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CN108863892B - 一种含酰胺结构的没食子酸甲酯类似物及应用 - Google Patents

一种含酰胺结构的没食子酸甲酯类似物及应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种含酰胺结构的没食子酸甲酯类似物及应用，该没食子酸甲酯类似物的结构如式(I)所示，式(I)中，R1独立地选自各种烷氧基、羟基、各种卤素及芳杂环。本发明针对一类以水解没食子酸甲酯酯键为母核结构的没食子酸甲酯类似物技术领域进行大量实验研究，进行大量以水解没食子酸甲酯酯键为母核结构的没食子酸甲酯类似物设计、合成、药理活性筛选，得出一类以水解没食子酸甲酯酯键为母核结构的没食子酸甲酯类似物，并且本发明的没食子酸甲酯类似物具有高效、广谱的抗炎用途。

Description

一种含酰胺结构的没食子酸甲酯类似物及应用
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及一种含酰胺结构的没食子酸甲酯类似物及其制备方法和应用。
背景技术
炎症作为一种重要的病理过程在人体中十分常见，它本身是作为机体对于外来的或者异体的刺激的一种自身免疫应答。而当这种应答失调或者过分应答导致机体的自损伤时，就演变成了炎症。所以大多数的疾病都伴随着炎症的介导和发生，而炎症的介导和发生又使得疾病对于机体的损伤加重，如急性肺损伤、风湿性关节炎、糖尿病合并症、癌症、动脉粥样硬化、炎性肠病等。在这些过程中，促炎因子如TNF-α、IL-6、IL-1β等都起到了重要的作用。目前现有技术中针对炎症的治疗药物较多，也出现了大量的药物改进技术，其中针对查尔酮类似物的发明及研究，成为本领域技术人员的重要研究领域。
没食子酸甲酯(MG)是一种在各种植物和天然产物中发现的多酚，其在草药中可能存在显着的生物效应，如抗氧化、抗肿瘤、抗菌和抗炎活性。尽管没食子酸甲酯(MG)已被证明对多种炎症性疾病有益，但MG在ALI中的效力和功能尚未确定。因此，我们在此报道了一系列新颖的没食子酸甲酯衍生物(MGDs)的设计，合成和抗炎评价。此外，进行初步结构反应性关系分析，以概述没食子酸机制类似物的结构对其药理活性的影响。
发明内容
本发明为解决上述技术问题，提供一种含酰胺结构的没食子酸甲酯类似物及其制备方法和应用，该没食子酸甲酯类似物具有高效、广谱的抗炎用途。
为达到上述技术目的，本发明的技术方案为：
一种含酰胺结构的没食子酸甲酯类似物，结构如通式(I)～(III)中的任一所示：
Figure BDA0001719297580000021
式(I)、(II)、(III)中，R1、R2、R3独立地选自H、硝基、杂环、三氟甲基、二烷基氨基、烷氧基、羟基、卤素或芳杂环中的一个或者多个；
Ar为芳环或者芳杂环；
n为0～3的整数。
本发明人，针对以水解没食子酸甲酯酯键为母核结构的没食子酸甲酯类似物技术领域进行大量实验研究，进行大量以水解没食子酸甲酯酯键为母核结构的没食子酸甲酯类似物设计、合成、药理活性筛选，得出一类水解没食子酸甲酯酯键为母核结构的没食子酸甲酯类似物，并且本发明的以水解没食子酸甲酯酯键为母核结构的没食子酸甲酯类似物具有高效、广谱的抗炎用途。
本发明中，所述的烷氧基“烷氧基”，仅由碳与氢、氧原子组成，不含有不饱和性，例如：甲氧基、乙氧基等。
“卤素”为-F,-Cl,-Br。
所述的芳杂环为吲哚、哌嗪、茚旦、吗啡啉、噻吩或噻唑失去一个氢原子形成的取代基。
作为优选，所述的R1、R2、R3独立地选自H、甲氧基、羟基、H、硝基、三氟甲基、二乙基氨基、F、Cl、Br或芳杂环中的一个或者多个。
所述的没食子酸甲酯类似物为4a-4n、7a-r、9a-g中的任一化合物(4a-4n、7a-r、9a-g在下式的编号顺序依次为从左到右，从上到下)：
Figure BDA0001719297580000031
Figure BDA0001719297580000041
本发明还提供了一种所述的含酰胺结构的没食子酸甲酯类似物的应用，所述的含酰胺结构的没食子酸甲酯用于制备抗炎药物。
作为优选，所述的抗炎药物用于治疗由炎症引起的急性肺损伤或由炎症细胞因子超出正常量表达和释放而导致的与炎症相关的疾病。
作为进一步的优选，所述与炎症相关的疾病包括脓毒血症、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮及相关综合征、骨关节炎、消化道炎症、多发性肌炎、皮肌炎、血管炎性综合征、痛风性关节炎、神经炎症、风湿性关节炎、化学性疼痛、炎性疼痛、肉芽肿、肉芽肿性血管炎、动脉炎、皮肤炎症、自身免疫性疾病、脂膜炎、腹膜后纤维化、肝炎、肺炎、胰腺炎、过敏性炎症、全身炎症反应综合症、败血症、感染性休克。
本发明还提供了一种药物制剂，包括有效成分和药用辅料，所述的有效成分包括所述的含酰胺结构的没食子酸甲酯类似物。
作为优选，所述的药物制剂为注射剂、片剂、胶囊剂、气雾剂、栓剂、膜剂、滴丸剂、软膏剂、控释剂、缓释剂或纳米制剂的任一种。
根据本发明的其他的实施方案，本发明涉及一类具有急性肺损伤治疗作用的一类以水解没食子酸甲酯酯键为母核结构的没食子酸甲酯类似物及与炎症相关疾病的治疗药物，所述疾病的病因至少部分地是由炎症引起，所述疾病包括但不限于以下疾病：缓解类风湿关节炎、骨关节炎、脊柱关节病、痛风性关节炎、风湿性关节炎、各种慢性关节炎的急性发作期或持续性的关节肿痛症状；治疗非关节性的各种软组织风湿性疼痛，如肩痛、腱鞘炎、滑囊炎、肌痛及运动后损伤性疼痛；急性的轻、中度疼痛，如，手术后、创伤后、劳损后、原发性痛经、牙痛、头痛；缺血性再灌注，如，脑缺血再灌注、心肌缺血再灌注；动脉粥样硬化；肝炎；淋巴炎；肺炎；痢疾；阑尾炎。
同现有技术相比，本发明的酰胺的没食子酸甲酯类似物具有更好的抗炎活性，尤其是对TNF-α和IL-6两种炎症因子具有较好的抑制活性。
附图说明
图1所示为本发明合成的一类以水解没食子酸甲酯酯键为母核结构的没食子酸甲酯类似物(4a-4n、7a-r、9a-g)的化学结构。
图2为本发明的没食子酸甲酯类似物(4a-4n、7a-r、9a-g)作用下LPS刺激RAW264.7巨噬细胞中TNF-α和IL-6相对释放活性。
图3A所示为本发明化合物4k、7f、7l、7r抑制LPS刺激RAW 264.7巨噬细胞释放TNF-α的量效关系。
3B所示为本发明化合物4k、7f、7l、7r抑制LPS刺激的RAW 264.7巨噬细胞释放IL-6的量效关系。
图4A-E所示为本发明化合物4k抑制LPS刺激的RAW 264.7巨噬细胞中的mRNA的表达。
具体实施方式
下文将结合具体附图详细描述本发明具体实施例。应当注意的是，下述实施例中描述的技术特征或者技术特征的组合不应当被认为是孤立的，它们可以被相互组合从而达到更好的技术效果。
制备上述的含酰胺的没食子酸甲酯类似物的方法，包括如下步骤：
化合物合成总路线如下式a：
Figure BDA0001719297580000061
式a.一种以水解没食子酸甲酯酯键为母核结构的没食子酸甲酯类似物的合成总路线
类型I中的化合物(4a-n)的合成步骤(步骤a-步骤c)：
步骤a合成3,4,5-三(苄氧基)苯甲酸(2)：将没食子酸(500mg，2.94mmol)和K2CO3(3.66g，26.45mmol)溶解在DMF中在室温下搅拌1小时。在40℃，氮气保护下，在30分钟内将BnBr(4.19ml，35.27mmol)滴加到该溶液中。将反应混合物在40℃下搅拌12h，然后加入H2O(20ml)和EtOAc(3×30mL)，萃取三次，合并有机层，将有机层用水(3×30mL)洗涤，用MgSO4干燥并减压浓缩。将残余物溶于含有5M NaOH的含水乙醇(50％，40ml)中并回流12小时。该溶液用H2O(40ml)稀释，用浓HCl调节至PH并在室温下搅拌30分钟。然后过滤得白色固体2(1.02g，产率79％，白色固体)。
步骤b合成酰胺3a-n的一般过程：在室温下，取3,4,5-三(苄氧基)苯甲酸(2)(0.3g，0.68mmol)，将HATU(0.26g，0.68mmol)和DIPEA(0.24mL，1.36mmol)在无水CH2Cl2(10mL)的溶液中搅20分钟，缓慢加入取代的苯胺或含有不同取代基的苄胺(0.68mmol)。将反应混合物在室温下搅拌5小时。加水(10ml)淬灭，旋干CH2Cl2并用EtOAc(3×10mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤并经无水MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。将残余物从MeOH-H2O(1:1)溶液中重结晶，得到酰胺3a-n(产率80.2％-88.5％)。
步骤c合成终产物4a-4n的通用步骤:将3a-3n(0.58mmol)溶解在甲醇/四氢呋喃＝1：1(12ml)溶液中，缓慢加入碳载钯氢氧化钯(10wt％碳载钯，30mg)。在H2气保护下搅拌过夜。得到的混合物用硅胶过滤，滤液减压浓缩，滴加CH2Cl2直至固体显示目标化合物4a-n，产率为33-48.8％。
化合物合成总路线如下式b：
Figure BDA0001719297580000071
类型II中的化合物(7a-r、9a-g)的合成步骤(步骤d-步骤e)：
步骤d在冰浴条件下，在CH2Cl2(20mL)中依次加入各种取代的羧酸5a-r(1.2mmol)，EDC·HCl(1.3mmol)和HOBT(1.5mmol)搅拌20分钟后，缓慢加入溶解在CH2Cl2中的5-氨基茚旦(6,160mg，1.2mmol)，将反应混合物在冰浴中搅拌1小时，转移至室温搅拌过夜。所得混合物用H2O(20ml)淬灭，旋干溶剂并用饱和食盐水和EtOAc(3×20mL)萃取。合并的有机层并经无水MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。通过硅胶色谱纯化残余物，得到目标化合物7a-r。
步骤e将含不同取代基团的肉桂酸8a-g(1.0mmol)溶解在无水THF(10mL)溶液中缓慢加入草酰氯(5.0当量)和催化量的DMF(0.01当量)。将反应体系在室温下搅拌5小时，真空旋干除去溶剂。将残余物重新溶于CH2Cl2(10mL)中，缓慢加入Et3N(3.0当量)，5-氨基茚旦(1.0mmol)，将反应混合物在室温下搅拌2小时并通过TLC监测。反应完成后，用H2O(20ml)淬灭，并用CH2Cl2(3×20mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤并经无水MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。通过硅胶色谱纯化残余物，得到目标化合物9a-g。
实施例1所合成的化合物4a的化学结构表征数据
化合物(4a):3,4,5-三羟基-N-苯基苯甲酰胺
3，4，5-trihydroxy-N-phenylbenzamide
白色粉末，产率：48.8％，熔点:203.6-206.0.3℃.1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:9.90(1H,s,Ar-NH),9.08(3H,s,Ar-OH),7.74(2H,d,J＝7.864Hz,ArH2),7.31(2H,t,J＝7.830Hz,ArH2),7.05(1H,t,J＝7.351Hz,ArH),6.95(2H,s,ArH2).13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ(ppm):165.54,145.44×2,139.55,136.71,128.43×2,124.99,123.06,120.09×2,107.15×2.ESI-MS m/z:246.09(M+H)+.如图1所示为本发明合成的一类以水解没食子酸甲酯酯键为母核结构的没食子酸甲酯类似物的化学结构。
实施例2所合成的化合物4b的化学结构表征数据
化合物(4b):N-(4-乙氧基苯基)-3,4,5-三羟基苯甲酰胺N-(4-ethoxyphenyl)-3,4,5-trihydroxybenzamide
白色粉末，产率:44.7％，熔点:191.2-194.1℃.11H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:9.76(1H,s,Ar-NH),9.13(2H,s,Ar-OH),8.79(1H,s,Ar-OH),7.61(2H,d,J＝8.429Hz,ArH2),6.92(2H,s,ArH2),6.86(2H,d,J＝8.439Hz,ArH2),3.98-3.95(2H,m,Ar-OCH2-),1.31(3H,t,J＝6.640Hz,Ar-OCH2-CH3).13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ(ppm):165.12,154.37,145.41×2,136.48,132.54,125.14,121.64×2,114.08×2,107.02×2,62.99,14.67.ESI-MS m/z:290.10(M+H)+.如图1所示为本发明合成的一类以水解没食子酸甲酯酯键为母核结构的没食子酸甲酯类似物的化学结构。
实施例3所合成的化合物4c的化学结构表征数据
化合物(4c):N-(3,5-二甲氧基苯基)-3,4,5-三羟基苯甲酰胺
N-(3,5-dimethoxyphenyl)-3,4,5-trihydroxybenzamide
灰色粉末，产率:49.3％，熔点:129.7-131.8℃.1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:9.81(1H,s,Ar-NH),9.19(3H,s,Ar-OH),7.07(2H,d,ArH2),6.93(2H,s,ArH2),6.21(1H,t,J＝2.008Hz,ArH),3.71(6H,s,Ar-OCH3).13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ(ppm):165.56,160.25×2,145.44×2,141.25,136.78,124.92,107.13×2,98.20×2,95.15,55.00×2.ESI-MS m/z:306.05(M+H)+.如图1所示为本发明合成的一类以水解没食子酸甲酯酯键为母核结构的没食子酸甲酯类似物的化学结构。
实施例4所合成的化合物4d的化学结构表征数据
化合物(4d)：3,4,5-三羟基-N-(4-甲氧基苯基)苯甲酰胺3,4,5-Trihydroxy-N-(4-methoxyphenyl)benzamide
灰色粉末，产率：46.5％，熔点:193.8-196.3℃.1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.78(1H,s,Ar-NH),9.05(2H,s,Ar-OH),7.63(2H,d,J＝9.0Hz,ArH2),6.93(2H,s,ArH2),6.88(2H,d,J＝9.0Hz,ArH2),3.72(3H,s,Ar-OCH3).13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ(ppm):165.14,155.12,145.44×2,136.55,132.65,125.08,121.66×2,113.56×2,107.03×2,55.10.ESI-MS m/z:276.04(M+H)+,calcd for C14H13NO5:275.26.如图1所示为本发明合成的一类以水解没食子酸甲酯酯键为母核结构的2-亚苄基-1-茚酮没食子酸甲酯类似物的化学结构。
实施例5所合成的化合物4e的化学结构表征数据
化合物(4e):3,4,5-三羟基-N-(2-甲氧基苄基)苯甲酰胺3,4,5-Trihydroxy-N-(2-methoxybenzyl)benzamide
白色粉末，产率：38.7％，熔点：129.3-131.8℃.1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm):6.32(2H,d,J＝7.6Hz,ArH2),6.10(1H,d,J＝7.9Hz,ArH),6.00(1H,d,J＝7.3Hz,ArH),5.97(2H,t,ArH2),3.61(2H,s,Ar-CH2),2.96(3H,s,Ar-OCH3).13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ(ppm):167.78,156.00,143.98×2,135.38,126.71,126.42,125.11,123.57,118.70,108.66,105.11×2,53.15,37.21.ESI-MS m/z:290.04(M+H)+,calcd for C15H15NO5:289.29..如图1所示为本发明合成的一类以水解没食子酸甲酯酯键为母核结构的没食子酸甲酯类似物的化学结构。
实施例6所合成的化合物4f的化学结构表征数据
化合物(4f):N-(4-氟苯基)-3,4,5-三羟基苯甲酰胺N-(4-Fluorophenyl)-3,4,5-trihydroxybenzamide
灰色固体，产率：40.9％，熔点：190.5-193.4℃.1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.96(1H,s,Ar-NH),9.11(3H,s,Ar-OH),7.76-7.74(2H,m,ArH2),7.16(2H,s,ArH2),6.94(2H,s,ArH2).13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ(ppm):165.44,158.89,145.46×2,136.76,135.92,124.77,121.87,121.80,115.05,114.87,107.12×2.ESI-MS m/z:264.06(M+H)+,calcd for C13H10FNO4:263.22.如图1所示为本发明合成的一类以水解没食子酸甲酯酯键为母核结构的没食子酸甲酯类似物的化学结构。
实施例7所合成的化合物4g的化学结构表征数据
化合物(4g):3,4,5-三羟基-N-(1H-吲哚-6-基)苯甲酰胺3,4,5-Trihydroxy-N-(1H-indol-6-yl)benzamide
灰色固体，产率：41.3％，熔点：178.9-181.3℃.1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.11(1H,s,Ar-NH),8.92(1H,s,Ar-NH),8.19(2H,s,ArH2),8.17(2H,s,Ar-OH),7.96(1H,s,Ar-OH),7.15(1H,s,ArH),6.53(1H,d,J＝8.5Hz,NH-CH＝),6.36(1H,d,J＝8.5Hz,ArH),6.35(1H,d,J＝8.5Hz,ArH),6.07(2H,s,ArH2),5.46(1H,d,J＝2.8Hz,NH-CH＝CH).13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ(ppm):170.53,150.68×2,141.67,141.07,138.88,130.81,130.04,129.11,124.68,118.63,112.35,108.38,108.29,106.10.ESI-MS m/z:285.09(M+H)+.如图1所示为本发明合成的一类以水解没食子酸甲酯酯键为母核结构的没食子酸甲酯的化学结构。
实施例8所合成的化合物4h的化学结构表征数据
化合物(4h):N-(1-乙酰基-5-基)-3,4,5-三羟基苯甲酰胺N-(1-Acetylindolin-5-yl)-3,4,5-trihydroxybenzamide
黄色固体，产率：40.1％，熔点：256.7-259.3℃.1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.83(1H,s,Ar-NH),9.11(3H,s,Ar-OH),7.95(1H,d,J＝8.7Hz,ArH),7.69(1H,s,ArH),7.45(1H,d,J＝8.7Hz,ArH),6.94(2H,s,ArH2),4.09(2H,t,J＝8.4Hz,N-CH2),3.14(2H,t,J＝8.4Hz,-CH2-CH2),2.14(3H,s,CO-CH3).13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ(ppm):167.92,165.21,145.43×2,138.52,136.61,135.04,131.84,125.10,118.69,117.05,115.44,107.11×2,48.20,27.49,23.79.ESI-MS m/z:329.17(M+H)+.如图1所示为本发明合成的一类以水解没食子酸甲酯酯键为母核结构的没食子酸甲酯类似物的化学结构。
实施例9所合成的化合物4i的化学结构表征数据
化合物(4i):3,4,5-三羟基-N-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯基}苯甲酰胺3,4,5-Trihydroxy-N-{4-[(4-methylpiperazin-1-yl)methyl]phenyl}benzamide
黄色固体，产率：43.8％，熔点：134.5-136.2℃.1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.89(1H,s,Ar-NH),9.181(3H,s,Ar-OH),7.69(2H,d,J＝8.4Hz,ArH2),7.22(2H,d,J＝8.4Hz,ArH2),6.95(2H,s,ArH2),3.42(2H,s,Ar-CH2),2.51(8H,s,N-CH2),2.26(3H,s,N-CH3).13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ(ppm):165.46,145.46×2,138.46,136.71,132.47,129.01×2,125.03,119.91×2,107.17×2,61.43,54.87×2,54.29×2,45.07.ESI-MS m/z:358.15(M+H)+.如图1所示为本发明合成的一类以水解没食子酸甲酯酯键为母核结构的没食子酸甲酯类似物的化学结构。
实施例10所合成的化合物4j的化学结构表征数据
化合物(4j):3,4,5-三羟基-N-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]苯甲酰胺3,4,5-Trihydroxy-N-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)phenyl]benzamide
灰色固体，产率：33％，熔点:249.8-251.5℃.1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.70(1H,s,Ar-NH),9.07(3H,s,Ar-OH),7.58(2H,d,J＝8.8Hz,ArH2),6.93(2H,s,ArH2),6.89(2H,d,J＝8.8Hz,ArH2),3.08(4H,s,N-CH2),2.46(4H,s,N-CH2),2.23(3H,s,N-CH3).13CNMR(125MHz,DMSO-d6)δ(ppm):165.01,147.11,145.45×2,136.46,131.54,125.31,121.23×2,115.46×2,107.09×2,54.59×2,48.55×2,45.68.ESI-MS m/z:344.02(M+H)+.如图1所示为本发明合成的一类以水解没食子酸甲酯酯键为母核结构的没食子酸甲酯类似物的化学结构。
实施例11所合成的化合物4k的化学结构表征数据
化合物(4k):N-(2,3-二氢-1H-茚-5-基)-3,4,5-三羟基苯甲酰胺
N-(2,3-Dihydro-1H-inden-5-yl)-3,4,5-trihydroxybenzamide
白色固体，产率：47.2％，熔点:165.7-168.3℃.1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.78(1H,s,Ar-NH),9.13(3H,s,Ar-OH),7.65(1H,s,ArH),7.44(1H,d,J＝8.0Hz,ArH),7.14(1H,d,J＝8.0Hz,ArH2),6.94(2H,s,ArH2),2.85-2.79(4H,m,-CH2-CH2-CH2-),2.04-1.98(2H,m,-CH2-CH2-CH2-).13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ(ppm):165.33,145.42×2,143.75,138.23,137.74,136.56,125.25,123.84,118.35,116.38,107.13×2,32.51,31.77,25.18.ESI-MS m/z:286.06(M+H)+.如图1所示为本发明合成的一类以水解没食子酸甲酯酯键为母核结构的没食子酸甲酯类似物的化学结构。
实施例12所合成的化合物4l的化学结构表征数据
化合物(4l):N-苄基-3,4,5-三羟基苯甲酰胺
N-Benzyl-3,4,5-trihydroxybenzamide
灰色固体，产率：38.6％，熔点:153.4-156.3℃.1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.06(2H,s,Ar-OH),8.69(1H,s,Ar-OH),8.67(1H,t,J＝5.9Hz,Ar-NH2),7.33-7.27(4H,m,ArH4),7.23(1H,t,ArH),6.88(2H,s,ArH2),4.40(2H,d,J＝5.9Hz,NH-CH2).13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ(ppm):166.34,145.40×2,140.13,136.25,128.14×2,127.07×2,126.52,124.74,106.76×2,42.44.ESI-MS m/z:260.02(M+H)+.如图1所示为本发明合成的一类以水解没食子酸甲酯酯键为母核结构的没食子酸甲酯类似物的化学结构。
实施例13所合成的化合物4m的化学结构表征数据
化合物(4m):N-(3,4-二甲氧基苄基)-3,4,5-三羟基苯甲酰胺
N-(3,4-Dimethoxybenzyl)-3,4,5-trihydroxybenzamide
白色固体，产率：42.7％，熔点：189.8-192.7℃.1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.06(2H,s,Ar-OH),8.70(1H,s,Ar-OH),8.58(1H,t,J＝5.9Hz,Ar-NH2),6.92(1H,s,ArH),6.88(1H,d,J＝8.2Hz,ArH),6.86(2H,s,ArH2),6.80(1H,d,J＝8.2Hz,ArH),4.32(1H,d,J＝5.9Hz,NH-CH2),3.72(6H,d,J＝5.8Hz,Ar-OCH3).13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ(ppm):166.25,148.55,147.63,145.38×2,136.19,132.61,124.87,119.28,111.73,111.44,106.74×2,66.99×2,42.23.ESI-MS m/z:320.14(M+H)+.如图1所示为本发明合成的一类以水解没食子酸甲酯酯键为母核结构的没食子酸甲酯类似物的化学结构。
实施例14所合成的化合物4n的化学结构表征数据
化合物(4n):3,4,5-三羟基-N-(4-吗啉代苯基)苯甲酰胺
3,4,5-Trihydroxy-N-(4-morpholinophenyl)benzamide
白色固体，产率：39.8％，熔点:177.1-179.8℃.1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.73(1H,s,Ar-NH2),9.10(3H,s,Ar-OH),7.60(2H,d,J＝9.0Hz,ArH2),6.94(2H,s,ArH2),6.90(2H,d,J＝9.0Hz,ArH2),3.74(4H,t,J＝9.0Hz,O-NH2),3.05(4H,d,J＝4.6Hz,N-CH2).13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ(ppm):165.04,147.13,145.42×2,136.45,131.86,125.27,121.23×2,115.23×2,107.05×2,66.10×2,48.98×2.ESI-MS m/z:331.12(M+H)+.如图1所示为本发明合成的一类以水解没食子酸甲酯酯键为母核结构的没食子酸甲酯类似物的化学结构。
实施例15所合成的化合物7a的化学结构表征数据
化合物(7a):4-氯-N-(2,3-二氢-1H-茚-5-基)-3-硝基苯甲酰胺4-Chloro-N-(2,3-dihydro-1H-inden-5-yl)-3-nitrobenzamide
黄色粉末，产率：72.5％，熔点:169.8-172.6℃.1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.44(1H,s,Ar-NH),8.62(1H,s,ArH),8.25(1H,d,J＝8.4Hz,ArH),7.96(1H,d,J＝8.4Hz,ArH),7.66(1H,s,ArH),7.46(1H,d,ArH),7.21(1H,s,ArH),2.88-2.82(4H,m,-CH2-CH2-CH2-),2.06-2.00(2H,m,-CH2-CH2-CH2-).13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ(ppm):162.11,147.32,144.10,139.55,136.66,135.02,132.73,131.87,127.87,124.71,124.11,118.72,116.77,32.47,31.83,25.14.ESI-MS m/z:317.07(M+H)+.如图1所示为本发明合成的一类以取代3,4,5-三羟基苯甲酸为母核结构的5-氨基茚旦类似物的化学结构。
实施例16所合成的化合物7b的化学结构表征数据
化合物(7b):N-(2,3-二氢-1H-茚-5-基)-2-(三氟甲基)苯甲酰胺N-(2,3-dihydro-1H-inden-5-yl)-2-(trifluoromethyl)benzamide
白色粉末，产率:85.9％，熔点:155-158℃.1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.41(1H,s,Ar-NH),7.84(1H,d,J＝7.8Hz,ArH),7.79(1H,t,J＝7.5Hz,ArH),7.72(1H,t,J＝9.8Hz,ArH),7.67(1H,d,J＝7.8Hz,ArH),7.62(1H,s,ArH),7.38(1H,d,J＝7.9Hz,ArH),7.18(1H,d,J＝8.0Hz,ArH),7.18(1H,d,J＝8.0Hz,ArH),2.87-2.81(4H,m,-CH2-CH2-CH2-),2.05-1.99(2H,m,-CH2-CH2-CH2-).13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ(ppm):165.31,144.14,139.09,137.10,132.52,129.82,128.44×2,124.12×2,117.87×2,115.88×2,32.48,31.81,25.17.ESI-MS m/z:306.17(M+H)+.如图1所示为本发明合成的一类以取代3,4,5-三羟基苯甲酸为母核结构的5-氨基茚旦类似物的化学结构。
实施例17所合成的化合物7c的化学结构表征数据
化合物(7c):N-(2,3-二氢-1H-茚-5-基)-2-(2,4-二硝基苯基)乙酰胺
N-(2,3-Dihydro-1H-inden-5-yl)-2-(2,4-dinitrophenyl)acetamide
黄色粉末，产率:70.4％，熔点:211-214℃.1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.18(1H,s,Ar-NH),8.76(1H,s,ArH),8.54(1H,d,J＝7.3Hz,ArH),7.89(1H,d,J＝8.4Hz,ArH),7.42(1H,s,ArH),7.23(1H,d,J＝7.8Hz,ArH),7.13(1H,d,J＝7.8Hz,ArH),4.26(2H,s,Ar-CH2),2.82-2.77(4H,m,-CH2-CH2-CH2-),2.00-1.97(2H,m,-CH2-CH2-CH2-).13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ(ppm):166.23,149.01,146.63,144.14,138.58,137.66,137.04,135.17,127.31,124.13,119.76,117.34,115.41,40.44,32.45,31.74,25.11.ESI-MS m/z:342.20(M+H)+.如图1所示为本发明合成的一类以取代3,4,5-三羟基苯甲酸为母核结构的5-氨基茚旦类似物的化学结构。
实施例18所合成的化合物7d的化学结构表征数据
化合物(7d)：N-(2,3-二氢-1H-茚-5-基)-2-(3,5-二甲氧基苯基)乙酰胺
N-(2,3-Dihydro-1H-inden-5-yl)-2-(3,5-dimethoxyphenyl)acetamid
白色粉末，产率：80.1％，熔点:117.2-119.8℃.1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.97(1H,s,Ar-NH),7.51(1H,s,ArH),7.28(1H,d,J＝8.0Hz,ArH),7.12(1H,d,J＝8.0Hz,ArH),6.50(2H,s,ArH2),6.38(1H,s,ArH),3.72(6H,s,Ar-OCH3),3.53(2H,s,Ar-CH2),2.82-2.77(4H,m,-CH2-CH2-CH2-),2.01-1.95(2H,m,-CH2-CH2-CH2-).13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ(ppm):168.45,160.32×2,144.04,138.37,138.20,137.37,124.05,117.33,115.40,107.19×2,98.28,55.08×2,43.59,32.46,31.74,25.12.ESI-MS m/z:312.24(M+H)+.如图1所示为本发明合成的一类以取代3,4,5-三羟基苯甲酸为母核结构的5-氨基茚旦类似物的化学结构。
实施例19所合成的化合物7e的化学结构表征数据
化合物(7e):4乙酰氨基-N-(2,3-二氢-1H-茚-5-基)苯甲酰胺
4Acetamido-N-(2,3-dihydro-1H-inden-5-yl)benzamide
白色粉末，产率：66.3％，熔点：219.6-222.4℃.1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.25(1H,s,Ar-NH),10.00(1H,s,Ar-NH),7.91(2H,d,J＝8.5Hz,ArH2),7.71(2H,d,J＝8.5Hz,ArH2),7.67(1H,s,ArH),7.47(1H,s,ArH),7.17(1H,s,ArH),2.87-2.81(4H,m,-CH2-CH2-CH2-),2.09(3H,s,-CO-CH3)2.05-1.99(2H,m,-CH2-CH2-CH2-).13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ(ppm):168.69,164.66,143.87,142.12,138.66,137.42,129.20,128.44×2,123.93×2,118.56,118.09,116.61,32.50,31.80,25.16,24.07.ESI-MS m/z:295.34(M+H)+.如图1所示为本发明合成的一类以取代3,4,5-三羟基苯甲酸为母核结构的5-氨基茚旦类似物的化学结构。
实施例20所合成的化合物7f的化学结构表征数据
化合物(7f):N-(2,3-二氢-1H-茚-5-基)-2-(萘-1-基)乙酰胺N-(2,3-Dihydro-1H-inden-5-yl)-2-(naphthalen-1-yl)acetamide
白色固体，产率：77.9％，熔点：166.6-169.7℃.1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.19(1H,s,Ar-NH),8.14(1H,d,J＝8.5Hz,ArH),7.93(1H,d,J＝7.8Hz,ArH),7.84(1H,d,J＝7.8Hz,ArH),7.57-7.46(5H,m,ArH),7.31(1H,d,J＝8.0Hz,ArH),7.12(1H,d,J＝8.0Hz,ArH),4.12(2H,s,Ar-CH2),2.82-2.77(4H,m,-CH2-CH2-CH2-),2.01-1.95(-CH2-CH2-CH2-).13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ(ppm):168.69,144.07,138.37,137.42,133.36,132.60,132.00,128.38,127.72,127.12,126.01,125.61,125.48,124.17,124.077,117.33,115.41,40.66,32.46,31.74,25.13.ESI-MS m/z:302.32(M+H)+.如图1所示为本发明合成的一类以取代3,4,5-三羟基苯甲酸为母核结构的5-氨基茚旦类似物的化学结构。
实施例21所合成的化合物7g的化学结构表征数据
化合物(7g):3,5-二氯-N-(2,3-二氢-1H-茚-5-基)异烟酰胺3,5-Dichloro-N-(2,3-dihydro-1H-inden-5-yl)isonicotinamide
白色固体，产率：52.5％，熔点：173.9-176.8℃.1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.79(1H,s,Ar-NH),8.79(2H,s,N-CH),7.60(1H,s,ArH),7.40(1H,d,J＝8.0Hz,ArH),7.21(1H,d,J＝8.0Hz,ArH),2.88-2.81(4H,m,-CH2-CH2-CH2-),2.05-1.99(2H,m,-CH2-CH2-CH2-).13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ(ppm):159.61,147.71×2,144.54,142.66,139.91,136.12,128.15×2,124.41,117.80,115.848,32.45,31.84,25.16.ESI-MS m/z:307.15(M+H)+.如图1所示为本发明合成的一类以取代3,4,5-三羟基苯甲酸为母核结构的5-氨基茚旦的化学结构。
实施例22所合成的化合物7h的化学结构表征数据
化合物(7h):N-(2,3-二氢-1H-茚-5-基)-1H-吲哚-2-甲酰胺N-(2,3-Dihydro-1H-inden-5-yl)-1H-indole-2-carboxamide
白色固体，产率：66.6％，熔点：245-247.2℃.1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm):11.74(1H,s,Ar-NH),10.12(1H,s,Ar-NH),7.71(1H,s,Ar-CH＝),7.67(1H,d,J＝7.9Hz,ArH),7.53(1H,d,J＝7.9Hz,ArH),7.47(1H,d,J＝8.2Hz,ArH),7.41(1H,s,ArH),7.22(2H,t,J＝9.0Hz,ArH2),7.07(1H,t,J＝7.5Hz,ArH),2.89-2.82(4H,m,-CH2-CH2-CH2-),2.06-2.00(2H,m,-CH2-CH2-CH2-).13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ(ppm):159.52,144.03,138.77,137.09,136.77,131.73,127.06,124.08,123.58,121.61,119.81,118.37,116.39,112.35,103.62,32.52,31.81,25.18.ESI-MS m/z:277.26(M+H)+.如图1所示为本发明合成的一类以取代3,4,5-三羟基苯甲酸为母核结构的50氨基茚旦类似物的化学结构。
实施例23所合成的化合物7i的化学结构表征数据
化合物(7i):N-(2,3-二氢-1H-茚-5-基)-4-(1H-吲哚-3-基)丁酰胺
N-(2,3-Dihydro-1H-inden-5-yl)-4-(1H-indol-3-yl)butanamide
白色固体，产率：70.5％，熔点：138.2-141.1℃.1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.79(1H,s,Ar-NH),9.76(1H,s,Ar-NH),7.52(2H,d,J＝9.7Hz,ArH2),7.34(1H,d,J＝8.0Hz,ArH),7.28(1H,d,J＝8.0Hz,ArH),7.12(1H,s,NH-CH＝),7.10(1H,d,J＝8.2Hz,ArH),7.06(1H,t,J＝5.7Hz,ArH),6.97(1H,t,J＝7.3Hz,ArH),2.82-2.77(4H,m,CH2-CH2-CH2),2.74(2H,t,J＝7.3Hz,-CH2-CH2-CH2),2.36(2H,t,J＝7.2Hz,-CH2-CH2-CH2-),2.01-1.94(4H,m,-CH2-CH2-CH2-).13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ(ppm):170.89,143.92,137.98,137.59,136.33,127.19,123.97,122.25,120.78,118.27,118.07,117.27,115.36,114.05,111.30,36.18,32.48,31.73,25.99,25.13,24.31.ESI-MS m/z:319.23(M+H)+.如图1所示为本发明合成的一类以取代3,4,5-三羟基苯甲酸为母核结构的5-氨基茚旦类似物的化学结构。
实施例24所合成的化合物7j的化学结构表征数据
化合物(7j):4-(二乙基氨基)-N-(2,3-二氢-1H-茚-5-基)苯甲酰胺
4-(Diethylamino)-N-(2,3-dihydro-1H-inden-5-yl)benzamide
白色固体，产率：50.1％，熔点:131.2-133.6℃.1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.69(1H,s,Ar-NH),7.82(2H,d,J＝8.6Hz,ArH),7.66(1H,s,ArH),7.46(1H,d,J＝8.0Hz,ArH),7.14(1H,d,J＝8.0Hz,ArH),6.70(2H,d,J＝8.6Hz,ArH),3.42-3.38(4H,m,N-CH2),2.86-2.80(4H,m,-CH2-CH2-CH2-),2.04-1.98(2H,m,-CH2-CH2-CH2-),1.12(6H,t,J＝7.0Hz,N-CH2-CH3).13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ(ppm):164.97,149.64,143.73,138.01,137.91,129.33×2,123.81,120.45,118.35,116.40,110.09×2,43.70×2,32.51,31.77,25.17,12.35×2.ESI-MS m/z:308.98(M+H)+.
如图1所示为本发明合成的一类以取代3,4,5-三羟基苯甲酸为母核结构的5-氨基茚旦类似物的化学结构。
实施例25所合成的化合物7k的化学结构表征数据
化合物(7k):2,6-二氯-N-(2,3-二氢-1H-茚-5-基)苯甲酰胺
2,6-Dichloro-N-(2,3-dihydro-1H-inden-5-yl)benzamide
白色固体，产率：60.6％，熔点:197.2-199.9℃.1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.59(1H,s,Ar-NH),7.63(1H,s,ArH),7.57(2H,d,J＝8.7Hz,ArH2),7.50(1H,t,J＝7.5Hz,ArH),7.37(1H,d,J＝8.0Hz,ArH),7.20(1H,d,J＝8.0Hz,ArH),2.87-2.81(4H,m,-CH2-CH2-CH2-),2.05-1.99(2H,m,-CH2-CH2-CH2-).13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ(ppm):161.73,144.31,139.34,136.75,136.55,131.22,131.19,129.95,128.18×2,124.24,117.73,115.76,32.48,31.82,25.18.ESI-MS m/z:306.17(M+H)+.如图1所示为本发明合成的一类以取代3,4,5-三羟基苯甲酸为母核结构的5-氨基茚旦类似物的化学结构。
实施例26所合成的化合物7l的化学结构表征数据
化合物(7l):N-(2,3-二氢-1H-茚-5-基)-6-甲氧基-1H-吲哚-2-甲酰胺
N-(2,3-Dihydro-1H-inden-5-yl)-6-methoxy-1H-indole-2-carboxamide
黄色固体，产率：73.8％，熔点:146.7-149.2℃.1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm):11.51(1H,s,Ar-NH),9.97(1H,s,Ar-NH),7.69(1H,s,ArH),7.55-7.50(2H,m,ArH),7.34(1H,s,Ar-CH＝),7.19(1H,d,J＝8.0Hz,ArH),6.92(1H,s,ArH)，6.73(1H,d,J＝8.0Hz,ArH),3.78(3H,s,Ar-OCH3),2.89-2.82(4H,m,-CH2-CH2-CH2-),2.06-2.00(2H,m,-CH2-CH2-CH2-).13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ(ppm):159.52,157.26,143.99,138.56,137.75,137.21,130.54,124.05,122.43,121.34,118.26,116.29,111.16,103.94,94.17,55.09,32.52,31.80,25.18.ESI-MS m/z:307.35(M+H)+.如图1所示为本发明合成的一类以取代3,4,5-三羟基苯甲酸为母核结构的5-氨基茚旦类似物的化学结构。
实施例27所合成的化合物7m的化学结构表征数据
化合物(7m):N-(2,3-二氢-1H-茚-5-基)-3-吗啉
N-(2,3-Dihydro-1H-inden-5-yl)-3-morpholinobenzamide
白色固体，产率：49.7％，熔点：146-148℃.1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.03(1H,s,Ar-NH),7.65(1H,s,ArH),7.47(2H,d,J＝7.8Hz,ArH2),7.37(2H,s,ArH2),7.17(2H,t,J＝7.8Hz,ArH2),3.77(4H,s,O-CH2),3.18(4H,s,N-CH2)，2.86-2.82(4H,m,-CH2-CH2-CH2-),2.03-2.01(2H,m,-CH2-CH2-CH2-).13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ(ppm):165.56,150.97,143.88,138.80,137.31,135.92,128.93,123.93,118.67,118.28,117.92,116.73,113.87,66.04×2,48.34×2,32.48,31.80,25.16.ESI-MS m/z:323.21(M+H)+.如图1所示为本发明合成的一类以取代3,4,5-三羟基苯甲酸为母核结构的5-氨基茚旦类似物的化学结构。
实施例28所合成的化合物7n的化学结构表征数据
化合物(7n):N-(2,3-二氢-1H-茚-5-基)-5-甲基噻吩-2-甲酰胺
N-(2,3-Dihydro-1H-inden-5-yl)-5-methylthiophene-2-carboxamide
白色固体，产率：75.8％，熔点:154.7-157.3℃.1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.98(1H,s,Ar-NH),7.80(1H,d,J＝3.6Hz,thiophene-H),7.60(1H,s,ArH),7.41(1H,d,J＝8.0Hz,ArH),7.17(1H,d,J＝8.0Hz,ArH),6.90(1H,d,J＝3.6Hz,thiophene-H),2.86-2.80(4H,m,-CH2-CH2-CH2-),2.49(3H,s,thiophene-CH3),2.04-1.98(2H,m,-CH2-CH2-CH2-).13CNMR(125MHz,DMSO-d6)δ(ppm):159.61,145.44,143.98,138.81,137.72,136.94,129.02,126.46,124.01,118.47,116.55,32.47,31.79,25.14,15.24.ESI-MS m/z:258.14(M+H)+.如图1所示为本发明合成的一类以取代3,4,5-三羟基苯甲酸为母核结构的5-氨基茚旦类似物的化学结构。
实施例29所合成的化合物7o的化学结构表征数据
化合物(7o):N-(2,3-二氢-1H-茚-5-基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺
N-(2,3-Dihydro-1H-inden-5-yl)-4-methylthiazole-5-carboxamide
白色固体，产率：61.5％，熔点:108.5-111.6℃.1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.11(1H,s,Ar-NH),9.11(1H,s,thiazole-H),7.57(1H,s,ArH),7.38(1H,d,J＝8.0Hz,ArH),7.18(1H,d,J＝8.0Hz,ArH),2.87-2.81(4H,m,-CH2-CH2-CH2-),2.60(3H,s,thiazole-CH3),2.05-1.99(2H,m,-CH2-CH2-CH2-).13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ(ppm):159.92,154.67,154.03,144.07,139.33,136.74,126.56,124.06,118.59,116.66,32.46,31.81,25.15,16.75.ESI-MS m/z:258.86(M+H)+.如图1所示为本发明合成的一类以取代3,4,5-三羟基苯甲酸为母核结构的5-氨基茚旦类似物的化学结构。
实施例30所合成的化合物7p的化学结构表征数据
化合物(7p):N-(2,3-二氢-1H-茚-5-基)-3-(吡咯烷-1-基)苯甲酰胺
N-(2,3-Dihydro-1H-inden-5-yl)-3-(pyrrolidin-1-yl)benzamide
灰色固体，产率：54.2％，熔点:168.9-171.6℃.1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.98(1H,s,Ar-NH),7.66(1H,s,ArH),7.48(1H,s,ArH),7.28(1H,t,J＝7.8Hz,ArH),7.17(1H,d,J＝8.1Hz,ArH),7.14(1H,d,J＝7.8Hz,ArH),7.03(1H,s,ArH),6.71(1H,d,J＝8.1Hz,ArH),3.29(4H,t,J＝6.2Hz,N-CH2),2.87-2.81(4H,m,-CH2-CH2-CH2-),2.05-2.00(2H,m,-CH2-CH2-CH2-),1.98(4H,t,J＝6.560Hz,N-CH2-CH2).13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ(ppm):165.98,147.56,143.85,138.66,137.43,135.90,128.82,123.90,118.60,116.66,114.36,114.15,110.51,47.36×2,32.49,31.80,25.16,24.92×2.ESI-MS m/z:307.28(M+H)+如图1所示为本发明合成的一类以取代3,4,5-三羟基苯甲酸为母核结构的5-氨基茚旦类似物的化学结构。
实施例31所合成的化合物7q的化学结构表征数据
化合物(7q):N-(2,3-二氢-1H-茚-5-基)-3-(二甲基氨基)苯甲酰胺N-(2,3-Dihydro-1H-inden-5-yl)-3-(dimethylamino)benzamide
白色固体，产率：60.2％，熔点:145-147.6℃.1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.00(1H,s,Ar-NH),7.66(1H,s,ArH),7.48(1H,d,J＝8.0Hz,ArH),7.31(1H,t,J＝8.0Hz,ArH),7.22(2H,s,ArH2),7.17(1H,d,J＝8.0Hz,ArH),6.91(1H,d,J＝8.0Hz ArH),2.96(6H,s,N-CH3),2.87-2.81(4H,m,-CH2-CH2-CH2-),2.05-1.99(2H,m,-CH2-CH2-CH2-).13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ(ppm):165.94,150.28,143.86,138.70,137.41,135.89,128.80,123.91,118.64,116.70,115.15,115.07,111.17,32.49×2,31.80×2,25.17.ESI-MS m/z:280.85(M+H)+.如图1所示为本发明合成的一类以取代3,4,5-3,4,5-三羟基苯甲酸为母核结构的5-氨基茚旦类似物的化学结构。
实施例32所合成的化合物7r的化学结构表征数据
化合物(7r):N-(2,3-二氢-1H-茚-5-基)-2-(二甲基氨基)苯甲酰胺N-(2,3-Dihydro-1H-inden-5-yl)-2-(dimethylamino)benzamide
黄色液体，产率：70.5％.1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm):11.19(1H,s,Ar-NH),7.69(1H,d,J＝7.5Hz,ArH),7.64(1H,s,ArH),7.45(2H,t,J＝7.2Hz,ArH2),7.23(1H,d,J＝8.1Hz,ArH),7.17(1H,d,J＝8.1Hz,ArH),7.10(1H,t,J＝7.5Hz,ArH),2.87-2.80(4H,m,-CH2-CH2-CH2-),2.77(6H,s,N-CH3),2.05-1.99(2H,m,-CH2-CH2-CH2-).13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ(ppm):165.32,151.19,144.18,138.68,138.64,137.36,131.38,129.90,124.16,121.84,118.91,117.74,115.73,43.88×2,32.50,31.79,25.19.ESI-MS m/z:280.85(M+H)+.如图1所示为本发明合成的一类以取代3,4,5-三羟基苯甲酸为母核结构的5-氨基茚旦类似物的化学结构。
实施例33所合成的化合物9a的化学结构表征数据
化合物(9a):(E)-N-(2,3-二氢-1H-茚-5-基)-3-(3,4,5-三甲氧基苯基丙烯酰胺)
(E)-N-(2,3-Dihydro-1H-inden-5-yl)-3-(3,4,5-trimethoxyphenyl)acrylamide
黄色固体，产率：63.6％，熔点:56.8-59.7℃.1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.07(1H,s,Ar-NH),7.64(1H,s,ArH),7.51(1H,d,J＝15.6Hz,Ar-CH＝),7.40(1H,d,J＝7.9Hz,ArH),7.16(1H,s,ArH),6.96(2H,s,ArH2),6.77(1H,d,J＝15.6Hz,Ar-CH＝CH-),3.84(6H,s,Ar-OCH3),3.70(3H,s,Ar-OCH3),2.86-2.79(4H,m,-CH2-CH2-CH2-),2.04-1.98(2H,m,-CH2-CH2-CH2-).13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ(ppm):163.30,153.10×2,144.12,139.88,138.90,138.48,137.57,130.37,124.17,121.80,117.290,115.28,105.12×2,60.08,55.89×2,32.51,31.79,25.15.ESI-MS m/z:354.2(M+H)+.如图1所示为本发明合成的一类以取代3,4,5-三羟基苯甲酸为母核结构的5-氨基茚旦类似物的化学结构。
实施例34所合成的化合物9b的化学结构表征数据
化合物(9b):(E)-N-(2,3-二氢-1H-茚-5-基)-3-(3,4-二甲氧基苯基)丙烯酰胺
(E)-N-(2,3-Dihydro-1H-inden-5-yl)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)acrylamide
黄色固体，产率：62.9％，熔点:133.1-135.2℃.1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.21(1H,s,Ar-NH),7.65(1H,s,ArH),7.49(1H,d,J＝15.6Hz,Ar-CH＝),7.42(1H,d,J＝7.8Hz,ArH),7.23(1H,s,ArH),7.18(1H,d,J＝8.3Hz,ArH),7.15(1H,d,J＝8.1Hz,ArH),7.00(6H,d,J＝8.3Hz,ArH),6.77(1H,d,J＝15.6Hz,Ar-CH＝CH-),3.82(3H,s,Ar-OCH3),3.80(3H,s,Ar-OCH3),2.86-2.79(4H,m,-CH2-CH2-CH2-),2.04-1.99(2H,m,-CH2-CH2-CH2-).13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ(ppm):163.62,150.28,148.94,144.06,139.70,138.29,137.75,127.66,124.12,121.62,120.34,117.30,115.28,111.79,110.11,55.55,55.44,32.52,31.78,25.15.ESI-MS m/z:324.19(M+H)+.如图1所示为本发明合成的一类以取代3,4,5-三羟基苯甲酸为母核结构的5-氨基茚旦类似物的化学结构。
实施例35所合成的化合物9b的化学结构表征数据
化合物(9c):(E)-N-(2,3-二氢-1H-茚-5-基)-3-[2-(三氟甲基)苯基]丙烯酰胺
(E)-N-(2,3-Dihydro-1H-inden-5-yl)-3-[2-(trifluoromethyl)phenyl]acrylam ide
白色固体，产率：58.5％，熔点:161.1-163.2℃.1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.25(1H,s,Ar-NH),7.89(1H,d,J＝7.0Hz,ArH),7.85-7.78(3H,m,ArH,Ar-CH＝),7.64(2H,s,ArH2),7.41(1H,d,J＝7.1Hz,ArH),7.18(1H,d,J＝7.6Hz,ArH),6.91(1H,d,J＝15.3Hz,Ar-CH＝CH-),2.86-2.82(4H,m,-CH2-CH2-CH2-),2.03-2.00(2H,m,-CH2-CH2-CH2-).13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ(ppm):162.39,144.22×2,138.92,137.18,134.41,133.36,133.07,129.66,127.82,127.11,126.16,126.12,124.23,117.47,115.50,32.48,31.80,25.11.ESI-MS m/z:332.21(M+H)+.如图1所示为本发明合成的一类以取代3,4,5-三羟基苯甲酸为母核结构的5-氨基茚旦类似物的化学结构。
实施例36所合成的化合物9d的化学结构表征数据
化合物(9d):(E)-N-(2,3-二氢-1H-茚-5-基)-3-[3-(三氟甲氧基)苯基]丙烯酰胺
(E)-N-(2,3-Dihydro-1H-inden-5-yl)-3-[3-(trifluoromethoxy)phenyl]acryla mide
黄色固体，产率：51.7％，熔点:129.7-132.6℃.1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.13(1H,s,Ar-NH),7.98(1H,s,ArH),7.93(1H,d,J＝7.7Hz,ArH),7.76(1H,d,J＝7.7Hz,ArH),7.70(1H,t,J＝7.8Hz,ArH2),7.66(1H,d,J＝15.9Hz,Ar-CH＝),7.65(1H,s,ArH),7.41(1H,d,J＝8.0Hz,ArH),7.18(1H,d,J＝8.0Hz,ArH),6.97(1H,d,J＝15.9Hz,Ar-CH＝CH-),2.87-2.80(4H,m,-CH2-CH2-CH2-),2.04-1.99(2H,m,-CH2-CH2-CH2-).13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ(ppm):162.79,144.19,138.76,137.90,137.34,136.03,131.43,130.09,125.85,125.82,124.75,124.21,123.86,123.83,117.38,115.38,32.50,31.79,25.13.ESI-MS m/z:348.26(M+H)+.如图1所示为本发明合成的一类以取代3,4,5-三羟基苯甲酸为母核结构的5-氨基茚旦类似物的化学结构。
实施例37所合成的化合物9e的化学结构表征数据
化合物(9e):(E)-N-(2,3-二氢-1H-茚-5-基)-3-(3-羟基-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺
白色固体，产率：58.9％，熔点:155.2-157.9℃.1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.98(1H,s,Ar-NH),9.24(1H,s,Ar-OH),7.60(1H,s,ArH),7.42(1H,d,J＝15.7Hz,Ar-CH＝),7.40(1H,d,J＝9.5Hz,ArH),7.15(1H,d,J＝8.0Hz,ArH),7.04(1H,s,ArH),7.03(1H,d,J＝8.2Hz,ArH),6.97(1H,d,J＝8.2Hz,ArH),6.60(1H,d,J＝15.7Hz,Ar-CH＝CH-),3.81(3H,s,Ar-OCH3),2.86-2.79(4H,m,-CH2-CH2-CH2-),2.04-1.98(2H,m,-CH2-CH2-CH2-).13CNMR(125MHz,DMSO-d6)δ(ppm):163.58,149.40,146.74,144.10,139.94,138.36,137.62,127.69,124.14,120.49,119.74,117.29,115.31,113.46,112.15,55.61,32.51,31.78,25.14.ESI-MS m/z:310.29(M+H)+.如图1所示为本发明合成的一类以取代3,4,5-三羟基苯甲酸为母核结构的5-氨基茚旦类似物的化学结构。
实施例38所合成的化合物9e的化学结构表征数据
化合物(9f):(E)-N-(2,3-二氢-1H-茚-5-基)-3-(4-羟基-3,5-二甲氧基苯基)丙烯酰胺
黄色固体，产率：56.7％，熔点:143.5-146.3℃.1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.97(1H,s,Ar-NH),8.87(1H,s,Ar-OH),7.64(1H,s,ArH),7.47(1H,d,J＝15.5Hz,Ar-CH＝),7.39(1H,d,J＝8.2Hz,ArH),7.15(1H,d,J＝7.6Hz,ArH),6.92(2H,s,ArH2),6.67(1H,d,J＝15.5Hz,Ar-CH＝CH-),3.82(6H,s,Ar-OCH3),2.86-2.79(4H,m,-CH2-CH2-CH2-),2.04-1.98(2H,m,-CH2-CH2-CH2-).13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ(ppm):163.65,148.10×2,144.09,140.46,138.30,137.72,125.15,124.13×2,119.54,117.23,115.23,105.45×2,55.98×2,32.52,31.78,25.15.ESI-MS m/z:340.24(M+H)+.如图1所示为本发明合成的一类以取代3,4,5-三羟基苯甲酸为母核结构的5-氨基茚旦类似物的化学结构。
实施例39所合成的化合物9e的化学结构表征数据
化合物(9g):(E)-N-(2,3-二氢-1H-茚-5-基)-3-(2,5-二甲氧基苯基)丙烯酰胺
黄色固体，产率：68.8％，熔点:149.2-151.2℃.1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.05(1H,s,Ar-NH),7.76(1H,d,J＝15.8Hz,Ar-CH＝),7.63(1H,s,ArH),7.40(1H,d,J＝7.6Hz,ArH),7.16(1H,d,J＝7.9Hz,ArH),7.13(1H,s,ArH),7.03(1H,d,J＝7.6Hz,ArH),6.97(1H,d,J＝8.6Hz,ArH),6.87(1H,d,J＝15.8Hz,Ar-CH＝CH-),3.82(3H,s,Ar-OCH3),3.76(3H,s,Ar-OCH3),2.86-2.80(4H,m,-CH2-CH2-CH2-),2.02-2.00(2H,m,-CH2-CH2-CH2-).13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ(ppm):163.59,153.19,152.06,144.10,138.48,137.58,134.62,124.14,123.88,123.23,117.38,116.53,115.38,113.104,112.52,56.10,55.47,32.52,31.79,25.14.ESI-MS m/z:324.19(M+H)+.如图1所示为本发明合成的一类以取代3,4,5-三羟基苯甲酸为母核结构的5-氨基茚旦类似物的化学结构。
实施例40本发明的含酰胺结构的没食子酸甲酯类似物对脂多糖(LPS)刺激巨噬细胞释放炎症因子的抑制的活性
将本发明实施例1～39制备出的化合物刺激RAW 264.7巨噬细胞释放炎症因子(TNF-α和IL-6)，抑制的方法测试了化合物的体外初步抗炎活性，具体方法如下：1.2×106个RAW 264.7巨噬细胞用DMEM培养液培养于37℃，24小时后更新培养液，并加入受测化合物(终浓度为10μM)预处理2小时，再用0.5μg/mL的LPS继续处理22小时，收集培养液用ELISA法检测TNF-α和IL-6含量；收集细胞检测总蛋白浓度，ELISA结果用相应的总蛋白浓度相除较准，以LPS对照组的TNF-α和IL-6含量定标为100；每个化合物重复测试3次，计算平均值和误差值。测试时用阳性药物黄腐酚做对照。化合物对TNF-α和IL-6释放的抑制活性见图2所示，从该图可以看出本发明的没食子酸甲酯类似物对脂多糖(LPS)刺激RAW 264.7巨噬细胞释放IL-6和TNF-α的抑制活性，其中，相对含量越低，代表抑制活性越强。
本发明实施例1～39制备出的以水解没食子酸甲酯酯键为母核结构的没食子酸甲酯类似物大部分化合物均具有对IL-6释放的抑制活性，对于TNF-a的释放具有较好的抑制效果的是4k、7f、7l、7r；而阳性化合物没食子酸甲酯活性不佳，不具有药用前景。
实施例41实施例11、20、26、32制备出的4k、7f、7l、7r抑制LPS刺激RAW 264.7巨噬细胞释放IL-6和TNF-α的量效关系
进一步测试了实施例11、20、26、32制备出的4k、7f、7l、7r抑制LPS刺激RAW 264.7巨噬细胞释放TNF-α和IL-6的量效关系，方法：同实施例11。实验数据见图3。化合物4k、7f、7l、7r对TNF-α和IL-6的抑制活性均具有较好的量效关系。见图3所示为本发明化合物4k、7f、7l、7r抑制LPS刺激RAW 264.7巨噬细胞释放IL-6和TNF-α的量效关系。
实施例42实施例11制备出的4k抑制LPS刺激的巨噬细胞中的mRNA的表达
为了确定LPS诱导的巨噬细胞的减少是否与转录抑制有关，通过实时定量PCR(RT-qPCR)方法测定TNF-α，IL-6，细胞间粘附分子1(ICAM-1)，VCAM-1，MCP-1的信使RNA。用LPS(1.0mg/mL)处理巨噬细胞6小时，用化合物4k处理或不用化合物处理前炎症基因的表达。结果总结在图4A-E中，清楚地表明它们的TNF-α，IL-6，ICAM-1，VCAM-1，MCP-1均下调。化合物4k能有效下调TNF-α，IL-6，ICAM-1，VCAM-1，MCP-1的表达，具有统计学意义。这些数据提供了没食子酸甲酯类似物4k的抗炎作用和影响mRNA水平的证据。
实施例43
一种药物组合物，该药物组合物包括有效成分和药用辅料，所述有效成分为一类以水解没食子酸甲酯酯键以及取代3,4,5-三羟基苯甲酸为母核结构的没食子酸甲酯类似物及其可药用盐中的几种或几种组成，所述一类以水解没食子酸甲酯酯键为母核结构的没食子酸甲酯类似物具有下列通式：
Figure BDA0001719297580000241
类型I
其中：类型I中，R1、R2、R3独立地选自各种烷氧基、羟基、各种卤素及芳杂环。具体可选自下列4a-4n、7a-r、9a-g中的任一化合物。
本发明的药物组合物可与现已上市的抗炎药物联合使用，制备得到的防治炎症疾病类药物的组合物，已上市的抗炎药物包括各种甾体类抗炎药物和非甾体类抗炎药物；药学上可接受的盐是这样一些盐，它们保持母体化合物的理想的生物活性，并且没有给予不希望的毒理学作用，这样的盐的例子包括与无机酸形成的盐，如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸等；与有机酸形成的盐，如乙酸、草酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、抗坏血酸等；以及由元素阴离子形成的盐，如氯、溴和碘；
本发明药物组合物中的药用辅料指药学领域常规的药物载体，包括但不限于任何被美国食品药物管理局批准为可接受用于人或家畜的佐剂、载体、赋形剂、助流剂、甜味剂、稀释剂、防腐剂、染料/着色剂、增味剂、表面活性剂、润湿剂、分散剂、悬浮剂、稳定剂、等张剂、溶剂或乳化剂。
本发明的制剂包括那些适于口服、直肠、局部、口腔、舌下、肠胃外(例如，皮下、肌肉、静脉内)以及经皮给药的制剂，尽管在任何给定的情况下，最适宜的路线将取决于所治疗的病症的性质和严重性以及取决于所使用的特定活性化合物的性质。
由本发明上述实施例可知，本发明提供一种具有一类以水解没食子酸甲酯酯键为母核结构的没食子酸甲酯类似物及用途，针对没食子酸甲酯类似物技术领域进行大量实验研究，进行大量一类以水解没食子酸甲酯酯键为母核结构的没食子酸甲酯类似物设计、合成、药理活性筛选，得出本发明一种具有一类以水解没食子酸甲酯酯键为母核结构的没食子酸甲酯类似物，并且本发明的具有一类以水解没食子酸甲酯酯键为母核结构的没食子酸甲酯类似物具有高效、广谱的抗炎用途。本发明还提供一种含有一类以水解没食子酸甲酯酯键为母核结构的没食子酸甲酯类似物的药物组合物，该药物组合物具有高效、广谱的抗炎用途。
上述详细说明是针对发明的可行实施例的具体说明，该实施例并非用以限制本发明的专利范围，凡未脱离本发明的等效实施或变更，均应当包含于本发明的专利范围内。

Claims (7)

1.一种含酰胺结构的没食子酸甲酯类似物的应用，其特征在于，所述的含酰胺结构的没食子酸甲酯类似物用于制备抗炎药物；
所述的没食子酸甲酯类似物为化合物4k、7f、7l和7r中的一种或多种；
化合物4k的结构式如下：
Figure DEST_PATH_IMAGE002
化合物7f的结构式如下：
Figure DEST_PATH_IMAGE004
化合物7l的结构式如下：
Figure DEST_PATH_IMAGE006
化合物7r的结构式如下：
Figure DEST_PATH_IMAGE008
。
2.根据权利要求1所述的含酰胺结构的没食子酸甲酯类似物的应用，其特征在于，所述的抗炎药物用于治疗由炎症引起的急性肺损伤或由炎症细胞因子超出正常量表达和释放而导致的与炎症相关的疾病。
3.根据权利要求2所述的含酰胺结构的没食子酸甲酯类似物的应用，其特征在于，所述的炎症细胞因子为IL-6或/和TNF-α。
4.根据权利要求2所述的含酰胺结构的没食子酸甲酯类似物的应用，其特征在于，所述与炎症相关的疾病为脓毒血症、骨关节炎、消化道炎症、多发性肌炎、皮肌炎、血管炎性综合征、痛风性关节炎、神经炎症、化学性疼痛、炎性疼痛、肉芽肿、肉芽肿性血管炎、动脉炎、皮肤炎症、自身免疫性疾病、脂膜炎、腹膜后纤维化、肝炎、肺炎、胰腺炎、过敏性炎症、全身炎症反应综合症、败血症、感染性休克。
5.根据权利要求4所述的含酰胺结构的没食子酸甲酯类似物的应用，其特征在于，所述与炎症相关的疾病为类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮及相关综合征、风湿性关节炎。
6.根据权利要求1所述的含酰胺结构的没食子酸甲酯类似物的应用，其特征在于，所述的抗炎药物为药物制剂，包括有效成分和药用辅料，所述的有效成分为权利要求1所述的含酰胺结构的没食子酸甲酯类似物。
7.根据权利要求6所述的含酰胺结构的没食子酸甲酯类似物的应用，其特征在于，所述的药物制剂为注射剂、片剂、胶囊剂、气雾剂、栓剂、膜剂、滴丸剂、软膏剂、控释剂、缓释剂或纳米制剂的任一种。
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