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CN1079964A - 含取代二嗪基的唑烷酮类抗菌剂 - Google Patents

含取代二嗪基的唑烷酮类抗菌剂 Download PDF

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CN1079964A
CN1079964A CN93105039A CN93105039A CN1079964A CN 1079964 A CN1079964 A CN 1079964A CN 93105039 A CN93105039 A CN 93105039A CN 93105039 A CN93105039 A CN 93105039A CN 1079964 A CN1079964 A CN 1079964A
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Abstract

结构式I化合物或其药学上可以接受的盐，连接 到N-芳环上的具有取代二嗪基的唑烷酮类衍生 物是有效的抗微生物剂，它们对人和兽类的许多病原 体，包括多倍抗药性的葡萄球菌的链球菌，以及厌氧 微生物(如拟杆菌属和梭状芽胞杆菌属)和耐酸微生 物(如结核分支杆菌和鸟结核分支杆菌)均是有效 的。

Description

本发明公开了键合到N-芳环的具有取代二嗪基的噁唑烷酮衍生物。所述化合物是有用的抗菌剂，对人类和兽类的许多病原体（包括多倍抗药性的葡萄球菌和链球菌）及厌氧微生物（如拟杆菌属和棱状芽胞杆菌属）和耐酸微生物（如结核分支杆菌和鸟结核分支杆菌）均有效。由于已知这些化合物对与人的爱滋病感染有关的后几种微生物是有效的，因此它们特别有用。
PCT/US89/03548号申请分开了用作抗菌剂的5′-二氢吲哚基-5β-酰胺甲基噁唑烷酮、3-（稠环取代的）苯基-5β-酰胺甲基噁唑烷酮和3-（氮取代的）苯基-5β-酰胺甲基噁唑烷酮。
公开各种噁唑烷酮类化合物的其它参考文献包括：US  Patent  4，801，600;4，921，869;Gregory  W.A.，et  al.，J.Med.Chem.，32，1673-81（1989）;Gregory  W.A.，et  al.，J.Med.Chem.，33，2569-78（1980）;Wang  C.，et  al.，Tetrahedron，45，1323-26（1989）;和Brittelli，et  al.，J.Med.Chem.，35，1156（1992）。
欧洲专利公报352，781号公开了苯基和吡啶基取代的苯基噁唑烷酮。
欧洲专利公报316，594号公开了3-取代的苯乙烯基噁唑烷酮。
欧洲专利公报312，000号公开了苯甲基和吡啶甲基取代的苯基噁唑烷酮。
本发明的目的之一是提供式（Ⅰ）结构的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure 931050391_IMG10
式中
Y是a）氢，
b）C1-C6烷基或芳基，
c）羟基、-O-C1-C6烷基、-O-乙烯基、-O-苯基、-O-C（O）-C1-C6烷基、-O-C（O）-苯基（其中苯基可用1至3个F、Cl、-OCH3、-OH、-NH2或-C1-C4烷基取代）或-O-C（O）-CH3，
d）-S-C1-C6烷基，
e）-SO2-C1-C6烷基、-SO2-N（R3）2（其中R3分别是氢，C1-C4烷基或可由1至3个F、Cl、-OCH3、-OH、-NH2、或C1-C4烷基取代的苯基），
f）-C（O）-C1-C6烷基、-C（O）-O-C1-C6烷基、-C（O）-N（R3）2、-C（O）-CH（R4）N（R3）2或-C（O）-CH（R4）NH-C（NH）-NH2（其中R4是氨基酸侧链），
g）-N（R3）2、-N（CH2）m（其中m是2-6，并与该氮原子形成一环状结构，而且其中一个或多个碳原子可用S、O或NR3取代），或
Figure 931050391_IMG11
（其中 R5是OH，OCH3，CH2OH，CH2OCH3，CO2CH3或CO2C2H3）
h）-C（CH3）＝N-OR，
i）
Figure 931050391_IMG12
（其中R6是CH3或氢），
j）
Figure 931050391_IMG13
（其中R7是CH2或C（O）和iR8是-H或＝O），
k）
Figure 931050391_IMG14
，
l）
Figure 931050391_IMG15
（其中p是1或2），
m） ，
n） （其中，R7是O，S，S（O），SO2，CH2，NH，NCH3，NC2H5，NCHO，NCOCH3或NCO2CH3）;
其中所述的每一个C1-C6烷基可用一个或多个F、Cl、Br、I、OR1、CO2R1、CN、SR1或R1（其中R1是氢或C1-C4烷基）取代;
X和Z各自是C1-C6烷基、C3-12环烷基或氢，或者X和Z形成一个C0-3桥基，X和Z最好是氢;
U、V和W各自是C1-C6烷基，F，Cl，Br，氢原子或用一个或多个F、Cl、Br或I取代的C1-C6烷基，最好U和V是F，W是氢;
R是氢，C1-12烷基，C3-12环烷基，C1-C6烷氧基，用一个或多个F、Cl、Br、I或OH取代的C1-C6烷基;和
q是整数0至4。
在上式Ⅰ中，优选U和V是F，W是氢;或者U是F，V和W是氢。Y的优选形式系选自下列基团：氢、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、苄基、苯基、吡啶基、乙酰基、二氟乙酰基、羟乙酰基、苯甲酰基、甲氧羰基、乙氧羰基、2-氯乙氧羰基、2-羟乙氧羰基、2-苄氧基乙氧羰基、2-甲氧基乙氧羰基、2，2，2-三氯乙氧羰基、氰甲基、2-氰乙基、甲酯基甲基、2-甲酯基乙基、2-氟乙氧羰基、苄氧羰基、叔丁氧羰基、甲磺酰基、苯磺酰基或对甲苯磺酰基。更优选的是甲氧羰基或氰甲基。其中R是甲基、H、甲氧基或CHCl2和n是1的化合物也是优选的。在噁唑烷酮环的C5位具有S构型的式（Ⅰ）化合物的旋光纯对映体也是优选的。
本发明优选的化合物是：
（a）4-（4-（5-（（乙酰氨基）甲基）-2-氧-3-噁唑烷基）-2-氟苯基）-1-哌嗪甲酸，甲酯;
（b）4-（4-（5-（（乙酰氨基）甲基）-2-氧-3-噁唑烷基）-2-氟苯基）-1-哌嗪甲酸，乙酯;
（c）4-（4-（5-（（乙酰氨基）甲基）-2-氧-3-噁唑烷基）苯基）-1-哌嗪甲酸，甲酯;
（d）N-（（2-氧-3-（4-（4-（苯基羰基）-1-哌嗪基）苯基）-5-噁唑烷基）甲基）乙酰胺;
（e）N-（（3-（4-（3-氟-4-（4-（2-氰乙基）-1-哌嗪基）苯基）-2-氧-5-噁唑烷基）甲基）-乙酰胺;
（f）N-（（3-（4-（3-氟-4-（4-（2-羟乙基）羰基-1-哌嗪基）苯基）-2-氧-5-噁唑烷基）甲基）乙酰胺;
（g）N-（（3-（4-（3-氟-4-（（苯基羰基）-1-哌嗪基））苯基）-2-氧-5-噁唑烷基）甲基）乙酰胺;
（h）4-[4-[5-[（乙酰氨基）甲基]-2-氧-3-噁唑烷基]-2-氟苯基]-1-哌嗪甲酸，2-甲氧基乙基酯;
（i）4-[4-[5-[（乙酰氨基）甲基]-2-氧-3-噁唑烷基]-2-氟苯基]-1-哌嗪乙腈;
（j）（+/-）-N-[[3-[4-[4-（1，4-二氧戊基）-1-哌嗪基]-3-氟苯基]-2-氧-5-噁唑烷基]甲基）-乙酰胺;
（k）（S）-N-[[3-[3-氟-4-[4-（2-甲氧基乙基）-1-哌嗪基]苯基]-2-氧-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺;或
（l）（S）-N-[[3-[3，5-二氟-4-[4-（2-甲氧基乙基）-1-哌嗪基]苯基]-2-氧-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺。
较好的化合物是（a）4-（4-（5-（（乙酰氨基）甲基）-2-氧-3-噁唑烷基）-2-氟苯基）-1-哌嗪甲酸，甲酯，以及（i）4-[4-[5-[（乙酰氨基）甲基]-2-氧-3-噁唑烷基]-2-氟苯基]-1-哌嗪乙腈。
另一方面，本发明涉及治疗温血动物微生物感染的方法，该方法包括给需治疗的温血动物服用上述有效量的式Ⅰ化合物。服用的化合物剂量为0.1～100毫克/公斤体重/天较好，为3.0～50毫克/公斤体重/天更好。
本发明公开了具有以上定义的结构式Ⅰ的二嗪基噁唑烷酮类化合物。该类化合物是有效的抗菌剂，它们对人类和兽类的许多病原体，包括多倍抗药性的葡萄球菌和链球菌，厌氧微生物（如拟杆菌属和梭状芽胞杆菌属）以及耐酸微生物（如结核分支杆菌和鸟结核分支杆菌）均是有效的。
关于以上定义，C1-6或C1-12烷基是甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基等以及它们的异构形式。
环烷基是指有3～12个碳原子的环丙基、环丁基、环戊基、环己基等以及它们的异构形式。
烷氧基是指有1～6个碳连接到氧上形例如甲氧基、乙氧基、丁氧基等以及它们的异构形式。此外，在一些例子中，基团被称作烷氧基羰基，在化合物的命名中它们被称为烷基酯（如甲氧基羰基和甲基酯）。
芳基被定义为苯基、吡啶基或萘基，它们可以由1个或多个F、Cl、Br、I、OR1、CO2R1、CN、SR1或R1（这里R1为氢或C1-4烷基）任意地取代。
药学上可以接受的盐是指用作服用的本发明化合物的盐，包括盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、磷酸盐、乙酸盐、丙酸盐、乳酸盐、甲磺酸盐、马来酸盐、苹果酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、2-羟基乙基磺酸盐、富马酸盐等。上述盐可以为水合物形式。
环A可以为6～8个原子的环，并且在较大的环中，在各个氮原子之间有2个或3个碳原子，例如
Figure 931050391_IMG18
在较大的环的情况下，该环可以桥连形成双环系统，如以下例子所示，
Figure 931050391_IMG19
当环A有6个原子时，那么在该环的X和Z位置可以任意地用烷基、环烷基、氟原子或桥烷基取代，如以下例子所示，
Figure 931050391_IMG20
除了以上的例子之外，下示的另一双环系统也可作为另一个例子，
Figure 931050391_IMG21
除了未被取代之外，环B也可以由一个或多个卤原子系列如氟、氯或溴取代。因此，B环上的基团U、V和W在各种取代模式中可以独立地是氢原子或卤原子。
可以按一般的方法（后面叙述），用市售的试剂引入环A氮原子上的基团Y。Y优先选用以下一组基团：氢、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、苄基、苯基、吡啶基、乙酰基、二氟乙酰基、羟基乙酰基、苯甲酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、2-氯乙氧基羰基、2-羟基乙氧基羰基、2-苄氧基乙氧基羰基、2-甲氧基乙氧基羰基、2，2，2-三氯乙氧基羰基、氰甲基、2-氰乙基、甲氧基羰基甲基、2-甲氧基羰基乙基、2-氟乙氧基羰基、苄氧基羰基、叔丁氧基羰基、甲磺酰基、苯磺酰基或对甲苯磺酰基。更好的是甲氧基羰基或氰甲基。
取代基R是甲基较好，但是R可以是氢、甲氧基或CHCl2。
制备该系列最优选的化合物-在噁唑烷酮环的C5上具有（S）-构型的旋光对映体。
通过许多不对称合成之一的方法得到旋光物质，或者从外消旋混合物通过盐的选择性结晶用拆开法得到旋光纯的物质，例如使中间体12（见实例1所述和反应式1中所示）与具有旋光的合适的酸（如二苯甲酰基酒石酸或10-樟脑磺酸）反应，接着用碱处理，得到旋光纯的胺。
制备旋光纯物质的另一条路线不同于以上反应式所述的方法。在Herweh和Kauffmann（Tetrahedron  Letters1971，809）的条件下，将市售的3-氟苯基异氰酸酯与市售的（R）-缩水甘油基丁酸酯反应，得到在噁唑烷酮环的5位为（S）-构型相应的旋光纯噁唑烷酮。于甲醇中用碳酸钾或用甲醇钠处理，可脱去丁酸酯基，得到相应的醇，按一般方法可将该酸衍生为甲磺酸酯，接着用叠氮化钠取代，得叠氮基甲基噁唑烷酮。通过氢化将该叠氮化物还原，接着使得到的胺进行酰化（使胺与乙酸酐和吡啶反应），得到关键的光学纯的乙酰氨基甲基噁唑烷酮。在手头有了乙酰氨基甲基噁唑烷酮的情况下，需要精心研究哌嗪基部分。将氟噁唑烷酮衍生物进行硝化，主要得到位于噁唑烷酮的氮原子对位并位于该环氟原子邻位为硝基的产物。通过氢化使硝基还原，得到相应的苯胺衍生物，于碳酸钾存在下，用双（2-氯乙基）胺盐酸盐在回流的二甘醇二甲醚中进行处理，得到旋光纯的哌嗪衍生物N-（（3-（4-（3-氟-4-（1-哌嗪基）苯基-2-氧-5-噁唑烷基）甲基）乙酰胺（22），它可用于制备本发明的几个实例化合物。
本发明化合物可通过非经胃肠道途径或口服给药途径用于治疗人和其他温血动物的微生物感染。式Ⅰ化合物中，4-（4-（5-（（乙酰氨基）甲基）-2-氧-3-噁唑烷基）-2-氟苯基）-1-哌嗪甲酸甲酯（23）和4-[4-[5-（乙酰氨基）甲基]-2-氧-3-噁唑烷基]-2-氟苯基]-1-哌嗪乙腈是最有效的，因此优先选用它们。这些化合物是通式Ⅰ的实例，其中环A为哌嗪基。
本发明的药用组合物可以按下法制备：将本发明的式Ⅰ化合物与固体或液体药学上可以接受的载体应用一般或常规的技术进行混合，任意地与药学上可以接受的辅助剂和赋形剂进行混合。固体形式的组合物包括粉剂、片剂、分散的颗粒剂、胶囊剂、扁囊剂和栓剂。固体载体至少可以是一种用作为稀释剂、矫味剂、稳定剂、润滑剂、混悬剂、粘合剂、分散剂和包衣剂的物质。惰性固体载体包括碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、纤维素质、低熔点蜡、可可脂等。液体形式的组合物包括溶液剂、混悬液剂和乳剂。例如，本发明化合物溶于水、水-丙二醇以及水-聚乙二醇系统中，并任意地含有合适的普通着色剂、矫味剂、稳定剂和增稠剂，可以制得本发明化合物的溶液剂。
最好应用常规的方法，将上述药用组合物制成含有效剂量或合适剂量有效成分（即本发明的式Ⅰ化合物）的单位剂量形式。
根据具体的使用情况、具体化合物的效果、所需浓度、有效成分（即本发明的式Ⅰ化合物）在药用组合物中的数量及其单位剂量可以广泛地变化或调整。一般来讲，有效成分的量为组合物重量的0.5%～90%。
在用于治疗或抵御温血动物的细菌感染中，可以按一定剂量口服和/或非经胃肠道途径给予本发明化合物或其药用组合物，以便获得或维持某一定浓度，即在经治疗的动物体内有抗菌有效的有效成分剂量或血液浓度。一般来讲，抗菌有效的有效成分的剂量约为0.1～100，更好的是约3.0～50毫克/公斤体重/天。人们会认识到，根据患者的需要，需治疗的细菌感染的严重程度、以及所应用的具体化合物，所述剂量可以变化。此外，还应认识到，在治疗过程中，根据具体的情况开始服用的剂量可以增加到超过上限水平，以便迅速地达到所需的血液浓度，或者开始的剂量可以小于最适值，然后每天的剂量逐渐增加。
本发明化合物可以非经胃肠道服用，即通过注射给药，例如静脉注射或按其他非肠胃道途径给药。非经胃肠道给药的药用组合物一般含有药学上可以接受剂量的可溶盐（酸加成盐或碱式盐）形式的式Ⅰ化合物，该可溶盐溶于药学上可以接受的载体（如注射用水），并加入缓冲剂，以提供适当缓冲的等渗溶液（例如PH约3.5～6）。合适的缓冲剂除了几个典型的之外还包括例如磷酸钠、碳酸氢钠、柠檬酸钠、N-甲基葡糖胺、L（+）-赖氨酸和L（+）-精氨酸。通常将本发明化合物溶于载体中，其量足以提供药学上适用的注射浓度为1毫克/毫升～400毫克/毫升的溶液。服用得到的液体药用组合物，以便获得上述抗菌有效的剂量。以固体或液体剂型口服本发明的式Ⅰ化合物是有利的。
用Murine试验方法进行体内抗微生物活性试验。雌性小白鼠（6只，体重18～20克）经腹腔内注射注入细菌，该细菌在应用之前刚解冻，并使其悬浮在脑心脏浸液和4%啤酒酵母（金黄色葡萄球菌）或脑心脏浸液（链球菌）中。在感染后1小时和5小时通过口服或皮下途径给药，每个药物用6个剂量。每天观察存活，共6天。根据死亡率应用概率分析计算ED50值。用已知的抗微生物剂作为对照，将受试化合物与其进行比较。结果见表1。
表1
实例1～5化合物的体内活性
表1 实例1～5化合物的体内活性
微生物 UC# ED50,PO(mg/kg) 对照  ED50,SC(mg/kg)
金黄色葡萄球菌 9213 实例  1    3.8实例  3    10.4实例  5    10.0实例  6    12.0实例  7    12.0实例  10   9.4实例  36   7.9实例  37   12.6 万古霉素      1.8万古霉素      1.8万古霉素      4.2万古霉素      2.5万古霉素      0.9万古霉素      1.9万古霉素      1.7万古霉素      1.9
金黄色葡萄球菌 9271 实例  1    4.0 万古霉素      5.9
金黄色葡萄球菌 6685 Ex实例  1   4.0 环丙氟哌酸    6.6
化脓性葡萄球菌 152 实例  1    2.3 氯林可霉素    2.6
在表1中各实例化合物是
实例1：4-（4-（5-（（乙酰氨基）甲基）-2-氧-3-噁唑烷基）-2-氟苯基）-1-哌嗪甲酸，甲酯（23）;
实例3：4-（4-（5-（（乙酰氨基）甲基）-2-氧-3-噁唑烷基）苯基）-1-哌嗪甲酸，甲酯;
实例5：N-（（3-（4-（3-氟-4-（4-（2-氰乙基）-1-哌嗪基））苯基）-2-氧-5-噁唑烷基）甲基）-乙酰胺;
实例6：4-（4-（5-（（乙酰氨基）甲基）-2-氧-3-噁唑烷基）-2-氟苯基）-1-哌嗪甲酸，2-羟乙基酯;
实例7：N-（（3-（4-（3-氟-4-（（苯基羰基）-1-哌嗪基））苯基）-2-氧-5-噁唑烷基）甲基）-乙酰胺;
实例10：（+/-）-N-[[3-[4-[4-（1，4-二氧戊基）-1-哌嗪基]-3-氟苯基]-2-氧-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺;
实例36：（S）-N-[[3-[3-氟-4-[4-（2-甲氧基乙基）-1-哌嗪基]苯基]-2-氧-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺;和
实例37：（S）-N-[[3-[3，5-二氟-4-[4-（2-甲氧基乙基）-1-哌嗪基]苯基]-2-氧-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺。
合成4-（4-（5-（（乙酰氨基）甲基）-2-氧-3-噁唑烷基）-2-氟苯基）-1-哌嗪甲酸，甲酯（23）和4-（4-（5-（（乙酰氨基）甲基）-2-氧-3-噁唑烷基）-2-氟苯基）-1-哌嗪甲酸，乙酯（24）的通法分别在实例1和实例2中叙述，其结构见后面的反应式1和2（所用化合物先以化学名认定，然后为了简便用反应式中的数字表示）。将市售的二氟硝基苯（2）与过量的哌嗪反应，得到取代产物3，以叔丁氧基羰基（BOC）衍生物进行保护，得化合物（4），用甲酸铵-Pd/C试剂系统还原硝基，得苯胺衍生物（5）。将（5）进行保持，得苄氧基羰基（CBZ）衍生物（6），使（6）烯丙基化，得化合物（7）。用Kelly和Vankheenen的方法（Tetrahedron  Letters，1973（1976））使（7）进行锇酰化，得二醇化合物（8），在回流的乙腈中用碳酸钾进行反应，使化合物（8）环合，得噁唑烷酮（9）。在经典的条件下使（9）进行甲基化，得甲磺酸酯（10），用叠氮化钠进行缓和的取代，得叠氮化物（11）。将叠氮化物（11）用Pd/C进行催化氢化还原，得胺（12），不经分离，用乙酸酐和吡啶进行酰化，得BOC保护的噁唑烷基中间体4-（4-（5-（（乙酰氨基）甲基）-2-氧-3-噁唑烷基）-2-氟苯基）-1-哌嗪甲酸，1，1-二甲基乙基酯（21）。
用三氟乙酸脱去保护，得制备同类物的关键中间体N-（（3-（4-（3-氟-4-（1-哌嗪基）苯基）-2-氧-5-噁唑烷基）甲基）-乙酰胺（22）。最好在Schotten-Baumann条件下（NaHCO3/丙酮-水），用氯甲酸甲酯或氯甲酸乙酯处理（22），分别得4-（4-（5-（（乙酰氨基）甲基）-2-氧-3-噁唑烷基）-2-氟苯基）-1-哌嗪甲酸，甲酯（23），以及4-（4-（5-（（乙酰氨基）甲基）-2-氧-3-噁唑烷基）-2-氟苯基）-1-哌嗪甲酸，乙酯（24）。
虽然以上所阐明的路线和实例1中所述的方法可用于制备所有的目的化合物，但是它们用于制备其他目的化合物如N-（（2-氧-3-（4-（4-（（苯基羰基）-1-哌嗪基）苯基）-5-噁唑烷基）甲基乙酰胺（20）和4-（4-（5-乙酰氨基）甲基）-2-氧-3-噁唑烷基）苯基）-1-哌嗪甲酸，甲酯（19）可能是很少有效的路线。例如，二醇（13）（由哌嗪和对氟硝基苯胺反应路线1的二醇（8）所述相同方式制备）用1当量甲磺酰氯或对甲苯磺酰氯处理，得到单衍生的物质（14），同时还有未反应的起始原料以及双衍生的物质。甲磺酸酯（14a）或甲苯磺酸酯（14b）经层析分离之后，将（14a）或（14b）与叠氮化钠反应，得到叠氮基醇（15），（15）用碱处理，引起环合，得到噁唑烷酮（16），按实例1所述的一步还原-酰化方法，再将（16）转变为乙酰胺衍生物（17）。如反应式2所示，使（17）进行溶剂脱保护，得到N-（（2-氧-3-（4-（1-哌嗪基）苯基）-5-噁唑烷基）甲基）-乙酰胺（18），然后将其酰化，得到两个无氟的类似物：4-（4-（5-（（乙酰氨基）甲基）-2-氧-3-噁唑烷基）苯基）-1-哌嗪甲酸，甲酯（19）和N-（（2-氧-3-（4-（4-苯基羰基）-1-哌嗪基）苯基）-5-噁唑烷基）甲基）-乙酰胺（20）。
类似物4-（4-（4-（5-（（乙酰氨基）甲基）-2-氧-3-噁唑烷基）-2-氟苯基）-1-哌嗪甲酸，甲酯（23）和4-（4-（5-（（乙酰氨基）甲基）-2-氧-3-噁唑烷基）-2-氟苯基）-1-哌嗪甲酸，乙酯（24）的制备可以简单地概述如下：用其他的环胺代替哌嗪，其他的硝基苯衍生物代替（2），或者用其他的酰化剂或烷基化剂处理N-（（3-（4-（3-氟-4-（1-哌嗪基）苯基）-2-氧-5-噁唑烷基）甲基）-乙酰胺（22）（或它的类似物）。
实例1
4-（4-（5-（（乙酰氨基）甲基）-2-氧-3-噁唑烷基）-2-氟苯基）-1-哌嗪甲酸，甲酯（23）
（a）制备1-（2-氟-4-硝基苯基）哌嗪（3）：
12.0克（75.42毫摩尔）3，4-二氟硝基苯（2）的150ml乙腈溶液用16.24克（188.6毫摩尔）哌嗪处理，随后温热回流3小时。将溶液冷却至室温并真空浓缩。残余物用200ml水稀释，用乙酸乙酯（3×250ml）萃取。合并的有机层用水（200ml）和饱和NaCl溶液（200ml）萃取，随后干燥（Na2SO4）。溶液经真空浓缩得到橙色油状物，该油状物用450克230～400目硅胶层析，开始用二氯甲烷洗脱直至洗脱出最小的极性流分，然后依次用2%（V/V）甲醇-氯仿和10%（V/V）甲醇-氯仿继续洗脱。上述方法得到13.83克（81%）所需的哌嗪衍生物3，mp＝68.5～71℃。
（b）制备1-（叔丁氧基羰基）-4-（2-氟-4-硝基苯基）哌嗪（4）：
向12.0克（53.29毫摩尔）硝基衍生物3的110ml四氢呋喃溶液中滴加14.53克（66.61毫摩尔）二叔丁基焦碳酸酯的110ml四氢呋喃溶液进行处理。加完后溶液于室温搅拌24小时。该溶液经真空浓缩，残余物用450克230～400目硅胶层析，依次有20%（V/V）乙酸乙酯的己烷溶液和30%（V/V）乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，最后用50%（V/V）乙酸乙酯的己烷溶液洗脱。上述方法得到16.6克（96%）BOC衍生物4，为黄色固体，mp＝151～153.5℃。
（c）制备1-（叔丁氧基羰基）-4-（2-氟-4-氨基苯基）哌嗪（5）：
1.73克（5.32毫摩尔）硝基化合物4在30ml甲醇、20ml四氢呋喃和10ml乙酸乙酯中的溶液用1.68克（26.59毫摩尔）甲酸铵和200毫克10%钯炭处理。结果立即明显地放出气体，在约30分钟后减少。将混合物搅拌过液，然后经硅藻土过滤，用甲醇洗涤滤饼。滤液经真空浓缩，溶于50ml乙酸乙酯中，并用水（2×30ml）和饱和NaCl溶液（30ml）萃取。经干燥（Na2SO4）和真空浓缩，得到1.6克（约100%）胺5，为棕色固体，用下一步是足够纯的。
（d）制备1-（叔丁氧基羰基）-4-（2-氟-4-苄氧基羰基氨基）哌嗪（6）：
于-20℃向1.57克（5.32毫摩尔）胺5和806毫克（0.84ml，6.65毫摩尔）二甲基苯胺的25ml四氢呋喃溶液中滴加1.0克（0.84ml，5.85毫摩尔）氯甲酸苄酯。将溶液于-20℃搅拌30分钟，随后温热至室温。混合物用125ml乙酸乙酯稀释，并用水（2×50ml）和饱和NaCl溶液（50ml）萃取。经干燥（Na2SO4）和真空浓缩，得到不纯一的物质，使该物质吸附在硅胶上，并用115克230～400目硅胶层析，依次用18%（V/V）乙酸乙酯的己烷溶液和25%（V/V）乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，最后用30%（V/V）乙酸乙酯的己烷溶液洗脱。上述方法得到1.15克（50%）CBZ衍生物6，为白色固体，mp＝150～153℃。
（e）制备1-（叔丁氧基羰基）-4-（2-氟-4-苄氧基羰基烯丙基氨基）哌嗪（7）：
1.15克（2.68毫摩尔）CBZ衍生物6在10.2ml二甲基甲酰胺中的溶液分次用77毫克（129毫克60%油溶液，3.21毫摩尔）氢化钠处理，随后于室温搅拌20分钟。该溶液用356毫克（0.26ml，2.95毫摩尔）烯丙基溴处理，随后于室温搅拌18小时。溶液小心地用75ml水处理并用乙醚（3×100ml）萃取。合并的有机层用饱和氯化钠溶液（100ml）萃取并干燥（Na2SO4）。经真空浓缩得到不纯一的物质，该物质溶于二氯甲烷并干燥（Na2SO4）。经真空浓缩得到琥珀色油状物，该油状物用60克230～400目硅胶层析，用25%（V/V）乙酸乙酯的己烷溶液洗脱。上述方法得到1.12克（90%）烯丙基衍生物为油状物。
（f）制备1-（叔丁氧基羰基）-4-[2-氟-4-苄氧基羰基-（2，3-二羟基丙-1-基）氨基苯基]哌嗪（8）：
2.18克（4.64毫摩尔）烯丙基化合物7和3.26克（27.86毫摩尔）N-甲基吗啉N-氧化物在21ml丙酮和6.4ml不中的溶液用5ml2.5%（W/V）四氧化锇的叔丁醇溶液处理。得到的溶液于室温搅拌24小时。将溶液冷却至0℃并加入25ml饱和NaHSO3溶液，接着于0℃搅拌15分钟，然后温热至室温保持2小时。混合物用50ml水和50ml饱和NaCl溶液稀释，随后用乙酸乙酯（5×100ml）萃取。合并的有机层经干燥（Na2SO4）和真空浓缩得到棕色油状物。该物质用150克230～400目硅胶层析，用10%（V/V）甲醇的氯仿溶液洗脱。上述方法得到2.0克（86%）二醇8，为米色吸湿性坚硬的泡沫状物。
（g）制备3-[3-氟-4-（4-叔丁氧基羰基哌嗪-1-基）苯基]-5-羟甲基-2-噁唑烷酮（9）：
2.0克（4.01毫摩尔）二醇8在20ml乙腈中的溶液用1.1克（8.02毫摩尔）碳酸钾处理，随后温热回流3小时。将溶液冷却并真空浓缩。残余物溶于100ml乙酸乙酯中，得到的溶液依次用水（2×50ml）和饱和NaCl溶液（50ml）萃取。经干燥（Na2SO4）和真空浓缩得到油状物，该油状物用80克230～400目硅胶层析，用20%（V/V）丙酮的二氯甲烷溶液洗脱。上述方法得到1.6克（100%）噁唑烷酮9，为白色固体，mp＝144～146.5℃。
（h）制备3-[3-氟-4-（4-叔丁氧基羰基哌嗪-1-基）苯基]-5-甲磺酰氧基甲基-2-噁唑烷酮（10）：
于0℃向375毫克（0.95毫摩尔）噁唑烷酮9和144毫克（0.20ml，1.42毫摩尔）三乙胺的3.8ml二氯甲烷溶液中滴加130毫克（0.09ml，1.14毫摩尔）甲磺酰氯，随后于0℃搅拌1小时。溶液用30ml二氯甲烷稀释，并依次用水（2×25ml）和饱和NaHCO3（25ml）萃取。经干燥（Na2SO4）和真空浓缩得到440毫克（98%）甲磺酸酯10，为白色固体，用于下一步是足够的。
（i）制备3-[3-氟-4-（4-叔丁氧基羰基哌嗪-1-基）苯基]-5-叠氮甲基-2-噁唑烷酮（11）：
440毫克（0.93毫摩尔）甲磺酸酯10的22ml丙酮溶液用604毫克（9.29毫摩尔）叠氮化钠的6.4ml水溶液处理。混合物温热回流18小时。将混合物冷却，向其中加入600毫克叠氮化钠的6ml水溶液，随后再温热回流18小时。使混合物冷却并加入1.2克叠氮化钠的12ml水溶液，然后温热回流24小时。将混合物冷却并用60ml水稀释，用乙酸乙酯（3×75ml）萃取。合并的有机层用100ml饱和NaCl溶液萃取，然后干燥（Na2SO4）。经真空浓缩得到358毫克（92%）叠氮化物11，为白色固体，mp＝130.5℃～132.5℃，用于下一步是足够纯的。
（j）制备3-（3-氟-4-（4-叔丁氧基羰基哌嗪-1-基）苯基）-5-氨甲基-2-噁唑烷酮（12）和3-[3-氟-4-叔丁氧基羰基哌嗪-1-基）苯基]-5-乙酰氧基甲基-2-噁唑烷酮（21）：
1.42克（3.38毫摩尔）叠氮化物11的200ml乙酸乙酯溶液用400毫克10%钯炭处理，随后于大气压下氢化48小时。得到的12的乙酸乙酯溶液用1.34克（1.37ml，16.9毫摩尔）吡啶和870毫克（0.80ml，8.5毫摩尔）乙酸酐处理，然后于室温搅拌48小时。该溶液用1.37ml吡啶和0.8ml乙酸酐处理，然后于室温再搅拌48小时。溶液经硅藻土过滤，用乙酸乙酯洗涤滤饼。滤液依次用水（4×50ml）、1.0M CuSO4溶液（50ml）和水（50ml）洗涤。经干燥（Na2SO4）和真空浓缩得到泡沫状物，该泡沫状物用二氯甲烷稀释，并与饱和NaHCO3溶液一起搅拌1小时。混合物用二氯甲烷稀释，合并的有机层经干燥（Na2SO4）和真空浓缩，得到琥珀色油状物，该油状物用74克230～400目的硅胶层析，依次用2%（V/V）甲醇的二氯甲烷溶液和5%（V/V）甲醇的二氯甲烷溶液洗脱。上述方法得到1.19克（81%）3-（3-氟-4-叔丁氧基羰基哌嗪-1-基）苯基）-5-乙酰氨基甲基-2-噁唑烷酮（21），为坚硬的米色泡沫状物，mp＝162～164℃。
（k）制备N-（（3-（4-（3-氟-4-（1-哌嗪基）苯基）-2-氧-5-噁唑烷基）甲基）-乙酰胺（22）：
于0℃将1.19克（2.73毫摩尔）BOC衍生物3-（3-氟-4-叔丁氧基羰基哌嗪-1-基）苯基）-5-乙酰氨基甲基-2-噁唑烷酮（21）的40ml二氯甲烷溶液用15ml三氟乙酸处理。溶液于0℃搅拌30分钟，随后温热至室温，在该温度下反应完全。溶液经真空浓缩，残余物用乙酸乙酯和饱和NaHCO3溶液稀释。水层用乙酸乙酯萃取，但很明显大部分产物留在水层中。水层用50%NaOH溶液调节至PH14。用乙酸乙酯萃取，然后干燥（Na2SO4）和真空浓缩，得到179毫克琥珀色油状物。该物质用2毫米薄板进行径向层析，依次用10%（V/V）甲醇的氯仿溶液和15%（V/V）甲醇的氯仿溶液展开。上述方法得到125毫克（79%）N-（（3-（4-（3-氟-4-（1-哌嗪基）苯基）-2-氧-5-噁唑烷基）甲基）-乙酰胺，为米色坚硬的泡沫状物。
（Ⅰ）制备4-（4-（5-（（乙酰氨基）甲基）-2-氧-3-噁唑烷基）-2-氟苯基）-1-哌嗪甲酸，甲酯（23）：
于0℃将120毫克（0.36毫摩尔）N-（（3-（4-（3-氟-4-（1-哌嗪基））苯基）-2-氧-5-噁唑烷基）甲基）-乙酰胺和60毫克（0.71毫摩尔）固体NaHCO3在1.5ml丙酮和0.7ml水中的溶液用37毫克（30μl，0.39毫摩尔）氯甲酸甲酯处理。溶液于0℃搅拌1小时，随后用20ml水稀释。混合物用30ml乙酸乙酯萃取，然后有机层用水（2×10ml）和饱和NaHCO3（10ml）萃取。溶液经干燥（Na2SO4）和真空浓缩得到95毫克粗产物。该物质用2毫米薄板进行径向层析，依次用33%（V/V）丙酮的二氯甲烷溶液和50%（V/V）丙酮的二氯甲烷溶液展开。上述方法得到81毫克（57%）4-（4-（5-（（乙酰氨基）甲基）-2-氧-3-噁唑烷基）-2-氟苯基）-1-哌嗪甲酸，甲酯（23），为白色固体，mp＝177～179℃。
实例2
4-（4-（5-（（乙酰氨基）甲基）-2-氧-3-噁唑烷基）-2-氟苯基）-1-哌嗪甲酸，乙酯（24）
按实例1步骤a-k中相同的方法进行。然后于0℃将100毫克（0.30毫摩尔）N-（（3-（4-（3-氟-4-（1-哌嗪基））苯基）-2-氧-5-噁唑烷基）甲基）-乙酰胺（22）（由上面步骤k制得的产物）和50毫克（0.59毫摩尔）固体NaHCO3在2ml丙酮和1ml水中的溶液用35毫克（31μl，0.33毫摩尔）氯甲酸乙酯处理。溶液于0℃搅拌2小时，随后温至室温保持18小时。溶液用30ml水稀释，并用40ml乙酸乙酯萃取。有机层用30ml水和30ml饱和NaHCO3溶液洗涤。经干燥（Na2SO4）和真空浓缩得到白色固体。该物质用2毫米薄板进行径向层析，用2%（V/V）甲醇的氯仿溶液展开。上述方法得到70毫克（58%）4-（4-（5-（（乙酰氨基）甲基）-2-氧-3-噁唑烷基）-2-氟苯基）-1-哌嗪甲酸，乙酯（24），为白色固体，mp＝224～226℃。
实例3
4-（4-（5-（（乙酰氨基）甲基）-2-氧-3-噁唑烷基）苯基）-1-哌嗪甲酸，甲酯
按实例1的方法，用4-氟硝基苯代替起始物质3，4-二氟硝基苯（2）制备本化合物。
实例4
N-（（2-氧-3-（4-（4-（苯基羰基）-1-哌嗪基）苯基-5-噁唑烷基）甲基）乙酰胺
按实例2的方法，用4-氟硝基苯代替起始物质3，4-二氟硝基苯（2）制备本化合物。
实例5
N-（（3-（4-（3-氟-4-（4-（2-氰乙基）-1-哌嗪基）苯基）-2-氧-5-噁唑烷基）甲基）-乙酰胺
75毫克（0.22毫摩尔）N-（（3-（4-（3-氟-4-（1-哌嗪基））苯基）-2-氧-5-噁唑烷基）甲基）乙酰胺（22）（实例1，k）的5ml甲醇溶液用13毫克（17μl，0.25毫摩尔）丙烯腈处理，随后温热回流3小时。将溶液冷却和真空浓缩。残余物用4毫米薄板进行径向层析，用5%（V/V）甲醇的氯仿溶液展开。上述方法得到84毫克（97%）所需的腈，N-（（3-（4-（3-氟-4-（4-（2-氰乙基）-1-哌嗪基））苯基）-2-氧-5-噁唑烷基）甲基）-乙酰胺，为白色固体，mp＝125～130℃。
实例6
4-（4-（5-（（乙酰氨基）甲基）-2-氧-3-噁唑烷基）-2-氟苯基）-1-哌嗪甲酸，2-羟乙基酯
208毫克（0.25毫摩尔）N-（（3-（4-（3-氟-4-（1-哌嗪基））苯基）-2-氧-5-噁唑烷基）甲基）-乙酰胺（22）（实例1，K）在3ml丙酮和2ml水中的溶液用21毫克（0.25毫摩尔）碳酸氢钠处理，然后冷却至0℃。混合物用54毫克（0.25毫摩尔）2-苄氧基乙基氯甲酸酯的2ml丙酮溶液处理。将溶液温热至室温保持22小时以上，随后用30ml乙酸乙酯稀释，并用水（3×30ml）和饱和碳酸氢钠溶液（20ml）萃取。溶液经干燥（Na2SO4）和真空浓缩得到白色固体。该物质用4毫米薄板进行径向层析，用20%（V/V）丙酮的二氯甲烷溶液展开。上述方法得到113毫克（约100%）氯甲酸酯，4-（4-（5-（（乙酰氨基）甲基）-2-氧-3-噁唑烷基）-2-氟苯基）-1-哌嗪甲酸，2-羟乙基酯，为白色固体，mp＝121～123℃。该物质的5ml甲醇溶液用35毫克10%钯炭处理，随后于1个大气压下氢解1小时。混合物经硅藻土过滤，用甲醇洗涤滤饼。滤液经真空浓缩得到白色固体。该物质用2毫米薄板进行径向层析，依次用5%（V/V）甲醇的氯仿溶液和10%（V/V）甲醇的氯仿溶液展开。上述方法得到76毫克（82%）氯甲酸羟乙基酯，4-（4-（5-（（乙酰氨基）甲基）-2-氧-3-噁唑烷基）-2-氟苯基）-1-哌嗪甲酸，2-羟乙基酯，为白色固体，mp＝203～206℃。
实例7
N-（（3-（4-（3-氟-4-（（苯基羰基）-1-哌嗪基））苯基）-2-氧-5-噁唑烷基）甲基-乙酰胺
按实例1的方法，用苯甲酰氯代替起始物质氯甲酸甲酯，并与100毫克（0.297毫摩尔）N-（（3-（4-（3-氟-4-（1-哌嗪基））苯基）-2-氧-5-噁唑烷基）甲基）-乙酰胺（22）（实例1，K）反应制备本化合物。上述方法得到73毫克（56%）N-（（3-（4-（3-氟-4-（（苯基羰基）-1-哌嗪基））苯基）-2-氧-5-噁唑烷基）甲基）-乙酰胺，为细白色粉末，mp＝184～187℃。
实例8
4-[4-[5-[（乙酰氨基）甲基]-2-氧-3-噁唑烷基]-2-氟苯基]-1-哌嗪甲酸，2-甲氧基乙基酯
75毫克（0.22毫摩尔）哌嗪衍生物22在4ml丙酮和2ml水中的溶液用21毫克（0.25毫摩尔）碳酸氢钠处理，随后冷却至0℃并加入35毫克（0.25毫摩尔）2-甲氧基乙基氯甲酸酯的0.5ml四氢呋喃溶液。混合物温热至室温保持22小时。混合物用30ml乙酸乙酯稀释，并用水（3×20ml）和饱和碳酸氢钠溶液（20ml）萃取。合并的水层用乙酸乙酯（2×20ml）萃取，合并的有机层经干燥（Na2SO4）和真空浓缩得到白色固体。该物质用4毫米薄板进行径向层析，依次用20%（V/V）丙酮的二氯甲烷溶液和30%（V/V）丙酮的二氯甲烷溶液展开。上述方法得到92毫克（96%）所需的化合物，为白色固体。
实例9
4-[4-[5-（乙酰氨基）甲基]-2-氧-3-噁唑烷基]-2-氟苯基]-1-哌嗪乙腈
75毫克（0.22毫摩尔）哌嗪衍生物22在4ml丙酮和2ml水中的溶液用21毫克（0.25毫摩尔）碳酸氢钠处理，随后冷却至0℃。混合物用226毫克（190μl，3.0毫摩尔）新蒸馏的氯乙腈处理，随后温热至室温保持60小时。溶液用35ml乙酸乙酯稀释，并用水（3×20ml）和饱和碳酸氢钠溶液（20ml）萃取。合并的水层用乙酸乙酯（3×20ml）萃取，合并的有机层经干燥（Na2SO4）和真空浓缩得到白色固体。该物质用4毫米薄板进行径向层析，用5%（V/V）甲醇的氯仿溶液展开。上述方法得到80毫克（96%）所需的腈，为亮晶的白色固体。
实例10
（+/-）-N-[[3-[4-[4-（1，4-二氧戊基）-1-哌嗪基]-3-氟苯基]-2-氧-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺（Y＝MeCO（CH2）2CO-，一氟，外消旋）
0.104克上述实例1（K）的化合物用0.041克乙酰丙酸、0.083克1-乙基-3-（3-二甲氨基丙基）碳化二亚胺和0.005克N，N-二甲氨基吡啶的2ml吡啶溶液处理，混合物于20℃搅拌2天。接着水萃取步骤之后用二氯甲烷处理，得到0.139克残余物。该物质经硅胶中压液相色谱纯化，用5%甲醇的乙酸乙酯（V/V）溶液洗脱，得到0.118克白色固体，mp148～150℃。
实例11
N-[[3-[4-[4-（1，4-二氧戊基）-1-哌嗪基]-3，5-二氟苯基]-2-氧-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺，（S）-（Y＝与上述相同，二氟，旋光的）
应用如上面制备实例10相同的通法，但用哌嗪的三氟乙酸盐U-99472为起始物质，直接制得如下，经中压液相色谱后得到的0.291克盐，再经制备TLC（1000微米，20%丙酮/二氯甲烷，V/V）纯化，得到0.103克泡沫状白色固体，mp52～56℃。
实例12
（+/-）-N-[[3-[4-[4-[（1-氧-6-氧杂-7-苯基）庚基]-1-哌嗪基]-3-氟苯基]-2-氧-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺（Y＝PhCH2O（CH2）4CO-）。
应用如上面实例10相同的通法，但用5-苄氧基戊酸（0.074克）代替乙酰丙酸，与0.101克上面实例1K化合物反应，经中压液相色谱（10%甲醇的乙酸乙酯溶液）后得到0.130克标题化合物，TLC的Rf＝0.24（10%甲醇的乙酸乙酯（溶液（V/V）。
实例13
（+/-）-N-[[3-[4-[4-（1-氧-5-羟戊基）-1-哌嗪基]-3-氟苯基]-2-氧-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺（Y＝HO（CH2）4CO-）
将实例12化合物（66毫克）溶于5ml甲醇中，烧瓶抽真空并充氮气3次。向混合物中加入0.034克钯黑，烧瓶抽真空并用气球充氢气3次。混合物在氢气下搅拌3小时，然后经硅藻土过滤，用甲醇洗涤，将滤液蒸发。残余物与氯仿一起研磨，析出该白色固体，经收集得到标题化合物，TLC  Rf＝0.07（10%甲醇的乙酸乙酯溶液，V/V），mp171～172℃。
实例14
N-[[3-[3，5-二氟-4-[4-[5-R，S-甲基-[（1，3-二氧杂-2-氧）环戊基]]]-1-哌嗪基]苯基-2-氧-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺，-（5S）（Y＝环状碳酸酯，噁唑烷酮部分具有旋光活性，但环状碳酸酯，二氟部分为外消旋体）。
于0℃将BCO-哌嗪，二氟，旋光活性化合物（0.094克）用1.0ml三氟乙酸的1.5ml二氯甲烷溶液处理50分钟，然后使其温热至20℃，真空除去挥发性物质，得到红色油状物（U-99472的三氟乙酸盐）。向其中加入0.036克氯甲基亚乙基碳酸酯和0.069克碳酸钾的乙腈溶液，混合物加热回流1天。混合物经过滤和真空蒸发，得到黄色油状物。残余物经硅胶中压液相色谱纯化（用5%～10%甲醇的二氯甲烷溶液（V/V）进行梯度洗脱），随后用制备TLC（7%甲醇的二氯甲烷溶液）纯化，得到0.022克白色固体，mp106～111℃。
实例15
N-[[3-[3，5-二氟-4-[4-（1-氧-2-甲氧基乙基）-1-哌嗪基]苯基]-2-氧-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺，（S）-（Y＝MeOCH2CO-，旋光活性，二氟）
于0℃在氮气下向哌嗪三氟乙酸盐（0.192克）的3ml二氯甲烷和1.0ml三乙胺的溶液中加入0.071克甲氧基乙酰氯。混合物于0℃搅拌，然后用二氯甲烷萃取水萃取液。有机层经干燥（MgSO4）并浓缩到5-10ml，冷却，收集固体并用乙酸乙酯重结晶，得到44毫克白色固体，mp239～441℃。
实例16
（+/-）-N-[[3-[4-[4-（N-苄氧羰基）-2-氨基-1-氧-乙基）-1-哌嗪基]]-3-氟苯基]-2-氧-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺（Y＝PhCH2-O2CNHCH2CO-，外消旋体，一氟）
向实例1K化合物（0.115克）中加入0.085克N-苄氧羰基甘氨酸在4ml四氢呋喃和2ml水中的溶液，然后用3N盐酸调节PH至约4，加入0.203克1-乙基-3-（3-二甲氨基丙基）碳化二亚胺。混合物于20℃搅拌1小时，然后加入另外的0.101克N-苄氧羰基甘氨酸和0.225克1-乙基-3-（3-二甲氨基丙基）碳化二亚胺，用2N氢氧化钠将PH从3调节至4～5，混合物搅拌过夜。用乙酸乙酯萃取水萃取液，浓缩有机层，残余物于二氯甲烷和甲醇中经浓缩纯化，然后与甲醇一起研磨，得到0.042毫克白色固体，mp＝189～191℃。
实例17
（S）-N-[[3-[4-[4-（氰甲基）-1-哌嗪基]-3-氟苯基]-2-氧-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺（U-97665）
下列步骤说明本发明一氟取代产物的制备方法。
（a）（S）-4-[4-[5-（羟甲基）-2-氧-3-噁唑烷基]-2-氟苯基]-1-哌嗪甲酸，1，1-二甲基乙酯（2）：
于-78℃向7.5克（17.5毫摩尔）CBZ衍生物1的240ml四氢呋喃溶液中滴加12.0ml（1.6M，19.25毫摩尔）正丁基锂的己烷溶液，约3分钟内加完。溶液于-78℃搅拌30分钟，随后在约5分钟内滴加2.78克（2.73ml，19.25毫摩尔）纯的R-（-）-缩水甘油基丁酸酯，接着将溶液温热至0℃，最后温热至室温保持18小时。混合物用二氯甲烷稀释，用水和饱和氯化钠水溶液萃取。有机层经干燥（Na2SO4）和真空浓缩，得到胶质残余物。该物质用热的乙酸乙酯并加一些己烷的溶液重结晶，得到6.4克（93%）所需的产物，mp.130.5～133℃。
（b）（S）-4-[4-[5-（甲磺酰氧基甲基）-2-氧-3-噁唑烷基]-2-氟苯基]-1-哌嗪甲酸，1，1-二甲基乙酯（3）：
于0℃将2.88克（7.28毫摩尔）醇2在32ml二氯甲烷中的溶液用1.29克（1.77ml，12.7毫摩尔）三乙胺处理，随后加入1.04克（0.70ml，9.10毫摩尔）甲磺酰氯。溶液于0℃搅拌15分钟，然后用二氯甲烷稀释并用水萃取。溶液经干燥（Na2SO4）和真空浓缩，得到3.4克（98%）甲磺酸酯3，为淡桃红色固体（高分辨质谱：C20H28FN3O7S，计算值473.1632，实测值473.1631），用于下一步是足够纯的。
（c）（S）-4-[4-[5-（叠氮甲基）-2-氧-3-噁唑烷基]-2-氟苯基]-1-哌嗪甲酸，1，1-二甲基乙酯（4）：
16.8克（35.5毫摩尔）甲磺酸酯3在400ml二甲基甲酰胺中的溶液用11.5克（177.5毫摩尔）叠氮化钠处理，随后于60℃温热16小时。溶液用乙酸乙酯稀释并用水萃取。有机层经干燥（Na2SO4）和真空浓缩，得到14.9克（100%）叠氮化物4，为淡黄色固体，mp101～104℃，用于下一步是足够纯的。
（d）（S）-4-[4-[5-[（乙酰氨基）甲基]-2-氧-3-噁唑烷基]-2-氟苯基]-1-哌嗪甲酸，1，1-二甲基乙基酯（5）：
14.92克（35.5毫摩尔）叠氮化物4在2000ml乙酸乙酯中的溶液用2克10%钯炭处理，随后在1个大气压下氢化24小时。用氮气冲洗烧瓶，然后依次加入14.0克（14.4ml，177.5毫摩尔）吡啶和9.1克（8.4ml，88.8毫摩尔）乙酸酐。混合物于室温搅拌72小时，随后通过硅藻土过滤。滤液用水、1N硫酸铜溶液萃取、干燥并真空浓缩，得到褐色固体。该物质经硅胶层析纯化，得到12.7克（82%）产物5，为粉状白色固体，mp153～159℃。
（e）（S）-N-[[3-[4-[3-氟-4-（1-哌嗪基）]苯基]-2-氧-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺：
于0℃将35ml三氟乙酸与5.0克（11.46毫摩尔）BOC-衍生物反应，随后温热至室温保持1小时以上。溶液经真空浓缩得到残余物，将残余物溶于水中，并与125ml AG1-X8（OH-型）离子交换树脂一起搅拌2.5小时。滤除树脂，用水洗涤，合并的滤液经冷冻干燥得到2.7克（69%）所需的标题化合物，为白色松散的固体，mp73～76℃。
（f）（S）-N-[[3-[4-[4-（氰甲基）-1-哌嗪基]-3-氟苯基]-2-氧-5-噁唑烷基]甲基-乙酰胺：
将2.42克（7.2毫摩尔）上述化合物（e）在242ml丙酮和74ml水中的溶液冷却至0℃，并用1.20克（14.4毫摩尔）碳酸氢钠处理，然后加入26.2克（22.0ml，0.35摩尔）氯乙腈。再将溶液温热至室温保持36小时。混合物用乙酸乙酯稀释，并用水和饱和氯化钠溶液萃取。经干燥（Na2SO4）和真空浓缩得到米色固体，该固体用硅胶层析纯化，用甲醇-氯仿溶剂系统洗脱。上述方法得到2.2克（82%）标题化合物，为松散的白色固体，mp166～167℃。
实例18
（S）-N-[[3-[4-[4-（氰甲基）-1-哌嗪基]-3，5-二氟苯基]-2-氧-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺：
按制备实例17化合物的方法，用二氟哌嗪衍生物（（S）-N-[[3-[3，5-二氟-4-（1-哌嗪基）苯基]-2-氧-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺）代替实例17（e）的一氟衍生物，得到标准化合物，为白色粉末，mp150～154℃。
实例19
（±）-N-[[3-[4-[4-（2-氰乙基）-1-哌嗪基]-3-氟苯基]-2-氧-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺：
75毫克（0.22毫摩尔）实例17（e）的外消旋物在5ml甲醇中的溶液用13毫克（17μl，0.25毫摩尔）丙烯腈处理，随后温热回流3小时。将溶液真空浓缩。残余物进行径向层析，用5%（V/V）甲醇的氯仿溶液展开。上述方法得到84毫克（97%）标题化合物，为白色固体，mp125～130℃。
实例20
（±）-N-[[3-[4-[4-（2-氰基-2-丙基）-1-哌嗪基]-3-氟苯基]-2-氧-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺：
75毫克（0.22毫摩尔）实例17（e）的外消旋物在1ml无水乙腈中的溶液依次用5毫克（0.03毫摩尔）无水氯化锌、26毫克（33μl，0.45毫摩尔）无水丙酮和44毫克（59μl，0.45毫摩尔）三甲基氰硅烷处理。将溶液温热回流18小时，然后用乙酸乙酯稀释，并用水萃取。经干燥（Na2SO4）和真空浓缩得到褐色固体，该固体进行径向层析，用5%（V/V）甲醇的二氯甲烷溶液展开。上述方法得到36毫克（40%）标题化合物，为白色固体，mp139～143℃。
实例21
（S）-N-[[3-[4-[4-（4-氰基四氢吡喃-4-基）-1-哌嗪基]-3-氟苯基]-2-氧-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺
50毫克（0.15毫摩尔）实例17（e）化合物在2ml无水乙腈中的溶液依次用3毫克（0.02毫摩尔）无水氯化锌、30毫克（28μl，0.30毫摩尔）四氢吡喃-4-酮和29毫克（40μl，0.30毫摩尔）三甲基氰硅烷处理。将溶液温热回流30小时，然后用乙酸乙酯稀释，并用水萃取。经干燥（Na2SO4）和真空浓缩得到淡黄色固体。该物质进行径向层析，用甲醇-二氯甲烷溶剂系统展开。上述方法得到24毫克（36%）标题化合物，为白色固体，mp134～137℃。
实例22
（±）-N-[[3-[3-氟-4-（4-甲酰-1-哌嗪基）苯基]-2-氧-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺：
0.250克（0.267毫摩尔）实例17（e）的外消旋物在4ml  THF和2ml水中的溶液用11毫克（9μl，0.243毫摩尔）甲酸处理，用0.1N稀盐酸调节至PH4.5。在搅拌和室温下将混合物立即加入153毫克（0.80毫摩尔）1-乙基-3-（3-二甲氨基丙基）碳化二亚胺盐酸盐的1ml水溶液中，用2N氢氧化钠和0.1N盐酸将混合物调节至PH4.5。搅拌约1小时后，加入另外的碳化二亚胺（100毫克，0.53毫摩尔）和甲酸（30毫克，0.80毫摩尔），同时在室温下搅拌16小时。混合物用水稀释，并用乙酸乙酯萃取。有机层依次用饱和碳酸氢钠和饱和氯化钠溶液萃取，经干燥（Na2SO4）和真空浓缩得到白色固体。该物质进行硅胶层析，用甲醇-二氯甲烷系统洗脱，得到0.094克（97%）标题化合物，为白色固体，mp190～193.5℃。
实例23
（S）-4-[4-[5-[（乙酰氨基）甲基]-2-氧-3-噁唑烷基]-2-氟苯基]-1-哌嗪甲酸甲酯
实例17（e）化合物在22ml丙酮和11ml水中的溶液用150毫克（1.80毫摩尔）碳酸氢钠处理，并冷却至0℃，随后加入0.170克（0.14ml，1.80毫摩尔）氯甲酸甲酯。2小时后，混合物用乙酸乙酯稀释，并用水和饱和氯化钠溶液萃取。经干燥（Na2SO4）和真空浓缩得到白色固体，该固体进行硅胶层析纯化，用丙酮二氯甲烷系统洗脱。上述方法得到0.49克（77%）标题化合物，为白色固体，mp179.5～182℃。
实例24
（S）-4-[4-[5-[（乙酰氨基）甲基]-2-氧-3-噁唑烷基）]-2，6-二氟苯基]-1-哌嗪甲酸甲酯
按制备实例23化合物的方法，用二氟哌嗪7代替实例17（e）化合物制得标题化合物，为白色粉末，mp175～178℃。
实例25
（±）-N-[[3-[4-[3-氟-4-[（苯基羰基）-1-哌嗪基]]苯基]-2-氧-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺：
按制备实例23化合物（用实例17（e）的外消旋物）的方法，用苯甲酰氯代替氯甲酸甲酯制得标题化合物，为白色粉末，mp184～187℃。
实例26
（±）-4-[4-[5-[（乙酰氨基）甲基]-2-氧-3-噁唑烷）]-2-氟苯基]-1-哌嗪甲酸，2-甲氧基乙基酯
75毫克（0.22毫摩尔）实例25-氟哌嗪衍生物在4ml丙酮和2ml水中的溶液用21毫克（0.25毫摩尔）碳酸氢钠处理，随后冷却至0℃。溶液用35毫克（0.25毫摩尔）2-甲氧基乙基氯甲酸酯的0.5ml四氢呋喃溶液处理。然后将溶液温热至室温保持22小时。溶液用乙酸乙酯稀释，并依次用水、饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液萃取。有机层经干燥（Na2SO4）和真空浓缩得到白色固体。该物质进行径向层析，用30%（V/V）丙酮-二氯甲烷展开。上述方法得到92毫克（96%）标题化合物，为白色固体，mp166～167℃。
实例27
（S）-4-[4-[5-[（乙酰氨基）甲基]-2-氧-3-噁唑烷）]-2，6-二氟苯基]-1-哌嗪甲酸，2-甲氧基乙基酯：
按实例26的制备方法，用二氟哌嗪7代替实例17（e）化合物制得标题化合物，为白色固体，mp154～156℃。
实例28
（±）-4-[4-[5-[（乙酰氨基）甲基]-2-氧-3-噁唑啉基]-2-氟苯基]-1-哌嗪甲酸，2-（苯基甲氧基）乙基酯：
208毫克（0.25毫摩尔）实例25化合物在3ml丙酮和2ml水中的溶液用21毫克（0.25毫摩尔）碳酸氢钠处理，随后冷却至0℃。混合物用54毫克（0.25毫摩尔）2-（苯基甲氧基）乙基氯甲酸酯的2ml丙酮溶液处理。将溶液温热至室温保持22小时，然后用乙酸乙酯稀释，并用水和饱和碳酸氢钠溶液萃取。经干燥（Na2SO4）和真空浓缩得到白色固体，该固体进行径向层析，用20%（V/V）丙酮的二氯甲烷溶液展开。上述方法得到113毫克（100%）标题化合物。为白色固体，mp121～123℃。
实例29
（S）-4-[4-[5-[（乙酰氨基）甲基]-2-氧-3-噁唑啉基]-2，6-二氟苯基]-1-哌嗪甲酸，2-（苯基甲氧基）乙基酯：
按实例28的制备方法，用二氟哌嗪7代替实例17（e）化合物制得标题化合物，为白色固体，mp108～110℃。
实例30
（±）-4-[4-[5-[（乙酰氨基）甲基]-2-氧-3-噁唑啉基-2，6-二氟苯基]-1-哌嗪甲酸，2-羟乙基酯：
113毫克实例28化合物在5ml甲醇中的溶液用35毫克10%钯炭处理，随后在大气压下氢化1小时。混合物经硅藻土过滤，用甲醇洗涤滤饼。将滤液真空浓缩得到白色固体。该物质进行径向层析纯化，用甲醇-氯仿溶剂系统展开。上述方法得到76毫克（82%）标题化合物，为白色固体，mp203～206℃。
实例31
[S-（R）]-N-[[3-[3，5-二氟-4-[4-[（四氢-2-呋喃基）羰基]-1-哌嗪基]苯基]-2-氧-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺：
100毫克（0.28毫摩尔）二氟哌嗪衍生物（（S）-N-[[3-[3，5-二氟-4-（1-哌嗪基）苯基]-2-氧-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺）和144毫克（1.25毫摩尔）（R）-2-四氢呋喃酸在4ml四氢呋喃和2ml水中的溶液用2N NaOH溶液调节至PH4.5。该溶液用324毫克（1.69毫摩尔）1-乙基-3-（3-二甲氨基丙基）碳化二亚胺盐酸盐的2ml水溶液处理。然后加入2N NaOH溶液使溶液保持PH为4.6，同时在室温下搅拌1.5小时。溶液用水稀释，并用乙酸乙酯萃取。合并的有机层经干燥（Na2SO4）和真空浓缩得到褐色固体，该固体进行径向层析，用甲醇-二氯甲烷溶剂系统展开。上述方法得到106毫克（83%）标题化合物酰胺，为白色固体，mp.198～200℃。
实例32
（S）-N-[[3-[3，5-二氟-4-[4-[2-（1-哌嗪基）乙基]-1-哌嗪基]苯基]-2-氧-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺
以下说明本发明二氟类中间体的制备步骤。
（a）2，6-二氟-4-硝基苯（三氟甲烷）磺酸酯
将2，6-二氟-4-硝基酚（31.55克，180.19毫摩尔）与CH2Cl2（300ml）和吡啶（29.15ml，360.38毫摩尔）混合。得到的泥浆状物置于冰浴上冷却至0℃，然后在45分钟内滴加三氟甲磺酸酐（31.8ml，189.2毫摩尔）。反应液于0℃搅拌2小时，然后在冰箱（5℃）内放置过夜。用TLC（15%EtOAc/己烷，UV短波长）检测，反应已完成。反应混合物在减压下浓缩，然后用水（50ml）和EtOAc（50ml）处理。该混合物转移到带有EtOAc（100ml）的分液漏斗中，用1N HCl洗涤直至洗涤液为酸性（2×100ml）。水相用EtOAc（2×200ml）反萃取。合并EtOAc萃取液，然后再用1N HCl（400ml）洗涤，并用盐水（400ml）洗涤1次。有机相经无水Na2SO4干燥、过滤和浓缩，得到54.092克红-金黄色油状物。该油状物经NMR分析是纯的，将其与另外2批得到的粗产物合并，并进行层析（用硅胶550克和5%EtOAc装柱）。用21 5%EtOAc和21 10%EtOAc洗脱，得到总产率为95%的标题化合物，为淡黄色油状物，HRMS（M+），C7H2F5NO5S，计算值306.9574，实测值306.9590。
（b）1-（叔丁氧基羰基）-4-（2，6-二氟-4-硝基苯基）哌嗪
2，6-二氟-4-硝基苯（三氟甲烷）磺酸酯（55克，179毫摩尔）的无水DMF（275ml）溶液用1-（叔丁氧基羰基）哌嗪（45.71克，250毫摩尔）处理。加入N，N-二异丙基乙基胺（47ml，269毫摩尔），得到的澄清的黄色溶液转变成橙色。在N2下将反应液加热回流15小时。用TLC（30%EtOAc/己烷，UV短波长）检测，反应已完成。使反应混合物浓缩至干，与另外反应的粗产物合并进行纯化。粗产物溶于热的CH2Cl2（420ml;一些与产物无关的固体不溶解），然后经3支分离柱（2支柱用750克硅胶和CH2Cl2装柱，载有180ml物质，用1～5%分别为11的EtOAc/CH2Cl2洗脱;1支柱用250克硅胶和CH2Cl2装柱，载有60ml化合物，并用2.5和5%EtOAc/CH2Cl2洗脱）层析得到产率为87%的标题化合物，为橙色固体，HRMS（M+），C15H19F2N3O4，计算值343.1343，实测值343.1358。
（c）1-（叔丁氧基羰基）-4-[2，6-二氟-4-（苄氧基羰基）氨基苯基]哌嗪
在21烧瓶中将1-（叔丁氧基羰基）-4-（2，6-二氟-4-硝基苯基）哌嗪（4.47克，130毫摩尔）溶于20%THF/MeOH（600ml）中。滴加甲酸铵（41克，651毫摩尔），随后加入10%Pd-C（1.12克，2.5重量%），同时在冰浴上冷却。加入完毕后移去冰浴。烧瓶变得轻微温热，并且黄色消失，于1.5小时后用TLC（30%EtOAc/己烷，UV短波长）检测，反应已完成。反应混合物通过硅藻土过滤（用500ml MeOH洗涤滤饼）。滤液在减压下浓缩得到固体，然后将该固体用1l EtOAc和500ml水处理。分离水层和有机层，有机层再用水（500ml）洗涤，并用盐水（500ml）洗涤1次。含水部分用EtOAc（2×300ml）反萃取。合并的有机萃取液经无水Na2SO4干燥，过滤和浓缩，得到黄色固体（40.8克），在N2下将该固体立即溶于无水DMF（500ml）中，并冷却至-20℃（冰/MeOH浴）。将该溶液与N，N-二甲基苯胺（20.6ml，163毫摩尔）反应，接着滴加氯甲酸苄酯（21.5ml，143毫摩尔）。使冰浴消融过夜。通过TLC（30%EtOAc/己烷，UV短波长）检测，反应已完成。浓缩混合物，直到呈黄色油状物，将其溶于1lEtOAc中，并用水（500ml）和盐水（500ml）洗涤。水层用EtOAc（2×300ml）反萃取。合并的有机萃取液经干燥（无水Na2SO4），过滤和浓缩，得到黄色固体。粗产物用热的EtOAc/己烷重结晶，得39.11克（67%）标题化合物，为淡黄色结晶固体，mp.171～172℃。
（d）[3-[3，5-二氟-4-[4-（叔丁氧基羰基）-1-哌嗪基]苯基]-2-氧-5-噁唑烷基]甲醇
将1-（叔丁氧基羰基）-4-[2，6-二氟-4-（苄氧基羰基）氨基苯基]哌嗪（14.05克，31毫摩尔）溶于无水THF（150ml）中，然后冷却至-78℃（干冰/丙酮）。于25分钟内滴加n-BuLi（21.6ml，35毫摩尔）进行处理。于-78℃将反应液搅拌30分钟，然后于7分钟内滴加（R）-（-）缩水甘油基丁酸酯（4.89ml，35毫摩尔）。反应液于-78℃保持另外的15分钟，然后除去冷却浴，使反应物缓慢温热至室温过夜。通过TLC（5%MeOH/CHCl3，UV短波长）检测，反应已完成。反应混合物用500ml CH2Cl2稀释，然后用水（3×300ml）和盐水（300ml）洗涤。水层用CH2Cl2（3×400ml）反萃取。合并的有机萃取液经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到米黄色的固体。粗产物用热EtOAc/己烷重结晶，得11.063克（85%）标题化合物，为白色固体，mp.164～166℃。
（e）[[3-[3，5-二氟-4-[4-（叔丁氧基羰基）-1-哌嗪基]苯基]-2-氧-5-噁唑烷基]甲基]-对甲苯磺酸酯
将[3-[3，5-二氟-4-[4-（叔丁氧基羰基）-1-哌嗪基]苯基]-2-氧-5-噁唑烷基]甲醇（24.2克，59毫摩尔）溶于吡啶（11-0ml）中，然后冷却至0℃（冰浴）。加入新重结晶的对甲苯磺酰氯（13.4克，70毫摩尔），并于0℃和N2气流下搅拌2.5小时。然后烧瓶加塞并贮存在冰箱（5℃）中过夜。反应混合物变为淡桃红色浆状物。TLC表明，一些醇仍然存在。反应混合物用另外的对甲苯磺酰氯（1.12克，5.85毫摩尔）、催化量的4-（二甲氨基）吡啶处理，并加入20ml无水CH2Cl2，以便容易搅拌。在0℃搅拌4小时后，TLC（5%MeOH/CH2Cl2，UV短波长）检测表明，反应已完成。将混合物加到750ml冰水中，抽滤分离析出的产物，用水（11）和乙醚（500ml）洗涤。真空干燥后，得到29.921克（90%）标题化合物，为白色固体，mp.150.5～151.5℃。
（f）[[3-[3，5-二氟-4-[4-（叔丁氧基羰基）-1-哌嗪基]苯基]-2-氧-5-噁唑烷基]甲基]甲磺酸酯
将[3-[3，5-二氟-4-[4-（叔丁氧基羰基）-1-哌嗪基]苯基]-2-氧-5-噁唑烷基]甲醇（3.831克，9.27毫摩尔）溶于CH2Cl2（40ml）中，冷至0℃，并于氮气流下与三乙胺（1.74克，2.4ml，17.22毫摩尔）反应。于1分钟内缓慢加入甲磺酰氯（1.48克，1ml，12.92毫摩尔）。0.5小时后TLC分析（20%丙酮/CH2Cl2）表明，反应已完成。反应混合物用CH2Cl2（200ml）稀释，并用水（3×50ml）和盐水（50ml）洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得标题化合物，为米色固体，HRMS（M+），C20H27F2N3O7S，计算值491.1538，实测值491.1543。
（g）[[3-[3，5-二氟-4-[4-（叔丁氧基羰基）-1-哌嗪基]苯基]-2-氧-5-噁唑烷基]甲基]叠氮化物
将[[3-[3，5-二氟-4-[4-（叔丁氧基羰基）-1-哌嗪基]苯基]-2-氧-5-噁唑烷基]甲基]-对甲苯磺酸酯（29.661克，52毫摩尔）溶于无水DMF（125ml）中，然后于室温下用固体NaN3（10.19克，156毫摩尔）处理。反应物在N2气流中加热至60℃保持3小时，然后使其冷至室温过夜。经TLC（30%EtOAc/己烷，展开2次，UV短波长）检测，反应已完成。反应混合物真空浓缩，得到米色固体。粗产物溶于600ml EtOAc中，然后用水（2×500ml）和盐水（500ml）洗涤。水层用EtOAc（2×400ml）反萃取。合并的有机萃取液经干燥（Na2SO4），过滤和真空浓缩，得到22.41克标题化合物，为淡黄色固体，mp.115～117℃。
基本上应用相同的条件，将相应的甲磺酸酯转变成相同的叠氮化物。
（h）N-[[3-[3，5-二氟-4-[4-（叔丁氧基羰基）-1-哌嗪基]苯基]-2-氧-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺
将[[3-[3，5-二氟-4-[4-（叔丁氧基羰基）-1-哌嗪基]苯基]-2-氧-5-噁唑烷基]甲基]叠氮化物（22.4克，51毫摩尔）溶于1l EtOAc中，然后用N2排空气3次。下一步，加入10%Pd-C（4.48克，20%（重量）），溶液再次用N2排空气3次，然后用气球充入常压氢气。3小时后，用TLC（20%MeOH/CHCl3，UV短波长）检测，反应已完成。此时加入吡啶（8.26ml，102毫摩尔），接着用乙酸酐（9.64ml，102毫摩尔）处理。于室温下将反应混合物搅拌过夜。用TLC（20%MeOH/CHCl3，UV短波长）检测，反应已完成。反应混合物经硅藻土过滤，滤饼用500ml EtOAc洗涤，滤液浓缩至约600ml，用水（2×500ml）和盐水（500ml）洗涤。水层用EtOAc（2×500ml）反萃取。合并的有机萃取液经无水Na2SO4干燥，过滤和浓缩，得到黄色固体。粗产物用热CHCl3和己烷重结晶，得到19.167克（83%）标题化合物，为白色固体，mp.177～179℃。
（i）N-[[3-[3，5-二氟-4-（1-哌嗪基）苯基]-2-氧-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺
将N-[[3-[3，5-二氟-4-[4-（叔丁氧基羰基）-1-哌嗪基]苯基]-2-氧-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺（1.00克，2.20毫摩尔）溶于CH2Cl2（6ml）中，然后用冰浴冷至0℃。加入三氟乙酸（20ml），除去冷却浴，使反应混合物温热至室温1小时。然后将反应混合物真空浓缩，残余物溶于水（15ml）中。生成的溶液加到Bio Rad AG-1-X8离子交换树脂（12ml;OH-型，用水洗涤直至中性）中，加入另外的水（5ml），并将混合物搅拌10分钟。然后过滤混合物，树脂用另外的水（3×5ml）洗涤。含水过滤液经冷冻干燥得到0.559克（72%）标题化合物，为白色固体，mp.108～112℃（分解）。
（j）（S）-N-[[3-[3，5-二氟-4-[4-[2-（1-哌啶基）乙基]-1-哌嗪基]苯基]-2-氧-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺
将（S）-N-[[3-[3，5-二氟-4-（1-哌嗪基）苯基]-2-氧-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺（0.200克，0.565毫摩尔）、1-（2-氯乙基）哌啶单元盐酸盐（0.125克，0.678毫摩尔）和碳酸钾（0.478克，339毫摩尔）在乙腈（10ml）中的混合物加热回流15小时。反应混合物冷却至室温并真空浓缩。残余物与二氯甲烷一起研磨，滤出固体，滤液于真空下浓缩，得到米色固体（0.248克）。粗品经硅胶（5克）层析，依次用5%和10%甲醇/氯仿洗脱，合适的流出液经浓缩后得到0.137克（52%）标题化合物，为米色固体，mp198～200℃。
实例33
（S）-N-[[3-[3-氟-4-[4-（2-（1-哌啶基）乙基]-1-哌嗪基]苯基]-2-氧-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺
将（S）-N-[[3-[3-氟-4-（1-哌嗪基）苯基]-2-氧-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺（0.200克，0.595毫摩尔）、1-（2-氯乙基）哌啶单盐酸盐（0.131克，0.714毫摩尔）和碳酸钾（0.493克，3.57毫摩尔）的乙腈（12ml）混合物加热回流1.0小时。反应混合物冷却至室温并真空浓缩。残余物与二氯甲烷一起研磨，滤出固体，将滤液真空浓缩得到粗产物（0.308克）。粗品经硅胶（5克）层析，依次用5%和10%甲醇/氯仿洗脱，浓缩合适的流出物后得到0.192克（72%）标题化合物，为米色固体，mp167～170℃。
实例34
（S）-N-[[3-[3-氟-4-[4-[2-（4-吗啉基）乙基]-1-哌嗪基]苯基]-2-氧-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺
将（S）-N-[[3-[3-氟-4-（1-哌嗪基）苯基]-2-氧-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺（0.200克，0.595毫摩尔）、4-（2-氯乙基）吗啉盐酸盐（0.133克，0.714毫摩尔）和碳酸钾（0.493克，3.57毫摩尔）的乙腈（12ml）混合物加热回流1.0小时。反应混合物冷却至室温并真空浓缩。残余物与二氯甲烷一起研磨，滤出固体，滤液真空浓缩，得琥珀色胶状物（0.201克）。粗品经硅胶（5克）层析，依次用5%和10%甲醇/氯仿洗脱，浓缩合适的流出液之后得到0.129克（48%）标题化合物，为米色固体，mp150～151.5℃。
实例35
（S）-N-[[3-[4-[4-[2-（二乙氨基）乙基]-1-哌嗪基]-3-氟苯基]-2-氧-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺
将（S）-N-[[3-[3-氟-4-（1-哌嗪基）苯基]-2-氧-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺（0.200克，0.595毫摩尔）、2-二乙氨基乙基氯盐酸盐（0.123克，0.714毫摩尔）和碳酸钾（0.493克，3.57毫摩尔）的乙腈（12ml）混合物加热回流1.0小时。反应混合物冷却至室温并真空浓缩。残余物与二氯甲烷一起研磨，滤出固体，将滤液真空浓缩得到米色固体胶状物（0.241克）。粗品经硅胶（5克）层析，依次用5%和10%甲醇/氯仿洗脱，浓缩合适的流出液之后得到0.159克（61%）标题化合物，为米色固体，mp.131～133℃。
实例36
（S）-N-[[3-[3-氟-4-[4-（2-甲氧基乙基）-1-哌嗪基]苯基]-2-氧-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺
将（S）-N-[[3-[3-氟-4-（1-哌嗪基）苯基]-2-氧-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺（0.450克，1.34毫摩尔）、2-氯乙基甲基醚（1.220ml，13.40毫摩尔）和碳酸钾（1.110克，8.04毫摩尔）的乙腈（25ml）混合物加热回流24小时。反应混合物冷却至室温并真空浓缩。残余物与二氯甲烷一起研磨，滤出固体，将滤液真空浓缩得到黄色固体泡沫状物（0.326克）。粗品经硅胶（25克）层析，依次用1%、3%和5%甲醇/氯仿洗脱，浓缩合适的流出液后得到0.296克（56%）标题化合物，为米色固体，mp.144.5～146℃。
实例37
（S）-N-[[3-[3，5-二氟-4-[4-（2-甲氧基乙基）-1-哌嗪基]苯基]-2-氧-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺
将（S）-N-[[3-[3，5-二氟-4-[4-（叔丁氧基羰基）-1-哌嗪基]苯基]-2-氧-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺（0.200克，0.441毫摩尔）的二氯甲烷（1ml）溶液与三氟乙酸（4ml）于室温反应1小时。将反应混合物真空浓缩，残余物与2-氯乙基甲基醚（403μl，4.41毫摩尔）、碳酸钾（0.730克，5.28毫摩尔）和乙腈（9ml）混合，并将该混合物加热回流1.5小时。反应混合物冷却至室温并真空浓缩。残余物与二氯甲烷一起研磨，滤出固体，将滤液真空浓缩得到粗产物。粗品经硅胶（10克）层析，依次用1%、3%和5%甲醇/氯仿洗脱，浓缩合适的流出液之后得到0.097克（53%）标题化合物，为米色固体，mp162～164℃。
实例38
（S）-N-[[3-[3-氟-4-[4-（3-羟丙基）-1-哌嗪基]苯基]-2-氧-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺
将（S）-N-[[3-[3-氟-4-（1-哌嗪基）苯基]-2-氧-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺（0.200克，0.595毫摩尔）、3-氯-1-丙醇（299μl，3.57毫摩尔）和碳酸钾（0.493克，3.57毫摩尔）的乙腈（12ml）混合物加热回流7小时。反应混合物冷却至室温并真空浓缩。粗品溶于10%甲醇/氯仿，并吸入硅胶（2克）中。经硅胶（10克）层析，依次用1%、3%和6%甲醇/氯仿洗脱，浓缩合适的流出液后得到0.096克（41%）标题化合物，为白色固体，mp.154～155.5℃。
实例39
（S）-N-[[3-[3，5-二氟-4-[4-（2-羟乙基）-1-哌嗪基]苯基]-2-氧-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺
于室温下将（S）-N-[[3-[3，5-二氟-4-[4-（叔丁氧基羰基）-1-哌嗪基]苯基]-2-氧-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺（0.400克，0.881毫摩尔）的氯仿（3ml）溶液用三氟乙酸（7ml）处理1小时。反应混合物真空浓缩，得到的琥珀色糖浆状物与2-氯乙醇（354μl，5.27毫摩尔）、碳酸钾（0.730克，5.27毫摩尔）和乙腈（20ml）混合，并将该混合物加热回流24小时。反应混合物冷却至室温，并真空浓缩。粗品经硅胶（10克）层析，依次用1%、3%和6%甲醇/氯仿洗脱，浓缩合适的流出液后得到0.067克（19%）标题化合物，为米色固体，mp.172～174℃。
实例40
（S）-N-[[3-[3-氟-4-[4-[3-（4-吗啉基）-1-氧丙基]-1-哌嗪基]苯基]-2-氧-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺
将3-（4-吗啉基）丙酸（0.600克，2.11毫摩尔）[按下法制备：吗啉与丙烯酸乙酯（3δ当量）在回流的乙醇中缩合，然后蒸馏，皂化（1N氢氧化钠水溶液，四氢呋喃中回流），中和（1N  HCl）并冷冻干燥]与1，3-二环己基碳二亚胺（0.434克，2.11毫摩尔）、4-（二甲氨基）吡啶（13毫克，0.11毫摩尔）、（S）-N-[[3-[3-氟-4-（1-哌嗪基）苯基]-2-氧-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺（0.354克，1.05毫摩尔）和1∶1四氢呋喃/二氯甲烷（50ml）于室温下混合。3天后，过滤反应混合物，除去析出的1，3-二环己基脲，将滤液真空浓缩。粗品经硅胶（20克）层析，用1～6%甲醇/氯仿进行梯度洗脱，得到0.446克（95%）标题化合物，为白色固体，mp.209～210℃。
Figure 931050391_IMG22
Figure 931050391_IMG23

Claims (13)

1、结构式Ⅰ化合物或其药学上可以接受的盐，
Figure 931050391_IMG2
其中
Y是a)氢，
b)C1-C5烷基或芳基，
c)羟基、-O-C1-C5烷基、-O-乙烯基、-O-苯基、-O-C(O)-C1-C5烷基、-O-C(O)-苯基(其中苯基可用1至3个F、Cl、-OCH3、-OH、-NH2或-C1-C4烷基取代)或-O-C(O)-CH3，
d)-S-C1-C5烷基，
e)-SO2-C1-C5烷基、-SO2-N(R3)2(其中R3分别是氢，C1-C4烷基或可由1至3个F、Cl、-OCH3、-OH、-NH2、或C1-C4烷基取代的苯基)，
f)-C(O)-C1-C5烷基、-C(O)-O-C1-C5烷基、-C(O)-N(R3)2、-C(O)-CH(R4)N(R3)2或-C(O)-CH(R4)NH-C(NH)-NH2(其中R4是氨基酸侧链)，
g)-N(R3)2、-N(CH2)m(其中m是2-6，并与该氮原子形成一环状结构，而且其中一个或多个碳原子可用S、O或NR3取代)，或
Figure 931050391_IMG3
(其中R5是OH，OCH3，CH2OH，CH2OCH3，CO2CH3或CO2C2H5)，
h)-C(CH3)=N-OR，
i)
Figure 931050391_IMG4
(其中R6是CH3或氢
j)
Figure 931050391_IMG5
(其中R7是CH2或C(O)和R8是-H或=O)，
k)
Figure 931050391_IMG6
l)
Figure 931050391_IMG7
(其中p是1or2)，
m)
Figure 931050391_IMG8
，
n)
Figure 931050391_IMG9
(其中R7是O，S，S(O)，SO2，CH2，NH，NCH3，NC2H5，NCHO，NCOCH3或NCO2CH3)；
其中所述的每一个C1-C5烷基可用一个或多个F、Cl、Br、I、OR1、CO2R1、CN、SR1或R1(其中R1是氢或C1-C4烷基)取代；
X和Z各自是C1-C5烷基、C3-12环烷基或氢，或者X和Z形成一个C0-3桥基，X和Z最好是氢；
U、V和W各自是C1-C5烷基，F，Cl，Br，氢原子或用一个或多个F、Cl、Br或I取代的C1-C5烷基，最好U和V是F，W是氢；
R是氢，C1-12烷基，C3-12环烷基，C1-C5烷氧基，用一个或多个F、Cl、Br、I或OH取代的C1-C5烷基；和
q是整数0至4。
2、权利要求1所述化合物，其中X和Z为氢。
3、权利要求1所述化合物，其中U和X为氟，W为氢。
4、权利要求1所述化合物，其中U为氟，V和W为氢。
5、权利要求1所述化合物，其中Y系选自以下一组基团：氢、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、苄基、苯基、吡啶基、乙酰基、二氟乙酰基、羟基乙酰基、苯甲酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、2-氯乙氧基羰基、2-羟基乙氧基羰基、2-苄氧基乙氧基羰基、2-甲氧基乙氧基羰基、2，2，2-三氟乙氧基羰基、氰甲基、2-氰乙基、甲氧基羰基甲基、2-甲氧基羰基乙基、2-氟乙氧基羰基、苄氧基羰基、叔丁氧基羰基、甲磺酰基、苯磺酰基或对甲苯磺酰基。
6、权利要求4所述化合物，其中Y为甲氧基羰基或氰甲基。
7、权利要求1所述化合物，其中R为甲基、氢、甲氧基或CHCl2。
8、权利要求1所述化合物，该化合物为在噁唑烷酮环的C5上具有S构型的旋光纯对映体。
9、权利要求1所述化合物，其中n为1。
10、权利要求1所述化合物，该化合物是：
（a）4-（4-（5-（（乙酰氨基）甲基）-2-氧-3-噁唑烷基）-2-氟苯基）-1-哌嗪甲酸，甲酯;
（b）4-（4-（5-（（乙酰氨基）甲基）-2-氧-3-噁唑烷基）-2-氟苯基）-1-哌嗪甲酸，乙酯;
（c）4-（4-（5-（（乙酰氨基）甲基）-2-氧-3-噁唑烷基）苯基）-1-哌嗪甲酸，甲酯;
（d）N-（（2-氧-3-（4-（4-（苯基羰基）-1-哌嗪基）苯基）-5-噁唑烷基）甲基）乙酰胺;
（e）N-（（3-（4-（3-氟-4-（4-（2-氰乙基）-1-哌嗪基）苯基）-2-氧-5-噁唑烷基）甲基）-乙酰胺;
（f）N-（（3-（4-（3-氟-4-（4-（2-羟乙基）羰基-1-哌嗪基）苯基）-2-氧-5-噁唑烷基）甲基）乙酰胺;
（g）N-（（3-（4-（3-氟-4-（（苯基羰基）-1-哌嗪基））苯基）-2-氧-5-噁唑烷基）甲基）-乙酰胺;
（h）4-[4-[5-[（乙酰氨基）甲基]-2-氧-3-噁唑烷基]-2-氟苯基]-1-哌嗪甲酸，2-甲氧基乙基酯;
（i）4-[4-[5-[（乙酰氨基）甲基]-2-氧-3-噁唑烷基]-2-氟苯基]-1-哌嗪乙腈;
（j）（+/-）-N-[[3-[4-[4-（1，4-二氧戊基）-1-哌嗪基]-3-氟苯基]-2-氧-5-噁唑烷基]甲基）-乙酰胺;
（k）（S）-N-[[3-[3-氟-4-[4-（2-甲氧基乙基）-1-哌嗪基]苯基]-2-氧-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺;或
（l）（S）-N-[[3-[3，5-二氟-4-[4-（2-甲氧基乙基）-1-哌嗪基]苯基]-2-氧-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺。
11、治疗温血动物微生物感染的方法，该方法包括给需要治疗的温血动物服用有效剂量的权利要求1所示式Ⅰ化合物。
12、权利要求11所述的方法，其中服用的上述化合物的剂量为0.1～100毫克/公斤体重/天。
13、权利要求12所述的方法，其中服用上述化合物的剂量约为3.0～50毫克/公斤体重/天。
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