O)-NH-、烷基-HN-(C＝O)-[(烷基)-N]-、(烷基)2-N-(C＝O)-[(烷基)-N]-、芳基-HN-(C＝O)-NH-、(芳基)2-N-(C＝O)-NH-、芳基-HN-(C＝O)-[(烷基)-N]-、(芳基)2-N-(C＝O)-[(烷基)-N]-、烷基-O-(C＝O)-NH-、烷基-O-(C＝O)-[(烷基)-N]-、芳基-O-(C＝O)-NH-、芳基-O-(C＝O)-[(烷基)-N]-、烷基-S(O)2NH-、芳基-S(O)2NH-、烷基-S(O)2-、芳基-S(O)2-、芳基-S-、羟基、烷氧基、全卤代烷氧基、芳氧基、烷基-(C＝O)-O-、芳基-(C＝O)-O-、H2N-(C＝O)-O-、烷基-HN-(C＝O)-O-、(烷基)2-N-(C＝O)-O-、芳基-HN-(C＝O)-O-和(芳基)2-N-(C＝O)-O-；其中当所述芳基取代基在其当中任何位置的相邻碳原子上含有两个部分时，这两个部分每次出现时都可任选地和独立地与连接它们的碳原子一起形成五至六元碳环或杂环；
其中每个所述芳基、环烷基、杂环基和杂芳基部分可任选独立地被一至两个独立选自以下的原子团取代：亚甲二氧基、烷基-S-、芳基-S-、芳基-炔基-、烷基-O-(C＝O)-烷基-O-、卤素、烷基、烯基、炔基、全卤代烷基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环基、甲酰基、-C≡N、烷基-(C＝O)-、芳基-(C＝O)-、HO-(C＝O)-、烷基-O-(C＝O)-、烷基-NH-(C＝O)-、(烷基)2-N-(C＝O)-、芳基-NH-(C＝O)-、芳基-[(烷基)-N]-(C＝O)-、-NO2、氨基、烷基氨基、(烷基)2-氨基、烷基-(C＝O)-NH-、烷基-(C＝O)-[(烷基)-N]-、芳基-(C＝O)-NH-、芳基-(C＝O)-[(烷基)-N]-、H2N-(C＝O)-NH-、烷基-HN-(C＝O)-NH-、(烷基)2-N-(C＝O)-NH-、烷基-HN-(C＝O)-[(烷基)-N]-、(烷基)2-N-(C＝O)-[(烷基)-N]-、芳基-HN-(C＝O)-NH-、(芳基)2-N-(C＝O)-NH-、芳基-HN-(C＝O)-[(烷基)-N]-、(芳基)2-N-(C＝O)-[(烷基)-N]-、烷基-O-(C＝O)-NH-、烷基-O-(C＝O)-[(烷基)-N]-、芳基-O-(C＝O)-NH-、芳基-O-(C＝O)-[(烷基)-N]-、烷基-S(O)2NH-、芳基-S(O)2NH-、烷基-S(O)2-、芴基、羟基、烷氧基、全卤代烷氧基、芳氧基、  烷基-(C＝O)-O-、芳基-(C＝O)-O-、H2N-(C＝O)-O-、烷基-HN-(C＝O)-O-、(烷基)2-N-(C＝O)-O-、芳基-HN-(C＝O)-O-和(芳基)2-N-(C＝O)-O-；其中每个所述含有芳基基团的原子团可任选被一或两个独立选自烷基、卤素、烷氧基、氰基、全卤代烷基和全卤代烷氧基的基团取代；和
R10选自氢或烷基。
27. 权利要求26的化合物，其中R9选自以下取代基：烷基、环烷基和芳基；
其中所述烷基取代基可任选被一至四个独立选自以下的部分所取代：卤素、烷氧基、羟基、全卤代烷基和芳基；其中所述芳基部分可任选被一或两个独立选自烷基、氰基、卤素、芳基和全卤代烷基的原子团取代；
所述环烷基取代基可任选被一至四个独立选自芳基、卤素、烷基和烷氧基的部分所取代；
所述芳基取代基可任选被一至四个独立选自卤素、烷基、氰基、烷氧基、全卤代烷基、硝基和芳基的部分所取代；其中当所述芳基取代基在其当中任何位置的相邻碳原子上含有两个部分时，这两个原子团每次出现时都可任选地和独立地与连接它们的碳原子一起形成五至六元碳环或杂环；和
R10选自氢或烷基。
28. 权利要求27的化合物，其中所述环烷基取代基选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基，其中每一个可任选被取代。
29. 权利要求27的化合物，其中所述芳基取代基，包括在相邻碳原子上含有两个部分、所述两个部分与连接它们的碳原子一起形成五至六元碳环或杂环的芳基取代基，选自苯基、萘基、
Figure A2006800335390022C1
和
Figure A2006800335390022C2
其中每一个可任选被取代。
30. 权利要求4-21任一项的化合物，其中一个R6为选自氢或烷基的取代基，另一个R6选自以下取代基：烷基、环烷基、杂环基、杂芳基和芳基；其中每个上述另一个R6烷基、环烷基、杂环基、杂芳基和芳基取代基可任选独立地被一至四个选自以下的部分所取代：卤素、烷基、烯基、炔基、全卤代烷基、芳基、芳基烷基-、环烷基、杂芳基、杂环基、甲酰基、-C≡N、烷基-(C＝O)-、芳基-(C＝O)-、HO-(C＝O)-、烷基-O-(C＝O)-、烷基-NH-(C＝O)-、(烷基)2-N-(C＝O)-、芳基-NH-(C＝O)-、芳基-[(烷基)-N]-(C＝O)-、-NO2、氨基、烷基氨基、(烷基)2-氨基、烷基-(C＝O)-NH-、烷基-(C＝O)-[(烷基)-N]-、芳基-(C＝O)-NH-、芳基-(C＝O)-[(烷基)-N]-、H2N-(C＝O)-NH-、烷基-HN-(C＝O)-NH-、(烷基)2-N-(C＝O)-NH-、烷基-HN-(C＝O)-[(烷基)-N]-、(烷基)2-N-(C＝O)-[(烷基)-N]-、芳基-HN-(C＝O)-NH-、(芳基)2-N-(C＝O)-NH-、芳基-HN-(C＝O)-[(烷基)-N]-、(芳基)2-N-(C＝O)-[(烷基)-N]-、烷基-O-(C＝O)-NH-、烷基-O-(C＝O)-[(烷基)-N]-、芳基-O-(C＝O)-NH-、芳基-O-(C＝O)-[(烷基)-N]-、烷基-S(O)2NH-、芳基-S(O)2NH-、烷基-S(O)2-、芳基-S(O)2-、芳基-S-、羟基、烷氧基、全卤代烷氧基、芳氧基、烷基-(C＝O)-O-、芳基-(C＝O)-O-、H2N-(C＝O)-O-、烷基-HN-(C＝O)-O-、(烷基)2-N-(C＝O)-O-、芳基-HN-(C＝O)-O-和(芳基)2-N-(C＝O)-O-；其中当每个所述环烷基和芳基取代基在其当中任何位置的相邻碳原子上含有两个部分时，这两个部分每次出现时都可任选地和独立地与连接它们的碳原子一起形成五至六元碳环或杂环；
其中每个所述芳基、环烷基、杂环基和杂芳基部分可任选独立地被一至两个独立选自以下的原子团取代：亚甲二氧基、烷基-S-、芳基-S-、芳基-炔基-、烷基-O-(C＝O)-烷基-O-、卤素、烷基、烯基、炔基、全卤代烷基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环基、甲酰基、-C≡N、烷基-(C＝O)-、芳基-(C＝O)-、HO-(C＝O)-、烷基-O-(C＝O)-、烷基-NH-(C＝O)-、(烷基)2-N-(C＝O)-、芳基-NH-(C＝O)-、芳基-[(烷基)-N]-(C＝O)-、-NO2、氨基、烷基氨基、(烷基)2-氨基、烷基-(C＝O)-NH-、烷基-(C＝O)-[(烷基)-N]-、芳基-(C＝O)-NH-、芳基-(C＝O)-[(烷基)-N]-、H2N-(C＝O)-NH-、烷基-HN-(C＝O)-NH-、(烷基)2-N-(C＝O)-NH-、烷基-HN-(C＝O)-[(烷基)-N]-、(烷基)2-N-(C＝O)-[(烷基)-N]-、芳基-HN-(C＝O)-NH-、(芳基)2-N-(C＝O)-NH-、芳基-HN-(C＝O)-[(烷基)-N]-、(芳基)2-N-(C＝O)-[(烷基)-N]-、烷基-O-(C＝O)-NH-、烷基-O-(C＝O)-[(烷基)-N]-、芳基-O-(C＝O)-NH-、芳基-O-(C＝O)-[(烷基)-N]-、烷基-S(O)2NH-、芳基-S(O)2NH-、烷基-S(O)2-、芴基、羟基、烷氧基、全卤代烷氧基、芳氧基、烷基-(C＝O)-O-、芳基-(C＝O)-O-、H2N-(C＝O)-O-、烷基-HN-(C＝O)-O-、(烷基)2-N-(C＝O)-O-、芳基-HN-(C＝O)-O-和(芳基)2-N-(C＝O)-O-；其中每个所述含有芳基基团的部分可任选被一或两个独立选自烷基、卤素、烷氧基、氰基、全卤代烷基和全卤代烷氧基的原子团取代。
31. 权利要求30的化合物，其中一个R6为选自氢或烷基的取代基，另一个R6为选自烷基、环烷基、杂环基和芳基的取代基；
其中所述另一个R6烷基取代基被一至四个独立选自以下的部分所取代：氨基、(烷基)2-氨基、烷基-O-(C＝O)-、H2N-(C＝O)-、烷基-O-NH-(C＝O)-、烷基-O-NH-(C＝O)-烷基-NH-(C＝O)-、杂环基、芳基、芳氧基和杂芳基；其中每个所述杂环基、芳基和芳氧基部分可任选被一或两个独立选自以下的原子团取代：烷基、卤素、氰基、烷氧基、全卤代烷基和全卤代烷氧基；其中当每个所述芳基和芳氧基部分在其当中任何位置的相邻碳原子上含有两个原子团时，这两个原子团每次出现时都可任选地和独立地与连接它们的碳原子一起形成五至六元碳环或杂环；
其中当所述另一个R6环烷基取代基在其当中任何位置的相邻碳原子上含有两个部分时，这两个部分每次出现时都可任选地和独立地与连接它们的碳原子一起形成五至六元碳环或杂环；
其中所述另一个R6杂环基取代基可任选被芳基烷基-取代；
其中所述另一个R6芳基取代基可任选被一至四个独立选自烷基、烷氧基、卤素、氰基和烷基-S-的部分所取代。
32. 权利要求31的化合物，其中一个R6为氢，另一个R6为被一或两个独立选自烷基-(C＝O)-、H2N-(C＝O)-、氨基和(烷基)2-氨基的部分所取代的烷基。
33. 权利要求32的化合物，其中N(R6)2选自以下：
Figure A2006800335390024C1
34. 权利要求31的化合物，其中所述另一个R6烷基取代基的杂芳基部分选自以下：咪唑基、吡啶基、呋喃基、噻吩基和吡咯基，其中每一个可任选被取代。
35. 权利要求31的化合物，其中所述另一个R6烷基取代基的杂环基部分选自以下：四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢噻吩基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基和吡咯烷基，其中每一个可任选被取代。
36. 权利要求31的化合物，其中所述另一个R6烷基取代基的芳基和芳氧基部分，包括在相邻碳原子上含有两个部分、所述两个部分与连接它们的碳原子一起形成五至六元碳环或杂环的芳基和芳氧基部分，选自苯基、苯氧基、萘基、萘氧基、
Figure A2006800335390025C1
其中每一个可任选被取代。
37. 权利要求4-21任一项的化合物，其中N(R6)2的两个R6基团与如所示连接它们的氮原子一起形成杂环或杂芳环，该杂环或杂芳环可任选独立地被一至两个独立选自以下的取代基取代：卤素、烷基、烯基、炔基、全卤代烷基、芳基、芳基烷基-、环烷基、杂芳基、杂环基、甲酰基、-C≡N、烷基-(C＝O)-、芳基-(C＝O)-、HO-(C＝O)-、烷基-O-(C＝O)-、烷基-NH-(C＝O)-、(烷基)2-N-(C＝O)-、芳基-NH-(C＝O)-、芳基-[(烷基)-N]-(C＝O)-、-NO2、氨基、烷基氨基、(烷基)2-氨基、烷基-(C＝O)-NH-、烷基-(C＝O)-[(烷基)-N]-、芳基-(C＝O)-NH-、芳基-(C＝O)-[(烷基)-N]-、H2N-(C＝O)-NH-、烷基-HN-(C＝O)-NH-、(烷基)2-N-(C＝O)-NH-、烷基-HN-(C＝O)-[(烷基)-N]-、(烷基)2-N-(C＝O)-[(烷基)-N]-、芳基-HN-(C＝O)-NH-、(芳基)2-N-(C＝O)-NH-、芳基-HN-(C＝O)-[(烷基)-N]-、(芳基)2-N-(C＝O)-[(烷基)-N]-、烷基-O-(C＝O)-NH-、烷基-O-(C＝O)-[(烷基)-N]-、芳基-O-(C＝O)-NH-、芳基-O-(C＝O)-[(烷基)-N]-、烷基-S(O)2NH-、芳基-S(O)2NH-、烷基-S(O)2-、芳基-S(O)2-、芳基-S-、羟基、烷氧基、全卤代烷氧基、芳氧基、烷基-(C＝O)-O-、芳基-(C＝O)-O-、H2N-(C＝O)-O-、烷基-HN-(C＝O)-O-、(烷基)2-N-(C＝O)-O-、芳基-HN-(C＝O)-O-和(芳基)2-N-(C＝O)-O-；其中当所述芳基取代基在其当中任何位置的相邻碳原子上含有两个部分时，这两个部分每次出现时都可任选地和独立地与连接它们的碳原子一起形成五至六元碳环或杂环；
其中每个上述烷基、烯基、芳基、芳基烷基-、环烷基、杂芳基和杂环基取代基可任选独立地被一至两个选自以下的部分所取代：卤素、烷基、烯基、炔基、全卤代烷基、芳基、芳基烷基-、环烷基、杂芳基、杂环基、甲酰基、-C≡N、烷基-(C＝O)-、芳基-(C＝O)-、HO-(C＝O)-、烷基-O-(C＝O)-、烷基-NH-(C＝O)-、(烷基)2-N-(C＝O)-、芳基-NH-(C＝O)-、芳基-[(烷基)-N]-(C＝O)-、-NO2、氨基、烷基氨基、(烷基)2-氨基、烷基-(C＝O)-NH-、烷基-(C＝O)-[(烷基)-N]-、芳基-(C＝O)-NH-、芳基-(C＝O)-[(烷基)-N]-、H2N-(C＝O)-NH-、烷基-HN-(C＝O)-NH-、(烷基)2-N-(C＝O)-NH-、烷基-HN-(C＝O)-[(烷基)-N]-、(烷基)2-N-(C＝O)-[(烷基)-N]-、芳基-HN-(C＝O)-NH-、(芳基)2-N-(C＝O)-NH-、芳基-HN-(C＝O)-[(烷基)-N]-、(芳基)2-N-(C＝O)-[(烷基)-N]-、烷基-O-(C＝O)-NH-、烷基-O-(C＝O)-[(烷基)-N]-、芳基-O-(C＝O)-NH-、芳基-O-(C＝O)-[(烷基)-N]-、烷基-S(O)2NH-、芳基-S(O)2NH-、烷基-S(O)2-、芳基-S(O)2-、芳基-S-、羟基、烷氧基、全卤代烷氧基、芳氧基、烷基-(C＝O)-O-、芳基-(C＝O)-O-、H2N-(C＝O)-O-、烷基-HN-(C＝O)-O-、(烷基)2-N-(C＝O)-O-、芳基-HN-(C＝O)-O-和(芳基)2-N-(C＝O)-O-；其中当每个所述环烷基、杂环基、杂芳基和芳基部分在其当中任何位置的相邻碳原子上含有两个原子团时，这两个原子团每次出现时都可任选地和独立地与连接它们的碳原子一起形成五至六元碳环或杂环；其中当每个所述环烷基、杂环基、杂芳基和芳基部分在相同碳原子上含有两个原子团时，这两个原子团可任选与连接它们的碳原子一起形成五至六元碳环或杂环；其中每个上述含有芳基基团的部分可任选被一或两个独立选自烷基、卤素、烷氧基、氰基、全卤代烷基和全卤代烷氧基的原子团取代。
38. 权利要求37的化合物，其中N(R6)2的两个R6基团与如所示连接它们的氮原子一起形成杂环或杂芳环，该杂环或杂芳环可任选独立地被一至两个独立选自以下的取代基取代：卤素、烷基、羟基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基-(C＝O)-、杂环基-(C＝O)-、杂芳基-(C＝O)-、芳基烷基-O-(C＝O)-、(烷基)2-N-(C＝O)-、(烷基)2-氨基、H2N-(C＝O)-、烷基-O-(C＝O)-和烷基-(C＝O)-；其中当所述N(R6)2所形成的所述杂环或杂芳环在其当中任何位置的相邻碳原子上含有两个部分时，这两个部分每次出现时都可任选地和独立地与连接它们的碳原子一起形成五至六元碳环或杂环；
其中当所述杂环或杂芳环的每个所述环烷基、芳基、杂芳基和杂环基取代基在其当中任何位置的相邻碳原子上含有两个部分时，这两个部分每次出现时都可任选地和独立地与连接它们的碳原子一起形成五至六元碳环或杂环；
其中烷基取代基可任选被一至两个独立选自烷氧基、卤素和芳基部分的部分所取代，其中每个所述芳基部分可任选被一至两个独立选自烷基、氰基、卤素、全卤代烷基和全卤代烷氧基的原子团取代；其中当所述芳基部分在其当中任何位置的相邻碳原子上含有两个原子团时，这两个原子团每次出现时都可任选地和独立地与连接它们的碳原子一起形成五至六元碳环或杂环；
其中芳基取代基可任选被一或两个独立选自卤素和全卤代烷基的部分所取代；
其中当所述杂环基取代基在相同碳原子上含有两个部分时，这两个部分可任选地与连接它们的碳原子一起形成五至六元碳环或杂环。
39. 权利要求38的化合物，其中N(R6)2的两个R6基团与如所示连接它们的氮原子一起形成杂环，其中所述杂环，包括在相邻碳原子上含有两个部分、所述两个部分与连接它们的碳原子一起形成五至六元碳环或杂环的杂环，选自吡咯烷基、吗啉基、六亚甲基亚胺基、哌嗪基、哌啶基、硫代吗啉基、氮杂环丙基、高哌嗪基、噻唑烷基、
Figure A2006800335390027C1
其中每一个可任选被取代。
40. 权利要求1、2或3的化合物，其中所述化合物选自以下：
Figure A2006800335390028C1
Figure A2006800335390029C1
Figure A2006800335390030C1
Figure A2006800335390031C1
Figure A2006800335390033C1
Figure A2006800335390034C1
Figure A2006800335390035C1
Figure A2006800335390036C1
Figure A2006800335390037C1
Figure A2006800335390039C1
Figure A2006800335390040C1
Figure A2006800335390041C1
Figure A2006800335390042C1
Figure A2006800335390043C1
Figure A2006800335390044C1
Figure A2006800335390045C1
Figure A2006800335390046C1
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Figure A2006800335390048C1
Figure A2006800335390050C1
Figure A2006800335390051C1
Figure A2006800335390052C1
Figure A2006800335390053C1
Figure A2006800335390055C1
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Figure A2006800335390057C1
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Figure A2006800335390062C1
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Figure A2006800335390064C1
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Figure A2006800335390068C1
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Figure A2006800335390071C1
Figure A2006800335390072C1
Figure A2006800335390073C1
Figure A2006800335390074C1
Figure A2006800335390075C1
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Figure A2006800335390077C1
Figure A2006800335390078C1
Figure A2006800335390079C1
Figure A2006800335390080C1
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Figure A2006800335390082C1
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Figure A2006800335390084C1
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Figure A2006800335390088C1
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Figure A2006800335390090C1
Figure A2006800335390091C1
Figure A2006800335390092C1
Figure A2006800335390095C1
Figure A2006800335390097C1
Figure A2006800335390098C1
Figure A2006800335390099C1
Figure A2006800335390100C1
Figure A2006800335390101C1
Figure A2006800335390102C1
或其药物可接受的盐、溶剂合物或酯。
41. 权利要求40的化合物，其中所述化合物选自以下：
Figure A2006800335390102C2
Figure A2006800335390103C1
Figure A2006800335390104C1
Figure A2006800335390105C1
或其药物可接受的盐、溶剂合物或酯。
42. 权利要求41的化合物，其中所述化合物选自以下：
Figure A2006800335390105C2
Figure A2006800335390106C1
43. 权利要求38的化合物，其中所述化合物选自以下：
Figure A2006800335390107C1
或其药物可接受的盐、溶剂合物或酯。
44. 权利要求1的化合物，其中X为OR5。
45. 权利要求44的化合物，其中R1和R2均为氢。
46. 权利要求45的化合物，其中m为0或1。
47. 权利要求46的化合物，其中m为0。
48. 权利要求46或47的化合物，其中R5为烷基；其中所述烷基被一个选自杂环基、(烷基)2-氨基和烷氧基的部分所取代；其中前述(烷基)2-氨基和烷氧基部分的每个烷基基团可任选被(烷基)2-氨基原子团取代。
49. 权利要求46-48任一项的化合物，其中R4为烷基；其中所述烷基被两个苯基取代基取代；其中每个苯基取代基被两个卤素部分所取代。
50. 权利要求1或44-47任一项的化合物，其中所述化合物选自以下：
Figure A2006800335390108C1
Figure A2006800335390109C1
或其药物可接受的盐、溶剂合物或酯。
51. 权利要求1-50任一项的化合物的分离或纯化形式。
52. 一种药物组合物，所述组合物包含治疗有效量的至少一种权利要求1-51任一项的化合物及其药物可接受盐、溶剂合物或酯，以及药物可接受载体。
53. 权利要求52的药物组合物，所述组合物还包含一种或多种选自抗癌药物、PPAR-γ激动剂、PPAR-δ激动剂、原有多药抗性的抑制剂、止吐药物和免疫增强药物的化合物。
54. 权利要求53的药物组合物，其中所述抗癌药物选自以下：雌激素受体调节剂、雄激素受体调节剂、类视黄醇受体调节剂、细胞毒性剂/细胞生长抑制剂、抗增殖剂、异戊二烯基-蛋白转移酶抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、血管发生抑制剂、细胞增殖和存活信号转导的抑制剂、干扰细胞周期关卡的药物和凋亡诱导剂。
55. 权利要求54的药物组合物，其中所述细胞毒性剂为替莫唑胺。
56. 一种药物组合物，所述组合物包含治疗有效量的至少一种权利要求1-51任一项的化合物及其药物可接受盐、溶剂合物或酯和替莫唑胺的组合。
57. 权利要求53的药物组合物，所述组合物还包含一种或多种选自以下的抗癌药物：细胞生长抑制剂、细胞毒性剂、紫杉烷、拓扑异构酶II抑制剂、拓扑异构酶I抑制剂、微管蛋白相互作用剂、激素剂、腺苷酸合酶抑制剂、抗代谢物、烷基化剂、法尼基蛋白转移酶抑制剂、信号转导抑制剂、EGFR激酶抑制剂、抗EGFR抗体、C-abl激酶抑制剂、激素疗法组合和芳香酶组合。
58. 权利要求57的药物组合物，所述组合物还包含一种或多种选自以下的药物：乌拉莫司汀、氮芥、异环磷酰胺、美法仑、苯丁酸氮芥、哌泊溴烷、三亚乙基蜜胺、塞替派、白消安、卡莫司汀、洛莫司汀、链佐星、达卡巴嗪、氟尿苷、阿糖胞苷、6-巯基嘌呤、6-硫鸟嘌呤、磷酸氟达拉滨、奥沙利铂、亚叶酸、奥沙利铂、喷司他丁、长春碱、长春新碱、长春地辛、博来霉素、放线菌素、柔红霉素、多柔比星、表柔比星、伊达比星、光辉霉素、脱氧考福霉素、丝裂霉素-C、L-天冬氨酸酶、替尼泊苷、17α-炔雌醇、己烯雌酚、睾酮、泼尼松、氟甲睾酮、丙酸屈他雄酮、睾内酯、醋酸甲地孕酮、甲基泼尼松龙、甲基睾酮、泼尼松龙、曲安西龙、氯烯雌醚、羟孕酮、氨鲁米特、雌莫司汀、醋酸甲羟孕酮、亮丙立德、氟他胺、托瑞米芬、戈舍瑞林、顺铂、碳铂、羟基脲、安吖啶、丙卡巴肼、米托坦、米托蒽醌、左旋咪唑、诺维本、阿那曲唑、来曲唑、卡培他滨、雷洛昔芬、屈洛昔芬、六甲蜜胺、多柔比星、环磷酰胺、吉西他滨、干扰素、PEG化干扰素、爱必妥和它们的混合物。
59. 一种治疗受试者中的细胞增殖性疾病的方法，所述方法包括给予所述需要这种治疗的受试者治疗有效量的至少一种权利要求1-51任一项的化合物或其药物可接受盐、溶剂合物或酯。
60. 权利要求59的方法，其中所述细胞增殖性疾病为癌症、增生、心脏肥大、自身免疫疾病、真菌疾病、关节炎、移植排斥、炎性肠病、免疫疾病、炎症、医疗程序后所引发的细胞增殖。
61. 权利要求60的方法，其中所述癌症选自大脑、泌尿生殖道、心脏、胃肠、肝脏、骨头、神经系统和肺的癌症。
62. 权利要求60的方法，其中所述癌症选自肺腺癌、小细胞肺癌、胰腺癌和乳腺癌。
63. 权利要求60的方法，其中所述癌症选自胰腺癌和脑癌。
64. 权利要求60的方法，所述方法还包括放射疗法。
65. 权利要求59的方法，所述方法还包括给予所述受试者至少一种选自抗癌药物、PPAR-γ激动剂、PPAR-δ激动剂、原有多药抗性的抑制剂、止吐药物和免疫增强药物的化合物。
66. 权利要求65的方法，其中所述细胞增殖性疾病为癌症。
67. 权利要求66的方法，所述方法还包括放射疗法。
68. 权利要求65-67任一项的方法，其中所述抗癌药物选自以下：雌激素受体调节剂、雄激素受体调节剂、类视黄醇受体调节剂、细胞毒性剂/细胞生长抑制剂、抗增殖剂、异戊二烯基-蛋白转移酶抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、血管发生抑制剂、细胞增殖和存活信号转导的抑制剂、干扰细胞周期关卡的药物和凋亡诱导剂。
69. 权利要求68的方法，其中所述细胞毒性剂为替莫唑胺。
70. 一种治疗受试者中的细胞增殖性疾病的方法，所述方法包括给予所述需要这种治疗的受试者治疗有效量的至少一种权利要求1-51任一项的化合物或其药物可接受盐、溶剂合物或酯和替莫唑胺的组合。
71. 权利要求65-67任一项的方法，所述方法还包括一种或多种选自以下的抗癌药物：细胞生长抑制剂、细胞毒性剂、紫杉烷、拓扑异构酶II抑制剂、拓扑异构酶I抑制剂、微管蛋白相互作用剂、激素剂、腺苷酸合酶抑制剂、抗代谢物、烷基化剂、法尼基蛋白转移酶抑制剂、信号转导抑制剂、EGFR激酶抑制剂、抗EGFR抗体、C-abl激酶抑制剂、激素疗法组合和芳香酶组合。
72. 权利要求65-67任一项的方法，所述方法还包括一种或多种选自以下的药物：乌拉莫司汀、氮芥、异环磷酰胺、美法仑、苯丁酸氮芥、哌泊溴烷、三亚乙基蜜胺、塞替派、白消安、卡莫司汀、洛莫司汀、链佐星、达卡巴嗪、氟尿苷、阿糖胞苷、6-巯基嘌呤、6-硫鸟嘌呤、磷酸氟达拉滨、奥沙利铂、亚叶酸、奥沙利铂、喷司他丁、长春碱、长春新碱、长春地辛、博来霉素、放线菌素、柔红霉素、多柔比星、表柔比星、伊达比星、光辉霉素、脱氧考福霉素、丝裂霉素-C、L-天冬氨酸酶、替尼泊苷、17α-炔雌醇、己烯雌酚、睾酮、泼尼松、氟甲睾酮、丙酸屈他雄酮、睾内酯、醋酸甲地孕酮、甲基泼尼松龙、甲基睾酮、泼尼松龙、曲安西龙、氯烯雌醚、羟孕酮、氨鲁米特、雌莫司汀、醋酸甲羟孕酮、亮丙立德、氟他胺、托瑞米芬、戈舍瑞林、顺铂、碳铂、羟基脲、安吖啶、丙卡巴肼、米托坦、米托蒽醌、左旋咪唑、诺维本、阿那曲唑、来曲唑、卡培他滨、雷洛昔芬、屈洛昔芬、六甲蜜胺、多柔比星、环磷酰胺、吉西他滨、干扰素、PEG化干扰素、爱必妥和它们的混合物。
73. 一种增强替莫唑胺在癌细胞中的生长抑制活性的方法，所述方法包括给予所述细胞治疗有效量的至少一种权利要求1-51任一项的化合物或其药物可接受盐、溶剂合物或酯和替莫唑胺的组合。
74. 权利要求73的方法，其中所述癌细胞选自胰腺细胞和神经胶质瘤细胞。
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