CN104768597A

CN104768597A - 用于药物输送装置的剂量设定机构

Info

Publication number: CN104768597A
Application number: CN201380057728.1A
Authority: CN
Inventors: M·霍尔特维克; M·尤格尔; A·托伊舍
Original assignee: Sanofi Aventis Deutschland GmbH
Current assignee: Sanofi Aventis Deutschland GmbH
Priority date: 2012-11-08
Filing date: 2013-11-05
Publication date: 2015-07-08
Also published as: EP2916890A1; WO2014072298A1; JP2015533321A; US20150265771A1; US9789258B2; EP2916890B1; DK2916890T3; HK1210070A1

Abstract

本发明涉及一种用于药物输送装置的剂量设定机构，包括至少部分地定位于外部套筒(10)内的内部套筒(9)，内部套筒(9)和外部套筒(10)在旋转方向固定到一起。为了减少剂量设定机构的噪声激励，至少一个可弹性变形的中间元件(23)至少部分地位于内部套筒(9)和外部套筒(10)之间的间隙(14)中，使得中间元件(23)减小了内部套筒(9)和外部套筒(10)之间沿着内部套筒(9)和外部套筒(10)之间的游隙(22，24)的相对移动。本发明还涉及一种配备有相应的剂量设定机构的笔式注射器。

Description

用于药物输送装置的剂量设定机构

技术领域

本发明涉及用于药物输送装置的剂量设定机构，包括外部套筒和至少部分位于外部套筒内部的内部套筒，其中，外部套筒连接到内部套筒。本发明还涉及一种配备有相应的剂量设定机构的笔型注射器。

背景技术

笔型药物输送装置应用于由没有经过正规医疗训练的人来实行定期注射的场合。这在具有糖尿病或者类似疾病的患者中，是日益普遍的现象。自我治疗可使这类患者有效管理自身疾病。注射笔通常包括壳体，在壳体中定位有驱动机构。一些种类的药物输送装置还包括隔室，以容纳其中接收药剂的药筒。借助于驱动机构，药筒中的筒塞移位，使得容纳在药筒中的药剂正常地通过针分配。

在注射之前，借助于剂量设定机构设定需要的药剂剂量。剂量设定机构的共同设计包括若干管状或套筒状元件(例如剂量拨选套筒)、数字或剂量指示套筒、驱动套筒、或沿药物输送装置的从近端到远端(注射)端的纵向方向延伸的棘齿套筒。这样的套筒经常彼此套在一起并且相互连接。

剂量设定机构的一个替换例包括通过旋转对扭转弹簧进行加载的剂量选择器或剂量拨选元件，其中该弹簧的一端在旋转方向固定到剂量选择器。为了在剂量设定期间获得声音信号，棘齿套筒与剂量选择器连接并且在第一方向上旋转。为了取消剂量或减少剂量，棘齿套筒在相反的方向旋转。在设定剂量或取消剂量期间，通过棘齿的柔性臂咔哒咔哒地越过定位在壳体中或者壳体处的对应物(例如棘齿)，棘齿产生可由人耳检测到的可听到和触知的啪嗒声。柔性臂和对应物在下文被称为棘齿元件。然而，在某些情况下，产生的声音对用户而言是不愉快的经历，并且会被解释为装置的非正常运行。

在文献WO 2011/068531 A1中，导杆在旋转方向被限制在驱动器的通路中。驱动器具有柔性腿，以减小导杆与通道的配合截面之间的游隙，以提高剂量准确性。柔性腿专门设置用于引导导杆。导杆制动器容纳导杆，以防止相对旋转。在剂量输送期间，导杆和主体之间的棘齿机构产生啪嗒声。通过剂量设定旋钮的旋转，剂量设定旋钮旋出壳体，并在相同的方向带动后退元件，棘齿位于它们之间，这在剂量设定期间产生啪嗒声。后退元件在旋转方向固定到驱动器，驱动器通过止挡构件相对于导杆轴向移动，但不旋转。在剂量设定期间，当后退元件与驱动器之间存在游隙时，来自剂量设定机构的振动产生令人不舒服的咔嗒声。

在US2011/0054412A1所描述的注射装置中，行进器设置在联接套筒和螺纹套筒之间并且通过螺纹接合螺纹套筒。棘齿设置在壳体和剂量设定按钮之间。壳体包围螺纹套筒，其中螺纹套筒可相对于壳体旋转。行进器使联接套筒与螺纹套筒互相连接，并且由于螺纹接合，行进器和螺纹套筒可相对于彼此旋转。螺纹套筒或联接套筒中的任一者都不具有棘齿元件，或不直接连接到棘齿元件，以使从棘齿产生的振动激励不被直接引入到这些部件之一。

在EP 2 060 288 A1中，弹簧布置在外部控制元件和保持弹簧的物件之间。弹簧布置成例如当控制元件相对于外部控制元件旋转时发生弹性变形时，并且具有为控制元件提供稳定和限定位置的三个突出部分。对生成恢复力而言，外部控制元件相对于物件的旋转是必要的。

WO 2011/154483 A1中所描述的驱动组件包括具有壳体部分、位于其间的第一和第二驱动部分的套筒组合体。弹性弹簧提供作用于驱动部分的分离力。弹簧是单向离合器机构的一部分，它仅在轴线方向作用。联接构件布置成使得产生啪嗒声。由于弹簧没有提供补偿，振动可以直接引入到内部套筒组合体中。

在WO 88/08725 A1中，弹性密封环设置在外部壳体的左侧端和作为滑动联接器的附接套筒之间。附接套筒固定地连接到棘齿，棘齿具有棘齿臂，其与调节套筒的外表面上的凹部相互作用。原则上，弹性密封环可以吸收振动，但是它处于延伸通过剂量设定机构的振动传递路径的外侧。

发明内容

本发明的一个目的是降低这样的剂量设定机构中的声音反馈。

上述问题是通过如权利要求1限定的剂量设定机构和如权利要求13限定的药物输送装置解决的。具体地，至少一个中间元件至少部分地位于内部套筒和外部套筒之间的间隙中，使得中间元件减少内部套筒和外部套筒沿着内部套筒和外部套筒之间的游隙的相对运动。

在剂量设定或剂量消除期间，棘齿套筒(内部套筒)的棘齿臂的卡扣动作产生啪嗒声。本发明人现在发现，棘齿套筒和例如通过凹槽或花键连接等在旋转方向固定到棘轮套筒的另一个套筒(具体地是外部套筒)，由于公差变化而显示出一定程度的相互之间的游隙。游隙可以表征为配接部件之间的一定程度的自由空间，或者与制造相关的移动自由度，其中部件可以在装配后相对于它的配接部件移动。游隙出现在例如径向方向上，使得套筒的纵轴线可相对于彼此移动或倾斜。它也可以出现在圆周方向，如在凹槽或花键连接中，使得套筒可以相对于彼此转过一小的角度。在调查这种游隙期间，发明者得到的结论是：剂量设定机构所产生的不愉快的声音是由游隙引起的。从棘齿产生的振动激励被引入到棘齿套筒中。至于外部套筒以管状方式围绕棘齿套筒的事实，当两个部件彼此抵靠时，各部件之间的游隙产生令人不舒服的咔嗒声。另外，外部套筒也受到激励而发生振动，并产生强烈的反馈声音。当在棘齿上设置不同的牙角度时，声音可能会更加强烈。不同坡形角根据旋转方向影响激励的频率和/或幅度。棘齿通常包括成角度的齿，其具有根据旋转方向而不同的坡形角。例如，与用于剂量取消的坡形表面相比，在剂量拨选期间接合壳体的对应物的坡形表面，与药物输送装置的纵向轴线以更平的角度对准。

通过提供至少一个至少部分地在内部套筒与外部套筒之间的间隙中的中间元件，内部套筒和外部套筒沿着游隙的相对运动被最小化，有效降低了声音传递和声音放大。优选地，内部套筒是棘齿套筒，即包括棘齿元件的套筒，作为替换方式，外部套筒是棘齿套筒。振动激励被有效地衰减。在一个优选实施例中，已被证明有效的是，中间元件将棘齿套筒与数字套筒互连，其中数字套筒构成外部套筒。

为了提高药物输送装置的振动特性，中间元件可以是能够弹性变形的，并弹性地互连外部套筒和内部套筒。因此，可由中间元件有效补偿公差和游隙偏差。这是特别有益的，因为内部套筒和外部套筒之间的游隙可能由于制造相关的因素而在纵向方向上变化。外部和内部套筒的套筒组合体的振动和声音产生特性对公差是不太敏感的。

在本发明的意义上说，内部套筒或外部套筒均可受到激励而振动，其中，在每一种情况下，中间元件的中间位置提供有效衰减。在这样的内部和外部套筒组合体中，当尽可能靠近振动源进行振动吸收时，被证明是有效的是。

内部棘齿套筒可直接包括棘齿元件或连接到棘齿元件，使得振动被直接引入到内部棘齿套筒中。类似地，外部棘齿套筒可直接包括棘齿元件，或者可以连接到棘齿元件，使得振动被直接引入到外部棘齿套筒。

用于药物输送装置的剂量设定机构可包括至少部分地定位于外部套筒中的内部棘齿套筒，其中，内部棘齿套筒和外部套筒在旋转方向固定到一起。在剂量设定或剂量取消期间，从内部棘齿套筒的棘齿元件产生的振动激励被直接引入到内部棘齿套筒。至少一个可弹性变形的中间元件至少部分地位于内部棘齿套筒和外部套筒之间的间隙中，并弹性地互连内部棘齿套筒和外部套筒，并以振动激励被衰减的方式，减小内部棘齿套筒和外部套筒之间的径向和/或沿旋转方向的游隙。

该动作技术模式也由药物输送装置的剂量设定机构实现，剂量设定机构包括至少部分地定位于外部棘齿套筒中的内部套筒，内部套筒与外部棘齿套筒在旋转方向固定到一起。在剂量设定或剂量取消期间，从外部棘齿套筒的棘齿元件产生的振动激励被直接引入到外部棘齿套筒。至少一个可弹性变形的中间元件至少部分地位于内部套筒和外部棘齿套筒之间的间隙中，并弹性地互连内部套筒和外部棘齿套筒，并以振动激励被衰减的方式，减小内部套筒和外部棘齿套筒之间的径向和/或沿旋转方向的游隙。

中间元件的主要优点是，它一直互连内部套筒和外部套筒，使得中间元件一直与两个套筒相接触。可由中间元件的弹性变形特性来补偿内部套筒与外部套筒之间的相对位置偏差。因此，当内部套筒与外部套筒之间的间隙减少或增加时，中间元件提供有效的衰减特性。

优选地，中间元件具有衰减特性，并且可以被构造成使它吸收套筒的大部分振动。

根据另一实施例，中间元件是挤压元件。中间元件可以以预应力方式安装在内部套筒和外部套筒之间。换句话说，在套筒组合体的组装过程中，挤压元件被压缩而发生变形。在本发明的另一实施例中，在部件的组装过程中，通过内部套筒的外表面和外部套筒的内表面，挤压元件发生一次塑性变形。

中间元件可以附接到内部套筒和外部套筒之一。它可被连接到外部套筒的内表面或内部套筒的外表面。

根据另一实施例，中间元件具有比内部套筒和/或外部套筒更高的弹性。优选地，中间元件和相应的套筒由不同材料制成。根据另一实施例，中间元件由二次注射模制(2K模制)形成。二次注射模制包括利用不同的塑料化合物的两步模制工艺。当中间元件包括热塑性弹性体时，被证明是有效的。由于这一事实，即热塑性弹性体显示出典型的橡胶材料和塑料材料两者的优点，其非常适用于振动衰减和振荡吸收。

还可以提供具有与相应的套筒相同的材料的元件。因此，在制造期间，元件可以与相应的套筒整体形成，这具有成本效益。

根据本发明的另一实施例，中间元件被形成为肋。肋可以是细长形状的，并且可以被构造成使得它在药物输送装置的纵向方向上延伸。

为了改善剂量设定机构的声音特性，多个中间元件可以围绕内部套筒的至少一个区段的周边分布。例如，在纵向上延伸的多个平行的肋可以以规则或不规则的间隔在内部套筒的外周上间隔开。优选的是，中间元件以对称方式围绕内部套筒均匀分布。

根据本发明的另一优选实施例，中间元件在纵向方向上具有三角形横截面。优选地，三角形的顶点在径向方向上从内部或外部套筒的表面上突出。由此，不仅各元件之间的摩擦能够减少，而且可以实现有效的振动衰减特征。其它横截面形状也是可能的，例如圆形、或椭圆形、或卵形的横截面。

本发明的目的进一步地通过笔型注射器实现，其具有壳体和容纳有医疗产品(例如药剂)的药筒保持器，以及如上所述的剂量设定机构。

具体地，当笔型注射器是一次性注射装置时，本发明的优点实现确定的差异。这样的装置可以在药剂内容物已经被用尽后扔掉或回收。然而，本发明也可应用于可重复使用的装置，其被设计为在前一药筒的全部内容物已经给送之后，用填充好的药筒替换空的药筒。

如本文中使用的，术语“药物”(drug)或“药剂”(medicament)意指含有至少一种药学活性化合物的药物配制剂，

其中在一个实施方案中，所述药学活性化合物具有多至1500Da的分子量并且/或者是肽、蛋白质、多糖、疫苗、DNA、RNA、酶、抗体或其片段、激素或寡核苷酸，或是上述药学活性化合物的混合物，

其中在又一个实施方案中，所述药学活性化合物对于治疗和/或预防糖尿病或与糖尿病有关的并发症，诸如糖尿病性视网膜病(diabetic retinopathy)、血栓栓塞病症(thromboembolism disorders)诸如深静脉或肺血栓栓塞、急性冠状动脉综合征(acute coronary syndrome，ACS)、心绞痛、心肌梗死、癌症、黄斑变性(macular degeneration)、炎症、枯草热、动脉粥样硬化和/或类风湿关节炎是有用的，

其中在又一个实施方案中，所述药学活性化合物包括至少一种用于治疗和/或预防糖尿病或与糖尿病有关的并发症(诸如糖尿病性视网膜病)的肽，

其中在又一个实施方案中，所述药学活性化合物包括至少一种人胰岛素或人胰岛素类似物或衍生物、胰高血糖素样肽(glucagon-like peptide，GLP-1)或其类似物或衍生物、或毒蜥外泌肽-3(exedin-3)或毒蜥外泌肽-4(exedin-4)或毒蜥外泌肽-3或毒蜥外泌肽-4的类似物或衍生物。

胰岛素类似物例如Gly(A21)、Arg(B31)、Arg(B32)人胰岛素；Lys(B3)、Glu(B29)人胰岛素；Lys(B28)、Pro(B29)人胰岛素；Asp(B28)人胰岛素；人胰岛素，其中B28位的脯氨酸被替换为Asp、Lys、Leu、Val或Ala且其中B29位的赖氨酸可以替换为Pro；Ala(B26)人胰岛素；Des(B28-B30)人胰岛素；Des(B27)人胰岛素；和Des(B30)人胰岛素。

胰岛素衍生物例如B29-N-肉豆蔻酰-des(B30)人胰岛素；B29-N-棕榈酰-des(B30)人胰岛素；B29-N-肉豆蔻酰人胰岛素；B29-N-棕榈酰人胰岛素；B28-N-肉豆蔻酰LysB28ProB29人胰岛素；B28-N-棕榈酰-LysB28ProB29人胰岛素；B30-N-肉豆蔻酰-ThrB29LysB30人胰岛素；B30-N-棕榈酰-ThrB29LysB30人胰岛素；B29-N-(N-棕榈酰-Υ-谷氨酰)-des(B30)人胰岛素；B29-N-(N-石胆酰-Υ-谷氨酰)-des(B30)人胰岛素；B29-N-(ω-羧基十七酰)-des(B30)人胰岛素和B29-N-(ω-羧基十七酰)人胰岛素。

毒蜥外泌肽-4意指例如毒蜥外泌肽-4(1-39)，其是具有下述序列的肽：HHis-Gly-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Glu-Glu-Ala-Val-Arg-Leu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2。

毒蜥外泌肽-4衍生物例如选自下述化合物列表：

H-(Lys)4-des Pro36,des Pro37毒蜥外泌肽-4(1-39)-NH2,

H-(Lys)5-des Pro36,des Pro37毒蜥外泌肽-4(1-39)-NH2,

des Pro36[Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39),

des Pro36[IsoAsp28]毒蜥外泌肽-4(1-39),

des Pro36[Met(O)14,Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39),

des Pro36[Met(O)14,IsoAsp28]毒蜥外泌肽-4(1-39),

des Pro36[Trp(O2)25,Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39),

des Pro36[Trp(O2)25,IsoAsp28]毒蜥外泌肽-4(1-39),

des Pro36[Met(O)14Trp(O2)25,Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39),

des Pro36[Met(O)14Trp(O2)25,IsoAsp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)；或

des Pro36[Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39),

des Pro36[IsoAsp28]毒蜥外泌肽-4(1-39),

des Pro36[Met(O)14,Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39),

des Pro36[Met(O)14,IsoAsp28]毒蜥外泌肽-4(1-39),

des Pro36[Trp(O2)25,Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39),

des Pro36[Trp(O2)25,IsoAsp28]毒蜥外泌肽-4(1-39),

des Pro36[Met(O)14Trp(O2)25,Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39),

des Pro36[Met(O)14Trp(O2)25,IsoAsp28]毒蜥外泌肽-4(1-39),

其中-Lys6-NH2基团可以结合于毒蜥外泌肽-4衍生物的C端；

或下述序列的毒蜥外泌肽-4衍生物：

H-(Lys)6-des Pro36[Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-Lys6-NH2,

des Asp28Pro36,Pro37,Pro38毒蜥外泌肽-4(1-39)-NH2,

H-(Lys)6-des Pro36,Pro38[Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-NH2,

H-Asn-(Glu)5des Pro36,Pro37,Pro38[Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-NH2,

des Pro36,Pro37,Pro38[Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-(Lys)6-NH2,

H-(Lys)6-des Pro36,Pro37,Pro38[Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-(Lys)6-NH2,

H-Asn-(Glu)5-des Pro36,Pro37,Pro38[Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-(Lys)6-NH2,

H-(Lys)6-des Pro36[Trp(O2)25,Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-Lys6-NH2,

H-des Asp28Pro36,Pro37,Pro38[Trp(O2)25]毒蜥外泌肽-4(1-39)-NH2,

H-(Lys)6-des Pro36,Pro37,Pro38[Trp(O2)25,Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-NH2,

H-Asn-(Glu)5-des Pro36,Pro37,Pro38[Trp(O2)25,Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-NH2,

des Pro36,Pro37,Pro38[Trp(O2)25,Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-(Lys)6-NH2,

H-(Lys)6-des Pro36,Pro37,Pro38[Trp(O2)25,Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-(Lys)6-NH2,

H-Asn-(Glu)5-des Pro36,Pro37,Pro38[Trp(O2)25,Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-(Lys)6-NH2,

H-(Lys)6-des Pro36[Met(O)14,Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-Lys6-NH2,

des Met(O)14Asp28Pro36,Pro37,Pro38毒蜥外泌肽-4(1-39)-NH2,

H-(Lys)6-desPro36,Pro37,Pro38[Met(O)14,Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-NH2,

H-Asn-(Glu)5-des Pro36,Pro37,Pro38[Met(O)14,Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-NH2,

des Pro36,Pro37,Pro38[Met(O)14,Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-(Lys)6-NH2,

H-(Lys)6-des Pro36,Pro37,Pro38[Met(O)14,Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-(Lys)6-NH2,

H-Asn-(Glu)5des Pro36,Pro37,Pro38[Met(O)14,Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-(Lys)6-NH2,

H-Lys6-des Pro36[Met(O)14,Trp(O2)25,Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-Lys6-NH2,

H-des Asp28Pro36,Pro37,Pro38[Met(O)14,Trp(O2)25]毒蜥外泌肽-4(1-39)-NH2,

H-(Lys)6-des Pro36,Pro37,Pro38[Met(O)14,Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-NH2,

H-Asn-(Glu)5-des Pro36,Pro37,Pro38[Met(O)14,Trp(O2)25,Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-NH2,

des Pro36,Pro37,Pro38[Met(O)14,Trp(O2)25,Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-(Lys)6-NH2,

H-(Lys)6-des Pro36,Pro37,Pro38[Met(O)14,Trp(O2)25,Asp28]毒蜥外泌肽-4(S1-39)-(Lys)6-NH2,

H-Asn-(Glu)5-des Pro36,Pro37,Pro38[Met(O)14,Trp(O2)25,Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-(Lys)6-NH2；

或前述任一种毒蜥外泌肽-4衍生物的药学可接受盐或溶剂合物。

激素例如在Rote Liste,ed.2008,第50章中列出的垂体激素(hypophysishormones)或下丘脑激素(hypothalamus hormones)或调节性活性肽(regulatory active peptides)和它们的拮抗剂，诸如促性腺激素(促滤泡素(Follitropin)、促黄体激素(Lutropin)、绒毛膜促性腺激素(Choriongonadotropin)、绝经促性素(Menotropin))、Somatropine(生长激素(Somatropin))、去氨加压素(Desmopressin)、特利加压素(Terlipressin)、戈那瑞林(Gonadorelin)、曲普瑞林(Triptorelin)、亮丙瑞林(Leuprorelin)、布舍瑞林(Buserelin)、那法瑞林(Nafarelin)、戈舍瑞林(Goserelin)。

多糖例如葡糖胺聚糖(glucosaminoglycane)、透明质酸(hyaluronic acid)、肝素、低分子量肝素或超低分子量肝素或其衍生物，或前述多糖的硫酸化，例如多硫酸化的形式，和/或其药学可接受的盐。多硫酸化低分子量肝素的药学可接受盐的一个实例是依诺肝素钠(enoxaparin sodium)。

抗体是球状血浆蛋白质(～150kDa)，也称为免疫球蛋白，其共有一种基础结构。因为它们具有添加至氨基酸残基的糖链，所以它们是糖蛋白。每个抗体的基础功能单元是免疫球蛋白(Ig)单体(仅含有一个Ig单元)；分泌的抗体也可以是具有两个Ig单元的二聚体如IgA、具有四个Ig单元的四聚体如硬骨鱼(teleost fish)的IgM、或具有五个Ig单元的五聚体如哺乳动物的IgM。

Ig单体是“Y”形分子，其由四条多肽链组成；两条相同的重链和两条相同的轻链，它们通过半胱氨酸残基之间的二硫键连接。每条重链长约440个氨基酸；每条轻链长约220个氨基酸。每条重链和轻链均含有链内二硫键，链内二硫键稳定它们的折叠。每条链都由称为Ig域的结构域构成。这些域含有约70-110个氨基酸，并根据它们的大小和功能分类被归入不同的范畴(例如，可变或V、恒定或C)。它们具有特征性的免疫球蛋白折叠，其中两个β片层创建一种“三明治”形状，该形状由保守的半胱氨酸和其它带电荷的氨基酸之间的相互作用而保持在一起。

哺乳动物Ig重链有五种类型，表示为α、δ、ε、γ、和μ。存在的重链的类型决定抗体的同种型；这些链分别可以在IgA、IgD、IgE、IgG、和IgM抗体中找到。

不同的重链的大小和组成是不同的；α和γ含有大约450个氨基酸，δ含有大约500个氨基酸，而μ和ε具有大约550个氨基酸。每条重链具有两个区，即恒定区(CH)和可变区(VH)。在一个物种中，恒定区在同一同种型的所有抗体中是基本上相同的，但是在不同同种型的抗体中是不同的。重链γ、α和δ具有包含三个串联Ig域的恒定区，和用于增加柔性的绞链区；重链μ和ε具有包含四个免疫球蛋白域的恒定区。重链的可变区在由不同B细胞生成的抗体中是不同的，但其对于由单个B细胞或单个B细胞克隆生成的所有抗体而言是相同的。每条重链的可变区为大约110氨基酸长并包含单个Ig域。

在哺乳动物中，有两种类型的免疫球蛋白轻链，表示为λ和κ。轻链具有两个连续的域：一个恒定域(CL)和一个可变域(VL)。轻链长大约211到217个氨基酸。每个抗体含有两条轻链，它们总是相同的；在哺乳动物中每个抗体仅存在一种类型的轻链，或是κ或是λ。

如上文详述的，虽然所有抗体的大体结构非常相似，但是给定抗体的独特性质是由可变(V)区决定的。更具体地说，可变环--其在轻链(VL)上和重链(VH)上各有三个--负责结合抗原，即抗原特异性。这些环被称为互补决定区(Complementarity Determining Regions，CDRs)。因为来自VH和VL域的CDR都对抗原结合位点有贡献，所以是重链和轻链的组合，而不是其中单独一个，决定最终的抗原特异性。

“抗体片段”含有如上定义的至少一个抗原结合片段，并呈现与衍生抗体片段的完整抗体基本上相同的功能和特异性。以木瓜蛋白酶(papain)限制性的蛋白水解消化将Ig原型裂解为三个片段。两个相同的氨基末端片段是抗原结合片段(Fab)，每个片段含有一个完整L链和大约一半H链。第三个片段是可结晶片段(Fc)，其大小相似但包含的是两条重链的羧基末端的那一半，并具备链间二硫键。Fc含有糖、补体结合位点、和FcR结合位点。限制性的胃蛋白酶(pepsin)消化产生含有两条Fab和铰链区的单一F(ab')2片段，其包括H-H链间二硫键。F(ab')2对于抗原结合而言是二价的。F(ab')2的二硫键可以裂解以获得Fab'。此外，可将重链和轻链的可变区融合到一起以形成单链可变片段(scFv)。

药学可接受盐例如酸加成盐和碱性盐。酸加成盐例如HCl或HBr盐。碱性盐例如具有选自碱或碱土的阳离子，例如Na+、或K+、或Ca2+，或铵离子N+(R1)(R2)(R3)(R4)的盐，其中R1至R4彼此独立地为：氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C6-C10芳基、或任选取代的C6-C10杂芳基。药学可接受盐的更多实例在"Remington'sPharmaceutical Sciences"17.ed.Alfonso R.Gennaro(Ed.),Mark PublishingCompany,Easton,Pa.,U.S.A.,1985中及Encyclopedia of PharmaceuticalTechnology中描述。

药学可接受溶剂合物例如水合物。

附图说明

下面将以示例方式结合附图来描述本发明，在这些附图中：

图1显示了具有本发明的剂量设定机构的一部分的本发明的药物输送装置的透视图；

图2示出图1的剂量设定机构的另一个部分的透视图

图3显示了图1的药物输送装置的剖视图；

图4显示了根据本发明的第二实施例的剂量设定机构的剖视图。

具体实施方式

图1示出具有壳体2的一次性药物输送装置1，壳体2具有近端3和远端4、以及纵向轴线5。在药物输送装置1的远端4处，定位着药筒保持器6，药筒保持器6容纳着装有医药产品(例如胰岛素等药剂)的药筒。壳体2的在近端方向上从药物输送装置的中心区段延伸的区段被部分剖开，以露出本发明的剂量设定机构7的元件。

在近端3处，剂量设定机构7包括剂量拨选元件8，相应地，剂量选择器或剂量拨选手柄。形成内部套筒的棘齿套筒9定位于数字套筒10中，数字套筒10构成部分地围绕棘齿套筒9的外部套筒。数字套筒10在其外表面上设置有指示出设定的剂量的若干标记(未示出)。棘齿套筒9连接到一弹簧(未示出)，以产生用于驱动驱动机构(未示出)的力。

棘齿套筒9包围驱动机构的驱动轴(未示出)，并通过卡扣连接而连接到驱动轴，由此相对于驱动轴在旋转方向和轴向被固定。剂量拨选元件8经由驱动轴在旋转方向联接到棘齿套筒9，其中，驱动轴经由离合器元件在旋转方向联接到剂量拨选元件8，使得当剂量拨选元件8在第一方向旋转时，棘齿套筒9一起旋转。通过花键连接方式，数字套筒10在旋转方向联接到棘齿套筒9，其中，棘齿套筒9具有多个纵向延伸的花键11(见图1)，而数字套筒10具有多个纵向延伸的凹槽12(见图2)。数字套筒10设置有外螺纹13，外螺纹13接合壳体2的内表面上的相应的凸起，使得在数字套筒10旋转时，它相对于壳体2旋转并轴向移动。

棘齿套筒9和数字套筒10被布置成，使得在数字套筒10的内表面15和棘齿套筒9的外表面16之间存在间隙或间隔14(参照图3)。在远端，棘齿套筒9设置有棘齿机构17。棘齿机构17包括若干个棘齿臂19，每个棘齿臂19具有坡形部18。

为了进行剂量拨选，剂量拨选元件8在第一方向旋转(例如，顺时针方向)，迫使棘齿套筒9同样地旋转。当棘齿套筒9旋转时，棘齿机构17的每一个坡形部18与锁定螺母(未示出)上的棘齿相互作用，锁定螺母位于壳体2内，并且通过接合壳体2中的齿的外部肋，阻止锁定螺母相对壳体2旋转。随着棘齿臂19运动越过锁定螺母的棘齿，产生可听到并触知的啪嗒声，这向用户指示出设定了一个单位的剂量。通过旋转棘齿套筒9，由于棘齿套筒9与数字套筒10之间的花键连接以及数字套筒10和壳体2之间的螺旋螺纹连接，数字套筒10相对于棘齿套筒9和壳体2轴向移动。在剂量拨选期间，棘齿套筒9的旋转促使弹簧(未示出)扭转卷绕，其中，棘齿机构17防止弹簧在相反的方向回绕。为了取消剂量，通过剂量拨选元件8同样地旋转，棘齿套筒10在相反的方向(参见逆时针方向)旋转。

为了剂量分配，用户按下位于药物输送装置1的近端的剂量按钮(未示出)，剂量按钮连接到离合器元件，使得剂量按钮在远侧方向上的移动促使离合器脱开，这样驱动轴相对于剂量拨选元件8自由转动。剂量按钮的向前移动还促使驱动套筒和棘齿套筒9向远端运动，从而使锁定螺母从壳体脱开，于是锁定螺母可自由旋转，弹簧的储存能量被释放，从而促使棘齿套筒9和数字套筒10以相反的方向旋转。锁定螺母的旋转也促使活塞杆(未示出)旋转并在远侧方向上前进，从而以本领域技术人员已知的方式促使药筒中的药剂被分配。

在剂量设定和剂量取消期间，棘齿机构17的坡形部18产生啪嗒声并且将振动引入到数字套筒10中。当拨选剂量时，第一坡形表面20负责引起啪嗒声，其中在剂量取消期间，与第一坡形表面20相对并形成为比第一坡形表面20更陡的第二坡形表面21负责引起指示出减少的剂量单位的声音。

如图3中所示，由于制造误差，设置有径向游隙22，在径向游隙22中，部件9、10之间最初可相对径向运动。由于棘齿套筒9和数字套筒10的轴向长度，径向游隙22可在各套筒的轴向上发生变化。另外，提供沿旋转方向的游隙24，在沿旋转方向的游隙24中，部件9、10之间最初可相对旋转运动。为了最小化可能的相对径向运动或旋转运动，数字套筒10在其内表面15上设置有若干挤压肋23，挤压肋23在平行于药物输送装置1的纵向轴线5的纵向方向延伸(见图2)。挤压肋23布置成，使得它们围绕数字套筒10的内周以旋转对称的方式分布(见图3)。

挤压肋23由热塑性弹性体制成，按两步模制工艺模制到数字套筒10上并且由此附接到数字套筒10。挤压肋23具有椭圆形横截面，挤压肋23的内周区段接触棘齿套筒9的外表面16，其中，当棘齿套筒9被安装到数字套筒10内部时，挤压肋23已在径向方向上被压缩。图3示出处于预应力状态的挤压肋23。当振动被引入到棘齿套筒9中时，棘齿套筒9被强制振动。由于挤压肋23彼此紧密连接且优选地能够弹性变形，所以，棘齿套筒9和数字套筒10之间在径向或圆周方向上的相对运动需要克服一定阻力并由此被有效减少，不会使数字套筒10的内表面15与棘齿套筒9的外表面16直接接触。由此，振动被衰减和吸收，并且在剂量拨选和剂量取消期间产生的声音被有效地降低。

图4所示的另一实施例与图3的设计的不同之处在于，挤压肋23的横截面形状。图4的挤压元件23具有三角形的横截面。三角形的顶点25或相应地，三角形的一个角，指向数字套筒的圆心。三角形形状在顶点25处与棘齿套筒9的接触表面最小化，由此有效地减少了数字套筒10与棘齿套筒9在相对运动期间的摩擦。

附图标记

1 药物输送装置 2 壳体

3 近端 4 远端

5 纵轴线 6 药筒保持器

7 剂量拨选机构 8 剂量拨选元件

9 棘齿套筒(内部套筒) 10 数字套筒(外部套筒)

11 花键 12 凹槽

13 外部螺纹 14 间隙

15 外部套筒的内表面 16 内部套筒的外表面

17 棘齿机构 18 坡形部

19 棘齿臂 20 第一坡形表面

21 第二坡形表面 22 径向游隙

23 挤压元件 24 沿旋转方向的游隙

25 顶点

Claims

1.一种用于药物输送装置的剂量设定机构，包括至少部分地定位于外部套筒(10)内的内部棘齿套筒(9)，内部棘齿套筒(9)和外部套筒(10)在旋转方向固定到一起，其特征在于，在剂量设定或剂量取消期间，从内部棘齿套筒(9)的棘齿元件产生的振动激励被引入到内部棘齿套筒(9)中，至少一个可弹性变形的中间元件(23)至少部分地位于内部棘齿套筒(9)和外部套筒(10)之间的间隙(14)中，中间元件(23)弹性地互连内部棘齿套筒(9)和外部套筒(10)，并且减小了内部棘齿套筒(9)和外部套筒(10)之间的径向和/或旋转方向的游隙(22，24)，使振动激励得以衰减。

2.一种用于药物输送装置的剂量设定机构，包括至少部分地定位于外部棘齿套筒(10)内的内部套筒(9)，内部套筒(9)和外部棘齿套筒(10)在旋转方向固定到一起，其特征在于，在剂量设定或剂量取消期间，从外部棘齿套筒(10)的棘齿元件产生的振动激励被引入到外部棘齿套筒(10)中，至少一个可弹性变形的中间元件(23)至少部分地位于内部套筒(9)和外部棘齿套筒(10)之间的间隙(14)中，中间元件(23)弹性地互连内部套筒(9)和外部棘齿套筒(10)，并且减小了内部套筒(9)和外部棘齿套筒(10)之间的径向和/或旋转方向的游隙(22，24)，使振动激励得以衰减。

3.根据权利要求1或2的剂量设定机构，其特征在于，中间元件(23)具有衰减特性。

4.根据前述权利要求中的任一项的剂量设定机构，其特征在于，中间元件(23)是挤压元件。

5.根据权利要求1和3到4中的任一项的剂量设定机构，其特征在于，中间元件(23)附接到内部棘齿套筒(9)和外部套筒(10)中的一个。

6.根据权利要求2到4中的任一项的剂量设定机构，其特征在于，中间元件(23)附接到内部套筒(9)和外部棘齿套筒(10)中的一个。

7.根据前述权利要求中的任一项的剂量设定机构，其特征在于，中间元件(23)通过二次注射模制形成。

8.根据前述权利要求中的任一项的剂量设定机构，其特征在于，中间元件(23)由热塑性弹性体制成。

9.根据前述权利要求中的任一项的剂量设定机构，其特征在于，中间元件(23)具有与套筒(9，10)中的一个相同的材料。

10.根据前述权利要求中的任一项的剂量设定机构，其特征在于，中间元件(23)形成为肋。

11.根据前述权利要求中的任一项的剂量设定机构，其特征在于，多个中间元件(23)围绕内部套筒(9)的至少一个区段的周边分布。

12.根据前述权利要求中的任一项的剂量设定机构，其特征在于，中间元件(23)具有三角形横截面。

13.一种用于输送药剂的笔式注射器，包括根据前述权利要求中的任一项的剂量设定机构。