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CN100374439C - 作为dpp-iv抑制剂的吡啶并‘2,1-a-异喹啉衍生物 - Google Patents

作为dpp-iv抑制剂的吡啶并‘2,1-a-异喹啉衍生物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及式(I)的化合物及其药用盐，其中R1，R2，R3和R4如说明书和权利要求书中所定义。这些化合物用于治疗和/或预防与DPP-IV有关的疾病，如糖尿病，特别是非胰岛素依赖型糖尿病，和葡萄糖耐量减低。

Description

作为DPP-IV抑制剂的吡啶并‘2，1-A-异喹啉衍生物
本发明涉及新型吡啶并[2，1-a]异喹啉衍生物，它们的制备和它们作为药物的应用。
具体地，本发明涉及式(I)的化合物及其药用盐
Figure C20048001735800081
其中
R1是-C(O)-N(R5)R6或-N(R5)R6；
R2，R3和R4各自独立地为氢，卤素，羟基，低级烷基，低级烷氧基或低级链烯基，其中低级烷基，低级烷氧基和低级链烯基可任选地被低级烷氧羰基、芳基或杂环基取代；
R5是氢，低级烷基，卤代低级烷基或环烷基；
R6是低级烷基磺酰基，卤代低级烷基磺酰基，环烷基磺酰基，低级烷基羰基，卤代低级烷基羰基，环烷基羰基；或
R5和R6与它们连接的氮原子一起形成4-、5-、6-或7-元饱和或不饱和杂环，该杂环任选地含有另外的选自氮、氧和硫的杂原子，所述杂环任选地、独立地被低级烷基，卤代低级烷基，氧代，二氧代和/或氰基一-、二-或三-取代。
酶二肽酰肽酶IV(EC.3.4.14.5，以下简写为DPP-IV)参与几种激素活性的调节。具体而言，DPP-IV有效并且快速地降解胰高血糖素样肽1(GLP-1)，胰高血糖素样肽1是胰岛素生产和分泌的最有效的刺激剂之一。抑制DPP-IV将加强内源性GLP-1的作用，并且导致更高的血浆胰岛素浓度。在遭受葡萄糖耐量减低(impaired glucose tolerance)和II型糖尿病折磨的患者中，较高的血浆胰岛素浓度将缓和危险的高血糖，因而降低组织损伤的风险。因此，有人提出DPP-IV抑制剂作为治疗葡萄糖耐量减低和II型糖尿病的候选药物(例如Villhauer，WO98/19998)。其它相关现有技术可以在WO 99/38501、DE 19616486、DE 19834591、WO 01/40180、WO01/55105、US 6110949、WO 00/34241和US6011155中找到。
我们发现了非常有效地降低血浆葡萄糖水平的新型DPP-IV抑制剂。因此，本发明的化合物可用于治疗和/或预防糖尿病，特别是非胰岛素依赖型糖尿病，和/或葡萄糖耐量减低，以及其中通常被DPP-IV钝化的肽的作用的放大产生治疗益处的其它病症。令人惊奇的是，本发明的化合物还可用于治疗和/或预防肥胖、炎性肠病、溃疡性结肠炎(Colitis Ulcerosa)、局限性回肠炎(Morbus Crohn)和/或代谢综合征或β-细胞保护。而且，本发明的化合物可用作利尿剂并且可用于治疗和/或预防高血压。出乎意料的是，本发明的化合物与本领域已知的其它DPP-IV抑制剂相比表现出改善的治疗和药理学性质，例如在药代动力学和生物利用度方面。
除非另外指出，阐明如下定义用于举例说明和限定用于描述本发明的各种术语的含义和范围。
在本说明书中，使用术语“低级”表示由1到6个、优选1到4个碳原子组成的基团。
术语“卤素”是指氟、氯、溴和碘，其中优选氟和氯。最优选的卤素是氟。
单独的或者和其它基团联合使用的术语“烷基”是指支链或直链一价饱和脂族烃基，该烃基含有1到20个碳原子，优选1到16个碳原子，更优选1到10个碳原子。单独的或者和其它基团联合使用的术语“低级烷基”是指1到6个碳原子的、优选1到4个碳原子的支链或直链一价饱和烷基。该术语进一步示例为诸如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、3-甲基丁基、正己基、2-乙基丁基等的基团。优选的低级烷基是甲基和乙基，特别优选甲基。
术语“卤代低级烷基”是指低级烷基，其中低级烷基的至少一个氢被卤素原子取代，其中所述卤素原子优选为氟或氯，最优选为氟。优选的卤代低级烷基为三氟甲基、二氟甲基、氟甲基和氯甲基，特别优选氟甲基。
术语“烷氧基”是指R′-O-基团，其中R′是烷基。术语“低级烷氧基”是指R′-O-基团，其中R′是低级烷基。低级烷氧基的实例为，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基和己氧基，特别优选甲氧基。
术语“低级烷氧羰基”是指基团R’-O-C(O)-，其中R’是低级烷基。
术语“芳基”是指芳族一价单-或多碳环基团，如苯基或萘基，优选苯基，其可以任选地、独立地被低级烷基、低级烷氧基、卤素、氰基、叠氮基、氨基、二-低级烷基氨基或羟基一-、二-或三-取代。
术语“环烷基”是指3到6个、优选3到5个碳原子的一价碳环基团。该术语进一步示例为诸如环丙基、环丁基、环戊基和环己基的基团，其中优选环丙基和环丁基。这些环烷基基团可以任选地、独立地被低级烷基或被卤素一-、二-或三-取代。
术语“杂环基”是指5-或6-元芳族或饱和N-杂环基团，其可以任选地含有另外的氮或氧原子，如咪唑基，吡唑基，噻唑基，吡啶基，嘧啶基，吗啉代，哌嗪子基(piperazino)，哌啶子基或吡咯烷子基(pyrrolidino)，优选哌啶基，噻唑基或吗啉代。这些杂环可以任选地、独立地被低级烷基，低级烷氧基，卤素，氰基，叠氮基，氨基，二-低级烷基氨基或羟基一-、二-或三-取代。优选的取代基是低级烷基，优选甲基。
术语“任选地含有另外的选自氮、氧和硫的杂原子的4-、5-、6-或7-元饱和或不饱和杂环”是指非芳族杂环，所述杂环任选地独立地被低级烷基，卤代低级烷基，氧代，二氧代和/或氰基一-、二-或三取代。这些饱和杂环例如为吡咯烷基，哌啶基，氮杂环庚烷基，[1，2]噻嗪烷基(thiazinanyl)，[1，3]噁嗪烷基(oxazinanyl)，噁唑烷基，噻唑烷基或氮杂环丁烷基。这些不饱和杂环的实例有5，6-二氢-1H-吡啶-2-酮，吡咯啉基，四氢吡啶或二氢吡啶。
术语“药用盐”包括式(I)化合物与对活生物体非毒性的无机或有机酸的盐，所述的无机或有机酸如盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、甲酸、马来酸。乙酸、富马酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、水杨酸、对甲苯磺酸等。优选的和酸形成的盐为甲酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐和甲磺酸盐，特别优选盐酸盐。
在本发明的一个实施方案中，R1是-C(O)-N(R5)R6。在另一实施方案中，R1是-N(R5)R6。
在另一实施方案中，R2，R3和R4各自独立地为氢，羟基，低级烷氧基，或被芳基、杂环基或低级烷氧羰基取代的低级烷氧基。R2，R3和R4中的优选芳基基团是苯基或被二-低级烷基氨基或被氰基取代的苯基。R2，R3和R4中的优选杂环基基团是吗啉代，吡啶基，噻唑基或被低级烷基取代的噻唑基。R2，R3和R4中的优选低级烷氧羰基基团是甲氧羰基和乙氧羰基。
在另一实施方案中，R2，R3和R4各自独立地为氢，羟基或低级烷氧基。
在一个优选实施方案中，基团R2是低级烷氧基，优选甲氧基，氢或羟基。最优选的基团R2是甲氧基。
在另一个优选实施方案中，基团R3是低级烷氧基，优选甲氧基，乙氧基，丙氧基，正丁氧基和异丁氧基，或R3是氢或羟基。最优选的基团R3是甲氧基或羟基，特别优选甲氧基。
在另一优选实施方案中，基团R4是低级烷氧基(优选甲氧基)，氢或羟基。最优选的基团R4是氢。
在一个实施方案中，R5是氢，低级烷基，卤代低级烷基或环烷基。R5中的优选低级烷基是甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，仲丁基和叔丁基，特别优选甲基和乙基。优选的卤代低级烷基基团R5是氟甲基，2-氟乙基和3-氟丙基，特别优选氟甲基。优选的环烷基基团R5是未取代的环丙基和未取代的环丁基。优选地，R5是氢，低级烷基如甲基或卤代低级烷基如氟甲基。
在一个实施方案中，R6是低级烷基磺酰基，卤代低级烷基磺酰基，环烷基磺酰基，低级烷基羰基，卤代低级烷基羰基，环烷基羰基。优选的低级烷基磺酰基基团R6是甲基磺酰基，乙基磺酰基和丙磺酰基，特别优选甲基磺酰基和乙基磺酰基。优选的低级烷基羰基基团R6是甲基羰基，乙基羰基和丙基羰基，特别优选甲基羰基和乙基羰基。优选的卤代低级烷基磺酰基基团R6是乙基磺酰基和丙磺酰基。优选的卤代低级烷基羰基基团R6是五氟乙基磺酰基和2，2，2-三氟乙基磺酰基。优选的环烷基磺酰基基团R6是环丙基磺酰基和环丁基磺酰基。优选的环烷基羰基基团R6是环丙基羰基和环丁基羰基。
在优选实施方案中，R6是低级烷基磺酰基，优选地乙磺酰基，或低级烷基羰基，优选乙基羰基，或环烷基羰基，优选环丙基羰基。
在另一实施方案中，R5和R6与它们连接的氮原子一起形成4-、5-、6-或7-元饱和或不饱和杂环，该杂环任选地含有另外的选自氮、氧和硫的杂原子(优选硫)，所述杂环任选地、独立地被低级烷基如甲基或乙基、卤代低级烷基如氟甲基、氧代、二氧代和/或氰基一-、二-或三-取代，优选一-或二-取代。
在还有的另一实施方案中，R5和R6与它们连接的氮原子一起形成4-、5-、6-或7-元饱和或不饱和杂环，该杂环任选地含有硫原子或氧原子作为环中另外的杂原子，所述杂环任选地、独立地被低级烷基如甲基或乙基、卤代低级烷基如氟甲基、氧代、二氧代和/或氰基一-或二-取代。
在一个优选实施方案中，R5和R6与它们连接的氮原子一起是吡咯烷，吡咯烷-2-酮，4-甲基-吡咯烷-2-酮，4-乙基-吡咯烷-2-酮，3-甲基-吡咯烷-2-酮，5-甲基-吡咯烷-2-酮，4-氟-甲基-吡咯烷-2-酮，吡咯烷-2-腈，哌啶，哌啶-2-酮，4-甲基-哌啶-2-酮，5-甲基-哌啶-2-酮，5，6-二氢-1H-吡啶-2-酮，噻唑烷-3-基，1，1-二氧代-1，2-噻唑烷-2-基，1，1-二氧代[1，2]噻嗪烷(thiazinan)-2-基，氮杂环丁烷，氮杂环庚烷-2-酮，噁唑烷-2-酮，5-甲基-噁唑烷-2-酮，5-氟甲基-噁唑烷-2-酮，或[1，3]噁嗪烷(oxazinan)-2-酮。最优选地，R5和R6与它们连接的氮原子一起是噻唑烷-3-基，哌啶-2-酮，4-甲基-吡咯烷-2-酮，4-氟甲基-吡咯烷-2-酮，5，6-二氢-1H-吡啶-2-酮，5-甲基-哌啶-2-酮，5-甲基-噁唑烷-2-酮和1，1-二氧代[1，2]噻嗪烷(thiazinan)-2-基。
在还有的另一实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中R1是-C(O)-N(R5)R6或-N(R5)R6；R2是低级烷氧基如甲氧基；R3是低级烷氧基如甲氧基；且R4是氢；R5和R6与它们连接的氮原子一起形成4-、5-、6-或7-元饱和或不饱和杂环，该杂环任选地含有硫原子作为环中另外的杂原子，所述杂环任选地、独立地被低级烷基如甲基或乙基、卤代低级烷基如氟甲基、氧代、二氧代和/或氰基一-或二-取代。
优选的通式(I)的化合物有选自由下列各项组成的组的那些：
(RS，RS，RS)-(2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-3-基)-吡咯烷-1-基-甲酮，
(RS，RS，RS)-(2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-3-基)-噻唑烷-3-基-甲酮，
(RS，RS，RS)-(2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-3-基)-氮杂环丁烷-1-基-甲酮，
(SS)-1-((RS，RS，RS)-2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-3-羰基)-吡咯烷-2-腈，
1-((RS，RS，RS)-2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-3-基)-哌啶-2-酮，
(-)-(S，S，S)-1-(2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-3-基)-哌啶-2-酮，
(+)-(R，R，R)-1-(2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-3-基)-哌啶-2-酮，
1-((RS，RS，RS)-2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-3-基)-4-甲基-哌啶-2-酮，
(RS，RS，RS)-1-(2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-3-基)-吡咯烷-2-酮，
1-((RS，RS，RS)-2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-3-基)-4-甲基-吡咯烷-2-酮，
1-((RS，RS，RS)-2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-3-基)-4-乙基-吡咯烷-2-酮，
(RS，RS，RS)-1-(2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-3-基)-5，6-二氢-1H-吡啶-2-酮，
1-((RS，RS，RS)-2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-3-基)-氮杂环庚烷-2-酮，
(RS，RS，RS)-3-(1，1-二氧代-1，2-噻唑烷-2-基)-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-基胺，
(RS，RS，RS)-3-(1，1-二氧代[1，2]噻嗪烷(thiazinan)-2-基)-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-基胺，
(S，S，S)-3-(1，1-二氧代-[1，2]噻嗪烷-2-基)-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-基胺，
(SR)-1-((RS，RS，RS)-2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-3-基)-4-甲基-吡咯烷-2-酮，
(RS，RS，RS，RS)-1-(2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-3-基)-4-甲基-吡咯烷-2-酮，
(R)-1-((S，S，S)-2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-3-基)-4-甲基-吡咯烷-2-酮，
(S)-1-((R，R，R)-2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-3-基)-4-甲基-吡咯烷-2-酮，
(S，S，S，S)-1-(2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-3-基)-4-甲基-吡咯烷-2-酮，
(R，R，R，R)-1-(2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-3-基)-4-甲基-吡咯烷-2-酮，
1-((RS，RS，RS)-2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-3-基)-4-氟甲基-吡咯烷-2-酮，
1-((RS，RS，RS)-2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-3-基)-5-甲基-哌啶-2-酮，
(RS，RS，RS)-N-(2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-3-基)-丙酰胺，
(RS，RS，RS)-N-(2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-3-基)-丁酰胺，
环丙烷羧酸((2RS，3RS，11bRS)-2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-3-基)-酰胺，
(SR)-1-((RS，RS，RS)-2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-3-基)-4-氟甲基-吡咯烷-2-酮
(RS，RS，RS，RS)-1-(2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-3-基)-4-氟甲基-吡咯烷-2-酮，
(S)-1-((2S，3S，11bS)-2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-3-基)-4-氟甲基-吡咯烷-2-酮，
(R)-1-((2S，3S，11bS)-2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-3-基)-4-氟甲基-吡咯烷-2-酮，
(S)-1-((2S，3S，11bS)-2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-3-基)-4-氟甲基-吡咯烷-2-酮二盐酸盐，
(R)-1-((2S，3S，11bS)-2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-3-基)-4-氟甲基-吡咯烷-2-酮二盐酸盐，
3-((RS，RS，RS)-2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-3-基)-噁唑烷-2-酮，
3-((2RS，3RS，11bRS)-2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-3-基)-[1，3]噁嗪烷(oxazinan)-2-酮，
1-((2RS，3RS，11bRS)-2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-3-基)-5-甲基-吡咯烷-2-酮，
3-((2RS，3RS，11bRS)-2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-3-基)-5-氟甲基-噁唑烷-2-酮，
1-((2RS，3RS，11bRS)-2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-3-基)-3-甲基-吡咯烷-2-酮，
3-((2RS，3RS，11bRS)-2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-3-基)-5-甲基-噁唑烷-2-酮，
及其药用盐。
特别优选的通式(I)的化合物是选自由下列各项组成的组的那些：
(RS，RS，RS)-(2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-3-基)-噻唑烷-3-基-甲酮，
(-)-(S，S，S)-1-(2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-3-基)-哌啶-2-酮，
1-((RS，RS，RS)-2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-3-基)-4-甲基-吡咯烷-2-酮，
(RS，RS，RS)-1-(2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-3-基)-5，6-二氢-1H-吡啶-2-酮，
(S，S，S)-3-(1，1-二氧代-[1，2]噻嗪烷-2-基)-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-基胺，
(R)-1-((S，S，S)-2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-3-基)-4-甲基-吡咯烷-2-酮，
(S，S，S，S)-1-(2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-3-基)-4-甲基-吡咯烷-2-酮，
1-((RS，RS，RS)-2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-3-基)-5-甲基-哌啶-2-酮，
(S)-1-((2S，3S，11bS)-2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-3-基)-4-氟甲基-吡咯烷-2-酮，
(R)-1-((2S，3S，11bS)-2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-3-基)-4-氟甲基-吡咯烷-2-酮，
3-((2RS，3RS，11bRS)-2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-3-基)-5-甲基-噁唑烷-2-酮，
及其药用盐。
式I的化合物具有三个或更多不对称碳原子，并且可以如以下形式存在：旋光纯的对映体，非对映体的混合物，外消旋物，或非对映异构体外消旋物的混合物。本发明包含所有这些形式。
在一个优选实施方案中，吡啶并[2，1-a]异喹啉骨架上的R1、2位的氨基和11b位的氢都是S构型，即
在另一优选实施方案中，吡啶并[2，1-a]异喹啉骨架上的R1、2位的氨基和11b位的氢都是R构型，即
应当理解，本发明通式(I)的化合物可以在官能团处衍生化以提供能够在体内反转化为母体化合物的衍生物。
本发明还涉及制备式I化合物的方法。本发明的化合物可以如下制备：
在下列反应路线(反应路线1-6)中，除非另外指明，取代基R1，R2，R3，R4，R5和R6具有如上定义的含义。
通式I的化合物由氨基甲酸酯A通过本领域已知的方法合成，当P为Boc时，优选使用二噁烷中的盐酸或二氯甲烷中的三氟乙酸。可以通过本领域已知的方法，优选在溶剂如乙醇中、在活性炭上钯的存在下、在约3巴的压力下氢化(反应路线1)，从N-苄基氨基甲酸酯A′获得氨基甲酸酯A。
反应路线1
Figure C20048001735800171
P是适当的氨基保护基如苄氧羰基(Z)，烯丙氧羰基(Aloc)，并且优选叔丁氧羰基(Boc)。
式A化合物向式I化合物的转化是通过裂解氨基保护基来完成的。氨基保护基的裂解可以通过常规方法完成，如它们在P.Kocienski，Protectinggroups，Thieme Verlag Stuttgart New York 1994，第192-201页中所述。优选地，氨基保护基的裂解是在酸性条件下完成的。优选的氨基甲酸酯氨基保护基是叔丁氧羰基，其可以通过用强酸如盐酸或三氟乙酸，或者用路易斯酸酸水解来裂解。优选地，它是用二噁烷中的4M盐酸溶液裂解。备选地，氨基保护基是通过在本领域技术人员公知的条件下催化氢化裂解的。
酰胺衍生物A1的合成概述在反应路线2中并且从β-酮酯B(Ra＝甲基或乙基)开始。式B的化合物在本领域公知(例如，Helv.Chim.Acta 1958，41，119)。在溶剂如甲醇中B与乙酸铵反应生成β-烯氨基(enamino)-酯C，其优选用硼氢化钠/三氟乙酸还原成相应的β-氨基-酯。该氨基任选地被苄化，然后转化为式D的氨基甲酸叔丁酯。在水/四氢呋喃混合物中使用碱、优选氢氧化钾或氢氧化钠水解D的酯基，产生酸E。化合物E与适当的胺在适当偶联剂(例如O-(7-偶氮苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HATU))和碱(例如N-乙基二异丙基胺)的存在下反应，生成酰胺A2。
反应路线2
Ra＝甲基或乙基，Rp＝H或PhCH2.
内酰胺或磺内酰胺衍生物A2的合成从羧酸E开始并且在反应路线3中概括。使用本领域已知的方法，通过库尔提斯重排，酸E被转化为氨基甲酸酯F(例如Tetrahedron 1974，30，2157或Tetrahedron Lett.1984，25，3515)。胺G是由氨基甲酸酯F经由标准方法(在Rb＝苄基情形中H2，Pd-C，乙酸；在Rb＝Me3SiCH2CH2的情形中，Bu4NF/THF，Et4NF/CH3CN，或CsF/DMF)生成。胺G与酰氯，磺酰氯，或氯甲酸酯H在碱(例如三乙胺)的存在下反应提供酰胺或磺酰胺K。备选地，通过与内酯J反应，接着使用本领域已知的方法将新形成的羟基转化为离去基，由G获得酰胺K。最后，在溶剂如N，N-二甲基甲酰胺中，任选地在碘化钠的存在下，使用碱例如氢化钠将K环化，获得A2。
反应路线3
Figure C20048001735800191
Rb＝Me3SiCH2CH2或PhCH2；Rp＝H或PhCH2；W＝C或S(＝O)；X＝离去基，例如，Cl，Br，或OTs.
按照反应路线4从胺G合成式A3的不饱和内酰胺。因此，用链烯基卤L(在碱例如三乙胺的存在下)将G烷基化，随后用酰基卤M酰化(在碱例如三乙胺的存在下)，提供酰胺N。使用钌催化剂，例如二氯化双(三环己基膦)-亚苄基钌(IV)，和任选地路易斯酸例如原钛酸四异丙酯，将化合物N进行环合复分解(Acc.Chem.Res.2001，34，18)，提供A3。
反应路线4
Figure C20048001735800192
Rp＝H或PhCH2；X＝离去基，例如Cl或Br。
通过用适当的酰基氯或磺酰氯处理胺G(在R5＝H的情形中)或P(在R5≠H的情形中)，按照反应路线5制备式A4的酰胺和磺酰胺。使用本领域已知的方法，通过烷基化、还原烷基化或酰化，且随后还原，进行G向仲胺P的转化。
反应路线5
Figure C20048001735800201
Rp＝H或PhCH2.
按照文献方法(例如Helv.Chim.Acta 1958，41，119)，可以由1，2，3，4-四氢-1-异喹啉乙酸酯Q经由二酯中间体R可以合成酮酯B(反应路线6)。式Q化合物在本领域公知并且可以通过多种方法生产(例如Synthesis 1987，474和其中所引文献)。
反应路线6
Figure C20048001735800202
Ra＝甲基或乙基.
式I化合物具有三个或更多不对称碳原子，并且可以如以下形式存在：旋光纯的对映体，非对映体的混合物，外消旋物，或非对映异构体外消旋物的混合物。例如通过式I化合物外消旋物的分级结晶或不对称色谱法(使用手性吸附剂或洗脱剂的色谱法)可以获得旋光形式。同样，式I化合物的合成前体也可以分离成纯对映体。
特别是，1，2，3，4-四氢-1-异喹啉乙酸酯的旋光纯形式(Q*)可以用作合成旋光纯的式I化合物的原料。任选地Q的旋光纯形式是文献中公知的并且可以通过使用手性拆分剂(例如tartranilic酸)分级结晶从外消旋物中生成，如Montzka et al.(US3452086)所述。备选地，如Murahashi和同事(J.Am.Chem.Soc.2002，124，2888，反应路线7)所述，例如通过在手性路易斯酸存在下向式T的硝酮加入乙烯酮甲硅烷基缩醛S，随后用锌还原中间体U，可以由非手性前体合成纯对映体Q*。
反应路线7
Figure C20048001735800211
Ra＝甲基或乙基.
本发明另外涉及按照如上定义的方法制备的如上定义的式(I)化合物。
如上所述，本发明式(I)的化合物可以用作治疗和/或预防与DPP-IV有关的疾病的药物，所述与DPP-IV有关的疾病如糖尿病，特别是非胰岛素依赖型糖尿病，葡萄糖耐量减低，炎性肠病，溃疡性结肠炎，局限性回肠炎，肥胖，和/或代谢综合征或β-细胞保护，优选非胰岛素依赖型糖尿病和/或葡萄糖耐量减低。另外本发明的化合物可以用作利尿剂或者用于治疗和/或预防高血压。
本发明因此还涉及包含如上定义的化合物和药用载体和/或辅剂的药物组合物。
另外，本发明涉及如上定义的化合物，其用作治疗活性物质，特别是作为治疗和/或预防与DPP-IV有关的疾病的治疗活性物质，所述疾病如糖尿病，特别是非胰岛素依赖型糖尿病，葡萄糖耐量减低，炎性肠病，溃疡性结肠炎，局限性回肠炎，肥胖，和/或代谢综合征或β-细胞保护，优选用作治疗和/或预防非胰岛素依赖型糖尿病和/或葡萄糖耐量减低的治疗活性物质。另外，本发明涉及如上定义的化合物，其用作利尿剂或者用于治疗和/或预防高血压的治疗活性物质。
在另一实施方案中，本发明涉及治疗和/或预防与DPP-IV有关的疾病的方法，所述疾病如糖尿病，特别是非胰岛素依赖型糖尿病，葡萄糖耐量减低，炎性肠病，溃疡性结肠炎，局限性回肠炎，肥胖，和/或代谢综合征或β-细胞保护，优选用于治疗和/或预防非胰岛素依赖型糖尿病和/或葡萄糖耐量减低的方法，该方法包含向人或动物施用如上定义的化合物。另外，本发明涉及如上定义的治疗和/或预防的方法，其中所述疾病是高血压或其中利尿剂具有有益效果的疾病。
本发明另外涉及如上定义的化合物在治疗和/或预防与DPP-IV有关的疾病中的应用，所述疾病如糖尿病，特别是非胰岛素依赖型糖尿病，葡萄糖耐量减低，炎性肠病，溃疡性结肠炎，局限性回肠炎，肥胖，和/或代谢综合征或β-细胞保护，优选在治疗和/或预防非胰岛素依赖型糖尿病和/或葡萄糖耐量减低中的应用。另外，本发明涉及如上定义的应用，其中所述疾病是高血压或作为利尿剂的应用。
另外，本发明涉及如上定义的化合物在制备药物中的应用，所述药物用于治疗和/或预防与DPP-IV有关的疾病，所述疾病如糖尿病，特别是非胰岛素依赖型糖尿病，葡萄糖耐量减低，炎性肠病，溃疡性结肠炎，局限性回肠炎，肥胖，和/或代谢综合征或β-细胞保护，所述药物优选用于治疗和/或预防非胰岛素依赖型糖尿病和/或葡萄糖耐量减低。这些药物包含如上定义的化合物。另外，本发明涉及如上定义的应用，其中所述疾病是高血压，或在制备利尿剂中的应用。
关于如上定义的方法和应用，下列疾病涉及优选实施方案：糖尿病，特别是非胰岛素依赖型糖尿病，葡萄糖耐量减低，肥胖，和/或代谢综合征或β-细胞保护，优选非胰岛素依赖型糖尿病和/或葡萄糖耐量减低。
式(I)化合物可以通过以下提供的方法，或者通过在实施例中提供的方法或者通过类似方法制备。对于单个反应步骤的适当反应条件是本领域技术人员所公知的。原材料可商购或者可以通过类似于以下或实施例中提供的方法的方法或通过本领域已知的方法制备。
进行下列检测以便测定式I化合物的活性。
DPP-IV抑制剂活性是用源自人血浆库的天然人DPP-IV或者用重组人DPP-IV测试的。将来自不同捐献者的人柠檬酸血浆集中，在无菌条件下通过0.2微米膜过滤，并且将1ml的等分试样激冻，在-120℃下储存直至使用。在100μl的总试验体积中，在比色DPP-IV测定中使用5到10μl人血浆，在荧光测定中使用1.0μl人血浆作为酶源。将限于N-端和跨膜结构域的氨基酸31-到766的人DPP-IV序列的cDNA，克隆到Pichia pastoris中。表达人DPP-IV，并且使用常规的柱色谱，包括尺寸排阻以及阴离子和阳离子色谱，将其从培养基中纯化出来。最终的酶制剂的考马斯蓝SDS-PAGE纯度＞95％。在比色DPP-IV试验中使用20ng重组人DPP-IV，在荧光试验中使用2ng重组人DPP-IV作为酶源，总试验体积为100μl。
在荧光试验中，使用Ala-Pro-7-酰氨基-4-三氟甲基香豆素(CalbiochemNo 125510)作为底物。将20mM的10％DMF/H2O中的储液在-20℃下储存直至使用。在IC50测定中，使用50μM的最终底物浓度。在测定动力学参数如Km、Vmax、Ki的试验中，底物浓度在10μM和500μM之间变化。
在比色试验中，使用H-Ala-Pro-pNA.·HCl(Bachem L-1115)作为底物。将10mM的10％MeOH/H2O中的储液在-20℃下储存直至使用。在IC50测定中，使用200μM的最终底物浓度。在测定动力学参数如Km、Vmax、Ki的试验中，底物浓度在100μM和2000μM之间变化。
使用Perkin Elmer Luminescence Spectrometer LS 50B，在400nm激发波长和505nm发射波长下，每15秒测量一次荧光，连续测量10-30分钟。通过最佳拟合线性回归计算初速常数。
用Packard SpectraCount在405nm处检测从比色底物释放的pNA的吸光度，每2分钟检测一次，共检测30到120分钟。通过最佳拟合线性回归计算初速常数。
DPP-IV活性试验是在96孔板上，37℃下，在100μl的总试验体积中进行的。试验缓冲液由含0.1mg/ml BSA的pH 7.8的50mM Tris/HCl和100mM NaCl组成。将测试化合物溶解在100％DMSO中，用10％DMSO/H2O稀释到所需浓度。试验中的最终DMSO浓度为1％(v/v)。在此浓度下，DMSO对酶的灭活＜5％。将化合物和酶预温育(37℃下10分钟)或者不进行预温育。加入底物，随后立即混和，开始酶反应。
测试化合物IC50是通过对至少5个不同化合物浓度的DPP-IV抑制进行非线性最佳拟合回归而计算确定的。酶反应的动力学参数是用至少5个不同的底物浓度和至少5个不同的测试化合物浓度计算的。
如下表所示，本发明化合物表现出的IC50值为0.1nM到10μM，更优选为0.1-100nM。
  实施例   IC<sub>50</sub>[μM]
  2   0.041
  6   0.023
  10   0.0093
  12   0.033
  16   0.131
式I的化合物和/或它们的药用盐可用作药物，例如以药物制剂形式用于经肠的、肠胃外或局部给药。它们可以这样给药，例如经口给药，其形式如片剂、包衣片剂、糖锭剂、硬和软明胶胶囊、溶液剂、乳剂或混悬剂；直肠给药，如以栓剂形式；肠胃外给药，如以注射液或输液形式；或者局部给药，如以软膏剂、乳膏剂或油剂形式。优选口服给药。
药物制剂的制备可以是用本领域技术人员熟悉的方式进行的，将所述的式I化合物和/或它们的药用盐任选和其它有治疗价值的物质组合，连同合适的、非毒性的、惰性的、治疗相容的固体或液体载体材料，以及如果需要，与普通的药物辅剂一起制成盖仑给药形式。
合适的载体材料不仅有无机载体材料，而且有有机载体材料。因此，可以使用例如乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐作为用于片剂、包衣片剂、糖锭剂和硬明胶胶囊的载体材料。软明胶胶囊的合适载体材料为，例如植物油、蜡、脂肪以及半固体和液体多元醇(但是，根据活性成分的性质，软明胶胶囊可能不需要载体)。制备溶液或糖浆的合适载体材料为，例如水、多元醇、蔗糖，转化糖等。注射液的合适载体材料为，例如水，醇类，多元醇，甘油和植物油。栓剂的合适载体材料为，例如天然或硬化油、蜡、脂肪和半液体或液体多元醇。局部制剂的合适载体材料为甘油酯类、半合成和合成甘油酯类、氢化油、液态蜡、液体石蜡、液态脂肪醇、甾醇类、聚乙二醇和纤维素衍生物。
可考虑使用常用的稳定剂、防腐剂、湿润和乳化剂、稠度改善剂、风味改善剂、用于改变渗透压的盐、缓冲物质、增溶剂、着色剂以及掩蔽剂和抗氧化剂作为药物辅剂。
根据所要控制的疾病、患者的年龄和个体状况以及给药方式，式I化合物的剂量可以在宽的限度内变化，当然，在每个具体病例中将和个体需求相适合。对于成年患者，可考虑的日剂量为约1到1000mg，特别是约1到100mg。根据疾病的严重性和精确的药物动力学曲线，可以将化合物以1个或几个日剂量单位，例如以1到3剂量单位给药。
药物制剂通常包含约1-500mg、优选1-100mg的式I化合物。
如下实施例用于更详细地说明本发明。然而，它们不是以任何方式限制本发明的范围。
实施例
缩略词：MS＝质谱，aq.＝水性的，r.t.＝室温，THF＝四氢呋喃，NMR＝核磁共振波谱，DMF＝二甲基甲酰胺，DMSO＝二甲亚砜，ISP＝离子喷雾.
实施例1
(RS，RS，RS)-(2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-3-基)-吡咯烷-1-基-甲酮
Figure C20048001735800251
a)2-氨基-9，10-二甲氧基-1，6，7，11b-四氢-4H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-3-羧酸乙酯
将9，10-二甲氧基-2-氧代-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-3-羧酸乙酯(Helv.Chim.Acta 1958，41，119；4.00g，12.0mmol)和乙酸铵(13.9g，180mmol)在甲醇中的混合物在室温下搅拌5小时。在蒸发溶剂后，残余物在二氯甲烷和1M氢氧化钠水溶液之间分配。干燥有机层(MgSO4)，用庚烷研磨以提供标题化合物(3.71g，93％)。灰白色固体，MS(ISP)333.2(M+H)+。
b)(RS，RS，RS)-2-叔丁氧基羰基氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-3-羧酸乙酯
在0℃下将三氟乙酸(120mL)加入2-氨基-9，10-二甲氧基-1，6，7，11b-四氢-4H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-3-羧酸乙酯(6.90g，20.8mmol)在四氢呋喃(60mL)中的溶液，然后在30分钟后用硼氢化钠(1.64g，41.5mmol)处理该均相溶液，搅拌另外40分钟。真空浓缩反应混合物，残余物在2M氢氧化钠水溶液和二氯甲烷之间分配。用盐水洗涤有机层，干燥(MgSO4)并蒸发。将残余物溶解在二氯甲烷(80mL)中，室温下加入二碳酸二叔丁酯(4.98g，22.8mmol)在二氯甲烷(50mL)中的溶液。室温搅拌该溶液过夜，浓缩，在庚烷中研磨残余物，获得标题化合物(7.44g，83％)。淡黄色固体，MS(ISP)435.4(M+H)+.
c)(RS，RS，RS)-2-叔丁氧基羰基氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-3-羧酸
将氢氧化钾球丸(86％，4.47g，68.5mmol)加入(RS，RS，RS)-2-叔丁氧基羰基氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-3-羧酸乙酯(7.44g，17.1mmol)在四氢呋喃/水1∶1(140mL)中的混悬液。在回流下加热5小时后，真空浓缩混合物。将残余物吸收在1M磷酸钾缓冲水溶液(pH 6.85)和二氯甲烷中，加入乙醇直至获得澄清的两相混合物。分离有机层，用盐水洗涤并蒸发以获得标题化合物(6.91g，99％)。淡黄色固体，MS(ISP)405.3(M-H)-。
d)(RS，RS，RS)-[9，10-二甲氧基-3-(吡咯烷-1-羰基)-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-基]-氨基甲酸叔丁酯
将N-乙基二异丙基胺(96mg，0.74mmol)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HATU，103mg，0.27mmol)在室温下加入(RS，RS，RS)-2-叔丁氧基羰基氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-3-羧酸(100mg，0.25mmol)在N，N，二甲基甲酰胺(2mL)中的混悬液，然后在45分钟后加入吡咯烷(19mg，0.27mmol)。将该均相溶液在室温下搅拌90分钟，然后在己烷/乙酸乙酯1∶1和水之间分配。用盐水洗涤有机层，干燥(MgSO4)并蒸发，将残余物色谱分离(SiO2，CH2Cl2/MeOH/NH4OH 80∶1∶0.2)以生产标题化合物(58mg，51％)。淡黄色固体，MS(ISP)460.5(M+H)+。
e)(RS，RS，RS)-(2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-3-基)-吡咯烷-1-基-甲酮
将(RS，RS，RS)-[9，10-二甲氧基-3-(吡咯烷-1-羰基)-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-基]-氨基甲酸叔丁酯(55mg，0.12mmol)在盐酸溶液(4M在二噁烷中，1mL)中的溶液室温搅拌1小时，然后用CH2Cl2/MeOH/NH4OH 90∶10∶0.25中和并蒸发。色谱分离残余物(SiO2，CH2Cl2/MeOH/NH4OH 90∶10∶0.25)获得标题化合物(32mg，74％)。灰白色泡沫，MS(ISP)359.6(M+)。
实施例2
(RS，RS，RS)-(2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-3-基)-噻唑烷-3-基-甲酮
Figure C20048001735800271
a)(RS，RS，RS)-[9，10-二甲氧基-3-(噻唑烷-3-羰基)-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-基]-氨基甲酸叔丁酯
按照实施例1d的通用方法，由(RS，RS，RS)-2-叔丁氧基羰基氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-3-羧酸(实施例1c)和噻唑烷生产标题化合物。灰白色固体，MS(ISP)478.3(M+H)+。
b)(RS，RS，RS)-(2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-3-基)-噻唑烷-3-基-甲酮
按照实施例1e的通用方法，由(RS，RS，RS)-[9，10-二甲氧基-3-(噻唑烷-3-羰基)-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-基]-氨基甲酸叔丁酯生产标题化合物。白色泡沫，MS(ISP)378.3(M+H)+。
实施例3
(RS，RS，RS)-(2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-3-基)-氮杂环丁烷-1-基-甲酮
Figure C20048001735800281
a)(RS，RS，RS)-[3-(氮杂环丁烷-1-羰基)-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-基]-氨基甲酸叔丁酯
按照实施例1d的通用方法，由(RS，RS，RS)-2-叔丁氧基羰基氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-3-羧酸(实施例1c)和氮杂环丁烷生产标题化合物。淡黄色固体，MS(ISP)446.3(M+H)+。
b)(RS，RS，RS)-(2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-3-基)-氮杂环丁烷-1-基-甲酮.
按照实施例1e的通用方法，由(RS，RS，RS)-[3-(氮杂环丁烷-1-羰基)-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-基]-氨基甲酸叔丁酯生产标题化合物。白色泡沫，MS(ISP)346.2(M+H)+。
实施例4
(SS)-1-((RS，RS，RS)-2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-3-羰基)-吡咯烷-2-腈
Figure C20048001735800291
a)[(RS，RS，RS)-3-((SS)-2-氰基-吡咯烷-1-羰基)-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-基]-氨基甲酸叔丁酯
按照实施例1d的通用方法，由(RS，RS，RS)-2-叔丁氧基羰基氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-3-羧酸(实施例1c)和(S)-2-氰基-吡咯烷(EP1258476)制备标题化合物。黄色固体，MS(ISP)485.5(M+H)+。
b)(S)-1-((RS，RS，RS)-2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-3-羰基)-吡咯烷-2-腈
按照实施例1e的通用方法，由[(RS，RS，RS)-3-((SS)-2-氰基-吡咯烷-1-羰基)-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-基]-氨基甲酸叔丁酯制备标题化合物。淡黄色固体，MS(ISP)385.2(M+H)+。
实施例5
1-((RS，RS，RS)-2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-3-基)-哌啶-2-酮
a)(RS，RS，RS)-(2-叔丁氧基羰基氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-3-基)-氨基甲酸2-三甲基硅烷基(silanyl)-乙酯
将(RS，RS，RS)-2-叔丁氧基羰基氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-3-羧酸(实施例1c，6.91g，17.0mmol)，二苯基磷酰基叠氮化物(7.40g，25.6mmol)，三乙胺(1.72g，17.0mmol)，2-(三甲基甲硅烷基)-乙醇(30.2g，256mmol)和甲苯(40mL)的混合物在80℃下在轻缓氮气流下加热48小时。然后将反应混合物真空浓缩，将残余物色谱分离(SiO2，CH2Cl2/MeOH/NH4OH 80∶1∶0.2)，将产物级分在己烷/乙酸乙酯1∶1中研磨以获得标题化合物(5.22g，59％)。白色固体，MS(ISP)522.4(M+H)+。
b)(RS，RS，RS)-(3-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-基)-氨基甲酸叔丁酯
将(RS，RS，RS)-(2-叔丁氧基羰基氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-3-基)-氨基甲酸2-三甲基硅烷基-乙酯(5.22g，10.0mmol)在氟化四丁基铵溶液(1M在THF，42mL，42mmol)中的混悬液在50℃下加热90分钟。将获得的溶液真空浓缩并色谱分离(CH2Cl2/MeOH/NH4OH 95∶5∶0.25)以获得标题化合物(3.59g，95％)。淡黄色固体，MS(ISP)378.4(M+H)+；tR＝7.2和18.9min(ChiralpakAD 25×0.03cm，庚烷/乙醇/三乙胺70∶30∶0.3，流速4μL/min)。
c)(RS，RS，RS)-[3-(5-氯-戊酰氨基)-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-基]-氨基甲酸叔丁酯
将5-氯戊酰氯(466mg，2.91mmol)在0℃下加入(RS，RS，RS)-(3-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-基)-氨基甲酸叔丁酯(1.00g，2.65mmol)和三乙胺(295mg，2.91mmol)的溶液中，使获得的混悬液达到室温30分钟以上。然后将反应混合物在二氯甲烷和水之间分配，用盐水洗涤有机层，干燥(MgSO4)并蒸发。色谱分离残余物(SiO2，CH2Cl2/MeOH/NH4OH 80∶2∶0.2)提供标题化合物(1.23g，94％)。白色固体，MS(ISP)496.3(M+H)+。
d)(RS，RS，RS)-[9，10-二甲氧基-3-(2-氧代-哌啶-1-基)-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-基]-氨基甲酸叔丁酯
用碘化钠(369mg，2.46mmol)和氢化钠(在油中的60％分散液，197mg，4.92mmol)处理(RS，RS，RS)-[3-(5-氯-戊酰氨基)-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-基]-氨基甲酸叔丁酯(1.22g，2.46mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(18mL)中的溶液，室温搅拌2小时，然后倒入冰中并且在庚烷/乙酸乙酯1∶1和水之间分配。用盐水洗涤有机层，干燥(MgSO4)并蒸发。色谱分离残余物(SiO2，CH2Cl2/MeOH/NH4OH80∶2∶O.2)提供标题化合物(769mg，68％)。白色固体，MS(ISP)460.3(M+H)+。
e)1-((RS，RS，RS)-2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-P比啶并[2，1-a]异喹啉-3-基)-哌啶-2-酮
按照实施例1e的通用方法由(RS，RS，RS)-[9，10-二甲氧基-3-(2-氧代-哌啶-1-基)-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-[吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-基]-氨基甲酸叔丁酯制备标题化合物。白色固体，MS(ISP)360-3(M+H)+。
实施例6和7
(-)-(S，S，S)-1-(2-氨基-9-10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-3-基)-哌啶-2-酮
Figure C20048001735800311
和
(+)-(R，R，R)-1-(2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-3-基)-哌啶-2-酮
Figure C20048001735800312
将(RS，RS，RS)-[9，10-二甲氧基-3-(2-氧代-哌啶-1-基)-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-基]-氨基甲酸叔丁酯(580 mg，1.61 mmol)溶解在乙醇/庚烷3∶2(5 mL)中并进行制备HPLC(ChiralpakAD柱，庚烷/乙醇80∶20)。
(-)-(S，S，S)-1-(2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-3-基)-哌啶-2-酮：淡黄色半固体，220 mg(38％)，tR=32.0 min(ChiralpakAD 25×0.46cm，庚烷/乙醇80∶20，流速1mL/min)。
(+)-(R，R，R)-1-(2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-3-基)-哌啶-2-酮：淡黄色半固体，207mg(36％)，tR＝55.4min(ChiralpakAD 25×0.46cm，庚烷/乙醇80∶20，流速1mL/min).
实施例8
1-((RS，RS，RS)-2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-3-基)-4-甲基-哌啶-2-酮
Figure C20048001735800321
a)(RS，RS，RS)-[3-(5-氯-3-甲基-戊酰氨基)-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-基]-氨基甲酸叔丁酯
按照实施例5c的通用方法，由(RS，RS，RS)-(3-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-基)-氨基甲酸叔丁酯(实施例5b)和5-氯-3-甲基戊酰氯(DE2621576)生产标题化合物。白色固体，MS(ISP)510.4(M+H)+。
b)(RS，RS，RS)-[9，10-二甲氧基-3-(4-甲基-2-氧代-哌啶-1-基)-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-基]-氨基甲酸叔丁酯
按照实施例5d的通用方法由(RS，RS，RS)-[3-(5-氯-3-甲基-戊酰氨基)-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-基]-氨基甲酸叔丁酯生产标题化合物。淡黄色固体，MS(ISP)474.3(M+H)+。
c)1-((RS，RS，RS)-2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-3-基)-4-甲基-哌啶-2-酮
按照实施例1e的通用方法，由(RS，RS，RS)-[9，10-二甲氧基-3-(4-甲基-2-氧代-哌啶-1-基)-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-基]-氨基甲酸叔丁酯生产标题化合物。白色固体，MS(ISP)374.2(M+H)+。
实施例9
(RS，RS，RS)-1-(2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-3-基)-吡咯烷-2-酮
a)(RS，RS，RS)-[3-(4-氯-丁酰氨基)-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-基]-氨基甲酸叔丁酯
按照实施例5c的通用方法，由(RS，RS，RS)-(3-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-基)-氨基甲酸叔丁酯(实施例5b)和4-氯丁酰氯生产标题化合物。白色固体，MS(ISP)482.4(M+H)+。
b)(RS，RS，RS)-[9，10-二甲氧基-3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-基]-氨基甲酸叔丁酯
按照实施例5d的通用方法，由(RS，RS，RS)-[3-(4-氯-丁酰氨基)-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-基]-氨基甲酸叔丁酯制备标题化合物。淡黄色固体，MS(ISP)446.3(M+H)+。
c)(RS，RS，RS)-[3-(4-氯-丁酰氨基)-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-基]-氨基甲酸叔丁酯
按照实施例1e的通用方法，由(RS，RS，RS)-[9，10-二甲氧基-3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-基]-氨基甲酸叔丁酯生产标题化合物。白色固体，MS(ISP)346.2(M+H)+。
实施例10
1-((RS，RS，RS)-2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-3-基)-4-甲基-吡咯烷-2-酮
Figure C20048001735800341
a)[(RS，RS，RS)-3-(4-氯-3-甲基-丁酰氨基)-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-基]-氨基甲酸叔丁酯
按照实施例5c的通用方法，由(RS，RS，RS)-(3-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-基)-氨基甲酸叔丁酯(实施例5b)和4-氯-3-甲基丁酰氯(Chem.Ber.1964，97，2544)生产标题化合物。白色固体，MS(ISP)496.3(M+H)+。
b)[(RS，RS，RS)-9，10-二甲氧基-3-(4-甲基-2-氧代-吡咯烷-1-基)-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-基]-氨基甲酸叔丁酯
按照实施例5d的通用方法，由[(RS，RS，RS)-3-(4-氯-3-甲基-丁酰氨基)-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-基]-氨基甲酸叔丁酯生产标题化合物。淡黄色固体，MS(ISP)460.3(M+H)+。
c)1-((RS，RS，RS)-2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-3-基)-4-甲基-吡咯烷-2-酮
按照实施例1e的通用方法，由[(RS，RS，RS)-9，10-二甲氧基-3-(4-甲基-2-氧代-吡咯烷-1-基)-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-基]-氨基甲酸叔丁酯生产标题化合物。淡黄色固体，MS(ISP)360.3(M+H)+。
实施例11
1-((RS，RS，RS)-2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-3-基)-4-乙基-吡咯烷-2-酮
a)(RS，RS，RS)-[3-(3-氯甲基-戊酰氨基)-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-基]-氨基甲酸叔丁酯
按照实施例5c的通用方法，由(RS，RS，RS)-(3-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-基)-氨基甲酸叔丁酯(实施例5b)和3-(氯甲基)-戊酰氯(J.Korean Chem.Soc.1991，35，756)生产标题化合物。白色固体，MS(ISP)510.4(M+H)+。
b)(RS，RS，RS)-[3-(4-乙基-2-氧代-吡咯烷-1-基)-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-基]-氨基甲酸叔丁酯
按照实施例5d的通用方法，由(RS，RS，RS)-[3-(3-氯甲基-戊酰氨基)-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-基]-氨基甲酸叔丁酯生产标题化合物。淡黄色固体，MS(ISP)474.2(M+H)+。
c)1-((RS，RS，RS)-2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-3-基)-4-乙基-吡咯烷-2-酮
按照实施例1e的通用方法，由(RS，RS，RS)-[3-(4-乙基-2-氧代-吡咯烷-1-基)-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-基]-氨基甲酸叔丁酯生产标题化合物。淡黄色固体，MS(ISP)374.5(M+H)+。
实施例12
(RS，RS，RS)-1-(2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-3-基)-5，6-二氢-1H-吡啶-2-酮
Figure C20048001735800352
a)(RS，RS，RS)-(3-丁-3-烯基氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-基)-氨基甲酸叔丁酯
将4-溴-2-丁烯(60mg，0.45mmol)和三乙胺(49mg，0.49mmol)加入(RS，RS，RS)-(3-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-基)-氨基甲酸叔丁酯(实施例5b；153mg，0.41mmol)的溶液，将混合物在回流下加热，然后在18小时后加入另外一份4-溴-2-丁烯(60mg，0.45mmol)和三乙胺(49mg，0.49mmol)。在回流下另外24小时后，将反应混合物倒在冰上并且在1M氢氧化钠水溶液和乙酸乙酯之间分配。用盐水洗涤有机层，干燥(MgSO4)并蒸发。色谱分离(SiO2，CH2Cl2/MeOH/NH4OH 95∶5∶0.25)提供标题化合物(77mg，44％)。灰白色固体，MS(ISP)432.4(M+H)+。
b)(RS，RS，RS)-[3-(丙烯酰基-丁-3-烯基-氨基)-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-基]-氨基甲酸叔丁酯
在0℃下，将丙烯酰氯(18mg，0.20mmol)滴加到(RS，RS，RS)-(3-丁-3-烯基氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-基)-氨基甲酸叔丁酯(77mg，0.18mmol)和三乙胺(20mg，0.20mmol)在二氯甲烷(1.5mL)中的溶液中。在0℃下30分钟后，反应混合物在2M碳酸钠水溶液和乙酸乙酯之间分配。用盐水洗涤有机层，干燥(MgSO4)并蒸发。色谱分离(SiO2，CH2Cl2/MeOH/NH4OH 95∶5∶0.25)提供标题化合物(65mg，75％).白色固体，MS(ISP)486.5(M+H)+。
c)(RS，RS，RS)-[9，10-二甲氧基-3-(6-氧代-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基)-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-基]-氨基甲酸叔丁酯
将原钛酸四异丙酯(7.6mg，27μmol)和二氯化双(三环己基膦)-亚苄基钌(IV)(11mg，13μmol)加入(RS，RS，RS)-[3-(丙烯酰基-丁-3-烯基-氨基)-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-基]-氨基甲酸叔丁酯(65mg，0.13mmol)在二氯甲烷(2.5mL)中的溶液。室温下搅拌混合物45分钟，然后在乙酸乙酯和水之间分配。用盐水洗涤有机层，干燥(MgSO4)并蒸发。色谱分离(SiO2，CH2Cl2/MeOH/NH4OH 95∶5∶0.25)提供标题化合物(59mg，96％)。白色固体，MS(ISP)458.4(M+H)+。
d)(RS，RS，RS)-1-(2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-3-基)-5，6-二氢-1H-吡啶-2-酮
按照实施例1e的通用方法，由(RS，RS，RS)-[9，10-二甲氧基-3-(6-氧代-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基)-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-基]-氨基甲酸叔丁酯生产标题化合物。白色泡沫，MS(ISP)358.2(M+H)+。
实施例13
1-((RS，RS，RS)-2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-3-基)-氮杂环庚烷-2-酮
Figure C20048001735800371
a)(RS，RS，RS)-2-苄基氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-3-羧酸乙酯
将三氟乙酸(20mL)在0℃下加入2-氨基-9，10-二甲氧基-1，6，7，11b-四氢-4H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-3-羧酸乙酯(实施例1a；2.00g，6.02mmol)在四氢呋喃(20mL)中的溶液，然后在30分钟后用硼氢化钠(474mg，12.0mmol)处理该均相溶液，搅拌另外40分钟。真空浓缩反应混合物，将残余物在2M氢氧化钠水溶液和二氯甲烷之间分配。用盐水洗涤有机层，干燥(MgSO4)并蒸发。将残余物溶解在甲醇(37mL)和乙酸(9mL)中，用苯甲醛(723mg，6.81mmol)处理，然后在室温下在1小时内逐份加入氰基硼氢化钠(526mg，7.95mmol)。搅拌反应混合物另外15分钟，然后在饱和碳酸氢钠水溶液和二氯甲烷之间分配。用盐水洗涤有机层，干燥(MgSO4)并蒸发。色谱分离残余物(SiO2，CH2Cl2/EtOAc 4∶1，在洗脱二苄基化副产物以后，CH2Cl2/MeOH/NH4OH 95∶5∶0.25)提供标题化合物(1.31g，51％)。红油，MS(ISP)425.2(M+H)+。
b)(RS，RS，RS)-2-(苄基-叔丁氧基羰基-氨基)-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-3-羧酸乙酯
室温下将二碳酸二叔丁酯(752mg，3.38mmol)加入(RS，RS，RS)-2-苄基氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-3-羧酸乙酯(1.30g，3.07mmol)在二氯甲烷(13mL)中的溶液。在16小时后，蒸发溶液并将残余物色谱分离(SiO2，庚烷-EtOAc梯度)以生成标题化合物(1.24g，77％)。黄色泡沫，MS(ISP)525.3(M+H)+。
c)(RS，RS，RS)-[2-(苄基-叔丁氧基羰基-氨基)-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-3-基]-氨基甲酸苄基酯
将氢氧化钾球丸(86％，1.53g，23.4mmol)加入(RS，RS，RS)-2-(苄基-叔丁氧基羰基-氨基)-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-3-羧酸乙酯(1.20g，2.28mmol)在水/四氢呋喃1∶1(24mL)中的溶液，将混合物在回流下加热72小时。在冷却后，用1M磷酸钾缓冲水溶液(pH 6.85)中和该溶液，用二氯甲烷萃取三次。合并有机层，干燥(MgSO4)并蒸发。将残余物悬浮在甲苯(24mL)中并用三乙胺(230mg，2.28mmol)和二苯基磷酰基叠氮化物(659mg，2.28mmol)处理。将反应保持在室温90分钟，在80℃加热90分钟，然后加入苄醇(369mg，3.41mmol)，将反应温度保持在100℃18小时。用二氯甲烷稀释反应混合物，用10％柠檬酸水溶液和1M氢氧化钠水溶液和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发。色谱分离(SiO2，庚烷/EtOAc梯度)提供标题化合物(805mg，59％)。淡黄色泡沫，MS(ISP)602.3(M+H)+。
d)(RS，RS，RS)-(3-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-基)-苄基-氨基甲酸叔丁酯
将(RS，RS，RS)-[2-(苄基-叔丁氧基羰基-氨基)-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-3-基]-氨基甲酸苄酯(802mg，1.33mmol)在乙酸(24mL)中的溶液在钯(活性炭上10％，40mg)的存在下氢化(1巴，r.t.，3h)，然后通过过滤去除催化剂，蒸发滤液。色谱分离(SiO2，CH2Cl2/MeOH/NH4OH 90∶10∶0.25)提供标题化合物(402mg，65％)。淡黄色泡沫，MS(ISP)468.4(M+H)+。
e)(RS，RS，RS)-苄基-[3-(6-氯-己酰氨基)-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-基]-氨基甲酸叔丁酯
按照实施例5c的通用方法，由(RS，RS，RS)-(3-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-基)-苄基-氨基甲酸叔丁酯和6-氯己酰氯生产标题化合物。黄色油，MS(ISP)600.4(M+H)+。
f)(RS，RS，RS)-苄基-[9，10-二甲氧基-3-(2-氧代-氮杂环庚烷-1-基)-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-基]-氨基甲酸叔丁酯
按照实施例5d的通用方法，由(RS，RS，RS)-苄基-[3-(6-氯-己酰氨基)-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-基]-氨基甲酸叔丁酯生产标题化合物。灰白色固体，MS(ISP)564.4(M+H)+。
g)(RS，RS，RS)-1-(2-苄基氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-3-基)-氮杂环庚烷-2-酮
按照实施例1e的通用方法，由(RS，RS，RS)-苄基-[9，10-二甲氧基-3-(2-氧代-氮杂环庚烷-1-基)-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-基]-氨基甲酸叔丁酯生产标题化合物。淡黄色固体，MS(ISP)464.5(M+H)+。
h)1-((RS，RS，RS)-2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-3-基)-氮杂环庚烷-2-酮
在钯(活性炭上10％)的存在下将(RS，RS，RS)-1-(2-苄基氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-3-基)-氮杂环庚烷-2-酮(35mg，75μmol)溶液氢化，然后通过过滤去除催化剂，蒸发滤液。色谱分离(SiO2，CH2Cl2/MeOH/NH4OH 95∶5∶0.25)提供标题化合物(10mg，43％)。淡黄色固体，MS(ISP)374.2(M+H)+。
实施例14
(RS，RS，RS)-3-(1，1-二氧代-1，2-噻唑烷-2-基)-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-基胺
Figure C20048001735800391
a)(RS，RS，RS)-[3-(3-氯-丙-1-磺酰基氨基)-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-基]-氨基甲酸叔丁酯
按照实施例5c的通用方法，由(RS，RS，RS)-(3-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-基)-氨基甲酸叔丁酯(实施例5b)和3-氯丙磺酰氯生产标题化合物。白色固体，MS(ISP)516.3(M-H)-。
b)(RS，RS，RS)-[3-(1，1-二氧代异噻唑烷-2-基)-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-基]-氨基甲酸叔丁酯
按照实施例5d的通用方法，由(RS，RS，RS)-[3-(3-氯-丙-1-磺酰基氨基)-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-基]-氨基甲酸叔丁酯生产标题化合物。灰白色固体，MS(ISP)482.3(M+H)+。
c)(RS，RS，RS)-3-(1，1-二氧代-1，2-噻唑烷-2-基)-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-基胺
按照实施例1e的通用方法，由(RS，RS，RS)-[3-(1，1-二氧代异噻唑烷-2-基)-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-基]-氨基甲酸叔丁酯生产标题化合物。白色泡沫，MS(ISP)382.3(M+H)+。
实施例15
(RS，RS，RS)-3-(1，1-二氧代[1，2]噻嗪烷-2-基)-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-基胺
a)(RS，RS，RS)-[3-(4-氯-丁-1-磺酰基氨基)-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-基]-氨基甲酸叔丁酯
按照实施例5c的通用方法，由(RS，RS，RS)-(3-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-基)-氨基甲酸叔丁酯(实施例5b)和4-氯丁磺酰氯(DE1300933)生产标题化合物。白色固体，MS(ISP)532.3(M+H)+。
b)(RS，RS，RS)-[3-(1，1-二氧代[1，2]噻嗪烷-2-基)-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-基]-氨基甲酸叔丁酯
按照实施例5的的通用方法，由(RS，RS，RS)-[3-(4-氯-丁-1-磺酰基氨基)-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-基]-氨基甲酸叔丁酯生产标题化合物。白色固体，MS(ISP)496.3(M+H)+。
c)(RS，RS，RS)-3-(1，1-二氧代[1，2]噻嗪烷-2-基)-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-基胺
按照实施例1e的通用方法，由(RS，RS，RS)-[3-(1，1-二氧代[1，2]噻嗪烷-2-基)-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-基]-氨基甲酸叔丁酯生产标题化合物。白色固体，MS(ISP)396.3(M+H)+。
实施例16
(S，S，S)-3-(1，1-二氧代-[1，2]噻嗪烷-2-基)-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-基胺
Figure C20048001735800411
a)(S)-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-1-基)-乙酸乙酯
按照Montzka等(US3452086)的通用方法，通过用(-)-2′-硝基tartranilicacid分级结晶，在＞99.5％的e.e.中由(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-1-基)-乙酸乙酯(Synthesis 1987，474)生产标题化合物。淡黄色固体，MS(ISP)280.2(M+H)+，tR＝6.4min(ChiralcelODH 15×0.21cm，庚烷/2-丙醇/三乙胺75∶25∶0.15，流速150μL/min)。
b)(S，S，S)-(3-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-基)-氨基甲酸叔丁酯
按照外消旋物(RS，RS，RS)-(3-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-基)-氨基甲酸叔丁酯(实施例5b)的合成，由(S)-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-1-基)-乙酸乙酯生产标题化合物。灰白色固体，tR＝19.3min(ChiralpakAD 25×0.03cm，庚烷/乙醇/三乙胺70∶30∶0.3，流速4μL/min)。
c)(S，S，S)-3-(1，1-二氧代-[1，2]噻嗪烷-2-基)-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-基胺
按照外消旋物(RS，RS，RS)-3-(1，1-二氧代[1，2]噻嗪烷-2-基)-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-基胺(实施例15)的合成，生产标题化合物。灰白色泡沫。
实施例17和18
(SR)-1-((RS，RS，RS)-2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-3-基)-4-甲基-吡咯烷-2-酮
Figure C20048001735800421
和
(RS，RS，RS，RS)-1-(2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-3-基)-4-甲基-吡咯烷-2-酮
Figure C20048001735800422
通过色谱法分离(SiO2，CH2Cl2/MeOH/NH4OH 90∶10∶0.25)，由1-((RS，RS，RS)-2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-3-基)-4-甲基-吡咯烷-2-酮(实施例10)生产标题化合物。
(SR)-1-((RS，RS，RS)-2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-3-基)-4-甲基-吡咯烷-2-酮：淡黄色泡沫，Rf＝0.20。
(RS，RS，RS，RS)-1-(2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-3-基)-4-甲基-吡咯烷-2-酮：淡黄色固体，Rf＝0.15。
实施例19和20
(R)-1-((S，S，S)-2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-3-基)-4-甲基-吡咯烷-2-酮
Figure C20048001735800431
和
(S)-1-((R，R，R)-2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-3-基)-4-甲基-吡咯烷-2-酮
Figure C20048001735800432
按照实施例6和7的通用方法，由(SR)-1-((RS，RS，RS)-2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-3-基)-4-甲基-吡咯烷-2-酮(实施例17)生产标题化合物。
(R)-1-((S，S，S)-2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-3-基)-4-甲基-吡咯烷-2-酮：灰白色泡沫，tR＝40.1min(ChiralpakAD 25×0.46cm，庚烷/乙醇80∶20，流速1mL/min)。
(S)-1-((R，R，R)-2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-3-基)-4-甲基-吡咯烷-2-酮：灰白色泡沫，tR＝66.0min(ChiralpakAD 25×0.46cm，庚烷/乙醇80∶20，流速1mL/min)。
实施例21和22
(S，S，S，S)-1-(2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-3-基)-4-甲基-吡咯烷-2-酮
Figure C20048001735800441
和
(R，R，R，R)-1-(2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-3-基)-4-甲基-吡咯烷-2-酮
Figure C20048001735800442
按照实施例6和7的通用方法，由(RS，RS，RS，RS)-1-(2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-3-基)-4-甲基-吡咯烷-2-酮(实施例18)生产标题化合物。
(S，S，S，S)-1-(2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-3-基)-4-甲基-吡咯烷-2-酮：灰白色泡沫，tR＝29.4min(ChiralpakAD 25×0.46cm，庚烷/乙醇80∶20，流速1mL/min)。
(R，R，R，R)-1-(2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-3-基)-4-甲基-吡咯烷-2-酮：灰白色泡沫，tR＝41.8min(ChiralpakAD 25×0.46cm，庚烷/乙醇80∶20，流速1mL/min)。
实施例23
1-((RS，RS，RS)-2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-3-基)-4-氟甲基-吡咯烷-2-酮
Figure C20048001735800443
a)4-氟甲基-二氢-呋喃-2-酮
将4-羟基甲基-二氢-呋喃-2-酮(Tetrahedron 1994，50，6839；1.02g，8.78mmol)和双(2-甲氧基乙基)氨基硫三氟化物(3.88g，17.6mmol)在氯仿(4.4mL)中的溶液在40℃下搅拌1小时，然后倒在冰上并且在饱和碳酸氢钠水溶液和二氯甲烷之间分配。用盐水洗涤有机层，干燥(MgSO4)并蒸发。色谱分离(SiO2，庚烷-乙酸乙酯梯度)提供标题化合物(576mg，56％)。无色液体，MS(EI)118.9(M+H)+。
b)3-氯甲基-4-氟-丁酰氯
在80℃下将4-氟甲基-二氢-呋喃-2-酮(871mg，7.37mmol)，亚硫酰氯(4.39g，36.9mmol)，和氯化锌(60mg，0.44mmol)的混合物搅拌72小时，然后通过蒸馏去除过量的亚硫酰氯。Kugelrohr蒸馏残余物(85℃，0.2mbar)提供标题化合物(450mg，35％)。无色液体，1H-NMR(300MHz，CDCl3)：4.65-4.55(m，1H)，4.50-4.40(m，1H)，3.70-3.60(m，2H)，3.25-3.05(m，2H)，2.80-2.60(m，1H)。
c)(RS，RS，RS)-[3-(3-氯甲基-4-氟-丁酰氨基)-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-基]-氨基甲酸叔丁酯
按照实施例5c的通用方法，由(RS，RS，RS)-(3-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-基)-氨基甲酸叔丁酯(实施例5b)和3-氯甲基-4-氟-丁酰氯生产标题化合物。白色固体，MS(ISP)514.5(M+H)+。
d)(RS，RS，RS)-[3-(4-氟甲基-2-氧代-吡咯烷-1-基)-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-基]-氨基甲酸叔丁酯
按照实施例5d的通用方法，由(RS，RS，RS)-[3-(3-氯甲基-4-氟-丁酰氨基)-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-基]-氨基甲酸叔丁酯生产标题化合物。灰白色泡沫，MS(ISP)478.5(M+H)+。
e)1-((RS，RS，RS)-2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-3-基)-4-氟甲基-吡咯烷-2-酮
按照实施例1e的通用方法，由(RS，RS，RS)-[3-(4-氟甲基-2-氧代-吡咯烷-1-基)-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-基]-氨基甲酸叔丁酯生产标题化合物。淡黄色油，MS(ISP)378.5(M+H)+。
实施例24
1-((RS，RS，RS)-2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-3-基)-5-甲基-哌啶-2-酮
Figure C20048001735800461
a)5-氯-4-甲基-戊酰氯
按照实施例23b的通用方法，由5-甲基-四氢-吡喃-2-酮(Tetrahedron1995，51，6237)生产标题化合物。无色液体，1H-NMR(300MHz，CDCl3)：3.50-3.40(m，2H)，2.95(td，2H)，2.00-1.85(m，2H)，1.70-1.60(m，1H)，1.04(d，3H)。
b)(RS，RS，RS)-[3-(5-氯-4-甲基-戊酰氨基)-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-基]-氨基甲酸叔丁酯
按照实施例5c的通用方法，由(RS，RS，RS)-(3-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-基)-氨基甲酸叔丁酯(实施例5b)和5-氯-4-甲基-戊酰氯生产标题化合物。灰白色固体，MS(ISP)510.6(M+H)+。
c)(RS，RS，RS)-[9，10-二甲氧基-3-(5-甲基-2-氧代-哌啶-1-基)-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-基]-氨基甲酸叔丁酯
按照实施例5d的通用方法，由(RS，RS，RS)-[3-(5-氯-4-甲基-戊酰氨基)-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-基]-氨基甲酸叔丁酯生产标题化合物。淡黄色油，MS(ISP)474.5(M+H)+。
d)1-((RS，RS，RS)-2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-3-基)-5-甲基-哌啶-2-酮
按照实施1e的通用方法，由(RS，RS，RS)-[9，10-二甲氧基-3-(5-甲基-2-氧代-哌啶-1-基)-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-基]-氨基甲酸叔丁酯生产标题化合物。淡黄色固体，MS(ISP)374.5(M+H)+。
实施例25
(RS，RS，RS)-N-(2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-3-基)-丙酰胺
Figure C20048001735800471
a)(RS，RS，RS)-(9，10-二甲氧基-3-丙酰氨基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-基)-氨基甲酸叔丁酯
按照实施例5c的通用方法，由(RS，RS，RS)-(3-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-基)-氨基甲酸叔丁酯(实施例5b)和丙酰氯生产标题化合物。淡黄色固体，MS(ISP)434.6(M+H)+。
b)(RS，RS，RS)-N-(2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-3-基)-丙酰胺
按照实施例1e的通用方法，由(RS，RS，RS)-(9，10-二甲氧基-3-丙酰基氨基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-基)-氨基甲酸叔丁酯生产标题化合物。灰白色固体，MS(ISP)334.5(M+H)+
实施例26
(RS，RS，RS)-N-(2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-3-基)-丁酰胺
Figure C20048001735800472
按照实施例5c和1e的通用方法，由(RS，RS，RS)-(3-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-基)-氨基甲酸叔丁酯(实施例5b)和丁酰氯生产标题化合物。黄色固体，MS(ISP)348.5(M+H)+。
实施例27
环丙烷羧酸((RS，RS，RS)-2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-3-基)-酰胺
Figure C20048001735800481
按照实施例5c和1e的通用方法，由(RS，RS，RS)-(3-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-基)-氨基甲酸叔丁酯(实施例5b)和环丙烷碳酰氯生产标题化合物。灰白色固体，MS(ISP)346.3(M+H)+。
实施例28和29
(SR)-1-((RS，RS，RS)-2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-3-基)-4-氟甲基-吡咯烷-2-酮
Figure C20048001735800482
和
(RS，RS，RS，RS)-1-(2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-3-基)-4-氟甲基-吡咯烷-2-酮
通过色谱法分离(SiO2，CH2Cl2/MeOH/NH4OH 80∶1∶0.2，然后95∶5∶0.25)，由1-((RS，RS，RS)-2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-3-基)-4-氟甲基-吡咯烷-2-酮(实施例23)生产标题化合物。
(SR)-1-((RS，RS，RS)-2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-3-基)-4-氟甲基-吡咯烷-2-酮：黄色油，Rf＝0.45(CH2Cl2/MeOH/NH4OH 90∶10∶0.25)。
(RS，RS，RS，RS)-1-(2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-3-基)-4-氟甲基-吡咯烷-2-酮：淡黄色固体，Rf＝0.40(CH2Cl2/MeOH/NH4OH 90∶10∶0.25)。
实施例30
(S)-1-((S，S，S)-2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-3-基)-4-氟甲基-吡咯烷-2-酮二盐酸盐
Figure C20048001735800492
a)[(S，S，S)-3-(3-氯甲基-4-氟-丁酰氨基)-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-基]-氨基甲酸叔丁酯
按照实施例5c的通用方法，由(S，S，S)-(3-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-基)-氨基甲酸叔丁酯(实施例16b)和3-氯甲基-4-氟-丁酰氯(实施例23b)生产标题化合物。灰白色固体。
b)[(S，S，S)-3-((S)-4-氟甲基-2-氧代-吡咯烷-1-基)-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-基]-氨基甲酸叔丁酯和[(S，S，S)-3-((R)-4-氟甲基-2-氧代-吡咯烷-1-基)-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-基]-氨基甲酸叔丁酯
室温下将氢化钠(在油中55-65％分散液，1.14g，28.5mmol)加入[(S，S，S)-3-(3-氯甲基-4-氟-丁酰氨基)-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-基]-氨基甲酸叔丁酯(6.72g，13.1mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(95mL)中的混悬液中，然后在1小时后将反应混合物倒在冰上，在乙酸乙酯和水之间分配。用盐水洗涤有机层，干燥(MgSO4)并蒸发。色谱分离(SiO2，环己烷/2-丙醇4∶1)提供[(S，S，S)-3-((S)-4-氟甲基-2-氧代-吡咯烷-1-基)-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-基]-氨基甲酸叔丁酯(2.40g，38％)和差向异构体，[(S，S，S)-3-((R)-4-氟甲基-2-氧代-吡咯烷-1-基)-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-基]-氨基甲酸叔丁酯(2.73g，44％)。
[(S，S，S)-3-((S)-4-氟甲基-2-氧代-吡咯烷-1-基)-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-基]-氨基甲酸叔丁酯：淡黄色泡沫，Rf＝0.6(SiO2，环己烷/2-丙醇1∶1)。
[(S，S，S)-3-((R)-4-氟甲基-2-氧代-吡咯烷-1-基)-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-基]-氨基甲酸叔丁酯：淡黄色泡沫，Rf＝0.4(SiO2，环己烷/2-丙醇1∶1)。
c)(S)-1-((S，S，S)-2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-3-基)-4-氟甲基-吡咯烷-2-酮二盐酸盐
按照实施例1e的通用方法，将[(S，S，S)-3-((S)-4-氟甲基-2-氧代-吡咯烷-1-基)-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-基]-氨基甲酸叔丁酯(2.40g，5.02mmol)转化为(S)-1-((S，S，S)-2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-3-基)-4-氟甲基-吡咯烷-2-酮。将产物溶解在2-丙醇(10mL)中，用盐酸(5-6M在2-丙醇中，37mL)处理。室温下搅拌形成的混悬液64小时，然后通过过滤收集沉淀并干燥，提供标题化合物(2.04g，91％).白色固体，m.p.＞300℃。
实施例31
(R)-1-((S，S，S)-2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-3-基)-4-氟甲基-吡咯烷-2-酮二盐酸盐
Figure C20048001735800511
按照实施例30c的通用方法，由[(S，S，S)-3-((R)-4-氟甲基-2-氧代-吡咯烷-1-基)-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-基]-氨基甲酸叔丁酯(实施例30b)生产标题化合物。白色固体，m.p.＞300℃。
实施例32
3-((RS，RS，RS)-2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-3-基)-噁唑烷-2-酮
Figure C20048001735800512
按照实施例5c，5d，和1e的通用方法，由(RS，RS，RS)-(3-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-基)-氨基甲酸叔丁酯(实施例5b)和氯甲酸2-氯乙酯生产标题化合物。淡黄色固体，MS(ISP)348.5(M+H)+。
实施例33
3-((RS，RS，RS)-2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-3-基)-[1，3]噁嗪烷-2-酮
Figure C20048001735800521
a)((RS，RS，RS)-2-叔丁氧基羰基氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-3-基)-氨基甲酸3-氯-丙酯
按照实施例5c的通用方法，由(RS，RS，RS)-(3-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-基)-氨基甲酸叔丁酯(实施例5b)和氯甲酸3-氯丙酯生产标题化合物。灰白色固体，MS(ISP)498.4(M+H)+。
b)[(RS，RS，RS)-9，10-二甲氧基-3-(2-氧代-[1，3]噁嗪烷-3-基)-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-基]-氨基甲酸叔丁酯
按照实施例5d的通用方法，由((RS，RS，RS)-2-叔丁氧基羰基氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-3-基)-氨基甲酸3-氯-丙酯生产标题化合物。灰白色固体，MS(ISP)462.4(M+H)+。
c)3-((RS，RS，RS)-2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-3-基)-[1，3]噁嗪烷-2-酮
按照实施例1e的通用方法，由[(RS，RS，RS)-9，10-二甲氧基-3-(2-氧代-[1，3]噁嗪烷-3-基)-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-基]-氨基甲酸叔丁酯生产标题化合物。黄色固体，MS(ISP)362.5(M+H)+。
实施例34
1-((RS，RS，RS)-2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-3-基)-5-甲基-吡咯烷-2-酮
Figure C20048001735800531
a)4-氯-戊酰氯
按照实施例23b的通用方法，由γ-戊内酯生产标题化合物。无色液体，1H-NMR(300MHz，CDCl3)：4.10-4.00(m，1H)，3.25-3.05(m，2H)，2.25-2.15(m，1H)，2.05-1.95(m，1H)，1.55(d，3H)。
b)[(RS，RS，RS)-3-(4-氯-戊酰氨基)-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-基]-氨基甲酸叔丁酯
按照实施例5c的通用方法，由(RS，RS，RS)-(3-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-基)-氨基甲酸叔丁酯(实施例5b)和4-氯-戊酰氯生产标题化合物。灰白色固体，MS(ISP)496.4(M+H)+。
c)1-((RS，RS，RS)-2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-3-基)-5-甲基-吡咯烷-2-酮
按照实施例5d和1e的通用方法，由[(RS，RS，RS)-3-(4-氯-戊酰氨基)-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-基]-氨基甲酸叔丁酯生产标题化合物。黄色固体，MS(ISP)360.1(M+H)+。
实施例35
3-((RS，RS，RS)-2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-3-基)-5-氟甲基-噁唑烷-2-酮
Figure C20048001735800532
a)[(RS，RS，RS)-3-(2-氯-1-氟甲基-乙氧基羰基氨基)-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-基]-氨基甲酸叔丁酯
在0℃下将吡啶(69mg，0.87mmol)滴加到1-氯-3-氟异丙醇(34mg，0.29mmol)在二氯甲烷(0.8mL)中的溶液，然后使得溶液达到室温2小时以上。在再次冷却至0℃后，加入(RS，RS，RS)-(3-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-基)-氨基甲酸叔丁酯(实施例5b，100mg，0.26mmol)，吡啶(23mg，0.29mmol)，和4-二甲基氨基吡啶(1mg，8μmol)。使得反应混合物达到室温16小时以上，然后在饱和氯化铵水溶液和乙醚之间分配。用水洗涤有机层，干燥(MgSO4)并蒸发。色谱分离(SiO2，庚烷-乙酸乙酯梯度)生成标题化合物(65mg，48％)。白色固体，MS(ISP)516.5(M+H)+。
b)[(RS，RS，RS)-3-(5-氟甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-基]-氨基甲酸叔丁酯
按照实施例5d的通用方法，由[(RS，RS，RS)-3-(2-氯-1-氟甲基-乙氧基羰基氨基)-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-基]-氨基甲酸叔丁酯生产标题化合物。白色固体，MS(ISP)480.5(M+H)+。
c)3-((RS，RS，RS)-2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-3-基)-5-氟甲基-噁唑烷-2-酮
按照实施例1e的通用方法，由[(RS，RS，RS)-3-(5-氟甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-基]-氨基甲酸叔丁酯制备标题化合物。黄色固体，MS(ISP)380.4(M+H)+。
实施例36
1-((RS，RS，RS)-2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-3-基)-3-甲基-吡咯烷-2-酮
a)4-氯-2-甲基-丁酰氯
按照实施例23b的通用方法，由γ-戊内酯生产标题化合物。无色液体，1H-NMR(300MHz，CDCl3)：3.61(t，2H)，3.25-3.15(m，1H)，2.40-2.25(m，1H)，2.00-1.85(m，1H)，1.36(d，3H)。
b)[(RS，RS，RS)-3-(4-氯-2-甲基-丁酰氨基)-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-基]-氨基甲酸叔丁酯
按照实施例5c的通用方法，由(RS，RS，RS)-(3-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-基)-氨基甲酸叔丁酯(实施例5b)和4-氯-2-甲基-丁酰氯生产标题化合物。灰白色固体，MS(ISP)496.4(M+H)+。
c)1-((RS，RS，RS)-2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-3-基)-3-甲基-吡咯烷-2-酮
按照实施例5d和1e的通用方法，由[(RS，RS，RS)-3-(4-氯-2-甲基-丁酰氨基)-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-基]-氨基甲酸叔丁酯生产标题化合物。黄色固体，MS(ISP)360.5(M+H)+。
实施例37
3-((RS，RS，RS)-2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-3-基)-5-甲基-噁唑烷-2-酮
Figure C20048001735800561
a)((RS，RS，RS)-2-叔丁氧基羰基氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-3-基)-氨基甲酸2-氯-1-甲基-乙酯
按照实施例35a的通用方法，由(RS，RS，RS)-(3-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-基)-氨基甲酸叔丁酯(实施例5b)和1-氯-丙-2-醇(J.Chem.Soc.Perkin Trans.1 1983，3019)生产标题化合物。灰白色固体，MS(ISP)498.4(M+H)+。
b)[(RS，RS，RS)-9，10-二甲氧基-3-(5-甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-基]-氨基甲酸叔丁酯
按照实施例5d的通用方法，由((RS，RS，RS)-2-叔丁氧基羰基氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-3-基)-氨基甲酸2-氯-1-甲基-乙酯生产标题化合物。白色固体，MS(ISP)462.4(M+H)+。
c)3-((RS，RS，RS)-2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-3-基)-5-甲基-噁唑烷-2-酮
按照实施例1e的通用方法，由[(RS，RS，RS)-9，10-二甲氧基-3-(5-甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-基]-氨基甲酸叔丁酯生产标题化合物。淡黄色固体，MS(ISP)362.4(M+H)+。
盖仑制剂实施例
实施例A
可以用常规方式制造含有如下成分的薄膜包衣片剂：
成分                          每片
核：
式(I)化合物                   10.0mg   200.0mg
微晶纤维素                    23.5mg   43.5mg
乳糖水合物                    60.0mg   70.0mg
聚乙烯吡咯烷酮K30             12.5mg   15.0mg
淀粉羟乙酸钠                  12.5mg   17.0mg
硬脂酸镁                      1.5mg    4.5mg
(核重)                        120.0mg  350.0mg
薄膜包衣：
羟丙基甲基纤维素              3.5mg    7.0mg
聚乙二醇6000                  0.8mg    1.6mg
滑石                          1.3mg    2.6mg
氧化铁(黄)                    0.8mg    1.6mg
二氧化钛                      0.8mg    1.6mg
将活性成分过筛并和微晶纤维素混合，用聚乙烯吡咯烷酮水溶液将混合物造粒。将颗粒与淀粉羟乙酸钠和硬脂酸镁混合并压制，得到分别重120或350mg的核。将该核用上述薄膜包衣的水溶液/悬浮液涂覆。
实施例B
可以用常规方式制造含有如下成分的胶囊剂：
成分                                         每个胶囊
式(I)化合物                                  25.0mg
乳糖                                         150.0mg
玉米淀粉                                     20.0mg
滑石                                         5.0mg
将所述组分过筛并混合，然后装入2号胶囊中。
实施例C
注射液可以具有如下组成：
成分
式(I)化合物                                  3.0mg
聚乙二醇400                                  150.0mg
乙酸                                         适量至pH5.0
注射液用水                                   补足1.0ml
将活性成分溶解在聚乙二醇400和注射用水(部分)的混合物中。用乙酸将pH调到5.0。加入余量的水将体积调到1.0ml。使用适当过量的该溶液，将其过滤，装入小瓶中并灭菌。
实施例D
可以用常规方式制造含有如下成分的软明胶胶囊：
成分
胶囊内含物
式(I)化合物                            5.0mg
黄蜡                                   8.0mg
氢化大豆油                             8.0mg
部分氢化的植物油                       34.0mg
大豆油                                 110.0mg
胶囊内含物重量                         165.0mg
明胶胶囊
明胶                                   75.0mg
甘油85％                               32.0mg
Karion 83                              8.0mg(干物质)
二氧化钛                               0.4mg
氧化铁黄                               1.1mg
将活性成分溶解在其它成分的温热熔融体中，将混合物装入合适大小的软明胶胶囊中。将填充后的软明胶胶囊按照通常的程序进行处理。
实施例E
可以用常规方式制造含有如下成分的小药囊：
成分
式(I)化合物                                  50.0mg
乳糖，细粉                                   1015.0mg
微晶纤维素(AVICEL PH 102)                    1400.0mg
羧甲基纤维素钠                               14.0mg
聚乙烯吡咯烷酮K30                            10.0mg
硬脂酸镁                                     10.0mg
调味添加剂                                   1.0mg
将活性成分与乳糖、微晶纤维素和羧甲基纤维素钠混合，并用聚乙烯吡咯烷酮和水的混合液将其制粒。将颗粒与硬脂酸镁和调味添加剂混合，并装入小药囊中。

Claims (17)

1.式(I)的化合物及其药用盐
其中
R1是-C(O)-N(R5)R6或-N(R5)R6；
R2，R3和R4各自独立地为氢，卤素，羟基，低级烷基，低级烷氧基或低级链烯基，其中低级烷基，低级烷氧基和低级链烯基可任选地被低级烷氧羰基，芳基或杂环基取代；
R5是氢，低级烷基，卤代低级烷基或环烷基；
R6是低级烷基磺酰基，卤代低级烷基磺酰基，环烷基磺酰基，低级烷基羰基，卤代低级烷基羰基，环烷基羰基；或
R5和R6与它们连接的氮原子一起形成4-、5-、6-或7-元饱和或不饱和杂环，该杂环任选地含有另外的选自氮、氧和硫的杂原子，所述杂环任选地、独立地被低级烷基、卤代低级烷基、氧代、二氧代和/或氰基一-、二-或三-取代。
2.权利要求1所述的化合物，其中R1是-C(O)-N(R5)R6，其中R5和R6如权利要求1中所定义。
3.权利要求1所述的化合物，其中R1是-N(R5)R6，其中R5和R6如权利要求1中所定义。
4.权利要求1-3中任何一项所述的化合物，其中R2，R3和R4各自独立地为氢，羟基或低级烷氧基。
5.权利要求1所述的化合物，其中R2是低级烷氧基。
6.权利要求1所述的化合物，其中R3是低级烷氧基。
7.权利要求1所述的化合物，其中R4是氢。
8.权利要求1所述的化合物，其中R5是氢，低级烷基或卤代低级烷基。
9.权利要求1所述的化合物，其中R6是低级烷基磺酰基，低级烷基羰基或环烷基羰基。
10.权利要求1所述的化合物，其中R5和R6与它们连接的氮原子一起形成4-、5-、6-或7-元饱和或不饱和杂环，该杂环任选地含有硫原子或氧原子作为环中另外的杂原子，所述杂环任选地、独立地被低级烷基、卤代低级烷基、氧代、二氧代和/或氰基一-或二-取代。
11.权利要求10所述的化合物，其中R5和R6与它们连接的氮原子一起是吡咯烷，吡咯烷-2-酮，4-甲基-吡咯烷-2-酮，4-乙基-吡咯烷-2-酮，3-甲基-吡咯烷-2-酮，5-甲基-吡咯烷-2-酮，4-氟-甲基-吡咯烷-2-酮，吡咯烷-2-腈，哌啶，哌啶-2-酮，4-甲基-哌啶-2-酮，5-甲基-哌啶-2-酮，5，6-二氢-1H-吡啶-2-酮，噻唑烷-3-基，1，1-二氧代-1，2-噻唑烷-2-基，1，1-二氧代[1，2]噻嗪烷-2-基，氮杂环丁烷，氮杂环庚烷-2-酮，噁唑烷-2-酮，5-甲基-噁唑烷-2-酮，5-氟甲基-噁唑烷-2-酮，或[1，3]噁嗪烷-2-酮。
12.权利要求1所述的化合物，其选自由下列各项组成的组：
(RS，RS，RS)-(2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-3-基)-吡咯烷-1-基-甲酮，
(RS，RS，RS)-(2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-3-基)-噻唑烷-3-基-甲酮，
(RS，RS，RS)-(2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-3-基)-氮杂环丁烷-1-基-甲酮，
(SS)-1-((RS，RS，RS)-2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-3-羰基)-吡咯烷-2-腈，
1-((RS，RS，RS)-2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-3-基)-哌啶-2-酮，
(-)-(S，S，S)-1-(2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-3-基)-哌啶-2-酮，
(+)-(R，R，R)-1-(2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11 b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-3-基)-哌啶-2-酮，
1-((RS，RS，RS)-2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-3-基)-4-甲基-哌啶-2-酮，
(RS，RS，RS)-1-(2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-3-基)-吡咯烷-2-酮，
1-((RS，RS，RS)-2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-3-基)-4-甲基-吡咯烷-2-酮，
1-((RS，RS，RS)-2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-3-基)-4-乙基-吡咯烷-2-酮，
(RS，RS，RS)-1-(2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-3-基)-5，6-二氢-1H-吡啶-2-酮，
1-((RS，RS，RS)-2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-3-基)-氮杂环庚烷-2-酮，
(RS，RS，RS)-3-(1，1-二氧代-1，2-噻唑烷-2-基)-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，1 1b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-基胺，
(RS，RS，RS)-3-(1，1-二氧代[1，2]噻嗪烷-2-基)-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，1 1b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-基胺，
(S，S，S)-3-(1，1-二氧代-[1，2]噻嗪烷-2-基)-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-基胺，
(SR)-1-((RS，RS，RS)-2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-3-基)-4-甲基-吡咯烷-2-酮，
(RS，RS，RS，RS)-1-(2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-3-基)-4-甲基-吡咯烷-2-酮，
(R)-1-((S，S，S)-2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-3-基)-4-甲基-吡咯烷-2-酮，
(S)-1-((R，R，R)-2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-3-基)-4-甲基-吡咯烷-2-酮，
(S，S，S，S)-1-(2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-3-基)-4-甲基-吡咯烷-2-酮，
(R，R，R，R)-1-(2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-3-基)-4-甲基-吡咯烷-2-酮，
1-((RS，RS，RS)-2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-3-基)-4-氟甲基-吡咯烷-2-酮，
1-((RS，RS，RS)-2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-3-基)-5-甲基-哌啶-2-酮，
(RS，RS，RS)-N-(2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-3-基)-丙酰胺，
(RS，RS，RS)-N-(2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-3-基)-丁酰胺，
环丙烷羧酸((2RS，3RS，11bRS)-2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-3-基)-酰胺，
(SR)-1-((RS，RS，RS)-2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-3-基)-4-氟甲基-吡咯烷-2-酮，
(RS，RS，RS，RS)-1-(2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-3-基)-4-氟甲基-吡咯烷-2-酮，
(S)-1-((2S，3S，11bS)-2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-3-基)-4-氟甲基-吡咯烷-2-酮，
(R)-1-((2S，3S，11bS)-2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-3-基)-4-氟甲基-吡咯烷-2-酮，
3-((RS，RS，RS)-2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-3-基)-噁唑烷-2-酮，
3-((2RS，3RS，11bRS)-2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-3-基)-[1，3]噁嗪烷-2-酮，
1-((2RS，3RS，11bRS)-2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-3-基)-5-甲基-吡咯烷-2-酮，
3-((2RS，3RS，11bRS)-2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-3-基)-5-氟甲基-噁唑烷-2-酮，
1-((2RS，3RS，11bRS)-2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-3-基)-3-甲基-吡咯烷-2-酮，
3-((2RS，3RS，11bRS)-2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-3-基)-5-甲基-噁唑烷-2-酮，
及其药用盐。
13.权利要求1所述的化合物，其选自由下列各项组成的组：
(RS，RS，RS)-(2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-3-基)-噻唑烷-3-基-甲酮，
(-)-(S，S，S)-1-(2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-3-基)-哌啶-2-酮，
1-((RS，RS，RS)-2-氨基-9，1 0-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-3-基)-4-甲基-吡咯烷-2-酮，
(RS，RS，RS)-1-(2-氨基-9，1 0-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-3-基)-5，6-二氢-1H-吡啶-2-酮，
(S，S，S)-3-(1，1-二氧代-[1，2]噻嗪烷-2-基)-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-基胺，
(R)-1-((S，S，S)-2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-3-基)-4-甲基-吡咯烷-2-酮，
(S，S，S，S)-1-(2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-3-基)-4-甲基-吡咯烷-2-酮，
1-((RS，RS，RS)-2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-3-基)-5-甲基-哌啶-2-酮，
(S)-1-((2S，3S，11bS)-2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-3-基)-4-氟甲基-吡咯烷-2-酮，
(R)-1-((2S，3S，11bS)-2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-3-基)-4-氟甲基-吡咯烷-2-酮，
3-((2RS，3RS，11bRS)-2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-3-基)-5-甲基-噁唑烷-2-酮，
及其药用盐。
14.一种制备如权利要求1-13中任何一项所定义的式(I)化合物的方法，该方法包含将式A的化合物转化为式(I)的化合物，
Figure C2004800173580007C1
其中R1，R2，R3和R4如权利要求1所定义，P是选自下组的氨基保护基：苄氧羰基，烯丙氧羰基，和叔丁氧羰基；
Figure C2004800173580007C2
其中R1，R2，R3和R4如权利要求1所定义。
15.用于治疗和/或预防与DPP-IV有关疾病的药物组合物，包含权利要求1-13中任何一项所述的化合物和药用载体和/或辅剂。
16.权利要求1-13中任何一项所述的化合物在制备药物中的应用，所述药物用于治疗和/或预防与DPP-IV有关的疾病。
17.权利要求1-13中任何一项所述的化合物在制备药物中的应用，所述药物用于治疗和/或预防糖尿病，非胰岛素依赖型糖尿病，葡萄糖耐量减低，炎性肠病，溃疡性结肠炎，局限性回肠炎，高血压，其中利尿剂具有有益效果的疾病，肥胖，和/或代谢综合征或β-细胞保护。
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