CN107739335A

CN107739335A - 一种乐伐替尼的合成方法

Info

Publication number: CN107739335A
Application number: CN201711249178.XA
Authority: CN
Inventors: 吴学平; 邢继刚; 严东洋; 陈耀
Original assignee: Nanjing Wonder Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Nanjing Wonder Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2017-12-01
Filing date: 2017-12-01
Publication date: 2018-02-27

Abstract

本发明公开一种乐伐替尼的合成方法，以7‑甲氧基‑4‑氧代‑1,4‑二氢喹啉‑6‑甲酰胺为起始原料，先与二(3‑氯‑4‑氨基)苯基三氟甲磺酸碘发生氧‑芳基化反应，得到的4‑(4‑氨基‑3‑氯‑苯氧基)‑7‑甲氧基‑6‑甲酰胺与氯甲酸苯酯发生酰胺化反应，再与环丙氨发生成脲反应得到乐伐替尼。此合成方法工艺路线步骤较短，操作简单，创新性的以7‑甲氧基‑4‑氧代‑1,4‑二氢喹啉‑6‑甲酰胺代替4‑氯‑7‑甲氧基喹啉‑6‑甲酰胺作为起始原料，更加绿色环保，适用于工业化生产。

Description

一种乐伐替尼的合成方法

技术领域

本发明涉及一种乐伐替尼的合成方法，属于药物化学合成领域。

背景技术

乐伐替尼(Lenvatinib，1，别名E7080)，化学名为4-[3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基]-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺，分子式为C₂₁H₁₉ClN₄O₄，分子量为522.96，其化学结构式为：

该药是由日本卫材(Eisai)公司开发的一种口服多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂，研究表明，除抑制促血管生成和致癌信号通路相关RTK外，还能够选择性抑制血管内皮生长因子(VEGF)受体的激酶活性。该药于2015年2月13日获美国FDA批准上市，商品名为Lenvima，用于治疗局部复发或转移性、放射性碘难治性、进展性的分化型甲状腺癌(DTC)。在欧盟和日本也将乐伐替尼指定用于治疗分化型甲状腺癌。

乐伐替尼的合成已有现有的技术公开，例如CN105985289、CN105801481、EP16837851A1、EP1797881A1和WO2006137474等。目前其制备均使用4-氯-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺作为反应原料，其化学结构为：

但4-氯-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺4位的氯代需要使用氯化亚砜或三氯氧磷等高危险性、环境污染严重的化学品。

为了寻求更加简便有效地制备乐伐替尼，因此有必要探索工艺流程短、操作简单、成本低廉、绿色环保的新的乐伐替尼合成方法。

发明内容

发明目的：本发明所要解决的技术问题是针对现有技术的不足，提供一种乐伐替尼的合成方法，该路线简便、环保、高效，适合工业化生产。

为了解决上述技术问题，本发明公开了一种乐伐替尼的合成方法，包括如下步骤：

(1)以化合物I【7-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-6-甲酰胺】和化合物II【二(3-氯-4-氨基)苯基三氟甲磺酸碘】为原料，先发生氧-芳基化反应生成化合物III【4-(4-氨基-3-氯-苯氧基)-7-甲氧基-6-甲酰胺】；

(2)步骤(1)得到的化合物III与化合物IV【氯甲酸苯酯】进行酰胺化反应生成化合物V【4-[3-氯-4-(苄氧羰基)氨基苯氧基]-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺】；

(3)步骤(2)得到的化合物V与环丙胺进行酰胺化成脲反应，得到乐伐替尼；

反应的方程式如下：

其中，步骤(1)在有机溶剂、碱组成的体系中反应，中所述碱选自氢氧化钠、碳酸铯、碳酸钾、叔丁醇钾、叔丁醇钠和磷酸钾中的一种或多种，优选碳酸铯；所述有机溶剂选自二甲基亚砜、聚乙二醇-400、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺和乙腈中的一种或多种，优选二甲基亚砜。

步骤(1)中，所述化合物I、化合物II、碱、有机溶剂之间的摩尔比为1.0:1.0～1.6:2.5～4.0:10.0～20.0，优选1.0:1.2:3.0:18。

步骤(1)中，所述氧-芳基化反应采用微波加热，微波功率为80～120W，反应温度为70～90℃，优选80℃，反应40～80分钟，采用传统加热法反应时间为6～12小时。

其中，步骤(2)在有机溶剂、碱组成的体系中反应，所述碱选自N,N-二异丙基乙胺、三乙胺、二乙胺、三甲胺、吡啶、哌啶、4-二甲氨基吡啶、2,6-二甲基吡啶、苯胺、N,N-二甲苯胺、N,N-二乙基苯胺、N-甲基吗啉和N-乙基吗啉中的一种或多种，优选吡啶，所述有机溶剂选自四氢呋喃、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、氯苯、乙腈、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、甲基叔丁基醚和1,4-二氧六环中的一种或多种，优选N,N-二甲基甲酰胺。

步骤(2)中，所述化合物III、化合物IV、碱、有机溶剂之间的摩尔比为1.0:1.2～1.7:3.0～6.0:10.0～20.0，优选1.0:1.5:4.0:17.5。

步骤(2)中，所述酰胺化反应的温度为30～60℃，反应时间为4～12小时。

其中，步骤(3)在缩合剂、有机溶剂和碱组成的体系中反应，所述缩合剂选自N,N’-羰基二咪唑、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺、1-羟基苯并三氮唑、N,N’-二环己基碳二亚胺和N,N’-二异并基碳二亚胺中的一种或多种，优选N,N’-羰基二咪唑；所述碱选自N,N-二异丙基乙胺、三乙胺、二乙胺、三甲胺、吡啶、哌啶、4-二甲氨基吡啶、2,6-二甲基吡啶、苯胺、N,N-二甲苯胺、N,N-二乙基苯胺、三异丙胺、三正丁胺、四甲基胍、N-甲基吗啉和N-乙基吗啉中的一种或多种，优选N,N-二异丙基乙胺；所述有机溶剂选自四氢呋喃、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、氯苯、乙腈、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、甲基叔丁基醚或1,4-二氧六环中的一种或多种，优选四氢呋喃。

步骤(3)中，所述化合物V、环丙胺、缩合剂、碱、有机溶剂之间的摩尔比为1.0:1.0～1.6:1.2～1.9:3.5～5.5:10.0～20.0，优选1.0:1.3:1.2:3.5:16。

步骤(3)中，所述酰胺化成脲反应的温度为40～80℃，优选50℃，反应时间为8～18小时。

本发明提供的技术方案，所用的试剂和原料均市售可得，其中7-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-6-甲酰胺作为4-氯-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺的合成前提，首次替代4-氯-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺作为乐伐替尼合成工艺的新起始原料，反应条件更温和，减少了氯化剂的使用，合成反应的技术方案更绿色环保，可以大量生产来满足原料药的使用需求，适用于工业化生产。

有益效果：

本申请首先以7-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-6-甲酰胺为起始原料，通过氧-芳基化反应、酰胺化反应、酰胺化成脲反应，制备合成了乐伐替尼，该路线方法设计合理，原料廉价易得，绿色环保，反应条件容易有效控制。

具体实施方式

根据下述实施例，可以更好地理解本发明。

以下原料中，7-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-6-甲酰胺(CAS:417724-81-3)购自江苏联升药业有限公司；二(3-氯-4-氨基)苯基三氟甲磺酸碘可由二(3，4-二氯)苯基三氟甲磺酸碘(CAS：2089039-96-1，购自四川墨凯科技有限公司)氨基化制得。

实施例1

(1)4-(4-氨基-3-氯-苯氧基)-7-甲氧基-6-甲酰胺(化合物III)的合成：

将7-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-6-甲酰胺(10.9g，0.05mol)和二(3-氯-4-氨基)苯基三氟甲磺酸碘(31.7g，0.06mol)溶于二甲基亚砜(80mL，0.9mol)，加入碳酸铯(48.8g，0.15mol)，即化合物I、化合物II、碱(碳酸铯)、有机溶剂(二甲基亚砜)之间的摩尔比为(1.0:1.2:3.0:18)。反应混合物在CEM微波合成仪(100W)中80℃微波加热反应60分钟，TLC点板确认反应完毕，加入水(200mL)、乙酸乙酯(200mL x 3)分液萃取后分离收集有机层，用饱和氯化钠水溶液(100mL)洗涤有机层，收集有机相无用水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂，得到14.1g淡黄色固体4-(4-氨基-3-氯-苯氧基)-7-甲氧基-6-甲酰胺(化合物III)，收率82.2％，本步骤反应式如下：

(2)4-[3-氯-4-(苄氧羰基)氨基苯氧基]-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺(化合物V)的合成：

将化合物III(14.1g，0.04mol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(50mL，0.7mol)加入到干燥的三口圆底烧瓶中，冰浴冷却下，加入吡啶(12.6g，0.16mmol)，20℃下滴加氯酸苯酯(9.4g，0.06mol)，即化合物III、化合物IV、碱(吡啶)、有机溶剂(N,N-二甲基甲酰胺)之间的摩尔比为(1.0:1.5:4.0:17.5)。常规加热30℃，搅拌6小时后，TLC点板确认反应完毕，加入水(200mL)、乙酸乙酯(200mL x 3)分液萃取后分离收集有机层，用饱和氯化钠水溶液(100mL)洗涤有机层，收集有机相无用水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂，得到17.3g黄色固体4-[3-氯-4-(苄氧羰基)氨基苯氧基]-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺(化合物V)，收率93.0％，本步骤反应式如下：

(3)乐伐替尼(化合物VI)的合成：

将化合物V(17.3g，0.037mol)和N,N’-羰基二咪唑(7.1g，0.044mol)溶解于四氢呋喃(40mL，0.6mol)，搅拌加入环丙胺(2.8g，0.05mmol)，滴加N,N-二异丙基乙胺(16.8g，0.130mol)，即化合物V、环丙胺、缩合剂(N,N’-羰基二咪唑)、碱(N,N-二异丙基乙胺)、有机溶剂(四氢呋喃)之间的摩尔比为(1.0:1.3:1.2:3.5:16)，反应混合物50℃搅拌反应12小时，TLC点板确认反应完毕，反应液旋蒸浓缩至干，加入稀盐酸调节至中性，加入乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，旋蒸浓缩至干，甲醇重结晶，得到乐伐替尼(VI)，淡黄色固体(13.04g)，收率76％。其核磁共振氢谱图为：¹H NMR(400MHz,d₆-DMSO)：δ0.42(m,2H),0.66(m,2H),2.57(m,1H),4.01(s,3H),6.52(d,J＝5.6Hz,1H),7.19(d,J＝2.8Hz,1H),7.22(dd,J＝2.8,8.8Hz,1H),7.48(d,J＝2.8Hz,1H),7.50(s,1H),7.72(s,1H),7.84(s,1H),7.96(s,1H),8.25(d,J＝8.9Hz,1H),8.64(s,1H),8.65(d,J＝5.6Hz,1H)。本步骤的反应式如下：

实施例2

制备方法与实施例1相同，但步骤(1)中化合物I、化合物II、碱(碳酸铯)、有机溶剂(二甲基亚砜)之间的摩尔比为(1.0:1.0:2.5:10)，微波加热的温度为90℃，1.0反应40min得12.8g淡黄色固体4-(4-氨基-3-氯-苯氧基)-7-甲氧基-6-甲酰胺(化合物III)，收率74.5％；

步骤(2)中化合物III、化合物IV、碱(吡啶)、有机溶剂(N,N-二甲基甲酰胺)之间的摩尔比为(1.0:1.2:3.0:10.0)，反应温度为60℃，反应4h，得到15.2g黄色固体4-[3-氯-4-(苄氧羰基)氨基苯氧基]-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺(化合物V)，收率88.2％；

步骤(3)中化合物V、环丙胺、缩合剂(N,N’-羰基二咪唑)、碱(N,N-二异丙基乙胺)、有机溶剂(四氢呋喃)之间的摩尔比为(1.0:1.0:1.5:4.0:10)，反应温度为80℃，反应8h，得到乐伐替尼(化合物VI)，淡黄色固体10.0g，收率71.7％。

实施例3

制备方法与实施例1相同，但步骤(1)中化合物I、化合物II、碱(碳酸铯)、有机溶剂(二甲基亚砜)之间的摩尔比为(1.0:1.6:4.0:20)，微波加热的温度为70℃，反应80min得13.08g淡黄色固体4-(4-氨基-3-氯-苯氧基)-7-甲氧基-6-甲酰胺(化合物III)，收率76.1％；

步骤(2)中化合物III、化合物IV、碱(吡啶)、有机溶剂(N,N-二甲基甲酰胺)之间的摩尔比为(1.0:1.7:6.0:20)，反应温度为30℃，反应12h，得到16.2g黄色固体4-[3-氯-4-(苄氧羰基)氨基苯氧基]-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺(化合物V)，收率91.6％；

步骤(3)中化合物V、环丙胺、缩合剂(N,N’-羰基二咪唑)、碱(N,N-二异丙基乙胺)、有机溶剂(四氢呋喃)之间的摩尔比为(1.0:1.6:1.9:5.5:20)，反应温度为40℃，反应18h，得到乐伐替尼(化合物VI)，淡黄色固体11.0g，收率73.8％。

本发明提供了一种乐伐替尼的合成方法的思路及方法，具体实现该技术方案的方法和途径很多，以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。本实施例中未明确的各组成部分均可用现有技术加以实现。

Claims

1.一种乐伐替尼的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：

(1)以化合物I和化合物II为原料，先发生氧-芳基化反应生成化合物III；

(2)步骤(1)得到的化合物III与化合物IV进行酰胺化反应生成化合物V；

2.根据权利要求1所述的一种乐伐替尼的合成方法，其特征在于，步骤(1)在有机溶剂、碱组成的体系中反应，所述碱选自氢氧化钠、碳酸铯、碳酸钾、叔丁醇钾、叔丁醇钠和磷酸钾中的一种或多种；所述有机溶剂选自二甲基亚砜、聚乙二醇-400、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺和乙腈中的一种或多种。

3.根据权利要求2所述的一种乐伐替尼的合成方法，其特征在于，步骤(1)中，所述化合物I、化合物II、碱、有机溶剂之间的摩尔比为1.0:1.0～1.6:2.5～4.0:10.0～20.0。

4.根据权利要求1、2或3所述的一种乐伐替尼的合成方法，其特征在于，步骤(1)中，所述氧-芳基化反应采用微波加热，微波功率为80～120W，反应温度为70～90℃，反应40～80分钟。

5.根据权利要求1所述的一种乐伐替尼的合成方法，其特征在于，步骤(2)在有机溶剂、碱组成的体系中反应，所述碱选自N,N-二异丙基乙胺、三乙胺、二乙胺、三甲胺、吡啶、哌啶、4-二甲氨基吡啶、2,6-二甲基吡啶、苯胺、N,N-二甲苯胺、N,N-二乙基苯胺、N-甲基吗啉和N-乙基吗啉中的一种或多种；所述有机溶剂选自四氢呋喃、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、氯苯、乙腈、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、甲基叔丁基醚和1,4-二氧六环中的一种或多种。

6.根据权利要求5所述的一种乐伐替尼的合成方法，其特征在于，步骤(2)中，所述化合物III、化合物IV、碱、有机溶剂之间的摩尔比为1.0:1.2～1.7:3.0～6.0:10.0～20.0。

7.根据权利要求1、5或6所述的一种乐伐替尼的合成方法，其特征在于，步骤(2)中，所述酰胺化反应的温度为30～60℃，反应时间为4～12小时。

8.根据权利要求1所述的一种乐伐替尼的合成方法，其特征在于，步骤(3)在缩合剂、有机溶剂和碱组成的体系中反应，所述缩合剂选自N,N’-羰基二咪唑、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺、1-羟基苯并三氮唑、N,N’-二环己基碳二亚胺和N,N’-二异并基碳二亚胺中的一种或多种；所述碱选自N,N-二异丙基乙胺、三乙胺、二乙胺、三甲胺、吡啶、哌啶、4-二甲氨基吡啶、2,6-二甲基吡啶、苯胺、N,N-二甲苯胺、N,N-二乙基苯胺、三异丙胺、三正丁胺、四甲基胍、N-甲基吗啉和N-乙基吗啉中的一种或多种；所述有机溶剂选自四氢呋喃、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、氯苯、乙腈、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、甲基叔丁基醚或1,4-二氧六环中的一种或多种。

9.根据权利要求8所述的一种乐伐替尼的合成方法，其特征在于，步骤(3)中，所述化合物V、环丙胺、缩合剂、碱、有机溶剂之间的摩尔比为1.0:1.0～1.6:1.2～1.9:3.5～5.5:10.0～20.0。

10.根据权利要求1、8或9所述的一种乐伐替尼的合成方法，其特征在于，步骤(3)中，所述酰胺化成脲反应的温度为40～80℃，反应时间为8～18小时。