CN104558086B - 一种5β-3α,7α-二羟基-6α-乙基-胆烷酸的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种5β‑3α,7α‑二羟基‑6α‑乙基‑胆烷酸的制备方法，该方法为：在非质子溶剂中，在强碱作用下，使用卤硅烷将5β‑3α‑乙氧羰氧基‑7‑羰基‑胆烷酸甲酯硅烷化，再进行向山羟醛反应，再使用钯碳和氢气还原5β‑3α‑乙氧羰氧基‑6‑亚乙基‑7‑羰基‑胆烷酸甲酯，再水解，得到5β‑3α‑羟基‑6α‑乙基‑7‑羰基‑胆烷酸；最后使用硼氢化钠还原5β‑3α‑羟基‑6α‑乙基‑7‑羰基‑胆烷酸，得到6‑ECDCA。本发明所用的原料来源广泛，只需一步硅醚保护，工艺简单，产品收率高。
Description
技术领域
本发明涉及药物制备领域，具体而言，涉及一种5β-3α,7α-二羟基-6α-乙基-胆烷酸的制备方法。
背景技术
法尼醇X受体(Farnesoid X receptor，FXR)在1995年作为一种孤儿核受体被发现，其是调节胆汁酸代谢的核心因子。FXR在相应配体、协同活化因子及激素的调控下，对胆汁酸代谢的多种酶和胆盐载体进行精密的调控。近年来发现生理浓度的多种初级和次级胆汁酸可激活FXR，例如，鹅去氧胆酸(chenodexycholic acid，CDCA)是常用的一种天然激动剂。
此后，意大利学者报道了CDCA的衍生物—5β-3α,7α-二羟基-6α-乙基-胆烷酸(6-ECDCA)是潜在的高效FXR激动剂，比CDCA高两个数量级。6-ECDCA与CDCA在结构上的差别是6位α乙基，见以下结构式。
6-ECDCA是一种合成激动剂，关于其制备方法目前有以下报道。
WO02/072598报道了由5β-3α-羟基-7-羰基-胆烷酸经四氢吡喃基保护3α-羟基后，再低温上乙基、脱保护、还原羰基后得到6-ECDCA，如反应式(一)，该法收率非常低，并且需使用致癌剂六亚甲基磷酸酰胺(HMPA)。
CN101203526报道了由5β-3α-羟基-7-羰基-胆烷酸经甲酯化，三甲基氯硅烷保护3α-羟基、羰基烯醇化保护后，采用乙醛在三氟化硼乙醚作用下生成6-亚乙基化合物，再经水解、还原双键和羰基得到6-ECDCA，如反应式(二)，该法收率较高，但是该法存在以下不足：5β-3α-羟基-7-羰基-胆烷酸没有高纯度原料，且采用两步上硅醚保护在操作上并不便利。
有鉴于此，特提出本发明。
发明内容
本发明的目的在于提供一种5β-3α,7α-二羟基-6α-乙基-胆烷酸的制备方法，所述的制备方法所用的原料5β-3α-乙氧羰氧基-7-羰基-胆烷酸甲酯来源广泛，且纯度高，只需一步硅醚保护，因此工艺简单，产品收率高，收率高达52.1％。
为了实现本发明的上述目的，特采用以下技术方案：
一种5β-3α,7α-二羟基-6α-乙基-胆烷酸的制备方法，包括下列步骤：
步骤A：在非质子溶剂中，在强碱作用下，使用卤硅烷将5β-3α-乙氧羰氧基-7-羰基-胆烷酸甲酯硅烷化，得到5β-3α-乙氧羰氧基-7-硅烷氧基-6-烯-胆烷酸甲酯；
步骤B：使5β-3α-乙氧羰氧基-7-硅烷氧基-6-烯-胆烷酸甲酯进行向山羟醛反应，得到5β-3α-乙氧羰氧基-6-亚乙基-7-羰基-胆烷酸甲酯；
步骤C：使用钯碳和氢气还原5β-3α-乙氧羰氧基-6-亚乙基-7-羰基-胆烷酸甲酯，得到5β-3α-乙氧羰氧基-6-乙基-7-羰基-胆烷酸甲酯；
步骤D：水解5β-3α-乙氧羰氧基-6-乙基-7-羰基-胆烷酸甲酯，得到5β-3α-羟基-6α-乙基-7-羰基-胆烷酸；
步骤E：使用硼氢化钠还原5β-3α-羟基-6α-乙基-7-羰基-胆烷酸，得到5β-3α,7α-二羟基-6α-乙基-胆烷酸。
上述制备方法以来源广泛的5β-3α-乙氧羰氧基-7-羰基-胆烷酸甲酯为原料，先在非质子溶剂中用卤硅烷将其7位的羰基保护，再在路易斯酸的介导下使7位形成的烯醇硅醚发生Mukaiyama羟醛反应(向山羟醛反应)，从而使6位上亚乙基，再依次还原6位亚乙基、水解两个酯基、还原羰基，得到产品—6-ECDCA。上述合成路线(如反应式(三)和(四))只需进行一次硅醚保护，在简化了合成路线的同时还提高了产品收率。
进一步地，所述强碱为二异丙基氨基锂(LDA)或正丁基锂。这两种强碱更易将羰基转化为烯醇式金属盐。
进一步地，所述卤硅烷为三甲基氯硅烷、三甲基溴硅烷、叔丁基二甲基氯硅烷中的一种。
以上氯硅烷的亲电性强，更易与羰基结合，其中更优选为三甲基氯硅烷。
进一步地，所述非质子溶剂为四氢呋喃、二氧六环、甲苯、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷中的一种。
使用上述非质子溶剂更易诱导5β-3α-乙氧羰氧基-7-羰基-胆烷酸甲酯形成烯醇负离子，其中更优选为四氢呋喃。
进一步地，使所述步骤A的硅烷化反应在-10～-78℃下进行。
该温度下反应速率快，更优选地在-50～-70℃下进行。
进一步地，所述步骤B中向山羟醛反应所用的路易斯酸为三氟化硼乙醚、四氯化钛、无水四氯化锡、溴化镁乙醚中的一种。采用这些试剂更易活化羰基，更优选为三氟化硼乙醚。
进一步地，所述步骤B中向山羟醛反应所用的亚乙基供给剂为乙醛、1,1-二甲氧基乙烷、乙缩醛中的一种，优选为乙醛。
进一步地，所述步骤D为：在醇水溶剂中使用氢氧化钠或氢氧化钾水解，使水解更充分。
进一步地，使所述步骤B的向山羟醛反应在-10～-60℃下进行，加快反应速率。更优选地在-40～-60℃下进行。
与现有技术相比，本发明的有益效果为：
(1)5β-3α-乙氧羰氧基-7-羰基-胆烷酸甲酯具有高纯度的原料，因此在合成6-ECDCA之前无需进行提纯等预处理，并且得到的产品产率高；
(2)只需进行一次硅醚保护，合成路线简单；
(3)操作简单，更适宜工业化生产；
(4)收率高；
(5)原料成本低。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限制本发明的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
实施例1
6-ECDCA的一种制备方法：
第一步：将5β-3α-乙氧羰氧基-7-羰基胆烷酸甲酯溶解在加有二异丙胺基锂的四氢呋喃中，降温到-30℃，加入叔丁基二甲基氯硅烷，搅拌，逐步升到室温，加入饱和碳酸氢钠溶液、二氯甲烷，分取二氯甲烷层，用碳酸氢钠饱和溶液洗涤2次，用无水硫酸钠干燥，滤去无水硫酸钠，减压回收二氯甲烷至干，得到残留物。加入二氯甲烷到残留物中，降温到-30℃以下，加入乙缩醛，滴加无水四氯化锡，搅拌，逐渐升到室温搅拌，加入水搅拌，分取二氯甲烷层，用水洗涤2次，减压回收二氯甲烷，得到5β-3α-乙氧羰氧基-6-亚乙基-7-羰基胆烷酸甲酯，可以不经纯化进入下一步反应。
第二步：向得到的5β-3α-乙氧羰氧基-6-亚乙基-7-羰基胆烷酸甲酯加入甲醇、5％钯碳，混合物在1到5个大气压之间氢化，直到不再吸收氢气为止，将亚乙基还原为乙基。
第三步：将甲醇反应液过滤，加入20％氢氧化钠溶液，回流反应，用5％盐酸调节pH酸性，析出固体，过滤，得到固体，减压干燥。
第四步：将减压干燥得到固体溶解在四氢呋喃，加入硼氢化钠，加入甲醇，搅拌，加入水，搅拌，加入5％盐酸，调节pH至酸性。用二氯甲烷萃取，所得二氯甲烷层用水洗涤2次。分取二氯甲烷层，经无水硫酸钠干燥后减压回收二氯甲烷，得到6-ECDCA。
实施例2
6-ECDCA的一种制备方法：
第一步：将20克5β-3α-乙氧羰氧基-7-羰基胆烷酸甲酯溶解在200mL四氢呋喃中，降温到-20℃，加入二异丙胺基锂(LDA)65毫摩尔，搅拌10分钟，加入三甲基溴硅烷6.5克，搅拌1小时，逐步升到室温，加入200mL饱和碳酸氢钠溶液、400mL二氯甲烷，分取二氯甲烷层，用150mL碳酸氢钠饱和溶液洗涤2次，用无水硫酸钠干燥，滤去无水硫酸钠，减压回收二氯甲烷至干，得到残留物。加入250mL二氯甲烷到残留物中，降温到-20℃以下，加入7.5克乙缩醛，滴加50克溴化镁乙醚，搅拌4小时，逐渐升到室温搅拌2小时，加入水200mL搅拌10分钟，分取二氯甲烷层，用100mL水洗涤2次，减压回收二氯甲烷，得到5β-3α-乙氧羰氧基-6-亚乙基-7-羰基胆烷酸甲酯，可以不经纯化进入下一步反应。
第二步：得到的5β-3α-乙氧羰氧基-6-亚乙基-7-羰基胆烷酸甲酯加入350mL甲醇，2克5％钯碳，混合物在1到5个大气压之间氢化，直到不再吸收氢气为止，将亚乙基还原为乙基。
第三步：将甲醇反应液过滤，加入20％氢氧化钠溶液100mL，回流反应2小时，用5％盐酸调节pH酸性，析出固体，过滤，得到固体减压干燥。
第四步：将减压干燥得到固体溶解在200mL四氢呋喃，加入10克硼氢化钠，加入50mL甲醇，搅拌5小时，加入100mL水，搅拌30分钟，加入5％盐酸，调节pH至酸性。用300mL二氯甲烷萃取，所得二氯甲烷层用水100mL洗涤2次。分取二氯甲烷层，经无水硫酸钠干燥后减压回收二氯甲烷，得到6-ECDCA，称重为9.2克，收率为52.1％。
使用MS和H-NMR的鉴定结果如下：
MS：[M-H]＝419；H-NMR：δ0.65(3H，s，18-甲基)，δ0.89(8H,m)，δ0.97(3H,d,26-甲基)。
6-ECDCA上取代基的位置标号如下：
实施例3：
6-ECDCA的一种制备方法：
第一步：将10克5β-3α-乙氧羰氧基-7-羰基胆烷酸甲酯溶解在100mL四氢呋喃中，降温到-60℃，加入二异丙胺基锂(LDA)35毫摩尔，搅拌10分钟，加入三甲基溴硅烷4mL，搅拌1小时，逐步升到室温，加入200mL饱和碳酸氢钠溶液、300mL二氯甲烷，分取二氯甲烷层，用150mL碳酸氢钠饱和溶液洗涤2次，用无水硫酸钠干燥，滤去无水硫酸钠，减压回收二氯甲烷至干，得到残留物。加入150mL二氯甲烷到残留物中，降温到-60℃以下，加入2克乙醛，30mL三氟化硼乙醚，搅拌1小时，逐渐升到室温搅拌2小时，加入水100mL搅拌5分钟，分取二氯甲烷层，用100mL水洗涤2次，减压回收二氯甲烷，得到5β-3α-乙氧羰氧基-6-亚乙基-7-羰基胆烷酸甲酯，可以不经纯化进入下一步反应。
第二步：向得到的5β-3α-乙氧羰氧基-6-亚乙基-7-羰基胆烷酸甲酯加入250mL甲醇，1克5％钯碳，混合物在1到5个大气压之间氢化，直到不再吸收氢气为止，将亚乙基还原为乙基。
第三步：将甲醇反应液过滤，加入20％氢氧化钠溶液50mL，回流反应2小时，用5％盐酸调节pH酸性，析出固体，过滤，得到固体减压干燥。
第四步：将减压干燥得到固体溶解在100mL四氢呋喃，加入5克硼氢化钠，加入25mL甲醇，搅拌5小时，加入50mL水，搅拌30分钟，加入5％盐酸，调节pH至酸性。用200mL二氯甲烷萃取，所得二氯甲烷层用水100mL洗涤2次。分取二氯甲烷层，经无水硫酸钠干燥后减压回收二氯甲烷，得到6-ECDCA，4克，收率45％。
使用MS和H-NMR的鉴定结果如下：
MS：[M-H]＝419；H-NMR：δ0.65(3H，s，18-甲基)，δ0.89(8H,m)，δ0.97(3H,d,26-甲基)。
实施例4：
6-ECDCA的一种制备方法：
第一步：降温到-20℃，在50mL四氢呋喃中加入37毫摩尔正丁基锂，加入35毫摩尔二异丙胺，搅拌10分钟，制备好二异丙胺基锂后，将10克5β-3α-乙氧羰氧基-7-羰基胆烷酸甲酯溶解于50mL四氢呋喃中，且在10分钟内加到上述反应瓶中，搅拌10分钟，加入三甲基氯硅烷3mL，搅拌1小时，逐步升到室温，加入200mL饱和碳酸氢钠溶液、300mL二氯甲烷，分取二氯甲烷层，用150mL碳酸氢钠饱和溶液洗涤2次，用无水硫酸钠干燥，滤去无水硫酸钠，减压回收二氯甲烷至干，得到残留物。加入150mL二氯甲烷到残留物中，降温到-60℃以下，加入2克乙醛，30mL三氟化硼乙醚，搅拌1小时，逐渐升到室温搅拌2小时，加入水100mL搅拌5分钟，分取二氯甲烷层，用100mL水洗涤2次，减压回收二氯甲烷，得到5β-3α-乙氧羰氧基-6-亚乙基-7-羰基胆烷酸甲酯，可以不经纯化进入下一步反应。
第二步：向得到的5β-3α-乙氧羰氧基-6-亚乙基-7-羰基胆烷酸甲酯加入250mL甲醇，1克5％钯碳，混合物在1到5个大气压之间氢化，直到不再吸收氢气为止，将亚乙基还原为乙基。
第三步：将甲醇反应液过滤，加入20％氢氧化钾溶液50mL，回流反应2小时，用5％盐酸调节pH酸性，析出固体，过滤，得到固体减压干燥。
第四步：将减压干燥得到固体溶解在100mL四氢呋喃，加入5克硼氢化钠，加入25mL甲醇，搅拌5小时，加入50mL水，搅拌30分钟，加入5％盐酸，调节pH至酸性。用200mL二氯甲烷萃取，所得二氯甲烷层用水100mL洗涤2次。分取二氯甲烷层，经无水硫酸钠干燥后减压回收二氯甲烷，得到6-ECDCA，4.1克，收率46％。
使用MS和H-NMR的鉴定结果如下：
MS：[M-H]＝419；H-NMR：δ0.65(3H，s，18-甲基)，δ0.89(8H,m)，δ0.97(3H,d,26-甲基)。
与现有技术相比，上述实施例都可达到以下有益效果：
(1)5β-3α-乙氧羰氧基-7-羰基-胆烷酸甲酯具有高纯度的原料，因此在合成6-ECDCA之前无需进行提纯等预处理，并且得到的产品产率高；
(2)只需进行一次硅醚保护，合成路线简单；
(3)操作简单，更适宜工业化生产；
(4)产率高；
(5)原料成本低。
尽管已用具体实施例来说明和描述了本发明，然而应意识到，在不背离本发明的精神和范围的情况下可以作出许多其它的更改和修改。因此，这意味着在所附权利要求中包括属于本发明范围内的所有这些变化和修改。
Claims (10)
1.一种5β-3α,7α-二羟基-6α-乙基-胆烷酸的制备方法，其特征在于，包括下列步骤：
步骤A：在非质子溶剂中，在强碱作用下，使用卤硅烷将5β-3α-乙氧羰氧基-7-羰基-胆烷酸甲酯硅烷化，得到5β-3α-乙氧羰氧基-7-硅烷氧基-6-烯-胆烷酸甲酯；
步骤B：使5β-3α-乙氧羰氧基-7-硅烷氧基-6-烯-胆烷酸甲酯在路易斯酸的介导下，与亚乙基供给剂发生向山羟醛反应，得到5β-3α-乙氧羰氧基-6-亚乙基-7-羰基-胆烷酸甲酯；所述路易斯酸为三氟化硼乙醚、四氯化钛、无水四氯化锡、溴化镁乙醚中的一种；
步骤C：使用钯碳和氢气还原5β-3α-乙氧羰氧基-6-亚乙基-7-羰基-胆烷酸甲酯，得到5β-3α-乙氧羰氧基-6-乙基-7-羰基-胆烷酸甲酯；
步骤D：水解5β-3α-乙氧羰氧基-6-乙基-7-羰基-胆烷酸甲酯，得到5β-3α-羟基-6α-乙基-7-羰基-胆烷酸；
步骤E：使用硼氢化钠还原5β-3α-羟基-6α-乙基-7-羰基-胆烷酸，得到5β-3α,7α-二羟基-6α-乙基-胆烷酸。
2.根据权利要求1所述的5β-3α,7α-二羟基-6α-乙基-胆烷酸的制备方法，其特征在于，所述强碱为二异丙基胺基锂或正丁基锂。
3.根据权利要求1所述的5β-3α,7α-二羟基-6α-乙基-胆烷酸的制备方法，其特征在于，所述卤硅烷为三甲基氯硅烷、三甲基溴硅烷、叔丁基二甲基氯硅烷中的一种。
4.根据权利要求1所述的5β-3α,7α-二羟基-6α-乙基-胆烷酸的制备方法，其特征在于，所述非质子溶剂为四氢呋喃、二氧六环、甲苯、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷中的一种。
5.根据权利要求1所述的5β-3α,7α-二羟基-6α-乙基-胆烷酸的制备方法，其特征在于，使所述步骤A的硅烷化反应在-10～-78℃下进行。
6.根据权利要求1所述的5β-3α,7α-二羟基-6α-乙基-胆烷酸的制备方法，其特征在于，使所述步骤B的向山羟醛反应在-10～-60℃下进行。
7.根据权利要求1所述的5β-3α,7α-二羟基-6α-乙基-胆烷酸的制备方法，其特征在于，所述步骤B中向山羟醛反应所用的亚乙基供给剂为乙醛、1,1-二甲氧基乙烷、乙缩醛中的一种。
8.根据权利要求1所述的5β-3α,7α-二羟基-6α-乙基-胆烷酸的制备方法，其特征在于，所述步骤D为：在醇水溶剂中使用氢氧化钠或氢氧化钾水解。
9.根据权利要求1所述的5β-3α,7α-二羟基-6α-乙基-胆烷酸的制备方法，其特征在于，使所述步骤A的硅烷化反应在-50～-70℃下进行。
10.根据权利要求1所述的5β-3α,7α-二羟基-6α-乙基-胆烷酸的制备方法，其特征在于，使所述步骤B的向山羟醛反应在-40～-60℃下进行。
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