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CN100413860C - 作为nmda受体拮抗剂的哌啶衍生物 - Google Patents

作为nmda受体拮抗剂的哌啶衍生物 Download PDF

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CN100413860C
CN100413860C CNB028142349A CN02814234A CN100413860C CN 100413860 C CN100413860 C CN 100413860C CN B028142349 A CNB028142349 A CN B028142349A CN 02814234 A CN02814234 A CN 02814234A CN 100413860 C CN100413860 C CN 100413860C
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Abstract

本发明涉及新的式(I)的羧酸酰胺衍生物，其中U、V、W、X、Y、Z、n和m如在权利要求1中所定义。本发明的进一步的客体是用于生产式(I)的羧酸酰胺化合物的方法，以及用这些化合物的治疗方法，其含义是对受治疗的哺乳动物包括人施用有效量的本发明式(I)的化合物或其药剂。本发明新的式(I)的羧酸酰胺衍生物是NMDA受体的高效和高选择性拮抗剂，而且这些化合物的大多数是NR2B亚型NMDA受体的选择性拮抗剂。

Description

作为NMDA受体拮抗剂的哌啶衍生物
本发明涉及新的羧酸酰胺衍生物，所述羧酸酰胺衍生物是NMDA受体拮抗剂或用于其制备的中间体。
发明背景
N-甲基-D-天冬氨酸盐(NMDA)受体是嵌入在神经元细胞膜上的配体门控阳离子通道。通过谷氨酸盐(其天然的配体)过度活化NMDA受体，能导致细胞的钙超负荷。这引发细胞内级联活动，改变细胞功能并最终可导致神经元死亡。[TINS，10，299-302(1987)]。NMDA受体拮抗剂可用于治疗伴随谷氨酸盐——中枢神经系统内的主要兴奋性神经递质——过多释放的很多疾病。
由于分子生物学近来的成就，关于NMDA受体结构、功能和药理学的知识得到拓展。NMDA受体是由至少1个NR1亚单位和4个不同NR2亚单位(NR2A-D)中的至少1个亚单位构成的异侧集合。由不同的NR2亚单位构成的NMDA受体在中枢神经系统中的空间分布和药物敏感性都有所不同。其中特别有趣的是限制性分布的NR2B亚单位(在前脑和脊髓灰质中密度最高)。已得到对这一亚型有选择性的化合物[Curr.Pharm.Des.，5，381-404(1999)]且已经证明在卒中[Stroke，28，2244-2251(1997)]、外伤性脑损伤[BrainRes.，792，291-298(1998)]、帕金森病[Exp.Neurol.，163，239-243(2000)]、神经性和炎症性疼痛[Neuropharmacology，38，611-623(1999)]的动物模型中有效。另外，希望NMDA受体NR2B亚型选择性拮抗剂有很小或没有不适当的，由NMDA受体非选择性拮抗剂引起的典型的称为拟精神病作用的副作用，例如眩晕、头痛、幻觉、烦躁不安和认知及运动功能障碍。
用特异性结合和作用于含有NR2B亚单位受体的变构调节部位的化合物能够得到NR2B亚型选择性NMDA拮抗作用。通过用特定的放射性配体，例如[125I]-ifenprodil[J.Neurochem.，61，120-126(1993)]或[3H]-Ro 25，6981[J.Neurochem.，70，2147-2155(1998)]的移位(结合)研究能够描述此结合部位的特性。由于ifenprodil是第一个，虽然不是充分特异性的，此受体的已知配体，因此，该部位也就命名为ifenprodil结合部位。
式(I)羧酸酰胺衍生物的相似结构类似物从文献得知。
Florida杂环化合物中心[Department of Chemistry，University of Florida，P O Box 117200，Gainesville，FL，32611-7200，USA]提供毫克量的三种式(I)化合物用于生物学测试：N-(4-溴苯基)-4-(苯基甲基)-1-乙酰胺哌啶、4[[氧代[4-(苯基甲基)-1-哌啶基]乙酰基]氨基]苯甲酸和4[[氧代[4-(苯基甲基)-1-哌啶基]乙酰基]氨基]苯甲酸乙酯。
出版物[Bioorg.Med.Chem.Letters，9，925.(1999)]将氧代-乙氨基衍生物描述为凝血酶抑制剂中间体，未描述NMDA受体拮抗剂作用。
在美国专利6,048,900中提及N-(4-苯甲酰基苯基)-4-(苯基甲基)-1-哌啶乙酰胺作为选择性神经肽Y受体拮抗剂。
在AU专利639529中将N-(2-甲酰基-6-甲基苯基)-4-(苯基甲基-1-哌啶乙酰胺描述为可用于抗心律失常的喹诺酮衍生物的中间体。
已知氨基乙酰芳基化物还是局部麻醉药和抗心脏纤维性颤动药[Rev.Chim.(Bucharest)，33(7)，601.(1982)；CA 97：174467a]。
在国际专利申请WO90/14087，WO90/14088，WO97/23202，WO97/23214，WO97/23215，WO97/23216，WO97/23458，WO99/21539，WO2000/25109，EP648,744中和在US5,436,255中描述了以具有NR2B选择性NMDA拮抗剂活性的酚或酚等价物取代的哌啶衍生物和类似物。在国际专利申请WO2000/00197中描述了具有相同生物学活性的含2-苯并噁唑啉酮亚结构的化合物。在国际专利申请WO2001/30330，WO2001/32171，WO2001/32177，WO2001/32179，WO2001/32615，WO2001/32634中描述了其他具有稠合杂环结构的NR2B选择性NMDA拮抗剂。
然而，仍然需要以NR2B受体为靶向的新的NMDA拮抗剂。
发明概要
令人惊奇地发现本发明式(I)的新的羧酸酰胺衍生物是官能性NR2B受体拮抗剂，其主要通过结合于ifenprodil结合部位而以NR2B受体为靶向。因而相信它们是NR2B亚型特异性拮抗剂。
发明的详细描述
本发明因此首先涉及新的式(I)的羧酸酰胺衍生物，
Figure C0281423400071
其中
V和U独立地是氢或卤原子、羟基、氰基、硝基、氨基、以一个或多个卤原子任选地取代的C1-C4烷基氨基、以一个或多个卤原子任选地取代的芳基氨基、以一个或多个卤原子任选地取代的芳烷基氨基、以一个或多个卤原子任选地取代的C1-C4烷基磺酰胺基、以一个或多个卤原子任选地取代的C1-C4烷酰基酰胺基、芳基磺酰胺基、C1-C4烷基磺酰氧基、羧基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-C4烷基-SO2-NH-CH2-、NH2-(CH2)1-4-SO2-NH-、NH2-(CH2)1-4-(CO)-NH-、氨磺酰[NH2-SO2-]、苯甲酰[-CHO]、氨基-甲基[-CH2-NH2]、羟基甲基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基甲基、卤代甲基、四唑基，或以氨基任选地取代的C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基羰基、C1-C6烷酰基氧基、苯基或C1-C4烷氧基，或
在特定条件下相邻的V和U基团与一个或多个相同或不同的其他杂原子和-CH＝和/或-CH2-基团一起能够形成任选地取代的4-7元同或杂环，优选吗啉、吡咯、吡咯烷、氧代或硫代吡咯烷、吡唑、吡唑烷、咪唑、咪唑烷、氧代或硫代咪唑或咪唑烷、1，4-噁嗪、噁唑、噁唑烷、氧代或硫代噁唑烷、或3-氧代-1，4-噁嗪环，
W和X独立地是-CO-、-CH2-或-CH(-烷基)-基团——其中烷基是一个C1-C4烷基基团——有W和X不能同时是亚甲基的限制
Y是氧原子以及C1-C4亚烷基、C1-C4亚炔基、环亚烷基、氨基羰基、-NH-、-N(烷基)-、-CH2O-、-CH(OH)-、-OCH2-基——其中烷基是一个C1-C4烷基——，
Z是氢或卤原子、硝基、氨基、C1-C4烷基、G1-C4烷氧基、氰基、三氟甲基、羟基或羧基，
R1和R2独立地是氢原子或烷基，或R1和R2一起形成一个任选地取代的C1-C3桥，且
n和m独立地是0-3，有n和m不能同时是0的限制，且光学对映体或消旋体和/或在下述条件下与酸和碱形成的其可药用盐：
当Z是氢原子，Y是-CH2-基，m和n都是2，R1和R2都是氢原子，W是-CO-基，X是-CH2-基和V是氢原子时，那么U不是一个4-溴取代基，且当Z是氢原子，Y是-CH2-基，m和n都是2，R1和R2都是氢原子，W和X是-CO-基及V是氢原子时，那么U不是一个4-羧基或4-etoxycarbonyl取代基。
此外，本发明的目的是含有作为活性成分的式(I)羧酸酰胺化合物或光学对映体或消旋体或它们的盐的药物组合物。
本发明的进一步的目的是生产式(I)羧酸酰胺化合物和制造含这些化合物的药剂的方法，以及用这些化合物治疗的方法，其含义是给被治疗的哺乳动物——包括人——施用同样地或以药剂形式的有效量的本发明式(I)化合物。
本发明新的羧酸酸酰胺衍生物是高效的选择性NMDA受体拮抗剂，而且，大多数化合物是选择性NR2B亚型NMDA受体拮抗剂。
根据本发明，式(I)羧酸酰胺化合物能够通过以下方法制备：
a.)为生产具有-CO-基代替X的式(I)化合物——其中R1、R2、Y、Z、U、V、W、n和m的含义如前面(I)式所述，将一种式(II)的羧酸
Figure C0281423400091
——其中U、V和W的含义如(I)式所述——或其反应衍生物与一种式(III)的胺反应
Figure C0281423400092
——其中R1、R2、Y、Z、n和m的含义如前面(I)式所述，或
b.)为生产具有-CO-基代替W的式(I)化合物——其中R1、R2、Y、Z、U、V、X、n和m的含义如前面(I)式所述，将一种式(IV)的羧酸
Figure C0281423400093
——其中X、R1、R2、Y、Z、n和m的含义如上面(I)式所述——或其反应衍生物与一种式(V)的胺反应
Figure C0281423400101
——其中U和V的含义如(I)式所述，或
c.)为生产具有-CH2-或-CH(烷基)-基团代替X的式(I)化合物——其中烷基是C1-C4烷氧基，且R1、R2、Y、Z、U、V、W、n和m的含义如前面(I)式所述，将一种式(VI)化合物的卤素衍生物
Figure C0281423400102
——其中Q是卤原子，R3是氢原子或一个C1-C4烷基，且U、V和W如上面(I)式所述——与一种式(III)的胺反应
Figure C0281423400103
——其中R1、R2、Y、Z、n和m的含义如前面(I)式所述，或
d.)为生产具有-CH2-或-CH(烷基)-基团代替W的式(I)化合物——其中烷基是C1-C4烷氧基，且R1、R2、Y、Z、U、V、X、n和m的含义如前面(I)式所述，将一种式(VII)化合物的卤素衍生物
Figure C0281423400111
——其中Q是卤原子，R3是氢原子或一个C1-C4烷基，且X、R1、R2、Y、Z、n和m的含义如上面(I)式所述——与一种式(V的胺反应
Figure C0281423400112
——其中U和V的含义如前面(I)式所述，或
e.)为生产X是-CO-基且R1、R2、Y、Z、U、V、X、n和m的含义如前面(I)式所述的式(I)化合物，将一种式(III)的仲胺
Figure C0281423400113
——其中R1、R2、m、n、Y和Z与(I)式所述的含义相同，在固体载体上的碱存在下在二氯甲烷中与乙基草酰氯反应，将所得到的式(VIII)的酯化合物
Figure C0281423400121
——其中R1、R2、m、n、Y和Z与(I)式所述的含义相同，在乙醇中用一种强碱离子交换树脂皂化，将所得到的式(IX)的草酰胺化合物
Figure C0281423400122
——其中R1、R2、m、n、Y和Z与(I)式所述的含义相同，与一种式(V)的胺
——其中U和V的含义如前面(I)式所述——在1-[3-(二甲基氨基)-丙基]-3-乙基碳二亚胺存在下在二氯甲烷/二甲基甲酰胺混合物中反应，或
f.)为生产X是-CH2-基且R1、R2、Y、Z、U、V、X、n和m的含义如前面式(I)所述的式(I)化合物，将一种式(III)的仲胺
Figure C0281423400131
——其中R1、R2、m、n、Y和Z与(I)式所述的含义相同，在碳酸钾存在下在二甲基甲酰胺中与溴乙酸甲酯反应，将所得到的式(X)的酯化合物
——其中R1、R2、m、n、Y和Z与(I)式所述的含义相同，在乙醇中用一种强碱离子交换树脂皂化，将所得到的式(XI)的取代的甘氨酸
Figure C0281423400133
——其中R1、R2、m、n、Y和Z与(I)式所述的含义相同，与一种式(V)的胺
Figure C0281423400141
——其中U和V的含义如前面(I)式所述——在1-[3-(二甲基氨基)-丙基]-3-乙基碳二亚胺存在下在二氯甲烷/二甲基甲酰胺混合物中反应，且将在特定条件下所得到的式(I)化合物——其中R1、R2、Y、Z、U、V、X、W、n和m定义如上——通过引入另外的取代基和/或改变和/或除去现存的取代基转化为式(I)的另外一种化合物，和/或通过用酸形成盐和/或通过以碱处理从获得的酸加成盐释放式(I)羧酸酰胺衍生物转化为式(I)的另外一种化合物，和/或该游离羧酸酰胺衍生物用碱处理能转化为盐和/或拆分成它们的光学对映体。
通过优选在碱存在下从与式(III)或(V)的胺反应的式(II)或(IV)的羧酸制备活性衍生物来优选形成酰胺键。
在酰胺键形成期间在适当的溶剂(例如二甲基甲酰胺、乙腈、氯代烃类或烃类)中，羧酸能够在原位转化为活性衍生物。活性衍生物可以是酰基氯(例如从用亚硫酰(二)氯从羧酸制备)、混合酐(例如在碱例如三乙胺存在下用氯甲酸异丁酯从羧酸制备)、活性酯(例如在碱例如三乙胺存在下用羟基苯并三唑和二环己基碳二亚胺或O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-tetramethyluronium六氟磷酸盐(HBTU)从羧酸制备)、酰基叠氮(例如从羧酸酰肼制备)。活性衍生物能够在室温和0℃之间制备。出于释放胺的需要，在碱例如三乙胺存在下，向因此得到的溶液或悬浮液中加入以原物或与无机酸形成的盐的形式的一种适当的式(III)或(V)的胺。浓缩反应后进行薄层色谱。必要的反应时间是6-20小时。通过不同方法进行反应混合物的后处理。
优选在有机碱(例如三乙胺、吡啶、哌啶)或无机碱(例如例如碳酸钠或碳酸钾)和碘化钠通过用式(IV)或(VII)的卤素化合物在适当溶剂中回流式(III)或(V)的胺形成酰胺键。适当的溶剂可以是非质子溶剂(例如甲苯、氯代烃类)或偶级非质子溶剂(例如酮、乙腈或二甲基甲酰胺)。反应后进行薄层色谱。必要的反应时间是20-50小时。也能通过不同方法进行反应混合物的后处理。
当反应混合物是悬浮液时，滤出沉淀，用水和/或用有机溶剂洗涤，且从适当溶剂中重结晶以得到纯产物。如果结晶没有产生纯产物，那么为了纯化产物可使用柱色谱法。使用Kieselgel 60作为吸附剂和不同的溶剂系统例如甲苯/甲醇、氯仿/甲醇、或甲苯/丙酮作为洗脱剂，在正相上进行柱色谱法。如果反应混合物在芳基化或烷基化后是溶液，将其浓缩，且将残余物结晶或如上所述用柱色谱法纯化。产物的结构通过IR、NMR和质谱分析确定。
所得的式(I)的羧酸酰胺衍生物——从该制备方法独立得到——在特定条件下通过引入另外的取代基和/或改变和/或除去现存的取代基转化为式(I)的另外一种化合物，和/或通过用酸形成盐，和/或通过以碱处理从获得的酸加成盐释放式(I)羧酸酰胺衍生物转化为式(I)的另外一种化合物，和/或该游离羧酸酰胺衍生物用碱处理能转化为盐。
例如从甲氧基和苄氧基，代表U、V和Z，裂开甲基和苄基导致酚衍生物。在乙酸溶液中例如用催化氢化或用溴化氢能够除去苄基，在二氯甲烷溶液中用三溴化硼能够裂开甲基。含游离酚羟基的式(I)化合物能够用不同的酰化剂或磺酰化剂转化为酰氧基或磺基氧基衍生物。使用在碱(例如三乙胺或碳酸钠)存在下的酰基氯或酸酐作为酰化剂，在氯化烃类中在室温进行反应。含硝基(I)的式(I)的羧酸酰胺衍生物能够通过催化氢化转换为胺，这些胺能进一步反应得到如酰化酚式羟基所述的酰胺。在碱存在下，用酸酐或酰基卤能够酯化游离羟基。
式(II)或(IV)的羧酸、式(III)或(V)的初级或二级胺和式(VI)或(VII)的卤代化合物既可购买也能通过不同的已知方法合成。一些购买不到的式(II)或(IV)的羧酸或式(VI)或(VII)的卤代化合物的合成在实施例中描述。在这些步骤后，还能制备其他购买不到的式(II)或(IV)的羧酸或式(VI)或(VII)的卤代化合物。
实验方案
在原代培养的大鼠皮质神经元中基于用荧光平板读数器测量的细胞内 钙浓度评定化合物的官能性NMDA拮抗剂效力
已知在出生后的发育期间，神经元NMDA受体的亚单位成分是改变的。在神经元细胞培养物中检测到类似改变[Eur.J.Neurosci.，10，1704-1715(1998)]。根据文献中的资料和我们自己的免疫细胞化学检测，体外培养4-7天的神经元细胞与表达NR1亚单位一起主要表达NR2B亚单位。因而，这些细胞中的NMDA拮抗功能的检查主要反映对含NR2B亚单位的受体的作用。由于NMDA受体已知兴奋时可透过钙离子，因此NMDA受体活化和用功能性拮抗剂的抑制程度能够通过测量将激动剂(NMDA)应用于细胞后细胞内钙浓度的升高来描述其特征。由于大鼠和人NMDA受体之间有非常高的序列同源性(NR1、NR2A和NR2B亚单位分别为99、95、97％)，因此相信它们的药物活性有很小，如果有的话，的差异。因此用(克隆的或天然的)大鼠NMDA受体得到的结果是对人的很好的推断。
在来自17天龄Charles River大鼠晶胚的原代神经皮质细胞培养物上对细胞内钙进行测量[关于在神经皮质细胞培养方面的详细资料参见Johnson，M.I.，Bunge，R.P.(1992)：外周和中枢神经元和神经胶质原代细胞培养.In：Protocols for Neural Cell Culture，eds：Fedoroff，S.；Richardson A.，The Humana Press Inc.，13-38.]。分离后，将细胞植入标准96孔微量培养板，且在95％空气-5％CO2环境中在37℃维持培养物直至测定。
体外培养4-7天后培养物用于测量细胞内钙。测定前用Ca2+敏感的荧光染料，Fluo-4/AM(2-2.5μM)装载细胞。通过以在测量中也使用的溶液(140mM NaCl，5mM KCl，2mM CaCl2，5mM HEPES[4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪乙烷-磺酸]，5mM HEPES-Na，20mM葡萄糖，10μM甘氨酸，pH＝7.4)洗涤两次停止反应。然后加入溶解在上述溶液(90μl/孔)中的测试化合物。用荧光平板读数器进行细胞内钙的测量。通过应用40μM在Fluo-4-荧光中的NMDA引起的升高反映细胞内钙浓度。测试化合物的抑制效力通过在不同浓度化合物存在下测量钙上升的减少来评定。测量后，应用标准校准程序[Meth.Cell.Biol.，40，155-181(1994)]将荧光数据转变为钙浓度值。
将在单一浓度点的化合物的抑制效力表示为对照NMDA反应的抑制百分数。数据拟合成S形浓度-抑制曲线，且将IC50定义为用该化合物获得的产生半数最大抑制的浓度。平均IC50值来自至少3个独立实验。
用[ 3 H]-Ro 25，6981结合分析法测定化合物对NR2B亚单位的结合
本方法除孵育温度和放射性配体浓度之外基本上类似于Mutel等所描述的方法[J.Neurochem.，70，2147-2155(1998)]。简单地说，从雄性Wistar大鼠前脑分离膜。将它们在有或无测试化合物存在下室温孵育2小时。用10μM Ro 25，6981测定非特异性结合，且典型地少于总结合的7％。所应用的放射性配体(3H-Ro-25，6981)浓度为4nM。IC50值(50％抑制浓度)从用浓度-排代曲线绘制的适当S状曲线图确定。
化合物的生物活性
在功能性NMDA拮抗作用和结合实验中所选本发明实例的IC50值列在表1中，并与最有效的已知的参照化合物的值比较。
本发明化合物显示在功能性NMDA拮抗作用和结合实验中小于50μM的IC50值。因此，本发明的化合物和药物组合物是NR2B亚型特异的NMDA拮抗剂。一些化合物具有比已知参照化合物更高的效力(参见表1)。
表1
化合物对大鼠天然神经元/神经元的膜的NMDA拮抗剂/结合活性
Figure C0281423400181
NMDA IC50：IC50通过分析皮质神经元的细胞内Ca2+-浓度确定
Ro-结合IC50：IC50通过分析大鼠脑膜[3H]-Ro 25，6981结合确定
参照化合物如下：
CI-1041：6-{2-[4-(4-氟-苄基)-哌啶-1-基]-乙亚磺酰基}-3H-苯并噁唑-2-酮
Co 101244：1-[2-(4-羟基苯氧基)乙基]-4-羟基-4-(4-甲基苄基)哌啶
EMD 95885：6-[3-(4-氟苄基)哌啶-1-基]丙酰]-2，3-二氢-苯并噁唑-2-酮
CP-101，606：(1S，2S)-1-(4-羟基苯基)-2-(4-羟基-4-苯基哌啶-1-基)-1-丙醇
Co-111103：1-[2-(4-羟基苯氧基)乙基]-4-(4-氟苄基)哌啶Ro 256981：R-(R*，S*)-1-(4-羟基苯基)-2-甲基-3[4-(苯基甲基)-哌啶-1-基]-1-丙醇
Ifenprodil：赤-2-(4-苯基哌啶子基)-1-(4-羟基苯基)-1-丙醇
小鼠福尔马林实验体内功效的测定
已知将稀释的福尔马林注射到大鼠或小鼠的后爪引起两阶段的用舔/咬其注射爪所用的时间测量的疼痛相关行为。第二阶段通常定义为福尔马林注射后15-60分钟发现的疼痛相关活动。已知NMDA受体参与对福尔马林注射的第二阶段反应，且这种行为性反应对NMDA受体阻滞敏感[Dickenson，A.and Besson J.-M.(Editors)：Chapter 1，pp.6-7：Animal models of Analgesia；and Chapter 8，pp.180-183：Mechanism of Central Hypersensitivity：Excitatory Amino AcidMechanisms and Their Control-In Pharmacology of Pain.Springer-Verlag(Berlin)1997.]。因而，我们使用福尔马林实验第二阶段以描述化合物在体内的功效特征。认为第二阶段反应的抑制指出了抵抗化学诱导的持续性疼痛的止痛作用[Hunskaar，S.，et al.：Formalin Test in Mice，a Useful Technique for Evaluating MildAnalgesics，Journal of Neuroscience Methods，14(1985)69-76.]。
使用雄性白化Charles River NMRI小鼠(20-25g)。在实验前撤除任何固体食物16小时，但是动物自由接近20％葡萄糖溶液。允许动物在玻璃圆筒(cc.直径15cm)中有1小时的环境适应期，然后转移到同样的圆筒，在其后面置一镜子以利于观察。将测试物悬浮于5％土温-80(每千克体重10ml)，并在福尔马林注射(在右后爪背侧表面皮下注射20μl在0.9％盐水中的1％福尔马林)前15分钟灌喂给药。从福尔马林注射后20-25分钟测量动物用于舔/咬其注射爪的时间。为了确定ED50值，将多种剂量(至少5种)的测试物给5只一组的小鼠施用，结果表示为在同一天观察的载体对照组用于舔的时间的抑制百分数(％)。ED50值(即产生50％抑制的剂量)通过Boltzman’s S形曲线图拟合。
表2
所选化合物的ED 50 值
  化合物的ID代码   ED<sub>50</sub>(mg/kg口服)
  45-70001598   0.46
  45-70002346   0.48
  45-70002407   4.4
  45-70001620   6.9
  CI-1041   5.3mg/kg
  Co-101244   ＞20mg/kg<sup>*</sup>
  EMD 95885   5.9mg/kg
  CP-101,606   ＞20mg/kg<sup>*</sup>
  Co-111103   ＞20mg/kg<sup>*</sup>
  Ro-256981   ＞20mg/kg<sup>*</sup>
*：如果口眼20mg/kg剂量的抑制小于50％，未测定ED50值。
用NMDA拮抗剂有益于治疗的疾病包括创伤性脑损伤[Neurol.Res.，21，330-338(1999)]或脊髓损伤[Eur.J.Pharmacol.，175，165-74(1990)]、人免疫缺陷病毒(HIV)相关的神经元损伤[Annu.Rev.Pharmacol.Toxicol.，1998；38159-77]、肌萎缩性侧索硬化[Neurol.Res.，21，309-12(1999)]、对类阿片治疗耐受和/或依赖性疼痛[Brain.Res.，731，171-181(1996)]、脱瘾综合征例如酒精、类阿片或可卡因[Drug and Alcohol Depend.，59，1-15(2000)]、肌肉痉挛[Neurosci.Lett.，73，143-148(1987)]、多源性痴呆[Expert Opin.Investig.Drugs，9，1397-406(2000)]。NMDA拮抗剂还可用于治疗任何起源(例如卒中、心脏手术)的脑萎缩、慢性神经变性性疾病，例如阿耳茨海默氏病、震颤性麻痹、Huntington病，疼痛(例如外伤后的或手术后的)及慢性疼痛状态，例如神经性疼痛或癌相关性疼痛、癫痫、焦虑、抑郁、偏头痛、精神病、低血糖、视网膜变性疾病(例如CMV视网膜炎)、青光眼、哮喘、耳鸣、氨基糖苷抗生素-引起的听力损失[Drug News Perspect 11，523-569(1998)和国际专利申请WO00/00197]。
据此，有效量本发明化合物可对用于以下病症的治疗有益处：创伤性脑或脊髓损伤、人免疫缺陷病毒(HIV)相关的神经元损伤、肌萎缩性侧索硬化、对类阿片治疗耐受和/或依赖性疼痛、脱瘾综合征例如酒精、类阿片或可卡因、中枢神经系统萎缩性疾病、慢性神经变性性疾病，例如阿耳茨海默氏病、震颤性麻痹、Huntington病，疼痛及慢性疼痛状态，例如神经性疼痛或癌相关性疼痛，癫痫、焦虑、抑郁、偏头痛、精神病、肌肉痉挛、多源性痴呆、低血糖、视网膜变性疾病、青光眼、哮喘、耳鸣、氨基糖苷抗生素-引起的听力损失。
本发明化合物以及其可药用盐能够如此使用或适合以药物组合物形式使用。这些组合物(药物)可以是固体、液体或半液体形式，且可以加入通常在实践中使用的药物辅助剂和辅助材料，例如载体、赋形剂、稀释剂、稳定剂、湿润或乳化剂、pH和渗透压调节剂、调味剂或加香剂以及增进配方或供应配方的添加剂。
在特定情形下起到治疗作用所需要的剂量可根据以下情况在大范围内改变并满足个体需要：疾病的阶段、受治疗患者的健康状况和体重，以及患者对活性成分的敏感性、给药途径和每天治疗的次数。所用活性成分的实际剂量能够由熟悉患者所接受治疗的知识领域的主治医生来安全地确定。
含本发明活性成分的药物组合物通常在单个剂量单位中包含0.01-100mg活性成分。当然，在一些组合物中的活性成分量有可能超出上面定义的上限或下限。
固体形式的药物组合物可以是例如片剂、糖锭剂、胶囊剂、丸剂或用于制备注射剂的冻干粉针剂。液体组合物是可注射的和可灌输的组合物、药液、包装液和滴剂。半液体组合物可以是软膏剂、香脂剂、乳膏剂、合剂和栓剂。
为了给药简单，如果药物组合物包括含活性成分量的剂量单位，适合于一次或几次给药或给药其二分之一或三分之一或四分之一部分。这样的剂量单位是例如片剂，该片剂能够用其促进对分或四分的沟来粉碎以利于所需要的活性成分量的精确给药。
片剂可以用酸溶解层涂敷以确保在离开胃之后释放活性成分内含物。这样的片剂是肠溶性涂敷的。通过将活性成分装入胶囊也能得到类似效应。
口服给药的药物组合物可以包括例如作为赋形剂的乳糖或淀粉、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、作为粘合剂或粒化剂的聚乙烯吡咯烷或淀粉糊。加入马铃薯淀粉或微晶纤维素作为崩解剂，但也可使用超支链淀粉或甲醛酪蛋白。滑石、胶体硅酸、硬脂精、硬脂酸钙或硬脂酸镁可用作防粘剂或滑润剂。
片剂可以例如通过湿粒化之后压制来制造。在适当的设备中将混合的活性成分和赋形剂以及在特定情况下部分崩解剂，与粘合剂水溶液、醇溶液或醇水溶液粒化，然后干燥粒化物。将其他崩解剂、滑润剂和防粘剂加入在干燥的粒化物中，并将混合物压制成片剂。在特定情况下，片剂制有平分沟以方便给药。
片剂可从活性成分和适当的辅助配合剂的混合物通过压制直接制成。在特定情况下，片剂可用一般在药物生产中所使用的辅助剂例如稳定剂、调味剂、调色剂，例如糖、纤维素衍生物(甲基纤维素或乙基纤维素、羧甲基纤维素钠等)、聚乙烯吡咯烷酮、磷酸钙、碳酸钙、食用调色剂、食用酒精、香味剂、氧化铁颜料等涂敷。在胶囊剂情况下，将活性成分和适当的辅助配合剂的混合物装在胶囊中。
口服液体组合物，例如悬浮液、糖浆剂、酏剂，可通过用水、甘油、油、醇、调色剂和调味剂制成。
为直肠给药，将组合物制备成栓剂或灌肠剂。栓剂除活性成分外可含称为前栓动物脂的载体。载体可以是植物油，例如氢化植物油、C12-C18脂肪酸甘油三酯(优选商标名Witepsol下的载体)。将活性成分与熔化的前栓动物脂均匀混合并铸成栓。
为胃肠外给药，将组合物制备成注射液。为生产注射液，将活性成分溶解在蒸馏水和/或不同的有机溶剂中，例如乙二醇醚，在特定条件下，在增溶剂例如聚氧乙烯山梨糖醇酐单月桂酸酯、单油酸酯或单硬脂酸酯(土温20、土温60、土温80)。注射液还可包括不同的辅助配合剂，例如保存剂例如四乙酸乙二胺，以及pH调节剂和缓冲液和特定条件下局部麻醉药如利多卡因。在装入安瓿前将含本发明活性成分的注射液过滤，在装入后将其灭菌。
如果活性成分吸湿，那么通过冻干可使其稳定。
下列实施例举例说明本发明，对本发明无任何限制。
实施例1
2-[4-(4-氟-苄基)-哌啶-1-基]-2-氧代N-(2-氧代-2，3-二氢-1H- 吲哚-5-基)-乙酰胺(45 70001598)
1a)[4-(4-氟-苄基)-哌啶-1-基]-氧代-乙酸乙酯
低于10℃向2.3g(10mmol)4-(4-氟-苄基)-哌啶盐酸盐[J.Med.Chem.，35，4903.(1992)]和4.5ml(32mmol)三乙胺在80ml氯仿中的搅拌溶液中逐滴加入2.5ml(22mmol)乙基草酰氯在20ml氯仿中的溶液，将反应混合物在室温搅拌10小时。然后，向该混合物中加入50ml 8％碳酸氢钠溶液，分离有机层且用25ml氯仿提取水相3次。将合并的有机层在硫酸钠上干燥，浓缩，将残余物用二异丙醚处理并过滤结晶，获得2.1g(72％)标题化合物。Mp.：72-74℃(二异丙醚)
1b)[4-(4-氟-苄基)-哌啶-1-基]-氧代-乙酸
向1.91g(6.5mmol)[(4-氟-苄基)-哌啶-1-基]-氧代-乙酸乙酯在15ml乙醇中的搅拌溶液中加入1.18g(21.1mmol)氢氧化钾在3ml水中的溶液。将反应混合物在室温搅拌6小时，然后冷却，用盐酸酸化。收集固体，用水洗涤，获得1.68(97.4％)g标题化合物。Mp.：152-154℃(乙醇-水)
1c)2-[4-(4-氟-苄基)-哌啶-1-基]-2-氧代-N-(2-氧代-2，3-二氢 -1H-吲哚-5-基)-乙酰胺
将3.2g(12mmol)[4-(4-氟-苄基)-哌啶-1-基]-氧代-乙酸、1.4ml(10mmol)三乙胺、1.5g(10mmol)5-氨基-1，3-二氢-吲哚-2-酮[Tetrahedron，24，1376.(1957)]、3.8g(10mmol)HBTU[O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-tetramethyluronium六氟磷酸盐(Advanced Chem.Tech.)]和100ml二甲基甲酰胺的混合物在室温搅拌24小时。将反应混合物浓缩。然后，向该混合物中加入150ml 8％碳酸氢钠溶液和150ml氯仿。分离有机层且用25ml氯仿提取水相3次。将合并的有机层在硫酸钠上干燥，浓缩，残余物通过柱色谱法用Kieselgel 60作为吸附剂(Merck)纯化且氯仿∶甲醇＝19∶1作为洗脱液，获得2.67g(68％)标题化合物。Mp.：195-197℃(二乙醚)
实施例2
2-[4-(4-氟-苄基)-哌啶-1-基]-2-氧代-N-(2-氧代-2.3-二氢-1H- 苯并咪唑-5-基)-乙酰胺(45 70001623)
将2.5g(9.6mmol)[4-(4-氟-苄基)-哌啶-1-基]-氧代-乙酸(实施例1b)、1.1ml(8mmol)三乙胺、1.2g(8mmol)5-氨基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮[J.Amer.Chem.Soc.，80，1657.(1958)]、3.03g(8mmol)HBTU和80ml二甲基甲酰胺的混合物在室温搅拌24小时。将反应混合物浓缩，然后，向该混合物中加入100ml 8％碳酸氢钠溶液。将沉淀产物滤出并从甲醇重结晶，获得1.51g(48％)标题化合物。Mp.：＞260℃(甲醇)
实施例3
2-[4-(4-氟-苄基)-哌啶-1-基]-2-氧代-N-(2-氧代-2.3-二氢-1H- 苯并噁唑-6-基)-乙酰胺(45 70001620)
根据在实施例1c中描述的方法，从[4-(4-氟-苄基)-哌啶-1-基]-氧代-乙酸(实施例1b)和6-氨基-3H-苯并噁唑-2-酮[J.Chem.Soc.，321.(1938)]制备标题化合物。Mp.：224-227℃(二乙醚)
实施例4
2-[4-(4-氟-苄基)-哌啶-1-基]-2-氧代-N-(2-氧代-2，3-二氢-1H- 苯并噁唑-5-基)-乙酰胺(45 70001759)
根据在实施例2中描述的方法，从5-氨基-3H-苯并噁唑-2-酮[J.Med.Chem.Soc.，10，408.(1967)]和[4-(4-氟-苄基)-哌啶-1-基]-氧代-乙酸(实施例1b)制备标题化合物。Mp.：226-231℃(水)
实施例5
2-(4-苄基-哌啶-1-基]-N-(4-氰基-苯基)-2-氧代-乙酰胺(45 70001798)
5a)(4-苄基-哌啶-1-基)-氧代-乙酸乙酯
根据在实施例1a中描述的方法，从4-苄基-哌啶(Aldrich)和乙基草酰氯制备标题化合物。Mp.：油
5b)(4-苄基-哌啶-1-基)-氧代-乙酸
根据在实施例1b中描述的方法，从(4-苄基-哌啶-1-基)-氧代-乙酸乙酯制备标题化合物。Mp.：109-112℃(乙醇-水)
5c)2-(4-苄基-哌啶-1-基)-N-(4-氰基-苯基)2-氧代-乙酰胺
根据在实施例2中描述的方法，从4-氨基-苄腈(Aldrich)和(4-苄基-哌啶-1-基)-氧代-乙酸制备标题化合物。Mp.：166-169℃(二乙醚)
实施例6
2-(4-苄基-哌啶-1-基)-2-氧代-N-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5- 基)-乙酰胺(45 70001823)
根据在实施例2中描述的方法，从(4-苄基-哌啶-1-基)-氧代-乙酸(实施例5b)和5-氨基-1，3-二氢-吲哚-2-酮制备标题化合物。Mp.：115-118℃(水)
实施例7
2-(4-苄基-哌啶-1-基)-2-氧代-N-(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪 唑-5-基)-乙酰胺(45 70001824)
根据在实施例2中描述的方法，从(4-苄基-哌啶-1-基)-氧代-乙酸(实施例5b)和5-氨基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮制备标题化合物。Mp.：＞260℃(水)
实施例8
2-(4-苄基-哌啶-1-基)-2-氧代-N-(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并噁 唑-6-基)-乙酰胺(45 70001861)
根据在实施例1c中描述的方法，从[4-(4-氟-苄基)-哌啶-1-基]-氧代-乙酸(实施例1b)和6-氨基-3H-苯并噁唑-2-酮[J.Chem.Soc.，321.(1938)]中制备标题化合物。Mp.：224-227℃(二乙醚)
实施例3
2-[4-(4-氟-苄基)-哌啶-1-基]-2-氧代-N-(2-氧代-2，3-二氢-1H- 苯并噁唑-6-基)-乙酰胺(45 70001620)
根据在实施例1c中描述的方法，从(4-苄基-哌啶-1-基)-氧代-乙酸(实施例5b)和6-氨基-3H-苯并噁唑-2-酮制备标题化合物。Mp.：190-193℃(二乙醚)
实施例9
N-(4-氰基-苯基)-2-[4-(4-氟-苄基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙酰 胺(45 70001946)
根据在实施例1c中描述的方法，从4-氨基-苄腈和[4-(4-氟-苄基)-哌啶-1-基]-氧代-乙酸(实施例1b)制备标题化合物。Mp.：167-169℃(二乙醚)
实施例10
2-(4-苄基-哌啶-1-基)-N-(3-硝基-苯基)-2-氧代-乙酰胺(45 70001862)
10a)N-(3-硝基-苯基)-草氨酸(oxalamic acid)
根据在实施例1b中描述的方法，从N-(3-硝基-苯基)-草氨酸乙酯[J.Chem.Soc.，121.1501.(1922)]制备标题化合物。Mp.：＞270℃(乙醇-水)
10b)2-(4-苄基-哌啶-1-基)-N-(3-硝基-苯基)-2-氧代-乙酰胺
根据在实施例1c中描述的方法，从N-(3-硝基-苯基)-草氨酸和4-苄基-哌啶制备标题化合物。Mp.：138-140℃(二乙醚)
实施例11
N-(3-硝基-苯基)-2-(4-苄基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙酰胺(45 70001945)
将1.8g(4.9mmol)2-(4-苄基-哌啶-1-基)-N-(3-硝基-苯基)-2-氧代-乙酰胺(实施例10b)、50ml二甲基甲酰胺、0.5g 10％Pd/c催化剂氢化2小时。滤出催化剂，用二甲基甲酰胺洗涤，且将滤液浓缩。残余物用二乙醚处理，将沉淀结晶滤出，获得1.41g(83％)标题化合物。Mp.：103-105℃(二乙醚)
实施例12
2-(4-苄基-哌啶-1-基)-N-(3-甲基磺酰氨基-苯基)2-氧代-乙酰胺 (45 70001990)
在低于10℃向0.34g(1mmol)N-(3-氨基-苯基)-2-(4-苯基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙酰胺(实施例11)和0.16ml(2mmol)吡啶在10ml二氯甲烷中的搅拌溶液逐滴加入0.16ml(2mmol)甲基磺酰氯在2ml二氯甲烷中的溶液，且将反应混合物在室温搅拌10小时。然后，向该混合物加入50ml 8％碳酸氢钠溶液，分离有机层，用10ml二氯甲烷提取水相3次。将合并的有机层在硫酸钠上干燥，浓缩，所得残余物用二乙醚处理，过滤结晶，获得0.25g(30％)标题化合物。Mp.：128-130℃(二乙醚)
实施例13
2-(4-苄基-哌啶-1-基)-N-(3-羟基-苯基)-2-氧代-乙酰胺(45 70001991)
根据在实施例2中描述的方法，从(4-苄基-哌啶-1-基)-氧代-乙酸(实施例5b)和3-氨基苯酚(Aldrich)制备标题化合物。Mp.：158-160℃(水)
实施例14
N-(3-氰基-苯基)-2-[4-(4-氟-苄基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙酰 胺(45 70002057)
根据在实施例1c中描述的方法，从[4-(4-氟-苄基)-哌啶-1-基]-氧代-乙酸(实施例1b)和3-氨基苄腈(Aldrich)制备标题化合物。Mp.：135-138℃(二乙醚)
实施例15
2-[4-(4-氟-苄基)-哌啶-1-基]-N-(3-硝基-苯基)-氧代-乙酰胺 (45 70001964)
根据在实施例2中描述的方法，从4-(4-氟-苄基)-哌啶和N-(3-硝基-苯基)-草氨酸(实施例10a)制备标题化合物。Mp.：135-138℃(二乙醚)
实施例16
N-(3-氨基-苯基)-2-[4-(4-氟-苄基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙酰 胺(45 70002019)
根据在实施例11中描述的方法，从2-[4-(4-氟-苄基)-哌啶-1-基]-N-(3-硝基-苯基)-2-氧代-乙酰胺(实施例15)制备标题化合物。Mp.：117-120℃(二乙醚)
实施例17
2-[4-(4-氟-苄基)-哌啶-1-基]-N-(3-甲基磺酰氨基-苯基)-2-氧 代-乙酰胺(45 70002081)
根据在实施例12中描述的方法，从N-(3-氨基-苯基)-2-[4-(4-氟-苄基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙酰胺(实施例16)制备标题化合物。Mp.：102-106℃(二乙醚)
实施例18
2-(4-苄基-哌啶-1-基)-N-(4-羟基-苯基)-2-氧代-乙酰胺(45 70002117)
根据在实施例1c中描述的方法，从(4-苄基-哌啶-1-基)-氧代-乙酸(实施例5b)和4-氨基苯酚(Aldrich)制备标题化合物。Mp.：167-169℃(二乙醚)
实施例19
2-(4-苄基-哌啶-1-基)-N-(4-甲基磺酰氨基-苯基)-2-氧代-乙酰 胺(45 70002123)
根据在实施例2中描述的方法，从(4-苄基-哌啶-1-基)-氧代-乙酸(实施例5b)和N-(4-氨基-苯基)-甲基磺酰胺[Tetrahedron，42，5739.(1986)]制备标题化合物。Mp.：221-225℃(水)
实施例20
1-(4-苄基-哌啶-1-基)-N-(1H-吲唑-5-基)-2-氧代-乙酰胺(45 70001814)
根据在实施例1c中描述的方法，从5-氨基吲唑(Aldrich)和(4-苄基-哌啶-1-基)-氧代-乙酸(实施例5b)制备标题化合物。Mp.：204-209℃(二乙醚)
实施例21
1-[4-(4-氟-苄基)-哌啶-1-基]-N-(1H-吲唑-5-基)-2-氧代-乙酰 胺(45 70001816)
根据在实施例2中描述的方法，从5-氨基吲唑(Aldrich)和[4-(4-氟-苄基)-哌啶-1-基]-氧代-乙酸(实施例1b)制备标题化合物。Mp.：198-200℃(二乙醚)
实施例22
2-[4-(4-氟-苄基)-哌啶-1-基]-2-氧代-N-(-3-氧代-3，4-二氢-2H- 苯并[1，4]嗪-7-基)-乙酰胺(45 70001818)
根据在实施例2中描述的方法，从7-氨基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮[J.Med.Chem.，32，1627.(1989)]和[4-(4-氟-苄基)-哌啶-1-基]-氧代-乙酸(实施例1b)制备标题化合物。Mp.：209-212℃(二乙醚)
实施例23
N-(1H-苯并咪唑-5-基)-2-[4-(4-氟-苄基)-哌啶-1-基]-2-氧代- 乙酰胺(45 70001820)
根据在实施例1c中描述的方法，从(1H-苯并咪唑-5基)胺[Synth.Commun.，29，2435.(1999)]和[4-(4-氟-苄基)-哌啶-1-基]-氧代-乙酸(实施例1b)制备标题化合物。Mp.：104-110℃(二乙醚)
实施例24
2-(4-苄基-哌啶-1-基)-2-氧代-N-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4] 嗪-7-基)-乙酰胺(45 70001844)
根据在实施例2中描述的方法，从7-氨基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮和(4-苄基-哌啶-1-基)-氧代-乙酸(实施例5b)制备标题化合物。Mp.：123-126℃(二乙醚)
实施例25
2-[4-(4-氟-苄基)-哌啶-1-基]-N-(1H-吲唑-6-基)-2-氧代-乙酰 胺(45 70001815)
根据在实施例2中描述的方法，从6-氨基吲唑(Aldrich)和[4-(4-氟-苄基)-哌啶-1-基]-氧代-乙酸(实施例1b)制备标题化合物。Mp.：162-164℃(二乙醚)
实施例26
2-氧代-N-(2-氧代-2，3二氢-1H-吲哚-5-基)-2-(4-对-甲苯氧基- 哌啶-1-基)-乙酰胺(45 70002274)
26a)氧代-(4-对-甲苯氧基-哌啶-1-基)-乙酸乙酯
根据在实施例1a中描述的方法，从4-对-甲苯氧基-哌啶[J.Med.Chem.，21，309.(1978)]和乙基草酰氯制备标题化合物。Mp.：油。
26b)氧代-(4-对-甲苯氧基-哌啶-1-基)-乙酸
根据在实施例1b中描述的方法，从氧代-(4-对-甲苯氧基-哌啶-1-基)-乙酸乙酯制备标题化合物。Mp.：109-112℃(乙醇-水)
26c)2-氧代-N-(2-氧代-2，3二氢-1H-吲哚-5-基)-2-(4-对-甲苯 氧基-哌啶-1-基)-乙酰胺
根据在实施例2中描述的方法，从氧代-(4-对-甲苯氧基-哌啶-1-基)-乙酸和5-氨基-1，3-二氢-吲哚-2-酮制备标题化合物。通过柱色谱法用Kieselgel 60(Merck)作为吸附剂且甲苯∶甲醇＝4∶1作为洗脱液将所过滤的结晶纯化。Mp.：176-178℃(二乙醚)
实施例27
2-[4-(4-氟-苯氧基)-哌啶-1-基]-2-氧代-N-(2-氧代-2，3二氢-1H- 吲哚-5-基)-乙酰胺(45 70002365)
27a)[4-(4-氟-苯氧基)-哌啶-1-基]-氧代-乙酸乙酯
根据在实施例1a中描述的方法，从4-(4-氟-苯氧基)-哌啶(US3260723)和乙基草酰氯制备标题化合物。Mp.：油
27b)[4-(4-氟-苯氧基)-哌啶-1-基]-氧代-乙酸
根据在实施例1b中描述的方法，从[4-(4-氟-苯氧基)-哌啶-1-基]-氧代-乙酸乙酯制备标题化合物。Mp.：147-149℃(乙醇-水)
27c)2-[4-(4-氟-苯氧基)-哌啶-1-基]-2-氧代-N-(2-氧代-2，3二 氢-1H-吲哚-5-基)-乙酰胺
根据在实施例2中描述的方法，从[4-(4-氟-苯氧基)-哌啶-1-基]-氧代-乙酸和5-氨基-1，3-二氢-吲哚-2-酮制备标题化合物。通过柱色谱法用Kieselgel 60(Merck)作为吸附剂且甲苯∶甲醇＝4∶1作为洗脱液将所过滤的结晶纯化。Mp.：209-211℃(二乙醚)
实施例28
2-氧代-N-(2-氧代-2，3二氢-1H-吲哚-5-基)-2-(4-苯氧基-哌啶-1- 基)-乙酰胺(45 70002366)
28a)氧代-(4-苯氧基-哌啶-1-基)-乙酸乙酯
根据在实施例1a中描述的方法，从4-苯氧基-哌啶(J.Med.Chem.，17，1000.(1974))和乙基草酰氯制备标题化合物。Mp.：油。
28b)氧代-(4-苯氧基-哌啶-1-基)-乙酸
根据在实施例1b中描述的方法，从氧代-(4-苯氧基-哌啶-1-基)-乙酸乙酯制备标题化合物。Mp.：109-112℃(乙醇-水)
28c)2-氧代-N-(2-氧代-2，3二氢-1H-吲哚-5-基)-2-(4-苯氧基- 哌啶-1-基)-乙酰胺
根据在实施例2中描述的方法，从氧代-(4-苯氧基-哌啶-1-基)-乙酸和5-氨基-1，3-二氢-吲哚-2-酮制备标题化合物。通过柱色谱法用Kieselgel 60(Merck)作为吸附剂且甲苯∶甲醇＝4∶1作为洗脱液将所过滤的结晶纯化。Mp.：78-81℃(二乙醚)
实施例29
2-[4-(4-氯-苯氧基)-哌啶-1-基]-2-氧代-N-(2-氧代-2，3二氢-1H- 吲哚-5-基)-乙酰胺(45 70002367)
29a)4-(4-氯-苯氧基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯
在氩气下，向10.0g(49.7mmol)4-羟基-哌啶-1-羧酸叔丁酯[Bioorg.Med.Chem.Lett.10，2815.(2000)]在80ml二甲基甲酰胺的搅拌溶液中加入3.0g(60％，75mmol)氢化钠。反应混合物在40℃搅拌1小时，然后在20℃逐滴加入5.3ml(49.7mmol)1-氯-4-氟-苯(Aldrich)在20ml二甲基甲酰胺中的溶液。在80℃将反应混合物搅拌4小时，冷却至20℃，逐滴加入1ml乙醇，倒入100ml水中并以乙酸乙酯提取。将有机层在硫酸钠上干燥，浓缩。通过柱色谱法用Kieselgel 60(Merck)作为吸附剂且乙酸乙酯作为洗脱液将所过滤的结晶纯化。Mp.：油
29b)氧代-(4-对-甲苯氧基-哌啶-1-基)-乙酸乙酯
向150ml 2.5M盐酸在乙酸乙酯中的溶液中加入11.07g(37.5mmol)4-(4-氯-苯氧基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯。在20℃将反应混合物搅拌3小时，然后浓缩至50ml。过滤沉淀的结晶，用乙酸乙酯洗涤，获得7.0g(75.2％)标题化合物。Mp.：194-196℃。
29c)[4-(4-氯-苯氧基)-哌啶-1-基]-氧代-乙酸乙酯
根据在实施例1a中描述的方法，从4-(4-氯-苯氧基)-哌啶和乙基草酰氯制备标题化合物。Mp.：油。
29d)[4-(4-氯-苯氧基)-哌啶-1-基]-氧代-乙酸
根据在实施例1b中描述的方法，从[4-(4-氟-苯氧基)-哌啶-1-基]-氧代-乙酸乙酯制备标题化合物。Mp.：144-145℃(乙醇-水)
29e)2-[4-(4-氯-苯氧基)-哌啶-1-基]-2-氧代-N-(2-氧代-2，3二 氢-1H-吲哚-5-基)-乙酰胺
根据在实施例2中描述的方法，从[4-(4-氯-苯氧基)-哌啶-1-基]-氧代-乙酸和5-氨基-1，3-二氢-吲哚-2-酮制备标题化合物。通过柱色谱法用Kieselgel 60(Merck)作为吸附剂且甲苯∶甲醇＝4∶1作为洗脱液将所过滤的结晶纯化。Mp.：198-200℃(二乙醚)
实施例30
2-[4-(4-氯-苯氧基)-哌啶-1-基]-2-氧代-N-(2-氧代-2，3二氢-1H- 苯并咪唑-5-基)-乙酰胺(45 70002405)
根据在实施例2中描述的方法，从[4-(4-氯-苯氧基)-哌啶-1-基]-氧代-乙酸(实施例29d)和5-氨基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮制备标题化合物。通过柱色谱法用Kieselgel 60(Merck)作为吸附剂且氯仿∶甲醇＝10∶1作为洗脱液将所过滤的结晶纯化。Mp.：286-288℃(异丙醇)
实施例31
2-[4-(4-氯-苯氧基)-哌啶-1-基]-2-氧代-N-(2-氧代-2，3二氢-1H- 苯并噁唑-6-基)-乙酰胺(45 70002407)
根据在实施例2中描述的方法，从[4-(4-氯-苯氧基)-哌啶-1-基]-氧代-乙酸(实施例29d)和5-氨基-1，3-二氢-苯并噁唑-2-酮制备标题化合物。通过柱色谱法用Kieselgel 60(Merck)作为吸附剂且甲苯∶甲醇＝4∶1作为洗脱液将所过滤的结晶纯化。Mp.：242-244℃(异丙醇)
实施例32
2-(4-苄基-哌啶-1-基)-2-氧代-N-(2-硫代-2，3二氢-1H-苯并噁唑 -6-基)-乙酰胺(45 70002446)
在0℃向0.3g(1.8mmol)6-氨基-3H-苯并噁唑-2-硫酮[J.Org.Chem.，19；758.(1954)]和0.6ml(4.3mmol)三乙胺在20ml氯仿中的搅拌溶液中逐滴加入0.5g(1.8mmol)(4-苄基-哌啶-1-基)-氧代-乙酰氯(实施例38c)在10ml氯仿中的溶液。在室温将反应混合物搅拌1小时，然后用水洗涤并将有机层浓缩。通过柱色谱法用Kieselgel60(Merck)作为吸附剂且甲苯∶甲醇＝4∶1作为洗脱液将所过滤的结晶纯化，获得0.46g(61.9％)标题化合物。Mp.：203℃(异丙醇)
实施例33
2-[4-(4-氯-苄基)-哌啶-1-基]-2-氧代-N-(2-氧代-2，3二氢-1H- 苯并噁唑-6-基)-乙酰胺(45 70002466)
33a)[4-(4-氯-苄基)-哌啶-1-基]-氧代-乙酸乙酯
根据在实施例1a中描述的方法，从4-(4-氯-苄基)-哌啶(C.A.77，34266w)和乙基草酰氯制备标题化合物。Mp.：油
33b)[4-(4-氯-苄基)-哌啶-1-基]-氧代-乙酸
根据在实施例1b中描述的方法，从[4-(4-氯-苄基)-哌啶-1-基]-氧代-乙酸乙酯制备标题化合物。Mp.：147-148℃(乙醇-水)
33c)2-[4-(4-氯-苄基)-哌啶-1-基]-2-氧代-N-(2-氧代-2，3二氢 -1H-苯并噁唑-5-基)-乙酰胺
根据在实施例2中描述的方法，从[4-(4-氯-苄基)-哌啶-1-基]-氧代-乙酸和6-氨基-3H-苯并噁唑-2-酮制备标题化合物。通过柱色谱法用Kieselgel 60(Merck)作为吸附剂且甲苯∶甲醇＝4∶1作为洗脱液将所过滤的结晶纯化。Mp.：215℃(异丙醇)
实施例34
2-[4-(4-氯-苄基)-哌啶-1-基]-2-氧代-N-(2-氧代-2，3二氢-1H- 苯并咪唑-5-基)-乙酰胺(45 70002467)
根据在实施例2中描述的方法，从[4-(4-氯-苄基)-哌啶-1-基]-氧代-乙酸(实施例33b)和5-氨基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮制备标题化合物。通过柱色谱法用Kieselgel 60(Merck)作为吸附剂且甲苯∶甲醇＝4∶1作为洗脱液将所过滤的结晶纯化。Mp.：299-300℃(异丙醇)
实施例35
2-氧代-N-(2-氧代-2，3二氢-1H-苯并噁唑-6-基)-2-(4-对-甲苯氧 基-哌啶-1-基)-乙酰胺(45 70002480)
根据在实施例2中描述的方法，从氧代-(4-对-甲苯氧基-哌啶-1-基)-乙酸(实施例26b)和6-氨基-3H-苯并噁唑-2-酮制备标题化合物。通过柱色谱法用Kieselgel 60(Merck)作为吸附剂且甲苯∶甲醇＝4∶1作为洗脱液将所过滤的结晶纯化。Mp.：203℃(异丙醇)
实施例36
2-氧代-N-(2-氧代-2，3二氢-1H-苯并咪唑-6-基)-2-(4-对-甲苯氧 基-哌啶-1-基)-乙酰胺(45 70002481)
根据在实施例2中描述的方法，从氧代-(4-对-甲苯氧基-哌啶-1-基)-乙酸(实施例26b)和5-氨基-1，3二氢-苯并咪唑-2-酮制备标题化合物。通过柱色谱法用Kieselgel 60(Merck)作为吸附剂且甲苯∶甲醇＝4∶1作为洗脱液将所过滤的结晶纯化。Mp.：294℃(异丙醇)
实施例37
2-[4-(4-氯-苄基)-哌啶-1-基]-2-氧代-N-(2-氧代-2，3二氢-1H- 吲哚-5-基)-乙酰胺(45 70002486)
根据在实施例2中描述的方法，从[4-(4-氯-苄基)-哌啶-1-基]-氧代-乙酸(实施例36b)和5-氨基-1，3二氢-苯并咪唑-2-酮制备标题化合物。通过柱色谱法用Kieselgel 60(Merck)作为吸附剂且甲苯∶甲醇＝4∶1作为洗脱液将所过滤的结晶纯化。Mp.：195℃(异丙醇-二乙醚)
实施例38
2-(4-苄基-哌啶-1-基)-N-(2，3二氢-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-乙 酰胺(45 70002497)
38a)5-硝基-2，3-二氢-吲哚-1-羧酸叔丁酯
在室温将10.0g(61.0mmol)5-硝基-2，3-二氢-1H-吲哚(Aldrich)、100ml二氯甲烷、16.5g(94.8mmol)重碳酸二叔丁酯、13.2ml(94.8mmol)三乙胺和0.2g(1.6mmol)4-(二甲氨基)-吡啶的混合物搅拌16小时。将反应混合物用水洗涤，硫酸钠上干燥，浓缩，获得15.3g(99.5％)标题化合物。未加工的产物用于下个步骤。
38b)5-氨基-2，3-二氢-吲哚-1-羧酸叔丁酯
将15.3g(60.7mmol)5-硝基-2，3二氢-吲哚-1-羧酸叔丁酯、200ml甲醇、200ml四氢呋喃和1g 10％Pd/c催化剂的混合物氢化。反应完成后，过滤催化剂，用四氢呋喃洗涤，将滤液浓缩。将残余物用二异丙醚和己烷的混合物处理，将沉淀的结晶过滤，获得12.2g(90.5％)标题化合物。Mp.：75-76℃(异丙醚-己烷)
38c)(4-苄基-哌啶-1-基)-氧代-乙酰氯
将28.78g(116.3mmol)(4-苄基-哌啶-1-基)-氧代-乙酸(实施例5b)和50ml亚硫酰(二)氯回流2小时。将反应混合物浓缩，获得30.5g(98.6％)标题化合物，为固体。未加工产物用于下个步骤。
38d)5-[2-(4-苄基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙酰氨基]-2，3-二氢-吲 哚-1-羧酸叔丁酯
在0℃向0.5g(2.25mmol)5-氨基-2，3-二氢-吲哚-1-羧酸叔丁酯和0.4ml(2.8mmol)三乙胺在20ml氯仿中的搅拌溶液中逐滴加入0.7g(2.6mmol)(4-苄基-哌啶-1-基)-氧代-乙酰氯在10ml氯仿中的溶液。在室温将反应混合物搅拌1小时，然后用水洗涤且将有机层浓缩。通过柱色谱法用Kieselgel 60(Merck)作为吸附剂且甲苯∶甲醇＝4∶1作为洗脱液将残余物纯化，获得0.9g(88.7％)标题化合物，为固体。未加工产物用于下个步骤。
38e)2-(4-苄基-哌啶-1-基)-N-(2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-2-氧 代-乙酰胺
向10ml 2.5M盐酸在乙酸乙酯中的溶液中加入0.9g(2.0mmol)5-[2-(4-苄基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙酰氨基]-2，3-二氢-吲哚-1-羧酸叔丁酯。在20℃将反应混合物搅拌3小时，然后浓缩。将产物用2M碳酸钠溶液转换成碱的形式，用氯仿提取，将有机层浓缩并将残余物干燥，获得0.45g(64.1％)标题化合物。Mp.：152℃。
实施例39
N-(2-氨基-3H-苯并咪唑-5-基)-2-(4-苄基-哌啶-1-基)-2-氧代- 乙酰胺三氟乙酸盐(45 70002545)
39a)(5-硝基-1H-苯并咪唑-2-基)-氨基甲酸叔丁酯
(6-硝基-1H-苯并咪唑-2-基)-氨基甲酸叔丁酯
将11.86g(39.4mmol)5-硝基-1(3)H-苯并咪唑-2-基硝酸胺(US2324123)、150ml二氯甲烷、11.0g(50.4mmol)重碳酸二叔丁酯和14.0ml(100.6mmol)三乙烷的混合物在室温搅拌16小时。将反应混合物用水洗涤，在硫酸钠上干燥，浓缩。用异丙醇使残余物结晶，获得13.3g(97.2％)标题化合物1∶1的混合物，为固体。Mp.：151-152℃(异丙醇)
39b)(5-氨基-1H-苯并咪唑-2-基)-氨基甲酸叔丁酯
(6-氨基-1H-苯并咪唑-2-基)-氨基甲酸叔丁酯
将13.3g(47.8mmol)(5-硝基-1H-苯并咪唑-2-基)-氨基甲酸叔丁酯和(6-硝基-1H-苯并咪唑-2-基)-氨基甲酸叔丁酯、100ml甲醇、100ml四氢呋喃和1g 10％Pd/C催化剂的混合物氢化。在反应完成后，将催化剂过滤，用四氢呋喃洗涤，并将滤液浓缩。通过柱色谱法用Kieselgel 60(Merck)作为吸附剂且氯仿∶甲醇＝10∶1作为洗脱液将所得残余物纯化，获得4.72g(40.4％)(6-氨基-1H-苯并咪唑-2-基)-氨基甲酸叔丁酯(Rf.0.5)，Mp.：159℃(二乙醚)和4.2g(36.0％)(5-氨基-1H-苯并咪唑-2-基)-氨基甲酸叔丁酯(Rf.0.4)Mp.：168℃(二乙醚)
39c){5-[2-(4-苄基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙酰氨基]-1H-苯并咪 唑-2-基}-氨基甲酸叔丁酯
在0℃向1.0g(4.06mmol)(6-氨基-1H-苯并咪唑-2-基)-氨基甲酸叔丁酯和0.8ml(5.7mmol)三乙胺在30ml氯仿中的搅拌溶液中逐滴加入1.5g(5.6mmol)(4-苄基-哌啶-1-基)-氧代-乙酰氯(实施例38c)在20ml氯仿中的溶液。将反应混合物在室温搅拌1小时，然后用水洗涤并将有机层浓缩。用氯仿-甲醇＝10∶1的混合物使残余物结晶，获得1.3g(67.1％)标题化合物。Mp.：192℃(氯仿-甲醇＝10∶1)
39d)N-(2-氨基-3H-苯并咪唑-5-基)-2-(4-苄基-哌啶-1-基)-2- 氧代-乙酰胺三氟乙酸盐
向5ml 5％三氟乙酸二氯甲烷溶液中加入0.8g(1.67mmol)_{5-[2-(4-苄基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙酰氨基]-1H-苯并咪唑-2-基}-氨基甲酸叔丁酯。在20℃将反应混合物搅拌48小时。将沉淀的结晶过滤并以二氯甲烷洗涤，获得0.8g(97.1％)标题化合物。Mp.：121℃
实施例40
N-(2-氨基-苯并噻唑-6-基)-2-(4-苄基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙酰 胺(45 70002579)
根据在实施例2中描述的方法，从(4-苄基-哌啶-1-基)-氧代-乙酸(实施例5b)和2，6-二氨基-苯并噻唑[Arch.Pharm.，13，48.(1935)]制备标题化合物。通过柱色谱法用Kieselgel 60(Merck)作为吸附剂且甲苯∶甲醇＝4∶1作为洗脱液将所过滤的结晶纯化。Mp.：203℃(异丙醇)
实施例41
2-(4-苄基-哌啶-1-基)-N-(2，2-二氧代-2，3-二氢-1H-2λ 6 -苯并[c] 异噻唑-5-基)-2-氧代-乙酰胺(45 70002724)
根据在实施例2中描述的方法，从(4-苄基-哌啶-1-基)-氧代-乙酸(实施例5b)和5-氨基-1，3-二氢-2，1-苯并异噻唑-2，2-二氧化物[J.Het.Chem.，23，1645.(1986)]制备标题化合物。通过柱色谱法用Kieselgel 60(Merck)作为吸附剂且甲苯∶甲醇＝4∶1作为洗脱液将所过滤的结晶纯化。Mp.：181-182℃(异丙醇)
实施例42
2-[4-(4-叔丁基-苄基)-哌啶-1-基]-2-氧代-N-(2-氧代-2，3-二氢 -苯并噁唑-6-基)-乙酰胺(45 70002797)
42a)[4-(4-叔丁基-苄基)-哌啶-1-基]-氧代-乙酸乙酯
根据在实施例1a中描述的方法，从[4-(4-叔丁基-苄基)-哌啶[J.Org.Chem.64，3743.(1999)]和乙基草酰氯制备标题化合物。Mp.：油
42b)[4-(4-叔丁基-苄基)-哌啶-1-基]-氧代-乙酸
根据在实施例1b描述的方法，从[4-(4-叔丁基-苄基)-哌啶-1-基]-氧代-乙酸乙酯制备标题化合物。Mp.：油。
42c)2-[4-(4-叔丁基-苄基)-哌啶-1-基]-2-氧代-N-(2-氧代-2，3- 二氢-苯并噁唑-6-基)-乙酰胺
根据在实施例2中描述的方法，从[4-(4-叔丁基-苄基)-哌啶-1-基]-氧代-乙酸和6-氨基-3H-苯并异噻唑-2-酮制备标题化合物。通过柱色谱法用Kieselgel 60(Merck)作为吸附剂且甲苯∶甲醇＝4∶1作为洗脱液将所过滤的结晶纯化。Mp.：168℃(二乙醚-己烷-异丙醚)
实施例43
2-[4-(4-氰基-苄基)-哌啶-1-基]-2-氧代-N-(2-氧代-2，3-二氢- 苯并噁唑-6-基)-乙酰胺(45 70002844)
43a)4-(1-苄基-哌啶-4-亚基甲基)-苄腈
在氩气下，在0℃向5.0g(26.4mmol)N-苄基-4-哌酮(Aldrich)和7.0g(27.6mmol)(4-氰基-苄基)-磷酸二乙酯[J.Chem.Soc.Perkin Trans 2.，3，395.(2001)]在50ml二甲基甲酰胺中的搅拌溶液加入1.5g(60％，37.5mmol)氢化钠。将反应混合物在20℃搅拌4小时，逐滴加入1ml甲醇，倒在100ml水中并以二乙醚提取。将有机层在硫酸钠上干燥，并浓缩。未加工的产物用于下个步骤。Mp.：油。
43b)4-(1-苄基-哌啶-4-基甲基)-苄腈
将8.25g(28.6mmol)4-(1-苄基-哌啶-4-亚基甲基)-苄腈、200ml乙醇和0.5g 10％Pd/C催化剂氢化。在反应完成后，将催化剂过滤，用四氢呋喃洗涤并将滤液浓缩。通过柱色谱法用Kieselgel 60(Merck)作为吸附剂且甲苯∶甲醇＝4∶1作为洗脱液将所得残余物纯化。Mp.：95-96℃(二异丙醚)
43c)4-哌啶-4-基甲基-苄腈盐酸盐
在0℃向0.5g(1.72mmol)4-(1-苄基-哌啶-4-基甲基)-苄腈在3ml二氯乙烷中的搅拌溶液中逐滴加入0.2ml(1.85mmol)1-氯乙基-氯甲酸酯。将反应混合物在0℃搅拌1小时并回流8小时，然后浓缩并将残余物在10ml甲醇中回流。将反应混合物浓缩，用异丙醇使残余物结晶，获得0.384g(94.4％)标题化合物。Mp.：194℃(异丙醇)。
43d)N-(2-氧代-2，3-二氢-苯并噁唑-6-基)-草氨酸乙酯
根据在实施例1a中描述的方法，从6-氨基-3H-苯并噁唑-2-酮和乙基草酰氯制备标题化合物。Mp.：180-186℃。
43e)N-(2-氧代-2，3-二氢-苯并噁唑-6-基)-草氨酸
根据在实施例1b中描述的方法，从N-(2-氧代-2，3-二氢-苯并噁唑-6-基)-草氨酸乙酯制备标题化合物。Mp.：254℃(乙醇-水)
43f)2-[4-(4-氰基-苄基)-哌啶-1-基]-2-氧代-N-(2-氧代-2，3- 二氢-苯并噁唑-6-基)-乙酰胺
在0℃向0.3g(1.5mmol)N-(2-氧代-2，3-二氢-苯并噁唑-6-基)-草氨酸、0.165ml(1.5mmol)N-甲基-吗啉在8ml二甲基甲酰胺中的混合物中逐滴加入0.2ml(1.5mmol)异丁基-氯甲酸酯，且将该混合物在0℃搅拌1小时。然后，加入0.333g(1.4mmol)4-哌啶-4-基甲基-苄腈盐酸盐和0.165ml(1.5mmol)N-甲基-吗啉，并将该反应混合物在0℃搅拌1小时，在室温搅拌16小时。将反应混合物浓缩，并通过柱色谱法用Kieselgel 60(Merck)作为吸附剂且甲苯∶甲醇＝4∶1作为洗脱液将所得残余物纯化，获得0.045g(8.0％)标题化合物。Rf.：0.4。Mp.：259-260℃(异丙醇)。
实施例44
2-氧代-N-(2-氧代-2，3-二氢-苯并噁唑-6-基)-2-[4-(4-三氟甲基 -苄基)-哌啶-1-基]-乙酰胺(45 70002930)
根据在实施例43f中描述的方法，从4-(4-三氟甲基-苄基)-哌啶[J.Org.Chem.，64，3763.(1999)]和N-(2-氧代-2，3-二氢-苯并噁唑-6-基)-草氨酸(实施例43e)制备标题化合物。通过柱色谱法用Kieselgel 60(Merck)作为吸附剂且甲苯∶甲醇＝4∶1作为洗脱液将所得残余物纯化，获得0.045g(8.0％)标题化合物。Mp.：217℃(异丙醇)。
实施例45
2-[4-(2，4-二氟-苄基)-哌啶-1-基]-2-氧代-N-(2-氧代-2，3-二氢 -苯并噁唑-6-基)-乙酰胺(45 70002931)
45a)4-(2，4-二氟-亚苄基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯
根据在实施例43a中描述的方法，从N-(叔丁氧基羰基)4-哌啶和(2，4-二氟-苄基)-磷酸二乙酯[Eur.J.Med.Chim.Ther.，27，845.(1992)]制备标题化合物。通过柱色谱法用Kieselgel 60(Merck)作为吸附剂且己烷∶乙酸乙酯＝4∶1作为洗脱液将所得残余物纯化，获得0.045g(8.0％)标题化合物。Mp.：油
45b)4-(2，4-二氟-苄基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯
根据在实施例43a中描述的方法，从4-(2，4-二氟-亚苄基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯制备标题化合物。未加工产物用于下个步骤。Mp.：油
45c)4-(2，4-二氟-苄基)-哌啶
根据在实施例29b中描述的方法，从4-(2，4-二氟-亚苄基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯制备标题化合物。Mp.：191℃(乙酸乙酯-二乙醚)
45d)2-[4-(2，4-二氟-苄基)-哌啶-1-基]-2-氧代-N-(2-氧代-2，3- 二氢-苯并噁唑-6-基)-乙酰胺
根据在实施例43f中描述的方法，从4-(2，4-二氟-苄基)-哌啶和N-(2-氧代-2，3-二氢-苯并噁唑-6-基)-草氨酸(实施例43e)制备标题化合物。通过柱色谱法用Kieselgel 60(Merck)作为吸附剂且甲苯∶甲醇＝4∶1作为洗脱液将所得残余物纯化，获得0.045g(8.0％)标题化合物。Mp.：231℃(异丙醇)
实施例46
N-(2，2-二氧代-2，3-二氢-1H-2λ 6 -苯并[c]异噻唑-5-基)-2-[4-(4- 氟-苄基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙酰胺(45 70002966)
根据在实施例2中描述的方法，从[4-(4-氟-苄基)哌啶-1-基]-氧代-乙酸(实施例1a)和5-氨基-1，3-二氢-2，1-苯并异噻唑-2，2-二氧化物制备标题化合物。通过柱色谱法用Kieselgel 60(Merck)作为吸附剂且甲苯∶甲醇＝4∶1作为洗脱液将所得残余物纯化，获得0.045g(8.0％)标题化合物。Mp.：183-184℃(异丙醇)
实施例47
2-[4-(3，4-二氟-苄基)-哌啶-1-基]-2-氧代-N-(2-氧代-2，3-二氢 -苯并噁唑-6-基)-乙酰胺(45 70002967)
根据在实施例43f中描述的方法，从4-(3，4-二氟-苄基)-哌啶[J.Org.Chem.，64，3763.(1999)]和N-(2-氧代-2，3-二氢-苯并噁唑-6-基)-草氨酸(实施例43e)制备标题化合物。通过柱色谱法用Kieselgel 60(Merck)作为吸附剂且甲苯∶甲醇＝4∶1作为洗脱液将所得残余物纯化，获得0.045g(8.0％)标题化合物。Mp.：233℃(异丙醇)
实施例48
2-(4-苄基-哌啶-1-基)-2-氧代-N-(2-三氟甲基-1H-苯并咪唑-5- 基)-乙酰胺(45 70002968)
根据在实施例2中描述的方法，从(4-苄基-哌啶-1-基)-氧代-乙酸(实施例5b)和2-三氟甲基-1(3)H-苯并咪唑-5-基胺(NL 6501323，CA 66；28771)制备标题化合物。通过柱色谱法用Kieselgel 60(Merck)作为吸附剂且甲苯∶甲醇＝4∶1作为洗脱液将所得残余物纯化，获得0.045g(8.0％)标题化合物。Mp.：142℃(异丙醇)
实施例49
2-[4-(4-氟-苄基)-哌啶-1-基]-2-氧代-N-(3-氧代-3，4-二氢-2H- 苯并[1，4]噁嗪-6-基)-乙酰胺(45 70001819)
根据在实施例2中描述的方法，从6-氨基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮[Indian J.Chem.Sect.B，24，1263.(1985)]和[4-(4-氟-苄基)-哌啶-1-基]-氧代-乙酸(实施例1b)制备标题化合物。Mp.：197-200℃(二乙醚)
实施例50
2-(4-苄基-哌啶-1-基)-2-氧代-N-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4] 噁嗪-6-基)-乙酰胺(45 70001845)
根据在实施例1c中描述的方法，从6-氨基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮和(4-苄基-哌啶-1-基)-氧代-乙酸(实施例5b)制备标题化合物。Mp.：186-187℃(二乙醚)
实施例51
2-(4-苄基-哌啶-1-基)-N-(1H-苯并咪唑-5-基)-2-氧代-乙酰胺(45 70001846)
根据在实施例1c中描述的方法，从5-氨基-苯并咪唑和(4-苄基-哌啶-1-基)-氧代-乙酸(实施例5b)制备标题化合物。Mp.：85-87℃(二乙醚)
实施例52
2-(4-苄基-哌啶-1-基)-N-(1H-吲唑-6-基)-2-氧代-乙酰胺(45 70001878)
根据在实施例1c中描述的方法，从6-氨基吲唑(Aldrich)和(4-苄基-哌啶-1-基)-氧代-乙酸(实施例5b)制备标题化合物。Mp.：160-164℃(二乙醚)
实施例53
2-(4-苄氧基-哌啶-1-基)-2-氧代-N-(3-氧代-3.4-二氢-2H-苯并 [1，4]噁嗪-7-基)-乙酰胺(45 70002186)
53a)N-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-7-基)-草氨酸乙酯
根据在实施例1a中描述的方法，从7-氨基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮[J.Med.Chem.，32，1627.(1989)]和氯氧代乙酸乙酯(Aldrich)制备标题化合物。Mp.：239-240℃(水)
53b)N-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-7-基)-草氨酸
根据在实施例1b中描述的方法，从N-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-7-基)-草氨酸乙酯和氢氧化钾制备标题化合物。Mp.：232.5-235.5℃(水)
53c)2-(4-苄氧基-哌啶-1-基)-2-氧代-N-(3-氧代-3，4-二氢-2H- 苯并[1，4]噁嗪-7-基)-乙酰胺
根据在实施例1c中描述的方法，从N-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-7-基)-草氨酸和4-苄氧基-哌啶[Tetrahedron Lett.，36，3465.(1995)]制备标题化合物。Mp.：143-146℃(二乙醚)
实施例54
2-氧代-N-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-7-基)-2-(4-苯 氧基-哌啶-1-基)-乙酰胺(45 70002188)
根据在实施例2中描述的方法，从N-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-7-基)-草氨酸(实施例53b)和4-苯氧基-哌啶制备标题化合物。Mp.：196-199℃(二乙醚)
实施例55
2-氧代-N-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-7-基)-2-(4-苯 氧基-甲基-哌啶-1-基)-乙酰胺(45 70002244)
根据在实施例1c中描述的方法，从N-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-7-基)-草氨酸(实施例53b)和4-苯氧基-甲基-哌啶[DE254 999(1977)]制备标题化合物。Mp.：215-217℃(二乙醚)
实施例56
2-氧代-N-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-7-基)-2-(4-苯 乙基-哌啶-1-基)-乙酰胺(45 70002250)
根据在实施例1c中描述的方法，从N-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-7-基)-草氨酸(实施例53b)和4-苯乙基-哌啶[J.Amer.Chem.Soc.，72，4953.(1950)]制备标题化合物。Mp.：128-132℃(二乙醚)
实施例57
2-[4-(羟基-苯基-甲基)-哌啶-1-基]-2-氧代-N-(3-氧代-3，4-二 氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-7-基)-乙酰胺(45 70002251)
根据在实施例1c中描述的方法，从N-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-7-基)-草氨酸(实施例53b)和苯基-哌啶-4-基-甲醇[J.Amer.Chem.Soc.，52，4006.(1930)]制备标题化合物。Mp.：195-197℃(二乙醚)
实施例58
2-氧代-N-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-7-基)-2-(4-对- 甲苯氧基-哌啶-1-基)-乙酰胺(45 70002333)
根据在实施例1c中描述的方法，从N-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-7-基)-草氨酸(实施例53b)和4-对-甲苯氧基-哌啶制备标题化合物。Mp.：226-228℃(二乙醚)
实施例59
2-[4-(4-甲基苄基)-哌啶-1-基]-2-氧代-N-(3-氧代-3，4-二氢-2H- 苯并[1，4]噁嗪-7-基)-乙酰胺(45 70002339)
根据在实施例1c中描述的方法，从N-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-7-基)-草氨酸(实施例53b)和4-(4-甲基苄基)-哌啶[J Org.Chem.，64，3763.(1999)]制备标题化合物。Mp.：228-231℃(二乙醚)
实施例60
2-(4-苄基-哌啶-1-基)-N-(2-巯基-3H-苯并咪唑-5-基)-2-氧代- 乙酰胺(45 70002567)
60a)N-(2-巯基-3H-苯并咪唑-5-基)-草氨酸乙酯
根据在实施例1a中描述的方法，从6-氨基-1H-苯并咪唑-2-硫醇[J.Chem.Soc.，1515(1950)]和氯氧代乙酸乙酯(Aldrich)制备标题化合物。Mp.：225-226℃(水)
60b)N-(2-巯基-3H-苯并咪唑-5-基)-草氨酸
根据在实施例1b中描述的方法，从N-(2-巯基-3H-苯并咪唑-5-基)-草氨酸乙酯和氢氧化钾制备标题化合物。Mp.：276-280℃(水)
60c)2-(4-苄基-哌啶-1-基)-N-(2-巯基-3H-苯并咪唑-5-基)-2- 氧代-乙酰胺
根据在实施例1c中描述的方法，从N-(2-巯基-3H-苯并咪唑-5-基)-草氨酸和4-苄基-哌啶制备标题化合物。Mp.：277-281℃(二乙醚)
实施例61
2-(4-苄基-哌啶-1-基)-2-氧代-N-(2-氧代-2，3-二氢-苯并噻唑-6- 基)-乙酰胺(45 70002568)
61a)N-(2-氧代-2，3-二氢-苯并噻唑-6-基)-草氨酸乙酯
根据在实施例1a中描述的方法，从6-氨基-3H-苯并噻唑-2-酮[Liebigs.Ann.Chem.，277，244(1893)]和氯氧代乙酸乙酯(Aldrich)制备标题化合物。Mp.：226-231℃(水)
61b)N-(2-氧代-2，3-二氢-苯并噻唑-6-基)-草氨酸
根据在实施例1b中描述的方法，从N-(2-氧代-2，3-二氢-苯并噻唑-6-基)-草氨酸乙酯和氢氧化钾制备标题化合物。Mp.：275-278℃(水)
61c)2-(4-苄基-哌啶-1-基)-2-氧代-N-(2-氧代-2，3-二氢-苯并 噻唑-6-基)-2-氧代-乙酰胺
根据在实施例1c中描述的方法，从N-(2-氧代-2，3-二氢-苯并噻唑-6-基)-草氨酸和4-苄基哌啶制备标题化合物。Mp.：201-203℃(二乙醚)
实施例62
2-[4-(4-氟-苄基)-哌啶-1-基]-N-(2-巯基-3H-苯并咪唑-5-基) -2-氧代-乙酰胺(45 70002569)
根据在实施例1c中描述的方法，从N-(2-巯基-3H-苯并咪唑-5-基)-草氨酸(实施例60b)和4-(4-氟-苄基)-哌啶制备标题化合物。Mp.：286-288℃(二乙醚)
实施例63
2-[4-(4-氟-苄基)-哌啶-1-基]-2-氧代-N-(2-氧代-2，3-二氢-苯 并噻唑-6-基)-乙酰胺(45 70002615)
根据在实施例1c中描述的方法，从N-(2-氧代-2，3-二氢-苯并噻唑-6-基)-草氨酸(实施例61b)和4-(4-氟-苄基)-哌啶制备标题化合物。Mp.：223.5-225.5℃(二乙醚)
实施例64
2-氧代-N-(2-氧代-2，3-二氢-苯并噻唑-6-基)-2-(4-对-甲苯氧基 -哌啶-1-基)-乙酰胺(45 70002706)
根据在实施例1c中描述的方法，从N-(2-氧代-2，3-二氢-苯并噻唑-6-基)-草氨酸(实施例61b)和4-对-甲苯氧基-哌啶制备标题化合物。Mp.：215-217℃(二乙醚)
实施例65
2-[4-(4-甲基-苄基)-哌啶-1-基]-2-氧代-N-(2-氧代-2，3-二氢- 苯并噻唑-6-基)-乙酰胺(45 70002247)
根据在实施例1c中描述的方法，从N-(2-氧代-2，3-二氢-苯并噻唑-6-基)-草氨酸(实施例61b)和4-(4-甲基-苄基)-哌啶制备标题化合物。Mp.：221-222℃(二乙醚)
实施例66
2-[4-(4-氯-苯氧基)-哌啶-1-基]-2-氧代-N-(2-氧代-2，3-二氢- 苯并噻唑-6-基)-乙酰胺(45 70002398)
根据在实施例1c中描述的方法，从N-(2-氧代-2，3-二氢-苯并噻唑-6-基)-草氨酸(实施例61b)和4-(4-氯-苄基)-哌啶制备标题化合物。Mp.：245-247℃(二乙醚)
实施例67
N-(2-巯基-3H-苯并咪唑-5-基)-2-(4-对-甲苯氧基-哌啶-1-基) -2-氧代-乙酰胺(45 70002739)
根据在实施例1c中描述的方法，从N-(2-巯基-3H-苯并咪唑-5-基)-草氨酸(实施例60b)和4-对-甲苯氧基-哌啶制备标题化合物。Mp.：311-314℃(二乙醚)
实施例68
2-(4-苄基-哌啶-1-基)-2-氧代-N-(3-硫代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4] 噁嗪-7-基)-乙酰胺(45 70002614)
68a)7-氨基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-硫酮
将1.0g 7-硝基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-硫酮[Indian J.Chem.Sect.B，12，1279.(1984)]和4.0g连二硫酸钠(Na2S2O4)在30ml乙醇和30ml水中的搅拌混合物回流2小时。然后，将反应混合物浓缩，用Kieselgel 60(Merck)作为吸附剂且氯仿∶甲醇＝9∶1作为洗脱液将所得残余物进行柱色谱法，获得0.33g(38％)标题化合物。Mp.：205-211℃(二乙醚)
68b)2-(4-苄基-哌啶-1-基)-2-氧代-N-(3-硫代-3，4-二氢-2H-苯 并[1，4]噁嗪-7-基)-乙酰胺
根据在实施例1c中描述的方法，从7-氨基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-硫酮和(4-苄基-哌啶-1-基)-氧代-乙酸(实施例5b)制备标题化合物。Mp.：193-196℃(二乙醚)
实施例69
({3-[2-(4-苄基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙酰基-氨基]-苯基氨甲酰 基}-甲基)-氨基甲酸叔丁酯(45 70001965)
根据在实施例1c中描述的方法，从N-(3-氨基苯基)-2-(4-苄基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙酰胺(实施例11)和N-(叔丁氧基羰基)甘氨酸(Aldrich)制备标题化合物。Mp.：81-85℃(二乙醚)
实施例70
2-(4-苄基-哌啶-1-基)-N-(4-硝基苯基)-2-氧代-乙酰胺(45 70001966)
根据在实施例1c中描述的方法，从(4-苄基-哌啶-1-基)-氧代-乙酸(实施例5b)和4-硝基苯胺(Aldrich)制备标题化合物。Mp.：162-165℃(二乙醚)
实施例71
2-(4-苄基-哌啶-1-基)-2-氧代-N-[3-(1H-四唑-5-基)-苯基]-乙 酰胺(45 70001984)
71a)2-(4-苄基-哌啶-1-基)-N-(3-氰基苯基)-2-氧代-乙酰胺
根据在实施例1c中描述的方法，从(4-苄基-哌啶-1-基)-氧代-乙酸(实施例5b)和3-氨基苄腈(Aldrich)制备标题化合物。Mp.：油。
71b)2-(4-苄基-哌啶-1-基)-2-氧代-N-[3-(1H-四唑-5-基)-苯 基]-乙酰胺
将0.7g(2mmol)2-(4-苄基-哌啶-1-基)-N-(3-氰基苯基)-2-氧代-乙酰胺、0.82g(4mmol)叠氮基三甲锡(Aldrich)和20ml甲苯的混合物回流20小时。过滤沉淀的结晶，并以20ml N盐酸处理，获得0.42g(54％)标题化合物。Mp.：159-161℃(水)
实施例72
2-[4-(4-氟-苄基-哌啶-1-基)-2-氧代-N-[4-(1H-四唑-5-基)-苯 基]-乙酰胺(45 70001987)
根据在实施例71b中描述的方法，从N-(4-氰基苯基)-2-[4-(4-氟-苄基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙酰胺(实施例9)和叠氮基二甲锡(Aldrich)制备标题化合物。Mp.：123-125℃(水)
实施例73
N-(4-氨基-苯基)-2-(4-苄基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙酰胺盐酸盐 (45 70001987)
根据在实施例11中描述的方法，从2-(4-苄基-哌啶-1-基)-N-(4-硝基苯基)-2-氧代-乙酰胺(实施例70)制备标题化合物。Mp.：＞260℃(乙酸乙酯)
实施例74
2-(4-苄基-哌啶-1-基)-2-氧代-N-[4-(1H-四唑-5-基)-苯基]-乙 酰胺(45 70002020)
根据在实施例86b中描述的方法，从N-(4-氰基苯基)-2-(4-苄基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙酰胺(实施例5c)和叠氮基二甲锡(Aldrich)制备标题化合物。Mp.：127-129℃(水)
实施例75
N-[3-(2-氨基-乙酰氨基)-苯基]-2-(4-苯基-哌啶-1-基)-2-氧代 -乙酰胺(45 70002053)
将0.5g(1mmol)({3-[2-(4-苄基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙酰基-氨基]-苯基氨甲酰基}-甲基)-氨基甲酸叔丁醚(实施例69)和20ml 2.5N盐酸在乙酸乙酯中的混合物在室温搅拌2小时。将沉淀产物过滤，且用乙酸乙酯洗涤，获得0.41g(95.1％)标题化合物。Mp.：85-90℃(乙酸乙酯)
实施例76
2-(4-苄基-哌啶-1-基)-N-(2-羟基苯基)-2-氧代-乙酰胺(45 70002058)
根据在实施例1c中描述的方法，从(4-苄基-哌啶-1-基)-氧代-乙酸(实施例5b)和2-氨基苯酚(Aldrich)制备标题化合物。Mp.：121-125-165℃(己烷)
实施例77
[(3-{2-[4-(4-氟-苄基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙酰氨基]-苯基氨甲 酰基}-甲基)-氨基甲酸叔丁酯(45 70002082)
根据在实施例2中描述的方法，从N-(3-氰基苯基)-2-[4-氟-(4-苄基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙酰胺(实施例16)和N-(叔丁氧基羰基)-甘氨酸(Aldrich)制备标题化合物。Mp.：79-83℃(二异丙醚)
实施例78
N-[3-(2-氨基-乙酰氨基)-苯基]-2-[4-(4-氟-苄基-哌啶-1-基) -2-氧代-乙酰胺盐酸盐(45 70002118)
根据在实施例75中描述的方法，从[(3-{2-[4-(4-氟-苄基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙酰氨基]-苯基氨甲酰基}-甲基)-氨基甲酸叔丁酯(实施例77)制备标题化合物。Mp.：120-125℃(乙酸乙酯)
实施例79
2-[4-(4-氟-苄基)-哌啶-1-基]-2-氧代-N-[3-(1H-四唑-5-基)- 苯基]-乙酰胺(45 70002119)
根据在实施例71中描述的方法，从N-(3-氰基-苯基)-2-[4-(4-氟-苄基)-哌啶-1-基]-乙酰胺(实施例14)和叠氮基二甲锡(Aldrich)制备标题化合物。Mp.：107-112℃(水)
实施例80
N-(2-氰基-苯基)-2-[4-(4-氟-苄基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙酰 胺(45 70002120)
根据在实施例1c中描述的方法，从[4-(4-氟-苄基)-哌啶-1-基]-氧代-乙酸(实施例1b)和2-氨基-苄腈(Aldrich)制备标题化合物。Mp.：101-103℃(二乙醚)
实施例81
2-[4-(4-氟-苄基)-哌啶-1-基]-N-(茚满-5-基)-2-氧代-乙酰胺 (45 70002198)
根据在实施例1c中描述的方法，从[4-(4-氟-苄基)-哌啶-1-基]-氧代-乙酸(实施例1b)和5-氨基茚满(Aldrich)制备标题化合物。Mp.：150-152℃(二乙醚)
实施例82
N-(3-苄氨基-苯基)-2-(4-苄基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙酰胺盐酸 盐(45 70002201)
向0.51g(1.5mmol)N-(3-苄氨基)-2-(4-苄基-哌啶-1-基)-氧代-乙酰胺(实施例11)、0.15ml(1.5mmol)苯甲醛、0.18ml(3mmol)乙酸在15ml二氯甲烷中的搅拌溶液中在略低于20℃以小份地加入0.48g(2.25mmol)三乙酸基硼氢化钠(sodium triacetoxyborohydride)(Aldrich)，将反应混合物在室温搅拌2小时。然后，向该混合物加入30ml 8％碳酸氢钠溶液，将有机层分离并以30ml氯仿提取水相3次。将合并的有机层在硫酸钠上干燥，浓缩，通过柱色谱法用Kieselgel 60(Merck)作为吸附剂且乙酸乙酯∶己烷＝1∶2作为洗脱液将所得残余物纯化。将产物用2.5N盐酸的乙酸乙酯溶液处理，获得0.25g(36％)标题化合物。Mp.：190-207℃(dec.)(乙酸乙酯)
实施例83
2-(4-苄基-哌啶-1-基)-N-(茚满-5-基)-2-氧代-乙酰胺(45 70002224)
根据在实施例1c中描述的方法，从(4-苄基-哌啶-1-基)-氧代-乙酸(实施例5b)和5-氨基茚满(Aldrich)制备标题化合物。Mp.：106-109℃(二乙醚)
实施例84
2-[4-(4-氟-苄基)-哌啶-1-基]-N-(4-羟基-苯基)-2-氧代-乙酰 胺(45 70002225)
根据在实施例1c中描述的方法，从[4-(4-氟-苄基)-哌啶-1-基]-氧代-乙酸(实施例1b)和4-氨基-苯酚(Aldrich)制备标题化合物。Mp.：98-100℃(二乙醚)
实施例85
2-[4-(4-氟-苄基)-哌啶-1-基]-N-(3-羟基-苯基)-2-氧代-乙酰 胺(45 70002226)
根据在实施例1c中描述的方法，从[4-(4-氟-苄基)-哌啶-1-基]-氧代-乙酸(实施例1b)和3-氨基-苯酚(Aldrich)制备标题化合物。Mp.：175-179℃(二乙醚)
实施例86
2-(4-苄基-哌啶-1-基)-N-(4-溴-苯基)-2-氧代-乙酰胺(45 70002238)
根据在实施例1c中描述的方法，从(4-苄基-哌啶-1-基)-氧代-乙酸(实施例5b)和4-溴-苯胺(Aldrich)制备标题化合物。Mp.：131-132℃(二乙醚)
实施例87
2-[4-(4-氟-苄基)-哌啶-1-基]-N-(1H-吲哚-5-基)-2-氧代-乙酰 胺(45 70002239)
根据在实施例1c中描述的方法，从[4-(4-氟-苄基)-哌啶-1-基]-氧代-乙酸(实施例1b)和5-氨基-吲哚(Aldrich)制备标题化合物。Mp.：80-82℃(二乙醚)
实施例88
2-[4-(4-氟-苄基)-哌啶-1-基]-2-氧代-N-[2-(1H-四唑-5-基)- 苯基]-乙酰胺(45 70002240)
根据在实施例71b中描述的方法，从N-(4-氰基-苯基)-2-[4-(4-氟-苄基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙酸(实施例9)和叠氮基二甲锡(Aldrich)制备标题化合物。Mp.：107-109℃(水)
实施例89
2-(4-苄基-哌啶-1-基)-2-氧代-N-苯基-乙酰胺(45 70002241)
根据在实施例1c中描述的方法，从(4-苄基-哌啶-1-基)-氧代-乙酸(实施例5b)和苯胺(Aldrich)制备标题化合物。Mp.：125-128℃(二乙醚)
实施例90
2-(4-苄基-哌啶-1-基)-N-(4-甲基-苯基)-2-氧代-乙酰胺(45 70002263)
根据在实施例1c中描述的方法，从(4-苄基-哌啶-1-基)-氧代-乙酸(实施例5b)和4-甲基-苯胺(Aldrich)制备标题化合物。Mp.：115-117℃(二乙醚)
实施例91
N-(3-苄氨基-苯基)-2-[4-(4-氟-苄基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙 酰胺(45 70002265)
向0.53g(1.5mmol)N-(3-氨基苯基)-2-[4-(4-氟-苄基)-哌啶-1-基]-氧代-乙酰胺(实施例16)、0.15ml(1.5mmol)苯甲醛、0.18ml(3mmol)乙酸在15ml二氯乙烷中的搅拌溶液中在略低于20℃以小份地加入0.48g(2.25mmol)三乙酸基硼氢钠(Aldrich)，将反应混合物在室温搅拌2小时。然后，向该混合物加入30ml 8％碳酸氢钠溶液，将有机层分离并以30ml氯仿提取水相3次。将合并的有机层在硫酸钠上干燥，浓缩，将产物用2.5N盐酸的乙酸乙酯溶液处理，获得0.39g(54％)标题化合物。Mp.：206-213℃(dec.)(乙酸乙酯)
实施例92
2-(4-苄基-哌啶-1-基)-N-(4-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙酰胺(45 70002305)
根据在实施例1c中描述的方法，从(4-苄基-哌啶-1-基)-氧代-乙酸(实施例5b)和4-甲氧基苯胺(Aldrich)制备标题化合物。Mp.：144-146℃(二乙醚)
实施例93
2-[4-(4-氟-苄基)-哌啶-1-基]-N-(4-硝基-苯基)-2-氧代-乙酰 胺(45 70002306)
根据在实施例1c中描述的方法，从[4-(4-氟-苄基)-哌啶-1-基]-氧代-乙酸(实施例1b)和4-硝基-苯胺(Aldrich)制备标题化合物。Mp.：157-159℃(二乙醚)
实施例94
N-(4-溴-苯基)-2-[4-(4-氟-苄基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙酰胺 (45 70002307)
将0.64g(2.4mmol)[4-(4-氟-苄基)哌啶-1-基]-氧代-乙酸(实施例16)、0.34ml(2.4mmol)三乙胺、0.35g(2mmol)4-溴-苯胺(Aldrich)、0.91g(2.4mmol)HBTU和10ml二甲基甲酰胺的混合物在室温搅拌24小时。将反应混合物浓缩。然后，向该混合物加入30ml 8％碳酸氢钠溶液，并向该混合物中加入30ml氯仿。分离有机层并以20ml氯仿提取水相3次。将合并的有机层在硫酸钠上干燥，浓缩。将残余物用二乙醚处理，并过滤结晶，获得0.36g(43％)标题化合物。Mp.：156-158℃(dec.)(二乙醚)
实施例96
2-[4-(4-氟-苄基)-哌啶-1-基]-N-(3-三氟甲基-苯基)-乙酰胺(45 70002308)
根据在实施例94中描述的方法，从[4-(4-氟-苄基)-哌啶-1-基]-氧代-乙酸(实施例1b)和3-(三氟甲基)-苯胺(Aldrich)制备标题化合物。Mp.：113-115℃(二乙醚
实施例96
2-[4-(4-氟-苄基)-哌啶-1-基]-N-(4-甲基-苯基)-2-氧代-乙酰 胺(45 70002341)
根据在实施例94中描述的方法，从[4-(4-氟-苄基)-哌啶-1-基]-氧代-乙酸(实施例1b)和4-甲基-苯胺(Aldrich)制备标题化合物。Mp.：125-126℃(二乙醚
实施例97
2-[4-(4-氟-苄基)-哌啶-1-基]-N-(4-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙 酰胺(45 70002342)
根据在实施例94中描述的方法，从[4-(4-氟-苄基)-哌啶-1-基]-氧代-乙酸(实施例1b)和4-甲氧基-苯胺(Aldrich)制备标题化合物。Mp.：105-107℃(二乙醚
实施例98
2-(4-苄基-哌啶-1-基)-2-氧代-N-(3-三氟甲基-苯基)-乙酰胺(45 70002343)
根据在实施例1c中描述的方法，从(4-苄基-哌啶-1-基)-氧代乙酸(实施例5b)和3-三氟甲基-苯胺(Aldrich)制备标题化合物。Mp.：87-89℃(己烷)
实施例99
N-(4-苄氨基-苯基)-2-(4-苄基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙酰胺(45 70002344)
根据在实施例91中描述的方法，从N-(4-氨基-苯基)-2-(4-苄基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙酰胺盐酸盐(实施例73)和苯甲醛(Aldrich)制备标题化合物。Mp.：126-128℃(二乙醚)
实施例100
{4-[2-(4-苄基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙酰氨基]-苯基}-氨基甲酸 叔丁酯(45 70002345)
根据在实施例94中描述的方法，从N-(4-氨基-苯基)-2-(4-苄基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙酰胺盐酸盐(实施例73)和N-(叔-丁氧基羰基)-甘氨酸(Aldrich)制备标题化合物。Mp.：177-179℃(二异丙醚)
实施例101
2-[4-(4-甲基-苄基)-哌啶-1-基]-2-氧代-N-(2-氧代-2，3-二氢-1H- 吲哚-5-基)-乙酰胺(45 70002346)
101a)N-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-草氨酸乙酯
根据在实施例1a中描述的方法，从1-氨基-1，3二氢-吲哚-2-酮和乙基草酰氯制备标题化合物。Mp.：235-237℃(二乙醚)
101b)N-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-草氨酸
根据在实施例1b中描述的方法，从N-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-草氨酸乙酯和氢氧化钾制备标题化合物。Mp.：256℃(水)
101c)2-[4-(4-甲基-苄基)-哌啶-1-基]-2-氧代-N-(2-氧代-2，3- 二氢-1H-吲哚-5-基)-乙酰胺
根据在实施例1c中描述的方法，从N-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-草氨酸和4-(4-甲基-苄基)-哌啶制备标题化合物。Mp.：196-199℃(二乙醚)
实施例102
2-(4-苄基-哌啶-1-基)-N-(1H-吲哚-5-基)-2-氧代-乙酰胺(45 70002347)
根据在实施例1c中描述的方法，从5-氨基吲哚(Aldrich)和(4-苄基-哌啶-1-基)-氧代-乙酸(实施例5b)制备标题化合物。Mp.：68-72℃(己烷)
实施例103
2-[(4-羟基-苯基-甲基)-哌啶-1-基]-N-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲 哚-5-基)-2-氧代-乙酰胺45 70002348
根据在实施例1c中描述的方法，从N-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-草氨酸(实施例101b)和苯基-[4]-哌啶基-甲醇制备标题化合物。Mp.：88-100℃(分解)(二乙醚)
实施例104
N-(4-氨基-苯基)-2-[4-(4-氟-苄基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙酰 胺(45 70002349)
根据在实施例11中描述的方法，从2-[4-(4-氟-苄基)-哌啶-1-基]-N-(4-硝基-苯基)-2-氧代-乙酰胺(实施例93)制备标题化合物。Mp.：141-143℃(二异丙醚-己烷)
实施例105
2-[4-(2-甲基-苄基)-哌啶-1-基]-2-氧代-N-(2-氧代-2，3-二氢 -1H-吲哚-5-基)-乙酰胺(45 70002350)
根据在实施例1c中描述的方法，从N-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-草氨酸(实施例101b)和4-(2-甲基-苄基)-哌啶[J.Org.Chem.，64，3763.(1999)]制备标题化合物。Mp.：211-213℃(二乙醚)
实施例106
2-氧代-N-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-2-(4-苯氧基甲基- 哌啶-1-基)-乙酰胺(45 70002351)
根据在实施例1c中描述的方法，从N-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-草氨酸(实施例101b)和4-苯氧基-甲基-哌啶制备标题化合物。Mp.：200-202℃(二乙醚)
实施例107
2-[4-(4-甲氧基-苄基)-哌啶-1-基]-2-氧代-N-(2-氧代-2，3-二氢 -1H-吲哚-5-基)-乙酰胺(45 70002391)
根据在实施例1c中描述的方法，从N-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-草氨酸(实施例101b)和4-(4-甲氧基-苄基)-哌啶[US3632767(1972)]制备标题化合物。Mp.：215-217℃(二乙醚)
实施例108
N-[4-(2-氨基-乙酰氨基)-苯基]-2-(4-苄基-哌啶-1-基)-2-氧代 -乙酰胺盐酸盐(45 70002392)
根据在实施例75中描述的方法，从{4-[2-(4-苄基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙酰氨基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯(实施例100)和苯基-[4]-哌啶基-甲醇制备标题化合物。Mp.：227-233(dec.)℃(二乙醚)
实施例109
2-[4-(4-氟-苄基)-哌啶-1-基]-N-(4-甲基磺酰氨基-苯基)-2-氧 代-乙酰胺(45 70002393)
根据在实施例12中描述的方法，从N-(4-氨基-苯基)-2-[4-(4-氟-苄基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙酰胺(实施例104)制备标题化合物。Mp.：178-182℃(二乙醚)
实施例110
N-(4-苄氨基-苯基)-2-[4-(4-氟-苄基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙 酰胺(45 70002394)
根据在实施例82中描述的方法，从N-(4-氨基-苯基)-2-[4-(4-氟-苄基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙酰胺(实施例104)和苯甲醛制备标题化合物。Mp.：145-148℃(二乙醚)
实施例111
2-[4-(3-氟-苄基)-哌啶-1-基]-2-氧代-N-(2-氧代-2，3-二氢-1H- 吲哚-5-基)-乙酰胺(45 70002439)
根据在实施例1c中描述的方法，从N-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-草氨酸(实施例101b)和4-(3-氟-苄基)-哌啶[J.Org.Chem.，64，3763.(1999)]制备标题化合物。Mp.：182-184℃(二乙醚)
实施例112
2-氧代-N-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-2-(4苯乙基--哌啶 -1-基)-乙酰胺(45 70002440)
根据在实施例1c中描述的方法，从N-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-草氨酸(实施例101b)和4-苯乙基-哌啶制备标题化合物。Mp.：236-240℃(二乙醚)
实施例113
2-(4-苄基-哌啶-1-基)-N-(3-羟基-甲基-苯基)-2-氧代-乙酰胺 (45 70002541)
根据在实施例1c中描述的方法，从(4-苄基-哌啶-1-基)-氧代-乙酸(实施例5b)和3-氨基-苄醇[Tetrahedron Lett.41，175.(2000)]制备标题化合物。Mp.：143-146℃(二异丙醚)
实施例114
2-[4-(4-氟-苄基)-哌啶-1-基]-N-(3-羟基-甲基-苯基)-2-氧代- 乙酰胺(45 70002542)
根据在实施例1c中描述的方法，从[4-(4-氟-苄基)-哌啶-1-基]-氧代-乙酸(实施例1b)和3-氨基-苄醇制备标题化合物。Mp.：105-107℃(二异丙醚)
实施例115
N-3-(氯-甲基-苯基)-2-[4-(4-氟-苄基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙 酰胺(45 70002607)
向0.31g(0.81mmol)2-[4-(4-氟-苄基)-哌啶-1-基]-N-(3-羟基-甲基-苯基)-2-氧代-乙酰胺(实施例114)和1ml(12mmol)哌啶在10ml甲苯中的搅拌溶液中在低于10℃逐滴加入0.9g(12mmol)亚硫酰(二)氯在5ml甲苯中的溶液，将反应混合物在室温搅拌4小时。然后，向该混合物加入50ml 8％碳酸氢钠溶液和20ml乙酸乙酯。将有机层分离并以10ml乙酸乙酯提取水相3次。将合并的有机层在硫酸钠上干燥，浓缩，通过柱色谱法用Kieselgel 60(Merck)作为吸附剂且己烷∶乙酸乙酯＝2∶1作为洗脱液将所得残余物纯化，获得0.05g(16％)标题化合物。Mp.：104-110℃(二乙醚
实施例116
2-(4-苄基-哌啶-1-基)-N-(3-氯-甲基-苯基)-2-氧代-乙酰胺(45 70002606)
根据在实施例115中描述的方法，从2-(4-苄基-哌啶-1-基)-N-(3-羟基-甲基-苯基)-2-氧代-乙酰胺(实施例113)和亚硫酰(二)氯制备标题化合物。Mp.：92-95℃(二异丙醚)
实施例117
2-(4-苄基-哌啶-1-基)-N-(4-羟基-甲基-苯基)-2-氧代-乙酰胺(45 70002629)
根据在实施例1c中描述的方法，从(4-苄基-哌啶-1-基)-氧代-乙酸(实施例5b)和4-氨基-苄醇(Fluka)制备标题化合物。Mp.：72-74℃(己烷)
实施例118
2-[4-(4-氟-苄基)-哌啶-1-基]-N-(4-羟基-甲基-苯基)-2-氧代- 乙酰胺(45 70002640)
根据在实施例2中描述的方法，从[4-(4-氟-苄基)-哌啶-1-基]-氧代-乙酸(实施例1b)和4-氨基-苄醇(Fluka)制备标题化合物。Mp.：80-85℃(水)
实施例119
2-[4-(4-甲基-苄基)-哌啶-1-基]-2-氧代-N-(2-氧代-2，3-二氢- 苯并噁唑-6-基)-乙酰胺(45 70002764)
119a)[4-(4-甲基-苄基)-哌啶-1-基]-氧代-乙酸乙酯
根据在实施例1a中描述的方法，从4-(4-甲基-苄基)-哌啶和乙基草酰氯制备标题化合物。Mp.：油
119b)[4-(4-甲基-苄基)-哌啶-1-基]-氧代-乙酸
根据在实施例1b中描述的方法，从[4-(4-甲基-苄基)-哌啶-1-基]-氧代-乙酸乙酯制备标题化合物。Mp.：133-135℃(乙醇-水)
119c)2-[4-(4-甲基-苄基)-哌啶-1-基]-2-氧代-N-(2-氧代-2，3- 二氢-苯并噁唑-6-基)-乙酰胺
根据在实施例1c中描述的方法，从5-氨基-1，3-二氢-吲哚-2-酮和[4-(4-甲基-苄基)-哌啶-1-基]-氧代-乙酸制备标题化合物。Mp.：216-220℃(二乙醚)
实施例120
2-(4-苄基-哌啶-1-基)-N-(4-氯-甲基-苯基)-2-氧代-乙酰胺(45 70002765)
根据在实施例115中描述的方法，从2-(4-苄基-哌啶-1-基)-N-(4-羟基-甲基-苯基)-2-氧代-乙酰胺(实施例117)和亚硫酰(二)氯制备标题化合物。Mp.：105-108℃(二乙醚)
实施例121
N-(4-甲基磺酰氨基-苯基)-2-[4-(4-甲基-苄基)-哌啶-1-基]-2- 氧代-乙酰胺(45 70002769)
根据在实施例94中描述的方法，从甲磺酸-(4-氨基-酰基苯胺)和[4-(4-甲基-苄基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙酸(实施例119b)制备标题化合物。Mp.：179-181℃(二乙醚)
实施例122
2-[4-(4-甲氧基-苄基)-哌啶-1-基]-2-氧代-N-(2-氧代-2，3-二氢 -苯并噁唑-6-基)-乙酰胺(45 70002777)
根据在实施例1c中描述的方法，从N-(2-氧代-2，3-二氢-苯并噁唑-6-基)-草氨酸(实施例43e)和4-(4-甲氧基-苄基)-哌啶制备标题化合物。Mp.：193-197℃(二异丙醚)
实施例123
N-(4-甲基磺酰氨基-苯基)-2-[4-(4-甲氧基-苄基)-哌啶-1-基]-2- 氧代-乙酰胺(45 70002778)
123a)N-(4-甲基磺酰氨基-苯基)-草氨酸乙酯
根据在实施例1a中描述的方法，从甲磺酸-(4-氨基-酰基苯胺)制备标题化合物。Mp.：136-139℃(二异丙醚)
123b)N-(4-甲基磺酰氨基-苯基)-草氨酸
根据在实施例1b中描述的方法，从N-(4-甲基磺酰氨基-苯基)-草氨酸乙酯制备标题化合物。Mp.：＞260℃(乙醇-水)
123c)N-(4-甲基磺酰氨基-苯基)-2-[4-(4-甲氧基-苄基)-哌啶-1- 基]-2-氧代-乙酰胺
根据在实施例1c中描述的方法，从N-(4-甲基磺酰氨基-苯基)-草氨酸和[4-(4-甲氧基-苄基)-哌啶-1-基]-氧代-乙酸制备标题化合物。Mp.：206-208℃(二乙醚)
实施例124
2-(4-苄基-哌啶-1-基)-N-(2-甲基磺酰氨基-苯基)-]-2-氧代-乙 酰胺(45 70002780)
根据在实施例1c中描述的方法，从N-(2-氨基-苯基)-甲基磺酰胺[Aust.J.Chem.25，(1972)1341]和(4-苄基-哌啶-1-基)-氧代-乙酸(实施例5b)制备标题化合物。Mp.：154-156℃(二乙醚)
实施例125
2-[4-(4-氟-苄基)-哌啶-1-基]-N-(2-甲基磺酰氨基-苯基)-2-氧 代-乙酰胺(45 70002781)
根据在实施例1c中描述的方法，从N-(2-氨基-苯基)-甲基磺酰胺和[4-(4-氟-苄基)-哌啶-1-基]-氧代-乙酸(实施例1b)制备标题化合物。Mp.：166-168℃(二乙醚)
实施例126
2-[4-(4-氟-苄基)-哌啶-1-基]-2-氧代-N-(4-三氟甲基-苯基)- 乙酰胺(45 70002793)
根据在实施例1c中描述的方法，从4-(三氟甲基)-苯胺和[4-(4-氟-苄基)-哌啶-1-基]-氧代-乙酸(实施例1b)制备标题化合物。Mp.：109-111℃(二异丙醚)
实施例127
2-[4-(3-甲氧基-苄基)-哌啶-1-基]-2-氧代-N-(2-氧代-2，3-二氢 -苯并噁唑-6-基)-乙酰胺(45 70002838)
根据在实施例2中描述的方法，从N-(2-氧代-2，3-二氢-苯并噁唑-6-基)-草氨酸(实施例43e)和4-(3-甲氧基-苄基)-哌啶[US3632767(1972)]制备标题化合物。Mp.：110-115℃(二异丙醚)
实施例128
2-[4-(3-甲基-苄基)-哌啶-1-基]-2-氧代-N-(2-氧代-2，3-二氢- 苯并噁唑-6-基)-乙酰胺(45 70002839)
根据在实施例2中描述的方法，从N-(2-氧代-2，3-二氢-苯并噁唑-6-基)-草氨酸(实施例43e)和4-(3-甲基-苄基)-哌啶制备标题化合物。Mp.：204-208℃(二异丙醚)
实施例129
N-(1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基)-2-[4-(4-氟-苄基)- 哌啶-1-基]-2-氧代-乙酰胺(45 70002840)
根据在实施例1c中描述的方法，从5-氨基-异吲哚-1，3二酮[Tetrahedron 54，7485.(1998)]和[4-(4-氟-苄基)-哌啶-1-基]-氧代-乙酸(实施例1b)制备标题化合物。Mp.：226-228℃(二乙醚)
实施例130
2-(4-苄基-哌啶-1-基)-N-(1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-5- 基)-2-氧代-乙酰胺(45 70002841)
根据在实施例1c中描述的方法，从5-氨基-异吲哚-1，3二酮和(4-苄基-哌啶-1-基)-氧代-乙酸(实施例5b)制备标题化合物。Mp.：239-241℃(二乙醚)
实施例131
2-[4-(3-氟-苄基)-哌啶-1-基]-2-氧代-N-(2-氧代-2，3-二氢-苯 并噁唑-6-基)-乙酰胺(45 70002897)
根据在实施例1c中描述的方法，从N-(2-氧代-2，3-二氢-苯并噁唑-6-基)-草氨酸(实施例43e)和4-(3-氟-苄基)-哌啶制备标题化合物。Mp.：215-217℃(二乙醚)
实施例132
2-[4-(4-氟-苄基)-哌啶-1-基]-2-氧代-N-(4-氨磺酰-苯基)-乙 酰胺(45 70002957)
根据在实施例1c中描述的方法，从磺胺(Aldrich)和[4-(4-氟-苄基)-哌啶-1-基]氧代-乙酸(实施例1b)制备标题化合物。Mp.：201-203℃(二乙醚)
实施例133
2-(4-苄基-哌啶-1-基)-2-氧代-N-(4-氨磺酰-苯基)乙酰胺(45 70002958)
根据在实施例1c中描述的方法，从磺胺(Aldrich)和(4-苄基-哌啶-1-基)-氧代-乙酸(实施例5b)制备标题化合物。Mp.：184-187℃(二乙醚)
实施例134
乙酸-4-[(2-(4-苄基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙酰氨基)-苯酯(45 70003020)
向0.68g(2mmol)2-(4-苄基-哌啶-1-基)-N-(4-羟基-苯基)-2-氧代-乙酰胺(实施例18)和0.42ml(3mmol)三乙胺在20ml氯仿中的搅拌溶液中在低于10℃逐滴加入0.2ml(3mmol)乙酰氯在5ml氯仿中的溶液，将反应混合物在室温搅拌3小时。将溶剂蒸发，用水处理残余物，过滤结晶，获得0.7g(92％)标题化合物。Mp.：149-151℃(水)
实施例135
甲磺酸-4-[(2-(4-苄基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙酰氨基)-苯酯(45 70003057)
根据在实施例154中描述的方法，从2-(4-苄基-哌啶-1-基)-N-(4-羟基-苯基)-2-氧代-乙酰胺(实施例18)和甲磺酰氯制备标题化合物。Mp.：177-179℃(水)
实施例136
N-(2，3-二氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-2-[4-(4-氟-苄基)-哌 啶-1-基]-2-氧代-乙酰胺(45 70002570)
根据在实施例1c中描述的方法，从5-氨基-1H-吲哚-2，3-二酮[Helv.Chim-Acta 19，1327.(1936)]和[4-(4-氟-苄基)-哌啶-1-基]-氧代-乙酸(实施例1b)制备标题化合物。Mp.：205-206℃(二乙醚)
实施例137
2-(4-苄基-哌啶-1-基)-N-(2，3-二氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基) -2-氧代-乙酰胺(45 70002616)
根据在实施例1c中描述的方法，从5-氨基-1H-吲哚-2，3-二酮[Helv.Chim-Acta 19，1327.(1936)]和(4-苄基-哌啶-1-基)-氧代-乙酸(实施例5b)制备标题化合物。Mp.：234-236℃(二乙醚)
实施例138
2-[4-(4-甲基-苄基)-哌啶-1-基]-2-氧代-N-(2-氧代-2，3-二氢-1H- 苯并咪唑-5-基)-乙酰胺(45 80002201
根据在实施例1c中描述的方法，从[4-(4-甲基-苄基)-哌啶-1-基]-氧代-乙酸(实施例119b)和5-氨基-1，3-二氢-苯并咪唑-2酮制备标题化合物。Mp.：＞280℃(二乙醚)
实施例139
2-[4-(4-甲基-苄基)-哌啶-1-基]-2-氧代-N-(2-氧代-1，2，3，4-四 氢-喹啉-6-基-乙酰胺(45 80002221)
根据在实施例2中描述的方法，从[4-(4-甲基-苄基)-哌啶-1-基]-氧代-乙酸(实施例119b)和6-氨基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮[J.Chem.Soc.，183，(1969)]制备标题化合物。Mp.：209-213℃(水)
实施例140
2-(4-苄基-哌啶-1-基)-N-(4-甲氨基-苯基)-2-氧代-乙酰胺盐酸 盐(45 70003071)
根据在实施例1c中描述的方法，从N-甲基-苯-1，4-二胺[J.Chem.Soc.，395.(1944)]和(4-苄基-哌啶-1-基)-氧代-乙酸(实施例5b)制备标题化合物。Mp.：227-228℃(乙酸乙酯)
实施例141
N-(2，2-二氧代-2，3-二氢-1H-2λ 6 -苯并[c]异噻唑-5-基)-2-[4-(4- 甲基-苄基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙酰胺(45 70003031)
根据在实施例94中描述的方法，从[4-(4-甲基-苄基)哌啶-1-基]-氧代-乙酸(实施例119b)和5-氨基-1，3-二氢-2，1-苯并异噻唑-2，2-二氧化物制备标题化合物。Mp.：186℃(异丙醇)
实施例142
2-[4-(4-氟-苄基)-哌啶-1-基]-N-(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并噁 唑-6-基)-乙酰胺(45 70001655)
142a)2-氯-N-(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并噁唑-6-基)-乙酰胺
向1.5g(10mmol)6-氨基-3H-benzonzoxazol-2-酮和3.4ml(24mmol)三乙胺在90ml氯仿的搅拌溶液中在低于10℃逐滴加入2ml(24mmol)氯代乙酰氯在20ml氯仿中的溶液，将反应混合物在室温搅拌10小时。将反应混合物浓缩并向残余物中加入100ml 8％碳酸氢钠溶液。将沉淀产物过滤，用水洗涤，获得1.76g(78％)标题化合物。Mp.：228-231℃(水)
142b)2-[4-(4-氟-苄基)-哌啶-1-基]-N-(2-氧代-2，3-二氢-1H- 苯并噁唑-6-基)-乙酰胺
将0.91g(4mmol)2-氯-N-(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并噁唑-6-基)-乙酰胺、0.7g(4mmol)碘化钾、1.2ml(8mmol)三乙胺、0.7g(3mmol)4-(4-氟-苄基)-哌啶盐酸盐和50ml乙腈回流20小时。将反应混合物浓缩，向残余物中加入30ml水和30ml氯仿。分离有机层，并以10ml氯仿提取水相3次。将合并的有机层在硫酸钠上干燥，浓缩并通过柱色谱法用Kieselgel 60(Merck)作为吸附剂且氯仿∶甲醇＝97∶3作为洗脱液将所得残余物纯化，获得0.3g(26％)标题化合物。Mp.：232-234℃(二乙醚)
实施例143
2-(4-苄基-哌啶-卜基)-N-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-乙 酰胺(45 70001712)
143a)2-氯-N-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-乙酰胺
根据在实施例142a中描述的方法，从5-氨基-1，3二氢-吲哚-2-酮和氯代乙酰氯制备标题化合物。Mp.：166-170℃(水)
143b)2-(4-苄基-哌啶-1-基)-N-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5- 基)-乙酰胺
将0.9g(4mmol)2-氯-N-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-乙酰胺、0.7g(4mmol)碘化钾、0.6ml(4mmol)三乙胺、0.53ml(3mmol)4-苄基-哌啶和50ml乙腈回流20小时。将反应混合物浓缩，向残余物中加入30ml水和30ml氯仿。分离有机层，并以10ml氯仿提取水相3次。将合并的有机层在硫酸钠上干燥，浓缩并将所得残余物用二乙醚处理，过滤沉淀的结晶，获得0.7g(64％)标题化合物。Mp.：176-180℃(二乙醚)
实施例144
2-[4-(4-氟-苄基)-哌啶-1-基]-N-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5- 基)-乙酰胺(45 70001758)
根据在实施例142b中描述的方法，从2-氯-N-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-乙酰胺(142a)和4-(4-氟-苄基)-哌啶盐酸盐制备标题混合物。Mp.：178-180℃(二乙醚)
实施例145
2-(4-苄基-哌啶-1-基)-N-(4-氰基-苯基)-乙酰胺(45 70001822)
根据在实施例142b中描述的方法，从2-氯-N-(4-氰基-苯基)-乙酰胺[J.Org.Chem.，23，141.(1958)]和4-苄基-哌啶制备标题混合物。Mp.：120-124℃(二乙醚)
实施例146
2-(4-苄基-哌啶-1-基)-N-(2-氧代-2，3-二氢-苯并噁唑-6-基)- 乙酰胺(45 70001825)
根据在实施例142b中描述的方法，从2-氯-N-(2-氧代-2，3-二氢-苯并噁唑-6-基)-乙酰胺(142a)和4-苄基-哌啶制备标题混合物。Mp.：210-212℃(水)
实施例147
2-(4-苄基-哌啶-1-基)-N-(1H-吲唑-5-基)-乙酰胺(45 70001894)
147a)2-氯-N-(1H-吲唑-5-基)-乙酰胺
根据在实施例142a中描述的方法，从5-氨基吲唑(Aldrich)和氯代乙酰氯制备标题混合物。Mp.：175-178℃(二乙醚)
147b)2-(4-苄基-哌啶-1-基)-N-(1H-吲唑-5-基)-乙酰胺
根据在实施例142b中描述的方法，从2-氯-N-(1H-吲唑-5-基)-乙酰胺和4-苄基-哌啶(Aldrich)制备标题混合物。Mp.：170-174℃(二乙醚)
实施例148
2-[4-(4-氟-苄基)-哌啶-1-基]-N-(1H-吲唑-5-基)-乙酰胺(45 70002014)
根据在实施例142b中描述的方法，从2-氯-N-(1H-吲唑-5-基)-乙酰胺(147a)和4-(4-氟-苄基)-哌啶制备标题混合物。Mp.：149-152℃(二乙醚)
实施例149
2-[4-(4-氟-苄基)-哌啶-1-基]-N-(1H-吲唑-6-基)-乙酰胺(45 70002012)
149a)2-氯-N-(1H-吲唑-6-基)-乙酰胺
根据在实施例142a中描述的方法，从6-氨基吲唑(Aldrich)和氯代乙酰氯制备标题混合物。Mp.：155-160℃(二乙醚)
149b)2-[4-(4-氟-苄基)-哌啶-1-基]-N-(1H-吲唑-6-基)-乙酰 胺
根据在实施例142b中描述的方法，从2-氯-N-(1H-吲唑-6-基)-乙酰胺和4-(4-氟-苄基)-哌啶制备标题混合物。Mp.：135-137℃(二乙醚)
实施例150
2-(4-苄基-哌啶-1-基)-N-(1H-吲唑-6-基)-乙酰胺(45 70002013)
根据在实施例142b中描述的方法，从2-氯-N-(1H-吲唑-6-基)-乙酰胺(149a)和4-苄基-哌啶制备标题混合物。Mp.：165-169℃(二乙醚)
实施例151
2-(4-苄基-哌啶-1-基)-N-(1H-苯并咪唑-5-基)-乙酰胺(45 70002016)
151a)2-氯-N-(1H-苯并咪唑-5-基)-乙酰胺
根据在实施例142a中描述的方法，从5-氨基苯并咪唑和氯代乙酰氯将标题混合物制备为油。
151b)2-(4-苄基-哌啶-1-基)-N-(1H-苯并咪唑-5-基)-乙酰胺
根据在实施例142b中描述的方法，从2-氯-N-(1H-苯并咪唑-5-基)-乙酰胺和4-苄基-哌啶制备标题混合物。Mp.：185-189℃(二乙醚)
实施例152
2-[4-(4-氟-苄基)-哌啶-1-基]-N-(1H-苯并咪唑-5-基)-乙酰胺 (45 70002140)
根据在实施例142b中描述的方法，从2-氯-N-(1H-苯并咪唑-5-基)-乙酰胺(实施例151a)和4-(4-氟-苄基)-哌啶制备标题混合物。Mp.：203.5-204.5℃(二乙醚)
实施例153
2-(4-苄基-哌啶-1-基)-N-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪 -7-基)-乙酰胺(45 70002189)
153a)2-氯-N-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-7-基)-乙酰 胺
根据在实施例142a中描述的方法，从7-氨基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮和氯代乙酰氯制备标题化合物。Mp.：210-215℃(二乙醚)
153b)2-(4-苄基-哌啶-1-基)-N-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4] 噁嗪-7-基)-乙酰胺
根据在实施例142b中描述的方法，从2-氯-N-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-7-基)-乙酰胺和4-苄基-哌啶制备标题化合物。Mp.：184-188℃(二乙醚)
实施例154
2-[4-(4-氟-苄基)-哌啶-1-基]-N-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4] 噁嗪-7-基)-乙酰胺(45 70002190)
根据在实施例142b中描述的方法，从2-氯-N-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-7-基)-乙酰胺(实施例154a)和4-(4-氟-苄基)-哌啶制备标题化合物。Mp.：209-211℃(二乙醚)
实施例155
2-(4-苄基-哌啶-1-基)-N-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪 -6-基)-乙酰胺(45 70002191)
155a)2-氯-N-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-乙酰 胺
根据在实施例142a中描述的方法，从6-氨基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮和氯代乙酰氯制备标题化合物。Mp.：258-261.5℃(二乙醚)
155b)2-(4-苄基-哌啶-1-基)-N-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4] 噁嗪-6-基)-乙酰胺
根据在实施例142b中描述的方法，从2-氯-N-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-乙酰胺和4-苄基-哌啶制备标题化合物。Mp.：220-222℃(二乙醚)
实施例156
2-[4-(4-氟-苄基)-哌啶-1-基]-N-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4] 噁嗪-6-基)-乙酰胺(45 70002192)
根据在实施例142b中描述的方法，从2-氯-N-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-乙酰胺(实施例155a)和4-(4-氟-苄基)-哌啶制备标题化合物。Mp.：185-187℃(二乙醚)
实施例157
2-(4-苯氧基-哌啶-1-基)-N-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁 嗪-7-基)-乙酰胺(45 70002243)
根据在实施例142b中描述的方法，从2-氯-N-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-7-基)-乙酰胺(实施例153a)和4-苯氧基-哌啶制备标题化合物。Mp.：206-208℃(二乙醚)
实施例158
2-(4-苯氧基-甲基-哌啶-1-基)-N-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4] 噁嗪-7-基)-乙酰胺(45 70002245)
根据在实施例142b中描述的方法，从2-氯-N-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-7-基)-乙酰胺(实施例153a)和4-苯氧基-甲基-哌啶制备标题化合物。Mp.：172-175℃(二乙醚)
实施例159
2-(4-苄氧基-哌啶-1-基)-N-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁 嗪-7-基)-乙酰胺(45 70002252)
根据在实施例142b中描述的方法，从2-氯-N-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-7-基)-乙酰胺(实施例153a)和4-苄氧基-哌啶制备标题化合物。Mp.：238-240℃(二乙醚)
实施例160
2-(4-苯乙基-哌啶-1-基)-N-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁 嗪-7-基)-乙酰胺(45 70002253)
根据在实施例142b中描述的方法，从2-氯-N-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-7-基)-乙酰胺(实施例153a)和4-苯乙基-哌啶制备标题化合物。Mp.：200-203℃(二乙醚)
实施例161
2-(4-苄基-哌啶-1-基)-N-(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并噁唑-6-基) -丙酰胺(45 70002233)
161a)2-(4-苄基-哌啶-1-基)-丙酸乙酯
将10.0g(57.0mmol)4-苄基-哌啶、10.0g(72.4mmol)碳酸钾、7.5ml(57.7mmol)乙基-2-溴丙酸酯(bromopropionate)和100ml丙酮回流1小时。将反应混合物过滤，将滤液浓缩。将未加工产物用于下个步骤。
161b)2-(4-苄基-哌啶-1-基)-丙酸盐酸盐
向15.7g(57.0mmol)2-(4-苄基-哌啶-1-基)-丙酸乙酯在50ml乙醇和50ml水中的搅拌溶液中加入3.0g(75.0mmol)氢氧化钠。将反应混合物在室温搅拌6小时。减压蒸馏乙醇。将反应混合物用2M盐酸酸化，将所得产物用氯仿提取。用水洗涤合并的有机层，在硫酸钠上干燥并浓缩，获得13.1g(92.9％)标题化合物。Mp.：油。
161c)2-(4-苄基-哌啶-1-基)-N-(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并噁唑 -6-基)-丙酰胺
将0.5g(2.0mmol)2-(4-苄基-哌啶-1-基)-丙酸盐酸盐、0.3ml(2.1mmol)三乙胺、0.36g(2.0mmol)6-氨基-3H-苯并噁唑-2-酮、0.8g(2.1mmol)HBTU和10ml二甲基甲酰胺的混合物在室温搅拌24小时。将反应混合物浓缩，通过柱色谱法用Kieselgel 60(Merck)作为吸附剂且甲苯∶甲醇＝4∶1作为洗脱液将所得残余物纯化。用二乙醚将产物结晶，获得0.095g(11.6％)标题混合物。Mp.：116-118℃(二乙醚)。
实施例162
2-(4-苄基-哌啶-1-基)-N-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-丙 酰胺(45 70002368)
根据在实施例161c中描述的方法，从5-氨基-1，3-二氢-吲哚-2-酮和2-(4-苄基-哌啶-1-基)-丙酸盐酸盐(实施例161b)制备标题化合物。Mp.：153-155℃(二乙醚)。
实施例163
N-(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并噁唑-6-基)-2-(4-苯氧基-哌啶-1- 基)-乙酰胺4570002406
163a)(4-苯氧基-哌啶-1-基)-乙酸乙酯
根据在实施例161a中描述的方法，从4-苯氧基-哌啶和溴乙酸乙酯制备标题化合物。Mp.：油。
163b)(4-苯氧基-哌啶-1-基)-乙酸盐酸盐
根据在实施例161b中描述的方法，从(4-苯氧基-哌啶-1-基)-乙酸乙酯制备标题化合物。Mp.：190-196℃(水)
163c)N-(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并噁唑-6-基)-2-(4-苯氧基-哌 啶-1-基)-乙酰胺
根据在实施例161c中描述的方法，从(4-苯氧基-哌啶-1-基)-乙酸盐酸盐和6-氨基-3H-苯并噁唑-2-酮制备标题化合物。Mp.：193-195℃(二乙醚)
实施例164
2-(4-苄基-哌啶-1-基)-N-(2-硫代-2，3-二氢-1H-苯并噁唑-6-基) -乙酰胺(45 70002447)
164a)(4-苄基-哌啶-1-基)-乙酸乙酯
根据在实施例161a中描述的方法，从4-苄基-哌啶和溴乙酸乙酯制备标题化合物。Mp.：油。
164b)(4-苄基-哌啶-1-基)-乙酸盐酸盐
根据在实施例161b中描述的方法，从(4-苄基-哌啶-1-基)-乙酸乙酯制备标题化合物。Mp.：222℃(水)
164c)2-(4-苄基-哌啶-1-基)-N-(2-硫代-2，3-二氢-1H-苯并噁唑 -6-基)-乙酰胺
根据在实施例161c中描述的方法，从(4-苄基-哌啶-1-基)-乙酸盐酸盐和6-氨基-3H-苯并噁唑-2-硫酮制备标题化合物。Mp.：183-184℃(异丙醇)
实施例165
N-(4-氰基-苯基)-2-[4-(4-氟-苄基)-哌啶-1-基]-乙酰胺(45 70001831)
根据在实施例142b中描述的方法，从2-氯-N-(4-氰基-苯基)-乙酰胺和4-(4-氟-苄基)-哌啶盐酸盐制备标题化合物。Mp.：113-116℃(二乙醚)
实施例166
2-(4-苄基-哌啶-1-基)-N-(3-氰基-苯基)-乙酰胺(45 70001864)
166a)2-氯-N-(3-氰基-苯基)-乙酰胺
根据在实施例142a中描述的方法，从3-氨基-苄腈(Aldrich)和氯代乙酰氯制备标题化合物。Mp.：144-146℃(水)
166b)2-(4-苄基-哌啶-1-基)-N-(3-氰基-苯基)-乙酰胺
根据在实施例142b中描述的方法，从2-氯-N-(3-氰基-苯基)-乙酰胺和4-苄基-哌啶制备标题化合物。Mp.：88-90℃(二乙醚)
实施例167
N-(3-氰基-苯基)-2-[4-(4-氟-苄基)-哌啶-1-基]-乙酰胺(45 70001865)
根据在实施例142b中描述的方法，从2-氯-N-(3-氰基-苯基)-乙酰胺(实施例166a)和4-(4-氟-苄基)-哌啶盐酸盐制备标题化合物。Mp.：101-103℃(二异丙醚)
实施例168
2-(4-苄基-哌啶-1-基)-N-[4-(1H-四唑-5-基)-苯基]-乙酰胺盐 酸盐(45 70001985)
将0.4g(1.2mmol)(2-(4-苄基-哌啶-1-基)N-(4-氰基-苯基)-乙酰胺(实施例145)、0.5g(2.4mmol)叠氮基三甲锡(Aldrich)和20ml甲苯的混合物回流20小时。将沉淀的结晶过滤，并以20ml N盐酸处理，获得0.26g(56％)标题化合物。Mp.：＞260℃(水)
实施例169
2-[4-(4-氟-苄基)-哌啶-1-基]-N-[4-(1H-四唑-5-基)-苯基]-乙 酰胺盐酸盐(45 70002021)
根据在实施例168中描述的方法，从N-(4-氰基-苯基)-2-[4-(4-氟-苄基)-哌啶-1-基]-乙酰胺(实施例165)和叠氮基三甲锡制备标题化合物。Mp.：251-257℃(水)
实施例170
2-(4-苄基-哌啶-1-基)-N-[3-(1H-四唑-5-基)-苯基]-乙酰胺盐 酸盐(45 70002022)
根据在实施例168中描述的方法，从2-(4-苄基-哌啶-1-基)-N-(3-氰基-苯基)-乙酰胺(实施例166b)和叠氮基三甲锡制备标题化合物。Mp.：89-93℃(水)
实施例171
2-[4-(4-氟-苄基)-哌啶-1-基]-N-[3-(1H-四唑-5-基)-苯基]-乙 酰胺盐酸盐(45 70002023)
根据在实施例168中描述的方法，从N-(3-氰基-苯基)-2-[4-(4-氟-苄基)-哌啶-1-基]-乙酰胺(实施例167)和叠氮基三甲锡制备标题化合物。Mp.：102-106℃(水)
实施例172
2-(4-苄基-哌啶-1-基)-N-(3-硝基-苯基)-乙酰胺(45 70002121)
根据在实施例142b中描述的方法，从2-氯-N-(3-硝基-苯基)-乙酰胺[Tetrahedron Lett.39，7459.(1998)]和4-苄基-哌啶制备标题化合物。Mp.：102-104℃(二乙醚)
实施例173
2-(4-苄基-哌啶-1-基)-N-(4-硝基-苯基)-乙酰胺(45 70002122)
根据在实施例142b中描述的方法，从2-氯-N-(4-硝基-苯基)-乙酰胺[J.Amer.Chem.Soc.45，1997.(1923)]和4-苄基-哌啶制备标题化合物。Mp.：126-128℃(二乙醚)
实施例174
N-(4-氨基-苯基)-2-(4-苄基-哌啶-1-基)-乙酰胺二盐酸盐(45 70002199)
将2.5g(7mmol)2-(4-苄基-哌啶-1-基)-N-(4-硝基-苯基)-乙酰胺(实施例173)、140ml二甲基甲酰胺、0.7g 10％Pd/C催化剂的混合物氢化4小时。将催化剂过滤，用二甲基甲酰胺洗涤，且将滤液浓缩。将残余物用二乙醚和2.5N盐酸的乙酸乙酯溶液处理，过滤沉淀的结晶，获得2.4g(96％)标题化合物。Mp.：＞260℃(二乙醚-乙酸乙酯)
实施例175
N-(3-氨基-苯基)-2-(4-苄基-哌啶-1-基)-乙酰胺二盐酸盐(45 70002200)
根据在实施例174中描述的方法，从2-(4-苄基-哌啶-1-基)-N-(3-硝基苯基)-乙酰胺(实施例172)制备标题化合物。Mp.：80-110℃(dec.)(二乙醚-乙酸乙酯)
实施例176
2-(4-苄基-哌啶-1-基)-N-(3-甲基磺酰氨基-苯基)-乙酰胺二盐酸 盐(45 70002242)
向0.36g(1mmol)N-(3-氨基-苯基)-2-(4-苄基-哌啶-1-基)-乙酰胺二盐酸盐(实施例175)和0.24ml(3mmol)吡啶在10ml二氯甲烷的搅拌溶液中在低于10℃逐滴加入0.16ml(2mmol)甲磺酰氯在5ml二氯甲烷中的溶液，将反应混合物在室温搅拌10小时。然后，向反应混合物中加入20ml 8％碳酸氢钠溶液，分离有机层，并以10ml二氯甲烷提取水相3次。将合并的有机层用20ml水洗涤，在硫酸钠上干燥，浓缩，将残余物用二乙醚和2.5N盐酸的乙酸乙酯溶液处理，过滤沉淀的结晶，获得0.32g(73％)标题化合物。Mp.：110-114℃(二乙醚-乙酸乙酯)
实施例177
N-(3-苄氨基-苯基)-2-(4-苄基-哌啶-1-基)-乙酰胺(45 70002264)
向0.32g(1mmol)N-(3-氨基-苯基)-2-(4-苄基-哌啶-1-基)-乙酰胺二盐酸盐(实施例175)、0.1ml(1.mmol)苯甲醛、0.12ml(2mmol)乙酸在10ml二氯甲烷的搅拌溶液中在略低于20℃加入0.32g(1.5mmol)三乙酸基硼氢化钠，将反应混合物在室温搅拌2小时。然后，向反应混合物中加入20ml 8％碳酸氢钠溶液。分离有机层，并以10ml二氯甲烷提取水相3次。将合并的有机层用20ml水洗涤，在硫酸钠上干燥，浓缩，将残余物用二乙醚处理，过滤沉淀的结晶，获得0.26g(63％)标题化合物。Mp.：112-114℃(乙酸乙酯)
实施例178
2-[4-(4-氟-苄基)-哌啶-1-基]-N-(4-硝基-苯基)-乙酰胺(45 70002489)
根据在实施例142b中描述的方法，从2-氯-N-(4-硝基-苯基)-乙酰胺和4-(4-氟-苄基)-哌啶盐酸盐制备标题化合物。Mp.：120-123℃(二乙醚)
实施例179
2-[4-(4-氟-苄基)-哌啶-1-基]-N-(3-硝基-苯基)-乙酰胺(45 70002490)
根据在实施例142b中描述的方法，从2-氯-N-(3-硝基苯基)-乙酰胺和4-(4-氟-苄基)-哌啶盐酸盐制备标题化合物。Mp.：120-123℃(二乙醚)
实施例180
2-(4-苄基-哌啶-1-基)-N-(4-甲基磺酰氨基-苯基)-乙酰胺(45 70002501)
180a)2-氯-N-(4-甲基磺酰氨基-苯基)-乙酰胺
根据在实施例142a中描述的方法，从甲磺酸-(4-氨基-苯胺)和氯代乙酰氯制备标题化合物。Mp.：174-177℃(水)
180b)2-(4-苄基-哌啶-1-基)-N-(4-甲基磺酰氨基-苯基)-乙酰胺
根据在实施例142b中描述的方法，从2-氯-N-(4-甲磺酰氨基-苯基)-乙酰胺和4-苄基-哌啶制备标题化合物。Mp.：102-106℃(己烷)
实施例181
N-(4-氨基-苯基)-2-[4-(4-氟-苄基-哌啶-1-基)-乙酰胺二盐酸盐 (45 70002502)
根据在实施例174中描述的方法，从2-[4-(4-氟-苄基)-哌啶-1-基]-N-(4-硝基-苯基)-乙酰胺(实施例178)制备标题化合物。Mp.：258℃(dec.)(二乙醚-乙酸乙酯)
实施例182
2-[4-(4-氟-苄基)-哌啶-1-基]-N-(4-甲基磺酰氨基-苯基)-乙酰 胺(45 70002510)
根据在实施例142b中描述的方法，从2-氯-N-(4-甲基磺酰氨基-苯基)-乙酰胺(实施例180a)和4-(4-氟-苄基)-哌啶盐酸盐制备标题化合物。Mp.：169-171℃(己烷)
实施例183
N-(3-氨基-苯基)-2-[4-(4-氟-苄基-哌啶-1-基)-乙酰胺二盐酸盐 (45 70002511)
根据在实施例174中描述的方法，从2-[4-(4-氟-苄基)-哌啶-1-基]-N-(3-硝基-苯基)-乙酰胺(实施例179)制备标题化合物。Mp.：105-110℃(二乙醚-乙酸乙酯)
实施例184
N-(4-甲基磺酰氨基-苯基)-2-[4-(甲基-对-甲苯基-氨基)-哌啶-1- 基]-乙酰胺(45 70002516)
根据在实施例142b中描述的方法，从2-氯-N-(4-甲基磺酰氨基-苯基)-乙酰胺(实施例180)和4-(甲基-对-甲苯基-氨基)-哌啶[Arzneimittel Forschung/Drug Research 44(II)，989.(19994)]制备标题化合物。Mp.：128-130℃(二乙醚)
实施例185
N-(4-乙酰氨基-苯基)-2-[4-(4-氟-苄基)-哌啶-1-基]-乙酰胺(45 70002517)
向0.38g(1mmol)N-(4-氨基-苯基)-2-[4-(4-氟-苄基)-哌啶-1-基]-乙酰胺二盐酸盐(实施例181)和0.28ml(2mmol)三乙胺在10ml二氯甲烷的搅拌溶液中在低于10℃逐滴加入0.1ml(1mmol)乙酸酐在2ml二氯甲烷中的溶液，将反应混合物在室温搅拌3小时。将溶剂蒸发，将残余物用水处理，过滤结晶，获得0.15g(39％)标题化合物。Mp.：173-180℃(水)
实施例186
N-(4-苄氨基-苯基)-2-[4-(4-氟-苄基)-哌啶-1-基]-乙酰胺二盐 酸盐(45 70002560)
根据在实施例177中描述的方法，从N-(4-氨基苯基)-2-[4-(4-氟-苄基)-哌啶-1-基]-乙酰胺二盐酸盐(实施例181)和苯甲醛制备标题化合物。Mp.：84-106℃(dec.)(二乙醚-乙酸乙酯)
实施例187
N-(4-苄氨基-苯基)-2-(4-苄基-哌啶-1-基)-乙酰胺二盐酸盐(45 70002561)
根据在实施例177中描述的方法，从N-(4-氨基-苯基)-2-(4-苄基-哌啶-1-基)-乙酰胺二盐酸盐(实施例174)和苯甲醛制备标题化合物。Mp.：147℃(dec.)(二乙醚-乙酸乙酯)
实施例188
2-[4-(4-氟-苄基)-哌啶-1-基]-乙酰胺-N-(3-甲基磺酰氨基-苯基) -乙酰胺二盐酸盐(45 70002612)
根据在实施例176中描述的方法，从N-(3-氨基苯基)-2-[4-(4-氟-苄基)-哌啶-1-基]-乙酰胺二盐酸盐(实施例183)和甲磺酰氯制备标题化合物。Mp.：85-90℃(dec.)(二乙醚-乙酸乙酯)
实施例189
N-(3-苄氨基-苯基)-2-[4-(4-氟-苄基)-哌啶-1-基]-乙酰胺(45 70002613)
根据在实施例177中描述的方法，从N-(3-氨基-苯基)-2-[4-(4-氟-苄基)-哌啶-1-基]-乙酰胺二盐酸盐(实施例183)和苯甲醛制备标题化合物。Mp.：98-100℃(二乙醚-己烷)
实施例190
2-(4-苄基-哌啶-1-基)-N-(4-甲氧基-苯基)-乙酰胺(45 70002794)
根据在实施例143b中描述的方法，从2-氯-N-(4-甲氧基-苯基)-乙酰胺[J.Hetercycl.Chem.，32，1429.(1995)]和4-苄基-哌啶制备标题化合物。Mp.：81-83℃(己烷)
实施例191
2-[4-(4-氟-苄基)-哌啶-1-基]-N-(4-甲氧基-苯基)-乙酰胺(45 70002796)
根据在实施例143b中描述的方法，从2-氯-N-(4-甲氧基苯基)-乙酰胺和4-苄基-哌啶制备标题化合物。Mp.：121-124℃(己烷)
实施例192
2-(4-苄基-哌啶-1-基)-N-(4-羟基-苯基)-乙酰胺(45 70002863)
向0.68g(2mmol)2-(4-苄基-哌啶-1-基)-N-(4-甲氧基-苯基)-乙酰胺二盐酸盐(实施例190)和在30ml二氯甲烷的搅拌溶液中在-20℃逐滴加入0.95ml(10mmol)三溴化硼在9ml二氯甲烷中的溶液，将反应混合物在室温搅拌10小时。将反应混合物浓缩。然后，向反应混合物中加入30ml 8％碳酸氢钠溶液和20ml氯仿。分离有机层，并以20ml氯仿提取水相3次。将合并的有机层在硫酸钠上干燥，浓缩，通过柱色谱法用Kieselgel 60(Merck)作为吸附剂且氯仿∶甲醇＝9∶1作为洗脱液将所得残余物纯化，获得0.4g(62％)标题化合物。Mp.：66-70℃(己烷)
实施例193
2-[4-(4-氟-苄基)-哌啶-1-基]-N-(4-羟基-苯基)-乙酰胺(45 70002864)
根据在实施例143b中描述的方法，从2-[4-(4-氟-苄基)-哌啶-1-基]-N-(4-甲氧基-苯基)-乙酰胺(实施例191)制备标题化合物。Mp.：70-77℃(己烷)
实施例194
2-[4-(4-氟-苄基)-哌啶-1-基]-N-(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并噁 唑-6-基)-乙酰胺盐酸盐(45 70002909)
向1.5g(3.9mmol)2-[4-(4-氟-苄基)-哌啶-1-基]-N-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并噁唑-6-基)-乙酰胺(实施例142b)在40ml二乙醚中的搅拌悬浮液中加入4ml 2.5N盐酸在乙酸乙酯中的溶液。将反应混合物在室温搅拌1小时，过滤结晶并以二乙醚洗涤，获得1.64g(100％)标题化合物。Mp.：210-216℃(二乙醚)
实施例195
2-(4-苄基-哌啶-1-基)-N-(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基) -乙酰胺(45 70002237)
195a)2-氯-N-(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基)-乙酰胺
根据在实施例142a中描述的方法，从5-氨基-2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑和氯代乙酰氯制备标题化合物。Mp.：＞280℃(水)
195b)2-(4-苄基-哌啶-1-基)-N-(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑 -5-基)-乙酰胺
根据在实施例142b中描述的方法，从4-苄基-哌啶和2-氯-N-(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基)-乙酰胺制备标题化合物。Mp.：270℃(二乙醚
实施例196
2-[4-(4-氟-苄基)-哌啶-1-基]-N-(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪 唑-基)-乙酰胺(45 70002465)
根据在实施例142b中描述的方法，从4-(4-氟苄基)-哌啶和2-氯-N-(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基)-乙酰胺(实施例195a)制备标题化合物。Mp.：273-274℃(二乙醚)
实施例197
5-{2-[4-(4-氟-苄基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙氨基}-1，3-二氢- 苯并咪唑-2-酮(45 70001863)
197a)2-氯-1-[4-(4-氟-苄基)-哌啶-1-基]-乙酮
根据在实施例142a中描述的方法，从4-(4-氟-苄基)-哌啶和氯代乙酰氯制备标题化合物。Mp.：85-87℃(水)
197b)5-{2-[4-(4-氟-苄基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙氨基}-1，3- 二氢-苯并咪唑-2-酮
根据在实施例142b中描述的方法，从2-氯-1-[4-(4-氟-苄基)-哌啶-1-基]-乙酮和5-氨基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮制备标题化合物。Mp.：249-251℃(二乙醚)
实施例198
6-{2-[4-(4-氟-苄基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙氨基}-3H-苯并咪 唑-2-酮(45 70001944)
根据在实施例142b中描述的方法，从2-氯-1-[4-(4-氟-苄基)-哌啶-1-基]-乙酮(实施例197a)和6-氨基-3H-苯并咪唑-2-酮制备标题化合物。Mp.：202-205℃(二乙醚)
实施例199
1-[4-(4-氟-苄基)-哌啶-1-基]-2-(1H-吲唑-5-基-氨基)-乙酮(45 70001843)
根据在实施例142b中描述的方法，从5-氨基吲唑(Aldrich)和2-氯-1-[4-(4-氟-苄基)-哌啶-1-基]-乙酮(实施例197a)制备标题化合物。Mp.：113-114℃(二乙醚)
实施例200
1-(4-苄基-哌啶-1-基)-2-(1H-吲唑-5-基-氨基)-乙酮(45 70001949)
200a)2-氯-1-(4-苄基-哌啶-1-基)-乙酮
根据在实施例142a中描述的方法，从4-苄基-哌啶和氯代乙酰氯制备标题化合物。Mp.：42-47℃
200b)1-(4-苄基-哌啶-1-基)-2-(1H-吲唑-5-基-氨基)-乙酮
根据在实施例142b中描述的方法，从5-氨基吲唑和2-氯-1-(4-苄基-哌啶-1-基)-乙酮制备标题化合物。Mp.：153-155℃(二乙醚)
实施例201
2-[4-(4-氟-苄基)-哌啶-1-基]-2-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4] 噁嗪-7-基-氨基)-乙酮(45 70002015)
根据在实施例142b中描述的方法，从7-氨基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮和2-氯-1-[4-(4-氟-苄基)-哌啶-1-基]-乙酮(实施例197a)制备标题化合物。Mp.：156-161℃(二乙醚)
实施例202
2-(4-苄基-哌啶-1-基)-2-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪 -7-基-氨基)-乙酮(45 70002104)
根据在实施例142b中描述的方法，从7-氨基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮和2-氯-1-(4-苄基-哌啶-1-基)-乙酮(实施例200a)制备标题化合物。Mp.：172-175℃(二乙醚)
实施例203
1-[4-(4-氟-苄基)-哌啶-1-基]-2-(1H-吲唑-6-基-氨基)-乙酮(45 70001817)
根据在实施例142b中描述的方法，从6-氨基吲唑和2-氯-1-[4-(4-氟-苄基)-哌啶-1-基]-乙酮(实施例197a)制备标题化合物。Mp.：181-183℃(二乙醚)
实施例204
1-(4-苄基-哌啶-1-基)-2-(1H-吲唑-6-基-氨基)-乙酮(45 70001950)
根据在实施例142b中描述的方法，从6-氨基吲唑和2-氯-1-(4-苄基-哌啶-1-基)-乙酮(实施例200a)制备标题化合物。Mp.：179-182℃(二乙醚)
实施例205
1-[4-(4-氟-苄基)-哌啶-1-基]-2-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4] 噁嗪-6-基-氨基)-乙酮(45 70002176)
根据在实施例142b中描述的方法，从6-氨基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮和2-氯-1-[4-(4-氟-苄基)-哌啶-1-基]-乙酮(实施例197a)制备标题化合物。Mp.：220-223℃(二乙醚)
实施例206
N-(4-{2-[4-(4-氟-苄基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙氨基}-苯基) -metanesulfonamide(45 70002491)
将1.08g(4mmol)2-氯-1-[4-(4-氟-苄基)-哌啶-1-基]-乙酮(实施例197a)、1.5g(8mmol)甲磺酸-(4-氨基-苯胺)、0.68g(4mmol)碘化钾、1.2ml(8mmol)三乙胺和40ml甲苯的混合物回流3小时。将反应混合物浓缩，向残余物中加入30ml水和30ml氯仿。分离有机层，并以10ml氯仿提取水相3次。将合并的有机层在硫酸钠上干燥。浓缩并通过柱色谱法用Kieselgel 60(Merck)作为吸附剂且氯仿∶甲醇＝99∶1作为洗脱液将所得残余物纯化，获得0.96g(57％)标题化合物。Mp.：177-181℃(二异丙醚)
实施例207
1-(4-苄基-哌啶-1-基)-2-(2-氧代-2，3-二氢-苯并噻唑-6-基-氨 基)-乙酮(45 70003033)
根据在实施例206中描述的方法，从6-氨基-3H-苯并噻唑-2-酮和2-氯-1-(4-苄基-哌啶-1-基)-乙酮(实施例200a)制备标题化合物。Mp.：196-199℃(二乙醚)
实施例208
1-(4-对-甲苯氧基-哌啶-1-基)-2-(2-氧代-2，3-二氢-苯并噻唑-6- 基-氨基)-乙酮(45 70003072)
208a)2-氯-1-(4-对-甲苯氧基-哌啶-1-基)-乙酮
根据在实施例142a中描述的方法，从4-对-甲苯氧基-哌啶和氯代乙酰氯制备标题化合物。Mp.：油
208b)1-(4-对-甲苯氧基-哌啶-1-基)-2-(2-氧代-2，3-二氢-苯并 噻唑-6-基-氨基)-乙酮
根据在实施例206中描述的方法，从6-氨基-3H-苯并噻唑-2-酮和2-氯-1-(4-对-甲苯氧基-哌啶-1-基)-乙酮制备标题化合物。Mp.：189-191℃(二乙醚)
实施例209
2-(4-对-甲苯氧基-哌啶-1-基)-2-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4] 噁嗪-7-基-氨基)-乙酮(45 70003118)
根据在实施例206中描述的方法，从7-氨基-3H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮和2-氯-1-(4-对-甲苯氧基-哌啶-1-基)-乙酮(实施例208a)制备标题化合物。Mp.：223-224℃(二乙醚)
实施例210
1-[4-(4-氟-苄基)-哌啶-1-基]-2-(2-氧代-2，3-二氢-苯并噻唑-6- 基-氨基)-乙酮(45 70003032)
根据在实施例206中描述的方法，从6-氨基-3H-苯并噻唑-2-酮和2-氯-1-[4-(4-氟-苄基)-哌啶-1-基]-乙酮(实施例197a)制备标题化合物。Mp.：149-155℃(二乙醚)
实施例211
5-{2-[4-(4-氟-苄基)-哌啶-1-基]-2-(2-氧代-乙氨基}-1，3-二 氢-吲哚-2-酮(45 70002509)
根据在实施例206中描述的方法，从5-氨基-1，3-二氢-吲哚-2-酮和2-氯-1-[4-(4-氟-苄基)-哌啶-1-基]-乙酮(实施例197a)制备标题化合物。Mp.：161-164℃(二乙醚)
实施例212
1-(4-苄基-哌啶-1-基)-2-苯氨基-乙酮(45 70002512)
根据在实施例206中描述的方法，从苯胺和2-氯-1-(4-苄基-哌啶-1-基)-乙酮(实施例200a)制备标题化合物。Mp.：107-109℃(二乙醚)
实施例213
N-{4-[2-(4-苄基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙氨基]-苯基}-甲基磺酰 胺(45 70002514)
根据在实施例206中描述的方法，从甲磺酸-(4-氨基-苯胺)和2-氯-1-(4-苄基-哌啶-1-基)-乙酮(实施例200a)制备标题化合物。Mp.：168-171℃(二乙醚)
实施例214
4-{2-[4-(4-氟-苄基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙氨基}-苄腈(45 70002543)
根据在实施例206中描述的方法，从4-氨基-苄腈和2-氯-1-[4-(4-氟-苄基)-哌啶-1-基]-乙酮(实施例197a)制备标题化合物。Mp.：204-206℃(二乙醚)
实施例215
3-{2-[4-(4-氟-苄基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙氨基}-苄腈(45 70002544)
根据在实施例206中描述的方法，从3-氨基-苄腈(Fluka)和2-氯-1-[4-(4-氟-苄基)-哌啶-1-基]-乙酮(实施例197a)制备标题化合物。Mp.：138-142℃(二乙醚)
实施例216
1-[4-(4-氟-苄基)-哌啶-1-基]-2-[4-(1H-四唑-5-基)-苯氨基]- 乙酮盐酸盐(45 70002608)
根据在实施例71b中描述的方法，从4-{2-[4-(4-氟-苄基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙氨基}-苄腈(实施例214)和叠氮基二甲锡(Aldrich)制备标题化合物。Mp.：188-192℃(二乙醚)
实施例217
1-[4-(4-氟-苄基)-哌啶-1-基]-2-[3-(1H-四唑-5-基)-苯氨基]- 乙酮盐酸盐(45 70002609)
根据在实施例71b中描述的方法，从3-{2-[4-(4-氟-苄基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙氨基}-苄腈(实施例215)和叠氮基二甲锡(Aldrich)制备标题化合物。Mp.：173-176℃(二乙醚)
实施例218
5-[2-[4-苄基)-哌啶-1-基)-2-氧代-乙氨基]-1，3-二氢-吲哚-2- 酮(45 70002642)
根据在实施例206中描述的方法，从5-氨基-1，3-二氢-吲哚-2-酮和2-氯-1-(4-苄基-哌啶-1-基)-乙酮(实施例200a)制备标题化合物。Mp.：155-160℃(二乙醚)
实施例219
1-[4-(4-氟-苄基)-哌啶-1-基]-2-(4-甲氧基-苯氨基)-乙酮(45 70002767)
根据在实施例206中描述的方法，从4-甲氧基-苯胺(Aldrich)和2-氯-1-[4-(4-氟-苄基)-哌啶-1-基]-乙酮(实施例197a)制备标题化合物。Mp.：141-143℃(二异丙醚)
实施例220
1-(4-苄基-哌啶-1-基)-2-(4-甲氧基-苯氨基)-乙酮(45 70002768)
根据在实施例206中描述的方法，从4-甲氧基-苯胺(Aldrich)和2-氯-1-(4-苄基-哌啶-1-基)-乙酮(实施例200a)制备标题化合物。Mp.：117-119℃(二异丙醚)
实施例221
1-(4-苄基-哌啶-1-基)-2-(4-羟基-苯氨基)-乙酮(45 70002779)
根据在实施例192中描述的方法，从1-(4-苄基-哌啶-1-基)-2-(4-甲氧基-苯氨基)-乙酮(实施例200)和三溴化硼制备标题化合物。Mp.：138-140℃(二乙醚)
实施例222
1-[4-(4-氟-苄基)-哌啶-1-基]-2-(4-羟基-苯氨基)-乙酮(45 70002795)
根据在实施例192中描述的方法，从1-[4-(4-氟-苄基)-哌啶-1-基]-2-(4-甲氧基-苯氨基)-乙酮(实施例219)和三溴化硼制备标题化合物。Mp.：155-157℃(二乙醚)
实施例223
6-{2-[4-(4-氟-苄基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙氨基}-3H-苯并噁唑 -2-酮盐酸盐(45 70002862)
根据在实施例194中描述的方法，从6-{2-[4-(4-氟-苄基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙氨基}-3H-苯并噁唑-2-酮(实施例198)制备标题化合物。Mp.：180-210℃(dec.)(乙酸乙酯)
实施例224
5-[2-(4-苄基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙氨基]-1，3二氢-苯并咪唑-2- 酮(45 70002223)
根据在实施例142b中描述的方法，从5-氨基-1，3二氢-苯并咪唑-2-酮和2-氯-1-(4-苄基-哌啶-1-基)-乙酮(实施例200a)制备标题化合物。Mp.：237-238℃(二乙醚)
实施例225
5-[2-(4-苄基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙氨基]-1，3二氢-苯并咪唑-2- 酮盐酸盐(45 70002907)
根据在实施例194中描述的方法，从5-[2-(4-苄基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙氨基]-1，3二氢-苯并咪唑-2-酮(实施例224)制备标题化合物。Mp.：215-230℃(dec.)(乙酸乙酯)
实施例226
5-{2-[4-(4-氟-苄基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙氨基}-1，3二氢- 苯并咪唑-2-酮盐酸盐(45 70002908)
根据在实施例194中描述的方法，从5-{2-[4-(4-氟-苄基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙氨基}-1，3二氢-苯并咪唑-2-酮(实施例197b)制备标题化合物。Mp.：217-229℃(dec.)(乙酸乙酯)
实施例227
N-(4-{2-[4-(4-甲基-苄基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙氨基}-苯基) -甲磺酰胺(45 70002955)
227a)2-氯-1-[4-(4-甲基-苄基)-哌啶-1-基]-乙酮
根据在实施例142a中描述的方法，从4-(4-甲基-苄基)-哌啶和氯代乙酰氯制备标题化合物。Mp.：油。
227b)N-(4-{2-[4-(4-甲基-苄基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙氨基} -苯基)-甲磺酰胺
根据在实施例206中描述的方法，从2-氯-1-[4-(4-甲基-苄基)-哌啶-1-基]-乙酮和甲磺酸-(4-氨基苯胺)制备标题化合物。Mp.：133-135℃(二异丙醚)
实施例228
6-{2-[4-(4-甲基-苄基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙氨基}-3H-苯并噁 唑-2-酮(45 70002956)
根据在实施例206中描述的方法，从2-氯-1-[4-(4-甲基-苄基)-哌啶-1-基]-乙酮(实施例227a)和6-氨基-3H-苯并噁唑-2-酮制备标题化合物。Mp.：212-215℃(甲醇)
实施例229
7-{2-[4-(4-甲基-苄基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙氨基}-4H-苯并 [1，4]噁嗪-3-酮(45 70003022)
根据在实施例206中描述的方法，从2-氯-1-[4-(4-甲基-苄基)-哌啶-1-基]-乙酮(实施例227a)和7-氨基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮制备标题化合物。Mp.：206-208℃(乙醇)
实施例230
N-(4-{2-[4-(4-氯-苄基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙氨基}-苯基) -甲磺酰胺(45 70003051)
230a)2-氯-1-[4-(4-氯-苄基)-哌啶-1-基]-乙酮
根据在实施例142a中描述的方法，从4-(4-氯-苄基)-哌啶和氯代乙酰氯制备标题化合物。Mp.：70℃(水)
230b)N-(4-{2-[4-(4-氯-苄基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙氨基}- 苯基)-甲磺酰胺
根据在实施例206中描述的方法，从2-氯-1-[4-(4-氯-苄基)-哌啶-1-基]-乙酮和甲磺酸-(4-氨基苯胺)制备标题化合物。Mp.：160℃(异丙醇)
实施例231
6-[2-(4-苄基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙氨基]-3H-苯并噁唑-2-酮(45 70002530)
根据在实施例142b中描述的方法，从6-氨基-3H-苯并噁唑-2-酮和2-氯-1-(4-苄基-哌啶-1-基)-乙酮(实施例200a)制备标题化合物。Mp.：204-206℃(二乙醚)
实施例232
6-[2-(4-苄基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙氨基]-3，4-二氢-1H-喹啉-2- 酮(45 70003105)
根据在实施例206中描述的方法，从6-氨基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮和2-氯-1-(4-苄基-哌啶-1-基)-乙酮(实施例200a)制备标题化合物。Mp.：184-187℃(乙醇)
实施例233
6-{2-[4-(4-氯-苯氧基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙氨基}-3H-苯并噁 唑-2-酮(45 70003134)
233a)2-氯-1-[4-(4-氯-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙酮
根据在实施例142a中描述的方法，从4-(4-氯-苯氧基)-哌啶盐酸盐(实施例30b)和氯代乙酰氯制备标题化合物。Mp.：油
233b)6-{2-[4-(4-氯-苯氧基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙氨基}-3H- 苯并噁唑-2-酮
根据在实施例206中描述的方法，从6-氨基-3H-苯并噁唑-2-酮和2-氯-1-[4-(4-氯-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙酮制备标题化合物。Mp.：180-183℃(二乙醚)
实施例234
6-{2-[4-(4-氯-苯氧基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙氨基}-3，4-二氢 -1H-喹啉-2-酮(45 70003135)
根据在实施例206中描述的方法，从6-氨基-3，4-二氢-喹啉-2-酮和2-氯-1-[4-(4-氯-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙酮(实施例233a)制备标题化合物。Mp.：248-251℃(二乙醚)
实施例235
5-{2-[4-(4-氯-苯氧基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙氨基}-1，3-二氢 -苯并咪唑-2-酮(45 70003137)
根据在实施例206中描述的方法，从5-氨基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮和2-氯-1-[4-(4-氯-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙酮(实施例233a)制备标题化合物。Mp.：201-205℃(二乙醚)
实施例236
N-(4-{2-[4-(4-氯-苯氧基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙氨基}-苯基 -甲磺酰胺(45 70003138)
根据在实施例206中描述的方法，从N-(4-氨基苯基)-甲磺酰胺和2-氯-1-[4-(4-氯-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙酮(实施例233a)制备标题化合物。Mp.：180-187℃(二乙醚)
实施例237
6-{2-[4-(4-氟-苄基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙氨基}-3，4-二氢-1H- 喹啉-2-酮(45 70003136)
根据在实施例206中描述的方法，从6-氨基-3，4-二氢-喹啉-2-酮和2-氯-1-[4-(4-氟-苄基)-哌啶-1-基]-乙酮(实施例197a)制备标题化合物。Mp.：197-200℃(乙醇)
实施例238
6-[2-(4-苄基-哌啶-1-基)-1-甲基-2-氧代-乙氨基]-3H-苯并噁唑 -2-酮(45 70002184)
238a)1-(4-苄基-哌啶-1-基)-2-溴-丙-1-酮
根据在实施例142a中描述的方法，从4-苄基-哌啶和2-溴-丙酰氯制备标题化合物。Mp.：油。
233b)6-[2-(4-苄基-哌啶-1-基)-1-甲基-2-氧代-乙氨基]-3H-苯 并噁唑-2-酮
将1.03g(3.33mmol)1-(4-苄基-哌啶-1-基)-2-溴-丙-1-酮、0.5g(3.33mmol)6-氨基-3H-苯并噁唑-2-酮、1.0g(7.2mmol)碳酸钾和15ml二甲基甲酰胺的混合物回流5小时。将反应混合物过滤，并将滤液浓缩。通过柱色谱法用Kieselgel 60(Merck)作为吸附剂且己烷∶乙酸乙酯＝4∶1作为洗脱液将所得残余物纯化，获得0.46g(36.5％)标题化合物。Mp.：91℃(己烷)
实施例239
2-(3-苄基-8-氮杂-双环并[3，2，1]辛-8-基)-2-氧代-N-(2-氧代 -2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-乙酰胺(45 70002703)
根据在实施例1c中描述的方法，从N-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-草酰胺和3-苄基-8-氮杂-双环并[3，2，1]辛烷[WO 20132179]制备标题化合物。Mp.：197.5-200℃(二乙醚)
实施例240
2-(4-苄基-哌啶-1-基)-2-氧代-N-(2-氧代-2，3-二氢-苯并噁唑-5- 基)-乙酰胺(45 70001830)
根据在实施例2中描述的方法，从5-氨基-3H-苯并噁唑-2-酮和(4-苄基-哌啶-1-基)-氧代-乙酸(实施例5b)制备标题化合物。Mp.：187-190℃(水)
实施例241
2-[4-(4-氟-苄基-哌啶-1-基)-N-(2-羟基苯基)-2-氧代-乙酰胺(45 70002101)
根据在实施例1c中描述的方法，从[4-(4-氟-苄基-哌啶-1-基)-氧代-乙酸(实施例1b)和2-氨基苯酚制备标题化合物。Mp.：152-156℃(己烷)
实施例242
2-[4-(4-羟基-苄基)-哌啶-1-基]-2-氧代-N-(2-氧代-2，3-二氢- 苯并噁唑-6-基)-乙酰胺(45 70003208)
根据在实施例192中描述的方法，从2-[4-(4-甲氧基-苄基)-哌啶-1-基]-2-氧代-N-(2-氧代-2，3-二氢-苯并噁唑-6-基)-乙酰胺(实施例122)制备标题化合物。Mp.：235-239℃(二乙醚)
实施例243
7-{2-[4-(4-氯-苯氧基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙氨基}-4R-苯并 [1，4]噁嗪-3-酮(45 70003085)
根据在实施例206中描述的方法，从2-氯-1-[4-(4-氯-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙酮(实施例233)和7-氨基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮制备标题化合物。Mp.：207-210℃(甲醇)
实施例244
6-[2-氧代-2-(4-苯氧基-哌啶-1-基)-乙氨基]-3H-苯并噁唑-2-酮 (45 70003156)
244a)2-氯1-(4-苯氧基-哌啶-1-基)-乙酮
根据在实施例142a中描述的方法，从4-苯氧基-哌啶和氯代乙酰氯制备标题化合物。Mp.：油
233b)6-[2-氧代-2-(4-苯氧基-哌啶-1-基)-乙氨基]-3H-苯并噁唑 -2-酮
根据在实施例206中描述的方法，从2-氯-1-(4-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙酮和6-氨基-3H-苯并噁唑-2-酮制备标题化合物。Mp.：220-223℃(二乙醚)
实施例245
1-[4-(4-氯-苯氧基)-哌啶-1-基]-2-(4-甲氧基-苯氨基)-乙酮(45 70003157)
根据在实施例206中描述的方法，从2-氯-1-[4-(4-氯-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙酮(实施例233)和4-甲氧基-苯胺制备标题化合物。Mp.：127-130℃(二乙醚)
实施例246
N-{4-[2-氧代-2-(4-苯氧基-哌啶-1-基)-乙氨基]-苯基}-甲磺酰胺 (45 70003206)
246a)(4-甲磺酰氨基-苯氨基)-乙酸乙酯
向5.6g(30mmol)N-(4-氨基-苯基)-甲磺酰胺、6.3g(30mmol)乙二醛乙酯(ethyl glyoxalate)溶液[~50％在甲苯中(Fluka)]、3.4ml(60mmol)乙酸在150ml二氯乙烷中的搅拌溶液中在略低于20℃加入9.5g(45mmol)三乙酸基硼氢钠，将反应混合物在室温搅拌10小时。然后，向该混合物中加入200ml 8％碳酸氢钠溶液。分离有机层，并以100ml氯仿洗涤水相3次。将合并的有机层用100ml水洗涤，在硫酸钠上干燥。浓缩后，将残余物用二乙醚处理，并将沉淀的结晶过滤，获得4.48g(55％)标题化合物。Mp.：135-138℃(二乙醚)
246b)(4-甲磺酰氨基-苯氨基)-乙酸盐酸盐
根据在实施例1b中描述的方法，从(4-甲磺酰氨基-苯氨基)乙酸乙酯制备标题化合物。Mp.：218-223℃(dec.)(水)
246c)N-{4-[2-氧代-2-(4-苯氧基-哌啶-1-基)-乙氨基]-苯基}-甲 磺酰胺
根据在实施例1c中描述的方法，从(4-甲磺酰氨基-苯氨基)-乙酸盐酸盐和4-苯氧基-哌啶制备标题化合物。Mp.：179-182℃(二乙醚)
实施例247
2-[4-(4-氟-苄基)-哌啶-1-基]-N-(2-硫代-2，3-二氢-1H-苯并咪 唑-5-基)-乙酰胺(45 80002445)
247a)[4-(4-氟-苄基)-哌啶-1-基]-乙酸乙酯盐酸盐
将4.6g(20mmol)4-(4-氟-苄基)-哌啶盐酸盐、4.5ml(40mmol)溴代乙酸乙酯(ethyl-bromoacetate)溶液、3.3g(20mmol)碘化钾和200ml甲苯的混合物回流2小时。将反应混合物浓缩。分离有机层，并以50ml氯仿洗涤水相3次。将合并的有机层用100ml水洗涤，在硫酸钠上干燥。浓缩后，将残余物用2.5N盐酸在乙酸乙酯中处理，获得标题化合物。未加工的产物用于下个步骤。
247b)[4-(4-氟-苄基-哌啶-1-基]乙酸盐酸盐
根据在实施例1b中描述的方法，从[4-(4-氟-苄基-哌啶-1-基)-乙酸乙酯制备标题化合物。未加工的产物用于下个步骤。
247c)2-[4-(4-氟-苄基)-哌啶-1-基]-N-(2-硫代-2，3-二氢-1H- 苯并咪唑-5-基)-乙酰胺
根据在实施例1c中描述的方法，从[4-(4-氟-苄基-哌啶-1-基]-乙酸盐酸盐和6-氨基-1H-苯并咪唑-2-硫醇制备标题化合物。Mp.：266-268℃(二乙醚)
实施例248
方法“A”
为生产式(I)化合物，其中X是-C0-基且R1、R2、Y、Z、U、V、n和m如式(I)所定义。
步骤(1)：制备式(VIII)的酯化合物
其中R1、R2、m、n、Y和Z与式(I)所述的含义相同。
将0.1mmol一种式(III)的仲胺——其中R1、R2、m、n、Y和Z与(I)式所述的含义相同——溶解在0.4ml CH2Cl2中。向该溶液中加入固体载体基质2.5(二异丙基氨基甲基聚苯乙烯，3mmol/g，Fluka，cat.nr.：38343)(83mg)和11.2μL乙基草酰氯。将该混合物在40℃剧烈振荡2小时。过滤淤浆，将树脂用CH2Cl2洗涤3次。将滤液真空浓缩。(产率：～100％)
步骤(2)：水解上述酯化合物为式(IX)的草酸单酰胺
Figure C0281423400932
其中R1、R2、m、n、Y和Z与式(I)所述的含义相同。
将上述所得式(VIII)的酯化合物溶解在0.8ml乙醇中，且加入120mg OH-形式的强碱离子交换树脂(DOWEX-2X8-100)。将该混合物在60℃剧烈振荡16小时，然后过滤溶剂。将树脂用乙醇洗涤3次。然后，将树脂悬浮于0.8ml乙酸乙酯中，加入0.8ml 1.5M HCl/乙酸乙酯，将该混合物在室温剧烈振荡3小时。过滤树脂，用乙酸乙酯洗涤，并将滤液真空浓缩。(产率：~100％)
步骤(3)：偶合
将上述所得式(IX)的草酸单酰胺溶解在2ml CH2Cl2/DMF 1∶1中。加入0.125mmol式(V)的胺——其中V和U含义如式(I)所述——和0.25mmol 1-[3-(二甲基氨基)-丙基]-3-乙基碳二亚胺(EDC)，将该混合物剧烈振荡12小时。用2ml CH2Cl2稀释所得混合物，并以4mL水提取3次。向所得有机溶液中加入固体载体的4-苄氧基苯甲醛(200mg，3mmol/g，Novabiochem，Cat.nr.：01-64-0182)，将该混合物在40℃剧烈振荡2小时。过滤树脂，并将滤液浓缩，获得作为最终产物的式(I)的化合物-其中X是-CO-基且R1、R2、Y、Z、U、V、n和m如上述定义。
实施例249
方法“B”
为生产式(I)化合物，其中X是-CH2-基且R1、R2、Y、Z、U、V、n和m如上述定义。
步骤(1)：制备式(X)的酯化合物
Figure C0281423400941
其中R1、R2、m、n、Y和Z与式(I)所述的含义相同。
将0.1mmol一种式(III)的仲胺——其中R1、R2、m、n、Y和Z与(I)式所述的含义相同——和0.04g(0.28mmol)K2CO3溶解在0.8ml DMF中。加入12μL(0.128mmol)溴代乙酸甲酯，将该混合物剧烈振荡3小时。向所得混合物中加入1.6ml二乙醚，过滤所沉淀的盐。将滤液真空浓缩。(产率：~100％)
步骤(2)：水解上述酯化合物为取代的式(XI)的甘氨酸
Figure C0281423400951
其中R1、R2、m、n、Y和Z与式(I)所述的含义相同。
将上述所得式(X)的酯化合物溶解在0.8ml乙醇中，且加入120mgOH-形式的强碱离子交换树脂(DOWEX-2X8-100)。将该混合物在60℃剧烈振荡16小时，然后过滤溶剂。将树脂用乙醇洗涤3次。然后，将树脂悬浮于0.8ml乙酸乙酯中，加入0.8ml 1.5M HCl/乙酸乙酯，将该混合物在室温剧烈振荡3小时。过滤树脂，用乙酸乙酯洗涤，并将滤液真空浓缩。(产率：~100％)
步骤(3)：偶合
将上述所得取代的式(XI)的甘氨酸溶解在2ml CH2Cl2/DMF 1∶1中。加入0.125mmol式(V)的胺——其中V和U含义如式(I)所述——和0.25mmol EDC，将该混合物剧烈振荡12小时。用2ml CH2Cl2稀释所得混合物，并以4mL水提取3次。向所得有机溶液中加入固体载体的4-苄氧基苯甲醛(200mg，3mmol/g)，将该混合物在40℃剧烈振荡2小时。过滤树脂，并将滤液浓缩，获得作为最终产物的式(I)的化合物-其中X是-CH2-基且R1、R2、Y、Z、U、V、n和m如上述定义。
实施例250
检定和提纯方法
本发明化合物通过偶合了质量选择检测器的高效液相色谱使用HP1100二元梯度色谱系统与Microplate取样器(Agilent，Waldbronn)，通过ChemStation软件控制。使用HP二极管阵列检测器以获得在225nm和240nm的UV光谱。全部实验使用HP MSD(Agilent，Waldbronn)single quadruple分光计进行，该分光计配备电雾化电离源以测定结构。
将所合成的产物溶解在1ml DMSO(Aldrich，Germany)中。将100μl每份溶液用DMSO稀释为1000μl体积。分析色谱实验在购自Supelco(Bellefonte，Pennsylvania)的Discovery RP C-16Amide5cm×4.6cm×5μm柱上以1ml/分钟的流率的条件进行定性。所获化合物通过它们的k’值描述其特征(纯度、容量因子)。k’因子的值通过下式求得：
k’＝(tR-t0)/t0
其中k’＝容量因子，tR＝保留时间和t0＝洗脱液保留时间。
A洗脱液是含0.1％三氟乙酸(TFA)(Sigma，Germany)的水，B洗脱液是95％的含0.1％TFA的乙腈加5％A洗脱液。使用梯度洗脱，以100％A洗脱液开始，在5分钟后继之以100％B洗脱液。
本发明化合物的半制备分离——纯度低于85％——使用同样的高效色谱系统实施。分离在购自Supelco(Bellefonte，Pennsylvania)的Discovery RP C-16Amide 20cm×10cm×5μm本制备柱上以3ml/分钟的流率进行。在质量选择性分离基础上收集馏分。对那些容量因子大于2.5的化合物使用梯度洗脱，以80％A洗脱液开始，在35分钟后继之以65％B洗脱液。对那些容量因子小于2.5的化合物，梯度洗脱改以100％A洗脱液开始，在30分钟后继之以55％B洗脱液。所收集的馏分通过上面详述的分析方法纯化，并通过Speed Vac(Savant，USA)蒸发溶剂。
如在上面方法“A”和“B”中所述制备的化合物相应显示在表3、4、5和6中。
表3
通过在实施例259中描述的方法“A”制备的式(I)化合物，其 中X是-CO-基，-(CHR 1 ) m -和-(CHR 2 ) n -都是-CH 2 -CH 2 -基，Y、Z、U 和V如下表：
  No.   V   U   Y   Z   MW<sub>c</sub>   MW<sub>f</sub>   k′
  1.   4-Ac-NH-   H-   -CH<sub>2</sub>-   4-F-   397.45   398.5   3.421
  2.   4-Ac-NH-   H-   -CH<sub>2</sub>-   4-Cl-   413.905   414.5   3.202
  3.   4-CH<sub>3</sub>-SO<sub>2</sub>-NH-   H-   -O-   4-CH<sub>3</sub>-   431.507   432.5   3.349
  4.   4-Ac-NH-   H-   -O-   4-CH<sub>3</sub>-   395.459   396.4   3.306
  5.   4-CH<sub>3</sub>-SO<sub>2</sub>-NH-   H-   -O-   4-Cl-   451.925   452.5   3.545
  6.   4-CH<sub>3</sub>-SO<sub>2</sub>-NH-   H-   -CH<sub>2</sub>-   4-Cl-   449.953   450.4   3.67
  7.   4-Ac-NH-   H-   -O-   4-Cl-   415.877   416.5   3.518
  8.   4-CH<sub>3</sub>-SO<sub>2</sub>-NH-   H-   CH<sub>3</sub>-N＜   4-Cl-   464.968   465.5   2.304
  9.   4-Ac-NH-   H-   CH<sub>3</sub>-N＜   4-Cl-   428.92   429.5   2.259
  10.   4-CH<sub>3</sub>-SO<sub>2</sub>-NH-   H-   -CH<sub>2</sub>-CH<sub>2</sub>-   4-F-   447.525   448.5   3.57
  11.   4-Ac-NH-   H-   -CH<sub>2</sub>-CH<sub>2</sub>-   4-F-   411.477   412.5   3.555
  12.   4-CH<sub>3</sub>-SO<sub>2</sub>-NH-   H-   CH<sub>3</sub>-N＜   4-CH<sub>3</sub>-   444.55   445.5   1.155
  13.   4-CH<sub>3</sub>-SO<sub>2</sub>-NH-   H-   -CH<sub>2</sub>-N(CH<sub>3</sub>)-   H-   444.55   445.4   1.776
  14.   4-Ac-NH-   H-   CH<sub>3</sub>-N＜   4-Br-   473.371   474.4   2.33
  15.   4-Ac-NH-   H-   CH<sub>3</sub>-N＜   4-CH<sub>3</sub>-   408.502   409.5   2.169
表4
通过在实施例259中描述的方法“A”制备的式(I)化合物，其 中X是-CO-基，-(CHR 1 ) m -和-(CHR 2 ) n -都是-CH 2 -CH 2 -基，U和V一 起形成一个二价基团，Y、Z如下表：
  No.   V+U   Y   Z   MW<sub>c</sub>   MW<sub>f</sub>   k′
  1.   3-4-N＝N-NH-   -CH<sub>2</sub>-   4-F-   381.411   382.1   3.387
  2.   3-4-NH-CO-NH-   -CH<sub>2</sub>-   4-CH<sub>3</sub>-   392.459   393.1   3.386
  3.   3-4-O-CH<sub>2</sub>-CO-NH-   -CH<sub>2</sub>-   4-Cl-   427.888   428.5   3.691
  4.   3-4-N＝N-NH-   -CH<sub>2</sub>-   4-Cl-   397.866   398.5   3.592
  5.   3-4-CH<sub>2</sub>-CH<sub>2</sub>-CO-NH-   -CH<sub>2</sub>-   4-Cl-   425.916   426.6   3.679
  6.   3-4-CH＝N-NH-   -O-   4-CH<sub>3</sub>-   378.432   379.5   3.385
  7.   3-4-CH＝CH-NH-   -O-   4-CH<sub>3</sub>-   377.444   378.5   3.55
  8.   3-4-CH<sub>2</sub>-CH<sub>2</sub>-CO-NH-   -O-   4-CH<sub>3</sub>-   407.47   408.5   3.366
  9.   3-4-CH＝CH-NH-   -CH<sub>2</sub>-   4-F-   379.435   380.1   3.645
  10.   3-4-NH-CO-O-   -CH<sub>2</sub>-   4-CH<sub>3</sub>-   393.443   394.5   3.588
  11.   34-CH＝N-NH-   -CH<sub>2</sub>-   4-CH<sub>3</sub>-   376.46   377.5   3.631
  12.   3-4-CH＝CH-NH-   -CH<sub>2</sub>-   4-CH<sub>3</sub>-   375.472   376.5   3.78
  13.   3-4-N＝N-NH-   -CH<sub>2</sub>-   4-CH<sub>3</sub>-   377.448   378.5   3.533
  14.   3-4-CH<sub>2</sub>-CH<sub>2</sub>-CO-NH-   -CH<sub>2</sub>-   4-CH<sub>3</sub>-   405.498   406.5   3.612
  15.   3-4-NH-CO-O-   -O-   4-Cl-   415.833   416.4   3.48
  16.   3-4-O-CH<sub>2</sub>-CO-NH-   -O-   4-Cl-   429.86   430.5   3.516
  17.   3-4-CH<sub>2</sub>-CH<sub>2</sub>-CO-NH-   -CH<sub>2</sub>-   4-F-   409.461   410.6   3.47
  18.   3-4-CH＝N-NH-   -CH<sub>2</sub>-   4-Cl-   396.878   397.4   3.697
  19.   3-4-CH＝CH-NH-   -CH<sub>2</sub>-   4-Cl-   395.89   396.5   3.839
  20.   3-4-CH＝N-NH-   -O-   4-Cl-   398.85   399.5   3.523
  21.   3-4-CH＝CH-NH-   -O-   4-Cl-   397.862   398.3   3.679
  22.   3-4-N＝N-NH-   -O-   4-Cl-   399.838   400.6   3.422
  23.   3-4-CH<sub>2</sub>-CH<sub>2</sub>-CO-NH-   -O-   4-Cl-   427.888   428.5   3.504
  24.   3-4-N＝N-NH-   -O-   4-CH<sub>3</sub>-   379.42   380.1   3.281
  25.   3-4-NH-CO-O-   CH<sub>3</sub>-N＜   4-Cl-   428.876   429.5   2.37
  26.   3-4-NH-CO-NH-   CH<sub>3</sub>-N＜   4-Cl-   427.892   428.6   2.179
  27.   3-4-N＝CH-NH-   CH<sub>3</sub>-N＜   4-Cl-   411.893   412.5   1.811
  28.   3-4-O-CH<sub>2</sub>-CO-NH-   CH<sub>3</sub>-N＜   4-Cl-   442.903   443.5   2.39
  29.   3-4-CH＝N-NH-   CH<sub>3</sub>-N＜   4-Cl-   411.893   412.5   2.359
  30.   3-4-N＝N-NH-   CH<sub>3</sub>-N＜   4-Cl-   412.881   413.5   2.295
  31.   3-4-CH<sub>2</sub>-CH<sub>2</sub>-CO-NH-   CH<sub>3</sub>-N＜   4-Cl-   440.931   441.5   2.382
  32.   3-4-NH-CO-CO-NH-   CH<sub>3</sub>-N＜   4-Cl-   455.902   456.5   2.161
  33.   3-4-S-CO-NH-   -CH<sub>2</sub>-   4-CH<sub>3</sub>-   409.52   410.5   3.693
  34.   3-4-S-CO-NH-   -CH<sub>2</sub>-   4-Cl-   429.93   430.4   3.751
  35.   3-4-NH-CS-NH-   -O-   4-CH<sub>3</sub>-   410.5   411.5   3.155
  36.   3-4-S-CO-NH-   -O-   4-CH<sub>3</sub>-   411.49   412.5   3.462
  37.   3-4-NH-CS-NH-   CH<sub>3</sub>-N＜   4-Cl-   443.96   444.5   2.250
  38.   3-4-S-CO-NH-   CH<sub>3</sub>-N＜   4-Cl-   444.95   445.5   2.55
  39.   3-4-NH-CO-O-   -CH<sub>2</sub>-CH<sub>2</sub>-   4-F-   411.433   412.5   3.56
  40.   3-4-N＝CH-NH-   -CH<sub>2</sub>-CH<sub>2</sub>-   4-F-   394.45   395.5   3.028
  41.   3-4-O-CH<sub>2</sub>-CO-NH-   -CH<sub>2</sub>-CH<sub>2</sub>-   4-F-   425.46   426.5   3.629
  42.   3-4-CH＝N-NH-   -CH<sub>2</sub>-CH<sub>2</sub>-   4-F-   394.45   395.5   3.609
  43.   3-4-N＝N-NH-   -CH<sub>2</sub>-CH<sub>2</sub>-   4-F-   395.438   396.5   3.517
  44.   3-4-CH<sub>2</sub>-CH<sub>2</sub>-CO-NH-   -CH<sub>2</sub>-CH<sub>2</sub>-   4-F-   423.488   424.5   3.591
  45.   3-4-NH-CS-NH-   -CH<sub>2</sub>-CH<sub>2</sub>-   4-F-   426.52   427.5   3.448
  46.   3-4-S-CO-NH-   -CH<sub>2</sub>-CH<sub>2</sub>-   4-F-   427.51   428.5   3.721
  47.   3-4-NH-CO-O-   CH<sub>3</sub>-N＜   4-CH<sub>3</sub>-   408.458   409.5   2.244
  48.   3-4-N＝CH-NH-   CH<sub>3</sub>-N＜   4-CH<sub>3</sub>-   391.475   392.5   1.711
  49.   3-4-O-CH<sub>2</sub>-CO-NH-   CH<sub>3</sub>-N＜   4-CH<sub>3</sub>-   422.485   423.5   2.264
  50.   3-4-CH＝N-NH-   CH<sub>3</sub>-N＜   4-CH<sub>3</sub>-   391.475   392.5   2.237
  51.   3-4-N＝N-NH-   CH<sub>3</sub>-N＜   4-CH<sub>3</sub>-   392.463   393.5   2.165
  52.   3-4-NH-C(CH<sub>3</sub>)＝N-   CH<sub>3</sub>-N＜   4-CH<sub>3</sub>-   405.502   406.5   1.813
  53.   3-4-CH<sub>2</sub>-CH<sub>2</sub>-CO-NH-   CH<sub>3</sub>-N＜   4-CH<sub>3</sub>-   420.513   421.6   2.265
  54.   3-4-NH-CS-NH-   CH<sub>3</sub>-N＜   4-CH<sub>3</sub>-   423.55   424.5   2.149
  55.   3-4-S-CO-NH-   CH<sub>3</sub>-N＜   4-CH<sub>3</sub>-   424.53   425.5   2.439
  56.   3-4-NH-CS-NH-   -CH<sub>2</sub>-   4-F-   412.5   413.5   3.376
  57.   3-4-S-CO-NH-   -CH<sub>2</sub>-   4-F-   413.5   414.5   3.562
  58.   3-4-NH-CS-NH-   -CH<sub>2</sub>-   4-Cl-   428.95   429.4   3.477
  59.   3-4-S-CO-NH-   -O-   4-Cl-   431.91   432.4   3.582
  60.   3-4-CH＝CH-NH-   -CH<sub>2</sub>-CH<sub>2</sub>-   4-F-   393.462   394.5   3.74
  61.   3-4-CH＝CH-NH-   CH<sub>3</sub>-N＜   4-Cl-   410.905   411.5   2.502
  62.   3-4-NH-CO-O-   -CH<sub>2</sub>-N(CH<sub>3</sub>)-   H-   408.458   409.4   1.882
  63.   3-4-O-CH<sub>2</sub>-CO-NH-   -CH<sub>2</sub>-N(CH<sub>3</sub>)-   H-   422.485   423.5   1.925
  64.   3-4-CH＝CH-NH-   -CH<sub>2</sub>-N(CH<sub>3</sub>)-   H-   390.487   391.4   1.945
  65.   3-4-NH-CS-NH-   -CH<sub>2</sub>-N(CH<sub>3</sub>)-   H-   423.535   424.5   1.834
  66.   3-4-S-CO-NH-   -CH<sub>2</sub>-N(CH<sub>3</sub>)-   H-   424.519   425.5   2.108
  67.   3-4-NH-CO-O-   CH<sub>3</sub>-N＜   4-Br-   473.327   474.3   2.404
  68.   3-4-NH-CO-NH-   CH<sub>3</sub>-N＜   4-Br-   472.343   473.4   2.218
  69.   3-4-N＝CH-NH-   CH<sub>3</sub>-N＜   4-Br-   456.344   457.4   1.839
  70.   3-4-O-CH<sub>2</sub>-CO-NH-   CH<sub>3</sub>-N＜   4-Br-   487.354   488.4   2.428
  71.   3-4-CH＝CH-NH-   CH<sub>3</sub>-N＜   4-Br-   455.356   456.4   2.539
  72.   3-4-CH<sub>2</sub>-CH<sub>2</sub>-CO-NH-   CH<sub>3</sub>-N＜   4-Br-   485-382   486.4   2.429
表5
通过在实施例260中描述的方法“B”制备的式(I)化合物，其 中X是-CH 2 -基，-(CHR 1 ) m -和-(CHR 2 ) n -都是-CH 2 -CH 2 -基，Y、Z、U 和V如下表：
  No.   V   U   Y   Z   MW<sub>c</sub>   MW<sub>f</sub>   k′
  1.   4-Ac-NH-   H-   -CH<sub>2</sub>-   H-   365.477   366.5   2.272
  2.   4-CH<sub>3</sub>-SO<sub>2</sub>-NH-   H-   -CH<sub>2</sub>-   4-F-   419.515   420.5   2.335
  3.   4-Ac-NH-   H-   -CH<sub>2</sub>-   4-F-   383.467   384.5   2.366
  4.   4-HO-   H-   -CH<sub>2</sub>-   4-F-   342.413   343.5   2.100
  5.   4-Ac-NH-   H-   -CH<sub>2</sub>-   4-Cl-   399.922   400.5   2.644
  6.   4-CH<sub>3</sub>-SO<sub>2</sub>-NH-   H-   -CH<sub>2</sub>-   4-Cl-   435.97   436.5   2.649
  7.   4-HO-   H-   -CH<sub>2</sub>-   4-Cl-   358.869   359.4   2.48
  8.   4-CH<sub>3</sub>-SO<sub>2</sub>-NH-   H-   -O-   4-Cl-   437.942   438.4   2.455
  9.   4-Ac-NH-   H-   -O-   4-Cl-   401.894   402.5   3.35
  10.   4-HO-   H-   -O-   4-Cl-   360.841   361.4   2.264
  11.   4-Ac-NH-   H-   -O-   4-CH<sub>3</sub>-   381.476   382.5   2.329
  12.   4-HO-   H-   -O-   4-CH<sub>3</sub>-   340.423   341.4   2.112
  13   4-CH<sub>3</sub>-SO<sub>2</sub>-NH-   H-   -CH<sub>2</sub>-   4-CH<sub>3</sub>-   415.552   416.6   2.539
  14   4-Ac-NH-   H-   -CH<sub>2</sub>-   4-CH<sub>3</sub>-   379.504   380.5   2.527
  15.   4-HO-   H-   -CH<sub>2</sub>-   4-CH<sub>3</sub>-   338.451   339.5   2.33
  16.   4-HO-   H-   CH<sub>3</sub>-N＜   4-Cl-   373.884   374.4   1.369
  17.   4-Ac-NH-   H-   CH<sub>3</sub>-N＜   4-Cl-   414.937   415.4   1.785
  18.   4-CH<sub>3</sub>-SO<sub>2</sub>-NH-   H-   CH<sub>3</sub>-N＜   4-Cl-   450.985   451.5   1.704
  19.   4-CH<sub>3</sub>-SO<sub>2</sub>-NH-   H-   -CH<sub>2</sub>-CH<sub>2</sub>-   4-F-   433.542   434.3   2.504
  20.   4-Ac-NH-   H-   -CH<sub>2</sub>-CH<sub>2</sub>-   4-F-   397.494   398.2   2.53
  21.   4-HO-   H-   -CH<sub>2</sub>-CH<sub>2</sub>-   4-F-   356.441   357.2   2.325
  22.   4-CH<sub>3</sub>-SO<sub>2</sub>-NH-   H-   CH<sub>3</sub>-N＜   4-CH<sub>3</sub>-   430.567   431.3   1.332
  23.   4-Ac-NH-   H-   CH<sub>3</sub>-N＜   4-CH<sub>3</sub>-   394.519   395.3   1.433
  24.   4-Ac-NH-   H-   CH<sub>3</sub>-N＜   4-Br-   459.388   460.2   1.864
  25.   4-HO-   H-   CH<sub>3</sub>-N＜   4-Br-   418.335   419.2   1.461
  26.   4-CH<sub>3</sub>-SO<sub>2</sub>-NH-   H-   CH<sub>3</sub>-N＜   4-Br-   495.436   496.3   1.793
  27.   4-HO-   H-   CH<sub>3</sub>-N＜   4-CH<sub>3</sub>-   353.466   354.3   1.027
表6
通过在实施例260中描述的方法“B”制备的式(I)化合物，其 中X是-CH 2 -基，-(CHR 1 ) m -和-(CHR 2 ) n -都是-CH 2 -CH 2 -基，U和V一 起形成一个二价基团，Y、Z如下表：
  No.   V+U   Y   Z   MW<sub>e</sub>   MW<sub>f</sub>   k′
  1.   3-4-NH-CO-O-   -CH<sub>2</sub>-   H-   365.433   366.4   2.297
  2.   3-4-N＝CH-NH-   -CH<sub>2</sub>-   H-   348.45   349.4   1.708
  3.   3-4-NH-N＝CH-   -CH<sub>2</sub>-   H-   348.45   349.4   2.392
  4.   3-4-CH＝N-NH-   -CH<sub>2</sub>-   H-   348.45   349.4   2.36
  5.   3-4-CH＝CH-NH-   -CH<sub>2</sub>-   H-   347.462   348.4   2.449
  6.   3-4-N＝N-NH-   -CH<sub>2</sub>-   H-   349.438   350.4   2.286
  7.   3-4-S-C(SH)＝N-   -CH<sub>2</sub>-   H-   397.555   398.4   2.729
  8.   3-4-CH＝C(CH<sub>3</sub>)-NH-   -CH<sub>2</sub>-   H-   361.489   362.5   2.656
  9.   3-4-NH-C(CH<sub>3</sub>)＝N-   -CH<sub>2</sub>-   H-   362.477   363.5   1.849
  10.   3-4-CH<sub>2</sub>-CH<sub>2</sub>-CO-NH-   -CH<sub>2</sub>-   H-   377.488   378.5   2.376
  11.   3-4-S-CO-NH-   -CH<sub>2</sub>-   H-   381.494   382.5   2.516
  12.   3-4-NH-CO-O-   -CH<sub>2</sub>-   4-F-   383.423   384.4   2.408
  13.   3-4-N＝CH-NH-   -CH<sub>2</sub>-   4-F-   366.44   367.5   1.808
  14.   3-4-O-CH<sub>2</sub>-CO-NH-   -CH<sub>2</sub>-   4-F-   397.45   398.5   2.445
  15.   3-4-NH-N＝CH-   -CH<sub>2</sub>-   4-F-   366.44   367.5   2.483
  16.   3-4-CH＝N-NH-   -CH<sub>2</sub>-   4-F-   366.44   367.5   2.446
  17.   3-4-CH＝CH-NH-   -CH<sub>2</sub>-   4-F-   365.452   366.5   2.558
  18.   3-4-N＝N-NH-   -CH<sub>2</sub>-   4-F-   367.428   368.5   2.381
  19.   3-4-S-C(SH)＝N-   -CH<sub>2</sub>-   4-F-   415.545   416.5   2.788
  20.   3-4-CH＝C(CH<sub>3</sub>)-NH-   -CH<sub>2</sub>-   4-F-   379.479   380.5   2.743
  21.   3-4-NH-C(CH<sub>3</sub>)＝N-   -CH<sub>2</sub>-   4-F-   380.467   381.5   1.942
  22.   3-4-CH<sub>2</sub>-CH<sub>2</sub>-CO-NH-   -CH<sub>2</sub>-   4-F-   395.478   396.5   2.455
  23.   3-4-NH-CS-NH-   -CH<sub>2</sub>-   4-F-   398.5   399.5   2.349
  24.   3-4-S-CO-NH-   -CH<sub>2</sub>-   4-F-   399.484   400.4   1.59
  25.   3-4-N＝CH-NH-   -CH<sub>2</sub>-   4-CH<sub>3</sub>-   362.477   363.5   2.002
  26.   3-4-O-CO-NH-   -CH<sub>2</sub>-   4-Cl-   399.878   400.4   2.687
  27.   3-4-NH-CO-O-   -CH<sub>2</sub>-   4-Cl-   399.878   400.4   2.669
  28.   3-4-CH＝CH-NH-   -CH<sub>2</sub>-   4-Cl-   381.907   382.5   2.827
  29.   3-4-S-C(SH)＝N-   -CH<sub>2</sub>-   4-Cl-   432.00   432.4   3.006
  30.   3-4-CH＝C(CH<sub>3</sub>)-NH-   -CH<sub>2</sub>-   4-Cl-   395.934   396.5   2.972
  31.   3-4-NH-C(CH<sub>3</sub>)＝N-   -CH<sub>2</sub>-   4-Cl-   396.922   397.5   2.222
  32.   3-4-CH<sub>2</sub>-CH<sub>2</sub>-CO-NH-   -CH<sub>2</sub>-   4-Cl-   411.933   412.5   2.727
  33.   3-4-CH<sub>2</sub>-CO-NH-   -CH<sub>2</sub>-   4-Cl-   397.906   398.5   2.616
  34.   3-4-N＝CH-NH-   -CH<sub>2</sub>-   4-Cl-   382.895   383.5   2.154
  35.   3-4-O-CH<sub>2</sub>-CO-NH-   -CH<sub>2</sub>-   4-Cl-   413.905   414.5   2.724
  36.   3-4-NH-CS-NH-   -CH<sub>2</sub>-   4-Cl-   414.955   415.4   2.616
  37.   3-4-S-CO-NH-   -CH<sub>2</sub>-   4-Cl-   415.939   416.4   2.105
  38.   3-4-O-CO-NH-   -O-   4-Cl-   401.85   402.4   2.513
  39.   3-4-NH-CO-O-   -O-   4-Cl-   401.85   402.4   2.481
  40.   3-4-N＝CH-NH-   -O-   4-Cl-   384.867   385.5   1.93
  41.   3-4-O-CH<sub>2</sub>-CO-NH-   -O-   4-Cl-   415.877   416.4   2.54
  42.   3-4-NH-N＝CH-   -O-   4-Cl-   384.867   385.4   2.575
  43.   3-4-CH＝N-NH-   -O-   4-Cl-   384.867   385.4   2.544
  44.   3-4-CH＝CH-NH-   -O-   4-Cl-   383.879   384.4   2.646
  45.   3-4-CH＝C(CH<sub>3</sub>)-NH-   -O-   4-Cl-   397.906   398.5   2.807
  46.   3-4-NH-C(CH<sub>3</sub>)＝N-   -O-   4-Cl-   398.894   399.4   2.058
  47.   3-4-CH<sub>2</sub>-CH<sub>2</sub>-CO-NH-   -O-   4-Cl-   413.905   414.5   2.56
  48.   3-4-S-CO-NH-   -O-   4-Cl-   417.911   418.4   2.677
  49.   3-4-O-CO-NH-   -O-   4-CH<sub>3</sub>-   381.432   382.4   2.391
  50.   3-4-NH-CO-O-   -O-   4-CH<sub>3</sub>-   381.432   382.5   2.374
  51.   3-4-NH-CO-NH-   -O-   4-CH<sub>3</sub>-   380.448   381.5   2.255
  52.   3-4-CH<sub>2</sub>-CO-NH-   -O-   4-CH<sub>3</sub>-   379.46   380.5   2.296
  53.   3-4-N＝CH-NH-   -O-   4-CH<sub>3</sub>-   364.449   365.5   1.841
  54.   3-4-O-CH<sub>2</sub>-CO-NH-   -O-   4-CH<sub>3</sub>-   395.459   396.5   2.419
  55.   3-4-NH-N＝CH-   -O-   4-CH<sub>3</sub>-   364.449   365.5   2.466
  56.   3-4-CH＝N-NH-   -O-   4-CH<sub>3</sub>-   364.449   365.5   2.418
  57.   3-4-S-C(SH)＝N-   -O-   4-CH<sub>3</sub>-   413.554   414.4   2.74
  58.   3-4-CH＝C(CH<sub>3</sub>)-NH-   -O-   4-CH<sub>3</sub>-   377.488   378.5   2.702
  59.   3-4-NH-C(CH<sub>3</sub>)＝N-   -O-   4-CH<sub>3</sub>-   378.476   380.5   1.946
  60.   3-4-CH<sub>2</sub>-CH<sub>2</sub>-CO-NH-   -O-   4-CH<sub>3</sub>-   393.487   394.5   2.438
  61.   3-4-NH-CS-NH-   -O-   4-CH<sub>3</sub>-   396.509   397.5   2.327
  62.   3-4-O-CO-NH-   -CH<sub>2</sub>-   4-CH<sub>3</sub>-   379.46   380.5   2.574
  63.   3-4-NH-CO-O-   -CH<sub>2</sub>-   4-CH<sub>3</sub>-   379.46   380.5   2.544
  64.   3-4-NH-CO-NH-   -CH<sub>2</sub>-   4-CH<sub>3</sub>-   378.476   379.5   2.433
  65.   3-4-CH<sub>2</sub>-CO-NH-   -CH<sub>2</sub>-   4-CH<sub>3</sub>-   377.488   378.5   2.486
  66.   3-4-O-CH<sub>2</sub>-CO-NH-   -CH<sub>2</sub>-   4-CH<sub>3</sub>-   393.487   394.5   2.592
  67.   3-4-NH-N＝CH-   -CH<sub>2</sub>-   4-CH<sub>3</sub>-   362.477   363.5   2.645
  68.   3-4-CH＝N-NH-   -CH<sub>2</sub>-   4-CH<sub>3</sub>-   362.477   363.5   2.618
  69.   3-4-CH＝CH-NH-   -CH<sub>2</sub>-   4-CH<sub>3</sub>-   361.489   362.5   2.735
  70.   3-4-S-C(SH)＝N-   -CH<sub>2</sub>-   4-CH<sub>3</sub>-   411.582   412.5   2.919
  71.   3-4-CH＝C(CH<sub>3</sub>)-NH-   -CH<sub>2</sub>-   4-CH<sub>3</sub>-   375.516   376.5   2.885
  72.   3-4-NH-C(CH<sub>3</sub>)＝N-   -CH<sub>2</sub>-   4-CH<sub>3</sub>-   376.504   377.4   2.100
  73.   3-4-CH<sub>2</sub>-CH<sub>2</sub>-CO-NH-   -CH<sub>2</sub>-   4-CH<sub>3</sub>-   391.515   392.5   2.612
  74.   3-4-NH-CS-NH-   -CH<sub>2</sub>-   4-CH<sub>3</sub>-   394.537   395.5   2.500
  75.   3-4-S-CO-NH-   -CH<sub>2</sub>-   4-CH<sub>3</sub>-   395.521   396.5   2.733
  76.   3-4-N＝CH-NH-   CH<sub>3</sub>-N＜   4-Cl-   397.91   398.5   1.296
  77.   3-4-O-CH<sub>2</sub>-CO-NH-   CH<sub>2</sub>-N＜   4-Cl-   428.92   429.5   1.896
  78.   3-4-S-C(SH)＝N-   CH<sub>3</sub>-N＜   4-Cl-   447.015   447.5   2.285
  79.   3-4-NH-C(CH<sub>3</sub>)＝N-   CH<sub>3</sub>-N＜   4-Cl-   411.937   412.4   1.455
  80.   3-4-CH<sub>2</sub>-CH<sub>2</sub>-CO-NH-   CH<sub>3</sub>-N＜   4-Cl-   426.948   427.4   1.937
  81.   3-4-CH<sub>2</sub>-CO-NH-   -O-   4-Cl-   399.878   400.4   2.43
  82.   3-4-O-CO-NH-   CH<sub>3</sub>-N＜   4-Cl-   414.893   415.5   1.827
  83.   3-4-CH＝N-NH-   CH<sub>3</sub>-N＜   4-Cl-   397.91   398.5   1.853
  84.   3-4-NH-N＝CH-   CH<sub>3</sub>-N＜   4-Cl-   397.91   398.5   1.932
  85.   3-4-CH＝CH-NH-   CH<sub>3</sub>-N＜   4-Cl-   396.922   397.5   1.862
  86.   3-4-CH＝C(CH<sub>3</sub>)-NH-   CH<sub>3</sub>-N＜   4-Cl-   410.949   411.4   2.130
  87.   3-4-S-CO-NH-   CH<sub>3</sub>-N＜   4-Cl-   430.954   431.4   2.072
  88.   3-4-O-CO-NH-   -CH<sub>2</sub>-CH<sub>2</sub>-   4-F-   397.45   398.3   2.558
  89.   3-4-NH-CO-O-   -CH<sub>2</sub>-CH<sub>2</sub>-   4-F-   397.45   398.3   2.525
  90.   3-4-CH<sub>2</sub>-CO-NH-   -CH<sub>2</sub>-CH<sub>2</sub>-   4-F-   395.478   396.2   2.481
  91.   3-4-N＝CH-NH-   -CH<sub>2</sub>-CH<sub>2</sub>-   4-F-   380.467   381.2   1.988
  92.   3-4-O-CH<sub>2</sub>-CO-NH-   -CH<sub>2</sub>-CH<sub>2</sub>-   4-F-   411.477   412.2   2.585
  93.   3-4-NH-N＝CH-   -CH<sub>2</sub>-CH<sub>2</sub>-   4-F-   380.467   381.2   2.623
  94.   3-4-CH＝N-NH-   -CH<sub>2</sub>-CH<sub>2</sub>-   4-F-   380.467   381.2   2.601
  95.   3-4-CH＝CH-NH-   -CH<sub>2</sub>-CH<sub>2</sub>-   4-F-   379.479   380.2   2.696
  96.   3-4-S-C(SH)＝N-   -CH<sub>2</sub>-CH<sub>2</sub>-   4-F-   429.572   430.4   2.881
  97.   3-4-CH＝C(CH<sub>3</sub>)-NH-   -CH<sub>2</sub>-CH<sub>2</sub>-   4-F-   393.506   394.2   2.851
  98.   3-4-NH-C(CH<sub>3</sub>)＝N-   -CH<sub>2</sub>-CH<sub>2</sub>-   4-F-   394.494   395.2   2.085
  99.   3-4-CH<sub>2</sub>-CH<sub>2</sub>-CO-NH-   -CH<sub>2</sub>-CH<sub>2</sub>-   4-F-   409.505   410.2   2.602
  100.   3-4-NH-CS-NH-   -CH<sub>2</sub>-CH<sub>2</sub>-   4-F-   412.527   413.2   2.475
  101.   3-4-S-CO-NH-   -CH<sub>2</sub>-CH<sub>2</sub>-   4-F-   413.511   414.3   2.716
  102.   3-4-O-CO-NH-   CH<sub>3</sub>-N＜   4-CH<sub>3</sub>-   394.475   395.2   1.467
  103.   3-4-NH-CO-O-   CH<sub>3</sub>-N＜   4-CH<sub>3</sub>-   394.475   395.2   1.48
  104   3-4-NH-CO-NH-   CH<sub>3</sub>-N＜   4-CH<sub>3</sub>-   393.491   394.2   1.423
  105.   3-4-CH<sub>2</sub>-CO-NH-   CH<sub>3</sub>-N＜   4-CH<sub>3</sub>-   392.503   393.3   1.444
  106.   3-4-N＝CH-NH-   CH<sub>3</sub>-N＜   4-CH<sub>3</sub>-   377.492   378.2   0.966
  107.   3-4-O-CH<sub>2</sub>-CO-NH-   CH<sub>3</sub>-N＜   4-CH<sub>3</sub>-   408.502   409.3   1.544
  108.   3-4-CH＝CH-NH-   CH<sub>3</sub>-N＜   4-CH<sub>3</sub>-   376.504   377.2   1.453
  109.   3-4-S-C(SH)＝N-   CH<sub>3</sub>-N＜   4-CH<sub>3</sub>-   426.597   427.3   1.896
  110.   3-4-CH<sub>2</sub>-CH<sub>2</sub>-CO-NH-   CH<sub>3</sub>-N＜   4-CH<sub>3</sub>-   406.53   407.3   1.574
  111.   3-4-NH-CS-NH-   CH<sub>3</sub>-N＜   4-CH<sub>3</sub>-   409.552   410.3   1.455
  112.   3-4-S-CO-NH-   CH<sub>3</sub>-N＜   4-CH<sub>3</sub>-   410.536   410.3   1.682
  113.   3-4-CH＝C(CH<sub>3</sub>)-NH-   CH<sub>3</sub>-N＜   4-Br-   455.4   456.2   2.211
  114.   3-4-NH-C(CH<sub>3</sub>)＝N-   CH<sub>3</sub>-N＜   4-Br-   456.388   457.2   1.522
  115.   3-4-CH<sub>2</sub>-CH<sub>2</sub>-CO-NH-   CH<sub>3</sub>-N＜   4-Br-   471.399   472.8   2.001
  116.   3-4-S-CO-NH-   CH<sub>3</sub>-N＜   4-Br-   475.405   476.2   2.159
  117.   3-4-CH＝C(CH<sub>3</sub>)-NH-   CH<sub>3</sub>-N＜   4-CH<sub>3</sub>-   390.531   391.3   1.708
  118.   3-4-CH＝N-NH-   CH<sub>3</sub>-N＜   4-CH<sub>3</sub>-   377.492   378.3   1.495
  119.   3-4-NH-N＝CH-   CH<sub>3</sub>-N＜   4-CH<sub>3</sub>-   377.492   378.3   1.572
  120.   3-4-O-CO-NH-   CH<sub>3</sub>-N＜   4-Br-   459.344   460.2   1.913
  121.   3-4-CH<sub>2</sub>-CO-NH-   CH<sub>3</sub>-N＜   4-Br-   457.372   458.2   1.839
  122.   3-4-N＝CH-NH-   CH<sub>3</sub>-N＜   4-Br-   442.361   443.2   1.39
  123.   3-4-O-CH<sub>2</sub>-CO-NH-   CH<sub>3</sub>-N＜   4-Br-   473.371   474.2   1.986
  124.   3-4-NH-N＝CH-   CH<sub>3</sub>-N＜   4-Br-   442.361   443.2   2.023
  125.   3-4-CH＝N-NH-   CH<sub>3</sub>-N＜   4-Br-   442.361   443.2   1.949
  126.   3-4-CH＝CH-NH-   CH<sub>3</sub>-N＜   4-Br-   441.373   442.2   1.953
  127.   3-4-S-C(SH)＝N-   CH<sub>3</sub>-N＜   4-Br-   491.466   492.2   2.371
  128.   3-4-NH-CS-NH-   CH<sub>3</sub>-N＜   4-Br-   474.421   475.2   1.897
  129.   3-4-NH-C(CH<sub>3</sub>)＝N-   CH<sub>3</sub>-N＜   4-CH<sub>3</sub>-   391.519   392.3   1.151
  130.   3-4-NH-CO-O-   CH<sub>3</sub>-N＜   4-Br-   459.344   460.2   1.908
实施例251
制备药物组合物：
a)片剂：
将0.01-50％的式I的活性成分、15-50％的乳糖、15-50％的马铃薯淀粉、5-15％的聚乙烯吡咯烷酮、1-5％的滑石、0.01-3％的硬脂酸镁、1-3％的胶体二氧化硅和2-7％的超支链淀粉(ultraamylopectin)混合，然后通过湿成粒作用粒化并压制成片。
b)糖锭剂、涂膜剂：
将按照上述方法生产的片剂涂敷由肠或胃溶膜组成的，或由糖或滑石组成的层。糖锭剂用蜂蜡和carnuba腊的混合物抛光。
c)胶囊剂：
将0.01-50％的式I的活性成分、1-5％的十二烷基硫酸钠、15-50％的淀粉、15-50％的乳糖、1-3％的胶体二氧化硅和0.01-3％的硬脂酸镁彻底地混合，将混合物过筛并装入硬明胶胶囊。
d)悬浮剂：
成分：0.01-50％的式I的活性成分、0.1-2％的氢氧化钠、0.1-3％的柠檬酸、0.05-0.2％的尼泊金(nipagin)(4-羟基苯甲酸甲基钠)(sodium methyl 4-hydroxybenzoate)、0.005-0.02％的对羟苯甲酸丙酯、0.01-0.5％的carbopol(聚丙烯酸polyacrilic acid)、0.1-5％的96％的乙醇、0.1-1％的调味剂、20-70％的山梨醇(70％水溶液)和30-50％的蒸馏水。
向20ml尼泊金和柠檬酸蒸馏水溶液中，在剧烈搅拌下加入少量carbopol，将所得溶液留置10-12小时。然后搅拌加入1ml氢氧化钠蒸馏水溶液、山梨醇水溶液，最后加入乙醇覆盆子香精。向此载体中加入少量活性成分，并以浸渍匀化器悬浮。最后用蒸馏水将该悬浮剂加至所需终末体积，且将该悬浮糖浆过胶体研磨设备。
e)栓剂：
对每种栓剂，将0.01-15％的式I的活性成分和1-20％的乳糖彻底混合，然后将50-95％的栓剂前动物脂肪(例如Witepsol 4)熔化并冷却至35℃，用匀化器将活性成分和乳糖的混合物混合在其中。将所得混合物冷却塑模。
f)冻干粉针组合物：
以注射用双蒸水制成5％的甘露醇或乳糖水溶液，将该溶液过滤以获得灭菌溶液。0.01-5％式I活性成分的水溶液也以注射用双蒸水制成，并将此溶液过滤以获得灭菌溶液。在无菌条件下将这两种溶液混合，在安瓿中装入1ml，将安瓿内容物冻干，且将安瓿在氮气下密封。在给药前，将安瓿内容物溶解在灭菌水或0.9％(生理的)灭菌氯化钠水溶液中。

Claims (7)

1. 新的式(I)的羧酸酰胺衍生物或与酸或碱形成的可药用盐
其中
Q为-CH2-，-CH2-O-，-O-或-NH-基，
Y是氧原子或-CH2-基；
Z是氢、卤原子或CH3-基.
2. 一种属于权利要求1的范围的下组中羧酸酰胺衍生物的化合物和/或其与酸或碱形成的可药用盐：
2-[4-(4-氟-苄基)-哌啶-1-基]-2-氧代-N-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-乙酰胺，
2-[4-(4-氟-苄基)-哌啶-1-基]-2-氧代-N(2-氧代-2，3-二氢-苯并噁唑-6-基)-乙酰胺，
2-[4-(4-氟-苄基)-哌啶-1-基]-2-氧代-N-(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基)-乙酰胺，
2-(4-苄基-哌啶-1-基)-2-氧代-N-(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基)-乙酰胺，
2-(4-苄基-哌啶-1-基)-2-氧代-N-(2-氧代-2，3-二氢-苯并噁唑-6-基)-乙酰胺，
2-[4-(4-甲基-苄基)-哌啶-1-基]-2-氧代-N-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-乙酰胺，
2-[4-(4-氯-苯氧基)-哌啶-1-基]-2-氧代-N-(2-氧代-2，3-二氢-苯并噁唑-6-基)-乙酰胺，
2-(4-苄基-哌啶-1-基)-2-氧代-N-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-7-基)-乙酰胺。
3. 具有止痛效应的药物组合物，其特征是含有作为活性成分的生物有效量的式(I)的羧酰酰胺衍生物和/或其与酸或碱形成的可药用盐——其中Q、Y和Z的含义如在权利要求1中所定义，和在药物中通常使用的载体、填充材料等。
4. 用于合成作为活性成分的式(I)的羧酸酰胺衍生物和/或其与酸或碱形成的可药用盐的方法，
Figure C028142340003C1
——其中Q、Y和Z的含义如在权利要求1中所定义，特征是将一种式(IV)的羧酸
Figure C028142340003C2
——其中Y和Z的含义如上面(I)式所述——或其活性衍生物与一种式(V)的胺反应
Figure C028142340004C1
——其中Q的含义如对(I)式中所述。
5. 权利要求4的方法，其特征在于通过用O-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐形成式(IV)羧酸的活性衍生物，其中Y和Z分别为式(I)中给定的含义。
6. 具有止痛效应的药物组合物的制造方法，特征是将式(I)的羧酸酰胺衍生物和/或其与酸或碱形成的可药用盐——其中Q、Y和Z的含义如在权利要求1中所定义与药物中通常使用的载体、填充材料等混合。
7. 式(I)的化合物和/或其与酸或碱形成的可药用盐——其中Q、Y和Z的含义如在权利要求1中所定义在制备治疗和缓解哺乳动物——包括人——的疼痛的药物中的用途。
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