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CN109232576B - 7-取代脱氧鸭嘴花酮碱及其制备方法和应用 - Google Patents

7-取代脱氧鸭嘴花酮碱及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明属于涉及一种7‑取代鸭嘴花酮碱，属于药物化学技术领域，7‑取代鸭嘴花酮碱的制备方法：以脱氧鸭嘴花酮碱起始原料，通过硝化反应和还原反应制得7‑氨基脱氧鸭嘴花酮碱，7‑氨基脱氧鸭嘴花酮碱与3‑溴丙酸进行酰胺化反应制得7‑(3’‑溴丙酰胺)脱氧鸭嘴花酮碱；哌嗪与溴苄或2‑甲基溴苄反应制得苄基或2‑甲基苄基哌嗪化合物；7‑(3’‑溴丙酰胺)脱氧鸭嘴花酮碱与苄基或2‑甲基苄基哌嗪化合物进行反应，即得。本发明的7‑取代脱氧鸭嘴花酮碱对乙酰胆碱酯酶、β‑分泌酶和β‑淀粉样蛋白均具有较强的抑制作用，有望成为多靶标抗AD的候选药物。

Description

7-取代脱氧鸭嘴花酮碱及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于药物化学技术领域，涉及一类7-取代鸭嘴花酮碱的制备方法及其在治疗阿尔兹海默症中的应用。
背景技术
阿尔茨海默病(Alzheimer's disease，AD)又称早老性痴呆，是一种常见的慢性神经系统退行性疾病(Goedert,M.etal.,Science 2006,314,777-781；Boddapati,S.etal.,JMol.Biol2011,405,436-447.)。全世界约有5千万的AD患者，我国大约800万人被阿尔茨海默症困扰，居世界之首，并且以每年30-40万人的数量增加。AD已成为引起老年人死亡的第四大疾病，严重威胁老年人的健康和生命。目前，关于AD还没有满意的治疗方法，临床常用的AD治疗药物有他克林等4种乙酰胆碱酯酶抑制剂(AChEIs)和1种NMDA受体拮抗剂(美金刚)(Moriguchi,S.etal.,MolecularPsychiatry 2018,23,211-221.)，但这些单靶标药物只能缓解AD症状，即仅能“治标”，而无法阻止神经元细胞的退变、凋亡，即无法“治本”。令人遗憾的是过去15年里AD药物研究几乎全军覆没。礼来、阿斯利康、强生、辉瑞等制药巨头的多个单抗药物均在III期临床惨遭失败。与之对应的是AD药物市场需求不断增强，单就美国而言，2018年AD相关治疗花费可达1万亿美元，2030年将高达2万亿美元。可见研发AD的药物具有很大的市场价值。由于AD发病机制复杂，涉及通路和蛋白很多，单靶点药物只针对单一靶标，很难治愈这种复杂机制的疾病。因此，寻找开发多靶标抗AD药物是目前研究的热点。
发明内容
本发明的目的是针对现有技术的不足，提供一种7-取代脱氧鸭嘴花酮碱，将其用于AD的治疗。
本发明的另一目的在于提供上述7-取代脱氧鸭嘴花酮碱的制备方法。
技术方案
一种7-取代脱氧鸭嘴花酮碱，其结构通式如式I所示：
Figure GDA0002436504190000021
式中，R表示氢或甲基。
上述7-取代脱氧鸭嘴花酮碱的制备方法，包括如下步骤：
(1)以脱氧鸭嘴花酮碱起始原料，通过硝化反应制备7-硝基脱氧鸭嘴花酮碱，将7-硝基脱氧鸭嘴花酮碱进行还原反应后制得7-氨基脱氧鸭嘴花酮碱，7-氨基脱氧鸭嘴花酮碱与3-溴丙酸进行酰胺化反应,制得7-(3’-溴丙酰胺)脱氧鸭嘴花酮碱；
(2)将哌嗪溶入到有机溶剂中，然后加入溴苄或2-甲基溴苄，反应制得苄基或2-甲基苄基哌嗪化合物；
(3)步骤(1)制得的7-(3’-溴丙酰胺)脱氧鸭嘴花酮碱与步骤(2)制得的苄基或2-甲基苄基哌嗪化合物进行反应，反应产物即为7-取代脱氧鸭嘴花酮碱。
进一步，步骤(1)中，硝化反应制备7-硝基脱氧鸭嘴花酮碱的方法：往脱氧鸭嘴花酮碱中滴加浓硝酸-浓硫酸的混酸，滴加完后反应2-5h，将得到的反应物倒入冰水中淬灭反应，然后用NaOH水溶液调节pH为9，0℃下过夜后，过滤、烘干，得到7-硝基脱氧鸭嘴花酮碱。所述浓硝酸-浓硫酸的混酸中，浓硝酸与浓硫酸的体积比为3:1。
进一步，步骤(1)中，7-氨基脱氧鸭嘴花酮碱的制备方法：将7-硝基脱氧鸭嘴花酮碱用无水乙醇溶解，然后加入Na2S水溶液，加热回流6-10h，再减压蒸馏除去乙醇，将得到的产物过滤、水洗、烘干，得到7-氨基脱氧鸭嘴花酮碱。7-硝基脱氧鸭嘴花酮碱与Na2S的摩尔比为1:(2～10)。
进一步，步骤(1)中，所述酰胺化反应制得7-(3’-溴丙酰胺)脱氧鸭嘴花酮碱的方法是：将7-氨基脱氧鸭嘴花酮碱溶于有机溶剂中，然后依次加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(EDCI)和3-溴丙酸，进行反应，将反应产物减压蒸馏后再过滤、水洗、干燥，得到7-(3’-溴丙酰胺)脱氧鸭嘴花酮碱。所述有机溶剂优选为二氯甲烷；7-氨基脱氧鸭嘴花酮碱与EDCI、3-溴丙酸的摩尔比为1:(1～2):(1～2)。
进一步，步骤(2)中，所述有机溶剂为无水乙醇。
进一步，步骤(2)中，所述哌嗪与溴苄或2-甲基溴苄的摩尔比为(5～20):1。
进一步，步骤(3)中，7-(3’-溴丙酰胺)脱氧鸭嘴花酮碱与苄基或2-甲基苄基哌嗪化合物的摩尔比为1:(0.5～2)。
上述制备方法的反应原理：
Figure GDA0002436504190000031
本发明的7-取代脱氧鸭嘴花酮碱在制备治疗阿尔兹海默症的药物中的应用。
本发明的有益效果是：本发明提供了一种7-取代脱氧鸭嘴花酮碱，其对乙酰胆碱酯酶(AChE)、β-分泌酶(BACE-1)和β-淀粉样蛋白(Aβ1-42)均具有较强的抑制作用，有望成为多靶标抗AD的候选药物。
附图说明
图1是实施例1制得的DHT-1的核磁共振氢谱；
图2是实施例1制得的DHT-1的核磁共振碳谱；
图3是实施例2制得的DHT-2的核磁共振氢谱；
图4是实施例2制得的DHT-2的核磁共振碳谱。
具体实施方式
下面结合附图和具体实施方式对本发明进行详细说明。
实施例1
一种7-取代脱氧鸭嘴花酮碱，其结构通式如式I所示：
Figure GDA0002436504190000041
本实施例中，R表示氢。
上述7-取代脱氧鸭嘴花酮碱的制备方法，包括如下步骤：
(1)称取4.0g脱氧鸭嘴花酮碱置于250mL烧瓶中，0℃下滴加浓硝酸-浓硫酸(v/v＝3:1)的混酸，滴加完成后反应3h，将反应物倒入300mL冰-水中淬灭反应，用NaOH水溶液调节pH为9，置于冰箱中，0℃下过夜，然后过滤，烘干，得到7-硝基脱氧鸭嘴花酮碱4.2g；将4.2g7-硝基脱氧鸭嘴花酮碱加入到250mL烧瓶中，用70mL无水乙醇溶解，随后加入100mL Na2S水溶液(含有Na2S 8.0g)，加热回流8h后，减压蒸馏除去乙醇，将得到的产物过滤、蒸馏水洗涤3次、烘干，得到7-氨基脱氧鸭嘴花酮碱3.0g，将3.0g 7-氨基脱氧鸭嘴花酮碱溶于50mL二氯甲烷中，依次加入5.2g EDCI和2.5g 3-溴丙酸，反应12h，将反应产物减压蒸馏后再过滤、水洗、干燥，得到7-(3’-溴丙酰胺)脱氧鸭嘴花酮碱；
(2)称取1g哌嗪溶于50mL无水乙醇中，加入0.50mL溴苄，回流3h，浓缩后分离，得到0.2g苄基哌嗪；
(3)称取步骤(1)的7-(3’-溴丙酰胺)脱氧鸭嘴花酮碱0.3g，溶于20mL乙醇中，加入0.2g苄基哌嗪，回流反应8h，减压浓缩，加入30mL蒸馏水，用乙酸乙酯萃取3次，有机相依次用饱和食盐水洗2次，无水硫酸钠干燥，浓缩后硅胶柱层析分离(流动相为二氯甲烷：丙酮＝1:1)，制得0.28g 7-取代脱氧鸭嘴花酮碱，记为DHT-1。
DHT-1的核磁共振氢谱见图1，核磁共振碳谱见图2，由图1和图2可以看出，所得化合物含有29个氢原子和25个碳原子，这和我们的目标化合物是一致的，另外图1中δ2.78–2.56出现的峰代表了哌嗪化合物中含有取代哌嗪结构，进一步证明了DHT-1结构的正确性。
实施例2
一种7-取代脱氧鸭嘴花酮碱，其结构通式如式I所示：
Figure GDA0002436504190000051
本实施例中，R表示甲基。
上述7-取代脱氧鸭嘴花酮碱的制备方法，包括如下步骤：
(1)称取4.0g脱氧鸭嘴花酮碱置于250mL烧瓶中，0℃下滴加浓硝酸-浓硫酸(v/v＝3:1)的混酸，滴加完成后反应3h，将反应物倒入300mL冰-水中淬灭反应，用NaOH水溶液调节pH为9，置于冰箱中，0℃下过夜，然后过滤，烘干，得到7-硝基脱氧鸭嘴花酮碱4.2g；将4.2g7-硝基脱氧鸭嘴花酮碱加入到250mL烧瓶中，用70mL无水乙醇溶解，随后加入100mL Na2S水溶液(含有Na2S 8.0g)，加热回流8h后，减压蒸馏除去乙醇，将得到的产物过滤、蒸馏水洗涤3次、烘干，得到7-氨基脱氧鸭嘴花酮碱3.0g，将3.0g 7-氨基脱氧鸭嘴花酮碱溶于50mL二氯甲烷中，依次加入5.2g EDCI和2.5g 3-溴丙酸，反应12h，将反应产物减压蒸馏后再过滤、水洗、干燥，得到7-(3’-溴丙酰胺)脱氧鸭嘴花酮碱；
(2)称取1g哌嗪溶于50mL无水乙醇中，加入0.40mL2-甲基溴苄，回流3h，浓缩后分离，得到2-甲基苄基哌嗪0.27g；
(3)称取步骤(1)的7-(3’-溴丙酰胺)脱氧鸭嘴花酮碱0.4g，溶于20mL乙醇中，加入0.27g甲基苄基哌嗪，回流反应8h，减压浓缩，加入30mL蒸馏水，用乙酸乙酯萃取3次，有机相依次用饱和食盐水洗2次，无水硫酸钠干燥，浓缩后硅胶柱层析分离(流动相为二氯甲烷：丙酮＝1:1)，制得0.33g 7-取代脱氧鸭嘴花酮碱，记为DHT-2。
DHT-2的核磁共振氢谱见图3，核磁共振碳谱见图4，由图3和图4可以看出，所得化合物31个氢原子和26个碳原子，这和我们的目标化合物是一致的。另外图3中δ2.78–2.56出现的峰代表了哌嗪化合物中含有取代哌嗪结构；δ2.39(s,3H)处的峰说明化合物中有1个甲基连在苯环上，这进一步证明了DHT-2结构的正确性。
对AChE、BACE-1和Aβ1-42的抑制作用的测试：
测试实施例1和实施例2制得的7-取代脱氧鸭嘴花酮碱分别对乙酰胆碱酯酶(AChE)、β-分泌酶(BACE-1)和β-淀粉样蛋白(Aβ1-42)的抑制作用，测试方法及结果如下：
AChE的抑制率通过Ellman法测试，以上市药物Tacrine和Donepezil作为阳性对照。具体方法为：化合物用DMSO配置成不同的浓度梯度。往96孔板中依次加入20μL磷酸缓冲液(PH＝7.4)，30μL浓度为10mmol/L的5,5'-二硫代双(2-硝基苯甲酸)，10μL酶液(0.5U/mL)和10μL化合物溶液，于37℃下孵化10min，加入10mmol/L的碘化硫代乙酰胆碱30μL，快速摇匀后测定412nm处吸光值，计算IC50值。
以BACE-1抑制剂Inhibitor IV作为阳性对照，采用荧光共振能量转移技术检测酶活性。在多肽底物的两头分别接有荧光发光基团和淬灭基团，然后将底物和化合物放在96孔板上，加入10μL的酶溶液。溶液在25℃孵育90分钟，当底物被切割以后，产生的片断在激发光355nm，发射光460nm的条件下检测到荧光吸收值，通过荧光吸收值，计算IC50值。
以Aβ抑制剂Curcumin作为阳性对照，测定Aβ1-42聚集的抑制率。测试方法为：往96孔板中加入10μL浓度为1mM的Aβ42工作液，加入10μL不同浓度的受试化合物溶液，于37℃下孵育72h。避光条件下，分别加入180μL的硫磺素-T工作液，将样品在振荡器上混匀。完成加样后，利用酶标仪在激发光440nm，发射光485nm下检测荧光强度，以此比较样品中Aβ42聚集体的相对含量，计算IC50值。
测试结果见表1：
表1实施例1-2制得的7-取代脱氧鸭嘴花酮碱对AChE、BACE-1和Aβ的抑制作用
Figure GDA0002436504190000061
从以上结果可见，本发明实施例所得的DHT-1和DHT-2对乙酰胆碱酯酶(AChE)、β-分泌酶(BACE-1)和β-淀粉样蛋白(Aβ1-42)均具有较强的抑制作用，有望成为多靶标抗AD的候选药物，并且，这类化合物的原料廉价，合成条件简单，便于进行放大生产，具有较好的应用前景。

Claims (10)

1.一种7-取代脱氧鸭嘴花酮碱，其特征在于，其结构通式如式I所示：
Figure FDA0002436504180000011
式中，R表示氢或甲基。
2.权利要求1所述7-取代脱氧鸭嘴花酮碱的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)以脱氧鸭嘴花酮碱起始原料，通过硝化反应制备7-硝基脱氧鸭嘴花酮碱，将7-硝基脱氧鸭嘴花酮碱进行还原反应后制得7-氨基脱氧鸭嘴花酮碱，7-氨基脱氧鸭嘴花酮碱与3-溴丙酸进行酰胺化反应制得7-(3’-溴丙酰胺)脱氧鸭嘴花酮碱；
(2)将哌嗪溶入到有机溶剂中，然后加入溴苄或2-甲基溴苄，反应制得苄基或2-甲基苄基哌嗪化合物；
(3)步骤(1)制得的7-(3’-溴丙酰胺)脱氧鸭嘴花酮碱与步骤(2)制得的苄基或2-甲基苄基哌嗪化合物进行反应，反应产物即为7-取代脱氧鸭嘴花酮碱。
3.如权利要求2所述7-取代脱氧鸭嘴花酮碱的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，硝化反应制备7-硝基脱氧鸭嘴花酮碱的方法：往脱氧鸭嘴花酮碱中滴加浓硝酸-浓硫酸的混酸，滴加完后反应2-5h，将得到的反应物倒入冰水中淬灭反应，然后用NaOH水溶液调节pH为9，0℃下过夜后，过滤、烘干，得到7-硝基脱氧鸭嘴花酮碱。
4.如权利要求3所述7-取代脱氧鸭嘴花酮碱的制备方法，其特征在于，所述浓硝酸-浓硫酸的混酸中，浓硝酸与浓硫酸的体积比为3:1。
5.如权利要求2所述7-取代脱氧鸭嘴花酮碱的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，7-氨基脱氧鸭嘴花酮碱的制备方法：将7-硝基脱氧鸭嘴花酮碱用无水乙醇溶解，然后加入Na2S水溶液，加热回流6-10h，再减压蒸馏除去乙醇，将得到的产物过滤、水洗、烘干，得到7-氨基脱氧鸭嘴花酮碱；7-硝基脱氧鸭嘴花酮碱与Na2S的摩尔比为1:(2～10)。
6.如权利要求2所述7-取代脱氧鸭嘴花酮碱的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述酰胺化反应制得7-(3’-溴丙酰胺)脱氧鸭嘴花酮碱的方法是：将7-氨基脱氧鸭嘴花酮碱溶于有机溶剂中，然后依次加入EDCI和3-溴丙酸，进行反应，将反应产物减压蒸馏后再过滤、水洗、干燥，得到7-(3’-溴丙酰胺)脱氧鸭嘴花酮碱；7-氨基脱氧鸭嘴花酮碱与EDCI、3-溴丙酸的摩尔比为1:(1～2):(1～2)。
7.如权利要求2所述7-取代脱氧鸭嘴花酮碱的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述有机溶剂为无水乙醇。
8.如权利要求2所述7-取代脱氧鸭嘴花酮碱的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述哌嗪与溴苄或2-甲基溴苄的摩尔比为(5～20):1。
9.如权利要求2至8任一项所述7-取代脱氧鸭嘴花酮碱的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，7-(3’-溴丙酰胺)脱氧鸭嘴花酮碱与苄基或2-甲基苄基哌嗪化合物的摩尔比为1:(0.5～2)。
10.权利要求1所述7-取代脱氧鸭嘴花酮碱在制备治疗阿尔兹海默症的药物中的应用。
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