CN106667926A - 一种法匹拉韦片剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种法匹拉韦片剂，该片剂含有法匹拉韦、硅化微晶纤维素和粘合剂，采用硅化微晶纤维素相对于低取代羟丙基纤维素，价格更加低廉、大小合适、药物顺应性良好，并且次品率更低和溶出更好。本发明还涉及所述片剂的制备方法，该制备方法制备工艺简单，适合工业化大生产。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种法匹拉韦片剂及其制备方法。
背景技术
法匹拉韦(favipiravird)，化学名为6-氟-3-羟基吡嗪-2-甲酰胺，原研公司为富山化学工业株式会社，于2011年7月在日本上市，用于治疗新发或者复发的流感病毒感染(限于其它抗流感病毒药物无效或者疗效不显著时使用)。
法匹拉韦本身不具有压缩成型性、比容积大、凝聚力强、流动性低等性质，造成制备的片剂直径较大，而引起药物顺应性下降，专利CN102348458A为了克服这一缺陷，公开了一种片剂，其含有(1)6-氟-3-羟基-2-吡嗪甲酰胺或其盐、(2)低取代羟丙基纤维素或交联羧甲基纤维素钠、和(3)粘合剂，其中所述6-氟-3-羟基-2-吡嗪甲酰胺或其盐的含量为片剂质量的50-95％，该处方可采用8.5mm冲头进行压片，片剂直径变小，增加了药物顺应性，且溶出较好，从而解决了上述问题。
但此处方中作为崩解剂和赋形剂的低取代羟丙基纤维素，价格较贵，如购自信越化学的LH-1，每千克价格在380元左右，且用量较大，每片按用25mg计算，每片需要9.5元，制备1000片，需要9500元，患者有很大的经济负担，若用交联羧甲基纤维素钠替换低取代羟丙基纤维素，需要另加大量赋形剂，片剂尺寸变得很大。
鉴于上述问题，药学工作者对法匹拉韦片剂处方进行继续研究，以能更好地便于患者服用和减轻患者经济负担，找到一种能更好地改善药品顺应性，次品率低，溶出更好且价格相对较低廉的制剂是非常有必要的。
发明内容
本发明人针对上述问题，进行了大量试验研究，首先尝试采用性质较为相似的常用辅料微晶纤维素，但若制备具有必要硬度的片剂，片剂的尺寸变得很大，且易碎。
本发明人又采用其它常用辅料，例如预胶化淀粉，结果或片剂尺寸或质量不合格，均不能达到满意的效果。
后来，在一个偶然的机会，本发明人发现采用一种高功能辅料硅化微晶纤维素作为赋形剂和崩解剂制备的片剂大小合适，溶出良好，从而增加了药品顺应性，由于硅化微晶纤维素价格低廉，如购自JRS Pharma的SMCC50，每千克价格在130元左右，相对于低取代羟丙基纤维素价格低廉，同样按每片需要25mg计，每片需要3.25元，制备1000片，仅需要3250元，从而降低了片剂的处方成本，大大减轻了患者的经济负担，另外，本发明人还意外地发现，若控制粘合剂的用量占片剂的重量百分比为4％～7％时，片剂的脆碎度更低，外观检测有磕痕的片剂大大减少。
即，本发明提供了一种法匹拉韦片剂，其特征在于，所述片剂包含法匹拉韦、硅化微晶纤维素和粘合剂，其中法匹拉韦占片剂的重量百分比为50％-95％，优选50％-85％，进一步优选50％-85％。
其中，
所述硅化微晶纤维素占片剂的重量百分比为10％-40％，优选18％-24％。
所述硅化微晶纤维素可购自任一厂家，如购自JRS Pharma的优化微晶纤维素，其型号可选自SMCC50、SMCC90、SMCC HD90和SMCC 90LM，优选SMCC50和SMCC90，进一步优选SMCC50。
所述粘合剂可选自聚维酮、羟丙基纤维素、甲基纤维素等，优选聚维酮，所述聚维酮选自聚维酮K30、聚维酮K25、聚维酮K17和聚维酮K90等，优选聚维酮K30。
进一步地，粘合剂占片剂的重量百分比为4％-7％。
进一步地，法匹拉韦粒径分布在一定范围，如D90小于等于200μm时，片剂溶出合格，粒径分布D90优选在20μm-180μm之间，进一步优选在40μm-160μm之间。
进一步地，所述法匹拉韦片剂还进一步包含崩解剂，崩解剂没有特别限定，其实例包含羧甲纤维素，交联聚维酮等，优选交联聚维酮；崩解剂占片剂的重量百分比为0.5％-10％，优选2％-5％。
进一步地，所述法匹拉韦片剂还进一步包含润滑剂，润滑剂没有特别限定，其实例包含硬质酰醇富马酸钠、硬脂酸和滑石粉等，优选硬脂酰醇富马酸钠；润滑剂占片剂的重量百分比为0.1％-5％，优选0.5％-2％。
进一步地，所述法匹拉韦片剂还进一步包含助流剂二氧化硅；二氧化硅占片剂的重量百分比为0.5％-15％，优选2％-4％。
进一步地，所述法匹拉韦片剂可制备成任何适宜形状的片剂，优选为圆形、椭圆形或硬胶囊形，进一步优选为硬胶囊形，硬胶囊形片剂的硬度更加合理，脆碎度更低，且更不容易产生磕痕。
进一步地，按片剂的重量百分比计，所述片剂包含以下组分：
进一步地，按片剂的重量百分比计，所述片剂包含以下组分：
更进一步地，按片剂的重量百分比计，所述片剂包含以下组分：
另一方面，更进一步地，按片剂的重量百分比计，所述片剂包含以下组分：
另一方面，本发明所述法匹拉韦片剂，采用湿法制粒法制粒，具体为将法匹拉韦与各辅料混合，加水制粒，干燥压片。
本发明所述片剂还可以进行包衣，包衣层选自任一片剂包衣可用的薄膜衣材料，优选为包含羟丙甲纤维素、二氧化钛、滑石粉、黄氧化铁的薄膜衣材料，或从商业上购买的，如从上海卡乐康包衣技术有限公司生产的欧巴代。薄膜衣材料以能提供膜包衣片剂重量的约1～7％的膜包衣的量来使用。
以下阐述本发明法匹拉韦片剂的有益效果，但不应将此理解为本发明法匹拉韦片剂仅具有下列有益效果：
(1)本发明法匹拉韦片剂处方成本相对低廉、大小合适、药物顺应性较好。
(2)本发明法匹拉韦片剂溶出良好、次品率低。
(3)本发明法匹拉韦片剂的制备工艺简单，适合工业化大生产。
具体实施方式
以下实施例是对本发明的上述内容作进一步的详细说明，但不应理解为本发明上述主题的范围仅限于以下实施例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
实施例1法匹拉韦片剂赋形剂的选择
将表1中按处方比例列出的法匹拉韦与各辅料用量称取一定量，过筛混合10次，加水制软材，32目筛制粒，50℃烘干，32目筛整粒，加入折算后的硬脂酰醇富马酸钠，混匀，压片。
表1法匹拉韦片剂试验结果
备注：上表中斜线“/”表示未测定该指标。
由上表试验结果可知，用微晶纤维素作为赋形剂和崩解剂，若要制备质量合格(例如硬度合适、脆碎度较低和溶出合格)的片剂，需制备的片剂尺寸很大；分别用硅化微晶纤维素50和低取代羟丙基纤维素作为赋形剂和崩解剂，片剂的质量和大小相近，甚至用硅化微晶纤维素50的片剂溶出稍好。
实施例4-13法匹拉韦片剂粘合剂、赋形剂用量和片形选择
将表2和表3中按处方比例列出的法匹拉韦与各辅料用量称取一定量，过筛混合10次，加水制软材，32目筛制粒，50℃烘干，32目筛整粒，加入折算后的硬脂酰醇富马酸钠，混匀，压片。
对比例1
将实施例13片剂处方中的硅化微晶纤维素50换成低取代羟丙基纤维素，其它辅料不变，过筛混合10次，加水制软材，24目筛制粒，50℃烘干，24目筛整粒，加入折算后的硬脂酰醇富马酸钠，混匀，压片。
溶出度测定取本品，照溶出度测定法(中国药典2010年版二部附录ⅩC第二法)，以pH4.5缓冲液(称取醋酸钠2.99g，加冰醋酸1.69g，再加水溶解并稀释至1000ml)900ml为溶出介质，转速为每分钟50转，依法操作，经15分钟时，取样测定。照紫外-可见分光光度法(中国药典2010年版二部附录IV A)，在228nm的波长处分别测定吸光度，计算每片的溶出度。限度为标示量的85％，应符合规定。
表2法匹拉韦片剂试验结果(片规格均为200mg)
表3法匹拉韦片剂试验结果(片规格均为200mg)
备注：上表中带“％”表示占片剂总重的重量百分比；斜线“/”表示未测定该指标。
从上述试验结果可知，采用高功能辅料硅化微晶纤维素50，同时控制粘合剂的用量在4％～7％，保持片剂在合适硬度和大小前提下，片剂成形性更好，几乎无磕痕，脆碎度较低，溶出良好，但若用相同处方，粘合剂用量低于4％，例如在3％时，则片剂脆碎度较高，次品较多，而粘合剂用量高于7％，例如在9％时，则溶出不太理想；将硅化微晶纤维素50换成低取代羟丙基纤维素，其余不变进行制备片剂，试验结果发现对比例1制备的片剂的脆碎度、外观和溶出度均较差。
实施例14-18和对比例2-3法匹拉韦片剂原料粒径选择
选择法匹拉韦不同粒径原料(请见表4)，按实施例13的处方比例和制备方法进行制备硬胶囊形片，并采用实施例13的溶出度测定方法测定溶出度，试验结果如下：
表4法匹拉韦片剂试验结果(片规格均为200mg)
| 实施例 | 粒径D(90)(μm) | 溶出度(％) |
| 实施例14 | 180.4 | 89.32 |
| 实施例15 | 161.2 | 96.20 |
| 实施例16 | 95.5 | 99.66 |
| 实施例17 | 42.7 | 98.76 |
| 实施例18 | 20.1 | 94.78 |
| 对比例2 | 274.3 | 54.35 |
| 对比例3 | 220.5 | 83.37 |
从上表试验结果可知，在实施例10处方基础上更改原料粒径，在粒径分布D(90)大于200μm，比如在274.3μm和220.5μm时，片剂溶出不合格，当低于200μm，例如在20μm-180μm范围，尤其在40μm-160μm范围内时，片剂溶出良好。
综上所述，本发明提供的法匹拉韦片剂的处方成本相对低廉、大小合适、药物顺应性较好，且溶出良好、脆碎度低，次品率低。本发明提供的所述法匹拉韦片剂的制备工艺简单，适合工业化大生产。
Claims (9)
1.一种法匹拉韦片剂，其特征在于，所述片剂包含法匹拉韦、硅化微晶纤维素和粘合剂，其中法匹拉韦占所述片剂的重量百分比为50％-95％。
2.如权利要求1所述的片剂，其特征在于，所述硅化微晶纤维素占片剂的重量百分比为10％-40％，优选18％-25％。
3.如权利要求1所述的片剂，其特征在于，所述法匹拉韦的粒径分布为D90小于等于200μm，优选在20μm-180μm之间，进一步优选在40μm-160μm之间。
4.如权利要求1所述的片剂，其特征在于，所述粘合剂占片剂的重量百分比为4％-7％，粘合剂为聚维酮，所述聚维酮选自聚维酮K30、聚维酮K25、聚维酮K17或聚维酮K90，优选聚维酮K30。
5.如权利要求1所述的片剂，其特征在于，按片剂的重量百分比计，所述片剂包含以下组分：
6.如权利要求5所述的药物组合物，其特征在于，按片剂的重量百分比计，所述片剂包含以下组分：
7.如权利要求1至6任一项所述的片剂，其特征在于，所述片剂采用湿法制粒法制粒。
8.如权利要求1至6任一项所述的片剂，其特征在于，所述片剂的片形为圆形、椭圆形或硬胶囊形。
9.如权利要求8所述的片剂，其特征在于，所述片剂的片形为硬胶囊形。
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