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CN104411678A - 用于治疗糖尿病性视网膜病及其他眼科疾病的方法 - Google Patents

用于治疗糖尿病性视网膜病及其他眼科疾病的方法 Download PDF

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CN104411678A CN201380035735.1A CN201380035735A CN104411678A CN 104411678 A CN104411678 A CN 104411678A CN 201380035735 A CN201380035735 A CN 201380035735A CN 104411678 A CN104411678 A CN 104411678A
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Abstract

本申请中提供了用于治疗患者的眼科疾病或病况，如与糖尿病相关的眼科疾病或病症的方法。本文也提供了治疗患者的早产儿视网膜病的方法。此外，本申请中提供了用于治疗患者的湿型年龄相关性黄斑变性的方法。所述方法包括向有需要的患者施用本文所公开的抑制或延缓这类病况的一种或多种迹象或症状的化合物。

Description

用于治疗糖尿病性视网膜病及其他眼科疾病的方法
相关申请的交叉引用
本申请要求2013年3月14日提交的美国临时申请号61/781,907、2012年5月4日提交的美国临时申请号61/643,178、2012年5月4日提交的美国临时申请号61/643,051和2012年5月4日提交的美国临时申请号61/643,058的权益，所有这些申请均通过引用整体并入本文。
背景技术
糖尿病性视网膜病是糖尿病的常见并且特异的微血管并发症，并且是工作年龄人群中的可预防性失明的首要原因。此疾病在三分之一糖尿病患者中被鉴定出且与危及生命的全身性血管并发症(包括中风、冠心病和心力衰竭)的风险增加有关。对血糖、血压及可能的血脂的最佳控制仍然是降低视网膜病发展和进展的风险的基础。
早产儿视网膜病(ROP)在美国每年使约400-800名婴儿失明，而在全世界使数以千计的更多人视力减弱。此问题在发展中国家日益严重，因为尽管新生儿重症监护中的稳定改善已导致极低出生体重的婴儿的存活率增加，但他们恰恰是ROP风险最高的患者。
视网膜包含将光转换成神经信号的光感受器，并且还具有丰富的血管供应。ROP的临床标志为异常的视网膜脉管系统，其出现在早产年龄(pre-term ages)。此异常脉管系统不足以在视杆光感受器(体内所有细胞中最需要氧的细胞)的成熟过程中供给氧。在最严重的ROP病例中，视力丧失是由渗漏的视网膜血管触动的视网膜脱离而造成的。然而，在较轻度的ROP病例中，视网膜血管异常通常不需要治疗就能解决，但患者却终身苦于一系列的视觉障碍，即使有最佳的光学矫正。
年龄相关性黄斑变性(AMD)为美国55岁以上的个体中严重视力丧失的主要原因。AMD以萎缩性或(较少见)渗出性的形式发生。在渗出性AMD中，血管从脉络膜毛细血管层通过布鲁赫膜中的缺陷生长，并且在一些情况下是从下方的视网膜色素上皮生长(脉络膜新血管形成或血管发生)。从这些血管渗出的浆液性或出血性渗出物的组织化造成黄斑区的纤维血管瘢痕化，伴随神经视网膜的变性、视网膜色素上皮的剥离及撕裂、玻璃体出血及中心视力永久丧失。此过程造成AMD患者中显著视力丧失的超过80％的病例。
脉络膜新血管形成(CNV)在大多数病例中已被证明对治疗有抗性。激光治疗可以在不涉及视网膜中心的选定的病例中消融CNV并有助于保持视力，但这仅限于所述病例的约10％。遗憾的是，即使有成功的激光光凝术，但约50％-70％的眼睛会复发新血管形成(超过3年为50％，而第5年时>60％)。(Macular Photocoagulation Study Group,Arch.Ophthalmol.204:694-701(1986))。此外，许多产生CNV的患者并非激光治疗的良好候选者，因为CNV对于激光治疗而言过大，或者不能确定位置，使得医生无法准确地瞄准激光。
视网膜新血管形成(RNV)在许多与视网膜缺血有关的视网膜病中发生，诸如镰状细胞性视网膜病、伊尔斯病、眼缺血综合征、颈动脉海绵窦瘘、家族性渗出性玻璃体视网膜病、高粘稠度综合征、特发性闭塞性小动脉炎、放射性视网膜病、视网膜静脉闭塞、视网膜动脉闭塞、视网膜栓塞。视网膜新血管形成也可伴随炎性疾病(伯尔绍视网膜脉络膜病(birdshot retinochoroidopathy)、视网膜血管炎、结节病、弓形体病及葡萄膜炎)、脉络膜黑色素瘤、慢性视网膜脱离、色素失调症及很少地在色素性视网膜炎中发生。
几乎所有RNV的共同因素为视网膜缺血，其释放出可扩散的血管生成因子(如VEGF)。新血管形成从视网膜内开始，然后侵害视网膜内界膜。新血管在内视网膜上生长，并且在玻璃体已脱离(玻璃体脱离)后在其后表面上生长。新血管形成可从视盘表面或视网膜爆发。RNV通常进展成玻璃体视网膜新血管形成。虹膜新血管形成往往是在视网膜新血管形成之后。
发明内容
本申请中提供了用于治疗患者的各种眼科疾病或病况，如与糖尿病相关的眼科疾病或病症的方法。本文还提供了治疗患者的早产儿视网膜病的方法。此外，本申请中提供了用于治疗患者的湿型年龄相关性黄斑变性的方法。
在一方面，本申请中提供了通过向有需要的患者施用视觉周期调节(VCM)化合物来治疗未成熟眼睛中的早产儿视网膜病的方法。本文所描述的方法涉及施用本文所描述的、为视觉周期调节剂(VCM)的化合物，该化合物减少或抑制视杆光感受器中的需要能量的过程。在一个实施方式中，该VCM化合物是通过口服施用的。
在另一方面，本文描述了通过向具有不成熟的视网膜的患者施用VCM化合物来改善由视杆介导的视网膜功能的方法。本文所描述的方法减少发育中的视网膜的视杆能量需求，从而在视网膜成熟后，相对于未以该药剂治疗的患者改善由视杆介导的视网膜功能。
在另一方面，本文描述了通过向有需要的患者施用包含本文所描述的化合物的组合物来调节视觉周期的方法，其中视觉周期的调节治疗早产儿视网膜病。
本文还描述了通过将细胞与抑制视杆细胞中的能量需求的VCM化合物接触来改善发育中的视杆细胞的功能和/或抑制其视觉周期的方法。在这类方法的一个实施方式中，该治疗局部施用于眼睛。在这类方法的另一个实施方式中，该治疗施用于远离眼睛的部位或全身性施用。
在一个实施方式中，向欲以本文所描述的化合物治疗的患者施用一种或多种额外的化合物或治疗。例如，在一个实施方式中，用补充供氧来治疗患者。
在进一步的方面中是用于治疗患者的湿型年龄相关性黄斑变性的方法，其包括向患者施用治疗有效量的视觉周期调节(VCM)化合物。
待治疗的患者包括人类和非人类(例如家养或野生动物)。
在一个实施方式中，VCM化合物的组合物通过口服施用。组合物可以施用一次或多次。施用可以每天多于一次、每天一次、每隔一天一次、每周或每月一次进行。
在这样的方法中，治疗导致患者的一种或多种症状的改善。可通过这类方法改善的症状包括但不限于出血、渗漏、瘢痕形成、光感受器受损、视力丧失或它们的组合。
在一个实施方式中是用于减少或抑制患者中的血管形成(例如，新血管形成)的方法，其包括向患者施用治疗有效量的视觉周期调节(VCM)化合物。在一个实施方式中，血管形成与脉络膜新血管形成有关。在一个实施方式中，血管形成与视网膜新血管形成有关。血管形成的抑制或减少可以是，例如，至少约1％、2％、5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或100％。
在一个实施方式中是用于治疗患者中的脉络膜新血管形成的方法，其包括向患者施用治疗有效量的视觉周期调节(VCM)化合物。
本文所描述的一个实施方式为在需要使眼睛暴露于亮光、激光的医疗程序期间、导致瞳孔延长和/或过度放大或以其他方式使眼睛对光敏感的程序期间保护眼睛的方法，该方法包括向有需要的患者施用包含本文所述化合物的组合物。足够剂量的本文所述的化合物将视觉周期抑制至少50％。因此，在一些实施方式中，有效剂量将经历该医疗程序的受试者的眼睛中的视觉周期抑制至少50％、至少75％或至少90％。此外，抑制的持续时间也取决于剂量。因此，在一个实施方式中，抑制持续至少l小时、至少2小时、至少4小时、至少8小时、至少12小时、至少24小时或至少48小时。最后，本文的化合物为视觉周期的可逆抑制剂，因此受试者的视觉周期在3个半衰期内回复至正常。在一个实施方式中，与上述这类医疗程序一起使用的化合物为艾美舒司塔(emixustat)。
在另一方面是针对本文所述眼科疾病和病况的治疗的给药方案(例如，每天施用的次数)。在一个实施方式中，该化合物每天施用一次(其包括大致同时施用的该化合物的多个分剂量)；在另一个实施方式中，该化合物每隔两天施用一次(其包括大致同时施用的该化合物的多个分剂量)；而在另一个实施方式中，该化合物每隔三天或更多天施用一次(其包括大致同时施用的该化合物的多个分剂量)。
在另一方面是针对本文所述眼科疾病和病况的治疗的给药方案(例如，后续施用的剂量的量之间的变化)。在一个实施方式中，该化合物在第一天施用的剂量水平高于后续天数施用的剂量水平(例如，负荷剂量)。在另一个实施方式中，该化合物在第一天施用的剂量水平是后续天数施用的剂量水平的两倍。在另一个实施方式中，该化合物在第一天施用的剂量水平是后续天数施用的剂量水平的三倍。
在另一方面是针对本文所述眼科疾病和病况的治疗的给药方案(例如，一天中施用化合物的时间)。在一个实施方式中，该化合物在早上施用；在另一个实施方式中，该化合物在晚上施用；在另一个实施方式中，该化合物在醒后施用；而在另一个实施方式中，该化合物在临睡前施用。在一个实施方式中，该化合物在晚上作为控释制剂施用。在另一个实施方式中，该化合物在餐前施用，或备选地在餐中或备选地在餐后施用。在一些实施方式中，该餐是早餐；在其他实施方式中，该餐是午餐；在另外其他的实施方式中，该餐是晚餐/晚饭。
在一方面，(R)-3-氨基-1-(3-(环己基甲氧基)苯基)丙-1-醇的每日剂量为约4mg至约100mg。在另一方面，(R)-3-氨基-1-(3-(环己基甲氧基)苯基)丙-1-醇的每日剂量为约2mg、约5mg、约7mg、约10mg、约15mg、约20mg、约40mg、约60mg、约75mg或约100mg。
在一些实施方式中，视觉周期的抑制通过ERG来测定。关于足以将视觉周期抑制至少50％的本文所述化合物的剂量以及用于在受试者中测定视觉周期抑制的方法(包括ERG)的信息描述于美国专利申请公开US 2011/0003895中，其公开内容通过引用并入本文。
在一个实施方式中，该组合物在医疗程序前通过口服施用。在一个实施方式中，该组合物在医疗程序后24小时和/或48小时施用。
在一个实施方式中，该VCM化合物的组合物通过口服施用。组合物可施用一次或多次。施用可每天多于一次、每天一次、每隔一天一次、每周一次或每月一次进行。
在这类方法中，治疗导致患者的一种或多种症状改善。可由这类方法改善的症状包括但不限于布鲁赫膜中的缺陷、眼血管内皮生长因子(VEGF)量的增加、近视、近视性变性、中心视力恶化、视物变形症、颜色干扰、血管出血或它们的组合。
在一个实施方式中是用于治疗患者的视网膜新血管形成的方法，其包括向患者施用治疗有效量的视觉周期调节(VCM)化合物。
在一个实施方式中，视网膜新血管形成与一种或多种视网膜病有关，该视网膜病包括但不限于镰状细胞性视网膜病、伊尔斯病、眼缺血综合征、颈动脉海绵窦瘘、家族性渗出性玻璃体视网膜病、高粘稠度综合征、特发性闭塞性小动脉炎、放射性视网膜病、视网膜静脉闭塞、视网膜动脉闭塞、视网膜栓塞、伯尔绍视网膜脉络膜病、视网膜血管炎、结节病、弓形体病、葡萄膜炎、脉络膜黑色素瘤、慢性视网膜脱离、色素失调症及色素性视网膜炎。
在另一方面是用于治疗患者中与糖尿病相关的眼科疾病或病症、治疗或预防患者的早产儿视网膜病或治疗与患者眼睛中新血管形成相关的眼科疾病或病症的方法，其包括向患者施用治疗有效量的组合物，该组合物包含式(A)的化合物或其互变异构体、立体异构体、几何异构体、N-氧化物或药学上可接受的盐：
式(A)
其中，
X选自-C(R9)＝C(R9)-、-C≡C-、-C(R9)2-O-、-C(R9)2-C(R9)2-、-C(R9)2-S-、-C(R9)2-S(O)2-或-C(R9)2-NR9-；
Y选自：
a)取代或未取代的碳环基，其任选地被C1-C4烷基、卤素、-OH或C1-C4烷氧基取代；
b)取代或未取代的碳环基烷基，其任选地被C1-C4烷基、卤素、-OH或C1-C4烷氧基取代；
c)取代或未取代的芳烷基，其任选地被C1-C4烷基、卤素、-OH或C1-C4烷氧基取代；或
d)取代或未取代的C3-C10烷基，其任选地被卤素、-OH或C1-C4烷氧基取代；
R1为氢且R2为羟基；或者R1与R2形成氧代基团；
R7为氢；
R8为氢或CH3；
各个R9独立地为氢或取代或未取代的C1-C4烷基；
各个R33独立地选自卤素或取代或未取代的C1-C4烷基，且n为0、1、2、3或4。
另一个实施方式提供用于治疗患者中与糖尿病相关的眼科疾病或病症、治疗或预防患者的早产儿视网膜病或治疗与患者眼睛中新血管形成相关的眼科疾病或病症的方法，其中n为0、l或2。
另一个实施方式提供其中X为-C(R9)＝C(R9)-的方法。另一个实施方式提供其中X为-C≡C-的方法。另一个实施方式提供其中X为-C(R9)2-O-的方法。另一个实施方式提供其中X为-C(R9)2-C(R9)2-的方法。另一个实施方式提供其中X为-C(R9)2-S-的方法。另一个实施方式提供其中X为-C(R9)2-S(O)2-的方法。另一个实施方式提供其中X为-C(R9)2-NR9-的方法。
另一个实施方式提供其中Y为取代或未取代的碳环基或者取代或未取代的C3-C10烷基的方法。另一个实施方式提供其中Y为取代或未取代的碳环基的方法。另一个实施方式提供其中该取代或未取代的碳环基为取代或未取代的4元、5元、6元或7元环的方法。另一个实施方式提供其中该取代或未取代的碳环基为6元环的方法。另一个实施方式提供其中该取代或未取代的6元环为取代或未取代的环己基的方法。另一个实施方式提供其中该取代或未取代的6元环为取代或未取代的环己基且X为-C(R9)2-O-的方法。
另一个实施方式提供其中Y为取代或未取代的C3-C10烷基的方法。另一个实施方式提供其中该取代或未取代的C3-C10烷基为取代或未取代的C3-C6烷基的方法。另一个实施方式提供其中该取代的C3-C6烷基是被Cl-C2烷氧基取代的方法。另一个实施方式提供其中该取代的C3-C6烷基为-CH2CH2CH2OCH3的方法。
另一个实施方式提供其中R1为氢且R2为羟基的方法。另一个实施方式提供其中R1与R2形成氧代基团的方法。另一个实施方式提供其中R8为氢的方法。另一个实施方式提供其中R8为甲基的方法。另一个实施方式提供其中R1为氢、R2为羟基且X为-C(R9)2-O-的方法。
一个实施方式提供了用于治疗患者中与糖尿病相关的眼科疾病或病症、治疗或预防患者的早产儿视网膜病或治疗与患者眼睛中新血管形成相关的眼科疾病或病症的方法，其包括向患者施用治疗有效量的组合物，该组合物包含选自以下的化合物或其互变异构体、立体异构体、几何异构体、N-氧化物或药学上可接受的盐：
另一个实施方式提供了用于治疗患者中与糖尿病相关的眼科疾病或病症、治疗或预防患者的早产儿视网膜病或治疗与患者眼睛中新血管形成相关的眼科疾病或病症的方法，其中所述组合物包含选自以下的化合物或其立体异构体、几何异构体、N-氧化物或药学上可接受的盐：
另一个实施方式提供了用于治疗患者中与糖尿病相关的眼科疾病或病症、治疗或预防患者的早产儿视网膜病或治疗与患者眼睛中新血管形成相关的眼科疾病或病症的方法，其中所述组合物包含选自以下的化合物或其立体异构体、N-氧化物或药学上可接受的盐：
另一个实施方式提供了用于治疗患者中与糖尿病相关的眼科疾病或病症、治疗或预防患者的早产儿视网膜病或治疗与患者眼睛中新血管形成相关的眼科疾病或病症的方法，其中所述组合物包含选自以下的化合物或其互变异构体、立体异构体、N-氧化物或药学上可接受的盐：
另一个实施方式提供了用于治疗患者中与糖尿病相关的眼科疾病或病症、治疗或预防患者的早产儿视网膜病或治疗与患者眼睛中新血管形成相关的眼科疾病或病症的方法，其中所述组合物包含选自以下的化合物或其立体异构体、N-氧化物或药学上可接受的盐：
另一个实施方式提供了用于治疗患者中与糖尿病相关的眼科疾病或病症、治疗或预防患者的早产儿视网膜病或治疗与患者眼睛中新血管形成相关的眼科疾病或病症的方法，其中所述组合物包含选自以下的化合物或其互变异构体、立体异构体、N-氧化物或药学上可接受的盐：
另一个实施方式提供了用于治疗患者中与糖尿病相关的眼科疾病或病症、治疗或预防患者的早产儿视网膜病；或治疗与患者眼睛中新血管形成相关的眼科疾病或病症的方法，其中所述组合物包含选自以下的化合物或其互变异构体、立体异构体、N-氧化物或药学上可接受的盐：
另一个实施方式提供了用于治疗患者中与糖尿病相关的眼科疾病或病症、治疗或预防患者的早产儿视网膜病或治疗与患者眼睛中新血管形成相关的眼科疾病或病症的方法，其中所述组合物包含具有下列结构的化合物或其立体异构体、N-氧化物或药学上可接受的盐：
另一个实施方式提供了用于治疗患者中与糖尿病相关的眼科疾病或病症、治疗或预防患者的早产儿视网膜病或治疗与患者眼睛中新血管形成相关的眼科疾病或病症的方法，其中所述组合物包含具有下列结构的化合物、其立体异构体、N-氧化物或药学上可接受的盐：
另一个实施方式提供了用于治疗患者中与糖尿病相关的眼科疾病或病症、治疗或预防患者的早产儿视网膜病或治疗与患者眼睛中新血管形成相关的眼科疾病或病症的方法，其中所述组合物包含其有下列结构的化合物或其立体异构体、N-氧化物或药学上可接受的盐：
另一个实施方式提供了用于治疗患者中与糖尿病相关的眼科疾病或病症、治疗或预防患者的早产儿视网膜病或治疗与患者眼睛中新血管形成相关的眼科疾病或病症的方法，其中所述组合物包含具有下列结构的化合物或其立体异构体、N-氧化物或药学上可接受的盐：
另一个实施方式提供了用于治疗患者中与糖尿病相关的眼科疾病或病症、治疗或预防患者的早产儿视网膜病或治疗与患者眼睛中新血管形成相关的眼科疾病或病症的方法，其中所述组合物包含具有下列结构的化合物或其立体异构体、N-氧化物或药学上可接受的盐：
另一个实施方式提供了用于治疗患者中与糖尿病相关的眼科疾病或病症、治疗或预防患者的早产儿视网膜病或治疗与患者眼睛中新血管形成相关的眼科疾病或病症的方法，其中所述组合物包含具有下列结构的化合物或其立体异构体、N-氧化物或药学上可接受的盐：
另一个实施方式提供了用于治疗患者中与糖尿病相关的眼科疾病或病症、治疗或预防患者的早产儿视网膜病或治疗与患者眼睛中新血管形成相关的眼科疾病或病症的方法，其中所述组合物包含具有下列结构的化合物或其立体异构体、N-氧化物或药学上可接受的盐：
另一个实施方式提供了用于治疗患者中与糖尿病相关的眼科疾病或病症、治疗或预防患者的早产儿视网膜病或治疗与患者眼睛中新血管形成相关的眼科疾病或病症的方法，其中所述组合物通过口服施用于患者。另一个实施方式提供了用于治疗患者中与糖尿病相关的眼科疾病或病症、治疗或预防患者的早产儿视网膜病或治疗与患者眼睛中新血管形成相关的眼科疾病或病症的方法，其中所述组合物每天施用一次。另一个实施方式提供了用于治疗患者中与糖尿病相关的眼科疾病或病症、治疗或预防患者的早产儿视网膜病或治疗与患者眼睛中新血管形成相关的眼科疾病或病症的方法，其中治疗导致患者的中心视力改善。
另一个实施方式提供了用于治疗患者中与糖尿病相关的眼科疾病或病症、治疗或预防患者的早产儿视网膜病或治疗与患者眼睛中新血管形成相关的眼科疾病或病症的方法，其进一步包括施用一种或多种额外的治疗方案。另一个实施方式提供了用于治疗患者中与糖尿病相关的眼科疾病或病症、治疗或预防患者的早产儿视网膜病或治疗与患者眼睛中新血管生成相关的眼科疾病或病症的方法，其中所述一种或多种治疗方案为激光疗法、冷冻疗法、荧光素血管造影术、玻璃体切割术、皮质类固醇、抗血管内皮生长因子(VEGF)治疗、用于持久性弥漫性糖尿病性黄斑水肿的玻璃体切割术、糖尿病性视网膜病处置中的药理性玻璃体溶解术、贝特类药物(fibrates)、肾素-血管紧张素系统(ras)阻滞剂、过氧化物酶体增殖物激活受体γ激动剂、抗蛋白激酶C(PKC)、胰岛细胞移植、治疗性寡核苷酸、生长激素及胰岛素生长因子(IGF)、系统性因子的控制或它们的组合。
另一个实施方式提供了用于治疗患者中与糖尿病相关的眼科疾病或病症的方法，其中该与糖尿病相关的眼科疾病或病症为糖尿病性视网膜病。另一个实施方式提供了用于治疗患者中与糖尿病相关的眼科疾病或病症的方法，其中该与糖尿病相关的眼科疾病或病症为非增生性糖尿病性视网膜病。另一个实施方式提供了用于治疗患者中与糖尿病相关的眼科疾病或病症的方法，其中该与糖尿病相关的眼科疾病或病症为增生性糖尿病性视网膜病。另一个实施方式提供了用于治疗患者中与糖尿病相关的眼科疾病或病症的方法，其中该与糖尿病相关的眼科疾病或病症为糖尿病性黄斑病。另一个实施方式提供了用于治疗患者中与糖尿病相关的眼科疾病或病症的方法，其中该与糖尿病相关的眼科疾病或病症为糖尿病性黄斑水肿。另一个实施方式提供了用于治疗患者中与糖尿病相关的眼科疾病或病症的方法，其中该与糖尿病相关的眼科疾病或病症为新生血管性青光眼。另一个实施方式提供了用于治疗患者中与糖尿病相关的眼科疾病或病症的方法，其中该与糖尿病相关的眼科疾病或病症为黄斑缺血(macular ischemia)。
援引并入
本说明书中提及的所有出版物、专利及专利申请均通过引用并入本文，其并入的程度与具体地且单独地指出各个单独的出版物、专利或专利申请通过引用并入的程度是相同的。
附图说明
在所附权利要求中特别说明了本发明的新颖的特征。通过参考对利用了本发明原理的示例性实施方式加以阐述的以下详细说明及附图，将会获得对本发明的特征和优点的更好理解，在附图中：
图1是描绘如实施例3中所描述的第1-3组的时间轴(timeline)的图。
图2是描绘如实施例3中所描述的第4组的时间轴的图。
图3是描绘如实施例3中所描述的第5-6组的时间轴的图。
图4A描绘视觉周期，其显示出视网膜中视觉活性类维生素A(retinoid)的生化转化。
图4B说明ACU-4429的可能的作用方式。
图5是描绘ACU-44291a期的平均口服药代动力学(PK)谱(profile)的数据的图。
图6是描绘ACU-44291a期的视杆ERG抑制的图。
图7是描绘1b期的药代动力学(PK)数据的图。
图8提供测试ACU-4935是否降低由低氧条件引起的VEGF上调的实验的时间轴。
图9是说明用ACU-4935治疗后由低氧条件造成的VEGF蛋白质表达的图。
图10是说明用ACU-4935治疗后由低氧条件造成的VEGF mRNA水平的图。
图11：血或血浆(图11A)或眼组织(图11B)中的平均浓度-时间谱。
图12：如实施例10所述在第7天给药后4小时的代谢物放射性谱。图12A提供G4M第8天4小时血浆的结果。图12B提供G3 M4小时视网膜色素上皮的结果。
图13是说明如实施例10所述回收的放射性剂量的平均累积百分比的图。
图14：视觉周期调节剂(VCM)(例如ACU-4420及ACU-4935)抑制视觉周期异构酶，从而模拟构成性光转导的状态并减少暗电流。
图15：说明用ACU-4420和ACU-4935治疗129SvE小鼠幼崽(PO)的方案。
图16A-16B显示VCM抑制新血管形成。图16A描绘视网膜的平面封固制品(flatmountpreparations)的异凝集素染色。新生血管区以红色描出轮廓。图16B是比较各治疗组中的新血管形成％的柱状图。图16C-16F显示ACU-4429以剂量依赖的方式抑制新血管形成及11-顺式-RAL。图16C和16D显示ACU-4429以剂量依赖的方式降低眼睛中的11-顺式-RAL浓度，因此降低视觉周期异构酶活性(ED500.88mg/kg)。ACU-4429与载体之间的差异在统计上有意义(P<0.01)。图16E和16F显示ACU-4429以剂量依赖的方式减少左眼的新血管形成(在异凝集素染色的平面封固制品中测量)；通过21％O2下的载体(水)、75％O2下的载体(水)及ACU-4429治疗的单因素ANOVA比较，此下降在3.0和10.0mg/kg时具有显著性。
图17为神经视网膜及其血管供应的图(不按比例)。示出了神经视网膜的各层(神经节细胞层、内丛状层、内核层、外丛状层、外核层)。通过脉络膜血管的血流是迅速的。通过检眼镜检查可见的视网膜脉管系统位于视网膜玻璃体表面上的神经节细胞之间并延伸毛细管网络深入感受器后层。视网膜小动脉的口径调节至扰动血氧水平(“自动调节”)。
图18说明显示作为年龄函数的人视紫红质含量的逻辑增长曲线(Fulton等人,Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.，(1999)40:1878-1883)。箭头指示早产儿的ROP发病年龄(Palmer等人,Ophthalmology,(1991)98:1628-1640)。
图19为早产儿视网膜病的大鼠模型。(a)在22日龄的对照和ROP大鼠中注射荧光素后使用蓝色(488nm)激光激发(Seeliger等人,Vision Res.,(2005)45:3512-9)所取得的激光扫描检眼镜(SLO)图像。(使用有色素的大鼠来协助SLO成像。)各视网膜小动脉的集成曲率表示为对照中的平均值(ICA)的比例。ROP大鼠的ICA值越高反映其小动脉的弯曲度越大。对照和ROP眼底(fundi)中的脉络膜外观类似。(b)对照和ROP大鼠中对全视野刺激的样品视网膜电描记(ERG)响应。如图所示以相同的闪光强度测试这两种大鼠。垂直的灰线表示闪光出现的时间。
图20说明实验范例的特性。严格控制并同步环境氧气和光周期。VCM的给药被设计为针对视网膜中视紫红质的发展性增加的快速增长期(箭头)。虚线框中的区域表示三个测试窗口。
图21提供石蜡切片的H&E染色的照片(来自实施例7，慢性光诱导CNV)。外核层在来自经光和载体处理的动物眼睛的切片中最薄。
图22是描绘来自经环境光和3000勒克司(lux)加载体或ACU-4429处理的动物的H&E切片中外核层中的核行数的图。数据为平均值±SEM。
图23是描绘横跨层/切片的血管数目的图。
具体实施方式
本公开内容涉及用于治疗糖尿病性视网膜病的方法。本文所使用的“糖尿病性视网膜病”是指在糖尿病中所见到的由于微血管变化而造成的视网膜的变化。向眼睛的视网膜供应氧的血管由于长期的高血糖水平(高血糖症)而受损。一般而言，此疾病在几个月的期间内缓慢地发展，但随着时间推移，糖尿病性视网膜病可以变得更糟，并导致视力丧失。糖尿病性视网膜病通常会影响双眼。糖尿病性视网膜病从轻度的非增生性异常(其特征为血管通透性增加)进展至中度和重度的非增生性糖尿病性视网膜病(NPDR)(其特征为血管封闭)，再进展至增生性糖尿病性视网膜病(PDR)(其特征为视网膜及玻璃体后表面上新血管的生长)。黄斑水肿(其特征为视网膜从渗漏的血管增厚)可在视网膜病的所有阶段发生。此外，其他的病况(例如妊娠、青春期、血糖控制、高血压及白内障手术)可加速这些变化。
非增生性糖尿病性视网膜病、增生性糖尿病性视网膜病及糖尿病性黄斑病是糖尿病性视网膜病的三种主要类型。
非增生性糖尿病性视网膜病(NDPR)被视为是视网膜病的早期阶段且最常见于糖尿病患者中。视网膜中的微小血管仅轻微受影响，但可能会形成凸起(微动脉瘤)和彼此连接(视网膜内微血管异常)和/或渗漏流体(水肿)、蛋白质沉积物(渗出物)及血液(出血)。非增生性糖尿病性视网膜病(NPDR)的另一典型迹象为视网膜上出现肿大的白色斑块(棉絮斑)。这些变化可能发生在整个视网膜的任何地方，包括黄斑部。
非增生性糖尿病性视网膜病有三个阶段，其详述于下：
(1)轻度非增生性糖尿病性视网膜病：在这个最早的阶段中，可能出现至少一个微动脉瘤。微动脉瘤是视网膜血管中的气球样肿胀的小区域。
(2)中度非增生性糖尿病性视网膜病：随着病情进展，一些滋养视网膜的血管被阻塞。
(3)重度非增生性糖尿病性视网膜病：更多血管被堵塞，从而剥夺视网膜数个区域的血液供应。这些视网膜区域发送信号给身体以长出用于滋养的新血管。
非增生性糖尿病性视网膜病不应对患者造成任何问题，因为只要黄斑不受影响则视力仍保持正常。然而，由于糖尿病性视网膜病的症状在这个阶段通常不可见，建议应进行定期的视网膜筛检眼睛检查以监测进展为视网膜病的更严重阶段的迹象。
增生性糖尿病性视网膜病(PDR)：此阶段在重度非增生性糖尿病性视网膜病之后到来，其特征为眼睛中异常新血管的生长。当糖尿病造成血管堵塞时，眼睛和视网膜的部分因缺乏氧和营养而发展出缺血。眼睛试图通过长出新的血管供应低氧区来回应此种情况。不幸的是，反而形成容易出血的脆弱新血管。此过程被称为新血管形成。这些异常的新血管在视网膜表面上错误的地方生长并长入玻璃体凝胶。当这些新血管出血到玻璃体腔内时会发生玻璃体出血。血液阻挡进入眼内的光线到达视网膜。视力损失的程度可为轻度到重度，且取决于眼睛内有多少血液。当出血在几个月内逐步清除时视力可能会慢慢改善。
异常的新血管也导致在视网膜上牵拉的瘢痕组织的形成，并可能导致牵引性视网膜脱离。视网膜脱离可影响视网膜的任何部分。若其影响黄斑，则患者可能会失去他/她的中心视力且其只能通过手术治疗。
糖尿病性黄斑病：糖尿病性黄斑病是糖尿病患者视力丧失的最常见的原因。其在当黄斑受到由糖尿病引起的视网膜病的变化影响时发生。黄斑位于视网膜中心，对中心视力及清楚地看见精细细节是至关重要的。因此，发展为糖尿病性黄斑病的患者的中心视力和看到细节的能力将受到影响。例如，受影响的个体可能会发现难以识别在远处的脸孔或阅读小印刷字。视力丧失的程度可能是轻度到重度。然而，即使在最坏的情况下，允许个体在家里和外面走动的周边(侧)视觉将保持不受影响。
糖尿病性视网膜病(DR)为一种眼部疾病，其特征为糖尿病患者中因毛细管基底膜增厚及毛细管的周细胞和内皮细胞之间缺乏接触而发展出的过度血管发生。周细胞的损失增加了毛细管的渗漏并导致血液-视网膜屏障的破裂。糖尿病性视网膜病是视网膜微血管变化的结果。由高血糖症诱发的周细胞死亡和基底膜增厚导致血管壁的机能不全。这些损害改变血液-视网膜屏障的形成，也使视网膜血管变得通透性更强。小血管—例如眼睛中的小血管—特别容易受到不良血糖(血液葡萄糖)控制的损害。葡萄糖和/或果糖的过度积累会损害视网膜中的微小血管。当受损的血管渗漏流体和脂质至黄斑上时，也可发生黄斑水肿。这些流体使黄斑肿胀，从而使视力模糊。此损伤也造成视网膜处缺氧。
随着病情进展，视网膜中的缺氧刺激沿着视网膜及在填充眼睛内部的透明、凝胶样玻璃体液中的血管发生。若不及时治疗，这些新血管可能会出血、使视力模糊并破坏视网膜。纤维血管增生也可引起牵引性视网膜脱离。新血管也可以长入眼睛前房的角内并造成新生血管性青光眼。
由糖尿病性黄斑病引起的视力丧失以2种方式发生。
糖尿病性黄斑水肿(DME)是黄斑的肿胀和增厚。这是由于流体从黄斑中的视网膜血管的渗漏。因为黄斑的光感受器细胞的结构和功能受到破坏而使视觉变得模糊。可以通过激光和向眼球内注射来控制由黄斑水肿造成的视力丧失。
当通向黄斑的小视网膜血管(毛细血管)闭合时发生黄斑缺血。因为黄斑未接收到足够使其正常工作的血液供应而使视力变得模糊。不幸的是，黄斑缺血还没有有效的治疗。黄斑水肿是由于流体从视网膜血管渗漏。硬性渗出物是在视网膜上所见到的黄色沉积物。它们是由蛋白质物质的渗漏造成的。
下列医学状况为糖尿病性视网膜病的一些可能的原因。
糖尿病：长期的高血糖症(高血糖水平)影响视网膜毛细管的解剖结构和功能。当葡萄糖转至旁路代谢途径时，过多的葡萄糖被转化成山梨糖醇。山梨糖醇导致视网膜毛细管的周细胞的死亡或功能障碍。这弱化了毛细管壁，从而容许微动脉瘤形成，这是糖尿病性视网膜病的最早期迹象。薄弱的毛细管壁也可造成通透性及渗出物增加。由于糖尿病造成增加的血小板聚集和黏附(血块形成)的倾向，毛细管循环变得迟缓或者甚至因阻塞而完全受损。这也可促成糖尿病性视网膜病的发展。
1型和2型糖尿病：被诊断为1型糖尿病的个体被认为是胰岛素依赖型，因为他们需要注射或其他用药以提供他们身体本身无法产生的胰岛素。由于缺乏胰岛素，血糖不被调节而水平过高。2型糖尿病个体被认为是非胰岛素依赖型或胰岛素抗性的。受此类型的糖尿病影响的个体能产生足够的胰岛素，但身体无法正确地对其加以利用。于是身体通过产生更多的胰岛素来补偿，这可能会导致伴随的血糖水平的异常增加。所有I型糖尿病(幼年发病)和II型糖尿病(成年发病)患者均处于发展为糖尿病性视网膜病的风险中。然而，与2型糖尿病患者相比，1型糖尿病患者更可能引起视网膜病。
1型糖尿病和2型糖尿病：1型糖尿病和2型糖尿病患者均处于增加的发展为糖尿病性视网膜病的风险中。
过量酒精：若使用过量的酒精会降低维生素B12和硫胺素的水平。然而，单独的酒精摄入并不会与糖尿病性视网膜病相关联，来自酒精的空热量的消费使得坚持限制热量的糖尿病饮食非常困难，还不清楚适量的酒精对视网膜病有何影响。
高血压及其他血管危险因素如肥胖及血脂异常可影响视网膜病的发生和发展。
高胆固醇：胆固醇可通过使大动脉血管硬化而加重视网膜病并可对眼睛的小血管造成损害。
肾脏病，如由蛋白尿及升高的尿素/肌酸酐水平所证明的，是出现视网膜病的很好的预测指标。
妊娠：虽然可能不会直接导致视网膜病，但其可加重已有的视网膜病。患有糖尿病的妇女在妊娠期间具有略高的风险。建议所有患有糖尿病的孕妇每三个月进行散瞳检查(dilated eye examination)以保护她们的视力。
肾脏损伤：与糖尿病性视网膜病有关，然而似乎是糖尿病性视网膜病导致肾脏损伤，而非肾脏损伤导致糖尿病性视网膜病。
染色体15q缺失：涉及15号染色体长臂的遗传物质缺失的一种罕见的染色体疾病。
眼内手术被认为可能会增加糖尿病性视网膜病进展的风险。
在非增生性糖尿病性视网膜病的最早期通常没有症状。糖尿病性视网膜病的迹象和症状常在疾病向晚期或增生性糖尿病性视网膜病进展时出现。糖尿病性视网膜病的诊断迹象包括下列的一项或多项：血管的变化；视网膜肿胀(黄斑水肿)；视网膜上的灰白色沉积物；受损的神经组织；渗漏血管的视觉外观；中心或周边视力丧失；暂时或永久性视力丧失；视野中发展出暗点或阴影；斑点、模糊、朦胧或复视；眼痛；与老花眼无关的近距视力问题；浮在视觉上的斑点或暗线(飞蚊症)；色觉受损；视力丧失；中心视力中的暗点或盲点；夜视力不佳或衰退；静脉扩张和视网膜内微血管异常；在视网膜病晚期微小血管沿着视网膜、在填充眼睛内部的透明、凝胶样玻璃体液中生长；影响到控制眼睛运动的眼肌的神经损伤(神经病)；不随意眼动(眼球震颤)；视力波动及进行性恶化；黄斑水肿；黄斑缺血；牵引性视网膜脱离；突然、严重的无痛性视力丧失；血管通透性增加，导致水肿；内皮细胞增殖；视野中有闪光(闪光幻觉)或缺陷；虹膜上存在异常血管(虹膜发红(rubeosis)或虹膜新血管生成(nvi))、白内障(与糖尿病相关)及玻璃体细胞(若视网膜脱离伴孔形成，玻璃体或色素细胞中有血液)；微动脉瘤—使毛细管壁易渗漏的毛细管壁的物理弱化；硬性渗出物—从视网膜血管渗漏出的脂蛋白/其他蛋白质的沉淀物；出血—弱化的毛细管的破裂，表现为沿着浅表视网膜层中的神经-纤维束经过的小点/较大斑点或“火焰”出血(出血来自较大且较浅表的小动脉)；棉絮斑—因缺血性梗死边缘的不良轴突代谢而引起的轴突碎片的积聚；及新血管形成—(由残余的健康视网膜)重建缺氧视网膜组织的血管的尝试。
本公开内容也涉及使用视觉周期调节(VCM)化合物来治疗早产儿视网膜病(ROP)的方法。本文所描述的工作首次证明了用非类维生素A VCM进行全身性治疗对不成熟的眼睛的视网膜病的效果。当受试者为新生儿时，此方法的一个关键要素为高O2含量。早产儿被置于高氧气氛下以支持不成熟的肺功能，其中高氧浓度抑制视网膜脉管系统的正常发育。当婴儿返回正常的空气中时，视网膜由于脉管系统发育不足而变得缺血。缺血触发VEGF表达及新血管形成。参见，例如，图4B。VCM通过增加能减少暗电流从而降低氧消耗的载脂蛋白-视紫红质而起作用。
本文描述了用于治疗或预防视网膜的疾病或病症的VCM化合物，特别是用于治疗或预防相关于或涉及血管异常(例如ROP)的视网膜疾病或病症的VCM化合物。本文所描述的方法涉及调节视觉周期的VCM化合物的施用。
作为一个系统，哺乳动物的视网膜会遭遇影响神经视网膜与滋养它的脉管系统的平衡互连的疾病；当这种平衡被扰乱时就会发生视力丧失。主要影响神经视网膜的疾病，如光感受器变性，也影响视网膜脉管系统。临床特征为脉络膜或视网膜脉管系统异常的疾病，如ROP，也影响视网膜神经元。这些状况均涉及神经组织的缺氧缺血性病症。光感受器是身体所有细胞中需氧最多的特化细胞(Steinberg,R.,Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.,(1987)28:1888-1903)，其在视网膜的所有缺氧缺血性疾病中起作用。
在正常发育中，当视杆光感受器分化并开始产生视紫红质(负责光捕获的分子)时；其异常高的需氧量使视网膜缺氧，驱使视网膜血管生长。然而，在ROP中，所施用的用于早产儿急性心肺护理的补充氧使视网膜成为高氧的，中断正常的血管生长，并使得周边视网膜无血管。当停止补充氧时，周边视网膜变成缺氧的。缺氧触动导致形成异常的视网膜血管(其在临床上用来诊断ROP)的分子级联。虽然早产儿经受高环境氧，但其不成熟的肺及其他医疗并发症往往会导致血氧波动，因而在视网膜发生低氧和高氧事件，这影响敏感的光感受器。发育中的神经视网膜及其脉管系统处于协同分子控制下，而ROP的血管异常与神经视网膜的功能有关。最近的研究发现，ROP中视杆功能障碍的程度有助于预测在视网膜脉管系统中所观察到的异常程度，但在视网膜脉管系统中所观察到的异常程度可能无法帮助预测ROP中视杆功能障碍的程度。因此，视杆造成ROP。
本文所使用的“不成熟的视网膜”是指早产儿的视网膜或具有类似于早产儿视网膜的形态/功能的视网膜。不成熟的视网膜的特征可在于存在发育不良或无组织的血管、存在或不存在瘢痕组织。一般而言，人类早产儿为妊娠37周或更早出生的婴儿。相反地，术语“视网膜成熟”是指足月婴儿的视网膜或具有类似于足月婴儿的视网膜形态/功能的视网膜。
本文所使用的短语“降低视杆的能量需求”或“抑制视杆的能量需求”是指视杆细胞的需氧量降低至少10％；优选地，视杆细胞的需氧量降低至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％或更多。一般而言，视杆细胞的需氧量优选保持在低于诱发病理性血管发生(例如血管生长)或血管异常所需的水平。
本文所使用的术语“血管异常”用来指不允许视网膜正常发育至如同本文所使用的术语“视网膜成熟”的异常或病理性水平的血管生长(例如血管发生)或形态(例如弯曲)。本领域技术人员可滴定测定试剂的施用量或施用时机以使血管的生长和形态维持低于病理性血管生长(例如通过Laser Doppler Blood Flow分析所评估的)。在备选的实施方式中，使用视网膜血管的弯曲度水平来评估病理性血管形态和/或生长的程度。测量弯曲度的方法在本文中进一步描述。
本文所使用的术语“补充氧”是指将受试者的血氧水平维持在所需水平所必要的、高于环境空气的氧浓度(即，约20-21％)的氧浓度。一般而言，补充氧在临床设置中提供，以维持100％的血氧水平，如使用例如经皮氧监测而评估的。监测血氧水平并改变“补充氧”的水平以维持例如100％的血氧水平是临床设置(例如新生儿重症监护室)中的标准程序且为医学领域的技术人员所熟知。
视网膜的血管和神经疾病
尽管视网膜的新生血管性疾病(如早产儿视网膜病(ROP))的医疗处置有所进步，但视网膜神经血管疾病仍然是全世界失明的首要原因。
对于ROP，目前的治疗是本身具有负面后果的外周脉管系统的光凝术及疗效不明的实验性方法，例如以抗血管发生的药物进行的治疗。因为视杆光感受器是眼睛特有的且是身体所有细胞中需氧量最高的，其可能在缺氧缺血性新生血管性视网膜疾病中起作用(Arden等人,Br J Ophthalmol(2005)89:764；及Fulton等人,Doc Ophthalmol,(2009)118(1):55-61)。大鼠ROP模型提供了一种体内系统，在其中可以研究和操纵光感受器与视网膜脉管系统的关系。
视网膜功能异常是新生血管性视网膜疾病的特征(Fulton等人,Doc Ophthalmol,(2009)118(1):55-61)。新生血管性视网膜疾病中的视力丧失起因于血管异常，而在血管异常解决后仍然存在的终身视网膜功能障碍的严重度与先前血管疾病的严重度有关(Fulton等人,Arch Ophthalmol(2001)119:499)。然而，来自大鼠ROP模型的数据显示，视杆光感受器的功能障碍在血管异常之前，传统上通过血管异常来定义ROP并预测其严重度(Reynaud和Dorey,Invest Ophthalmol Vis Sci(1994)35:3169；Akula,Invest Ophthalmol Vis Sci(2007)48:4351)。血管形态异常是ROP的主要诊断标准；然而，ROP主要为具有继发性血管异常的神经视网膜的病症。表征急性ROP的血管异常的外观与视杆光感受器外节段的发育延长以及伴随的视网膜中视紫红质含量的增加相一致(Lutty等人,Mol Vis(2006)12:532；和Dembinska等人,Invest Ophthalmol Vis Sci(2002)43:2481)。
视杆细胞生理学及代谢
视杆细胞执行三种相关连的、代谢上要求高的过程：暗电流的产生、视色素(视觉周期)的维持及外节段更新(turnover)，所有这些伴随视杆外节段(ROS)的发育延长及眼睛的视紫红质含量的增加而发生。视杆的信号转导机制是生理上独特的。在黑暗中，透过ROS中的环鸟苷单磷酸(cGMP)门控通道进入的钠和其他阳离子被视杆内节段(RIS)中的泵快速地排除，以致每半分钟使等于整个细胞溶质(cytosol)的体积得到循环(Hagins等人,Proc Natl Acad Sci USA(1989)86:1224)。在闪光之后由视紫红质捕获光子所引发并造成cGMP减少的分子级联导致暗电流在形成延迟高斯(delayed Gaussian)后衰减，该延迟高斯可通过内在放大常数A来描述(Lamb和EPugh,J Physiol(1992)449:719；及Pugh和Lamb,Biochem Biophys Acta(1993)1141:111)。
光子捕获后，视紫红质的发色团(视黄醇)经历异构变化，这种变化使其从视蛋白释出并引发光转导。耗用的发色团从ROS经过到达视网膜色素上皮(RPE)，在此其经历一系列的转化，之后透过RPE的顶端过程(apical processes)以视黄醇的形式返回至ROS。在该处其变成共价连接至视蛋白中的活性位点赖氨酸，再次变成视紫红质并完成视觉周期(R.R.Rando,Chem Rev(2001)101:1881)。视觉周期中的限速步骤由异构水解酶复合物RPE65介导(Moiseyev等人,Proc Natl Acad Sci USA(2005)102:12413)。ROS中的光转导的其他副产物通过ROS尖端的昼夜节律脱落过程而排除；每个RPE细胞每天吞噬数千个从30-50个包埋的视杆上脱落的视盘(disk)(R.W.Young,J Cell Biol(1967)33:61)。通过RPE65活性的靶向抑制对视觉周期的受控下调降低了类维生素A通过ROS/RPE复合物的通量；这将通过减少视杆的代谢需求而使其较不易遭受来自高氧和低氧的损伤(Wellard等人,Vis Neurosci(2005)22:501)。其也可能减缓吞噬作用，从而延长视杆外节段。
从动物模型向患者的转化
光感受器紧密贴靠脉络膜脉管系统。高度组织化的感受器后视网膜神经元形成由视网膜血管供应的层。虽然脉络膜为光感受器的主要供应者，然而，光感受器变性与视网膜小动脉弱化有关(Hansen等人,Vision Research,48(3):325-31(2008))。由于光感受器层为特别的氧槽(oxygen sink)，虽然不希望受理论的约束，但据推测当光感受器变性时，其代谢需求减少且视网膜脉管系统因神经视网膜对氧的慢性较低需求而变弱(Hansen等人,Vision Research,48(3):325-31(2008))。
光感受器与视网膜血管网络之间的紧密联系在发育中的视网膜中是明显的。感受器后细胞在光感受器之前分化，光感受器为最后成熟的视网膜细胞。如同视杆外节段的形成是从后部进展至外围梯度，血管覆盖也是如此。因此，神经和血管组分同时且协同的发育是正常视网膜成熟的特征。在早产儿中，ROP的发病年龄约为视杆外节段长度快速发育增加及随后视紫红质含量增加的年龄。除了不成熟的光感受器及视网膜脉管系统外，早产儿还具有不成熟的肺，其产生不稳定的呼吸状态，伴随对未成熟细胞的低氧损伤风险。临床上，这通过施用补充氧来对抗，但已知高氧和低氧水平均会损害不成熟的光感受器(Fulton等人,Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.,(1999)40:168-174；及Wellard等人,Vis.Neurosci.,(2005)22:501-507)。
通过将幼崽在栖息地饲养，并在视杆外节段延长的关键期交替相对高和相对低的氧的周期，来诱导ROP的大鼠模型(Akula等人,Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.,(2007)48:4351-9；Akula等人,Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.,(2007)48:5788-97；Dembinska等人,Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.,(2001)42:1111-1118；Liu等人,Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.,(2006)47:5447-52；Liu等人,Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.,(2006)47:2639-47；Penn等人,Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.,1995.36:2063-2070)。诱导后，视网膜脉管系统的异常随之发生，也发生神经视网膜的结构和功能的异常(Fulton等人,Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.,(1999)40:168-174；Akula等人,Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.,(2007)48:4351-9；Akula等人,Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.,(2007)48:5788-97；Dembinska等人,Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.,(2001)42:1111-1118；Liu等人,Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.,(2006)47:5447-52；Liu等人,Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.,(2006)47:2639-47；Reynaud等人,Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.,(1995)36:2071-2079)。ROP大鼠中视网膜脉管系统的形态及神经视网膜的功能的异常类似于在儿科ROP患者中所见(Dembinska等人,Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.,(2001)42:1111-1118；Liu等人,Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.,(2006)47:5447-52；Liu等人,Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.,(2006)47:2639-47；Reynaud等人,Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.,(1995)36:2071-2079；Barnaby,A.M.,Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.,(2007).48:4854-60；Fulton等人,Arch.Ophthalmol,(2001)119:499-505；Gelman,R.,Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.,(2005)46(12):4734-4738；Moskowitz等人,Optometry&Vision Science,(2005)82:307-317；Fulton,A.B.,Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.,49(2):814-9(20089))。因此，大鼠模型可以外推到人类治疗。
使用大白鼠ROP模型来研究发育期间视网膜的神经和血管特性(Akula等人,Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.,(2007)48:4351-9；Akula等人,Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.,(2007)48:5788-97；Liu,K,Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.,(2006)47:5447-52；Liu等人,Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.,(2006)47:2639-47)。不同的氧暴露安排对视网膜脉管系统及神经视网膜诱导出一系列影响，其模拟在人类ROP病例中所观察到的全部(轻度到重度)视网膜病。在视杆外节段延长及视网膜的视紫红质含量增加时的年龄期间定时进行氧暴露以影响视网膜。视网膜电流扫描计(ERG)响应及视网膜血管特征的纵向测量在幼年(约20日龄)、青年(约30日龄)和成年(约60日龄)大鼠中获得。
神经功能的评估
使用ERG来表征神经功能。如先前所详述的(Akula等人,Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.,(2007)48:4351-9)，记录暗适应的动物对一系列强度的全视野刺激的ERG响应。为了总结视杆光感受器活性，将光转导活化模型与a-波拟合，并计算所产生的敏感性(SROD)及饱和振幅(RROD)参数。感受器后活性以b波代表。刺激/响应函数通过饱和振幅(Vmax)及产生半数最大响应的刺激(log s)进行总结；这些参数是从对b波振幅拟合的Michaelis-Menten函数推导而来的(Hood Birch,Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.,(1994)35:2948-2961；Lamb和Pugh,J.Physiol.(Lond).(1992)449:719-758；Pugh和Lamb,Biochim.Biophys.Acta,1993.1141:111-149；Pugh和Lamb,于Handbook of biological physics.Volume 3(2000),Elsevier Science.p.183-255；Akula等人,Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.,(2007)48:4351-9)。
血管特征的评估
视网膜血管参数使用图像分析软件推导，并可应用到数字眼底照片(Akula等人,Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.,(2007)48:4351-9；Martinez-Perez,M.E.,(2001),ImperialCollege:London；Martinez-Perez等人,Trans.Biomed.Eng.,(2002)49:912-917)。集成曲率(IC)(其与经验丰富的临床医生所报告的对血管弯曲的主观评估良好相符)可用于明确说明各眼底的血管状态(Gelman,R.M.Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.,(2005)46(12):4734-4738)。小动脉和小静脉均明显受ROP影响。然而，已经发现小动脉明显受影响，而小静脉受的影响较少；因此，本文所描述的分析中使用小动脉参数ICA(Akula等人,Ophthalmol.Vis.Sci.,(2007)48:4351-9；Liu等人,Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.,(2006)47:5447-52；Liu等人,Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.,(2006)47:2639-47；Gelman,R.,M.Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.,(2005)46(12):4734-4738)。
视网膜敏感性和脉管系统的关系
使用年轻(20日龄)时的视杆光感受器敏感性(SROD)来预测由ICA说明的视网膜血管结果。早期的较佳敏感性与较佳(较不弯曲)的血管结果有关(Akula等人,Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.,(2007)48:4351-9)。停止诱导氧暴露后，感受器后神经视网膜敏感度(b波log s)恢复且血管弯曲度降低。发育中的视网膜神经元和血管的调节在几种生长因子(例如血管内皮生长因子(VEGF)、脑信号蛋白)及其神经毡蛋白受体的协同控制下发生(Gariano等人,Gene Expression Patterns,(2006)6:187-192)。在ROP的大鼠模型中，已发现这些生长因子的表达改变(Mocko等人,ARVO Absract,(2008))。
本文也描述了用于治疗患者的湿型年龄相关性黄斑变性的方法，其包括向患者施用治疗有效量的视觉周期调节(VCM)化合物。
视觉周期调节
本文所使用的“视觉周期调节(VCM)”是指在视网膜中光子向电信号的生物转化。(参见，例如图1A和1B)。视网膜含有被称为“视杆”(负责夜间视觉)和“视锥”(负责白昼视觉)的光感受器细胞。视杆细胞比视锥细胞数目多得多且更活跃。视杆的过度活跃造成毒素在眼内的积聚，而视锥提供我们的绝大多数视觉信息—包括颜色。VCM基本上“减缓”视杆的活动，并减少视网膜中的代谢负荷和氧消耗。图4B说明VCM影响视觉周期的一种方式。
本文公开了可用于改善ROP的结果的VCM化物。VCM化合物单独施用或与一种或多种另外的化合物/治疗一起施用，该另外的化合物/治疗包括但不限于：降低视杆光感受器的能量需求的药物治疗可以减少不适当的血管增生，及增加患者所暴露的光的环境治疗。由于视杆光感受器的生理学，在低光度情况下代谢需求最高；因此，暴露于增加的光可以降低代谢需求，从而缓解ROP的显现。
黄斑变性
黄斑变性是指负责高敏锐视力的中心视网膜部分(称为黄斑)中光感受器的丧失。黄斑变性与细胞外基质成分及其他碎片在视网膜色素上皮与血管脉络膜之间的膜中的异常沉积有关。此碎片样物质称为玻璃疣。玻璃疣通过眼底镜眼部检查来观察。正常的眼睛可具有不含玻璃疣的黄斑，然而，玻璃疣可能富含于视网膜周边。在黄斑视觉无任何损失的情况下在黄斑中出现软玻璃疣被认为是AMD的早期阶段。
年龄相关性黄斑变性
年龄相关性黄斑变性(AMD)是指导致视网膜黄斑异常的疾病；其在欧洲和美国为视力丧失的首要原因。在日本，因为人口老化，该疾病亦稳定增加。黄斑位于视网膜中心，该区域中在光感受器细胞之间密布着视锥细胞。来自外界的光线被角膜和晶状体折射，然后汇集于黄斑上，尤其是中央凹。阅读文字的能力取决于此区域的功能。在年龄相关性黄斑变性中，黄斑(其为如上所述的重要区域)随着年龄的增长而变性，并造成视力缺损，主要的形式为影像失真(偏视)和中心暗点。
中心地图样萎缩—“干”型晚期AMD—是由视网膜下方的视网膜色素上皮层萎缩造成的，其通过眼睛中心部分的光感受器(视杆和视锥)丧失而导致视力丧失。新生血管性或渗出性AMD—“湿”型晚期AMD—由于脉络膜毛细血管层中穿过布鲁赫膜的异常血管生长(脉络膜新血管形成)，最终导致黄斑下血液和蛋白质渗漏而造成视力丧失。若不经治疗，来自这些血管的出血、渗出和瘢痕形成最终造成对光感受器的不可逆损害以及快速的视力丧失。湿型年龄相关性黄斑变性为预后不良的疾病，其造成快速且严重的视力缺损。主要的病理状况为脉络膜新血管形成。
年龄相关性黄斑变性(AMD)为发达国家中失明的主要原因之一。大分子 及的获批已改善了可用于AMD患者的治疗选择。为一种Fab，而为一种单克隆抗体。它们均结合血管内皮生长因子(VEGF)且可用于治疗AMD；然而，只有少数的经治疗的患者经历视敏度的显著改善。
脉络膜新血管形成
脉络膜新血管形成(CNV)是指在眼睛的脉络膜层中生成新血管。CNV可在布鲁赫膜(脉络膜的最里层)有缺陷的个体中迅速发生。其还与血管内皮生长因子(VEGF)过量有关。如同在湿型AMD中，CNV也常与罕见的遗传性疾病弹性假黄瘤同时出现，而很少与较常见的视盘玻璃疣同时出现。CNV也与极端近视或恶性近视性变性有关，其中脉络膜新血管形成主要在视网膜(特异地)黄斑组织内出现被称为漆样裂纹的裂纹时发生。
CNV可使中心视力突然恶化，在几个星期内明显可见。其他可发生的症状包括视物变形症及颜色混乱。新血管出血可加速CNV症状发作。
CNV可通过测量择优超锐度视野计量(Preferential Hyperacuity Perimeter)来检测。根据荧光素血管造影术，CNV可被描述为典型的或隐匿性的。PHP是应用静态和自动化视野测量原理来检测视野中的缺陷的专业视野计量。PHP依赖超锐度的概念来测量中心与近中心视野的细微差别，而非测量周围视野。超锐度是辨别目标物的细微错位的能力。中央凹中的超锐度，或游标敏锐度的阈值为3至6弧秒。因此，超锐度的阈值比最佳分辨物体所需的值(中央凹中为30到60弧秒)低约10倍。
除了其他眼科疾病外，脉络膜新血管形成(CNV)还常在黄斑变性中发生且与脉络膜内皮细胞的增殖、细胞外基质的过度产生及纤维血管视网膜下膜的形成相关。视网膜色素上皮细胞增殖和血管生成因子的产生似乎影响脉络膜新血管形成。
现行视网膜学中的医护标准为在玻璃体内注射抗VEGF药物以控制新血管形成及减少视网膜色素上皮下的流体面积。这些药物通常被称为及，虽然其有效性已显示显著改善具有CNV的视力预后，但这些新生血管区域的复发率仍然很高。根据美国眼科学会，以及临床报告的更进一步支持，患有CNV的个体应该意识到他们的对侧眼处于发展出CNV的更大风险中(25％)。
在“湿型”(亦称为“新生血管性”)年龄相关性黄斑变性中，CNV用光动力疗法结合光敏药物如维替泊芬进行治疗。维替泊芬(一种苯并卟啉衍生物)是一种静脉内亲脂性光敏药物，具有690nm的吸收峰。该药物最早在2000年4月12日由食品药品管理局(FDA)批准，在2000年7月18日获准列入到美国药典中，当与眼部光动力疗法(见§80.2，“光动力疗法”)一起使用，由医师服务通过静脉内提供时符合Medicare的药物定义。对年龄相关性黄斑变性患者而言，维替泊芬仅涵盖在初访时通过荧光素血管造影术(CPT代码92235)确定的、具有主要为典型的中央凹下脉络膜新生血管(CNV)病变(其中典型CNV区占整个病变区的>50％)的新生血管性年龄相关性黄斑变性的诊断(ICD-9-CM362.52)。后续的随访将需要在治疗前进行荧光素血管造影术。OPT加维替泊芬涵盖上述适应症且仍不涵盖所有其他与AMD相关的适应症(见§80.2)。用于非AMD病况的OPT加维替泊芬通过个体立约者自由裁量而有资格涵盖。维替泊芬通过静脉内给药。然后，由激光在眼睛内活化。该药物破坏新血管，并通过形成血栓来防止任何新血管形成。
抗VEGF药物，如培加尼布和雷珠单抗(ranibizumab)，也用于治疗CNV。抗VEGF结合VEGF并使其失活。
CNV是指脉络膜血管的异位生长，穿透布鲁赫膜及视网膜色素上皮。在湿型年龄相关性黄斑变性中，出血及包含脂肪的血浆组分从早产儿血管丛的渗漏是神经视网膜的快速功能损伤的直接原因。CNV被认为是由主要包含巨噬细胞(其浸润以吞噬积累在视网膜下黄斑区的玻璃疣)的炎性细胞引起的。炎性细胞如巨噬细胞亦为产生血管生成因子如血管内皮生长因子(VEGF)的来源，且其起到增加炎症部位的新血管形成的作用。此过程被称为“炎性新血管形成”。同时，玻璃疣包含晚期的糖化终产物(AGE)及淀粉样蛋白β，其为刺激VEGF生成的物质；这些物质会刺激已迁移的视网膜色素上皮以吞噬玻璃疣，造成VEGF分泌，而这被认为是CNV发展的另一种可能的机制。涉及CNV的疾病包括近视性脉络膜新血管形成和特发性脉络膜新血管形成，以及年龄相关性黄斑变性。涉及CNV的疾病的发展有时可归因于血管样条纹、损伤、葡萄膜炎等。已提出主要为视网膜下黄斑区中的布鲁赫膜和视网膜色素上皮的组织损伤以及随后的炎症与这些疾病和年龄相关性黄斑变性中的CNV发病机制有关。
需要长时间眼睛暴露的医疗程序
大多数眼睛操作、手术、程序和检查需要暴露在瞄准眼睛的直接亮光下，且在许多情况下，此暴露是长时间的；此处所公开的化合物可用于限制或以其他方式预防由这类暴露对眼睛所造成的不希望的损害。
一些医疗程序旨在校正眼睛的结构缺陷。
眼屈光手术涉及手术重塑角膜或白内障的各种方法(例如放射状角膜切开术采用以金刚石刀作出的轮辐形切口)。在某些情况下，使用准分子激光来重塑角膜曲率。在某些情况下，成功的眼屈光手术减轻或治愈常见的视力障碍，如近视、远视和散光，以及退化性疾病，如圆锥形角膜。其他类型的眼屈光手术包括角膜磨削术(削去角膜盘，快速冷冻，车磨(athe-ground)，然后回复至其原来的能力(power))、自动板层角膜移植术(ALK)、激光辅助的原位角膜磨削术(LASIK)、intraLASIK、激光辅助的上皮下方角膜磨削术(LASEK，又称Epi-LASIK)、屈光性角膜切削术、激光热角膜成形术、传导性角膜成形术、角膜缘松解切口、散光角膜切开术、放射状角膜切开术、微型不对称放射状角膜切开术、六角状角膜切开术、表面角膜镜片术、角膜内环或环段植入体(角膜环(Intacs))、接触镜植入体、老花眼逆转术、前睫状巩膜切开术、老花眼激光逆转术、巩膜膨胀带及Karmra镶嵌。
角膜手术包括但不限于角膜移植手术、穿透性角膜成形术、人工角膜手术、光性治疗性角膜切除术、翼状胬肉切除术、角膜染色术及骨齿人工角膜手术(OOKP)。在某些情况下，角膜手术不需要激光。在其他情况下，角膜手术使用激光(例如光性治疗性角膜切除术，其除去浅表角膜混浊及表面不平)。在某些情况下，在这些程序后给予患者深色眼镜以保护其眼睛避免亮光。
一些程序旨在从眼睛移除有缺陷的组分或流体。
白内障手术涉及手术移除晶状体并以塑料人工晶状体替换。通常，使用光来协助外科医生。
促使多余的房水从眼睛逸出以降低眼内压的青光眼手术有多种类型。在某些情况下，这些医疗程序使用激光(例如，激光小梁成形术应用激光束来烧灼位于靠近虹膜基底的小梁网区域，以增加流体流出；激光周边虹膜切开术应用激光束来选择性地烧灼出穿过虹膜接近其基底的孔等)。管道成形术是一种先进的、非穿透性程序，其设计成在简单的微创手术中使用微导管技术来增加通过眼睛的自然排液系统而排液。其他用于治疗青光眼的医疗程序包括激光、非穿透性手术、防护性滤过手术及西顿阀(seton valve)植入体。
玻璃体视网膜手术包括玻璃体切割术(例如前部玻璃体切割术及平坦部玻璃体切割术)。在某些情况中，玻璃体视网膜手术用于在白内障或角膜手术期间预防或治疗玻璃体损失、除去在例如无晶状体瞳孔阻滞性青光眼的病症中错位的玻璃体组织、通过切口去除玻璃体混浊及膜、视网膜脱离修复(使用火针术、巩膜扣压术或激光光凝术、充气性视网膜粘结术、视网膜冷冻固定术或视网膜冷冻疗法)、黄斑孔修复、部分板层巩膜葡萄膜切割术、部分板层巩膜环脉络膜切割术、部分板层巩膜脉络膜切割术、后巩膜切割术、放射状视神经切开术及黄斑转位手术。泛视网膜光凝(PRP)(这是一种经常用于治疗糖尿病性视网膜病的光凝激光疗法)旨在治疗玻璃体出血、眼中从伤口的流血、视网膜撕裂、蛛网膜下出血或阻塞的血管。在一些情况中，一旦移除血液后以激光进行光凝而使不健康的血管收缩或将视网膜孔密封。
一些医疗程序解决支持眼功能或眼睛外观的结构或特征。眼肌手术通常修正斜视，并包括以下内容：放松及弱化程序(例如消退、肌切除术、肌切开术、肌腱切除术、肌腱切断术、拉紧等)、增强程序(例如眼肌的切除、翻折、从其附着在眼球上的原始位置移动至更前面的位置等)；转置和重新定位程序及可调整的缝合手术(例如在手术后第一天内通过可缩短或拉长的缝线重新连接眼外肌以取得更好的眼睛对位的方法)。
眼整形手术或眼成形术是处理眼睛和相关结构的重构的眼科学的亚专科，包括眼睑手术、泪小管阻塞的修复、眼眶骨折修复、眼内和眼周围肿瘤的去除及脸部回春程序，包括激光皮肤磨削术、眼睛拉提、眉毛拉提、脸部拉提、肉毒毒素(Botox)注射、超级除皮微晶磨皮(ultrapeel microdermabrasion)及脂肪抽吸。一些眼睛程序改善泪器，包括泪囊鼻腔吻合术、泪管泪囊吻合术、泪小管切开术、泪腺切割术、泪囊切割术和泪囊造口术。
视觉周期调节化合物
如在本说明书及所附权利要求书中所使用的，除非指出意思相反，否则下列术语具有以下所述的含义。
如本文和所附权利要求书中所使用的单数形式“一种”、“和”以及“该(所述)”包括复数的指代，除非上下文明确指明不是这样。因此，例如，所提及的“一种化合物”包括多种这样的化合物，并且所提及的“该细胞”包括所提及的一种或多种细胞(或多个细胞)和本领域技术人员已知的其等同物，等等。此外，例如，提及“该方法”包括一种或多种本文所描述的类型的方法和/或步骤，和/或本领域技术人员在阅读本公开内容后将会明白的方法和/或步骤，等等。当在此对物理性质(例如分子量)或化学性质(例如化学式)使用范围时，意在包括范围的所有组合和子组合以及其中的具体实施方式。当提及数字或数值范围时使用的术语“约”是指所提及的数字或数值范围为在实验可变性范围内(或者在统计实验误差范围内)的近似值，因而该数字或数值范围可以在所述数字或数值范围的1％至15％之间变化。术语“包含”(以及相关的术语，例如“包括”或“具有”或“含有”)并非旨在排除，在其他某些实施方式中，例如，本文描述的物质、组合物、方法或过程等的实施方式可以“由所述特征组成”或“基本由所述特征组成”。
“氨基”是指-NH2基团。
“氰基”是指-CN基团。
“硝基”是指-NO2基团。
“氧杂”是指-O-基团。
“氧代”是指＝O基团。
“硫代”是指＝S基团。
“亚氨基”是指＝N-H基团。
“肼基”是指＝N-NH2基团。
烷基是指仅由碳和氢原子组成、不包含不饱和部分、具有1至15个碳原子的直链或支链烃链基团(例如，C1-C15烷基)。在某些实施方式中，烷基包含1-13个碳原子(例如，C1-C13烷基)。在某些实施方式中，烷基包含1-8个碳原子(例如，C1-C8烷基)。在其他一些实施方式中，烷基包含5-15个碳原子(例如，C5-C15烷基)。在其他一些实施方式中，烷基包含5-8个碳原子(例如，C5-C8烷基)。烷基通过单键连接到分子的其余部分上，例如，甲基(Me)、乙基(Et)、正丙基、1-甲基乙基(异丙基)、正丁基、正戊基、1,1-二甲基乙基(叔丁基)、3-甲基己基、2-甲基己基，等等。除非在说明书中另有特别说明，烷基任选地被如下取代基中的一种或多种所取代：卤代、氰基、硝基、氧代、硫代、三甲基硅烷基、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)S(O)tRa(其中，t为1或2)、-S(O)tORa(其中，t为1或2)和-S(O)tN(Ra)2(其中，t为1或2)，其中各Ra均独立地为氢、烷基、氟代烷基、碳环基、碳环基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基。
“烯基”是指仅由碳和氢原子组成、包含至少一个双键并且具有2-12个碳原子的直链或支链烃链基团。在某些实施方式中，烯基包含2-8个碳原子。在其他一些实施方式中，烯基包含2-4个碳原子。烯基通过单键连接在分子的其余部分上，例如，乙烯基(ethenyl)(即，乙烯基(vinyl))、丙-1-烯基(即，烯丙基)、丁-1-烯基、戊-1-烯基、戊-1,4-二烯基等。除非在说明书中另有特别说明，烯基基团任选地被如下取代基中的一种或多种所取代：卤代、氰基、硝基、氧代、硫代、三甲基硅烷基、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)S(O)tRa(其中，t为1或2)、-S(O)tORa(其中，t为1或2)和-S(O)tN(Ra)2(其中，t为1或2)，其中各Ra均独立地为氢、烷基、氟代烷基、碳环基、碳环基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基。
“炔基”是指仅由碳和氢原子组成、包含至少一个三键并且具有2-12个碳原子的直链或支链烃链基团。在某些实施方式中，炔基包含2-8个碳原子。在其他一些实施方式中，炔基具有2-4个碳原子。炔基通过单键连接在分子的其余部分上，例如，乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基等。除非在说明书中另有特别说明，炔基任选地被选自如下取代基中的一种或多种所取代：卤代、氰基、硝基、氧代、硫代、三甲基硅烷基、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)S(O)tRa(其中，t为1或2)、-S(O)tORa(其中，t为1或2)和-S(O)tN(Ra)2(其中，t为1或2)，其中各Ra均独立地为氢、烷基、氟代烷基、碳环基、碳环基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基。
“亚烷基”或“亚烷基链”是指将分子的其余部分连接到一个基团上、仅由碳和氢组成、不包含不饱和部分并且具有1-12个碳原子的直链或支链二价烃链，例如，亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚正丁基等。亚烷基链通过单键连接在分子的其余部分上并通过单键连接在所述基团上。亚烷基链连接到分子的其余部分上以及连接到所述基团上的连接点可以是通过该亚烷基链中的一个碳或通过该链内的任意两个碳。除非在说明书中另有特别说明，亚烷基链任选地被如下取代基中的一种或多种所取代：卤代、氰基、硝基、芳基、环烷基、杂环基、杂芳基、氧代、硫代、三甲基硅烷基、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)S(O)tRa(其中，t为1或2)、-S(O)tORa(其中，t为1或2)和-S(O)tN(Ra)2(其中，t为1或2)，其中各Ra均独立地为氢、烷基、氟代烷基、碳环基、碳环基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基。
“亚烯基”或“亚烯基链”是指将分子的其余部分连接到一个基团上、仅由碳和氢组成、包含至少一个双键并具有2-12个碳原子的直链或支链的二价烃链，例如，亚乙烯基、亚丙烯基、亚正丁烯基等。亚烯基链通过双键或单键连接在分子的其余部分上，并通过双键或单键连接到所述基团上。亚烯基链连接到分子的其余部分上以及连接到所述基团上的连接点可以是通过一个碳或该链内的任意两个碳。除非在说明书中另有特别说明，亚烯基链任选地被如下取代基中的一种或多种所取代：卤代、氰基、硝基、芳基、环烷基、杂环基、杂芳基、氧代、硫代、三甲基硅烷基、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)S(O)tRa(其中，t为1或2)、-S(O)tORa(其中，t为1或2)和-S(O)tN(Ra)2(其中，t为1或2)，其中各Ra均独立地为氢、烷基、氟代烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基(任选地被一个或多个卤代基团所取代)、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，并且除非另有说明，否则上述每个取代基为未取代的。
“芳基”是指通过从环碳原子中除去氢原子而由芳香族单环或多环烃环体系衍生的基团。芳香族单环或多环烃环体系仅包含氢和6-18个碳原子的碳，其中，在环系中的至少一个环为完全不饱和的，即，其根据休克尔(Hückel)理论包含环状、离域的(4n+2)π-电子体系。芳基包括但不限于例如苯基、芴基和萘基的基团。除非在说明书中另有特别说明，术语“芳基”或前缀“芳-”(例如”芳烷基”)意在包括任选地被独立地选自如下基团的一种或多种取代基所取代的芳基：烷基、烯基、炔基、卤代、氟代烷基、氰基、硝基、任选地取代的芳基、任选地取代的芳烷基、任选地取代的芳烯基、任选地取代的芳炔基、任选地取代的碳环基、任选地取代的碳环基烷基、任选地取代的杂环基、任选地取代的杂环基烷基、任选地取代的杂芳基、任选地取代的杂芳基烷基、-Rb-ORa、-Rb-OC(O)-Ra、-Rb-N(Ra)2、-Rb-C(O)Ra、-Rb-C(O)ORa、-Rb-C(O)N(Ra)2、-Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2、-Rb-N(Ra)C(O)ORa、-Rb-N(Ra)C(O)Ra、-Rb-N(Ra)S(O)tRa(其中，t为1或2)、-Rb-S(O)tORa(其中，t为1或2)以及-Rb-S(O)tN(Ra)2(其中，t为1或2)，其中，各Ra均独立地为氢、烷基、氟代烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基(任选地被一个或多个卤代基团取代)、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，各Rb均独立地为直接键，或者直链或支链亚烷基或亚烯基链，且Rc为直链或支链亚烷基或亚烯基链，并且其中，除非另有说明，否则上述每个取代基为未取代的。
“芳烷基”是指式-Rc-芳基的基团，其中Rc为如上所定义的亚烷基链，例如，苄基、二苯基甲基等。芳烷基的亚烷基链部分如以上对于亚烷基链所述任选地被取代。芳烷基的芳基部分如以上对于芳基所述任选地被取代。
“芳烯基”是指式-Rd-芳基的基团，其中，Rd为如上所定义的亚烯基链。芳烯基的芳基部分如以上对于芳基所述任选地被取代。芳烯基的亚烯基链部分如以上对于亚烯基所述任选地被取代。
“芳炔基”是指式-Re-芳基的基团，其中，Re为如上所定义的亚炔基链。芳炔基的芳基部分如以上对于芳基所述任选地被取代。芳炔基的亚炔基链部分如以上对于亚炔基链所述任选地被取代。
“碳环基”是指仅由碳和氢原子组成的稳定的非芳香族单环或多环烃基，其可包括稠环或桥环体系、含有3-15个碳原子的。在某些实施方式中，碳环基包含3-10个碳原子。在其他一些实施方式中，碳环基包含5-7个碳原子。碳环基通过单键连接在分子的其余部分上。碳环基可以是饱和的(即，仅包含C-C单键)或者是不饱和的(即，包含一个或多个双键或三键)。完全饱和的碳环基也称作“环烷基”。单环环烷基的实例包括，例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。不饱和的碳环基也称作“环烯基”。单环环烯基的实例包括，例如环戊烯基、环己烯基、环庚烯基和环辛烯基。多环碳环基基团包括，例如，金刚烷基、降冰片烷基(即，双环[2.2.1]庚烷基)、降冰片烯基、十氢化萘基、7,7-二甲基-双环[2.2.1]庚烷基等。除非在说明书中另有特别说明，术语“碳环基”意在包括任选地被独立地选自如下基团中的一种或多种取代基所取代的碳环基：烷基、烯基、炔基、卤代、氟代烷基、氧代、硫代、氰基、硝基、任选地取代的芳基、任选地取代的芳烷基、任选地取代的芳烯基、任选地取代的芳炔基、任选地取代的碳环基、任选地取代的碳环基烷基、任选地取代的杂环基、任选地取代的杂环基烷基、任选地取代的杂芳基、任选地取代的杂芳基烷基、-Rb-ORa、-Rb-SRa、-Rb-OC(O)-Ra、-Rb-N(Ra)2、-Rb-C(O)Ra、-Rb-C(O)ORa、-Rb-C(O)N(Ra)2、-Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2、-Rb-N(Ra)C(O)ORa、-Rb-N(Ra)C(O)Ra、-Rb-N(Ra)S(O)tRa(其中，t为1或2)、-Rb-S(O)tORa(其中，t为1或2)以及-Rb-S(O)tN(Ra)2(其中，t为1或2)，其中，各Ra均独立地为氢、烷基、氟代烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，各Rb均独立地为直接键或者直链或支链亚烷基或亚烯基链，且Rc为直链或支链亚烷基或亚烯基链，并且除非另有说明，上述每个取代基为未取代的。
“碳环基烷基”是指式-Rc-碳环基的基团，其中，Rc为如上所定义的亚烷基链。亚烷基链和碳环基如上所定义地任选地被取代。
“卤代”或“卤素”是指溴、氯、氟或碘取代基。
“氟代烷基”是指被一个或多个如上所定义的氟基所取代的如上所定义的烷基，例如，三氟甲基、二氟甲基、2,2,2-三氟乙基、1-氟甲基-2-氟乙基等。氟代烷基的烷基部分如以上对于烷基所定义地可任选地被取代。
“杂环基”是指包含2-12个碳原子和1-6个选自氮、氧和硫的杂原子的稳定的3元至18元非芳香环基团。除非在说明书中另有特别说明，杂环基为单环、双环、三环或四环环系，其可包括稠环或桥环体系。在杂环基中的杂原子可任选地被氧化。如果存在一个或多个氮原子，其任选地被季铵化。杂环基为部分或者完全饱和的。杂环基通过环上的任意原子可连接在分子的其余部分上。这样的杂环基的实例包括但不限于，二氧杂环戊烷基、噻吩基[1,3]二噻烷基(thienyl[1,3]dithianyl)、十氢异喹啉基、咪唑啉基、咪唑烷基、异噻唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、噁唑烷基、哌啶基、哌嗪基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、吡唑烷基、奎宁环基、噻唑烷基、四氢呋喃基、三噻烷基、四氢吡喃基、硫代吗啉基(thiomorpholinyl)、硫杂吗啉基(thiamorpholinyl)、1-氧代-硫代吗啉基和1,1-二氧代-硫代吗啉基。除非在说明书中另有特别说明，术语“杂环基”意在包括任选地被选自如下基团的一种或多种取代基所取代的如上所定义的杂环基：烷基、烯基、炔基、卤代、氟代烷基、氧代、硫代、氰基、硝基、任选地取代的芳基、任选地取代的芳烷基、任选地取代的芳烯基、任选地取代的芳炔基、任选地取代的碳环基、任选地取代的碳环基烷基、任选地取代的杂环基、任选地取代的杂环基烷基、任选地取代的杂芳基、任选地取代的杂芳基烷基、-Rb-ORa、-Rb-SRa、-Rb-OC(O)-Ra、-Rb-N(Ra)2、-Rb-C(O)Ra、-Rb-C(O)ORa、-Rb-C(O)N(Ra)2、-Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2、-Rb-N(Ra)C(O)ORa、-Rb-N(Ra)C(O)Ra、-Rb-N(Ra)S(O)tRa(其中，t为1或2)、-Rb-S(O)tORa(其中，t为1或2)和-Rb-S(O)tN(Ra)2(其中，t为1为2)，其中，各Ra均独立地为氢、烷基、氟代烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，各Rb独立地为直接键或者直链或支链亚烷基或亚烯基链，并且Rc为直链或支链亚烷基或亚烯基链，并且除非另有说明，上述各个取代基为未取代的。
“N-杂环基”或“N-连接的杂环基”是指包含至少一个氮的如上所定义的杂环基，并且其中杂环基连接到分子的其余部分上的连接点是通过杂环基中的氮原子。N-杂环基如以上对于杂环基所述任选地被取代。这样的N-杂环基基团的实例包括但不限于，1-吗啉基、1-哌啶基、1-哌嗪基、1-吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑啉基和咪唑烷基。
“C-杂环基”或“C-连接的杂环基”是指包含至少一个杂原子的如上所定义的杂环基，并且其中杂环基连接到分子的其余部分上的连接点是通过杂环基中的碳原子。C-杂环基如以上对于杂环基所述任选地被取代。这样的C-杂环基的实例包括但不限于，2-吗啉基、2-或3-或4-哌啶基、2-哌嗪基、2-或3-吡咯烷基等。
“杂环基烷基”是指式-Rc-杂环基的基团，其中，Rc为如上所定义的亚烷基链。如果杂环基为含氮的杂环基，则杂环基任选地在氮原子上连接到烷基基团上。杂环基烷基基团的亚烷基链如以上对于亚烷基链所定义地任选地被取代。杂环基烷基基团的杂环基部分如以上对于杂环基所定义地任选地被取代。
“杂芳基”是指由包含2-17个碳原子和1-6个选自氮、氧和硫的杂原子的3元至18元芳香环基团所衍生的基团。如本文所使用的，杂芳基可为单环、双环、三环或四环环系，其中，环系中的至少一个环为完全不饱和的，即，其根据休克尔理论包含环状、离域的(4n+2)π-电子体系。杂芳基包括稠环或桥环体系。杂芳基基团中的杂原子任选地被氧化。如果存在一个或多个氮原子，其任选地被季铵化。杂芳基通过环上任意原子连接到分子的其余部分上。杂芳基的实例包括但不限于，氮杂基(azepinyl)、吖啶基、苯并咪唑基、苯并吲哚基、1,3-苯并二氧杂环戊基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并[d]噻唑基、苯并噻二唑基、苯并[b][1,4]二氧杂基、苯并[b][1,4]噁嗪基、1,4-苯并二噁烷基、苯并萘并呋喃基、苯并噁唑基、苯并二氧杂环戊基、苯并二氧杂环己基、苯并吡喃基、苯并吡喃酮基、苯并呋喃基、苯并呋喃酮基、苯并噻吩基(benzothiophenyl)、苯并噻吩并[3,2-d]嘧啶基、苯并三唑基、苯并[4,6]咪唑并[1,2-a]吡啶基、咔唑基、噌啉基、环戊并[d]嘧啶基、6,7-二氢-5H-环戊并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶基、5,6-二氢苯并[h]喹唑啉基、5,6-二氢苯并[h]噌啉基、6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、呋喃基、呋喃酮基、呋喃并[3,2-c]吡啶基、5,6,7,8,9,10-六氢环辛并[d]嘧啶基、5,6,7,8,9,10-六氢环辛并[d]哒嗪基、5,6,7,8,9,10-六氢环辛并[d]吡啶基、异噻唑基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、吲唑基、异吲哚基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、异喹啉基、吲嗪基、异噁唑基、5,8-甲桥-5,6,7,8-四氢喹唑啉基、萘啶基、1,6-萘啶酮基(1,6-naphthyridinonyl)、噁二唑基、2-氧氮杂基、噁唑基、环氧乙烷基、5,6,6a,7,8,9,10,10a-八氢苯并[h]喹唑啉基、1-苯基-1H-吡咯基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、吡咯基、吡唑基、吡唑并[3,4-d]嘧啶基、吡啶基、吡啶并[3,2-d]嘧啶基、吡啶并[3,4-d]嘧啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吡咯基、喹唑啉基、喹喔啉基、喹啉基、异喹啉基、四氢喹啉基、5,6,7,8-四氢喹唑啉基、5,6,7,8-四氢苯并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶基、6,7,8,9-四氢-5H-环庚并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶基、5,6,7,8-四氢吡啶并[4,5-c]哒嗪基、噻唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、三嗪基、噻吩并[2,3-d]嘧啶基、噻吩并[3,2-d]嘧啶基、噻吩并[2,3-c]吡啶基和噻吩基(即，噻吩基(thienyl))。除非在说明书中另有特别说明，术语“杂芳基”意在包括任选地被选自如下基团的一种或多种取代基所取代的如上所定义的杂芳基基团：烷基、烯基、炔基、卤代、氟代烷基、卤代烯基、卤代炔基、氧代、硫代、氰基、硝基、任选地取代的芳基、任选地取代的芳烷基、任选地取代的芳烯基、任选地取代的芳炔基、任选地取代的碳环基、任选地取代的碳环基烷基、任选地取代的杂环基、任选地取代的杂环基烷基、任选地取代的杂芳基、任选地取代的杂芳基烷基、-Rb-ORa、-Rb-SRa、-Rb-OC(O)-Ra、-Rb-N(Ra)2、-Rb-C(O)Ra、-Rb-C(O)ORa、-Rb-C(O)N(Ra)2、-Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2、-Rb-N(Ra)C(O)ORa、-Rb-N(Ra)C(O)Ra、-Rb-N(Ra)S(O)tRa(其中，t为1或2)、-Rb-S(O)tORa(其中，t为1或2)和-Rb-S(O)tN(Ra)2(其中，t为1为2)，其中，各Ra均独立地为氢、烷基、氟代烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，各Rb均独立地为直接键或者直链或支链亚烷基或亚烯基链，且Rc为直链或支链亚烷基或亚烯基链，并且除非另有说明，上述每个取代基为未取代的。
“N-杂芳基”是指包含至少一个氮的如上所定义的杂芳基基团，并且其中杂芳基基团连接到分子的其余部分上的连接点是通过杂芳基基团中的氮原子。N-杂芳基基团如以上对于杂芳基基团所述任选地被取代。
“C-杂芳基”是指如上所定义的杂芳基，并且其中杂芳基基团连接到分子的其余部分上的连接点是通过杂芳基基团中的碳原子。C-杂芳基如以上对于杂芳基基团所述任选地被取代。
“杂芳基烷基”是指式-Rc-杂芳基的基团，其中，Rc为如上所定义的亚烷基链。如果杂芳基为含氮杂芳基，则该杂芳基任选地在氮原子处连接到烷基基团上。杂芳基烷基基团的亚烷基链如以上对于亚烷基链所定义地任选地被取代。杂芳基烷基基团的杂芳基部分如以上对于杂芳基基团所定义地任选地被取代。
所述化合物或其药学上可接受的盐可包含一个或多个非对称中心，因而可以产生对映异构体、非对映体和其他立体异构体形式，其根据绝对立体化学可被定义为(R)-或(S)-，或者对于氨基酸被定义为(D)-或(L)-。当本文描述的化合物包含烯烃双键或其他几何非对称中心时，并且除非另有特别说明，化合物意欲包括E和Z几何异构体(例如，顺式或反式)。同样地，也意欲包括所有可能的异构体和它们的外消旋及光学纯形式，以及所有互变异构体形式。
“立体异构体”是指由通过相同键结合的相同原子组成但具有不同三维结构的化合物，这些结构不可互换。因此考虑了各种立体异构体及其混合物并且包括“对映异构体”，对映异构体是指其分子互为不可重叠(nonsuperimposeable)的镜像的两种立体异构体。
本文提出的化合物可作为互变异构体存在。“互变异构体”是指质子从分子的一个原子转移到同一分子的另一个原子，伴随有相邻双键的异构化。在可能发生互变异构化的键合排列中，将存在互变异构体的化学平衡。本文公开的化合物的所有互变异构形式都被考虑在内。互变异构体的确切比例取决于几个因素，包括温度、溶剂和pH。互变异构互变的一些实例包括：
“任选的”或“任选地”是指在其后描述的事件或情况可以发生或者可以不发生，并且该描述包括当事件或情况发生时的情形和不发生时的情形。例如，“任选地取代的芳基”是指芳基可以被取代或者可以不被取代，并且该描述既包括被取代的芳基也包括没有取代的芳基。
“药学上可接受的盐”既包括酸加成盐也包括碱加成盐。本文描述的任意一种取代的杂环胺衍生物化合物的药学上可接受的盐意在包括任意的和所有的药学上合适的盐形式。本文所述化合物的优选的药学上可接受的盐为药学上可接受的酸加成盐和药学上可接受的碱加成盐。
“药学上可接受的酸加成盐”是指保留了生物有效性和游离碱的性质的那些盐，其在生物学上或其他方面不是不合需要的，并且其是用例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、氢碘酸、氢氟酸、亚磷酸等无机酸形成的。也包括用如下有机酸形成的盐：例如脂肪族单羧酸和二羧酸、苯基取代的链烷酸、羟基链烷酸、链烷二酸、芳族酸、脂肪族和芳香族磺酸等，并且包括例如醋酸、三氟醋酸、丙酸、羟基乙酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等。因此，示例性的盐包括硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、硝酸盐、磷酸盐、磷酸单氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、醋酸盐、三氟醋酸盐、丙酸盐、辛酸盐、异丁酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、苯基醋酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐等。还考虑到氨基酸的盐如精氨酸盐、葡糖酸盐和半乳糖醛酸盐(参见，例如，Berge S.M.等,"Pharmaceutical Salts,"Journalof Pharmaceutical Science,66:1-19(1997)，其通过引用整体并入本文)。根据本领域熟练技术人员所熟知的方法和技术，通过使游离碱形式与足量的所需酸接触以产生盐，可制备碱性化合物的酸加成盐。
“药学上可接受的碱加成盐”是指保留生物有效性和游离酸的性质的那些盐，其在生物学上或其他方面不是不合需要的。这些盐是通过向游离酸中加入无机碱或有机碱而制备的。药学上可接受的碱加成盐可以用金属或胺(如碱金属和碱土金属或有机胺)来形成。源于无机碱的盐包括但不限于，钠、钾、锂、铵、钙、镁、铁、锌、铜、锰、铝的盐等。源于有机碱的盐包括但不限于下列有机碱的盐：伯胺、仲胺和叔胺；取代的胺(包括天然存在的取代的胺)；环胺和碱离子交换树脂，例如，异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、二乙醇胺、2-二甲基氨基乙醇、2-二乙基氨基乙醇、二环己基胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、N,N-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、海巴明(hydrabamine)、胆碱、甜菜碱、乙二胺、亚乙基二苯胺、N-甲基葡糖胺、葡糖胺、甲基葡糖胺、可可碱(theobromine)、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶、聚胺树脂等。参见Berge等，同上。
本文使用的“治疗”或“处理”或“减轻”或“改善”在本文中可以互换使用。这些术语是指用于获得包括但不限于治疗益处和/或预防益处的有益或所需结果的方法。“治疗益处”意指使正在治疗的潜在病症的消除或改善。同样地，治疗益处是通过与潜在病症相关的一种或多种生理学症状的消除或改善来实现的，从而在患者身上观察到改善，即使该患者仍然遭受潜在病症的折磨。至于预防益处，可以将所述组合物施用于具有发展成特定疾病的风险的患者，或者报告疾病的一种或多种生理学症状的患者，即使可能还没有作出该疾病的诊断。
“前药”是指在生理条件下或通过溶剂分解可以转化为本文描述的生物活性化合物的化合物。因此，术语“前药”是指药学上可接受的生物活性化合物的前体。当施用于受试者时，前药可以是无活性的，但是在体内转化为活性化合物，例如，通过水解。前药化合物通常在哺乳动物生物体内提供溶解性、组织相容性或延迟释放的优点(参见，例如，Bundgard,H.,Design of Prodrugs(1985),pp.7-9,21-24(Elsevier,Amsterdam))。
在Higuchi,T.等,"Pro drugs as Novel Delivery Systems,"A.C.S.Symposium Series,Vol.14和Bioreversible Carriers in Drug Design,ed.Edward B.Roche,American PharmaceuticalAssociation and Pergamon Press,1987中均提供了对前药的论述，其全部内容均通过引用并入本文。
术语“前药”也意在包括任何共价键合的载体，当将这样的前药施用于哺乳动物受试者时，其在体内释放活性化合物。本文所述的活性化合物的前药可通过以如下方式修饰存在于活性化合物中的官能团而制备：该方式使得该修饰以常规操作或者在体内被切割为母体活性化合物。前药包括其中羟基、氨基或巯基键合到任一基团上的化合物，当将活性化合物的前药施用于哺乳动物受试者时，该基团裂解以分别形成游离羟基、游离氨基或游离巯基。前药的实例包括但不限于，活性化合物中的醇或胺官能团的乙酸酯、甲酸酯和苯甲酸酯衍生物等。
组合物及施用模式
在一些实施方式中，本文所述的化合物当与可接受的载体或赋形剂组合时配制成药学上可接受的组合物。
因此，在一些实施方式中，组合物除活性成分外，还包含可接受的赋形剂、载体、缓冲剂、稳定剂或其他本领域中已知的供在施用于患者的组合物中使用的物质。这类物质为非毒性的且不干扰活性成分的效力。载体或其他物质的确切性质取决于施用途径。
可接受的载体及其制剂描述于且通常描述于，例如Remington’pharmaceutical Sciences(第18版,A.Gennaro编,Mack Publishing Co.,Easton,PA1990)中。
组合物被配制成与心目中特定的施用途径相容。因此，组合物包含适合通过各种途径施用的载体、稀释剂或赋形剂。
待施用的组合物的“治疗有效量”是预防、改善或治疗疾病或病症所需的最低量。组合物任选地与目前用于预防或治疗所讨论的病症的一种或多种试剂一起配制。这类其他试剂的有效量取决于该制剂中存在的化合物的量、病症或治疗的类型以及上文讨论的其他因素。这些通常以如上文所使用的相同剂量和施用途径使用，或按上文所使用的剂量的约1-99％使用。一般而言，疾病或病症的减轻或治疗涉及一种或多种与该疾病或病症相关的症状或医疗问题的减轻。
本文所述的化合物以任何适合有效达到眼睛所需的治疗效果的方式施用。因此，施用方法包括但不限于局部、眼内(包括玻璃体内)、经皮、口服、静脉内、结膜下、视网膜下或腹膜施用途径。
该化合物可采用的施用技术和方法是本领域中所熟知的且描述于本文中，例如在Goodman和Gilman,The Pharmacological Basis of Therapeutics，现行版本；Pergamon和Remington’s，Pharmaceutical Sciences(现行版本)，Mack Publishing Co.,Easton,Pa中所讨论的。在某些实施方式中，本文所述的化合物及组合物通过口服施用。
用于口服施用的液体制剂剂型可以是水性悬浮液，例如药学上可接受的水性口服分散液、乳剂、溶液、酏剂、凝胶及糖浆。参见，例如Singh等人，Encyclopedia of PharmaceuticalTechnology,2nd Ed.,pp.754-757(2002)。除了该化合物外，液体剂型任选地包含适合于口服的药学上可接受的载体或赋形剂，及任选地，一种或多种添加剂，例如：(a)崩解剂；(b)分散剂；(c)润湿剂；(d)防腐剂；(e)黏度增强剂；(f)甜味剂；和/或(g)调味剂。在一些实施方式中，该水性分散液进一步包含晶体形成抑制剂。
在一个实施方式中，可将乳化剂和/或悬浮剂以及稀释剂(例如水、乙醇、丙二醇、甘油及其各种组合)添加入组合物中。
可加入水(例如5％)，作为模拟长期储存的手段，以确定例如该制剂随着时间推移的贮存期或稳定性的特性。无水组合物及剂型可使用无水或含低水分的成分及低水分或低湿度条件来制备。若预期在制造、包装和/或贮存期间会大量接触水分和/或湿度，则可将含有乳糖的组合物和剂型制成无水的。可制备和贮存无水组合物，以使得保持其无水性质。因此，可使用已知可防止暴露于水的材料来包装无水组合物，以使其能够包含在合适的处方试剂盒中。
在额外或备选的实施方式中，该组合物可以为片剂、胶囊、丸剂、粉剂、持续释放制剂、溶液、悬浮液或乳剂的形式。
用于口服施用的固体剂型包括，例如，但不限于胶囊、片剂、丸剂、粉剂和颗粒。
在这类固体剂型中，本文所公开的组合物可与下列物质混合：至少一种惰性的、药学上可接受的赋形剂或载体，例如柠檬酸钠或磷酸二钙，和/或a)填充剂或增量剂，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇及硅酸；b)黏合剂，例如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖及阿拉伯胶；c)湿润剂，例如甘油；d)崩解剂，例如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、藻酸、某些硅酸盐及碳酸钠；e)溶液阻滞剂，例如石蜡；f)吸收促进剂，例如季铵化合物；g)润湿剂，例如鲸蜡醇及单硬脂酸甘油脂；h)吸收剂，例如高岭土和膨润土黏土；及i)润滑剂，例如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠及其混合物。在胶囊、片剂和丸剂的情况中，该剂型也可包含缓冲剂。
类似类型的固体组合物也可用作软和硬填充明胶胶囊中的填充剂，其中使用例赋形剂(如乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇等)。活性组分也可以是适当时具有一种或多种上述赋形剂的微包封形式。在制备本文中所公开的用于口服的剂量单位形式的药学制剂时，选定的化合物可与固态粉末成分(例如乳糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、淀粉、支链淀粉、纤维素衍生物、明胶或另外合适的成分)以及崩解剂和润滑剂(如硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酰富马酸钠及聚乙二醇蜡)混合。然后将该混合物加工成颗粒或压制成片剂。
组合物可以是适合于单次施用准确剂量的单位剂型。在进一步或另外的实施方式中，化合物的量在约0.001至约1000mg/kg体重/天的范围内。在进一步或另外的实施方式中，化合物的量在约0.5至约50mg/kg/天的范围内。在进一步或另外的实施方式中，化合物的量为约0.001至约7g/天。在进一步或另外的实施方式中，化合物的量为约0.002至约6g/天。在进一步或另外的实施方式中，化合物的量为约0.005至约5g/天。在进一步或另外的实施方式中，化合物的量为约0.01至约5g/天。在进一步或另外的实施方式中，化合物的量为约0.02至约5g/天。在进一步或另外的实施方式中，化合物的量为约0.05至约2.5g/天。在进一步或另外的实施方式中，化合物的量为约0.1至约l g/天。在一些实施方式中，低于上述范围的下限的剂量水平可能绰绰有余。在其他实施方式中，高于上述范围的上限的剂量水平可能是必要的。
在一个方面，(R)-3-氨基-1-(3-(环己基甲氧基)苯基)丙-1-醇的每日剂量为约4mg至约100mg。在另一个方面，(R)-3-氨基-1-(3-(环己基甲氧基)苯基)丙-1-醇的每日剂量为约2mg、约5mg、约7mg、约10mg、约15mg、约20mg、约40mg、约60mg、约75mg或约100mg。
在一些实施方式中，用于口服递送的组合物包含至少约l、5、10、20、30、40、50、60、70、80、90、95、99、99.5、99.9或99.99％的本文所述化合物。在其他实施方式中，用于口服递送的组合物包含不超过约2、5、10、20、30、40、50、60、70、80、90、95、99、99.5或100％的本文所述化合物。在一些实施方式中，组合物含有约1-100％、约10-100％、约20-100％、约50-100％、约80-100％、约90-100％、约95-100％或约99-100％的本文所述化合物。在一些实施方式中，组合物含有约1-90％、约10-90％、约20-90％、约50-90％或约80-90％的本文所述化合物。在一些实施方式中，组合物含有约1-75％、约10-75％、约20-75％或约50-75％的本文所述化合物。在一些实施方式中，组合物含有约1-50％、约10-50％、约20-50％、约30-50％或约40-50％的本文所述化合物。在一些实施方式中，组合物含有约1-40％、约10-40％、约20-40％或约30-40％的本文所述化合物。在一些实施方式中，组合物含有约1-30％、约10-30％或约20-30％的本文所述化合物。在一些实施方式中，组合物含有约1-20％或约10-20％的本文所述化合物。在一些实施方式中，组合物含有约1-10％的本文所述化合物。
治疗方法
本申请中提供了通过向患者施用治疗有效量的本文所提供的组合物来治疗患者的糖尿病性视网膜病(缓解一种或多种症状，或停止一种或多种症状)的方法。该治疗可改善患者的病况并且可通过确定是否发生下列一种或多种因素来评估：黄斑水肿减少或视敏度增加。本文所述的化合物也可用于治疗糖尿病性视网膜病的药物中。
“患者”为表现出本文所述的疾病或病症的一种或多种临床显现和/或症状的哺乳动物。患者的非限制性实例包括但不限于人类或非人类动物，例如灵长类动物、啮齿动物、牛、马、猪、绵羊等。在某些情况中，患者可能无症状，但仍具有该疾病或病症的临床显现。在一个实施方式中，待治疗的患者是人。
根据患者的健康、疾病或病况的进展及治疗的疗效，可施用本文所提供的组合物一次或多次。在整个治疗过程中可以进行疗法和治疗的调整。
糖尿病性视网膜病的迹象和症状包括但不限于下列的一项或多项：血管的变化；视网膜肿胀(黄斑水肿)；视网膜上的灰白色沉积物；受损的神经组织；渗漏血管的视觉外观；中心或周边视力丧失；暂时或永久性视力丧失；斑点、模糊、朦胧或复视；眼痛；飞蚊症；色觉受损；视力丧失；中心视力中的暗点或盲点；静脉扩张和视网膜内微血管异常；神经病；视力波动及进行性恶化；黄斑水肿；黄斑缺血；牵引性视网膜脱离；内皮细胞增殖；闪光幻觉；虹膜发红或虹膜新血管生成；微动脉瘤；硬性渗出物；出血；及棉絮斑；是糖尿病性视网膜病的症状。
在一个实施方式中，以本文所述化合物治疗DR可阻滞异常血管的形成、减缓从血管的渗漏、减少视网膜肿胀、防止视网膜脱离、防止或减缓失明和/或减少视力丧失。
将在这类方法中施用的化合物通过任何合适的方式(如本文所述及本领域已知的方式)施用。
对于疾病的预防或治疗，化合物的适当剂量将部分取决于待治疗的患者、疾病的严重程度和病程、施用该化合物是用于预防还是治疗目的、先前疗法、患者的临床病史和对该化合物的反应，以及主治医师的裁量。该化合物适当地一次或经一系列治疗施用于患者。
该组合物可以与剂量制剂相容的方式并以治疗有效量来施用。欲施用的量取决于待治疗的受试者、患者的免疫系统利用该活性成分的能力。需要施用的活性成分的精确量取决于医生的判断并且是每个个体所特有的。初次施用及加强注射的合适方案也可改变。根据疾病的类型和严重程度，施用于患者的初始候选剂量为约0.1μg/kg至约150mg/kg的化合物，无论是例如通过一次或多次分开的施用，还是通过连续输注。其他初始剂量包括但不限于约0.25μg/kg、约0.5μg/kg、约1μg/kg、约10μg/kg、约50μg/kg、约100μg/kg、约250μg/kg、约500μg/kg、约750μg/kg、约1mg/kg、约5mg/kg、约10mg/kg、约15mg/kg、约20mg/kg、约25mg/kg、约50mg/kg、约75mg/kg、约100mg/kg、约125mg/kg、约150mg/kg或更多。之后，根据上述因素，典型的每日剂量可以是约0.1μg/kg至约150mg/kg或更多。对于在数天或更长时间内的反复施用，根据状况，治疗可持续到发生所需的疾病症状抑制。然而，其他剂量方案可能是有用的。剂量可以每天、每隔一天、每周、每月或每隔一月施用一次。此外，化合物的剂量可以每周施用两次、每周、每两周、每三周、每四周、每六周、每八周、每十二周施用一次，或以其中周数的任何组合施用。也考虑给药周期，例如每周施用化合物一次或两次，共4周，之后两周不给予治疗。也考虑额外的给药周期，包括，例如本文所述的剂量及每周周期的不同组合。治疗期间可评估一种或多种症状并相应地调整剂量。剂量可通过口服和/或玻璃体内施用。
组合物可根据欲治疗的病况而单独施用或与第二治疗联合同时或顺次施用。当施用两种或更多种组合物或组合物和治疗时，这些组合物或组合物/治疗可联合施用(顺次或同时)。组合物可以单一剂量或多剂量施用。
术语“单位剂量”当用于组合物时，是指适合作为人用单位剂量的物理上分离的单位，各单位含有预定量的活性物质，该预定量经计算为与所需稀释剂(即，载体或赋形剂)结合产生所需的治疗效果。
根据疾病的类型和严重程度，用于施用于患者的初始候选剂量为约0.1μg/kg至约150mg/kg的化合物，无论是例如通过一次或多次分开的施用，还是通过连续输注。其他初始剂量包括但不限于约0.25μg/kg、约0.5μg/kg、约lμg/kg、约10μg/kg、约50μg/kg、约100μg/kg、约250μg/kg、约500μg/kg、约750μg/kg、约1mg/kg、约5mg/kg、约10mg/kg、约15mg/kg、约20mg/kg、约25mg/kg、约50mg/kg、约75mg/kg、约100mg/kg、约125mg/kg、约150mg/kg或更多。之后，根据上述因素，典型的每日剂量可在约0.1μg/kg至约150mg/kg或更多的范围内。对于在数天或更长时间内的反复施用，根据状况，治疗可持续至发生所需的疾病症状抑制。然而，其他剂量方案可能是有用的。
在一个实施方式中，如本文所述的患有年龄相关性黄斑变性、脉络膜新血管形成和/或糖尿病性视网膜病的患者的治疗包括至少一种本文所述症状的改善。改善包括，例如本文所描述的一种或多种迹象或症状的2％、5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或100％的改善。组合物可以以有效产生一些期望疗效的治疗有效量，以适用于任何医学治疗的合理的利益/风险比施用于患者。为了将本发明组合物施用于人类患者，该组合物可通过本领域普通技术人员已知的方法配制。
本文所使用的术语“治疗”是指治疗性治疗及预防措施两者。需要治疗者包括那些已经患有病症以及那些要防止病症恶化的患者。在一个实施方式中，如本文所述的糖尿病性视网膜病患者的治疗是指一种或多种迹象或症状未恶化或进展。在另一个实施方式中，如本文所述的年龄相关性黄斑变性和/或脉络膜新血管形成患者的治疗是指一种或多种迹象或症状未恶化或进展。如本文所使用的“预防”是指糖尿病性视网膜病、年龄相关性黄斑变性和/或脉络膜新血管形成的症状发作的预防、防止，其一种或多种迹象或症状的进展的防止。如本文所使用的“抑制”、“治疗”和“处理”是指，例如症状停滞、存活延长、症状的部分或完全改善。
“施用”在本文中定义为以导致组合物在患者身体中的方式向患者提供组合物的方式。这样的施用可通过任何途径进行，包括但不限于本文所述或本领域中所熟知的施用模式。“共同施用”是指彼此在相对较短的期间内施用；这样的期间可少于2周、少于7天、少于l天，甚至可以同时施用。
该组合物中的活性成分的实际剂量水平可以改变，以取得对于特定患者、组合物及施用模式有效达到所需的治疗反应，且对患者没有毒性的活性成分量。所选择的剂量水平将取决于多种因素，包括所使用的特定化合物的活性，施用途径，施用时间，所使用的特定化合物的排泄速率，治疗的持续时间，与所使用的特定化合物联合使用的其他药物、化合物和/或物质，接受治疗的患者的年龄、性别、体重、状况、一般健康和先前医疗史，及医学领域中所熟知的类似因素。
在一个实施方式中，该化合物可以单一剂量施用，每天一次。在其他实施方式中，该化合物可以多剂量施用，多于每天一次。在其他实施方式中，该化合物可以每天施用两次。在其他实施方式中，该化合物可以每天施用三次。在其他实施方式中，该化合物可以每天施用四次。在其他实施方式中，该化合物可以每天施用多于四次。
当患者经历疾病的部分或完全缓解，或疾病迹象或症状的减少(具体地包括但不限于存活期延长)时，实现应答。根据预后因素(包括复发次数、病期以及其他因素)预期的无进展存活时间可以数个月至数年测量。延长的存活期包括但不限于至少1个月(mo)、约为至少2个月(mos.)、约为至少3个月、约为至少4个月、约为至少6个月、约为至少l年、约为至少为2年、约为至少3年或者更久的时间。总存活期也可以数个月至数年测量。患者的症状可以保持停滞或可能减少。
具有本领域一般技术的医师或兽医可以容易地决定并开出所需的组合物的有效量(ED50)。例如，医师或兽医可在组合物中所使用的化合物剂量处于低于欲达到理想疗效所需的水平开始，再逐渐增加剂量，直到达到所需的效果。或者，剂量可以保持不变。
这类成分的毒性和疗效可通过标准的制药程序在细胞培养或实验动物中测定，例如用于测定LD50(使群体中的50％致死的剂量)和ED50(在群体的50％中治疗有效的剂量)的程序。毒性和疗效之间的剂量比为治疗指数且其可以表示为LD50/ED50比。虽然可使用表现出毒性副作用的化合物，但应小心设计将这类化合物靶向至受影响组织的部位的递送系统，以使对健康细胞的潜在伤害最小化，从而减少副作用。
本文还提供了通过施用含有本文所述化合物的组合物来治疗有需要的患者中的早产儿视网膜病(ROP)的方法。
本申请中提供了治疗或预防早产儿视网膜病的方法，其包括向有需要的患者施用包含视觉周期调节剂(VCM)化合物的组合物(正如本文所述的那些)。
在一个实施方式中，该化合物改变视觉周期。欲以这类方法治疗的患者为早产儿。
在另一个实施方式中，该患者另外以补充氧治疗。
在另一个实施方式中，该治疗局部施用于眼睛或全身施用。
本申请中提供了如本文所述的视觉周期调节剂在配制用于治疗早产儿视网膜病的药物中的用途。本文所述的治疗可由医生施用和监测。施用途径、剂量和疗效的具体测量可由施用医生选择，并且可取决于例如疾病的严重性、患者的年龄、体重和性别等因素以及其他因素，例如患者的其他医疗问题。
任何给定组合物的效力也可使用实验动物模型，例如本文所述的ROP大鼠模型来测定。当使用实验动物模型时，在观察到ROP的标记或症状减少时可评估治疗的效力。
施用的量和频率也将部分取决于组合物本身、其稳定性和比活性，以及施用途径。与区域性/局部性施用的组合物相比，较大量的组合物通常必须全身施用。
眼睛提供非常适合局部施用许多药物的组织或结构。眼内注射及口服施用也可能是有效的。剂量将可能取决于施用途径，并且对于全身施用，将在例如约0.1mg/kg体重至约0mg/kg体重之间变化，对于局部或眼内注射途径，将在0.01mg至10mg之间变化。其他剂量也在本发明的考量内。
欲施用的组合物的“治疗有效量”将取决于这类考虑因素，并且是预防、改善或治疗疾病或病症所需的最低量。该组合物不必，但可任选地与一种或多种目前用于预防或治疗所讨论的病症的试剂一起配制。这类其他试剂的有效量取决于在制剂中存在的化合物的量、病症或治疗的类型以及上文中讨论的其他因素。这些通常以如上使用的相同剂量和施用途径使用，或为上述所使用的剂量的约1至99％。一般来说，疾病或病症的减轻或治疗涉及与该疾病或病症相关的一种或多种症状或医疗问题的减轻。
一般而言，在本文所描述的方法中，如果(a)可测量的症状(例如，血管异常)与治疗开始前所测量的相比减少(例如至少10％)，(b)该疾病的进展中止(例如患者不恶化或脉管系统停止病理性生长)，或(c)症状减轻或甚至改善(例如，测得的血管数目或弯曲减少)，则该化合物被确定为“治疗上有效的”。治疗的效力可由普通医师判断，或如本文所述及本领域已知的来判断。
如本文所公开的组合物也可以预防或治疗有效量施用。预防或治疗有效量是指，至少部分地达到所需效果，或使正在接受治疗的特定疾病或病症的发病延缓、进展受抑制或完全停止所需的量。当然，这样的量将取决于正在接受治疗的特定病况、该病况的严重性及个体患者的参数，包括年龄、身体状况、尺寸、重量和同时进行的治疗。这些因素为本领域普通技术人员所熟知且仅仅通过常规实验即可得到解决。一般而言，优选使用最大剂量，也就是说，根据充分的医学判断的最高安全剂量。然而，本领域普通技术人员将会理解，出于医疗原因、心理原因或几乎任何其他原因可施用较低剂量或可耐受的剂量。
本文所使用的“改善由视杆介导的视网膜功能”是指由视杆介导的视网膜功能增加至少10％、至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％、至少99％、至少1倍、至少2倍、至少5倍、至少10倍、至少50倍、至少100倍、至少1000倍或更高。
“由视杆介导的视网膜功能”是指在工作的视网膜中的视杆细胞的功能，且可包括例如周边视力程度、低水平明视力、暗视/“夜视力”及对周围运动的敏感性的临床终点。由视杆介导的视网膜功能可通过下述方法在体内进行评估，例如：光转导的视杆活化或光转导的去活化的视网膜电流扫描计测量；光漂白后暗电流的恢复；ERG a波或b波的测量；恢复光转导的速度；或由视杆介导的反应幅度。用于测量由视杆介导的视网膜功能的方法为本领域所知和/或在本文中更详细地解释。
治疗的效力可由施用临床医师监测。当疾病或病症为早产儿视网膜病时，可适用国际视网膜病或早产分类(International Classification of Retinopathy or Prematurity，ICROP)。ICROP使用一系列参数对疾病进行分类。这些参数包括将疾病定位在区域中(第1、2及3区)、根据1-12时钟小时的疾病圆周范围(circumferential extent)、疾病的严重程度(第1-5期)及“外加疾病”的存在或不存在。
这些区域位于视神经的中心。第1区为视网膜的后区，其定义为半径为从视神经延伸至到黄斑的距离的两倍的圆圈。第2区为内缘由第1区界定，外缘由半径(此半径被定义为从视神经至鼻侧锯齿缘的距离)界定的环形。第3区为视网膜剩余的颞侧新月体(temporal crescent)。
疾病的圆周范围是以节段描述的，犹如眼睛的顶部是时钟面上的12。例如，人们可以报告在4至7点钟的3个时钟小时内有第一期疾病。
分期描述在血管化的和无血管的视网膜间的交界处的检眼镜检查结果。第1期为隐约的分界线。第2期为提高的脊。第3期为视网膜外纤维血管组织。第4期为次全视网膜脱离(sub-total retinal detachment)。第5期为广泛视网膜脱离。
此外，“外加疾病”可出现在任何阶段。“外加疾病”描述在后视网膜血管处所观察到的明显程度的血管扩张和弯曲。这反映通过视网膜的血流量的增加。
相对于治疗前的分类，ICROP的任何改善均被认为是有效的治疗。类似地，当疾病预防为目标时，若已治疗的个体中的ROP的一种或多种迹象或症状相对于未接受这类治疗的类似个体的预期病程较不严重，则该治疗被认为是有效的。此疾病为已知的并且被表征的程度使得熟练的临床医师通常能够在没有治疗的情况下(例如根据之前的患者的知识)来预测将会出现的疾病程度。没有发展ROP(或者就此而言，任何其他涉及异常血管形成的视网膜疾病或病症)的一种或多种症状或经历其恶化均可被认为是对否则被预期发展或经历此类疾病的恶化的个体中的疾病的有效预防。类似地，相对于无治疗时所预期的疾病状态的任何改善均可被认为是有效的治疗。
作为ICROP量度的备选方案，也可测量本领域技术人员所知的视网膜疾病的其他临床上公认的标记来监测或确定如本文所述的视网膜疾病或病症的治疗或预防的效力。一般而言，视网膜疾病标记中至少10％的差异被认为是有意义的。
本申请中提供了用于减少或抑制患者眼睛中的血管形成(例如，新血管形成)的方法。在此也提供了用于治疗与患者眼睛中的新血管形成相关的眼科疾病或病症的方法，其中该与新血管形成相关的眼科疾病或病症为视网膜新血管形成。另一个实施方式提供了用于治疗与患者眼睛中的新血管形成相关的眼科疾病或病症的方法，其中该与新血管形成相关的眼科疾病或病症为脉络膜新血管形成。另一个实施方式提供了用于治疗与患者眼睛中的新血管形成相关的眼科疾病或病症的方法，其中该与新血管形成相关的眼科疾病或病症选自镰状细胞性视网膜病、伊尔斯病、眼缺血综合征、颈动脉海绵窦瘘、家族性渗出性玻璃体视网膜病、高粘稠度综合征、特发性闭塞性小动脉炎、放射性视网膜病、视网膜静脉闭塞、视网膜动脉闭塞、视网膜栓塞、伯尔绍视网膜脉络膜病、视网膜血管炎、结节病、弓形体病、葡萄膜炎、脉络膜黑色素瘤、慢性视网膜脱离、色素失调症及色素性视网膜炎。另一个实施方式提供了用于治疗与患者眼睛中的新血管形成相关的眼科疾病或病症的方法，其中该与新血管形成相关的眼科疾病或病症为湿型年龄相关性黄斑变性。另一个实施方式提供了用于治疗与患者眼睛中的新血管形成相关的眼科疾病或病症的方法，其中该与新血管形成相关的眼科疾病或病症为新生血管性年龄相关性黄斑变性。
本申请中提供了通过向患者施用治疗有效量的本文所提供的组合物来治疗患者的新生血管性年龄相关性黄斑变性(例如湿型年龄相关性黄斑变性(AMD))或脉络膜新血管形成(CNV)的方法。本文所述的化合物也可在用于治疗黄斑变性(例如年龄相关性黄斑变性(AMD))或脉络膜新血管形成(CNV)的药物中使用。如本文所提供的，所有对年龄相关性黄斑变性的提及是指该疾病的新生血管性或湿型阶段。
本申请中提供了通过向患者施用治疗有效量的本文所提供的组合物来治疗患者的年龄相关性黄斑变性(AMD)的方法。该治疗可改善患者的病况并可通过确定是否发生下列一种或多种因素来评估：玻璃疣；色素改变；渗出物变化(例如眼中出血、硬性渗出物、视网膜下/RPE下/视网膜内流体)；萎缩(初期及地图样)；视敏度急剧降低(2个水平或更多；例如20/20至20/80)；择优超锐度视野计量变化(preferential hyperacuity perimetrychange)(对于湿型AMD)；视力模糊(非渗出性黄斑变性患者可能无症状或注意到中心视力逐渐丧失，而渗出性黄斑变性患者经常注意到视力丧失的快速发病)；中心暗点(视觉的阴影或缺失区域)；视力扭曲(即，视物变形症；直线格子显示为波浪形而部分格子可能出现空白。当患者在家中注视小百叶窗时往往首先注意到这一点)；难以分辨颜色(特别是深色与深色的分辨以及淡色与淡色的分辨)；暴露于亮光后视觉功能恢复缓慢；及对比敏感度丧失。本文描述了通过施用本文所述的化合物来治疗或预防AMD的方法。本文所述的化合物也可在用于治疗AMD的药物中使用。在一个实施方式中，将本文所述化合物之一施用于患者后，AMD的一种或多种迹象或症状得到改善。改善也包括一种或多种症状的停滞，以便其不恶化。
涉及CNV的疾病的“治疗”是指涉及CNV的疾病，其中由上述疾病所引起的症状得到抑制或改善。涉及CNV的疾病的治疗也指抑制CNV进展及抑制由从异常新生血管的出血或血浆成分渗漏所造成的神经视网膜的功能障碍。
本文所使用的“抑制CNV”除抑制新血管形成外，还指抑制视网膜中的炎症(抑制视网膜中炎性细胞的生长)及抑制炎性细胞产生血管生成因子。视网膜中的炎症反应可由损伤诱发，或由代谢分解产物累积(如玻璃疣)诱发。
通过使用荧光素眼底血管造影术等检测新血管形成的大小(体积)可以确认CNV受到抑制。当施用本发明的试剂后新血管形成的体积减少时，认为CNV受到抑制。用于检测CNV的方法并不限于上述方法，CNV可通过已知方法，也可通过本文的实施例中所述的方法进行检测。
随着涉及CNV的疾病进展，视力因图像失真、中心暗点等而受损。在这类视力缺损的情况下，当施用本文所述的化合物后视敏度改善时，认为该化合物对患有这类涉及CNV的疾病的患者有用。本申请中提供了用于治疗脉络膜新血管形成的方法。该治疗可改善患者的病况且可以通过确定视敏度是否增加来评估。本文描述了通过施用本文所述的化合物来治疗或预防脉络膜新血管形成的方法。
除了其他眼部疾病外，脉络膜新血管形成(CNV)还常发生在黄斑变性中，并且与脉络膜内皮细胞的增殖、细胞外基质的过度产生和纤维血管视网膜下膜的形成有关。视网膜色素上皮细胞增殖及血管生成因子的产生似乎影响脉络膜新血管形成。脉络膜新血管形成(CNV)为视网膜的视网膜色素上皮(RPE)层下方的异常血管的发展。这些血管突破布鲁赫膜，破坏视网膜色素上皮，出血，最终导致黄斑瘢痕形成，这造成中心视力的深度丧失(盘状瘢痕形成)。
在一个实施方式中，用本文所述化合物治疗CNV减少、减缓或抑制视网膜的视网膜色素上皮层下方的异常血管的发展，减缓或抑制布鲁赫膜的损坏，并减缓或抑制视网膜色素上皮的破裂，及减缓或抑制黄斑瘢痕形成。
在许多与视网膜缺血相关的视网膜病(如镰状细胞性视网膜病、伊尔斯病、眼缺血综合征、颈动脉海绵窦瘘、家族性渗出性玻璃体视网膜病、高粘稠度综合征、特发性闭塞性小动脉炎、放射性视网膜病、视网膜静脉闭塞、视网膜动脉闭塞或视网膜栓塞)中会发展出视网膜新血管形成。视网膜新血管形成也可随着炎性疾病(如伯尔绍视网膜脉络膜病、视网膜血管炎、结节病、弓形体病或葡萄膜炎)或其他病况(如脉络膜黑色素瘤、慢性视网膜脱离、色素失调症及很少地在色素性视网膜炎中)而发生。
几乎所有视网膜新血管形成的共同因素为视网膜缺血，其被认为释放出扩散性血管生成因子(如VEGF)。新血管形成在视网膜内开始，然后破坏视网膜内界膜。新血管在视网膜内部生长，且在玻璃体已脱离(玻璃体脱离)后在玻璃体后表面上生长。新血管形成可从视盘或视网膜的表面发出。视网膜新血管形成常常进展成玻璃体视网膜新血管形成。虹膜新血管形成及新生血管性青光眼往往跟在视网膜新血管形成之后发生。
治疗的效力通过常用于评估眼内新生血管性疾病的各种终点来测量。例如可评估视力丧失。视力丧失可通过例如但不限于下列方法来评估：根据从基线至所需时间点的最佳矫正视敏度(BCVA)的平均变化进行测量(例如，其中BCVA是基于早期治疗糖尿病性视网膜病研究(ETDRS)视力表，以及在4米的测试距离下的评估)，测量与基线相比在所需时间点时视敏度丢失少于15个字母的受试者的比例，测量与基线相比在所需时间点时视敏度增加多于或等于15个字母的受试者的比例，测量在所需时间点时具有相当于20/2000或更糟的斯内伦视敏度的受试者的比例，测量NEI视觉功能问卷，测量在所需时间点时的CNV大小及CNV的渗漏量，例如通过荧光素血管造影术等。可进行眼部评估，例如，其包括但不限于，例如，进行眼睛检查、测量眼内压、评估视敏度、测量裂隙灯压力、评估眼内炎症等。
本申请中提供了在需要让眼睛暴露于亮光、激光、导致瞳孔长期和/或过度放大，或以其他方式使眼睛对光敏感的医疗程序中保护眼睛的方法，该方法包括向有需要的患者施用包含本文所述化合物的组合物。
在一个实施方式中，该医疗程序为眼屈光手术、角膜手术、白内障手术、青光眼手术、管道成形术、玻璃体视网膜手术、泛视网膜光凝术、眼肌手术、眼整形手术、激光治疗或焦点或光栅激光光凝术(focal or grid laser photocoagulation)。在一个实施方式中，该医疗程序为眼屈光手术。在一个实施方式中，该医疗程序为角膜手术。在一个实施方式中，该医疗程序为白内障手术。在一个实施方式中，该医疗程序为青光眼手术。在一个实施方式中，该医疗程序为管道成形术。在一个实施方式中，该医疗程序为玻璃体视网膜手术。在一个实施方式中，该医疗程序为泛视网膜光凝术。在一个实施方式中，该医疗程序为眼肌手术。在一个实施方式中，该医疗程序为眼整形手术。在一个实施方式中，该医疗程序为激光疗法。在一个实施方式中，该医疗程序为焦点或光栅激光光凝术。
在一个实施方式中，该组合物在医疗程序之前和之后通过口服施用于患者。
在一个实施方式中，该组合物在医疗程序之前通过口服施用。在一个实施方式中，该组合物在医疗程序之前约0.5h、1h、1.5h、2h、2.5h、3h、3.5h、4h、6h、12h或24h施用。
在一个实施方式中，该组合物在医疗程序之后施用。在一个实施方式中，该组合物在医疗程序之后lh、3h，6h，12h，24h或48h施用。在一个实施方式中，该组合物在医疗程序之后24h施用。在一个实施方式中，该组合物在医疗程序之后48h施用。在一个实施方式中，该组合物在医疗程序之后24h和48h施用。
在一个实施方式中，该组合物以化合物的单剂量形式施用。在一个实施方式中，该组合物包含约2mg、5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、60mg、70mg、80mg、90mg或约100mg。
在这类方法中所要施用的化合物通过任何合适的方式如本文所述及本领域中已知的方式施用。
对于疾病的预防或治疗，化合物的适当剂量将部分取决于欲治疗的患者、疾病的严重程度和病程、施用化合物是用于预防还是治疗目的、先前的疗法、患者的临床病史和对该化合物的反应，以及主治医生的裁量。该化合物适当地一次或在一系列的治疗中施用于患者。
该组合物可以与剂量制剂相容的方式及以治疗有效量施用。施用量取决于欲治疗的受试者、患者的免疫系统利用活性成分的能力。需要施用的活性成分的精确量取决于医师的判断且为每个个体所特有的。合适的初次施用及加强注射的方案也是可变的。
根据欲治疗的病况，组合物可单独施用或与第二治疗联合同时或顺次施用。当施用两种或更多种组合物，或组合物与治疗时，组合物或组合物/治疗可联合施用(顺次或同时)。组合物可以单一剂量或多剂量施用。
本文所述的化合物可根据需要与本领域已知的和例如下文中更详细描述的一种或多种标准治疗性治疗联合施用。
联合疗法
糖尿病性视网膜病为作为其原因的糖尿病状况的后果，用于降低其发展的风险或延缓其发展的其他方法为：维持最佳的血糖水平；进行定期的、彻底的眼睛检查；遵循健康的饮食计划；食用不同种类的食物，且每餐食用适量的碳水化合物；定期运动；严格按照处方用药；食用低脂肪及低盐饮食，以将胆固醇和血压保持在正常水平；不抽烟；控制血压和胆固醇水平；及妊娠期间小心监测血压。
应当理解，本文所描述的任何方法均可与一种或多种另外的疗法联合，该另外的疗法包括但不限于激光疗法(例如，焦点或光栅激光光凝术或焦点激光治疗或播散性(泛视网膜)激光光凝术或播散性激光治疗)、冷冻疗法、荧光素血管造影术、玻璃体切割术、皮质类固醇(例如，玻璃体内曲安奈德(triamcinolone acetonide))、抗血管内皮生长因子(VEGF)治疗(例如，培加尼布(Macugen；Pfizer,Inc.,New York,USA)、雷珠单抗(Lucentis；Genentech,Inc.,South San Francisco,California,USA)、贝伐珠单抗(Avastin；Genentech,Inc.)及VEGF Trap-Eye(Regeneron Pharmaceuticals,Inc.,Tarrytown,New York,USA)、用于持久性弥漫性糖尿病性黄斑水肿的玻璃体切割术、糖尿病性视网膜病处置中的药理性玻璃体溶解术、贝特类药物、肾素-血管紧张素系统(ras)阻滞剂、过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPAR-γ)激动剂、抗蛋白激酶C(芦布妥林)、胰岛细胞移植；治疗性寡核苷酸、生长激素和胰岛素生长因子(IGF)及系统性因子的控制。
本文所使用的术语“共同施用”、“与…联合施用”及其语法等同词等意在包括将选定的化合物施用于单一患者，并且意在包括其中化合物通过相同或不同途径施用或在相同或不同时间施用的治疗方案。在一些实施方式中，本文所述的化合物将与其他试剂共同施用。这些术语包括向患者施用两种或更多种化合物，从而使两种化合物同时存在于患者中。这些术语也包括向患者施用一种化合物及治疗(例如激光疗法)，从而使两种化合物同时存在于患者中。这包括在分开的组合物中同时施用，在分开的组合物中在不同的时间施用，和/或在存有两种化合物的组合物中施用。因此，在一些实施方式中，该化合物及其他试剂/治疗在单一组合物中或在单一时间施用。在一些实施方式中，该化合物及其他试剂混合在单一组合物中。
激光疗法
从二十世纪六十年代起，激光光凝术已用于治疗非增生性糖尿病性视网膜病、黄斑水肿及增生性糖尿病性视网膜病。
激光治疗通常针对受损的眼组织。一些激光直接通过“点焊”及密封渗漏区(光凝术)来治疗渗漏的血管。其他激光消除通过新血管形成而形成的异常血管。也可使用激光来破坏未涉及视觉的正常视网膜的外围部分。这样做是为了帮助维持视网膜中心部分的视力。
常用来治疗显著糖尿病性眼病的两种类型的激光治疗为：
焦点或光栅激光光凝术或焦点激光治疗
此类型的激光能量直接针对患病区域，或以包含的网格状图案应用以破坏受损的眼组织并清除造成盲点及视力丧失的瘢痕。此激光治疗方法一般针对特定的、个别的血管。
这是用于治疗糖尿病性黄斑水肿引起的黄斑病的主要视网膜病激光治疗方法。视网膜激光密封渗漏流体和血液的视网膜血管。其减少进一步的流体和血液渗漏并减少黄斑肿胀。视网膜激光也可能以某种方式刺激视网膜细胞将黄斑处的任何多余的流体“泵”出。激光仅针对于黄斑的某些部分；并未触及周边视网膜的其余部分。
视网膜激光治疗的目的并非改善视力，而是防止其继续恶化。
播散性(泛视网膜)激光光凝术或播散性激光治疗
泛视网膜光凝术是对于增生性糖尿病性视网膜病的一线治疗。其向视网膜的最外(外围)区施加约1200至1800个激光能量小点，未触及内部。此激光治疗可收缩异常的血管。此治疗涉及激光照射大面积的视网膜，目的是将视网膜周边的缺血性视网膜细胞凝固或灼烧。
在泛视网膜激光后，整个视网膜周边的缺血性细胞被瘢痕组织所取代。其减少会刺激异常新血管生长的化学物质的产生。播散性激光治疗通常在两个或更多个治疗期(session)中完成。
激光手术通常有助于治疗糖尿病性视网膜病。为了减少黄斑水肿，激光聚焦在受损的视网膜上以密封渗漏的视网膜血管。对于异常的血管生长(新血管形成)，将激光治疗施加在周边视网膜上。所产生的小激光瘢痕会减少异常的血管生长，并帮助将视网膜黏结至眼睛后方，从而防止视网膜脱离。激光手术可以大大地降低严重视力缺损的机会。
冷冻疗法
冷冻疗法(冷冻)可能有助于治疗糖尿病性视网膜病。若血液使玻璃体浑浊，则无法使用激光手术直到血液沉降或清除。在一些这样的病例中，视网膜冷冻疗法可以帮助收缩异常血管并将视网膜黏结至眼睛后方。
荧光素血管造影术
荧光素血管造影术已用作了解患糖尿病性视网膜病的眼睛的视网膜循环中临床病理学变化的研究工具。其也有助于对糖尿病性视网膜病进行分类并预测从基线荧光素血管造影术特征(尤其是毛细血管无灌注模式)的进展。
其将鉴定黄斑周边渗漏的来源并引导黄斑水肿的激光治疗。荧光素血管造影术在增生性糖尿病性视网膜病的治疗中可能并非必要，但可能可用于评估视网膜缺血的迹象。在一些情况下，荧光素血管造影术可鉴定以其他方式看不到的新血管。
在葡萄糖耐量降低的患者中，荧光素血管造影术可检测初期的视网膜微血管变化，在显现出糖尿病前指出血液-视网膜屏障的早期破裂。这些及其他研究证明荧光素血管造影术可在无临床视网膜病的糖尿病受试者中检测到明确的早期视网膜血管变化。
然而，目前荧光素血管造影术在处置糖尿病性视网膜病中的常规使用应由临床经验来引导，因为几乎没有证据可提供坚实的指南。
玻璃体切割术
玻璃体切割术(从眼睛中间手术去除玻璃体凝胶)通常用于患有更晚期视网膜疾病的患者。该程序旨在防止视网膜的完全脱离。此程序常用于治疗不能清除的玻璃体出血、玻璃体黄斑牵引、视网膜外膜及视网膜脱离。
在玻璃体切割手术期间，使用手术显微镜及小型手术器械来去除眼睛中伴随着异常血管的血液和瘢痕组织。去除玻璃体出血可使光线再次聚焦到视网膜上。
玻璃体切割术通常通过去除引起出血的异常血管来防止进一步的玻璃体出血。瘢痕组织的去除有助于视网膜回复至其正常位置。玻璃体切割术后可在激光治疗之前进行或伴随激光治疗进行。
若在玻璃体出血者中早期进行，玻璃体切割术可减少视力丧失，尤其是如果他们患有重度增生性视网膜病。
传统的激光治疗在具有玻璃体出血的眼睛中或具有牵引性视网膜脱离和活动性进行性PDR的眼睛中可能会失败。早期玻璃体切割术已被证明改善增生性视网膜病及重度玻璃体出血患者的视力恢复。
眼屈光手术
眼屈光手术涉及手术重塑角膜或白内障的各种方法(例如放射状角膜切开术使用以金刚石刀作出的轮辐形切口)。在一些情况下，使用准分子激光来重塑角膜曲率。成功的眼屈光手术可以减轻或治愈常见的视力障碍，如近视、远视和散光，以及例如圆锥形角膜的退行性病症。其他类型的眼屈光手术包括角膜磨削术(削去角膜盘，快速冷冻，车磨，然后回复至其原来的能力)、自动板层角膜移植术(ALK)、激光辅助的原位角膜磨削术(LASIK)、intraLASIK、激光辅助的上皮下角膜磨削术(LASEK，又称Epi-LASIK)、屈光性角膜切削术、激光热角膜成形术、传导性角膜成形术、角膜缘松解切口、散光角膜切开术、放射状角膜切开术、微型不对称放射状角膜切开术、六角状角膜切开术、表面角膜镜片术、角膜内环或环段植入体(角膜环)、接触镜植入体、老花眼逆转术、前睫状巩膜切开术、老花眼激光逆转术、巩膜扩张带及Karmra镶嵌。
角膜手术
角膜手术的实例包括但不限于角膜移植手术、穿透性角膜成形术、人工角膜手术、光性治疗性角膜切除术、翼状胬肉切除术、角膜染色术及骨齿人工角膜手术(OOKP)。在一些情况下，角膜手术不需要激光。在其他情况下，角膜手术使用激光(例如光性治疗性角膜切除术，其除去浅表角膜混浊及表面不平整)。在一些情况下，在这些程序后给予患者深色眼镜以保护其眼睛避免亮光。
白内障和青光眼手术
白内障手术涉及手术去除晶状体和以塑料人工晶状体替换。通常，使用光来协助外科医生。
青光眼手术促进多余的房水从眼睛逸出以降低眼内压。在某些情况下，这些医疗程序使用激光(例如，激光小梁成形术应用激光束来烧灼位于靠近虹膜基底的小梁网区域以增加流体流出；激光周边虹膜切开术应用激光束来选择性地烧灼出穿过虹膜接近其基底的孔等)。管道形成术是一种先进的、非穿透性程序，其设计成在简单的微创手术中使用微导管技术来增加通过眼睛的自然排液系统的排液。其他用于治疗青光眼的医疗程序包括激光、非穿透性手术、防护性滤过手术及西顿阀植入体。
皮质类固醇(玻璃体内曲安奈德)
皮质类固醇降低血管通透性并减少血液视网膜屏障的破裂。其抑制VEGF基因转录和翻译以及白细胞向血管壁的粘附。其特别针对与血管通透性增加相关的并发症。
玻璃体内曲安奈德(IVTA)(4mg)帮助降低糖尿病性视网膜病进展的风险。然而，该研究的结论是，在此时使用IVTA来降低视网膜病进展的可能性不能得到保证，因为与IVTA相关的青光眼和白内障的风险增加，并且因为用泛视网膜光凝术已经可以成功且安全地治疗PDR。
几项小规模的随机临床试验表明，对于治疗PDR和黄斑水肿而言，当与单独的激光光凝术相比较时，激光光凝术(泛视网膜和黄斑)与IVTA的组合与改善的最佳矫正视敏度和降低的黄斑中心厚度及总黄斑体积有关。另一方面，最近的研究表明，在具有共同存在的高危增生性糖尿病性视网膜病(PDR)和有临床意义的黄斑水肿的眼睛中，与作为这些患者的标准治疗的泛视网膜光凝术及黄斑光凝术相比，组合的IVTA与泛视网膜光凝术及黄斑光凝术治疗没有有益效果。
抗血管内皮生长因子(VEGF)治疗
目前有四种用于处置糖尿病性视网膜病的抗VEGF剂，包括培加尼布(Macugen；Pfizer,Inc.,New York,USA)、雷珠单抗(Lucentis；Genentech,Inc.,South San Francisco,California,USA)、贝伐珠单抗(Avastin；Genentech,Inc.)及VEGF Trap-Eye(Regeneron Pharmaceuticals,Inc.,Tarrytown,New York,USA)。
培加尼布为针对VEG-A 165同种型的聚乙二醇化RNA适体。在DME患者中进行的玻璃体内培加尼布II期临床试验(随访36周)显示出更好的视敏度结果、降低的中心视网膜厚度以及降低的对其他光凝疗法的需求。对在基线处具有视网膜新血管形成的患者进行的相同研究的回顾性分析显示出在玻璃体内施用培加尼布后新血管形成的退化。最近在一项回顾性研究中，表明在玻璃体内反复施用培加尼布在糖尿病性黄斑水肿患者中产生最佳矫正视敏度的显著改善及黄斑中心平均厚度的减少。
雷珠单抗为对人VEGF-A的所有同种型均具有特异性的重组人源化单克隆抗体片段。在DME患者中玻璃体内注射雷珠单抗的先导性研究表明了降低的中心凹厚度，以及维持或改善的视敏度。最近，Nguyen等人(2009)表明，在6个月期间在DME患者中反复玻璃体内注射雷珠单抗产生比焦点/光栅激光治疗显著更佳的视觉结果。糖尿病性视网膜病临床研究网(2010a)评估了与焦点/光栅激光组合的玻璃体内0.5mg雷珠单抗或4mg曲安奈德与单独的焦点/光栅激光对于治疗糖尿病性黄斑水肿的比较。Nguyen等人(2010)在一项随机研究中显示，眼内注射雷珠单抗对糖尿病性黄斑水肿提供了至少2年的益处，而当与焦点或光栅激光治疗组合时，剩余的水肿量减少，控制水肿所需的注射的频率也降低。
VEGF Trap是一种115kDa重组融合蛋白，其由与人IgGl的Fc结构域融合的人VEGF受体1和2的VEGF结合域组成。一项先导研究显示，在糖尿病性黄斑水肿患者中，单次玻璃体内VEGF Trap-Eye注射是良好耐受的并且是有效的。
贝伐珠单抗为对VEGF-A的所有同种型都具有活性的全长重组人源化抗体。其被FDA批准作为用于转移性结直肠癌的辅助性全身治疗。数个研究报道了标示外(off-label)玻璃体内贝伐珠单抗(IVB)用于治疗糖尿病性黄斑水肿(DME)、增生性糖尿病性视网膜病(PDR)的并发症及虹膜新血管形成的用途。数项研究表明了IVB注射在增生性糖尿病性视网膜病(PDR)患者中造成视网膜和虹膜新血管形成的显著退化及玻璃体出血的快速解决。此外，已表明IVB注射是高危增生性糖尿病性视网膜病(PDR)和新生血管性青光眼的治疗中对PRP的一种有效的辅助治疗。短期结果提示，IVB不仅具有防止视网膜厚度增加的潜能，而且具有在白内障手术后降低具有糖尿病性黄斑水肿(DME)的眼睛的视网膜厚度的潜能。
持久性弥漫性糖尿病性黄斑水肿的玻璃体切割术
针对持久性弥漫性黄斑水肿(DME)去除黄斑前后玻璃状膜(premacular posteriorhyaloid)的玻璃体切割术已获得快速的广泛接受。评估玻璃体切割术(进行或不进行内界膜剥除)疗效的大量系列研究已得到相互矛盾的结果。在一项试验中观察到，进行内界膜剥除的玻璃体切割术优于在先前对传统的激光治疗无反应的持久性弥漫性糖尿病性黄斑水肿(DME)眼睛中的观察结果，并且正面地影响距离和阅读视敏度以及水肿形态。其他研究表明，进行及不进行内界膜剥除的玻璃体切割术可以对具有激光光凝术难治性的弥漫性非牵引性无反应糖尿病性黄斑水肿(DME)的眼睛提供解剖和视觉益处。
其他的研究显示，玻璃体切割术对糖尿病性黄斑水肿(DME)在视敏度和黄斑厚度方面的益处局限于显现出黄斑牵引迹象的患者，无论是在临床上和/或在光学相干断层扫描上。
糖尿病性视网膜病处置中的药理性玻璃体溶解术
在示范期间，观察到玻璃体内微纤溶酶(microplasmin)注射并引起玻璃体后部脱离(PVD)及玻璃体液化的组合会增加玻璃体内的氧张力。另一方面，透明质酸酶诱导的玻璃体液化而不引起玻璃体后部脱离(PVD)则无法增加玻璃体内的氧张力。此外，当用微纤溶酶治疗的动物暴露于100％氧时，与对照或透明质酸酶治疗的眼睛相比，中部玻璃体腔中的氧水平加速增加。这些发现表明，外科玻璃体切割术对增加玻璃体腔内的氧张力的有益效果可以用PVD及玻璃体液化的酶诱导来重现，但无手术的时间、风险和费用。在2009年，表明了玻璃体内注射自体纤溶酶但不进行玻璃体切割术诱导了完全PVD并有效减少因难治性弥漫性糖尿病黄斑水肿造成的黄斑增厚并改善了视敏度。因此，在不进行玻璃体切割术的情况下创伤性药理性分离玻璃体后皮质，使内界膜与玻璃体后部之间被干净地分开，这可以降低术中医源性损伤如视网膜撕裂和神经纤维损害以及术后后遗症的风险。
贝特类药物
贝特类药物为在血脂异常的治疗中广泛开具的降脂药。其主要临床效果(由过氧化物酶体增殖物激活受体α的活化所介导)为总胆固醇及低密度脂蛋白胆固醇水平的适度降低、甘油三脂的显著降低以及高密度脂蛋白胆固醇的增加。糖尿病的非诺贝特干预及事件减少(FIELD)研究表明，用非诺贝特进行的长期降脂疗法降低了2型糖尿病患者中糖尿病性视网膜病的进展以及对激光治疗的需求，虽然此效果的机制似乎与脂质的血浆浓度无关。最近，ACCORD研究小组(2010)表明，用于加强的血脂异常疗法的非诺贝特降低了2型糖尿病患者中的糖尿病性视网膜病的进展速度。
肾素-血管紧张素系统(RAS)阻滞剂
一些研究表明，RAS阻滞剂可降低糖尿病性视网膜病的负担。赖诺普利在胰岛素依赖性糖尿病中的Eurodiab对照试验(EUCLID)的结果表明，用血管紧张素转换酶抑制剂赖诺普利阻滞肾素-血管紧张素系统减少了1型糖尿病患者中视网膜病的发病率及进展。
过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PAR-γ)激动剂
PPARγ激动剂罗格列酮抑制在实验性糖尿病大鼠中所观察到的视网膜白细胞停滞及视网膜渗漏。此外，小鼠中内源性PPARγ的表达减少导致糖尿病小鼠中的视网膜白细胞停滞和视网膜渗漏的恶化。马来酸罗格列酮(Avandia；GlaxoSmithKline,North Carolina,USA)是用于改善糖尿病患者的血糖控制的口服药物。此药物活化PPARγ并导致脂肪和其他组织中的胰岛素致敏，具有潜在的抗血管生成活性。
抗蛋白激酶C(芦布妥林)
PKC介导糖尿病的数种眼部并发症。其被VEGF活化并且是糖尿病性视网膜病疗法的潜在靶标。
芦布妥林(RBX)(一种口服PKCβ抑制剂)是具有足够的生物利用度以允许每日口服一次的选择性抑制剂。在蛋白激酶Cβ抑制剂-糖尿病性视网膜病研究2(PKC-DRS2)中，口服RBX(每日32mg)减少了持续的中度视力丧失、对激光治疗黄斑水肿的需求以及黄斑水肿的进展，同时增加了非增生性视网膜病患者的视力改善的发生。
胰岛细胞移植
最近的研究表明，使用加强的胰岛分离、不含糖皮质激素的免疫抑制以及提供超过10,000胰岛当量/kg体重的足够的胰岛质量可观察到改善的胰岛移植结果。这些改善已导致对1型糖尿病受试者的益处，包括长期的C肽分泌、改善的血糖控制及减少的低血糖发作。
治疗性寡核苷酸
寡核苷酸代表一种靶向疾病过程中的特定连接的新治疗实体。寡核苷酸治疗剂有两种主要类别：反义寡核苷酸，包括短干扰RNA(siRNA)，以及寡核苷酸适体。
反义寡核苷酸是设计用来结合特定信使RNA(mRNA)的新治疗剂，其造成编码靶蛋白质的信息的降解，从而致使与目标疾病相关的特定蛋白质的产生的减少。通过玻璃体内注射进行的反义寡核苷酸递送是治疗视网膜疾病的一种合理策略。药物递送反义及其他寡核苷酸的备选选择已在研究中，包括眶周施用、离子电渗疗法及持续释放制剂。
生长激素和胰岛素生长因子(IGF)
生长激素及胰岛素生长因子(IGF)调节视网膜内皮前体细胞的功能并响应于低氧而驱动视网膜血管生成；IGF 1也可破坏血液-视网膜屏障并增加视网膜血管通透性。
玻璃体内透明质酸酶
玻璃体内绵羊透明质酸酶注射可有效清除玻璃体出血。数个人类病例系列表明，自体纤溶酶的玻璃体内注射是用于治疗糖尿病性黄斑水肿和增生性糖尿病性视网膜病的玻璃体手术的一种安全且有效的辅助手段。
系统性因素的控制：
糖尿病性视网膜病的基本预防涉及严格的血糖、脂质和血压控制。为了预防糖尿病性视网膜病而应控制的一些系统性因素详细说明如下。
血糖控制
高血糖触动一连串事件，最终导致糖尿病性视网膜病的发展。因此，可用于减缓糖尿病性视网膜病进展的一种治疗是血糖控制。血糖控制可降低1型和2型糖尿病中糖尿病性视网膜病的发展和进展的风险。
血压控制
高血压通过增加血流量和血管内皮细胞的机械损伤(拉伸)、刺激VEGF的释放而加重糖尿病性视网膜病。在2型糖尿病患者中，严格的血压控制可使视网膜病进展风险减少约三分之一、视力丧失减少一半并且对激光治疗的需求减少三分之一。血压控制也可减少糖尿病性视网膜病的发病率和进展。
血清脂质控制
血脂异常在糖尿病性视网膜病的发病机制中起作用。视网膜病的严重程度与逐渐增加的甘油三酯有关，而与HDL胆固醇为负相关。羟基甲基戊二酰辅酶A(HMG CoA)抑制剂可用于处置血脂异常患者中的糖尿病性视网膜病(DR)及糖尿病性黄斑水肿(DMO)。
实施例
通过参考以下非限制性实施例可以更好地理解本申请。下列实施例的呈现是为了更充分地说明代表性实施方式，但绝不应解释为限制本申请的广泛范围。
术语ACU-4429是指化合物(R)-3-氨基-1-(3-(环己基甲氧基)苯基)丙-1-醇。术语ACU-4935是指化合物(R)-3-氨基-1-(3-(2-丙基戊氧基)苯基)丙-1-醇。
实施例1：糖尿病性视网膜病的接受的动物模型
小鼠、大鼠、仓鼠、狗、猫和猴子是用于研究糖尿病性视网膜病的一些常见的动物模型。
动物实验在了解视网膜病的发病机制中是关键的，因为系统性结构、功能及生化研究不能在人类受试者中进行。动物实验在开发辅助治疗策略的尝试中极为重要。糖尿病中的特征性视网膜病变已在实验性糖尿病或半乳糖喂养的动物中得到成功再现。
从细胞培养试验和动物研究中取得的数据可用于调配一系列在人体中使用的剂量。这类化合物的剂量优选落在没有或几乎没有毒性的循环浓度(包括ED50)的范围内。根据所使用的剂型及所采用的施用途径，该剂量可在该范围内变化。对于在本发明方法中所使用的任何化合物，治疗上有效的剂量可从细胞培养试验中初步估计。如同在细胞培养中所确定的那样，可在动物模型中对剂量进行调配，以取得包括IC50(即，实现半数最大抑制的试验化合物的浓度)的循环血浆浓度安排。血浆中的水平可以例如通过高效液相色谱法进行测量。这类信息可用于更准确地确定在人体中有用的剂量。
用于研究糖尿病性视网膜病的一些常见的动物模型及来源和相关文本详述于下：
小鼠
可用于测试化合物在小鼠中的治疗效力的方案包括例如在Elia Duh的Diabetic Retinopathy,Springer,Humana Press,2009；Kern等人(Arch ophthalmol.1996；114(8):986-990)；Feit-Leichman等人(Investigative Ophthalmology&Visual Science,46(11):4281-4287,2005年11月)中描述的那些方案。
大鼠
可用于测试化合物在大鼠中的治疗效力的方案包括例如在Elia Duh的Diabetic Retinopathy,Springer,Humana Press,2009；Sima等人(Current Eye Research,1985,Vol.4(10)第1087-1092页)；Kato等人(Journal of Diabetes and Its Complications,第17卷(6):374-379,2003年11月)；Sima等人(Metabolism,32(7,Suppl.1):136-140,1983年7月)；Lu等人(Journal of phthalmology,47(1):28-35,2003)；及Deng等人(International Journal ofDiabetes,第6卷(第1期),1998)中描述的那些方案。
仓鼠和其他啮齿类动物
可用于测试化合物在仓鼠和其他啮齿类动物中的治疗效力的方案包括例如在EliaDuh的Diabetic Retinopathy,Springer,Human Press,2009中描述的那些方案。
狗
可用于测试化合物在狗中的治疗效力的方案包括例如在Elia Duh的Diabetic Retinopathy,Springer,Humana Press,2009；Engerman等人(Arch Ophthalmol.1995；113(3):355-358)；及Kador等人(Arch Ophthalmol.1990；108(9):1301-1309)中描述的那些方案。
猫
可用于测试化合物在猫中的治疗效力的方案包括例如在Elia Duh的Diabetic Retinopathy,Springer,Humana Press,2009；Mansour等人(Investigative Ophthalmology&Visual Science,Vol.31,No.3,1990年3月)；及Henson和O’Brien(ILAR Journal第47卷(3):234-242)中描述的那些方案。
猴子/灵长类动物
可用于测试化合物在猴子和灵长类动物中的治疗效力的方案包括例如在Kim等人(Invest Ophthalmol Vis Sci.2004；45:4543-4553)；Akimba:A Novel Murine Model forDiabetic Retinopathy(www.Bio-link.com)；和Elia Duh的Diabetic Retinopathy,Springer,Humana Press,2009中描述的那些方案。
实施例2：化合物在糖尿病性视网膜病治疗中的用途
启动单中心、开放标签、剂量递增先导研究来评估本文所述化合物的口服在中心累及的、有临床意义的糖尿病性黄斑水肿(DME)患者中的生物活性并报告任何相关的不良事件。患有涉及黄斑中心的DME且被研究的眼睛的最佳矫正视敏度(BCVA)介于20/63至20/400之间的患者入选。
将符合条件的患者以1：1的比例随机分配以接受施用化合物的每日口服剂量(2mg、5mg、7mg、10mg或20mg)，直到第24个月。主要终点为眼睛及全身不良事件的频率和严重程度。次要终点为：1)使用开始测试距离为2米的标准化屈光及测试方案，用早期治疗糖尿病性视网膜病研究(ETDRS)表评估的最佳矫正视力评估，及2)通过光学相干断层扫描测量的视网膜厚度。评估的医生不知道患者的治疗分配；施用剂量的医生知道患者的有关测试或无效治疗(sham treatment)的治疗分配，但不知道化合物的剂量。每个研究地点的其他工作人员、患者和中央阅读中心的工作人员都不知道患者的治疗分配。
在所有患者中根据治疗意向进行效力分析，其中对于缺失数据使用末次观察转入方法(last-observation-carried-forward method)。对于所有成对比较，针对视敏度的基线得分(<55个字母相对于≥55个字母)调整统计模型。使用Cochran卡方检验进行二分法终点的组间比较。使用方差分析模型分析相对于基线视敏度的变化。对于病变特点的终点，使用调整基线值的协方差分析模型。使用Hochberg-Bonferroni多重比较程序来调整用于主要终点的两个成对治疗比较。安全性分析包括所有经治疗的患者。
对DME患者而言，预期化合物是耐受性良好的疗法。在患有中心累及的、有临床意义的DME的患者中，该化合物将具有维持或改善最佳矫正视敏度及降低视网膜厚度的潜力。
实施例3：锰增强磁共振成像(MEMRI)方案
在实验期开始前，将大鼠保持在规律的实验室照明下(12小时光照，12小时黑暗)——光暴露、漂白、暗适应将随小组(cohort)而改变(见下文)。
根据以下的组分配，通过口饲向动物给药。在实验期的每一周对大鼠进行称重。
在光漂白前10-30分钟通过施用1滴托吡卡胺(0.5％)来放大瞳孔。在MRI成像前通过暴露于5000勒克司下4小时来对动物进行光漂白10分钟。
漂白后，成像期开始前4小时立即对大鼠进行注射。MEMRI信号反映实验期间活性依赖性通道的表达状态。
在清醒大鼠的右下腹部中腹膜内注射MnC12。
使用20mg/mL储备溶液以60mg/kg注射MnC12。
标记每一只经注射的大鼠并在笔记本上记录注射、漂白时间、成像的开始和结束，以及光照条件。
在注射和运送至成像中心进行实践实验之间的4小时期间，将除第4组之外的所有组的大鼠保持在黑暗(IOP房间)中。在注射MnC12和MRI成像之间的4小时期间，使第4组的动物暴露于光。其他遵循针对各小组所述的光-暗-漂白周期。
经由IACUC批准的途径将大鼠运送至成像中心，对于每个小组严格遵循光-暗周期。
对每只大鼠的双眼，或者根据特定实验的要求对单侧进行成像。
MRI参数包括：
采用内径12mm的线性表面线圈，使用快照FLASH反转复原(IR)成像序列来获取在轴向和矢状面上平分视网膜的单一成像层片。成像参数为TR/TE＝1000/2.7ms，反转时间(TI)为125ms，扫描宽度＝73.5kHz，获取数＝120；层片厚度＝0.7mm，视野＝12mm×12mm，采用256×256数据矩阵，产生47微米的面内分辨率。每只动物的近似扫描时间为约16分钟。
一只眼睛成像(包括设置和侦察成像)所需的总时间约为1小时。若动物移动，则重新成像。
(T1映像)：在方案产生期间确定为最佳
采用内径12mm的线性表面线圈，使用快照FLASH反转复原(IR)成像序列来获取在轴向和矢状面上平分视网膜的单一成像层片。成像参数为TR/TE＝2000/2.7ms，扫描宽度＝73.5kHz，获取数＝32；层片厚度＝0.7mm，视野＝12mm×12mm，采用192×192数据矩阵(补零至256×256)，产生47微米的标称面内分辨率。使用在6个反转时间[T1＝50、150、300、400、900、1800ms]获取的信号来取得T1映像。
等到动物已从麻醉中苏醒时再运送。当动物从麻醉中醒来时，成像后使用热灯来帮助维持体温。
小组
研究设计
第1-3组的时间轴示于图1中。
第4组的时间轴示于图2中。
第5-6组的时间轴示于图3中。
单剂量研究
本研究的目的是确定单一(高)剂量的ACU-4429是否减少光漂白后的暗适应后视网膜阳离子活性(Mn2+摄入)的回复。对第1-4组进行给药(ACU-4429相对于载体物)并将其保持在室内光线下2小时。在光漂白前18小时对第5和6组进行给药(视黄基乙酰胺相对于载体物)。动物将会瞳孔放大并暴露于适度的漂白白光(5,000勒克司的漫射性白色荧光)10分钟。光漂白后立即对动物腹膜内(IP)注射Mn2+，接着暗适应4小时(在成像队列中动物将保持暗适应)。第3组的动物将被留在环境室内光下以作为光对照(预期为，用视黄基乙酰胺及ACU-4429治疗的视网膜的行为如同它们是经光适应的)。MRI成像(每只动物30分钟到1小时)在注射Mn2+(腹膜内)后4小时时进行，并且在成像之前在安置动物的相同的光照条件下进行。动物的给药将交错进行，以确保所有动物从给药到成像的时间是相同的。
多剂量研究
本研究的目的是测试在正常的循环光下随着时间推移重复ACU-4429(10mg/kg/天)治疗是否减少暗适应后视网膜阳离子活性(Mn2+摄入)的回复。三组：第1组：5mg/kg的ACU-4429，每天两次(10mg/kg/天)；第2组：载体物(经暗适应的)；第3组：载体物(室内光线)。所有给药都将在正常循环光暴露(约100勒克司的漫射性白色荧光12小时)条件下，在开灯和关灯时进行6天。在第7天早晨给药后立即向所有动物的双眼施用l滴硫酸阿托品(1％)以使瞳孔放大。施用最后一个剂量后6小时，以及在正常光线下至少6小时后，向第1组(ACU-4429)和第2组(经暗适应的)腹膜内注射Mn2+，接着暗适应4小时(在成像队列中动物将保持暗适应)并在黑暗中成像(每只动物30分钟到l小时)。第3组(室内光线)在最后一个剂量后6小时腹膜内注射Mn2+，并保持在正常室内光线下超过4小时，直到成像。第3组的成像在正常光线下进行。
实施例4：大鼠中由氧诱导的视网膜病的减少
目的：在具有由氧诱导的视网膜病(OIR)的大鼠(人类早产儿视网膜病(ROP)的常用模型)中评价测试化合物。OIR和ROP二者的特征是异常的视网膜脉管系统及持续的神经视网膜功能障碍。
方法：通过将4窝Sprague-Dawle幼鼠(N＝24)从出生日(P0)开始至P14暴露于50％和10％氧气的交替周期来诱导OIR。光周期为12小时光照(10-30勒克司)和12小时黑暗；光到暗的转变与每次氧气交替一致。从P7开始15天，在此转变的1小时内，向第一窝和第四窝幼鼠口服施用6mg/kg的临床开发候选物；第二窝和第三窝幼鼠只接受载体物。在P2-22，当典型地观察到明显的视网膜血管异常时，记录视网膜电流图并评估感受器及感受器后功能。通过ANOVA评估治疗效果。
评估：评估通过用临床开发候选物治疗而改变的最大视杆响应及光转导的放大常数。此外，通过双闪光方案评估光转导去活化的时间常数。亦评估感受器后敏感性(log s)及最大暗视b波振幅。可以评估用临床开发候选物治疗后光感受器响应的变化及源自内层视网膜的响应。内层视网膜由视网膜脉管系统供给；在这样的治疗后使用眼底照片的定量图像分析来确定与OIR相关的血管异常程度。用临床开发候选物治疗的动物中，血管异常程度预计会降低。
实施例5：ROP大鼠模型中的视觉周期调节和视杆功能
ROP的大鼠模型提供一种方便的体内系统，在其中可研究和操纵光感受器与视网膜脉管系统的关系。
OIR和ROP两者的特征是神经视网膜的持续功能障碍及异常的视网膜脉管系统。在具有由氧诱导的视网膜病(OIR)的大鼠中研究临床开发候选物(视觉周期调节剂(VCM))的全身性效果。
通过将Sprague-Dawley幼鼠(N＝46)从出生日开始至出生后(P)14天暴露于24小时的50±1％和10±1％氧气交替期来诱导视网膜病。除了保持持续黑暗的测试日期间外，将光周期控制在12小时10-30勒克司及12小时黑暗。控制光到暗转变的时间以与每次氧气交替一致。
从P7开始两周，在此转变期间，向第一窝和第四窝幼鼠口服施用6mg/kg的临床开发候选物；第二窝和第三窝只施用等体积的载体物(20％二甲亚砜，DMSO)。施用时间表被设计成在年龄范围内持续，该范围起始于视网膜的视紫红质含量的迅速增加，并持续至视紫红质含量超过成鼠量的50％(Fulton和Baker,Invest Ophthalmol Vis Sci(1984)25:647)。
从P7-14，在每次氧交替之间将治疗的大鼠保持在室内空气(20.8％氧)中约20分钟。按照纵向设计评估大鼠，在P20-22、P30-32及P60-62进行测试。选择这些日期是因为其分别捕获血管异常的高点、明显恢复期及成鼠年龄。在各测试年龄下，使用非侵入性技术来评估神经视网膜的功能和视网膜脉管系统的形态。
最后一次给药后不久(0-2天)，通过视网膜电流扫描计术(ERG)评估化合物对神经视网膜的效果。刺激(其被设计用来评估视杆光感受器及由视杆介导的感受器后神经功能)的时机和强度在计算机控制下。进行了两组实验。第一组中，评估在经暗适应的视网膜中的视杆和由视杆介导的神经功能。第二组中，评估视杆光感受器从亮光、视紫红质光漂白刺激中的恢复。每一组实验都对约半数的来自每一窝的患者进行。
为了评估VCM治疗是否影响视网膜脉管系统，获得显示每个ERG期后的视网膜主要血管的眼底宽视野图像。如图19所示，将图像复合以显示后极(在由涡静脉约束并与视神经头同心的圆内的区域)及视网膜区(其在人类患者中对于高危ROP的诊断是最重要的)的完整视图。用RISA定制图像分析软件分析小动脉(Gelman,Invest Ophthalmol VisSci(2005)46:4734)。
实施例6：由激光诱导的脉络膜新血管形成及黄斑变性的动物模型
脉络膜新血管形成的鼠模型
本文所述VCM化合物的效果可在脉络膜新血管形成的鼠模型中评估。
简单地说，用盐酸氯胺酮：甲苯噻嗪(100mg/kg：10mg/kg)麻醉4至5周龄的C57BL/6小鼠并用1％托吡卡胺(Alcon Laboratories,Inc Fort Worth,TX)散瞳。使用光凝器的裂隙灯递送系统(OcuLight；Iridex,Mountain View,CA)及手持式盖片作为接触镜片向每个视网膜递送三次532nm二极管激光光凝的烧灼(75-pm的斑点大小，01-秒的持续期间，120mW)。在视网膜后极的9、12及3点钟位置处进行烧灼。激光处理时气泡的产生(其指示布鲁赫膜的破裂)是取得CNV中的重要因素；因此，此研究中仅包括其中产生气泡的烧灼。
进行四个独立的实验以研究在布鲁赫膜破裂后第0天口服施用时临床开发候选物的效果。第1-4组中的小鼠每日分别口服施用剂量为0.3、1、3和10mg/kg的临床开发候选物。第4组仅接受载体物。
14天后，将小鼠麻醉并灌注荧光素标记的葡聚糖(2×106平均分子量，Sigma-Aldrich)，制备脉络膜平面封固(flat mount)。简单地说，移出眼睛，在10％磷酸盐缓冲的褔尔马林中固定l小时，并移除角膜和晶状体。将整个视网膜仔细地从视杯切开，从视杯边缘向所有四个象限的平分线做径向切口，将视网膜在水性固定介质(Aquamount；BDH,Poole,UK)中平面封固。通过荧光显微镜术(Axioskop；Carl Zeiss Meditec,Thornwood,NY)检查平面封固，并用三电荷耦合器件(CCD)彩色摄像机(1K-TU40A,Toshiba,Tokyo,Japan)对图像进行数字化。使用帧接受器图像分析软件来测量每个CNV病变的面积。采用ANOVA进行统计比较，在多重比较时采用Dunnett校正。
脉络膜新血管形成的抑制的鼠模型
虽然动物本身不发展年龄相关性黄斑变性(AMD)，但可以通过使用激光在布鲁赫膜及覆盖的视网膜色素上皮(RPE)中产生局灶破坏来产生类似于在AMD中所见的脉络膜新血管形成。这种伤害刺激下方的脉络膜毛细管异常生长进入RPE层和视网膜下腔。布鲁赫膜的破坏常见于所有形式的脉络膜新血管形成(CNV)，包括表征湿型AMD的那些。
在经激光诱导的脉络膜新血管形成模型中，具有9或10只小鼠的组通过口服(1)临床开发候选物，或(2)在激光损伤前一天及激光后第2、5、8和11天的无效治疗进行处理。在激光损伤后14天时，向小鼠静脉内注射荧光素标记的葡聚糖(50mg)，使其安乐死，并将眼睛迅速切出以制成脉络膜平面封固，或在包埋化合物的最佳切削温度下冷冻并切片以评估病变。
通过荧光素血管造影术使CNV病变可视化并根据标准程序分级。
实施例7：在慢性的光诱导的脉络膜新血管形成中的疗效研究
目的：本研究的目的是使用Wistar大鼠，每天一次口服0.3mg和3mg/kg/天的临床开发候选物治疗3个月(90天)，测试其在体内防护3000勒克司的光损伤的有效性。在大鼠中的长期光损伤(3个月)已被表明会导致光感受器变性及脉络膜新血管形成(CNV)。评估示例性临床开发候选物在防护光诱导的ONL丧失及CNV中的疗效。
材料与方法：在开始给药前一天及每周一次，共13周，将临床开发候选物称重放入新的空玻璃闪烁小瓶中。将临床开发候选物溶解在去离子水中直至在所需的剂量体积(0.5mL/动物)下达到所需剂量需要的浓度。将给药溶液贮存于4℃并用于每天给药一次，共1周。用于对照组给药的载体物为去离子水。本研究中使用16只雌性Wistar大鼠(CharlesRiver Laboratories)。开始给药时动物约为12周龄并且平均体重为220克。
测定：每天一次在早上(在光开启后1小时内)，使用配有20号口饲针的1mL注射器通过口服、管饲向动物施用分配的载体物对照物或测试制品。将动物置于循环光下，以使笼子的中心有12小时的3000勒克司白光，及12小时的黑暗交替。完成研究后，用二氧化碳使动物安乐死，接着创造气胸。在颈椎脱位后立即移出动物的两只眼睛以进行分析。此分析由切片染色和平面封固分析组成。在室温下，将视杯在4％PFA中固定1小时。将一个视杯进行处理以供石蜡包埋，切片并用H&E或异凝集素B4染色。将另一只眼睛固定以用于平面封固。将平面封固的眼睛切开至视网膜和脉络膜/巩膜综合体。用异凝集素B4对视网膜、脉络膜/巩膜综合体进行染色。
研究设计
NC＝正常光对照
数据分析：用H&E染色后，通过显微镜检查眼睛切片，并将靠近视神经的ONL区在40×10的放大倍数下拍摄照片以供外核细胞计数。显微镜照片打印在8”×11”纸张上。计数被两条垂直线贯穿的、均匀地分散在照片上的ONL细胞核的数目，平均细胞数代表该眼睛的ONL厚度。用异凝集素B4将石蜡切片染色以确定是否存在脉络膜新血管形成。异凝集素B4可将血管染色。(参见图16)。为了量化脉络膜新血管形成，对每一切片计数从脉络膜跨越并通过视网膜的血管数目，并在Excel中进行分析。在10-33个切片中计数血管并以每只动物的平均值报告数据。由于平面封固数据尚无定论，故在该报告中将其排除。
结果
ONL原始计数
单因素ANOVA
图22说明在来自用环境光及3000勒克司/载体物或临床开发候选物处理的动物的H&E切片中，外核层中的细胞核行数。数据为平均值±SEM。
原始血管计数
单因素ANOVA
Tukey多重比较检验 平均差 q P值
LC(载体物)相对于DC 0.4296 9.046 P<0.01
LC(载体物)相对于4429,3mg/kg 0.2755 5.801 P<0.01
LC(载体物)相对于4429,0.3mg/kg 0.3328 7.008 P<0.01
4429,0.3mg/kg相对于3mg/kg -0.0573 1.207 P>0.05
图23说明穿越各层/切片的血管数。
结论：临床开发候选物保护视网膜免于由光诱导的ONL变簿。用临床开发候选物进行的治疗提供对抗脉络膜新血管形成的重要的保护。
实施例8：ACU-4429(一种新颖的视觉周期调节剂)在健康志愿者中的I期剂量范围确定研究
视觉周期调节(VCM)是指光子在视网膜中生物转化成电信号。(参见，例如，图4A和4B)
视网膜含有被称为“视杆”(负责夜间视觉)和“视锥”(负责白昼视觉)的光接受器细胞。视杆细胞比视锥细胞数目多得多且更活跃。视杆的过度活跃造成毒素在眼内的积聚，而视锥提供我们绝大多数的视觉信息—包括颜色。VCM基本上“减缓”视杆的活动并减少视锥上的代谢负荷。
异构酶/RPE65代表一个抑制目标，因为它对视觉周期是特异性的。视杆细胞为A2E的主要来源(光感受器细胞中的90％)。
A2E毒性：
·在光暴露时的自由基产生；
·去污剂样性质可损伤RPE细胞膜；
·抑制RPE溶酶体(导致玻璃疣形成)；及
·补体因子的活化。
ACU-4429被设计成防止或抑制视觉周期的毒性副产物的产生，这可导致退化性眼疾病。它以口服的每日丸剂形式施用于患者，而非注射到眼内。临床前数据指出，ACU-4429减缓视杆的视觉周期。
1期数据：
在55-80岁的健康志愿者中观察安全性和耐受性。通过视网膜电流扫描计术(ERG)观察视觉周期的剂量依赖性调节。
临床安全性和耐受性
向125名健康受试者施用ACU-4429。ACU-4429在健康受试者中耐受良好，没有与DMC有关的不良事件。在一些受试者中出现头痛，但是为短暂的且可能与药物无关。观察到轻度及短暂的视力不良事件。ACU-4429产生非常良好的药理学反应，即使在较低的剂量下。视锥ERG中未观察到任何变化。
总体而言，ACU-4429具有口服生物利用度。剂量与AUC和Cmax之间具有线性相关性，并且在首次剂量后达到稳定状态。观察到ERG b波振幅的剂量依赖性下降。
AUC大致随剂量成比例增加，因此，在诊所可通过增加或减少ACU-4429的口服剂量很容易地调整全身性暴露。最大血浆浓度(Cmax)也随剂量呈线性增加。ACU-4429很容易地从胃肠道吸收。(参见图7)。ACU-4429的1a期视杆ERG抑制(24 h)示于图6中。
剂量 抑制
20mg 29％±35％
40mg 86％±10％
60mg 93％±4％
75mg 98％±1％
1b期研究设计
1b期—人口统计学
1b期—不良事件总结
*1位受试者具有19项视觉不良事件；所有视觉不良事件均为轻度。
1b期PK数据
Cmax为第一个及最后一个剂量后约4小时；PK参数类似于1a期研究；第一个剂量后水平达到稳定状态。(参见图7)。
实施例9：用于测试ACU-4935是否降低由低氧条件造成的VEGF上调的实验
图8描述用于测试ACU-4935是否降低由低氧条件造成的VEGF上调的方案。简单地说，使动物暗适应16小时，然后给予ACU-4935。给药后2小时，以50000勒克司对动物进行光漂白10分钟，随后在黑暗中恢复2小时。以6％O2诱导低氧6小时。使一部分动物安乐死并在时间0时采集样品。将另一部分动物送回黑暗中超过2小时，然后施以安乐死并采集样品。
检测样品的VEGF蛋白质(图9)和mRNA表达(图10)。用ACU-4935治疗后观察到VEGF蛋白质表达有轻微差异。与载体物对照相比，用ACU-4935治疗后VEGF mRNA水平在时间0时降低，在低氧后2小时稍微增加。
实施例10：[14C]-ACU-4429在比格犬中的眼睛分布
ACU-4429(C16H25NO2·HCl)是一种口服视觉周期调节剂，已表明其降低视杆视觉系统的活性，从而减轻视网膜上的代谢负荷。
进行下列实验来检查在0.3mg/kg[14C]-ACU-4429(40μCi/kg)单一和重复口服剂量后，ACU-4429及其代谢产物在雄性比格犬中的药代动力学谱、眼睛分布和排泄。
以单一口服剂量或重复剂量(每日一次，连续7天)的形式向未禁食的总共36只雄性比格犬施用作为胶囊中的粉末的[14C]-ACU-4429(0.3mg/kg，40μCi/kg)。在单一剂量后的168小时内，或在第一个每日剂量后的336小时内，评估质量平衡；分析尿液和粪便中的放射性和代谢特征谱。在最后一个剂量后的0.25、1、2、4、8、12、48、72、96、168和192小时收集血液；分析血液和血浆的放射性及血浆的代谢特征谱。在最后一个剂量后4、8、12、24、48、72和168小时(3只动物/时间点)收集眼组织(脉络膜、虹膜-睫状体(iris-capiliary body)和RPE)并分析放射性(右眼)或代谢特征谱(左眼)。
在比格犬中，口服施用的[14C]-ACU-4429很容易被吸收(Tmax＝4小时)并从血浆中排除；大部分放射性并不优先与RBC结合。放射性通过尿液和粪便(分别为46％和44％)迅速排除，而从血浆中的清除到剂量后48小时基本上完成。其他数据指出，ACU-4429母体分子优先分布至含有黑色素的眼组织，包括VCM作用的建议位点，RPE，虽然有快速系统性清除(见图11和12)。连续7天口服给药后，眼组织中的ACU-4429-Cmax比血浆中高出278倍(930相对于3.34ng-eq/g)(图11)。
参考文献
1Kubota等人,Retina,2012,32(1):183-188.
2Sparrow等人,Vision Res.,2003,43(28):2983-2990；Travis等人,Ann.Rev.Pharmacol.Toxicol.,2007:47:469-512.
实施例11：VCM作为视网膜新血管形成的抑制剂
在黑暗条件下，视网膜中的离子通道开启，从而允许多余的离子流入视网膜细胞。视网膜需要能量及氧泵出多余的离子流。在正常的健康条件下，对视网膜的血液供应刚刚足以支持此过程，这比其他细胞的任何功能产生更多的热量及消耗更多的氧。若血液供应受损(如在糖尿病患者中经常发生的)，会在视网膜中发生低氧。视网膜产生新的、小的渗漏血管来进行弥补，从而导致增生性糖尿病性视网膜病。
视觉周期调节剂(VCM)(如ACU-4420和ACU-4935)抑制视觉周期异构酶2，从而模拟组成性光转导的状态并减少暗电流(见图14)。不受理论所限制，据认为减少暗电流将会降低视网膜中的代谢压力和相关的氧需求，这应可减少低氧、低氧诱导的因子1(HIF-lα)及血管内皮生长因子(VEGF)的产生，并导致对新血管生长的抑制。
此研究评估VCM ACU-4429和ACU-4935在由氧诱导的视网膜病(OIR)的小鼠模型中对视网膜新血管形成的影响。3-5
如图15中所示处理129SvE小鼠幼崽(PO)。腹膜内施用ACU-4429(0.03至10mg/kg)、ACU-4935(0.3mg/kg/天)、阳性对照物(10mg/kg/天芦布妥林)或载体物2次，共4天。
ACU-4429及ACU-4935的参数
在P17使幼鼠安乐死，此时新血管形成达到最多，并移出眼睛以供分析。欲提取类维生素A时，在P16将小鼠移至暗室并在红灯下进行安乐死。
利用平面封固制品的异凝集素染色对视网膜新血管形成区域进行可视化，并以AdobePhotoshop中的套索工具对其定量；新血管形成的总面积表示横跨视网膜的各个区域的总和，并且新血管形成％是相对于视网膜的总面积4。在红光下从右眼提取出类维生素A并分析11-顺式-ROL-肟含量以指示11-顺式-ROL浓度并作为周期异构酶活性的指示。
使用GraphPad Prism软件进行统计分析。
在具有OIR的小鼠中，与载体物处理相比，用ACU-4420或ACU-4935治疗显著降低了视网膜新生血管的面积。ACU-4429(3mg/kg/天)使视网膜新生血管面积减少32％，ACU-4935(0.3mg/kg/天)使之减少23％，芦布妥林(10mg/kg/天，阳性对照)使之减少29％；这两种VCM的平均减少量显著(p<0.05)高于载体物，但与芦布妥林并无显著差异(p<0.05)
ACU-4429以剂量依赖的方式抑制新血管形成及11-顺式-RAL的产生，ED50值分别为0.46mg/kg和0.88mg/kg。
参考文献
1.Arden等人,Br.J.Opthalmol.,2005；89(6):764-769.
2.Kubota等人,Retina,2012；32(1):183-188.
3.Chan等人,Lab.Invest.,2005；85(6):721-733.
4.Connor等人,Nat.Protoc.,2009；4(100):1565-1573.
5.Yoshida等人,FASEB J.,2010；24(6):1759-1767.
实施例12：视网膜电流扫描计术材料与方法
闪光的校准
使用带有ColorDome Ganzfeld刺激器的Espion e2(Diagnosys LLC,Lowell,MA)递送ERG刺激。通过测量投射在位于大鼠角膜位置处的积分放射计(IL1700；International Light,Newburyport,MA)上的通量密度，并按照由Lyubarsky和Pugh(1996)所详述的程序来计算对于绿色LED闪光的每视杆的光异构化速率(R*)。该LED被视为单色光，而1等于530nm。闪光的强度由以下公式得到
其中i(λ)为R*，Q(λ)为计算出的角膜处的光子密度，T(λ)为眼介质及接受器前视网膜(pre-receptor retina)的透射率(约80％在530nm处；Alpern等人,1987)，a瞳孔、a视网膜和a视杆(λ)分别为放大的瞳孔的面积(约mm2；Dodt和Echte,1961)、视网膜表面的面积(约50mm2；Hughes,1979)及视杆光感受器的端点光收集面积(约1.5mm2在530nm处)的估计值。a视杆细胞(λ)考虑外节段的长度、视杆的吸收谱和感光色素的光密度，以及光感受器的半径(Baylor等人,1979)。由于受OIR影响的大鼠视杆的这些参数值中有几个数值未知，刺激被表示为成年对照大鼠的预期值。Q(λ)通过下式得出
Q ( &lambda; ) = &lambda; &CenterDot; P &lambda; h &CenterDot; c - - - ( 2 )
其中Pλ为辐射通量(W)，h为普朗克(Plank)常数，而c为光速(Wyszecki和Stiles,1982)。为了评估“白”氙弧闪光的强度，记录散开的绿色和白色闪光的强度系列，而根据暗视b波的刺激/响应曲线的移动来估计该等同的光。
漂白光的校准
使用具有EXR 300W卤素灯(色温3350°)的Ektagraphic III B幻灯机(Eastman Kodak,Rochester,NY)产生漂白。为了将光漫射，将对切的乒乓球放置在眼睛上。将投影机放置在一个平台上从而使其镜头距离球的表面约6cm。使用布置在大鼠头部位置的乒乓球下方的放射计(其集成功能关闭)测量光的功率。假设λ＝500nm，使用公式(2)计算投射在光检测器上的光子数(量子cm-2s-1)。通过下式估计漂白的强度
R 0 ( t ) = exp ( - Q ( &lambda; ) &CenterDot; t Q e ) - - - ( 3 )
其中1-R0为光暴露结束时漂白的视紫红质的分安徽，t为暴露的持续时间(60s)，而Qe(量子cm-2)，光敏度的倒数，为使1/e的视紫红质未漂白所需的能量(Perlman，1978)。早期的测量指示，在Sprague Dawley大鼠中的Qe值为约15.8log量子cm-2(Fulton和Baker，1984)。因此，产生约15.9log量子cm-2的光将视网膜中的约60％视紫红质漂白。
准备
用腹膜内注射的约75mg kg-1氯胺酮和8mg kg-1甲苯噻嗪的加载剂量麻醉经暗适应的受试者。随后肌肉内施用加强剂量(加载剂量的50％)。用1％盐酸去氧肾上腺素和0.2％盐酸环戊通(Cyclomydril；Alcon,Fort Worth,TX)的组合将瞳孔放大。用一滴0.5％盐酸丙美卡因将角膜麻醉。将Burian-Allen双极电极(Hansen Laboratories,Coralville,IA)放置在角膜上并将接地电极放置在尾部。熄灭红灯，将动物保持在完全黑暗中另外10分钟以使其在实验开始前回复至完全暗适应的状态。
光转导的活化
在第一次测试日期，将动物分配为一半危险(half-hazard)，从而使每窝的一半(如果是单数则向上舍入)参与光转导的活化和去活化以及感受器后视网膜功能的研究；其余的参与漂白实验。通过将涉及光转导活化的Lamb和Pugh(1992；Pugh和Lamb,1993)生化过程模型的Hood和Birch(1992)公式的参数拟合至由五次最亮闪光所引起的a波，从ERG估计视杆光响应的特性：
在此模型中，i为闪光强度(R*)，且t为经过的时间(s)。模型中的自由参数Rmp3、S和td的数值使用将平方偏差总和最小化的常规程序(fmins；MATLAB R11,TheMath-works,Natick,MA)进行优化。Rmp3为饱和视杆响应的振幅(μV)；其与暗电流的幅度成比例且取决于ROS中可通过光关闭的通道数(Lamb和Pugh,1992；Pugh和Lamb,1993)，其在正常条件下转而直接取决于ROS的长度(Reiser等人,1996)。S为敏感性(R*-lS-2)参数，如果正确地具体指明刺激强度，则其与放大常数A(其总结由视紫红质光异构化所引发的一系列过程的动力学)相关，并造成光感受器质膜中的通道的关闭。td为短暂延迟(s)。模型的拟合局限于a波的前缘。
光转导的去活化
在相同的大鼠中，使用双闪光范式得出视杆对产生约150R*的‘绿色’(λmax≈530nm)条件化闪光(CF)的响应的时间过程。此绿色闪光虽然引发小于饱和视杆响应的一半的a-波，但仍然足以完全抑制暗电流。首先，单独记录对CF的响应。然后，测定对强烈的、视杆饱和(约10,000R*)的‘白’氙弧探针闪光的响应的振幅。在出现后8毫秒(就在a波谷底之前)测量的PF响应的振幅amax(μV)被认为与最大视杆暗电流成比例。接着，CF和PF一起出现，相隔10个预定的刺激间间隔(10ms、20ms、50ms、0.1s、0.15s、0.2s、0.4s、0.7s、l s及1.4s)。在双闪光条件下，单独记录的对CF的响应作为用于测量在每个刺激间时间t处对PF的响应的振幅asat,t的基线。因此，在经过时间t时被CF抑制的暗电流的比例SFt由下式得出
SF t = 1 - a sat , t a max . - - - ( 5 )
为了得到去活化的时间过程的数值，确定视杆响应的波谷并拟合通过恢复期的线。记录达到50％恢复前的等待时间(ms)。
感受器后功能
在相同的动物中，从ERG的b波评估由视杆细胞介导的感受器后功能。使用一系列13个产生约0.075至300R*的‘绿色’闪光来引发b波响应。针对这类响应的振幅(μV)，优化Naka-Rushton函数的参数，
V ( i ) Vm = i i + &sigma; , - - - ( 6 )
在此公式中，V(i)为对i强度的闪光(R*)的响应的振幅，Vm为b波的饱和振幅，a为引起具有Vm一半振幅的b波的强度。该函数仅适配于首先观察到a波侵入的那些强度。若i被正确地具体指明，则logσ为感受器后敏感性的测量值。
从光漂白恢复
在第二组在小组中进行的实验中评估从漂白中恢复的暗电流。使用呈现给经暗适应的眼睛的视杆饱和PF(10,000R*)来测定暗电流的幅度。在漂白暴露后，以2min的间隔监测对PF的响应约40min。每一次，计算恢复的暗电流的分数(1-SFt)。通过将函数(7)的参数最优化来找出到饱和视杆光响应恢复50％前的时间t50，
t ( P ) = - t 0 &CenterDot; ln ( P - P 0 B ) - - - ( 7 )
然后求解P＝50％的公式。在此公式中，t(P)为a波达到其暗适应值的P％所需的时间，t0为再生的时间常数，P0为暗适应a波的归一化振幅(100％)，而B为一个标量。通常，t50长于记录期间，因此通过外推取得。
刺激递送
ERG刺激的时机和强度受计算机控制。用于评估感受器和感受器后响应敏感性及振幅的、针对强度系列求平均值的刺激间间隔及扫描数目详述于下文中。对于去活化实验，对条件化闪光的响应为8次的平均值，对探针闪光的响应为4次的平均值，而在双闪光条件下，所有痕迹均为两次扫描的平均值，记录间隔为1分钟。在漂白实验中，每2min一次递送探针闪光。
ERG强度系列
光源 强度a(R*) 扫描(最少) I.S.I.(s)
‘绿色’LED 0.075 32 0.35
0.15 24 0.40
0.30 24 0.45
0.60 18 0.50
1.0 18 0.60
2.5 14 0.75
5.0 14 1.0
9.5 11 1.5
20 11 2.0
40 8 2.5
75 8 4.0
150 6 5.5
300 6 8.0
氙弧 1000 5 18
2500 4 27
5000 4 40
10,000 3 60
20,000 3 90
a‘绿色’LED及氙弧闪光的效率(R*cd-1m2)分别在约150和约75计算。
视网膜血管的分析
使用非侵入性技术对受试者的两只眼睛评估血管弯曲性，这是此纵向研究中所必需的。本研究中采用的OIR模型的特征在于NV发生率为100％；其特征也在于弯曲的视网膜血管。在患者中，后极为对于高危ROP的诊断而言最重要的区域。相应地，在每一ERG期间后，取得并复合显示出视网膜的主要血管的眼底宽视野图像以显示后极的完整视图，后极在此处被定义为在由涡静脉约束并与视神经头同心的圆内的区域；该涡静脉界定平分线。如前所述识别小动脉，并使用RISA软件测量其弯曲度(Akula等人,2007；Akula等人,2008；Gelman等人,2005；Hansen等人,2008；Martinez-Perez等人,2002,2007)。简单地说，从主图像获取各血管并单独分割。若需要时，手工编辑分割后的图像，以去除无关的特征，如背景脉络膜脉管系统。RISA构建骨架并标记终端和分叉点。然后，使用者选择用于分析的血管节段，而RISA自动计算各血管的选定节段的整合曲率，IC。IC捕获任何离开线性过程的偏离，并且是沿着血管的角度的总和，用血管长度对其进行归一化(弧度像素-1)。因此，理论上的直血管具有IC＝0。高IC值充分捕获医生很可能会指明为弯曲的血管。对于每位受试者，将小动脉弯曲度TA(弧度像素-1)计算为两只眼睛中所有可测量的小动脉的平均整合曲率(中位数10)。
实施例13：早产儿视网膜病的人体临床试验
目的：这项研究的主要目的是评估临床试验候选物在口服施用于具有ROP的新生儿时的安全性。本研究的进一步的目的是根据ROP的严重程度，通过在不同的时间间隔计划的系列眼科检查，评估与接受常规治疗(由ETROP合作组采用的治疗)的对照组中所观察到的相比，临床试验候选物对于减少ROP的进展的疗效。
方法：进行介入性先导性随机对照试验，以评估相对于仅使用传统方法(由ETROP合作组采用的治疗)治疗具有第2期ROP(第II-III区无阳性(plus))的早产儿(胎龄小于32周)，除传统方法外还使用临床试验候选物的安全性和疗效。
在加入该研究时若符合以下任何排除标准则将该患者排除：(1)早产儿心动过缓事件发作超过10次/天(HR<90bpm)；(2)心房-心室(A-V)阻滞(第二或第三级)；(3)明显的先天性心脏异常(不包括动脉导管未闭、卵圆孔未闭或小室间隔缺损)；(4)心力衰竭；(5)低血压(平均血压<45mmHg)；(6)低血糖(<50mg/dL)；及(7)血小板计数<100000/mm3。
为了比较治疗组和对照组中进展到更严重的ROP的新生儿的比例，考虑正态分布、0.05的α误差及80％的指数(power)，计算估计的样本大小。每一组的样本大小为22名参与者。从第2期ROP进展到更高期的发病率随着胎龄的减少而增加。为了确保两个组(治疗和对照组)中的胎龄的均匀分布，招募的新生儿将根据胎龄被随机化并分成三个不同的组：第1组(23-25周)、第2组(26-28周)及第3组(29-32周)。
在研究开始时，将每个妊娠组中的患者进一步分为两组，一组口服接受剂量为0.5mg/kg/6小时的悬浮液形式的临床开发候选物，另一组则接受悬浮液形式的安慰剂。在治疗和安慰剂两组中，继续进行由ETROP合作组采用的传统治疗。治疗和安慰剂两组均在40周胎龄时接受眼科检查。眼科医生不知道哪些患者接受临床开发候选物，哪些患者接受安慰剂。
评估：为了评估临床开发候选物的安全性，持续监测心脏和呼吸系统参数(心跳频率、血压、氧饱和度、呼吸支持)。一旦被诊断为第2期ROP就立即进行血液采样，以检查肾、肝和代谢平衡。使用Kruskal-Wallis检验来评估接受临床开发候选物的新生儿与接受安慰剂的新生儿之间可能的差异。也通过相对风险(RR)来评估安全性。RR被计算为治疗组的副作用几率相对于对照组的比例。RR也可计算为治疗组中ROP进展至更严重的ROP的几率相对于对照组的比例。在此情况下，小于1的RR值与治疗效力相关联。如果有必要，获得每一胎龄组的RR。
对于效力，使用最新公布的被设计用来评估视觉功能各方面的一系列行为试验(Ricci等人,Early Hun Dev.2008年2月；84(2):107-13)在40周胎龄时评估所有新生儿(治疗和对照组)，这些行为试验包括以下项目：评估眼球运动(自发行为及响应于目标的行为)、固定并追踪黑/白目标(水平地、垂直地及以弧形)的能力、对彩色目标的反应、区分空间频率逐渐增加的黑色和白色条纹的能力，以及对慢慢远离婴儿移动的目标保持注意力的能力。在1、41/2、12、18和24个月的校正年龄，具体针对视敏度(双眼和单眼)再次评估视觉功能(Ricci等人,J Pediatr.2010年4月；156(4):550-5)，基于优先强迫选择(Teller视敏度卡)、立体视觉和眼球运动力，通过众所周知的工具进行测量。
实施例14：脉络膜新血管形成的人体临床试验
目的：这项研究的主要目的是评估临床开发候选物在口服施用于患有继发于年龄相关性黄斑变性(AMD)的脉络膜新血管形成(CNV)的患者时的安全性。本研究的进一步的目的是评估与接受安慰剂处理的对照组中所观察到的相比较，该临床开发候选物在治疗继发于年龄相关性黄斑变性(AMD)的脉络膜新血管形成(CNV)中的效力。
方法：进行介入性先导性随机对照试验，以比较临床开发候选物相对于安慰剂对患有继发于年龄相关性黄斑变性(AMD)的脉络膜新血管形成(CNV)的患者的安全性和效力。如果符合以下条件，则患者是适格的：(1)其为50岁或以上的男性或女性；(2)其被诊断为患有原发或复发的继发于AMD的中心凹下CNV，包括具有主要为典型性、最低典型性或活跃的隐匿性病变但无典型组分的那些病症；(3)在研究的眼睛中，其BCVA得分介于73和24个字母之间(包括在内)(斯内伦视力等值为约20/40至20/320)；(4)包含在病变内的CNV的总面积(包括典型性和隐匿性组分)至少为病变总面积的50％，及(5)病变总面积不超过12个视盘区域。
若符合下列条件之一则该患者是不适格的：(1)对侧眼的斯内伦视力等值低于20/200的患者；(2)在研究的眼中存在血管样条纹、假定的眼组织胞浆菌病综合征、近视(超过-8屈光度)或继发于AMD以外的原因的CNV；(3)研究的眼睛中有中心凹下纤维化或萎缩；(4)在研究的眼睛中有玻璃体出血、视网膜撕裂或孔源性视网膜脱离或黄斑裂孔的病史(第3或4期)；(5)在筛选前30天之内，在研究的眼睛中有活跃的，或眼部炎症或感染病史；(6)在研究的眼睛中有不受控的青光眼；(7)在筛选前30天之内用维替泊芬、外线束放射疗法、中心凹下焦点激光光凝术、玻璃体切割术、黄斑下手术或经瞳孔热疗法治疗所研究的眼睛；(8)先前用抗血管生成药物(培加尼布、雷珠单抗、贝伐珠单抗、醋酸阿奈可他、皮质类固醇、蛋白激酶C抑制剂、角鲨胺、siRNA、VEGF-Trap等)治疗所研究的眼睛中的新生血管性AMD；(9)所研究的眼睛中的眼内手术史，包括睫状环玻璃体切割术，除了超过筛选前60天的不复杂的白内障手术外；筛选前30日内在研究的眼睛中的YAG激光晶状体后囊切开术史。
在研究开始时，将患者分成六组。将剂量为2、5、7、10和20mg/天的片剂形式的临床开发候选物通过口服分别施用给前5组患者共3个月。在同一期间将片剂形式的安慰剂通过口服施用给第六组患者。治疗组和安慰剂组均在每个月底进行眼科检查。眼科医生不知道哪些患者接受临床开发候选物，哪些患者接受安慰剂。
评估：为了评估临床开发候选物的安全性，在口服施用临床开发候选物后监测心脏和呼吸系统参数(心跳频率、血压、氧饱和度、呼吸支持)。也进行血液采样以检查肾、肝脏和代谢平衡。借助于相对风险(RR)进一步评估临床开发候选物的安全性。RR被计算为治疗组的副作用几率相对于对照组的比例。RR也可计算为治疗组中DR进展至更严重的DR的几率相对于对照组的比例。在此情况下，低于1的RR值将与治疗效力相关联。
为了评估临床开发候选物的效力，结果测量包括眼睛和非眼睛不良事件的发生率、从基线开始3个月时获得≥15个字母的视敏度(VA)的患者的百分比、从基线开始3个月时丧失≥15个字母的VA的患者的百分比，以及从基线开始3个月时VA和中心视网膜厚度(CRT)的平均变化。
实施例15：与葡萄膜炎相关的视网膜新血管形成的人临床试验
目的：这项研究的主要目的是评估临床开发候选物当口服施用于患有与葡萄膜炎相关的视网膜新血管形成(RNV)的患者时的安全性。本研究的进一步的目的是评估与接受安慰剂处理的对照组所观察到的相比较，该临床开发候选物对于治疗与葡萄膜炎相关的视网膜新血管形成(RNV)的效力。
方法：进行介入性先导性随机对照试验，以比较临床开发候选物相对于安慰剂，对患有与葡萄膜炎相关的视网膜新血管形成(RNV)的患者的安全性和效力。如果符合以下条件，则患者是适格的：(1)其为至少有一只眼睛具有非感染性中间或后葡萄膜炎或全葡萄膜炎的18至70岁(包含在内)男性或女性患者，他们在其他方面的健康状况良好；(2)黄斑水肿，平均中心视网膜厚度≥250μm；(3)玻璃体混浊得分≥1，但≤3(根据国立眼科研究所(National Eye Institute)分级系统)；(4)最佳矫正视敏度不差于20/400且不优于20/40；及(5)每日泼尼松剂量<1mg/kg。
若符合下列条件之一则患者是不适格的：(1)具有脉络膜新血管形成的患者；(2)具有匐行性脉络膜病、急性多病灶鱼鳞板状色素上皮病或白点视网膜脉络膜病的患者(例如多发一过性白点综合征(MEWDS)或多病灶性脉络膜炎)；(3)与其他眼部疾病(例如糖尿病性视网膜病)相关的黄斑水肿；(4)先前曾进行玻璃体切割术的患者；(5)可能影响视敏度及视网膜厚度评估的任何眼睛病况；(6)某些免疫抑制剂的同时使用(不同试剂的特定清除期在方案中定义)；(7)目前或过去6个月内使用已知对晶状体、视网膜或视神经有毒的全身性药物(例如去铁胺、氯喹及乙胺丁醇)；(8)其他方案定义的纳入/排除标准可适用。
在研究开始时，将患者分为六组。将剂量为2、5、7、10和20mg/天的片剂形式的临床开发候选物分别口服施用于前5组患者共3个月。在同一期间将片剂形式的安慰剂口服施用于第六组患者。治疗组和安慰剂组均在每个月底进行眼科检查。眼科医生不知道哪些患者接受临床开发候选物，哪些患者接受安慰剂。
评估：为了评估临床开发候选物的安全性，在口服施用临床开发候选物后监测心脏和呼吸系统参数(心跳频率、血压、氧饱和度、呼吸支持)。也进行血液采样以检查肾、肝脏和代谢平衡。借助于相对风险(RR)进一步评估临床开发候选物的安全性。RR被计算为治疗组的副作用几率相对于对照组的比例。RR也可计算为治疗组中DR进展至更严重的DR的几率相对于对照组的比例。在此情况下，低于1的RR值将与治疗效力相关联。
为了评估临床开发候选物的效力，在预定的每月眼科检查时由经认证的检查者评估最佳矫正视敏度(BCVA)及中心视网膜厚度(CRT)。结果测量包括眼睛和非眼睛不良事件的发生率、从基线开始3个月时获得≥15个字母的视敏度(VA)的患者的百分比、从基线开始3个月时丧失≥15个字母的VA的患者的百分比，以及从基线开始3个月时VA和中心视网膜厚度(CRT)的平均变化。
尽管在本文中已经显示并描述了本发明的某些实施方式，但对本领域技术人员显而易见的是，这些实施方式仅作为示例来提供。可以进行多种变化、改变和替代而不偏离实施方式的范围。应当理解，可以使用本文描述的实施方式的多种备选方案。意图以下列权利要求限定本发明的范围并由此涵盖这些权利要求的范围中的方法和结构及其等同物。

Claims (64)

1.一种用于治疗患者中与糖尿病相关的眼科疾病或病症的方法，其包括向该患者施用治疗有效量的组合物，该组合物包含式(A)的化合物或其互变异构体、立体异构体、几何异构体、N-氧化物或药学上可接受的盐：
其中，
X选自-C(R9)＝C(R9)-、-C≡C-、-C(R9)2-O-、-C(R9)2-C(R9)2-、-C(R9)2-S-、-C(R9)2-S(O)2-或-C(R9)2-NR9-；
Y选自：
a)取代或未取代的碳环基，其任选地被C1-C4烷基、卤素、-OH或C1-C4烷氧基取代；
b)取代或未取代的碳环基烷基，其任选地被C1-C4烷基、卤素、-OH或C1-C4烷氧基取代；
c)取代或未取代的芳烷基，其任选地被C1-C4烷基、卤素、-OH或C1-C4烷氧基取代；或
d)取代或未取代的C3-C10烷基，其任选地被卤素、-OH或C1-C4烷氧基取代；
R1为氢且R2为羟基；或者R1与R2形成氧代基团；
R7为氢；
R8为氢或CH3；
各个R9独立地为氢或取代或未取代的C1-C4烷基；
各个R33独立地选自卤素或取代或未取代的C1-C4烷基，且n为0、1、2、3或4。
2.一种用于治疗与患者眼睛中新血管形成相关的眼科疾病或病症的方法，其包括施用治疗有效量的组合物，该组合物包含式(A)的化合物或其互变异构体、立体异构体、几何异构体、N-氧化物或药学上可接受的盐：
其中，
X选自-C(R9)＝C(R9)-、-C≡C-、-C(R9)2-O-、-C(R9)2-C(R9)2-、-C(R9)2-S-、-C(R9)2-S(O)2-或-C(R9)2-NR9-；
Y选自：
a)取代或未取代的碳环基，其任选地被C1-C4烷基、卤素、-OH或C1-C4烷氧基取代；
b)取代或未取代的碳环基烷基，其任选地被C1-C4烷基、卤素、-OH或C1-C4烷氧基取代；
c)取代或未取代的芳烷基，其任选地被C1-C4烷基、卤素、-OH或C1-C4烷氧基取代；或
d)取代或未取代的C3-C10烷基，其任选地被卤素、-OH或C1-C4烷氧基取代；
R1为氢且R2为羟基；或者R1与R2形成氧代基团；
R7为氢；
R8为氢或CH3；
各个R9独立地为氢或取代或未取代的C1-C4烷基；
各个R33独立地选自卤素或取代或未取代的C1-C4烷基，且n为0、1、2、3或4。
3.一种用于治疗或预防早产儿视网膜病的方法，其包括向患者施用治疗有效量的组合物，该组合物包含式(A)的化合物或其互变异构体、立体异构体、几何异构体、N-氧化物或药学上可接受的盐：
其中，
X选自-C(R9)＝C(R9)-、-C≡C-、-C(R9)2-O-、-C(R9)2-C(R9)2-、-C(R9)2-S-、-C(R9)2-S(O)2-或-C(R9)2-NR9-；
Y选自：
a)取代或未取代的碳环基，其任选地被C1-C4烷基、卤素、-OH或C1-C4烷氧基取代；
b)取代或未取代的碳环基烷基，其任选地被C1-C4烷基、卤素、-OH或C1-C4烷氧基取代；
c)取代或未取代的芳烷基，其任选地被C1-C4烷基、卤素、-OH或C1-C4烷氧基取代；或
d)取代或未取代的C3-C10烷基，其任选地被卤素、-OH或C1-C4烷氧基取代；
R1为氢且R2为羟基；或者R1与R2形成氧代基团；
R7为氢；
R8为氢或CH3；
各个R9独立地为氢或取代或未取代的C1-C4烷基；
各个R33独立地选自卤素或取代或未取代的C1-C4烷基，且n为0、1、2、3或4。
4.如权利要求1-3中任一项所述的方法，其中
n为0、1或2。
5.如权利要求4所述的方法，其中
X为-C(R9)＝C(R9)-。
6.如权利要求4所述的方法，
其中X为-C≡C-。
7.如权利要求4所述的方法，
其中X为-C(R9)2-O-。
8.如权利要求4所述的方法，
其中X为-C(R9)2-C(R9)2-。
9.如权利要求4所述的方法，
其中X为-C(R9)2-S-。
10.如权利要求4所述的方法，
其中X为-C(R9)2-S(O)2-。
11.如权利要求4所述的方法，
其中X为-C(R9)2-NR9-。
12.如权利要求5、7、8、9、10或11中任一项所述的方法，其中Y为取代或未取代的碳环基，或取代或未取代的C3-C10烷基。
13.如权利要求12所述的方法，其中Y为取代或未取代的碳环基。
14.如权利要求12所述的方法，其中Y为取代或未取代的C3-C10烷基。
15.如权利要求13所述的方法，其中所述取代或未取代的碳环基为取代或未取代的4元、5元、6元或7元环。
16.如权利要求14所述的方法，其中所述取代或未取代的C3-C10烷基为取代或未取代的C3-C6烷基。
17.如权利要求16所述的方法，其中所述取代的C3-C6烷基被C1-C2烷氧基取代。
18.如权利要求18所述的方法，其中所述取代的C3-C6烷基为-CH2CH2CH2OCH3。
19.如权利要求15所述的方法，其中所述取代或未取代的碳环基为6元环。
20.如权利要求19所述的方法，其中所述取代或未取代的6元环为取代或未取代的环己基。
21.如权利要求20所述的方法，其中X为-C(R9)2-O-。
22.如权利要求1-3中任一项所述的方法，其中R1为氢且R2为羟基。
23.如权利要求1-3中任一项所述的方法，其中R1与R2形成氧代基团。
24.如权利要求1-3中任一项所述的方法，其中R8为氢。
25.如权利要求1-3中任一项所述的方法，其中R8为甲基。
26.如权利要求22-25中任一项所述的方法，其中X为-C(R9)2-O-。
27.一种用于治疗患者中与糖尿病相关的眼科疾病或病症的方法，其包括向患者施用治疗有效量的组合物，该组合物包含选自以下的化合物或其互变异构体、立体异构体、几何异构体、N-氧化物或药学上可接受的盐：
28.一种用于治疗与患者眼睛中新血管形成相关的眼科疾病或病症的方法，其包括向患者施用治疗有效量的组合物，该组合物包含选自以下的化合物或其互变异构体、立体异构体、几何异构体、N-氧化物或药学上可接受的盐：
29.一种用于治疗或预防早产儿视网膜病的方法，其包括向患者施用治疗有效量的组合物，该组合物物包含选自以下的化合物或其互变异构体、立体异构体、几何异构体、N-氧化物或药学上可接受的盐：
30.如权利要求27-29中任一项所述的方法，其中所述组合物包含选自以下的化合物或其立体异构体、几何异构体、N-氧化物或药学上可接受的盐：
31.如权利要求27-29中任一项所述的方法，其中所述组合物包含选自以下的化合物或其立体异构体、N-氧化物或药学上可接受的盐：
32.如权利要求27-29中任一项所述的方法，其中所述组合物包含选自以下的化合物或其互变异构体、立体异构体、N-氧化物或药学上可接受的盐：
33.如权利要求27-29中任一项所述的方法，其中所述组合物包含选自以下的化合物或其立体异构体、N-氧化物或药学上可接受的盐：
34.如权利要求27-29中任一项所述的方法，其中所述组合物包含选自以下的化合物或其互变异构体、立体异构体、N-氧化物或药学上可接受的盐：
35.如权利要求27-29中任一项所述的方法，其中所述组合物包含选自以下的化合物或其互变异构体、立体异构体、N-氧化物或药学上可接受的盐：
36.如权利要求27-29中任一项所述的方法，其中所述组合物包含具有下列结构的化合物或其立体异构体、N-氧化物或药学上可接受的盐：
37.如权利要求27-29中任一项所述的方法，其中所述组合物包含具有下列结构的化合物或其立体异构体、N-氧化物或药学上可接受的盐：
38.如权利要求27-29中任一项所述的方法，其中所述组合物包含具有下列结构的化合物或其立体异构体、N-氧化物或药学上可接受的盐：
39.如权利要求27-29中任一项所述的方法，其中所述组合物包含具有下列结构的化合物或其立体异构体、N-氧化物或药学上可接受的盐：
40.如权利要求27-29中任一项所述的方法，其中所述组合物包含具有下列结构的化合物或其立体异构体、N-氧化物或药学上可接受的盐：
41.如权利要求27-29中任一项所述的方法，其中所述组合物包含具有下列结构的化合物或其立体异构体、N-氧化物或药学上可接受的盐：
42.如权利要求27-29中任一项所述的方法，其中所述组合物包含具有下列结构的化合物或其立体异构体、N-氧化物或药学上可接受的盐：
43.如权利要求1-42中任一项所述的方法，其中所述组合物通过口服施用于患者。
44.如权利要求1-43中任一项所述的方法，其中所述组合物每天施用一次。
45.如权利要求1-44中任一项所述的方法，其中治疗导致患者的中心视力的改善。
46.如权利要求1-45中任一项所述的方法，其进一步包括施用一种或多种额外的治疗方案。
47.如权利要求46所述的方法，其中所述一种或多种治疗方案为激光疗法、冷冻疗法、荧光素血管造影术、玻璃体切割术、皮质类固醇、抗血管内皮生长因子(VEGF)治疗、用于持久性弥漫性糖尿病性黄斑水肿的玻璃体切割术、糖尿病性视网膜病处置中的药理性玻璃体溶解术、贝特类药物、肾素-血管紧张素系统(ras)阻滞剂、过氧化物酶体增殖物激活受体γ激动剂、抗蛋白激酶C(PKC)、胰岛细胞移植、治疗性寡核苷酸、生长激素及胰岛素生长因子(IGF)、系统性因子的控制或它们的组合。
48.如权利要求1所述的方法，其中所述与糖尿病相关的眼科疾病或病症为糖尿病性视网膜病。
49.如权利要求1所述的方法，其中所述与糖尿病相关的眼科疾病或病症为非增生性糖尿病性视网膜病。
50.如权利要求1所述的方法，其中所述与糖尿病相关的眼科疾病或病症为增生性糖尿病性视网膜病。
51.如权利要求l所述的方法，其中所述与糖尿病相关的眼科疾病或病症为糖尿病性黄斑病。
52.如权利要求1所述的方法，其中所述与糖尿病相关的眼科疾病或病症为糖尿病性黄斑水肿。
53.如权利要求1所述的方法，其中所述与糖尿病相关的眼科疾病或病症为新生血管性青光眼。
54.如权利要求1所述的方法，其中所述与糖尿病相关的眼科疾病或病症为黄斑缺血。
55.如权利要求47所述的方法，其中所述一种或多种治疗方案包括施用雷珠单抗、贝伐珠单抗或培加尼布。
56.如权利要求2所述的方法，其中所述与新血管形成相关的眼科疾病或病症为湿型年龄相关性黄斑变性。
57.如权利要求2所述的方法，其中所述与新血管形成相关的眼科疾病或病症为脉络膜新血管形成。
58.如权利要求2所述的方法，其中所述与新血管形成相关的眼科疾病或病症选自：布鲁赫膜中的缺陷、眼血管内皮生长因子(VEGF)量的增加、近视、近视性变性、中心视力恶化、视物变形症、颜色干扰、血管出血或它们的组合。
59.如权利要求2所述的方法，其中所述与新血管形成相关的眼科疾病或病症为视网膜新血管形成。
60.如权利要求3所述的方法，其中所述患者为早产儿。
61.如权利要求3所述的方法，其中所述患者进一步以补充氧治疗。
62.一种用于在需要让眼睛暴露于亮光、激光的医疗程序、导致瞳孔长期和/或过度放大的程序或以其他方式使眼睛对光敏感的程序期间保护眼睛的方法，该方法包括将包含本文所述的化合物的组合物施用于有需要的患者。
63.如权利要求62所述的方法，其中所述组合物在所述医疗程序之前口服施用。
64.如权利要求62所述的方法，其中所述组合物在所述医疗程序之前24小时内和/或所述医疗程序之后48小时内口服施用。
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