CN108484484B - 2-氧-3-哌啶甲酸乙酯的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种2‑氧‑3‑哌啶甲酸乙酯的制备方法，其包括如下步骤：S1、将丙二酸二乙酯和碱催化剂混匀后，在10～50℃下滴加丙烯腈，反应得到2‑氰乙基丙二酸二乙酯；S2、将所述2‑氰乙基丙二酸二乙酯和有机溶剂、雷尼钴催化剂在氢气环境中、于75～130℃下进行反应，经重结晶得到所述2‑氧‑3‑哌啶甲酸乙酯。与现有技术相比，本发明具有如下的有益效果：本发明所提供的2‑氧‑3‑哌啶甲酸乙酯的制造方法，具有原料易得，操作简单，总收率与经典的N·F·Albertsm方法比较达77％以上(提高20％)，因此非常适合于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种2-氧-3-哌啶甲酸乙酯的制备方法，属于化工中间体技术领域。
背景技术
2-氧-3-哌啶甲酸乙酯是一种精细化工中间体，用于制造脑保健品褪黑素。早在1949年，N·F·Albertsm等人就在美国化学杂志(JACS)上发表了2-氧-3-哌啶甲酸乙酯的合成方法。他们采用丙二酸二乙酯和丙烯腈缩合反应，得到中间体氰乙基丙二酸二乙酯，然后将其在催化剂Raney Ni存在下加氢环合得到产品2-氧-3-哌啶甲酸乙酯，两步反应总收率57.3％。其反应路线如下：
N·F·Albertsm提出的合成2-氧-3-哌啶甲酸乙酯方法已成为合成此化合物的经典方法。以后的学者在发表文章时往往直接引用N·F·Albertsm的方法。如2016 年N·J·Willis等人在Green Chemistry，2016,18,1313–1318杂志上发表的文章。
2014年，湖北金赛药业有限公司的熊开等人发表了制备褪黑素的专利CN201410712934，其中也采用N·F·Albertsm方法合成中间体2-氧-3-哌啶甲酸乙酯。但专利中未将此中间体分出催化，而是将其水溶液直接用于下一步反应，故无收率报导。
综上所述，从1949年至今，国内外文献报导的2-氧-3-哌啶甲酸乙酯均采用于经典的N·F·Albertsm方法，该合成方法有收率偏低的缺点。因此，如何提高二步反应收率，降低原料成本，减少三废处理压力，是生产2-氧-3-哌啶甲酸乙酯中间体技术上迫切需要解决的问题。
发明内容
针对现有技术中的缺陷，本发明的目的是提供一种2-氧-3-哌啶甲酸乙酯的制备方法。
本发明是通过以下技术方案实现的：
本发明提供了一种2-氧-3-哌啶甲酸乙酯的制备方法，其包括如下步骤：
S1、将丙二酸二乙酯和碱催化剂混匀后，在10～50℃下滴加丙烯腈，反应得到 2-氰乙基丙二酸二乙酯；
S2、将所述2-氰乙基丙二酸二乙酯和有机溶剂、雷尼钴催化剂在氢气环境中、于75～130℃下进行反应，经重结晶得到所述2-氧-3-哌啶甲酸乙酯。
作为优选方案，步骤S1中的反应温度为30～35℃。
作为优选方案，步骤S1中所述的碱催化剂的用量为丙二酸二乙酯的重量的 0.3～3％。
作为优选方案，所述碱催化剂包括NaOH、KOH、Na2CO3、K2CO3、NaOC2H5、 NaOC(OH3)3、KOC(CH3)3中的至少一种。
作为优选方案，，步骤S1中所述的丙烯腈与丙二酸二乙酯的重量比为1:(5～10)，优选为1:(7.5～8.5)。
作为优选方案，所述丙烯腈的滴加时间为1～10h，优选为3～6h。
作为优选方案，步骤S2中的反应温度为100～105℃。
作为优选方案，所述雷尼钴催化剂与2-氰乙基丙二酸二乙酯重量比为 (0.03～0.3)：1，优选为(0.1～0.15)：1。
作为优选方案，所述有机溶剂与2-氰乙基丙二酸二乙酯重量比为(1～10)：1，所述有机溶剂选自乙醇、甲醇、丙醇、丁醇、异丙醇中的一种或几种。
作为优选方案，所述氢气的反应压力为10～80kg/cm2，优选为30～40kg/cm2，所述重结晶所用的溶剂选自乙醇、异丙醇、丁醇、乙酸乙酯、乙酸丁酯、石油醚、甲基叔丁基醚中的至少一种。
与现有技术相比，本发明具有如下的有益效果：
本发明所提供的2-氧-3-哌啶甲酸乙酯的制造方法，具有原料易得，操作简单，总收率与经典的N·F·Albertsm方法比较达77％以上(提高20％)，因此非常适合于工业化生产。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行详细说明。以下实施例将有助于本领域的技术人员进一步理解本发明，但不以任何形式限制本发明。应当指出的是，对本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进。这些都属于本发明的保护范围。
实施例1
1000mL干燥的四口反应瓶，装有机械搅拌，温度计，滴液漏斗，回流冷凝管。加入丙二酸二乙酯560g(3.5mol)，碱性催化剂叔丁醇钠0.6g(固体粉末)，将丙烯腈70g(1.3mol)加入滴液漏斗。在搅拌下向反应瓶滴加丙烯腈，反应放热，用水浴控制反应温度在30～32℃，4～5小时加完。再于同样温度反应搅拌1小时。
将料液转入1000mL减压短柱精馏装置中，在真空度18～20mmHg下脱去原料丙二酸二乙酯，然后将真空度提高至0.6～0.8mmHg，蒸出馏份温度106～110℃的正馏份共227.6g，中间体2-氰乙基丙二酸二乙酯GC含量为98.6％，反应收率80.9％ (以丙烯腈计)。
将上述中间体227.6g，1000g异丙醇，Raney Co催化剂26g投入2升不锈钢高压反应釜中。氢气置换釜内空气后，将氢气压至25kg/cm2，升温至75℃时反应发生，打开冷却水。控制氢气进量使反应压力在30～32kg/cm2下稳定反应，控制冷却水使温度在95～105℃反应。
3.2小时后吸氢停止，冷却至40℃，料液过滤回收固体Raney Co催化剂。滤液转入2000mL反应瓶中，加热蒸去异丙醇，瓶内浆状物加入石油醚和乙醇1：1混合物1000mL重结晶，过滤得到粗品，真空60℃烘干得白色固体173.5g，HPLC分析产品2-氧-3-哌啶甲酸乙酯含量为99.6％，加氢反应收率为95.9％。两步反应总收率为77.5％。
实施例2
1000立升搪玻璃反应釜洗净烘干，在N2保护下，投入丙二酸二乙酯620kg(3.87kmol)，叔丁醇钾固体粉末0.9kg。将72kg丙烯腈引上高位槽中。(1.35kmol) 启动反应釜搅拌，在内温度低于35℃下，于5小时内将丙烯腈滴入反应釜中。加完丙烯腈后再于32℃反应1小时。
将反应料液从反应釜转移到1000升塔釜的短柱精馏塔中。将真空系统启动使真空度达20～25mmHg，开启塔顶冷凝管冷却水循环，塔釜再沸器引入蒸汽加热，在回流比1：1下，蒸出溶剂丙二酸二乙酯。当丙二酸二乙酯蒸尽时，开启真空系统多级罗茨真空泵使真空度达到1mmHg以下，此时塔顶出现少量温度从80～120℃的馏份。当馏份温度稳定在121℃时，切换收料槽，共收到121～125℃馏份241kg。 GC检测中间体2-氰乙基丙二酸二乙酯含量为98.2％。反应收率以丙烯腈计为82.2％。
将上述中间体241kg，异丙醇1200kg，催化剂Raney Co 28kg投入2升不锈钢高压反应釜中。氢气置换釜内空气后，将氢气压至25kg/cm2，开启搅拌，用夹套蒸汽缓缓升至70℃以上，吸氧反应开始放热。此时打开冷却水冷却，控制反应温度平稳升至90～100℃反应，控制氢气引入使压力稳定在35～40kg/cm2反应。
4.5小时后吸氢停止继续在100℃，35kg/cm2下反应1小时。
用冷却水将高压釜内物料冷却至44℃，氢气残压放空后，用N2气将料压至过滤器，在N2气保护下过滤回收Raney Co催化剂。
将滤液引入2000立升搪玻璃蒸馏结晶釜内，搅拌加热下，蒸除溶剂异丙醇。然后趁热加入660kg石油醚搅拌0.5小时，逐步冷却结晶，搅拌间歇开动以防止产品结块后不易从釜下放出。
结晶完成后离心过滤，干燥后得白色固体184kg。HPLC检测含量为99.6％，加氢反应收率为96.4％。
两步反应总收率为79.2％。
实施例3～8
实施例3～8均重复实施例2的操作，但原料丙二酸二乙酯用回收重蒸的丙二酸二乙酯再加新鲜物质达到要求投料量；在每次回收的Raney Co催化剂加0.5kg后投入下一釜反应；产品重结晶操作全部用新鲜溶剂。
反应结果如下表：
以上对本发明的具体实施例进行了描述。需要理解的是，本发明并不局限于上述特定实施方式，本领域技术人员可以在权利要求的范围内做出各种变形或修改，这并不影响本发明的实质内容。
Claims (3)
1.一种2-氧-3-哌啶甲酸乙酯的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
S1、将丙二酸二乙酯和碱催化剂混匀后，在10～50℃下滴加丙烯腈，反应得到2-氰乙基丙二酸二乙酯；所述的碱催化剂的用量为丙二酸二乙酯的重量的0.3～3％；所述碱催化剂包括NaOC(CH3)3、KOC(CH3)3中的至少一种；所述反应温度为30～35℃；所述丙烯腈与丙二酸二乙酯的重量比为1:(7.5～8.5)；
S2、将所述2-氰乙基丙二酸二乙酯和有机溶剂、雷尼钴催化剂在氢气环境中、于75～105℃下进行反应，经重结晶得到所述2-氧-3-哌啶甲酸乙酯；所述有机溶剂与2-氰乙基丙二酸二乙酯重量比为(1～10)：1，所述有机溶剂选自异丙醇；所述雷尼钴催化剂与2-氰乙基丙二酸二乙酯重量比为(0.1～0.15)：1；所述氢气的反应压力为25～40kg/cm2。
2.如权利要求1所述的2-氧-3-哌啶甲酸乙酯的制备方法，其特征在于，所述丙烯腈的滴加时间为1～10h。
3.如权利要求1所述的2-氧-3-哌啶甲酸乙酯的制备方法，其特征在于，所述重结晶所用的溶剂选自乙醇、异丙醇、丁醇、乙酸乙酯、乙酸丁酯、石油醚、甲基叔丁基醚中的至少一种。
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| 色胺;周锡瑞等;《中国医药工业杂志》;19840927(第9期);第28-30页 * |
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Denomination of invention: Preparation method of 2-oxo-3-piperidine ethyl formate Effective date of registration: 20230512 Granted publication date: 20210105 Pledgee: Industrial Bank Co.,Ltd. Shanghai Minhang sub branch Pledgor: SHANGHAI JINGWEI CHEMICAL TECHNOLOGY Co.,Ltd. Registration number: Y2023310000184 |
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Denomination of invention: Preparation method of 2-oxo-3-piperidine ethyl formate Granted publication date: 20210105 Pledgee: Industrial Bank Co.,Ltd. Shanghai Minhang sub branch Pledgor: SHANGHAI JINGWEI CHEMICAL TECHNOLOGY Co.,Ltd. Registration number: Y2024310000409 |