CN104370850B - 一种齐拉西酮关键中间体的制备方法 - Google Patents
一种齐拉西酮关键中间体的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN104370850B CN104370850B CN201310354584.8A CN201310354584A CN104370850B CN 104370850 B CN104370850 B CN 104370850B CN 201310354584 A CN201310354584 A CN 201310354584A CN 104370850 B CN104370850 B CN 104370850B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- formula
- compound
- preparation
- substituted
- unsubstituted
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- QUPAMUJKQPZPKK-HVUXDCMCSA-N CC/C=C1/C(O)=NS/C1=C/C Chemical compound CC/C=C1/C(O)=NS/C1=C/C QUPAMUJKQPZPKK-HVUXDCMCSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D275/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings
- C07D275/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
本发明涉及一种齐拉西酮关键中间体的制备方法，以苯并[d]异噻唑‑3‑醇(或酮)为原料，与取代磺酰氯或酸酐在碱性条件下反应，得到苯并[d]异噻唑‑3‑取代磺酸酯，然后与哌嗪反应，制得齐拉西酮关键中间体3‑(1‑哌嗪基)‑1,2‑苯并异噻唑。本发明的方法操作简单，具有原料易得，副产物少，后处理简便以及工业三废少等优点，特别适用于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及化学制药领域，具体而言，涉及一种制备齐拉西酮关键中间体的方法。
背景技术
齐拉西酮，英文名Ziparsidne，化学名5-[2-[4-(1,2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基]乙基]-6-氯-1，3-二氢-2(1H)-吲哚-2-酮]，属于新型非典型广谱抗精神病药物，用于治疗精神分裂症，由辉瑞制药公司开发研制，1998年口服剂型在瑞典上市，2000年9月肌注剂型在瑞典上市，属于5-羟色胺和多巴胺受体拮抗剂，特别对5-HT A2/DA D2受体亲和力强，对急慢性，初发或复发精神分裂症有很好的疗效，同时对精神分裂的相关症状有效。与传统的抗精神病药物相比较，该药能用时改善阳性跟阴性症状，提高认知能力，能够大大减轻锥体外系不良反应，耐受性明显提高，不引起体重增加和血清泌乳素水平提高，总体而言，副作用小于现在不典型抗精神病药物，因此开发此药物关键中间体有着广阔市场前景。
目前已报道的合成路线有以下方法：
线路一：
线路二：
线路三：
US5883258A1中采用了路线一的合成方法，但在合成式(V)的过程中采用光气作为氯化试剂，为安全生产带来严峻的考验；US4590196，Journal of MedicinalChemistry1986，V29，#3，359-369等中报道了采用三氯氧磷的方法代替三光气进行氯代，降低了适当风险，但工业生产中，三氯氧磷的使用、存放、生产过程以及后处理都有着严格的要求，最近US2013/5983中提到了用氯化亚砜作为氯化试剂，但此方法对反应温度要求较高，为70-150摄氏度以提高反应进程，生产过程及后处理会产生大量的酸气及废酸，工业三废多。同时，在此反应过程中，会有二取代的副产物即副产物式(VI)化合物1,4-双(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪产生，含量通常大于0.2%(高效液相法测定)，除去困难，会影响齐拉西酮的质量。
US5935960中报道了路线二的合成方法，此反应后处理复杂，需纯化后才能拿到纯度较高的产品，同时，起始原料双(2-氰基苯基)二硫化物为少见产品，工业化生产时难以保证其供应。
US4957916中报道了路线三的合成方法，此方法只是对方法一进行了改进，用保护后的哌嗪进行反应，减少二取代的产物即1，4-双(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪式(VI)副产物的产生，随后进行脱保护，但此方法中，不能避免方法一中用到氯化试剂带来的缺点，同时，保护的哌嗪的价格远远高于哌嗪的价格，是该路线最大的缺点，因此难以工业化实施。
因此，本领域尚需一种工业化生产齐拉西酮关键中间体的方法。
发明内容
本发明的目的在于提供一种齐拉西酮关键中间体的制备方法，操作简单，适用于工业化生产。
本发明的第一方面，提供一种齐拉西酮关键中间体的制备方法，包括以下步骤:
(a)在碱性条件下，式Ⅱ化合物或式Ⅱ'化合物或两者的混合物与或反应得到式Ⅲ化合物，式中，R为取代或未取代的C1-C8烷基、取代或未取代的C2-C8烯基、取代或未取代的C3-C8炔基、取代或未取代的C3-C8环烷基、或取代或未取代的C6-C10芳基，其中所述取代是指各基团被选自下组的基团所取代：C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C3-C7环烷基、卤素、C1-C4卤代烷基、氰基或硝基；
(b)式Ⅲ化合物与哌嗪反应得到所述齐拉西酮关键中间体，结构如式I所示。
在另一优选例中，R为取代或未取代的C1-C8烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、或取代或未取代的C6-C10芳基，其中所述取代是指各基团被选自下组的基团所取代：C1-C4烷基、卤素、C1-C4卤代烷基。
在另一优选例中，所述取代是指单取代或多取代，如二取代、三取代、四取代、或五取代。
在另一优选例中，R为对甲苯基、甲基、三氟甲基、苯基或对硝基苯基。
在另一优选例中，所述步骤a)中将所述式Ⅱ化合物或式Ⅱ'化合物或两者的混合物分散到第一溶剂中，加入所述R取代的磺酰氯和碱，于0-35℃反应得到式Ⅲ化合物。
在另一优选例中，所述第一溶剂为非质子性溶剂，选自二氯甲烷，氯仿，乙腈，四氢呋喃，二氧六环，2-甲基四氢呋喃，吡啶，二甲基甲酰胺（缩写DMF），二甲基亚砜（缩写DMSO）中的一种或两种以上的混合溶剂。
在另一优选例中，所述式Ⅱ化合物或式Ⅱ'化合物或两者的混合物的重量与所述第一溶剂的重量比为1：(2-10)，较佳地，重量比为1：(4-8)。
在另一优选例中，所述第一溶剂为吡啶，二氯甲烷，乙腈，四氢呋喃，2-甲基四氢呋喃，二甲基甲酰胺（缩写DMF）中的一种或两种以上的混合溶剂。
在另一优选例中，所述碱选自三乙胺，三甲胺，N,N-二异丙基乙胺（缩写DIPEA），N-甲基吗啉，1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯（缩写DBU），吡啶，4-甲基吡啶，2，6-二甲基吡啶。
在另一优选例中，所述碱选自三乙胺，N,N-二异丙基乙胺（缩写DIPEA），N-甲基吗啉，吡啶。
在另一优选例中，所述碱的物质的量与所述R取代的磺酰氯或酸酐的物质的量之比为(1-1.5)：1；所述R取代的磺酰氯或酸酐的物质的量与所述式Ⅱ化合物或式Ⅱ'化合物或两者的混合物的物质的量之比为(1-2)：1。
在另一优选例中，所述R取代的磺酰氯或酸酐的物质的量与所述式Ⅱ化合物或式Ⅱ'化合物或两者的混合物的物质的量之比为1.01：1-2：1。
在另一优选例中，所述步骤b)中,将哌嗪分散到第二溶剂中，于0-75℃加入式Ⅲ化合物，保温至反应完全得到式I化合物。
在另一优选例中，副产物1,4-双(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪式VI化合物含量小于0.1%（色谱纯度）。
在另一优选例中，所述第二溶剂为质子性溶剂和/或非质子性溶剂，选自水、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、二氯甲烷、氯仿、乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氧六环、二甲基甲酰胺（缩写DMF），二甲基亚砜（缩写DMSO）中的一种或两种以上的混合溶剂。
优选地，步骤(b)中每公斤苯并[d]异噻唑-3-取代磺酸酯（式Ⅲ化合物)溶剂用量为2-20公斤，更优选地，为4-20公斤。
在另一优选例中，所述哌嗪的物质的量与式Ⅲ化合物的物质的量之比为(1.5-5)：1。
在另一优选例中，所述哌嗪的物质的量与式Ⅲ化合物的物质的量之比为(2-3)：1。
在另一优选例中，所述方法还包括对步骤b)得到的产物式（I）盐形式进行重结晶的步骤。
在另一优选例中，所述方法还包括对步骤b)得到的产物式I化合物的盐进行重结晶的步骤。
本发明的第二方面，提供一种齐拉西酮的制备方法，所述方法包括以下步骤:
(a)在碱性条件下，式Ⅱ化合物或式Ⅱ'化合物或两者的混合物与或反应得到式Ⅲ化合物；
(b)式Ⅲ化合物与哌嗪反应得到所述齐拉西酮关键中间体，结构如式I所示；
(c)式I化合物与式X化合物反应得到所述齐拉西酮，结构如式IV所示，
式中，
R为取代或未取代的C1-C8烷基、取代或未取代的C2-C8烯基、取代或未取代的C3-C8炔基、取代或未取代的C3-C8环烷基、或取代或未取代的C6-C10芳基，其中所述取代是指各基团被选自下组的基团所取代：C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C3-C7环烷基、卤素、C1-C4卤代烷基、氰基、或硝基；
T为Cl、或Br。
在另一优选例中，R为取代或未取代的C1-C8烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、或取代或未取代的C6-C10芳基，其中所述取代是指各基团被选自下组的基团所取代：C1-C4烷基、卤素、C1-C4卤代烷基。
在另一优选例中，所述取代是指单取代或多取代，如二取代、三取代、四取代、或五取代。
在另一优选例中，R为对甲苯基、甲基、三氟甲基、苯基或对硝基苯基。
在另一优选例中，所述步骤a)中将所述式Ⅱ化合物或式Ⅱ'化合物或两者的混合物分散到第一溶剂中，加入所述R取代的磺酰氯和碱，于0-35℃反应得到式Ⅲ化合物。
在另一优选例中，所述第一溶剂为非质子性溶剂，选自二氯甲烷，氯仿，乙腈，四氢呋喃，二氧六环，2-甲基四氢呋喃，吡啶，二甲基甲酰胺（缩写DMF），二甲基亚砜（缩写DMSO）中的一种或两种以上的混合溶剂。
在另一优选例中，所述式Ⅱ化合物或式Ⅱ'化合物或两者的混合物的重量与所述第一溶剂的重量比为1：(2-10)，较佳地，重量比为1：(4-8)。
在另一优选例中，所述第一溶剂为吡啶，二氯甲烷，乙腈，四氢呋喃，2-甲基四氢呋喃，二甲基甲酰胺（缩写DMF）中的一种或两种以上的混合溶剂。
在另一优选例中，所述碱选自三乙胺，三甲胺，N,N-二异丙基乙胺（缩写DIPEA），N-甲基吗啉，1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯（缩写DBU），吡啶，4-甲基吡啶，2，6-二甲基吡啶。
在另一优选例中，所述碱选自三乙胺，N,N-二异丙基乙胺（缩写DIPEA），N-甲基吗啉，吡啶。
在另一优选例中，所述碱的物质的量与所述R取代的磺酰氯或酸酐的物质的量之比为(1-1.5)：1；所述R取代的磺酰氯或酸酐的物质的量与所述式Ⅱ化合物或式Ⅱ'化合物或两者的混合物的物质的量之比为(1-2)：1。
在另一优选例中，所述R取代的磺酰氯或酸酐的物质的量与所述式Ⅱ化合物或式Ⅱ'化合物或两者的混合物的物质的量之比为1.01：1-2：1。
在另一优选例中，所述步骤b)中,将哌嗪分散到第二溶剂中，于0-75℃加入式Ⅲ化合物，保温至反应完全得到式I化合物。
在另一优选例中，副产物1,4-双(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪式VI化合物含量小于0.1%（色谱纯度）。
在另一优选例中，所述第二溶剂为质子性溶剂和/或非质子性溶剂，选自水、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、二氯甲烷、氯仿、乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氧六环、二甲基甲酰胺（缩写DMF），二甲基亚砜（缩写DMSO）中的一种或两种以上的混合溶剂。
优选地，步骤(b)中每公斤苯并[d]异噻唑-3-取代磺酸酯（式Ⅲ化合物)溶剂用量为2-20公斤，更优选地，为4-20公斤。
在另一优选例中，所述哌嗪的物质的量与式Ⅲ化合物的物质的量之比为(1.5-5)：1。
在另一优选例中，所述哌嗪的物质的量与式Ⅲ化合物的物质的量之比为(2-3)：1。
在另一优选例中，所述方法还包括对步骤b)得到的产物式（I）盐形式进行重结晶的步骤。
在另一优选例中，所述方法还包括对步骤b)得到的产物式I化合物的盐进行重结晶的步骤。
本发明的方法操作简单，具有原料易得，副产物少，后处理简便以及工业三废少等优点，特别适用于工业化生产。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
具体实施方式
本申请的发明人经过广泛而深入地研究，首次意外研发出一种新型的齐拉西酮关键中间体的制备方法，采用取代的磺酰氯与苯并[d]异噻唑-3-醇（或酮或其混合物）在碱性条件下反应，得到苯并[d]异噻唑-3-甲磺酸酯，然后再与哌嗪反应，制得3-（1-哌嗪基）-1，2-苯并异噻唑关键中间体，副产物1，4-双（苯并[d]异噻唑-3-基）哌嗪含量小于0.1%。该方法采用易得的原料，简化反应操作，后处理简便，副产物少以及工业三废少，降低了生成要求，同时保证了收率，适合工业化生产。在此基础上，完成了本发明。
齐拉西酮关键中间体
本发明中，式I化合物、如式I所示的化合物，化合物式I等均具有相同的含义，即为如下式I所示的3-（1-哌嗪基）-1，2-苯并异噻唑，其为齐拉西酮关键中间体。
式II化合物
本发明中，式II化合物、如式II所示的化合物，化合物式II等均具有相同的含义，即为如下式II所示的苯并[d]异噻唑-3-醇。
式Ⅱ'化合物
本发明中，式Ⅱ'化合物、如式Ⅱ'所示的化合物，化合物式Ⅱ'等均具有相同的含义，即为如下式Ⅱ'所示的苯并[d]异噻唑-3-Ⅱ'酮。
式Ⅱ化合物与式Ⅱ'化合物为互变异构，可单独存在也可同时存在。
式III化合物
本发明中，式III化合物、如式III所示的化合物，化合物式III等均具有相同的含义，即为如下式III所示的苯并[d]异噻唑-3-取代磺酸酯，
其中，R为取代或未取代的C1-C8烷基、取代或未取代的C2-C8烯基、取代或未取代的C3-C8炔基、取代或未取代的C3-C8环烷基、或取代或未取代的C6-C10芳基，其中所述取代是指各基团被选自下组的基团所取代：C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C3-C7环烷基、卤素、C1-C4卤代烷基、氰基、或硝基。
式IV化合物
本发明中，式IV化合物、如式IV所示的化合物，化合物式IV等均具有相同的含义，即为如下式IV所示的5-[2-[4-(1,2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基]乙基]-6-氯-1，3-二氢-2(1H)-吲哚-2-酮]，即为齐拉西酮。
式VI化合物
本发明中，式VI化合物、如式VI所示的化合物，化合物式VI等均具有相同的含义，即为如下式VI所示的1，4-双（苯并[d]异噻唑-3-基）哌嗪，其为副产物。本发明的方法，副产物1，4-双(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪(式VI化合物)含量小于0.1%（高效液相法测定）。
式X化合物
本发明中，式X化合物、如式X所示的化合物，化合物式X等均具有相同的含义，即为如下式X所示的化合物，其为合成齐拉西酮的原料，
式中，T为Cl或Br。
本发明提到的上述特征，或实施例提到的特征可以任意组合。本案说明书所揭示的所有特征可与任何组合物形式并用，说明书中所揭示的各个特征，可以被任何提供相同、均等或相似目的的替代性特征取代。因此除有特别说明，所揭示的特征仅为均等或相似特征的一般性例子。
本发明的有益之处在于：
(1)本发明提供一种制备齐拉西酮关键中间体的新方法，为生产高质量的齐拉西酮原料药提供了保证，是工业化生产齐拉西酮关键中间体的新方法。
(2)本方法采用易得的原料，简化反应操作，后处理简便，副产物少（副产物1，4-双(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪含量小于0.1%）以及工业三废少，降低了生成要求，同时保证了收率（各步收率都在85%以上，总收率达70%以上）。
(3)本方法大大提高安全生产系数，适于工业化生产齐拉西酮关键中间体，并可由其获得齐拉西酮。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。
除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。
通用方法
纯度测试方法
采用HPLC，在以下条件下测定纯度：以C18柱(4.6mm×150mm,5μm)为固定相，甲醇-水(50mmol/L醋酸钠，用冰醋酸调节pH至6.0)(75：25，V/V)为流动相，流速1.2mL/min，检测波长254nm，柱温25℃，纯度数据直接由仪器给出。结果：盐酸齐拉西酮的最低定量限为10.10ng，线性范围1.010～1010μg/mL，r=1.000，日内、日间精密度RSD均2%。
实施例1
(1)苯并[d]异噻唑-3-三氟甲磺酸酯的制备：
将式II化合物1.5g，二氯甲烷5mL，三乙胺1.5g加入到反应釜中，降温至5-10℃，滴加三氟甲磺酸酐3g，滴加完毕后保温至反应完全，加入5g水，萃取，分液，得到苯并[d]异噻唑-3-三氟甲磺酸酯的二氯甲烷溶液，直接进行下一步反应。
(2)3-(1-哌嗪基)-1，2-苯并异噻唑式I化合物的制备：
将无水哌嗪2.5g,溶解到5ml二氯甲烷中，控温15-20℃，滴加上步得到的苯并[d]异噻唑-3-三氟甲磺酸酯的二氯甲烷溶液，控温至反应完全，过滤，水洗，分液，有机层减压回收溶剂，得到3-(1-哌嗪基)-1，2-苯并异噻唑式I化合物1.86g。
两步收率均为85%，产品纯度98.9%，液相(HPLC)测得产品中副产物1，4-双(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪式VI化合物含量为0.09%。
实施例2
(1)苯并[d]异噻唑-3-甲磺酸酯的制备：
将式II化合物1.5kg，二氯甲烷5L，吡啶1.5kg加入到反应釜中，降温至5-10℃，滴加甲磺酸氯1.43kg，滴加完毕后保温至反应完全，加入5kg5%硫酸水溶液，萃取，分液，有机层回收溶剂得到苯并[d]异噻唑-3-甲磺酸酯2.06kg，收率90.1%，纯度97.5%。
(2)3-(1-哌嗪基)-1，2-苯并异噻唑式I化合物盐酸盐的制备：
将无水哌嗪1.7kg,溶解到5L乙醇中，升温至50-60℃，分批加入苯并[d]异噻唑-3-甲磺酸酯2kg，控温至反应完全，过滤，通入氯化氢至饱和，过滤，收集滤饼干燥，用乙醇重结晶3-(1-哌嗪基)-1，2-苯并异噻唑式I化合物盐酸盐2.04kg，收率80%，纯度99.7%，副产物1，4-双(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪式(VI)含量小于0.085%。
实施例3
(1)苯并[d]异噻唑-3-对甲基苯磺酸酯的制备：
将式II化合物1.5kg，4-甲基吡啶2kg加入到反应釜中，降温至5-10℃，分批加入对甲苯磺酸氯2.43kg，滴加完毕后自然升温至室温，搅拌至反应完全，加到15kg水中析出固体，滤液回收4-甲基吡啶，固体干燥得到苯并[d]异噻唑-3-对甲苯磺酸酯2.76kg，收率90%，纯度98.5%。
(2)3-(1-哌嗪基)-1，2-苯并异噻唑式I化合物盐酸盐的制备：
将六水哌嗪1.94kg,溶解到5L水中，升温至60-70℃，分批加入苯并[d]异噻唑-3-对甲苯磺酸酯1.5kg，控温至反应完全后降温至15-20℃，加入乙酸乙酯萃取，有机层通入氯化氢至饱和，过滤，收集滤饼干燥，用乙醇重结晶3-(1-哌嗪基)-1，2-苯并异噻唑式I化合物盐酸盐1kg，收率78%，纯度99.5%，副产物1，4-双(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪含量小于0.083%。
实施例4
(1)苯并[d]异噻唑-3-苯磺酸酯的制备：
将式II化合物1.5kg，4-甲基吡啶2kg加入到反应釜中，降温至5-10℃，分批加入苯磺酸氯2.4kg，滴加完毕后自然升温至室温，搅拌至反应完全，加到15kg水中析出固体，滤液回收4-甲基吡啶，固体干燥得到苯并[d]异噻唑-3-甲磺酸酯2.7kg，收率90.3%，纯度98.7%。
(2)3-(1-哌嗪基)-1，2-苯并异噻唑式I化合物盐酸盐的制备：
将六水哌嗪1.94kg,溶解到5L水中，升温至60-70℃，分批加入苯并[d]异噻唑-3-苯磺酸酯1.5kg，控温至反应完全后降温至15-20℃，加入乙酸乙酯萃取，有机层通入氯化氢至饱和，过滤，收集滤饼干燥，用乙醇重结晶3-(1-哌嗪基)-1，2-苯并异噻唑式I化合物盐酸盐1kg，收率80%，纯度99.5%，副产物1，4-双(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪含量小于0.080%。
实施例5
(1)苯并[d]异噻唑-3-对硝基苯磺酸酯的制备：
将式II化合物1.5kg，4-甲基吡啶2kg加入到反应釜中，降温至5-10℃，分批加入对硝基磺酸氯2.6kg，滴加完毕后自然升温至室温，搅拌至反应完全，加到15kg水中析出固体，滤液回收4-甲基吡啶，固体干燥得到苯并[d]异噻唑-3-甲磺酸酯2.9kg，收率92%，纯度99.3%。
(2)3-(1-哌嗪基)-1，2-苯并异噻唑式I化合物盐酸盐的制备：
将六水哌嗪1.94kg,溶解到5L水中，升温至60-70℃，分批加入苯并[d]异噻唑-3-对硝基磺酸酯1.7kg，控温至反应完全后降温至15-20℃，加入乙酸乙酯萃取，有机层通入氯化氢至饱和，过滤，收集滤饼干燥，用乙醇重结晶3-(1-哌嗪基)-1，2-苯并异噻唑式I化合物盐酸盐1.1kg，收率87.3%，纯度99.6%，副产物1，4-双(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪含量小于0.075%。
实施例6
齐拉西酮的制备
以实施例3制备得到的3-(1-哌嗪基)-1，2-苯并异噻唑盐酸盐为原料合成齐拉西酮
取500g3-(1-哌嗪基)-1，2-苯并异噻唑式I化合物盐酸盐加入到5L的乙腈中，然后加入422g碳酸钾，搅拌30分钟后，随后加入450g5-（2-氯乙基）-6-氯-1，3-二氢-吲哚酮和10g碘化钠，加热至回流，保温至反应完全，减压回收溶剂，加入2L去离子水，搅拌2小时，过滤，滤饼用500ml去离子水淋洗，收集滤饼干燥得粗品齐拉西酮式IV767g，收率95.1%，粗品纯度99.5%，1，4-双(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪式(VI)含量小于0.05%，而通过市售得到的式I进行此反应，得到的齐拉西酮式IV，收率为90%，纯度为98.8%,其中，1，4-双(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪式(VI)含量大于0.15%。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
Claims (26)
1.一种齐拉西酮关键中间体的制备方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤:
(a)在碱性条件下，式Ⅱ化合物或式Ⅱ'化合物或两者的混合物与 反应得到式Ⅲ化合物，式中，R为取代或未取代的C1-C8烷基、取代或未取代的C2-C8烯基、取代或未取代的C3-C8炔基、取代或未取代的C3-C8环烷基、或取代或未取代的C6-C10芳基，其中所述取代是指各基团被选自下组的基团所取代：C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C3-C7环烷基、卤素、C1-C4卤代烷基、氰基或硝基；
(b)式Ⅲ化合物与哌嗪反应得到所述齐拉西酮关键中间体，结构如式I所示。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，R为取代或未取代的C1-C8烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、或取代或未取代的C6-C10芳基，其中所述取代是指各基团被选自下组的基团所取代：C1-C4烷基、卤素、C1-C4卤代烷基。
3.如权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述取代是指单取代或多取代，所述多取代为二取代、三取代、四取代、或五取代。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，R为对甲苯基、甲基、三氟甲基、苯基或对硝基苯基。
5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤a)中将所述式Ⅱ化合物或式Ⅱ'化合物或两者的混合物分散到第一溶剂中，加入所述R取代的磺酰氯和碱，于0-35℃反应得到式Ⅲ化合物。
6.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述第一溶剂为非质子性溶剂，选自：二氯甲烷、氯仿、乙腈、四氢呋喃、二氧六环、2-甲基四氢呋喃、吡啶、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜中的一种或两种以上的混合溶剂。
7.如权利要求1或5所述的制备方法，其特征在于，所述碱选自三乙胺、三甲胺、N,N-二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯、吡啶、4-甲基吡啶、2，6-二甲基吡啶。
8.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述碱的物质的量与所述R取代的磺酰氯或酸酐的物质的量之比为(1-1.5)：1；所述R取代的磺酰氯或酸酐的物质的量与所述式Ⅱ化合物或式Ⅱ'化合物或两者的混合物的物质的量之比为(1-2)：1。
9.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述式Ⅱ化合物或式Ⅱ'化合物或两者的混合物的重量与所述第一溶剂的重量比为1：(2-10)。
10.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤b)中,将哌嗪分散到第二溶剂中，于0-75℃加入式Ⅲ化合物，保温至反应完全得到式I化合物。
11.如权利要求10所述的制备方法，其特征在于，所述第二溶剂为质子性溶剂和/或非质子性溶剂，选自：水、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、二氯甲烷、氯仿、乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氧六环、二甲基甲酰胺，二甲基亚砜中的一种或两种以上的混合溶剂。
12.如权利要求1或10所述的制备方法，其特征在于，所述哌嗪的物质的量与式Ⅲ化合物的物质的量之比为(1.5-5)：1。
13.权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述方法还包括对步骤b)得到的产物式(I)盐形式进行重结晶的步骤。
14.一种齐拉西酮的制备方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤:
(a)在碱性条件下，式Ⅱ化合物或式Ⅱ'化合物或两者的混合物与 反应得到式Ⅲ化合物；
(b)式Ⅲ化合物与哌嗪反应得到所述齐拉西酮关键中间体，结构如式I所示；
(c)式I化合物与式X化合物反应得到所述齐拉西酮，结构如式IV所示，
式中，
R为取代或未取代的C1-C8烷基、取代或未取代的C2-C8烯基、取代或未取代的C3-C8炔基、取代或未取代的C3-C8环烷基、或取代或未取代的C6-C10芳基，其中所述取代是指各基团被选自下组的基团所取代：C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C3-C7环烷基、卤素、C1-C4卤代烷基、氰基、或硝基；
T为Cl、或Br。
15.如权利要求14所述的制备方法，其特征在于，R为取代或未取代的C1-C8烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、或取代或未取代的C6-C10芳基，其中所述取代是指各基团被选自下组的基团所取代：C1-C4烷基、卤素、C1-C4卤代烷基。
16.如权利要求14或15所述的制备方法，其特征在于，所述取代是指单取代或多取代，所述多取代为二取代、三取代、四取代、或五取代。
17.如权利要求14所述的制备方法，其特征在于，R为对甲苯基、甲基、三氟甲基、苯基或对硝基苯基。
18.如权利要求14所述的制备方法，其特征在于，所述步骤a)中将所述式Ⅱ化合物或式Ⅱ'化合物或两者的混合物分散到第一溶剂中，加入所述R取代的磺酰氯和碱，于0-35℃反应得到式Ⅲ化合物。
19.如权利要求18所述的制备方法，其特征在于，所述第一溶剂为非质子性溶剂，选自：二氯甲烷、氯仿、乙腈、四氢呋喃、二氧六环、2-甲基四氢呋喃、吡啶、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜中的一种或两种以上的混合溶剂。
20.如权利要求1或18所述的方法，其特征在于，所述碱选自三乙胺、三甲胺、N,N-二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯、吡啶、4-甲基吡啶、2，6-二甲基吡啶。
21.如权利要求20所述的制备方法，其特征在于，所述碱的物质的量与所述R取代的磺酰氯或酸酐的物质的量之比为(1-1.5)：1；所述R取代的磺酰氯或酸酐的物质的量与所述式Ⅱ化合物或式Ⅱ'化合物或两者的混合物的物质的量之比为(1-2)：1。
22.如权利要求18所述的制备方法，其特征在于，所述式Ⅱ化合物或式Ⅱ'化合物或两者的混合物的重量与所述第一溶剂的重量比为1：(2-10)。
23.如权利要求14所述的制备方法，其特征在于，所述步骤b)中,将哌嗪分散到第二溶剂中，于0-75℃加入式Ⅲ化合物，保温至反应完全得到式I化合物。
24.如权利要求23所述的制备方法，其特征在于，所述第二溶剂为质子性溶剂和/或非质子性溶剂，选自：水、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、二氯甲烷、氯仿、乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氧六环、二甲基甲酰胺，二甲基亚砜中的一种或两种以上的混合溶剂。
25.如权利要求14或23所述的制备方法，其特征在于，所述哌嗪的物质的量与式Ⅲ化合物的物质的量之比为(1.5-5)：1。
26.权利要求14所述的制备方法，其特征在于，所述方法还包括对步骤b)得到的产物式(I)盐形式进行重结晶的步骤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201310354584.8A CN104370850B (zh) | 2013-08-14 | 2013-08-14 | 一种齐拉西酮关键中间体的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201310354584.8A CN104370850B (zh) | 2013-08-14 | 2013-08-14 | 一种齐拉西酮关键中间体的制备方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN104370850A CN104370850A (zh) | 2015-02-25 |
| CN104370850B true CN104370850B (zh) | 2018-02-27 |
Family
ID=52550085
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201310354584.8A Active CN104370850B (zh) | 2013-08-14 | 2013-08-14 | 一种齐拉西酮关键中间体的制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN104370850B (zh) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN108239085A (zh) * | 2016-12-26 | 2018-07-03 | 四川科瑞德凯华制药有限公司 | 一种甲磺酸齐拉西酮的纯化及制备方法 |
| CN107091886A (zh) * | 2017-03-27 | 2017-08-25 | 万全万特制药江苏有限公司 | 高效液相色谱法测定盐酸齐拉西酮中间体化学纯度的方法 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1995000510A1 (en) * | 1993-06-28 | 1995-01-05 | Pfizer Inc. | Processes and intermediates for the preparation of 5-[2-(4-(benzoisothiazol-3-yl)-piperazin-1-yl)ethyl]-6-chloro-1,3-dihydro-indol-2-one |
| WO2013014665A1 (en) * | 2011-07-28 | 2013-01-31 | Mapi Pharma Ltd. | Intermediate compounds and process for the preparation of lurasidone and salts thereof |
-
2013
- 2013-08-14 CN CN201310354584.8A patent/CN104370850B/zh active Active
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1995000510A1 (en) * | 1993-06-28 | 1995-01-05 | Pfizer Inc. | Processes and intermediates for the preparation of 5-[2-(4-(benzoisothiazol-3-yl)-piperazin-1-yl)ethyl]-6-chloro-1,3-dihydro-indol-2-one |
| WO2013014665A1 (en) * | 2011-07-28 | 2013-01-31 | Mapi Pharma Ltd. | Intermediate compounds and process for the preparation of lurasidone and salts thereof |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 齐拉西酮的合成;王怡 等;《精细化工中间体》;20101031;第40卷(第5期);第37-42页 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN104370850A (zh) | 2015-02-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR920000761B1 (ko) | 치환된 2-피리미디닐-1-피페라진 유도체의 제조방법 | |
| EP2029558A2 (en) | Compounds and methods for modulating fxr | |
| KR20050085691A (ko) | Ｃｂ-1 리간드로서 4,5-디아릴티아졸 유도체 | |
| CN107365275B (zh) | 高纯度的赛乐西帕 | |
| CN107235958A (zh) | 一种制备PARP抑制剂Niraparib的合成方法 | |
| ITMI20010042A1 (it) | Composti di eteri e di ammidi e loro preparazione come antidiabetici | |
| FI59253B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 4-hydroxi-2h-tieno(2,3-e) och (3,4-e)-1,2-tiazin-3-karboxamid-1,1-dioxid-derivat | |
| CN104370850B (zh) | 一种齐拉西酮关键中间体的制备方法 | |
| CN103172636B (zh) | 吡啶并喹唑啉酮类化合物及其制备方法 | |
| CN107235959A (zh) | 一种制备抗癌药物Niraparib的新型合成方法 | |
| Wang et al. | Biomimetic semi-synthesis of fradcarbazole A and its analogues | |
| WO2022262548A1 (zh) | 化合物盐酸法舒地尔的制备方法 | |
| JP2010524913A (ja) | 炎症治療において有用なピラゾール | |
| JP7205529B2 (ja) | オキサゾリジノン化合物の製造方法 | |
| RU2430086C2 (ru) | Соединения с медицинскими эффектами, обусловленными взаимодействием с рецептором глюкокортикоидов | |
| CN109651285B (zh) | 多溴代苯并[1,3]噁嗪衍生物的合成方法 | |
| WO2020236411A1 (en) | A scalable synthesis of dual-target inhibitor of cannabinoid-1 receptor and inducible nitric oxide synthase | |
| Vemuluri et al. | Design, synthesis and anticancer evaluation of various aryl amide derivatives of thiazole-benzothiazole-pyrimidines | |
| KR20120101017A (ko) | 6-치환 1-메틸-1ｈ-벤즈이미다졸 유도체의 제조법 및 그 제조 중간체 | |
| WO2023195669A1 (ko) | 신규한 벤조사이오펜 유도체 및 bet 억제제로서의 용도 | |
| WO2020034946A1 (zh) | 一种制备环己烷衍生物的方法 | |
| JPS61502959A (ja) | ４↓−（イソキサゾリル）↓−チアゾ−ル↓−２↓−オキサミド酸誘導体 | |
| CN108191849B (zh) | 一种抗表皮生长因子受体耐药性突变抑制剂的制备方法、相关中间体及应用 | |
| WO2022206742A1 (zh) | 一种一步法合成乙内酰硫脲衍生物的方法 | |
| EP1799661A1 (en) | New hydroxymethylbenzothiazoles amides |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |