CN107519236A

CN107519236A - 一种治疗灰指甲的外用药剂

Info

Publication number: CN107519236A
Application number: CN201710817905.1A
Authority: CN
Inventors: 汪世龙
Original assignee: Anhui Shilong Biological Medicine Science And Technology Co Ltd
Current assignee: Anhui Shilong Biological Medicine Science And Technology Co Ltd
Priority date: 2017-09-12
Filing date: 2017-09-12
Publication date: 2017-12-29

Abstract

本发明公开了一种治疗灰指甲的外用药剂，由A乳膏、B凝胶、C搽剂三部分组成，由凤仙花提取物、丁香罗勒油、肉桂油、山苍子油、桉叶油、薄荷油、盐酸小檗碱、巯基乙酸钙、乳酸、醋酸氯己定碘等组成。本发明药剂不同于以往外治甲真菌病的治疗方案，先用A乳膏快速无痛去病甲，祛除甲床施药的甲板屏障，使药剂直达病灶，彻底改变了通常经过病甲甲板施药无法抵达病灶的弊端。在消除了甲床给药屏障的前提下使用B凝胶，迅速彻底清除杀灭病灶部位的致病菌，C搽剂强力杀菌，保持甲床及甲周皮肤清洁环境，达到不复发的效果。多层次立体化、防与治、标与本同治，三剂联用，三位一体疗法独特，全面解决甲真菌病质量难题,疗效可靠。

Description

一种治疗灰指甲的外用药剂

技术领域

本发明涉及一种治疗甲真菌病(灰指甲)的外用药剂。

背景技术

甲真菌病(onychomycosis)也称甲癣、灰指甲,是指由皮肤癣菌、酵母菌及非皮肤癣菌的霉菌(简称霉菌)感染甲板或甲下所致的疾病。甲真菌病的发病率占自然人群的2％～18％，全球的发病率有较大差别，我国南北跨度较大，发病率也存在地域差别。国内目前自然人群发病资料匮乏，仅有20世纪80年代上海11万人口的调查资料，结果提示甲真菌病患病率为5.69％。全国多中心流行病学调查皮肤科门诊就诊足病患者中甲真菌病患者的比例为15.7％(n＝41329)。但目前尚缺乏大样本的精确的发病资料。

1.病因

很多真菌均可致病，占首位的是皮肤癣菌，然后是酵母菌和霉菌。甲真菌病的病原菌包括皮肤癣菌、酵母菌和其他霉菌。皮肤癣菌是一群在形态、生理、抗原特性上关系密切的真菌，其共同的特点是亲角蛋白，可侵犯人或动物的皮肤、毛发和甲板。皮肤癣菌中红色毛癣菌是引起甲真菌病的最主要的病原菌，其次为须癣毛癣菌；随着分子生物学的发展，目前已对须癣毛癣菌进行了重新分类，被新命名为趾(指)间毛癣菌(Trichophytoninterdigitale)。至今文献报道的引起甲真菌病的皮肤癣菌共有18种，其中毛癣菌属11种，小孢子菌属6种，表皮癣菌属1种。红色毛癣菌、趾(指)间毛癣菌、絮状表皮癣菌仍是国内外大部分地区最常见的引起甲真菌病的三种皮肤癣菌。其中趾(指)间毛癣菌毒力最强，其机械破坏力和蛋白水解活性都强于红色毛癣菌和絮状表皮癣菌。

2.发病机制

皮肤癣菌具有亲角质性，进入甲板、释放各种酶，包括蛋白水解酶和酯酶，分解角蛋白。甲具有一定防御能力，在结构上，甲通过近端甲皱襞保护以及远端甲板与甲床紧密连接防止微生物侵入。甲还具备一定的天然免疫功能，通过产生抗菌肽(IL-37，cathelicidin)对入侵微生物进行杀伤。但总的来说，甲缺乏细胞免疫功能，对真菌易感，甲板适宜真菌长期生存。甲真菌病发病呈现慢性过程，不伴有炎症反应。

念珠菌所致的甲真菌病在慢性黏膜皮肤念珠菌病和AIDS患者中较为明确。由于甲下念珠菌定植比较普遍，所以甲中单纯培养出念珠菌难以提示感染。其他霉菌在甲真菌病中的致病机制尚待进一步探讨。

3.临床特点

甲真菌病患者的甲板可以表现为浑浊、增厚、分离、变色、萎缩、脱落、翘起、表面凹凸不平、钩甲以及甲沟炎等。

4.治疗

(1)系统用药：伊曲康唑、特比萘芬、氟康唑。(2)局部用药有：阿莫罗芬(5％阿莫罗芬甲制剂)、8％环吡酮胺甲制剂等。(3)非药物治疗:(a)手术拔甲；(b)化学除甲,(c)其他非药物治疗,有激光治疗、光动力治疗等。(4)联合治疗联合治疗包括口服药物和局部外用药物的联合，口服药物和(或)外用药物与非药物治疗的联合。

5.局部外用药治疗概况

甲真菌病的局部治疗历史悠久，包括化学和物理两种方法。化学方法常用的有10％～30％冰醋酸、10％碘酊、40％尿素软膏、水杨酸制剂等，甚至还有人采用白凤仙花、羊蹄根治疗甲真菌病。物理方法包括拔甲、锉刀或电动研磨器磨削甲板等。相对于拔甲术，用电钻在甲板上打洞损伤较少，同样能解决药物渗透的难题。有作者采用克霉唑外用配合2周1次的钻孔治疗甲真菌病，12周后92例患者中96.2％患者的80％以上病甲治愈。外科拔甲损伤大，目前已少用，而常用角质剥脱药物进行化学拔甲。

发明内容

本发明的目的是提供一种治疗灰指甲的外用药剂，本发明具有软化角蛋白,快速无痛去病甲,杀菌消炎,改善局部微循环及营养,促进甲生长的作用，本发明药剂不同于以往外治甲真菌病的治疗方案，先用A乳膏快速无痛去病甲，祛除甲床施药的甲板屏障，使药剂直达病灶，彻底改变了通常经过病甲甲板施药无法抵达病灶的弊端。在消除了甲床给药屏障的前提下使用B凝胶，迅速彻底清除杀灭病灶部位的致病菌，杀灭甲真菌病的致病菌，C搽剂强力杀菌，保持甲床及甲周皮肤清洁环境，达到不复发的效果。

本发明的技术方案是，一种治疗灰指甲的外用药剂，由A乳膏、B凝胶、C搽剂三部分组成，其中

A乳膏由下列原料药按重量份制成：

凤仙花提取物6-15份，丁香罗勒油10-30份，巯基乙酸钙40-65份，碳酰胺35-65份，甘油25-40份，凡士林30-55份，白油30-50份，十八醇35-50份，硬脂酸20-35份，单硬脂酸甘油酯20-30份、平平加30-60份、三氯卡班2-11份、聚乙二醇(400)45-70份、纯化水加至1000份。

B凝胶由下列原料按重量份制成：丁香罗勒油5-14份，肉桂油6-15份，桉叶油5-17份,薄荷油5-16份,盐酸小檗碱0.5-2份，甘油40-70份，卡波姆(940)7-22份，月桂氮卓酮15-25份，三乙醇胺适量，聚山梨醇酯(80)5-16份，依地酸二钠0.5-2份，纯化水加至1000份。

C搽剂由下列原料按重量份制成：醋酸氯己定碘6-19份，丁香罗勒油10-35份、乳酸15-24份，依地酸二钠0.5-2份、65％乙醇加至1000份。

A乳膏的制备工艺是：

硬脂酸、单甘酯、白油、十八醇、凡士林、平平加混合成油相加热并升温至80℃；丁香罗勒油快速加入，并搅拌均匀，甘油、碳酰胺、凤仙花提取物加入水相，搅拌均匀，加热并升温至90℃；搅拌降温至80℃。把油相加入水相，搅拌乳化；三氯卡班、聚乙二醇(400)混匀，备用；待膏体降温至45℃～55℃，依次加入三氯卡班、聚乙二醇(400)混合液、巯基乙酸钙，搅拌混匀。出料，静置，即得。

B凝胶的制备工艺是：盐酸小檗碱加适量甘油分散溶解，形成分散液，备用；丁香罗勒油、肉桂油、薄荷油、桉叶油、月桂氮卓酮混合，加入聚山梨醇酯(80)搅拌混匀，形成混合液，备用；将卡波姆、依地酸二钠撒于适量的水中,充分溶胀,加入甘油搅拌，成凝胶基质；将上述分散液和混合液加入到基质中,缓慢加入快速搅拌,均匀后,加水至规定量,继续搅拌均匀,加三乙醇胺调pH8～9，即得B凝胶。

C搽剂的制备工艺是：醋酸氯己定碘加65％乙醇溶解；搅拌加入丁香罗勒油，搅拌均匀；依次加入乳酸、依地酸二钠搅拌均匀；加入65％乙醇至规定量，即得。

本发明的特点

一、本发明技术上的突破，(1)采用了病甲生化软化配方与去除技术，快速无痛，避免了此前去病甲刺激性大且软化效率低下的弊端(使去病甲由10～15天缩短为2～3天)，节省人力物力,增强了患者的依从性。(2)病甲去除，使药剂能迅速直达病灶，杀灭致病真菌，有效提高药剂作用效果(浓度、时间)。(3)植物活性成分不仅具有较强的杀菌与细胞修复作用，而且改善病灶部位的微循环，增强了甲床的营养供应，促进新甲生长。(4)C搽剂强力杀菌，保持甲床及甲周皮肤清洁环境，达到不复发的效果。确保甲真菌病的治疗效果。(5)本发明采用独特的多层次、多方位杀灭致病真菌，阻断致病真菌的各种繁殖途径与方式，解决了以往药物难以透过表皮角质组织而迅速根除甲真菌病的难题，

二、本发明的药剂其主要成分由植物精油、生物碱与化药组成的，避免了抗生素的使用与抗真菌药物耐药性的产生副作用，利用植物成分对细胞的修复、保养功能，多种中草药活性成分，分子粒度极小，植物精油渗透能力强具有促透皮吸收作用，药剂能快速渗入皮下，对人体无任何毒副作用。

三、本发明的药剂直接施于患处，透皮吸收，药剂成分浓度高，药物直接渗入病灶皮肤深层组织。避免药物量的损失及对人体内脏器官的药害。

四、本发明经过药理实验与临床验证，表明本品具有较强的抗菌作用；临床试验，本品对甲真菌病具有较好的疗效；它对皮肤表皮组织、皮下组织无损伤，无刺激性，无毒副作用。总结近年来的实验室研究、临床经验和心得独创出简捷实用有效的“快速无痛去除病甲(病灶)+药剂直达病灶杀灭深层感染真菌+同时创造康复适宜环境防止复发感染”三位一体疗法，解决了如何消除病因的难题，解决了深部药剂渗透的难题，解决了愈后复发的难题。

本发明药剂的相关研究试验概况

一、本发明药剂的实验室抗菌试验研究报告(委托西安交大医学院微生物教研室试验)

实验结果

1.样本对大肠埃希氏菌、金黄色葡萄球菌、白假丝酵母菌和糠秕状马拉色菌MIC、MBC测定结果见表1。

表1.实验样本对大肠埃希氏菌、金黄色葡萄球菌、白假丝酵母菌、糠秕状鳞斑癣菌MIC和MBC测定结果(mg/ml)

注*在最大实验浓度0.1g/ml时无抑菌/杀菌作用。

2号样品为A膏，4号样品为阳性对照：1％特比萘芬乳膏剂，9号样品为B凝胶，10号样品为C搽剂，下表同。

2.样本对红色毛癣菌、须癣毛癣菌、犬小孢子菌和絮状表皮癣菌的MIC、MBC测定结果见表2。

表2.实验样本对红色毛癣菌、须癣毛癣菌、犬小孢子菌、絮状表皮癣菌MIC和MBC测定结果(mg/ml)

结论：经试验测定，A乳膏、B凝胶、C搽剂均具有较强的抗菌、抗真菌作用。

二、本发明临床研究试验概况

甲真菌病(灰指甲)是临床常见病、多发病，属于临床皮肤科多发的疑难病。我们研发的三位一体药剂治疗甲真菌病的外治法，安全性高，无口服药剂的肝肾毒性。组成成分无抗生素，是目前倡导的绿色疗法。为进一步验证本发明外治甲真菌病的效果，对甲真菌病48例采样上述疗法进行治疗，治疗结果总结如下：

(一)一般资料

(1)入选标准：性别、年龄不限，无可能影响指甲生长速率的疾病(如甲亢、甲减等)；既往无甲真菌病病史及其他甲病病史，甲板外观色泽形态正常；近3个月指甲无外伤病史；手部皮肤完整无破损者。

(2)排除标准：孕妇、哺乳期、服用避孕药者；3个月内接受过系统性抗真菌药物治疗者；同时服用可能影响甲生长代谢的药物；患有肝、肾、心、肺神经系统疾病及银屑病、湿疹病患者。治疗过程中断治疗的排除。

所有观察对象临床症状典型，且真菌直接镜检阳性，近3个月内未系统应用抗真菌药物治疗，无心、肝、肾、肺神经系统疾病。未完成规定疗程及未继续完成随访检查者为剔除病例，不计入观察对象。符合上述标准的共计48例入选，男20例，女28例；年龄18～62岁，平均39.5岁；病程6个月～23年，平均8.4年。指甲甲真菌病25例，趾甲真菌病15例，指甲合并趾甲真菌病8例，受累甲数196个。

(二)治疗方法

先将甲丽净A膏外敷于甲真菌病病甲板处，约l～2mm厚，1天1换，去除病甲后使用C液深层杀菌，并同时使用B膏达到外部抗菌及促进新甲快速生长的作用。治疗期间同时治疗手足癣，确保手足癣同时治愈，用药28天为1疗程，2疗程判定疗效。

疗效判定标准：痊愈：病甲完全消失，新生甲板和无病甲板一样平整、色泽明亮，病甲完全治愈，新生健康甲组织替代病变组织，12个月内无反复为治愈。显效：病甲消退≥80％；好转：病甲消退50～79％；无效：病甲消退＜50％。痊愈、显效与好转合计计算总有效率。真菌疗效标准评价即消除和未消除。

(三)结果

临床痊愈(病甲去除，长出新甲者)43例，治愈率89.6％。显效2例，好转1例，总有效率95.8％，无效(甲真菌病未改善者)2例。去病甲治疗过程个别患者有轻微疼痛感，停药后自行消褪，未见其他不良反应。其中过敏者1例。

(四)讨论

甲真菌病(灰指甲)是皮肤科的一种常见病和多发病，有一定的传染性，是目前医学治疗难点。甲真菌病的基本病因为真菌侵入甲板周围皮肤或甲下组织，然后分泌角质蛋白酶分解角质，破坏甲组织而引起感染。目前临床上的主要治疗方法为口服抗真菌药和手术拔甲为主，由于口服药副作用较大所以不为大家所接受，手术拔甲创伤大且容易复发，故寻求有效的局部渗透杀菌疗法具有重要的临床意义。本疗法的原理是：快速软化无痛去除病甲，以致达到药物的最佳渗透，从而起到杀菌作用。三剂联用，三位一体，具有软化病甲、深层杀菌及快速长甲等功效，用于治甲真菌病，疗效较好。

本疗法外用于病甲，使用方便、无任何不适，而且用药时间不长，不易复发，患者依从性很好，安全有效。较单纯的去病甲的复方或单方外用制剂治疗甲真菌病，该疗法治疗甲真菌病注重了治疗康复全过程及防控关键点，其优点是疗效高、疗程短、副作用少、操作简便、复发率低，是目前甲真菌病的治疗中较理想的一种疗法。

附图说明

图1是A乳膏的生产工艺流程图。

图2是B凝胶的生产工艺流程图。

图3是C搽剂的生产工艺流程图。

具体实施方式

一、制备A乳膏

按下列重量称取原料药(单位：g)

凤仙花提取物10g，丁香罗勒油20g，巯基乙酸钙50g，碳酰胺50g，甘油30g，凡士林40g，白油40g，十八醇40g，硬脂酸25g，单硬脂酸甘油酯25g，平平加40g，三氯卡班5g，聚乙二醇(400)60g，纯化水565g(加起来是1000g)

硬脂酸、单甘酯、白油、十八醇、凡士林、平平加混合成油相加热并升温至80℃；丁香罗勒油快速加入，并搅拌均匀。甘油、碳酰胺、凤仙花提取物加入水相，搅拌均匀，加热并升温至90℃；搅拌降温至80℃。把油相加入水相，搅拌乳化；三氯卡班、聚乙二醇(400)混匀，备用；待膏体降温至45℃～55℃，依次加入三氯卡班、聚乙二醇(400)混合液、巯基乙酸钙，搅拌混匀。出料，静置，即得。

二、制备B凝胶

按下列重量称取原料药(单位：g)

丁香罗勒油10g，肉桂油10g，桉叶油10g，薄荷油10g，盐酸小檗碱1g，甘油60g，卡波姆(940)12g，月桂氮卓酮20g，三乙醇胺适量，聚山梨醇酯(80)10g，依地酸二钠1g，纯化水加至1000份。

盐酸小檗碱加适量甘油分散溶解，形成分散液，备用；丁香罗勒油、肉桂油、薄荷油、桉叶油、月桂氮卓酮混合，加入聚山梨醇酯(80)搅拌混匀，形成混合液，备用；将卡波姆、依地酸二钠撒于适量的水中,充分溶胀,加入甘油搅拌，成凝胶基质；将上述分散液和混合液加入到基质中,缓慢加入快速搅拌,均匀后,加水至规定量,继续搅拌均匀,加三乙醇胺调pH8～9，即得B凝胶。

三、制备C搽剂

按下列重量称取原料药(单位：g,ml)

醋酸氯己定碘10g，丁香罗勒油20g，乳酸20g，依地酸二钠1g,65％乙醇加至1000份。

醋酸氯己定碘加65％乙醇溶解；搅拌加入丁香罗勒油，搅拌均匀；依次加入乳酸、依地酸二钠搅拌均匀；加入65％乙醇至规定量，即得。四、使用方法

1.先用A乳膏

先将A膏外敷于甲真菌病病甲板处，约l～2mm厚，1天1换。去除软化的病甲，1～2次可去除病甲。

2.次用B凝胶

将B凝胶涂于取除病甲的甲真菌病患处，每日2～3次，直至长出新甲。

3.再用C搽剂

将C搽剂搽涂于甲真菌病患处，每日2～3次，直至长出新甲。

Claims

1.一种治疗灰指甲的外用药剂，其特征是由A乳膏、B凝胶、C搽剂三部分组成，

其中A乳膏是由下列原料药按重量份制成：

凤仙花提取物6-15份，丁香罗勒油10-30份，巯基乙酸钙40-65份，碳酰胺35-65份，甘油25-40份，凡士林30-55份，白油30-50份，十八醇35-50份，硬脂酸20-35份，单硬脂酸甘油酯20-30份、平平加30-60份、三氯卡班2-11份、聚乙二醇(400)45-70份、纯化水加至1000份；

B凝胶是由下列原料药按重量份制成：

丁香罗勒油5-14份，肉桂油6-15份，桉叶油5-17份,薄荷油5-16份,盐酸小檗碱0.5-2份，甘油40-70份，卡波姆(940)7-22份，月桂氮卓酮15-25份，三乙醇胺适量，聚山梨醇酯(80)5-16份，依地酸二钠0.5-2份，纯化水加至1000份；

C搽剂是由下列原料药按重量份制成：

醋酸氯己定碘6-19份，丁香罗勒油10-35份、乳酸15-24份，依地酸二钠0.5-2份、65％乙醇加至1000份。

2.如权利要求1所述的治疗灰指甲的外用药剂，其特征是A乳膏的制备方法是：硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、白油、十八醇、凡士林、平平加混合成油相加热并升温至80℃；丁香罗勒油快速加入，并搅拌均匀；甘油、碳酰胺、凤仙花提取物加入水相，搅拌均匀，加热并升温至90℃；搅拌降温至80℃；把油相加入水相，搅拌乳化，形成膏体；三氯卡班、聚乙二醇(400)混匀，备用；待膏体降温至45℃～55℃，依次加入三氯卡班、聚乙二醇(400)混合液、巯基乙酸钙，搅拌混匀，出料，静置，即得A乳膏；

B凝胶的制备方法是：盐酸小檗碱加适量甘油分散溶解，形成分散液，备用；丁香罗勒油、肉桂油、薄荷油、桉叶油、月桂氮卓酮混合，加入聚山梨醇酯(80)搅拌混匀，形成混合液，备用；将卡波姆、依地酸二钠撒于适量的水中,充分溶胀,加入甘油搅拌，成凝胶基质；将上述分散液和混合液加入到基质中,缓慢加入快速搅拌,均匀后,加水至规定量,继续搅拌均匀,加三乙醇胺调pH8～9，即得B凝胶；

C搽剂的制备方法是：醋酸氯己定碘加65％乙醇溶解；搅拌加入丁香罗勒油，搅拌均匀；依次加入乳酸、依地酸二钠搅拌均匀；加入65％乙醇至规定量，即得C搽剂。