CN108187069B - 一种伏立康唑药物组合物及其制剂 - Google Patents
一种伏立康唑药物组合物及其制剂 Download PDFInfo
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Abstract
本发明属于生物医药技术领域，具体涉及一种伏立康唑药物组合物及其制剂，该药物组合物组成为：伏立康唑、羟丙基‑β‑环糊精、甘氨酸、2mol/L盐酸溶液、碳酸氢钠；研究表明，羟丙基‑β‑环糊精的取代度为3.80‑4.80包合的伏立康唑纯度变化小，制备成的粉针剂经过冷热循环后，不溶性微粒个数远远低于药典标准规定的上限，稳定性研究表明，本发明制剂具有更优异的产品质量。
Description
技术领域
本发明属于生物医药技术领域，具体涉及一种伏立康唑药物组合物及其制剂。
背景技术
伏立康唑(Voriconazole)为白色结晶性粉末，无臭，无味，几乎不溶于水，易溶于氯仿，在乙醇中溶解。其化学名为：(2R，3S)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(5-氟基-4-嘧啶)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇，分子式为：C16H14F3N5O，分子量：349.3，熔点：128-132℃。伏立康唑是由美国辉瑞(Pfizer)公司于20世纪90年代研发的第二代三唑类抗真菌药。该药为氟康唑的衍生物，是在氟康唑结构的丙基骨架上加入了一个甲基，此外它用一个氟代嘧啶环取代了氟康唑的三唑环。
伏立康唑抗菌机制与其它三唑类药物一样，都是通过竞争性抑制真菌细胞中由细胞色素P450介导的14α-甾醇去甲基化，进而抑制麦角甾醇的生物合成。麦角甾醇是真菌细胞膜的重要组成部分，它对于维持细胞膜的流动性，生物调节等起重要作用，当其生物合成受阻时，就会导致真菌的各种生命活动受到影响，降低其活性。在伏立康唑结构中，甲基的引入使其对目标酶的亲和力显著增强，嘧啶环的存在大大提高了其抗真菌活性，而在嘧啶环的5-位上再加入一个氟原子则可提高其体内抗真菌活性。临床试验表明伏立康唑对多种真菌感染均有较好的治疗效果。伏立康唑能有效抑制新生隐球菌的活性，明显优于氟康唑和伊曲康唑，并对烟曲霉菌这种临床上难以治疗的真菌感染也显现出良好的治疗效果。主要用于治疗侵袭性曲霉菌感染，对氟康唑耐药的念珠菌所引起的严重侵袭性感染，以及足放线菌属和镰刀菌属所引起的严重感染，尤其是治疗免疫缺陷患者所面临的进行性的、可能威胁生命的感染。目前已成为临床上治疗真菌感染的一线药物。
伏立康唑在水中的溶解度较低(0.2mg/ml，pH＝3)，并且不稳定(由水解逆羟醛产物重组为一种不活泼的对映体)。因此，难以开发出一种具有储存期足够长的静脉内含水制剂。这意味着无法通过常规方式，如油、表面活性剂或助溶剂将化合物溶解。因此，伏立康唑的不稳定性和难溶性成为剂型创制的一个难题，目前辉瑞上市的注射用伏立康唑就采用了磺丁基醚-β-环糊精
(SBE-β-CD)作为主要辅料，提高伏立康唑的溶解度。辉瑞申请的中国专利98806446.4，公开了伏立康唑和磺基丁基醚β-环糊精的药物制剂。将其制成静脉或肌肉注射的含水制剂时，伏立康唑的浓度为5mg/ml-50mg/ml，伏立康唑与磺基丁基醚β-环糊精的摩尔比为1:1-1:10，磺基丁基醚β-环糊精分子的平均磺丁基醚取代度为6.5。辅料SBE-β-CD在国内尚无获批的注射级别的产品，并且有一定的毒性，羟丙基倍他环糊精(HP-β-CD)作为FDA获批的第一个可用于静脉注射的β-CD衍生物，具有水溶性好、溶血性低、对肌肉无刺激性，并且能够在包合后增加药物稳定性等优点。国内外已经有许多以HP-β-CD为包合材料的药物注射剂，如：伊曲康唑、前列腺素、地塞米松、硝酸甘油氢化可的松、大蒜油等，均已先后上市；中国专利CN200410098736用羟丙基-β-环糊精为辅料，制备了冻干粉针剂，中国专利201310119377.4用羟丙基-β-环糊精为辅料，制备了冻干粉针剂，上述现有技术虽然采用羟丙基-β-环糊精为辅料制备制剂，但现有技术对于羟丙基-β-环糊精取代度分布与伏立康唑的包埋、稳定性等方面都没有深入研究，造成伏立康唑冻干制剂的质量不稳定，所以，研究不同取代度的羟丙基-β-环糊精，与活性成分伏立康唑、其他辅料等共同作用，具有重要意义。
发明内容
基于上述原因，我们经过多年的研究，针对不同取代度的羟丙基-β-环糊精、其他辅料、活性成分伏立康唑，进行深入的研究，得到一种新的药物组合物，该药物组合物组成为：伏立康唑、羟丙基-β-环糊精、甘氨酸、2M盐酸溶液、碳酸氢钠，其中羟丙基-β-环糊精的取代度为3.46-4.99，优选的羟丙基-β-环糊精的取代度为3.80-4.80，研究表明，羟丙基-β-环糊精的取代度为3.80-4.80包合的伏立康唑纯度变化小，制备成的粉针剂经过冷热循环后，不溶性微粒个数远远低于药典标准规定的上限，稳定性研究表明，本发明制剂具有更优异的产品质量。
本发明通过下述技术方案实现的：
一种伏立康唑的药物组合物，该药物组合物组成为：伏立康唑、羟丙基-β-环糊精、甘氨酸、2mol/L盐酸溶液、碳酸氢钠。
优选的药物组合物组成为：伏立康唑、羟丙基-β-环糊精、甘氨酸、2M盐酸溶液、碳酸氢钠，其中羟丙基-β-环糊精的取代度为3.46-4.99。
优选的药物组合物组成为：伏立康唑50重量份，羟丙基-β-环糊精600重量份、甘氨酸50-100重量份，2mol/L盐酸溶液297.5重量份，碳酸氢钠。
优选的药物组合物组成为：伏立康唑50重量份，羟丙基-β-环糊精600重量份、甘氨酸60重量份，2mol/L盐酸297.5重量份，碳酸氢钠。
优选的药物组合物组成为：伏立康唑50重量份，羟丙基-β-环糊精600重量份、甘氨酸75重量份，2mol/L盐酸溶液297.5重量份，碳酸氢钠。
优选的药物组合物组成为：伏立康唑50重量份，羟丙基-β-环糊精600重量份、甘氨酸85重量份，2mol/L盐酸溶液297.5重量份，碳酸氢钠。
优选的羟丙基-β-环糊精的取代度为3.80-4.80。
上述所述的药物组合物在制备抗真菌药物中的应用。
上述所述的药物组合物在制备治疗侵袭性曲霉病药物中的应用。
上述所述的药物组合物在制备抗念珠菌、克柔念珠菌药物中的应用。
上述所述的药物组合物在制备治疗由足放线病菌属和镰刀菌属引起的严重感染药物中的应用。
上述所述的药物组合物在制备治疗由治疗免疫缺陷患者中进行性的、可能威胁生命的感染引起的严重感染药物中的应用。
上述所述的药物组合物制备成药物制剂。
上述所述的药物制剂包括冻干粉针剂。
上述所述的冻干粉针剂的制备方法为：
(1)取羟丙基-β-环糊精，加入注射用水，溶解完全，得到备用羟丙基-β-环糊精水溶液；
(2)取伏立康唑，加入2mol/L盐酸溶液中，加入备用羟丙基-β-环糊精水溶液，搅拌，包合后，加入碳酸氢钠调节pH值至5.5；
(3)加入甘氨酸，加入注射用水，活性炭吸附，0.22μm滤芯过滤，灌装，冻干，得到冻干粉针剂。
一种伏立康唑冻干粉针剂，所述的冻干粉针剂原料为：伏立康唑、羟丙基-β-环糊精、甘氨酸、2mol/L盐酸溶液、碳酸氢钠。
上述所述的冻干粉针剂原辅料为：伏立康唑、羟丙基-β-环糊精、甘氨酸、2mol/L盐酸溶液、碳酸氢钠，其中羟丙基-β-环糊精的取代度为3.46-4.99。
上述所述的冻干粉针剂原辅料为：伏立康唑50重量份，羟丙基-β-环糊精600重量份、甘氨酸50-100重量份，2mol/L盐酸溶液297.5重量份，碳酸氢钠，其中羟丙基-β-环糊精的取代度为3.46-4.99。
上述所述的冻干粉针剂原辅料为：伏立康唑50重量份，羟丙基-β-环糊精600重量份、甘氨酸60重量份，2mol/L盐酸297.5重量份，碳酸氢钠，其中羟丙基-β-环糊精的取代度为3.46-4.99。
上述所述的冻干粉针剂原辅料为：伏立康唑50重量份，羟丙基-β-环糊精600重量份、甘氨酸75重量份，2mol/L盐酸溶液297.5重量份，碳酸氢钠，其中羟丙基-β-环糊精的取代度为3.46-4.99。
上述所述的冻干粉针剂原辅料为：伏立康唑50重量份，羟丙基-β-环糊精600重量份、甘氨酸85重量份，2mol/L盐酸溶液297.5重量份，碳酸氢钠，其中羟丙基-β-环糊精的取代度为3.46-4.99。
上述所述的冻干粉针剂中羟丙基-β-环糊精的取代度为3.80-4.80。
上述所述的冻干粉针剂的制备方法：
(1)取羟丙基-β-环糊精，加入注射用水，溶解完全，得到备用羟丙基-β-环糊精水溶液；
(2)取伏立康唑，加入2mol/L盐酸溶液中，加入备用羟丙基-β-环糊精水溶液，搅拌，包合后，加入碳酸氢钠调节pH值至5.5；
(3)加入甘氨酸，加入注射用水，活性炭吸附，0.22μm滤芯过滤，灌装，冻干，得到冻干粉针剂。
上述所述的取代度3.46-4.99羟丙基-β-环糊精的制备方法为：
取2.4-4mol/L碳酸钠溶液加热到40-50℃，边搅拌边加入β-环糊精，继续搅拌直到β-环糊精完全溶解，冷却到室温，然后在冰浴下边搅拌边内均匀滴加环氧丙烷，继续搅拌14-18h后，用2mol/L盐酸溶液调整pH＝7，减压蒸馏，加入乙醇，搅拌使沉淀，过滤，滤液减压蒸馏至乙醇至尽，用水溶解后，流水透析7-8h，再次减压蒸馏，冷冻干燥得到羟丙基-β-环糊精。
上述所述的取代度3.80-4.80羟丙基-β-环糊精的制备方法为：
取2.60-3.80mol/L碳酸钠溶液加热到40-50℃，边搅拌边加入β-环糊精，继续搅拌直到β-环糊精完全溶解，冷却到室温，然后在冰浴下边搅拌边内均匀滴加环氧丙烷，继续搅拌14-18h后，用2mol/L盐酸溶液调整pH＝7，减压蒸馏，加入乙醇，搅拌使沉淀，过滤，滤液减压蒸馏至乙醇至尽，用水溶解后，流水透析7-8h，再次减压蒸馏，冷冻干燥得到羟丙基-β-环糊精。
本发明所述的伏立康唑(voriconazole)化学名为(2R，3S)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(5-氟-4-嘧啶)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇，白色至灰白色结晶粉末，分子式为C16H14F3N5O。
本发明所述的羟丙基-β-环糊精(HP-β-CD)是β-环糊精的醚化衍生物；β-环糊精在碱性介质中与环丙氧烷缩合反应制备成HP-β-CD，β-环糊精总共有21个羟基，反应产物总是无定型混合物，产品取代度理论值为1-21，所以不同来源的HP-β-CD其平均分子取代度是不同的，由于HP-β-CD取代度的不同，其各种性能参数也不同，例如溶血性、吸湿性和增溶能力。申请人通过多次研究发现，取代度在3.80-4.80的HP-β-CD能够充分包合伏立康唑，同时进一步保证伏立康唑的稳定性和溶解度。本发明HP-β-CD的平均取代度采用核磁共振法测得，委托西安德立生物化工有限公司检测获得。
本发明所述的甘氨酸：又名氨基乙酸，其化学式为C2H5NO2。
具体实施方式
以下以具体实施例来说明本发明的技术方案，但本发明的保护范围不限于此。
本说明书实施例所述的内容仅仅是对发明构思的实现形式的列举，本发明的保护范围不应当被视为仅限于实施例所陈述的具体形式，本发明的保护范围也及于本领域技术人员根据本发明构思所能够想到的等同技术手段。尽管以下本发明的实施方案进行了描述，但本发明并不局限于上述的具体实施方案和应用领域，下述的具体实施方案仅仅是示意性的、指导性的，而不是限制性的。本领域的普通技术人员在本说明书的启示下和在不脱离本发明权利要求所保护的范围的情况下，还可以做出很多种的形式，这些均属于本发明保护之列。
本发明下述试验，是在多次创造性试验的基础上，以本发明所要保护的技术方案为基础，总结的研发人员的结论性试验。
申请人经过多次研究发现，在取代度3.46-4.99范围内，取代度的不同，伏立康唑的包合率区别不大。
本发明所述测得的HP-β-CD的取代度为平均取代度。
一、不同取代度的HP-β-CD包合伏立康唑稳定性试验
本发明下述伏立康唑由珠海亿邦制药有限公司自制，纯度(含量)为100.1％，总杂质0.21％，最大单个杂质0.07％，光学异构体杂质0.07％。
试验1组：取代度6.50的HP-β-CD。
取2mol/L氢氧化钠溶液加热到55℃，边搅拌边加入β-环糊精，继续搅拌直到β-环糊精完全溶解，冷却到室温，然后在冰浴下边搅拌边内均匀滴加环氧丙烷，继续搅拌18后，用2mol/L盐酸溶液调整pH＝7，减压蒸馏，加入乙醇，搅拌使沉淀，过滤，滤液减压蒸馏至乙醇至尽，用水溶解后，流水透析7.5h，再次减压蒸馏，冷冻干燥得到羟丙基-β-环糊精，经测定取代度为6.50。
试验2组：取代度4.99的HP-β-CD。
取4mol/L碳酸钠溶液加热到50℃，边搅拌边加入β-环糊精，继续搅拌直到β-环糊精完全溶解，冷却到室温，然后在冰浴下边搅拌边内均匀滴加环氧丙烷，继续搅拌18h后，用2mol/L盐酸溶液调整pH＝7，减压蒸馏，加入乙醇，搅拌使沉淀，过滤，滤液减压蒸馏至乙醇至尽，用水溶解后，流水透析7.5h，再次减压蒸馏，冷冻干燥得到羟丙基-β-环糊精，经测定取代度为4.99。
试验3组：取代度4.80的HP-β-CD。
取3.8mol/L碳酸钠溶液加热到45℃，边搅拌边加入β-环糊精，继续搅拌直到β-环糊精完全溶解，冷却到室温，然后在冰浴下边搅拌边内均匀滴加环氧丙烷，继续搅拌17h后，用2mol/L盐酸溶液调整pH＝7，减压蒸馏，加入乙醇，搅拌使沉淀，过滤，滤液减压蒸馏至乙醇至尽，用水溶解后，流水透析7.5h，再次减压蒸馏，冷冻干燥得到羟丙基-β-环糊精，经测定取代度为4.80。
试验4组：取代度4.50的HP-β-CD。
取3.4mol/L碳酸钠溶液加热到40℃，边搅拌边加入β-环糊精，继续搅拌直到β-环糊精完全溶解，冷却到室温，然后在冰浴下边搅拌边内均匀滴加环氧丙烷，继续搅拌16.5h后，用2mol/L盐酸溶液调整pH＝7，减压蒸馏，加入乙醇，搅拌使沉淀，过滤，滤液减压蒸馏至乙醇至尽，用水溶解后，流水透析7.5h，再次减压蒸馏，冷冻干燥得到羟丙基-β-环糊精，经测定取代度为4.50。
试验5组：取代度4.10的HP-β-CD。
取3.0mol/L碳酸钠溶液加热到40℃，边搅拌边加入β-环糊精，继续搅拌直到β-环糊精完全溶解，冷却到室温，然后在冰浴下边搅拌边内均匀滴加环氧丙烷，继续搅拌16h后，用2mol/L盐酸溶液调整pH＝7，减压蒸馏，加入乙醇，搅拌使沉淀，过滤，滤液减压蒸馏至乙醇至尽，用水溶解后，流水透析7.5h，再次减压蒸馏，冷冻干燥得到羟丙基-β-环糊精，经测定取代度为4.10。
试验6组：取代度3.80的HP-β-CD。
取2.6mol/L碳酸钠溶液加热到40℃，边搅拌边加入β-环糊精，继续搅拌直到β-环糊精完全溶解，冷却到室温，然后在冰浴下边搅拌边内均匀滴加环氧丙烷，继续搅拌15.5h后，用2mol/L盐酸溶液调整pH＝7，减压蒸馏，加入乙醇，搅拌使沉淀，过滤，滤液减压蒸馏至乙醇至尽，用水溶解后，流水透析7.5h，再次减压蒸馏，冷冻干燥得到羟丙基-β-环糊精，经测定取代度为3.80。
试验7组：取代度3.46的HP-β-CD。
取2.4mol/L碳酸钠溶液加热到40℃，边搅拌边加入β-环糊精，继续搅拌直到β-环糊精完全溶解，冷却到室温，然后在冰浴下边搅拌边内均匀滴加环氧丙烷，继续搅拌14h后，用2mol/L盐酸溶液调整pH＝7，减压蒸馏，加入乙醇，搅拌使沉淀，过滤，滤液减压蒸馏至乙醇至尽，用水溶解后，流水透析7.5h，再次减压蒸馏，冷冻干燥得到羟丙基-β-环糊精，经测定取代度为3.46。
试验8组：取代度3.00的HP-β-CD。
取2.0mol/L碳酸氢钠溶液加热到40℃，边搅拌边加入β-环糊精，继续搅拌直到β-环糊精完全溶解，冷却到室温，然后在冰浴下边搅拌边内均匀滴加环氧丙烷，继续搅拌17h后，用2mol/L盐酸溶液调整pH＝7，减压蒸馏，加入乙醇，搅拌使沉淀，过滤，滤液减压蒸馏至乙醇至尽，用水溶解后，流水透析7.5h，再次减压蒸馏，冷冻干燥得到羟丙基-β-环糊精，经测定取代度为3.00。
试验方法：取上述不同试验组的不同取代度羟丙基-β-环糊精5g，加入注射用水0.4L，溶解完全，得到备用羟丙基-β-环糊精水溶液；取伏立康唑60g，加入2mol/L、29.75g盐酸溶液中，加入备用羟丙基-β-环糊精水溶液，搅拌，包合后，加入碳酸氢钠调节pH值至5.5，得到伏立康唑羟丙基-β-环糊精包合溶液。
取上述溶液，1～5℃放置2天，再于40℃放置两天为1次循环，循环三次后，检测伏立康唑的纯度。
伏立康唑纯度(含量)的检测方法
照高效液相色谱法(中国药典2015年版四部0512高效液相色谱法)测定。
色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以0.04mol/L磷酸二氢铵溶液-乙腈(60：40)(用三乙胺调节pH值至6.0)为流动相；检测波长为255nm。理论板数按伏立康唑峰计不低于3000。
测定法精密量取溶液(约相当于伏立康唑25mg)，用流动相溶解并制成每1ml中含伏立康唑0.1mg的溶液，作为供试品溶液；另精密称取伏立康唑对照品适量，用流动相溶解并制成每1ml中含伏立康唑0.1mg的溶液，作为对照品溶液。取上述两种溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积计算，即得。
试验结果：见表1。
表1不同取代度的羟丙基-β-环糊精对伏立康唑纯度的影响
注：上述包合后冷热循环后数据为测得10组数据平均值。
试验结论：上述纯度检测数据表明，不同取代度的羟丙基-β-环糊精对于伏立康唑的纯度具有影响，取代度小于等于4.80的羟丙基-β-环糊精包合的伏立康唑，经过冷热循环后，伏立康唑的纯度降低不到3％，因此，发明人选择取代度小于等于4.80的羟丙基-β-环糊精继续试验。
试验2不溶性微粒数
试验1组：冻干粉针剂原辅料为：伏立康唑5g，取代度4.80的羟丙基-β-环糊精60g、甘氨酸7.5g，2mol/L盐酸溶液29.75g，碳酸氢钠。
制备方法：(1)取羟丙基-β-环糊精，加入注射用水0.4L，溶解完全，得到备用羟丙基-β-环糊精水溶液；
(2)取伏立康唑，加入2mol/L盐酸溶液中，加入备用羟丙基-β-环糊精水溶液，搅拌，包合后，加入碳酸氢钠调节pH值至5.5；
(3)加入甘氨酸，加入注射用水0.1L，活性炭吸附，0.22μm滤芯过滤，灌装，冻干，得到冻干粉针剂100支。
试验2组：冻干粉针剂原辅料为：伏立康唑5g，取代度4.50的羟丙基-β-环糊精60g、甘氨酸7.5g，2mol/L盐酸溶液29.75g，碳酸氢钠。
制备方法：(1)取羟丙基-β-环糊精，加入注射用水0.4L，溶解完全，得到备用羟丙基-β-环糊精水溶液；
(2)取伏立康唑，加入2mol/L盐酸溶液中，加入备用羟丙基-β-环糊精水溶液，搅拌，包合后，加入碳酸氢钠调节pH值至5.5；
(3)加入甘氨酸，加入注射用水0.1L，活性炭吸附，0.22μm滤芯过滤，灌装，冻干，得到冻干粉针剂100支。
试验3组：伏立康唑5g，取代度4.10的羟丙基-β-环糊精60g、甘氨酸7.5g，2mol/L盐酸溶液29.75g，碳酸氢钠。
制备方法：(1)取羟丙基-β-环糊精，加入注射用水0.4L，溶解完全，得到备用羟丙基-β-环糊精水溶液；
(2)取伏立康唑，加入2mol/L盐酸溶液中，加入备用羟丙基-β-环糊精水溶液，搅拌，包合后，加入碳酸氢钠调节pH值至5.5；
(3)加入甘氨酸，加入注射用水0.1L，活性炭吸附，0.22μm滤芯过滤，灌装，冻干，得到冻干粉针剂100支。
试验4组：冻干粉针剂原辅料为：伏立康唑5g，取代度3.80的羟丙基-β-环糊精60g、甘氨酸7.5g，2mol/L盐酸溶液29.75g，碳酸氢钠。
制备方法：(1)取羟丙基-β-环糊精，加入注射用水0.4L，溶解完全，得到备用羟丙基-β-环糊精水溶液；
(2)取伏立康唑，加入2mol/L盐酸溶液中，加入备用羟丙基-β-环糊精水溶液，搅拌，包合后，加入碳酸氢钠调节pH值至5.5；
(3)加入甘氨酸，加入注射用水0.1L，活性炭吸附，0.22μm滤芯过滤，灌装，冻干，得到冻干粉针剂100支。
试验5组：冻干粉针剂原辅料为：伏立康唑5g，取代度3.46的羟丙基-β-环糊精60g、甘氨酸7.5g，2mol/L盐酸溶液29.75g，碳酸氢钠。
制备方法：(1)取羟丙基-β-环糊精，加入注射用水0.4L，溶解完全，得到备用羟丙基-β-环糊精水溶液；
(2)取伏立康唑，加入2mol/L盐酸溶液中，加入备用羟丙基-β-环糊精水溶液，搅拌，包合后，加入碳酸氢钠调节pH值至5.5；
(3)加入甘氨酸，加入注射用水0.1L，活性炭吸附，0.22μm滤芯过滤，灌装，冻干，得到冻干粉针剂100支。
试验6组：冻干粉针剂原辅料为：伏立康唑5g，取代度3.00的羟丙基-β-环糊精60g、甘氨酸7.5g，2mol/L盐酸溶液29.75g，碳酸氢钠。
制备方法：(1)取羟丙基-β-环糊精，加入注射用水0.4L，溶解完全，得到备用羟丙基-β-环糊精水溶液；
(2)取伏立康唑，加入2mol/L盐酸溶液中，加入备用羟丙基-β-环糊精水溶液，搅拌，包合后，加入碳酸氢钠调节pH值至5.5；
(3)加入甘氨酸，加入注射用水0.1L，活性炭吸附，0.22μm滤芯过滤，灌装，冻干，得到冻干粉针剂100支。
试验方法：分别取上述不同试验组冻干粉针剂各10支，加入5mL5％葡萄糖注射液，溶解完全，检测不溶性微粒后，1～5℃放置2天，再于40℃放置两天为1次循环，循环三次后，检测不溶性微粒。
不溶性微粒检测
检测方法：《中国药典》(2015版四部0903显微计数法)。
试验结果：见表2。
表2不同伏立康唑粉针剂不溶性微粒比较
试验结论：通过上述试验表明，不同取代度的羟丙基-β-环糊精对于不溶性微粒有影响，取代度小于等于3.46的羟丙基-β-环糊精与伏立康唑包合后制备成冻干粉针剂，经过冷热循环试验后，≥10μm不溶性微粒增加一个数量级(符合要求)，而≥25μm不溶性微粒不符合质量标准要求；而取代度在3.80-4.80的羟丙基-β-环糊精包合伏立康唑制备成的粉针剂，经过冷热循环后，不溶性微粒符合质量标准的要求，因此，发明人选择取代度3.80-4.80的羟丙基-β-环糊精作为伏立康唑的辅料。
试验3
辅料选择试验
试验1组：冻干粉针剂原辅料为：伏立康唑5g，取代度4.10的羟丙基-β-环糊精60g、甘氨酸7.5g，2mol/L盐酸溶液29.75g，碳酸氢钠。
制备方法：(1)取羟丙基-β-环糊精，加入注射用水0.4L，溶解完全，得到备用羟丙基-β-环糊精水溶液；
(2)取伏立康唑，加入2mol/L盐酸溶液中，加入备用羟丙基-β-环糊精水溶液，搅拌，包合后，加入碳酸氢钠调节pH值至5.5；
(3)加入甘氨酸，加入注射用水0.1L，活性炭吸附，0.22μm滤芯过滤，灌装，冻干，得到冻干粉针剂100支。
试验2组：冻干粉针剂原辅料为：伏立康唑5g，取代度4.10的羟丙基-β-环糊精60g、甘露醇20g，2mol/L盐酸溶液29.75g，氢氧化钠。
制备方法：(1)取羟丙基-β-环糊精，加入注射用水0.4L，溶解完全，得到备用羟丙基-β-环糊精水溶液；
(2)取伏立康唑，加入2mol/L盐酸溶液中，加入备用羟丙基-β-环糊精水溶液，搅拌，包合后，加入氢氧化钠调节pH值至5.5；
(3)加入甘露醇，加入注射用水0.1L，活性炭吸附，0.22μm滤芯过滤，灌装，冻干，得到冻干粉针剂100支。
试验3组：冻干粉针剂原辅料为：伏立康唑5g，取代度4.10的羟丙基-β-环糊精60g、蔗糖35g，2mol/L盐酸溶液29.75g，氢氧化钠。
制备方法：((1)取羟丙基-β-环糊精，加入注射用水0.4L，溶解完全，得到备用羟丙基-β-环糊精水溶液；
(2)取伏立康唑，加入2mol/L盐酸溶液中，加入备用羟丙基-β-环糊精水溶液，搅拌，包合后，加入氢氧化钠调节pH值至5.5；
(3)加入甘露醇，加入注射用水0.1L，活性炭吸附，0.22μm滤芯过滤，灌装，冻干，得到冻干粉针剂100支。
本发明所述伏立康唑由珠海亿邦制药有限公司自制，纯度(含量)为100.1％，总杂质0.21％，最大单个杂质0.07％，光学异构体杂质0.07％。
检测方法：
(1)有关物质取本品内容物适量，加流动相制成每1ml中含0.3mg的溶液，作为供试品溶液；精密量取供试品溶液适量，加流动相稀释制成每1ml中含伏立康唑3μg的溶液，作为对照溶液。照含量测定项下的色谱条件，精密量取对照溶液20μl，注入液相色谱仪，调节仪器检测灵敏度，使主成分色谱峰峰高约为记录仪满量程的10％～20％。再精密量取对照溶液和供试品溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的2.5倍。供试品溶液色谱图中如显杂质峰，单个杂质峰面积不得大于对照溶液主峰面积的0.3倍
(0.3％)，各杂质峰面积之和不得大于对照溶液主峰面积的1.0倍(1.0％)。
(2)光学异构体取本品内容物适量，加流动相溶解并稀释制成每1ml中约含伏立康唑0.3mg的溶液，作为供试品溶液。照高效液相色谱法(中国药典2010年版二部附录ⅤD)测定，用辛烷基硅烷键合硅胶为填充剂；羟丙基-β-环糊精与磷酸二氢钾的混合溶液(取羟丙基-β-环糊精1.2g，磷酸二氢钾0.2g，加水溶解并稀释至100ml)-甲醇(60：40)为流动相，检测波长为255nm。理论板数按伏立康唑峰计算应不低于1000，伏立康唑与其光学异构体峰的分离度应符合要求。取供试品溶液20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图，供试品溶液色谱图中如有其光学异构体峰(相对于伏立康唑峰的保留时间约为0.94)，按面积归一化法计算，其光学异构体峰的面积不得大于伏立康唑与其光学异构体峰面积总和的0.5％。
(3)伏立康唑含量检测方法
照高效液相色谱法(中国药典2015年版四部0512高效液相色谱法)测定。
色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以0.04mol/L磷酸二氢铵溶液-乙腈(60：40)(用三乙胺调节pH值至6.0)为流动相；检测波长为255nm。理论板数按伏立康唑峰计不低于3000。
测定法精密称取(约相当于伏立康唑25mg)，用流动相溶解并制成每1ml中含伏立康唑0.1mg的溶液，作为供试品溶液；另精密称取伏立康唑对照品适量，用流动相溶解并制成每1ml中含伏立康唑0.1mg的溶液，作为对照品溶液。取上述两种溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积计算，即得。
(1)光照试验
将不同冻干粉针剂，放在在光照强度为4500Lx条件下进行光照稳定性试验，放置10天，分别于0天、第5和第10天随机取样测定。
试验结果见表3、表4、表5。
表3试验1组冻干粉针剂强光照射试验结果
表4试验2组冻干粉针剂强光照射试验结果
表5试验3组冻干粉针剂强光照射试验结果
2、高温试验
取不同冻干粉针剂，将其分别放入60℃干燥烘箱中10天，随机抽取于0天、第5、第10样品进行测定。
试验结果见表6、表7、表8。
表6试验1组冻干粉针剂高温照射试验结果
表7试验2组冻干粉针剂高温试验结果
表8试验3组冻干粉针剂高温试验结果
试验结论：上述试验表明，采用氢氧化钠和甘露醇或蔗糖(试验2组和试验3组)制备成的伏立康唑冻干粉针剂，经过高温和光照试验后，其单个最大杂质、总杂质、光学异构体，均不符合质量标准的要求，而本发明的冻干粉针剂，单个最大杂质、总杂质、光学异构体变化非常小，说明本发明制剂具有更好的稳定性，具有更优异的产品质量。
制备实施例
实施例1
冻干粉针剂原辅料为：伏立康唑50g，取代度3.80的羟丙基-β-环糊精600g、甘氨酸75g，2mol/L盐酸溶液297.5g，碳酸氢钠。
制备方法：(1)取羟丙基-β-环糊精，加入注射用水4L，溶解完全，得到备用羟丙基-β-环糊精水溶液；
(2)取伏立康唑，加入2mol/L盐酸溶液中，加入备用羟丙基-β-环糊精水溶液，搅拌，包合后，加入碳酸氢钠调节pH值至5.5；
(3)加入甘氨酸，加入注射用水1L，活性炭吸附，0.22μm滤芯过滤，灌装，冻干，得到冻干粉针剂1000支。
实施例2
冻干粉针剂原辅料为：伏立康唑50g，取代度4.10的羟丙基-β-环糊精600g、甘氨酸75g，2mol/L盐酸溶液297.5g，碳酸氢钠。
制备方法：(1)取羟丙基-β-环糊精，加入注射用水4L，溶解完全，得到备用羟丙基-β-环糊精水溶液；
(2)取伏立康唑，加入2mol/L盐酸溶液中，加入备用羟丙基-β-环糊精水溶液，搅拌，包合后，加入碳酸氢钠调节pH值至5.5；
(3)加入甘氨酸，加入注射用水1L，活性炭吸附，0.22μm滤芯过滤，灌装，冻干，得到冻干粉针剂1000支。
实施例3
冻干粉针剂原辅料为：伏立康唑50g，取代度4.50的羟丙基-β-环糊精600g、甘氨酸75g，2mol/L盐酸溶液297.5g，碳酸氢钠。
制备方法：(1)取羟丙基-β-环糊精，加入注射用水4L，溶解完全，得到备用羟丙基-β-环糊精水溶液；
(2)取伏立康唑，加入2mol/L盐酸溶液中，加入备用羟丙基-β-环糊精水溶液，搅拌，包合后，加入碳酸氢钠调节pH值至5.5；
(3)加入甘氨酸，加入注射用水1L，活性炭吸附，0.22μm滤芯过滤，灌装，冻干，得到冻干粉针剂1000支。
实施例4
冻干粉针剂原辅料为：伏立康唑50g，取代度4.80的羟丙基-β-环糊精600g、甘氨酸75g，2mol/L盐酸溶液297.5g，碳酸氢钠。
制备方法：(1)取羟丙基-β-环糊精，加入注射用水4L，溶解完全，得到备用羟丙基-β-环糊精水溶液；
(2)取伏立康唑，加入2mol/L盐酸溶液中，加入备用羟丙基-β-环糊精水溶液，搅拌，包合后，加入碳酸氢钠调节pH值至5.5；
(3)加入甘氨酸，加入注射用水1L，活性炭吸附，0.22μm滤芯过滤，灌装，冻干，得到冻干粉针剂1000支。
实施例5
冻干粉针剂原辅料为：伏立康唑50g，取代度3.80的羟丙基-β-环糊精600g、甘氨酸50g，2mol/L盐酸溶液297.5g，碳酸氢钠。
制备方法：(1)取羟丙基-β-环糊精，加入注射用水4L，溶解完全，得到备用羟丙基-β-环糊精水溶液；
(2)取伏立康唑，加入2mol/L盐酸溶液中，加入备用羟丙基-β-环糊精水溶液，搅拌，包合后，加入碳酸氢钠调节pH值至5.5；
(3)加入甘氨酸，加入注射用水1L，活性炭吸附，0.22μm滤芯过滤，灌装，冻干，得到冻干粉针剂1000支。
实施例6
冻干粉针剂原辅料为：伏立康唑50g，取代度4.10的羟丙基-β-环糊精600g、甘氨酸50g，2mol/L盐酸溶液297.5g，碳酸氢钠。
制备方法：(1)取羟丙基-β-环糊精，加入注射用水4L，溶解完全，得到备用羟丙基-β-环糊精水溶液；
(2)取伏立康唑，加入2mol/L盐酸溶液中，加入备用羟丙基-β-环糊精水溶液，搅拌，包合后，加入碳酸氢钠调节pH值至5.5；
(3)加入甘氨酸，加入注射用水1L，活性炭吸附，0.22μm滤芯过滤，灌装，冻干，得到冻干粉针剂1000支。
实施例7
冻干粉针剂原辅料为：伏立康唑50g，取代度4.50的羟丙基-β-环糊精600g、甘氨酸50g，2mol/L盐酸溶液297.5g，碳酸氢钠。
制备方法：(1)取羟丙基-β-环糊精，加入注射用水4L，溶解完全，得到备用羟丙基-β-环糊精水溶液；
(2)取伏立康唑，加入2mol/L盐酸溶液中，加入备用羟丙基-β-环糊精水溶液，搅拌，包合后，加入碳酸氢钠调节pH值至5.5；
(3)加入甘氨酸，加入注射用水1L，活性炭吸附，0.22μm滤芯过滤，灌装，冻干，得到冻干粉针剂1000支。
实施例8
冻干粉针剂原辅料为：伏立康唑50g，取代度4.80的羟丙基-β-环糊精600g、甘氨酸50g，2mol/L盐酸溶液297.5g，碳酸氢钠。
制备方法：(1)取羟丙基-β-环糊精，加入注射用水4L，溶解完全，得到备用羟丙基-β-环糊精水溶液；
(2)取伏立康唑，加入2mol/L盐酸溶液中，加入备用羟丙基-β-环糊精水溶液，搅拌，包合后，加入碳酸氢钠调节pH值至5.5；
(3)加入甘氨酸，加入注射用水1L，活性炭吸附，0.22μm滤芯过滤，灌装，冻干，得到冻干粉针剂1000支。
实施例9
冻干粉针剂原辅料为：伏立康唑50g，取代度3.80的羟丙基-β-环糊精600g、甘氨酸100g，2mol/L盐酸溶液297.5g，碳酸氢钠。
制备方法：(1)取羟丙基-β-环糊精，加入注射用水4L，溶解完全，得到备用羟丙基-β-环糊精水溶液；
(2)取伏立康唑，加入2mol/L盐酸溶液中，加入备用羟丙基-β-环糊精水溶液，搅拌，包合后，加入碳酸氢钠调节pH值至5.5；
(3)加入甘氨酸，加入注射用水1L，活性炭吸附，0.22μm滤芯过滤，灌装，冻干，得到冻干粉针剂1000支。
实施例10
冻干粉针剂原辅料为：伏立康唑50g，取代度4.10的羟丙基-β-环糊精600g、甘氨酸100g，2mol/L盐酸溶液297.5g，碳酸氢钠。
制备方法：(1)取羟丙基-β-环糊精，加入注射用水4L，溶解完全，得到备用羟丙基-β-环糊精水溶液；
(2)取伏立康唑，加入2mol/L盐酸溶液中，加入备用羟丙基-β-环糊精水溶液，搅拌，包合后，加入碳酸氢钠调节pH值至5.5；
(3)加入甘氨酸，加入注射用水1L，活性炭吸附，0.22μm滤芯过滤，灌装，冻干，得到冻干粉针剂1000支。
实施例11
冻干粉针剂原辅料为：伏立康唑50g，取代度4.50的羟丙基-β-环糊精600g、甘氨酸100g，2mol/L盐酸溶液297.5g，碳酸氢钠。
制备方法：(1)取羟丙基-β-环糊精，加入注射用水4L，溶解完全，得到备用羟丙基-β-环糊精水溶液；
(2)取伏立康唑，加入2mol/L盐酸溶液中，加入备用羟丙基-β-环糊精水溶液，搅拌，包合后，加入碳酸氢钠调节pH值至5.5；
(3)加入甘氨酸，加入注射用水1L，活性炭吸附，0.22μm滤芯过滤，灌装，冻干，得到冻干粉针剂1000支。
实施例12
冻干粉针剂原辅料为：伏立康唑50g，取代度4.80的羟丙基-β-环糊精600g、甘氨酸100g，2mol/L盐酸溶液297.5g，碳酸氢钠。
制备方法：(1)取羟丙基-β-环糊精，加入注射用水4L，溶解完全，得到备用羟丙基-β-环糊精水溶液；
(2)取伏立康唑，加入2mol/L盐酸溶液中，加入备用羟丙基-β-环糊精水溶液，搅拌，包合后，加入碳酸氢钠调节pH值至5.5；
(3)加入甘氨酸，加入注射用水1L，活性炭吸附，0.22μm滤芯过滤，灌装，冻干，得到冻干粉针剂1000支。
实施例13
冻干粉针剂原辅料为：伏立康唑50g，取代度3.80的羟丙基-β-环糊精600g、甘氨酸60g，2mol/L盐酸溶液297.5g，碳酸氢钠。
制备方法：(1)取羟丙基-β-环糊精，加入注射用水4L，溶解完全，得到备用羟丙基-β-环糊精水溶液；
(2)取伏立康唑，加入2mol/L盐酸溶液中，加入备用羟丙基-β-环糊精水溶液，搅拌，包合后，加入碳酸氢钠调节pH值至5.5；
(3)加入甘氨酸，加入注射用水1L，活性炭吸附，0.22μm滤芯过滤，灌装，冻干，得到冻干粉针剂1000支。
实施例14
冻干粉针剂原辅料为：伏立康唑50g，取代度4.10的羟丙基-β-环糊精600g、甘氨酸60g，2mol/L盐酸溶液297.5g，碳酸氢钠。
制备方法：(1)取羟丙基-β-环糊精，加入注射用水4L，溶解完全，得到备用羟丙基-β-环糊精水溶液；
(2)取伏立康唑，加入2mol/L盐酸溶液中，加入备用羟丙基-β-环糊精水溶液，搅拌，包合后，加入碳酸氢钠调节pH值至5.5；
(3)加入甘氨酸，加入注射用水1L，活性炭吸附，0.22μm滤芯过滤，灌装，冻干，得到冻干粉针剂1000支。
实施例15
冻干粉针剂原辅料为：伏立康唑50g，取代度4.50的羟丙基-β-环糊精600g、甘氨酸60g，2mol/L盐酸溶液297.5g，碳酸氢钠。
制备方法：(1)取羟丙基-β-环糊精，加入注射用水4L，溶解完全，得到备用羟丙基-β-环糊精水溶液；
(2)取伏立康唑，加入2mol/L盐酸溶液中，加入备用羟丙基-β-环糊精水溶液，搅拌，包合后，加入碳酸氢钠调节pH值至5.5；
(3)加入甘氨酸，加入注射用水1L，活性炭吸附，0.22μm滤芯过滤，灌装，冻干，得到冻干粉针剂1000支。
实施例16
冻干粉针剂原辅料为：伏立康唑50g，取代度4.80的羟丙基-β-环糊精600g、甘氨酸60g，2mol/L盐酸溶液297.5g，碳酸氢钠。
制备方法：(1)取羟丙基-β-环糊精，加入注射用水4L，溶解完全，得到备用羟丙基-β-环糊精水溶液；
(2)取伏立康唑，加入2mol/L盐酸溶液中，加入备用羟丙基-β-环糊精水溶液，搅拌，包合后，加入碳酸氢钠调节pH值至5.5；
(3)加入甘氨酸，加入注射用水1L，活性炭吸附，0.22μm滤芯过滤，灌装，冻干，得到冻干粉针剂1000支。
实施例17
冻干粉针剂原辅料为：伏立康唑50g，取代度3.80的羟丙基-β-环糊精600g、甘氨酸85g，2mol/L盐酸溶液297.5g，碳酸氢钠。
制备方法：(1)取羟丙基-β-环糊精，加入注射用水4L，溶解完全，得到备用羟丙基-β-环糊精水溶液；
(2)取伏立康唑，加入2mol/L盐酸溶液中，加入备用羟丙基-β-环糊精水溶液，搅拌，包合后，加入碳酸氢钠调节pH值至5.5；
(3)加入甘氨酸，加入注射用水1L，活性炭吸附，0.22μm滤芯过滤，灌装，冻干，得到冻干粉针剂1000支。
实施例18
冻干粉针剂原辅料为：伏立康唑50g，取代度4.10的羟丙基-β-环糊精600g、甘氨酸85g，2mol/L盐酸溶液297.5g，碳酸氢钠。
制备方法：(1)取羟丙基-β-环糊精，加入注射用水4L，溶解完全，得到备用羟丙基-β-环糊精水溶液；
(2)取伏立康唑，加入2mol/L盐酸溶液中，加入备用羟丙基-β-环糊精水溶液，搅拌，包合后，加入碳酸氢钠调节pH值至5.5；
(3)加入甘氨酸，加入注射用水1L，活性炭吸附，0.22μm滤芯过滤，灌装，冻干，得到冻干粉针剂1000支。
实施例19
冻干粉针剂原辅料为：伏立康唑50g，取代度4.50的羟丙基-β-环糊精600g、甘氨酸85g，2mol/L盐酸溶液297.5g，碳酸氢钠。
制备方法：(1)取羟丙基-β-环糊精，加入注射用水4L，溶解完全，得到备用羟丙基-β-环糊精水溶液；
(2)取伏立康唑，加入2mol/L盐酸溶液中，加入备用羟丙基-β-环糊精水溶液，搅拌，包合后，加入碳酸氢钠调节pH值至5.5；
(3)加入甘氨酸，加入注射用水1L，活性炭吸附，0.22μm滤芯过滤，灌装，冻干，得到冻干粉针剂1000支。
实施例20
冻干粉针剂原辅料为：伏立康唑50g，取代度4.80的羟丙基-β-环糊精600g、甘氨酸85g，2mol/L盐酸溶液297.5g，碳酸氢钠。
制备方法：(1)取羟丙基-β-环糊精，加入注射用水4L，溶解完全，得到备用羟丙基-β-环糊精水溶液；
(2)取伏立康唑，加入2mol/L盐酸溶液中，加入备用羟丙基-β-环糊精水溶液，搅拌，包合后，加入碳酸氢钠调节pH值至5.5；
(3)加入甘氨酸，加入注射用水1L，活性炭吸附，0.22μm滤芯过滤，灌装，冻干，得到冻干粉针剂1000支。
将上述冻干粉针剂进行影响因素试验，10天后，检测伏立康唑含量(纯度)不低于99.5％，单个最大杂质不大于0.20％，总杂质不大于0.50％，光学异构体不大于0.20％，不溶性微粒符合药典质量标准要求。
Claims (4)
1.一种伏立康唑冻干粉针剂，其特征在于：冻干粉针剂原料为：伏立康唑50重量份，羟丙基-β-环糊精600重量份、甘氨酸60重量份，2mol/L盐酸297.5重量份，碳酸氢钠调pH值为5.5，其中羟丙基-β-环糊精的取代度为3.80-4.80。
2.一种伏立康唑冻干粉针剂，其特征在于：冻干粉针剂原料为：伏立康唑50重量份，羟丙基-β-环糊精600重量份、甘氨酸75重量份，2mol/L盐酸溶液297.5重量份，碳酸氢钠调pH值为5.5，其中羟丙基-β-环糊精的取代度为3.80-4.80。
3.一种伏立康唑冻干粉针剂，其特征在于：冻干粉针剂原料为：伏立康唑50重量份，羟丙基-β-环糊精600重量份、甘氨酸85重量份，2mol/L盐酸溶液297.5重量份，碳酸氢钠调pH值为5.5，其中羟丙基-β-环糊精的取代度为3.80-4.80。
4.根据权利要求1-3任一项所述的一种伏立康唑冻干粉针剂，其特征在于冻干粉针剂的制备方法：
(1)取羟丙基-β-环糊精，加入注射用水，溶解完全，得到备用羟丙基-β-环糊精水溶液；
(2)取伏立康唑，加入2mol/L盐酸溶液中，加入备用羟丙基-β-环糊精水溶液，搅拌，包合后，加入碳酸氢钠调节pH值至5.5；
(3)加入甘氨酸，加入注射用水，活性炭吸附，0.22μm滤芯过滤，灌装，冻干，得到冻干粉针剂。
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