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CN104822373B - 治疗性化合物和组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了可用于治疗癌症的芳基磺酰胺二芳基脲衍生物化合物，其是突变型异柠檬酸脱氢酶1/2(IDH1/2)。还提供了治疗癌症的方法，所述方法包括给有此需要的受试者施用本文所述的化合物。可通过本发明的化合物治疗的癌症是成胶质细胞瘤、骨髓增生异常综合征、骨髓增生性肿瘤、急性骨髓性白血病、肉瘤、黑色素瘤、非小细胞肺癌、胆管癌和非霍奇金淋巴瘤(NHL)。

Description

治疗性化合物和组合物
发明背景
异柠檬酸脱氢酶(IDH)催化异柠檬酸氧化脱羧2-氧代戊二酸(即， α-酮戊二酸)。这些酶属于两种不同亚类，其中一种利用NAD(+)作为 电子受体而另一种利用NADP(+)作为电子受体。已经报道了五种异 柠檬酸脱氢酶：三种定位于线粒体基质的NAD(+)-依赖型异柠檬酸脱 氢酶，和两种NADP(+)-依赖型异柠檬酸脱氢酶，其中一种为线粒体 的而另一种主要为细胞溶质的。每种NADP(+)-依赖型同工酶均为同 源二聚体。
IDH1/2(异柠檬酸酯脱氢酶1/2(NADP+)，线粒体)也称为IDH； IDP；IDHM；IDPM；ICD-M；或mNADP-IDH。由这种基因编码的 蛋白质是在线粒体中发现的NADP(+)-依赖型异柠檬酸脱氢酶。它在 中间代谢和能量生产中起作用。这种蛋白质可与丙酮酸脱氢酶复合物紧密相关或相互作用。
人IDH2基因编码452个氨基酸的蛋白质。发现IDH2的核苷酸 和氨基酸序列分别为GenBank条目NM_002168.2和NP_002159.2。 人IDH2的核苷酸和氨基酸序列也描述于例如Huh等人，提交(1992 年11月)至EMBL/基因库/DDBJ数据库；和MGC项目团队，GenomeRes.14:2121-2127(2004)。
人IDH1基因编码414个氨基酸的蛋白。可发现人IDH1的核苷 酸和氨基酸序列分别为GenBank条目NM_005896.2和NP_005887.2。 IDH1的核苷酸和氨基酸序列也描述于例如，Nekrutenko等人，Mol. Biol.Evol.15:1674-1684(1998)；Geisbrecht等人，J.Biol.Chem.274:30527-30533(1999)；Wiemann等人，Genome Res. 11:422-435(2001)；MGC项目团队，Genome Res.14:2121-2127(2004)； Lubec等人，(2008年12月)提交至UniProtKB；Kullmann等人，(1996 年1月)提交至EMBL/GenBank/DDBJ数据库；和Sjoeblom等人， Science 314:268-274(2006)。
非突变型(例如，野生型)IDH1/2催化异柠檬酸氧化脱羧为α-酮 戊二酸(α-KG)，从而使NAD+(NADP+)(例如)在正向反应中还原为 NADP(NADPH)：
异柠檬酸+NAD+(NADP+)→α-KG+CO2+NADH(NADPH)+ H+。
已经发现，某些癌细胞中存在的IDH 1/2的突变导致所述酶催化 α-酮戊二酸依赖于NADPH地还原为R(-)-2-羟基戊二酸(2HG)的新能 力。2HG不是由野生型IDH 1/2形成。据信2HG的生成促进癌症的 形成和进展(Dang,L等人，Nature 2009,462:739-44)。
突变体IDH 1/2及其α羟基新活性(neoactivity)的抑制因此是用于 癌症的潜在治疗性治疗。因此，存在对于具有α羟基新活性的IDH 1/2 突变体的抑制剂的持续需求。
发明概述
本文描述了式(I)化合物、或其药学上可接受的盐或水合物：
其中
每个R1独立地为氢或C1-6烷基；
L1为单键或C1-6亚烷基；
A1为C3-8环烷基、芳基、杂芳基或杂环基；
A2为C3-8环烷基、芳基、杂芳基或杂环基；
L2为单键或–NR5-；
每个R2独立地为卤代、羟基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、 C1-6烷氧基、C1-6硫代烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷基-OH、芳基、芳烷基、芳氧基、-NO2、-C(O)-O-C1-6烷基、-S(O)2-NH- 芳基、-S(O)2-C1-6烷基或-S(O)-C1-6烷基，其中每个所述芳基部分可被 0-3个出现的R6取代；
R3为C1-6烷基、C2-6烯基、C3-8环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、 杂芳烷基或杂环基，其每一个可被0-3个出现的R6取代；
每个R4独立地为卤代、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧 基、C1-6硫代烷基、C3-8环烷基、C3-8环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、 -S(O)-C1-6烷基、-S(O)2-C1-6烷基、-O-芳基、-O-杂芳基、-O-杂环基、 -N(R5)-C1-6烷基或–N(R5)-芳基；
每个R5独立地为氢或C1-6烷基；
每个R6独立地为卤代、羟基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷 氧基、C3-8环烷基、氰基、NO2、-CO2H、-C(O)-C1-6烷基、-S(O)2-C1-6烷基、-O-S(O)2-C1-6烷基、-O-C1-6烷基-C(O)OH、-O-C1-6烷基 -C(O)-O-C1-6烷基、-N(R5)-C(O)-C1-6烷基、-N(R5)-C1-6烷基-C(O)-O-C1-6烷基、芳基、杂芳基或杂环基；或相邻R6部分与它们连接的原子合 在一起形成杂环基；
每个R7独立地为C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、羟基、卤 代、-NHC(O)-C1-6烷基、-S(O)2-C1-6烷基、芳基、杂芳基或杂环基； 且
n为0、1、2、3或4；
其中当L1为单键时，A1和相邻N(R1)可合在一起以形成杂环；且
其中当L2为单键时，R3为杂环基；并且条件是：
(1)当L1为单键，L2为单键，A2为苯基，且R4为甲氧基、Cl、 F、或甲基并且R4在N(R1)C(O)N(R1)部分的对位时，那么R3不为1- 哌啶基、1-吡咯烷基、N-吗啉基、或N-氮杂环庚烷基；
(2)当L2为-N(R5)-，其中R5为H，A2为苯基，且R4为甲基并且 R4在N(R1)C(O)N(R1)部分的对位时，那么R3不为甲基；
(3)当L2为-N(R5)-，R5为H，A2为苯基，且R4为甲基并且R4在N(R1)C(O)N(R1)部分的邻位时，那么R3不为甲基；
(4)当L2为-N(R5)-，R5为H，A2为苯基，且R4为甲氧基并且 R4在N(R1)C(O)N(R1)部分的邻位时，那么R3不为环丙基；
(5)当L1为单键，A1为苯基、L2为-N(R5)-，其中R5为H，A2为 苯基，且R4为甲基、甲氧基、Cl、1-哌啶基(piperidiniyl)、1-吡咯烷 基、N-吗啉基、或N-氮杂环庚烷基并且R4在N(R1)C(O)N(R1)部分的 邻位时，那么R3不为任选地被0-3个出现的R6取代的十二烷基或苯基；
(6)当L2为单键，A2为苯基，且R4为甲基、甲氧基、乙氧基、 Cl、OH、四氢-2-呋喃基甲基氨基、4-甲基-哌嗪基、4-乙基-哌嗪基、 1-吡咯烷基、1-哌啶基、4-甲基-1-哌啶基、或-OCH2CF3并且R4在N(R1)C(O)N(R1)部分的邻位时，那么R3不为1-哌啶基、1-吡咯烷基、 N-吗啉基或4-甲基-1-哌啶基；以及
(7)不是选自以下的化合物：N'-[4-乙氧基-3-(1-吡咯烷基磺酰基) 苯基]-N-甲基-N-(4-甲基环己基)-脲；
N-[5-氯-3-[[[[4-氯-3-[(十二烷基氨基)磺酰基]苯基]氨基]羰基]氨 基]-2-羟基苯基]-乙酰胺；
4-丁基-1-[3-[[[[4-氯-3-[[[4-(2-甲酰基肼基)苯基]氨基]磺酰基]苯 基]-氨基]-羰基]氨基]丙基]-3,5-二甲基-吡啶鎓；
N-(2-甲氧基苯基)-5-[[[[1-甲基-1-[3-(1-甲基乙烯基)苯基]乙基]氨 基]-羰基]-氨基]-2-(1-哌啶基)-苯磺酰胺；
2-氯-N-(4-乙氧基苯基)-5-[[[[1-甲基-1-[3-(1-甲基乙烯基)苯基]乙 基]氨基]羰基]氨基]-苯磺酰胺；
2-(二乙基氨基)-N-(2-甲氧基苯基)-5-[[[[1-甲基-1-[3-(1-甲基乙烯 基)苯基]乙基]氨基]羰基]氨基]-苯磺酰胺；
N-(3-氯苯基)-2-甲基-5-[[[[1-甲基-1-[3-(1-甲基乙烯基)苯基]乙基] 氨基]羰基]氨基]-苯磺酰胺；
4-丁基-1-[3-[[[[4-氯-3-[[[4-(2-甲酰基肼基)苯基]氨基]磺酰基]苯 基]氨基]羰基]氨基]丙基]-3,5-二甲基-吡啶鎓氯化物；
N'-[4-氯-3-(1-吡咯烷基磺酰基)苯基]-N-甲基-N-[(2-甲基-5-噻唑 基)甲基]-脲；
N'-[4-甲氧基-3-(1-哌啶基磺酰基)苯基]-N-甲基-N-[(2-甲基-5-噻 唑基)甲基]-脲；
N-[3-[(六氢-1H-氮杂-1-基)磺酰基]-4-甲基苯基]-N'-[1-甲基 -1-[3-(1-甲基乙烯基)苯基]乙基]-脲；
N-丁基-4-甲氧基-3-[[[[4-[6-(4-吗啉基甲基)-3-吡啶基]-1-萘基]氨 基]羰基]氨基]-苯磺酰胺；
N-[3-[2,4-双(1,1-二甲基丙基)苯氧基]丙基]-4-氯-3-[[[(3,5-二氯-2- 羟基-4-甲基苯基)氨基]羰基]氨基]-苯磺酰胺；
N-(2,5-二氯苯基)-4-(二乙基氨基)-3-[[[(4-硝基苯基)氨基]羰基]氨 基]-苯磺酰胺；
3-[[[[6-[[4-[双(2-氰基乙基)氨基]-2-甲基苯基]亚氨基]-3,4-二氰基 -5-(三氟甲基)-6H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-基]氨基]羰基]氨基]-4-氯-N-十 六烷基-苯磺酰胺；
3-[[[[4-[[4-[双(2-羟乙基)氨基]-2-甲基苯基]亚甲基]-2-苯基-4H-咪 唑-5-基]氨基]羰基]氨基]-N-十六烷基-4-甲氧基-苯磺酰胺；
3,3'-[(3,7-二氯-5-氧代-1H,5H-二咪唑并[1,2-a:2',1'-d][1,3,5]三嗪 -2,8-二基)双(亚氨基羰基亚氨基)]双[N-[3-(十二烷基氧基)丙基]-4-甲 氧基-苯磺酰胺；
N-[2-(二乙基氨基)-5-(4-吗啉基磺酰基)苯基]-N'-(3-甲基苯基)- 脲；
N-[2-甲基-5-(1-哌啶基磺酰基)苯基]-N'-(3,5,7-三甲基三环 [3.3.1.13,7]癸-1-基)-脲；
N-(4-氯苯基)-N'-[5-(4-吗啉基磺酰基)-2-(2-氧代-1-吡咯烷基)苯 基]-脲；和
N-[2-氯-5-[(六氢-1H-氮杂-1-基)磺酰基]苯基]-N'-(4-硝基苯基)- 脲。
式(I)化合物是突变型IDH1/2、特别是具有α羟基新活性的突变 型IDH1或IDH2的抑制剂。本文还描述了包含式(I)化合物的药物组 合物和使用此类组合物治疗特征在于存在突变型IDH1或IDH2的癌 症的方法。
具体实施方式
以下描述中提出的或附图中说明的组分的构造和排列详情不旨 在限制。明确包括实践本发明的其它实施方案和不同方式。同样，本 文使用的措词和术语是为了描述的目的且不应被视为限制性的。本文 “包括”、“包含”或“具有”、“含有”、“涉及”及其变型的使用旨在涵盖 其后列出的项目和其等同物以及另外的项目。
定义：
术语“卤代”或“卤素”是指氟、氯、溴或碘的任何基团。
术语“烷基”是指可以是包含指定数目碳原子的直链或支链的烃 链。例如，C1-C12烷基表示其中可具有1至12个(包括端值)碳原子的 基团。术语“卤代烷基”是指其中一个或多个氢原子被卤代替代的烷 基，并包括其中所有氢已被卤代替代的烷基部分(例如，全氟烷基)。 术语“芳基烷基”或“芳烷基”是指其中烷基氢原子被芳基替代的烷基 部分。芳烷基包括其中不止一个氢原子已被芳基替代的基团。“芳基 烷基”或“芳烷基”的实例包括苄基、2-苯基乙基、3-苯基丙基、9-芴基、 二苯甲基和三苯甲基。
术语“亚烷基”是指二价烷基、例如，-CH2-、-CH2CH2-、 -CH2CH2CH2-和-CH2CH(CH3)CH2-。
术语“烯基”是指包含2-12个碳原子并具有一个或多个双单键的 直链或支链烃链。烯基的实例包括但不限于烯丙基、丙烯基、2-丁烯 基、3-己烯基和3-辛烯基。其中一个双单键碳可任选成为烯基取代基 的连接点。
术语“炔基”是指包含2-12个碳原子并且特征在于具有一个或多 个三单键的直链或支链烃链。炔基的实例包括但不限于乙炔基、炔丙 基和3-己炔基。其中一个三单键碳可任选地为炔基取代基的连接点。
术语“烷氧基”是指-O-烷基基团。术语“卤代烷氧基”是指其中一个 或多个氢原子被卤代替代的烷氧基，并包括其中所有氢已被卤代替代 的烷氧基部分(例如，全氟烷氧基)。
术语“芳基”是指完全芳族的单环、双环或三环烃环系统。芳基部 分的实例是苯基、萘基和蒽基。除非另外说明，否则芳基的任何环原 子可被一个或多个取代基取代。
术语“碳环基”是指非芳族、单环、双环或三环烃环系统。碳环 基包括完全饱和的环系统(例如，环烷基)和部分饱和的环系统。
如本文所用的术语“环烷基”包括具有3至12个碳的饱和的环 状、双环、三环、或多环烃基。任何环原子可被取代(例如，被一个 或多个取代基)。环烷基部分的实例包括，但不限于，环丙基、环己 基、甲基环己基、金刚烷基和降冰片基。
术语“杂芳基”是指具有1至3个杂原子(如果是单环的)、1至6 个杂原子(如果是双环的)、或1至9个杂原子(如果是三环的)的完全 芳族的5至8元单环、8至12元双环、或11至14元三环环系统， 所述杂原子选自O、N或S(或氧化形式如N+-O-、S(O)以及S(O)2)。
术语“杂环基”是指具有1至3个杂原子(如果是单环的)、1至6 个杂原子(如果是双环的)、或1至9个杂原子(如果是三环的)的非芳 族的3至10元单环、8至12元双环、或11至14元三环环系统，所 述杂原子选自O、N或S(或氧化形式如N+-O-、S(O)以及S(O)2)。杂 原子可任选地为杂环基取代基的连接点。杂环基的实例包括但不限于 四氢呋喃基、四氢吡喃基、哌啶基、吗啉代、吡咯啉基、嘧啶基、喹 啉基以及吡咯烷基。杂环基包括完全饱和的环系统和部分饱和的环系 统。
含有一个或多个杂原子和芳族环与非芳族环二者的双环和三环 环系统被认为是杂环基或杂芳基。当芳基或杂芳基与碳环基或杂环基 稠合并且环系统与分子的剩余部分的连接点是通过芳族环时，双环或 三环环系统分别被认为是芳基或杂芳基。
单独地或作为基团的一部分(例如，芳烷基的芳基部分)的芳基、 杂芳基、碳环基(包括环烷基)、以及杂环基任选地在一个或多个可取 代的原子处被(除非另外说明)独立地选自以下的取代基取代：卤 代、-C≡N、C1-C4烷基、＝O、-ORb、-ORb’、-SRb、-SRb’、-(C1-C4烷基)-N(Rb)(Rb)、-(C1-C4烷基)-N(Rb)(Rb’)、-N(Rb)(Rb)、-N(Rb)(Rb’)、 -O-(C1-C4烷基)-N(Rb)(Rb)、-O-(C1-C4烷基)-N(Rb)(Rb’)、-(C1-C4烷 基)-O-(C1-C4烷基)-N(Rb)(Rb)、-(C1-C4烷基)-O-(C1-C4烷基)-N(Rb)(Rb’)、 -C(O)-N(Rb)(Rb)、-(C1-C4烷基)-C(O)-N(Rb)(Rb)、-(C1-C4烷基)-C(O)-N(Rb)(Rb’)、-ORb’、Rb’、-C(O)(C1-C4烷基)、-C(O)Rb’、 -C(O)N(Rb’)(Rb)、-N(Rb)C(O)(Rb)、-N(Rb)C(O)(Rb’)、-N(Rb)SO2(Rb)、 -SO2N(Rb)(Rb)、-N(Rb)SO2(Rb’)和-SO2N(Rb)(Rb’)，其中任何烷基取代 基任选地进一步被-OH、-O-(C1-C4烷基)、卤代、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、或-N(C1-C4烷基)2中的一个或多个取代；
每个Rb独立地选自氢和-C1-C4烷基；或
两个Rb与它们所结合的氮原子合在一起以形成4-至8-元杂环基， 所述杂环基任选地包含选自N、S以及O的一个另外杂原子；以及
每个Rb’独立地选自C3-C7碳环基、苯基、杂芳基和杂环基，其中 所述苯基、环烷基、杂芳基或杂环取代基上的一个或多个可取代的位 置任选地进一步被-(C1-C4烷基)、-(C1-C4氟烷基)、-OH、-O-(C1-C4烷 基)、-O-(C1-C4氟烷基)、卤代、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、或-N(C1-C4烷基)2中的一个或多个取代。
单独地或作为基团的一部分的杂环基任选地在一个或多个任何 可取代的氮原子上被氧代、-C1-C4烷基或氟取代的C1-C4烷基取代。
术语“取代的”是指氢原子被另一个基团替代。
如本文所用，术语“更高水平的2HG”意指比不携带突变型IDH2 等位基因的受试者中存在10％、20％、30％、50％、75％、100％、200％、 500％或更多的2HG。术语“更高水平的2HG”可以是指细胞内、肿瘤 内、包含肿瘤的器官内或体液内的2HG的量。
术语“体液”包括胎儿周围的羊水、眼房水、血液(例如，血浆)、 血清、脑脊髓液、耵聍、食糜、考珀液(Cowper's fluid)、雌性喷射液、 间质液、淋巴、母乳、粘液(例如，鼻腔排出物或痰)、胸腔液、脓、 唾液、皮脂、精液、血清、汗液、眼泪、尿、阴道分泌物或呕吐物中 的一种或多种。
如本文所用，术语“抑制”或“预防”包括完全和部分抑制和预防二 者。抑制剂可完全地或部分地抑制期望靶标。
术语“治疗”意指降低、遏抑、减弱、减少、阻止或稳定疾病/病症 (例如，癌症)的发展或进展，减轻疾病/病症(例如，癌症)的严重程度 或改善与疾病/病症(例如，癌症)相关的症状。
如本文所用，治疗病症有效的化合物的量或“治疗有效量”是指向 受试者单次或多次剂量施用后，在处理细胞或治愈、减轻、缓解或改 善具有病症的受试者超过在没有进行此类治疗时预期的方面有效的 化合物的量。
如本文所用，术语“受试者”旨在包括人和非人动物。示例性人受 试者包括具有病症，例如本文所述病症的人患者(被称为患者)或正常 受试者。本发明的一个方面的术语“非人动物”包括所有脊椎动物，例 如非哺乳动物(诸如鸡、两栖动物、爬行动物)和哺乳动物，诸如非人 灵长类动物、驯养动物和/或农用动物，例如，羊、狗、猫、牛、猪 等。
化合物
提供了式(I)化合物、或其药学上可接受的盐或水合物：
其中
每个R1独立地为氢或C1-6烷基；
L1为单键或C1-6亚烷基；
A1为C3-8环烷基、芳基、杂芳基或杂环基；
A2为C3-8环烷基、芳基、杂芳基或杂环基；
L2为单键或–NR5-；
每个R2独立地为卤代、羟基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、 C1-6烷氧基、C1-6硫代烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷基-OH、芳基、芳烷基、芳氧基、-NO2、-C(O)-O-C1-6烷基、-S(O)2-NH- 芳基、-S(O)2-C1-6烷基或-S(O)-C1-6烷基，其中每个所述芳基部分可被 0-3个出现的R6取代；
R3为C1-6烷基、C2-6烯基、C3-8环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、 杂芳烷基或杂环基，其每一个可被0-3个出现的R6取代；
每个R4独立地为卤代、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧 基、C1-6硫代烷基、C3-8环烷基、C3-8环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、-S(O)-C1-6烷基、-S(O)2-C1-6烷基、-O-芳基、-O-杂芳基、-O-杂环基、 -N(R5)-C1-6烷基或–N(R5)-芳基；
每个R5独立地为氢或C1-6烷基；
每个R6独立地为卤代、羟基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷 氧基、C3-8环烷基、氰基、NO2、-CO2H、-C(O)-C1-6烷基、-S(O)2-C1-6烷基、-O-S(O)2-C1-6烷基、-O-C1-6烷基-C(O)OH、-O-C1-6烷基 -C(O)-O-C1-6烷基、-N(R5)-C(O)-C1-6烷基、-N(R5)-C1-6烷基-C(O)-O-C1-6烷基、芳基、杂芳基或杂环基；或相邻R6部分与它们连接的原子合 在一起形成杂环基；
每个R7独立地为C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、羟基、卤 代、-NHC(O)-C1-6烷基、-S(O)2-C1-6烷基、芳基、杂芳基或杂环基； 且
n为0、1、2、3或4；
其中当L1为单键时，A1和相邻N(R1)可合在一起以形成杂环；且
其中当L2为单键时，R3为杂环基；并且条件是：
(1)当L1为单键，L2为单键，A2为苯基，且R4为甲氧基、Cl、 F、或甲基并且R4在N(R1)C(O)N(R1)部分的对位时，那么R3不为1- 哌啶基、1-吡咯烷基、N-吗啉基、或N-氮杂环庚烷基；
(2)当L2为-N(R5)-，其中R5为H，A2为苯基，且R4为甲基并且 R4在N(R1)C(O)N(R1)部分的对位时，那么R3不为甲基；
(3)当L2为-N(R5)-，R5为H，A2为苯基，且R4为甲基并且R4在N(R1)C(O)N(R1)部分的邻位时，那么R3不为甲基；
(4)当L2为-N(R5)-，R5为H，A2为苯基，且R4为甲氧基并且 R4在N(R1)C(O)N(R1)部分的邻位时，那么R3不为环丙基；
(5)当L1为单键，A1为苯基、L2为-N(R5)-，其中R5为H，A2为 苯基，且R4为甲基、甲氧基、Cl、1-哌啶基、1-吡咯烷基、N-吗啉基、 或N-氮杂环庚烷基并且R4在N(R1)C(O)N(R1)部分的邻位时，那么R3不为任选地被0-3个出现的R6取代的十二烷基或苯基；
(6)当L2为单键，A2为苯基，且R4为甲基、甲氧基、乙氧基、 Cl、OH、四氢-2-呋喃基甲基氨基、4-甲基-哌嗪基、4-乙基-哌嗪基、 1-吡咯烷基、1-哌啶基、4-甲基-1-哌啶基、或-OCH2CF3并且R4在 N(R1)C(O)N(R1)部分的邻位时，那么R3不为1-哌啶基、1-吡咯烷基、 N-吗啉基或4-甲基-1-哌啶基；以及
(7)不是选自以下的化合物：N'-[4-乙氧基-3-(1-吡咯烷基磺酰基) 苯基]-N-甲基-N-(4-甲基环己基)-脲；
N-[5-氯-3-[[[[4-氯-3-[(十二烷基氨基)磺酰基]苯基]氨基]羰基]氨 基]-2-羟基苯基]-乙酰胺；
4-丁基-1-[3-[[[[4-氯-3-[[[4-(2-甲酰基肼基)苯基]氨基]磺酰基]苯 基]-氨基]-羰基]氨基]丙基]-3,5-二甲基-吡啶鎓；
N-(2-甲氧基苯基)-5-[[[[1-甲基-1-[3-(1-甲基乙烯基)苯基]乙基]氨 基]-羰基]-氨基]-2-(1-哌啶基)-苯磺酰胺；
2-氯-N-(4-乙氧基苯基)-5-[[[[1-甲基-1-[3-(1-甲基乙烯基)苯基]乙 基]氨基]羰基]氨基]-苯磺酰胺；
2-(二乙基氨基)-N-(2-甲氧基苯基)-5-[[[[1-甲基-1-[3-(1-甲基乙烯 基)苯基]乙基]氨基]羰基]氨基]-苯磺酰胺；
N-(3-氯苯基)-2-甲基-5-[[[[1-甲基-1-[3-(1-甲基乙烯基)苯基]乙基] 氨基]羰基]氨基]-苯磺酰胺；
4-丁基-1-[3-[[[[4-氯-3-[[[4-(2-甲酰基肼基)苯基]氨基]磺酰基]苯 基]氨基]羰基]氨基]丙基]-3,5-二甲基-吡啶鎓氯化物；
N'-[4-氯-3-(1-吡咯烷基磺酰基)苯基]-N-甲基-N-[(2-甲基-5-噻唑 基)甲基]-脲；
N'-[4-甲氧基-3-(1-哌啶基磺酰基)苯基]-N-甲基-N-[(2-甲基-5-噻 唑基)甲基]-脲；
N-[3-[(六氢-1H-氮杂-1-基)磺酰基]-4-甲基苯基]-N'-[1-甲基 -1-[3-(1-甲基乙烯基)苯基]乙基]-脲；
N-丁基-4-甲氧基-3-[[[[4-[6-(4-吗啉基甲基)-3-吡啶基]-1-萘基]氨 基]羰基]氨基]-苯磺酰胺；
N-[3-[2,4-双(1,1-二甲基丙基)苯氧基]丙基]-4-氯-3-[[[(3,5-二氯-2- 羟基-4-甲基苯基)氨基]羰基]氨基]-苯磺酰胺；
N-(2,5-二氯苯基)-4-(二乙基氨基)-3-[[[(4-硝基苯基)氨基]羰基]氨 基]-苯磺酰胺；
3-[[[[6-[[4-[双(2-氰基乙基)氨基]-2-甲基苯基]亚氨基]-3,4-二氰基 -5-(三氟甲基)-6H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-基]氨基]羰基]氨基]-4-氯-N-十 六烷基-苯磺酰胺；
3-[[[[4-[[4-[双(2-羟乙基)氨基]-2-甲基苯基]亚甲基]-2-苯基-4H-咪 唑-5-基]氨基]羰基]氨基]-N-十六烷基-4-甲氧基-苯磺酰胺；
3,3'-[(3,7-二氯-5-氧代-1H,5H-二咪唑并[1,2-a:2',1'-d][1,3,5]三嗪 -2,8-二基)双(亚氨基羰基亚氨基)]双[N-[3-(十二烷基氧基)丙基]-4-甲 氧基-苯磺酰胺；
N-[2-(二乙基氨基)-5-(4-吗啉基磺酰基)苯基]-N'-(3-甲基苯基)- 脲；
N-[2-甲基-5-(1-哌啶基磺酰基)苯基]-N'-(3,5,7-三甲基三环 [3.3.1.13,7]癸-1-基)-脲；
N-(4-氯苯基)-N'-[5-(4-吗啉基磺酰基)-2-(2-氧代-1-吡咯烷基)苯 基]-脲；和
N-[2-氯-5-[(六氢-1H-氮杂-1-基)磺酰基]苯基]-N'-(4-硝基苯基)- 脲。
在某些实施方案中，每个R1独立地为氢。
在某些实施方案中，L1为单键。在该实施方案的一些方面，A1为芳基(例如，苯基或萘基)。在该实施方案的一些方面，A1为杂芳基 (例如，5或6-元杂芳基)。在该实施方案的一些方面，A1为5-元杂芳 基(例如，3-苯硫基、2-噻唑基、3-吡唑基、2-噁唑基或3-异噁唑基)。在该实施方案的一些方面，A1为6-元杂芳基(例如，2-吡啶基、3-吡 啶基、4-吡啶基或2-嘧啶基)。在该实施方案的一些方面，A1为C3-8环烷基(例如，环丙基、环戊基或环己基)。在该实施方案的一些方面， A1为杂环基(例如，苯并-1,3-间二氧杂环戊烯或2,3-二氢苯并呋喃)。在该实施方案的一些方面，L1为单键且A1和相邻N(R1)合在一起以形 成杂芳基(例如，吲哚基)。
在某些实施方案中，L1为C1-6烯基(例如，亚甲基或亚乙基)。在 一些实施方案中，当L1为亚乙基时，A1在亚乙基部分的2-位处连接。 在一些实施方案中，当L1为亚乙基时，A1在亚乙基部分的1-位处连 接。在该实施方案的一些方面，A1为芳基(例如，苯基或萘基)。
在一些实施方案中，n为0。
在一些实施方案中，n为1。在该实施方案的一些方面，R2为羟 基。在该实施方案的一些方面，R2为C1-6烷基(例如，甲基、乙基、 正丁基、异丙基或叔丁基)。在该实施方案的一些方面，R2为C1-6烷 氧基(例如，甲氧基)。在该实施方案的一些方面，R2为卤代(例如，溴、氟、碘或氯)。在该实施方案的一些方面，R2为C1-6卤代烷基(例如， 三氟甲基)。在该实施方案的一些方面，R2为C1-6卤代烷氧基(例如， 三氟甲氧基或二氟甲氧基)。在该实施方案的一些方面，R2为C2-6炔 基(例如，乙炔基)。在该实施方案的一些方面，R2为芳氧基(例如，苯 氧基)。在该实施方案的一些方面，R2为C1-6硫代烷氧基(例如，硫代 甲氧基)。在该实施方案的一些方面，R2为–NO2。在该实施方案的一 些方面，R2为-C(O)-O-C1-6烷基(例如，-C(O)OMe)。在该实施方案的 一些方面，R2为芳烷基(例如，苄基)。在该实施方案的一些方面，R2为-S(O)2-NH-芳基(例如，-S(O)2-NH-苯基、-S(O)2-NH-4-氯苯基或 –S(O)2-NH-2,6-二氯苯基)。在该实施方案的一些方面，R2为-S(O)2-C1-6烷基(例如，-S(O)2-Me)。在该实施方案的一些方面，R2为C1-6烷基-OH (例如，乙基-OH)。在该实施方案的一些方面，R2为-S(O)-C1-6烷基(例如，-S(O)-Me)。在该实施方案的一些方面，R2为芳基(例如，苯基)。
在某些实施方案中，n为2。在该实施方案的一些方面，两个R2均为卤代(例如，氯、氟或溴)。在该实施方案的一些方面，一个R2为C1-6卤代烷基(例如，三氟甲基)而另一个R2为卤代(例如，氟)。在 该实施方案的一些方面，一个R2为C1-6卤代烷氧基(例如，三氟甲氧 基)而另一个R2为卤代(例如，氟或溴)。在该实施方案的一些方面， 一个R2为C1-6烷基(例如，甲基)而另一个R2为卤代(例如，氟、氯或 溴)。在该实施方案的一些方面，一个R2为–NO2而另一个R2为卤代(例 如，氟或氯)。在该实施方案的一些方面，两个R2均为C1-6烷基(例 如，甲基或乙基)。在该实施方案的一些方面，一个R2为–NO2而另一 个为C1-6烷基(例如，甲基)。在该实施方案的一些方面，两个R2均为 C1-6烷氧基(例如，甲氧基)。在该实施方案的一些方面，一个R2为C1-6烷氧基(例如，甲氧基)而另一个为卤代(例如，氯)。在该实施方案的 一些方面，一个R2为–NO2而另一个R2为C1-6烷氧基(例如，甲氧基)。 在该实施方案的一些方面，一个R2为C1-6烷基(例如，甲基)而另一个 R2为芳基(例如，苯基)。在该实施方案的一些方面，一个R2为 -S(O)2-NH-芳基(例如，-S(O)2-NH-4-氯苯基)而另一个为C1-6烷基(例 如，甲基)。
在某些实施方案中，n为3。在该实施方案的一些方面，所有R2为卤代(例如，氟、氯或溴)。在该实施方案的一些方面，两个R2为 C1-6烷基(例如，甲基)而另一个为卤代(例如，氟或氯)。在该实施方案 的一些方面，两个R2为C1-6烷氧基(例如，甲氧基)且一个为卤代(例如，氟或氯)。
在某些实施方案中，A2为芳基(例如，苯基)。在一些实施方案中， A2为杂芳基(例如，3-吡啶基)。
在该实施方案的一些方面，R4为被0-3个出现的R7取代的C1-6烷基(例如，甲基或乙基)。在该实施方案的一些方面，R4为被0个出 现的R7取代的C1-6烷基(例如，甲基或乙基)。
在该实施方案的一些方面，R4为被0-3个出现的R7取代的杂芳 基(例如，2-苯硫基、3-苯硫基、2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基)。在 该实施方案的一些方面，R4为被0个出现的R7取代的杂芳基(例如， 2-苯硫基、3-苯硫基、2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基)。
在该实施方案的一些方面，R4为被0-3个出现的R7取代的杂环 基(例如，2-噻唑基、3-吡唑基、1,4-氧氮杂环庚烷基、吗啉基、1-咪 唑基、2-四氢呋喃基、3-四氢呋喃基、2-四氢-2H-吡喃基、3-四氢-2H- 吡喃基或3,6-二氢-2H-吡喃基)。在该实施方案的一些方面，R4为被0 个出现的R7取代的杂环基(例如，2-噻唑基、3-吡唑基、1,4-氧氮杂环 庚烷基、吗啉基、1-咪唑基、2-四氢呋喃基、3-四氢呋喃基、2-四氢-2H- 吡喃基、3-四氢-2H-吡喃基或3,6-二氢-2H-吡喃基)。在该实施方案的 一些方面，R4为被1个出现的R7取代的杂环基(例如，1-咪唑基)，其 中R7为C1-6烷基(例如，甲基)。
在该实施方案的一些方面，R4为被0-3个出现的R7取代的芳基(例 如，苯基)。在该实施方案的一些方面，R4为被0个出现的R7取代的 芳基(例如，苯基)。在该实施方案的一些方面，R4为芳基(例如，被1 个出现的R7取代的苯基。在该实施方案的一些其它方面，R7为C1-6烷基(例如，甲基)。在该实施方案的一些其它方面，R7为羟基。在该 实施方案的一些其它方面，R7为C1-6烷氧基(例如，甲氧基)。在该实 施方案的一些其它方面，R7为卤代(例如，氟、氯)。在该实施方案的 一些其它方面，R7为-NHC(O)-C1-6烷基(例如，-NHC(O)-Me)。在该实施方案的一些其它方面，R7为-S(O)2-C1-6烷基(例如，-S(O)2-Me)。
在该实施方案的一些方面，R4为被0-3个出现的R7取代的C1-6烷氧基(例如，甲氧基、异丙氧基或乙氧基)。在该实施方案的一些方 面，R4为被0个出现的R7取代的C1-6烷氧基(例如，乙氧基或异丙氧 基)。在该实施方案的一些方面，R4为被1个出现的R7取代的C1-6烷 氧基(例如，甲氧基)。在该实施方案的一些其它方面，R7为C3-8环烷 基(例如，环丙基)。在该实施方案的一些其它方面，R7为杂环基(例如， 2-四氢呋喃基、3-四氢呋喃基、4-四氢吡喃基)。在该实施方案的一些 其它方面，R7为杂芳基(例如，3-吡啶基)。在该实施方案的一些其它方面，R7为芳基(例如，苯基)。
在该实施方案的一些方面，R4为被0-3个出现的R7取代的-O-杂 环基(例如，-O-4-四氢吡喃基)。在该实施方案的一些方面，R4为被0 个出现的R7取代的-O-杂环基(例如，-O-4-四氢吡喃基)。
在该实施方案的一些方面，R4为被0-3个出现的R7取代的–O- 杂芳基(例如，-O-3-吡啶基)。在该实施方案的一些方面，R4为被0个 出现的R7取代的–O-杂芳基(例如，-O-3-吡啶基)。
在该实施方案的一些方面，R4为被0-3个出现的R7取代的–O- 芳基(例如，-O-苯基)。在该实施方案的一些方面，R4为被0个出现 的R7取代的–O-芳基(例如，-O-苯基)。
在该实施方案的一些方面，R4为被0-3个出现的R7取代的C1-6硫代烷基(例如，硫代乙基)。在该实施方案的一些方面，R4为被0个 出现的R7取代的C1-6硫代烷基(例如，硫代乙基)。
在该实施方案的一些方面，R4为被0-3个出现的R7取代的 -S(O)-C1-6烷基(例如，-S(O)-乙基)。在该实施方案的一些方面，R4为 被0个出现的R7取代的-S(O)-C1-6烷基(例如，-S(O)-乙基)。
在该实施方案的一些方面，R4为被0-3个出现的R7取代的 -S(O)2-C1-6烷基(例如，-S(O)2-乙基)。在该实施方案的一些方面，R4为被0个出现的R7取代的-S(O)2-C1-6烷基(例如，-S(O)2-乙基)。
在该实施方案的一些方面，R4为被0-3个出现的R7取代的C2-6炔基(例如，乙炔基)。在该实施方案的一些方面，R4为被0个出现的 R7取代的C2-6炔基(例如，乙炔基)。
在该实施方案的一些方面，R4为被0-3个出现的R7取代的 -N(R5)-C1-6烷基(例如，-N(Me)-异丙基)。在该实施方案的一些方面， R4为被0个出现的R7取代的-N(R5)-C1-6烷基(例如，-N(Me)-异丙基)。
在该实施方案的一些方面，R4为被0-3个出现的R7取代的–N(R5)- 芳基(例如，-N(H)-苯基或–N(Me)-苯基)。在该实施方案的一些方面， R4为被0个出现的R7取代的–N(R5)-芳基(例如，-N(H)-苯基或–N(Me)- 苯基)。
在一些实施方案中，L2为单键。在该实施方案的一些方面，R3为被0-3个出现的R6取代的杂环基(例如，哌嗪基、吗啉基、硫代吗 啉基-1,1-二氧化物、氮杂环丁基或吡咯烷基)。在该实施方案的一些 方面，R3为被0个出现的R6取代的杂环基(例如，哌嗪基、吗啉基、 硫代吗啉基-1,1-二氧化物、氮杂环丁基或吡咯烷基)。
在一些实施方案中，L2为–N(R5)-，其中R5为氢。在该实施方案 的一些方面，R3为被0-3个出现的R6取代的芳基(例如，苯基)。在该 实施方案的一些方面，R3为被0个出现的R6取代的芳基(例如，苯基)。 在该实施方案的一些方面，R3为被1个出现的R6取代的芳基(例如，苯基)。在该实施方案的一些其它方面，R6为卤代(例如，氟或氯)。在 该实施方案的一些其它方面，R6为羟基。在该实施方案的一些其它方 面，R6为C1-6卤代烷基(例如，三氟甲基)。在该实施方案的一些其它 方面，R6为C1-6烷基(例如，甲基)。在该实施方案的一些其它方面，R6为C2-6炔基(例如，乙炔基)。在该实施方案的一些其它方面，R6为 C1-6烷氧基(例如，丙氧基)。在该实施方案的一些其它方面，R6为氰 基。在该实施方案的一些其它方面，R6为–O-S(O)2-C1-6烷基(例如， -O-S(O)2-甲基)。在该实施方案的一些其它方面，R6为–O-C1-6烷基 -C(O)-O-C1-6烷基(例如，-O-CH2-C(O)-O-乙基或–O-CH2(CH3)-C(O)-O- 乙基)。在该实施方案的一些其它方面，R6为-N(R5)-C(O)-C1-6烷基(例 如，-N(H)-C(O)-甲基)。在该实施方案的一些其它方面，R6为-N(R5)-C1-6烷基-C(O)-O-C1-6烷基(例如，-N(H)-CH2-C(O)-O-乙基)。在该实施方 案的一些其它方面，R6为–CO2H。在该实施方案的一些其它方面， R6为-S(O)2-C1-6烷基(例如，-S(O)2-甲基)。在该实施方案的一些其它 方面，R6为C1-6芳烷基(例如，苯乙基)。在该实施方案的一些其它方 面，R6为–C(O)-C1-6烷基(例如，-C(O)-甲基)。在该实施方案的一些其 它方面，R6为-O-C1-6烷基-C(O)OH(例如，-O-CH2-C(O)OH)。在该实 施方案的一些方面，R3为被2个出现的R6取代的芳基(例如，苯基)。 在该实施方案的一些其它方面，两个R6均为卤代(例如，氟、氯或溴)。 在该实施方案的一些其它方面，一个R6为C1-6烷基(例如，甲基)而另 一个R6为卤代(例如，氟或氯)。在该实施方案的一些方面，R3为被3 个出现的R6取代的芳基(例如，苯基)。在该实施方案的一些其它方面， 所有R6均为卤代(例如，氟、氯或溴)。
在该实施方案的一些方面，R3为被0-3个出现的R6取代的杂芳 基(例如，吲哚基、喹啉基、四唑基、苯并咪唑基、3-吡唑基、2-吡啶 基、3-吡啶基)。在该实施方案的一些方面，R3为被0个出现的R6取 代的杂芳基(例如，吲哚基、喹啉基、四唑基、苯并咪唑基、3-吡唑基、2-吡啶基、3-吡啶基)。
在该实施方案的一些方面，R3为被0-3个出现的R6取代的C3-8环烷基(例如，环丙基、环丁基或环戊基)。在该实施方案的一些方面， R3为被0个出现的R6取代的C3-8环烷基(例如，环丙基、环丁基或环 戊基)。在该实施方案的一些方面，R3为被1个出现的R6取代的C3-8环烷基(例如，环丙基)。在该实施方案的一些其它方面，R6为氰基。 在该实施方案的一些其它方面，R6为C1-6烷基(例如，甲基)。
在该实施方案的一些方面，R3为被0-3个出现的R6取代的杂环 基(例如，2,3-二氢苯并二氧杂环己二烯基、4-四氢吡喃基或3-氧杂环 丁基)。在该实施方案的一些方面，R3为被0个出现的R6取代的杂环 基(例如，2,3-二氢苯并二氧杂环己二烯基、4-四氢吡喃基或3-氧杂环 丁基)。
在该实施方案的一些方面，R3为被0-3个出现的R6取代的C1-6烷氧基(例如，甲氧基或乙氧基)。在该实施方案的一些方面，R3为被 0个出现的R6取代的C1-6烷氧基(例如，甲氧基或乙氧基)。
在该实施方案的一些方面，R3为被0-3个出现的R6取代的C1-6烷基(例如，甲基、乙基、异丙基、异丁基、仲丁基、正丙基、正丁 基或异戊基)。在该实施方案的一些方面，R3为被0个出现的R6取代 的C1-6烷基(例如，甲基、乙基、异丙基、异丁基、仲丁基、正丙基、 正丁基或异戊基)。在该实施方案的一些方面，R3为被1个出现的R6取代的C1-6烷基(例如，甲基、乙基、正丙基或异戊基)。在该实施方 案的一些其它方面，R6为羟基。在该实施方案的一些其它方面，R6为C1-6烷氧基(例如，甲氧基)。在实施方案的一些其它方面，R6为C3-8环烷基(例如，环丙基、环丁基或环戊基)。在该实施方案的一些其它 方面，R6为杂环基(例如，4-四氢吡喃基或4-四氢噻喃基)。在该实施 方案的一些其它方面，R6为芳基(例如，苯基)。
在该实施方案的一些方面，R3为被2个出现的R6取代的C1-6烷 基(例如，甲基或乙基)。在该实施方案的一些其它方面，一个R6为 C1-6烷基(例如，甲基)而另一个R6为芳基(例如，苯基)。
在该实施方案的一些方面，R3为被3个出现的R6取代的C1-6烷 基(例如，甲基或乙基)。在该实施方案的一些其它方面，所有三个R6均为卤代(例如，氟)。在该实施方案的一些方面，R3为2,2,2-三氟乙 基。
在该实施方案的一些方面，R3为被0-3个出现的R6取代的C2-6烯基(例如，丙烯基)。在该实施方案的一些方面，R3为被0个出现的 R6取代的C2-6烯基(例如，丙烯基)。
在一些实施方案中，L2为–N(R5)-，其中R5为C1-6烷基(例如，甲 基)。在该实施方案的一些方面，R3为被0-3个出现的R6取代的C1-6烷基(例如，甲基)。在该实施方案的一些方面，R3为被0个出现的 R6取代的C1-6烷基(例如，甲基)。
在该实施方案的一些方面，R3为被0-3个出现的R6取代的芳基(例 如，苯基)。在该实施方案的一些方面，R3为被0个出现的R6取代的 芳基(例如，苯基)。
在某些实施方案中，式(I)化合物为式(II)化合物：
其中
X为CH或N；且
L1、L2、A1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和n如式(I)中所定义；
条件是：
(1)当L1为单键，L2为单键，X为CH，且R4为甲氧基、Cl、F、 或甲基并且R4在N(R1)C(O)N(R1)部分的对位时，那么R3不为1-哌啶 基、1-吡咯烷基、N-吗啉基、或N-氮杂环庚烷基；
(2)当L2为-N(R5)-，其中R5为H，X为CH，且R4为甲基并且 R4在N(R1)C(O)N(R1)部分的对位时，那么R3不为甲基；
(3)当L2为-N(R5)-，R5为H，X为CH，且R4为甲基并且R4在 N(H)C(O)N(H)部分的邻位时，那么R3不为甲基；
(4)当L2为-N(R5)-，R5为H，X为CH，且R4为甲氧基并且R4在N(H)C(O)N(H)部分的邻位时，那么R3不为环丙基；
(5)当L1为单键，A1为苯基、L2为-N(R5)-，其中R5为H，X为 CH，且R4为甲基、甲氧基、Cl、1-哌啶基、1-吡咯烷基、N-吗啉基、 或N-氮杂环庚烷基并且R4在N(H)C(O)N(H)部分的邻位时，那么R3不为任选地被0-3个出现的R6取代的十二烷基或苯基；
(6)当L2为单键，X为CH，且R4为甲基、甲氧基、乙氧基、 Cl、OH、四氢-2-呋喃基甲基氨基、4-甲基-哌嗪基、4-乙基-哌嗪基、 1-吡咯烷基、1-哌啶基、4-甲基-1-哌啶基、或-OCH2CF3并且R4在 N(H)C(O)N(H)部分的邻位时，那么R3不为1-哌啶基、1-吡咯烷基、 N-吗啉基或4-甲基-1-哌啶基；以及
(7)不是选自以下的化合物：N'-[4-乙氧基-3-(1-吡咯烷基磺酰基) 苯基]-N-甲基-N-(4-甲基环己基)-脲；
N-[5-氯-3-[[[[4-氯-3-[(十二烷基氨基)磺酰基]苯基]氨基]羰基]氨 基]-2-羟基苯基]-乙酰胺；
4-丁基-1-[3-[[[[4-氯-3-[[[4-(2-甲酰基肼基)苯基]氨基]磺酰基]苯 基]-氨基]-羰基]氨基]丙基]-3,5-二甲基-吡啶鎓；
N-(2-甲氧基苯基)-5-[[[[1-甲基-1-[3-(1-甲基乙烯基)苯基]乙基]氨 基]-羰基]-氨基]-2-(1-哌啶基)-苯磺酰胺；
2-氯-N-(4-乙氧基苯基)-5-[[[[1-甲基-1-[3-(1-甲基乙烯基)苯基]乙 基]氨基]羰基]氨基]-苯磺酰胺；
2-(二乙基氨基)-N-(2-甲氧基苯基)-5-[[[[1-甲基-1-[3-(1-甲基乙烯 基)苯基]乙基]氨基]羰基]氨基]-苯磺酰胺；
N-(3-氯苯基)-2-甲基-5-[[[[1-甲基-1-[3-(1-甲基乙烯基)苯基]乙基] 氨基]羰基]氨基]-苯磺酰胺；
4-丁基-1-[3-[[[[4-氯-3-[[[4-(2-甲酰基肼基)苯基]氨基]磺酰基]苯 基]氨基]羰基]氨基]丙基]-3,5-二甲基-吡啶鎓氯化物；
N'-[4-氯-3-(1-吡咯烷基磺酰基)苯基]-N-甲基-N-[(2-甲基-5-噻唑 基)甲基]-脲；
N'-[4-甲氧基-3-(1-哌啶基磺酰基)苯基]-N-甲基-N-[(2-甲基-5-噻 唑基)甲基]-脲；
N-[3-[(六氢-1H-氮杂-1-基)磺酰基]-4-甲基苯基]-N'-[1-甲基 -1-[3-(1-甲基乙烯基)苯基]乙基]-脲；
N-丁基-4-甲氧基-3-[[[[4-[6-(4-吗啉基甲基)-3-吡啶基]-1-萘基]氨 基]羰基]氨基]-苯磺酰胺；
N-[3-[2,4-双(1,1-二甲基丙基)苯氧基]丙基]-4-氯-3-[[[(3,5-二氯-2- 羟基-4-甲基苯基)氨基]羰基]氨基]-苯磺酰胺；
N-(2,5-二氯苯基)-4-(二乙基氨基)-3-[[[(4-硝基苯基)氨基]羰基]氨 基]-苯磺酰胺；
3-[[[[6-[[4-[双(2-氰基乙基)氨基]-2-甲基苯基]亚氨基]-3,4-二氰基 -5-(三氟甲基)-6H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-基]氨基]羰基]氨基]-4-氯-N-十 六烷基-苯磺酰胺；
3-[[[[4-[[4-[双(2-羟乙基)氨基]-2-甲基苯基]亚甲基]-2-苯基-4H-咪 唑-5-基]氨基]羰基]氨基]-N-十六烷基-4-甲氧基-苯磺酰胺；
3,3'-[(3,7-二氯-5-氧代-1H,5H-二咪唑并[1,2-a:2',1'-d][1,3,5]三嗪 -2,8-二基)双(亚氨基羰基亚氨基)]双[N-[3-(十二烷基氧基)丙基]-4-甲 氧基-苯磺酰胺；
N-[2-(二乙基氨基)-5-(4-吗啉基磺酰基)苯基]-N'-(3-甲基苯基)- 脲；
N-[2-甲基-5-(1-哌啶基磺酰基)苯基]-N'-(3,5,7-三甲基三环 [3.3.1.13,7]癸-1-基)-脲；
N-(4-氯苯基)-N'-[5-(4-吗啉基磺酰基)-2-(2-氧代-1-吡咯烷基)苯 基]-脲；和
N-[2-氯-5-[(六氢-1H-氮杂-1-基)磺酰基]苯基]-N'-(4-硝基苯基)- 脲。
在一些实施方案中，式(II)化合物为式(IIa)化合物：
其中X、L2、A1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和n如式(II)中所定 义。
在一些实施方案中，式(II)化合物为式(IIb)化合物：
其中X、L2、A1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和n如式(II)中所定 义。
在某些实施方案中，式(I)化合物为式(III)的化合物：
其中X、A1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和n如式(II)中所定义；
条件是：
(1)当X为CH，且R4为甲基时，那么R3不为甲基；
(2)当X为CH，且R4为甲氧基时，那么R3不为环丙基；
(3)当A1为苯基，X为CH，且R4为甲基、甲氧基、Cl、1-哌啶 基、1-吡咯烷基、N-吗啉基、或N-氮杂环庚烷基时，那么R3不为任 选地被0-3个出现的R6取代的十二烷基或苯基；以及
(4)不是选自以下的化合物：N-丁基-4-甲氧基-3-[[[[4-[6-(4-吗啉 基甲基)-3-吡啶基]-1-萘基]氨基]羰基]氨基]-苯磺酰胺；
N-[3-[2,4-双(1,1-二甲基丙基)苯氧基]丙基]-4-氯-3-[[[(3,5-二氯-2- 羟基-4-甲基苯基)氨基]羰基]氨基]-苯磺酰胺；
N-(2,5-二氯苯基)-4-(二乙基氨基)-3-[[[(4-硝基苯基)氨基]羰基]氨 基]-苯磺酰胺；
3-[[[[6-[[4-[双(2-氰基乙基)氨基]-2-甲基苯基]亚氨基]-3,4-二氰基 -5-(三氟甲基)-6H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-基]氨基]羰基]氨基]-4-氯-N-十 六烷基-苯磺酰胺；
3-[[[[4-[[4-[双(2-羟乙基)氨基]-2-甲基苯基]亚甲基]-2-苯基-4H-咪 唑-5-基]氨基]羰基]氨基]-N-十六烷基-4-甲氧基-苯磺酰胺；
3,3'-[(3,7-二氯-5-氧代-1H,5H-二咪唑并[1,2-a:2',1'-d][1,3,5]三嗪 -2,8-二基)双(亚氨基羰基亚氨基)]双[N-[3-(十二烷基氧基)丙基]-4-甲 氧基-苯磺酰胺；
N-[2-(二乙基氨基)-5-(4-吗啉基磺酰基)苯基]-N'-(3-甲基苯基)- 脲；
N-[2-甲基-5-(1-哌啶基磺酰基)苯基]-N'-(3,5,7-三甲基三环 [3.3.1.13,7]癸-1-基)-脲；
N-(4-氯苯基)-N'-[5-(4-吗啉基磺酰基)-2-(2-氧代-1-吡咯烷基)苯 基]-脲；和
N-[2-氯-5-[(六氢-1H-氮杂-1-基)磺酰基]苯基]-N'-(4-硝基苯基)- 脲。
在某些实施方案中，式(III)化合物为式(IIIa)化合物：
其中A1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和n如式(III)中所定义。
在某些实施方案中，式(I)化合物为式(IV)化合物：
其中L1、L2、A1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和n如式(I)中所定 义；
条件是：
(1)当L1为单键，L2为单键，且R4为甲氧基、Cl、F、或甲基时， 那么R3不为1-哌啶基、1-吡咯烷基、N-吗啉基、或N-氮杂环庚烷基； 以及
(2)当L2为-N(R5)-，其中R5为H，且R4为甲基时，那么R3不 为甲基；
(3)不是选自以下的化合物：N'-[4-乙氧基-3-(1-吡咯烷基磺酰基) 苯基]-N-甲基-N-(4-甲基环己基)-脲；
N-[5-氯-3-[[[[4-氯-3-[(十二烷基氨基)磺酰基]苯基]氨基]羰基]氨 基]-2-羟基苯基]-乙酰胺；
4-丁基-1-[3-[[[[4-氯-3-[[[4-(2-甲酰基肼基)苯基]氨基]磺酰基]苯 基]-氨基]-羰基]氨基]丙基]-3,5-二甲基-吡啶鎓；
N-(2-甲氧基苯基)-5-[[[[1-甲基-1-[3-(1-甲基乙烯基)苯基]乙基]氨 基]-羰基]-氨基]-2-(1-哌啶基)-苯磺酰胺；
2-氯-N-(4-乙氧基苯基)-5-[[[[1-甲基-1-[3-(1-甲基乙烯基)苯基]乙 基]氨基]羰基]氨基]-苯磺酰胺；
2-(二乙基氨基)-N-(2-甲氧基苯基)-5-[[[[1-甲基-1-[3-(1-甲基乙烯 基)苯基]乙基]氨基]羰基]氨基]-苯磺酰胺；
N-(3-氯苯基)-2-甲基-5-[[[[1-甲基-1-[3-(1-甲基乙烯基)苯基]乙基] 氨基]羰基]氨基]-苯磺酰胺；
4-丁基-1-[3-[[[[4-氯-3-[[[4-(2-甲酰基肼基)苯基]氨基]磺酰基]苯 基]氨基]羰基]氨基]丙基]-3,5-二甲基-吡啶鎓氯化物；
N'-[4-氯-3-(1-吡咯烷基磺酰基)苯基]-N-甲基-N-[(2-甲基-5-噻唑 基)甲基]-脲；
N'-[4-甲氧基-3-(1-哌啶基磺酰基)苯基]-N-甲基-N-[(2-甲基-5-噻 唑基)甲基]-脲；和
N-[3-[(六氢-1H-氮杂-1-基)磺酰基]-4-甲基苯基]-N'-[1-甲基 -1-[3-(1-甲基乙烯基)苯基]乙基]-脲。
在一些实施方案中，式(IV)化合物为式(IVa)化合物：
其中L1、L2、A1、R2、R3、R5、R6、R7和n如式(IV)中所定义。
在一些实施方案中，式(IV)化合物为式(IVb)化合物：
其中L1、A1、R2、R3、R5、R6、R7和n如式(IV)中所定义。
在一些实施方案中，式(IV)化合物为式(IVc)化合物：
其中o为0、1、2、3或4；且
L1、A1、R2、R3、R5、R6、R7和n如式(IV)中所定义。
在另一个实施方案中，式(I)、(II)、(III)或(IV)的化合物选自下面 表1中所列的任一种化合物。
表1.代表性化合物
在另一个实施方案中，式(I)、(II)、(III)或(IV)的化合物选自下面 表2中所列的任一种化合物。
表2.代表性化合物
在一些实施方案中，式(I)、(II)、(III)或(IV)的化合物选自化合物 编号1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、25、27、28、29、 30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、 45、46、47、48、50、66、67、68、69、70、71、72、74、76、78、 79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、 94、97、98、99、100、101、102、103、104、105、106、107、108、 111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、 123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、 135、136、138、139、146、151、152、154、155、156、157、158、 159、160、161、162、163、164、165、166、167、168、169、170、 171、172、173、174、175、176、177、178、179、180、181、183、 184、185、186、187、188、189、190、191、194、195、196、197、 198、199、200、201、202、203、204、351、337、338、339、340、 341、342、345、348、349、206、207、208、221、222、225、324、 304、315、316和320。
在一些实施方案中，式(I)、(II)、(III)或(IV)的化合物选自下列：
本发明的一个方面的化合物可含有一个或多个不对称中心并因 此以外消旋物、外消旋混合物、部分消旋的(scalemic)混合物和非对映 异构体混合物，以及基本上无另一可能对映异构体或立体异构体的单 一对映异构体或单独的立体异构体形式出现。如本文所用的术语“基 本上无其它立体异构体”意指在一个或多个所选立体中心处具有所选 立体化学的化合物中富集至少约60％、65％、70％、75％、80％、85％、 90％、95％、96％、97％、98％或99％的制剂。术语“富集”意指至少指 定百分比的制剂为在一个或多个所选立体中心处具有所选立体化学 的化合物。获得或合成指定化合物的单独对映异构体或立体异构体的 方法在本领域中已知并且可尽可能应用于最终化合物或起始材料或 中间体。
在某些实施方案中，本文所述的化合物富集具有在一个或多个碳 原子处的所选立体化学的一个或多个结构。例如，至少约60％、65％、 70％、75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％的化 合物富集于特定立体异构体中。
本文所述的化合物也可包含一个或多个同位素取代。例如，H可 呈任何同位素形式，包括1H、2H(D或氘)和3H(T或氚)；C可呈任 何同位素形式，包括12C、13C和14C；O可呈任何同位素形式，包括 16O和18O等。
除非另外指出，否则当用未指定立体化学的结构命名或描绘公开 的化合物并且具有一个或多个手性中心时，理解为表示所述化合物所 有可能的立体异构体。
本发明的一个方面的化合物也可表示为多种互变异构形式，在此 类情况下，即使可能仅表示单一互变异构形式，但是本发明的一个方 面明确包括本文所述化合物的所有互变异构形式(例如，环系统的烷 基化可导致在多个位点的烷基化，本发明的一个方面明确包括所有此 类反应产物)。此类化合物的所有此类异构体形式均明确包括在本文 内。
可能便于或需要制备、纯化和/或处理活性化合物的相应盐，例 如，药学上可接受的盐。在Berge等，1977,"Pharmaceutically Acceptable Salts."J.Pharm.Sci.第66卷,第1-19页中讨论了药学上可接受的盐的 实例。
例如，如果化合物为阴离子的，或具有可为阴离子的官能团(例 如，-COOH可为–COO-)，则可与合适的阳离子形成盐。合适的无机 阳离子的实例包括但不限于碱金属离子(诸如Na+和K+)、碱土阳离子 (诸如Ca2+和Mg2+)和其它阳离子(诸如Al3+)。合适的有机阳离子的实 例包括但不限于铵离子(即，NH4 +)和取代的铵离子(例如，NH3R+、 NH2R2+、NHR3+、NR4+)。一些合适的取代的铵离子的实例为衍生自 以下的取代的铵离子：乙胺、二乙胺、二环己胺、三乙胺、丁胺、乙 二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌嗪、苄胺、苯基苄胺、胆碱、葡甲胺和 氨丁三醇，以及氨基酸，诸如赖氨酸和精氨酸。常见的季铵离子的实 例为N(CH3)4 +。
如果化合物为阳离子的，或具有可为阳离子的官能团(例如，-NH2可为-NH3 +)，则可与合适的阴离子形成盐。合适的无机阴离子的实例 包括但不限于衍生自以下无机酸的阴离子：盐酸、氢溴酸、氢碘酸、 硫酸、亚硫酸、硝酸、亚硝酸、磷酸和亚磷酸。
合适的有机阴离子的实例包括但不限于衍生自以下有机酸的阴 离子：2-乙酰氧苯甲酸、乙酸、抗坏血酸、天冬氨酸、苯甲酸、樟脑 磺酸、肉桂酸、柠檬酸、乙二胺四乙酸、乙二磺酸、乙磺酸、富马酸、 葡庚糖酸、葡糖酸、谷氨酸、乙醇酸、羟基马来酸、羟基萘羧酸、羟乙磺酸、乳酸、乳糖酸、月桂酸、马来酸、苹果酸、甲磺酸、粘酸、 油酸、草酸、棕榈酸、扑酸、泛酸、苯乙酸、苯磺酸、丙酸、丙酮酸、 水杨酸、硬脂酸、琥珀酸、对氨基苯磺酸、酒石酸、甲苯磺酸和戊酸。 合适的聚合有机阴离子的实例包括但不限于衍生自以下聚合酸的阴 离子：鞣酸、羧甲基纤维素。
除非另外说明，否则提到的特殊化合物也包括其盐形式。
组合物和施用途径
在向受试者施用之前，本文所述方法中利用的化合物可与药学上 可接受的载体或佐剂一起配制成药学上可接受的组合物。在另一个实 施方案中，此类药学上可接受的组合物进一步包含对实现疾病或疾病 症状(包括本文所述疾病或疾病症状)的调节有效的量的另外的治疗 剂。
术语“药学上可接受的载体或佐剂”是指可与本发明的一个方面 的化合物一起施用给受试者，并且当以足以递送治疗量的化合物的剂 量施用时不破坏本发明化合物的药理活性并且无毒的载体或佐剂。
可用于本发明的一个方面的药物组合物中的药学上可接受的载 体、佐剂和媒介物包括但不限于离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵 磷脂、自乳化给药系统(SEDDS)(诸如d-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀 酸盐)、药物剂型中使用的表面活性剂(诸如吐温(Tween)或其它相似聚 合物递送基质)、血清蛋白(诸如人血清白蛋白)、缓冲物质(诸如磷酸 盐)、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合 物、水、盐或电解质(诸如硫酸精蛋白)、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯 化钠、锌盐、硅胶、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素基物质、聚 乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯-聚氧丙烯-嵌段 聚合物、聚乙二醇和羊毛脂。环糊精诸如α-、β-和γ-环糊精，或经化 学修饰的衍生物诸如羟烷基环糊精(包括2-和3-羟丙基-β-环糊精)，或 其它溶解衍生物也可有利地用于增强本文所述式中化合物的递送。
可经口服、肠胃外、吸入喷雾、局部、直肠、鼻、颊、阴道或通 过植入储器，优选通过口服施用或通过注射施用，施用本发明的一个 方面的药物组合物。本发明的一个方面的药物组合物可含有任何常规 无毒的药学上可接受的载体、佐剂或媒介物。在一些情况下，可用药 学上可接受的酸、碱或缓冲液调节制剂的pH以增强配制化合物或其 递送形式的稳定性。如本文所用的术语肠胃外包括皮下、皮内、静脉 内、肌肉内、关节内、动脉内、滑膜内、胸骨内、鞘内、病灶内和颅 内注射或输注技术。
药物组合物可呈无菌注射制剂形式，例如呈无菌注射水性或油性 混悬液。可根据本领域中已知的技术，使用适合的分散剂或湿润剂(诸 如，例如，吐温80)和助悬剂配制这种混悬液。无菌注射制剂也可以 为在无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌注射液或混悬液， 例如，在1,3-丁二醇中的溶液。在可接受的媒介物和溶剂中可采用的 是甘露醇、水、林格氏液(Ringer’s溶液)和等渗氯化钠溶液。另外， 通常采用无菌的不挥发油作为溶剂或悬浮介质。为此，可采用任何无 味不挥发油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯。脂肪酸(诸如油酸及 其甘油酯衍生物)在制备注射剂中是有用的，天然的药学上可接受的 油(诸如橄榄油或蓖麻油，尤其处于其聚氧乙基化形式)也是有用的。 这些油溶液或混悬液也可含有长链醇稀释剂或分散剂，或羧甲基纤维 素或常用于配制药学上可接受的剂型(诸如乳剂和或混悬液)的类似 分散剂。常用于生产药学上可接受的固体、液体或其它剂型的其它常 用表面活性剂(诸如吐温或司盘)和/或其它相似的乳化剂或生物利用 度增强剂也可用于配制的目的。
可呈任何口服可接受的剂型(包括但不限于胶囊、片剂、乳液和 水性混悬液、分散体和溶液)，经口服施用本发明的一个方面的药物 组合物。在供口服使用的片剂的情况下，常用载体包括乳糖和玉米淀 粉。通常还添加润滑剂，诸如硬脂酸镁。对于以胶囊形式口服施用， 有用的稀释剂包括乳糖和干玉米淀粉。当口服施用水性混悬液和/或 乳液时，可将与乳化剂和/或助悬剂组合的活性成分悬浮或溶解于油 相中。若有需要，可添加某些甜味剂和/或调味剂和/或着色剂。
本发明的一个方面的药物组合物还可以供直肠施用的栓剂形式 施用。可通过使本发明的一个方面的化合物与合适的非刺激性赋形剂 混合制备这些组合物，所述赋形剂在室温下为固体，但是在直肠温度 下为液体并且因此将在直肠中熔融以释放活性组分。此类物质包括但 不限于可可油、蜂蜡和聚乙二醇。
当所需治疗涉及通过局部应用容易接近的区域或器官时，本发明 的一个方面的药物组合物的局部施用是有用的。为了向皮肤局部应 用，应用含有悬浮或溶于载体中的活性组分的合适软膏配制药物组合 物。用于局部施用本发明的一个方面的化合物的载体包括但不限于矿 物油、液体石油、白凡士林、丙二醇、聚氧乙烯聚氧丙烯化合物、乳 化蜡和水。可选地，可用含有悬浮或溶于具有合适乳化剂的载体中的 活性化合物的合适洗液或乳膏配制药物组合物。合适载体包括但不限 于矿物油、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、聚山梨醇酯60、十六醇酯蜡、 鲸蜡硬脂醇、2-辛基十二烷醇、苯甲醇和水。也可通过直肠栓剂制剂 或以合适灌肠剂制剂将本发明的一个方面的药物组合物局部应用至 低位肠道。局部透皮贴剂也包括在本发明一个方面的中。
可通过鼻气溶胶或吸入施用本发明的一个方面的药物组合物。根 据药物制剂领域中熟知的技术制备此类组合物并且可采用苯甲醇或 其它合适的防腐剂、增强生物利用度的吸收促进剂、碳氟化合物和/ 或本领域中已知的其它增溶剂或分散剂制备成在盐水中的溶液。
当本发明的一个方面的组合物包含本文所述式中化合物和一种 或多种另外的治疗剂或预防剂的组合时，化合物和另外的试剂应以在 单一治疗方案中正常施用剂量的约1至100％之间，并且更优选约5 至95％之间的剂量水平存在。另外的试剂可作为多剂量方案的部分， 与本发明的一个方面的化合物分开施用。可选地，那些试剂可以是单 一剂型的部分，与本发明的一个方面的化合物一起混合在单一组合物 中。
例如，可通过经静脉内、动脉内、经皮下、腹膜内、肌内或皮下 地注射；或经口腔、经颊、经鼻、经粘膜、局部、以眼用制剂或通过 吸入施用本文所述的化合物，剂量范围从约0.5至约100mg/kg体重， 可选地剂量在1mg至1000mg/剂之间，每4至120小时施用一次，或根据特殊药物的要求。本文的方法考虑了施用有效量的化合物或化合 物组合以达到所需的或规定的效应。通常，将每天约1至约6次或可 选地，以连续输注形式施用本发明的一个方面的药物组合物。此类施 用可用作慢性或急性疗法。可与载体物质组合以产生单一剂型的活性 成分的量将取决于受治宿主和特殊施用模式而变化。典型制剂将含有 约5％至约95％活性化合物(w/w)。可选地，此类制剂含有约20％至约 80％活性化合物。
可能需要比以上叙述的剂量更低或更高的剂量。用于任何特殊受 试者的特定剂量和治疗方案将取决于多种因素，包括采用的特定化合 物的活性、年龄、体重、总体健康状况、性别、饮食、施用时间、排 泄率、药物组合、疾病、病状或症状的严重程度和进程、受试者对疾 病、病状或症状的倾向、以及治疗医师的判断。
受试者的病状经改善之后，若有必要，可施用维持剂量的本发明 的一个方面的化合物、组合物或组合。随后，可根据症状将施用的剂 量或频率或二者减少至当症状已经减轻至所需水平时保持经改善病 状的水平。然而，在疾病症状有任何复发后，受试者可能需要长期的 间歇性治疗。
上述包含本文任一实施方案中描述的化合物的药物组合物可进 一步包含另一种对治疗癌症有用的治疗剂。
使用方法
提供了抑制突变型IDH1或IDH2活性的方法，所述方法包括使 有此需要的受试者接触本文任一实施方案中描述的化合物，或其药学 上可接受的盐。在一个实施方案中，待治疗的癌症特征在于具有IDH1 或IDH2的突变等位基因，其中IDH1或IDH2突变导致受试者中酶 催化α-酮戊二酸依赖于NADPH地还原为R(-)-2-羟基戊二酸的新能 力。在该实施方案的一个方面，突变型IDH1具有R132X突变。在 该实施方案的一个方面，R132X突变选自R132H、R132C、R132L、 R132V、R132S和R132G。在另一方面，R132X突变为R132H或 R132C。在再一方面，R132X突变为R132H。
还提供了治疗特征在于存在IDH1的突变等位基因的癌症的方 法，所述方法包括给有此需要的受试者施用(a)本文任一实施方案中描 述的化合物或其药学上可接受的盐，或(b)包含(a)和药学上可接受的 载体的药物组合物。
在一个实施方案中，待治疗的癌症特征在于具有IDH1的突变等 位基因，其中IDH1突变导致患者中酶催化α-酮戊二酸依赖于NADPH 地还原为R(-)-2-羟基戊二酸的新能力。在该实施方案的一个方面， IDH1突变是R132X突变。在该实施方案的另一个方面，R132X突变 选自R132H、R132C、R132L、R132V、R132S和R132G。另一方面， R132X突变是R132H或R132C。可通过对细胞样品测序以确定在IDH1的氨基酸132处的突变(例如，在氨基酸处存在的改变的氨基酸) 的存在和特定性质来分析癌症。
不受理论约束，申请人认为，IDH1的突变等位基因(其中IDH1 突变导致酶催化α-酮戊二酸依赖于NADPH地还原为R(-)-2-羟基戊二 酸的新能力)，并且尤其是IDH1的R132H突变，不论其细胞性质或 在体内的位置，可表征所有类型的癌症的子集。因此，本发明的化合 物和方法对于治疗特征在于存在赋予此类活性的IDH1的突变等位基 因并且尤其是IDH1R132H或R132C突变的任何类型的癌症是有用 的。
在该实施方案的一个方面，通过测量受试者中2HG的水平来监 测癌症治疗的功效。通常在治疗之前测量2HG的水平，其中升高的 水平表明使用本文所述的化合物。一旦确定升高的水平，就在治疗过 程中和/或治疗结束后测定2HG的水平以确定功效。在某些实施方案 中，仅在治疗过程中和/或治疗结束后测定2HG的水平。在治疗过程 中和治疗后2HG水平的降低表明有疗效。类似地，确定在治疗过程 中或治疗后2HG水平未升高也表明有疗效。通常，这些2HG测量将 与其它熟知的癌症治疗功效的确定一起利用，诸如肿瘤和/或其它癌症相关损害的数量和尺寸的减少，受试者的总体健康的改善和与癌症 治疗功效相关的其它生物标志的改变。
可通过LC/MS在样品中检测2HG。使样品与甲醇80:20混合， 并且在4摄氏度下以3,000rpm离心20分钟。可收集所得上清液并且 在LC-MS/MS测定2-羟基戊二酸水平之前储存在-80摄氏度下。可使 用多种不同的液相色谱(LC)分离法。每种方法均可通过负电喷雾电离 (ESI,-3.0kV)与在多反应监测(MRM)模式下工作的三重四极杆质谱仪 结合，其中MS参数基于输注代谢物标准溶液进行优化。可根据先前 报道的方法(Luo等J Chromatogr A1147,153-64,2007)的变型，使用 10mM三丁胺作为在含水流动相中的离子配对试剂，通过反相色谱 法分离代谢物。一种方法允许TCA代谢物的拆分：t＝0,50％B；t＝5,95％B；t＝7,95％B；t＝8,0％B，其中B是指100％甲醇的有机流 动相。另一种方法对2-羟基戊二酸有特异性，在5分钟内运行 50％-95％B(如以上所定义的缓冲液)的快速线性梯度。如上所述，Synergi Hydro-RP,100mm×2mm,2.1μm粒度(Phenomonex)可用作 柱。可通过比较峰面积和已知浓度下的纯代谢物标准来量化代谢物。 可如(例如)Munger等Nat Biotechnol 26,1179-86,2008中所述进行13C- 谷氨酰胺的代谢物流量研究。
在一个实施方案中直接评估2HG。
在另一个实施方案中评估在进行分析法的过程中形成的2HG衍 生物。举例而言，此类衍生物可以是在MS分析中形成的衍生物。衍 生物可包括盐加成物(例如Na加成物)、水合变体或也可为如在MS 分析中形成的盐加成物(例如Na加成物)的水合变体。
在另一个实施方案中评估2HG的代谢衍生物。实例包括由于 2HG的存在而增多、升高或减少的种类，诸如将与2HG(例如R-2HG) 相关的戊二酸或谷氨酸。
示例性2HG衍生物包括脱水衍生物，诸如以下提供的化合物或 其盐加成物：
和
在一个实施方案中，癌症为肿瘤，其中在诊断或治疗时至少30％、 40％、50％、60％、70％、80％或90％的肿瘤细胞携带IDH1突变，并 且尤其是IDH1R132H或R132C突变。
已知IDH1R132X突变发生于如下表3所示的某些类型的癌症。
表3.与某些癌症相关的IDH突变
在成胶质细胞瘤、急性骨髓性白血病、肉瘤、黑色素瘤、非小细 胞肺癌、胆管癌、软骨肉瘤、骨髓增生异常综合征(MDS)、骨髓增生 性肿瘤(MPN)、结肠癌和血管免疫母细胞性非霍奇金淋巴瘤(NHL)中 已鉴定IDH1R132H突变。因此，在一个实施方案中，本文所述的方法用于治疗患者中的神经胶质瘤(成胶质细胞瘤)、急性骨髓性白血 病、肉瘤、黑色素瘤、非小细胞肺癌(NSCLC)或胆管癌、软骨肉瘤、 骨髓增生异常综合征(MDS)、骨髓增生性肿瘤(MPN)、结肠癌或血管 免疫母细胞性非霍奇金淋巴瘤(NHL)。
因此在一个实施方案中，所述癌症为选自表3中所列任一癌症类 型的癌症，并且IDH R132X突变为表3中对于特定癌症类型列出的 IDH1R132X突变的一种或多种。
在用本文所述任一实施方案中描述的化合物治疗之前和/或之 后，本文所述的治疗方法可另外包括各个评估步骤。
在一个实施方案中，在用本文所述任一实施方案中描述的化合物 治疗之前和/或之后，所述方法还包括评估癌症的生长、尺寸、重量、 侵入性、阶段和/或其它表型的步骤。
在一个实施方案中，在用本文所述任一实施方案中描述的化合物 治疗之前和/或之后，所述方法还包括评估癌症的IDH1基因型的步 骤。这可通过本领域中的普通方法实现，诸如DNA测序、免疫分析 和/或评估2HG的存在、分布或水平。
在一个实施方案中，在用本文所述任一实施方案中描述的化合物 治疗之前和/或之后，所述方法还包括测定受试者中2HG水平的步骤。 这可通过光谱分析，例如基于核磁共振的分析(例如，MRI和/或MRS 测量)、体液样品分析(诸如血清或脊髓液分析)，或通过分析手术材料 (例如，通过质谱法)实现。
提供了抑制突变型IDH2活性的方法，所述方法包括使有此需要 的受试者接触本文任一实施方案中描述的化合物、或其药学上可接受 的盐。在一个实施方案中，待治疗的癌症特征在于具有IDH2的突变 等位基因，其中IDH2突变导致受试者中酶催化α-酮戊二酸依赖于 NADPH地还原为R(-)-2-羟基戊二酸的新能力。在该实施方案的一个 方面，突变型IDH2具有R140X突变。在该实施方案的另一方面， R140X突变是R140Q突变。在该实施方案的另一方面，R140X突变 是R140W突变。在该实施方案的另一方面，R140X突变是R140L突 变。在该实施方案的另一方面，突变型IDH2具有R172X突变。在 该实施方案的另一方面，R172X突变是R172K突变。在该实施方案 的另一方面，R172X突变是R172G突变。
还提供了治疗特征在于存在IDH2的突变等位基因的癌症的方 法，所述方法包括给有此需要的受试者施用(a)本文任一实施方案中描 述的化合物或其药学上可接受的盐，或(b)包含(a)和药学上可接受的 载体的药物组合物。
在一个实施方案中，待治疗的癌症特征在于具有IDH2的突变等 位基因，其中IDH2突变导致患者中酶催化α-酮戊二酸依赖于NADPH 地还原为R(-)-2-羟基戊二酸的新能力。在该实施方案的一个方面，突 变型IDH2具有R140X突变。在该实施方案的另一方面，R140X突 变是R140Q突变。在该实施方案的另一方面，R140X突变是R140W 突变。在该实施方案的另一方面，R140X突变是R140L突变。在该 实施方案的另一方面，突变型IDH2具有R172X突变。在该实施方 案的另一方面，R172X突变是R172K突变。在该实施方案的另一方 面，R172X突变是R172G突变。可通过对细胞样品测序以确定在IDH2 的氨基酸140和/或172处的突变(例如，在氨基酸140和/或172处存 在的改变的氨基酸)的存在和特定性质来分析癌症。
不受理论约束，申请人认为，IDH2的突变等位基因(其中IDH2 突变导致酶催化α-酮戊二酸依赖于NADPH地还原为R(-)-2-羟基戊二 酸的新能力)，并且尤其是IDH2的R140Q和/或R172K突变，不论 其细胞性质或在体内的位置，可表征所有类型的癌症的子集。因此，本发明的一个方面的化合物和方法对于治疗特征在于存在赋予此类 活性的IDH2的突变等位基因并且尤其是IDH2R140Q和/或R172K 突变的任何类型的癌症是有用的。
在一个实施方案中，癌症为肿瘤，其中在诊断或治疗时至少30％、 40％、50％、60％、70％、80％或90％的肿瘤细胞携带IDH2突变，并 且尤其是IDH2R140Q、R140W、或R140L和/或R172K或R172G突 变。
在另一个实施方案中，本发明的一个方面提供了通过以有效于治 疗癌症的量向患者施用本文所述的化合物来在所述患者中治疗选自 以下的癌症的方法：成胶质细胞瘤(神经胶质瘤)、骨髓增生异常综合 征(MDS)、骨髓增生性肿瘤(MPN)、急性骨髓性白血病(AML)、肉瘤、 黑色素瘤、非小细胞肺癌、软骨肉瘤、胆管癌或血管免疫母细胞性淋 巴瘤。在更具体的实施方案中，待治疗的癌症是神经胶质瘤、骨髓增 生异常综合征(MDS)、骨髓增生性肿瘤(MPN)、急性骨髓性白血病 (AML)、黑色素瘤、软骨肉瘤、或血管免疫母细胞性非霍奇金淋巴瘤 (NHL)。
2HG已知在遗传性代谢病症2-羟基戊二酸尿症中积聚。这种疾 病由酶2-羟基戊二酸脱氢酶中的缺陷引起，所述酶将2HG转化成 α-KG(Struys,E.A.等人Am J Hum Genet 76,358-60(2005))。具有2- 羟基戊二酸脱氢酶缺陷的患者在脑中积聚2HG(如通过MRI和CSF分析评估的)，发展脑白质病，并且具有增加的发展脑肿瘤的风险 (Aghili,M.,Zahedi,F.&Rafiee,J Neurooncol 91,233-6(2009)；Kolker, S.,Mayatepek,E.&Hoffmann,G.F.Neuropediatrics 33,225-31(2002)； Wajner,M.,Latini,A.,Wyse,A.T.&Dutra-Filho,C.S.J Inherit Metab Dis 27,427-48(2004))。此外，升高的脑2HG水平导致增加的ROS 水平(Kolker,S.等人Eur J Neurosci 16,21-8(2002)；Latini,A.等人Eur JNeurosci 17,2017-22(2003))，从而潜在地促成增加的癌症风险。2HG 充当NMDA受体激动剂的能力可能促进这种作用(Kolker,S.等人Eur J Neurosci 16,21-8(2002))。2HG还可能通过竞争性抑制谷氨酸和/或 利用αKG的酶而对细胞具有毒性。这些包括允许利用谷氨酸氮用于 氨基酸和核酸生物合成的氨基转移酶，和αKG依赖性脯胺酰羟化酶， 如调控Hif1a水平的那些。
因此，根据另一个实施方案，本发明的一个方面提供了通过向患 者施用本文所述的的化合物来在患者中治疗2-羟基戊二酸尿症、特别 是D-2-羟基戊二酸尿症的方法。
在用本文所述任一实施方案中描述的化合物治疗之前和/或之 后，本文所述的治疗方法可另外包括各种评估步骤。
在一个实施方案中，在用本文所述任一实施方案中描述的化合物 治疗之前和/或之后，所述方法还包括评估癌症的生长、尺寸、重量、 侵入性、阶段和/或其它表型的步骤。
在一个实施方案中，在用本文所述任一实施方案中描述的化合物 治疗之前和/或之后，所述方法还包括评估癌症的IDH2基因型的步 骤。这可通过本领域中的普通方法实现，诸如DNA测序、免疫分析 和/或评估2HG的存在、分布或水平。
在一个实施方案中，在用本文所述任一实施方案中描述的化合物 治疗之前和/或之后，所述方法还包括测定受试者中2HG水平的步骤。 这可通过光谱分析，例如基于核磁共振的分析(例如，MRI和/或MRS 测量)、体液样品分析(诸如血清或脊髓液分析)，或通过分析手术材料 (例如，通过质谱法)实现。
组合疗法
在一些实施方案中，本文所述的方法包括给有此需要的受试者共 施用第二疗法，例如附加癌症治疗剂或附加癌症治疗的附加步骤。示 例性附加癌症治疗剂包括例如，化学疗法、靶向疗法、抗体疗法、免 疫疗法和激素疗法。附加癌症治疗包括，例如：手术和放射疗法。以 下提供了这些治疗中每一种的实例。
如本文所用的关于附加癌症治疗剂的术语“共施用”意指附加癌 症治疗剂可作为单一剂型的部分(诸如包含本发明化合物和如上所述 的第二治疗剂的本发明的一个方面的组合物)或作为单独的多剂型与 本发明的一个方面的化合物一起施用。可选地，可在施用本发明的一 个方面的化合物之前、相继或之后施用附加癌症治疗剂。在此类组合 疗法治疗中，可通过常规方法施用本发明的一个方面的化合物和第二 治疗剂。向受试者施用包含本发明的一个方面的化合物和第二治疗剂 的本发明的一个方面的组合物不排除在治疗过程中的另一时间向所 述受试者单独施用相同治疗剂、任何其它第二治疗剂或本发明的一个 方面的任何化合物。如本文所用的关于附加癌症治疗的术语“共施用” 意指附加癌症治疗可在施用本发明的一个方面的化合物之前、相继、 同时或之后发生。
在一些实施方案中，附加癌症治疗剂为化疗剂。癌症治疗中使用 的化疗剂的实例包括，例如，抗代谢物(例如，叶酸、嘌呤和嘧啶衍 生物)、烷化剂(例如，氮芥、亚硝基脲、钼、烷基磺酸盐、肼、三氮 烯、氮丙啶、纺锤体毒素、细胞毒性剂、拓扑异构酶抑制剂以及其他)和低甲基化剂(例如，地西他滨(5-氮杂-脱氧胞苷)、折布拉林 (zebularine)、异硫氰酸酯、阿扎胞苷(5-氮杂胞苷)、5-氟-2'-脱氧胞苷、 5,6-二氢-5-氮杂胞苷以及其他)。示例性试剂包括阿柔比星 (Aclarubicin)、放线菌素(Actinomycin)、阿利维A酸(Alitretinoin)、六甲蜜胺(Altretamine)、氨基蝶呤、氨基乙酰丙酸、氨柔比星(Amrubicin)、 安吖啶(Amsacrine)、阿那格雷(Anagrelide)、三氧化二砷、天门冬酸胺 酶、阿曲生坦(Atrasentan)、贝洛替康(Belotecan)、贝沙罗汀 (Bexarotene)、苯达莫司汀(bendamustine)、博来霉素(Bleomycin)、硼 替佐米(Bortezomib)、白消安(Busulfan)、喜树喊(Camptothecin)、卡培 他滨(Capecitabine)、卡钼(Carboplatin)、卡波醌(Carboquone)、卡莫氟 (Carmofur)、卡莫司汀(Carmustine)、塞来昔布(Celecoxib)、瘤可宁 (Chlorambucil)、氮芥(Chlormethine)、顺铂(Cisplatin)、克拉屈滨 (Cladribine)、氯法拉滨(Clofarabine)、克立他酶(Crisantaspase)、环磷 酰胺、阿糖胞苷、氮烯咪唑胺、放射菌素D(Dactinomycin)、柔红霉 素(Daunorubicin)、地西他滨(Decitabine)、地美可辛(Demecolcine)、多 西他赛(Docetaxel)、阿霉素(Doxorubicin)、乙丙昔罗(Efaproxiral)、伊 利司莫(Elesclomol)、依沙芦星(Elsamitrucin)、依诺他滨(Enocitabine)、 表柔比星(Epirubicin)、雌莫司汀(Estramustine)、依托格鲁(Etoglucid)、 依托泊苷(Etoposide)、氟尿苷(Floxuridine)、氟达拉滨(Fludarabine)、 氟尿嘧啶(Fluouracil)(5FU)、福莫司汀(Fotemustine)、吉西他滨 (Gemcitabine)、卡莫司汀植入剂(Gliadel implant)、羟基脲(Hydroxycarbamide)、羟基脲(Hydroxyurea)、依达比星(Idarubicin)、异 环磷酰胺(Ifosfamide)、伊立替康(Irinotecan)、伊洛福芬(Irofulven)、伊 沙匹隆(Ixabepilone)、拉罗他赛(Larotaxel)、亚叶酸(Leucovorin)、阿霉 素脂质体、柔红霉素脂质体、氯尼达明(Lonidamine)、洛莫司汀 (Lomustine)、甲硫蒽酮(Lucanthone)、甘露舒凡(Mannosulfan)、马索 罗酚(Masoprocol)、美法仑(Melphalan)、疏基嘌呤、美司那(Mesna)、 甲氨蝶呤、氨基乙酰丙酸甲酯、二溴甘露醇、米托胍腙(Mitoguazone)、 米托坦(Mitotane)、丝裂霉素(Mitomycin)、米托蒽醌(Mitoxantrone)、 奈达铂(Nedaplatin)、尼莫司汀(Nimustine)、奥利默森(Oblimersen)、 美玻他辛(Omacetaxine)、奥他赛(Ortataxel)、奥沙利铂(Oxaliplatin)、 紫杉醇(Paclitaxel)、培门冬酶(Pegaspargase)、培美曲塞(Pemetrexed)、 喷司他汀(Pentostatin)、吡柔比星(Pirarubicin)、匹杉琼(Pixantrone)、普卡霉素(Plicamycin)、卟吩姆钠(Porfimer sodium)、泼尼莫司汀 (Prednimustine)、甲基苄肼(Procarbazine)、雷替曲塞(Raltitrexed)、雷 莫司汀(Ranimustine)、鲁比替康(Rubitecan)、沙帕他滨(Sapacitabine)、 司莫司汀(Semustine)、腺病毒载体定位码基因(Sitimagene ceradenovec)、赛特铂(Strataplatin)、链脲霉素(Streptozocin)、他拉泊芬(Talaporfin)、替加氟-尿嘧啶(Tegafur-uracil)、替莫泊芬(Temoporfin)、 替莫唑胺(Temozolomide)、替尼泊苷(Teniposide)、替司他赛(Tesetaxel)、 睾内酯(Testolactone)、四硝酸酯(Tetranitrate)、噻替派(Thiotepa)、噻 唑呋林(Tiazofurine)、硫鸟嘌呤(Tioguanine)、替吡法尼(Tipifarnib)、 拓扑替康(Topotecan)、曲贝替定(Trabectedin)、三亚胺醌(Triaziquone)、 三乙撑蜜胺(Triethylenemelamine)、三钼(Triplatin)、维甲酸(Tretinoin)、 苏消安(Treosulfan)、曲洛磷胺(Trofosfamide)、乌拉莫司汀 (Uramustine)、戊柔比星(Valrubicin)、维替泊芬(Verteporfin)、长春花 碱(Vinblastine)、长春新碱(Vincristine)、长春地辛(Vindesine)、长春氟 宁(Vinflunine)、长春瑞滨(Vinorelbine)、伏立诺他(Vorinostat)、佐柔比 星(Zorubicin)和本文所述其它细胞生长抑制剂或细胞毒性剂。
因为一些药物一起比单独作用更佳，所以常常同时服用两种或更 多种药物。常常，两种或更多种化疗剂可用作组合化疗。
在一些实施方案中，附加癌症治疗剂是分化剂。此类分化剂包括 类视黄醇(retinoid)(诸如全反式视黄酸(ATRA)、9-顺式视黄酸、13-顺 式视黄酸(13-cRA)和4-羟基-苯基维甲酰胺(phenretinamide)(4-HPR))； 三氧化二砷；组蛋白脱乙酰酶抑制剂HDAC(诸如氮杂胞苷(Vidaza) 和丁酸盐(例如，苯基丁酸钠))；混杂极性(hybrid polar)化合物(诸如六 亚甲基二乙酰胺((HMBA))；维生素D；和细胞因子(诸如集落刺激因 子(包括G-CSF和GM-CSF)，以及干扰素)。
在一些实施方案中，附加癌症治疗剂为靶向治疗剂。靶向疗法构 成使用对癌细胞的失调蛋白有特异性的试剂。小分子靶向治疗药物通 常为癌细胞内突变、过表达或其它关单键蛋白质上的酶结构域的抑制 剂。显著实例为酪氨酸激酶抑制剂诸如阿西替尼(Axitinib)、博舒替尼 (Bosutinib)、西地尼布(Cediranib)、达沙替尼(dasatinib)、埃罗替尼 (erlotinib)、伊马替尼(imatinib)、吉非替尼(gefitinib)、拉帕替尼 (Iapatinib)、来他替尼(Lestaurtinib)、尼罗替尼(Nilotinib)、司马尼布 (Semaxanib)、索拉非尼(Sorafenib)、舒尼替尼(Sunitinib)和凡德他尼 (Vandetanib)，并且也为细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂诸如阿伏西 地(Alvocidib)和塞里昔布(Seliciclib)。单克隆抗体疗法是其中治疗剂为 与癌细胞表面上的蛋白质特异性结合的抗体的另一种方案。实例包括 通常用于乳腺癌的抗HER2/neu抗体曲妥珠单抗(trastuzumab) ()和通常用于多种B细胞恶性肿瘤的抗-CD20抗体利 妥昔单抗(rituximab)和托西莫单抗(Tositumomab)。其它示例性抗体包 括西妥昔单抗(Cetuximab)、帕尼单抗(Panitumumab)、曲妥单抗、阿 仑单抗(Alemtuzumab)、贝伐单抗(Bevacizumab)、依决洛单抗(Edrecolomab)和吉妥单抗(Gemtuzumab)。示例性融合蛋白包括阿柏西 普(Aflibercept)和地尼白介素(Denileukin diftitox)。在一些实施方案中， 靶向疗法可与本文所述化合物组合使用，例如双胍(诸如二甲双胍 (metformin)或苯乙双胍(phenformin))，优选苯乙双胍。
靶向疗法也可涉及作为可与细胞表面受体结合或影响肿瘤周围 的胞外基质的“归巢装置(homing device)”的小肽。如果核素在细胞附 近衰变，那么与这些肽连接的放射性核素(例如，RGD)最终杀死癌细 胞。此类疗法的实例包括
在一些实施方案中，附加癌症治疗剂为免疫治疗剂。癌症免疫疗 法是指设计用于诱导受试者自身的免疫系统对抗肿瘤的不同类型的 治疗方案。产生抗肿瘤的免疫反应的当代方法包括用于浅表性膀胱癌 的囊内BCG免疫疗法，以及使用干扰素和其它细胞因子在肾细胞癌 和黑色素瘤受试者中诱导免疫反应。
因为供体的免疫细胞常常会以移植物抗肿瘤效应攻击肿瘤，所以 异基因造血干细胞移植可视为一种形式的免疫疗法。在一些实施方案 中，免疫治疗剂可与本文所述的化合物或组合物组合使用。
在一些实施方案中，附加癌症治疗剂为激素治疗剂。可通过提供 或阻断某些激素抑制一些癌症的生长。激素敏感性肿瘤的常见实例包 括某些类型的乳腺癌和前列腺癌。去除或阻断雌激素或睾酮常常是重 要的附加疗法。在某些癌症中，施用激素激动剂(诸如孕激素)可能在 治疗上有益。在一些实施方案中，激素治疗剂可与本文所述的化合物 或组合物组合使用。
其它可能的附加治疗方式包括伊马替尼、基因疗法、肽和树突细 胞疫苗、合成氯毒素和放射性标记的药物和抗体。
实施例
缩写
anhy.-无水的 Et2O-乙醚
aq.–水性 EtOH-乙醇
min-分钟 EtOAc-乙酸乙酯
mL-毫升 MeOH-甲醇
mmol-毫摩尔 MeCN-乙腈
mol–摩尔 PE-石油醚
MS-质谱法 THF-四氢呋喃
NMR-核磁共振 AcOH-乙酸
TLC-薄层色谱 HCl-盐酸
HPLC-高效液相色谱 H2SO4-硫酸
chromatography色谱 NH4Cl-氯化铵
Hz–赫兹 KOH-氢氧化钾
–化学位移 NaOH-氢氧化钠
J–耦合常数 K2CO3-碳酸钾
s-单峰 Na2CO3-碳酸钠
d–双峰 TFA-三氟乙酸
t-三重峰 Na2SO4-硫酸钠
q–四重峰 NaBH4-硼氢化钠
m-多重峰 NaHCO3-碳酸氢钠
br–宽峰 LiHMDS-六甲基二甲硅烷氨基锂
qd-双峰的四重峰 NaHMDS-六甲基二甲硅烷氨基钠
dquin-五重峰的双峰 LAH–氢化铝锂
dd–双峰的双峰 NaBH4-硼氢化钠
dt–三重峰的双峰 LDA-二异丙基氨基锂
CHCl3-氯仿 Et3N-三乙胺
DCM-二氯甲烷 DMAP-4-(二甲氨基)吡啶
DMF-二甲基甲酰胺 DIPEA-N,N-二异丙基乙胺
NH4OH-氢氧化铵
EDCI- BINAP-
1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳 2,2’-双(二苯基磷基)-1,1’-联萘基
二亚胺
HOBt-1-羟基苯并三唑
HATU-
O-(7-氮杂苯并三唑-1-
基)-N,N,N',N'-四-甲基脲鎓
在下列实施例中，试剂购自商业来源(包括Alfa、Acros、Sigma Aldrich、TCI以及上海化学试剂公司)，并且不经进一步纯化使用。 快速色谱在使用具有200-300目的硅胶颗粒的柱的Ez Purifier III上执 行。分析型和制备型薄层色谱板(TLC)为HSGF 254(0.15-0.2 mm厚 度，上海安邦公司，中国)。核磁共振(NMR)光谱在Brucker AMX-400 NMR(Brucker,Switzerland)上获得。化学位移是以由四甲基硅烷向低 场的每百万分数(ppm，δ)报道。质谱是用来自Waters LCT TOF质谱 仪(Waters，USA)的电喷射电离(ESI)运行。HPLC色谱在Agilent 1200 液相色谱仪(Agilent,USA,柱：Ultimate 4.6mmx50mm,5μm,流动相A： 含0.1％甲酸的水；流动相B：乙腈)上记录。微波反应在Initiator 2.5 微波合成仪(Biotage,Sweden)上运行。
对于在这部分中公开的示例性化合物来说，立体异构体的规格 (例如，(R)或(S)立体异构体)指示使得化合物在所指定的立体中心处 富集至少约90％、95％、96％、97％、98％或99％的所述化合物制剂。
实施例1：化合物的制备
用于合成噻吩磺酰胺脲的一般程序：
4-溴-3-硝基-N-苯基苯磺酰氯(A2)：将含有氯磺酸(50mL)的圆底 烧瓶冷却至0℃，向其分批加入1-溴-2-硝基苯(5g)。然后将反应混合 物加热至90℃达5h，并缓慢倾入碎冰中。然后将产物用乙酸乙酯萃 取，将合并的萃取液在无水硫酸钠上干燥并在真空下浓缩。然后将所 得残余物用戊烷研磨，戊烷滗析和干燥后，得到磺酰氯A2，其不经 进一步纯化即可用于下一步骤。
用于制备磺酰胺A3的一般程序
在0℃向胺(1当量)和吡啶(3当量)在二氯甲烷中的溶液加入磺酰 氯(A2)(1.2当量)，在室温搅拌过夜。反应结束后，反应混合物用二 氯甲烷稀释，用稀HCl和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在 真空下浓缩。粗然后将产物通过硅胶柱色谱纯化以提供磺酰胺(A3)。
下列化合物根据上述程序类似地制备：
4-溴-3-硝基-N-苯基苯磺酰胺
1H NMR(400MHz,DMSO-d3)δ:7.05–7.15(m,3H),7.25–7.3 (m,2H),7.81(d,1H),8.12(d,1H),8.32(s,1H),10.55(s,1H)。
4-溴-N-环丙基-3-硝基苯磺酰胺
1H NMR(400MHz,DMSO-d3)δ:0.35–0.4(m,2H),0.45–0.55 (m,2H),2.15–2.25(m,1H),7.93(d,1H),8.2(d,1H),8.26(d,1H),8.39 (s,1H)。
4-溴-N-(1-氰基环丙基)-3-硝基苯磺酰胺
1H NMR(400MHz,DMSO-d3)δ:1.3–1.35(m,2H),1.45–1.52 (m,2H),8.0(d,1H),8.22(d,1H),8.42(s,1H),9.52(s,1H)。
4-溴-3-硝基-N-(氧杂环丁烷-3-基)苯磺酰胺
1H NMR(400MHz,DMSO-d3)δ:4.25–4.35(m,2H),4.4–4.5(m, 1H),4.52–4.6(m,2H),7.92(d,1H),7.15(d,1H),8.38(s,1H),8.92(d, 1H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:0.05–0.1(m,2H),0.3–0.4(m, 2H),0.72–0.82(m,1H),2.75(t,2H),7.94(d,1H),8.1–8.2(m,2H), 8.4(s,1H)。
4-溴-3-硝基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯磺酰胺
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:3.7–3.82(m,2H),7.95(d,1H), 8.18(d,1H),8.4(s,1H),9.0(t,1H)。
4-溴-3-硝基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯磺酰胺
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.15(t,1H),1.3–1.4(m,2H), 1.46–1.58(m,2H),3.2–3.25(m,2H),3.66–3.72(m,2H),7.96(d,1H), 8.14–8.2(m,2H),8.4(s,1H)。
4-((4-溴-3-硝基苯基)磺酰基)吗啉
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:2.93–3.0(m,4H),3.6–3.64(m, 4H),7.87(d,1H),8.2(d,1H),8.32(s,1H)。
4-乙基-3-硝基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯磺酰胺
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.21(t,3H),2.9(q,2H),3.7– 3.85(m,2H),7.9(d,1H),8.05(d,1H),8.32(s,1H),8.85(t,1H)。
用于交叉偶联以得到A4的代表性程序：
将化合物A3(1.0当量)、硼酸或硼酸酯(1.5当量)、乙酸钾(3.0当 量)和四(三苯基膦)钯(0)(0.1当量)在二噁烷-水(10:1)混合物中的混合 物在90-100℃搅拌8-10h。将反应冷却至室温，并于乙酸乙酯中萃取。 有机萃取液经受水性后处理，经无水硫酸钠干燥，并在真空下浓缩。 粗物质通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化以提供化合物A4。
下列化合物根据上述程序使用适当的硼酸或硼酸酯类似地制备：
3-硝基-N-苯基-4-(噻吩-3-基)苯磺酰胺
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:6.81(s,1H),7.05(d,1H),7.13(d, 2H),7.18-7.35(m,3H),7.36–7.4(m,2H),7.55(d,1H),7.9(d,1H), 8.15(s,1H)。
N-环丙基-3-硝基-4-(噻吩-3-基)苯磺酰胺
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.6–0.75(m,4H),2.3–2.4(m,1H), 5.05(s,1H),7.1(t,1H),7.42(m,2H),7.7(d,1H),8.1(d,1H),8.28(s, 1H)。
N-(1-氰基环丙基)-3-硝基-4-(噻吩-3-基)苯磺酰胺
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.3–1.36(m,2H),1.45–1.5(m, 2H),7.2(d,1H),7.7(t,1H),7.82(s,1H),7.95(d,1H),8.15(d,1H),8.36 (s,1H),9.45(s,1H)。
3-硝基-N-(氧杂环丁烷-3-基)-4-(噻吩-3-基)苯磺酰胺
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:4.3–4.38(m,2H),4.42–4.55 (m,1H),4.56–4.6(m,2H),7.2(d,1H),7.7(t,1H),7.8(s,1H),7.85(d, 1H),8.05(d,1H),8.3(s,1H),8.9(d,1H)。ESMS：计算值：340.32， 观测值：339.26(M-H)-。
2-硝基-N-(2,2,2-三氟乙基)-[1,1'-联苯基]-4-磺酰胺
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:3.8(q,2H),5.1(br s,1H),7.27– 7.34(m,2H),7.4–7.48(m,3H),7.62(d,1H),8.06(d,1H),8.32(s,1H)。
N-环丙基-2-硝基-[1,1'-联苯基]-4-磺酰胺
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.65–0.72(m,4H),2.32–2.4(m, 1H),5.01(s,1H),7.28–7.34(m,2H),7.45–7.5(m,3H),7.62(d,1H), 8.12(d,1H),8.35(s,1H)。ESMS：计算值：318.35，观测值：317.42 (M-1)-。
2-硝基-N-(氧杂环丁烷-3-基)-[1,1'-联苯基]-4-磺酰胺
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:4.32–4.4(m,2H),4.45–4.62 (m,3H),7.4–7.6(m,5H),7.82(d,1H),8.12(d,1H),8.35(s,1H),8.93 (d,1H)。
N-(1-氰基环丙基)-2-硝基-[1,1'-联苯基]-4-磺酰胺
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.32(t,2H),1.46(t,2H),7.34– 7.5(m,5H),7.85(d,1H),8.17(d,1H),8.4(s,1H),9.46(s,1H)。LCMS： 计算值：343.36，观测值：341.85(M-1)-。
N-环丙基-3'-甲基-2-硝基-[1,1'-联苯基]-4-磺酰胺
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:0.42–0.57(m,4H),2.12(m, 1H),2.33(s,3H),7.15–7.4(m,4H),7.8(d,1H),8.1(d,1H),8.25(s, 1H),8.31(s,1H)。
3'-羟基-2-硝基-N-苯基-[1,1'-联苯基]-4-磺酰胺
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:6.66(s,1H),6.73(d,1H),6.82(d, 1H),7.06–7.5(m,6H),7.72(d,1H),8.0(d,1H),8.24(s,1H),9.72(s, 1H),10.56(s,1H)。
对于通式A4的下列化合物，类似的交叉偶联程序如对于方案1 所述，但是分别用等量的碳酸铯和Pd(PPh3)2Cl2替代乙酸钾和四-三 苯基膦钯：
N-(环丙基甲基)-4-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-3-硝基苯磺酰胺
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:0.05–0.12(m,2H),0.3–0.4(m, 2H),0.75–0.85(m,1H),2.26(t,2H),2.72(t,2H),3.8(t,2H),4.18(d, 2H),5.82(t,1H),7.7(d,1H),8.0–8.06(m,2H),8.3(s,1H)。
4-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-3-硝基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯磺酰胺
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:2.35(t,2H),3.65–3.8(m,2H),3.9 (t,2H),4.22(d,2H),5.8(t,1H),7.6(d,1H),8.1(d,1H),8.32(s,1H)。
4-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-3-硝基-N-苯基苯磺酰胺
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:2.21(t,2H),3.75(t,2H),4.12(d, 2H),5.8(t,1H),7.05–7.15(m,3H),7.22–7.3(m,2H),7.64(d,1H), 7.98(d,1H),8.22(s,1H),10.55(s,1H)。ESMS(负)：计算值360.38， 观测值359.48(M-H)-。
N-(环丙基甲基)-4-(3,4-二氢-2H-吡喃-6-基)-3-硝基苯磺酰胺 (17a):
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:0.05–0.1(m,2H),0.3–0.4(m, 2H),0.7–0.82(m,1H),1.75–1.85(m,2H),2.15–2.2(m,2H),2.72(t, 2H),3.95(t,2H),5.4(t,1H),7.8(d,1H),8.0–8.1(m,2H),8.15(s,1H)。
4-(3,4-二氢-2H-吡喃-6-基)-3-硝基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯磺酰胺 (17b):
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.75–1.85(m,2H),2.15–2.22 (m,2H),3.72–3.82(m,2H),3.95(t,2H),5.4(t,1H),7.8(d,1H),8.05(d, 1H),8.2(s,1H),8.92(s,1H)。
4-(3,4-二氢-2H-吡喃-6-基)-3-硝基-N-苯基苯磺酰胺(17c):
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.7–1.8(m,2H),2.1–2.2(m, 2H),3.9(t,2H),5.4(t,1H),7.05–7.11(m,3H),7.22–7.3(m,2H),7.75 (d,1H),7.9(d,1H),8.1(s,1H),10.5(s,1H)。
4-(3,4-二氢-2H-吡喃-5-基)-3-硝基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯磺酰胺
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.9(t,2H),2.1–2.2(m,2H), 3.72–3.85(m,2H),4.0(t,2H),6.64(s,1H),7.7(d,1H),8.0(d,1H), 8.25(s,1H),8.85(t,1H)；ESMS：计算值；366.31，观测值；365.31 (M-H)-。
4-(2,5-二氢呋喃-3-基)-3-硝基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯磺酰胺
圆底烧瓶装载有干燥DMF，使用N2吹扫10min，然后向其加入 4-溴-3-硝基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯磺酰胺(1当量)、2,5-二氢呋喃(1.5 当量)、(对甲苯基)3P(0.1当量)DIEA(3当量)和Pd(OAc)2(0.1当量)。 然后将反应混合物加热至100℃达3h。通过添加乙酸乙酯来稀释反 应混合物，通过硅藻土垫过滤，合并的有机层用水、盐水洗涤，经无 水硫酸钠干燥，过滤，并在真空下浓缩。粗然后将产物通过硅胶柱色 谱(35％乙酸乙酯/己烷)纯化以提供残余物，其不经进一步纯化即可使 用。
4-(4,5-二氢呋喃-2-基)-3-硝基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯磺酰胺
4-(4,5-二氢呋喃-2-基)-3-硝基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯磺酰胺由2,3- 二氢呋喃(1.5当量)和芳基溴通过按照如对于制备4-(2,5-二氢呋喃-3- 基)-3-硝基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯磺酰胺所述的下列方法来制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:2.4–2.45(m,1H),3.2–3.5(m,1H),3.7 –3.82(m,2H),5.0(s,1H),6.05(t,1H),6.7(s,1H),7.82(d,1H),8.2(d, 1H),8.46(s,1H),8.95(t,1H)；LCMS：计算值；352.29，观测值；353.05 (M+H)+。
用于制备化合物A5的一般程序：
向化合物A4(1当量)在甲醇-水(2:1)中的溶液加入铁粉(5当量) 和氯化铵(3当量)。然后将反应混合物在80℃搅拌5h，并通过TLC 监测。反应结束后，过滤反应混合物，并浓缩滤液。然后将残余物溶 解于水中，并用乙酸乙酯萃取，合并的萃取液用盐水洗涤，经无水硫 酸钠干燥，过滤并蒸发，用戊烷研磨残余物，戊烷滗析后，干燥残余 物以提供化合物A5，其不经进一步纯化即可用于下一步骤。
下列化合物根据上述程序类似地制备：
3-氨基-N-苯基-4-(噻吩-3-基)苯磺酰胺
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:4.01(br s,2H),6.66(s,1H), 7.08-7.2(m,5H),7.2-7.3(m,4H),7.4-7.45(m,2H)。
3-氨基-N-环丙基-4-(噻吩-3-基)苯磺酰胺
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:0.45–0.6(m,4H),2.15–2.2(m, 1H),7.12–7.2(d,1H),7.25–7.35(m,3H),7.54–7.6(m,2H)。LCMS： 计算值；294.39，观测值；295.00(M+H)+。
3-氨基-N-(1-氰基环丙基)-4-(噻吩-3-基)苯磺酰胺
LCMS：计算值；319.40，观测值；320.00(M+H)+。
3-氨基-N-(氧杂环丁烷-3-基)-4-(噻吩-3-基)苯磺酰胺
LCMS：计算值；310.39，观测值；311.10(M+H)+。
2-氨基-N-(2,2,2-三氟乙基)-[1,1'-联苯基]-4-磺酰胺
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:3.6–3.7(m,2H),5.25(s,2H), 7.02(d,1H),7.14(d,1H),7.2(s,1H),7.35–7.5(m,5H),8.45(br s, 1H)。LCMS：计算值：330.33，观测值：331.10(M+H)+。
5-氨基-N-(4-氯苯基)-2-甲基苯磺酰胺
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:2.34(s,3H),5.32(s,2H),6.62(d, 1H),6.94(d,1H),7.03(d,2H),7.13(s,1H),7.26(d,2H),10.34(s,1H)。 LCMS：计算值；296.77，观测值；337.95(M+HCO2)+。
5-氨基-N-(2-氯苯基)-2-甲基苯磺酰胺
1H NMR(400MHz,DMSO-D6)δ:2.4(s,3H),5.23(s,2H),6.63(d, 1H),7.0(m,2H),7.1–7.3(m,3H),7.4(d,1H),9.75(s,1H)。
5-氨基-N-(3-氯苯基)-2-甲基苯磺酰胺
1H NMR(400MHz,DMSO-D6)δ:2.45(s,3H),5.36(s,2H),6.63 (d,1H),6.93–7.1(m,5H),7.19–7.28(m,2H),10.46(s,1H)。
5-氨基-N-(4-羟基苯基)-2-甲基苯磺酰胺
1H NMR(400MHz,DMSO-D6)δ:2.32(s,3H),5.22(s,2H),6.53– 6.6(m,3H),6.8(d,2H),6.92(d,1H),7.0(s,1H),9.2(s,1H),9.55(s, 1H)。LCMS：计算值278.33，观测值；278.80(M+H)+。
3-氨基-N-(4-氯苯基)苯磺酰胺
LCMS：计算值；282.75，观测值；283.50(M+H)+。
3-氨基-4-乙基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯磺酰胺
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.1(t,3H),2.5(q,2H),3.5–3.65 (m,2H),5.35(s,2H),6.9(d,1H),7.05(s,1H),7.1(d,1H),8.32(t,1H)； ESMS：计算值：282.28，观测值：283.15(M+H)+。
3-氨基-4-乙炔基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯磺酰胺
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:3.54(s,1H),3.6–3.7(m,2H),4.52 (br s,2H),4.8(t,1H),7.12(d,1H),71.6(s,1H),7.45(d,1H)。LCMS： 计算值；278.25，观测值；279.10(M+H)+。
2-氨基-N-环丙基-[1,1'-联苯基]-4-磺酰胺
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:0.4–0.53(m,4H),2.07–2.15 (m,1H),5.23(s,2H),7.01(d,1H),7.15(d,1H),7.21(s,1H),7.32–7.5 (m,5H),7.8(s,1H)。LCMS：计算值：288.36，观测值：289.15(M+H) +。
2-氨基-N-(氧杂环丁烷-3-基)-[1,1'-联苯基]-4-磺酰胺
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:4.2–4.4(m,4H),4.42–4.58(m, 3H),7.07(d,1H),7.24(s,1H),7.4-7.6(m,5H),8.39(d,1H),8.57(d, 1H)。LCMS：计算值：304.36，观测值：305.10(M+H)+。
2-氨基-N-(1-氰基环丙基)-[1,1'-联苯基]-4-磺酰胺
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.15(t,2H),1.4(t,2H),5.32(s, 2H),7.0–7.25(m,5H),7.3–7.5(m,3H),8.91(s,1H)。LCMS：计算值： 313.37，观测值：314.15(M+H)+。
2-氨基-3'-甲基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-[1,1'-联苯基]-4-磺酰胺
LCMS：计算值：346.44，观测值：347.10(M+H)+。
2-氨基-N-环丙基-3'-甲基-[1,1'-联苯基]-4-磺酰胺
LCMS：计算值：302.39，观测值：303.15(M+H)+。
2-氨基-3'-羟基-N-苯基-[1,1'-联苯基]-4-磺酰胺
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:5.21(s,2H),6.73(t,3H),6.93– 7.18(m,6H),7.2–7.25(m,3H),9.52(s,1H),10.21(s,1H)。LCMS：计 算值：340.09，观测值：341.10(M+H)+。
3-氨基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯磺酰胺：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:3.6–3.72(m,2H),7.1(d,1H), 7.2–7.35(m,2H),7.4(t,1H),8.6(t,1H).ESMS：计算值；254.23，观 测值；253.30(M-H)-。
3-氨基-N-(环丙基甲基)-4-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)苯磺酰胺
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:0.05–0.12(m,2H),0.3–0.4(m, 2H),0.78–0.86(m,1H),2.25(t,2H),2.64(t,2H),3.81(t,2H),4.19(d, 2H),5.25(br s,2H),5.8(t,1H),6.9(d,1H),7.02(d,1H),7.08(s,1H), 7.5(t,1H)。
3-氨基-4-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-N-(2,2,2-三氟乙基)苯磺酰胺
ESMS：计算值；336.33，观测值；337.10(M+H)+。
用于制备化合物A5的替代方法：
向化合物A3(1当量)在甲醇中的溶液加入20％氢氧化钯(20％ w/w)，将反应混合物在氢气氛下搅拌24h。反应结束后，过滤反应混 合物，在真空下蒸发溶剂，残余物用戊烷研磨，滗析溶剂并干燥以提 供化合物A4，其不经进一步纯化即可用于下一步骤。下列化合物根 据用于将化合物A3还原成化合物A4的替代程序类似地制备：
3-氨基-N-(环丙基甲基)-4-(四氢-2H-吡喃-2-基)苯磺酰胺
LCMS：计算值：310.41，观测值：311.15(M+H)+。
3-氨基-4-(四氢-2H-吡喃-2-基)-N-(2,2,2-三氟乙基)苯磺酰胺
LCMS：计算值：338.35，观测值：339.10(M+H)+。
3-氨基-N-苯基-4-(四氢-2H-吡喃-2-基)苯磺酰胺
LCMS:：计算值：332.42，观测值：333.50(M+H)+。
3-氨基-4-(四氢-2H-吡喃-3-基)-N-(2,2,2-三氟乙基)苯磺酰胺
ESMS：计算值；338.35，观测值；337.33(M-H)-。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.8–1.9(m,1H),2.2–2.3(m, 1H),3.4–3.48(m,1H),3.52–3.62(m,3H),3.7–3.8(m,1H),3.85– 3.92(m,1H),3.98(t,1H),5.5(br s,2H),6.92(d,1H),7.06(s,1H),7.2 (d,1H),8.36(t,1H)。
3-氨基-4-(4,5-二氢呋喃-2-基)-N-(2,2,2-三氟乙基)苯磺酰胺
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.5–1.6(m,1H),1.85–1.95(m, 2H),2.26–2.38(m,1H),3.55–3.65(m,2H),3.7–3.8(m,1H),3.97– 4.05(m,1H),4.82(t,1H),5.4(br s,2H),6.94(d,1H),7.08(s,1H),7.25 (d,1H),8.35(t,1H)。
3-氨基-4-溴-N-苯基苯磺酰胺
LCMS：计算值：327.20，观测值：328.15(M+H)+。
用于制备脲A6的一般程序
方法A：
脲化合物通过使用商购可得的异氰酸酯或使用经由下面由各自 胺描述的方法制备的异氰酸酯来制备。
用于制备异氰酸酯的一般程序：
在0℃向胺(1当量)在二氯甲烷中的搅拌溶液加入三光气(0.35当 量)，然后加入三乙胺(3当量)。将反应混合物在室温搅拌，通过TLC 监测反应的完成。反应混合物然后用二氯甲烷稀释，通过过滤除去沉 淀且蒸发滤液以提供异氰酸酯。
用于制备脲的一般程序：
将各自化合物A5(1当量)在二氯甲烷中的溶液冷却至0℃，向其 加入各自异氰酸酯(1.1当量)在二氯甲烷中的溶液。将反应升至室温， 搅拌直至反应结束(通过TLC监测)。然后将反应混合物在真空下蒸 发，所有粗产物通过硅胶柱色谱或通过制备型柱色谱纯化以提供脲 A6。
方法B：
在0℃向苯硫酚(1当量)在DCM中的溶液加入三光气(0.6当量) 和吡啶(3当量)。将反应混合物升至室温，搅拌5h的时间。5h后， 蒸发溶剂，将残余物溶解于二噁烷中，加入支架A5(1当量)，在室温 搅拌12h。将反应混合物用水处理，用乙酸乙酯萃取。合并的有机级分用盐水洗涤，干燥，浓缩并通过柱色谱纯化以获得硫代氨基甲酸酯 A7。
将硫代氨基甲酸酯A7(1当量)溶解于二噁烷中，向其加入各自胺 (1当量)和二异丙基乙基胺(3当量)，在室温搅拌过夜。如通过TLC 指示反应结束后，将水加入至反应混合物，用乙酸乙酯萃取。将有机 层汇集，用盐水洗涤，干燥，浓缩，通过反相制备型HPLC纯化以提 供脲化合物A6。
S-苯基(5-(N-苯基氨磺酰基)-2-(噻吩-3-基)苯基)硫代氨基甲酸酯
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:7.0–7.3(m,6H),7.34–7.6(9H), 8.1(s,1H)。
S-苯基(5-(N-环丙基氨磺酰基)-2-(噻吩-3-基)苯基)硫代氨基甲酸 酯
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:0.45–0.6(m,4H),2.16–2.25(m, 1H),7.25(t,1H),7.4–7.6(m,8H),7.72(d,1H),8.15(s,1H)。
S-苯基(4-(N-(2,2,2-三氟乙基)氨磺酰基)-[1,1'-联苯基]-2-基)硫代 氨基甲酸酯
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:3.66–3.8(m,2H),7.33–7.6(m, 11H),7.75(d,1H),7.92(s,1H),8.72(t,1H),10.07(s,1H)。
下列化合物根据方案1方法A类似地制备：
N-苯基-3-(3-苯基脲基)-4-(噻吩-3-基)苯磺酰胺(1)：(方法A)
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:7.0-7.1(m,2H),7.1-7.39(m,7H), 7.4-7.45(m,4H),7.6(s,1H),7.61(d,1H),8.59(s,1H)。LCMS： C23H19N3O3S2计算值：449.55，观测值：450.15(M+H)+。
N-苯基-4-(噻吩-3-基)-3-(3-(邻甲苯基)脲基)苯磺酰胺(2)：(方法 A)
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:2.00(s,3H),7.0-7.3(m,9H), 7.31-7.6(m,5H),8.43(s,1H)。LCMS：C24H21N3O3S2计算值：463.57， 观测值：464.10(M+H)+。
N-苯基-4-(噻吩-3-基)-3-(3-(间甲苯基)脲基)苯磺酰胺(3)：(方法 A)
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:2.3(s,3H),6.81(d,1H),7.0(t,1H), 7.05-7.21(m,8H),7.39-7.41(m,2H),7.59-7.6(m,2H),8.58(s,1H)。 LCMS：C24H21N3O3S2计算值：463.57，观测值：464.10(M+H)+。
3-(3-(2-氟苯基)脲基)-N-苯基-4-(噻吩-3-基)苯磺酰胺(9)：(方法 A)
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:7.0-7.3(m,7H),7.38-7.4(m,3H), 7.5-7.6(m,3H),8.1(t,1H),8.5(s,1H)。LCMS：C23H18FN3O3S2计算值： 467.54，观测值：468.10(M+H)+。
N-环丙基-3-(3-(4-氟-2-(三氟甲基)苯基)脲基)-4-(噻吩-3-基)苯磺 酰胺(28)：(方法A)
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:0.5-0.6(m,4H),2.2-2.3(m,1H), 7.25(m,2H),7.3-7.7(m,5H),7.71-7.8(m,1H),8.4(s,1H)。LCMS： C21H17F4N3O3S2计算值：499.50，观测值：500.05(M+H)+。
N-(1-氰基环丙基)-4-(噻吩-3-基)-3-(3-(3-(三氟甲基)苯基)脲基)苯 磺酰胺(31)：(方法A)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.2-1.3(m,2H),1.4-1.5(m,2H), 7.3-7.4(m,2H),7.5-7.6(m,4H),7.78-7.8(m,2H),8.0(s,1H),8.19(s, 1H),8.6(s,1H),9.2(s,1H),9.6(s,1H)。LCMS：C22H17F3N4O3S2计算 值：506.52，观测值：507.10(M+H)+。
N-(氧杂环丁烷-3-基)-4-(噻吩-3-基)-3-(3-(3-(三氟甲基)苯基)脲基) 苯磺酰胺(32)：(方法A)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:4.3-4.45(m,3H),4.55(m,2H), 7.3-7.6(m,6H),7.7-7.8(m,2H),8.0(s,1H),8.1(s,1H),8.41(s,1H),8.6 (d,1H),9.6(s,1H)。LCMS：C21H18F3N3O4S2计算值：497.51，观测值： 498.10(M+H)+。
N-(2,2,2-三氟乙基)-3-(3-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)脲基)苯磺酰胺 (337)：(方法A)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:3.7(m,2H),7.4(d,1H),7.5-7.6 (m,2H),7.61(d,1H),8.08(s,1H),8.15(s,1H),8.58(d,1H),8.65(t,1H), 9.75(s,1H),10.0(s,1H)。LCMS：C15H12F6N4O3S计算值：442.33，观 测值：443.20(M+H)+。
4-乙炔基-N-(2,2,2-三氟乙基)-3-(3-(3-(三氟甲基)苯基)脲基)苯磺 酰胺(338)：(方法A)
1H NMR(400MHz,CDCl3+1drop DMSO)δ:2.6(s,1H),3.55-3.62 (m,3H),7.2(m,1H),7.4-7.6(m,3H),7.7(d,1H),7.8(s,1H),8.19(s, 1H),8.81(s,1H),9.2(s,1H)。LCMS：C18H13F6N3O3S计算值：465.37， 观测值：466.05(M+H)+。
4-乙基-N-(2,2,2-三氟乙基)-3-(3-(3-(三氟甲基)苯基)脲基)苯磺酰 胺(339)：(方法A)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.2(t,3H),2.65(q,2H),3.5(m, 2H),7.25-7.4(m,3H),7.45-7.6(m,2H),8.0(s,1H),8.2(s,1H),8.3(s, 1H),9.6(s,1H)。LCMS：C18H17F6N3O3S计算值：469.40，观测值： 470.15(M+H)+。
2-(3-(2-氟苯基)脲基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-[1,1'-联苯基]-4-磺酰胺 (33)：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:3.63–3.80(m,2H),6.69-7.3(m, 3H),7.4-7.6(m,7H),8.2(t,1H),8.4(s,1H),8.55(s,1H),8.75(br s,1H), 9.04(s,1H)。LCMS：C21H17F4N3O3S计算值：467.44，观测值：468.10 (M+H)+。
N-环丙基-2-(3-苯基脲基)-[1,1'-联苯基]-4-磺酰胺(34)：
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:0.54-0.62(m,4H),2.22-2.32(m, 1H),7.0(t,1H),7.25(t,2H),7.30–7.60(m,8H),7.64(d,1H),8.58(s, 1H)。LCMS：C22H21N3O3S计算值：407.49，观测值：408.05(M+H)+。
N-环丙基-2-(3-(2-氟苯基)脲基)-[1,1'-联苯基]-4-磺酰胺(35)：
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:0.60(t,4H),2.25-2.34(m,1H), 6.98-7.15(m,4H),7.40-7.59(m,7H),7.62(d,1H),8.04(t,1H),8.55(s, 1H)。LCMS：C22H20FN3O3S计算值：425.48，观测值：426.15(M+H) +。
N-环丙基-2-(3-(3-(三氟甲基)苯基)脲基)-[1,1'-联苯基]-4-磺酰胺 (36)：
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:0.50-0.70(m,4H),2.20-2.30(m, 1H),7.30(d,1H),7.40-7.60(m,8H),7.65(d,1H),7.85(s,1H),8.60(s, 1H)。LCMS：C23H20F3N3O3S计算值：475.48，观测值：476.20(M+H) +。
2-(3-(4-氯苯基)脲基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-[1,1'-联苯基]-4-磺酰胺 (37)：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:3.62-3.8(m,2H),7.30-7.60(m, 11H),7.90(s,1H),8.55(s,1H),8.70(t,1H),9.30(s,1H)。LCMS： C21H17ClF3N3O3S计算值：483.89，观测值：505.95(M+Na)+。
2-(3-(2,5-二氟苯基)脲基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-[1,1'-联苯基]-4-磺 酰胺(38)：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:3.68-3.8(m,2H),6.78-6.82(m, 1H),7.21-7.37(m,1H),7.4-7.6(m,7H),8.0-8.10(m,1H),8.50(d,2H), 8.75(br s,1H),9.22(br s,1H)。LCMS：C21H16F5N3O3S计算值：485.43， 观测值：486.10(M+H)+。
2-(3-(4-氟苯基)脲基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-[1,1'-联苯基]-4-磺酰胺 (39)：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:3.65-3.79(m,2H),7.10(t,2H), 7.4-7.6(m,9H),7.84(s,1H),8.58(s,1H),8.70(t,1H),9.20(s,1H)。 LCMS：C21H17F4N3O3S计算值：467.44，观测值：489.90(M+Na)+。
2-(3-(3-氯-4-氟苯基)脲基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-[1,1'-联苯基]-4-磺 酰胺(40)：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:3.6-3.8(m,2H),7.2(br s,1H), 7.35(t,1H),7.40-7.60(m,7H),7.78(d,1H),7.95(s,1H),8.52(s,1H), 8.70(br s,1H),9.38(br s,1H)。LCMS：C21H16ClF4N3O3S计算值： 501.88，观测值：502.00(M+H)+。
2-(3-(2,6-二氟苯基)脲基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-[1,1'-联苯基]-4-磺 酰胺(41)：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:3.6-3.78(m,2H),7.12(t,2H), 7.21-7.38(m,1H),7.40-7.60(m,7H),8.10(s,1H),8.55(s,1H), 8.64-8.75(m,2H)。LCMS：C21H16F5N3O3S计算值：485.43，观测值： 508.10(M+Na)+。
2-(3-(2-氯苯基)脲基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-[1,1'-联苯基]-4-磺酰胺 (42)：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:3.62-3.79(m,2H),7.08(t,1H), 7.32(t,1H),7.41-7.62(m,8H),8.10(d,1H),8.40(s,1H),8.64-8.78(m, 3H)。LCMS：C21H17ClF3N3O3S计算值：483.89，观测值：484.05(M+H) +。
N-(2,2,2-三氟乙基)-2-(3-(2-(三氟甲氧基)苯基)脲基)-[1,1'-联苯 基]-4-磺酰胺(43)：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:3.65-3.8(m,2H),7.10(t,1H), 7.3-7.61(m,9H),8.18(d,1H),8.38(s,1H),8.6(s,1H),8.70(t,1H),8.84 (s,1H)。LCMS：C22H17F6N3O4S计算值：533.44，观测值：534.00(M+H) +。
N-(2,2,2-三氟乙基)-2-(3-(3-(三氟甲基)苯基)脲基)-[1,1'-联苯 基]-4-磺酰胺(44)：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:3.70-3.82(m,2H),7.30–7.65(m, 10H),8.02(d,2H),8.60(s,1H),8.80(t,1H),9.58(s,1H)。LCMS： C22H17F6N3O3S计算值：517.44，观测值：518.15(M+H)+。
N-(氧杂环丁烷-3-基)-2-(3-(3-(三氟甲基)苯基)脲基)-[1,1'-联苯 基]-4-磺酰胺(45)：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:4.34(t,2H),4.35–4.50(m,1H), 4.59(t,2H),7.28–7.60(m,10H),7.98(d,2H),8.50(s,1H),8.62(d,1H), 9.52(s,1H)。LCMS：C23H20F3N3O4S计算值：491.48，观测值：492.2 (M+H)+。
N-(1-氰基环丙基)-2-(3-(3-(三氟甲基)苯基)脲基)-[1,1'-联苯基]-4- 磺酰胺(46)：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.25(t,2H),1.45(t,2H),7.35(br s,1H),7.40-7.62(m,9H),8.0(s,2H),8.62(s,1H),9.18(s,1H),9.55(s, 1H)。LCMS：C24H19F3N4O3S计算值：500.49，观测值：501.2(M+H) +。
3'-甲基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2-(3-(3-(三氟甲基)苯基)脲 基)-[1,1'-联苯基]-4-磺酰胺(47)：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.35-1.50(m,2H),1.60-1.68(m, 2H),2.40(s,3H),3.21-3.30(m,3H),3.7-3.8(m,2H),7.2-7.58(m,9H), 7.81(d,1H),7.90(s,1H),8.0(s,1H),8.58(s,1H),9.58(s,1H)。LCMS： C26H26F3N3O4S计算值：533.56，观测值：534.74(M+H)+。
N-环丙基-3'-甲基-2-(3-(3-(三氟甲基)苯基)脲基)-[1,1'-联苯基]-4- 磺酰胺(48)：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:0.4-0.6(m,4H),2.10-2.20(m, 1H),2.4(s,3H),7.20-7.39(m,4H),7.40-7.60(m,5H),7.9(s,1H), 7.91-8.01(m,2H),8.6(s,1H),9.58(s,1H)。LCMS：C24H22F3N3O3S计 算值：489.51，观测值：512.10(M+Na)+。
3'-甲基-N-吗啉代-2-(3-(3-(三氟甲基)苯基)脲基)-[1,1'-联苯基]-4- 磺酰胺(49)：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:2.40(s,3H),2.95(s,4H),3.64(s, 4H),7.2-7.38(m,4H),7.40-7.60(m,5H),7.90-8.0(m,2H),8.50(s,1H), 9.60(s,1H)。LCMS：C25H25F3N4O4S计算值：534.55，观测值：536.99 (M+2)+。
3'-羟基-N-苯基-2-(3-(3-(三氟甲基)苯基)脲基)-[1,1'-联苯基]-4-磺 酰胺(50)：
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:6.75-6.90(m,3H),7.05(t,1H), 7.15-7.35(m,8H),7.40-7.55(m,3H),7.90(s,1H),8.62(s,1H)。LCMS： C26H20F3N3O4S计算值：527.51，观测值：528.63(M+H)+。
下列化合物根据方案1中的方法B类似地制备。
2-(3-环己基脲基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-[1,1'-联苯基]-4-磺酰胺 (66)：
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:1.10–1.42(m,5H),1.58-1.75(m, 3H),1.85(d,2H),3.45-3.60(m,1H),3.6-3.70(m,2H),7.35-7.6(m,8H), 8.42(s,1H)。LCMS：C21H24F3N3O3S计算值：455.49，观测值：456.20 (M+H)+。
2-(3-(3-(甲磺酰)苯基)脲基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-[1,1'-联苯基]-4- 磺酰胺(67)：
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:3.10(s,3H),3.60-3.75(m,2H), 7.40-7.70(m,10H),8.16(s,1H),8.58(s,1H)。LCMS：C22H20F3N3O5S2计算值：527.53，观测值：528.30(M+H)+。
2-(3-(2,4-二氟苯基)脲基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-[1,1'-联苯基]-4-磺 酰胺(68)：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:3.62-3.80(m,2H),7.02(t,1H), 7.28(t,1H),7.39-7.62(m,7H),8.04-8.28(m,1H),8.38(s,1H),8.52(s, 1H),8.70(s,1H),9.01(s,1H)。LCMS：C21H16F5N3O3S计算值：485.43， 观测值：486.05(M+H)+。
2-(3-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)脲基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-[1,1'-联苯 基]-4-磺酰胺(69)：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:3.65-3.80(m,2H),7.38-7.60(m, 9H),7.98(s,2H),8.53(s,1H),8.75(br s,1H),9.50(s,1H)。LCMS： C22H16F7N3O3S计算值：535.43，观测值：536.10(M+H)+。
2-(3-(噻唑-2-基)脲基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-[1,1'-联苯基]-4-磺酰胺 (70)：
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:3.61-3.77(m,2H),6.95(d,1H), 7.16-7.20(m,2H),7.38-7.59(m,5H),7.62(d,1H),8.65(s,1H)。LCMS： C18H15F3N4O3S2计算值：456.46，观测值：457.00(M+H)+。
2-(3-(3-甲基环己基)脲基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-[1,1'-联苯基]-4-磺 酰胺(71)：
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:0.65-1.03(m,6H),1.21–1.95(m, 7H),3.41–3.58(m,1H),3.61-3.72(m,1H),7.38-7.59(m,7H),8.42(s, 1H)。LCMS：C22H26F3N3O3S计算值：469.52，观测值：470.05(M+H) +。
N-(2,2,2-三氟乙基)-2-(3-(3-(三氟甲基)环己基)脲基)-[1,1'-联苯 基]-4-磺酰胺(72)：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:0.98-1.65(m,4H),1.70–1.90 (m,2H),2.05(d,1H),2.31-2.49(m,2H),3.42-3.58(m,1H),3.62–3.78 (m,2H),6.81(d,1H),7.31-7.61(m,7H),8.39(d,1H),8.52-8.68(m, 2H)。LCMS：C22H23F6N3O3S计算值：523.49，观测值：546.10(M+Na) +。
N-(环丙基甲基)-4-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-3-(3-(3-(三氟甲基)苯 基)脲基)苯磺酰胺(154)：
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:0.1-0.2(m,2H),0.4-0.5(m,2H), 0.9(m,1H),2.4(m,2H),2.8(m,2H),3.95(t,2H),4.3(m,2H),5.9(m, 1H),7.3(t,1H),7.4-7.62(m,4H),8.0(s,1H),8.42(s,1H)。LCMS： C23H24F3N3O4S计算值：495.51，观测值：518.10(M+Na)+。
3-(3-(3-氯-4-氟苯基)脲基)-N-(环丙基甲基)-4-(3,6-二氢-2H-吡喃 -4-基)苯磺酰胺(155)：
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:0.15(m,2H),0.45(m,2H),0.9(m, 1H),2.4(m,2H),2.8(d,2H),3.95(t,2H),4.3(m,2H),5.9(m,1H),7.2 (t,1H),7.25-7.4(m,2H),7.55(d,1H),7.75(d,1H),8.4(s,1H)。LCMS： C22H23ClFN3O4S计算值：479.95，观测值：502.00(M+Na)+。
N-(环丙基甲基)-4-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-3-(3-(4-氟-3-(三氟甲 基)苯基)脲基)苯磺酰胺(156)：
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:0.1-0.2(m,2H),0.4-0.5(m,2H), 0.9(m,1H),2.4(m,2H),2.8(d,2H),3.95(t,2H),4.35(m,2H),5.9(m, 1H),7.25(t,1H),7.35(d,1H),7.52(d,1H),7.62(m,1H),7.9(m,1H), 8.45(s,1H)。LCMS：C23H23F4N3O4S计算值：513.51，观测值：514.10 (M+H)+。
4-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-3-(3-(3-(三氟甲基) 苯基)脲基)苯磺酰胺(157)：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:2.35(m,2H),3.6-3.7(m,2H), 3.85(t,2H),4.2-4.3(m,2H),5.9(m,1H),7.3-7.4(m,2H),7.4-7.6(m, 3H),8.0(s,1H),8.1(s,1H),8.5(s,1H),8.7(t,1H),9.7(s,1H)。LCMS： C21H19F6N3O4S计算值：523.45，观测值：546.05(M+Na)+。
3-(3-(3-氯-4-氟苯基)脲基)-4-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-N-(2,2,2-三 氟乙基)苯磺酰胺(158)：
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:2.4(s,2H),3.6-3.7(m,2H),3.9(t, 2H),4.32(s,2H),5.9(m,1H),7.19(t,1H),7.3(m,1H),7.35(d,1H), 7.55(d,1H),7.75(d,1H),8.41(s,1H)。LCMS：C20H18ClF4N3O4S计算 值：507.89，观测值：508.05(M+H)+。
4-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-3-(3-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)脲 基)-N-(2,2,2-三氟乙基)苯磺酰胺(159)：
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:2.4(m,2H),3.6-3.7(m,2H),3.95 (t,2H),4.35(m,2H),5.9(m,1H),7.25(t,1H),7.35(d,1H),7.55(d,1H), 7.65(m,1H),7.9(d,1H),8.45(s,1H)。LCMS：C21H18F7N3O4S计算值： 541.44，观测值：542.15(M+H)+。
4-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-3-(3-(6-(三氟甲基) 吡啶-2-基)脲基)苯磺酰胺(160)：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:2.3(m,2H),3.6-3.7(m,2H), 3.85(t,2H),4.2(m,2H),5.95(m,1H),7.35-7.5(m,3H),7.7(d,1H),8.6 (d,1H),8.7-8.8(m,2H),10.4(s,1H),10.6(br s,1H)。LCMS： C20H18F6N4O4S计算值：524.44，观测值：525.2(M+H)+。
4-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-N-苯基-3-(3-(3-(三氟甲基)苯基)脲基) 苯磺酰胺(161)：
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:2.35(m,2H),3.9(t,2H),4.3(m, 2H),5.82(m,1H),7.01(t,1H),7.1-7.21(m,5H),7.3(d,1H),7.4(d,1H), 7.5(t,1H),7.6(d,1H),7.9(s,1H),8.5(s,1H)。LCMS：C25H22F3N3O4S 计算值：517.72，观测值：518.20(M+H)+。
N-(环丙基甲基)-4-(四氢-2H-吡喃-2-基)-3-(3-(3-(三氟甲基)苯基) 脲基)苯磺酰胺(162)：
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:0.1-0.2(m,2H),0.4-0.5(m,2H), 0.9(m,1H),1.6-2.05(m,6H),2.8(d,2H),3.62(t,1H),4.2(d,1H),4.6 (m,1H),7.35(d,1H),7.4-7.6(m,3H),7.61(d,1H),7.95(s,1H),8.3(s, 1H)。LCMS：C23H26F3N3O4S计算值：497.53，观测值：498.10(M+H)+。
3-(3-(3-氯苯基)脲基)-N-(环丙基甲基)-4-(四氢-2H-吡喃-2-基)苯 磺酰胺(163)：
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:0.1-0.2(m,2H),0.4-0.5(m,2H), 0.8-1.0(m,1H),1.6-2.0(m,6H),2.8(d,2H),3.61(t,1H),4.2(d,1H), 4.6(m,1H),7.0-7.1(m,1H),7.2-7.4(m,2H),7.5(dd,2H),7.62(s,1H), 8.3(s,1H)。LCMS：C22H26ClN3O4S计算值：463.98，观测值：464.00 (M)+。
N-(环丙基甲基)-3-(3-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)脲基)-4-(四氢-2H- 吡喃-2-基)苯磺酰胺(164)：
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:0.1-0.2(m,2H),0.4-0.5(m,2H), 0.9(m,1H),1.6-2.0(m,6H),2.8(d,2H),3.65(t,1H),4.2(d,1H),4.6(m, 1H),7.3(t,1H),7.5(dd,2H),7.7(m,1H),7.9(m,1H),8.3(s,1H)。 LCMS：C23H25F4N3O4S计算值：515.52，观测值：516.10(M+H)+。
4-(四氢-2H-吡喃-2-基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-3-(3-(3-(三氟甲基)苯 基)脲基)苯磺酰胺(165)：
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:1.59-1.82(m,5H),1.9-2.0(m,1H), 3.59-3.8(m,3H),4.2(m,1H),4.6(m,1H),7.3-7.31(m,1H),7.4-7.6(m, 3H),7.61-7.62(m,1H),7.9-7.91(m,1H),8.39(s,1H)。LCMS： C21H21F6N3O4S计算值：525.46，观测值：548.05(M+Na)+。
3-(3-(3-氯-4-氟苯基)脲基)-4-(四氢-2H-吡喃-2-基)-N-(2,2,2-三氟 乙基)苯磺酰胺(166)：
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:1.6-2.0(m,6H),3.59-3.7(m,3H), 4.19-(d,1H),4.6(d,1H),7.2(t,1H),7.35-7.4(m,1H),7.45(d,1H),7.58 (d,1H),7.75(m,1H),8.3(s,1H)。LCMS：C20H20ClF4N3O4S计算值： 509.90，观测值：510.10(M+H)+。
3-(3-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)脲基)-4-(四氢-2H-吡喃-2- 基)-N-(2,2,2-三氟乙基)苯磺酰胺(167)：
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:1.6-2.0(m,6H),3.59-3.8(m,3H), 4.2(m,1H),4.6(m,1H),7.3(t,1H),7.5(d,1H),7.59(d,1H),7.7(d,1H), 7.9(m,1H),8.35(s,1H)。LCMS：C21H20F7N3O4S计算值：543.46，观 测值：566.0(M+Na)+。
3-(3-(3-氯苯基)脲基)-4-(四氢-2H-吡喃-2-基)-N-(2,2,2-三氟乙基) 苯磺酰胺(168)：
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:1.6-2.0(m,6H),3.59-3.7(m,3H), 4.2(d,1H),4.6(m,1H),7.02(d,1H),7.2-7.4(m,2H),7.5(dd,2H),7.61 (d,1H),8.3(s,1H)。LCMS：C20H21ClF3N3O4S计算值：491.91，观测 值：509.00(M+NH4)+。
3-(3-(5-氯噻唑-2-基)脲基)-4-(四氢-2H-吡喃-2-基)-N-(2,2,2-三氟 乙基)苯磺酰胺(169)：
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:1.6-2.0(m,6H),3.6-3.79(m,3H), 4.2(d,1H),7.4(d,1H),7.21(s,1H),7.5(d,1H),7.6(d,1H),8.4(s,1H)。 LCMS：C17H18ClF3N4O4S2计算值：498.93，观测值：499.00(M)+。
N-苯基-4-(四氢-2H-吡喃-2-基)-3-(3-(3-(三氟甲基)苯基)脲基)苯 磺酰胺(170)：
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:1.59-2.0(m,6H),3.6-3.7(m,1H), 4.19(m,1H),4.5(m,1H),7.05(t,1H),7.1(m,2H),7.2(m,2H),7.3-7.4 (m,3H),7.5(t,1H),7.65(d,1H),7.9(s,1H),8.39(s,1H)。LCMS： C25H24F3N3O4S计算值：519.54，观测值：520.15(M+H)+。
4-(四氢-2H-吡喃-3-基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-3-(3-(6-(三氟甲基)吡 啶-2-基)脲基)苯磺酰胺(171)：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.8-2.2(m,4H),3.2(m,1H),3.4(t, 1H),3.5-3.62(m,3H),4.1(t,2H),7.0(s,1H),7.2(d,1H),7.45(d,1H), 7.7(d,1H),7.81(br s,1H),8.6(d,1H),8.7(s,1H),8.9(s,1H),12.3(s, 1H)。LCMS：C20H20F6N4O4S计算值：526.45，观测值：527.12(M+H)+。
4-(四氢呋喃-2-基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-3-(3-(3-(三氟甲基)苯基)脲 基)苯磺酰胺(173)：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.7(m,1H),1.9-2.2(m,2H),2.4 (m,1H),3.6-3.72(m,2H),3.8-3.9(m,1H),4.0-4.15(m,1H),5.0(t,1H), 7.35(d,1H),7.5-7.65(m,4H),8.02(s,1H),8.35(m,2H),8.6(s,1H),9.6 (s,1H)。LCMS：C20H19F6N3O4S计算值：511.44，观测值：512.00 (M+H)+。
下列化合物根据方案1方法B类似地制备。
3-(3-(2-乙基苯基)脲基)-N-苯基-4-(噻吩-3-基)苯磺酰胺(4)：(方法 B)
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:1.3(t,3H),2.6(q,2H),7.0(t,1H), 7.1-7.3(m,8H),7.4-7.6(m,5H),8.5(s,1H)。LCMS：C25H23N3O3S2计 算值：477.60，观测值：478.05(M+H)+。
3-(3-(3-乙基苯基)脲基)-N-苯基-4-(噻吩-3-基)苯磺酰胺(5)：(方法 B)
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:1.2(t,3H),2.6(q,2H),6.9(d,1H), 7.01(t,1H),7.19-7.34(m,8H),7.4(dd,2H),7.6-7.61(m,2H),8.6(s, 1H)。LCMS：C25H23N3O3S2计算值：477.60，观测值：500.20(M+Na)+。
3-(3-(2-甲氧基苯基)脲基)-N-苯基-4-(噻吩-3-基)苯磺酰胺(6)：(方 法B)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:3.8(s,3H),6.8-7.0(m,4H), 7.01-7.3(m,5H),7.4(s,2H),7.6-7.8(m,3H),8.1(d,1H),8.4(s,1H), 8.7(s,1H),10.4(br s,1H)。LCMS：C24H21N3O4S2计算值：479.57，观 测值：480.05(M+H)+。
3-(3-(3-甲氧基苯基)脲基)-N-苯基-4-(噻吩-3-基)苯磺酰胺(7)：(方 法B)
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:3.8(s,3H),6.6(d,1H),6.8(d,1H), 7.0(t,1H),7.1-7.3(m,7H),7.35-7.45(m,2H),7.59(s,1H),7.61(s,1H), 8.6(s,1H)。LCMS：C24H21N3O4S2计算值：479.57，观测值：480.15 (M+H)+。
3-(3-(3-氯苯基)脲基)-N-苯基-4-(噻吩-3-基)苯磺酰胺(8)：(方法 B)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.0-7.4(m,9H),7.4-7.5(m,2H), 7.7-7.8(m,3H),8.0(s,1H),8.6(s,1H),9.4(s,1H),10.4(s,1H)。LCMS： C23H18ClN3O3S2计算值：483.99，观测值：484.00(M+H)+。
N-苯基-4-(噻吩-3-基)-3-(3-(2-(三氟甲基)苯基)脲基)苯磺酰胺 (10)：(方法B)
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:7.05(t,1H),7.05-7.21(m,4H),7.3 (t,1H),7.41(dd,2H),7.49-7.79(m,4H),8.4(s,1H)。LCMS： C19H16F3N3O3S2计算值：517.54，观测值：518.10(M+H)+。
3-(3-(2,5-二甲基苯基)脲基)-N-苯基-4-(噻吩-3-基)苯磺酰胺(11)： (方法B)
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:2.2(s,3H),2.3(s,3H),6.9(d,1H), 7.0-7.05(m,2H),7.1-7.6(m,10H),8.5(s,1H)。LCMS：C25H23N3O3S2计算值：477.62，观测值：478.05(M+H)+。
3-(3-(2-氟-5-甲基苯基)脲基)-N-苯基-4-(噻吩-3-基)苯磺酰胺(12)： (方法B)
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:2.3(s,3H),6.8-7.1(m,3H), 7.11-7.38(m,5H),7.4-7.6(m,4H),7.9(d,1H),8.5(s,1H)。LCMS： C24H20FN3O3S2计算值：481.56，观测值：482.05(M+H)+。
3-(3-(2-氯苯基)脲基)-N-环丙基-4-(噻吩-3-基)苯磺酰胺(25)：(方 法B)
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:0.50-0.65(m,4H),2.2-2.3(m,1H), 7.0-7.1(m,1H),7.3(m,2H),7.4(m,1H),7.5-7.7(m,4H),8.0(d,1H), 8.4(s,1H)。LCMS：C20H18ClN3O3S2计算值：447.96，观测值：448.05 (M)+。
N-环丙基-3-(3-(2,3-二氯苯基)脲基)-4-(噻吩-3-基)苯磺酰胺(27)： (方法B)
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:0.5-0.6(m,4H),2.2-2.30(m,1H), 7.2-7.3(m,3H),7.5-7.7(m,4H),8.0(d,1H),8.4(s,1H)。LCMS： C20H17Cl2N3O3S2计算值：482.40，观测值：505.40(M+Na)+。
N-环丙基-3-(3-(5-甲基吡啶-3-基)脲基)-4-(噻吩-3-基)苯磺酰胺 (29)：(方法B)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:0.4–0.55(m,4H),2.15(m,1H), 2.25(s,3H),7.35(d,1H),7.5–56(m,2H),7.75–7.85(m,3H),8.0– 8.30(m,2H),8.35(s,1H),8.5(s,1H),8.4(brs,1H。LCMS： C20H20N4O3S2计算值：428.53，观测值：429.05(M+H)+。
N-环丙基-3-(3-(6-甲基吡啶-2-基)脲基)-4-(噻吩-3-基)苯磺酰胺 (30)：(方法B)
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:0.58(m,4H),2.2-2.3(m,1H),2.28 (s,3H),6.7-6.8(m,2H),7.2-7.3(m,1H),7.5(d,1H),7.59-7.62(m,4H), 8.9(s,1H)。LCMS：C20H20N4O3S2计算值：428.53，观测值：429.05 (M+H)+。
使用方案2中的方法以制备期望脲化合物：
方法C(方案2)：
在0℃向支架A5(1当量)在二氯甲烷中的搅拌溶液加入三光气 (0.6当量)。将反应混合物升温至室温，持续搅拌3h。3h后，蒸发 溶剂，将残余物(氨基甲酰氯A8)再溶解于DCM中(在一些情况下于 甲苯中)，然后添加相应的胺(1当量)和三乙胺(1当量)，将反应物回流12h。反应结束后，将水加入至反应混合物，用乙酸乙酯萃取。将 有机层汇集，用盐水洗涤，干燥，浓缩并通过反相制备型HPLC纯化 以获得化合物A6。
下列化合物根据方法C程序类似地制备：
2-(3-(5-氯-2-氟苯基)脲基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-[1,1'-联苯基]-4-磺 酰胺(74)：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:3.65-3.8(m,2H),7.15(d,1H), 7.25(t,1H),7.40-7.61(m,7H),8.25(d,1H),8.55(d,2H),8.75(br s,1H), 9.25(br s,1H)。LCMS：C21H16ClF4N3O3S计算值：501.88，观测值： 502.00(M+H)+。
2-(3-(4-氟-2-(三氟甲基)苯基)脲基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-[1,1'-联苯 基]-4-磺酰胺(76)：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:3.65-3.80(m,2H),7.4-7.6(m, 9H),7.78(t,1H),8.4(s,1H),8.5(s,2H),8.76(t,1H)。LCMS： C22H16F7N3O3S计算值：535.43，观测值：535.95(M+H)+。
2-(3-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)脲基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-[1,1'-联苯 基]-4-磺酰胺(77)：
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:3.40–3.50(m,3H),3.60-3.70(m, 2H),5.90(br s,1H),7.30–7.65(m,8H),8.70(s,1H)。LCMS： C19H18F3N5O3S计算值：453.44，观测值：454.10(M+H)+。
N-(2,2,2-三氟乙基)-2-(3-(3-(三氟甲基)吡啶-4-基)脲基)-[1,1'-联苯 基]-4-磺酰胺(78)：
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:3.60-3.75(m,2H),7.40-7.58(m, 6H),7.75(d,1H),8.42(s,1H),8.66(d,1H),8.79(d,1H),8.85(s,1H)。 LCMS：C21H16F6N4O3S计算值：518.43，观测值：519.00(M+H)+。
2-(3-(6-氯吡啶-2-基)脲基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-[1,1'-联苯基]-4-磺 酰胺(79)：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:3.62-3.80(m,2H),7.02(d,1H), 7.40-7.82(m,9H),8.56(s,1H),8.75(s,1H),8.90(s,1H),10.10(s,1H)。 LCMS：C20H16ClF3N4O3S计算值：484.88，观测值：485.2(M+H)+。
2-(3-(3-(羟甲基)苯基)脲基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-[1,1'-联苯基]-4- 磺酰胺(80)：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:3.65-3.80(m,2H),4.45(d,2H), 5.18(t,1H),6.90(d,1H),7.19-7.35(m,2H),7.38-7.62(m,8H),7.85(s, 1H),8.60(s,1H),8.70(t,1H),9.20(s,1H)。LCMS：C22H20F3N3O4S计 算值：479.11，观测值：480.05(M+H)+。
2-(3-(3-羟基苯基)脲基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-[1,1'-联苯基]-4-磺酰 胺(81)：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:3.44(br s,1H),3.60-3.80(m, 2H),6.38(d,1H),6.72(d,1H),7.0-7.16(m,2H),7.38-7.60(m,6H),7.95 (s,1H),8.58(s,1H),8.70(t,1H),9.05(s,1H),9.35(br s,1H)。LCMS： C21H18F3N3O4S计算值：465.44，观测值：466.05(M+H)+。
2-(3-(4-氯吡啶-2-基)脲基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-[1,1'-联苯基]-4-磺 酰胺(82)：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:3.60-3.80(m,2H),7.0(d,1H), 7.22(d,1H),7.40-7.62(m,8H),8.75(t,1H),8.84(s,1H),10.04(s,1H), 10.95(br s,1H)。LCMS：C20H16ClF3N4O3S计算值：484.88，观测值： 485.00(M+H)+。
2-(3-(3-(甲基亚磺酰基)苯基)脲基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-[1,1'-联苯 基]-4-磺酰胺(83)：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:2.72(s,3H),3.65-3.80(m,2H), 7.22(s,1H),7.40-7.60(m,9H),7.84(s,1H),7.95(s,1H),8.58(s,1H), 8.75(t,1H),9.50(s,1H)。LCMS：C22H20F3N3O4S2计算值：511.54，观 测值：512.10(M+H)+。
N-(2,2,2-三氟乙基)-2-(3-(4-(三氟甲基)吡啶-3-基)脲基)-[1,1'-联苯 基]-4-磺酰胺(84)：
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:3.60-3.75(m,2H),7.38-7.60(m, 6H),7.60-7.75(m,2H),8.40(s,1H),8.52(d,1H),9.10(s,1H)。LCMS： C21H16F6N4O3S计算值：518.43，观测值：519.15(M+H)+。
2-(3-(4-氯吡啶-3-基)脲基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-[1,1'-联苯基]-4-磺 酰胺(85)：
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:3.60-3.75(m,2H),7.40-7.58(m, 6H),7.65-7.75(m,2H),8.25(br s,1H),8.50(s,1H),9.42(br s,1H)。 LCMS：C20H16ClF3N4O3S计算值：484.88，观测值：485.00(M+H)+。
2-(3-(6-氟吡啶-2-基)脲基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-[1,1'-联苯基]-4-磺 酰胺(86)：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:3.65-3.80(m,2H),6.68(d,1H), 7.40-7.62(m,8H),7.80–7.95(m,1H),8.60(s,1H),8.75(t,1H),8.98(s, 1H),9.98(s,1H)。LCMS：C20H16F4N4O3S计算值：468.42，观测值： 469.05(M+H)+。
N-(2,2,2-三氟乙基)-2-(3-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)脲基)-[1,1'-联苯 基]-4-磺酰胺(87)：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:3.62–3.79(m,2H),7.21(d,1H), 7.41-7.61(m,8H),7.82(s,1H),8.78(s,1H),8.8(s,1H),10.2(s,1H), 10.60(br s,1H)。LCMS：C21H16F6N4O3S计算值：518.43，观测值： 519.00(M+H)+。
2-(3-(3-氯苯基)脲基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-[1,1'-联苯基]-4-磺酰胺 (88)：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:3.6-3.8(m,2H),7.0(d,1H),7.18 (d,1H),7.30(t,1H),7.4-7.6(m,7H),7.68(s,1H),7.98(s,1H),8.55(s, 1H),8.73(t,1H),9.38(s,1H)。LCMS：C21H17ClF3N3O3S计算值： 483.89，观测值：484.00(M+H)+。
2-(3-(3,5-二氟苯基)脲基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-[1,1'-联苯基]-4-磺 酰胺(89)：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:3.67-3.81(m,2H),6.80(t,1H), 7.18(d,2H),7.40-7.61(m,7H),8.08(s,1H),8.50(s,1H),8.75(t,1H), 9.57(s,1H)。LCMS：C21H16F5N3O3S计算值：485.43，观测值：486.00 (M+H)+。
2-(3-(2-氯-5-氟苯基)脲基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-[1,1'-联苯基]-4-磺 酰胺(90)：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:3.62-3.78(m,2H),6.90(t,1H), 7.4-7.61(m,8H),8.02(d,1H),8.35-8.42(m,1H),8.75(s,1H),8.90(d, 2H)。LCMS：C21H16ClF4N3O3S计算值：501.88，观测值：502.00(M+H) +。
2-(3-(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)脲基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-[1,1'-联 苯基]-4-磺酰胺(91)：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:2.10(s,3H),3.15(s,3H),3.60-3.75 (m,2H),5.50(s,1H),7.0-7.10(m,1H),7.39(d,1H),7.40-7.59(m,6H), 7.62(d,1H),8.95(s,1H),10.20(brs,1H)。LCMS：C20H20F3N5O3S计 算值：467.46，观测值：468.10(M+H)+。
2-(3-(1-异丙基-1H-吡唑-3-基)脲基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-[1,1'-联 苯基]-4-磺酰胺(92)：
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:1.2(d,6H),3.6-3.72(m,2H),4.0 (m,1H),5.9(br s,1H),7.4-7.6(m,7H),7.62(d,1H),8.6(s,1H)。LCMS： C21H22F3N5O3S计算值：481.49，观测值：482.00(M+H)+。
2-(3-(1-乙基-1H-吡唑-3-基)脲基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-[1,1'-联苯 基]-4-磺酰胺(93)：
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:1.18(t,3H),3.60–3.75(m,4H), 5.90(br s,1H),7.35-7.55(m,7H),7.60(d,1H),8.64(s,1H)。LCMS： C20H20F3N5O3S计算值：467.46，观测值：468.05(M+H)+。
N-(2,2,2-三氟乙基)-2-(3-(5-(三氟甲基)吡啶-3-基)脲基)-[1,1'-联苯 基]-4-磺酰胺(94)：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:3.65-3.80(m,2H),7.40-7.62(m, 7H),8.18(s,1H),8.42(s,1H),8.56(d,2H),8.65(s,1H),8.75(t,1H), 9.70(s,1H)。LCMS：C21H16F6N4O3S计算值：518.43，观测值：519.3 (M+H)+。
方法D(方案2)：
在0℃向相应的胺(1当量)在二氯甲烷中的溶液加入吡啶(1当量) 和氯甲酸苯酯(1当量)。持续搅拌2h，然后添加支架胺(1当量)和 DMAP(0.2当量)。将反应混合物回流过夜。冷却后，加入水，并用 二氯甲烷萃取。将汇集的有机级分用盐水洗涤，干燥，浓缩并通过反 相制备型HPLC纯化以提供化合物A6。
下列化合物根据方法D程序类似地制备：
2-(3-(2-氟吡啶-3-基)脲基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-[1,1'-联苯基]-4-磺 酰胺(97)：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:3.60-3.80(m,2H),7.25-7.35(m, 1H),7.40-7.62(m,7H),7.80(s,1H),8.50(d,2H),8.60(t,1H),8.74(s, 1H),9.23(s,1H)。LCMS：C20H16F4N4O3S计算值：468.42，观测值： 512.81(M+HCO2)+。
2-(3-(5-氟吡啶-3-基)脲基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-[1,1'-联苯基]-4-磺 酰胺(98)：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:3.60-3.80(m,2H),7.40-7.60(m, 7H),7.98(d,1H),8.12(s,1H),8.20(s,1H),8.30(s,1H),8.52(s,1H), 8.72(s,1H),9.60(s,1H)。LCMS：C20H16F4N4O3S计算值：468.42，观 测值：469.09(M+H)+。
2-(3-(3-氟吡啶-2-基)脲基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-[1,1'-联苯基]-4-磺 酰胺(99)：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:3.65–3.80(m,2H),6.90–7.0 (m,1H),7.10(d,1H),7.40–7.70(m,8H),8.75(s,1H),8.92(s,1H), 9.72(s,1H),11.60(s,1H)。LCMS：C20H16F4N4O3S计算值：468.42， 观测值：469.13(M+H)+。
方法E(方案2)：
在室温向三光气(2.8当量)在甲苯中的搅拌溶液加入胺(1当量)， 回流直至如通过TLC指示，胺完全耗尽。真空蒸发溶剂，并将粗反 应混合物溶解于干燥THF中，向其加入支架胺A5(1当量)和DMAP (0.2当量)。将其在60℃加热至70℃，持续15至24h。反应结束后， 蒸发溶剂，产物通过柱色谱纯化以获得化合物A6。
下列化合物根据方法E程序类似地制备：
2-(3-(5-氯噻唑-2-基)脲基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-[1,1'-联苯基]-4-磺 酰胺(100)：
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:3.62-3.75(m,2H),7.15(s,1H), 7.41-7.58(m,6H),7.65(d,1H),8.6(s,1H)。LCMS：C18H14ClF3N4O3S2计算值：490.90，观测值：490.95(M+)。
2-(3-(5-氯-4-甲基噻唑-2-基)脲基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-[1,1'-联苯 基]-4-磺酰胺(101)：
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:2.18(s,3H),3.62-3.74(m,2H), 7.40-7.59(m,6H),7.65(d,1H),8.59(s,1H)。LCMS：C19H16ClF3N4O3S2计算值：504.93，观测值：505.05(M+)。
3-(3-(5-氯噻唑-2-基)脲基)-4-(四氢呋喃-3-基)-N-(2,2,2-三氟乙基) 苯磺酰胺(172)：
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:2.0(m,1H),2.45(m,1H),3.6-3.7 (m,3H),3.8-4.0(m,2H),4.0-4.2(m,2H),7.21(s,1H),7.6(d,1H),7.7(d, 1H),8.2(s,1H)。LCMS：C16H16ClF3N4O4S2计算值：484.90，观测值： 484.95(M+H)+。
2-(3-(4-甲基噁唑-2-基)脲基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-[1,1'-联苯基]-4- 磺酰胺(102)：
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:1.75(s,3H),3.60-3.70(q,2H), 7.10(s,1H),7.39-7.55(m,6H),7.64(d,1H),8.78(s,1H)。LCMS： C19H17F3N4O4S计算值：454.42，观测值：455.05(M+H)+。
N-(2,2,2-三氟乙基)-2-(3-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)脲基)-[1,1'-联苯 基]-4-磺酰胺(103)：
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:3.60-3.70(m,2H),7.38-7.60(m, 7H),7.70(d,1H),8.60(s,1H)。LCMS：C19H14F6N4O3S2计算值：524.46， 观测值：525.00(M+H)+。
N-(2,2,2-三氟乙基)-2-(3-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)脲基)-[1,1'-联苯 基]-4-磺酰胺(104)：
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:3.60–3.75(m,2H),7.05(t,1H), 7.40–7.70(m,8H),8.03(d,1H),8.90(s,1H)。LCMS：C21H16F6N4O3S 计算值：518.43，观测值：519.0(M+H)+。
4-(四氢呋喃-2-基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-3-(3-(4-(三氟甲基)吡啶-2- 基)脲基)苯磺酰胺(174)：
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:1.8-1.9(m,1H),2.0-2.2(m,2H), 2.5(m,1H),3.59-3.62(m,2H),3.9-4.0(m,1H),4.15-4.21(m,1H),5.15 (t,1H),7.30(d,1H),7.55(s,1H),7.6-7.7(m,2H),8.4(s,1H),8.59(d, 1H)。LCMS：C19H18F6N4O4S计算值：512.43，观测值：513.10(M+H)+。
方法F(方案3)：脲经由在支架脲衍生物上的Buchwald偶联而 形成
用于合成嘧啶脲的一般程序：在0℃向化合物A5(1当量)在二氯 甲烷中的搅拌溶液加入三光气(0.6当量)，搅拌3h。蒸发溶剂，将无 水THF加入至残余物。将残余物转移至密封管，加入NH4OH，在100℃ 加热过夜。TLC指示新斑点形成。将乙酸乙酯加入至反应物并萃取。 将合并的有机层用盐水洗涤，干燥，浓缩并通过柱色谱纯化以获得化 合物A11。
向化合物A11(1当量)和芳基溴(1当量)在二噁烷中的溶液加入碳 酸铯(1.5当量)，将混合物用氮吹扫5分钟。向其加入Xantphos(0.15 当量)和Pd2(dba)3(0.1当量)，将反应混合物在密封管中再用氮吹扫10 分钟。然后将其加热至100℃过夜。将反应混合物升至室温，加入水， 用乙酸乙酯萃取两次。将有机级分汇集，用盐水洗涤，干燥，浓缩并 通过反相制备型HPLC纯化，得到产物A6。
下列化合物根据方案3程序类似地制备：
2-(3-(4-氯嘧啶-2-基)脲基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-[1,1'-联苯基]-4-磺 酰胺(105)：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:3.65-3.80(m,2H),7.15(d,1H), 7.40-7.75(m,8H),8.75(t,1H),8.85(s,1H),10.62(s,1H),11.25(s, 1H)。LCMS：C19H15ClF3N5O3S计算值：485.87，观测值：486.05(M+H) +。
N-(2,2,2-三氟乙基)-2-(3-(4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)脲基)-[1,1'-联苯 基]-4-磺酰胺(106)：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:3.65-3.81(m,2H),7.40-7.65(m, 8H),8.15(d,1H),8.78(t,1H),8.82(s,1H),10.80(s,1H),11.10(s,1H)。 LCMS：C20H15F6N5O3S计算值：519.42，观测值：520.10(M+H)+。
2-(3-(4-甲基嘧啶-2-基)脲基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-[1,1'-联苯基]-4- 磺酰胺(107)：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:2.05(s,3H),3.70–3.80(m,2H), 6.85(d,1H),7.40–7.65(m,7H),7.85(d,1H),8.74(t,1H),8.82(s,1H), 10.10(s,1H),11.62(s,1H)。LCMS：C20H18F3N5O3S计算值：465.45， 观测值：466.05(M+H)+。
方法G：用于合成N-(4-(N-(2,2,2-三氟乙基)氨磺酰基)-[1,1'-联苯 基]-2-基)-1H-吲哚-1-甲酰胺(108)的程序：
在0℃将n-BuLi在己烷(1当量)中的溶液加入至吲哚(1当量)在干 燥THF中的溶液，在0℃搅拌30min。然后在室温使用干冰2h，将 CO2气体吹扫入反应混合物，并通过TLC监测。反应结束后，将反 应混合物用水淬灭。然后将反应混合物用乙酸乙酯洗涤，用1N HCl酸化水相至pH 1，用乙酸乙酯萃取。将合并的有机萃取液经Na2SO4干燥，过滤，在真空下蒸发溶剂至干以提供为灰白色固体的吲哚-1- 羧酸。
向如上获得的吲哚-1-羧酸(1当量)和DMF(催化量)在THF中的 溶液，在0℃加入草酰氯(2当量)，在室温搅拌2h。然后在0℃将化 合物A5(1当量)和三乙胺(2当量)在干燥THF中的溶液加入至反应混 合物，在室温搅拌过夜。然后将反应混合物用水淬灭，用乙酸乙酯萃 取。将合并的有机萃取液经Na2SO4干燥，过滤并在真空下蒸发溶剂。 然后将粗产物通过柱色谱(硅胶60-120，含15％乙酸乙酯的己烷作为 洗脱液)纯化以提供化合物，为标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:3.78-3.85(m,2H),6.72(s,1H), 7.15-7.29(m,2H),7.30-7.42(m,3H),7.50-7.70(m,4H),7.75-7.86(m, 2H),8.0-8.10(m,2H),8.80(t,1H),9.98(s,1H)。LCMS：C23H18F3N3O3S 计算值：473.47，观测值：472.23(M-H)-。
4-溴-N-苯基-3-(3-(3-(三氟甲基)苯基)脲基)苯磺酰胺
4-溴-N-苯基-3-(3-(3-(三氟甲基)苯基)脲基)苯磺酰胺通过采用如 对于方法A的脲形成所述的一般程序(方案1)来制备。1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ:7.03–7.26(m,6H),7.31(d,1H),7.46(t,1H),7.6(d, 1H),7.65(d,1H),7.96(s,1H),8.72(s,1H)。
N-苯基-4-(噻吩-3-基)-3-(3-(3-(三氟甲基)苯基)脲基)苯磺酰胺 (351)：
N-苯基-4-(噻吩-3-基)-3-(3-(3-(三氟甲基)苯基)脲基)苯磺酰胺通 过使用对于化合物A4的一般合成所述的一般交叉偶联程序(方案1) 来制备。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:7.0–7.08(m,1H),7.1–7.3(m, 7H),7.4–7.5(m,3H),7.52–7.6(m,2H),7.9(s,1H),8.05(s,1H),8.45 (s,1H),9.6(s,1H)。LCMS：C24H18F3N3O3S2计算值：517.54，观测值： 518.38(M+H)+。
用于合成噻吩磺酰胺脲衍生物(R1变型)的一般程序：
4-溴-3-硝基苯磺酸苯酯(7)：
在0℃向苯酚(1当量)和三乙胺(3当量)在二氯甲烷中的溶液加入 磺酰氯(A2)(1.2当量)，在室温搅拌过夜。反应结束后，反应混合物 用二氯甲烷稀释，用水和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在真 空下浓缩。然后将粗产物通过硅胶柱色谱(25％乙酸乙酯-己烷)纯化以 提供磺酸苯酯(A15)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.0–7.01(m,2H),7.25–7.4(m, 3H),7.8–7.9(d,1H),7.9–8.00(d,1H),8.25(s,1H)。
3-硝基-4-(噻吩-3-基)苯磺酸苯酯(A15)：
3-硝基-4-(噻吩-3-基)苯磺酸苯酯已使用化合物A15(1当量)和噻 吩-3-硼酸(1.5当量)，以及按照对于合成化合物A4(不包括水)所述的 方法进行制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.1-7.2(m,3H),7.35 –7.45(m,3H),7.73(t,1H),7.88(s,1H),7.95(d,1H),8.15(d,1H),8.45 (s,1H)。
3-氨基-4-(噻吩-3-基)苯磺酸苯酯
3-氨基-4-(噻吩-3-基)苯磺酸苯酯通过按照对于制备化合物A5所 述的方法(方案1)对化合物A16进行硝基还原来制备。LCMS：计算 值；331.41，观测值；331.95(M+H)+。
4-(噻吩-3-基)-3-(3-(3-(三氟甲基)苯基)脲基)苯磺酸苯酯
4-(噻吩-3-基)-3-(3-(3-(三氟甲基)苯基)脲基)苯磺酸苯酯通过按照 对于制备化合物A6所述的方法使用在二氯甲烷中的异氰酸3-(三氟 甲基)苯酯(1当量)由化合物A17(1当量)制备。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ:7.15(d,2H),7.3-7.6(m,9H),7.8(d,1H),7.9(s,1H),7.98 (s,1H),8.2(s,1H),8.61(s,1H),9.61(s,1H)。LCMS：计算值；518.53， 观测值；540.90(M+Na)+。
4-(噻吩-3-基)-3-(3-(3-(三氟甲基)苯基)脲基)苯磺酸
向化合物A18(1当量)在甲醇中的溶液一次性加入甲醇钠(5当 量)，在室温搅拌15min。然后将反应混合物加热至回流12h，并通 过TLC监测。反应结束后，讲反应冷却至室温，并使用1N HCl酸化 至pH 2。然后将反应混合物在真空下浓缩，残余物用乙酸乙酯萃取，过滤，经无水硫酸钠干燥滤液，蒸发溶剂以提供化合物A19。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.25–7.35(m,4H),7.45–7.56 (m,3H),7.65–7.7(m,2H),7.9(s,1H),7.98(s,1H),8.12(s,1H),9.4(s, 1H)。LCMS：计算值；442.43，观测值；442.95(M+H)+。
用于制备磺酰胺A20的一般程序：
将三苯基膦(3当量)在二氯甲烷中的溶液加入至回流下的苯磺酸 A19(1当量)和三氯乙腈(3当量)在二氯甲烷中的混合物。将混合物搅 拌约1h。将各自胺(3当量)和3,5-卢剔啶(9当量)的混合物加入至上 述混合物。然后使反应混合物在室温搅拌，并通过TLC监测。当反 应结束时，有机层用1N HCl和饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤，经无水 硫酸钠干燥，真空蒸发。然后通过制备型HPLC纯化粗物质以提供磺 酰胺A20。
下列化合物根据方案7程序类似地制备：
N-甲基-4-(噻吩-3-基)-3-(3-(3-(三氟甲基)苯基)脲基)苯磺酰胺 (111)：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:2.5(d,3H),7.3-7.35(m,2H), 7.45-7.6(m,5H),7.75-7.85(m,2H),8.0(s,1H),8.1(s,1H),8.41(s,1H), 9.6(s,1H)。LCMS：C19H16F3N3O3S2计算值：455.47，观测值：456.05 (M+H)+。
N-乙基-4-(噻吩-3-基)-3-(3-(3-(三氟甲基)苯基)脲基)苯磺酰胺 (112)：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.0(t,3H),2.8(m,2H),7.3-7.4 (m,2H),7.45-7.59(m,4H),7.6(t,1H),7.8(d,1H),7.81(s,1H),8.0(s, 1H),8.05(s,1H),8.42(s,1H),9.6(s,1H)。LCMS：C20H18F3N3O3S2计 算值：469.50，观测值：470.15(M+H)+。
N-丙基-4-(噻吩-3-基)-3-(3-(3-(三氟甲基)苯基)脲基)苯磺酰胺 (113)：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:0.8(t,3H),1.4-1.45(m,2H), 2.7-2.8(m,2H),7.35(m,2H),7.45-7.55(m,3H),7.58-7.7(m,2H), 7.75-7.85(m,2H),8.0(s,1H),8.1(s,1H),8.45(s,1H),9.6(s,1H)。 LCMS：C21H20F3N3O3S2计算值：483.53，观测值：506.10(M+Na)+。
N-丁基-4-(噻吩-3-基)-3-(3-(3-(三氟甲基)苯基)脲基)苯磺酰胺 (114)：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:0.8(t,3H),1.2-1.45(m,4H), 2.79-2.8(m,2H),7.3-7.4(m,2H),7.41-7.6(m,4H),7.6(t,1H),7.79-7.8 (t,1H),7.81(s,1H),8.0(s,1H),8.01(s,1H),8.41(s,1H),9.6(s,1H)。 LCMS：C22H22F3N3O3S2计算值：497.55，观测值：520.10(M+Na)+。
N-异丙基-4-(噻吩-3-基)-3-(3-(3-(三氟甲基)苯基)脲基)苯磺酰胺 (115)：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.0(d,6H),3.2-3.4(m,1H), 7.35-7.4(m,2H),7.5-7.6(m,4H),7.62(d,1H),7.78-7.82(m,2H),8.0(s, 1H),8.1(s,1H),8.5(s,1H),9.6(s,1H)。LCMS：C21H20F3N3O3S2计算 值：483.53，观测值：506.10(M+Na)+。
N-异丁基-4-(噻吩-3-基)-3-(3-(3-(三氟甲基)苯基)脲基)苯磺酰胺 (116)：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:0.85(d,6H),1.6-1.7(m,1H),2.6 (m,2H),7.21-7.4(m,2H),7.43-7.6(m,4H),7.7(t,1H),7.8(d,1H),7.81 (d,2H),8.41(s,1H),9.6(s,1H),10.0(s,1H)。LCMS：C22H22F3N3O3S2计算值：497.55，观测值：520.05(M+Na)+。
N-(仲丁基)-4-(噻吩-3-基)-3-(3-(3-(三氟甲基)苯基)脲基)苯磺酰胺 (117)：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:0.78(t,3H),0.98(d,3H),1.3-1.4 (m,2H),3.0-3.15(m,1H),7.3-7.4(m,2H),7.58-7.1(m,5H),7.8(d,1H), 7.81(d,1H),8.0(s,1H),8.05(s,1H),8.5(s,1H),9.6(s,1H)。LCMS： C22H22F3N3O3S2计算值：497.55，观测值：520.10(M+Na)+。
N-(叔丁基)-4-(噻吩-3-基)-3-(3-(3-(三氟甲基)苯基)脲基)苯磺酰胺 (118)：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.2(s,9H),7.39-7.4(m,2H), 7.5-7.6(m,7H),7.8(d,1H),8.05(s,1H),8.5(s,1H),9.6(s,1H)。 LCMS：C22H22F3N3O3S2计算值：497.55，观测值：520.00(M+Na)+。
N-烯丙基-4-(噻吩-3-基)-3-(3-(3-(三氟甲基)苯基)脲基)苯磺酰胺 (119)：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:3.5(m,2H),5.05(d,1H),5.2(d, 1H),5.65-5.8(m,1H),7.2-7.4(m,2H),7.4-7.62(m,4H),7.7-7.89(m, 3H),8.0(s,1H),8.1(s,1H),8.5(s,1H),9.6(s,1H)。LCMS： C21H18F3N3O3S2计算值：481.51，观测值：504.10(M+Na)+。
N-(2-羟乙基)-4-(噻吩-3-基)-3-(3-(3-(三氟甲基)苯基)脲基)苯磺酰 胺(120)：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:2.8(m,2H),3.4(m,2H),4.7(t, 1H),7.21-7.4(m,2H),7.5-7.6(m,5H),7.61(t,1H),7.8-7.81(m,2H), 8.0(s,1H),8.41(s,1H),9.6(s,1H)。LCMS：C20H18F3N3O4S2计算值： 485.50，观测值：508.15(M+Na)+。
N-(2-甲氧基乙基)-4-(噻吩-3-基)-3-(3-(3-(三氟甲基)苯基)脲基)苯 磺酰胺(121)：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:2.9(m,2H),3.18(s,3H),3.3(t, 2H),7.39-7.4(m,2H),7.41-7.61(m,4H),7.7-7.82(m,3H),8.0(s,1H), 8.1(s,1H),8.41(s,1H),9.6(s,1H)。LCMS：C21H20F3N3O4S2计算值： 499.53，观测值：500.05(M+H)+。
N-(3-甲氧基丙基)-4-(噻吩-3-基)-3-(3-(3-(三氟甲基)苯基)脲基)苯 磺酰胺(122)：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.6(m,2H),2.8(m,2H),3.18(s, 3H),3.21(m,2H),7.2-7.4(m,2H),7.4-7.82(m,7H),8.0(s,1H),8.01(s, 1H),8.5(s,1H),9.6(s,1H)。LCMS：C22H22F3N3O4S2计算值：513.55， 观测值：514.10(M+H)+。
N-(1-羟基-3-甲基丁-2-基)-4-(噻吩-3-基)-3-(3-(3-(三氟甲基)苯基) 脲基)苯磺酰胺(123)：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:0.7-0.8(2d,6H),1.9(m,1H),3.0 (br s,1H),3.2(m,2H),4.5(m,1H),7.38-7.81(m,9H),8.0(s,1H),8.1(s, 1H),8.5(s,1H),9.6(s,1H)。LCMS：C23H24F3N3O4S2计算值：527.58， 观测值：550.10(M+Na)+。
N-环丙基-4-(噻吩-3-基)-3-(3-(3-(三氟甲基)苯基)脲基)苯磺酰胺 (124)：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:0.4-0.6(m,2H),0.8-0.9(m,2H), 2.1-2.2(m,1H),7.3-7.4(m,2H),7.5-7.6(m,4H),7.8-7.81(m,2H), 8.0-8.1(m,2H),8.1(s,1H),8.5(s,1H),9.6(s,1H)。LCMS：计算值 C21H18F3N3O3S2:481.51，观测值：482.70(M+H)+。
N-环丁基-4-(噻吩-3-基)-3-(3-(3-(三氟甲基)苯基)脲基)苯磺酰胺 (125)：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.4-1.6(m,2H),1.72-2.1(m,4H), 3.6-3.7(m,1H),7.39-7.4(m,3H),7.41-7.7(m,5H),7.79(m,2H),7.81(s, 1H),8.41(s,1H),9.6(s,1H)。LCMS：C22H20F3N3O3S2计算值：495.54， 观测值：518.05(M+Na)+。
N-环戊基-4-(噻吩-3-基)-3-(3-(3-(三氟甲基)苯基)脲基)苯磺酰胺 (126)：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.3-1.45(m,4H),1.5-1.7(m,4H), 3.4-3.5(m,1H),7.3-7.4(m,2H),7.41-7.69(m,4H),7.7(d,1H),7.8-7.81 (m,1H),7.87(s,1H),8.0(s,1H),8.01(s,1H),8.5(s,1H),9.6(s,1H)。 LCMS：C23H22F3N3O3S2计算值：509.56，观测值：510.10(M+H)+。
N-(环丙基甲基)-4-(噻吩-3-基)-3-(3-(3-(三氟甲基)苯基)脲基)苯磺 酰胺(127)：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:0.1(m,2H),0.4(m,2H),0.85(m, 1H),2.7(m,2H),7.3-7.4(m,2H),7.41-7.7(m,4H),7.7-7.8(m,3H),8.0 (s,1H),8.01(s,1H),8.4(s,1H),9.6(s,1H)。LCMS：C22H20F3N3O3S2计算值：495.54，观测值：518.10(M+Na)+。
N-(环丁基甲基)-4-(噻吩-3-基)-3-(3-(3-(三氟甲基)苯基)脲基)苯磺 酰胺(128)：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.55-1.70(m,2H),1.7-1.8(m, 2H),1.9-2.0(m,2H),2.3-2.4(m,1H),2.8(m,2H),7.35(m,2H), 7.45-7.55(m,4H),7.65(t,1H),7.75(d,1H),7.81(s,1H),8.05(s,1H), 8.09(s,1H),8.45(s,1H),9.6(s,1H)。LCMS：C23H22F3N3O3S2计算值： 509.56，观测值：510.10(M+Na)+。
N-(环戊基甲基)-4-(噻吩-3-基)-3-(3-(3-(三氟甲基)苯基)脲基)苯磺 酰胺(129)：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.1-1.2(m,2H),1.4-1.59(m,4H), 1.6-1.7(m,2H),1.9-2.0(m,1H),2.7(m,2H),7.38-7.82(m,7H),8.05(d, 1H),8.15(d,1H),8.2-8.5(m,3H),9.58(s,1H)。LCMS：C24H24F3N3O3S2计算值：523.59，观测值：546.05(M+Na)+。
4-(噻吩-3-基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-3-(3-(3-(三氟甲基)苯基)脲基) 苯磺酰胺(130)：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:3.6-3.7(m,2H),7.3-7.4(m,2H), 7.5-7.62(m,4H),7.79-7.8(m,1H),7.81(s,1H),8.02(s,1H),8.1(s,1H), 8.5(s,1H),8.7(t,1H),9.6(s,1H)。LCMS：C20H15F6N3O3S2计算值： 523.47，观测值：546.05(M+Na)+。
1-(5-(吗啉代磺酰基)-2-(噻吩-3-基)苯基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)脲 (131)：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:2.9-3.0(m,4H),3.6-3.7(m,4H), 7.3-7.6(m,5H),7.61-7.8(m,2H),7.86(s,1H),8.0(s,1H),8.19(s,1H), 8.4(s,1H),9.6(s,1H)。LCMS：C22H20F3N3O4S2计算值：511.54，观 测值：512.55(M+H)+。
N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-4-(噻吩-3-基)-3-(3-(3-(三氟甲基)苯基)脲 基)苯磺酰胺(132)：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.3-1.45(m,2H),1.5-1.7(m,2H), 3.2-3.4(m,2H),3.7-3.8(m,2H),7.3-7.39(m,2H),7.5-7.6(m,4H), 7.7-7.9(m,4H),8.05(s,1H),8.1(s,1H),8.5(s,1H),9.6(s,1H)。LCMS： C23H22F3N3O4S2计算值：525.56，观测值：548.15(M+Na)+。
N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-4-(噻吩-3-基)-3-(3-(3-(三氟甲基) 苯基)脲基)苯磺酰胺(133)：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.0-1.21(m,2H),1.58-1.65(m, 3H),2.65(m,2H),3.2-3.21(m,2H),3.8(m,2H),7.38-7.4(m,2H), 7.5-7.62(m,5H),7.7(t,1H),7.8(d,1H),7.8(d,1H),8.0(s,1H),8.01(s, 1H),8.42(s,1H)。LCMS：C24H24F3N3O4S2计算值：539.59，观测值： 562.10(M+Na)+。
N-(四氢-2H-硫代吡喃-4-基)-4-(噻吩-3-基)-3-(3-(3-(三氟甲基)苯 基)脲基)苯磺酰胺(134)：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.4-1.6(m,2H),1.9-2.0(m,2H), 2.4-2.6(m,4H),3.0-3.2(m,1H),7.2-7.4(m,2H),7.5-7.6(m,4H), 7.78-7.79(m,3H),8.0(s,1H),8.1(s,1H),8.5(s,1H),9.6(s,1H)。 LCMS：C23H22F3N3O3S3计算值：541.63，观测值：541.70(M+H)+。
1-(5-((1,1-二氧硫代吗啉代)磺酰基)-2-(噻吩-3-基)苯基)-3-(3-(三 氟甲基)苯基)脲(135)：
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:3.3(m,4H),3.5(m,4H),7.3-7.4 (m,2H),7.4-7.61(m,4H),7.8(d,1H),7.9(s,1H),8.0(s,1H),8.2(s,1H), 8.5(s,1H),9.6(s,1H)。LCMS：C22H20F3N3O5S3计算值：559.60，观 测值：560.05(M+H)+。
N-苄基-4-(噻吩-3-基)-3-(3-(3-(三氟甲基)苯基)脲基)苯磺酰胺 (136)：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:4.0(d,2H),7.2-7.4(m,8H), 7.5-7.6(m,5H),7.79-7.82(m,2H),8.21(t,1H),8.5(s,1H),9.6(s,1H)。 LCMS：C25H20F3N3O3S2计算值：531.57，观测值：554.10(M+Na)+。
N-甲氧基-4-(噻吩-3-基)-3-(3-(3-(三氟甲基)苯基)脲基)苯磺酰胺 (138)：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:3.65(s,3H),7.3–7.4(m,2H), 7.5–7.6(m,4H),7.78(t,1H),7.85(s,1H),8.02(s,1H),8.12(s,1H), 8.52(s,1H),9.6(s,1H),10.6(s,1H)。LCMS：C19H16F3N3O4S2计算值： 471.47，观测值：472.05(M+H)+。
N-乙氧基-4-(噻吩-3-基)-3-(3-(3-(三氟甲基)苯基)脲基)苯磺酰胺 (139)：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.06(t,3H),3.95(q,2H),7.3– 7.4(m,2H),7.5–7.6(m,4H),7.78(t,1H),7.85(s,1H),8.02(s,1H), 8.12(s,1H),8.52(s,1H),9.6(s,1H),10.3(br s,1H)。LCMS： C20H18F3N3O4S2计算值：485.50，观测值：486.05(M+H)+。
N-(4-羟基苯基)-4-(噻吩-3-基)-3-(3-(3-(三氟甲基)苯基)脲基)苯磺 酰胺(146)：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:6.6(d,1H),7.95(d,1H),7.26– 7.4(m,2H),7.65–7.6(m,8H),7.7–7.8(m,2H),8.02(d,1H),8.45(s, 1H),9.55(s,1H),9.88(s,1H)。ESMS：C24H18F3N3O4S2计算值：533.54， 观测值：556.15(M+Na)+。
N-(1-甲基环丙基)-4-(噻吩-3-基)-3-(3-(3-(三氟甲基)苯基)脲基)苯 磺酰胺(151)：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:0.4(m,2H),0.65(m,2H),1.15(s, 3H),7.39-7.4(m,2H),7.41-7.6(m,4H),7.79-7.8(m,2H),8.0(s,1H), 8.01(s,1H),8.05(s,1H),8.5(s,1H),9.6(s,1H)。LCMS： C22H20F3N3O3S2计算值：495.54，观测值：518.15(M+Na)+。
N-(2-甲基环丙基)-4-(噻吩-3-基)-3-(3-(3-(三氟甲基)苯基)脲基)苯 磺酰胺(152)：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:0.3(m,1H),0.6(m,1H),0.7-0.8 (m,1H),0.9(d,3H),1.84(m,1H),7.35(m,2H),7.4-7.6(m,4H), 7.75-7.95(m,3H),8.0(s,1H),8.1(s,1H),8.5(s,1H),9.6(s,1H)。 LCMS：C22H20F3N3O3S2计算值：495.54，观测值：496.00(M+H)+。
醚系列：脲磺酰胺；醚系列的一般合成方案：
用于合成3-硝基-4-氟苯磺酰胺(A21)的一般程序：
在0℃向冰冷的氯磺酸溶液(10ml)加入1-氟-2-硝基苯1(1g)。将 反应混合物升至室温，并加热至90℃达5h。反应结束后，将其升入 室温，并倾入碎冰，用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤， 经MgSO4干燥，浓缩并通过柱色谱纯化以获得4-氟-3-硝基苯磺酰氯。
在0℃向各自胺(1当量)在二氯甲烷中的搅拌溶液加入吡啶(3当 量)，搅拌0.5h，然后添加4-氟-3-硝基苯磺酰氯，在室温搅拌12h。 真空浓缩反应混合物，将残余物溶解于乙酸乙酯，用1N HCl、盐水 洗涤，干燥，浓缩并通过柱色谱纯化以获得3-硝基-4-氟苯磺酰胺A21。
下列化合物使用化合物A21的一般程序来制备：
4-氟-3-硝基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯磺酰胺
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:3.8(q,2H),5.21(br s,1H),7.5(t, 1H),8.1–8.2(m,1H),8.6(d,1H)。
N-(1-氰基环丙基)-4-氟-3-硝基苯磺酰胺
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.3–1.39(m,2H),1.45–1.51 (m,2H),7.92(t,1H),8.25(d,1H),8.58(d,1H),9.5(s,1H)。
4-氟-3-硝基-N-(氧杂环丁烷-3-基)苯磺酰胺
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:4.23(q,1H),4.38–4.58(m,4), 7.8(t,1H),8.18(d,1H),8.42(d,1),8.9(d,1H)；ESMS：计算值：276.24， 观测值：279.24(M+3H)+。
用于合成醚A22的一般程序：
将醇(4当量)溶解于二甲基甲酰胺中，并在-10℃下保持。向其加 入KOtBu(4当量)，并在相同温度下搅拌2h。2h后，加入3-硝基-4- 氟苯磺酰胺2a-e，并在-10℃再搅拌2h。将反应混合物升至室温并搅 拌过夜。如通过TLC指示反应结束后，加入水并用乙酸乙酯萃取。 将合并的有机级分用盐水洗涤，干燥，浓缩并通过柱色谱纯化以获得 各自醚A22。
下列化合物使用化合物A21的一般程序来制备：
4-(环丙基甲氧基)-3-硝基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯磺酰胺
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.41(d,2H),0.7(d,2H),1.3–1.38 (m,1H),3.56(q,2H),4.05(d,2H),5.01(t,1H),7.18(d,1H),7.9(d, 1H),8.51(s,1H)；ESMS：计算值：354.05，观测值：355.00(M+H)+。
4-乙氧基-3-硝基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯磺酰胺
1H NMR(400MHz,DMSO)δ:1.36(t,3H),3.78(q,2H),4.3(q, 2H),7.58(d,1H),8.02(d,1H),8.29(s,1H),8.74(br s,1H)。ESMS：计 算值：328.26，观测值：327.29(M-H)-。
3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)-N-(2,2,2-三氟乙基)苯磺酰 胺
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.6–1.7(m,2H),1.95–2.04(m, 2H),3.51(q,2H),3.7–3.85(m,4H),5.0(m,1H),7.68(d,1H),8.0(d, 1H),8.3(s,1H),8.71(t,1H)。ESMS：计算值：384.33，观测值：383.32 (M-H)-。
N-(1-氰基环丙基)-4-(环丙基甲氧基)-3-硝基苯磺酰胺
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:0.3–0.4(m,2H),0.59–0.63(m, 2H),1.2–1.37(m,3H),1.4–1.49(m,2H),4.19(d,2H),7.59(d,1H),8.03 (d,1H),8.29(s,1H),9.23(s,1H)。LCMS：计算值：337.07，观测值： 338.05(M+H)+。
4-乙氧基-3-硝基-N-(氧杂环丁烷-3-基)苯磺酰胺
LCMS：计算值；302.30，观测值；301.15(M-H)-。
N-(1-氰基环丙基)-4-乙氧基-3-硝基苯磺酰胺
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.2–1.5(m,7H),4.32(d,2H), 7.6(d,1H),8.01(d,1H),8.3(s,1H),9.22(s,1H)。LCMS：计算值： 311.06，观测值：311.10(M+)。
4-(环丙基甲氧基)-3-硝基-N-(氧杂环丁烷-3-基)苯磺酰胺
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:039(d,2H),0.6(d,2H),1.2–1.32 (m,1H),4.18(d,2H),4.2–4.6(m,5H),7.25(d,1H),7.5(d,1H),7.73(d, 1H),8.1(s,1H)。
3-硝基-4-((四氢呋喃-3-基)甲氧基)-N-(2,2,2-三氟乙基)苯磺酰胺
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.52–1.59(m,1H),1.99–2.1(m, 1H),2.61–2.79(m,1H),3.5–3.8(m,6),4.19–4.3(m,2H),7.6(d, 1H),8.02(d,1H),8.3(s,1H),8.78(br s1H)。
4-异丙氧基-3-硝基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯磺酰胺
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.3(d,6H),3.69–3.7(m,2H), 4.9–5.0(m,1H),7.6(d,1H),8.0(d,1H),8.24(s,1H),8.7(s,1H)。
3-硝基-4-(吡啶-3-基氧基)-N-(2,2,2-三氟乙基)苯磺酰胺
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:3.75(q,2H),6.3(t,1H),7.08(d,1H), 7.4–7.5(m,1H),7.99–8.04(m,4H),8.6(s,1H)；ESMS：计算值： 377.30，观测值：378.00(M+H)+。
3-硝基-4-苯氧基-N-苯基苯磺酰胺
ESMS：计算值：370.38，观测值：369.43(M-H)-。
用于合成胺A23的一般程序：
将醚化合物A22(100mg)溶解于甲醇中，加入10％Pd/C(10mg)， 将反应混合物在H2气氛下搅拌12h。如通过TLC指示反应结束后， 将其通过硅藻土垫过滤并浓缩。粗残余物用戊烷洗涤，滗析，浓缩残 余物浓缩以获得无色固体。
下列化合物使用化合物A23的一般程序来制备：
3-氨基-4-(环丙基甲氧基)-N-(2,2,2-三氟乙基)苯磺酰胺
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.39(d,2H),0.68(d,2H),1.3–1.38 (m,1H),3.6(q,2H),3.92(d,2H),4.1(br s 2H),4.58(t,1H),6.79(d. 1H),7.19(s,1H),7.22(d,1H)；ESMS：计算值：324.32,观测值：325.00 (M+H)+。
3-氨基-4-((四氢呋喃-2-基)甲氧基)-N-(2,2,2-三氟乙基)苯磺酰胺
ESMS：计算值；354.35，观测值；353.33(M-H)-。
3-氨基-4-乙氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯磺酰胺
1H NMR(400MHz,DMSO)δ:1.38(t,3H),3.58(q,2H),4.05(q, 2H),5.16(s,2H),6.88(d,1H),6.98(d,1H),7.02(s,1H),8.23(s,1H)； ESMS：计算值：298.28,观测值：297.31(M-H)-。
3-氨基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)-N-(2,2,2-三氟乙基)苯磺酰 胺
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.55–1.7(m,2H),1.9-2.0(m, 2H),3.4–3.61(m.5H),3.8–3.91(m,2H),4.61(br s,2H),6.92-7.01(m, 2H),7.03(s,1H),8.24(t,1H)；ESMS：计算值：354.35，观测值：353.33 (M-H)-。
3-氨基-N-(1-氰基环丙基)-4-(环丙基甲氧基)苯磺酰胺
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:0.3–0.4(m,2H),0.59–0.63(m, 2H),1.05–1.3(m,3H),1.31–1.4(m,2H),3.9(d,2H),5.19(s,2H),6.97(d, 1H),6.99(d,1H),7.02(s,1H),8.7(s,1H)。LCMS：计算值：307.1，观 测值：308.20(M+H)+。
3-氨基-4-乙氧基-N-(氧杂环丁烷-3-基)苯磺酰胺
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.34(t,3H),4.1(q,2H),4.2-4.3 (m,3H),4.4–4.51(m,2H),5.17(s,2H),6.82(s,1H),6.9–7.01(m,2H), 8.17(br s,1H)。
3-氨基-N-(1-氰基环丙基)-4-乙氧基苯磺酰胺
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.1–1.4(m,7H),4.03(d,2H), 5.18(s,2H),6.7(d,1H),6.9(d,1H),7.01(s,1H),8.68(s,1H)。
3-氨基-4-(环丙基甲氧基)-N-(氧杂环丁烷-3-基)苯磺酰胺
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.39(q,2H),0.63(q,2H),1.2–1.38 (m,1H),3.9(d,2H),4.1(br s,2H),4.34(t,2H),4.43-4.52(m,1H),4.7(t, 2H),4.98(d,1H),6.78(d,1H),7.12(s,1H),7.18(d,1H)。
3-氨基-4-((四氢呋喃-3-基)甲氧基)-N-(2,2,2-三氟乙基)苯磺酰胺
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.4–1.5(m,1H),1.98–2.5(m, 1H),2.6–2.77(m,1H),3.45–4.0(m,8H),5.15(br s,2H),6.91–7.0(m, 2H)),7.02(s,1H),8.23(s,1H)。
3-氨基-4-异丙氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯磺酰胺
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.3(d,6H),3.55(t,2H),4.6(t, 1H),5.1(s,2H),6.91(d,2H),7.01(s,1H),8.12(br s,1H).ESMS：计算 值：312.08，观测值：313.05(M+H)+。
3-氨基-4-(吡啶-3-基氧基)-N-(2,2,2-三氟乙基)苯磺酰胺
ESMS：计算值：347.31，观测值：348.00(M+H)+。
3-氨基-4-苯氧基-N-苯基苯磺酰胺
LCMS：计算值：340.40，观测值：341.07(M+H)+。
用于合成脲A24的一般程序：
向胺(1当量)在二氯甲烷中的搅拌溶液加入1.3当量的异氰酸酯 (商购可得的或通过对于合成异氰酸酯所述的一般程序制备)，在室温 搅拌过夜。然后浓缩反应物，用醚洗涤以除去不期望的二聚体杂质。 真空蒸发残余物，并通过反相制备型HPLC纯化以得到期望化合物。
下列化合物使用化合物A24的一般程序来制备：
4-(环丙基甲氧基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-3-(3-(3-(三氟甲基)苯基)脲 基)苯磺酰胺(175)：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:0.39-0.41(m,2H),0.6-0.62(m, 2H),1.2-1.4(m,1H),3.6(s,2H),4.12(d,2H),7.2(d,1H),7.39(d,1H), 7.42(d,1H),7.58-7.6(m,2H),8.14(s,1H),8.4(s,1H),8.42(t,1H),8.7 (s,1H),9.89(s,1H)。LCMS：C20H19F6N3O4S计算值：511.44，观测值： 512.25(M+H)+。
4-((四氢呋喃-2-基)甲氧基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-3-(3-(3-(三氟甲基) 苯基)脲基)苯磺酰胺(176)：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.60-2.15(m,4H),3.55-3.85(m, 4H),4.10-4.40(m,3H),7.20–7.50(m,3H),7.50–7.60(m,2H),8.05(s, 1H),8.35(s,1H),8.50(br s,1H),8.65(s,1H),9.95(s,1H)。LCMS： C21H21F6N3O5S计算值：541.46，观测值：542.15(M+H)+。
4-乙氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)-3-(3-(3-(三氟甲基)苯基)脲基)苯磺 酰胺(177)：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6in 0.03％TMS)δ:1.44(t,3H), 3.50-3.60m,2H),4.20–4.30(q,2H),7.20(d,1H),7.30–7.48(m,2H), 7.55(s,2H),8.05(s,1H),8.40(s,1H),8.50(t,1H),8.70(s,1H),9.85(s, 1H)。LCMS：C18H17F6N3O4S计算值：485.40，观测值：486.00(M+H) +。
4-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-3-(3-(3-(三氟甲 基)苯基)脲基)苯磺酰胺(178)：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.6-1.8(m,2H),2.0-2.1(m,2H), 3.41(t,2H),3.62(t,2H),3.9-4.0(s,2H),4.8-.81(m,1H),7.22-7.6(m, 5H),8.05(m,1H),8.21(s,1H),8.5(t,1H),8.68(s,1H),9.9(s,1H)。 LCMS：C21H21F6N3O5S计算值：541.46，观测值：542.05(M+H)+。
N-(1-氰基环丙基)-4-(环丙基甲氧基)-3-(3-(3-(三氟甲基)苯基)脲 基)苯磺酰胺(179)：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:0.4-0.41(m,2H),0.6-0.61(m, 2H),1.2-1.4(m,5H),4.01(s,2H),7.2-7.6(m,5H),8.1(s,1H),8.4(s, 1H),8.79(s,1H),9.9(s,1H),10.0(s,1H)。LCMS：C22H21F3N4O4S计算 值494.48，观测值：495.35(M+H)+。
4-乙氧基-N-(氧杂环丁烷-3-基)-3-(3-(3-(三氟甲基)苯基)脲基)苯 磺酰胺(180)：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6D2O交换)δ:1.42(t,3H),4.20-4.40 (m,5H),4.50(t,2H),7.19(d,1H),7.30-7.42(m,2H),7.55(s,2H),8.02 (s,1H),8.60(s,1H)。LCMS：C19H20F3N3O5S计算值：459.43，观测值： 460.3(M+H)+。
N-(1-氰基环丙基)-4-乙氧基-3-(3-(3-(三氟甲基)苯基)脲基)苯磺酰 胺(181)：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.22(s,3H),1.30–1.50(m,4H), 4.20–4.30(m,2H),7.20–7.60(m,5H),8.05(s,1H),8.40(s,1H),8.75 (s,1H),8.95(s,1H),9.90(s,1H)。LCMS：C20H19F3N4O4S计算值： 468.44，观测值：468.15(M+)。
4-(环丙基甲氧基)-N-(氧杂环丁烷-3-基)-3-(3-(3-(三氟甲基)苯基) 脲基)苯磺酰胺(183)：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:0.40(d,2H),0.64(d,2H), 1.30-1.40(m,1H),4.02(s,2H),4.20-4.40(m,3H),4.50(t,2H),7.20(d, 1H),7.30-7.40(m,2H),7.50–7.60(m,2H),8.01(s,1H),8.38-8.45(m, 2H),8.62(s,1H),9.95(s,1H)。LCMS：C21H22F3N3O5S计算值：485.47， 观测值：486.30(M+H)+。
4-((四氢呋喃-3-基)甲氧基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-3-(3-(3-(三氟甲基) 苯基)脲基)苯磺酰胺(184)：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.60-1.75(m,1H),2.05-2.20(m, 1H),2.70-2.82(m,1H),3.52-3.95(m,6H),4.05-4.22(m,2H),7.20-7.62 (m,5H),8.05(s,1H),8.25(s,1H),8.52(t,1H),8.66(s,1H),9.85(s, 1H)。LCMS：C21H21F6N3O5S计算值：541.46，观测值：542.20(M+H) +。
4-异丙氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)-3-(3-(3-(三氟甲基)苯基)脲基)苯 磺酰胺(185)：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.40(d,6H),3.50–3.60(m,2H), 4.80-4.90(m,1H),7.20–7.60(m,5H),8.05(s,1H),8.25(s,1H),8.50(t, 1H),8.70(s,1H),9.9(s,1H)。LCMS：C19H19F6N3O4S计算值：499.4， 观测值：500.30(M+H)+。
4-(吡啶-3-基氧基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-3-(3-(3-(三氟甲基)苯基)脲 基)苯磺酰胺(186)：
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:3.62–3.72(q,2H),7.10(d,1H), 7.32(d,1H),7.45-7.70(m,4H),7.78(d,1H),7.92(s,1H),8.45-8.60(m, 1H),8.88(s,1H),9.25(s,1H)。LCMS：C21H16F6N4O4S计算值：534.43， 观测值：534.08(M+)。
3-(3-(5-氯噻唑-2-基)脲基)-4-(环丙基甲氧基)-N-(2,2,2-三氟乙基) 苯磺酰胺(187)：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:0.40(d,2H),0.60-0.66(m,2H), 1.30-1.40(m,1H),3.52–3.65(m,2H),4.02(d,2H),7.22(d,1H), 7.40-7.50(m,2H),8.55(t,1H),8.64(s,1H),8.80(br s,1H),11.62(br s, 1H)。LCMS：C16H16ClF3N4O4S2计算值：484.90，观测值：485.00(M+)。
4-(环丙基甲氧基)-3-(3-(2,4-二氟苯基)脲基)-N-(2,2,2-三氟乙基) 苯磺酰胺(188)：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:0.40(d,2H),0.62(d,2H), 1.30-1.40(m,1H),3.50–3.65(q,2H),4.04(d,2H),7.05(t,1H),7.2(d, 1H),7.35(t,1H),7.42(d,1H),8.05-8.15(q,1H),8.45(s,1H),8.65(s, 1H),8.8(s,1H),9.42(s,1H)。LCMS：C19H18F5N3O4S计算值：479.42， 观测值：480.05(M+H)+。
4-(环丙基甲氧基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-3-(3-(4-(三氟甲基)吡啶-2- 基)脲基)苯磺酰胺(189)：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:0.40(d,2H),0.65(d,2H), 1.35-1.45(m,1H),3.50–3.65(q,2H),4.02(d,2H),7.2(d,1H), 7.39-7.50(m,2H),7.70(br s,1H),8.45-8.60(m,2H),8.80(s,1H),10.45 (br s,1H),11.04(br s,1H)。LCMS：C19H18F6N4O4S计算值：512.43，观测值：513.05(M+H)+。
4-乙氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)-3-(3-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)脲基) 苯磺酰胺(190)：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.50(t,3H),3.50–3.70(q,2H), 4.20–4.30(q,2H),7.2(d,1H),7.4(d,1H),7.48(d,1H),7.78(s,1H), 8.54(t,2H),8.78(s,1H),10.44(s,1H),10.75(br s,1H)。LCMS： C17H16F6N4O4S计算值：486.39，观测值：487.10(M+H)+。
3-(3-(5-氯噻唑-2-基)脲基)-4-乙氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯磺酰胺 (191)：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.42(t,3H),3.50–3.60(m,2H), 4.18–4.30(q,2H),7.22(d,1H),7.40-7.50(m,2H),8.50–8.80(m,3H), 11.58(s,1H)。LCMS：C14H14ClF3N4O4S计算值458.86，观测值：458.95 (M+)。
4-苯氧基-N-苯基-3-(3-(3-(三氟甲基)苯基)脲基)苯磺酰胺(192)：
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:6.75(d,1H),6.98-7.39(m,10H), 7.40-7.5(m,3H),7.60(d,1H),7.95(s,1H),8.85(s,1H)。LCMS： C26H20F3N3O4S计算值：527.51，观测值：528.47(M+H)+。
4-(乙基硫基)-3-硝基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯磺酰胺
向化合物4-氟-3-硝基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯磺酰胺(1当量)在二 甲基甲酰胺中的搅拌溶液加入无水K2CO3(3当量)和乙硫醇(1.2当 量)。将混合物在60℃加热24h。将其冷却至室温，并加入水，并用 乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，浓缩 以获得为无色固体的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ: 1.32(t,3H),3.18(q,2H),3.78(q,2H),7.8(d,1H),8.02(d,1H),8.57(s, 1H),8.9(br s,1H)。
3-氨基-4-(乙基硫基)-N-(2,2,2-三氟乙基)苯磺酰胺
在单颈圆底烧瓶中，向于乙醇:H2O(2:1)中的4-(乙基硫基)-3-硝基 -N-(2,2,2-三氟乙基)苯磺酰胺(1当量)加入Fe(3当量)和NH4Cl(3当 量)。将反应混合物在90℃加热3h，升至室温，通过硅藻土垫过滤。 残余物用甲醇洗涤，蒸发滤液并用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤， 干燥并浓缩以获得标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.2 (t,3H),2.9(q,2H),3.6(q,2H),5.6(s,2H),6.92(d,1H),7.1(s,1H),7.39 (d,1H),8.43(t,1H)。
4-(乙基硫基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-3-(3-(3-(三氟甲基)苯基)脲基) 苯磺酰胺(194)：
向3-氨基-4-(乙基硫基)-N-(2,2,2-三氟乙基)苯磺酰胺(1当量)在二 氯甲烷中的搅拌溶液加入1.3当量的异氰酸酯(商购可得的异氰酸间 三氟甲基苯酯)并在室温搅拌过夜。然后浓缩反应物，用醚洗涤以除 去不期望的二聚体杂质。真空蒸发残余物并通过反相制备型HPLC纯 化以得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.22(t,3H),3.0–3.10(m,2H), 3.60–3.74(q,2H),7.30–7.70(m,5H),8.05(s,1H),8.38-8.70(m,3H), 9.90(s,1H)。LCMS：C18H17F6N3O3S2计算值501.46，观测值：502.80 (M+H)+。
4-(乙基亚磺酰基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-3-(3-(3-(三氟甲基)苯基)脲 基)苯磺酰胺(195)：
在室温将化合物194(1当量)溶解于THF中，向其加入间氯过氧 苯甲酸(1当量)，搅拌过夜。蒸发溶剂，并将残余物在二氯甲烷中稀 释，用饱和硫代硫酸钠、饱和NaHCO3、然后水和盐水洗涤。有机层 经Na2SO4干燥，浓缩并通过柱色谱纯化以获得标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.14(t,3H),2.90-3.10(m,2H),3.70-3.80(q, 2H),7.35(d,1H),7.45-7.90(m,4H),8.02(s,1H),8.46(s,1H),8.85(s, 1H),9.10(s,1H),9.82(s,1H)。LCMS：C18H17F6N3O4S2计算值：517.46， 观测值：518.20(M+H)+。
4-(乙基磺酰基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-3-(3-(3-(三氟甲基)苯基)脲基) 苯磺酰胺(196)：
化合物196通过采用如对于合成化合物195所述的类似程序进行 制备，而3当量的mCPBA用于砜形成并且获得化合物196。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.18(t,3H),3.40–3.50(q,2H), 3.70–3.82(q,2H),7.30-7.74(m,4H),8.0-8.10(m,2H),8.70–9.02(m, 3H),10.40(s,1H)。LCMS：C18H17F6N3O5S2计算值533.46，观测值： 534.15(M+H)+。
用于合成磺酰胺脲衍生物的一般程序；中心吡啶基环
用于合成磺酰胺的一般程序
在室温向各自胺(1当量)在吡啶中的搅拌溶液加入3-溴-2-氯吡啶 -5-磺酰氯(1当量)，搅拌12h的时间。通过TLC监测反应的结束， 将反应物蒸发至干，将二氯甲烷加入至残余物，用1N HCl和水洗涤， 用DCM萃取。将有机级分汇集，用盐水洗涤，干燥，浓缩并通过柱 色谱纯化以获得磺酰胺化合物。
下列化合物根据上述程序类似地制备：
5-溴-6-氯-N-(2,2,2-三氟乙基)吡啶-3-磺酰胺
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:3.85(q,2H),8.59(s,1H),8.8(s, 1H),9.03(s,1H)。
5-溴-6-氯-N-(氧杂环丁烷-3-基)吡啶-3-磺酰胺
1H NMR(400MHz,DMSO-d6+D2O)δ:4.25–4.32(m,2H),4.42– 4.6(m,3H),8.5(s,1H),8.72(s,1H)。
5-溴-6-氯-N-(1-氰基环丙基)吡啶-3-磺酰胺
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.34(t,2H),1.47(t,2H),8.53(s, 1H),8.82(S,1H),9.52(s,1H)。
用于合成磺酰胺醚的一般程序(方法A)：
向各自醇(1.5当量)在DMF中的搅拌溶液加入KOtBu(2当量)， 在室温搅拌30min。将磺酰胺化合物A25(1当量)加入至反应混合物， 在室温搅拌12h。通过TLC监测反应的结束，加入水并用乙酸乙酯 萃取。合并的有机级分用盐水洗涤，干燥，浓缩并通过柱色谱纯化以 获得醚化合物。
下列化合物根据上述程序类似地制备：
5-溴-6-(环丙基甲氧基)-N-(2,2,2-三氟乙基)吡啶-3-磺酰胺
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:0.38(d,2H),0.58(d,2H),1.2– 1.3(m,1H),3.8(q,2H),4.28(d,2H),8.38(s,1H),8.47(s,1H),8.75(s, 1H)。
5-溴-6-(环丙基甲氧基)-N-(氧杂环丁烷-3-基)吡啶-3-磺酰胺
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:0.38(d,2H),0.59(d,2H),1.2– 1.32(m,1H),4.2-4.35(m,2H),4.39–4.49(m,2H),4.52–4.6(m,3H), 8.29(s,1H),8.45(s,1H),8.68(d,1H).ESMS：计算值；363.23，观测 值；362.48(M-H)-。
5-溴-6-乙氧基-N-(氧杂环丁烷-3-基)吡啶-3-磺酰胺
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.34(t,3H),4.24–4.46(m,7H), 8.27(s,1H),8.5(s,1H),8.62(s,1H)。
5-溴-N-(1-氰基环丙基)-6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-磺酰胺
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:0.3–0.35(m,2H),0.5–0.6(m, 2H),1.2–1.5(m,5H),4.26(d,2H),8.5(s,1H),8.58(s,1H),8.6(s, 1H)。
5-溴-6-((四氢呋喃-3-基)甲氧基)-N-(2,2,2-三氟乙基)吡啶-3-磺酰 胺
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.63–1.72(m,1H),1.95–1.25 (m,1H),2.64–2.74(m,1H),3.5–3.6(m,1H),3.62–3.7(m,1H),3.7– 3.82(m,4H),4.28–4.41(m,2H),8.35(s,1H),8.55(s,1H),8.73(t, 1H)。
5-溴-6-乙氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)吡啶-3-磺酰胺
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.34(t,3H),3.78(q,2H),4.45(q, 2H),8.32(s,1H),8.54(s,1H),8.72(br s,1H)；ESMS：计算值；363.15， 观测值；383.21(M+H+H2O)+。
用吗啉置换氯基团的程序(方法B)：
5-溴-6-吗啉代-N-(2,2,2-三氟乙基)吡啶-3-磺酰胺
在室温向吗啉(1.1当量)在DMF中的搅拌溶液加入K2CO3(3当 量)和磺酰胺化合物A25(1当量)，将反应混合物在加热下于120℃搅 拌16h的时间。如通过TLC指示反应结束后，反应物用水处理并用 乙酸乙酯萃取。将汇集的有机级分用盐水洗涤，干燥，浓缩并通过柱色谱纯化以获得标题化合物A26，为60％收率。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ:3.4–3.46(m,4H),3.7–3.82(m,6H),8.22(s,1H),8.58(s, 1H),8.66(t,1H)。LCMS：计算值；404.20，观测值；403.95(M+)。
用环丙基甲基胺替换氯的程序(方法C)：
5-溴-6-((环丙基甲基)氨基)-N-(2,2,2-三氟乙基)吡啶-3-磺酰胺
在密封管中向含磺酰胺化合物A25(1当量)的DMSO加入Et3N (2.1当量)，然后加入环丙基甲基胺(1.1当量)，在150℃加热2h的时 间。将反应物带至室温，在室温搅拌12h的时间。反应物用乙酸乙 酯稀释，用饱和NaHCO3、然后用水和盐水洗涤，用乙酸乙酯萃取。 将汇集的有机级分干燥，浓缩并通过柱色谱纯化以获得胺化合物 A27，收率为80％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:0.2–0.26(m,2H),0.15–0.21 (m,2H),1.5–1.15(m,1H),3.25–3.3(m,2H),3.7(q,2H),7.3(t,1H), 8.0(s,1H),8.35(s,1H),8.4(br s,1H)。LCMS：计算值；388.20，观测 值；390.10(M+2H)+。
用于用氨置换溴的一般程序
将化合物A27(1当量)放入密封管中并在室温用饱和NH4OH(10 体积)和CuCl(0.5当量)处理。将反应混合物在110℃搅拌5h。通过 TLC监测反应，浓缩反应物以除去NH3。残余物用乙酸乙酯处理，用 水、盐水洗涤，干燥，浓缩并通过柱色谱纯化以获得胺。
下列化合物根据上述程序类似地制备：
5-氨基-6-(环丙基甲氧基)-N-(2,2,2-三氟乙基)吡啶-3-磺酰胺
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:0.38(d,2H),0.57(d,2H),1.21– 1.3(m,1H),3.63(q,2H),4.19(d,2H),5.42(s,2H),7.19(s,1H),7.73(s, 1H),8.5(t,1H)。LCMS：计算值：325.31，观测值：326.00(M+H)+。
5-氨基-6-(环丙基甲氧基)-N-(氧杂环丁烷-3-基)吡啶-3-磺酰胺
粗产物不经进一步纯化即可用于下一步骤。
5-氨基-6-乙氧基-N-(氧杂环丁烷-3-基)吡啶-3-磺酰胺
粗产物不经进一步纯化即可用于下一步骤。
5-氨基-N-(1-氰基环丙基)-6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-磺酰胺
1H NMR(400MHz,DMSO-d6+D2O)δ:0.3–0.35(m,2H),0.5– 0.5(m,2H),1.2–1.3(m,5H),4.2(d,2H),7.2(s,1H),7.8(s,1H)。
5-氨基-6-((四氢呋喃-3-基)甲氧基)-N-(2,2,2-三氟乙基)吡啶-3-磺 酰胺
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.6–1.7(m,1H),1.95–2.05(m, 1H),2.6–2.7(m,1H),3.5–3.8(m,6H),4.14–4.35(m,2H),5.5(s,2H), 7.18(s,1H),7.72(s,1H),8.5(t,1H)；ESMS：计算值；355.33，观测值； 354.30(M-H)-。
5-氨基-6-乙氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)吡啶-3-磺酰胺
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.32(t,3H),3.62(q,2H),4.35(q, 2H),5.42(s,2H),7.12(s,1H),7.72(s,1H),8.46(t,1H)；ESMS：计算 值；299.27，观测值；298.23(M-H)-。
5-氨基-6-吗啉代-N-(2,2,2-三氟乙基)吡啶-3-磺酰胺
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:4.06(m,4H),3.6–3.7(m,2H), 4.73(m,4H),5.3(s,2H),7.26(s,1H),7.92(s,1H),8.5(t,1H)。LCMS： 计算值；340.32，观测值；341.22(M+H)+。
5-氨基-6-((环丙基甲基)氨基)-N-(2,2,2-三氟乙基)吡啶-3-磺酰胺
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:0.2(m,2H),0.42(m,2H),1.04– 1.12(m,1H),3.24(t,2H),3.46–3.6(m,2H),5.2(s,2H),6.45(t,1H), 6.91(s,1H),7.75(s,1H),8.16(t,1H)。LCMS：计算值；324.32，观测 值；325.10(M+H)+。
下列化合物根据方法A中的一般程序(方案1)类似地制备：
6-(环丙基甲氧基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-5-(3-(3-(三氟甲基)苯基)脲 基)吡啶-3-磺酰胺(197)：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:0.42(d,2H),0.62(d,2H), 1.35-1.40(m,1H),3.65–3.80(m,2H),4.35(d,2H),7.38(s,1H),7.56(s, 2H),8.10(s,1H),8.20(s,1H),8.61(s,1H),8.78(t,1H),8.88(s,1H), 9.95(s,1H)。LCMS：C19H18F6N4O4S计算值：512.43，观测值：513.10 (M+H)+。
6-(环丙基甲氧基)-N-(氧杂环丁烷-3-基)-5-(3-(3-(三氟甲基)苯基) 脲基)吡啶-3-磺酰胺(198)：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:0.40(d,2H),0.60(d,2H),1.30– 1.42(br s,1H),4.20–4.60(m,7H),7.38(s,1H),7.60(s,2H),8.10(d, 2H),8.50–8.80(m,3H),9.92(s,1H)。LCMS：C20H21F3N4O5S计算值： 486.46，观测值：487.3(M+H)+。
6-乙氧基-N-(氧杂环丁烷-3-基)-5-(3-(3-(三氟甲基)苯基)脲基)吡 啶-3-磺酰胺(199)：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.42(t,3H),4.20–4.62(m,7H), 7.36(s,1H),7.55(s,2H),8.0–8.20(m,2H),8.50–8.85(m,3H),9.90(s, 1H)。LCMS：C18H19F3N4O5S计算值：460.43，观测值：461.25(M+H) +。
N-(1-氰基环丙基)-6-(环丙基甲氧基)-5-(3-(3-(三氟甲基)苯基)脲 基)吡啶-3-磺酰胺(200)：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:0.40(d,2H),0.60(d,2H),1.20– 1.35(m,4H),1.42(s,1H),4.39(d,2H),7.42(s,1H),7.58(s,2H),8.10(s, 1H),8.22(s,1H),8.64(s,1H),8.90(s,1H),9.22(s,1H),9.95(s,1H)。 LCMS：C21H20F3N5O4S计算值：495.47，观测值：496.35(M+H)+。
6-((四氢呋喃-3-基)甲氧基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-5-(3-(3-(三氟甲基) 苯基)脲基)吡啶-3-磺酰胺(201)：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.62–1.80(m,1H),2.0–2.15 (m,1H),2.70–2.82(m,1H),3.60–3.74(m,4H),3.75–3.90(m,2H), 4.35(t,1H),4.50(t,1H),7.38(s,1H),7.58(s,2H),8.05(s,1H),8.20(s, 1H),8.45(s,1H),8.75(s,1H),8.85(s,1H),9.90(s,1H)。LCMS：C20H20F6N4O5S计算值：542.45，观测值：543.30(M+H)+。
6-乙氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)-5-(3-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)脲基) 吡啶-3-磺酰胺(202)：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.26(t,3H),3.62–3.75(m,2H), 4.45–4.60(m,2H),7.10(d,1H),7.40(d,1H),7.82(br s,1H),8.24(s, 1H),8.55(d,1H),8.78(t,1H),8.90(s,1H),10.54(s,1H)。LCMS： C16H15F6N5O4S计算值：487.39，观测值：487.95(M+)。
6-吗啉代-N-(2,2,2-三氟乙基)-5-(3-(3-(三氟甲基)苯基)脲基)吡啶 -3-磺酰胺(203)：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:3.15–3.25(br s,4H),3.65– 3.90(m,6H),7.36(d,1H),7.50–7.62(br s,2H),8.05(s,1H),8.20(s, 1H),8.38(s,1H),8.65(s,1H),8.80(brs,1H),9.82(s,1H)。LCMS： C19H19F6N5O4S计算值：527.44，观测值：528.15(M+H)+。
6-((环丙基甲基)氨基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-5-(3-(3-(三氟甲基)苯 基)脲基)吡啶-3-磺酰胺(204)：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:0.25(d,2H),0.45(d,2H),1.10– 1.20(m,1H),3.20–3.30(m,2H),3.55–3.70(m,2H),6.98(t,1H),7.32 (d,1H),7.50–7.65(m,2H),7.95(s,1H),8.05(s,1H),8.22(d,2H), 8.40(t,1H),9.25(s,1H)。LCMS：C19H19F6N5O3S计算值：511.44，观测值：512.30(M+H)+。
用于合成脲磺酰胺的一般程序)
类似于方案1中用于合成化合物A2的顺序，使用适当的磺酰氯 和胺来制备下列化合物。
2-甲基-5-硝基-N-苯基苯磺酰胺
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:2.65(s,3H),7.0–7.16(m,3H), 7.2–7.3(m,2H),7.66(d,1H),8.32(d,1H),8.55(s,1H),10.7(s,1H)。
N-(4-氯苯基)-2-甲基-5-硝基苯磺酰胺
LCMS：计算值；326.76，观测值；325.10(M-H)-。
N-(2-氯苯基)-2-甲基-5-硝基苯磺酰胺
1H NMR(400MHz,DMSO-D6)δ:2.66(s,3H),7.2–7.34(m,3H), 7.4(d,1H),7.72(d,1H),8.18(m,2H),10.47(s,1H)。
N-(3-氯苯基)-2-甲基-5-硝基苯磺酰胺
1H NMR(400MHz,DMSO-D6)δ:2.66(s,3H),7.02–7.12(m, 3H),7.25(t,1H),7.72(d,1H),8.36(d,1H),8.57(s,1H),11.0(s,1H)。
N-(4-羟基苯基)-2-甲基-5-硝基苯磺酰胺
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:2.63(s,3H),6.6(d,2H),6.83(d, 2H),7.54(d,1H),8.22(d,1H),8.53(s,1H)。
用于催化还原芳基-硝基化合物的一般程序：
将彻底除氧的且N2-吹扫的磺酰胺(1当量)、5％Pd/C(10％w/w) 在MeOH中的溶液用氢气(1atm)氢化。在室温搅拌过夜后，将反应 混合物通过硅藻土垫过滤，将垫进一步用MeOH洗涤。浓缩滤液， 残余物通过柱色谱(硅胶，60-120目，5:5,EtOAc-己烷)纯化以提供苯胺产物。
5-氨基-2-甲基-N-苯基苯磺酰胺
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:2.36(s,3H),5.32(s,2H),6.5(d, 1H),6.92–7.08(m,4H),7.16–7.23(m,3H),10.12(br s,1H)。LCMS： 计算值；262.33，观测值；263.00(M+H)+。
3-氨基-N-苯基苯磺酰胺
LCMS：计算值；248.30，观测值；249.15(M++1)。
2-甲基-N-苯基-5-(3-(3-(三氟甲基)苯基)脲基)苯磺酰胺(206)：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:2.23(s,3H),6.98(t,1H),7.01(d, 2H),7.14-7.34(m,4H),7.44-7.60(m,3H),7.92(s,1H),8.12(s,1H), 9.00(d,2H),10.30(s,1H)。LCMS：C21H18F3N3O3S计算值：449.45， 观测值472.25(M+Na)+。
2-甲基-N-苯基-5-(3-(4-(三氟甲基)苯基)脲基)苯磺酰胺(207)：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:6.98(t,1H),7.01(d,2H), 7.18-7.26(m,3H),7.52(d,1H),7.59-7.65(m,4H),8.12(s,1H),9.04(s, 1H),10.39(s,1H)。LCMS：C21H18F3N3O3S计算值：449.45，观测值 472.30(M+Na)+。
N-苯基-3-(3-(4-(三氟甲氧基)苯基)脲基)苯磺酰胺(208)：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:2.42(s,3H),6.98(t,1H), 7.15-7.31(m,5H),7.52-7.58(m,3H),8.05(s,1H),8.82(s,1H),8.98(s, 1H),10.39(s,1H)。LCMS：C21H18F3N3O4S计算值：465.45，观测值 466.30(M+H)+。
类似于方法A中用于合成6的程序(方案1)来制备下列化合物：
N-(4-氯苯基)-2-甲基-5-(3-(3(三氟甲基)苯基)脲基)苯磺酰胺 (221)：
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:2.5(s,3H),7.00-7.14(m,2H), 7.15-7.39(m,4H),7.4-7.5(m,1H),7.5-7.7(m,2H),7.85-7.9(m,1H), 8.0-8.1(m,1H)。LCMS：C21H17ClF3N3O3S计算值：483.89，观测值： 484.05(M+H)+。
N-(4-氯苯基)-2-甲基-5-(3-(4-(三氟甲基)苯基)脲基)苯磺酰胺 (222)：
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:2.6(s,3H),7.0-7.3(m,5H),7.5-7.7 (m,5H),8.1(d,1H)。LCMS：C21H17ClF3N3O3S计算值：483.89，观测 值：506.25(M+Na)+。
N-(4-氯苯基)-2-甲基-5-(3-(4-(三氟甲氧基)苯基)脲基)苯磺酰胺 (225)：
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:2.59(s,3H),7,1(d,2H),7.19–7.28 (m,5H),7.5–7.6(m,3H),8.07(s,1H)。LCMS：C21H17ClF3N3O4S计算 值：499.89，观测值：550.25(M+H)+。
N-(4-羟基苯基)-2-甲基-5-(3-(3-(三氟甲基)苯基)脲基)苯磺酰胺 (304)：
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:2.5(s,3H),7.6(d,2H),7.89(d, 2H),7.2-7.35(m,2H),7.48(t,1H),7.59-7.65(m,2H),7.8-7.9(m,2H)； HPLC纯度:96.41％、LCMS：C21H18F3N3O4S计算值：465.45，观测 值：487.95(M+Na)+。
N-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)-2-甲基-5-(3-(3(三氟甲基) 苯基)脲基)苯磺酰胺(315)：
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:2.51(s,3H),4.16(s,4H),6.50-6.65 (m,3H),7.20-7.38(m,2H),7.44(t,1H),7.57-7.65(m,2H),7.84(d, 2H)。LCMS：C23H20F3N3O5S计算值：507.48，观测值：508(M+H)+。
N-(1H-吲哚-6-基)-2-甲基-5-(3-(3-(三氟甲基)苯基)脲基)苯磺酰胺 (316)：
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:2.58(s,3H),6.31(s,1H),6.7(d, 1H),7.1–7.4(m,5H),7,48(t,1H),7.6(d,2H),7.89(s,1H),7.98(s,1H)。 LCMS：C23H19F3N4O3S计算值：488.48，观测值：511.25(M+Na)+。
N-(1H-吲哚-7-基)-2-甲基-5-(3-(3-(三氟甲基)苯基)脲基)苯磺酰胺 (317)：
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:2.5(s,3H),6.32(s,1H),6.8(d,1H), 7.17–7.3(m,5H),7.43(t,1H),7.56(d,1H),7.84(d,1H),7.8(s,1H), 7.85(s,1H)。LCMS：计算值C23H19F3N4O3S:488.48，观测值：511.00 (M+Na)+。
N-(1H-苯并[d]咪唑-7-基)-2-甲基-5-(3-(3-(三氟甲基)苯基)脲基) 苯磺酰胺(319)：
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:2.6(s,3H),7.22–7.4(m,4H),7.45 (t,1H),7.52–7.66(m,3H),7.87(s,1H),8.3(s,1H),9.1(s,1H)。LCMS： C22H18F3N5O3S计算值：489.47，观测值：490.25(M+H)+。
2-甲基-N-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-5-(3-(3-(三氟甲基)苯基) 脲基)苯磺酰胺(320)：
LCMS：C23H20F3N5O3S计算值：503.50，观测值：504.05(M+H) +。
N-(3-羟基苯基)-2-甲基-5-(3-(4-(三氟甲基)苯基)脲基)苯磺酰胺 (324)：
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:2.59(s,3H),6.56(d,1H),6.6(s, 1H),6.99(t,1H),7.08(d,1H),7.52-7.68(m,6H),8.08(s,1H)。LCMS： C21H18F3N3O4S计算值：465.45，观测值：466.35(M+H)+。
用于制备化合物A32的一般程序：
圆底烧瓶装载有化合物A2(1当量)和胺(2当量)。将所得混合物 未经稀释地加热至90℃，并通过TLC监测。反应结束后，使混合物 吸附于硅胶上并通过柱色谱纯化以提供化合物A32。
下列化合物根据上述程序类似地制备：
3-硝基-N-苯基-4-(苯基氨基)苯磺酰胺
ESMS：计算值：369.39，观测值：368.15(M-H)-。
4-(甲基(苯基)氨基)-3-硝基-N-苯基苯磺酰胺
ESMS：计算值：383.42，观测值：384.10(M+H)+。
4-(1H-咪唑-1-基)-3-硝基-N-苯基苯磺酰胺
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.06–7.2(m,4H),7.25–7.3(m, 2H),7.46(s,1H),7.86(d,1H),7.96(s,1H),8.15(d,1H),8.48(s,1H), 10.68(br s,1H)。LCMS：计算值：344.35，观测值：345.10(M+H)+。
N-环丙基-4-(1H-咪唑-1-基)-3-硝基苯磺酰胺
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.35–0.4(m,2H),0.45–0.55(m, 2H),2.15–2.25(m,1H),5.52(br s,1H),7.10(s,1H),7.65(d,1H),7.7 (s,1H),8.22(d,1H),8.5(s,1H)。
N-环丙基-4-吗啉代-3-硝基苯磺酰胺
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:0.34–0.4(m,2H),0.45–0.51 (m,2H),2.08–2.15(m,1H),3.11–3.2(m,4H),3.66–3.75(m,4H), 7.43(d,1H),7.85(d,1H),7.95(s,1H),8.2(s,1H)。
N-环丙基-3-硝基-4-(1,4-氧氮杂环庚烷-4-基)苯磺酰胺
ESMS：计算值：341.38，观测值：342.20(M+H)+。
下列化合物根据方案1中用于合成中间体4的程序类似地制备：
3-氨基-N-苯基-4-(苯基氨基)苯磺酰胺
LCMS：计算值：339.41，观测值：340.50(M+H)+。
3-氨基-4-(甲基(苯基)氨基)-N-苯基苯磺酰胺
LCMS：计算值：353.44，观测值：354.20(M+H)+。
3-氨基-4-(1H-咪唑-1-基)-N-苯基苯磺酰胺
LCMS：计算值：314.36，观测值：315.50
3-氨基-N-环丙基-4-(1H-咪唑-1-基)苯磺酰胺
LCMS：计算值：278.33，观测值：279.15(M++1)。
3-氨基-N-环丙基-4-吗啉代苯磺酰胺
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:0.35–0.48(m,4H),2.0–2.08 (m,1H),2.8–2.88(m,4H),3.72–3.8(m,4H),5.2(s,2H),6.95–7.05 (m,2H),7.12(s,1H),7.62(br s,1H)。
3-氨基-N-环丙基-4-(1,4-氧氮杂环庚烷-4-基)苯磺酰胺
LCMS：计算值：311.40，观测值：312.50(M+H)+。
下列化合物根据方案1中的方法A类似地制备成化合物A6：
N-苯基-4-(苯基氨基)-3-(3-(3-(三氟甲基)苯基)脲基)苯磺酰胺 (340)：
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:6.9–7.05(m,5H),7.1–7.4(m, 9H),7.45(t,1H),7.59(d,1H),7.9(s,1H),8.2(s,1H)。ESMS C26H21F3N4O3S计算值：526.53，观测值：527.44(M++1)。
4-(甲基(苯基)氨基)-N-苯基-3-(3-(3-(三氟甲基)苯基)脲基)苯磺酰 胺(341)：
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:3.13(s,3H),6.62(d,2H),6.8(t, 1H),7.02(t,1H),7.1–7.3(m,8H),7.32–7.52(m,3H),7.83(s,1H),8.8 (s,1H)。ESMS C27H23F3N4O3S计算值：540.56，观测值：541.84(M+H) +。
4-(1H-咪唑-1-基)-N-苯基-3-(3-(3-(三氟甲基)苯基)脲基)苯磺酰胺 (342)：
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:7.1(t,1H),7.15-7.61(m,10H), 7.85(s,1H),7.9(s,1H),8.2(s,1H),8.6(s,1H)。LCMS：C23H18F3N5O3S 计算值：501.48，观测值：502.3(M+H)+。
N-环丙基-4-(1H-咪唑-1-基)-3-(3-(3-(三氟甲基)苯基)脲基)苯磺酰 胺(345)：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:0.4-0.6(m,4H),2.1-2.2(m,1H), 7.2(s,1H),7.3(d,1H),7.4-7.6(m,5H),7.79-8.0(m,2H),8.15(m,2H), 8.61(s,1H),9.6(s,1H)。LCMS：C20H18F3N5O3S计算值：465.45，观 测值：465.96(M+H)+。
N-环丙基-4-吗啉代-3-(3-(3-(三氟甲基)苯基)脲基)苯磺酰胺 (348)：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:0.4-0.5(m,4H),2.1(m,1H), 2.82-2.9(m,4H),3.8-3.9(m,4H),7.38(m,2H),7.42(m,1H),7.5-7.61 (m,2H),7.85(s,1H),8.1(s,1H),8.3(s,1H),8.6(s,1H),10.0(s,1H)。 LCMS：C21H23F3N4O4S计算值：484.49，观测值：485.30(M+H)+。
N-环丙基-4-(1,4-氧氮杂环庚烷-4-基)-3-(3-(3-(三氟甲基)苯基)脲 基)苯磺酰胺(349)：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:0.35-0.52(m,4H),2.0(t,2H), 2.15(m,1H),3.1-3.2(m,4H),3.8-3.9(m,4H),7.3-7.4(m,3H),7.5-7.62 (m,2H),7.8(s,1H),8.02(s,1H),8.2(s,1H),8.45(s,1H),9.85(s,1H)。 LCMS：C22H25F3N4O4S计算值：498.52，观测值：499.20(M+H)+。
实施例2：IDH1m(R132H或R132C)抑制剂的体外测定
在标准384-孔板中如下在76μl测定缓冲液(150mM NaCl,10 mM MgCl2,20mM TrispH 7.5,0.03％牛血清白蛋白)的体积中进行测 定：向25ul底物混合物(8uM NADPH,2mMaKG)加入于DMSO中 的1μl试验化合物。将平板短暂离心，然后加入25μl酶混合物(0.2 μg/ml IDH1R132H)，然后短暂离心，并以100RPM振荡。将反应在 室温温育50分钟，然后加入25μl检测混合物(30μM刃天青,36 μg/ml)，将混合物在室温再温育5分钟。通过荧光光谱学在Ex544 Em590c/o 590检测刃天青至试卤灵的转化。
在该测定中测试表1和2中列出的代表性式(I)化合物且结果在下 面表4中列出。如表4中所用，“A”是指针对IDH1R132H的抑制活 性，IC50≤1.0μM；“B”是指针对IDH1R132H的抑制活性，IC50在 1.0μM与10.0μM之间；“C”是指针对IDH1R132H的抑制活性，IC50 >10.0μM。
表4.代表性式(I)化合物的IDH1抑制活性
实施例2B：IDH1m(R132H或R132C)抑制剂的细胞测定
使细胞(HT1080或U87MG)在T125烧瓶中在包含10％FBS、1x 青霉素/链霉素和500ug/mL G418(仅存在于U87MG细胞中)的 DMEM中生长。它们通过胰蛋白酶收获并以5000细胞/孔的密度以 100μl/孔接种于96孔白底平板的含有10％FBS的DMEM中。在第1 列和第12列中不放置细胞。在37℃在5％CO2中将细胞温育过夜。 第二天以2x终浓度配制试验化合物并向每个细胞孔中加入100μl。 DMSO的终浓度为0.2％并将DMSO对照孔放置在第G行。然后将板 置于培养箱中48小时。在48小时，从各孔去除100μl培养基并通过 LC-MS分析2-HG浓度。将细胞板放回温育箱中再过24小时。在化 合物添加后72小时，使10mL/板的PromegaCell Titer Glo试剂解冻 并混合。从温育箱中取出细胞板并使其平衡至室温。然后向培养基的 每个孔中加入100μl Promega Cell Titer Glo试剂。然后将细胞板置于 轨道式振荡器中10分钟，使其置于在室温下静置20分钟。然后将板 进行荧光读数，积分时间为500ms。
实施例3：IDH2酶和细胞测定
酶测定。将化合物通过辅助因子耗竭测定针对IDH2R140Q抑制 活性进行测定。将化合物与酶预温育，然后通过添加NADPH和α-KG 开始反应，并且允许在之前被证明相对于消耗辅因子和底物二者的时 间为线性的条件下进行60分钟。将反应通过添加第二酶心肌黄酶和 相应的底物刃天青终止。心肌黄酶将刃天青还原成高荧光的试卤灵， 其中伴随NADPH氧化成NADP，二者都通过耗竭可供使用的辅助因 子池停止IDH2反应并且有助于通过容易检测的荧光团的定量产生来 量化在特定时间段之后剩余的辅因子的量。
具体来说，将1μl的化合物稀释系列放置到384孔板中的12孔 中的每个中，接着添加含有1.25μg/ml IDH2R140Q的40μl缓冲液(50 mM磷酸钾，pH 7.5；150mM NaCl；10mMMgCl2，10％甘油，0.05％ 牛血清白蛋白，2mMβ-巯基乙醇)。然后将测试化合物在室温下与酶 温育一小时；之后以添加10μl的于上文所述的缓冲液中的含有50 μM NADPH和6.3mMα-KG的底物混合物开始IDH2反应。在室温 下温育另外一小时之后，停止反应并且通过经由添加25μl终止混合 物(36μg/ml心肌黄酶和60μM刃天青；于缓冲液中)使刃天青转化成 试卤灵来测量剩余的NADPH。在温育一分钟之后，在板阅读器上在 Ex544/Em590下对板进行读数。
表1和2中所列的代表性式(I)化合物在该测定中测试并且结果在 下面表5中列出，如表5中所用，以“D”指示的值表示小于100nM 的IC50；以“E”指示的值表示100nM与1μM之间的IC50；以“F”指示 的值表示大于1μM至10μM的IC50；以“G”指示的值表示大于10μM 的IC50。
表5.代表性式(I)化合物的酶活性
实施例3B：基于U87MG pLVX-IDH2R140Q-新细胞的测定。 将细胞在T125烧瓶中生长于含有10％FBS、1x青霉素/链霉素以及 500μg/mL G418的DMEM中。将它们通过胰蛋白酶收获并且以5000 个细胞/孔的密度以100μl/孔接种到96孔白色底板的含有10％FBS 的DMEM中。在第1列和第12列中不放置细胞。在37℃在5％CO2中将细胞孵育过夜。第二天以2x浓度配制化合物并且向每个细胞孔 中加入100μl。DMSO的终浓度是0.2％并且将DMSO对照孔放置在 第G行。然后将板置于温育箱中48小时。在48小时，从各孔去除 100μl培养基并且通过LC-MS分析2-HG浓度。将细胞板放回温育箱 中再温育24小时。在化合物添加之后72小时，将10mL/板的Promega Cell Titer Glo试剂解冻并混合。将细胞板从温育箱中去除并使其平衡 至室温。然后向培养基的每个孔中加入100μl试剂。然后将细胞板置 于轨道式振荡器上10分钟，然后使其在室温下静置20分钟。然后将 板进行荧光读数，积分时间为500ms。
虽然已经以此方式描述了几个实施方案的几个方面，但应理解本 领域的技术人员将容易地想到各种改变、修改和改进。这类改变、修 改和改进意图是本公开的一部分，并且意图在本发明的精神和范围 内。因此，前述说明和附图仅作为举例。

Claims (20)

1.式(III)化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
X为CH或N；
A1为C3-8环烷基、芳基、杂芳基或杂环基；
每个R2独立地为卤代、羟基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷基-OH、芳基、芳烷基、芳氧基、-NO2、-C(O)-O-C1-6烷基、-S(O)2-NH-芳基、-S(O)2-C1-6烷基或-S(O)-C1-6烷基，其中每个所述芳基部分可被0-3个出现的R6取代；
R3为C1-6烷基、C2-6烯基、C3-8环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基或杂环基，其每一个可被0-3个出现的R6取代；
R4为C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6硫代烷基、C3-8环烷基、C3-8环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、-S(O)-C1-6烷基、-S(O)2-C1-6烷基、-O-芳基、-O-杂芳基、-O-杂环基、-N(R5)-C1-6烷基或–N(R5)-芳基，其中每个C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6硫代烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-S(O)-C1-6烷基、-S(O)2-C1-6烷基、-O-芳基、-O-杂芳基、-O-杂环基、-N(R5)-C1-6烷基或–N(R5)-芳基可被0-3个出现的R7取代；
每个R5独立地为氢或C1-6烷基；
每个R6独立地为卤代、羟基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、氰基、NO2、-CO2H、-C(O)-C1-6烷基、-S(O)2-C1-6烷基、-O-S(O)2-C1-6烷基、-O-C1-6烷基-C(O)OH、-O-C1-6烷基-C(O)-O-C1-6烷基、-N(R5)-C(O)-C1-6烷基、-N(R5)-C1-6烷基-C(O)-O-C1-6烷基、芳基、杂芳基或杂环基；或相邻R6部分与它们连接的原子合在一起形成杂环基；
每个R7独立地为C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、羟基、卤代、-NHC(O)-C1-6烷基、-S(O)2-C1-6烷基、芳基、杂芳基或杂环基；且
n为0、1、2、3或4；
其中:
“烷基”是指包含指定数目碳原子的直链或支链的烃链；
“芳基”是指苯基、蒽基和萘基；
“芳烷基”是指其中烷基氢原子被芳基替代的烷基部分；
“芳氧基”是指-O-芳基基团；
“杂芳基”是指完全芳香族5-8元单环、8-12元双环或11-14元三环环系统，如果是单环具有1-3个杂原子，如果是双环具有1-6个杂原子，或如果是三环具有1-9个杂原子，所述杂原子选自O、N、S或其氧化形式，所述氧化形式选自N+-O-、S(O)以及S(O)2；
“杂芳烷基”是指其中烷基氢原子被杂芳基替代的烷基部分；
“杂环基”是指非芳香族的3-10元单环、8-12元双环或11-14元三环环系统，如果是单环具有1-3个杂原子，如果是双环具有1-6个杂原子，或者如果是三环具有1-9个杂原子，所述杂原子选自O、N、S或其氧化形式，所述氧化形式选自N+-O-、S(O)以及S(O)2；
条件是：
(1)当X为CH，且R4为甲氧基时，那么R3不为环丙基；
(2)当A1为苯基，X为CH，且R4为甲氧基、1-哌啶基、1-吡咯烷基、N-吗啉基或N-氮杂环庚烷基时，那么R3不为任选地被0-3个出现的R6取代的苯基；以及
所述化合物不是
N-(2,5-二氯苯基)-4-(二乙基氨基)-3-[[[(4-硝基苯基)氨基]羰基]氨基]-苯磺酰胺。
2.式(IV)化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
L1为单键；
A1为C3-8环烷基、芳基、杂芳基或杂环基；
L2为–NR5-；
每个R2独立地为卤代、羟基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷基-OH、芳基、芳烷基、芳氧基、-NO2、-C(O)-O-C1-6烷基、-S(O)2-NH-芳基、-S(O)2-C1-6烷基或-S(O)-C1-6烷基，其中每个所述芳基部分可被0-3个出现的R6取代；
R3为C1-6烷基、C2-6烯基、C3-8环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基或杂环基，其每一个可被0-3个出现的R6取代；
R4为C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6硫代烷基、C3-8环烷基、C3-8环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、-S(O)-C1-6烷基、-S(O)2-C1-6烷基、-O-芳基、-O-杂芳基、-O-杂环基、-N(R5)-C1-6烷基或–N(R5)-芳基，其中每个C1-6烷基、C2-6炔基、C1-6硫代烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-S(O)-C1-6烷基、-S(O)2-C1-6烷基、-O-芳基、-O-杂芳基、-O-杂环基、-N(R5)-C1-6烷基或–N(R5)-芳基可被0-3个出现的R7取代；
每个R5独立地为氢或C1-6烷基；
每个R6独立地为羟基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、氰基、NO2、-CO2H、-C(O)-C1-6烷基、-S(O)2-C1-6烷基、-O-S(O)2-C1-6烷基、-O-C1-6烷基-C(O)OH、-O-C1-6烷基-C(O)-O-C1-6烷基、-N(R5)-C(O)-C1-6烷基、-N(R5)-C1-6烷基-C(O)-O-C1-6烷基、芳基、杂芳基或杂环基；或相邻R6部分与它们连接的原子合在一起形成杂环基；
每个R7独立地为C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、羟基、卤代、-NHC(O)-C1-6烷基、-S(O)2-C1-6烷基、芳基、杂芳基或杂环基；且
n为0、1、2、3或4；
其中:
“烷基”是指包含指定数目碳原子的直链或支链的烃链；
“芳基”是指苯基、蒽基和萘基；
“芳烷基”是指其中烷基氢原子被芳基替代的烷基部分；
“芳氧基”是指-O-芳基基团；
“杂芳基”是指完全芳香族5-8元单环、8-12元双环或11-14元三环环系统，如果是单环具有1-3个杂原子，如果是双环具有1-6个杂原子，或如果是三环具有1-9个杂原子，所述杂原子选自O、N、S或其氧化形式，其中所述氧化形式选自N+-O-、S(O)以及S(O)2；
“杂芳烷基”是指其中烷基氢原子被杂芳基替代的烷基部分；
“杂环基”是指非芳香族的3-10元单环、8-12元双环或11-14元三环环系统，如果是单环具有1-3个杂原子，如果是双环具有1-6个杂原子，或者如果是三环具有1-9个杂原子，所述杂原子选自O、N、S或其氧化形式，其中所述氧化形式选自N+-O-、S(O)以及S(O)2；
条件是：
当R5为H，且R4为甲基时，那么R3不为甲基。
3.化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物选自：
4.化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物选自：
5.化合物或其药学上可接受的盐,其中所述化合物为式(IIIa)化合物：
其中：
A1为芳基；
每个R2独立地为C1-6卤代烷基或C1-6卤代烷氧基；
R3为C1-6烷基、C3-8环烷基或杂芳基，其每一个可被0-3个出现的R6取代；
R4为C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6硫代烷基、芳基、杂芳基、杂环基或-S(O)2-C1-6烷基，其中每个C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6硫代烷基、芳基、杂芳基、杂环基或-S(O)2-C1-6烷基可被0-3个出现的R7取代；
每个R6独立地为C1-6烷基、C1-6卤代烷基、氰基或杂环基；或相邻R6部分与它们连接的原子合在一起形成杂环基；
每个R7独立地为C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、羟基、卤代、-NHC(O)-C1-6烷基、-S(O)2-C1-6烷基、芳基、杂芳基或杂环基；且
n为0、1、2、3或4；
其中:
“烷基”是指包含指定数目碳原子的直链或支链的烃链；
“芳基”是指苯基、蒽基和萘基；
“芳氧基”是指-O-芳基基团；
“杂芳基”是指完全芳香族5-8元单环、8-12元双环或11-14元三环环系统，如果是单环具有1-3个杂原子，如果是双环具有1-6个杂原子，或如果是三环具有1-9个杂原子，所述杂原子选自O、N、S或其氧化形式，其中所述氧化形式选自N+-O-、S(O)以及S(O)2；
“杂环基”是指非芳香族的3-10元单环、8-12元双环或11-14元三环环系统，如果是单环具有1-3个杂原子，如果是双环具有1-6个杂原子，或者如果是三环具有1-9个杂原子，所述杂原子选自O、N、S或其氧化形式，其中所述氧化形式选自N+-O-、S(O)以及S(O)2。
6.权利要求5的化合物或其药学上可接受的盐,其中所述化合物选自：
7.权利要求2的化合物或其药学上可接受的盐,其中所述化合物选自：
8.一种药物组合物，其包含权利要求1-7中任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。
9.如权利要求8所述的药物组合物，还包含可用于治疗癌症的第二治疗剂。
10.权利要求1-7中任一权利要求的化合物或其药学上可接受的盐或权利要求8或9的药物组合物作为制备治疗特征在于存在突变的IDH2酶的癌症的药物的应用，其中所述IDH2突变导致患者中所述酶催化α-酮戊二酸还原为R(-)-2-羟基戊二酸的能力。
11.如权利要求10所述的应用，其中所述IDH2突变是IDH2 R140Q或R172K突变。
12.如权利要求11所述的应用，其中所述IDH2突变是IDH2 R140Q突变。
13.如权利要求12所述的应用，其中所述癌症选自神经胶质瘤、骨髓增生异常综合征(MDS)、骨髓增生性肿瘤(MPN)、急性骨髓性白血病(AML)、肉瘤、黑色素瘤、非小细胞肺癌、胆管癌以及血管免疫母细胞性非霍奇金淋巴瘤(NHL)。
14.如权利要求13所述的应用，其中所述的肉瘤为软骨肉瘤。
15.如权利要求13所述的应用，其中所述的神经胶质瘤是成胶质细胞瘤。
16.权利要求1-7中任一权利要求的化合物或其药学上可接受的盐或权利要求8或9的药物组合物作为制备治疗特征在于存在突变的IDH1酶的癌症的药物的应用，其中所述IDH1突变导致患者中所述酶催化α-酮戊二酸还原为R(-)-2-羟基戊二酸的能力。
17.如权利要求16所述的应用，其中所述IDH1突变是IDH1 R132H或R132C突变。
18.如权利要求16所述的应用，其中所述癌症选自神经胶质瘤、急性骨髓性白血病、黑色素瘤、非小细胞肺癌(NSCLC)、胆管癌、软骨肉瘤、骨髓增生异常综合征(MDS)、骨髓增生性肿瘤(MPN)以及结肠癌。
19.如权利要求18所述的应用，其中所述的神经胶质瘤是成胶质细胞瘤。
20.如权利要求10至19任一权利要求所述的应用，还包括给有此需要的所述患者施用可用于治疗癌症的第二治疗剂。
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