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CN104592211B - 联苯类化合物及其用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及联苯类衍生物及其在医药上的应用。具体而言，本发明涉及式(I)所示的化合物，或式(I)所示化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、水解产物、药学上可接受的盐或前药。本发明的化合物可以作为治疗剂，特别是作为GPR40激动剂和用于治疗糖尿病和代谢性病症等疾病。

Description

联苯类化合物及其用途
技术领域
本发明涉及具有调节GPR40活性的化合物及其用于GPR40相关疾病的治疗的用途。再者，本发明涉及化合物、含有这些化合物的药物组合物及这些化合物于某些相关于GPR40活性的疾病的治疗用途。
发明背景
胰岛素的产生对调节碳水化合物和脂质的代谢很重要。胰岛素失调会导致一些疾病例如II型糖尿病，II型糖尿病是一种严重的代谢病，它使世界范围内超过3.66亿人遭受痛苦。胰岛素是响应升高的血糖，从胰腺β细胞中分泌出的，而脂肪酸的存在会使血糖升高。近年来对G-蛋白偶联的受体GPR40在调节胰岛素分泌中的功能的认识已提供了对调节脊椎动物中碳水化合物和脂质的代谢的理解，并且还提供了用于开发用于诸如以下的病症的治疗剂的靶点：肥胖、糖尿病、心血管疾病和血脂异常。
GPR40是G-蛋白偶联受体(“GPRs”)的基因超家族的成员。GPRs是特征为具有7个推定的跨膜区的膜蛋白，通过激活对多种生理机能至关重要的细胞内信号传递途径而响应于各种分子。GPR40首先从人类基因组DNA片段中被鉴定为孤独受体(即，没有已知配体的受体)。Sawzdargo等人(1997)Biochem.Biophys.Res.Commun.239:543-547。GPR40在胰岛β细胞和胰岛素分泌细胞系中是高表达的。GPR40激活与细胞内信号传递蛋白的Gq家族的调节和伴随的升高的钙水平的诱导相关联。脂肪酸作为GPR40的配体，并且脂肪酸通过GPR40调节胰岛素分泌已经是公知的。Itoh等人(2003)Nature 422:173-176；Briscor等人(2003)J.Biol.Chem.278:11303-11311；Kotarsky等人(2003)Biochem.Biophys.Res.Commun.301:406-410。
据报导，许多文献已公开了对GPR40具有活性的化合物。例如，WO 2004/041266和EP1559422公开了据称作为GPR40受体功能调节剂的化合物。WO 2005/086661、美国专利公布第2006/0004012号、美国专利公布第2006/0270724号和美国专利公布第2007/0066647号公开了可用于调节受试者中的胰岛素水平并用于治疗II型糖尿病的化合物。
虽然许多调节GPR40活性的化合物已被公开，但II型糖尿病、肥胖、高血压、心血管疾病和血脂异常的高发病率，提示了对有效治疗或预防这些疾病的新疗法的需求迫切。
本发明设计新颖的经取代的联苯类化合物，其具有调节GPR40的能力，因此所述化合物潜在地用于治疗或者预防糖尿病及相关病症。
发明摘要
本发明提供了可用于治疗糖尿病、糖尿病性视网膜病、糖尿病性神经病、糖尿病性肾病、胰岛素抗性、高血糖、高胰岛素血症、脂肪酸或甘油的升高水平、高脂血症、肥胖症、高甘油三酯血症、X综合症、酮症酸中毒、葡萄糖耐受不良、高胆固醇血症、血脂异常、代谢综合症、心血管疾病、肾脏疾病、血栓性病症，肾病、性功能障碍、皮肤病、消化不良、低血糖症、癌症、水肿、糖尿病并发症、动脉粥样硬化或者高血压的化合物、药物组合物及方法。本发明化合物或药物组合物对GPR40受体具有很好的调节作用。
一方面，本发明涉及一种化合物，其为式(I)所示的化合物，或式(I)所示化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、水解产物、药学上可接受的盐或前药，
其中：
X为O、NH、CH2或S；
X1为O、S、NH或CH2；
X2为O、S或NH；
Y为亚烷基或亚烯基；其中，所述亚烷基和亚烯基链中一个或多个亚甲基可被NRa、S、S(＝O)2或S(＝O)替代，所述亚烷基和亚烯基可任意的被一个或多个独立选自羟基、F、Cl、Br、I、氰基、氨基、巯基、硝基、氧代(＝O)、烷基或杂烷基的取代基所取代；
各R1、R2和R3独立地为H、F、Cl、Br、I、羟基、氰基、氨基、巯基、硝基、烷基、杂烷基、烯基、炔基、羟基烷基、氨基烷基、烷氧基、烷氨基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基或卤代烷基；
R4为H或烷基；
各R5独立地为H、F、Cl、Br、I、羟基、氰基、氨基、巯基、硝基、烷基、烷氧基、烷氨基或杂烷基；
各k、n、m、b和q独立地为0、1、2、3或4；
W为金刚烷基、桥环基、桥杂环基、螺环基、螺杂环基、稠环基或稠杂环基，其中，所述金刚烷基、桥环基、桥杂环基、螺环基、螺杂环基、稠环基和稠杂环基可任意的被一个或多个独立的R6基团取代；或W为以下子结构式：
其中，各R6独立地为H、F、Cl、Br、I、羟基、氰基、氨基、巯基、硝基、氧代(＝O)、烷基、杂烷基、卤代烷基、羟基烷基、氨基烷基、烷氧基、烷氨基、烷基-S(＝O)2-或烷基-S(＝O)-；
各R7独立地为H、F、Cl、Br、I、羟基、氰基、氨基、巯基、硝基、烷基、杂烷基、卤代烷基、羟基烷基、氨基烷基、烷氧基、烷氨基、烷基-S(＝O)2-或烷基-S(＝O)-；
R8为H、C2-10烷基、杂烷基、卤代烷基、羟基烷基、氨基烷基、烷基-S(＝O)2-或烷基-S(＝O)-；
各R9独立地为F、Cl、Br、I、羟基、氰基、氨基、巯基、硝基、烷基、杂烷基、卤代烷基、羟基烷基、氨基烷基、烷氧基、烷氨基、烷基-S(＝O)2-或烷基-S(＝O)-；
X3为NRa、O、S、S(＝O)2或S(＝O)；
X4为CH或N；
X5为CH2或NRa；
X6为CH2、O或NH；
X7为CH2、S、O或NRa；
X7a为CH2或NRa；
X7b为CH2、O或S；
X7c为CH2、O或NRa；
X8为CH2、O或NH；
X8a为CH或N；
X9为O或NH；
各Ra独立地为烷基-S(＝O)2-或H；
各e独立地为0、1、2、3、4、5、6、7或8；
各t独立地为1、2、3、4或5；
t1为3、4或5；和
各t2独立地为1或2。
在其中一些实施方案中，W为金刚烷基、C5-12桥环基、C5-12桥杂环基、C5-12螺环基、C5-12螺杂环基、C4-12稠环基或C4-12稠杂环基，其中所述金刚烷基、C5-12桥环基、C5-12桥杂环基、C5-12螺环基、C5-12螺杂环基、C4-12稠环基和C4-12稠杂环基可任意的被一个或多个独立的R6基团取代；或W为以下子结构式：
其中，各R6独立地为H、F、Cl、Br、I、羟基、氰基、氨基、巯基、硝基、氧代(＝O)、C1-6烷基、C2-6杂烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C1-6氨基烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、C1-6烷基-S(＝O)2-或C1-6烷基-S(＝O)-；
各R7独立地为H、F、Cl、Br、I、羟基、氰基、氨基、巯基、硝基、C1-6烷基、C2-6杂烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C1-6氨基烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、C1-6烷基-S(＝O)2-或C1-6烷基-S(＝O)-；
R8为H、C2-6烷基、C2-6杂烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C1-6氨基烷基、C1-6烷基-S(＝O)2-或C1-6烷基-S(＝O)-；
各R9独立地为F、Cl、Br、I、羟基、氰基、氨基、巯基、硝基、C1-6烷基、C2-6杂烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C1-6氨基烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、C1-6烷基-S(＝O)2-或C1-6烷基-S(＝O)-；和各Ra独立地为C1-6烷基-S(＝O)2-或H。
在另一些实施方案中，各R6独立地为H、F、Cl、Br、I、羟基、氰基、氨基、巯基、硝基、氧代(＝O)、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、三氟甲基、羟基甲基、氨基甲基、甲氧基、乙氧基、甲氨基、乙氨基、CH3-S(＝O)2-或CH3-S(＝O)-；
各R7独立地为H、F、Cl、Br、I、羟基、氰基、氨基、巯基、硝基、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、三氟甲基、羟基甲基、氨基甲基、甲氧基、乙氧基、甲氨基、乙氨基、CH3-S(＝O)2-或CH3-S(＝O)-；R8为H、乙基、三氟甲基、羟基甲基、氨基甲基、CH3-S(＝O)2-或CH3-S(＝O)-；
各R9独立地为F、Cl、Br、I、羟基、氰基、氨基、巯基、硝基、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、三氟甲基、羟基甲基、氨基甲基、甲氧基、乙氧基、甲氨基、乙氨基、CH3-S(＝O)2-或CH3-S(＝O)-；和
各Ra独立地为CH3-S(＝O)2-或H。
在其中一些实施方案中，W为以下子结构式：
其中，各R6独立地为H、F、Cl、Br、I、羟基、氰基、氨基、巯基、硝基、氧代(＝O)、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、三氟甲基、羟基甲基、氨基甲基、甲氧基、乙氧基、甲氨基、乙氨基、CH3-S(＝O)2-或CH3-S(＝O)-；
各R7独立地为H、F、Cl、Br、I、羟基、氰基、氨基、巯基、硝基、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、三氟甲基、羟基甲基、氨基甲基、甲氧基、乙氧基、甲氨基、乙氨基、CH3-S(＝O)2-或CH3-S(＝O)-；和
各R9独立地为F、Cl、Br、I、羟基、氰基、氨基、巯基、硝基、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、三氟甲基、羟基甲基、氨基甲基、甲氧基、乙氧基、甲氨基、乙氨基、CH3-S(＝O)2-或CH3-S(＝O)-。
在其中一些实施方案中，Y为C2-6亚烷基或C2-6亚烯基；其中所述C2-6亚烷基和C2-6亚烯基链中一个或多个亚甲基可被NRa、S、S(＝O)2或S(＝O)替代，所述C2-6亚烷基和C2-6亚烯基可任意的被一个或多个独立选自羟基、F、Cl、Br、I、氰基、氨基、巯基、硝基、氧代(＝O)、C1-6烷基或C2-6杂烷基的取代基所取代；和
Ra为CH3-S(＝O)2-或H。
在其中一些实施方案中，各R1、R2和R3独立地为H、F、Cl、Br、I、羟基、氰基、氨基、巯基、硝基、C1-6烷基、C2-6杂烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6羟基烷基、C1-6氨基烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、C3-10环烷基、C2-10杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基或C1-6卤代烷基；
R4为H或C1-6烷基；和
各R5独立地为H、F、Cl、Br、I、羟基、氰基、氨基、巯基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基或C2-6杂烷基。
在其中一些实施方案中，各R1、R2和R3独立地为H、F、Cl、Br、I、羟基、氰基、氨基、巯基、硝基、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、乙烯基、乙炔基、羟甲基、氨甲基、甲氧基、甲氨基、环丙烷基、四氢呋喃基、苯基、吡咯基或三氟甲基；
R4为H、甲基或乙基；和
各R5独立地为H、F、Cl、Br、I、羟基、氰基、氨基、巯基、硝基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、甲氨基、乙氨基或丙氨基。
另一方面，本发明提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含上述任何一种化合物。
在其中一些实施方案中，所述药物组合物进一步包含药学上可接受的载体、赋形剂、稀释剂、辅剂和媒介物的至少一种。
在另一些实施方案中，所述药物组合物更进一步地包含抗糖尿病药物、抗高血糖药物、抗肥胖症药物、抗高血压药物、抗血小板药物、抗动脉粥样硬化药物、降脂药物和消炎药物的至少一种。
在另一些实施方案中，所述的抗糖尿病的药物为SGLT-2抑制剂、双胍类药物、磺酰脲类药物、葡糖苷酶抑制剂、PPAR激动剂、αP2抑制剂、PPARα/γ双激活剂、二肽酰肽酶IV(DPP-IV)抑制剂、格列奈类药物、胰岛素、胰高血糖素样肽-1(GLP-1)抑制剂、PTP1B抑制剂、糖原磷酸化酶抑制剂和葡糖-6-磷酸酶抑制剂的至少一种。
在另一些实施方案中，所述的药物组合物，其更进一步地包含至少一种GPR40受体激动剂。
一方面，本发明提供了所述化合物或所述的药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于预防、治疗、减轻或延缓糖尿病、糖尿病性视网膜病、糖尿病性神经病、糖尿病性肾病、胰岛素抗性、高血糖、高胰岛素血症、脂肪酸或甘油的升高水平、高脂血症、肥胖症、高甘油三酯血症、X综合症、酮症酸中毒、葡萄糖耐受不良、高胆固醇血症、血脂异常、代谢综合症、心血管疾病、肾脏疾病、血栓性病症，肾病、性功能障碍、皮肤病、消化不良、低血糖症、癌症、水肿、糖尿病并发症、动脉粥样硬化或者高血压，或用于增加高密度脂蛋白水平。
另一方面，本发明提供了所述化合物或所述的药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于在患者体内作为G-蛋白偶联受体激动剂。
在一些实施方案中，所述G-蛋白偶联受体为GPR40受体。
本发明另一方面涉及式(I)所包含的化合物的制备、分离和纯化的方法。
前面所述内容只概述了本发明的某些方面，但并不限于这些方面。这些方面及其他的方面的内容将在下面作更加具体完整的描述。
本发明详细说明
定义和一般术语
本发明将会把确定的具体化的内容所对应的文献详细列出，实施例都伴随有结构式和化学式的图解。本发明有预期地涵盖所有的选择余地、变体和同等物，这些可能如权利要求所定义的那样包含在本发明范围内。所属领域的技术人员将识别许多类似或等同于在此所描述的方法和物质，这些可以应用于本发明的实践中去。本发明绝非限于方法和物质的描述。有很多文献和相似的物质与本发明申请相区别或抵触，其中包括但绝不限于术语的定义，术语的用法，描述的技术，或如本发明申请所控制的范围。
本发明将应用以下定义除非其他方面表明。根据本发明的目的，化学元素根据元素周期表，CAS版本和化学物理手册，75th Ed.，1994来定义。另外，有机化学一般原理见“Organic Chemistry”,Thomas Sorrell,University Science Books,Sausalito,1999,和“March's Advanced Organic Chemistry”,Michael B.Smith和Jerry March,John Wiley&Sons,New York,2007，所有上述参考文献均通过引用并入本文中。
如本发明所描述的，本发明的化合物可以任选地被一个或多个取代基所取代，如上面的通式化合物，或者如实施例里面特殊的例子，子类，和本发明所包含的一类化合物。应了解“任选取代的”这个术语与“取代或未取代的”这个术语可以交换使用。一般而言，术语“任选地”不论是否位于术语“取代的”之前，表示所给结构中的一个或多个氢原子被具体取代基所取代。除非其他方面表明，一个任选的取代基团可以有一个取代基在基团各个可取代的位置进行取代。当所给出的结构式中不只一个位置能被选自具体基团的一个或多个取代基所取代，那么取代基可以相同或不同地在各个位置取代。其中所述的取代基可以是，但并不限于，氘、羟基、氨基、卤素、氰基、芳基、杂芳基、烷氧基、烷氨基、烷硫基、烷基、烯基、炔基、杂环基、巯基、硝基、芳氧基、杂芳氧基、氧代(＝O)、羧基、羟基取代的烷氧基、羟基取代的烷基-C(＝O)-、烷基-C(＝O)-、烷基-S(＝O)-、烷基-S(＝O)2-、羟基取代的烷基-S(＝O)-、羟基取代的烷基-S(＝O)2-、羧基取代的烷氧基等等。
除非另有说明，术语“烷基”，表示1-20个碳原子，或1-10个碳原子，或1-8个碳原子，或1-6个碳原子，或1-4个碳原子，或1-3个碳原子的饱和直链或支链的单价烃基，其中烷基可以独立且任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代，取代基包括但不限于，氘、氨基、羟基、氰基、F、Cl、Br、I、巯基、硝基、氧代(＝O)等等。烷基的实例包括，但并不限于，甲基(Me，-CH3)、乙基(Et，-CH2CH3)、正丙基(n-Pr，-CH2CH2CH3)、异丙基(i-Pr，-CH(CH3)2)、正丁基(n-Bu，-CH2CH2CH2CH3)、异丁基(i-Bu，-CH2CH(CH3)2)、仲丁基(s-Bu，-CH(CH3)CH2CH3)、叔丁基(t-Bu，-C(CH3)3)、正戊基(-CH2CH2CH2CH2CH3)、2-戊基(-CH(CH3)CH2CH2CH3)、3-戊基(-CH(CH2CH3)2)、2-甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH2CH3)、3-甲基-2-丁基(-CH(CH3)CH(CH3)2)、3-甲基-1-丁基(-CH2CH2CH(CH3)2)、2-甲基-1-丁基(-CH2CH(CH3)CH2CH3)、正己基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3)、2-己基(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)、3-己基(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3))、2-甲基-2-戊基(-C(CH3)2CH2CH2CH3)、3-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)、4-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2)、3-甲基-3-戊基(-C(CH3)(CH2CH3)2)、2-甲基-3-戊基(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2)、2,3-二甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH(CH3)2)、3,3-二甲基-2-丁基(-CH(CH3)C(CH3)3)、正庚基、正辛基等等。术语“烷基”和其前缀“烷”在此处使用，都包含直链和支链的饱和碳链。术语“烷撑”在此处使用，表示从直链或支链饱和碳氢化物消去两个氢原子得到的饱和二价烃基，这样的实例包括，但并不限于，亚甲基、次乙基、次异丙基等等。
术语“杂烷基”表示烷基链中可以插入一个或多个杂原子，其中烷基基团和杂原子具有如本发明所述的含义。除非另外详细说明，杂烷基基团含有1-10个碳原子，另外一些实施方案是，杂烷基基团含有1-8个碳原子，另外一些实施方案是，杂烷基基团含有1-6个碳原子，另外一些实施方案是，杂烷基基团含有1-4个碳原子，另外一些实施方案是，杂烷基基团含有1-3个碳原子。这样的实例包括，但并不限于，CH3OCH2-、CH3CH2OCH2-、CH3SCH2-、(CH3)2NCH2-、(CH3)2CH2OCH2-、CH3OCH2CH2-、CH3CH2OCH2CH2-等。
术语“烯基”表示2-12个碳原子，或2-8个碳原子，或2-6个碳原子，或2-4个碳原子的直链或支链的一价烃基，其中至少一个位置为不饱和状态，即一个C-C为sp2双键，其中烯基基团可以独立且任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代，包括基团有“反”，“顺”或“E”，“Z”的定位，其中烯基具体的实例包括，但并不限于，乙烯基(-CH＝CH2)、烯丙基(-CH2CH＝CH2)等等。
术语“炔基”表示2-12个碳原子，或2-8个碳原子，或2-6个碳原子，或2-4个碳原子的直链或支链的一价烃基，其中至少一个位置为不饱和状态，即一个C-C为sp三键，其中炔基基团可以独立且任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代，其中炔基具体的实例包括，但并不限于，乙炔基(-C≡CH)、炔丙基(-CH2C≡CH)等等。
术语“亚烷基”表示从直链或支链的饱和烃基中去掉两个氢原子所得到的饱和的二价烃基基团。并且所述亚烷基可以是取代或非取代的，其中取代基可以是，但并不限于，氘、羟基、氨基、卤素、氰基、芳基、杂芳基、烷氧基、烷基、烯基、炔基、杂环基、巯基、硝基或芳氧基。这样的实例包括，但并不限于，亚甲基(-CH2-)、亚乙基(-CH2-CH2-)、亚异丙基(-CH2-CH(CH3)-)、乙烷-1,1-二基、2-甲氧基丙烷-1,1-二基、2-羟基丙烷-1,1-二基、2-甲基-2-羟基丙烷-1,1-二基等等。
术语“亚烯基”表示从直链或支链的烯烃中去掉两个氢原子所得到的烯烃基基团。并且所述亚烯基可以是取代或非取代的，其中取代基可以是，但并不限于，氘、羟基、氨基、卤素、氰基、芳基、杂芳基、烷氧基、烷基、烯基、炔基、杂环基、巯基、硝基或芳氧基。这样的实例包括，但并不限于，亚乙烯基(-CH＝CH-)、亚异丙烯基(-C(CH3)＝CH-)、3-甲氧基丙烯-1,1-二基、2-甲基丁烯-1,1-二基等等。
术语“羟基烷基”、“羟烷基”表示烷基基团被一个或多个羟基基团所取代，其中烷基基团具有本发明所述的含义。这样的实例包含，但并不限于羟甲基、羟乙基、1,2-二羟基乙基等。，
术语“氨基烷基”、“氨烷基”表示烷基基团被一个或多个氨基基团所取代，其中烷基基团具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于氨基甲基、2-氨基乙基、2-氨基异丙基等。
术语“烷氧基”，涉及烷基，如本发明所定义的，通过氧原子连接到主要的碳链上，这样的实例包括，但并不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等。并且所述烷氧基可以是取代或未取代的，其中取代基可以是，但并不限于，氘、羟基、氨基、卤素、氰基、烷氧基、烷基、烯基、炔基、巯基、硝基等等。
术语“烷氨基”，涉及烷基，如本发明所定义的，通过氮原子连接到主要的碳链上，这样的实例包括，但并不限于甲氨基、乙氨基、丙氨基、丁氨基等。并且所述烷氨基可以是取代或未取代的，其中取代基可以是，但并不限于，氘、羟基、氨基、卤素、氰基、烷氧基、烷基、烯基、炔基、巯基、硝基等等.
术语“环烷基”、“脂环族基”、“环状脂肪族基”、“碳环”、或“碳环基”是指一价或多价，非芳香族，饱和或部分不饱和的环，且不包含杂原子，其中包括3-12个碳原子的单环或7-12个碳原子的二环。具有7-12个原子的双环碳环可以是二环[4,5]、[5,5]、[5,6]或[6,6]体系，同时具有9或10个原子的双环碳环可以是二环[5,6]或[6,6]体系。合适的环状脂肪族基包括，但并不限于，环烷基，环烯基和环炔基。环状脂肪族基的实例包括，但绝不限于，环丙基、环丁基、环戊基、1-环戊基-1-烯基、1-环戊基-2-烯基、1-环戊基-3-烯基、环己基、1-环己基-1-烯基、1-环己基-2-烯基、1-环己基-3-烯基、环己二烯基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基、环十一烷基、环十二烷基等等。并且所述“环状脂肪族基”或“碳环”、“碳环基”、“环烷基”可以是取代或未取代的，其中取代基可以是，但并不限于，氘、羟基、氨基、卤素、氰基、芳基、杂芳基、烷氧基、烷氨基、烷基、烯基、炔基、杂环基、巯基、硝基、芳氧基、羟基取代的烷氧基、羟基取代的烷基-C(＝O)-、烷基-C(＝O)-、烷基-S(＝O)-、烷基-S(＝O)2-、羟基取代的烷基-S(＝O)-、羟基取代的烷基-S(＝O)2-、羧基取代的烷氧基等等。
术语“杂环”、“杂环基”、“杂脂环族”或“杂环的”在此处可交换使用，都是指单环、双环或三环体系，其中环上一个或多个碳原子独立且任选地被杂原子所取代，所述杂原子具有如本发明所述的含义，环可以是完全饱和的或包含一个或多个不饱和度，但绝不是芳香族类，且有一个或多个连接点连接到分子的其他部分。一个或多个环上的氢原子独立且任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。其中一些实施方案是，“杂环”、“杂环基”、“杂脂环族”或“杂环的”基团是3-7元环的单环(1-6个碳原子和选自N、O、P、S的1-3个杂原子，在此S或P任选地被一个或多个氧原子所取代得到例如SO、SO2、PO、PO2的基团，当所述的环为三元环时，其中只有一个杂原子)，或7-10元的双环(4-9个碳原子和选自N、O、P、S的1-3个杂原子，在此S或P任选地被一个或多个氧原子所取代得到例如SO、SO2、PO、PO2的基团)。
杂环基可以是碳基或杂原子基。“杂环基”同样也包括杂环基团与饱和或部分不饱和环或杂环并合所形成的基团。杂环的实例包括，但并不限于，吡咯烷基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、噻噁烷基、噻唑烷基、噁唑烷基、哌嗪基、高哌嗪基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、高哌啶基、环氧丙基、氮杂环庚基、氧杂环庚基、硫杂环庚基、4-甲氧基-哌啶-1-基、1,2,3,6-四氢吡啶-1-基、氧氮杂基、二氮杂基、硫氮杂基、吡咯啉-1-基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、二氢吲哚基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、二氧杂环己基、1,3-二氧戊基、吡唑啉基、二噻烷基、二噻茂烷基、二氢噻吩基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、1,2,3,4-四氢异喹啉基、1,2,6-噻二嗪烷1,1-二氧代-2-基、4-羟基-1,4-氮杂磷烷4-氧化物-1-基、2-羟基-1-(哌嗪-1-基)乙酮-4-基、2-羟基-1-(5,6-二氢-1,2,4-三嗪-1(4H)-基)乙酮-4-基、5,6-二氢-4H-1,2,4-噁二嗪-4-基、2-羟基-1-(5,6-二氢吡啶-1(2H)-基)乙酮-4-基、3-氮杂双环[3.1.0]己基、3-氮杂双环[4.1.0]庚基、氮杂双环[2.2.2]己基、2-甲基-5,6,7,8-四氢-[1.2.4]三唑[1,5-c]嘧啶-6-基、4,5,6,7-四氢异噁唑[4,3-c]吡啶-5-基、3H-吲哚基2-氧-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基、2-氧-5-氮杂双环[2.2.2]辛烷-5-基、喹嗪基和N-吡啶基尿素。杂环基团的实例还包括，1,1-二氧代硫代吗啉基和其中环上两个碳原子被氧原子所取代如嘧啶二酮基。并且所述杂环基可以是取代或未取代的，其中取代基可以是，但并不限于，氘、氧代(＝O)、羟基、氨基、卤素、氰基、杂芳基、烷氧基、烷氨基、烷基、烯基、炔基、杂环基、巯基、硝基、芳氧基、羟基取代的烷氧基、羟基取代的烷基-C(＝O)-、烷基-C(＝O)-、烷基-S(＝O)-、烷基-S(＝O)2-、羟基取代的烷基-S(＝O)-、羟基取代的烷基-S(＝O)2-、羧基取代的烷氧基等等。
术语“杂原子”表示一个或多个O、S、N、P和Si原子，包括N、S和P任何氧化态的形式；伯、仲、叔胺和季铵盐的形式；或者杂环中氮原子上的氢被取代的形式，例如，N(例如3,4-二氢-2H-吡咯基中的N)、NH(例如吡咯烷基中的NH)或NR(例如N-取代的吡咯烷基中的NR)。
术语“芳基”可以单独使用或作为“芳烷基”、“芳烷氧基”或“芳氧基烷基”的一大部分，表示共含有6-14元环的单环、双环和三环的碳环体系，其中，至少一个环体系是芳香族的，其中每一个环体系包含3-7元环，且有一个或多个附着点与分子的其余部分相连。术语“芳基”可以和术语“芳香环”交换使用，如芳香环可以包括苯基，萘基和蒽基。并且所述芳基可以是取代或未取代的，其中取代基可以是，但并不限于，氘、羟基、氨基、卤素、氰基、芳基、杂芳基、烷氧基、烷氨基、烷基、烯基、炔基、杂环基、巯基、硝基、芳氧基、羟基取代的烷氧基、羟基取代的烷基-C(＝O)-、烷基-C(＝O)-、烷基-S(＝O)-、烷基-S(＝O)2-、羟基取代的烷基-S(＝O)-、羟基取代的烷基-S(＝O)2-、羧基取代的烷氧基等等。
术语“杂芳基”可以单独使用或作为“杂芳基烷基”或“杂芳基烷氧基”的一大部分，表示共含有5-14元环的单环、双环和三环体系，其中至少一个环体系是芳香族的，且至少一个环体系包含一个或多个杂原子，其中杂原子具有本发明所述的含义，其中每一个环体系包含3-7元环，且有一个或多个附着点与分子其余部分相连。术语“杂芳基”可以与术语“芳杂环”或“杂芳族化合物”交换使用。并且所述杂芳基可以是取代或未取代的，其中取代基可以是，但并不限于，氘、羟基、氨基、卤素、氰基、芳基、杂芳基、烷氧基、烷氨基、烷基、烯基、炔基、杂环基、巯基、硝基、芳氧基、羟基取代的烷氧基、羟基取代的烷基-C(＝O)-、烷基-C(＝O)-、烷基-S(＝O)-、烷基-S(＝O)2-、羟基取代的烷基-S(＝O)-、羟基取代的烷基-S(＝O)2-、羧基取代的烷氧基等等。
另外一些实施方案是，芳杂环包括以下的单环，但并不限于这些单环：2-呋喃基、3-呋喃基、N-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、5-咪唑基、3-异噁唑基、4-异噁唑基、5-异噁唑基、2-噁唑基、4-噁唑基、5-噁唑基、4-甲基异噁唑-5-基、N-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、嘧啶-5-基、哒嗪基(如3-哒嗪基)、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、四唑基(如5-四唑基)、三唑基(如2-三唑基和5-三唑基)、2-噻吩基、3-噻吩基、吡唑基(如2-吡唑基)、异噻唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,3-三唑基、1,2,3-硫代二唑基、1,3,4-硫代二唑基、1,2,5-硫代二唑基、1,3,4-噻二唑-2-基、吡嗪基、吡嗪-2-基、1,3,5-三嗪基、苯并[d]噻唑-2-基、咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基；也包括以下的双环，但绝不限于这些双环：苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基(如2-吲哚基)、嘌呤基、喹啉基(如2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基)和异喹啉基(如1-异喹啉基、3-异喹啉基或4-异喹啉基)。
术语“卤代烷基”表示烷基基团被一个或多个相同或不同的卤原子所取代，其中烷基基团具有如本发明所述的含义，卤原子即氟、氯、溴或碘，这样的实例包括，但并不限于三氟甲基、三氟乙基、氯甲基、氟甲基等。
术语“桥环”、“桥环基”表示饱和或不饱和的桥环体系，涉及非芳香族的桥环体系，例如，式(a1)所示，即环A1与环A2共有一个烷链或一个杂烷链，其中j为1、2、3或4。这样的体系可以包含独立的或共轭的不饱和状态，但其核心结构不包含芳香环或芳杂环(但是芳香族可以作为其上的取代基)。桥环中的每一个环要么是碳环要么是杂脂环族，这样的实例包括，但并不限于，双环[2.2.1]庚烷基、7-氧杂双环[2.2.1]庚烷基、2-氮杂双环[2.2.1]庚烷基等。并且所述桥环可以是取代或未取代的，其中取代基可以是，但并不限于，氘、氧代(＝O)、羟基、氨基、卤素、氰基、芳基、杂芳基、烷氧基、烷氨基、烷基、烯基、炔基、杂环基、巯基、硝基、芳氧基、羟基取代的烷氧基、羟基取代的烷基-C(＝O)-、烷基-C(＝O)-、烷基-S(＝O)-、烷基-S(＝O)2-、羟基取代的烷基-S(＝O)-、羟基取代的烷基-S(＝O)2-、羧基取代的烷氧基等等。
术语“桥杂环基”表示饱和或不饱和的桥环体系，涉及非芳香族的桥环体系。这样的体系可以包含独立的或共轭的不饱和状态，但其核心结构不包含芳香环或芳杂环(但是芳香族可以作为其上的取代基)。且至少一个环体系包含一个或多个杂原子，其中每一个环体系包含3-7元环，即包含1-6个碳原子和选自N、O、P、S的1-3个杂原子，在此S或P任选地被一个或多个氧原子所取代得到例如SO、SO2、PO、PO2的基团，这样的实例包括，但并不限于2-氮杂双环[2.2.1]庚烷等。并且所述杂桥环基可以是取代或未取代的，其中取代基可以是，但并不限于，氘、氧代(＝O)、羟基、氨基、卤素、氰基、芳基、杂芳基、烷氧基、烷氨基、烷基、烯基、炔基、杂环基、巯基、硝基、芳氧基、羟基取代的烷氧基、羟基取代的烷基-C(＝O)-、烷基-C(＝O)-、烷基-S(＝O)-、烷基-S(＝O)2-、羟基取代的烷基-S(＝O)-、羟基取代的烷基-S(＝O)2-、羧基取代的烷氧基等等。
术语“螺环基”、“螺环”表示一个环起源于另一个环上特殊的环状碳。例如，式(a2)所示，环A和环B在两个饱和的环体系中共享一个碳原子，则被称为“螺环”。螺环里面的每一个环要么是碳环要么是杂脂环族。这样的实例包括，但并不限于2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-基、7-氧-2-氮杂螺[4.5]癸烷-2-基、4-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基、4-氧杂螺[2.4]庚烷-5-基、5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基、螺[2.4]庚烷基、螺[4.4]壬烷基、7-羟基-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基等。并且所述螺环基可以是取代或未取代的，其中取代基可以是，但并不限于，氘、氧代(＝O)、羟基、氨基、卤素、氰基、芳基、杂芳基、烷氧基、烷氨基、烷基、烯基、炔基、杂环基、巯基、硝基、芳氧基、羟基取代的烷氧基、羟基取代的烷基-C(＝O)-、烷基-C(＝O)-、烷基-S(＝O)-、烷基-S(＝O)2-、羟基取代的烷基-S(＝O)-、羟基取代的烷基-S(＝O)2-、羧基取代的烷氧基等等。
术语“螺杂环基”表示一个环起源于另一个环上特殊的环状碳。例如，如上面所描述的，环A和环B在两个饱和的环体系中共享一个碳原子，则被称为“螺环”。且至少一个环体系包含一个或多个杂原子，其中每一个环体系包含3-7元环，即包含1-6个碳原子和选自N、O、P、S的1-3个杂原子，在此S或P任选地被一个或多个氧原子所取代得到例如SO、SO2、PO、PO2的基团，这样的实例包括，但并不限于4-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基、4-氧杂螺[2.4]庚烷-5-基、5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基、7-羟基-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基、5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-基、1，4-二氧-7-氮杂螺[4.4]壬烷-8-基等。并且所述螺杂环基可以是取代或未取代的，其中取代基可以是，但并不限于，氘、氧代(＝O)、羟基、氨基、卤素、氰基、芳基、杂芳基、烷氧基、烷氨基、烷基、烯基、炔基、杂环基、巯基、硝基、芳氧基、羟基取代的烷氧基、羟基取代的烷基-C(＝O)-、烷基-C(＝O)-、烷基-S(＝O)-、烷基-S(＝O)2-、羟基取代的烷基-S(＝O)-、羟基取代的烷基-S(＝O)2-、羧基取代的烷氧基等等。
术语“稠环”、“稠环基”表示饱和或不饱和的并环体系，涉及非芳香族的并环体系，例如，式(b1)所示，即环B1与环B2共有一个键。这样的体系可以包含独立的或共轭的不饱和状态，但其核心结构不包含芳香环或芳杂环(但是芳香族可以作为其上的取代基)。稠环中的每一个环要么是碳环要么是杂脂环族，这样的实例包括，但并不限于，六氢-呋喃并[3,2-b]呋喃、2,3,3a,4,7,7a-六氢-1H-茚、7-氮杂双环[2.3.0]庚烷、稠合双环[3.3.0]辛烷、稠合双环[3.1.0]己烷、1,2,3,4,4a,5,8,8a-八氢萘，这些都包含在稠环体系之内。并且所述稠环基可以是取代或未取代的，其中取代基可以是，但并不限于，氘、氧代(＝O)、羟基、氨基、卤素、氰基、芳基、杂芳基、烷氧基、烷氨基、烷基、烯基、炔基、杂环基、巯基、硝基、芳氧基、羟基取代的烷氧基、羟基取代的烷基-C(＝O)-、烷基-C(＝O)-、烷基-S(＝O)-、烷基-S(＝O)2-、羟基取代的烷基-S(＝O)-、羟基取代的烷基-S(＝O)2-、羧基取代的烷氧基等等。
术语“稠杂环基”表示饱和或不饱和的并环体系，涉及非芳香族的并环体系。这样的体系可以包含独立的或共轭的不饱和状态，但其核心结构不包含芳香环或芳杂环(但是芳香族可以作为其上的取代基)。且至少一个环体系包含一个或多个杂原子，其中每一个环体系包含3-7元环，即包含1-6个碳原子和选自N、O、P、S的1-3个杂原子，在此S或P任选地被一个或多个氧原子所取代得到例如SO、SO2、PO、PO2的基团，这样的实例包括，但并不限于六氢-呋喃并[3.2-b]呋喃、6-氮杂双环[3.2.0]庚烷、2-氮杂双环[3.1.0]庚烷、3-氮杂双环[3.1.0]庚烷、7-氮杂双环[2.3.0]庚烷。并且所述稠合杂环基可以是取代或未取代的，其中取代基可以是，但并不限于，氘、氧代(＝O)、羟基、氨基、卤素、氰基、芳基、杂芳基、烷氧基、烷氨基、烷基、烯基、炔基、杂环基、巯基、硝基、芳氧基、羟基取代的烷氧基、羟基取代的烷基-C(＝O)-、烷基-C(＝O)-、烷基-S(＝O)-、烷基-S(＝O)2-、羟基取代的烷基-S(＝O)-、羟基取代的烷基-S(＝O)2-、羧基取代的烷氧基等等。
术语“氧代”表示可取代的位置被＝O取代。
术语“卤素”表示F，Cl，Br和I。
如本发明所描述的，取代基画一个键连接到中心的环上形成的环体系(如式(a)所示)代表取代基R5可以在环上任何可取代的位置进行取代。例如，式(a)代表W1环或W2环上任何可能被取代的位置均可被取代。
如本发明所描述的，环体系中有两个连接点与分子其余部分相连，如式(b)所示，表示既可以是E端也可以是E’端与分子其余部分相连，即两端的连接方式可以互换。
如本发明所描述的，环体系里面虚线键代表一个双键或单键。例如，式(c)的结构代表任何一个从式(d)里面选出来的结构。
除非其他方面表明，本发明所描述的结构式包括所有的同分异构形式(如对映异构，非对映异构，和几何异构(或构象异构))：例如含有不对称中心的R、S构型，双键的(Z)、(E)异构体，和(Z)、(E)的构象异构体。因此，本发明的化合物的单个立体化学异构体或其对映异构体，非对映异构体，或几何异构体(或构象异构体)的混合物都属于本发明的范围。
另外，需要说明的是，除非以其他方式明确指出，在本文中通篇采用的描述方式“各…独立地为”和“…和…各自独立地为”可以互换，均应做广义理解，其既可以是指在不同基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响，也可以表示在相同的基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响，例如结构和结构两者中的R6具体选项互相之间不受影响，同时，在同一结构中出现多个R6的，多个R6之间具体选项互不影响，即R6的具体选项可以相同，也可以不同。
本发明所使用的术语“前药”，代表一个化合物在体内转化为式(I)所示的化合物。这样的转化受前体药物在血液中水解或在血液或组织中经酶转化为母体结构的影响。本发明前体药物类化合物可以是酯，在现有的发明中酯可以作为前体药物的有苯酯类、脂肪族(C1-24)酯类、酰氧基甲基酯类、碳酸酯、氨基甲酸酯类和氨基酸酯类。例如本发明里的一个化合物包含羟基，即可以将其酰化得到前体药物形式的化合物。其他的前体药物形式包括磷酸酯，如这些磷酸酯类化合物是经母体上的羟基磷酸化得到的。关于前体药物完整的讨论可以参考以下文献：T.Higuchi and V.Stella,Pro-drugs as Novel DeliverySystems,Vol.14of the A.C.S.Symposium Series,Edward B.Roche,ed.,BioreversibleCarriers in Drug Design,American Pharmaceutical Association and PergamonPress,1987,J.Rautio et al,Prodrugs：Design and Clinical Applications,NatureReview Drug Discovery,2008,7,255-270,and S.J.Hecker et al,Prodrugs ofPhosphates and Phosphonates,Journal of Medicinal Chemistry,2008,51，2328-2345。
除非其他方面表明，本发明的化合物的所有互变异构形式都包含在本发明的范围之内。另外，除非其他方面表明，本发明所描述的化合物的结构式包括一个或多个不同的原子的富集同位素。
“代谢产物”是指具体的化合物或其盐在体内通过代谢作用所得到的产物。一个化合物的代谢产物可以通过所属领域公知的技术来进行鉴定，其活性可以通过如本发明所描述的那样采用试验的方法进行表征。这样的产物可以是通过给药化合物经过氧化、还原、水解、酰氨化、脱酰氨作用、酯化、脱脂作用、酶裂解等等方法得到。相应地，本发明包括化合物的代谢产物，包括将本发明的化合物与哺乳动物充分接触一段时间所产生的代谢产物。
本发明中立体化学的定义和惯例的使用通常参考以下文献：S.P.Parker,Ed.,McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms(1984)McGraw-Hill Book Company,NewYork；and Eliel,E.and Wilen,S.,"Stereochemistry of Organic Compounds",JohnWiley&Sons,Inc.,New York,1994。本发明的化合物可以包含不对称中心或手性中心，因此存在不同的立体异构体。本发明的化合物所有的立体异构形式，包括但绝不限于，非对映体、对映异构体、阻转异构体和它们的混合物，如外消旋混合物，组成了本发明的一部分。很多有机化合物都以光学活性形式存在，即它们有能力旋转平面偏振光的平面。在描述光学活性化合物时，前缀D、L或R、S用来表示分子手性中心的绝对构型。前缀d、l或(+)、(-)用来命名化合物平面偏振光旋转的符号，(-)或l是指化合物是左旋的，前缀(+)或d是指化合物是右旋的。这些立体异构体的化学结构是相同的，但是它们的立体结构不一样。特定的立体异构体可以是对映体、异构体的混合物通常称为对映异构体混合物。50:50的对映体混合物被称为外消旋混合物或外消旋体，这可能导致化学反应过程中没有立体选择性或立体定向性。术语“外消旋混合物”和“外消旋体”是指等摩尔的两个对映异构体的混合物，缺乏光学活性。
术语“互变异构体”或“互变异构的形式”是指不同能量的结构的同分异构体可以通过低能垒互相转化。例如质子互变异构体(即质子移变的互变异构体)包括通过质子迁移的互变，如酮式-烯醇式和亚胺-烯胺的同分异构化作用。原子价(化合价)互变异构体包括重组成键电子的互变。
本发明所使用的“药学上可接受的盐”是指本发明的化合物的有机盐和无机盐。药学上可接受的盐在所属领域是为我们所熟知的，如文献：S.M.Berge et al.,J.Pharmaceutical Sciences,66,1-19,1977所记载的。药学上可接受的无毒的酸形成的盐包括，但并不限于，与氨基基团反应形成的无机酸盐，如盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、硫酸盐、高氯酸盐，和有机酸盐，如乙酸盐、草酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、丙二酸盐，或通过书籍文献上所记载的其他方法如离子交换法来得到这些盐。其他药学上可接受的盐包括己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、重硫酸盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊基丙酸盐、二葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、反丁烯二酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡萄糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙磺酸盐、乳糖醛酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一酸盐、戊酸盐等等。通过适当的碱得到的盐包括碱金属、碱土金属，铵和N+(C1-4烷基)4的盐。本发明也拟构思了任何所包含N的基团的化合物所形成的季铵盐。水溶性或油溶性或分散产物可以通过季铵化作用得到。碱金属或碱土金属盐包括钠、锂、钾、钙、镁等等。药学上可接受的盐进一步包括适当的、无毒的铵/季铵盐和抗平衡离子形成的胺阳离子，如卤化物、氢氧化物、羧化物、硫酸化物、磷酸化物、硝酸化物、C1-8磺酸化物和芳香磺酸化物。
本发明的“溶剂化物”是指一个或多个溶剂分子与本发明的化合物所形成的缔合物。形成溶剂化物的溶剂包括，但并不限于，水、异丙醇、乙醇、甲醇、二甲亚砜、乙酸乙酯、乙酸、氨基乙醇。术语“水合物”是指溶剂分子是水所形成的缔合物。
术语“保护基团”“Pg”或“PG”是指一个取代基与别的官能团起反应的时候，通常用来阻断或保护特殊的功能性。例如，“氨基的保护基团”是指一个取代基与氨基基团相连来阻断或保护化合物中氨基的功能性，合适的氨基保护基团包括乙酰基、三氟乙酰基、叔丁氧羰基(BOC)、苄氧羰基(CBZ)和9-芴亚甲氧羰基(Fmoc)。相似地，“羟基保护基团”是指羟基的取代基用来阻断或保护羟基的功能性，合适的保护基团包括乙酰基和甲硅烷基。“羧基保护基团”是指羧基的取代基用来阻断或保护羧基的功能性，一般的羧基保护基包括-CH2CH2SO2Ph、氰基乙基、2-(三甲基硅烷基)乙基、2-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基、2-(对甲苯磺酰基)乙基、2-(对硝基苯磺酰基)乙基、2-(二苯基膦基)乙基、硝基乙基等等。对于保护基团一般的描述可参考文献：T.W.Greene,Protective Groups in Organic Synthesis,JohnWiley&Sons,New York,1991；和P.J.Kocienski,Protecting Groups,Thieme,Stuttgart,2005。
本发明化合物的描述
本发明涉及的联苯类化合物、药物组合物及其药物制剂，能有效调节GPR40受体。
一方面，本发明涉及一种化合物，其为式(I)所示的化合物，或(I)所示化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、水解产物、药学上可接受的盐或前药，
其中：
X为O、NH、CH2或S；
X1为O、S、NH或CH2；
X2为O、S或NH；
Y为亚烷基或亚烯基；其中，所述亚烷基和亚烯基链中一个或多个亚甲基可被NRa、S、S(＝O)2或S(＝O)替代，所述亚烷基和亚烯基可任意的被一个或多个独立选自羟基、F、Cl、Br、I、氰基、氨基、巯基、硝基、氧代(＝O)、烷基或杂烷基的取代基所取代；
各R1、R2和R3独立地为H、F、Cl、Br、I、羟基、氰基、氨基、巯基、硝基、烷基、杂烷基、烯基、炔基、羟基烷基、氨基烷基、烷氧基、烷氨基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基或卤代烷基；
R4为H或烷基；
各R5独立地为H、F、Cl、Br、I、羟基、氰基、氨基、巯基、硝基、烷基、烷氧基、烷氨基或杂烷基；
各k、n、m、b和q独立地为0、1、2、3或4；
W为金刚烷基、桥环基、桥杂环基、螺环基、螺杂环基、稠环基或稠杂环基，其中，所述金刚烷基、桥环基、桥杂环基、螺环基、螺杂环基、稠环基和稠杂环基可任意的被一个或多个独立的R6基团取代；或W为以下子结构式：
其中，各R6独立地为H、F、Cl、Br、I、羟基、氰基、氨基、巯基、硝基、氧代(＝O)、烷基、杂烷基、卤代烷基、羟基烷基、氨基烷基、烷氧基、烷氨基、烷基-S(＝O)2-或烷基-S(＝O)-；
各R7独立地为H、F、Cl、Br、I、羟基、氰基、氨基、巯基、硝基、烷基、杂烷基、卤代烷基、羟基烷基、氨基烷基、烷氧基、烷氨基、烷基-S(＝O)2-或烷基-S(＝O)-；
R8为H、C2-10烷基、杂烷基、卤代烷基、羟基烷基、氨基烷基、烷基-S(＝O)2-或烷基-S(＝O)-；
各R9独立地为F、Cl、Br、I、羟基、氰基、氨基、巯基、硝基、烷基、杂烷基、卤代烷基、羟基烷基、氨基烷基、烷氧基、烷氨基、烷基-S(＝O)2-或烷基-S(＝O)-；
X3为NRa、O、S、S(＝O)2或S(＝O)；
X4为CH或N；
X5为CH2或NRa；
X6为CH2、O或NH；
X7为CH2、S、O或NRa；
X7a为CH2或NRa；
X7b为CH2、O或S；
X7c为CH2、O或NRa；
X8为CH2、O或NH；
X8a为CH或N；
X9为O或NH；
各Ra独立地为烷基-S(＝O)2-或H；
各e独立地为0、1、2、3、4、5、6、7或8；
各t独立地为1、2、3、4或5；
t1为3、4或5；和
各t2独立地为1或2。
在其中一些实施方案中，W为金刚烷基、C5-12桥环基、C5-12桥杂环基、C5-12螺环基、C5-12螺杂环基、C4-12稠环基或C4-12稠杂环基，其中所述金刚烷基、C5-12桥环基、C5-12桥杂环基、C5-12螺环基、C5-12螺杂环基、C4-12稠环基和C4-12稠杂环基可任意的被一个或多个独立的R6基团取代；或W为以下子结构式：
其中，各R6独立地为H、F、Cl、Br、I、羟基、氰基、氨基、巯基、硝基、氧代(＝O)、C1-6烷基、C2-6杂烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C1-6氨基烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、C1-6烷基-S(＝O)2-或C1-6烷基-S(＝O)-；
各R7独立地为H、F、Cl、Br、I、羟基、氰基、氨基、巯基、硝基、C1-6烷基、C2-6杂烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C1-6氨基烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、C1-6烷基-S(＝O)2-或C1-6烷基-S(＝O)-；
R8为H、C2-6烷基、C2-6杂烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C1-6氨基烷基、C1-6烷基-S(＝O)2-或C1-6烷基-S(＝O)-；
各R9独立地为F、Cl、Br、I、羟基、氰基、氨基、巯基、硝基、C1-6烷基、C2-6杂烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C1-6氨基烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、C1-6烷基-S(＝O)2-或C1-6烷基-S(＝O)-；和
各Ra独立地为C1-6烷基-S(＝O)2-或H。
在另一些实施方案中，各R6独立地为H、F、Cl、Br、I、羟基、氰基、氨基、巯基、硝基、氧代(＝O)、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、三氟甲基、羟基甲基、氨基甲基、甲氧基、乙氧基、甲氨基、乙氨基、CH3-S(＝O)2-或CH3-S(＝O)-；
各R7独立地为H、F、Cl、Br、I、羟基、氰基、氨基、巯基、硝基、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、三氟甲基、羟基甲基、氨基甲基、甲氧基、乙氧基、甲氨基、乙氨基、CH3-S(＝O)2-或CH3-S(＝O)-；
R8为H、乙基、三氟甲基、羟基甲基、氨基甲基、CH3-S(＝O)2-或CH3-S(＝O)-；
各R9独立地为F、Cl、Br、I、羟基、氰基、氨基、巯基、硝基、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、三氟甲基、羟基甲基、氨基甲基、甲氧基、乙氧基、甲氨基、乙氨基、CH3-S(＝O)2-或CH3-S(＝O)-；和
各Ra独立地为CH3-S(＝O)2-或H。
在其中一些实施方案中，W为以下子结构式：
其中，各R6独立地为H、F、Cl、Br、I、羟基、氰基、氨基、巯基、硝基、氧代(＝O)、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、三氟甲基、羟基甲基、氨基甲基、甲氧基、乙氧基、甲氨基、乙氨基、CH3-S(＝O)2-或CH3-S(＝O)-；
各R7独立地为H、F、Cl、Br、I、羟基、氰基、氨基、巯基、硝基、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、三氟甲基、羟基甲基、氨基甲基、甲氧基、乙氧基、甲氨基、乙氨基、CH3-S(＝O)2-或CH3-S(＝O)-；和
各R9独立地为F、Cl、Br、I、羟基、氰基、氨基、巯基、硝基、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、三氟甲基、羟基甲基、氨基甲基、甲氧基、乙氧基、甲氨基、乙氨基、CH3-S(＝O)2-或CH3-S(＝O)-。
在其中一些实施方案中，Y为C2-6亚烷基或C2-6亚烯基；其中所述C2-6亚烷基和C2-6亚烯基链中一个或多个亚甲基可被NRa、S、S(＝O)2或S(＝O)替代，所述C2-6亚烷基和C2-6亚烯基可任意的被一个或多个独立选自羟基、F、Cl、Br、I、氰基、氨基、巯基、硝基、氧代(＝O)、C1-6烷基或C2-6杂烷基的取代基所取代；和
Ra为CH3-S(＝O)2-或H。
在其中一些实施方案中，各R1、R2和R3独立地为H、F、Cl、Br、I、羟基、氰基、氨基、巯基、硝基、C1-6烷基、C2-6杂烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6羟基烷基、C1-6氨基烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、C3-10环烷基、C2-10杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基或C1-6卤代烷基；
R4为H或C1-6烷基；和
各R5独立地为H、F、Cl、Br、I、羟基、氰基、氨基、巯基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基或C2-6杂烷基。
在其中一些实施方案中，各R1、R2和R3独立地为H、F、Cl、Br、I、羟基、氰基、氨基、巯基、硝基、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、乙烯基、乙炔基、羟甲基、氨甲基、甲氧基、甲氨基、环丙烷基、四氢呋喃基、苯基、吡咯基或三氟甲基；
R4为H、甲基或乙基；和
各R5独立地为H、F、Cl、Br、I、羟基、氰基、氨基、巯基、硝基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、甲氨基、乙氨基或丙氨基。
在其中一些实例方案中，本发明包含以下其中之一的结构：
或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、水解产物、药学上可接受的盐或前药。
本发明的化合物(在本文中，表述方式“式(I)化合物及其立体异构体、几何异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物和药学上可接受的盐及前药”可以统称为“本发明的化合物”)，可以用于生产医药产品用于预防、治疗、减轻或延缓糖尿病、糖尿病性视网膜病、糖尿病性神经病、糖尿病性肾病、胰岛素抗性、高血糖、高胰岛素血症、脂肪酸或甘油的升高水平、高脂血症、肥胖症、高甘油三酯血症、X综合症、酮症酸中毒、葡萄糖耐受不良、高胆固醇血症、血脂异常、代谢综合症、心血管疾病、肾脏疾病、血栓性病症，肾病、性功能障碍、皮肤病、消化不良、低血糖症、癌症、水肿、糖尿病并发症、动脉粥样硬化或者高血压或用于增加高密度脂蛋白水平，包括那些本发明所描述的。进一步地，本发明的化合物可以用于生产调节GPRs受体的制品。由此，本发明的化合物可以用于生产一种医药品用来减轻、阻止、控制或治疗GPRs受体所介导的病症，特别是GPR40受体介导的疾病。由此，本发明的化合物可以用作药物组合物的活性成分，该药物组合物可以包括式(I)所代表的化合物，还可以进一步包含至少一种药学上可接受的载体、赋形剂、稀释剂、辅剂和媒介物。
具体地说，盐是药学上可接受的盐。术语“药学上可接受的”的含义是，所采用的物质或组合物必须是适合化学或毒理上与组成制剂的其他组分和用于治疗的哺乳动物匹配的。本领域技术人员可以根据所采用其他组分和所用于治疗的对象例如人，来具体选择“药学上可以接受的”的物质或组合物。
如果本发明的化合物是碱性的，则想得到的盐可以通过文献上提供的任何合适的方法制备得到，例如，使用无机酸或者有机酸。其中，无机酸的例子包括但不限于盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸和磷酸等等。有机酸的例子包括但不限于乙酸、马来酸、琥珀酸、扁桃酸、富马酸、丙二酸、丙酮酸、草酸、羟乙酸和水杨酸；吡喃糖酸，如葡萄糖醛酸和半乳糖醛酸；α-羟酸，如柠檬酸和酒石酸；氨基酸，如天门冬氨酸和谷氨酸；芳香族酸，如苯甲酸和肉桂酸；磺酸，如对甲苯磺酸、乙磺酸，等等。
如果本发明的化合物是酸性的，则想得到的盐可以通过合适的方法制备得到，如，使用无机碱或有机碱，如氨(伯氨、仲氨、叔氨)，碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物，等等。合适的盐包括，但并不限于，从氨基酸得到的有机盐，如甘氨酸和精氨酸，氨，如伯氨、仲氨和叔氨，和环状氨，如哌啶、吗啉和哌嗪等，和从钠、钙、钾、镁、锰、铁、铜、锌、铝和锂得到无机盐。
本发明化合物的组合物，制剂和给药
本发明提供了适于药用的、包含一种或多种本发明的化合物的药物组合物。该药物组合物还可以进一步包含药学上可接受的载体、赋形剂、稀释剂、辅剂、媒介物或其组合。所述药物组合物可以用于治疗糖尿病、糖尿病性视网膜病、糖尿病性神经病、糖尿病性肾病、胰岛素抗性、高血糖、高胰岛素血症、脂肪酸或甘油的升高水平、高脂血症、肥胖症、高甘油三酯血症、X综合症、酮症酸中毒、葡萄糖耐受不良、高胆固醇血症、血脂异常、代谢综合症、心血管疾病、肾脏疾病、血栓性病症，肾病、性功能障碍、皮肤病、消化不良、低血糖症、癌症、水肿、糖尿病并发症、动脉粥样硬化或者高血压或用于增加高密度脂蛋白水平疾病，特别地，其对GPR40受体有很好的调节作用。
本发明化合物可单独施用或与一种或多种其他治疗剂组合施用。药物组合物更进一步地包含其他抗糖尿病药物、抗高血糖药物、抗肥胖症药物、抗高血压药物、抗血小板药物、抗动脉粥样硬化药物、降脂药物、消炎药物或其组合。所述抗糖尿病药物可以为任何已知的不同于本发明化合物的其他用于抗糖尿病药物。例如，SGLT-2抑制剂、双胍类药物、磺酰脲类药物、葡糖苷酶抑制剂、PPAR激动剂、αP2抑制剂、PPARα/γ双激活剂、二肽酰肽酶IV(DPP-IV)抑制剂、格列奈类药物、胰岛素、胰高血糖素样肽-1(GLP-1)抑制剂、PTP1B抑制剂、糖原磷酸化酶抑制剂或葡糖-6-磷酸酶抑制剂。
当可用于治疗时，治疗有效量的本发明化合物，尤其是式(I)化合物及其药学上可接受的盐可作为未加工的化学药品给予，还可作为药物组合物的活性成分提供。因此，本发明内容提供的药物组合物包括治疗有效量的本发明化合物，尤其是式(I)化合物或其药学上可接受的盐和一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。本文所使用的术语“治疗有效量”是指足以显示出有意义的患者益处(例如血糖降低)的各活性组分的总量。当使用单独的活性成分单独给药时，该术语仅指该成分。当组合应用时，该术语则是指不论组合、依次或同时给药时，都引起治疗效果的活性成分的组合量。本发明化合物，尤其是式(I)化合物及其药学上可接受的盐如上所述。从与制剂其他成分相容以及对其接受者无害的意义上来讲，载体、稀释剂或赋形剂必须是可接受的。根据本发明内容的另一方面，还提供用于制备药物制剂的方法，该方法包括将本发明化合物，尤其是式(I)化合物或其药学上可接受的盐与一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂混匀。本发明所使用的术语“药学上可接受的”是指这样的化合物、原料、组合物和/或剂型，它们在合理医学判断的范围内，适用于与患者组织接触而无过度毒性、刺激性、变态反应或与合理的利益/风险比相对称的其他问题和并发症，并有效用于既定用途。
当本发明内容的组合物包含本发明内容的化合物和一种或多种其他治疗药物或预防药物的组合时，化合物和另外的药物的剂量水平通常在单一疗法方案中，占正常给药剂量的约10-150％，更优选占正常给药剂量的约10-80％。药物制剂适于通过任何合适的途径给药，例如通过口服(包括口腔或舌下)、直肠、鼻、局部(包括口腔、舌下或经皮)、阴道或胃肠外(包括皮下、皮内、肌内、关节内、滑膜内、胸骨内、鞘内、病灶内、静脉内或者真皮下注射或输注)途径。可按药剂学领域的任何已知方法制备这类制剂，例如通过将活性成分与载体或赋形剂混合。优选口服给药或注射给药。
用于使用本发明化合物的药物组合物可以便利的以单位剂量形式提供并且可通过本领域众所周知的任何方法制备。所有方法包括使活性成分与构成一种或多种辅助成分的载体相结合的步骤。通常，药物组合物通过以下方法制备：使活性成分与液态载体或细碎的固态载体或两者均一地且密切地相结合，然后，如果需要，使该产物形成所需要的制剂。在药物组合物中，包含足够的量的活性目标化合物以对疾病的进程或状况产生所期望的效果。
含有活性成分的药物组合物可以是适于口服的形式，例如，作为片剂、锭剂、糖剂、水悬浮液或油悬浮、可分散的粉剂或颗粒剂、乳剂、硬胶囊剂或糖浆剂或酏剂。意图用于口服使用的组合物可根据制造药物组合物生产领域公知的任何方法而制备。这样的组合物可包含一种或多种选自甜味剂、增味剂、着色剂和防腐剂的试剂，目的是提供药学上雅致的和可口的制剂。
片剂包含与适于制造片剂的其他非毒性的药学上可接受的赋形剂相混合的活性成分。这些赋形剂可以是，例如，惰性稀释剂，如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；颗粒剂和崩解剂，如玉米淀粉或海藻酸；粘合剂，如淀粉、明胶或阿拉伯胶；和润滑剂，如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。片剂可以是未包覆的，或它们可通过已知技术包覆以延缓在胃肠道中的崩解和吸收并从而提供较长时间的持续作用。例如，可使用诸如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯的延时物质。它们还可通过美国专利号4256108、4160452和4265874中描述的技术而包覆以形成用于控制释放的渗透性治疗片剂。
用于口服使用的制剂还可作为硬明胶胶囊而提供，其中活性成分与诸如碳酸钙、磷酸钙或高岭土的惰性固态稀释剂混合；或作为软明胶胶囊而提供，其中活性成分与水或诸如花生油、液态石蜡或橄榄油的油性介质混合。
水悬浮液包含与适于制造水悬浮液的赋形剂混合的活性物质。这样的赋形剂是悬浮剂，例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟基-丙基甲基纤维素、海藻酸钠、聚乙烯-吡咯烷酮、黄蓍胶和阿拉伯树胶；分散剂或湿润剂可以是天然存在的磷脂，例如卵磷脂，或烯化氧与脂肪酸的缩合产物如硬脂酸聚氧乙烯酯，或环氧乙烷与长链脂肪醇如十七乙烯氧基十六醇(heptadecaethyleneoxycetanol)的缩合产物，或环氧乙烷与得自脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产物如聚氧乙烯山梨醇单油酸酯，或环氧乙烷与得自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的缩合产物如聚乙烯脱水山梨醇单油酸酯。所述水悬浮液还可包含一种或多种防腐剂(如对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸正丙酯)、一种或多种着色剂、一种或多种增味剂和一种或多种甜味剂(如蔗糖或糖精)。
油悬浮液可通过将活性成分悬浮于诸如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油的植物油中或诸如液体石蜡的矿物油中而配制。油悬浮液可包含增稠剂，例如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。可添加诸如以上提出的那些甜味剂以及增味剂以提供可口的口服制剂。这些组合物可通过添加诸如抗坏血酸的抗氧化剂来防腐。
适于通过加水而制备水悬浮液的可分散的粉剂或颗粒剂提供了与分散剂或湿润剂、悬浮剂和一种或多种防腐剂混合的活性成分。合适的分散剂或湿润剂以及悬浮剂通过以上已提及的那些来示例性说明。还可存在另外的赋形剂，例如甜味剂、增味剂和着色剂。
本发明的药物组合物还可以水包油乳剂的形式。油相可以是诸如橄榄油或花生油的植物油或诸如液体石蜡的矿物油或这些的混合物。合适的乳化剂可以是天然存在的树胶，如阿拉伯树胶或黄蓍胶；天然存在的磷脂，如大豆、卵磷脂和得自脂肪酸和己糖醇酐的酯或偏酯，例如脱水山梨醇单油酸酯；以及所述偏酯与环氧乙烷的缩合产物，如聚乙烯脱水山梨醇单油酸酯。乳剂还可包括甜味剂和增味剂。
糖浆和酏剂可与诸如甘油、丙二醇、山梨醇或蔗糖的甜味剂一起配制。这样的制剂还可包含缓和剂、防腐剂和增味剂与着色剂。
药物组合物可以无菌可注射的水悬浮液或油悬浮液的形式。该悬浮液可根据公知的技术、使用以上已提及的合适的分散剂或湿润剂以及悬浮剂而配制。该无菌可注射的制剂还可以是在无毒的、肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射的溶液或悬浮液，例如作为在1，3-丁二醇中的溶液。可使用的可接受的媒介物和溶剂是水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。此外，无菌的固定油在传统上用作溶剂或悬浮介质。因此，可使用任何温和的固定油，包括合成的单甘油酯或二甘油酯。此外，诸如油酸的脂肪酸在可注射药物的制备中找到用途。
药物组合物还可以用于药物的直肠施用的栓剂形式或灌肠剂。这些组合物可通过将药物与合适的无刺激性的赋形剂混合而制备，所述无刺激性的赋形剂在常温下是固体但在直肠温度下是液体并从而将在直肠中熔化以释放药物。这样的物质包括，例如，可可油和聚乙二醇。
对于局部使用，采用包含本发明化合物的软膏剂、乳膏剂、混悬剂、洗剂、散剂、溶液剂、糊剂、凝胶剂、喷雾剂、气雾剂、油制剂或透皮贴剂。如本文所使用的局部应用还意图包括漱口水和漱口药的用途。
本发明的药物组合物和方法还可包括，如本文所指明的，可用于治疗以下疾病的其他治疗活性的化合物：II型糖尿病、肥胖、高血糖症、葡萄糖耐受不良、胰岛素抵抗、高胰岛素血症、高胆固醇血症、高血压、高脂蛋白血症、高脂血症、高甘油三酸酯血症、血脂异常、代谢综合征、X综合征、心血管疾病、动脉粥样硬化、肾脏疾病、酮症酸中毒、血栓性病症、肾病、糖尿病性神经病、糖尿病性视网膜病、性功能障碍、皮肤病、消化不良、低血糖症、癌症和水肿。
在治疗或预防II型糖尿病、肥胖、高血糖症、葡萄糖耐受不良、胰岛素抵抗、高胰岛素血症、高胆固醇血症、高血压、高脂蛋白血症、高脂血症、高甘油三酸酯血症、血脂异常、代谢综合征、X综合征、心血管疾病、动脉粥样硬化、肾脏疾病、酮症酸中毒、血栓性病症、肾病、糖尿病性神经病、糖尿病性视网膜病、性功能障碍、皮肤病、消化不良、低血糖症、癌症和水肿或与GPR40相关的其他状况或病症中，合适的剂量水平通常为约0.001至100mg每kg患者体重每天，其可以单剂量或多剂量施用。优选地，剂量水平为约0.01至约25mg/kg每天；更优选地，约0.05至约10mg/kg每天。合适的剂量水平可以是约0.01至25mg/kg每天、约0.05至10mg/kg每天或约0.1至5mg/kg每天。在该范围内，剂量可以是0.005至0.05、0.05至0.5或0.5至5.0mg/kg每天。对于口服施用，组合物优选地以片剂形式提供，所述片剂包含1.0至1000毫克活性成分，特别是1.0、3.0、5.0、10.0、15.0、20.0、25.0、50.0、75.0、100.0、150.0、200.0、250.0、300.0、400.0、500.0、600.0、750.0、800.0、900.0和1000.0毫克活性成分，用于对待治疗患者的剂量的症状调整。化合物可以每天1至4次的治疗方案施用，优选地每天一次或每天两次。
然而，应当理解，对于任何特定患者的具体剂量水平和给药频率可以变化，并将取决于多种因素，包括使用的具体化合物的活性、该化合物的代谢稳定性和作用时长、年龄、体重、一般健康、性别、饮食、施用模式和时间、排出速率、药物组合、特定状况的严重性和正经受治疗的宿主。
本发明化合物可与其他药剂组合或组合使用，所述其他药剂可用于治疗、预防、抑制或改善本发明化合物对其有用的疾病或状况，包括II型糖尿病、肥胖、高血糖症、葡萄糖耐受不良、胰岛素抵抗、高胰岛素血症、高胆固醇血症、高血压、高脂蛋白血症、高脂血症、高甘油三酸酯血症、血脂异常、代谢综合征、X综合征、心血管疾病、动脉粥样硬化、肾脏疾病、酮症酸中毒、血栓性病症、肾病、糖尿病性神经病、糖尿病性视网膜病、性功能障碍、皮肤病、消化不良、低血糖症、癌症和水肿，由GPR40介导的疾病或状况。这样的其他药剂或药物可通过通常使用的途径并以通常使用的量从而与本发明化合物同时地、顺次地或分开地施用。当本发明化合物与一种或多种其他药物同期使用时，除了本发明化合物，优选包含这样的其他药物的药物组合物。因此，本发明的药物组合物包括除了本发明化合物还包含一种或多种其他活性成分或治疗剂的药物组合物。
可与本发明化合物组合、分开施用或在相同的药物组合物中施用的其他治疗剂的实例包括，但不限于：(a)降胆固醇剂，如HMG-CoA还原酶抑制剂(例如，洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀和其他他汀类药物)、胆汁酸螯合剂(例如，考来烯胺和考来替泊)、维生素B3(还称为尼克酸或烟酸)、维生素B6(吡多辛)、维生素B12(氰钴维生素)、纤维酸衍生物(例如吉非贝齐、氯贝丁酯、非诺贝特和苯扎贝特)、普罗布考、硝酸甘油和胆固醇吸收抑制剂(例如，β-谷甾醇和酰基CoA-胆固醇酰基转移酶(ACAT)抑制剂如甲亚油酰胺)、HMG-CoA合酶抑制剂、鲨烯环氧酶抑制剂和鲨烯合成酶抑制剂；(b)抗血栓药，如血栓溶解剂(例如，链激酶、阿替普酶、阿尼普酶和瑞替普酶)、肝素、水蛭素和华法林衍生物、β-阻断剂(例如，阿替洛尔)、β-肾上腺素能激动药(例如，异丙肾上腺素)、ACE抑制剂和血管扩张剂(例如，硝普钠、盐酸尼卡地平、硝酸甘油和依那普利拉)；和(c)抗糖尿病药，如胰岛素和类胰岛素作用药物，磺脲类(例如，格列本脲、meglinatide)、双胍类例如二甲双胍α-葡糖苷酶抑制剂(阿卡波糖)，胰岛素致敏剂例如噻唑烷酮(thiazolidinone)化合物、罗格列酮曲格列酮环格列酮、吡格列酮和恩格列酮，DPP-IV抑制剂例如维达列汀(vildagliptin)西它列汀(sitagliptin)(JanuviaTM)和GLP-1类似物例如艾塞那肽(exenatide)在某些实施方案中，本发明化合物可与DPP-IV抑制剂或GLP-1类似物一起施用。在某些实施方案中，本发明化合物与在美国专利公布第2006/0270701号中提出的任意DPP-IV抑制剂施用，该美国专利公布在此通过引用以其整体并入并为了所有目的如同在本文特别提出一样。
本发明化合物与第二活性成分的重量比可改变并将取决于每种成分的有效剂量。通常，将使用每种有效剂量。本发明化合物与其他活性成分的组合通常还将在前述范围内，但在每种情况下，应当使用每种活性成分的有效剂量。
本发明化合物和药物组合物的用途
在本发明提供了本发明的化合物或药物组合物在制备药物中的用途，所述药物可以用于调节G-蛋白偶联受体，所述G-蛋白偶联受体优先为GPR40受体。
包含本发明化合物或药物组合物给药的治疗方法，进一步包括对患者给其他GPR40调节剂、SGLT-2抑制剂、双胍类药物、磺酰脲类药物、葡糖苷酶抑制剂、PPAR激动剂、αP2抑制剂、PPARα/γ双激活剂、二肽酰肽酶IV(DPP-IV)抑制剂、格列奈类药物、胰岛素、胰高血糖素样肽-1(GLP-1)抑制剂、PTP1B抑制剂、糖原磷酸化酶抑制剂或葡糖-6-磷酸酶抑制剂，由此可以将本发明的化合物与其他GPR40调节剂、SGLT-2抑制剂、双胍类药物、磺酰脲类药物、葡糖苷酶抑制剂、PPAR激动剂、αP2抑制剂、PPARα/γ双激活剂、二肽酰肽酶IV(DPP-IV)抑制剂、格列奈类药物、胰岛素、胰高血糖素样肽-1(GLP-1)抑制剂、PTP1B抑制剂、糖原磷酸化酶抑制剂或葡糖-6-磷酸酶抑制剂联合给药。本发明化合物或药物组合物作为单个剂型，或分开的化合物或药物组合物作为多剂型的一部分。其他抗糖尿病药物可以与本发明化合物同时给药或不同时给药。后者的情况，给药可以错开进行如6小时、12小时、1天、2天、3天、1周、2周、3周、1个月或2个月进行。
本发明的化合物或药学上可接受的组合物的“有效量”或“有效剂量”是指处理或减轻一个或多个本发明所提到病症的严重度的有效量。根据本发明的方法，化合物和组合物可以是任何给药量和任何给药途径来有效地用于处理或减轻疾病的严重程度。必需的准确的量将根据患者的情况而改变，这取决于种族，年龄，患者的一般条件，感染的严重程度，特殊的因素，给药方式，等等。化合物或组合物可以和一个或多个其他治疗剂联合给药，如本发明所讨论的。
一般合成过程
一般地，本发明的化合物可以通过本发明所描述的方法制备得到，除非有进一步的说明，其中取代基的定义如式(I)所示。下面的反应方案和实施例用于进一步举例说明本发明的内容。
所属领域的技术人员将认识到：本发明所描述的化学反应可以用来合适地制备许多本发明的其他化合物，且用于制备本发明的化合物的其它方法都被认为是在本发明的范围之内。例如，根据本发明那些非例证的化合物的合成可以成功地被所属领域的技术人员通过修饰方法完成，如适当的保护干扰基团，通过利用其他已知的试剂除了本发明所描述的，或将反应条件做一些常规的修改。另外，本发明所公开的反应或已知的反应条件也公认地适用于本发明其他化合物的制备。
下面所描述的实施例，除非其他方面表明所有的温度定为摄氏度。试剂购买于商品供应商如Aldrich Chemical Company,Inc.,Arco Chemical Company和Alfa ChemicalCompany，使用时都没有经过进一步纯化，除非其他方面表明。一般的试剂从汕头西陇化工厂，广东光华化学试剂厂，广州化学试剂厂，天津好寓宇化学品有限公司，青岛腾龙化学试剂有限公司，和青岛海洋化工厂购买得到。
无水四氢呋喃、二氧六环、甲苯、乙醚是经过金属钠回流干燥得到。无水二氯甲烷和氯仿是经过氢化钙回流干燥得到。乙酸乙酯、石油醚、正己烷、N,N-二甲基乙酰胺和N,N-二甲基甲酰胺是经无水硫酸钠事先干燥使用。
以下反应一般是在氮气或氩气正压下或在无水溶剂上套一干燥管(除非其他方面表明)，反应瓶都塞上合适的橡皮塞，底物通过注射器打入。玻璃器皿都是干燥过的。
色谱柱是使用硅胶柱。硅胶(300-400目)购于青岛海洋化工厂。核磁共振光谱以CDC13,DMSO-d6,CD3OD或丙酮-d6为溶剂(报导以ppm为单位)，用TMS(0ppm)或氯仿(7.25ppm)作为参照标准。当出现多重峰的时候，将使用下面的缩写：s(singlet，单峰)，d(doublet，双峰)，t(triplet，三重峰)，q(quartet，四重峰)，m(multiplet，多重峰)，br(broadened，宽峰)，dd(doublet of doublets，两个双峰)，dt(doublet of triplets，双三重峰)。偶合常数，用赫兹(Hz)表示。
低分辨率质谱(MS)数据通过配备G1312A二元泵和a G1316A TCC(柱温保持在30℃)的Agilent 6320系列LC-MS的光谱仪来测定的，G1329A自动采样器和G1315B DAD检测器应用于分析，ESI源应用于LC-MS光谱仪。
低分辨率质谱(MS)数据通过配备G1311A四元泵和G1316A TCC(柱温保持在30℃)的Agilent 6120系列LC-MS的光谱仪来测定的，G1329A自动采样器和G1315D DAD检测器应用于分析，ESI源应用于LC-MS光谱仪。
以上两种光谱仪都配备了Agilent Zorbax SB-C18柱，规格为2.1×30mm，5μm。注射体积是通过样品浓度来确定；流速为0.6mL/min；HPLC的峰值是通过在210nm和254nm处的UV-Vis波长来记录读取的。流动相为0.1％的甲酸乙腈溶液(相A)和0.1％的甲酸超纯水溶液(相B)。梯度洗脱条件如表1所示：
表1
时间(min) A(CH3CN，0.1％HCOOH) B(H2O，0.1％HCOOH)
0-3 5-100 95-0
3-6 100 0
6-6.1 100-5 0-95
6.1-8 5 95
化合物纯化是通过Agilent 1100系列高效液相色谱(HPLC)来评价的，其中UV检测在210nm和254nm处，Zorbax SB-C18柱，规格为2.1×30mm，4μm，10分钟，流速为0.6mL/min，5-95％的(0.1％甲酸乙腈溶液)的(0.1％甲酸水溶液)，柱温保持在40℃。
下面简写词的使用贯穿本发明：
AD-Mix-β 不对称双羟化反应混合物，含有：氢化奎尼定1,4-(2,3-二氮杂萘)二醚0.0016摩尔；碳酸钾粉末0.4988摩尔；铁氰化钾0.4988摩尔；二水合锇酸钾0.0007摩尔
g 克
mg 毫克
mmol 毫摩尔
ml,mL 毫升
L 升
℃ 摄氏度
1H NMR 氢1核磁共振波谱
13C NMR 碳13核磁共振波谱
MS 质谱
MHz 兆赫兹
Hz 赫兹
DMSO-d6 氘代二甲亚砜
CDCl3 氘代氯仿
CD3OD 氘代甲醇
DMSO 二甲亚砜
pos.ion 正离子
neg.ion 负离子
ESI 电喷雾电离
m/z 质量电荷比
DCM 二氯甲烷
DMF N,N-二甲基甲酰胺
Pd/C 钯碳
TLC 薄层色谱法
TBSO 叔丁基二甲基硅基氧基
Me 甲基
Bn 苄基
TMS 三甲基硅基
Cbz 苄氧羰基
h 小时
EtOAc 乙酸乙酯
PET 石油醚
MeOH 甲醇
THF 四氢呋喃
Na2SO4 硫酸钠
NaHCO3 碳酸氢钠
DMF N,N-二甲基甲酰胺
合成方法
方案一：
W、Y、R1、R2、R3、R5、X、X1、X2、b、q、m、n的定义如通式(Ⅰ)所述，R4a为C1-6烷基，s为0，1，2或3，R’是氢原子或任选被取代的C1-6烷氧基。
步骤A1：
当L为离去基团时，W-Y-L在碱性条件下于溶剂中与化合物Ⅱ反应，得到化合物Ⅲ。作为L表示的离去基团，可以提及例如卤原子、甲磺酰基氧基、对甲基苯磺酰基氧基等。作为所述碱，可以提及例如碳酸钾等。该反应在对反应是惰性的溶剂中进行。所用溶剂包括但不限于N,N-二甲基甲酰胺等。
当L为羟基时，W-Y-L和化合物Ⅱ进行光延反应(Mitsunobu)反应，得到化合物Ⅲ。在Mitsunobu反应中，反应原料在偶氮二羰基化合物(例如，偶氮二甲酸二异丙酯、1,1’-(偶氮二羰基)二哌啶)和膦(例如，三苯基膦、三丁基膦)的存在下溶剂中反应。该反应优选在对反应惰性的溶剂中进行。所用溶剂包括但不限于甲苯等。
步骤A2：
当Q是羟基时，化合物Ⅳ可以通过将化合物Ⅲ进行还原反应来制备。所述还原反应通常根据常规方法使用还原剂来进行；所述还原剂，可以提及例如硼氢化钠、氢化铝锂等。该还原反应优选使用对反应惰性的溶剂进行。所用溶剂包括但不限于甲醇、四氢呋喃等；或他们的混合溶剂等。
当Q是离去基团时，化合物Ⅲ在还原剂(如硼氢化钠、氢化铝锂)的存在下在惰性溶剂(如甲醇、四氢呋喃等)中被还原后，再与卤化剂或磺酰化剂反应制备得到化合物Ⅳ。其中，与卤化剂的反应在没有溶剂下进行，或使用对反应惰性的溶剂进行；所述卤化剂，可以使用例如三氯氧磷等；所用溶剂包括但不限于N,N-二甲基甲酰胺，二氯甲烷等；或者，使用过量的所述卤化剂来代替溶剂。与磺酰化剂的反应通常在对反应惰性的溶剂中在碱的存在下进行；所述磺酰化剂，可以使用例如甲磺酰氯，对甲基苯磺酰氯等；所述对反应惰性的溶剂，可以提及上述与卤化剂的反应中列举的那些溶剂；所述碱，可以提及例如三乙胺等。
步骤A3：
化合物Ⅰ可以通过化合物Ⅳ与化合物Ⅴ根据在步骤A1中显示的方法或其类似方法进行反应而制备。
步骤A4：
化合物Ⅰ’可以通过化合物Ⅰ在碱条件下进行水解反应来制备。作为所述碱，可以提及例如氢氧化锂、氢氧化钠等。所述的水解反应在没有溶剂下进行，或使用对反应时惰性的溶剂来进行。所用溶剂包括但不限于甲醇、四氢呋喃、水等；或它们的混合溶剂等。
方案二：
W、Y、R1、R2、R3、R5、X、X1、X2、b、q、m、n的定义如通式(Ⅰ)所述。R4a、Q、L的含义同方案一。
步骤B1：
化合物Ⅳ可以通过化合物W-Y-L与化合物Ⅵ根据在方案一步骤A1中显示的方法或其类似方法进行反应而制备。
步骤B2：
化合物Ⅰ可以通过化合物Ⅳ与化合物Ⅴ根据在方案一步骤A3中显示的方法或其类似方法进行反应而制备。
步骤B3：
化合物Ⅰ’可以通过化合物Ⅰ根据在方案一步骤A4中显示的方法或其类似方法进行反应而制备。
方案三：
W、Y、R1、R2、R3、R5、X、X1、X2、b、q、m、n的定义如通式(Ⅰ)所述，R4a、Q、L的含义同方案一。当X1为氧原子或者氮原子时，PG为相应的保护基。
步骤C1：
化合物Ⅷ可以通过化合物Ⅶ与化合物Ⅴ根据在方案二步骤B2中显示的方法或其类似方法进行反应而制备。
步骤C2：
化合物Ⅸ可以通过化合物Ⅷ针对不同的保护基选择适当的方法进行脱保护基反应来制备。例如烷基硅氧基取代的苯基化合物(叔丁基二甲基硅氧基取代的苯基化合物)在氟化试剂(四丁基氟化铵)条件下溶剂中得到脱除保护基的化合物。该反应在对反应是惰性的溶剂中进行。所用溶剂包括但不限于四氢呋喃等。
步骤C3：
化合物Ⅰ可以通过化合物IX与化合物W-Y-L根据在方案一步骤A1中显示的方法或其类似方法进行反应而制备。
步骤C4：
化合物Ⅰ’可以通过化合物Ⅰ根据在方案一步骤A4中显示的方法或其类似方法进行反应而制备。
方案四：
W、Y、R1、R2、R3、R5、X、X1、X2、b、q、m、n的定义如通式(Ⅰ)所述，Hal为Cl、Br或I，R4a、Q的含义同方案一。
步骤D1：
化合物Ⅺ可以通过化合物Ⅹ与化合物Ⅴ根据在方案三步骤C1中显示的方法或其类似方法进行反应而制备。
步骤D2：
化合物Ⅰ可以通过化合物Ⅺ与W-Y-X1-H在溶剂中，在催化剂和配体的存在下发生偶联反应来制备。所述催化剂可以为铜催化剂，包括但并不限于碘化亚铜、氯化亚铜等。所述的配体为可以与催化剂匹配使用的配体，包括但并不限于L-脯氨酸、反式-N,N'-二甲基-1,2-环己二胺等。该反应在对反应是惰性的溶剂中进行，所用溶剂包括但不限于二甲亚砜等。
步骤D3：
化合物Ⅰ’可以通过化合物Ⅰ根据在方案一步骤A4中显示的方法或其类似方法进行反应而制备。
实施例
实施例1
3'-(羟甲基)-2,6-二甲基-[1,1'-联苯]-4-酚
第一步、4'-羟基-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-甲醛
将4-溴-3,5-二甲基苯酚(10.2g,51mmol)和3-甲酰基苯硼酸(7.67g,51.2mmol)溶于1M碳酸钠水溶液(150mL)，乙醇(50mL)和甲苯(150mL)的混合溶液中，氮气保护下加入四(三苯基膦)钯(2.95g,2.55mmol)，反应液升温至80℃搅拌24小时。反应液冷却至室温后加水稀释(50mL)，乙酸乙酯萃取(200mL)，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤(30mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液。残留物用硅胶柱色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10/1)，得到白色固体标题化合物(8.7g,75.4％)。
MS(ESI,neg.ion)m/z:225.2[M-H]-.
第二步、3'-(羟甲基)-2,6-二甲基-[1,1'-联苯]-4-酚
将4'-羟基-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-甲醛(7.3g,32mmol)溶于四氢呋喃(50mL)和甲醇(25mL)的混合溶液中，冰浴下分批加入硼氢化钠(1.45g,38mmol)，反应液冰浴下搅拌过夜。反应液用水淬灭(10mL)，乙酸乙酯萃取(50mL×2)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液。残留物用硅胶柱色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝4/1)，得到淡黄色油状标题化合物(6.0g,69％)。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.43(t,J＝7.6Hz,1H),7.36(d,J＝7.7Hz,1H),7.15(s,1H),7.09(d,J＝7.5Hz,1H),6.62(s,2H),4.76(s,2H),2.00(s,6H).
实施例2
2-(6-((4'-羟基-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯
第一步、4'-((叔丁基二甲基硅基)氧基)-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-甲醛
将4'-羟基-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-甲醛(10.2g,45.3mmol)和咪唑(3.7g,54.3mmol)溶于二氯甲烷(200mL)中，冰浴下加入叔丁基二甲基氯硅烷(8.2g,54.3mmol)。反应液室温搅拌过夜后用水淬灭(50mL)，二氯甲烷萃取(100mL×2)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(50mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液。残留物用硅胶柱色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝30/1)，得到淡黄色油状标题化合物(15g,97.4％)。
第二步、(4'-((叔丁基二甲基硅基)氧基)-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲醇
将4'-((叔丁基二甲基硅基)氧基)-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-甲醛(49g,143.9mmol)溶于四氢呋喃(200mL)和甲醇(100mL)的混合溶液中，冰浴下分批加入硼氢化钠(5.7g,150mmol)，反应液于冰浴中搅拌过夜。反应液用水淬灭(50mL)，乙酸乙酯萃取(200mL×2)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(50mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液。残留物用硅胶柱色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝4/1)，得到淡黄色油状标题化合物(42g,85.2％)。
第三步、2-(6-((4'-((叔丁基二甲基硅基)氧基)-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯
将(4'-((叔丁基二甲基硅基)氧基)-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲醇(6.9g,20mmol)和2-(6-羟基-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯(4.2g,20mmol,制备方法见ACS Med.Chem.Lett.,2010,1,290–294)溶于甲苯(50mL)中，加入三丁基膦(8.1mL,32mmol)和偶氮二甲酰二哌啶(8.1g,32mmol)，加毕在氮气保护下室温搅拌1小时。将水(50mL)加入到反应混合物中，混合物用乙酸乙酯萃取(50mL×2)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液。残留物用硅胶柱色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10/1)，得到白色固体状标题化合物(9g,84％)。
第四步、2-(6-((4'-羟基-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯
将2-(6-((4'-((叔丁基二甲基硅基)氧基)-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯(9g,16.9mmol)溶于四氢呋喃(30mL)中，加入1M的四丁基氟化铵四氢呋喃溶液(26mL,26mmol)后室温搅拌1小时。反应液加水稀释(100mL)，乙酸乙酯萃取(100mL×2)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(30mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液。残留物用硅胶柱色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝2/1)，得到白色固体状标题化合物(6.7g,95％)。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.44(t,J＝7.5Hz,1H),7.40(d,J＝7.7Hz,1H),7.19(s,1H),7.10(d,J＝7.4Hz,1H),7.04(d,J＝8.1Hz,1H),6.62(s,2H),6.53–6.45(m,2H),5.08(s,2H),4.77(t,J＝9.0Hz,1H),4.29(dd,J＝9.1,6.1Hz,1H),3.87–3.79(m,1H),3.74(s,3H),2.77(dd,J＝16.4,5.4Hz,1H),2.58(dd,J＝16.4,9.3Hz,1H),1.99(s,6H).
实施例3
2-(6-((2',6'-二甲基-4'-((1-(甲基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)甲氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸
第一步、(1-(甲基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)甲基甲磺酸酯
在氮气保护下，将3-羟甲基氮杂环丁烷盐酸盐(2g,16.18mmol)和三乙胺(7.7mL,55mmol)溶于二氯甲烷(50mL)中，冰浴下滴加甲基磺酰氯(3mL,38.8mmol)，滴毕后反应液室温反应2小时。反应液用饱和碳酸氢钠溶液(20mL)淬灭，二氯甲烷萃取(30mL×2)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(5mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液。残留物用硅胶柱色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝4/1)，得到黄色油状标题化合物(430mg,10.9％)。
第二步、2-(6-((2',6'-二甲基-4'-((1-(甲基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)甲氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯
将(1-(甲基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)甲基甲磺酸酯(407mg,1.67mmol)，2-(6-((4'-羟基-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯(200mg,0.478mmol)和碳酸钾(264.2mg,1.91mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)后升至100℃反应过夜。反应液冷至室温后加水稀释(10mL)，乙酸乙酯萃取(10mL)，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤(10mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液。残留物用硅胶柱色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝2/1)，得到淡黄色油状标题化合物(288mg,96.0％)。
第三步、2-(6-((2',6'-二甲基-4'-((1-(甲基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)甲氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸
将2-(6-((2',6'-二甲基-4'-((1-(甲基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)甲氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯(288mg,0.51mmol)溶于四氢呋喃(4.8mL)和甲醇(2.4mL)的混合溶液中，加入2M氢氧化钠水溶液(0.51mL)，反应液在50℃下搅拌2小时。反应液加入水(10mL)稀释后用1M盐酸(5mL)酸化，并用乙酸乙酯(10mL×2)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(3mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液得到白色固体状标题化合物(250mg,89.0％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:552.2[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.43(dt,J＝15.1,7.6Hz,2H),7.19(s,1H),7.12–7.04(m,2H),6.68(s,2H),6.56–6.45(m,2H),5.09(s,2H),4.77(d,J＝9.0Hz,1H),4.31(dd,J＝9.2,6.1Hz,1H),4.18–4.10(m,4H),3.95(dd,J＝7.9,6.2Hz,2H),3.89–3.77(m,1H),3.17–3.05(m,1H),2.96(s,3H),2.83(dd,J＝16.9,5.3Hz,1H),2.64(dd,J＝16.8,9.3Hz,1H),2.02(s,6H).
实施例4
2-(6-((2',6'-二甲基-4'-(((S)-1-(甲基磺酰基)吡咯烷-2-基)甲氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢并呋喃-3-基)乙酸
第一步、(S)-(1-(甲基磺酰基)吡咯烷-2-基)甲基甲磺酸酯
在氮气保护下，将L-脯氨醇(2g,19.77mmol)和三乙胺(6.67mL,47.45mmol)溶于二氯甲烷(50mL)中，冰浴下滴加甲基磺酰氯(3.67mL,47.45mmol)，滴毕，反应液升至室温反应2小时。反应液用饱和碳酸氢钠溶液(20mL)淬灭后，二氯甲烷萃取(30mL×2)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(5mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液。残留物用硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝20/1)，得到黄色固体标题化合物(2.1g,41.0％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.33–4.23(m,2H),4.04–3.95(m,1H),3.55–3.43(m,1H),3.40–3.32(m,1H),3.07(s,3H),2.91(s,3H),2.17–1.87(m,4H).
第二步、2-(6-((2',6'-二甲基-4'-(((S)-1-(甲基磺酰基)吡咯烷-2-基)甲氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯
将(S)-(1-(甲基磺酰基)吡咯烷-2-基)甲基甲磺酸酯(258mg,1.1mmol)，2-(6-((4'-羟基-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯(140mg,0.33mmol)和碳酸钾(138mg,1.1mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)后升至100℃反应过夜。反应液冷至室温后加水稀释(10mL)，乙酸乙酯萃取(10mL)，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤(10mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液。残留物用硅胶柱色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝2/1)，得到白色固体标题化合物(160mg,47.0％)。
第三步、2-(6-((2',6'-二甲基-4'-(((S)-1-(甲基磺酰基)吡咯烷-2-基)甲氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸
将2-(6-((2',6'-二甲基-4'-(((S)-1-(甲基磺酰基)吡咯烷-2-基)甲氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯(140mg,0.24mmol)溶于四氢呋喃(2.4mL)和甲醇(1.2mL)的混合溶液中，加入2M氢氧化钠水溶液(0.24mL)后50℃搅拌2小时。反应液加入水(10mL)稀释后用1M盐酸(2mL)酸化，并用乙酸乙酯(10mL×2)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(3mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液得到白色固体状标题化合物(110mg,81.0％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:566.2[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.45–7.35(m,2H),7.16(s,1H),7.09–7.02(m,2H),6.68(s,2H),6.53–6.44(m,2H),5.06(s,2H),4.76(t,J＝9.0Hz,1H),4.29(dd,J＝9.2,6.1Hz,1H),4.17(dd,J＝9.3,3.9Hz,1H),4.13–4.04(m,1H),3.93(dd,J＝9.3,7.5Hz,1H),3.86–3.73(m,1H),3.53–3.46(m,1H),3.45–3.31(m,1H),2.90(s,3H),2.81(dd,J＝16.9,5.3Hz,1H),2.61(dd,J＝16.8,9.3Hz,1H),2.17–2.03(m,3H),2.03–1.87(m,7H).
实施例5
2-(6-((2',6'-二甲基-4'-(((R)-1-(甲基磺酰基)吡咯烷-2-基)甲氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸
第一步、(R)-(1-(甲基磺酰基)吡咯烷-2-基)甲基甲磺酸酯
在氮气保护下，将D-脯氨醇(2g,19.77mmol)和三乙胺(6.67mL,47.45mmol)溶于二氯甲烷(50mL)中，冰浴下滴加甲基磺酰氯(3.67mL,47.45mmol)，滴毕，反应液升至室温反应2小时。反应液用饱和碳酸氢钠溶液(20mL)淬灭后，二氯甲烷萃取(30mL×2)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(5mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液。残留物用硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝20/1)，得到黄色固体标题化合物(1.7g,34.0％)。
第二步、2-(6-((2',6'-二甲基-4'-(((R)-1-(甲基磺酰基)吡咯烷-2-基)甲氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯
将(R)-(1-(甲基磺酰基)吡咯烷-2-基)甲基甲磺酸酯(492mg,1.91mmol)，2-(6-((4'-羟基-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯(200mg,0.48mmol)和碳酸钾(264mg,1.91mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)后升至100℃反应过夜。反应液冷至室温后加水稀释(10mL)，乙酸乙酯萃取(10mL)，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤(10mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液。残留物用硅胶柱色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝2/1)，得到黄色固体标题化合物(150mg,55.6％)。
第三步、2-(6-((2',6'-二甲基-4'-(((R)-1-(甲基磺酰基)吡咯烷-2-基)甲氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸
将2-(6-((2',6'-二甲基-4'-(((R)-1-(甲基磺酰基)吡咯烷-2-基)甲氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯(150mg,0.26mmol)溶于四氢呋喃(2.4mL)和甲醇(1.2mL)的混合溶液中，加入2M氢氧化钠水溶液(0.26mL)后50℃搅拌2小时。反应液加入水(10mL)稀释后用1M盐酸(2mL)酸化，并用乙酸乙酯(10mL×2)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(3mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液得到白色固体标题化合物(130mg,89.0％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:566.1[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.45–7.35(m,2H),7.16(s,1H),7.11–7.03(m,2H),6.67(s,2H),6.53–6.43(m,2H),5.06(s,2H),4.76(t,J＝9.0Hz,1H),4.29(dd,J＝9.2,6.0Hz,1H),4.17(dd,J＝9.4,3.9Hz,1H),4.13–4.05(m,1H),3.92(dd,J＝9.3,7.5Hz,1H),3.78–3.83(m,1H),3.52–3.47(m,1H),3.39(dd,J＝12.0,4.8Hz,1H),2.89(s,3H),2.81(dd,J＝16.8,5.4Hz,1H),2.62(dd,J＝16.8,9.3Hz,1H),2.15–2.03(m,3H),1.98(s,6H),1.96–1.94(m,1H).
实施例6
2-((S)-6-((2',6'-二甲基-4'-(((R)-1-(甲基磺酰基)吡咯烷-2-基)甲氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸
第一步、(R)-2',6'-二甲基-4'-((1-(甲基磺酰基)吡咯烷-2-基)甲氧基)-[1,1'-联苯]-3-甲醛
将(R)-(1-(甲基磺酰基)吡咯烷-2-基)甲基甲磺酸酯(4.55g,17.7mmol)，4'-羟基-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-甲醛(1g,4.4mmol)和碳酸钾(2.44g,17.7mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)后升至100℃反应过夜。反应液冷至室温后加水稀释(10mL)，乙酸乙酯萃取(10mL)，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤(10mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液。残留物用硅胶柱色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝4/1)，得到白色固体标题化合物(790mg,46.0％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:388.2[M+H]+.
第二步、(R)-(2',6'-二甲基-4'-((1-(甲基磺酰基)吡咯烷-2-基)甲氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲醇
将(R)-2',6'-二甲基-4'-((1-(甲基磺酰基)吡咯烷-2-基)甲氧基)-[1,1'-联苯]-3-甲醛(790mg,2.04mmol)溶于四氢呋喃(8mL)和甲醇(4mL)的混合溶液中，冰浴下分批加入硼氢化钠(81mg,2.14mmol)后0℃搅拌过夜。减压除去溶剂后加水稀释(10mL)，乙酸乙酯萃取(10mL×2)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(10mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液。残留物用硅胶柱色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/1)，得到白色固体标题化合物(463mg,58.0％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.43(t,J＝7.5Hz,1H),7.36(d,J＝7.7Hz,1H),7.14(s,1H),7.08(d,J＝7.4Hz,1H),6.70(s,2H),4.75(s,2H),4.19(dd,J＝9.4,3.9Hz,1H),4.11(dt,J＝7.4,4.4Hz,1H),3.95(dd,J＝9.3,7.5Hz,1H),3.51(dt,J＝7.0,5.5Hz,1H),3.40(dt,J＝9.8,7.7Hz,1H),2.91(s,3H),2.14-2.10(m,4H),2.02(s,6H).
第三步、2-((S)-6-((2',6'-二甲基-4'-(((R)-1-(甲基磺酰基)吡咯烷-2-基)甲氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯
将(R)-(2',6'-二甲基-4'-((1-(甲基磺酰基)吡咯烷-2-基)甲氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲醇(187mg,0.48mmol)和(S)-2-(6-羟基-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯(100mg,0.48mmol,购买于上海凯谱林医药开发有限公司)溶于甲苯(5mL)中，室温下加入三丁基膦(155mg,0.77mmol)和偶氮二甲酰二哌啶(194mg,0.77mmol)，加毕，氮气保护下室温搅拌1小时。将水(20mL)加入到反应混合物中，混合物用乙酸乙酯萃取(40mL×2)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(5mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液。残留物用硅胶柱色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝2/1)，得到白色固体标题化合物(220mg,79.0％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.42(dt,J＝15.1,7.7Hz,2H),7.18(s,1H),7.06(dd,J＝22.5,7.5Hz,2H),6.69(s,2H),6.51–6.47(m,2H),5.08(s,2H),4.77(t,J＝9.0Hz,1H),4.28(dd,J＝9.2,6.1Hz,1H),4.19(dd,J＝9.8,4.4Hz,1H),4.12–4.08(m,1H),3.97(ddd,J＝16.7,8.4,6.5Hz,2H),3.82(td,J＝9.1,4.5Hz,1H),3.74(s,3H),3.51(dt,J＝6.9,5.4Hz,1H),3.440-3.36(m,1H),2.91(s,3H),2.77(dd,J＝16.4,5.5Hz,1H),2.57(dd,J＝16.4,9.3Hz,1H),2.16(d,J＝4.2Hz,1H),2.00(s,6H),1.90-1.82(m,2H).
第四步、2-((S)-6-((2',6'-二甲基-4'-(((R)-1-(甲基磺酰基)吡咯烷-2-基)甲氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸
将2-((S)-6-((2',6'-二甲基-4'-(((R)-1-(甲基磺酰基)吡咯烷-2-基)甲氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯(220mg,0.38mmol)溶于四氢呋喃(4mL)中，加入1M氢氧化锂水溶液(3.8mL)后室温搅拌1小时。反应液加入水(10mL)稀释后用1M盐酸(5mL)酸化，并用乙酸乙酯(10mL×2)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(3mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液得到白色固体标题化合物(191mg 89.0％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:566.3[M+H]+；
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.46–7.39(m,2H),7.19(s,1H),7.09(dd,J＝14.7,7.8Hz,2H),6.70(s,2H),6.52(dd,J＝15.1,6.9Hz,2H),5.09(s,2H),4.78(t,J＝9.0Hz,1H),4.31(dd,J＝9.0,6.2Hz,1H),4.20(dd,J＝9.4,3.8Hz,1H),4.12(dd,J＝7.0,3.5Hz,1H),3.95–3.94(m,1H),3.83–3.81(m,1H),3.53–3.50(m,1H),3.41(dd,J＝16.6,7.0Hz,1H),2.92(s,3H),2.83(dd,J＝16.8,5.2Hz,1H),2.64(dd,J＝16.8,9.3Hz,1H),2.13–2.08(m,3H),2.01(s,6H),1.99–1.97(m,1H).
实施例7
2-(6-((2',6'-二甲基-4'-(((R)-1-(甲基磺酰基)吡咯烷-3-基)甲氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸
第一步、(R)-(1-(甲基磺酰基)吡咯烷-3-基)甲基甲磺酸酯
在氮气保护下，将(R)-吡咯烷-3-甲醇(5g,49.4mmol)和三乙胺(17mL,118.6mmol)溶于二氯甲烷(200mL)中，冰浴下滴加甲基磺酰氯(9.18mL,118.6mmol)，滴毕后反应液室温反应2小时。反应液用饱和碳酸氢钠溶液(30mL)淬灭后，二氯甲烷萃取(50mL×2)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(10mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液。残留物用硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝20/1)，得到黄色固体标题化合物(11g,86.6％)。
第二步、2-(6-((2',6'-二甲基-4'-(((R)-1-(甲基磺酰基)吡咯烷-3-基)甲氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯
将(R)-(1-(甲基磺酰基)吡咯烷-3-基)甲基甲磺酸酯(739mg,2.87mmol)，2-(6-((4'-羟基-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯(300mg,0.72mmol)和碳酸钾(396mg,2.87mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)后升至100℃反应过夜。反应液冷至室温后加水稀释(10mL)，乙酸乙酯萃取(10mL)，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤(10mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液。残留物用硅胶柱色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝2/1)，得到黄色固体标题化合物(379mg,91.0％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:580.3[M+H]+.
第三步、2-(6-((2',6'-二甲基-4'-(((R)-1-(甲基磺酰基)吡咯烷-3-基)甲氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸
将2-(6-((2',6'-二甲基-4'-(((R)-1-(甲基磺酰基)吡咯烷-3-基)甲氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯(379mg,0.65mmol)溶于四氢呋喃(6.5mL)中，加入1M氢氧化锂水溶液(6.5mL)后室温搅拌2小时。反应液加入水(10mL)稀释后用1M盐酸(10mL)酸化，并用乙酸乙酯(20mL×2)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(5mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液得到白色固体标题化合物(349mg,94.0％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:566.1[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.42(dt,J＝15.0,7.6Hz,2H),7.18(s,1H),7.13–7.04(m,2H),6.66(s,2H),6.56–6.45(m,2H),5.08(s,2H),4.78(t,J＝9.0Hz,1H),4.31(dd,J＝9.2,6.1Hz,1H),4.06–3.90(m,3H),3.88–3.78(m,1H),3.63(dd,J＝10.0,7.7Hz,1H),3.58–3.48(m,1H),3.46–3.37(m,1H),3.31(dd,J＝10.1,6.7Hz,1H),2.89(s,3H),2.87–2.74(m,2H),2.63(dd,J＝16.8,9.3Hz,1H),2.21(dd,J＝12.6,5.2Hz,1H),2.01(s,6H).
实施例8
2-(6-((2',6'-二甲基-4'-(((S)-1-(甲基磺酰基)吡咯烷-3-基)甲氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸
第一步、(S)-(1-(甲基磺酰基)吡咯烷-3-基)甲基甲磺酸酯
在氮气保护下，将(S)-吡咯烷-3-甲醇(5g,49.4mmol)和三乙胺(17mL,118.6mmol)溶于二氯甲烷(200mL)中，冰浴下滴加甲基磺酰氯(9.18mL,118.6mmol)，滴毕后反应液室温反应2小时。反应液用饱和碳酸氢钠溶液(30mL)淬灭后，二氯甲烷萃取(50mL×2)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(10mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液。残留物用硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝20/1)，得到黄色固体标题化合物(11.3g,89.0％)。
第二步、2-(6-((2',6'-二甲基-4'-(((S)-1-(甲基磺酰基)吡咯烷-3-基)甲氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯
将(S)-(1-(甲基磺酰基)吡咯烷-3-基)甲基甲磺酸酯(739mg,2.87mmol)，2-(6-((4'-羟基-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯(300mg,0.72mmol)和碳酸钾(396mg,2.87mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)后升至100℃反应过夜。反应液冷至室温后加水稀释(10mL)，乙酸乙酯萃取(10mL)，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤(10mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液。残留物用硅胶柱色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝2/1)，得到白色固体标题化合物(350mg,94.3％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:580.3[M+H]+.
第三步、2-(6-((2',6'-二甲基-4'-(((S)-1-(甲基磺酰基)吡咯烷-3-基)甲氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸
将2-(6-((2',6'-二甲基-4'-(((S)-1-(甲基磺酰基)吡咯烷-3-基)甲氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯(350mg,0.6mmol)溶于四氢呋喃(6mL)中，加入1M氢氧化锂水溶液(6mL)后室温搅拌2小时。反应液加入水(10mL)稀释后用1M盐酸(10mL)酸化，并用乙酸乙酯(20mL×2)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(5mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液得到白色固体标题化合物(323mg,94.6％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:566.3[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.51–7.36(m,2H),7.19(s,1H),7.08(t,J＝7.9Hz,2H),6.67(s,2H),6.58–6.44(m,2H),5.08(s,2H),4.78(t,J＝9.0Hz,1H),4.30(dd,J＝9.0,6.2Hz,1H),4.05–3.95(m,3H),3.88–3.77(m,1H),3.62(dd,J＝9.7,7.9Hz,1H),3.56–3.47(m,1H),3.42(dd,J＝17.0,7.5Hz,1H),3.31(dd,J＝9.9,6.7Hz,1H),2.90(s,3H),2.86–2.77(m,2H),2.63(dd,J＝16.8,9.3Hz,1H),2.21(dd,J＝12.6,5.2Hz,1H),2.01(s,6H).
实施例9
2-((S)-6-((2',6'-二甲基-4'-(((S)-1-(甲基磺酰基)吡咯烷-3-基)甲氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸
第一步、(S)-2',6'-二甲基-4'-((1-(甲基磺酰基)吡咯烷-3-基)甲氧基)-[1,1'-联苯]-3-甲醛
将(S)-(1-(甲基磺酰基)吡咯烷-3-基)甲基甲磺酸酯(6.8g,26.5mmol)，4'-羟基-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-甲醛(1.5g,6.63mmol)和碳酸钾(3.66g,26.5mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(15mL)后升至100℃反应过夜。反应液冷至室温后加水稀释(15mL)，乙酸乙酯萃取(15mL)，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤(15mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液。残留物用硅胶柱色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝2/1)，得到白色固体标题化合物(2.0g,78.0％)。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ10.07(s,1H),7.88(d,J＝7.7Hz,1H),7.68(s,1H),7.61(t,J＝7.6Hz,1H),7.46–7.40(m,1H),6.68(s,2H),4.04(dd,J＝9.2,5.9Hz,1H),3.96(dd,J＝9.2,7.1Hz,1H),3.63(dd,J＝10.1,7.6Hz,1H),3.56–3.52(m,1H),3.40–3.38(m,1H),3.32(dd,J＝10.1,6.6Hz,1H),2.90(s,3H),2.82(dt,J＝13.8,6.9Hz,1H),2.25–2.19(m,1H),2.01(s,6H),1.96–1.90(m,1H).
第二步、(S)-(2',6'-二甲基-4'-((1-(甲基磺酰基)吡咯烷-3-基)甲氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲醇
将(S)-2',6'-二甲基-4'-((1-(甲基磺酰基)吡咯烷-3-基)甲氧基)-[1,1'-联苯]-3-甲醛(2.0g,5.16mmol)溶于四氢呋喃(20mL)和甲醇(10mL)的混合溶液中，冰浴下分批加入硼氢化钠(206mg,5.42mmol)后0℃搅拌过夜。减压除去反应溶剂后加水稀释(20mL)，乙酸乙酯萃取(20mL×2)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(30mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液。残留物用硅胶柱色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/1)，得到白色固体标题化合物(1.7g,84.5％)。
第三步、2-((S)-6-((2',6'-二甲基-4'-(((S)-1-(甲基磺酰基)吡咯烷-3-基)甲氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯
将(S)-(2',6'-二甲基-4'-((1-(甲基磺酰基)吡咯烷-3-基)甲氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲醇(280mg,0.72mmol)和(S)-2-(6-羟基-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯(150mg,0.72mmol)溶于甲苯(10mL)中，室温下加入三丁基膦(233mg,1.15mmol)和偶氮二甲酰二哌啶(290mg,1.15mmol)，加毕，氮气保护下室温搅拌1.5小时。将水(20mL)加入到反应混合物中，混合物用乙酸乙酯萃取(40mL×2)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(5mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液。残留物用硅胶柱色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝2/1)，得到白色固体标题化合物(300mg,72.0％)。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.47–7.37(m,2H),7.18(s,1H),7.09(d,J＝7.4Hz,1H),7.04(d,J＝8.2Hz,1H),6.66(s,2H),6.53–6.45(m,2H),5.08(s,2H),4.77(t,J＝9.0Hz,1H),4.28(dd,J＝9.2,6.1Hz,1H),4.03(dd,J＝9.2,5.9Hz,1H),3.95(dd,J＝9.2,7.0Hz,1H),3.85–3.79(m,1H),3.74(s,3H),3.63(dd,J＝10.0,7.6Hz,1H),3.56–3.50(m,1H),3.42(dt,J＝9.8,7.5Hz,1H),3.31(dd,J＝10.1,6.7Hz,1H),2.89(s,3H),2.85–2.73(m,2H),2.58(dd,J＝16.4,9.3Hz,1H),2.24–2.17(m,1H),2.01(s,6H),1.96–1.90(m,1H).
第四步、2-((S)-6-((2',6'-二甲基-4'-(((S)-1-(甲基磺酰基)吡咯烷-3-基)甲氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸
将2-((S)-6-((2',6'-二甲基-4'-(((S)-1-(甲基磺酰基)吡咯烷-3-基)甲氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯(300mg,0.52mmol)溶于四氢呋喃(5.2mL)中，加入1M氢氧化锂水溶液(5.2mL)后室温搅拌1小时。反应液加入水(10mL)稀释后用1M盐酸(10mL)酸化，并用乙酸乙酯(20mL×2)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(3mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液得到白色固体标题化合物(280mg,95.9％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:566.1[M+H]+；
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.48–7.36(m,2H),7.18(s,1H),7.08(dd,J＝14.1,7.8Hz,2H),6.66(s,2H),6.55–6.45(m,2H),5.08(s,2H),4.78(t,J＝9.0Hz,1H),4.30(dd,J＝9.2,6.1Hz,1H),4.04–3.92(m,3H),3.87–3.79(m,1H),3.62(dd,J＝10.0,7.7Hz,1H),3.56–3.48(m,1H),3.46–3.38(m,1H),3.30(dd,J＝10.1,6.7Hz,1H),2.89(s,3H),2.85–2.78(m,2H),2.63(dd,J＝16.8,9.3Hz,1H),2.01(s,6H),1.96–1.90(m,1H).
实施例10
2-(6-((2',6'-二甲基-4'-((5-(甲基磺酰基)噻吩-2-基)甲氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸
第一步、(5-(甲基磺酰基)噻吩-2-基)甲醇
在氮气保护下，将(5-溴噻吩-2-基)甲醇(1g,5.18mmol)，碘化亚铜(99mg,0.52mmol)，甲基亚磺酸钠(794mg,7.77mmol)和L-脯氨酸钠盐(142mg,1.03mmol)溶于二甲基亚砜(10mL)后升至95℃反应24小时。反应液冷至室温后加水稀释(20mL)，乙酸乙酯萃取(40mL)，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤(10mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液。残留物用硅胶柱色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/1)，得到黄色油状标题化合物(419mg,42.1％)。
第二步、2-(氯甲基)-5-(甲基磺酰基)噻吩
将(5-(甲基磺酰基)噻吩-2-基)甲醇(419mg,2.18mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，室温下滴加入三氯氧磷(0.25mL,2.70mmol)后室温搅拌5小时。反应液加水稀释(20mL)，乙酸乙酯萃取(20mL×2)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(10mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液。残留物用硅胶柱色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝6/1)，得到黄色固体标题化合物(438mg,95.4％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.59(d,J＝3.7Hz,1H),7.13(d,J＝3.7Hz,1H),4.79(s,2H),3.20(s,3H).
第三步、2-(6-((2',6'-二甲基-4'-((5-(甲基磺酰基)噻吩-2-基)甲氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯
将2-(氯甲基)-5-(甲基磺酰基)噻吩(76mg,0.36mmol)，2-(6-((4'-羟基-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯(100mg,0.24mmol)和磷酸钾(82mg,0.39mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，在氮气保护下60℃搅拌过夜。将(5mL)水加入到反应混合物中，混合物用乙酸乙酯萃取(20mL×2)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(5mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液。残留物用硅胶柱色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝2/1)，得到黄色固体标题化合物(139mg,98.2％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:593.1[M+H]+.
第四步、2-(-6-((2',6'-二甲基-4'-((5-(甲基磺酰基)噻吩-2-基)甲氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸
将2-(6-((2',6'-二甲基-4'-((5-(甲基磺酰基)噻吩-2-基)甲氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯(139mg,0.23mmol)溶于四氢呋喃(2.4mL)中，加入1M氢氧化锂水溶液(2.4mL)后室温搅拌1小时。反应液加入水(10mL)稀释后用1M盐酸(5mL)酸化，并用乙酸乙酯(20mL×2)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(3mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液得到白色固体标题化合物(90mg,66.3％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:579.2[M+H]+；
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.66(d,J＝3.8Hz,1H),7.45(t,J＝7.5Hz,1H),7.41(d,J＝7.7Hz,1H),7.19(s,1H),7.15(d,J＝3.7Hz,1H),7.09(dd,J＝16.5,7.8Hz,2H),6.75(s,2H),6.53–6.47(m,2H),5.29(s,2H),5.08(s,2H),4.78(t,J＝9.0Hz,1H),4.31(dd,J＝9.2,6.1Hz,1H),3.83(ddd,J＝14.6,9.1,5.7Hz,1H),3.22(s,3H),2.83(dd,J＝16.8,5.3Hz,1H),2.64(dd,J＝16.8,9.3Hz,1H),2.02(s,6H).
实施例11
2-(6-((2',6'-二甲基-4'-((1-(甲基磺酰基)哌啶-2-基)甲氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸
第一步、(1-(甲基磺酰基)哌啶-2-基)甲基甲磺酸酯
在氮气保护下，将2-哌啶基甲醇(4g,34.7mmol)和三乙胺(12.0mL,85.0mmol)溶于二氯甲烷(100mL)中，冰浴下滴加甲基磺酰氯(7.0mL,88.6mmol)，滴毕后反应液室温反应1小时。反应液用饱和碳酸氢钠溶液(50mL)淬灭后，二氯甲烷萃取(50mL×2)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(10mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液。残留物用硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝60/1)，得到黄色固体标题化合物(7.0g,74.3％)。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ4.52(dd,J＝10.3,8.9Hz,1H),4.36(td,J＝8.7,4.2Hz,1H),4.21(dd,J＝10.4,5.8Hz,1H),3.77(d,J＝14.3Hz,1H),3.11–3.04(m,4H),2.95(s,3H),1.82–1.68(m,4H),1.61–1.46(m,2H).
第二步、2-(6-((2',6'-二甲基-4'-((1-(甲基磺酰基)哌啶-2-基)甲氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯
将(1-(甲基磺酰基)哌啶-2-基)甲基甲磺酸酯(389mg,1.43mmol)，2-(6-((4'-羟基-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯(400mg,0.96mmol)和碳酸钾(400mg,2.89mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)后升至80℃反应过夜。反应液冷至室温后加水稀释(10mL)，乙酸乙酯萃取(10mL)，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤(10mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液。残留物用硅胶柱色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/3)，得到黄色油状标题化合物(220mg,38.8％)。
第三步、2-(6-((2',6'-二甲基-4'-((1-(甲基磺酰基)哌啶-2-基)甲氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸
将2-(6-((2',6'-二甲基-4'-((1-(甲基磺酰基)哌啶-2-基)甲氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯(220mg,0.37mmol)溶于四氢呋喃(4mL)中，加入1M氢氧化锂水溶液(4mL)后室温搅拌2小时。反应液加入水(10mL)稀释后用1M盐酸(10mL)酸化，并用乙酸乙酯(20mL×2)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(5mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液得到白色固体标题化合物(160mg,79.1％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:580.0[M+H]+；
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.47–7.38(m,2H),7.18(s,1H),7.08(dd,J＝14.2,7.8Hz,2H),6.68(s,2H),6.54–6.46(m,2H),5.08(s,2H),4.78(t,J＝9.0Hz,1H),4.52–4.46(m,1H),4.36–4.27(m,2H),4.01(dd,J＝9.8,5.6Hz,1H),3.82(dd,J＝13.3,10.3Hz,2H),3.13–3.06(m,1H),3.03(s,3H),2.82(dd,J＝16.8,5.3Hz,1H),2.63(dd,J＝16.8,9.4Hz,1H),2.02(s,6H),1.92(d,J＝13.4Hz,1H),1.88–1.81(m,1H),1.75(t,J＝11.4Hz,2H),1.63(dd,J＝15.6,6.2Hz,2H).
实施例12
2-(6-((2',6'-二甲基-4'-((3-甲基-1-(甲基磺酰基)吡咯烷-3-基)甲氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸
第一步、1-苄基-3-甲基吡咯烷-3-甲酸甲酯
在氮气保护下，将N-(甲氧甲基)-N-(三甲基硅甲基)苄胺(10.8mL,44.9mmol)和甲基丙烯酸甲酯(4.78mL,44.8mmol)溶于干燥的二氯甲烷(50mL)中，冰浴下滴加三氟乙酸(0.33mL,4.4mmol)的干燥DCM(4mL)溶液，滴毕后反应液室温反应4小时。反应液用饱和碳酸氢钠溶液(20mL)淬灭后，二氯甲烷萃取(50mL×2)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(10mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液。残留物用硅胶柱色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝5/1)，得到无色液体状标题化合物(8.2g,78.0％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.36–7.24(m,5H),3.71(s,3H),3.63(s,2H),2.97(d,J＝9.4Hz,1H),2.76–2.58(m,2H),2.49–2.36(m,2H),1.74–1.62(m,1H),1.37(s,3H).
第二步、(1-苄基-3-甲基吡咯烷-3-基)甲醇
将氢化铝锂(2.0g,52.6mmol)悬浮在无水四氢呋喃(60mL)中，冰浴下滴加1-苄基-3-甲基吡咯烷-3-甲酸甲酯(8.2g,35mmol)的无水四氢呋喃(20mL)溶液，滴毕后反应液室温反应过夜。冰浴下向反应液缓慢滴加水(2mL)和10％氢氧化钠水溶液(20mL)后过滤，滤饼用四氢呋喃(20mL)洗涤后合并滤液，减压浓缩滤液。残留物加水稀释(10mL)，乙酸乙酯萃取(20mL×2)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(5mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液。残留物用硅胶柱色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/1)，得到黄色油状标题化合物(5.5g,76.0％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.36–7.22(m,5H),3.56(dd,J＝11.3,6.9Hz,3H),3.36(d,J＝9.6Hz,1H),3.03(td,J＝9.0,2.9Hz,1H),2.85(d,J＝9.0Hz,1H),2.31(dd,J＝17.7,9.0Hz,1H),2.15(d,J＝9.0Hz,1H),2.10–2.01(m,1H),1.69–1.57(m,1H),1.02(s,3H).
第三步、(3-甲基吡咯烷-3-基)甲醇
将(1-苄基-3-甲基吡咯烷-3-基)甲醇(5.5g,27.0mmol)溶于甲醇(150mL)中，加入10％Pd/C催化剂(0.6g)后氢气氛围下室温反应过夜。反应液过滤，滤液减压浓缩得到淡黄色油状标题化合物(3.0g,97.0％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.46(dd,J＝16.0,10.0Hz,2H),3.08–2.98(m,1H),2.98–2.89(m,2H),2.56(d,J＝10.5Hz,1H),1.82–1.69(m,1H),1.56–1.44(m,1H),1.06(s,3H).
第四步、(3-甲基-1-(甲基磺酰基)吡咯烷-3-基)甲基甲磺酸酯
在氮气保护下，将(3-甲基吡咯烷-3-基)甲醇(1.0g,8.68mmol)和三乙胺(2.9mL,21.0mmol)溶于二氯甲烷(60mL)中，冰浴下滴加甲基磺酰氯(1.65mL,20.9mmol)，滴毕后反应液室温反应1小时。反应液用饱和碳酸氢钠溶液(30mL)淬灭后，二氯甲烷萃取(50mL×2)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(10mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液。残留物用硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝30/1)，得到黄色油状标题化合物(1.75g,74.3％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.10(s,2H),3.48(t,J＝7.2Hz,2H),3.39(d,J＝10.1Hz,1H),3.18–3.02(m,4H),2.89(s,3H),2.01(dt,J＝13.8,8.9Hz,1H),1.88–1.75(m,1H),1.25(s,3H).
第五步、2-(6-((2',6'-二甲基-4'-((3-甲基-1-(甲基磺酰基)吡咯烷-3-基)甲氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯
将(3-甲基-1-(甲基磺酰基)吡咯烷-3-基)甲基甲磺酸酯(518mg,1.91mmol)，2-(6-((4'-羟基-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯(400mg,0.96mmol)和碳酸钾(400mg,2.89mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)后升至80℃反应过夜。反应液冷至室温后加水稀释(10mL)，乙酸乙酯萃取(10mL)，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤(10mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液。残留物用硅胶柱色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝2/1)，得到黄色油状标题化合物(170mg,30.1％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:594.2[M+H]+.
第六步、2-(6-((2',6'-二甲基-4'-((3-甲基-1-(甲基磺酰基)吡咯烷-3-基)甲氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸
将2-(6-((2',6'-二甲基-4'-((3-甲基-1-(甲基磺酰基)吡咯烷-3-基)甲氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯(171mg,0.29mmol)溶于四氢呋喃(3mL)中，加入1M氢氧化锂水溶液(3mL)后室温搅拌2小时。反应液加入水(10mL)稀释后用1M盐酸(10mL)酸化，并用乙酸乙酯(20mL×2)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(5mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液得到淡黄色固体标题化合物(100mg,59.9％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:580.3[M+H]+；
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.45(t,J＝7.5Hz,1H),7.40(d,J＝7.6Hz,1H),7.19(s,1H),7.09(dd,J＝14.2,7.8Hz,2H),6.68(s,2H),6.56–6.46(m,2H),5.09(s,2H),4.78(t,J＝9.0Hz,1H),4.31(dd,J＝9.1,6.1Hz,1H),3.86(dd,J＝21.0,8.9Hz,3H),3.56–3.46(m,3H),3.20(d,J＝9.9Hz,1H),2.90(s,3H),2.83(dd,J＝16.8,5.2Hz,1H),2.64(dd,J＝16.8,9.4Hz,1H),2.19–2.11(m,1H),2.02(s,6H),1.87–1.79(m,1H),1.30(s,3H).
实施例13
2-(6-((4'-((3-氟-1-(甲基磺酰基)吡咯烷-3-基)甲氧基)-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸
第一步、1-苄基-3-氟吡咯烷-3-甲酸甲酯
在氮气保护下，将N-(甲氧甲基)-N-(三甲基硅甲基)苄胺(2.6mL,10.0mmol)和2-氟丙烯酸甲酯(0.9mL,10.0mmol)溶于干燥的二氯甲烷(30mL)中，冰浴下滴加三氟乙酸(0.1mL,1.0mmol)的干燥DCM(2mL)溶液，滴毕后反应液室温反应4小时。反应液用饱和碳酸氢钠溶液(20mL)淬灭后，二氯甲烷萃取(30mL×2)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(10mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液。残留物用硅胶柱色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝20/1)，得到无色液体状标题化合物(1.8g,80.0％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:238.2[M+H]+.
第二步、(1-苄基-3-氟吡咯烷-3-基)甲醇
将氢化铝锂(2.14g,56.3mmol)悬浮在无水四氢呋喃(60mL)中，冰浴下滴加1-苄基-3-甲基吡咯烷-3-甲酸甲酯(8.91g,37.5mmol)的无水四氢呋喃(20mL)溶液，滴毕后反应液室温反应过夜。冰浴下向反应液缓慢滴加水(2mL)和10％氢氧化钠水溶液(20mL)后过滤，滤饼用四氢呋喃(20mL)洗涤后合并滤液，减压浓缩滤液。残留物加水稀释(10mL)，乙酸乙酯萃取(20mL×2)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(10mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液。残留物用硅胶柱色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝3/1)，得到黄色油状标题化合物(7.0g,89.1％)。
第三步、(3-氟吡咯烷-3-基)甲醇
将(1-苄基-3-氟吡咯烷-3-基)甲醇(5.62g,26.9mmol)溶于甲醇(50mL)中，加入10％Pd/C催化剂(1.0g)后氢气氛围下室温反应过夜。反应液过滤，滤液减压浓缩得到淡黄色油状标题化合物(2.78g,86.7％)。
第四步、(3-氟-1-(甲基磺酰基)吡咯烷-3-基)甲基甲磺酸酯
在氮气保护下，将(3-氟吡咯烷-3-基)甲醇(500mg,4.2mmol)和三乙胺(1.4mL,10.0mmol)溶于二氯甲烷(60mL)中，冰浴下滴加甲基磺酰氯(0.8mL,10.0mmol)，滴毕后反应液室温反应1小时。反应液用饱和碳酸氢钠溶液(15mL)淬灭后，二氯甲烷萃取(25mL×2)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(10mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液。残留物用硅胶柱色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝30/1)，得到黄色油状标题化合物(880mg,76.2％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ4.58(s,1H),4.53(s,1H),3.57(s,1H),3.51(t,J＝9.2Hz,2H),3.46–3.39(m,1H),3.26(s,3H),2.95(s,3H),2.17(ddd,J＝24.2,15.4,6.2Hz,2H).
第五步、2-(6-((4'-((3-氟-1-(甲基磺酰基)吡咯烷-3-基)甲氧基)-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯
将(3-氟-1-(甲基磺酰基)吡咯烷-3-基)甲基甲磺酸酯(160mg,0.58mmol)，2-(6-((4'-羟基-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯(200mg,0.48mmol)和碳酸钾(200mg,1.45mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)后升至80℃反应过夜。反应液冷至室温后加水稀释(10mL)，乙酸乙酯萃取(10mL)，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤(10mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液。残留物用硅胶柱色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝2/1)，得到黄色油状标题化合物(130mg,45.5％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:598.2[M+H]+.
第六步、2-(6-((4'-((3-氟-1-(甲基磺酰基)吡咯烷-3-基)甲氧基)-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸
将2-(6-((2',6'-二甲基-4'-((3-氟-1-(甲基磺酰基)吡咯烷-3-基)甲氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯(260mg,0.44mmol)溶于四氢呋喃(4mL)中，加入1M氢氧化锂水溶液(4mL)后室温搅拌2小时。反应液加入水(10mL)稀释后用盐酸(10mL)酸化，并用乙酸乙酯(20mL×2)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(5mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液得到白色固体标题化合物(90mg,35.5％)。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.49–7.37(m,2H),7.18(s,1H),7.08(dd,J＝11.0,8.0Hz,2H),6.69(s,2H),6.57–6.41(m,2H),5.08(s,2H),4.78(t,J＝9.0Hz,1H),4.29(ddd,J＝23.9,11.4,8.2Hz,2H),4.22–4.12(m,1H),3.83(ddd,J＝14.6,9.0,5.8Hz,1H),3.79–3.68(m,3H),3.56(td,J＝10.1,6.8Hz,1H),2.93(s,3H),2.83(dd,J＝16.8,5.3Hz,1H),2.64(dd,J＝16.8,9.3Hz,1H),2.42–2.24(m,2H),2.02(s,6H).
实施例14
2-(6-((2',6'-二甲基-4'-(2-((R)-1-(甲基磺酰基)吡咯烷-2-基)乙氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸
第一步、(R)-1-((苯甲氧基)羰基)吡咯烷-2-甲酸
将D-脯氨酸(4.0g,34.7mmol)溶于甲苯(50mL)中，冰浴下加入2M氢氧化钠水溶液(50mL)和氯甲酸苄酯(10.0mL,71.1mmol)的甲苯(50mL)溶液，反应液在氮气保护下室温反应1小时。反应液加水淬灭(50mL)，水相用4M盐酸酸化(100mL)，乙酸乙酯萃取(200mL×2)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(30mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液。残留物用硅胶柱色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/1)，得到黄色油状标题化合物(8.66g,100％)。
第二步、(R)-2-(重氮乙酰基)吡咯烷-1-甲酸苄酯
将(R)-1-((苯甲氧基)羰基)吡咯烷-2-甲酸(2.0g,8.02mmol)溶于无水N,N-二甲基甲酰胺(0.3mL)和无水二氯甲烷(20mL)中，冰浴下滴加草酰氯(0.92mL,11.0mmol)。反应液氮气保护下室温反应2小时。反应液减压浓缩得到黄色油状残留物，将残留物溶于四氢呋喃(30mL)和乙腈(30mL)的混合溶剂中，冰浴下依次加入三乙胺(1.6g,16.04mmol)和2M的三甲基硅烷化重氮甲烷正己烷溶液(9mL,18mmol)，反应液0℃反应5小时。反应液加冰乙酸淬灭后减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝4/1)，得到黄色油状标题化合物(1.54g,70.2％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:296.1[M+Na]+.
第三步、(R)-2-(甲氧羰基甲基)吡咯烷-1-甲酸苄酯
将(R)-2-(重氮乙酰基)吡咯烷-1-甲酸苄酯(1.54g,5.63mmol)溶于无水甲醇(25mL)中，滴加苯甲酸银(130mg,0.57mmol)的三乙胺(2.3mL)溶液，反应液室温搅拌3小时。反应液用饱和亚硫酸钠溶液(50mL)淬灭后过滤，滤液用乙酸乙酯萃取(100mL×2)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(30mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液。残留物用硅胶柱色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝5/1)，得到无色油状标题化合物(825mg,52.8％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:278.2[M+H]+.
第四步、(R)-2-(2-羟乙基)吡咯烷-1-甲酸苄酯
将(R)-2-(甲氧羰基甲基)吡咯烷-1-甲酸苄酯(1.9g,6.9mmol)溶于乙醇(50mL)中，滴加硼氢化钠(2.6g,68mmol)的水(20mL)溶液，滴毕后反应液室温反应过夜，升温至回流继续反应1小时。反应液冷却至室温，减压浓缩，残留物加水稀释(10mL)，乙酸乙酯萃取(20mL×2)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(10mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液。残留物用硅胶柱色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/1)，得到黄色油状标题化合物(510mg,30.0％)。
第五步、(R)-2-(吡咯烷-2-基)乙醇
将(R)-2-(2-羟乙基)吡咯烷-1-甲酸苄酯(510mg,0.5mmol)溶于甲醇(10mL)中，加入10％Pd/C催化剂(50mg)后氢气氛围下室温反应过夜。反应液过滤，滤液减压浓缩得到淡黄色油状标题化合物(230mg,97.6％)。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ3.84(dd,J＝10.1,5.1Hz,1H),3.80–3.73(m,1H),3.52–3.41(m,1H),3.13–2.99(m,2H),2.03–1.94(m,1H),1.94–1.86(m,1H),1.82–1.70(m,3H),1.54(dt,J＝20.5,8.0Hz,1H).
第六步、(R)-2-(1-(甲基磺酰基)吡咯烷-2-基)乙基甲磺酸酯
在氮气保护下，将(R)-2-(吡咯烷-2-基)乙醇(230mg,2.0mmol)和三乙胺(0.67mL,4.8mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，冰浴下滴加甲基磺酰氯(0.4mL,5.0mmol)，滴毕后反应液室温反应1小时。反应液用饱和碳酸氢钠溶液(10mL)淬灭后，二氯甲烷萃取(20mL×2)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(5mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液。残留物用硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝30/1)，得到黄色油状标题化合物(350mg,64.6％)。
第七步、2-(6-((2',6'-二甲基-4'-(2-((R)-1-(甲基磺酰基)吡咯烷-2-基)乙氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯
将(R)-2-(1-(甲基磺酰基)吡咯烷-2-基)乙基甲磺酸酯(340mg,1.25mmol)，2-(6-((4'-羟基-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯(400mg,0.96mmol)和碳酸钾(400mg,2.89mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)后升至80℃反应过夜。反应液冷至室温后加水稀释(10mL)，乙酸乙酯萃取(10mL)，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤(10mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液。残留物用硅胶柱色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝3/1)，得到淡黄色油状标题化合物(375mg,66.1％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:594.2[M+H]+.
第八步、2-(6-((2',6'-二甲基-4'-(2-((R)-1-(甲基磺酰基)吡咯烷-2-基)乙氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸
将2-(6-((2',6'-二甲基-4'-(2-((R)-1-(甲基磺酰基)吡咯烷-2-基)乙氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯(375mg,0.63mmol)溶于四氢呋喃(6mL)中，加入1M氢氧化锂水溶液(6mL)后室温搅拌2小时。反应液加入水(10mL)稀释后用1M盐酸(20mL)酸化，并用乙酸乙酯(20mL×2)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(5mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液得到淡黄色固体标题化合物(170mg,46.4％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:580.3[M+H]+；
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.48–7.37(m,2H),7.19(s,1H),7.09(dd,J＝18.2,7.8Hz,2H),6.67(s,2H),6.55–6.46(m,2H),5.08(s,2H),4.78(t,J＝9.0Hz,1H),4.31(dd,J＝9.1,6.1Hz,1H),4.10(t,J＝6.1Hz,2H),3.96(dt,J＝8.0,6.4Hz,1H),3.83(ddd,J＝14.5,9.1,5.8Hz,1H),3.46(dt,J＝11.8,6.0Hz,1H),3.39(dt,J＝10.4,7.0Hz,1H),2.90–2.78(m,4H),2.63(dd,J＝16.8,9.4Hz,1H),2.30(dt,J＝19.8,5.8Hz,1H),2.10(dt,J＝12.9,7.9Hz,1H),2.05–1.92(m,10H).
实施例15
2-(6-((4'-(3-(N-环戊基甲基磺酰氨基)丙氧基)-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸
第一步、N-(3-(苄氧基)丙基)环戊胺
将环戊胺(0.4mL,4.1mmol)和碳酸钾(553mg,4.1mmol)溶于乙腈(15mL)中，加入((3-溴丙氧基)甲基)苯(0.36mL,2.0mmol)，升温至60℃反应过夜。反应液冷却至室温，减压浓缩得到淡黄色油状标题化合物(467mg,98.0％)。
第二步、N-(3-(苄氧基)丙基)-N-环戊基甲磺酰胺
在氮气保护下，将N-(3-(苄氧基)丙基)环戊胺(467mg,2.0mmol)和三乙胺(1.1mL,7.8mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，冰浴下滴加甲基磺酰氯(0.62mL,8.0mmol)，滴毕后反应液室温反应1小时。反应液用饱和碳酸氢钠溶液(15mL)淬灭后，二氯甲烷萃取(45mL×2)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(5mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液。残留物用硅胶柱色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝4/1)，得到淡黄色油状标题化合物(477mg,76.6％)。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.36–7.26(m,5H),4.48(s,2H),4.16–4.07(m,1H),3.51(t,J＝5.9Hz,2H),3.16(dd,J＝8.5,6.8Hz,2H),2.81(s,3H),2.01–1.94(m,2H),1.87(t,J＝10.0Hz,2H),1.66(dd,J＝8.2,5.9Hz,2H),1.59–1.48(m,4H).
第三步、N-环戊基-N-(3-羟丙基)甲磺酰胺
将N-(3-(苄氧基)丙基)-N-环戊基甲磺酰胺(477mg,1.5mmol)溶于甲醇(10mL)中，加入10％Pd/C催化剂(85mg)后氢气氛围下室温反应过夜。反应液过滤，滤液减压浓缩得到淡黄色油状标题化合物(333mg,98.3％)。
第四步、3-(N-环戊基甲基磺酰氨基)丙基甲磺酸酯
在氮气保护下，将N-环戊基-N-(3-羟丙基)甲磺酰胺(333mg,1.5mmol)和三乙胺(0.3mL,2.3mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，冰浴下滴加甲基磺酰氯(0.18mL,2.3mmol)，滴毕后反应液室温反应1小时。反应液用饱和碳酸氢钠溶液(8mL)淬灭后，二氯甲烷萃取(20mL×2)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(5mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液。残留物用硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝50/1)，得到淡黄色油状标题化合物(239mg,53.1％)。
第五步、2-(6-((4'-(3-(N-环戊基甲磺酰氨基)丙氧基)-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯
将3-(N-环戊基甲基磺酰氨基)丙基甲磺酸酯(259mg,0.9mmol)，2-(6-((4'-羟基-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯(241mg,0.6mmol)和碳酸钾(239mg,1.7mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)后升至80℃反应过夜。反应液冷至室温后加水稀释(10mL)，乙酸乙酯萃取(10mL)，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤(10mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液。残留物用硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝40/1)，得到淡黄色油状标题化合物(260mg,72.5％)。
第六步、2-(6-((4'-(3-(N-环戊基甲磺酰氨基)丙氧基)-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸
将2-(6-((4'-(3-(N-环戊基甲磺酰氨基)丙氧基)-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯(260mg,0.42mmol)溶于四氢呋喃(4.2mL)中，加入1M氢氧化锂水溶液(4.2mL)后室温搅拌2小时。反应液加入水(10mL)稀释后用1M盐酸(10mL)酸化，并用乙酸乙酯(20mL×2)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(5mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液得到白色固体标题化合物(140mg,55.1％)。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.46–7.38(m,2H),7.18(s,1H),7.09(dd,J＝16.5,7.8Hz,2H),6.66(s,2H),6.54–6.44(m,2H),5.08(s,2H),4.78(t,J＝9.0Hz,1H),4.31(dd,J＝9.2,6.1Hz,1H),4.21–4.14(m,1H),4.04(t,J＝5.6Hz,2H),3.86–3.79(m,1H),3.33–3.23(m,2H),2.88(s,3H),2.82(dd,J＝16.8,5.3Hz,1H),2.63(dd,J＝16.8,9.3Hz,1H),2.19(dt,J＝11.9,5.8Hz,2H),2.01(s,6H),1.98–1.85(m,4H),1.79–1.68(m,4H).
实施例16
2-(6-((2',6'-二甲基-4'-(3-(N-苯基甲基磺酰氨基)丙氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸
第一步、3-(苯基氨基)-1-丙醇
在氮气保护下，将碘苯(5.46mL,49.0mmol)，3-氨基-1-丙醇(5.6mL,74mmol)，碘化亚铜(0.93g,4.9mmol)，L-脯氨酸(1.2g,9.9mmol)和碳酸钾(13.54g,97.9mmol)溶于DMSO(30mL)中，反应液加热至80℃反应12小时。反应液冷却至室温后用水(50mL)稀释，乙酸乙酯萃取(100mL)，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤(10mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液。残留物用硅胶柱色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝2/1)，得到黄色油状标题化合物(6.5g,88.0％)。
第二步、3-(N-苯基甲磺酰氨基)丙基甲磺酸酯
在氮气保护下，将3-(苯基氨基)-1-丙醇(500mg,3.31mmol)和三乙胺(1.2mL,8.5mmol)溶于二氯甲烷(15mL)中，冰浴下滴加甲基磺酰氯(0.6mL,8mmol)，滴毕后反应液室温反应过夜。反应液用饱和碳酸氢钠溶液(10mL)淬灭后，二氯甲烷萃取(20mL×2)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(10mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液。残留物用硅胶柱色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/1)，得到淡黄色固体标题化合物(700mg,68.9％)。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.46–7.32(m,5H),4.29(t,J＝5.9Hz,2H),3.84(t,J＝6.4Hz,2H),2.99(s,3H),2.89(s,3H),1.95–1.89(m,2H).
第三步、2-(6-((2',6'-二甲基-4'-(3-(N-苯基甲磺酰氨基)丙氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯
将3-(N-苯基甲磺酰氨基)丙基甲磺酸酯(280mg,0.92mmol)，2-(6-((4'-羟基-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯(250mg,0.60mmol)和碳酸钾(250mg,1.81mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)后升至80℃反应过夜。反应液冷至室温后加水稀释(10mL)，乙酸乙酯萃取(30mL)，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤(10mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液。残留物用硅胶柱色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝3/1)，得到黄色油状标题化合物(320mg,85.1％)。
第四步、2-(6-((2',6'-二甲基-4'-(3-(N-苯基甲磺酰氨基)丙氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸
将2-(6-((2',6'-二甲基-4'-(3-(N-苯基甲磺酰氨基)丙氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯(320mg,0.51mmol)溶于四氢呋喃(5mL)中，加入1M氢氧化锂水溶液(5mL)后室温搅拌2小时。反应液加入水(10mL)稀释后用1M盐酸(10mL)酸化，并用乙酸乙酯(20mL×2)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(5mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液得到白色固体标题化合物(166mg,53.1％)。
MS(ESI,neg.ion)m/z:614.3[M-H]-；
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.50–7.33(m,7H),7.19(s,1H),7.09(dd,J＝13.1,7.8Hz,2H),6.62(s,2H),6.55–6.47(m,2H),5.08(s,2H),4.78(t,J＝9.0Hz,1H),4.31(dd,J＝9.1,6.2Hz,1H),4.05(t,J＝6.0Hz,2H),3.97–3.90(m,2H),3.86–3.79(m,1H),2.93(s,3H),2.83(dd,J＝16.9,5.3Hz,1H),2.64(dd,J＝16.8,9.4Hz,1H),2.05–1.94(m,8H).
实施例17
(S)-2-(6-((2',6'-二甲基-4'-(3-(N-苯基甲基磺酰氨基)丙氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸
第一步、N-(3-((3'-甲酰基-2,6-二甲基-[1,1'-联苯]-4-基)氧基)丙基)-N-苯基甲磺酰胺
将3-(N-苯基甲磺酰氨基)丙基甲磺酸酯(2g,6.51mmol)，4'-羟基-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-甲醛(1.0g,4.42mmol)和碳酸钾(2.0g,14.5mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(15mL)后升至80℃反应过夜。反应液冷至室温后加水稀释(10mL)，乙酸乙酯萃取(10mL)，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤(10mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液。残留物用硅胶柱色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝3/1)，得到黄色油状标题化合物(1.5g,78.0％)。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ10.07(s,1H),7.88(d,J＝7.7Hz,1H),7.67(s,1H),7.61(t,J＝7.6Hz,1H),7.47–7.36(m,6H),6.63(s,2H),4.06(t,J＝6.1Hz,2H),3.95(t,J＝6.9Hz,2H),2.93(s,3H),2.03(dd,J＝13.1,6.4Hz,2H),1.99(s,6H).
第二步、N-(3-((3'-(羟甲基)-2,6-二甲基-[1,1'-联苯]-4-基)氧基)丙基)-N-苯基甲磺酰胺
将N-(3-((3'-甲酰基-2,6-二甲基-[1,1'-联苯]-4-基)氧基)丙基)-N-苯基甲磺酰胺(1.5g,3.4mmol)溶于四氢呋喃(16mL)和甲醇(8mL)的混合溶液中，冰浴下分批加入硼氢化钠(140mg,3.68mmol)后0℃搅拌过夜。减压除去反应液后加水稀释(10mL)，乙酸乙酯萃取(10mL×2)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(10mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液。残留物用硅胶柱色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝2/1)，得到淡黄色油状标题化合物(1.0g,66.0％)。
第三步、N-(3-((3'-(氯甲基)-2,6-二甲基-[1,1'-联苯]-4-基)氧基)丙基)-N-苯基甲磺酰胺
将N-(3-((3'-(羟甲基)-2,6-二甲基-[1,1'-联苯]-4-基)氧基)丙基)-N-苯基甲磺酰胺(500mg,1.14mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，滴加入三氯氧磷(0.13mL,1.37mmol)后室温搅拌3小时。反应液加水稀释(10mL)，乙酸乙酯萃取(10mL×2)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(10mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液。残留物用硅胶柱色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝4/1)，得到淡黄色油状标题化合物(450mg,86.4％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:458.1[M+H]+.
第四步、(S)-2-(6-((2',6'-二甲基-4'-(3-(N-苯基甲基磺酰氨基)丙氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯
将N-(3-((3'-(氯甲基)-2,6-二甲基-[1,1'-联苯]-4-基)氧基)丙基)-N-苯基甲磺酰胺(120mg,0.26mmol)，(S)-2-(6-羟基-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯(50mg,0.24mmol)和磷酸钾(76mg,0.36mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)后升至60℃反应3小时。反应液冷至室温后加水稀释(10mL)，乙酸乙酯萃取(10mL)，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤(10mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液。残留物用硅胶柱色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝2/1)，得到黄色油状标题化合物(140mg,92.6％)。
第五步、(S)-2-(6-((2',6'-二甲基-4'-(3-(N-苯基甲基磺酰氨基)丙氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸
将(S)-2-(6-((2',6'-二甲基-4'-(3-(N-苯基甲基磺酰氨基)丙氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯(140mg,0.22mmol)溶于四氢呋喃(2.5mL)中，加入1M氢氧化锂水溶液(2.5mL)后室温搅拌1小时。反应液加入水(10mL)稀释后用1M盐酸(5mL)酸化，并用乙酸乙酯(20mL×2)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(3mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液得到白色固体标题化合物(120mg,87.7％)。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.48–7.35(m,7H),7.19(s,1H),7.09(dd,J＝13.2,7.8Hz,2H),6.62(s,2H),6.56–6.46(m,2H),5.09(s,2H),4.78(t,J＝9.0Hz,1H),4.31(dd,J＝9.1,6.1Hz,1H),4.05(t,J＝6.0Hz,2H),3.95(t,J＝6.9Hz,2H),3.83(ddd,J＝14.5,9.1,5.8Hz,1H),2.93(s,3H),2.83(dd,J＝16.9,5.3Hz,1H),2.64(dd,J＝16.8,9.4Hz,1H),2.06–1.94(m,8H).
实施例18
2-(6-((4'-((4-羟基环己基)甲氧基)-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸
第一步、(4-羟基环己基)甲基4-甲基苯磺酸酯
在氮气保护下，将4-(羟甲基)环己醇(130mg,0.98mmol)，三乙胺(0.21mL,1.50mmol)和N,N,N',N'-四甲基-1,6-己二胺(0.02mL,0.09mmol)溶于甲苯(5mL)中，冰浴下加入对甲苯磺酰氯(190mg,1.0mmol)，加毕后反应液0℃反应3小时。反应液用水(10mL)淬灭后，乙酸乙酯萃取(30mL×2)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(10mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液。残留物用硅胶柱色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝2/1)，得到白色固体标题化合物(80mg,28.5％)。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.80(d,J＝8.2Hz,2H),7.37(d,J＝8.0Hz,2H),3.85(d,J＝6.4Hz,2H),3.54(ddd,J＝15.1,10.8,4.2Hz,1H),2.47(s,3H),2.03–1.94(m,2H),1.82–1.75(m,2H),1.64–1.60(m,1H),1.26–1.19(m,2H),1.02(ddd,J＝25.6,13.3,3.3Hz,2H).
第二步、2-(6-((4'-((4-羟基环己基)甲氧基)-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯
将(4-羟基环己基)甲基4-甲基苯磺酸酯(80mg,0.28mmol)，2-(6-((4'-羟基-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯(141mg,0.34mmol)和碳酸钾(115mg,0.84mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)后升至100℃反应过夜。反应液冷至室温后加水稀释(10mL)，乙酸乙酯萃取(10mL)，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤(10mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液。残留物用硅胶柱色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝3/1)，得到黄色油状标题化合物(50mg,33.5％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:531.3[M+H]+.
第三步、2-(6-((4'-((4-羟基环己基)甲氧基)-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸
将2-(6-((4'-((4-羟基环己基)甲氧基)-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯(50mg,0.1mmol)溶于四氢呋喃(1mL)和甲醇(0.5mL)的混合溶液中，加入2M氢氧化钠水溶液(0.1mL)后50℃搅拌2小时。反应液加入水(5mL)稀释后用1M盐酸(1mL)酸化，并用乙酸乙酯(10mL×2)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(5mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液得到黄色固体标题化合物(36mg,73.7％)。
MS(ESI,neg.ion)m/z:515.2[M-H]-；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.42(dt,J＝15.3,7.7Hz,2H),7.19(s,1H),7.08(dd,J＝12.2,7.8Hz,2H),6.66(s,2H),6.54–6.45(m,2H),5.08(s,2H),4.78(t,J＝9.0Hz,1H),4.31(dd,J＝9.2,6.1Hz,1H),3.88–3.82(m,1H),3.80(d,J＝6.3Hz,2H),3.69–3.58(m,1H),2.82(dd,J＝16.8,5.4Hz,1H),2.63(dd,J＝16.8,9.3Hz,1H),2.08(d,J＝7.6Hz,2H),1.99(d,J＝14.1Hz,8H),1.39–1.32(m,3H),1.17(d,J＝15.0Hz,2H).
实施例19
2-(6-((2',6'-二甲基-4'-((4-(三氟甲基)环己基)甲氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸
第一步、2-(6-((2',6'-二甲基-4'-((4-(三氟甲基)环己基)甲氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯
将(4-(三氟甲基)环己基)甲醇(0.14mL,0.92mmol)和2-(6-((4'-羟基-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯(250mg,0.6mmol)溶于甲苯(10mL)中，冰浴下加入三苯基膦(240mg,0.9mmol)和偶氮二甲酸二异丙酯(0.2mL,1.0mmol)，加毕，氮气保护下冰浴搅拌1小时。将(10mL)水加入到反应混合物中，混合物用乙酸乙酯萃取(20mL×2)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(5mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液。残留物用硅胶柱色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝15/1)，得到淡黄色油状标题化合物(150mg,43.1％)。
第二步、2-(6-((2',6'-二甲基-4'-((4-(三氟甲基)环己基)甲氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸
将2-(6-((2',6'-二甲基-4'-((4-(三氟甲基)环己基)甲氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯(143mg,0.25mmol)溶于四氢呋喃(3mL)中，加入1M氢氧化锂水溶液(3mL)后室温搅拌1小时。反应液加入水(5mL)稀释后用1M盐酸(10mL)酸化，并用乙酸乙酯(20mL×2)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(3mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液得到淡黄色固体标题化合物(125mg,89.6％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:569.3[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.43(dt,J＝15.3,7.6Hz,2H),7.20(s,1H),7.14–7.05(m,2H),6.68(d,J＝7.5Hz,2H),6.56–6.46(m,2H),5.09(s,2H),4.79(t,J＝9.0Hz,1H),4.31(dd,J＝9.2,6.1Hz,1H),3.95(d,J＝7.2Hz,1H),3.87–3.78(m,2H),2.84(dd,J＝16.8,5.3Hz,1H),2.64(dd,J＝16.8,9.3Hz,1H),2.17(dd,J＝11.3,7.1Hz,1H),2.02(s,6H),1.89–1.72(m,3H),1.67-1.64(m,3H),1.41(m,1H),1.23–1.07(m,1H),0.96–0.80(m,1H).
实施例20
2-(6-((4'-((4,4-二氟环己基)甲氧基)-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸
第一步、(4,4-二氟环己基)甲醇
将4,4-二氟环己甲酸(500mg,3.1mmol)溶于四氢呋喃(6mL)中，冰浴下滴加硼氢化钠(120mg,3.2mmol)的四氢呋喃(6mL)溶液，滴毕后反应液室温反应1小时。往反应液滴加三氟化硼乙醚(0.38mL,3.1mmol)后室温反应过夜。反应液用乙醇(12mL)淬灭，二氯甲烷萃取(10mL×2)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(10mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到黄色液体状标题化合物(450mg,98.0％)。
第二步、(4,4-二氟环己基)甲基甲磺酸酯
在氮气保护下，将(4,4-二氟环己基)甲醇(450mg,3.0mmol)和三乙胺(0.7mL,5.0mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，冰浴下滴加甲基磺酰氯(0.4mL,5.0mmol)，滴毕后反应液室温反应1小时。反应液用饱和碳酸氢钠溶液(10mL)淬灭后，二氯甲烷萃取(15mL×2)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(10mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液。残留物用硅胶柱色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝2/1)，得到黄色油状标题化合物(130mg,20.0％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.10(d,J＝6.2Hz,2H),3.04(s,3H),2.22–2.09(m,2H),1.93–1.67(m,5H),1.48–1.37(m,2H).
第三步、2-(6-((4'-((4,4-二氟环己基)甲氧基)-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯
将(4,4-二氟环己基)甲基甲磺酸酯(130mg,0.57mmol)，2-(6-((4'-羟基-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯(350mg,0.84mmol)和碳酸钾(240mg,1.74mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)后升至100℃反应过夜。反应液冷至室温后加水稀释(10mL)，乙酸乙酯萃取(10mL)，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤(10mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液。残留物用硅胶柱色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10/1)，得到黄色油状标题化合物(170mg,54.2％)。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.48–7.37(m,2H),7.19(s,1H),7.07(dd,J＝37.1,7.8Hz,2H),6.67(s,2H),6.53–6.43(m,2H),5.08(s,2H),4.77(t,J＝9.0Hz,1H),4.28(dd,J＝9.1,6.1Hz,1H),3.91–3.78(m,3H),3.74(s,3H),2.77(dd,J＝16.4,5.4Hz,1H),2.58(dd,J＝16.4,9.3Hz,1H),2.22–2.13(m,2H),2.00(d,J＝13.9Hz,7H),1.91(d,J＝8.5Hz,1H),1.87–1.72(m,2H),1.52–1.41(m,2H),1.31(s,1H).
第四步、2-(6-((4'-((4,4-二氟环己基)甲氧基)-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸
将2-(6-((4'-((4,4-二氟环己基)甲氧基)-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯(170mg,0.3mmol)溶于四氢呋喃(3mL)中，加入1M氢氧化锂水溶液(3mL)后室温搅拌2小时。反应液加入水(10mL)稀释后用1M盐酸(10mL)酸化，并用乙酸乙酯(20mL×2)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(5mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液得到白色固体标题化合物(130mg,78.5％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:537.3[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.43(dt,J＝15.1,7.6Hz,2H),7.20(s,1H),7.10(dd,J＝12.6,7.7Hz,2H),6.68(s,2H),6.57–6.44(m,2H),5.09(s,2H),4.79(t,J＝9.0Hz,1H),4.32(dd,J＝9.2,6.1Hz,1H),3.89–3.78(m,3H),2.84(dd,J＝16.8,5.3Hz,1H),2.65(dd,J＝16.8,9.3Hz,1H),2.19(ddd,J＝11.0,8.7,4.3Hz,2H),2.05–1.72(m,11H),1.55–1.42(m,2H).
实施例21
2-(6-((2',6'-二甲基-4'-((四氢-2H-吡喃-2-基)甲氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸
第一步、2-(6-((2',6'-二甲基-4'-((四氢-2H-吡喃-2-基)甲氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯
将(四氢-2H-吡喃-2-基)甲醇(146mg,1.3mmol)和2-(6-((4'-羟基-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯(350mg,0.8mmol)溶于甲苯(20mL)中，室温下加入三丁基膦(0.33mL,1.3mmol)和偶氮二甲酰二哌啶(338mg,1.3mmol)，加毕在氮气保护下室温搅拌1小时。将水(20mL)加入到反应混合物中，混合物用乙酸乙酯萃取(40mL×2)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(5mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液。残留物用硅胶柱色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10/1)，得到淡黄色油状标题化合物(72mg,16.7％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:517.2[M+H]+.
第二步、2-(6-((2',6'-二甲基-4'-((四氢-2H-吡喃-2-基)甲氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸
将2-(6-((2',6'-二甲基-4'-((四氢-2H-吡喃-2-基)甲氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯(72mg,0.14mmol)溶于四氢呋喃(2mL)中，加入1M氢氧化锂水溶液(2mL)后室温搅拌1小时。反应液加入水(5mL)稀释后用1M盐酸(5mL)酸化，并用乙酸乙酯(40mL×2)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(2mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液得到淡黄色固体标题化合物(44mg,62.8％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:503.2[M+H]+；
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.42(d,J＝21.7Hz,2H),7.19(s,1H),7.09(dd,J＝20.4,7.1Hz,2H),6.71(s,2H),6.57–6.44(m,2H),5.08(s,2H),4.78(t,J＝8.5Hz,1H),4.30(d,J＝7.0Hz,1H),4.10(d,J＝9.0Hz,1H),4.02(d,J＝6.2Hz,1H),3.92(d,J＝5.8Hz,1H),3.79(d,J＝40.4Hz,2H),3.56(t,J＝11.1Hz,1H),2.86–2.77(m,1H),2.63(dd,J＝16.3,9.3Hz,1H),2.01(s,6H),1.94(d,J＝6.4Hz,1H),1.75(d,J＝12.0Hz,1H),1.70–1.61(m,1H),1.59(s,2H),1.49(dd,J＝23.0,11.7Hz,1H).
实施例22
2-(6-((2',6'-二甲基-4'-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸
第一步、2-(6-((2',6'-二甲基-4'-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯
将(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇(104mg,0.90mmol)和2-(6-((4'-羟基-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯(250mg,0.60mmol)溶于甲苯(4mL)中，室温下加入三丁基膦(0.24mL,0.96mmol)和偶氮二甲酰二哌啶(244mg,0.96mmol)，加毕在氮气保护下室温搅拌1小时。将水(20mL)加入到反应混合物中，混合物用乙酸乙酯萃取(40mL×2)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(5mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液。残留物用硅胶柱色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10/1)，得到淡黄色固体标题化合物(143mg,46.3％)。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.48–7.34(m,2H),7.19(s,1H),7.07(dd,J＝37.9,7.8Hz,2H),6.67(s,2H),6.53–6.45(m,2H),5.08(s,2H),4.77(t,J＝9.0Hz,1H),4.28(dd,J＝9.1,6.1Hz,1H),4.05(dd,J＝11.1,3.6Hz,2H),3.88–3.79(m,3H),3.74(s,3H),3.48(dd,J＝11.5,10.4Hz,2H),2.76(dd,J＝16.4,5.4Hz,1H),2.57(dd,J＝16.4,9.3Hz,1H),2.14–2.08(m,1H),2.01(s,6H),1.80(dd,J＝12.9,1.4Hz,2H),1.52–1.42(m,2H).
第二步、2-(6-((2',6'-二甲基-4'-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸
将2-(6-((2',6'-二甲基-4'-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯(200mg,0.39mmol)溶于四氢呋喃(4mL)中，加入1M氢氧化锂水溶液(4mL)后室温搅拌1小时。反应液加入水(5mL)稀释后用1M盐酸(5mL)酸化，并用乙酸乙酯(40mL×2)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(2mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液得到淡黄色固体标题化合物(180mg,92.5％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:503.2[M+H]+；
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.48–7.36(m,2H),7.19(s,1H),7.09(dd,J＝19.4,7.7Hz,2H),6.68(s,2H),6.57–6.45(m,2H),5.08(s,2H),4.79(t,J＝9.0Hz,1H),4.31(dd,J＝9.1,6.1Hz,1H),4.07(dd,J＝10.9,3.2Hz,2H),3.86–3.82(m,3H),3.50(t,J＝11.1Hz,2H),2.83(dd,J＝16.8,5.2Hz,1H),2.64(dd,J＝16.8,9.4Hz,1H),2.16–2.06(m,1H),2.02(s,6H),1.81(d,J＝12.0Hz,2H),1.55–1.44(m,2H).
实施例23
2-(6-((2',6'-二甲基-4'-((四氢呋喃-2-基)甲氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸
第一步、2-(6-((2',6'-二甲基-4'-((四氢呋喃-2-基)甲氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯
将(四氢呋喃-2-基)甲醇(0.07mL,0.72mmol)和2-(6-((4'-羟基-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯(200mg,0.48mmol)溶于甲苯(5mL)中，冰浴下加入三苯基膦(188mg,0.72mmol)和偶氮二甲酸二异丙酯(0.14mL,0.72mmol)，加毕在氮气保护下冰浴搅拌1小时。将水(10mL)加入到反应混合物中，混合物用乙酸乙酯萃取(20mL×2)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(5mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液。残留物用硅胶柱色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝20/1)，得到淡黄色油状标题化合物(195mg,81.2％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:503.2[M+H]+.
第二步、2-(6-((2',6'-二甲基-4'-((四氢呋喃-2-基)甲氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸
将2-(6-((2',6'-二甲基-4'-((四氢呋喃-2-基)甲氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯(195mg,0.39mmol)溶于四氢呋喃(4mL)中，加入1M氢氧化锂水溶液(4mL)后室温搅拌1小时。反应液加入水(5mL)稀释后用1M盐酸(10mL)酸化，并用乙酸乙酯(20mL×2)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(3mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液得到淡黄色固体标题化合物(100mg,52.7％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:489.2[M+H]+；
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.45–7.37(m,2H),7.18(s,1H),7.08(dd,J＝18.1,7.8Hz,2H),6.70(s,2H),6.52–6.47(m,2H),5.07(s,2H),5.00(dt,J＝12.5,6.2Hz,3H),4.77(t,J＝9.0Hz,1H),4.35–4.27(m,2H),4.03–3.95(m,3H),3.89–3.79(m,2H),2.81(dd,J＝16.8,5.3Hz,1H),2.61(dd,J＝16.8,9.4Hz,1H),2.10(dt,J＝7.2,4.1Hz,1H),2.00(s,6H).
实施例24
2-(6-((4'-((4,5-二甲基-3,6-二氢-2H-吡喃-2-基)甲氧基)-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸
第一步、4,5-二甲基-3,6-二氢-2H-吡喃-2-甲酸乙酯
氮气保护下，将乙醛酸乙酯(6.3mL,30mmol)和三氯化铋(500mg,1.6mmol)溶于氯仿(150mL)中，滴加2,3-二甲基-1,3-丁二烯(10mL,88.4mmol)的氯仿(50mL)溶液，升温至60℃反应2小时。反应液用饱和碳酸钠溶液(20mL)淬灭后，二氯甲烷萃取(80mL×2)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(30mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液。残留物用硅胶柱色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝50/1)，得到无色液体状标题化合物(2.3g,41.0％)。
第二步、(4,5-二甲基-3,6-二氢-2H-吡喃-2-基)甲醇
将氢化铝锂(93mg,2.5mmol)悬浮在无水四氢呋喃(5mL)中，冰浴下滴加4,5-二甲基-3,6-二氢-2H-吡喃-2-甲酸乙酯(300mg,1.6mmol)的无水四氢呋喃(5mL)溶液，滴毕，反应液室温反应过夜。冰浴下向反应液缓慢滴加水(5mL)和10％氢氧化钠水溶液(25mL)后过滤，滤饼用四氢呋喃(20mL)洗涤后合并滤液，减压浓缩滤液。残留物加水稀释(10mL)，乙酸乙酯萃取(20mL×2)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(5mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液。残留物用硅胶柱色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝3/1)，得到黄色油状标题化合物(220mg,95.0％)。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ4.07(d,J＝15.4Hz,1H),3.99(d,J＝15.4Hz,1H),3.70–3.62(m,2H),3.57(dd,J＝11.4,7.3Hz,1H),2.36(s,1H),2.08–2.00(m,1H),1.73(d,J＝16.6Hz,1H),1.66(s,3H),1.55(s,3H).
第三步、(4,5-二甲基-3,6-二氢-2H-吡喃-2-基)甲基4-甲基苯磺酸酯
在氮气保护下，将(4,5-二甲基-3,6-二氢-2H-吡喃-2-基)甲醇(1.33g,9.4mmol)，三乙胺(2.0mL,14.2mmol)和N,N,N',N'-四甲基-1,6-己二胺(0.2mL,0.96mmol)溶于甲苯(25mL)中，冰浴下加入对甲苯磺酰氯(2.7g,14.0mmol)，加毕后反应液0℃反应3小时。反应液用水(10mL)淬灭后，乙酸乙酯萃取(30mL×2)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(10mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液。残留物用硅胶柱色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10/1)，得到淡黄色油状标题化合物(2.4g,86.0％)。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.83(d,J＝8.3Hz,2H),7.36(d,J＝8.0Hz,2H),4.06–4.02(m,2H),3.98(d,J＝15.6Hz,1H),3.91(d,J＝15.5Hz,1H),3.79(ddd,J＝10.5,9.2,5.1Hz,1H),2.47(s,3H),2.02–1.94(m,1H),1.79(d,J＝16.4Hz,1H),1.64(s,3H),1.53(s,3H).
第四步、2-(6-((4'-((4,5-二甲基-3,6-二氢-2H-吡喃-2-基)甲氧基)-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯
将(4,5-二甲基-3,6-二氢-2H-吡喃-2-基)甲基4-甲基苯磺酸酯(425mg,1.43mmol)，2-(6-((4'-羟基-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯(400mg,0.96mmol)和碳酸钾(400mg,2.89mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)后升至90℃反应过夜。反应液冷至室温后加水稀释(10mL)，乙酸乙酯萃取(10mL)，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤(10mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液。残留物用硅胶柱色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝12/1)，得到黄色油状标题化合物(282mg,54.4％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:543.3[M+H]+；
第五步、2-(6-((4'-((4,5-二甲基-3,6-二氢-2H-吡喃-2-基)甲氧基)-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸
将2-(6-((4'-((4,5-二甲基-3,6-二氢-2H-吡喃-2-基)甲氧基)-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯(77mg,0.14mmol)溶于四氢呋喃(2mL)中，加入1M氢氧化锂水溶液(2mL)后室温搅拌2小时。反应液加入水(5mL)稀释后用1M盐酸(5mL)酸化，并用乙酸乙酯(10mL×2)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(5mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液得到黄色固体标题化合物(41mg,54.5％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:529.3[M+H]+；
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.46–7.37(m,2H),7.19(s,1H),7.09(dd,J＝20.7,7.7Hz,2H),6.72(s,2H),6.54–6.46(m,2H),5.08(s,2H),4.78(t,J＝9.0Hz,1H),4.31(dd,J＝8.9,6.2Hz,1H),4.16(d,J＝15.2Hz,1H),4.12–4.03(m,2H),4.03–3.95(m,2H),3.83(d,J＝5.0Hz,1H),2.83(dd,J＝16.8,5.0Hz,1H),2.63(dd,J＝16.8,9.4Hz,1H),2.27–2.15(m,1H),2.01(s,6H),1.95(d,J＝16.5Hz,1H),1.71(s,3H),1.59(s,3H).
实施例25
2-(6-((4'-((5-羟基四氢-2H-吡喃-2-基)甲氧基)-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸
第一步、(3,4-二氢-2H-吡喃-2-基)甲基4-甲基苯磺酸酯
在氮气保护下，将(3,4-二氢-2H-吡喃-2-基)甲醇(3g,26.3mmol)，三乙胺(5.5mL,39mmol)和N,N,N',N'-四甲基-1,6-己二胺(0.56mL,2.6mmol)溶于甲苯(50mL)中，冰浴下加入对甲苯磺酰氯(7.6g,40mmol)，加毕后反应液0℃反应3小时。反应液用水(30mL)淬灭后，乙酸乙酯萃取(50mL×2)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(10mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液。残留物用硅胶柱色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝50/1)，得到淡黄色油状标题化合物(7g,99.3％)。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.83(d,J＝8.2Hz,2H),7.37(d,J＝8.1Hz,2H),6.28(d,J＝6.1Hz,1H),4.69(dd,J＝6.8,5.7Hz,1H),4.16–3.99(m,3H),2.47(s,3H),2.11–2.04(m,1H),2.01–1.92(m,1H),1.88–1.81(m,1H),1.71–1.62(m,1H).
第二步、(5-羟基四氢-2H-吡喃-2-基)甲基4-甲基苯磺酸酯
将(3,4-二氢-2H-吡喃-2-基)甲基4-甲基苯磺酸酯(3g,11.2mmol)溶于干燥的四氢呋喃(20mL)中，冰浴下滴加1M硼烷四氢呋喃溶液(33.6mL)，反应液室温搅拌过夜后依次滴加2.5M氢氧化钠水溶液(26mL)和30％过氧化氢水溶液(4.6mL)，滴毕升温至60℃反应1小时。冷却至0℃，加入碳酸钾(14g)，反应液用乙酸乙酯萃取(40mL×2)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(30mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液。残留物用硅胶柱色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝2/1)，得到无色油状标题化合物(2g,62.5％)。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.80(d,J＝8.2Hz,2H),7.36(d,J＝8.3Hz,2H),4.01–3.93(m,3H),3.68(t,J＝6.4Hz,1H),3.54–3.47(m,1H),3.07(t,J＝10.5Hz,1H),2.46(s,3H),2.19–2.10(m,1H),1.65–1.55(m,2H),1.43–1.33(m,2H).
第三步、2-(6-((4'-((5-羟基四氢-2H-吡喃-2-基)甲氧基)-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯
将(5-羟基四氢-2H-吡喃-2-基)甲基4-甲基苯磺酸酯(200mg,0.70mmol)，2-(6-((4'-羟基-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯(200mg,0.48mmol)和碳酸钾(200mg,1.45mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)后升至100℃反应过夜。反应液冷至室温后加水稀释(10mL)，乙酸乙酯萃取(10mL)，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤(10mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液。残留物用硅胶柱色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10/1)，得到淡黄色油状标题化合物(200mg,78.6％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:533.2[M+H]+.
第四步、2-(6-((4'-((5-羟基四氢-2H-吡喃-2-基)甲氧基)-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸
将2-(6-((4'-((5-羟基四氢-2H-吡喃-2-基)甲氧基)-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯(200mg,0.39mmol)溶于四氢呋喃(4mL)中，加入1M氢氧化锂水溶液(4mL)后室温搅拌2小时。反应液加入水(4mL)稀释后用1M盐酸(10mL)酸化，并用乙酸乙酯(40mL×2)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(5mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液得到白色固体标题化合物(77mg,39.5％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:519.2[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.49–7.35(m,2H),7.18(s,1H),7.08(dd,J＝11.8,7.7Hz,2H),6.70(s,2H),6.59–6.37(m,2H),5.08(s,2H),4.77(t,J＝9.0Hz,1H),4.30(dd,J＝9.2,6.1Hz,1H),4.15–4.08(m,1H),4.04(dd,J＝9.9,6.1Hz,1H),3.94(dd,J＝9.9,4.3Hz,1H),3.87–3.75(m,2H),3.75–3.66(m,1H),3.24(t,J＝10.4Hz,1H),2.82(dd,J＝16.8,5.3Hz,1H),2.62(dd,J＝16.8,9.3Hz,1H),2.22(dd,J＝10.6,5.5Hz,1H),2.00(s,6H),1.91(dd,J＝8.8,6.0Hz,1H),1.64–1.45(m,2H).
实施例26
2-(6-((4'-(((2S,4R,5S)-4,5-二羟基四氢-2H-吡喃-2-基)甲氧基)-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸
第一步、(S)-1-((R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)丁-3-烯-1-醇
将锌粉(20g,307mmol)悬浮于无水四氢呋喃(100mL)中，冰浴下依次缓慢滴加(R)-(+)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-甲醛(20g,153mmol)和3-溴丙烯(26mL,307mmol)，反应液在氮气保护下冰浴反应4小时。反应液用饱和氯化铵水溶液淬灭(30mL)后过滤，滤液用乙酸乙酯萃取(80mL×2)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(30mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液。残留物用硅胶柱色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝60/1)，得到黄色液体状标题化合物(22.2g,83.9％)。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ5.92–5.81(m,1H),5.16(ddd,J＝21.3,14.5,5.6Hz,2H),4.04(ddd,J＝14.6,10.7,6.3Hz,2H),3.95(td,J＝9.3,5.2Hz,1H),3.84–3.75(m,1H),2.42–2.31(m,1H),2.28–2.21(m,1H),1.45(s,3H),1.38(s,3H).
第二步、(R)-4-((S)-1-(烯丙氧基)丁-3-烯-1-基)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环
将氢化钠(10.3g,258mmol)悬浮于无水N,N-二甲基甲酰胺(100mL)中，冰浴下滴加(S)-1-((R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)丁-3-烯-1-醇(20g,129mmol)的四氢呋喃(200mL)溶液，在冰浴下搅拌19小时后滴加3-溴丙烯(112mL,1.29mol)，反应液在氮气保护下室温搅拌3小时。反应液用饱和氯化铵水溶液淬灭(30mL)后过滤，滤液用乙酸乙酯萃取(100mL×2)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(50mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液。残留物用硅胶柱色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10/1)，得到淡黄色液体状标题化合物(14g,51.2％)。
第三步、(2R,3S)-3-(烯丙氧基)己-5-烯-1,2-二醇
将(R)-4-((S)-1-(烯丙氧基)丁-3-烯-1-基)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环(14g,66mmol)溶于四氢呋喃(150mL)中，冰浴下加入的2M盐酸溶液(150mL)，反应液室温搅拌至原料反应完毕(TLC板跟踪反应)。反应液用乙酸乙酯萃取(50mL×2)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(50mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到黄色油状标题化合物(9.0g,79.2％)。
第四步、(S)-2-(烯丙氧基)戊-4-烯醛
将(2R,3S)-3-(烯丙氧基)己-5-烯-1,2-二醇(9g,52mmol)溶于二氯甲烷(200mL)中，室温下依次加入高碘酸钠(28g,131mmol)和饱和碳酸氢钠水溶液(15mL)，室温搅拌5分钟后加入碳酸氢钠(2.2g)。反应液室温搅拌2小时后加入无水硫酸钠(30g)除水，反应液过滤，减压浓缩得到黄色油状标题化合物(7.3g,100％)。
第五步、(S)-2-(烯丙氧基)戊-4-烯-1-醇
将(S)-2-(烯丙氧基)戊-4-烯醛(7.3g,52mmol)溶于四氢呋喃(60mL)和甲醇(30mL)的混合溶液中，冰浴下分批加入硼氢化钠(2.1g,55mmol)，反应液冰浴搅拌过夜。反应液用水淬灭(5mL)，乙酸乙酯萃取(50mL×2)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液。残留物用硅胶柱色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝5/1)，得到淡黄色油状标题化合物(5.1g,69％)。
第六步、(S)-2-(烯丙氧基)戊-4-烯-1-基4-甲基苯磺酸酯
在氮气保护下，将(S)-2-(烯丙氧基)戊-4-烯-1-醇(4.64g,32.6mmol)，三乙胺(6.9mL,49mmol)和N,N,N',N'-四甲基-1,6-己二胺(0.7mL,3mmol)溶于甲苯(50mL)中，冰浴下加入对甲苯磺酰氯(9.3g,49mmol)，加毕后反应液0℃反应3小时。反应液用水(30mL)淬灭后，乙酸乙酯萃取(30mL×2)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(30mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液。残留物用硅胶柱色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝50/1)，得到淡黄色油状标题化合物(6.7g,69％)。
第七步、(S)-(3,6-二氢-2H-吡喃-2-基)甲基4-甲基苯磺酸酯
将(S)-2-(烯丙氧基)戊-4-烯-1-基4-甲基苯磺酸酯(6.7g,23mmol)溶于二氯甲烷(200mL)中，加入Grubb's I代催化剂(380mg,2mol％)，反应液室温搅拌1.5小时后减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝20/1)，得到黑色油状标题化合物(5.76g,95％)。
第八步、(S)-(4'-((3,6-二氢-2H-吡喃-2-基)甲氧基)-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲醇
将(S)-(3,6-二氢-2H-吡喃-2-基)甲基4-甲基苯磺酸酯(5.76g,21.5mmol)，3'-(羟甲基)-2,6-二甲基-[1,1'-联苯]-4-酚(5.88g,25.8mmol)和碳酸钾(8.9g,64mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(50mL)后升至100℃反应过夜。反应液冷至室温后加水稀释(30mL)，乙酸乙酯萃取(30mL)，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤(30mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液。残留物用硅胶柱色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/1)，得到淡黄色油状标题化合物(4.7g,67.0％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:325.2[M+H]+.
第九步、(S)-2-(((3'-(氯甲基)-2,6-二甲基-[1,1'-联苯]-4-基)氧基)甲基)-3,6-二氢-2H-吡喃
将(S)-(4'-((3,6-二氢-2H-吡喃-2-基)甲氧基)-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲醇(4.7g,14mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中，室温下滴加入三氯氧磷(1.6mL,17mmol)后室温搅拌1.5小时。反应液加水淬灭(20mL)，乙酸乙酯萃取(20mL×2)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液。残留物用硅胶柱色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10/1)，得到淡黄色油状标题化合物(4.57g,92％)。
第十步、2-(6-((4'-(((S)-3,6-二氢-2H-吡喃-2-基)甲氧基)-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯
将(S)-2-(((3'-(氯甲基)-2,6-二甲基-[1,1'-联苯]-4-基)氧基)甲基)-3,6-二氢-2H-吡喃(500mg,1.46mmol)，2-(6-羟基-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯(303mg,1.46mmol)和碳酸钾(500mg,2.36mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(40mL)后升至60℃反应过夜。反应液冷至室温后加水稀释(10mL)，乙酸乙酯萃取(10mL)，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤(10mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液。残留物用硅胶柱色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/1)，得到淡黄色油状标题化合物(690mg,92.0％)。
第十一步、2-(6-((4'-(((2S,4R,5S)-4,5-二羟基四氢-2H-吡喃-2-基)甲氧基)-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯
将2-(6-((4'-(((S)-3,6-二氢-2H-吡喃-2-基)甲氧基)-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯(690mg,1.34mmol)溶于叔丁醇(10mL)和水(10mL)中，室温加入AD-Mix-β(2g)后反应过夜。反应液用亚硫酸钠淬灭，乙酸乙酯萃取(10mL×2)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(30mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液。残留物用硅胶柱色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝2/3)，得到无色油状标题化合物(200mg,27.2％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:549.2[M+H]+.
第十二步、2-(6-((4'-(((2S,4R,5S)-4,5-二羟基四氢-2H-吡喃-2-基)甲氧基)-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸
将2-(6-((4'-(((2S,4R,5S)-4,5-二羟基四氢-2H-吡喃-2-基)甲氧基)-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯(200mg,0.36mmol)溶于四氢呋喃(4mL)中，加入1M氢氧化锂水溶液(4mL)后室温搅拌1小时。反应液加入水(5mL)稀释后用1M盐酸(10mL)酸化，并用乙酸乙酯(10mL×2)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(10mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液得到白色固体标题化合物(160mg,82.1％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:535.2[M+H]+；
1HNMR(600MHz,CDCl3)δ7.36–7.26(m,2H),7.08(s,1H),6.98(dd,J＝16.5,7.8Hz,2H),6.59(s,2H),6.45–6.34(m,2H),5.01–4.94(m,2H),4.67(t,J＝9.0Hz,1H),4.20(dd,J＝9.1,6.1Hz,1H),4.15(d,J＝2.1Hz,1H),4.05–4.01(m,1H),3.92–3.88(m,2H),3.79–3.68(m,3H),3.61–3.56(m,1H),2.71(dd,J＝16.8,5.3Hz,1H),2.52(dd,J＝16.8,9.3Hz,1H),1.95–1.84(m,7H),1.74(t,J＝12.0Hz,1H).
实施例27
2-(6-((4'-(((2S,4S,5R)-4,5-二羟基四氢-2H-吡喃-2-基)甲氧基)-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸
第一步、2-(6-((4'-(((2S,4S,5R)-4,5-二羟基四氢-2H-吡喃-2-基)甲氧基)-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯
按照实施例26第十一步的合成方法制备得到无色油状标题化合物(151mg,41％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:549.2[M+H]+.
第二步、2-(6-((4'-(((2S,4S,5R)-4,5-二羟基四氢-2H-吡喃-2-基)甲氧基)-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸
以2-(6-((4'-(((2S,4S,5R)-4,5-二羟基四氢-2H-吡喃-2-基)甲氧基)-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯(151mg,0.28mmol)为原料，按照实施例26第十二步的合成方法制备得到白色固体状目标化合物(90mg,61.1％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:535.2[M+H]+；
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.37–7.26(m,2H),7.07(s,1H),6.97(dd,J＝15.6,7.8Hz,2H),6.59(s,2H),6.45–6.35(m,2H),4.97(s,2H),4.67(t,J＝9.0Hz,1H),4.20(dd,J＝9.2,6.1Hz,1H),4.08–4.05(m,1H),3.99(dd,J＝10.1,6.1Hz,1H),3.90(dd,J＝10.1,3.9Hz,1H),3.78–3.65(m,4H),3.54(d,J＝12.6Hz,1H),2.71(dd,J＝16.8,5.4Hz,1H),2.52(dd,J＝16.8,9.3Hz,1H),1.95–1.80(m,7H),1.70–1.67(m,1H).
实施例28
2-((S)-6-((4'-(((2S,4R,5S)-4,5-二羟基四氢-2H-吡喃-2-基)甲氧基)-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸
第一步、2-((S)-6-((4'-(((S)-3,6-二氢-2H-吡喃-2-基)甲氧基)-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯
以(S)-2-(6-羟基-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯(1.3g,6.2mmol)和(S)-2-(((3'-(氯甲基)-2,6-二甲基-[1,1'-联苯]-4-基)氧代)甲基)-3,6-二氢-2H-吡喃(2.1g,6.1mmol)为原料，参照实施例26第十步的合成方法制备淡黄色油状标题化合物(2.87g,89％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:515.2[M+H]+.
第二步、2-((S)-6-((4'-(((2S,4R,5S)-4,5-二羟基四氢-2H-吡喃-2-基)甲氧基)-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯
以2-((S)-6-((4'-(((S)-3,6-二氢-2H-吡喃-2-基)甲氧基)-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯(3.1g,6mmol)为原料，参照实施例26第十一步的合成方法制备得到无色油状标题化合物(1.19g,36％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:549.2[M+H]+.
第三步、2-((S)-6-((4'-(((2S,4R,5S)-4,5-二羟基四氢-2H-吡喃-2-基)甲氧基)-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸
以2-((S)-6-((4'-(((2S,4R,5S)-4,5-二羟基四氢-2H-吡喃-2-基)甲氧基)-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯(1.19g,2.17mmol)为原料，参照实施例26第十二步的合成方法制备得到白色固体状目标化合物(1.16g,100％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:535.2[M+H]+；
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.45–7.36(m,2H),7.18(s,1H),7.08(dd,J＝16.4,7.8Hz,2H),6.69(s,2H),6.56–6.45(m,2H),5.08(s,2H),4.78(t,J＝9.0Hz,1H),4.30(dd,J＝9.2,6.1Hz,1H),4.25(d,J＝2.2Hz,1H),4.16–4.10(m,1H),4.03–3.96(m,2H),3.86–3.83(m,3H),3.71–3.65(m,1H),2.82(dd,J＝16.8,5.4Hz,1H),2.63(dd,J＝16.8,9.3Hz,1H),2.06–1.95(m,7H),1.87–1.82(m,1H).
实施例29
2-((S)-6-((4'-(((2S,4S,5R)-4,5-二羟基四氢-2H-吡喃-2-基)甲氧基)-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸
第一步、2-((S)-6-((4'-(((2S,4S,5R)-4,5-二羟基四氢-2H-吡喃-2-基)甲氧基)-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯
按照实施例28第二步的合成方法制备得到无色油状标题化合物(1.38g,42％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:549.2[M+H]+.
第二步、2-((S)-6-((4'-(((2S,4S,5R)-4,5-二羟基四氢-2H-吡喃-2-基)甲氧基)-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸
以2-((S)-6-((4'-(((2S,4S,5R)-4,5-二羟基四氢-2H-吡喃-2-基)甲氧基)-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯(1.38g,2.52mmol)为原料，参照实施例26第十二步的合成方法制备得到白色固体状目标化合物(1.29g,95.9％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:535.2[M+H]+；
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.46–7.35(m,2H),7.17(s,1H),7.08(dd,J＝15.5,7.8Hz,2H),6.69(s,2H),6.54–6.45(m,2H),5.07(s,2H),4.77(t,J＝9.0Hz,1H),4.30(dd,J＝9.1,6.1Hz,1H),4.18–4.15(m,1H),4.09(dd,J＝10.0,6.1Hz,1H),3.99(dd,J＝10.1,3.9Hz,1H),3.89–3.74(m,4H),3.64(d,J＝12.7Hz,1H),2.81(dd,J＝16.8,5.4Hz,1H),2.62(dd,J＝16.8,9.3Hz,1H),1.98–1.95(m 7H),1.78–1.72(m,1H).
实施例30
2-(6-((4'-(((2R,4S,5R)-4,5-二羟基四氢-2H-吡喃-2-基)甲氧基)-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸
第一步、(R)-1-((S)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)丁-3-烯-1-醇
以(S)-(-)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-甲醛(20g,153mmol)和3-溴丙烯(26mL,307mmol)为原料，参照实施例26第一步的合成方法，制备得到淡黄色固体状标题化合物(22.2g,83.9％)。
第二步、(S)-4-((R)-1-(烯丙氧基)-丁-3-烯-1-基)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环
以(R)-1-((S)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)丁-3-烯-1-醇(20g,129mmol)和3-溴丙烯(112mL,1.29mol)为原料，参照实施例26第二步的合成方法，制备得到淡黄色固体状标题化合物(14g,51.2％)。
第三步、(2S,3R)-3-(烯丙氧基)己-5-烯-1,2-二醇
以(S)-4-((R)-1-(烯丙氧基)-丁-3-烯-1-基)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环(14g,66mmol)为原料，参照实施例26第三步的合成方法，制备得到黄色液体状标题化合物(9.0g,79.2％)。
第四步、(R)-2-(烯丙氧基)戊-4-烯醛
以(2S,3R)-3-(烯丙氧基)己-5-烯-1,2-二醇(9.0g,52mmol)和高碘酸钠(28g,131mmol)为原料，参照实施例26第四步的合成方法，制备得到黄色液体状标题化合物(7.3g,100％)。
第五步、(R)-2-(烯丙氧基)戊-4-烯-1-醇
以(R)-2-(烯丙氧基)戊-4-烯醛(7.3g,52mmol)为原料，参照实施例26第五步的合成方法，制备得到淡黄色油状标题化合物(5.1g,69％)。
第六步、(R)-2-(烯丙氧基)戊-4-烯-1-基4-甲基苯磺酸酯
以(R)-2-(烯丙氧基)戊-4-烯-1-醇(4.64g,32.6mmol)和对甲苯磺酰氯(9.3g,49mmol)为原料，参照实施例26第六步的合成方法，制备得到黄色油状标题化合物(6.7g,69％)。
第七步、(R)-(3,6-二氢-2H-吡喃-2-基)甲基4-甲基苯磺酸酯
以(R)-2-(烯丙氧基)戊-4-烯-1-基4-甲基苯磺酸酯(6.7g,23mmol)为原料，参照实施例26第七步的合成方法，制备得到褐色油状标题化合物(5.76g,95％)。
第八步、(R)-(4'-((3,6-二氢-2H-吡喃-2-基)甲氧基)-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲醇
以(R)-(3,6-二氢-2H-吡喃-2-基)甲基4-甲基苯磺酸酯(5.76g,21.5mmol)和3'-(羟甲基)-2,6-二甲基-[1,1'-联苯]-4-酚(5.88g,25.8mmol)为原料，参照实施例26第八步的合成方法，制备得到黄色液体状标题化合物(4.7g,67.0％)。
第九步、(R)-2-(((3'-(氯甲基)-2,6-二甲基-[1,1'-联苯]-4-基)氧代基)甲基)-3,6-二氢-2H-吡喃
以(R)-(4'-((3,6-二氢-2H-吡喃-2-基)甲氧基)-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲醇(4.7g,14mmol)和三氯氧磷(1.6mL,17mmol)为原料，参照实施例26第九步的合成方法，制备得到黄色油状标题化合物(4.57g,92％)。
第十步、2-(6-((4'-(((R)-3,6-二氢-2H-吡喃-2-基)甲氧基)-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯
以(R)-2-(((3'-(氯甲基)-2,6-二甲基-[1,1'-联苯]-4-基)氧代基)甲基)-3,6-二氢-2H-吡喃(500mg,1.46mmol)和2-(6-羟基-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯(303mg,1.46mmol)为原料，参照实施例26第十步的合成方法，制备得到淡黄色油状标题化合物(690mg,92.0％)。
第十一步、2-(6-((4'-(((2R,4S,5R)-4,5-二羟基四氢-2H-吡喃-2-基)甲氧基)-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯
以2-(6-((4'-(((R)-3,6-二氢-2H-吡喃-2-基)甲氧基)-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯(690mg,1.34mmol)为原料，参照实施例26第十一步的合成方法，制备得到无色油状标题化合物(200mg,27％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:549.2[M+H]+.
第十二步、2-(6-((4'-(((2R,4S,5R)-4,5-二羟基四氢-2H-吡喃-2-基)甲氧基)-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸
以2-(6-((4'-(((2R,4S,5R)-4,5-二羟基四氢-2H-吡喃-2-基)甲氧基)-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯(200mg,0.36mmol)为原料，参照实施例26第十二步的合成方法，得到白色固体状目标化合物(160mg,82.1％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:535.2[M+H]+；
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.48–7.35(m,2H),7.18(s,1H),7.08(dd,J＝16.1,7.8Hz,2H),6.69(s,2H),6.55–6.42(m,2H),5.08(s,2H),4.77(t,J＝9.0Hz,1H),4.30(dd,J＝9.2,6.1Hz,1H),4.25(d,J＝2.2Hz,1H),4.14–4.10(m,1H),4.04–3.96(m,2H),3.90–3.78(m,3H),3.71–3.65(m,1H),2.82(dd,J＝16.9,5.2Hz,1H),2.63(dd,J＝16.8,9.3Hz,1H),2.05–1.92(m,7H),1.84(t,J＝12.2Hz,1H).
实施例31
2-(6-((4'-(((2R,4R,5S)-4,5-二羟基四氢-2H-吡喃-2-基)甲氧基)-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸
第一步、2-(6-((4'-(((2R,4R,5S)-4,5-二羟基四氢-2H-吡喃-2-基)甲氧基)-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯
按照实施例30第十一步的合成方法制备得到无色油状标题化合物(200mg,27％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:549.2[M+H]+.
第二步、2-(6-((4'-(((2R,4R,5S)-4,5-二羟基四氢-2H-吡喃-2-基)甲氧基)-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸
以2-(6-((4'-(((2R,4R,5S)-4,5-二羟基四氢-2H-吡喃-2-基)甲氧基)-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯(200mg,0.36mmol)为原料，按照实施例26第十二步合成方法制备得到白色固体状目标化合物(133mg,68.2％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:535.2[M+H]+；
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.48–7.36(m,2H),7.17(s,1H),7.08(dd,J＝15.8,7.8Hz,2H),6.69(s,2H),6.57–6.41(m,2H),5.07(s,2H),4.77(t,J＝9.0Hz,1H),4.30(dd,J＝9.1,6.1Hz,1H),4.19–4.14(m,1H),4.09(dd,J＝10.0,6.1Hz,1H),3.99(dd,J＝10.1,3.9Hz,1H),3.89–3.74(m,4H),3.64(d,J＝12.6Hz,1H),2.81(dd,J＝16.8,5.3Hz,1H),2.62(dd,J＝16.8,9.3Hz,1H),1.99(d,J＝16.3Hz,7H),1.76(dd,J＝23.8,11.9Hz,1H).
实施例32
2-(6-((4'-(((2S,4R,5R)-4,5-二羟基四氢-2H-吡喃-2-基)甲氧基)-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸
第一步、(1S,4S,6R)-4-(((3'-(氯甲基)-2,6-二甲基-[1,1'-联苯]-4-基)氧基)甲基)-3,7-二氧杂二环[4.1.0]庚烷
将(S)-2-(((3'-(氯甲基)-2,6-二甲基-[1,1'-联苯]-4-基)氧基)甲基)-3,6-二氢-2H-吡喃(1.5g,4.4mmol)溶于二氯甲烷(80mL)中，冰浴下加入间氯过氧苯甲酸(2.6g,11mmol)，反应液冰浴搅拌1小时后加入二甲硫醚淬灭(2mL)，乙酸乙酯萃取(10mL)，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤(10mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液。残留物用硅胶柱色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝3/1)，得到淡黄色油状标题化合物(390mg,24.6％)。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.42(t,J＝7.7Hz,1H),7.37(d,J＝7.7Hz,1H),7.17(s,1H),7.10(d,J＝7.4Hz,1H),6.69(s,2H),4.64(s,2H),4.34(dd,J＝13.6,4.1Hz,1H),4.05(d,J＝13.6Hz,1H),3.97(d,J＝4.5Hz,2H),3.82(ddd,J＝11.9,7.6,4.6Hz,1H),3.49(d,J＝3.5Hz,1H),3.34(t,J＝4.2Hz,1H),2.16(d,J＝14.5Hz,1H),2.02–2.00(m,7H).
第二步、(3R,4R,6S)-6-(((3'-(氯甲基)-2,6-二甲基-[1,1'-联苯]-4-基)氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-3,4-二醇
将(1S,4S,6R)-4-(((3'-(氯甲基)-2,6-二甲基-[1,1'-联苯]-4-基)氧基)甲基)-3,7-二氧杂二环[4.1.0]庚烷(340mg,0.95mmol)溶于水(20mL)和乙腈(20mL)的混合溶液中，室温下加入三氯化铋(60mg,0.19mmol)，反应液室温搅拌2天后过滤，滤液用乙酸乙酯萃取(20mL×2)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液。残留物用硅胶柱色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/1)，得到淡黄色油状标题化合物(170mg,47.6％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.45–7.34(m,2H),7.18(s,1H),7.13–7.08(m,1H),6.71(s,2H),4.64(s,2H),4.20–4.02(m,4H),3.99(dd,J＝10.0,4.2Hz,1H),3.88(d,J＝12.3Hz,1H),3.59(s,1H),2.12(ddd,J＝14.4,11.5,3.1Hz,1H),2.02(s,6H),1.74(d,J＝14.3Hz,1H).
第三步、2-(6-((4'-(((2S,4R,5R)-4,5-二羟基四氢-2H-吡喃-2-基)甲氧基)-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯
将(3R,4R,6S)-6-(((3'-(氯甲基)-2,6-二甲基-[1,1'-联苯]-4-基)氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-3,4-二醇(170mg,0.45mmol)，2-(6-羟基-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯(100mg,0.48mmol)和磷酸钾(150mg,0.71mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)后升至60℃反应3小时。反应液冷至室温后加水稀释(5mL)，乙酸乙酯萃取(20mL×2)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(5mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液。残留物用硅胶柱色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/2)，得到淡黄色油状标题化合物(180mg,72.7％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:549.2[M+H]+.
第四步、2-(6-((4'-(((2S,4R,5R)-4,5-二羟基四氢-2H-吡喃-2-基)甲氧基)-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸
将2-(6-((4'-(((2S,4R,5R)-4,5-二羟基四氢-2H-吡喃-2-基)甲氧基)-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯(180mg,0.33mmol)溶于四氢呋喃(4mL)中，加入1M氢氧化锂水溶液(4mL)后室温搅拌1小时。反应液加入水(5mL)稀释后用1M盐酸(10mL)酸化，并用乙酸乙酯(20mL×2)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(3mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液得到白色固体标题化合物(53mg,30.2％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:535.3[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.42(dt,J＝15.0,7.6Hz,2H),7.18(s,1H),7.08(dd,J＝10.9,7.8Hz,2H),6.70(s,2H),6.55–6.44(m,2H),5.08(s,2H),4.77(t,J＝9.0Hz,1H),4.30(dd,J＝9.2,6.0Hz,1H),4.13(ddd,J＝18.1,12.1,4.2Hz,3H),4.04(dd,J＝10.1,5.7Hz,1H),3.99(dd,J＝10.1,4.1Hz,1H),3.88(d,J＝12.7Hz,1H),3.85–3.78(m,1H),3.59(s,1H),2.81(dd,J＝16.8,5.4Hz,1H),2.62(dd,J＝16.8,9.2Hz,1H),2.05–1.97(m,7H),1.74(d,J＝14.6Hz,1H).
实施例33
2-(6-((4'-(((2S,4S,5S)-4,5-二羟基四氢-2H-吡喃-2-基)甲氧基)-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸
第一步、(1R,4S,6S)-4-(((3'-(氯甲基)-2,6-二甲基-[1,1'-联苯]-4-基)氧基)甲基)-3,7-二氧杂二环[4.1.0]庚烷
按照实施例32第一步的合成方法，制备得到淡黄色油状标题化合物(290mg,18.3％)。
第二步、(3S,4S,6S)-6-(((3'-(氯甲基)-2,6-二甲基-[1,1'-联苯]-4-基)氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-3,4-二醇
以(1R,4S,6S)-4-(((3'-(氯甲基)-2,6-二甲基-[1,1'-联苯]-4-基)氧基)甲基)-3,7-二氧杂二环[4.1.0]庚烷(290mg,0.81mmol)为原料，按照实施例32第二步的合成方法，制备得到淡黄色油状标题化合物(110mg,36.1％)。
第三步、2-(6-((4'-(((2S,4S,5S)-4,5-二羟基四氢-2H-吡喃-2-基)甲氧基)-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯
以(3S,4S,6S)-6-(((3'-(氯甲基)-2,6-二甲基-[1,1'-联苯]-4-基)氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-3,4-二醇(110mg,0.29mmol)和2-(6-羟基-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯(60mg,0.28mmol)为原料，参照实施例32第三步的合成方法，制备得到淡黄色油状标题化合物(120mg,75.0％)。
第四步、2-(6-((4'-(((2S,4S,5S)-4,5-二羟基四氢-2H-吡喃-2-基)甲氧基)-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸
以2-(6-((4'-(((2S,4S,5S)-4,5-二羟基四氢-2H-吡喃-2-基)甲氧基)-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯(120mg,0.22mmol)为原料，参照实施例32第四步的合成方法，制备得到白色固体状目标化合物(73mg,62.4％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:535.3[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.32(s,1H),7.49–7.33(m,2H),7.20–7.02(m,3H),6.69(s,2H),6.47(dd,J＝10.9,2.7Hz,2H),5.09(s,2H),4.93(d,J＝2.9Hz,1H),4.80(d,J＝4.1Hz,1H),4.68(t,J＝9.0Hz,1H),4.19(dd,J＝8.9,6.8Hz,1H),3.90(ddd,J＝12.4,9.9,5.4Hz,3H),3.81–3.55(m,4H),3.29(s,1H),2.69(dd,J＝16.6,5.6Hz,1H),2.46(d,J＝9.0Hz,1H),1.96–1.81(m,7H),1.49(d,J＝12.7Hz,1H).
实施例34
2-(6-((4'-(((2R,4S,5S)-4,5-二羟基四氢-2H-吡喃-2-基)甲氧基)-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸
第一步、(1S,4R,6R)-4-(((3'-(氯甲基)-2,6-二甲基-[1,1'-联苯]-4-基)氧代基)甲基)-3,7-二氧杂二环[4.1.0]庚烷
以(R)-2-(((3'-(氯甲基)-2,6-二甲基-[1,1'-联苯]-4-基)氧基)甲基)-3,6-二氢-2H-吡喃(1.5g,4.4mmol)和间氯过氧苯甲酸(2.6g,11mmol)为原料，按照实施例32第一步的合成方法，制备得到淡黄色油状标题化合物(310mg,20％)。
第二步、(3S,4S,6R)-6-(((3'-(氯甲基)-2,6-二甲基-[1,1'-联苯]-4-基)氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-3,4-二醇
以(1S,4R,6R)-4-(((3'-(氯甲基)-2,6-二甲基-[1,1'-联苯]-4-基)氧代基)甲基)-3,7-二氧杂二环[4.1.0]庚烷(310mg,0.86mmol)为原料，参照实施例32第二步的合成方法，制备得到淡黄色油状标题化合物(130mg,39.9％)。
第三步、2-(6-((4'-(((2R,4S,5S)-4,5-二羟基四氢-2H-吡喃-2-基)甲氧基)-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯
以(3S,4S,6R)-6-(((3'-(氯甲基)-2,6-二甲基-[1,1'-联苯]-4-基)氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-3,4-二醇(130mg,0.34mmol)和2-(6-羟基-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯(72mg,0.34mmol)为原料，参照实施例32第三步的合成方法，制备得到淡黄色油状标题化合物(123mg,65.0％)。
第四步、2-(6-((4'-(((2R,4S,5S)-4,5-二羟基四氢-2H-吡喃-2-基)甲氧基)-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸
以2-(6-((4'-(((2R,4S,5S)-4,5-二羟基四氢-2H-吡喃-2-基)甲氧基)-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯(123mg,0.22mmol)为原料，参照实施例32第四步的合成方法，制备得到白色固体状目标化合物(73mg,60.9％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:535.3[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.48–7.36(m,2H),7.14(s,1H),7.07(dd,J＝15.0,7.7Hz,2H),6.69(s,2H),6.49(dd,J＝8.2,2.2Hz,1H),6.42(d,J＝2.1Hz,1H),5.08(s,2H),4.70(t,J＝9.0Hz,1H),4.23(dd,J＝9.1,6.3Hz,1H),4.14–4.06(m,1H),4.04–3.85(m,4H),3.76(dd,J＝16.0,9.3Hz,2H),3.49(s,1H),2.72(dd,J＝16.4,5.8Hz,1H),2.52(dd,J＝16.4,8.9Hz,1H),2.09–1.99(m,1H),1.95(s,6H),1.67(d,J＝13.8Hz,1H).
实施例35
2-(6-((4'-(((2R,4R,5R)-4,5-二羟基四氢-2H-吡喃-2-基)甲氧基)-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸
第一步、(1R,4R,6S)-4-(((3'-(氯甲基)-2,6-二甲基-[1,1'-联苯]-4-基)氧基)甲基)-3,7-二氧杂二环[4.1.0]庚烷
按照实施例32第一步的合成方法，制备得到淡黄色油状标题化合物(240mg,15.2％)。
第二步、(3R,4R,6R)-6-(((3'-(氯甲基)-2,6-二甲基-[1,1'-联苯]-4-基)氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-3,4-二醇
以(1R,4R,6S)-4-(((3'-(氯甲基)-2,6-二甲基-[1,1'-联苯]-4-基)氧基)甲基)-3,7-二氧杂二环[4.1.0]庚烷(240mg,0.67mmol)为原料，按照实施例34第二步的合成方法，制备得到淡黄色油状标题化合物(53mg,21.0％)。
第三步、2-(6-((4'-(((2R,4R,5R)-4,5-二羟基四氢-2H-吡喃-2-基)甲氧基)-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯
以(3R,4R,6R)-6-(((3'-(氯甲基)-2,6-二甲基-[1,1'-联苯]-4-基)氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-3,4-二醇(53mg,0.14mmol)和2-(6-羟基-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯(35mg,0.16mmol)为原料，参照实施例32第三步的合成方法，制备得到淡黄色油状标题化合物(40mg,51.8％)。
第四步、2-(6-((4'-(((2R,4R,5R)-4,5-二羟基四氢-2H-吡喃-2-基)甲氧基)-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸
以2-(6-((4'-(((2R,4R,5R)-4,5-二羟基四氢-2H-吡喃-2-基)甲氧基)-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯(40mg,0.073mmol)为原料，参照实施例32第四步的合成方法，制备得到白色固体状目标化合物(28mg,71.8％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:535.3[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.42(dt,J＝15.1,7.6Hz,2H),7.18(s,1H),7.08(dd,J＝11.2,7.8Hz,2H),6.70(s,2H),6.54–6.44(m,2H),5.08(s,2H),4.77(t,J＝9.0Hz,1H),4.30(dd,J＝9.1,6.1Hz,1H),4.19–3.98(m,5H),3.88(d,J＝12.4Hz,1H),3.83(d,J＝5.8Hz,1H),3.59(s,1H),2.81(dd,J＝16.8,5.4Hz,1H),2.62(dd,J＝16.7,9.2Hz,1H),2.04–2.00(m,7H),1.74(d,J＝14.3Hz,1H).
实施例36
2-(6-((4'-((4,5-二羟基-4,5-二甲基四氢-2H-吡喃-2-基)甲氧基)-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸
第一步、4,5-二甲基-3,6-二氢-2H-吡喃-2-甲酸乙酯
将乙醛酸乙酯(6.3mL,30mmol)和三氯化铋(0.5g,1.58mmol)溶于氯仿(150mL)中，室温下搅拌20分钟，缓慢滴加2,3-二甲基-1,3-丁二烯(20g,153mmol)的氯仿(50mL)溶液，滴毕后反应液在60℃下反应2小时。反应液冷至室温，用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭(20mL)后用二氯甲烷萃取(80mL×2)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(30mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液。残留物用硅胶柱色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝50/1)，得到无色液体状标题化合物(2.3g,41％)。
第二步、(4,5-二甲基-3,6-二氢-2H-吡喃-2-基)甲醇
将氢化铝锂(93mg,2.45mmol)悬浮于无水四氢呋喃(5mL)中，冰浴下滴加4,5-二甲基-3,6-二氢-2H-吡喃-2-甲酸乙酯(300mg,1.6mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液，室温下搅拌过夜后依次滴加水(5mL)和10％氢氧化钠水溶液(25mL)，用乙酸乙酯萃取(100mL×2)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(50mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液。残留物用硅胶柱色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝3/1)，得到黄色油状标题化合物(220mg,95％)。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ4.07(d,J＝15.4Hz,1H),3.99(d,J＝15.4Hz,1H),3.70–3.62(m,2H),3.57(dd,J＝11.4,7.3Hz,1H),2.36(s,1H),2.08–2.00(m,1H),1.73(d,J＝16.6Hz,1H),1.66(s,3H),1.55(s,3H).
第三步、(4,5-二甲基-3,6-二氢-2H-吡喃-2-基)甲基4-甲基苯磺酸酯
在氮气保护下，将(4,5-二甲基-3,6-二氢-2H-吡喃-2-基)甲醇(1.33g,9.36mmol)，三乙胺(2.0mL,14.2mmol)和N,N,N',N'-四甲基-1,6-己二胺(0.21mL,0.96mmol)溶于甲苯(30mL)中，冰浴下加入对甲苯磺酰氯(2.7g,14mmol)，加毕后反应液0℃反应3小时。反应液用水(10mL)淬灭后，乙酸乙酯萃取(30mL×2)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(30mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液。残留物用硅胶柱色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10/1)，得到淡黄色油状标题化合物(2.4g,86％)。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.83(d,J＝8.3Hz,2H),7.36(d,J＝8.0Hz,2H),4.06–4.02(m,2H),3.98(d,J＝15.6Hz,1H),3.91(d,J＝15.5Hz,1H),3.79(ddd,J＝10.5,9.2,5.1Hz,1H),2.47(s,3H),2.02–1.94(m,1H),1.79(d,J＝16.4Hz,1H),1.64(s,3H),1.53(s,3H).
第四步、2-(6-((4'-((4,5-二甲基-3,6-二氢-2H-吡喃-2-基)甲氧基)-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯
将(4,5-二甲基-3,6-二氢-2H-吡喃-2-基)甲基4-甲基苯磺酸酯(425mg,1.43mmol)，2-(6-((4'-羟基-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯(400mg,0.96mmol)和碳酸钾(401mg,2.88mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)后升至90℃反应过夜。反应液冷至室温后加水稀释(30mL)，乙酸乙酯萃取(30mL)，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤(30mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液。残留物用硅胶柱色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝12/1)，得到淡黄色油状标题化合物(282mg,54.4％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:543.3[M+H]+.
第五步、2-(6-((4'-((4,5-二羟基-4,5-二甲基四氢-2H-吡喃-2-基)甲氧基)-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯
将2-(6-((4'-((4,5-二甲基-3,6-二氢-2H-吡喃-2-基)甲氧基)-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯(204mg,0.38mmol)和氧化-4-甲基吗啉一水合物(158mg,1.13mmol)溶于丙酮(3mL)和水(0.5mL)中，加入四氧化锇(7mg)后室温下反应48小时。反应液用亚硫酸钠淬灭，乙酸乙酯萃取(20mL×2)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(10mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液。残留物用硅胶柱色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝4/1)，得到淡黄色固体标题化合物(131mg,60.4％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:599.3[M+Na]+.
第六步、2-(6-((4'-((4,5-二羟基-4,5-二甲基四氢-2H-吡喃-2-基)甲氧基)-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸
将2-(6-((4'-((4,5-二羟基-4,5-二甲基四氢-2H-吡喃-2-基)甲氧基)-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯(83mg,0.14mmol)溶于四氢呋喃(2mL)中，加入1M氢氧化锂水溶液(2mL)后室温搅拌2小时。反应液加入水(5mL)稀释后用1M盐酸(3mL)酸化，并用乙酸乙酯(10mL×2)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(10mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液得到白色固体标题化合物(40mg,49.4％)。
MS(ESI,neg.ion)m/z:561.3[M-H]-；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.41(dt,J＝14.9,7.6Hz,2H),7.18(s,1H),7.08(dd,J＝10.0,7.9Hz,2H),6.69(s,2H),6.54–6.44(m,2H),5.08(s,2H),4.77(t,J＝9.0Hz,1H),4.30(dd,J＝9.2,6.1Hz,1H),4.22–4.11(m,1H),4.03(dd,J＝9.9,5.8Hz,1H),3.96(dd,J＝9.9,4.3Hz,1H),3.87–3.75(m,2H),3.49(d,J＝10.7Hz,1H),2.82(dd,J＝16.8,5.2Hz,1H),2.62(dd,J＝16.8,9.3Hz,1H),2.00(s,6H),1.79(dd,J＝6.8,5.3Hz,2H),1.39(s,3H),1.31(s,3H).
实施例37
2-((S)-6-((4'-(((S)-1,4-二氧六环-2-基)甲氧基)-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸
第一步、4'-(烯丙氧基)-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-甲醛
将4'-羟基-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-甲醛(10g,44.19mmol)和磷酸钾(15.4g,71.1mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(200mL)中，室温下加入3-溴丙烯(6mL,67.95mmol)，反应液在60℃下反应过夜。反应液水洗(200mL)后用乙酸乙酯萃取(200mL×2)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(50mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液。残留物用硅胶柱色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝25/1)，得到无色液体状标题化合物(11.46g,97.4％)。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ10.07(s,1H),7.88(d,J＝7.7Hz,1H),7.69(s,1H),7.61(t,J＝7.6Hz,1H),7.45(d,J＝7.5Hz,1H),6.72(s,2H),6.11(ddd,J＝22.4,10.5,5.3Hz,1H),5.47(dd,J＝17.3,1.3Hz,1H),5.32(s,1H),4.59(d,J＝5.2Hz,2H),2.02(s,6H).
第二步、(S)-4'-(2,3-二羟基丙氧基)-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-甲醛
将4'-(烯丙氧基)-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-甲醛(600mg,2.25mmol)溶于叔丁醇(15mL)和水(15mL)的混合溶液中，加入AD-Mix-α(3.2g)后在室温下搅拌过夜。反应液加入亚硫酸钠(500mg)淬灭后用乙酸乙酯萃取(100mL×2)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(30mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液。残留物用硅胶柱色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/1)，得到无色油状标题化合物(675mg,99.7％)。
第三步、(S)-4'-((1,4-二氧六环-2-基)甲氧基)-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-甲醛
将(S)-4'-(2,3-二羟基丙氧基)-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-甲醛(677mg,2.25mmol)和四丁基溴化铵(148mg,0.45mmol)溶于1,2-二氯乙烷(15mL)中，室温下加入氢氧化钠水溶液(10mL)，加毕，反应液在50℃下反应18小时。反应液补加1,2-二氯乙烷(15mL)和氢氧化钠水溶液(10mL)后继续在50℃下反应8小时。反应液水稀释(50mL)后二氯甲烷萃取(100mL×2)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(30mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液。残留物用硅胶柱色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝8/1)，得到淡黄色油状标题化合物(424mg,57.6％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.07(s,1H),7.88(d,J＝7.7Hz,1H),7.68(s,1H),7.61(t,J＝7.6Hz,1H),7.43(d,J＝7.5Hz,1H),6.71(s,2H),4.03(ddd,J＝12.0,6.6,3.3Hz,2H),3.99–3.91(m,2H),3.86(dd,J＝10.6,2.9Hz,2H),3.78–3.67(m,2H),3.58(dd,J＝11.3,9.7Hz,1H),2.01(s,6H).
第四步、(S)-(4'-((1,4-二氧六环-2-基)甲氧基)-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)甲醇
将(S)-4'-((1,4-二氧六环-2-基)甲氧基)-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-甲醛(424mg,1.3mmol)溶于四氢呋喃(10mL)和甲醇(5mL)的混合溶液中，分批加入硼氢化钠(76mg,1.97mmol)后在0℃下反应过夜。反应液加水稀释(30mL)，乙酸乙酯萃取(30mL)，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤(30mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液。残留物用硅胶柱色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝4/1)，得到淡黄色油状标题化合物(395mg,92.3％)。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.43(t,J＝7.6Hz,1H),7.36(d,J＝7.7Hz,1H),7.14(s,1H),7.08(d,J＝7.5Hz,1H),6.69(s,2H),4.75(s,2H),4.08–4.01(m,2H),3.99–3.92(m,2H),3.86(dtd,J＝14.4,11.7,2.6Hz,2H),3.73(ddd,J＝24.2,14.7,7.5Hz,2H),3.58(dd,J＝11.4,9.8Hz,1H),2.02(s,6H).
第五步、2-((S)-6-((4'-(((S)-1,4-二氧六环-2-基)甲氧基)-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯
将(S)-(4'-((1,4-二氧六环-2-基)甲氧基)-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)甲醇(174mg,0.53mmol)和(S)-2-(6-羟基-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯(100mg,0.48mmol)溶于甲苯(10mL)中，依次加入三丁基膦(0.2mL,0.8mmol)和偶氮二甲酰二哌啶(200mg,0.78mmol)后室温下反应3小时。反应液用水淬灭，乙酸乙酯萃取(20mL×2)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(10mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液。残留物用硅胶柱色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝4/1)，得到淡黄色油状标题化合物(211mg,84.7％)。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.44(t,J＝7.5Hz,1H),7.39(d,J＝7.7Hz,1H),7.18(s,1H),7.09(d,J＝7.4Hz,1H),7.04(d,J＝8.2Hz,1H),6.69(s,2H),6.50(dd,J＝8.2,2.2Hz,1H),6.48(d,J＝2.1Hz,1H),5.07(s,2H),4.77(t,J＝9.0Hz,1H),4.28(dd,J＝9.1,6.1Hz,1H),4.07–4.00(m,2H),3.97–3.93(m,2H),3.89(dd,J＝11.6,2.2Hz,1H),3.84(ddd,J＝14.7,9.3,3.0Hz,2H),3.80–3.76(m,1H),3.74(s,3H),3.73–3.68(m,1H),3.57(dd,J＝11.4,9.8Hz,1H),2.77(dd,J＝16.4,5.4Hz,1H),2.58(dd,J＝16.4,9.3Hz,1H),2.01(s,6H).
第六步、2-((S)-6-((4'-(((S)-1,4-二氧六环-2-基)甲氧基)-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸
将2-((S)-6-((4'-(((S)-1,4-二氧六环-2-基)甲氧基)-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯(210mg,0.40mmol)溶于四氢呋喃(4mL)中，加入1M氢氧化锂水溶液(4mL)后室温搅拌2小时。反应液加入水(5mL)稀释后用1M盐酸(6mL)酸化，并用乙酸乙酯(10mL×2)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(10mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液得到白色固体标题化合物(116mg,56.7％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:505.2[M+H]+；
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.46–7.38(m,2H),7.18(s,1H),7.08(dd,J＝15.3,7.8Hz,2H),6.69(s,2H),6.54–6.47(m,2H),5.08(s,2H),4.78(t,J＝9.0Hz,1H),4.31(dd,J＝9.1,6.1Hz,1H),4.08–4.00(m,2H),3.99-3.94(m,2H),3.92–3.76(m,4H),3.75-3.69(m,1H),3.61–3.55(m,1H),2.83(dd,J＝16.8,5.2Hz,1H),2.64(dd,J＝16.8,9.4Hz,1H),2.01(s,6H).
实施例38
2-((S)-6-((4'-(((2S,4R,5S)-4,5-二羟基四氢-2H-吡喃-2-基)甲氧基)-3'-氟-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸
第一步、4-溴-2-氟-3,5-二甲基苯酚
将4-溴-3,5-二甲基苯酚(3g,14.9mmol)和三氟甲磺酸N-吡啶鎓(9g,36.4mmol)溶于1,2-二氯乙烷(40mL)中，升温至回流反应8小时。反应液冷却至室温，用饱和硫代硫酸钠水溶液淬灭(50mL)后用乙酸乙酯萃取(100mL×2)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(30mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液。残留物用硅胶柱色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝100/1)，得到白色固体状标题化合物(800mg,24.5％)。
MS(ESI,neg.ion)m/z:217.1[M-H]-.
第二步、3'-氟-4'-羟基-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-甲醛
将4-溴-2-氟-3,5-二甲苯酚(1.5g,6.8mmol)，3-甲酰基苯硼酸(1.1g,7.3mmol)，碳酸钠(2.23g,21mmol)和四(三苯基膦)钯(0.4g,0.3mmol)溶于乙醇(10mL)，水(21mL)和甲苯(30mL)的混合溶液中，反应液在80℃下搅拌过夜。反应液冷却至室温后过滤，滤液用乙酸乙酯萃取(20mL×2)。合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(10mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液。残留物用硅胶柱色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10/1)，得到黄色油状标题化合物(910mg,54％)。
MS(ESI,neg.ion)m/z:243.1[M-H]-.
第三步、3-氟-3'-(羟甲基)-2,6-二甲基-[1,1'-联苯基]-4-酚
将3'-氟-4'-羟基-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-甲醛(0.91g,3.7mmol)溶于四氢呋喃(20mL)和甲醇(10mL)中，冰浴下加入硼氢化钠(0.15g,3.9mmol)，加毕后反应液在0℃下反应过夜。反应液减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝5/1)，得到白色固体标题化合物(710mg,77％)。
MS(ESI,neg.ion)m/z:245.2[M-H]-.
第四步、(S)-(4'-((3,6-二氢-2H-吡喃-2-基)甲氧基)-3'-氟-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲醇
将(S)-(3,6-二氢-2H-吡喃-2-基)甲基4-甲基苯磺酸酯(600mg,2.24mmol)，3-氟-3'-(羟甲基)-2,6-二甲基-[1,1'-联苯基]-4-酚(600mg,2.44mmol)和碳酸钾(1g,7.24mmol)溶于DMF(30mL)中，反应液在100℃下反应过夜。反应液加水稀释(50mL)，乙酸乙酯萃取(100mL×2)。合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(30mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液。残留物用硅胶柱色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝5/1)，得到淡黄色油状标题化合物(760mg,99％)。
第五步、(S)-2-(((3'-(氯甲基)-3-氟-2,6-二甲基-[1,1'-联苯]-4-基)氧基)甲基)-3,6-二氢-2H-吡喃
将(S)-(4'-((3,6-二氢-2H-吡喃-2-基)甲氧基)-3'-氟-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲醇(760mg,2.22mmol)溶于DMF(20mL)中，加入三氯氧磷(0.25mL,2.7mmol)后室温反应3小时。反应液用水淬灭(20mL)，乙酸乙酯萃取(40mL×2)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(10mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液。残留物用硅胶柱色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝5/1)，得到淡黄色油状标题化合物(628mg,78.4％)。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.44(t,J＝7.6Hz,1H),7.39(d,J＝7.7Hz,1H),7.16(d,J＝1.2Hz,1H),7.09(d,J＝6.6Hz,1H),6.78(d,J＝8.3Hz,1H),5.90(ddd,J＝9.9,5.2,2.2Hz,1H),5.81(d,J＝10.2Hz,1H),4.64(s,2H),4.35–4.27(m,2H),4.21–4.14(m,1H),4.09–4.01(m,2H),2.29–2.22(m,1H),2.15(dd,J＝17.2,1.8Hz,1H),2.00(s,3H),1.95(d,J＝2.7Hz,3H).
第六步、2-((S)-6-((4'-(((S)-3,6-二氢-2H-吡喃-2-基)甲氧基)-3'-氟-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯
将(S)-2-(((3'-(氯甲基)-3-氟-2,6-二甲基-[1,1'-联苯]-4-基)氧基)甲基)-3,6-二氢-2H-吡喃(628mg,1.74mmol)，(S)-2-(6-羟基-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯(350mg,1.68mmol)和磷酸钾(530mg,2.5mmol)溶于DMF(20mL)中，反应液60℃反应3小时。反应液用水淬灭(20mL)，乙酸乙酯萃取(40mL×2)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(10mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液。残留物用硅胶柱色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝5/1)，得到淡黄色油状标题化合物(750mg,83.8％)。
MS(ES-API,pos.ion)m/z:533.3[M+H]+.
第七步、2-((S)-6-((4'-(((2S,4R,5S)-4,5-二羟基四氢-2H-吡喃-2-基)甲氧基)-3'-氟-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯
将2-((S)-6-((4'-(((S)-3,6-二氢-2H-吡喃-2-基)甲氧基)-3'-氟-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯(750mg,1.41mmol)，四氧化锇(170mg,0.676mmol)，N-甲基-N-氧化吗啉(500mg,4.27mmol)溶于丙酮(40mL)和水(8mL)的混合溶液中，反应液室温搅拌过夜。反应液用饱和硫代硫酸钠水溶液淬灭(20mL)，乙酸乙酯萃取(40mL×2)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(10mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液。残留物用硅胶柱色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/1)，得到淡黄色油状标题化合物(340mg,42％)。
第八步、2-((S)-6-((4'-(((2S,4R,5S)-4,5-二羟基四氢-2H-吡喃-2-基)甲氧基)-3'-氟-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸
将2-((S)-6-((4'-(((2S,4R,5S)-4,5-二羟基四氢-2H-吡喃-2-基)甲氧基)-3'-氟-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯(340mg,0.60mmol)溶于四氢呋喃(6mL)中，加入1M氢氧化锂水溶液(6mL)后室温搅拌2小时。反应液加入水(5mL)稀释后用1M盐酸(10mL)酸化，并用乙酸乙酯(20mL×2)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(10mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液得到白色固体标题化合物(258mg,77.8％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:553.2[M+H]+；
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.48–7.39(m,2H),7.15(s,1H),7.07(d,J＝7.9Hz,2H),6.74(d,J＝8.2Hz,1H),6.49(dd,J＝18.2,5.1Hz,2H),5.08(s,2H),4.78(t,J＝9.0Hz,1H),4.31(dd,J＝9.2,6.1Hz,1H),4.25(d,J＝2.4Hz,1H),4.14(s,1H),4.11–4.02(m,2H),3.91–3.80(m,3H),3.72–3.64(m,1H),2.82(dd,J＝16.8,5.4Hz,1H),2.63(dd,J＝16.8,9.3Hz,1H),2.07–2.02(m,1H),1.97(s,3H),1.93(d,J＝2.3Hz,3H),1.88–1.84(m,1H).
实施例39
2-((S)-6-((4'-(((2S,4S,5R)-4,5-二羟基四氢-2H-吡喃-2-基)甲氧基)-3'-氟-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸
第一步、2-((S)-6-((4'-(((2S,4S,5R)-4,5-二羟基四氢-2H-吡喃-2-基)甲氧基)-3'-氟-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯
按照实施例38第七步的合成方法，制备得到淡黄色油状标题化合物(240mg,30％)。
第二步、2-((S)-6-((4'-(((2S,4S,5R)-4,5-二羟基四氢-2H-吡喃-2-基)甲氧基)-3'-氟-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸
以2-((S)-6-((4'-(((2S,4S,5R)-4,5-二羟基四氢-2H-吡喃-2-基)甲氧基)-3'-氟-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯(240mg,0.43mmol)为原料，按照实施例38第八步的合成方法，制备得到白色状固体标题化合物(178mg,76.1％)。
MS(ESI,neg.ion)m/z:551.3[M-H]-；
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.46–7.39(m,2H),7.15(s,1H),7.06(d,J＝8.1Hz,2H),6.73(d,J＝8.2Hz,1H),6.54–6.45(m,2H),5.07(s,2H),4.77(t,J＝9.0Hz,1H),4.30(dd,J＝8.9,6.2Hz,1H),4.15(s,2H),4.06(dd,J＝10.1,3.9Hz,1H),3.86(d,J＝7.3Hz,2H),3.83–3.79(m,2H),3.65(d,J＝12.7Hz,1H),2.81(dd,J＝16.8,5.3Hz,1H),2.62(dd,J＝16.8,9.3Hz,1H),1.99(d,J＝13.0Hz,1H),1.97(s,3H),1.93(s,3H),1.79(d,J＝12.1Hz,1H).
实施例40
2-(6-((4'-(((2S,4R,5S)-4,5-二羟基四氢-2H-吡喃-2-基)甲氧基)-6-氟-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸
第一步、6-氟-4'-羟基-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-甲醛
以4-溴-3,5-二甲基苯酚(3.50g,17.4mmol)和(2-氟-5-醛基苯基)苯硼酸(3.22g,19.2mmol)为原料，参照实施例38第二步的合成方法，制备得到黄色油状标题化合物(1.3g,31％)。
第二步、2'-氟-5'-(羟甲基)-2,6-二甲基-[1,1'-联苯基]-4-酚
以6-氟-4'-羟基-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-甲醛(1.3g,5.3mmol)为原料，参照实施例38第三步的合成方法，制备得到黄色油状标题化合物(1.1g,84％)。
第三步、(S)-(4'-((3,6-二氢-2H-吡喃-2-基)甲氧基)-6-氟-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲醇
以2'-氟-5'-(羟甲基)-2,6-二甲基-[1,1'-联苯基]-4-酚(1.1g,4.47mmol)和(S)-(3,6-二氢-2H-吡喃-2-基)甲基4-甲基苯磺酸酯(1.2g,4.47mmol)为原料，参照实施例38第四步的合成方法，制备得到黄色油状标题化合物(1.5g,98％)。
第四步、(S)-2-(((5'-(氯甲基)-2'-氟-2,6-二甲基-[1,1'-联苯]-4-基)氧基)甲基)-3,6-二氢-2H-吡喃
以(S)-(4'-((3,6-二氢-2H-吡喃-2-基)甲氧基)-6-氟-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲醇(1.5g,4.38mmol)和三氯氧磷(0.50mL,5.33mmol)为原料，参照实施例38第五步的合成方法，制备得到黄色油状标题化合物(1.4g,88.6％)。
第五步、2-((S)-6-((4'-(((S)-3,6-二氢-2H-吡喃-2-基)甲氧基)-6-氟-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯
以(S)-2-(((5'-(氯甲基)-2'-氟-2,6-二甲基-[1,1'-联苯]-4-基)氧基)甲基)-3,6-二氢-2H-吡喃(1.4g,3.88mmol)和(S)-2-(6-羟基-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯(808mg,3.88mmol)为原料，参照实施例38第六步的合成方法，制备得到黄色油状标题化合物(1.8g,87％)。
第六步、2-(6-((4'-(((2S,4R,5S)-4,5-二羟基四氢-2H-吡喃-2-基)甲氧基)-6-氟-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯
以2-((S)-6-((4'-(((S)-3,6-二氢-2H-吡喃-2-基)甲氧基)-6-氟-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯(400mg,0.75mmol)为原料，参照实施例38第七步的合成方法，制备得到黄色油状标题化合物(145mg,41.1％)。
第七步、2-(6-((4'-(((2S,4R,5S)-4,5-二羟基四氢-2H-吡喃-2-基)甲氧基)-6-氟-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸
以2-(6-((4'-(((2S,4R,5S)-4,5-二羟基四氢-2H-吡喃-2-基)甲氧基)-6-氟-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯(132mg,0.23mmol)为原料，参照实施例38第八步的合成方法，制备得到白色固体状标题化合物(90mg,70％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:553.25[M+H]+；
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.39(s,1H),7.16(dd,J＝10.7,7.1Hz,2H),7.07(d,J＝8.1Hz,1H),6.71(s,2H),6.49(d,J＝8.2Hz,1H),6.46(s,1H),5.03(s,2H),4.77(t,J＝9.0Hz,1H),4.30(dd,J＝9.0,6.2Hz,1H),4.24(s,1H),4.17–4.07(m,1H),4.00(d,J＝4.5Hz,2H),3.86(dd,J＝9.8,5.2Hz,2H),3.80(dd,J＝11.0,7.9Hz,1H),3.68(t,J＝12.8Hz,1H),2.81(dd,J＝16.8,5.1Hz,1H),2.62(dd,J＝16.8,9.2Hz,1H),2.02(s,6H),1.83(t,J＝12.2Hz,1H),1.28–1.18(m,1H).
实施例41
2-(6-((4'-(((2S,4S,5R)-4,5-二羟基四氢-2H-吡喃-2-基)甲氧基)-6氟-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸
第一步、2-(6-((4'-(((2S,4S,5R)-4,5-二羟基四氢-2H-吡喃-2-基)甲氧基)-6氟-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯
按照实施例40第六步的合成方法，制备得到黄色油状标题化合物(175mg,41.1％)。
第二步、2-(6-((4'-(((2S,4S,5R)-4,5-二羟基四氢-2H-吡喃-2-基)甲氧基)-6氟-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸
以2-(6-((4'-(((2S,4S,5R)-4,5-二羟基四氢-2H-吡喃-2-基)甲氧基)-6氟-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯(162mg,0.29mmol)为原料，参照实施例38第八步的合成方法，制备得到白色固体状标题化合物(100mg,63.3％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:553.2[M+H]+；
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.43–7.37(m,1H),7.15(t,J＝8.7Hz,2H),7.06(d,J＝8.2Hz,1H),6.70(s,2H),6.48(dd,J＝8.2,1.9Hz,1H),6.46(d,J＝1.8Hz,1H),5.01(s,2H),4.76(t,J＝9.0Hz,1H),4.29(dd,J＝9.1,6.2Hz,1H),4.16(d,J＝12.3Hz,1H),4.08(dd,J＝10.0,6.1Hz,1H),3.99(dd,J＝9.9,3.8Hz,1H),3.89–3.83(m,2H),3.82–3.77(m,2H),3.63(d,J＝12.6Hz,1H),2.79(dd,J＝16.8,5.3Hz,1H),2.61(dd,J＝16.8,9.3Hz,1H),2.02(s,6H),1.98–1.93(m,1H),1.78(dd,J＝23.8,12.0Hz,1H).
实施例42
2-(6-((4'-碘-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯
第一步、4'-氨基-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-甲酸甲酯
将4-溴-3,5-二甲基苯胺(1g,10mmol)，(3-(甲氧羰基)苯基)硼酸(2.7g,15mmol)，碳酸钾(4.14g,30mmol)，[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(0.37g,0.5mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(30mL)和水(10mL)的混合溶液中，在90℃下搅拌反应1小时。反应液冷却至室温后加入水(30mL)稀释，用乙酸乙酯萃取(200mL)，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤(50mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液。残留物用硅胶柱色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝4/1)，得到淡黄色固体状标题化合物(2.1g,82％)。
第二步、4'-碘-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-甲酸甲酯
将4'-氨基-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-甲酸甲酯(1.5g,5.9mmol)溶于浓盐酸(6mL)中，冰浴下滴加亚硝酸钠(0.811g,11.8mmol)的水(5mL)溶液。滴毕，反应液冰浴下搅拌15分钟待用。另取一反应瓶，将碘化钾(9.75g,59mmol)溶于水(20mL)中，冰浴下滴加上述待用溶液，滴毕后反应液室温搅拌2小时。反应液用饱和硫代硫酸钠水溶液(20mL)淬灭后用乙酸乙酯萃取(50mL×2)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(50mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液。残留物用硅胶柱色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10/1)，得到淡黄色固体状标题化合物(1.6g,74％)。
第三步、(4'-碘-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲醇
将4'-碘-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-甲酸甲酯(3g,8.2mmol)溶于甲苯(100mL)中，-10℃下加入1M的二异丁基氢化铝甲苯溶液(33mL,33mmol)后自然升至室温反应过夜。反应液加1M盐酸水溶液淬灭(50mL)，乙酸乙酯萃取(50mL)，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤(30mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液。残留物用硅胶柱色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝4/1)，得到淡黄色油状标题化合物(2.5g,90％)。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.49(s,2H),7.45(t,J＝7.6Hz,1H),7.38(d,J＝7.7Hz,1H),7.13(s,1H),7.06(d,J＝7.5Hz,1H),4.76(s,2H),1.99(s,6H).
第四步、2-(6-((4'-碘-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯
氮气保护下，将(4'-碘-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲醇(2.5g,7.4mmol)和2-(6-羟基-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯(1.5g,7.2mmol)溶于甲苯(120mL)中，依次加入三正丁基膦(3mL,12mmol)和偶氮二甲酰二哌啶(3g,12mmol)后在室温反应3小时。反应液加水稀释(50mL)，乙酸乙酯萃取(30mL)，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤(30mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液。残留物用硅胶柱色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10/1)，得到白色固体状标题化合物(3.2g,82％)。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.49(s,2H),7.45(d,J＝7.5Hz,1H),7.42(s,1H),7.16(s,1H),7.06(dd,J＝20.2,7.8Hz,2H),6.49(m,2H),5.08(s,2H),4.77(t,J＝9.0Hz,1H),4.28(dd,J＝9.2,6.1Hz,1H),3.85-3.80(m,1H),3.74(s,3H),2.77(dd,J＝16.4,5.5Hz,1H),2.58(dd,J＝16.4,9.3Hz,1H),1.98(s,6H).
实施例43
2-(6-((2',6'-二甲基-4'-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸
第一步、2-(6-((2',6'-二甲基-4'-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯
将(四氢-2H-吡喃-4-基)甲胺(90mg,0.76mmol)，碳酸钾(106mg,0.76mmol)，碘化亚铜(8mg,0.04mmol)，L-脯氨酸(9mg,0.08mmol)和2-(6-((4'-碘-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯(200mg,0.38mmol)溶于二甲亚砜(4mL)中，反应液在100℃下反应过夜。反应液用水淬灭(20mL)后用乙酸乙酯萃取(80mL×2)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(30mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液。残留物用硅胶柱色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10/1)，得到黄色油状标题化合物(44mg,23％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:516.3[M+H]+.
第二步、2-(6-((2',6'-二甲基-4'-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸
将2-(6-((2',6'-二甲基-4'-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯(44mg,0.08mmol)溶于四氢呋喃(2mL)中，加入1M氢氧化锂水溶液(2mL)后室温搅拌2小时。反应液加入水(5mL)稀释，用1M盐酸(4mL)酸化，并用乙酸乙酯(10mL×2)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(10mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液得到淡黄色固体标题化合物(16mg,37.4％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:502.2[M+H]+；
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.45–7.35(m,2H),7.20(s,1H),7.09(dd,J＝30.1,7.5Hz,2H),6.55–6.46(m,2H),6.40(s,2H),5.07(s,2H),4.78(t,J＝8.9Hz,1H),4.34–4.27(m,1H),4.04(d,J＝9.2Hz,2H),3.83(s,1H),3.45(t,J＝11.6Hz,2H),3.07(d,J＝6.5Hz,2H),2.82(dd,J＝16.8,4.5Hz,1H),2.63(dd,J＝16.6,9.4Hz,1H),1.98(s,6H),1.90(s,1H),1.76(d,J＝12.7Hz,2H),1.46–1.36(m,2H).
实施例44
2-(6-((2',6'-二甲基-4'-(四氢-2H-吡喃-4-甲酰氨基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸
第一步、四氢-2H-吡喃-4-甲酸甲酯
将四氢-2H-吡喃-4-甲酸(2g,15mmol)溶于甲醇(10mL)中，冰浴下加入氯化亚砜(1.7mL,23mmol)，加毕，反应液在90℃反应过夜。冷却至室温，减压除去溶剂后用水淬灭(20mL)，乙酸乙酯萃取(80mL×2)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(30mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液得到黄色油状标题化合物(1.65g,75.8％)。
第二步、四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺
将四氢-2H-吡喃-4-甲酸甲酯(450mg,3.12mmol)溶于25％的氨水水溶液(10mL)中，反应液在封管中室温反应过夜。减压除去溶剂后用硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝20/1)，得到白色固体标题化合物(353mg,87.5％)。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.24(s,1H),6.76(s,1H),3.87–3.80(m,2H),3.35–3.25(m,2H),2.33–2.28(m,1H),1.57–1.53(m,4H).
第三步、2-(6-((2',6'-二甲基-4'-(四氢-2H-吡喃-4-甲酰氨基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯
将(四氢-2H-吡喃-4-基)甲酰胺(59mg,0.46mmol)，碳酸铯(252mg,0.76mmol)，碘化亚铜(4mg,0.02mmol)，反式-N,N'-二甲基-1,2-环己二胺(6mg,0.04mmol)和2-(6-((4'-碘-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯(200mg,0.38mmol)溶于1,4-二氧六环(2mL)中，反应液在110℃下反应过夜。反应液用水淬灭(20mL)后用乙酸乙酯萃取(80mL×2)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(30mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液。残留物用硅胶柱色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝2/1)，得到白色固体标题化合物(84mg,42％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:530.3[M+H]+.
第四步、2-(6-((2',6'-二甲基-4'-(四氢-2H-吡喃-4-甲酰氨基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸
将2-(6-((2',6'-二甲基-4'-(四氢-2H-吡喃-4-甲酰氨基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯(84mg,0.16mmol)溶于四氢呋喃(3mL)中，加入1M氢氧化锂水溶液(3mL)后室温搅拌2小时。反应液加入水(5mL)稀释后用1M盐酸(5mL)酸化，并用乙酸乙酯(10mL×2)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(10mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液得到白色固体标题化合物(72mg,87.4％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:516.3[M+H]+；
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.49–7.38(m,2H),7.30(s,3H),7.16(s,1H),7.07(s,2H),6.61–6.38(m,2H),5.08(s,2H),4.78(t,J＝8.7Hz,1H),4.35–4.25(m,1H),4.10(d,J＝8.6Hz,2H),3.82(s,1H),3.49(t,J＝10.6Hz,2H),2.81(dd,J＝16.6,4.8Hz,1H),2.63(dd,J＝16.5,9.2Hz,1H),2.53(s,1H),2.01(s,6H),1.92(dd,J＝50.8,11.7Hz,4H).
实施例45
2-(6-((4'-(二环[2.2.1]庚烷-2-基甲氧基)-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸
第一步、二环[2.2.1]庚烷-2-基甲基甲磺酸酯
将二环[2.2.1]庚烷-2-基甲醇(2g,15.8mmol)和三乙胺(2.7mL,19mmol)溶于二氯甲烷(50mL)中，冰浴下缓慢滴加甲基磺酰氯(1.5mL,19mmol)。滴毕，反应液在室温反应1小时。反应液用水淬灭(20mL)后用二氯甲烷萃取(80mL×2)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(30mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液。残留物用硅胶柱色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝50/1)，得到黄色油状标题化合物(2.3g,71％)。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ4.27(dd,J＝9.6,7.0Hz,1H),4.13(t,J＝9.5Hz,1H),3.02(s,3H),1.80–1.73(m,1H),1.60–1.53(m,2H),1.51–1.41(m,3H),1.32–1.05(m,4H),0.72(ddd,J＝12.5,5.1,2.1Hz,1H).
第二步、2-(6-((4'-(二环[2.2.1]庚烷-2-基甲氧基)-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯
将二环[2.2.1]庚烷-2-基甲基甲磺酸酯(370mg,1.81mmol)，2-(6-((4'-羟基-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯(500mg,1.2mmol)和碳酸钾(500mg,3.62mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)后升至100℃反应过夜。反应液冷至室温后加水稀释(30mL)，乙酸乙酯萃取(30mL)，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤(30mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液。残留物用硅胶柱色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝50/1)，得到淡黄色油状标题化合物(200mg,31.8％)。
第三步、2-(6-((4'-(二环[2.2.1]庚烷-2-基甲氧基)-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸
将2-(6-((4'-(二环[2.2.1]庚烷-2-基甲氧基)-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯(200mg,0.38mmol)溶于四氢呋喃(3.8mL)中，加入1M氢氧化锂水溶液(3.8mL)后室温搅拌2小时。反应液加入水(5mL)稀释后用1M盐酸(7mL)酸化，并用乙酸乙酯(10mL×2)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(10mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液得到白色固体标题化合物(130mg,66.8％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:513.3[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.41(dd,J＝14.8,7.3Hz,2H),7.20(s,1H),7.09(dd,J＝14.9,7.5Hz,2H),6.69(d,J＝5.7Hz,2H),6.56–6.45(m,2H),5.08(s,2H),4.78(t,J＝8.9Hz,1H),4.32–4.24(m,2H),4.15(t,J＝9.4Hz,1H),3.84(d,J＝8.9Hz,1H),2.83(dd,J＝16.8,5.0Hz,1H),2.64(dd,J＝16.8,9.3Hz,1H),2.02(s,8H),1.50-1.36(m,11H).
实施例46
2-(6-((4'-((3,4-二羟基环己基)甲氧基)-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸
第一步、3-环己烯-1-基甲基4-甲基苯磺酸酯
在氮气保护下，将3-环己烯-1-甲醇(2.32g,20.7mmol)，三乙胺(4.36mL,31.1mmol)和N,N,N',N'-四甲基-1,6-己二胺(0.45mL,2.0mmol)溶于甲苯(50mL)中，冰浴下加入对甲苯磺酰氯(5.97g,31mmol)，加毕，反应液0℃反应过夜。反应液用水(10mL)淬灭后，乙酸乙酯萃取(30mL×2)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(30mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液。残留物用硅胶柱色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝50/1)，得到淡黄色油状标题化合物(4.64g,84.2％)。
第二步、2-(6-((4'-(3-环己烯-1-基甲氧基)-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯
将3-环己烯-1-基甲基4-甲基苯磺酸酯(287mg,1.08mmol)，2-(6-((4'-羟基-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯(300mg,0.72mmol)和碳酸钾(301mg,2.16mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(8mL)后升至90℃反应过夜。反应液冷至室温后加水稀释(30mL)，乙酸乙酯萃取(30mL)，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤(30mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液。残留物用硅胶柱色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝20/1)，得到淡黄色油状标题化合物(234mg,63.7％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:513.3[M+H]+.
第三步、2-(6-((4'-((3,4-二羟基环己基)甲氧基)-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯
将2-(6-((4'-(3-环己烯-1-基甲氧基)-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯(234mg,0.46mmol)溶于叔丁醇(7mL)和水(75mL)中，加入AD-Mix-α(917mg)后在室温下搅拌过夜。反应液加入亚硫酸钠(500mg)淬灭，用乙酸乙酯萃取(100mL×2)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(30mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液。残留物用硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝60/1)，得到白色固体标题化合物(214mg,85.8％)。
第四步、2-(6-((4'-((3,4-二羟基环己基)甲氧基)-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸
将2-(6-((4'-((3,4-二羟基环己基)甲氧基)-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯(214mg,0.39mmol)溶于四氢呋喃(4mL)中，加入1M氢氧化锂水溶液(4mL)后室温搅拌2小时。反应液加入水(5mL)稀释后用1M盐酸(8mL)酸化，并用乙酸乙酯(10mL×2)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(10mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液得到白色固体标题化合物(150mg,71.9％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:533.3[M+H]+；
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.48–7.34(m,2H),7.14(s,1H),7.10(d,J＝8.1Hz,1H),7.05(d,J＝7.4Hz,1H),6.68(d,J＝6.2Hz,2H),6.47(dd,J＝12.8,4.6Hz,2H),5.10(s,2H),4.68(t,J＝9.0Hz,1H),4.38(d,J＝26.3Hz,1H),4.23–4.06(m,2H),3.83–3.73(m,3H),3.71–3.63(m,1H),3.43(d,J＝8.7Hz,1H),2.69(dd,J＝16.6,5.5Hz,1H),1.91(d,J＝1.6Hz,6H),1.87–1.71(m,2H),1.68–1.28(m,5H).
实施例47
2-(6-((2',6'-二甲基-4'-((四氢呋喃-3-基)甲氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸
第一步、2-(6-((2',6'-二甲基-4'-((四氢呋喃-3-基)甲氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯
将(四氢呋喃-3-基)甲醇(56mg,0.54mmol)和2-(6-((4'-羟基-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯(150mg,0.36mmol)溶于甲苯(10mL)中，加入三丁基膦(0.15mL,0.57mmol)和偶氮二甲酰二哌啶(146mg,0.57mmol)，加毕，在氮气保护下室温搅拌1小时。将水(20mL)加入到反应混合物中，混合物用乙酸乙酯萃取(40mL×2)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(10mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液。残留物用硅胶柱色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝4/1)，得到白色固体标题化合物(144mg,80％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:503.2[M+H]+.
第二步、2-(6-((2',6'-二甲基-4'-((四氢呋喃-3-基)甲氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸
将2-(6-((2',6'-二甲基-4'-((四氢呋喃-3-基)甲氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯(144mg,0.28mmol)溶于四氢呋喃(3mL)中，加入1M氢氧化锂水溶液(3mL)后室温搅拌2小时。反应液加入水(5mL)稀释后用1M盐酸(6mL)酸化，并用乙酸乙酯(10mL×2)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(10mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液得到白色固体标题化合物(76mg,54.3％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:489.2[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.48–7.36(m,2H),7.19(s,1H),7.13–7.03(m,2H),6.68(s,2H),6.54–6.46(m,2H),5.08(s,2H),4.78(t,J＝9.0Hz,1H),4.34–4.26(m,1H),4.01–3.88(m,4H),3.87–3.78(m,2H),3.78–3.70(m,1H),2.87–2.70(m,2H),2.63(dd,J＝16.8,9.4Hz,1H),2.21–2.09(m,1H),2.01(s,6H),1.85–1.72(m,1H).
实施例48
2-(6-((4'-(((2S,4S,5R)-4,5-二羟基四氢-2H-吡喃-2-基)甲氧基)-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸
第一步、2-(6-((4'-(((S)-3,6-二氢-2H-吡喃-2-基)甲氧基)-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯
以(S)-2-(((3'-(氯甲基)-2,6-二甲基-[1,1'-联苯]-4-基)氧基)甲基)-3,6-二氢-2H-吡喃(712mg,2.1mmol)和2-(5-氟-6-羟基-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯(470mg,2.1mmol)为原料，参照实施例26第十步的合成方法，制备得到淡黄色油状标题化合物(845mg,76.4％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:533.3[M+H]+.
第二步、2-(6-((4'-(((2S,4S,5R)-4,5-二羟基四氢-2H-吡喃-2-基)甲氧基)-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯
以2-(6-((4'-(((S)-3,6-二氢-2H-吡喃-2-基)甲氧基)-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯(854mg,1.6mmol)为原料，参照实施例26第十一步的合成方法，制备得到淡黄色油状标题化合物(326mg,36％)。
第三步、2-(6-((4'-(((2S,4S,5R)-4,5-二羟基四氢-2H-吡喃-2-基)甲氧基)-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸
以2-(6-((4'-(((2S,4S,5R)-4,5-二羟基四氢-2H-吡喃-2-基)甲氧基)-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯(326mg,0.57mmol)为原料，参照实施例26第十二步的合成方法，制备得到白色固体状标题化合物(250mg,78.6％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:553.3[M+H]+；
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.48–7.38(m,2H),7.17(s,1H),7.10(d,J＝7.3Hz,1H),6.94(d,J＝10.2Hz,1H),6.69(s,2H),6.50(d,J＝6.6Hz,1H),5.14(s,2H),4.74(t,J＝9.0Hz,1H),4.27(dd,J＝9.1,6.1Hz,1H),4.17(d,J＝14.2Hz,1H),4.10(dd,J＝10.0,6.1Hz,1H),3.99(dd,J＝10.1,4.0Hz,1H),3.84–3.81(m,2H),3.80-3.76(m,1H),3.65(d,J＝12.6Hz,1H),2.78(dd,J＝16.9,5.8Hz,1H),2.63(dd,J＝16.9,8.9Hz,1H),2.31–2.19(m,1H),2.03(d,J＝6.2Hz,1H),1.99(d,J＝3.6Hz,6H),1.74(d,J＝12.3Hz,1H).
实施例49
2-(6-((4'-(((2S,4R,5S)-4,5-二羟基四氢-2H-吡喃-2-基)甲氧基)-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸
第一步、2-(6-((4'-(((2S,4R,5S)-4,5-二羟基四氢-2H-吡喃-2-基)甲氧基)-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯
按照实施例48第二步的合成方法，制备得到淡黄色油状标题化合物(356mg,39.3％)。
第二步、2-(6-((4'-(((2S,4R,5S)-4,5-二羟基四氢-2H-吡喃-2-基)甲氧基)-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸
以2-(6-((4'-(((2S,4R,5S)-4,5-二羟基四氢-2H-吡喃-2-基)甲氧基)-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯(356mg,0.63mmol)为原料，参照实施例26第十二步的合成方法，制备得到白色固体状标题化合物(290mg,83.5％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:553.3[M+H]+；
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.46–7.38(m,2H),7.16(d,J＝4.5Hz,1H),7.10(d,J＝7.1Hz,1H),6.94(d,J＝9.3Hz,1H),6.69(d,J＝5.8Hz,2H),6.51–6.47(m,1H),5.15(d,J＝4.0Hz,2H),4.76–4.72(m,1H),4.30–4.22(m,2H),4.12–4.11(m,1H),4.00–3.98(m,1H),3.91–3.85(m,2H),3.83–3.79(m,1H),3.70–3.66(m,1H),2.79–2.75(m,1H),2.62(dd,J＝16.9,8.9Hz,1H),2.25(t,J＝7.6Hz,1H),2.04–1.98(m,7H),1.87–1.84(m,1H).
实施例50
2-(6-((4'-(2-(1,4-二噁烷-2-基)乙氧基)-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸
第一步、2-(6-((4'-(3-烯-1-丁氧基)-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯
以2-(6-((4'-羟基-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯(500mg,1.20mmol)和4-溴-1-丁烯(0.25mL,2.4mmol)为原料，参照实施例37第一步的合成方法，制备得到淡黄色油状标题化合物(419mg,74.2％)。
第二步、2-(6-((4'-(3,4-二羟基丁氧基)-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯
将2-(6-((4'-(3-烯-1-丁氧基)-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯(507mg,1.07mmol)溶于丙酮(9mL)和水(1.5mL)的混合溶液中，室温下加入四氧化锇(5mg,0.02mmol)和N-甲基-N-氧化吗啉(398mg,3.4mmol)，加毕后反应液室温反应过夜。反应液过滤除去四氧化锇，滤液用水稀释(5mL)后用乙酸乙酯萃取(20mL×2)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(10mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液。残留物用硅胶柱色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/1)，得到淡黄色油状标题化合物(476mg,87.6％)。
第三步、2-(6-((4'-(2-(1,4-二氧六环-2-基)乙氧基)-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯
以2-(6-((4'-(3,4-二羟基丁氧基)-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯(476mg,0.94mmol)为原料，参照实施例37第三步的合成方法，制备得到淡黄色油状标题化合物(80mg,16.0％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:533.3[M+H]+.
第四步、2-(6-((4'-(2-(1,4-二氧六环-2-基)乙氧基)-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸
以2-(6-((4'-(2-(1,4-二氧六环-2-基)乙氧基)-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯(77mg,0.15mmol)为原料，参照实施例37第六步的合成方法制备得到淡黄色固体状标题化合物(35mg,,46.7％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:519.2[M+H]+；
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.48–7.37(m,2H),7.19(s,1H),7.09(dd,J＝19.8,7.6Hz,2H),6.69(s,2H),6.55–6.47(m,2H),5.08(s,2H),4.78(t,J＝8.9Hz,1H),4.35–4.27(m,1H),4.15-4.06(m,2H),3.89–3.72(m,6H),3.69-3.62(m,1H),3.41(t,J＝10.9Hz,1H),2.83(dd,J＝16.8,4.8Hz,1H),2.64(dd,J＝16.7,9.4Hz,1H),2.02(s,6H),1.92-1.74(m,2H).
实施例51-82
参照实施例4的合成方法，制备得到实施例51-82的化合物。
实施例83-89
参照实施例38的合成方法，制备得到实施例83-84的化合物。
参照实施例36的合成方法，制备得到实施例85的化合物。
参照实施例16的合成方法，制备得到实施例86的化合物。
参照实施例37的合成方法，制备得到实施例87的化合物。
参照实施例26的合成方法，制备得到实施例88-89的化合物。
实施例90本发明化合物对GPR40细胞的激活活性
在384孔板中接种hGPR40高表达细胞(稳定表达hGPR40的HEK293细胞系，保诺科技(北京)有限公司构建)，接种密度为8000个/孔。细胞在37℃，5％CO2条件下培养24小时。实验时，把铺有细胞的384孔板从培养箱中取出，弃去培养基，加入钙染料(钙染料的配制：20mL HBSS(20mM HEPES)+2tube dye+200μL 10％BSA，Calcium 4assay kit，MolecularDevice)，40μL/孔。将384孔板放回到培养箱中，孵育1小时。设定FLIPR实时荧光成像实验程序，每孔加入3倍梯度稀释的本发明化合物，10μL/孔，使用FLIPR实时荧光成像仪器进行增加的细胞内Ca2+浓度的检测。原始数据用XLfit进行拟合，得到每个化合物的EC50值。实验结果见下表2。
表2本发明化合物对GPR40细胞的激活活性
化合物编号 EC50(nM) 化合物编号 EC50(nM) 化合物编号 EC50(nM)
实施例3 121 实施例18 53 实施例32 52
实施例4 108 实施例19 201 实施例33 44
实施例5 93 实施例20 100 实施例34 65
实施例6 25 实施例21 119 实施例35 62
实施例7 93 实施例22 59 实施例36 20
实施例8 95 实施例23 100 实施例37 15
实施例9 43 实施例24 105 实施例40 15
实施例10 62 实施例25 38 实施例41 20
实施例11 117 实施例26 55 实施例43 94
实施例12 72 实施例27 53 实施例44 38
实施例13 158 实施例28 25 实施例45 104
实施例14 76 实施例29 24 实施例46 48
实施例15 147 实施例30 28 实施例47 66
实施例16 129 实施例31 29
结论：由表2数据可见，本发明化合物对GPR40具有明显的激动活性。
实施例91药代动力学测试
实验动物：健康成年SD大鼠6只，每组3只分别进行静脉静注和经口灌胃，雄性，购自湖南斯莱克景达实验动物有限公司。
药物配置：称取一定量的本发明化合物，加入5％DMSO，10％Kolliphor HS15和85％盐水配置为澄清溶液。
给药与样品采集：动物给药前禁食12h，水自由饮取。给药后3h进食。分别通过SD大鼠后肢脚静脉静注(IV，2mg/kg)给药和经口灌胃(PO,5mg/kg)给药。采血方式为大鼠尾静脉采血，采血量约200-400μL/时间点，采血时间点为0、0.083、0.25、0.5、1、2、4、6、8、24h。每个时间点采集全血后，置K2EDTA抗凝试管中，放于加冰袋的保温箱中保存。所有样品在15min内，于4600r/min，4℃，离心5min，分离得到血浆。样品储存于-80℃，待测。后备样品，于分析结束后保存1周。
分析方法：使用LC/MS/MS法测定不同化合物给药后大鼠血浆中的待测化合物含量。
实验结果见下表3：
表3本发明化合物的药代动力学活性
注：N/A表示“无”。
结论：由表3可见，本发明化合物在口服给药后大鼠体内血药浓度及暴露量水平均高，清除率低，半衰期较长，具有良好的药代动力学特征。
实施例92体内药效学测试
1.测试目的
观察检测受试化合物对SD大鼠腹腔注射葡萄糖耐量的影响。
2.实验动物
健康成年SD大鼠24只，每组6只，雄性，购自湖南斯莱克景达实验动物有限公司。
3.药物配置
称取一定量的药物，加入5％DMSO，10％Kolliphor HS15和85％盐水配置为澄清溶液。
4.实验方法
4.1分组
大鼠过夜禁食16h，根据禁食血糖和体重进行随机分组，分为空白组，各测试药物组。
4.2剂量设计
给药剂量为20mg/kg或30mg/kg，空白组给予空白溶媒(5％DMSO，10％KolliphorHS15和85％盐水)。
4.3给药方法
灌胃给药，给药30min后腹腔注射2g/kg的20％葡萄糖溶液(10mL/kg)。
4.4血糖测定
按照剂量给药，给药前测定-30min血糖，给药后30min腹腔注射2g/kg的20％葡萄糖，并在0、15、30、45、60、120min使用罗氏血糖仪检测各大鼠的血糖。
4.5数据统计
使用Excel统计软件：平均值以avg计算；SD值以STDEV计算；组间差异P值以TTEST计算。
AUC计算公式：
AUC＝1/2×(BG0+BG1)×T1+1/2×(BG1+BG2)×T2+1/2×(BG2+BG3)×T3+.....+1/2×(BGn-1+BGn)×Tn
其中，Tn为第n次测量血糖的时间距上一次测量的时间差，BGn为第n次测量的血糖值。
5.实验结果见下表4：
表4本发明化合物的体内药效学活性
结论：由表4可见，本发明化合物口服给药剂量为20mg/kg或30mg/kg时，对SD大鼠腹腔注射葡萄糖耐量具有显著的降血糖作用。
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。
尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。

Claims (13)

1.一种化合物，其为式(I)所示的化合物，或式(I)所示化合物的药学上可接受的盐，
其中：
X为O；
X1为O；
X2为O；
Y为C1-6亚烷基；各R1独立地为H、F、Cl、Br、I或甲基；
各R2独立地为H、F、Cl、Br、I或氰基；
R3为H；
R4为H；和
各R5独立地为H、F、Cl、Br或I；
各n和m独立地为0、1、2、3或4；
k为0或1；
b为1；
q为0；
W为以下子结构式：
其中，
各R6独立地为羟基；
e为2。
2.一种化合物，其为以下其中之一的结构：
3.一种药物组合物，其包含权利要求1-2中任一项所述的化合物。
4.根据权利要求3所述的药物组合物，其进一步包含药学上可接受的辅剂，所述辅剂包含赋形剂和稀释剂的至少之一。
5.根据权利要求3所述的药物组合物，其进一步地包含抗糖尿病药物、抗高血糖药物、抗肥胖症药物、抗高血压药物、抗血小板药物、抗动脉粥样硬化药物、降脂药物和消炎药物的至少一种。
6.根据权利要求5所述的组合物，其中所述的抗糖尿病的药物为SGLT-2抑制剂、双胍类药物、磺酰脲类药物、葡糖苷酶抑制剂、PPAR激动剂、αP2抑制剂、二肽酰肽酶IV抑制剂、格列奈类药物、胰岛素、胰高血糖素样肽-1抑制剂、PTP1B抑制剂、糖原磷酸化酶抑制剂和葡糖-6-磷酸酶抑制剂的至少一种。
7.根据权利要求6所述的药物组合物，所述PPAR激动剂为PPARα/γ双激活剂。
8.根据权利要求3-7中任一项所述的药物组合物，其进一步地包含至少一种GPR40受体激动剂。
9.权利要求1-2中任一项所述的化合物或权利要求3-8中的任一项所述的药物组合物在制备GPR40受体激动剂药物中的用途，其中，所述药物用于预防、治疗、减轻或延缓糖尿病、胰岛素抗性、高血糖、高胰岛素血症、脂肪酸或甘油的升高水平、肥胖症、X综合症、酮症酸中毒、葡萄糖耐受不良、血脂异常、代谢综合症、心血管疾病、肾脏疾病、血栓性病症、性功能障碍、皮肤病、消化不良、低血糖症、癌症、水肿、糖尿病并发症、动脉粥样硬化或者高血压，或用于增加高密度脂蛋白水平。
10.根据权利要求9所述的用途，所述血脂异常包括高脂血症、高甘油三酯血症或高胆固醇血症。
11.根据权利要求9所述的用途，所述糖尿病并发症包括糖尿病性视网膜病、糖尿病性神经病或糖尿病性肾病。
12.权利要求1-2任意一项所述的化合物或权利要求3-8任意一项所述的药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于在患者体内作为G-蛋白偶联受体激动剂。
13.根据权利要求12所述的用途，其中，所述G-蛋白偶联受体为GPR40受体。
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