CN106632003B - 一种依托考昔的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种依托考昔的制备方法。本发明提供了一种依托考昔I的制备方法，包括以下步骤：卤代烃类溶剂中，将依托考昔I氢卤酸盐与碱进行中和反应，得到依托考昔I即可；其中，X为卤素。本发明的制备方法反应条件温和、操作简单安全、无需特种纯化设备、避免了后处理过程中用柱层析分离操作、收率高、制得的依托考昔纯度高(纯度大于99.5％，所有杂质均小于0.10％，能够达到原料药标准)、成本低、适合于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种依托考昔的制备方法。
背景技术
依托考昔片(商品名：安康信)，是一种选择性COX-2抑制剂，具有抗炎、镇痛和解热作用，适用于治疗骨关节炎急性期和慢性期的症状和体征，也可以治疗急性痛风性关节炎。由默沙东公司研发、生产，目前已在包括中国在内的全球的84个国家和地区上市。依托考昔已被美国风湿病学会痛风诊治指南推荐用于急性痛风性关节炎的治疗。我国骨关节炎诊治指南以及中华医学会骨科学分会的骨科疼痛处理专家意见推荐有胃肠道风险的患者选用选择性COX-2抑制剂，可使用依托考昔。依托考昔结构如式I所示。
现有技术条件下合成依托考昔的方法都是由中间体II和依托考昔中间体III反应得到，大部分文献(美国专利6040319、中国专利CN1182117C、CN1227233C和CN102898357A等)报导的需要做成依托考昔的对甲苯磺酸盐再精制。依托考昔对甲苯磺酸盐形成的条件比较苛刻，操作条件繁琐、收率比较低(收率<40％)、杂质多难以纯化(单一杂质>0.15％)(见对比实施例1)，不利于工业化生产。因此，需要寻找一种有效的制备方法，简化纯化操作步骤、提高纯度和收率。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是为了克服现有技术中依托考昔制备方法操作繁琐、收率低、制得的产品的纯度差难以纯化、生产成本高、不适合于工业化生产等缺陷而提供了一种依托考昔的制备方法。本发明的制备方法反应条件温和、操作简单安全、无需特种纯化设备、避免了后处理过程中用柱层析分离操作、收率高、制得的依托考昔纯度高、成本低、适合于工业化生产。
本发明提供了一种依托考昔I的制备方法，其包括以下步骤：卤代烃类溶剂中，将依托考昔I的氢卤酸盐与碱进行中和反应，得到依托考昔I即可；
其中，X为卤素(例如氯、溴或碘)。
所述的依托考昔I的制备方法可以为本领域中该类中和反应的常规方法，本发明中特别优选以下反应条件：
在所述的依托考昔I的制备方法中，所述的卤代烃类溶剂优选氯代烃类溶剂；所述的氯代烃类溶剂优选二氯甲烷。
在所述的依托考昔I的制备方法中，所述的卤代烃类溶剂与所述的依托考昔I的氢卤酸盐的体积质量比值优选1mL/g～100mL/g，进一步优选2mL/g～10mL/g，例如2mL/g。
在所述的依托考昔I的制备方法中，所述的依托考昔I氢卤酸盐优选依托考昔I盐酸盐、依托考昔I氢溴酸盐和依托考昔I氢碘酸盐中的一种或多种，进一步优选依托考昔I盐酸盐。
在所述的依托考昔I的制备方法中，所述的碱优选无机碱，所述的无机碱优选碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾和碳酸铯中的一种或多种，进一步优选碳酸氢钠、碳酸钠和碳酸钾中的一种或多种。所述的无机碱优选以其水溶液的形式使用，所述的无机碱水溶液的质量浓度优选5％～15％，例如10％，所述的质量浓度是指无机碱的质量与无机碱水溶液总质量的百分比。
在所述的依托考昔I的制备方法中，所述的碱与所述的依托考昔I氢卤酸盐的摩尔比值优选1～5，进一步优选1.1～3，例如1.2、1.5或1.9。
在所述的依托考昔I的制备方法中，所述的中和反应的温度优选0～40℃，进一步优选20℃～30℃，例如10℃～20℃。
在所述的依托考昔I的制备方法中，所述的中和反应的进程可以采用本领域中的常规监测方法(例如TLC、HPLC或NMR)进行监测，一般以依托考昔I氢卤酸盐消失时为反应的终点，所述的中和反应的时间优选10分钟～1小时，进一步优选30分钟～1小时，例如30分钟。
所述的依托考昔I的制备方法优选包括以下后处理步骤：中和反应结束后，洗涤、有机相干燥、过滤、除去溶剂后得到依托考昔I。所述的洗涤、分液、干燥、过滤和除去溶剂可以采用本领域中该类操作的常规方法。所述的洗涤优选采用饱和氯化钠水溶液洗涤；所述的洗涤的次数优选1～3次，例如2次。所述的有机相在干燥之前优选先加入烷烃类溶剂；所述的烷烃类溶剂优选正庚烷。所述的干燥优选采用无水硫酸钠和/或无水硫酸镁。所述的过滤优选硅胶或者硅藻土过滤。所述的硅胶优选200目～300目硅胶。过滤后得到的滤饼优选进行淋洗。所述的淋洗采用的溶剂优选氯代烃类溶剂与烷烃类溶剂的混合溶剂；所述的氯代烃类溶剂与烷烃类溶剂的混合溶剂中，所述的氯代烃类溶剂与所述的烷烃类溶剂的体积比值优选5:1～1:5，进一步优选1:1～1:2，例如1:1。所述的氯代烃类溶剂优选二氯甲烷，所述的烷烃类溶剂优选正庚烷。所述的淋洗的次数优选1次～3次，例如2次。所述的除去溶剂优选采用减压浓缩的方式，所述的减压浓缩的压强优选-0.08MPa～0.01MPa；所述的减压浓缩的温度优选15℃～40℃。
所述的依托考昔I优选进一步重结晶得到纯化后的依托考昔I。所述的重结晶可以为本领域中该类操作的常规方法。所述的重结晶采用的溶剂优选醇类溶剂。所述的醇类溶剂优选异丙醇、甲醇和乙醇中的一种或多种。
所述的重结晶优选采用以下步骤：将依托考昔I与醇类溶剂形成的溶液，降温至0～30℃(优选15℃～25℃，例如17℃～22℃)，析晶，得到纯化后的依托考昔I。所述的依托考昔I与醇类溶剂形成的溶液是指将依托考昔I溶解于醇类溶剂中。所述的溶解的温度优选40℃～溶剂的沸点，进一步优选60℃～80℃，例如60℃～70℃。
所述的纯化后的依托考昔I HPLC纯度大于99.50％，最大单一杂质含量小于0.10％，达到原料药标准。
所述的依托考昔I的制备方法，优选还包括依托考昔I氢卤酸盐的制备方法，其包括以下步骤：烷基醇溶剂中，将依托考昔I粗品与氢卤酸进行成盐反应得到所述的依托考昔I氢卤酸盐即可；
其中，X的定义同前所述。
所述的依托考昔I氢卤酸盐的制备方法可以为本领域中该类成盐反应的常规方法，本发明中特别优选以下反应条件：
在所述的依托考昔I氢卤酸盐的制备方法中，所述的烷基醇溶剂优选甲醇、乙醇、异丙醇和叔丁醇中的一种或多种；进一步优选异丙醇。
在所述的依托考昔I氢卤酸盐的制备方法中，所述的烷基醇溶剂与所述的依托考昔I粗品的体积质量比值优选1mL/g～6mL/g，进一步优选2mL/g～5mL/g，例如2.2mL/g。
在所述的依托考昔I氢卤酸盐的制备方法中，所述的氢卤酸优选盐酸、氢溴酸或氢碘酸。所述的盐酸、氢溴酸和氢碘酸均可为常规市售试剂。所述的氢卤酸的摩尔浓度优选1mol/L～5mol/L，进一步优选3mol/L～4mol/L，例如4mol/L。所述的氢卤酸优选以其烷基醇溶液的形式使用，所述的烷基醇优选甲醇、乙醇、异丙醇和叔丁醇中的一种或多种。所述的氢卤酸烷基醇溶液的摩尔浓度优选1mol/L～5mol/L，进一步优选3mol/L～4mol/L，例如4mol/L。
在所述的依托考昔I氢卤酸盐的制备方法中，所述的依托考昔I粗品的纯度优选80％～99％，所述的依托考昔I粗品也可以为由化合物II与化合物III反应制备依托考昔I的反应液。
在所述的依托考昔I氢卤酸盐的制备方法中，所述的氢卤酸与所述的依托考昔I粗品的摩尔比值优选0.5～3，进一步优选0.9～1.5，例如0.8或0.9。
在所述的依托考昔I氢卤酸盐的制备方法中，所述的成盐反应的温度优选0～40℃，进一步优选10℃～20℃。
在所述的依托考昔I氢卤酸盐的制备方法中，所述的成盐反应的进程可以采用本领域中的常规监测方法(例如TLC、HPLC或NMR)进行监测，一般以依托考昔I粗品消失时为反应的终点，所述的成盐反应的时间优选1小时～10小时，进一步优选2小时～5小时，例如2小时。
所述的依托考昔I氢卤酸盐的制备方法优选采用以下步骤：向依托考昔I粗品与烷基醇形成的溶液中加入氢卤酸的烷基醇溶液，进行成盐反应得到所述的依托考昔I氢卤酸盐即可。所述的加入的方式优选滴加。所述的滴加的速度以维持体系温度不超过15℃为准。
所述的依托考昔I氢卤酸盐的制备方法优选包括以下后处理步骤：反应结束后，过滤、洗涤、干燥得到所述的依托考昔I氢卤酸盐。所述的过滤、洗涤和干燥可以采用本领域中该类操作的常规方法。所述的洗涤优选采用烷基醇溶剂洗涤；所述的烷基醇溶剂优选甲醇、乙醇和异丙醇中的一种或多种。所述的洗涤的次数优选1～3次，例如2次。所述的干燥优选真空干燥；所述的真空干燥的压强优选-0.08MPa～0.01MPa。所述的真空干燥的温度优选50℃～60℃，例如60℃；所述的真空干燥的时间优选10小时～24小时，进一步优选16小时～20小时，例如16小时。
在所述的依托考昔I氢卤酸盐的制备方法中，所述的依托考昔中间体II和依托考昔中间体III可以按照专利CN01810137报道的方法制得；所述的依托考昔中间体III可以按照文献报道的方法制得。
本发明还提供了依托考昔I氢卤酸盐的制备方法，其包括以下步骤：烷基醇溶剂中，将依托考昔I粗品与氢卤酸进行成盐反应得到依托考昔I氢卤酸盐即可；
其中，X为卤素(例如氯、溴或碘)。各反应条件均同前所述。
本发明还提供了依托考昔I氢卤酸盐，其结构如下所示：
其中，X的定义同前所述。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：本发明的制备方法反应条件温和、操作简单安全、无需特种纯化设备、避免了后处理过程中用柱层析分离操作、收率高、制得的依托考昔纯度高(纯度大于99.5％，所有杂质均小于0.10％，能够达到原料药标准)、成本低、适合于工业化生产。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
实施例1：依托考昔中间体II的制备方法(按照专利CN01810137描述的方法制备)
4-甲磺酰基苯乙酸(3.0Kg)加入四氢呋喃(6L)，滴加1M的叔丁基氯化镁的四氢呋喃溶液(40L)，加热70～80℃，缓慢滴加6-甲基烟酸甲酯(1.7kg)的四氢呋喃(5L)溶液，大约2～3小时滴完。加完后保持回流1小时。冷却至20～25℃，加水，用质量浓度为20％氢氧化钠水溶液(所述的质量浓度是指氢氧化钠的质量占氢氧化钠水溶液总质量的百分比)调到pH＝7～8，析出大量固体。离心，滤饼用水淋洗后在50℃真空干燥16小时，得到约3.6kg黄色固体。用二氯甲烷(20L)重结晶得到1.8kg依托考昔中间II。
实施例2：依托考昔中间体III的制备方法(按照专利CN01810137描述的方法制备)
N,N-二甲基甲酰胺(8.8L)加热到50～55℃，缓慢滴加2.0kg氯乙酰氯，升温到65～70℃，滴加三氯氧磷(2.8kg)，在65～70℃搅拌12小时后冷却到20～30℃。滴加入快速搅拌的冰水(40L)中，其中冰水含六氟磷酸(7.75kg)以及氢氧化钠(1.6kg)，加完后用50％(wt％)的氢氧化钠水溶液调pH＝1～2。搅拌30分钟后，离心，滤饼用水(2L)淋洗，60℃鼓风干燥12小时，得3.2kg依托考昔中间体III。
实施例3：依托考昔I盐酸盐的制备方法
将依托考昔粗品2.6Kg(HPLC纯度85.17％)加入4L异丙醇溶解。搅拌下在15℃以下滴加4mol/L的盐酸异丙醇溶液1.7L，加完后在10～20℃搅拌2小时析出盐酸盐。过滤，滤饼用异丙醇(1L)淋洗两次，-0.08MPa～0.01MPa，60℃真空烘干16小时得到2.25kg黄色固体为依托考昔I盐酸盐。收率91.5％。
实施例4：依托考昔I的制备方法
在10～20℃下依托考昔I盐酸盐(2.25kg)加入二氯甲烷(4.5L)，再加入质量浓度为10％碳酸氢钠水溶液(10Kg)(所述的质量浓度是指碳酸氢钠的质量占碳酸氢钠水溶液总质量的百分比)。搅拌30分钟，分液；有机相用饱和氯化钠(6L)洗涤两次，分液。有机相加入正庚烷(4.5L)并用无水硫酸钠(1kg)干燥，用硅胶(200～300目；2kg)过滤，滤饼用1：1的二氯甲烷和正庚烷的混合溶液(1L)和二氯甲烷(1L)淋洗两次，合并母液，-0.08MPa～0.01MPa，15～40℃减压浓缩至干。加入4L异丙醇并加热至60℃～70℃使残留物溶解。溶液搅拌下冷却至17～22℃析出固体，过滤；滤饼用异丙醇(1L)淋洗，正庚烷(1L)淋洗，50℃真空烘干18小时，得到1.95kg依托考昔I。收率96.5％。LC-MS：m/z＝359，361(M+H)+。HPLC：99.87％，最大单一杂质0.099％。
实施例5：依托考昔I盐酸盐的制备方法
将依托考昔粗品26.0g(HPLC纯度87.90％)加入40mL异丙醇溶解。搅拌下在15℃以下滴加4mol/L的盐酸异丙醇溶液17mL，加完后在10～20℃搅拌2小时析出盐酸盐。过滤，滤饼用异丙醇(10mL)淋洗两次，-0.08MPa～0.01MPa，60℃真空烘干16小时得到23.1g黄色固体为依托考昔I盐酸盐，收率90.8％。
实施例6：依托考昔I的制备方法
在10～20℃下依托考昔I盐酸盐(22.1g)加入二氯甲烷(45mL)，再加入质量浓度为10％碳酸钠水溶液(100g)(所述的质量浓度是指碳酸钠的质量占碳酸钠水溶液总质量的百分比)。搅拌30分钟，分液；有机相用饱和氯化钠(60mL)洗涤两次，分液。有机相加入正庚烷(45mL)并用无水硫酸钠(10g)干燥，用硅胶(200～300目；20g)过滤，滤饼用1：1的二氯甲烷和正庚烷的混合溶液(10mL)和二氯甲烷(10mL)淋洗两次，合并母液，-0.08MPa～0.01MPa、15～40℃减压浓缩至干。加入40mL异丙醇并加热至60℃～70℃使残留物溶解。溶液搅拌下冷却至17～22℃析出固体，过滤；滤饼用异丙醇(10mL)淋洗，正庚烷(10mL)淋洗，50℃真空烘干18小时，得到18.9g依托考昔I。收率95.2％。HPLC：99.89％，最大单一杂质0.053％。
实施例7：依托考昔I盐酸盐的制备方法
将依托考昔粗品259g(HPLC纯度88.1％)加入400mL异丙醇溶解。搅拌下在15℃以下滴加4mol/L的盐酸异丙醇溶液170mL，加完后在10～20℃搅拌2小时析出盐酸盐。过滤，滤饼用异丙醇(100mL)淋洗两次，-0.08MPa～0.01MPa，60℃真空烘干16小时得到233g黄色固体为依托考昔I盐酸盐。收率91.7％。
实施例8：依托考昔I的制备方法
在10～20℃下依托考昔I盐酸盐(223g)加入二氯甲烷(450mL)，再加入质量浓度为10％碳酸钾水溶液(1Kg)(所述的质量浓度是指碳酸钾的质量占碳酸钾水溶液总质量的百分比)。搅拌30分钟，分液；有机相用饱和氯化钠(600mL)洗涤两次，分液。有机相加入正庚烷(450mL)并用无水硫酸钠(100g)干燥，用硅胶(200～300目；200g)过滤，滤饼用1：1的二氯甲烷和正庚烷的混合溶液(100mL)和二氯甲烷(100mL)淋洗两次，合并母液，-0.08MPa～0.01MPa、15～40℃减压浓缩至干。加入400mL异丙醇并加热至60℃～70℃使残留物溶解。溶液搅拌下冷却至17～22℃析出固体，过滤；滤饼用异丙醇(100mL)淋洗，正庚烷(100mL)淋洗，50℃真空烘干18小时，得到192.3g依托考昔I。收率96.0％。HPLC：99.93％，最大单一杂质0.034％。
对比实施例1：依托考昔I的原始制备方法
将依托考昔粗品(HPLC纯度85.17％)21.8g，加入丙酮(500mL)，搅拌下滴加对甲苯磺酸(15.8g)的丙酮溶液，加完后搅拌16小时析出对甲苯磺酸盐。过滤，丙酮淋洗两次，50℃真空烘干得到17.8g黄色固体为依托考昔对甲苯磺酸盐。依托考昔对甲苯磺酸盐(17.8g)加入二氯甲烷(36mL)，再加入饱和碳酸氢钠水溶液(400mL)。搅拌30分钟，分液、洗涤、干燥，用硅胶(200～300目)过滤，淋洗，15～40℃减压浓缩至干。加入160mL异丙醇并加热使残留物溶解。溶液搅拌下冷却至20℃析出固体，过滤；滤饼用异丙醇(50mL)淋洗，正庚烷(50mL)淋洗，50℃真空烘干，得到9.6g依托考昔I，收率51.7％。LCMS：m/z＝359，361(M+H)+。HPLC：99.58％，最大单一杂质0.168％。
Claims (46)
1.一种依托考昔I的制备方法，其特征在于其包括以下步骤：卤代烃类溶剂中，将依托考昔I氢卤酸盐与碱进行中和反应，得到依托考昔I，依托考昔I进一步重结晶得到纯化后的依托考昔I；重结晶采用的溶剂为醇类溶剂；
其中，X为氯；所述的碱为无机碱，所述的无机碱为碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾和碳酸铯中的一种或多种；所述的依托考昔I氢卤酸盐为依托考昔I盐酸盐；所述的中和反应的温度为10℃～20℃；
所述的依托考昔I的制备方法，还包括以下步骤：烷基醇溶剂中，将依托考昔I粗品与氢卤酸进行成盐反应得到所述的依托考昔I氢卤酸盐即可；
2.如权利要求1所述的依托考昔I的制备方法，其特征在于：所述的卤代烃类溶剂为氯代烃类溶剂。
3.如权利要求1所述的依托考昔I的制备方法，其特征在于：
所述的卤代烃类溶剂与所述的依托考昔I的氢卤酸盐的体积质量比值为1mL/g～100mL/g。
4.如权利要求1所述的依托考昔I的制备方法，其特征在于：所述的碱与所述的依托考昔I氢卤酸盐的摩尔比值为1～5。
5.如权利要求1所述的依托考昔I的制备方法，其特征在于：所述的中和反应的时间为10分钟～1小时。
6.如权利要求1所述的依托考昔I的制备方法，其特征在于：
所述的依托考昔I的制备方法包括以下后处理步骤：中和反应结束后，洗涤、有机相干燥、过滤、除去溶剂后得到依托考昔I。
7.如权利要求2所述的依托考昔I的制备方法，其特征在于：在所述的依托考昔I的制备方法中，所述的氯代烃类溶剂为二氯甲烷。
8.如权利要求3所述的依托考昔I的制备方法，其特征在于：
所述的卤代烃类溶剂与所述的依托考昔I的氢卤酸盐的体积质量比值为2mL/g～10mL/g。
9.如权利要求1所述的依托考昔I的制备方法，其特征在于：所述的无机碱以其水溶液的形式使用。
10.如权利要求4所述的依托考昔I的制备方法，其特征在于：所述的碱与所述的依托考昔I氢卤酸盐的摩尔比值为1.1～3。
11.如权利要求5所述的依托考昔I的制备方法，其特征在于：所述的中和反应的时间为30分钟～1小时。
12.如权利要求6所述的依托考昔I的制备方法，其特征在于：所述的洗涤为采用饱和食盐水洗涤。
13.如权利要求6所述的依托考昔I的制备方法，其特征在于：所述的洗涤的次数为1～3次。
14.如权利要求6所述的依托考昔I的制备方法，其特征在于：所述的有机相在干燥之前先加入烷烃类溶剂。
15.如权利要求6所述的依托考昔I的制备方法，其特征在于：所述的干燥采用无水硫酸钠和/或无水硫酸镁。
16.如权利要求6所述的依托考昔I的制备方法，其特征在于：所述的过滤采用硅胶或者硅藻土过滤。
17.如权利要求6所述的依托考昔I的制备方法，其特征在于：过滤后得到的滤饼进行淋洗。
18.如权利要求6所述的依托考昔I的制备方法，其特征在于：所述的除去溶剂采用减压浓缩的方式。
19.如权利要求8所述的依托考昔I的制备方法，其特征在于：所述的卤代烃类溶剂与所述的依托考昔I的氢卤酸盐的体积质量比值为2mL/g。
20.如权利要求9所述的依托考昔I的制备方法，其特征在于：
当所述的无机碱以其水溶液的形式使用时，所述的无机碱水溶液的质量浓度为5％～15％，所述的质量浓度是指无机碱的质量与无机碱水溶液总质量的百分比。
21.如权利要求10所述的依托考昔I的制备方法，其特征在于：所述的碱与所述的依托考昔I氢卤酸盐的摩尔比值为1.2、1.5或1.9。
22.如权利要求11所述的依托考昔I的制备方法，其特征在于：在所述的依托考昔I的制备方法中，所述的中和反应的时间为30分钟。
23.如权利要求14所述的依托考昔I的制备方法，其特征在于：所述的烷烃类溶剂为正庚烷。
24.如权利要求16所述的依托考昔I的制备方法，其特征在于：所述的硅胶为200目～300目硅胶。
25.如权利要求17所述的依托考昔I的制备方法，其特征在于：所述的淋洗采用的溶剂为氯代烃类溶剂与烷烃类溶剂的混合溶剂。
26.如权利要求17所述的依托考昔I的制备方法，其特征在于：所述的淋洗的次数为1次～3次。
27.如权利要求18所述的依托考昔I的制备方法，其特征在于：所述的减压浓缩的压强为-0.08MPa～0.01MPa。
28.如权利要求18所述的依托考昔I的制备方法，其特征在于：所述的减压浓缩的温度为15℃～40℃。
29.如权利要求1所述的依托考昔I的制备方法，其特征在于：所述的醇类溶剂为异丙醇、甲醇和乙醇中的一种或多种。
30.如权利要求1所述的依托考昔I的制备方法，其特征在于：
所述的重结晶采用以下步骤：将依托考昔I与醇类溶剂形成的溶液，降温至0～30℃，析晶，得到纯化后的依托考昔I。
31.如权利要求30所述的依托考昔I的制备方法，其特征在于：
所述的重结晶采用的步骤中，所述的依托考昔I与醇类溶剂形成的溶液是指将依托考昔I溶解于醇类溶剂中；所述的溶解的温度为40℃～80℃。
32.如权利要求1所述的依托考昔I的制备方法，其特征在于：
在所述的依托考昔I氢卤酸盐的制备方法中，所述的烷基醇溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇和叔丁醇中的一种或多种。
33.如权利要求1所述的依托考昔I的制备方法，其特征在于：
在所述的依托考昔I氢卤酸盐的制备方法中，所述的烷基醇溶剂与所述的依托考昔I粗品的体积质量比值为1mL/g～6mL/g。
34.如权利要求1所述的依托考昔I的制备方法，其特征在于：
在所述的依托考昔I氢卤酸盐的制备方法中，所述的氢卤酸以其烷基醇溶液的形式使用。
35.如权利要求1所述的依托考昔I的制备方法，其特征在于：
在所述的依托考昔I氢卤酸盐的制备方法中，所述的依托考昔I粗品的纯度为80％～99％。
36.如权利要求1所述的依托考昔I的制备方法，其特征在于：
在所述的依托考昔I氢卤酸盐的制备方法中，所述的氢卤酸与所述的依托考昔I粗品的摩尔比值为0.5～3。
37.如权利要求1所述的依托考昔I的制备方法，其特征在于：
在所述的依托考昔I氢卤酸盐的制备方法中，所述的成盐反应的温度为0～40℃。
38.如权利要求1所述的依托考昔I的制备方法，其特征在于：在所述的依托考昔I氢卤酸盐的制备方法中，所述的成盐反应的时间为1小时～10小时。
39.如权利要求1所述的依托考昔I的制备方法，其特征在于：
所述的依托考昔I氢卤酸盐的制备方法采用以下步骤：向依托考昔I粗品与烷基醇形成的溶液中加入氢卤酸的烷基醇溶液，进行成盐反应得到所述的依托考昔I氢卤酸盐即可。
40.如权利要求1所述的依托考昔I的制备方法，其特征在于：
所述的依托考昔I氢卤酸盐的制备方法包括以下后处理步骤：反应结束后，过滤、洗涤、干燥得到所述的依托考昔I氢卤酸盐。
41.如权利要求33所述的依托考昔I的制备方法，其特征在于：所述的烷基醇溶剂与所述的依托考昔I粗品的体积质量比值为2mL/g～5mL/g。
42.如权利要求34所述的依托考昔I的制备方法，其特征在于：
当所述的氢卤酸以其烷基醇溶液的形式使用时，所述的烷基醇为甲醇、乙醇、异丙醇和叔丁醇中的一种或多种。
43.如权利要求34所述的依托考昔I的制备方法，其特征在于：
当所述的氢卤酸以其烷基醇溶液的形式使用时，所述的氢卤酸烷基醇溶液的摩尔浓度为1mol/L～5mol/L。
44.如权利要求36所述的依托考昔I的制备方法，其特征在于：所述的氢卤酸与所述的依托考昔I粗品的摩尔比值为0.9～1.5。
45.如权利要求37所述的依托考昔I的制备方法，其特征在于：所述的成盐反应的温度为10℃～20℃。
46.如权利要求38所述的依托考昔I的制备方法，其特征在于：所述的成盐反应的时间为2小时～5小时。
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