CN108348739A - 用于治疗哮喘的药物的局部施用 - Google Patents

Abstract

公开了通过向患者施用有效量的一种或多种药剂来治疗炎性肺病的方法。施用的药剂可以包括抗生素、类固醇、NSAID、DMARD、生长因子受体抑制剂、PI3K抑制剂、神经递质受体抑制剂或蛋白酶抑制剂。施用的剂量有效抑制或预防疾病的起始、进展或复发，包括已确立的疾病的进展。将药剂施用于确定患有疾病的患者，其用量有效抑制或预防该疾病的活性。使用经气管、经支气管或经血管药物递送导管施用药剂。可以在支气管热成形术之前、期间或之后将药剂施用于患者肺组织以抑制响应于支气管热成形术的反应。

Description

用于治疗哮喘的药物的局部施用

交叉引用

本申请要求于2015年8月31日提交的美国临时申请号62/212,330和于2015年12月15日提交的美国临时申请号62/267,666的权益，其全部内容通过引用并入本文。

技术领域

人们对开发改进的哮喘治疗具有长期的兴趣，该疾病影响全球超过3亿人口，据估计，17.4％的患者的疾病被认为难以控制，且3.6％的患者表现出严重的难治性疾病。尽管市场上可获得有效的治疗方法，但越来越多的患者变为难治性的或哮喘控制不理想，需要开发新的治疗范例来解决哮喘中的这些差异。

包括支气管高反应性和气道重塑在内的气道炎症是哮喘(一种表型异质的慢性呼吸系统疾病)的主要特征。显著的证据指出了异常支气管上皮细胞和免疫细胞活性在经典哮喘中的作用，所述经典哮喘的特征在于嗜酸性粒细胞浸润、T辅助2(Th2)和Th9淋巴细胞发育以及细胞因子如IL5、IL4、IL9和IL13的释放。

新出现的证据还指出了严重哮喘中的差异性中性粒细胞浸润、Th1和Th17淋巴细胞偏移(skewing)以及细胞因子如IL1、IL8、IFN和IL17/IL23的释放。总之，这些提示树突细胞介导的T淋巴细胞亚群极化的作用，这可能取决于给定患者中的特定气道环境。

目前治疗哮喘和其它炎性肺病的方法分为两大类：实现和维持持续性疾病控制的长期控制药物，以及用于治疗急性症状和发作的快速缓解药物，大多数需要通过口服或雾化递送由靶细胞被动吸收药物。虽然在许多患者中有效，但越来越多的患者难以用目前的方法治疗，需要更多改进的治疗策略来控制疾病。最近在严重哮喘患者的气道中应用射频能量的支气管热成形术(bronchial thermoplasty)的方法也用于临床，但其在目标部位引发炎症并与痉挛和严重哮喘发作相关。

本文提供了现有药物用于治疗哮喘和与支气管热成形术一起辅助治疗的新颖的施用方法和用途。

背景技术

美国专利号6,547,803B2以及公开的专利申请US2003/0171734A1、US2014/0107478A1和US2014/0303569A1描述了微针导管，其可以用于本申请中描述的至少一些方法中，并且它们在此通过引用整体并入。

发明内容

本公开总体上涉及医疗装置和方法。更具体而言，本公开涉及用于将药剂分配到肺组织以用于治疗哮喘、COPD或其它炎性肺病的医疗装置和方法。

本公开的方面提供了采用有效剂量的药剂抑制哺乳动物中慢性哮喘的细胞和分子驱动物(driver)的方法，所述药剂例如通过微针导管以及以能够绕过肺粘膜上皮层的方式施用于肺组织以用于改善药剂吸收和功效。在一些实施方式中，药剂作为与支气管热成形术一起的辅助疗法施用。在一些实施方式中，药剂是有效剂量的一种或多种抗生素。在其它实施方式中，药剂是有效剂量的平滑肌松弛剂、非甾体抗炎药、抗细胞因子抗体、类固醇、EGFR抑制剂、PDGFR抑制剂、PI3K抑制剂、神经递质受体抑制剂或蛋白酶抑制剂等中的一种或多种。本公开的其它方面提供了将药剂的推注物(bolus)直接经支气管或经气管施用至肺组织中以用于治疗哮喘、COPD或其它炎性肺病的方法。本公开的其它方面提供了将药剂的推注物直接经血管施用至肺组织中以用于治疗哮喘、COPD或其它炎性肺病的方法。本公开的其它方面提供了将药剂的推注物直接经血管、经支气管或经气管施用至肺组织中以用于在支气管热成形术之前、同时或之后治疗哮喘、COPD或其它炎性肺病的方法。施用药剂后，可以确定药物靶标活性或疾病表现的抑制。

本文公开的哮喘相关性药剂至少包括抗生素、血管舒张剂、非甾体抗炎药(NSAID)、类固醇、抗细胞因子抗体、平滑肌松弛剂、EGFR抑制剂、PDGFR抑制剂、FGFR抑制剂、PI3K抑制剂、杯状细胞拮抗剂、免疫相关性神经递质受体抑制剂或蛋白酶抑制剂类的成员的那些药剂，并且包括天然存在的和合成的化合物。

在一些实施方式中，可采用有效剂量的一种或多种药剂来治疗患有哮喘疾病的哺乳动物宿主，所述哮喘疾病具有驻留微生物、免疫细胞、粘膜上皮细胞、平滑肌细胞或杯状细胞或由肺组织中的所述细胞类型产生的效应分子等的不良活性。所公开的方法可进一步包括通过血管内导管、支气管内导管或气管内导管向宿主施用有效量的一种或多种药剂，其中该剂量可有效抑制或预防疾病的起始、进展或复发，包括已确立的疾病的进展。在一些实施方式中，所公开的方法包括向患有预先存在的炎性肺部症状的患者施用有效量的抗生素、血管舒张剂、非甾体抗炎药(NSAID)、类固醇、平滑肌松弛剂、抗细胞因子抗体、生长因子抑制剂、PI3K抑制剂或蛋白酶抑制剂等中的一种或多种来抑制或预防疾病的复发。在一些实施方式中，药剂可以单次推注施用。在其它实施方式中，药剂可以以一系列注射施用以提供治疗缓解。在一些实施方式中，在施用治疗剂量的药剂之前，可以通过合适的诊断方法选择患者是否患有炎性肺病(例如哮喘)。在一些实施方式中，可以在所述施用之前和之后确定炎症，例如细胞因子的分泌、支气管痉挛、粘液的高分泌或异常积聚、过度增殖、组织重塑等。在其它实施方式中，可以在施用药剂之前和之后监测患者免疫应答。在其它实施方式中，在接受支气管热成形术的患者中，药剂可以作为推注物施用，作为一系列注射施用或者根据需要施用以缓解疾病症状和/或支气管热成形术的不良影响。在其它实施方式中，患者可能需要在支气管热成形术之前施用药剂，以减少哮喘发作或局部炎症、肿胀和支气管阻塞或狭窄的发生。

在一些实施方式中，药剂可以与一种或多种药剂组合，其中该组合可以提供协同效应。该组合可允许使用减少剂量的一种或两种药剂。在一些实施方式中，该一种或多种药剂可抑制促喘息信号传导。在其它实施方式中，该一种或多种药剂可以是类固醇。在其它实施方式中，该一种或多种药剂可以是改变病情抗风湿药。

本公开的方面提供了用于抑制患者中的炎性肺病的方法。一个示例性的方法可以包括以下步骤：将递送导管推进穿过患者的体腔(bodily lumen)至邻近肺组织中的目标部位的位置，将递送针自递送导管的侧面侧向推进穿过体腔的壁以进入目标部位，并将治疗有效剂量的药剂注射至目标部位。

在一些实施方式中，该治疗有效剂量的药剂有效抑制或预防疾病的起始、进展或复发，包括已确立的疾病的进展。

在一些实施方式中，将递送导管推进穿过体腔包括将递送导管推进穿过血管，并且将递送针自递送导管侧向推进穿过体腔的壁包括将递送针推进穿过血管的壁。

在一些实施方式中，将递送导管推进穿过体腔包括将递送导管推进穿过气管，并且将递送针自递送导管侧向推进穿过体腔的壁包括将递送针推进进入或穿过气管的壁。

在一些实施方式中，将递送导管推进穿过体腔包括将递送导管推进穿过支气管或小支气管，并且将递送针自递送导管的侧面侧向推进进入或穿过体腔的壁包括将递送针推进进入或穿过支气管或小支气管的壁。

在一些实施方式中，将递送针自递送导管侧向推进包括扩张设置在导管的远端部分上的可扩张元件以将递送针自可扩张元件侧向延伸，从而将邻近递送针的可扩张元件的一部分放置成与体腔的壁接触。

在一些实施方式中，邻近递送针的与体腔的壁接触的可扩张元件的部分密封并预防自侧向延伸的递送针递送的药剂泄漏回到体腔中。此外，在一些实施方式中，邻近一个或多个递送针的可扩张元件的一个或多个部分与体腔的壁接触以密封并预防自一个或多个侧向延伸的递送针递送的药剂泄漏回到体腔中。

在一些实施方式中，邻近递送针的与体腔的壁接触的可扩张元件的部分密封侧向延伸的递送针的组织道。此外，在一些实施方式中，邻近一个或多个递送针的可扩张元件的一个或多个部分与体腔的壁接触以密封一个或多个侧向延伸的递送针的一个或多个组织道。

在一些实施方式中，炎性肺病包括哮喘、COPD或感染。

在一些实施方式中，用于抑制患者中的炎性肺病的方法包括在注射治疗有效剂量的药剂之前诊断患者为患有炎性肺病。

在一些实施方式中，用于抑制患者中的炎性肺病的方法包括在注射治疗有效剂量的药剂之后监测受肺部炎性疾病影响的患者的状态。

在一些实施方式中，监测受肺部炎性疾病影响的患者的状态包括通过MRI、x射线、CT、肺活量测定、PCR、ELISA、NGS或培养来监测肺组织。

在一些实施方式中，该药剂与一种或多种药剂组合施用。此外，在一些实施方式中，在包含各种增强递送和功效的其它药剂以及具有活性和非活性化合物的组合物中施用该药剂。

在一些实施方式中，在支气管热成形术之前、期间或之后注射治疗有效剂量的药剂。

在一些实施方式中，该药剂包含α-1-抗胰蛋白酶、托法替尼(tofacitinib)、东莨菪碱(scopolamine)、头孢曲松(ceftriaxone)、抗-IL5抗体、抗-IL13抗体、抗-33抗体、泼尼松龙(prednisolone)或地塞米松(dexamethasone)中的一种或多种。在一些实施方式中，该药剂包含抗生素、DMARD、类固醇、NSAID、平滑肌松弛剂、EGFR拮抗剂、PDGFR拮抗剂、PI3K抑制剂、神经递质受体抑制剂、生长因子受体抑制剂或蛋白酶抑制剂中的一种或多种。在一些实施方式中，该药剂包含短效β激动剂(SABA)，例如沙丁胺醇(albuterol)、左旋沙丁胺醇(levalbuterol)或吡布特罗(pirbuterol)。在一些实施方式中，该药剂包含平滑肌松弛剂(SMR)，例如噻托溴铵(tiotropium bromide)、茶碱(theophylline)、肼屈嗪(hydralazine)、克仑特罗(clenbuterol)、黄酮哌酯(flavoxate)、双环维林(dicycloverine)、罂粟碱(papaverine)、氢溴酸东莨菪碱(hyoscine hydrobromide)、卡立普多(carisoprodol)、环苯扎林(cyclobenzaprine)、美他沙酮(metataxalone)、美索巴莫(methocarbamol)、替扎尼定(tizanidine)、地西泮(diazepam)、巴氯芬(baclofen)、P物质抑制剂、丹曲林(dantrolene)、氯唑沙宗(chlorzoxazone)、加巴喷丁(gabapentin)或奥芬那君(orphenadrine)。

本公开的方面提供了用于抑制炎性肺病的方法中的药剂。示例性的药剂可以用于绕过肺粘膜上皮层递送至肺组织中的目标部位，例如通过微针导管。该药剂可抑制或预防疾病的起始、进展或复发，包括已确立的疾病的进展。

在一些实施方式中，药剂用于通过事先定位的微针导管递送，该微针导管先前已经推进穿过体腔至邻近目标部位的位置，并且用于递送的微针自导管的侧面侧向延伸穿过体腔的壁以在递送药剂之前进入目标部位。体腔可以包括血管、气管或支气管，并且用于递送的微针可以自导管的侧面侧向延伸分别穿过血管的壁、气管的壁或者支气管的壁，以进入目标部位。

在一些实施方式中，在递送药剂之前，微针通过以下方式自导管的侧面侧向延伸：扩张设置在导管的远端上的可扩张元件以使针自可扩张元件侧向延伸，从而将邻近针的可扩张元件的一部分放置成与腔壁接触。邻近针的与腔壁接触的可扩张元件的部分可以预防药剂自侧向延伸的针泄漏回到腔中。可替代地或组合地，针延伸穿过体腔的壁可以产生组织道，邻近针的与腔壁接触的可扩张元件的部分自体腔密封组织道。

在一些实施方式中，炎性肺病是哮喘、COPD或感染。

在一些实施方式中，在递送药剂之前，待治疗的患者被诊断为患有炎性肺病。

在一些实施方式中，在递送药剂之后监测受肺部炎性疾病影响的患者的状态。监测可以通过(仅举几个实例)MRI、x射线、CT、肺活量测定、PCR、ELISA、NGS或培养来进行。

在一些实施方式中，该药剂与一种或多种另外的药剂组合施用。

在一些实施方式中，该药剂在支气管热成形术之前、期间或之后递送。

在一些实施方式中，该药剂包含抗生素、DMARD、类固醇、NSAID、平滑肌松弛剂、EGFR拮抗剂、PDGFR拮抗剂、PI3K抑制剂、神经递质受体抑制剂、生长因子受体抑制剂或蛋白酶抑制剂中的一种或多种。

在一些实施方式中，该药剂包含α-1-抗胰蛋白酶、托法替尼、东莨菪碱、头孢曲松、抗-IL5抗体、抗-IL13抗体、抗-33抗体、泼尼松龙或地塞米松中的一种或多种。

在一些实施方式中，该药剂包含沙丁胺醇、左旋沙丁胺醇或吡布特罗中的一种或多种。

在一些实施方式中，该药剂包含噻托溴铵、茶碱、肼屈嗪、克仑特罗、黄酮哌酯、双环维林、罂粟碱、氢溴酸东莨菪碱、卡立普多、环苯扎林、美他沙酮、美索巴莫、替扎尼定、地西泮、巴氯芬、P物质抑制剂、丹曲林、氯唑沙宗、加巴喷丁或奥芬那君中的一种或多种。

在与附图相关的以下描述中进一步详细描述这些和其它实施方式。

通过引用并入

本说明书中提到的所有出版物、专利和专利申请通过引用并入本文，其程度如同每个单独的出版物、专利或专利申请被具体地和单独地指示为通过引用并入。

附图说明

在所附权利要求中具体阐述了本公开的新颖特征。通过参考阐述其中利用了本公开的原理的说明性实施方式的以下详细描述和附图，将获得对本公开的特征和优点的更好理解，附图中：

图1是具有周围组织的支气管腔的横截面图，其示出了腔和支气管腔壁组分之间的关系；

图1A是未致动状态下的用于介入程序的示例性微加工手术装置的透视图；

图1B是沿着图1A的1B-1B线的侧面剖视图；

图1C是沿着图1A的1C-1C线的侧面剖视图；

图1D是用于介入程序的示例性微加工手术装置的微针的横截面图，所述手术装置具有定位在肺粘膜上皮(E)之外的药剂递送孔；

图1E是通过图1D的微针定位实现的体积药物分布的横截面图；

图2A是处于致动状态的图1A的示例性微加工手术装置的透视图；

图2B是沿着图2A的2B-2B线的侧面剖视图；

图3是用于插入患者腔中的介入程序的示例性微加工手术装置的侧视图；

图3A、3B和3C是示出注射放射性造影剂以帮助确定用于介入程序的示例性微加工手术装置的微针的药物递送孔是否被适当地放置在围绕患者腔的优选的腔周(periluminal)空间内的横截面图；

图3D是示出传感器在示例性药剂递送针上的任选放置的侧视图，所述传感器可以检测针是否已经推进到围绕患者腔的优选的腔周空间中；

图4是用于介入程序的微加工手术装置的另一实施方式的透视图；

图5是插入到患者腔中的用于介入程序的微加工手术装置的另一实施方式的侧视图；

图6A和6B示出了使用用于图3的介入程序的示例性微加工手术装置将药剂注射到腔周空间中的初始阶段；图6A是截面图，图6B是穿过患者内腔的纵剖面图；

图7A和7B类似于图6A和6B，显示注射后较晚时间的药剂分布的程度；

图8A和8B类似于图6A和6B，显示注射后再晚时间的药剂分布的程度；

图9A、9B、9C、9D和9E是用于在较高模量的锚定件、框架或基底内产生独立式(free-standing)低模量贴片的示例性制造过程的横截面图；

图10A、10B、10C和10D是用于介入程序的示例性微加工手术装置的膨胀过程的横截面图；

图11A、11B和11C是用于介入程序的示例性微加工手术装置的横截面图，其示出了处理多腔直径的能力；

图12示出了根据许多实施方式的治疗患有炎性肺病的患者的示例性方法的流程图；

图13示出了肺的大体解剖学的示意性前视图；

图14A是限定横向平面14A-14A以显示肺的血管形成的患者的示意性前视图；

图14B是沿着显示肺的血管形成的图14A的横向平面14A-14A的示意性横截面图；

图15A是显示递送诊断剂和/或治疗剂以治疗患有炎性肺病的患者的示例性经气管递送途径的示意性前视横截面图。

图15B是显示递送诊断剂和/或治疗剂以治疗患有炎性肺病的患者的示例性经支气管递送途径的示意性前视横截面图。

具体实施方式

现在将参照附图描述所公开的装置、递送系统和方法的具体实施方式。该详细描述中的任何内容都不旨在暗示任何特定的组件、特征或步骤对于本发明是必不可少的。

本公开将优选利用微加工的手术装置，更具体为微加工的导管，用于将一种或多种药剂经血管、经气管或经支气管注射到肺组织中。以下描述提供了代表性实施方式和使用具有一个或多个微针的导管的方法，所述微针适用于将一种或多种药剂递送至患有炎性肺病的患者的肺组织。以下描述还提供了用于治疗患者中的炎性肺病的由本文所述的具有一个或多个微针的导管递送的代表性的药剂。以下描述还提供了在支气管热成形术之前、期间或之后治疗患者中的炎性肺病的方法。

通过将药剂递送到患者腔周围的腔周空间中来实现所公开的装置、递送系统和方法的益处，其中所述腔可以包含支气管或小支气管、动脉、静脉、脉管等中的任何一种。举例而言，图1显示了通常的支气管壁横截面，其中肺粘膜上皮E是暴露于支气管腔L的壁层。肺粘膜上皮E的下方是基底膜BM，其又被固有层LP所包围。固有层LP又被平滑肌SM(粘膜下层S位于其上)所包围。如图1中所示，粘膜下层S又被软骨板C所包围，外膜A位于其之外。软骨板C也可以穿插在粘膜下层S和外膜A内。在该实例中，腔周空间可被看作是位于肺粘膜上皮E之外的任何事物，包括外膜A之内和之外的区域。气管可以包含与所描述的支气管相似的组件。与该实例相关但未示出，腔周空间也可以定义为动脉外弹性膜之外或静脉中膜之外的区域。

对于将一种或多种药剂递送至腔周空间，药剂递送导管的一个或多个微针可以优选地以基本正常的方向插入腔壁中，以尽可能多地消除对患者的创伤。在微针位于注射部位之前，它可偏离定位，使得它不会用其尖端刮擦腔壁。具体而言，微针可保持封闭在与导管连接的致动器或护套的壁中，使得其将不会在干预期间伤害患者或在处理期间伤害医生。当到达注射部位时，可以终止致动器沿腔的移动，并且可以操作致动器以使得微针基本垂直于腔的中心轴线向外推，例如，其中导管已被插入。致动器可以是位于导管的远端处的可扩张元件的形式，并且致动致动器可以包括扩张该可扩张元件。在一些实施方式中，注射部位可以选自支气管上皮下组织，例如其固有层LP、其平滑肌SM和其外膜A，可以选自气管的上皮下组织，或者可以选自血管的上皮下组织。

如图1A、1B、1C、1D、1E、2A和2B中所示的微加工管腔内导管10包括具有致动器主体12a和中心纵向轴线12b的致动器12。致动器主体可或多或少地形成具有基本上沿其长度延伸的开口或狭缝12d的C形轮廓。如下文更详细地讨论的，当致动器处于其未致动状态(卷起状态)时，微针14位于致动器主体内(图1B)。当操作致动器以使其处于致动状态(展开状态)时，微针可被移动到致动器主体外部(图2B)。

致动器可以在其近端12e和远端12f处分别被治疗导管10的头端(lead end)16和尖端18所封盖。通过使用不透射线的涂层或标记物，导管尖端可用作将致动器安置在患者的腔内部的手段。导管尖端还在致动器的远端12f处形成密封。导管头端可在致动器的近端12e处提供必要的互连(流体、机械、电或光学互连)。

保持环22a和22b可分别位于致动器的远端和近端处或形成致动器的远端和近端。导管尖端可连接至保持环22a，而导管头端可连接至保持环22b。保持环可由薄的(10至100微米(μm)量级)、基本上刚性的材料(例如派瑞林(C、D或N型))或金属(例如铝、不锈钢、金、钛或钨)制成。保持环可在致动器的每个端部处形成基本上“C”形的刚性结构。导管可通过例如对接焊接、超声波焊接、整体聚合物封装或粘合剂(例如环氧树脂)连接到保持环。

致动器主体还可包含位于保持环22a和22b之间的中心可膨胀部分24。可膨胀部分24可包括当向该区域供应活化流体时快速膨胀的内部开放区26。中心部分24可由薄的、半刚性的或刚性的可膨胀材料(例如聚合物，如派瑞林(C、D或N型)、硅氧烷、聚氨酯或聚酰亚胺)制成。中心部分24在致动时可在一定程度上像球囊(balloon)装置一样膨胀。

当将活化流体施加到开放区26时，中心部分可能够承受多至约100个大气压的压力。由其制造中心部分的材料可以是刚性或半刚性的，因为当活化流体自开放区26移除时，中心部分基本上返回至其原始构型和取向(未致动状态)。因此，在这个意义上，中心部分可与不具有固有稳定结构的球囊极为不同。

致动器的开放区26可连接至从导管的头端延伸到致动器的近端的递送管道、管或流体路径28。活化流体可经由递送管供应至开放区。递送管可以由或其它惰性塑料构成。活化流体可以是盐水溶液或不透射线的染料。

微针14可以大致位于中心部分24的中间。然而，如下所述，这可能不是必需的，特别是当使用多个微针时。微针可附着到中心部分的外表面24a。微针可通过粘合剂(例如氰基丙烯酸酯)附着到表面24a。替代地或组合地，微针可通过金属或聚合物网状结构30连接到表面24a(参见图4)，该结构本身通过粘合剂附着到表面24a。网状结构可以由例如钢或尼龙制成。

微针包括锋利尖端14a和轴14b。微针尖端可提供插入边缘或点。轴14b可以是中空的，并且尖端可以具有出口端口14c，其允许将药剂注射入患者。然而，微针不需要是中空的，因为它可以被构造成像神经探针一样以完成其它任务。

如图所示，微针可自表面24a大致垂直地延伸。因此，如同所述，微针可基本上垂直于已插入其中的腔的轴线移动，以允许直接刺穿或突破腔壁。微针直接刺穿或突破腔壁可因此在腔壁中产生组织道。

微针还可包括药品或药物供应管道、管或流体路径14d，其可将微针置于与导管头端处的适当流体互连件流体连通。该供应管可与轴14b一体地形成，或者其可形成为单独的部件，所述部件随后例如通过粘合剂(例如环氧树脂)与轴接合。

针14可以是34号、30号或更小的钢针。替代地或组合地，微针可以由聚合物、其它金属、金属合金或半导体材料微加工而成。例如，针可以由派瑞林、硅或玻璃制成。微针和制造方法在标题为“Microfabricated Surgical Device”的美国专利公开2002/0188310中描述，其全部公开内容通过引用并入本文。

如图3中所示，导管10在使用时可以通过患者体内的开口(例如，对于气管、支气管或窦道通路)或通过经皮穿刺部位(例如对于动脉、静脉或气管通路)插入并在患者32的腔内移动，直到到达特定的目标区域34(参见图3)。目标区域34可以是组织损伤、炎症或疾病的部位，或者更通常地将邻近这些部位，通常在100mm或更小的范围内，以允许药剂或诊断剂的迁移。导管20可以追随之前已经插入患者中的导丝36。任选地，导管10也可以追随先前插入的引导导管、支气管镜或者包围导丝的气管镜(未示出)的路径。替代地或组合地，导管也可以追随先前插入的引导导管、支气管镜或气管镜的路径而不使用导丝。

在导管10的操纵过程中，可以使用荧光检查或磁共振成像(MRI)的方法对导管进行成像，并帮助将致动器12和微针14定位在目标区域。当导管被引导到患者体内时，微针可保持展开或保留在致动器主体内，使得不会对体腔壁造成创伤。

在定位于目标区域34后，终止导管的移动，并将活化流体供应至致动器的开放区26，使得可膨胀部分24快速展开，微针14在相对于致动器主体12a的纵向中心轴线12b基本垂直的方向上移动，以刺穿体腔壁32a。微针从其卷起状态到其展开状态可能仅耗费约100毫秒和五秒之间。

在保持环22a和22b处的致动器端部可保持刚性地固定于导管10。因此，它们可在致动期间不变形。由于致动器起始为卷起结构，其膨胀形状可能以不稳定的屈曲(buckling)模式存在。这种不稳定性在致动时可产生微针大致垂直于致动器主体的中心轴线的大幅度运动，导致快速刺穿体腔壁而没有大的动量转移。因此，可以在对周围组织造成非常小的伤害的情况下产生微型开口或组织道。此外，由于动量转移可能相对较小，在致动和穿刺期间可能仅需要可忽略的偏向力来使导管和致动器保持就位。

实际上，微针可以以其可以进入腔周组织32b的力行进，该腔周组织32b可以包括外膜、介质、内膜或围绕体腔的任何感兴趣的目标组织。此外，由于致动器在致动之前被“停置(parked)”或停止，因此可以获得更精确的定位和对体腔壁的穿透的控制。

替代地或组合地，致动器的膨胀可能不导致不稳定的屈曲，而是伴随球囊膨胀液压推动针。聚焦在针尖的球囊压力的大的相对表面积所提供的机械优势可导致针尖端的高力集中，并且允许针进入腔周组织32b。

在致动微针并经由微针的孔将药剂递送至目标区域之后，活化流体可自致动器的开放区26排出或排空，导致可膨胀部分24返回其原始卷起状态。这也可导致微针从体腔壁退出。退出的微针可再次被致动器所包覆。

可将各种微加工装置集成到针、致动器和导管中以用于计量流量、捕获生物组织样本和测量pH。例如，导管10可以包括用于测量穿过微针的流量以及所部署的药物的pH的电子传感器。导管10还可以包括用于定位血管壁的血管内超声传感器(IVUS)，以及如本领域中公知的用于观察目标区域的光纤。对于这样的完整系统，可以提供高完整性的电、机械和流体连接以可靠地传输电力、能量和药剂或生物剂。

举例而言，微针可以具有在约200和3,000微米(μm)之间的总长度。轴14b和供应管14d的内部横截面尺寸可以在20至250μm的量级，而管和轴的外部横截面尺寸可以在约100和500μm之间。致动器主体的总长度可以在约5至50毫米(mm)之间，而致动器主体的外部和内部横截面尺寸可以分别在约0.4和4mm之间以及0.5和5mm之间。间隙或狭缝(致动器的中心部分通过其展开)可以具有约4-40mm的长度和约50-500μm的横截面尺寸。用于活化流体的递送管的直径可以为约100μm至1000μm。导管尺寸可以在1.5到15French(Fr)之间。致动器在致动、展开或膨胀状态下的直径可以在6-16mm之间。

所述实施方式的变型还可以利用具有用于活化流体的单个供应管的多针致动器。多针致动器可以包括一个或多个可插入到腔壁中或插入通过腔壁的针，用于在不同的位置或时间提供注射。

例如，如图4中所示，致动器120可包括沿着中心可膨胀部分240的长度或纵向尺寸，位于不同点处的微针140和142。可以选择活化流体的操作压力以使得微针同时移动。替代地或组合地，可以选择活化流体的压力以使得微针140在微针142之前移动。

具体地，微针140可位于可膨胀部分240的一部分处(较低的活化压力)，对于相同的活化流体压力，所述部分可在微针142所处的可膨胀部分的部分(较高的活化压力)之前向外膨胀。因此，例如，如果可膨胀部分240的开放区内的活化流体的操作压力为2磅/平方英寸(psi)，则微针140可在微针142之前移动。只有例如当操作压力增加到4psi时，微针142才可移动。因此，这种操作模式可提供分阶段的膨胀，微针140在时间t₁和压力p₁下移动，且微针142在时间t₂和p₂下移动，t₁和p₁分别小于t₂和p₂。这种分阶段的膨胀也可以采用在中心部分240的不同部分处不同的气动或液压连接来提供，其中每个部分包括单独的微针。

而且，如图5中所示，可以构造致动器220以使得其针222和224A在不同方向上移动。如图所示，在致动时，针以彼此大约90°的角度移动以刺穿腔壁的不同部分。针224B(如虚线所示)可以替代地布置成以与针224A成约180°的角度移动。通常，可以构造致动器220以使得一个或多个针以相对于彼此的任何期望的角度而布置。

现参考图6A/6B、7A/7B和8A/8B，将描述根据本发明的方法使用图1-5的导管10用于递送药剂。可以定位导管10以使得致动器12被定位在患者腔内用于注射的目标部位处，如图6A/6B中所示。致动器12的致动(例如膨胀或展开)导致针14穿过腔壁W，使得针14的孔定位到围绕腔壁W的腔周空间中。一旦处于腔周空间中，可以通常以10μ1至5000μ1，优选100μ1至1000μ1，更优选250μ1至500μ1的体积注射药剂(任选与任何造影剂或成像介质一起)，使得出现羽流P。最初，羽流占据紧密围绕针14的孔的空间，并在腔周空间中相对于腔壁W的外部既不环向地也不纵向地延伸。短时间后，通常在1至10分钟的范围内，羽流在腔壁W周围的腔周空间中环向地延伸且在短距离上纵向地延伸，分别如图7A和7B中所示。在又一段时间之后，通常在5分钟至24小时的范围内，羽流可基本上完全环向地延伸，如图8A中所示，并且可开始纵向地延伸延长的长度，通常为至少约2cm，更通常为约5cm，且通常为10cm或更长，如图8B中所示。

现参考图1D和1E，将描述根据本公开的原理定位用于药剂的体积递送的微针314的孔300的方案。微针孔300可使用本文所述的任何微针导管系统而自腔L定位。特别地，微针314的孔300可以定位在肺粘膜上皮E之外，如前所述。如本实例中所示，微针314的孔300定位在外膜A中，然而，微针314的孔300可以配置用于将药剂递送到任何感兴趣的目标腔周空间。一旦就位，孔300就可以释放药剂，然后其开始形成羽流P，如图1D中所示。通过定位在腔壁之外，可以实现药剂的广泛体积分布，如图1E中所示。

同样如图1D和1E中所示，当致动器12处于其致动(或展开或膨胀)状态时，与针314相邻的致动器12的可扩张部分24的外表面24a的一部分(其也可称为可扩张元件的一部分)可接触腔L的壁。外表面24a与侧向延伸的针314周围的腔壁的接触可以密封针314的组织道，从而预防自针314的孔300递送的药剂泄漏回腔L。

由于腔壁厚度的可变性和可能限制正展开的针的穿透深度的障碍物，通常可能需要确认注射针的药剂递送孔存在于感兴趣的目标腔周空间中。这种确认可以以各种方式实现。

参考图3A、3B和3C，图3的针14可被定位穿过腔壁，使得其位于肺粘膜上皮E之外，如图3A中的虚线所示。只要孔14a位于E的外周之外，通常可以实现药剂的成功递送。为了确认孔14a位于目标腔周区域内，可以在递送药剂之前或同时注射造影剂或成像介质的推注物。如图3B中所示，如果孔14a尚未穿透通过所述E，则造影剂或成像介质的推注物B可保持被约束在腔壁内，形成明确限定的，通常为锥形或卵形的团块，如图3B中所示。相比而言，如果孔14a定位在E之外，则推注物B可在非常短的时间段内沿着腔壁在腔周空间纵向展开，表明药物可被有效递送，如图3C中所示。

如图3D中所示，用于确认孔14a正确定位的其它方法可依赖于位于通常在孔附近的针14上的一个或多个传感器15的存在。一个或多个传感器15可以是固态压力传感器。如果在注射(非活性的造影剂或显像剂或者药剂)期间形成压力，则孔14a仍可能位于腔壁内。如果压力较低，则医师可以假定针已经实现了越过腔壁并进入腔周空间。传感器15也可以是位于与孔14a相邻的针尖的温度传感器，例如小型热敏电阻或热电偶。腔周空间内的温度可与E处或其附近的温度不同，使得位置成为温度的函数。传感器可以是pH检测器，其中腔周空间内的组织对比E处或其附近的组织可具有可检测的pH差异。类似地，可以用阻抗传感器15进行表征组织的电阻抗测量。可以在针14的一部分上提供可响应于插入力而偏转的偏转传感器17(例如柔性应变计)。穿过腔壁的插入力可高于穿透E之外的组织所需的插入力。因此，当由传感器17测量的插入力下降时，可以确认进入了E之外的组织。

药剂的迁移程度可不限于药剂注射通过的腔的最近腔周空间。相反，取决于注射量和其它条件，药剂可以进一步延伸进入并穿过远离一个或多个注射部位的肺组织。将药剂递送并扩散至远离一个或多个注射部位的肺组织中可有用于治疗远离可用体腔的具有炎性肺病的肺组织。

图9A、9B、9C、9D和9E示出了根据本公开的原理制造双模量球囊结构或锚定膜结构的示例性过程。制造过程的第一步见于图9A，其中低模量“贴片”或膜材料400在可移除的(例如可溶解的)基底401和402之间成层。基底401可覆盖贴片400的一个整面，而基底402可仅覆盖相对面的一部分，在外围留下暴露的边缘或边界区域。

在图9B中，“柔性的但相对不可扩张的”材料403的层可沉积在来自图9A的夹层结构的一侧上，以提供低模量贴片附着于其上的框架。该材料可以是例如派瑞林N、C或D，尽管它可以是许多其它聚合物或金属中的一种。当柔性的但相对不可扩张的材料是派瑞林并且贴片材料是硅酮或硅氧烷聚合物时，可以在层间形成化学机械键，从而在两种材料之间产生强力且无泄漏的接合。两种材料之间形成的接合通常具有至少0.05N/mm²，通常至少0.1N/mm²，并且通常至少0.2N/mm²的剥离强度或界面强度。

在图9C中，“柔性的但相对不可扩张的”框架或锚定材料403已被切边或蚀刻以暴露基底材料402，使得其可以被移除。材料401和402可以是可通过多种化学溶剂中的一种而移除的可溶性聚合物。在图9D中，材料401和402可以已通过溶解而移除，留下边对边接合的材料400和403以在通常柔性的但相对不可扩张的材料403的框架内形成低模量或弹性体贴片400。

如图9E中所示，当将正压+ΔP施加至结构的一侧405时，不可扩张的框架403可仅略微变形，而弹性体贴片400可变形得更多。低模量材料可以具有总是低于高模量材料的材料模量，并且通常在0.1至1,000MPa的范围内，更通常在1至250MPa的范围内。高模量材料可以具有1至50,000MPa的范围内，更通常在10至10,000MPa的范围内的材料模量。在两种情况下，材料厚度均可以在约1微米至几毫米的范围内，这取决于预期产品的最终尺寸。对于大多数体腔的治疗，两个材料层402和403的厚度在10微米至2mm的范围内。

参考图10A、10B、10C和10D，可以将图9A、9B、9C和9D的弹性体贴片可以集成到图1-8的腔内导管中。在图10A、10B、10C和10D中，以渐增压力的顺序显示了这种结构的进行性增压。在图10A中，球囊可以置于体腔L内。腔壁W可以将腔与腔周组织T或外膜A*分开，这取决于特定腔的解剖学。压力可以是中性的，并且不可扩张的结构可以形成类似于图1中的U形内卷(involuted)球囊12，针14封装在该球囊中。尽管在该示意图中示出了针，但可以将针替换为其它工作元件，包括切割刀片、激光器或光纤尖端、射频发射器或其它结构。然而，对于所有这样的结构，弹性体贴片400将通常设置在内卷球囊12的与针14相对的一侧上。

球囊12的致动可以随着正性增压而发生。在图10B中，加入压力(+ΔP₁)，其可以开始使柔性的但相对不可扩张的结构变形，导致球囊内卷开始其朝向圆形压力容器的较低能态的逆转。在图10C中的较高压力+ΔP₂下，柔性的但相对不可扩张的球囊材料已达到其圆形形状，并且弹性体贴片已开始伸展。最后，在图10D中又更高的压力+ΔP₃下，弹性体贴片已伸展开以适应完全的腔直径，从而为针尖端提供反向力并使针滑动穿过腔壁并进入外膜中。在该图中考虑的体腔的通常尺寸可以在0.1mm和50mm之间，更通常在0.5mm和20mm之间，并且最通常在1mm和10mm之间。腔和外膜之间的组织的厚度通常可以在0.001mm和5mm之间，更通常在0.01mm和2mm之间，并且最通常在0.05mm和1mm之间。可用于引起球囊致动的压力+ΔP通常可在0.1个大气压至20个大气压的范围内，更通常在0.5至20个大气压的范围内，并且通常在1至10个大气压的范围内。

如图11A、11B和11C中所示，本文中形成的双模量结构可以提供腔内医疗装置的低压(即，低于可能损害身体组织的压力)致动，以将例如针的工作元件置于与腔壁接触或穿过腔壁。通过恒压膨胀，弹性体材料可以顺应腔直径以提供完全的并置。双模量球囊12可以在图11A、11B和11C中的三种不同的腔直径下膨胀至压力+ΔP₃，并且贴片400的逐渐增大的膨胀提供了针穿过血管壁的最佳并置，而无论直径如何。因此，可以创建一种可变直径系统，其中同一导管可以在一定直径范围内的整个身体的腔中应用。这可为有用的，因为大多数医疗产品在其可能使用的腔的方面受到非常严格的限制(通常在0.5mm内)。如本公开中所述的系统可适应它们可用的腔直径的若干毫米的可变性。此外，并且如上所述，与针14和相对贴片400相邻的不可扩张和可扩张结构的一部分可以与腔壁接触，用于密封针14的组织道，并且预防自针14递送的药剂泄漏回到腔中。

图12示出了利用本文所述的装置和药剂用于治疗患有炎性肺病的患者的示例性方法1200。方法1200可以从步骤1210开始，其中可以鉴定适于治疗的患有炎性肺病的患者。一旦鉴定患者用于治疗，可基于疾病选择一种或多种合适的药剂，并且可以选择用于将药剂递送至一个或多个目标肺组织的一种或多种合适的方法，例如从经血管、经气管或经支气管方法中选择。在确定合适的递送方法之后，可以在步骤1220中经由经血管、经气管或经支气管方法将如本文所述的药物递送导管定位在邻近患有炎性肺病的目标肺组织的患者的适当腔中。在接下来的步骤1230中，如本文所述的布置在导管的远端上的致动器或可扩张元件可被扩张以：使针自可扩张元件侧向延伸并穿刺通过腔，将针置于目标腔周空间中，并将邻近针的可扩张元件的一部分放置成与腔壁接触。然后如步骤1240中那样，可通过延伸的针将治疗有效剂量的药剂递送至患有炎性肺病的肺组织。当药剂被递送时，邻近针的与腔壁接触的可扩张元件的部分可密封并预防自侧向延伸的针递送的药剂泄漏回到体腔中。完成治疗后，可扩张元件可以塌陷(collapse)并将针自腔壁收回，从而允许自患者的腔中抽出导管。现在将在以下描述前述方法的潜在变化。

如步骤1220中所示，并且如前所述，药剂的经血管、经气管或经支气管施用可使用本文公开的药物递送导管来进行。对于经血管方法，递送导管可以经皮推进穿过患者的合适的动脉或静脉或血管中的任一个，并置于邻近目标肺组织。至肺组织的示例性路线可包括经由经皮进入推进药物递送导管穿过颈内静脉、锁骨下或股静脉或其任何分支中的任一个，根据需要进一步推进导管穿过上腔静脉或下腔静脉，进一步推进导管穿过心脏的右心房，进一步推进导管穿过心脏的右心室，进一步推进导管穿过肺动脉干，然后进一步推进导管穿过左肺动脉或右肺动脉中的任一个，并进一步经由肺动脉或下游血管推进导管与目标肺组织邻近。药剂施用完成后，可以移除导管。

对于经气管方法，可以将递送导管推进到口中，然后进一步推进穿过邻近目标肺组织的气管。递送导管还可以进一步推进越过气管并进入左或右主支气管中以用于递送，或者根据需要进一步进入任何下游小支气管以将导管置于邻近目标肺组织。

类似地，对于经支气管方法，可以将递送导管推进穿过患者的鼻子或嘴部，并进一步推进穿过气管以将导管置于邻近目标肺组织。递送导管还可以进一步推进越过气管并进入左或右主支气管中以用于递送，或者根据需要进一步进入任何下游小支气管以将导管置于邻近目标肺组织。

在任何方法中，可使用成像技术(包括但不限于MRI、超声、CT或X射线)来帮助将药物递送导管放置和推进到邻近目标肺组织的位置。

在一些实施方式中，在药物递送导管的可扩张元件扩张以使可扩张元件上的针侧向延伸入目标肺组织中之后，可在注射药剂之前注射造影剂或成像剂以验证针的适当放置。所述造影剂或成像剂可以在注射后成像，并且确定递送导管的针是否处于适当的位置。在注射造影剂或成像剂后，可基于成像结果将可扩张元件收缩、收回针并重新定位导管，并在重新定位后再次展开。该循环可根据需要而重复，直至导管的针处于用于递送药剂的适当位置。在其它实施方式中，将造影剂或显像剂与药剂混合，并在将造影剂或显像剂与药剂一起施用的同时进行以上所有步骤。

尽管以上步骤示出了根据实施方式的治疗患者的方法1200，但是本领域普通技术人员将基于本文所述的教导而认识到许多变化。所述步骤可以按不同的顺序完成。所述步骤可以与导管推进穿过解剖结构、导管位置验证、药物递送验证等的其它所述步骤相结合。可以添加或省略步骤。一些步骤可以包括子步骤。每当对治疗有益时，许多步骤可以重复。

图13示出了肺的大体解剖学的示意性前视图。从顶部开始，气管TR可以提供空气进入肺部的通路，并且可以是用于导管布线的感兴趣的主要通路。所示的气管周围的淋巴结LN是淋巴系统的一部分，并且可有助于预防疾病和感染。血管BVS是携带血液进入肺部和整个身体的通路，并且可以用作用于导管布线的另一个感兴趣的通路。胸膜腔PS是肺与胸壁之间的空间，并且两侧衬有称为胸膜的组织。所示的其它解剖学特征包括：肺叶LB、用作从气管到肺的空气通路的支气管BT、含有肋骨和肌肉的胸壁CW、作为保持心脏的空间的纵隔MDS和排列肺组织内腔的细胞CL。

图14A是限定横向平面14A-14A的患者的示意性前视图，并且附图14B是沿着显示肺的血管形成的图14A的横向平面14A-14A的示意性横截面图。所显示的解剖学特征包括：右肺RL、右主支气管RMB、右肺动脉RPA、右肺静脉RPV、肺动脉干PT、心脏H、胸骨ST、肺门肺根RLH、椎骨V、食管ES、左肺LL、壁层胸膜PP、胸膜腔PC、脏层胸膜VP、纤维性心包FPC、壁层心包PPC、心包腔PCC、脏层心包VPC和前纵隔AMS。

定义

“药剂”可以指优先抑制致病性分子或细胞靶标或抵消在患有肺部炎性疾病的患者中鉴定的病理生理影响的试剂。实例包括但不限于抗生素、非甾体抗炎药(NSAID)、类固醇、抗细胞因子抗体、平滑肌松弛剂、改变病情抗风湿药、粘蛋白抑制剂、杯状细胞抑制剂、EGFR抑制剂、PDGFR抑制剂、PI3K抑制剂、神经递质受体抑制剂、蛋白酶抑制剂等。

“抗生素”可以指通常抑制微生物生长、存活力或基因表达的药物。实例呈现在表1中。应注意的是，存在对天然和适应性免疫细胞活性显示出功效的抗生素，例如甲硝唑(metronidazole)、阿奇霉素(azithromycin)、红霉素(erythromycin)、克拉霉素(clarithromycin)等。应进一步注意的是，在患有慢性炎性疾病的患者群体中，可以在施用抗生素时观察到疾病改善。这种治疗效果可以在具有异常Toll样受体信号传导、对组织微生物组(microbiome)中的驻留微生物具有不受控制的耐受性、具有亚临床持续感染或具有反应性免疫细胞等的患者中观察到。

表2中呈现了已知的Toll样受体(TLR)的列表。

表1.作为肺部炎性疾病的拮抗剂药物的抗生素

抗生素类别

注释：(Bs)：抑菌

表2.TLR配体和临床相关的TLR调节剂

注释：(EDN)：嗜酸粒细胞衍生神经毒素；(HA)：透明质酸；(HS)：硫酸肝素。

“平滑肌松弛剂(SMR)”可以指影响肌肉细胞以降低肌张力的药物。可施用SMR以缓解例如肌肉痉挛、疼痛、高反应性、血管收缩等症状。SMR的实例可包括：噻托溴铵、茶碱、肼屈嗪、克仑特罗、黄酮哌酯、双环维林、罂粟碱、氢溴酸东莨菪碱、卡立普多、环苯扎林、美他沙酮、美索巴莫、替扎尼定、地西泮、巴氯芬、P物质抑制剂、丹曲林、氯唑沙宗、加巴喷丁、奥芬那君等。

“类固醇”可以指包含四碳环骨架结构的环状有机化合物，其中3个环为6-碳环且一个环为5-碳环，其中各个侧链共价连接至类固醇骨架结构。已确立的类固醇作用机制通常可被认为是通过细胞类固醇受体的活化、类固醇结合受体向细胞核的移位、转染机制的募集以及染色体基因子集的基因表达而诱导基因表达。通过类固醇上调的基因的实例可以包括抗炎细胞因子例如TGF-β、IL10、IL4、IL13和调节因子例如FoxP3、IKB-α、SOCS3。

在哺乳动物中，治疗可以包括内源性、合成性或天然形式的：类固醇，例如性激素、雄激素、雌激素、孕激素等；皮质类固醇，例如糖皮质激素、盐皮质激素等；和合成代谢类固醇。用于治疗肺部炎性疾病的糖皮质激素类固醇的实例可以包括：曲安西龙(triamcinolone)、可的松(cortisone)、氢化可的松(hydrocortisone)、地塞米松、泼尼松(prednisone)、泼尼松龙、甲基泼尼松龙(methylprednisolone)、倍他米松(betamethasone)、布地奈德(budesonide)等。

“非甾体抗炎药”或“NSAID”可以指提供止痛、退热或抗炎作用的药物，其中它们的作用机制可以是多样的或尚待鉴定。一些最具特色的机制可包括抑制环加氧酶-1和环加氧酶-2抑制剂、前列腺素和/或血栓素抑制剂。突出的NSAID可以包括：阿司匹林(aspirin)、布洛芬(ibuprofen)、萘普生(naproxen)、罗非昔布(rofecoxib)、塞来昔布(celecoxib)、双氯芬酸(diclofenac)、吲哚美辛(indomethacin)、酮洛芬(ketoprofen)、吡罗昔康(piroxicam)、水杨酸(salicylic acid)、二氟尼柳(diflunisal)、右布洛芬(dexibuprofen)、非诺洛芬(fenoprofen)、右酮洛芬(dexketoprofen)、氟比洛芬(fluriprofen)、奥沙普秦(oxaprozin)、洛索洛芬(loxoprofen)、托美丁(tolmetin)、酮咯酸(ketorolac)、依托度酸(etodolac)、舒林酸(sulindac)、醋氯芬酸(aceclofenac)、萘丁美酮(nabumetone)、美洛昔康(meloxicam)、替诺昔康(tenoxicam)、屈噁昔康(droxicam)、氯诺昔康(lornoxicam)、伊索昔康(isoxicam)、苯基丁氮酮(phenylbutazone)、甲芬那酸(mefenamic acid)、甲氯芬那酸(meclofenamic acid)、氟芬那酸(flufenamic acid)、托芬那酸(tolfenamicacid)、伐地考昔(valdecoxib)、帕瑞考昔(parecoxib)、罗美昔布(lumiracoxib)、依托考昔(etoricoxib)、非罗考昔(firocoxib)、尼美舒利(nimesulide)、氯尼辛(clonixin)、利克飞龙(licofelone)等。口服施用的NSAID可增加肠易激病、胃出血、消化性溃疡和消化不良的风险。

“EGFR抑制剂”可以指抑制表皮生长因子受体(也称为ErbB-1、HER1)的药物。EGFR可以是位于许多细胞类型表面上的细胞表面受体。EGFR配体可以包括EGF和转化生长因子α(TGFα)。在配体结合后，可发生EGFR活化，其可诱导MAPK、Akt和JNK激酶的活化，并可导致DNA合成、细胞增殖、细胞迁移或细胞粘附，并已在肺部炎性疾病中表征。EGFR抑制剂的实例可以包括：吉非替尼(gefitinib)、厄洛替尼(erlotinib)、阿法替尼(afatinib)、brigatinib、埃克替尼(icotinib)、西妥昔单抗(cetuximab)、帕尼单抗(panitumumab)、扎鲁木单抗(zalutumumab)、尼妥珠单抗(nimotuzumab)、马妥珠单抗(matuzumab)、拉帕替尼(lapatinib)等。

“PDGFR抑制剂”可以指抑制血小板衍生生长因子受体活性的药物。PDGFR的刺激导致血管生成、细胞生长和细胞增殖。PDGF可以是哺乳动物成纤维细胞和平滑肌细胞上的有效分裂素。PDGF可以由许多细胞类型合成和释放，包括平滑肌细胞、活化的骨髓细胞例如单核细胞、和巨噬细胞和内皮细胞。PDGF与PDGFR的结合可导致PI3K、STAT和其它信号转导体的活化，并可导致基因表达的调节和细胞周期的改变。

PDGFR的异常活性可在诸如肺部炎性疾病的许多纤维化疾病中表征。

PDGFR抑制剂的实例可包括：AC 710、AG 18、AP 24534、DMPQ二盐酸盐、PD 166285二盐酸盐、SU 16f、SU 6668、舒尼替尼苹果酸盐(Sunitinib malate)、Toceranib、格列卫(Gleevec)、抗PDGF中和抗体、抗PDGFR拮抗剂抗体等。

“PI3K抑制剂”或“磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂”可以指可用于抑制PI3K的特定类别的药物，所述PI3K可在PI3K/AKT/mTOR途径中发挥主要作用并可控制细胞生长、代谢和蛋白质翻译。可在细胞增殖中发挥重要作用的PI3K也可在细胞迁移中发挥主要作用，并且在许多纤维化疾病中可观察到PI3K在细胞中的异常信号传导活性。PI3K抑制剂的实例可包括：渥曼青霉素(Wortmannin)、去甲氧绿胶霉素(demethoxyviridin)、LY294002、艾代拉利司(Idelalisib)、哌立福辛(Perifosine)、PX-866、IPI-145、BAY 80-6946、BEZ235、RP6530、TGR1202、SF1126、INK1117、GDC-0941、BKM120、XL147、XL765、Palomid 529、GSK1059615、ZSTK474、PWT33597、IC87114、TG100-115、CAL263、RP6503、PI-103、GNE-477、CUDC-907、AEZS-136等。

“神经递质受体抑制剂”可以指选择性结合并抑制神经递质特异性细胞受体的活化或活性的药物。可以存在于参与肺部炎性疾病的活化的免疫细胞、内皮细胞、上皮细胞和平滑肌细胞表面上的神经递质受体的类型可以包括肾上腺素能、多巴胺能、GABA能、谷氨酰胺能、组胺能、胆碱能和5-羟色胺能。神经递质受体抑制剂的实例可以包括：普萘洛尔(propranolol)、纳多洛尔(nadolol)、卡维地洛(carvedilol)、拉贝洛尔(labetalol)、氧烯洛尔(oxprenolol)、喷布洛尔(penbutolol)、噻吗洛尔(timolol)、醋丁洛尔(acebutolol)、阿替洛尔(atenolol)、艾司洛尔(esmolol)、美托洛尔(metaprolol)、奈比洛尔(nebivolol)、西他生坦(sitaxentan)、安立生坦(ambrisentan)、阿曲生坦(atrasentan)、波生坦(bosentan)、马西替坦(macitentan)、替唑生坦(tezosentan)、氯丙嗪(chlorpromazine)、氟哌啶醇(haloperidol)、洛沙平(loxapine)、吗茚酮(molindone)、奋乃静(perphenazine)、硫利达嗪(thioridazine)、替沃噻吨(thiothixene)、三氟拉嗪(trifluoperazine)、氨磺必利(amisulpride)、氯氮平(clozapine)、奥氮平(olanzapine)、喹硫平(quetiapine)、利培酮(risperidone)、多潘立酮(domperidone)、甲氧氯普胺(metoclopramide)、丙氯拉嗪(prochlorperazine)、哌醋甲酯(methylphenidate)、丁氨苯丙酮(bupropion)、阿米庚酸(amineptine)、氯胺酮(ketamine)、利舍平(reserpine)、东莨菪碱、戊四氮(metrazol)、地西泮(diazepam)、劳拉西泮(lorazepam)、氟马西尼(flumazenil)、替扎尼定(tizanidine)、巴氯芬(baclofen)、氯硝西泮(clonazepam)、苯海拉明(diphenhydramine)、多西拉敏(doxylamine)、氯丙嗪(chlorpromazine)、奥芬那君(orphenadrine)、喹硫平(quetiapine)、西咪替丁(cimetidine)、法莫替丁(famotidine)、ciproxifan、噻普酰胺(thioperamide)等。

“蛋白酶抑制剂”可以指可选择性结合并抑制蛋白酶蛋白水解切割蛋白质的能力的药物。可抑制肺部炎性疾病的蛋白酶类别可包括：丝氨酸蛋白酶、苏氨酸蛋白酶、半胱氨酸蛋白酶、天冬氨酸蛋白酶、谷氨酸蛋白酶和金属蛋白酶。实例可包括：丝氨酸蛋白酶抑制剂家族的成员，例如α-1-抗胰蛋白酶、Ci-抑制剂、抗凝血酶、α-1-抗胰凝乳蛋白酶、纤溶酶原活化物抑制剂-1、神经源性丝氨酸蛋白酶抑制剂(neuroserpin)等；抗病毒药物，包括安普那韦(amprenavir)、茚地那韦(indinavir)、沙奎那韦(saquinavir)、奈非那韦(nelfinavir)、阿扎那韦(atazanavir)、替拉那韦(tipranavir)、利托那韦(ritonavir)、地瑞那韦(darunavir)、福沙那韦(fosamprenavir)、洛匹那韦(lopinavir)、利托那韦(ritonavir)、特拉匹韦(telaprevir)、博赛泼维(cobeprevir)、西咪匹韦(simeprevir)等；天然抑制剂，例如脂质运载蛋白；螯合剂，例如EGTA、EDTA、肠螯素(enterochelin)、去铁敏(desferroxamine)、地拉罗司(deferasirox)、1,10-菲咯啉等；磷酸阿米酮(phosphoramidon)；乌苯美司(bestatin)；α-2-巨球蛋白；等。

“DMARD”可以指“改变病情抗风湿药”。DMARD可以包括传统上由其在类风湿性关节炎中用于延缓哺乳动物中疾病进展而定义的药物的无关分组，并且此后已被应用于许多其它本质上可为自身免疫性的慢性炎性疾病。在表3中可以找到用于肺部炎性疾病的DMARD的实例。

表3.用于肺部炎性疾病的DMARD

“抗细胞因子抗体”可以指可以识别并结合细胞因子的特定表位的任何抗体、F(ab)片段或其它变体。在本申请中，术语“抗体”也可以指可溶性受体。抗细胞因子抗体的实例可以包括：英利昔单抗、阿达木单抗、戈利木单抗、赛妥珠单抗(certolizumab)、托珠单抗(tocilizumab)、利妥昔单抗、美泊利单抗(mepolizumab)、瑞利珠单抗(reslizumab)、benralizumab、lebrikizumab和针对IL-1、IL-4、IL-5、IL-6、IL-8、IL-13、IL-17、IL-23、IL-33、TNF等的其它抗体。

药剂的“活性”可以指但不限于由药剂进行的任何酶、变构抑制剂、结合功能或反作用功能。

“可比较的细胞”可以指其类型与其所比较的另一细胞的类型相同、接近相同或类似的细胞。可比较的细胞的实例可以是来自同一细胞系的细胞。

“抑制”或“拮抗”可包括抑制或预防疾病的起始、进展或复发，包括已确立的疾病的进展。在一些实施方式中，抑制病症的发作意味着完全防止其发作。如本文所用的，发作可以指具有进行性的复发缓解疾病的患者中的复发。本发明的方法可以具体应用于已被诊断患有肺或肺组织的炎性疾病的患者。治疗的目的可以是治疗或预防复发，所述复发可为预先存在的状况的恶化。治疗也可以预防疾病症状的进展，或者可以减少预先存在的症状。

“受试者”、“患者”或“宿主”可以指任何动物，例如人类、非人灵长类动物、小鼠、大鼠、豚鼠、猪、绵羊、牛、兔等。

“合适的条件”可以具有取决于使用该术语的上下文的含义。换言之，当与药剂联合使用时，该术语可以指可允许药剂结合其相应的分子或细胞靶标的条件。当与蛋白质类性质药剂联合使用时，该术语可以指可允许所述药剂上的一个或多个表位与一个或多个同源分子或细胞靶标结合的条件。当与使拮抗剂药剂与细胞接触联合使用时，该术语可以指可允许能够如此做的试剂结合膜结合分子靶标或进入细胞并发挥其预期功能的条件。在一些实施方式中，如本文所用的术语“合适的条件”是指生理条件。

术语“炎性(inflammatory)”或“炎症(inflammation)”可以指：涉及细胞因子、趋化因子和抗体分泌；支气管痉挛；粘液分泌过多或异常积聚；组织中细胞过度增殖；蛋白酶分泌；组织重塑；体液(抗体介导的)和/或细胞(由先天性免疫细胞或抗原特异性T细胞或其分泌产物介导的)应答；等的发展过程。向哺乳动物施用后或者由于炎性肺病，“免疫原”可能能够诱导针对自身的免疫应答。

术语“经血管”可以指从血管内部至外部穿过血管(动脉或静脉)壁。例如，经血管药物递送可描述药物从血管内部的来源或管道递送至血管外部，例如通过穿过血管壁放置的微针。

术语“经气管”可以指从气管内部至气管外部或至气管内的腔周组织穿过气管壁。

术语“经支气管”可以指从支气管、小支气管或细支气管内部至支气管、小支气管或细支气管外部或至支气管、小支气管或细支气管内的腔周组织穿过支气管壁。

主题方法可以用于预防或治疗目的。如本文所用的，术语“治疗”可以指防止复发和/或治疗预先存在的病症。例如，预防自身免疫性疾病可以通过在复发发展之前施用药剂来完成。对其中治疗可能稳定和/或改善患者临床症状的进行性疾病的治疗是特别感兴趣的。

感兴趣的炎性疾病可包括呈现与哮喘、COPD、肺部感染等相一致的症状的患者中的自身免疫和炎性病症，其中疾病严重度可表征为具有影响肺组织的异常炎症活性，并与肺功能相关。本公开的方法可以包括以能够绕过肺粘膜上皮的方式向患者施用有效量的药剂以抑制、阻止或预防由异常炎症介导的疾病的起始、进展或复发。

本文所述的方法的实施方式可进一步包括治疗与髓系细胞，例如但不限于树突细胞、嗜中性粒细胞、肥大细胞、嗜酸性粒细胞、单核细胞、巨噬细胞等的异常活性或活化相关的疾病。髓系细胞功能障碍可能是肺部疾病中组织损伤、组织重塑和播散性炎症的主要原因。

本文所述的方法的实施方式可进一步包括治疗与由驻留微生物介导的致病活性或免疫活化相关的疾病，所述微生物例如但不限于：不动杆菌属(Acinetobacter spp.)、芽孢杆菌属(Bacillus spp.)、伯克霍尔德氏菌属(Burkholderia spp.)、梭菌属(Clostridium spp.)、克雷伯氏菌属(Klebsiella spp.)、假单胞菌属(Pseudomonasspp.)、沙雷菌属(Serratia spp.)、弯曲杆菌属(Campylobacter spp.)、肠球菌属(Enterococcus spp.)、变形杆菌属(Proteus spp.)、葡萄球菌属(Staphylococcus spp.)、链球菌属(Streptococcus spp.)、军团菌属(Legionella spp.)、分枝杆菌属(Mycobacterium spp.)、支原体属(Mycoplasma spp.)、奈瑟菌属(Neisseria spp.)、曲霉属(Aspergillus spp.)、隐球菌属(Cryptococcus spp.)、念珠菌属(Candida spp.)、肺孢子虫属(Pneumocystis spp.)、组织胞浆菌属(Histoplasma spp.)、侧孢霉属(Sporotrichus spp.)、芽生菌属(Blastomyces spp.)等。在一些情况下，本公开可以提供用于治疗吸烟、使用呼吸装置例如氧气罐、插管等，或者可能职业性暴露于高负荷肺病原体的患者的方法。

本文所述方法的实施方式可以进一步包括治疗与平滑肌细胞异常活性相关的疾病，其可以解释在炎性肺病中观察到的高收缩性、支气管炎症和组织重塑。平滑肌细胞的过度收缩可能涉及异常高浓度的促收缩介质和/或低浓度的松弛介质。平滑肌细胞可以通过分泌可溶性效应物来显示促炎和免疫调节功能。响应于炎症介质，平滑肌细胞也可以经历增殖反应，并且其可能在患有炎性肺部病症例如哮喘和COPD的一些患者中观察到。

本文所述的方法的实施方式可以进一步提供与肺部炎性疾病有关的生长因子受体拮抗作用的信息。生长因子受体保守跨膜受体家族的成员可以在大多数细胞类型的表面上组成性表达或诱导，所述细胞类型包括但不限于免疫细胞、内皮细胞、上皮细胞、基质细胞等。成员可以包括血小板衍生生长因子受体(PDGFR)、上皮生长因子受体(EGFR)、成纤维细胞生长因子(FGFR)等。生长因子受体的活化可能导致：下游激酶活性；转录因子活性；和细胞应答例如增殖、细胞因子和趋化因子分泌、细胞粘附分子表达、金属蛋白酶分泌和抗凋亡效应子功能。

分析和治疗的条件

本公开的组合物和方法可以与各种炎性肺部病症组合使用，其包括但不限于下列病症。

哮喘。哮喘可以是一种复杂的疾病，并且可以在其临床表现中显示处疾病异质性和可变性(参见下表4)。异质性可能受到包括年龄、性别、社会经济地位、种族、遗传和环境在内的因素影响。哮喘的诊断通常基于症状，例如气道气流阻塞、气道炎症和高反应性，以及对治疗的经时响应。虽然目前的治疗方式可能能够控制症状，并且一些可能改善一些患者中的肺功能，但仍可能发生急性和严重发作，导致所有年龄组中显著的发病率和死亡率。

可增加哮喘风险的因素包括婴儿期的病毒性呼吸道感染、成人的职业暴露和致敏个体的过敏原暴露。在确诊患有哮喘的患者中，疾病发作可以在患者间和患者内变化，并且可以包括过敏原暴露、病毒感染、运动、暴露于刺激物、摄入非甾体抗炎药等。另外，哮喘可能与组织活检中存在的血管过多和高水平的血管生成因子有关，这可能表明炎症和血管生成或淋巴管生成的作用。

哮喘的治疗可以主要通过对疾病严重程度的初始临床评估和干预后对疾病症状的控制的确立来确定。个别患者的疾病严重程度和控制可随时间变化。治疗选择可以基于目前的损害和持续治疗的长期风险来评估。不幸的是，尽管可获得有效的治疗方法，但世界范围内许多患者表现出不理想的哮喘控制。

慢性阻塞性肺病，COPD。慢性阻塞性肺病(COPD)可以是一种复杂的疾病，具有若干独特的与年龄有关的方面(参见下表4)。随着年龄的增长，肺功能的潜在变化和对支气管收缩和缺氧的不良敏感性可使老年人更容易具有源自COPD的死亡或其它并发症风险。COPD可以通过呼气气流的限制来表征和定义。这可能是由于若干类型的解剖病变造成的，包括肺弹性回缩力减弱、纤维化和小气道狭窄。炎症、水肿和分泌物也可以对气流受限产生不同的影响。

吸烟可以通过若干机制引起COPD。首先，烟雾可能是炎症反应的强大诱导剂。据信，包括氧化剂和蛋白酶在内的炎性介质在引起肺损伤中发挥主要作用。烟雾还可以通过若干方式改变肺部修复反应。抑制修复可能导致表征肺气肿的组织破坏，而异常的修复可导致气道周围纤维化，从而导致小气道气流受限。遗传因素可能发挥主要作用，并可能解释对吸烟和其它因素的多数异质性易感性。许多因素可能发挥作用，但迄今为止，α-1蛋白酶抑制剂缺陷已被明确鉴定。除吸烟外的暴露可能导致COPD的发展。可由哮喘或其它慢性疾病导致的下呼吸道炎症也可能导致固定性气道阻塞的发展。COPD不仅可能是肺部疾病，也可能是一种全身性炎性疾病。肌无力、增加风险的动脉粥样硬化性血管疾病、抑郁症、骨质疏松症以及体液和电解质平衡异常可能都是COPD的后果。

COPD的有效诊断标准已由全球阻塞性肺病倡议标准(Global Initiative forObstructive Lung Disease criteria)所制定，其可以有效地应用于怀疑患有COPD的患者，以更严格地定义COPD的诊断和管理。这种方法的一个重要组成部分是使用肺活量测定法进行疾病分期，这是一项可在大多数患者中进行的程序。COPD的管理可以包括戒烟、流感和肺炎球菌疫苗接种、使用短效和长效支气管扩张剂等。

与哮喘不同，皮质类固醇吸入器可以代表COPD的三线选择。可能经常需要联合治疗。当使用各种吸入器设计时，重要的是要注意老年人，特别是那些具有更严重疾病的老年人，可能对一些干粉吸入器的吸气力不足，尽管许多老年人可能发现干粉吸入器比计量吸入器更容易使用。其它治疗包括肺康复、氧气治疗、无创气道正压通气、抑郁症和骨质减少症筛查等。

表4.气道疾病分级

肺部感染。肺部感染可能起因于肺组织与肺部微生物的相互作用。持续感染(来自难治性全身治疗或来自抗生素耐药性微生物)可导致急性支气管炎或肺炎，并且严重感染可导致肺水肿、呼吸衰竭和死亡。肺部感染通常由病毒引起，但也可能由细菌或真菌生物引起。负责的微生物可以通过以下途径进入肺部：经由气管支气管树，最常见是由于吸烟或吸入另一个受感染的人的分泌物液滴，或者还有环境暴露(例如真菌孢子)；经由肺血管，通常由于直接注射(例如静脉内药物使用)或来自远部感染(例如感染性细菌性心内膜炎)的继发性接种；或经由直接自纵隔、胸壁或上腹感染扩散。

通过休息、支持治疗以及抗生素和抗炎剂的施用，这些感染中的大多数可以在几周内改善，但是一部分患者在口服或静脉内抗生素施用后没有改善。在这些患者中，症状可持续超过数周，可能表明更为复杂的感染，并导致更显著的组织发病。提示患有慢性和/或耐药性感染的症状可包括：发烧超过1周、咳嗽超过3周、颈部或腋窝处肿胀的淋巴结(腺体)、咳血或感觉症状在停止抗生素治疗后恢复。通常，患者评估可能包括重复的x射线、CAT扫描、细菌或真菌生长检测以及偶尔的支气管镜检查。许多慢性肺部感染可为可治疗的，尤其是当早期诊断时。与本公开相关的具体感染包括但不限于：1)组织胞浆菌病，一种可以生活在土壤中且可以与鸟粪相关的真菌。组织胞浆菌病可能不会通过人传人。它可能导致急性或慢性肺炎。它可为可治疗的，并且通常通过血液或尿液检测来诊断。2)芽生菌病，一种生活在土壤中的真菌。如同组织胞浆菌病，它可能不会通过人传人。它可能导致慢性肺炎和类似疡肿(boil)的皮肤溃疡。它通常可以通过验血或检查皮肤上的疮来诊断。它可为采用抗真菌药物可治疗的。3)由结核杆菌引起的肺结核(TB)可引起慢性肺炎。它具有高度传染性，并且可以通过雾化感染单元人传人。通常，暴露的那些人可能不会立即发展肺炎，并可能需要在发生真正感染之前用肝毒性抗生素例如isoniadiz进行治疗。4)分枝杆菌(非结核病)。这些近亲可能不会通过人传人，并且通常可以从土壤或水污染物中获取。这些细菌可能导致可能需要治疗的慢性感染。5)支气管扩张症，其可能不是真正的感染。支气管扩张症患者的肺部可能具有疤痕，这可能使他们容易重复发作支气管炎和肺炎。具有可以大大减少这些感染频率的治疗。通常，可以通过胸部CAT扫描来诊断支气管扩张症。

除了环境肺部传染原之外，社区获得性肺炎可起因于通过以下的肺部感染：肺炎支原体(Mycoplasma pneumoniae)、肺炎衣原体(Chlamydia pneumoniae)、流感嗜血杆菌(Haemonphilus influenzae)、嗜肺军团菌(Legionella pneumophila)、粘膜炎莫拉氏菌(Moraxella catarrhalis)、金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、戈登放线杆菌(Actinobacillus gordonii)、胸膜肺炎放线杆菌(Actinobacillus pleuropneumoniae)、放线菌属、链球菌属、假单胞菌属、不动杆菌属等。

另外，医院获得性肺炎(HAP)可能由于通过污染的呼吸机、空气和/或吸入的经吸入微生物负载的医院相关暴露于而产生。这些HAP可以源自普通和耐药微生物，包括但不限于：曲霉属、念珠菌属、毛霉属(Mucor spp.)、组织胞浆菌属、球孢子菌属(Coccidiodesspp.)、芽生菌属(Blastomyces spp.)、副球孢子菌属(Paracoccidiodes spp.)、孢子丝菌属(Sorothrix spp.)、隐球菌属、肺炎支原体、肺炎衣原体、流感嗜血杆菌、嗜肺军团菌、粘膜炎莫拉氏菌、金黄色葡萄球菌、放线杆菌属、放线菌属、链球菌属、假单胞菌属、不动杆菌属等。

具有肺部感染的患者可通过包括阳性胸部x射线、CT、聚合酶链式反应测试、新一代测序结果、免疫测定结果或来自痰、肺灌洗液或肺吸出物样品的阳性微生物生长培养在内的方法来诊断。如果需要，可以确定适当的一种或多种药剂的选择，以选择窄谱或广谱靶标。

本文所述的方法的实施方式可进一步提供通过经血管、经气管或经支气管注射将药剂单次施用于肺组织以用于治疗哮喘、COPD或肺部感染。经血管、经气管或经支气管注射可以以单剂量施用或定期施用(按需要)以预防、控制或治疗已确立的肺部炎性疾病。

本文所述的方法的实施方式还可以提供组合疗法，其中组合可以提供加和或协同益处。一种或多种药剂可以组合并且选自常用于治疗肺部炎性疾病的一类或多类常用药物。长期控制药物可以包括但不限于：皮质类固醇；色甘酸钠(cromolyn sodium)和奈多罗米(nedocromil)；免疫调节剂，例如奥马珠单抗(omalizumab)(抗IgE)；白三烯修饰剂，例如孟鲁司特(montelukast)、扎鲁司特(safirlukast)；5-脂氧合酶抑制剂，例如齐留通(zileuton)；LABA，例如支气管扩张剂沙美特罗(salmeterol)和福莫特罗(formoterol)；甲基黄嘌呤类，例如茶碱(theophylline)；等。快速缓解药物可以包括但不限于：抗胆碱能药，例如异丙托溴铵(ipratropium bromide)；SABA，包括沙丁胺醇、左旋沙丁胺醇和吡布特罗；全身性皮质类固醇；等。

与本文所述的药剂组合使用的其它药剂可以包括用于治疗自身免疫疾病的非抗原特异性药剂，其可以包括皮质类固醇和疾病修饰药物，或可以包括抗原特异性药剂。这些药剂可以包括：甲氨蝶呤、来氟米特(Arava^TM)、依那西普(Enbrel^TM)、英夫利昔单抗(Remicade^TM)、阿达木单抗(Humira^TM)、阿那白滞素(Kineret^TM)、利妥昔单抗(Rituxan^TM)、CTLA4-Ig(Abatacept^TM)、toclizumab(Actemra^TM)、sarilumab、olokizumab、伊斯利莫(elsilimomab)、CNTO 328、ALD518/BMS-945429、CNTO 136、CPSI-2364、CDP6039、鲁索替尼、托法替尼、巴瑞克替尼、CYT387、Filgotinib、GSK2586184、来他替尼、pacritinib、TG101348、抗疟药、柳氮磺吡啶、d-青霉胺、环孢菌素A、环磷酰胺、硫唑嘌呤等。特别感兴趣的是与靶向TNF的药物的组合，其包括但不限于依那西普(Enbrel^TM)、英夫利昔单抗(Remicade^TM)和阿达木单抗(Humira^TM)。这些药物与药剂的组合可允许更节省地使用该药剂。

抗胆碱能药、抗毒蕈碱药或抗胆碱能药，例如东莨菪碱、可乐定、阿托品、苯海拉明、噻托铵等可用于阻断位于活化免疫细胞、平滑肌细胞、肺成纤维细胞和上皮细胞表面上的神经递质受体的活性。这些前述细胞可以直接介导肺部炎性疾病患者中的疾病活动和进展。优选可以使用神经递质受体拮抗剂来治疗患有肺部炎性疾病的患者的肺中的淋巴结、相关淋巴管和周围组织。还优选使用神经递质受体拮抗剂来治疗患有肺部炎性疾病的患者中的肺气管、支气管和小支气管周围的平滑肌和组织。另外，所述神经递质受体拮抗剂药物可进一步用于影响神经以实现对具有COPD、哮喘和肺部炎性疾病活动和进展的患者的更精细的疾病改变效果。

皮质类固醇，例如泼尼松、甲基泼尼松龙、泼尼松龙、地塞米松、曲安西龙、甲强龙(solumedrol)等可具有抗炎和免疫调节活性。它们可以口服施用，但通常采用吸入器或雾化器通过雾化施用。在等待药剂发挥其作用的同时，皮质类固醇可用作临时性辅助治疗而用于早期疾病中。皮质类固醇也可用作严重疾病患者中的慢性辅助治疗。皮质类固醇对炎症过程的广泛作用可以解释其作为预防性治疗的功效。其临床效果可包括：减轻症状的严重程度；哮喘控制和生活质量的改善；PEF和肺活量测定的改善；减少气道高反应性；预防发作；减少全身皮质类固醇疗程、ED护理、住院治疗和哮喘导致的死亡；并可能减轻成人肺功能的丧失。皮质类固醇的临床效果可取决于特定的抗炎作用。皮质类固醇可抑制细胞因子的产生、气道嗜酸性粒细胞的募集和炎性介质的释放。在临床试验和气道组织学分析中已经注意到这些皮质类固醇的抗炎作用。皮质类固醇的抗炎作用可以通过调节炎性基因表达的受体所介导。

改变病情抗风湿药或DMARD已显示出改变病程并改善类风湿性关节炎中的放射学结果。本领域技术人员将会理解，这些药物也可以用于治疗其它自身免疫性疾病。

甲氨蝶呤(MTX)由于其早期起效(4-6周)、良好的功效、有利的毒性特性、易于施用和低成本而是一种常用的一线药剂。MTX是大多数患者持续治疗5年后的唯一常规DMARD剂。MTX可有效减少许多炎性疾病的体征和症状。虽然口服MTX的免疫抑制和细胞毒性作用可部分归因于二氢叶酸还原酶的抑制，但若干慢性炎性疾病中的抗炎作用似乎至少部分与中断腺苷和TNF途径有关。起效或口服MTX施用可为4至6周，70％的患者具有一定的反应。

药物组合物

本文所述的药剂可用作经配制用于治疗如本文所述的各种病症的药物组合物中的活性成分，并且可包括使用目前可用的药物、赋形剂、溶剂、稀释剂等。

活性成分可以以治疗有效量，即当施用时足以治疗疾病或医学病症的量存在。组合物还可以包括各种其它试剂以增强递送和功效，例如，以增强活性成分的递送和稳定性。

因此，例如，取决于期望的制剂，组合物还可以包括药学上可接受的无毒载体如PEG或稀释剂，其可以被定义为通常用于配制用于动物或人施用的药物组合物的媒介物。可以选择稀释剂以不影响组合的生物活性。这样的稀释剂的实例包括但不限于蒸馏水、缓冲水、生理盐水、PBS、林格氏溶液、葡萄糖溶液和Hank's液。另外，药物组合物或制剂可以包括其它载体、佐剂或无毒的、非治疗性的、非免疫原性的稳定剂、赋形剂等。组合物还可以包括其它物质以接近生理条件，例如pH调节剂和缓冲剂、毒性调节剂、润湿剂、清洁剂等。组合物还可以包括任一各种稳定剂，例如抗氧化剂。

可以施用药物组合物用于预防性和/或治疗性治疗。活性成分的毒性和治疗功效可根据细胞培养和/或实验动物中的标准药物程序来确定，包括例如测定LD₅₀(50％群体致死的剂量)和ED₅₀(在50％群体中治疗有效的剂量)。毒性和治疗效果之间的剂量比是治疗指数，它可以表示为比率LD₅₀/ED₅₀。表现出大治疗指数的化合物是优选的。

自细胞培养和/或动物研究获得的数据可以用于配制用于人类的一系列剂量。活性成分的剂量通常在循环浓度范围内，所述循环浓度包括毒性很小或没有毒性的ED₅₀。剂量可以在此范围内变化，这取决于所采用的剂型和所利用的施用途径。

本文所述的药物组合物可以以各种不同的方式施用。实例包括经由经血管、经气管和/或经支气管方法施用含有药学上可接受的载体的组合物。

对于通过注射施用，活性成分可以以液体剂型如混悬剂、溶液剂、乳剂等施用。活性组分可以与非活性成分或赋形剂如载体分子例如葡萄糖、乳糖、蔗糖、甘露糖醇、淀粉、纤维素或纤维素衍生物、硬脂酸镁、硬脂酸、糖精钠、滑石、碳酸镁等混合。可以添加以提供所需颜色、味道、稳定性、缓冲能力、分散或其它已知所需特征的附加非活性成分的实例可以包括氧化铁红、硅胶、月桂基硫酸钠、二氧化钛、可食用白墨等。

活性成分单独或与其它合适的组分一起可以制成自原始注射部位的可注射制剂(即，它们可以“散布到组织中”)。可将散布制剂置于加压可接受的推进剂中，例如二氯二氟甲烷、丙烷、氮气等。

适用于经血管、经气管或经支气管施用，例如通过经动脉(经由动脉)和经静脉(经由静脉)方法的制剂，可以包括水性和非水性等渗无菌注射溶液，其可以含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和使制剂与预期接受者的目标肺部组织等渗的溶质，以及可以包括悬浮剂、增溶剂、增稠剂、稳定剂、防腐剂等的水性和非水性无菌悬浮液。

适用于经血管、经气管或经支气管施用的制剂还可以包括旨在延长活性药剂的药代动力学的载体或赋形剂，例如通过自聚合载体长期洗脱。这样的载体可以包括纳米颗粒、微粒、纳米珠或微珠(由诸如聚乳酸等聚合物构成)、自组装多肽、丝蛋白、水凝胶、凝胶、泡沫、环糊精，或者在与生理条件接触时聚合或沉淀，但在体外时保持溶解的其它溶液。

用于配制药物组合物的组分优选为高纯度且基本上不含潜在有害的污染物(例如，至少国家食品(NF)等级，通常至少分析等级，并且更通常至少医药级)。此外，旨用于体内使用的组合物优选是无菌的。就给定化合物必须在使用之前被合成而言，所得产物优选基本上不含任何潜在毒性试剂，例如在合成或纯化过程期间可能存在的任何内毒素。用于肠胃外施用的组合物也优选是无菌的、基本上是等渗的并在GMP条件下制备。

治疗方法

施用有效剂量的药剂的周期可以是每日、每周、或者周期性的或一次性的。在一些实施方式中，可以通过经血管、经气管或经支气管途径每天一次施用药剂以提供治疗效果。在其它实施方式中，可以通过上述途径每三天一次施用有效剂量的药剂以提供治疗效果。在其它实施方式中，可以每周施用一次有效剂量的药剂以提供治疗益处。在其它实施方式中，可以每隔一周施用一次有效剂量的药剂以提供治疗益处。在其它实施方式中，可以每月一次施用有效剂量的药剂以提供治疗益处。在其它实施方式中，可以周期性地或根据需要施用有效剂量的药剂以提供治疗益处。在一些实施方式中，可以在相同的程序期间治疗不同的和远程的肺部位。

可以使用常规计算方法基于动物数据来确定药剂的治疗或预防有效量。在一些实施方式中，治疗或预防有效量含有0.00000001-50mg/kg患者体重之间的量。在另一实施方式中，如果适用的话，有效量含有约0.000001-2.5mg/kg患者体重之间的量。在另一实施方式中，如果适用的话，有效量含有约0.0001-0.1mg/kg患者体重之间的量。有效剂量将至少部分取决于施用途径和疾病症状的严重程度。

在一些实施方式中，药剂可通过由水凝胶、凝胶、泡沫、溶液或悬浮液组成的药物递送系统递送。

药剂组合物可以在药学上可接受的赋形剂中施用。术语“药学上可接受的”可以指用于药物和兽医领域可接受的赋形剂，其是无毒的或非另外不可接受的。药物制剂中药剂的浓度可以广泛地变化，即以重量计从小于约0.1％，通常为或至少约2％至多达20％至50％或更多，并且可以主要通过流体体积、粘度等，根据所选择的特定施用模式和期望的自注射部位的组织散布来选择。

在一些实施方式中，药剂可通过经血管注射递送至邻近肺血管的腔周组织。肺包含富含血液和淋巴管的组织，其可快速摄取并散布来自单一注射部位的药剂，以用于快速靶向并阻断致病靶点。当与口服或静脉施用(其中药剂必须通过消化道或循环道的一部分或全部才能发生吸收)相比时，这些优点使得在更低的剂量下起效更快。

对于经血管方法，本文公开的任何实施方式的递送导管可经皮推进穿过患者的任一合适的动脉或静脉或脉管，并邻近目标肺组织放置。至肺组织的示例性路线可包括经由经皮通路推进药物递送导管穿过颈内静脉、锁骨下或股静脉或其任何分支中的任一个，视情况进一步推进导管穿过上腔静脉或下腔静脉，进一步推进导管穿过心脏的右心房，进一步推进导管穿过心脏的右心室，进一步推进导管穿过肺动脉干，然后进一步推进导管穿过左肺动脉或右肺动脉中的任一个，并进一步经由肺动脉或下游血管推进导管邻近目标肺组织。药剂施用完成后，可以移除导管。

在一些实施方式中，药剂可以通过经气管或经支气管注射递送。细胞在邻近气管的腔周组织中吸收药剂可绕过胃肠道或其它途径的降解或中和。FDA批准的用作透皮递送剂的聚合物的数量正在快速增加，且其可以再用于经气管注射。

如图15A中所示，对于经气管施用，本文公开的任何实施方式的递送导管可以推进穿过口部MT(或者替代地穿过鼻NS)，然后进一步推进穿过气管TR以将导管10置于邻近气管TR中的目标肺组织。递送导管10的可扩张构件可扩张以推进针穿过气管壁以将诊断剂和/或治疗剂递送至气管中的目标部位，例如组织中的上皮下组织，例如(仅举几个目标)粘膜下组织、平滑肌组织、固有层和外膜。如图15A中所示，在一些实施方式中，气管镜1510可以用于辅助导管10的放置和引导。在一些实施方式中，导丝可以用于辅助导管10的放置和引导。此外，在一些实施方式中，气管镜1510或导丝可以单独或组合使用以辅助导管10的放置和引导。

类似地，并且如图15B中所示，对于经支气管施用，本文公开的任何实施方式的递送导管可推进穿过患者的口部MT(或者替代地穿过鼻NS)，然后进一步推进穿过气管TR以将导管10置于邻近支气管中的目标肺组织。导管10还可以进一步推进越过气管TR并进入左主支气管LMB或右主支气管RMB中的任一个，用于将药剂递送入左肺LL或右肺RL的肺组织中。导管10还可以进一步推进越过左主支气管LMB或右主支气管RMB并进入任何下游支气管BT，以将导管置于邻近左肺或右肺的目标肺组织。如图15B中所示，在一些实施方式中，支气管镜1520可以用于辅助导管10的放置和引导。在一些实施方式中，导丝可以用于辅助导管10的放置和引导。此外，在一些实施方式中，支气管镜1520或导丝可以单独或组合使用以辅助导管10的放置和引导。递送导管10的可扩张构件可扩张以推进针穿过气管壁以将诊断剂和/或治疗剂递送至支气管(例如左主支气管LMB、右主支气管RMB或任何支气管BT)中的目标部位，例如组织中的上皮下组织，例如(仅举几个目标)粘膜下组织、平滑肌组织、固有层和外膜。

在一些实施方式中，可以在支气管热成形术之前、期间或之后通过如本文所述的经血管、经气管或经支气管注射递送药剂。

可用于治疗如本文所述的肺部疾病的其它药物递送装置和方法包括美国专利号7,070,606、7,141,041、7,465,298、7,691,080、7,744,584、8,016,786、8,708,995、8,721,500、9,061,098和9,149,497以及美国专利申请号14/063,604、14/605,865和14/838,531中描述的那些，其内容通过引用并入。

实验部分

用两种不同的药物处理四只猪受试者以测试猪小支气管中的药代动力学和毒性。将地塞米松以低(1mg/mL)、中(2mg/mL)和高(4mg/mL)剂量施用于2只动物。将另一种药物α-1-抗胰蛋白酶(α-1-抗胰蛋白酶或A1AT)以低(2mg/mL)、中(10mg/mL)和高(50mg/mL)剂量施用于其余动物。以该不同剂量在全部肺叶中经由注射施用药物。

所有动物存活至预定的终止时间，并在第30天处死。所有四只动物均完成了有限的尸检。组织病理学评估显示以下结果：

地塞米松治疗组。该组由2只动物组成。两只动物在右上和中部肺叶接受低剂量治疗，并在右下肺叶中接受中剂量治疗。一只受试者在左上肺叶中接受高剂量治疗。另一只受试者在左上和左下肺叶中接受高剂量治疗。

接受地塞米松的组中肺组织的检查显示出正常的肺结构、薄肺泡间隔、细支气管的折叠柱状上皮细胞、清晰可见的肺泡囊、正常的肺血管和正常的纤维组织分布。支气管或细支气管壁中未见异常结果。在检查的大部分切片中存在最少量的多灶性炎性细胞浸润。这些浸润主要由淋巴细胞和巨噬细胞组成，并被认为是这种动物模型中的背景变化。

A1AT治疗组。该组由2只动物组成。两只动物在右上和中部肺叶中接受低剂量治疗，并在右下肺叶中接受中剂量治疗。一只受试者在左下肺叶中接受高剂量治疗，且另一只受试者在左上肺叶中接受高剂量治疗。

接受A1AT的组中肺组织的检查显示出正常的肺结构、薄肺泡间隔、细支气管的柱状上皮细胞、清晰可见的肺泡囊、正常的肺血管和正常的纤维组织分布。支气管或细支气管壁中未见异常结果。在检查的大部分切片中存在最少量的多灶性炎性细胞浸润。这些浸润主要由淋巴细胞和巨噬细胞组成，并被认为是这种动物模型中的背景变化。该组中不存在其它异常发现。

多灶性炎性细胞浸润的存在更可能是在该动物模型中可见的背景变化。浸润物很小，与诸如纤维化或坏死的其它发现无关，并且存在于两个治疗组中。他们不被认为是临床显著的。

总之，注射地塞米松或A1AT未引起肺中可能与其毒性效应有关的任何总体的或组织病理学变化。存在正常的肺结构、薄肺泡间隔、细支气管柱状上皮细胞、清晰可见的肺泡囊、正常的肺血管和正常的纤维组织分布。支气管或细支气管壁中未见异常结果。总之，这些观察表明了在～30天的时间点下该动物模型中使用的测试物质的安全性/无毒性。该实验说明地塞米松或A1AT可以在人体中递送以实现本申请中所述的目标，以减轻炎症或矫正哮喘状况。

在另一项动物研究中，使用一只猪受试者。该动物在下选小支气管的支气管壁中接受多次注射。首先将浓度为0.3或3.0mg/mL且体积为0.1至0.5mL的醋甲胆碱注射入整个气道树的支气管壁中。每次注射导致立即的支气管收缩，持续超过30分钟。之后，将0.1至0.5mL的4.0至400μg/mL左旋沙丁胺醇或0.5至5μg/mL的噻托溴铵的注射液注射入狭形段中，其导致立即的支气管扩张以减轻支气管收缩。该演示显示药物可局部和聚焦递送以挑战或缓解气道，表明在人类疾病中，药物可集中于特定区域以缓解气道收缩，允许治疗哮喘(使用支气管扩张剂)或诊断气道高度收缩性区域(使用支气管收缩剂)。

虽然已经在本文中显示和描述了本公开的优选实施方式，但对于本领域技术人员而言显而易见的是，这样的实施方式仅作为实例提供。在不脱离本公开的情况下，本领域技术人员现将想到许多变化、改变和替换。应当理解的是，在实践本公开时可以采用本文描述的本公开的实施方式的各种替代方案。旨在由以下权利要求限定本发明的范围，并且由此涵盖这些权利要求及其等同物范围内的方法和结构。

Claims (35)

1.一种用于抑制患者中的炎性肺病的方法，所述方法包括：

将递送导管推进穿过患者的体腔至邻近肺组织中的目标部位的位置；

将递送针自所述递送导管的侧面侧向推进穿过所述体腔的壁以进入所述目标部位；以及

将治疗有效剂量的药剂注射至所述目标部位。

2.权利要求1所述的方法，其中所述治疗有效剂量的所述药剂有效抑制或预防疾病的起始、进展或复发，包括已确立的疾病的进展。

3.权利要求1所述的方法，其中将所述递送导管推进穿过所述体腔包括将所述递送导管推进穿过血管，并且其中将所述递送针自所述递送导管的侧面侧向推进穿过所述体腔的壁包括将所述递送针推进穿过所述血管的壁。

4.权利要求1所述的方法，其中将所述递送导管推进穿过所述体腔包括将所述递送导管推进穿过气管，并且其中将所述递送针自所述递送导管侧向推进穿过所述体腔的壁包括将所述递送针推进穿过所述气管的壁。

5.权利要求1所述的方法，其中将所述递送导管推进穿过所述体腔包括将所述递送导管推进穿过支气管或小支气管，并且其中将所述递送针自所述递送导管侧向推进穿过所述体腔的壁包括将所述递送针推进穿过所述支气管或小支气管的壁。

6.权利要求1所述的方法，其中将所述递送针自所述递送导管的侧面侧向推进包括扩张安置在所述导管的远端部分上的可扩张元件以将所述递送针自所述可扩张元件侧向延伸，从而将邻近所述递送针的所述可扩张元件的一部分置于与所述体腔的壁接触。

7.权利要求6所述的方法，其中邻近所述递送针的与所述体腔的壁接触的所述可扩张元件的所述部分密封并预防自所述侧向延伸的递送针递送的所述药剂泄漏回到所述体腔中。

8.权利要求6所述的方法，其中邻近所述递送针的与所述体腔的壁接触的所述可扩张元件的所述部分密封所述侧向延伸的递送针的组织道。

9.权利要求1所述的方法，其中所述炎性肺病包括哮喘、COPD或感染。

10.权利要求1所述的方法，其还包括在注射所述治疗有效剂量的所述药剂之前诊断所述患者为患有所述炎性肺病。

11.权利要求1所述的方法，其还包括在注射所述治疗有效剂量的所述药剂之后监测受肺部炎性疾病影响的所述患者的状态。

12.权利要求11所述的方法，其中通过MRI、x射线、CT、肺活量测定、PCR、ELISA、NGS或培养来监测所述肺组织。

13.权利要求1所述的方法，其中所述所述药剂包含抗生素、DMARD、类固醇、NSAID、平滑肌松弛剂、EGFR拮抗剂、PDGFR拮抗剂、PI3K抑制剂、神经递质受体抑制剂、生长因子受体抑制剂或蛋白酶抑制剂中的一种或多种。

14.权利要求1所述的方法，其中所述药剂与一种或多种药剂组合施用。

15.权利要求1所述的方法，其中所述药剂包含α-1-抗胰蛋白酶、托法替尼、东莨菪碱、头孢曲松、抗-IL5抗体、抗-IL13抗体、抗-33抗体、泼尼松龙或地塞米松中的一种或多种。

16.权利要求1所述的方法，其中在支气管热成形术之前、期间或之后注射所述治疗有效剂量的所述药剂。

17.权利要求1所述的方法，其中所述药剂包含沙丁胺醇、左旋沙丁胺醇或吡布特罗中的一种或多种。

18.权利要求1所述的方法，其中所述药剂包含噻托溴铵、茶碱、肼屈嗪、克仑特罗、黄酮哌酯、双环维林、罂粟碱、氢溴酸东莨菪碱、卡立普多、环苯扎林、美他沙酮、美索巴莫、替扎尼定、地西泮、巴氯芬、P物质抑制剂、丹曲林、氯唑沙宗、加巴喷丁或奥芬那君中的一种或多种。

19.一种用于抑制炎性肺病的方法中的药剂，其中所述药剂用于通过微针导管递送至肺组织中的目标部位，绕过肺粘膜上皮层。

20.根据权利要求19的所述用途的所述药剂，其中所述药剂抑制或预防所述疾病的起始、进展或复发，包括已确立的疾病的进展。

21.根据权利要求19的所述用途的所述药剂，其中所述药剂用于通过事先定位的微针导管递送，所述微针导管先前已经推进穿过体腔至邻近所述目标部位的位置，并且其中用于递送的所述微针自所述导管的侧面侧向延伸穿过所述体腔的壁以在递送所述药剂之前进入所述目标部位。

22.根据权利要求21的所述用途的所述药剂，其中：

(a)所述体腔是血管；

(b)所述体腔是气管；或

(c)所述体腔是支气管。

23.根据权利要求21的所述用途的所述药剂，其中：

(a)所述体腔是血管，并且用于递送的所述微针自所述导管的侧面侧向延伸穿过所述血管的壁以进入所述目标部位；

(b)所述体腔是气管，并且用于递送的所述微针自所述导管的侧面侧向延伸穿过所述气管的壁以进入所述目标部位；或

(c)所述体腔是支气管，并且用于递送的所述微针自所述导管的侧面侧向延伸穿过所述支气管的壁以进入所述目标部位。

24.根据权利要求19的所述用途的所述药剂，其中在递送所述药剂之前自所述导管的侧面侧向延伸所述微针包括扩张安置在所述导管的远端上的可扩张元件，以自所述可扩张元件侧向延伸所述针，从而将邻近所述针的所述可扩张元件的一部分置于与腔壁接触。

25.根据权利要求24的所述用途的所述药剂，其中：

(a)邻近所述针的与腔壁接触的所述可扩张元件的所述部分预防所述药剂自侧向延伸的针泄漏回到所述腔中；和/或

(b)所述针延伸穿过所述体腔的壁产生了组织道，并且其中邻近所述针的与腔壁接触的所述可扩张元件的所述部分自所述体腔密封所述组织道。

26.根据权利要求19的所述用途的所述药剂，其中所述炎性肺病是哮喘、COPD或感染。

27.根据权利要求19的所述用途的所述药剂，其中在递送所述药剂之前，待治疗的患者被诊断为患有炎性肺病。

28.根据权利要求19的所述用途的所述药剂，其中在递送所述药剂之后，监测受所述肺部炎性疾病影响的患者的状态。

29.根据权利要求19的所述用途的所述药剂，其中通过MRI、x射线、CT、肺活量测定、PCR、ELISA、NGS或培养来监测所述患者的肺组织。

30.根据权利要求19的所述用途的所述药剂，其中所述药剂包含抗生素、DMARD、类固醇、NSAID、平滑肌松弛剂、EGFR拮抗剂、PDGFR拮抗剂、PI3K抑制剂、神经递质受体抑制剂、生长因子受体抑制剂或蛋白酶抑制剂中的一种或多种。

31.根据权利要求19的所述用途的所述药剂，其中所述药剂与一种或多种另外的药剂组合施用。

32.根据权利要求19的所述用途的所述药剂，其中所述药剂包含α-1-抗胰蛋白酶、托法替尼、东莨菪碱、头孢曲松、抗-IL5抗体、抗-IL13抗体、抗-33抗体、泼尼松龙或地塞米松中的一种或多种。

33.根据权利要求19的所述用途的所述药剂，其中所述药剂用于在支气管热成形术之前、期间或之后递送。

34.根据权利要求19的所述用途的所述药剂，其中所述药剂包含沙丁胺醇、左旋沙丁胺醇或吡布特罗中的一种或多种。

35.根据权利要求19的所述用途的所述药剂，其中所述药剂包含噻托溴铵、茶碱、肼屈嗪、克仑特罗、黄酮哌酯、双环维林、罂粟碱、氢溴酸东莨菪碱、卡立普多、环苯扎林、美他沙酮、美索巴莫、替扎尼定、地西泮、巴氯芬、P物质抑制剂、丹曲林、氯唑沙宗、加巴喷丁或奥芬那君中的一种或多种。