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CN104379579A - 吡咯烷衍生物及其作为补体途径调节剂的用途 - Google Patents

吡咯烷衍生物及其作为补体途径调节剂的用途 Download PDF

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CN104379579A CN201380033249.6A CN201380033249A CN104379579A CN 104379579 A CN104379579 A CN 104379579A CN 201380033249 A CN201380033249 A CN 201380033249A CN 104379579 A CN104379579 A CN 104379579A
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Abstract

本发明提供式I化合物：

Description

吡咯烷衍生物及其作为补体途径调节剂的用途
发明领域
本发明涉及在罹患与补体旁路途径激活相关的病症和疾病、如年龄相关性黄斑变性、糖尿病性视网膜病和相关眼科疾病的患者中抑制补体旁路途径、特别是抑制因子D。
发明背景
补体系统是先天免疫系统的至关重要的组件，并包括一组通常处于非活化状态的蛋白质。这些蛋白质以三种激活途径组织：经典途径、凝集素途径和旁路途径(V.M.Holers，Clinical Immunology：Principles andPractice(临床免疫学：原理和实践)，R.R.Rich编辑，Mosby Press；1996，363-391)。来自微生物、抗体或细胞组分的分子可以激活这些途径，导致形成称为C3-转化酶和C5-转化酶的蛋白酶复合体。经典途径是钙/镁依赖性级联，其通常通过抗原-抗体复合体的形成被激活。其也可以通过与配体复合的C-反应性蛋白质的结合和通过许多病原体(包括革兰氏阴性细菌)以不依赖于抗体的方式被激活。旁路途径是镁依赖性的级联，其通过某些易感表面(例如酵母和细菌的细胞壁多糖，及某些生物高分子材料)上C3的沉积和活化被激活。
因为因子D在人体血浆中的浓度非常低(约1.8μg/mL)，并且已显示其是补体旁路途径激活的限速酶(P.H.Lesavre和H.J.Müller-Eberhard.J.Exp.Med.,1978；148:1498-1510；J.E.Volanakis等人.，New Eng.J.Med.，1985；312:395-401)，所以因子D可以是抑制补体途径的这种放大效应的适合靶点。
黄斑变性是用于描述一族疾病的临床术语，其特征是中央视觉的进行性损失，这种损失与布鲁赫膜(Bruch’s membrane)、脉络膜、神经视网膜和/或视网膜色素上皮的异常有关。黄斑位于视网膜中央，直径约为1/3至1/2cm。由于具有更高的视锥细胞密度，且由于神经节细胞相对于感光细胞的比例高，黄斑可产生精细视觉，特别是在黄斑中心(中心凹)。血管、神经节细胞、内核层及细胞和丛状层都被移位至侧面(而非停留在感光细胞之上)，因此使光线更直接地到达视锥。视网膜下面是作为葡萄膜一部分的脉络膜，以及视网膜色素上皮(RPE)(其位于神经视网膜和脉络膜之间)。脉络膜血管为视网膜及其视细胞提供营养。
年龄相关性黄斑变性(AMD)是最常见的黄斑变性，这类疾病通常与视野中心部的视敏度的进行性损失、色觉的变化及异常的暗适应和敏感性相关。AMD的两种主要临床表现已被描述为有干性或萎缩性形式和新生血管性或渗出性形式。所述干性形式与中央视网膜或黄斑的萎缩性细胞死亡有关，中央视网膜或黄斑是如阅读、驾车或脸部识别等活动中使用的精细视觉所需要的。这些AMD患者中约有10-20％发展为AMD的第二种形式，其称为新生血管性AMD(也称为湿性AMD)。
新生血管性AMD特征为黄斑下血管的异常生长及血管渗漏，导致视网膜异位、出血和瘢痕形成。这在数周至数年内导致视力衰退。新生血管性AMD病例源自中期或晚期干性AMD。归因于AMD的法定盲病例的85％都是新生血管性形式引起。在新生血管性AMD中，由于异常的血管渗漏液体及血液，形成了破坏中央视网膜的瘢痕组织。
新生血管性AMD中的新血管通常源自脉络膜，且被称为脉络膜新血管形成(CNV)。虽然对新的脉络膜血管的发病机制了解很少，但认为如炎症、缺血及血管生成因子的局部生成的因素是重要的。已发表的研究表明：在小鼠激光模型中CNV由补体激活引起(Bora P.S.，J.Immunol.2005；174；491-497)。
人类遗传学证据暗示，在年龄相关性黄斑变性(AMD)的发病机制中涉及补体系统、特别是旁路途径。已发现AMD和以下各项之间有明显的联系：补体因子H(CFH)中的多态现象(Edwards AO等人，Complement factorH polymorphism and age-related macular degeneration，Science.2005年4月15日；308(5720):421-4；Hageman GS等人，Acommon，haplotype inthe complement regulatory gene factor H(HF1/CFH)predisposesindividuals to age-related macular degeneration，Proc Natl Acad Sci U S A.2005年5月17日；102(20):7227-32；Haines JL等人，Complement factorH variant increases the risk of age-related macular degeneration.Science，2005年4月15日；308(5720):419-21；Klein RJ等人，Complement factorH polymorphism in age-related macular degeneration，Science.2005年4月15日；308(5720):385-9；Lau LI等人，Association of the Y402Hpolymorphism in complement factor H gene and neovascular age-relatedmacular degeneration in Chinese patients，Invest Ophthalmol Vis Sci.2006年8月；47(8):3242-6；Simonelli F,等人，Polymorphism p.402Y>H in thecomplement factor H protein is a risk factor for age-related maculardegeneration in an Italian population，Br J Ophthalmol.2006年9月；90(9):1142-5；以及Zareparsi S等人，Strong association of the Y402Hvariant in complement factor H at 1q32with susceptibility to age-relatedmacular degeneration，Am J Hum Genet.2005年7月；77(1):149-53.)，补体因子B(CFB)和补体C2(Gold B,等人.Variation in factor B(BF)andcomplement component 2(C2)genes is associated with age-related maculardegeneration，Nat Genet.2006年4月；38(4):458-62和Jakobsdottir J等人，C2and CFB genes inage-related maculopathy and joint action withCFH and LOC387715genes，PLoS One.2008年5月21日；3(5):e2199)，和新近发现的补体C3(Despriet DD等人，Complement component C3 andrisk of age-related macular degeneration，Ophthalmology.2009年3月；116(3):474-480.e2；Maller JB等人，Variation in complement factor 3 isassociated with risk of age-related macular degeneration，Nat Genet.2007年10月；39(10):1200-1和Park KH等人,Complement component3(C3)haplotypes and risk of advanced age-related macular degeneration，InvestOphthalmol Vis Sci.2009年7月；50(7):3386-93.电子版2009年2月21日)。总之，在旁路途径组分CFH、CFB和C3中的遗传变异能预测近80％的病例中的临床结果。
目前没有用于干性AMD的被证明有效的医学治疗，而且许多新生血管性AMD患者变成法定盲，虽然目前有使用抗VEGF剂如Lucentis的治疗。因而，需要提供用于治疗或预防补体介导的疾病、特别是用于治疗AMD的治疗剂。
发明概述
本发明提供了调节、优选抑制补体旁路途径的激活的化合物。在一些实施方案中，本发明提供了调节、优选抑制因子D活性和/或因子D介导的补体途径激活的化合物。所述因子D调节剂优选为高亲和性因子D抑制剂，抑制补体因子D、如灵长类动物因子D、特别是人因子D的催化活性。
本发明的化合物抑制或遏制由C3激活引起的补体系统的扩增，而不论激活的起始机制如何(包括例如经典途径、凝集素途径和ficolin途径的激活)。
本文描述了本发明的各个实施方案。应理解的是，各实施方案中具体说明的特征可与其它的具体说明的特征组合以得到另外的实施方案。
在一些方面，本文提供的因子D调节剂为式I化合物及其盐：
在一些其它方面，本文提供的因子D调节剂为式I化合物及其盐：
在另一个实施方案中，本发明提供了药物组合物，其包含治疗有效量的式(I)或式(II)或其子式定义的化合物以及包含一种或多种药学上可接受的载体。
在另一个实施方案中，本发明提供了组合产品、特别是药物组合产品，其包含治疗有效量的式(I)或式(II)或其子式定义的化合物以及包含一种或多种治疗剂。
本发明还提供了治疗或预防补体介导的疾病的方法，所述方法包括以下步骤：鉴别需要补体调节疗法的患者和施用式(I)或式(II)或其子式化合物。补体介导的疾病包括眼科疾病(包括早期或新生血管性年龄相关性黄斑变性和地图状萎缩(geographic atrophy))、自身免疫疾病(包括关节炎、类风湿性关节炎)、呼吸系统疾病、心血管疾病。
下文讨论了本发明的其它方面。
发明详述
如上文所示，本发明提供了调节因子D激活和/或因子D-介导的补体系统的信号转导的化合物。所述化合物可用于在多种情况中在体外或体内调节(优选抑制)因子D活性。
在第一个实施方案中，本发明提供了调节补体系统的旁路途径的式I化合物及其药学上可接受的盐。式I化合物由以下结构表示：
其中
A是选自以下的基团：
和
Z1是C(R1)或N；
Z2是C(R2)或N；
Z3是C(R3)或N，其中Z1、Z2或Z3中的至少一个不是N；
R1选自下组：氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C-C6烷基、卤代C-C6烷氧基C1-C6烷氧基羰基、CO2H和C(O)NRARB；
R2和R3独立地选自下组：氢、卤素、羟基、NRCRD、氰基、CO2H、CONRARB、SO2C1-C6烷基和SO2NH2、SO2NRARB、C1-C6烷氧基羰基、-C(NRA)NRCRD、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、C2-C6链烯基氧基，其中各烷基、链烯基、烷氧基和链烯基氧基是未取代的或被至多4个独立地选自以下的取代基取代：卤素、羟基、氰基、四唑、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、CO2H、C1-C6烷氧基羰基、C(O)NRARB、NRCRD、任选取代的苯基、具有4至7个环原子和1、2或3个选自N、O或S的环杂原子的杂环、任选取代的具有5或6个环原子和1或2或3个选自N、O或S的环杂原子的杂芳基，并且其中任选的苯基和杂芳基取代基选自卤素、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和CO2H；
R4选自下组：氢、卤素和C1-C6烷基；
R5是C1-C4烷基、羟基C1-C4烷基、C1-C4烷氧基C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、氨基、甲氨基；
X1是CR9R22或硫；
X2是CR7R8、氧、硫、N(H)或N(C1-C6烷基)，其中X1和X2中的至少一个是碳；或
X1和X2一起形成式–C(R7)＝C(H)-或–C(R7)＝C(C1-C4烷基)-的烯烃，其中C(R7)连接于X3；
X3是(CR6R21)q或N(H)，其中q是0、1或2，其中当X1或X2是硫或X2是氧时，X3是CR6R21或(CR6R21)2；或
X2和X3一起是–N＝C(H)–或–N＝C(C1-C4烷基)–，其中C(H)或C(C1-C4烷基)连接于X1；
R6选自下组：氢和C1-C6烷基；
R7是氢、卤素、羟基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、或C1-C6卤代烷氧基；
R8是氢、卤素、羟基、叠氮化物、氰基、COOH、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、NRARB、N(H)C(O)C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、或被NRARB、N(H)C(O)H或N(H)C(O)(C1-C4烷基)取代的C1-C6烷基；
R9选自下组：氢、羟基、卤素、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、NRARB、N(H)C(O)C1-C6烷基、N(H)C(O)OC1-C6烷基和OC(O)NRCRD，烷基、烷氧基、链烯基和炔基取代基中的每一个可被0、1或2个基团取代，所述基团在每次出现时独立地选自下组：卤素、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和NRARB；
R20是氢或C1-C6烷基；
R21选自下组：氢、苯基和C1-C6烷基，所述烷基未被取代或被羟基、氨基、叠氮化物和NHC(O)C1-C6烷基取代；
R22选自下组：氢、卤素、羟基、氨基和C1-C6烷基；
CR7R8一起形成螺环状3至6元碳环，其被0、1、或2个独立地选自下组的取代基取代：卤素和甲基；或
R7和R8一起形成环外亚甲基(＝CH2)；
R7和R22或R8和R9一起形成环氧化物环或3至6元碳环系统，所述碳环被0、1、或2个取代基取代，所述取代基独立地选自下组：卤素、甲基、乙基、羟基C1-C4烷基、C1-C6烷氧基C1-C4烷基、C1-C4烷氧基羰基、CO2H和被NRARB取代的C1-C4烷基；
R6和R7或R8和R21一起形成稠合的3元碳环系统，所述碳环系统被0、1或2个取代基取代，所述取代基独立地选自下组：卤素、甲基、乙基、羟基C1-C4烷基、C1-C6烷氧基C1-C4烷基、C1-C4烷氧基羰基、CO2H和被NRARB取代的C1-C4烷基；或
R20和R22一起形成稠合的3碳环系统；
R9和R21一起形成1至3个碳亚烷基接头；
R7和R20一起形成1至3个碳亚烷基接头；
R10和R11独立地选自氢、卤素、C1-C4烷基、羟基C1-C4烷基、C1-C4烷氧基C1-C4烷基和卤代C1-C4烷基；或
R10和R11合在一起可形成3至6碳环或含有1个O或S杂原子的杂环，其任选地被1或2个独立地选自羟基、卤素C1-C4烷基和C1-C4烷氧基的基团取代；
R12是氢C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、羟基C1-C4烷基或C1-C4烷氧基C1-C4烷基；
RA和RB独立地选自下组：氢和C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基，或NRARB一起形成具有4至7个环原子和0或1个另外的N、O或S环原子的杂环，所述杂环被0、1或2个取代基取代，所述取代基独立地选自下组：C1-C4烷基、卤素、羟基、C1-C4烷氧基；和
RC和RD各自独立地选自下组：氢和C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基或羟基C1-C6烷基。
在第二个实施方案中，本发明提供式II化合物及其药学上可接受的盐，其调节补体系统的旁路途径。式II化合物由以下结构表示：
其中
A是选自以下的基团：
和
Z1是C(R1)或N；
Z2是C(R2)或N；
Z3是C(R3)或N，其中Z1、Z2或Z3中的至少一个不是N；
R1选自下组：氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C-C6烷基、卤代C-C6烷氧基、C1-C6烷氧基羰基、CO2H和C(O)NRARB；
R2和R3独立地选自下组：氢、卤素、羟基、NRCRD、氰基、CO2H、CONRARB、SO2C1-C6烷基和SO2NH2、SO2NRARB、C1-C6烷氧基羰基、-C(NRA)NRCRD、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、C2-C6链烯基氧基，其中各烷基、链烯基、烷氧基和链烯基氧基是未取代的或被至多4个独立地选自以下的取代基取代：卤素、羟基、氰基、四唑、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、CO2H、C1-C6烷氧基羰基、C(O)NRARB、NRCRD、任选取代的苯基、具有4至7个环原子和1、2或3个选自N、O或S的环杂原子的杂环、任选取代的具有5或6个环原子和1或2或3个选自N、O或S的环杂原子的杂芳基，并且其中任选的苯基和杂芳基取代基选自卤素、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和CO2H；
R4选自下组：氢、卤素和C1-C6烷基；
R5是C1-C4烷基、羟基C1-C4烷基、C1-C4烷氧基C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、氨基、甲氨基；
R6是氢；
R7是氢或氟；
R8是氢、甲基或羟甲基；
R9是氢、卤素、羟基或甲氧基；或
R6和R7一起形成环丙烷环；或
R8和R9一起形成环丙烷环；
R10和R11独立地选自氢、卤素、C1-C4烷基、羟基C1-C4烷基、C1-C4烷氧基C1-C4烷基和卤代C1-C4烷基；或
R10和R11合在一起可形成3至6碳环或含有1个杂原子O或S的杂环，其任选地被1或2个独立地选自羟基、卤素C1-C4烷基和C1-C4烷氧基的基团取代；
R12是氢C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、羟基C1-C4烷基或C1-C4烷氧基C1-C4烷基；
RA和RB独立地选自下组：氢和C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基，或NRARB一起形成具有4至7个环原子和0或1个另外的N、O或S环原子的杂环，所述杂环被0、1或2个独立地选自下组的取代基取代：C1-C4烷基、卤素、羟基、C1-C4烷氧基；和
RC和RD各自独立地选自下组：氢和C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、或羟基C1-C6烷基。
在第三个实施方案中，提供了根据实施方案1或2的化合物或其盐。第三个实施方案的化合物由式III或式IV表示：
或
在第四个实施方案中，提供了根据实施方案1至3中任一个的化合物或其盐，其中Z1、Z2和Z3中的至少两个不是N。
在第五个实施方案中，提供了根据实施方案1至4中任一个的化合物或其盐，其中Z3是CR3；
R1是氢、卤素或C1-C4烷基；
R2和R3独立地选自下组：氢、卤素、CO2H、C1-C4烷基和C1-C4烷氧基；其中烷氧基是未取代的或被任选取代的具有5或6个环原子和1、2或3个选自N、O或S的环杂原子的杂芳基取代，并且其中所述杂芳基任选被1或2个卤素或C1-C4烷基取代；
R4是氢；并且
R5是氨基或C1-C4烷基。
在第六个实施方案中，提供了根据实施方案1至5中任一个的化合物或其盐，其中R6和R7一起形成环丙烷环；
R8是氢、甲基或羟甲基；并且
R9是氢。
在第七个实施方案中，提供了根据实施方案1至5中任一个的化合物或其盐，其中R6和R7是氢；并且
R8和R9一起形成环丙烷环。
在第八个实施方案中，提供了根据实施方案1至5中任一个的化合物或其盐提供了其中R6和R8是氢；
R7是氟；和
R9是氢或甲氧基。
在第九个实施方案中，提供了根据实施方案1至8中任一个的化合物或其盐，其中R10和R11是甲基。
在第十个实施方案中，提供了根据实施方案1至9中任一个的化合物或其盐，其中R12是氢。
在第十一个实施方案中，提供了根据实施方案1至9中任一个的化合物或其盐，其中R12是甲基。
在第十二个实施方案中，提供了根据实施方案1或2中任一个的化合物或其盐，其中所述化合物选自下组：
6-氯-1-{2-[(1R,3S,5R)-3-(2-氟-3-甲基-丁-2-烯基氨基甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基]-2-氧代-乙基}-1H-吲唑-3-甲酸酰胺；
1-{2-[(1R,3S,5R)-3-(2-氟-3-甲基-丁-2-烯基氨基甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基]-2-氧代-乙基}-1H-吲唑-3-甲酸酰胺；
1-{2-[(2S,4R)-4-氟-2-(2-氟-3-甲基-丁-2-烯基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙基}-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸酰胺；
1-{2-[(1R,3S,5R)-3-(2-氟-3-甲基-丁-2-烯基氨基甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基]-2-氧代-乙基}-6-甲基-1H-吲唑-3-甲酸酰胺；
1-{2-[(2S,3S,4S)-4-氟-2-(2-氟-3-甲基-丁-2-烯基氨基甲酰基)-3-甲氧基-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙基}-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸酰胺；
1-{2-[(1R,3S,5S)-3-(2-氟-3-甲基-丁-2-烯基氨基甲酰基)-5-羟甲基-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基]-2-氧代-乙基}-1H-吲唑-3-甲酸酰胺；
1-{2-[(2S,4R)-4-氟-2-(2-氟-3-甲基-丁-2-烯基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙基}-1H-吲唑-3-甲酸酰胺；
1-{2-[(2S,3S,4S)-4-氟-2-(2-氟-3-甲基-丁-2-烯基氨基甲酰基)-3-甲氧基-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙基}-1H-吲唑-3-甲酸酰胺；
1-{2-[(1R,3S,5R)-3-(2-氟-3-甲基-丁-2-烯基氨基甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基]-2-氧代-乙基}-5,7-二甲基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸酰胺；
1-{2-[(1R,3S,5R)-3-(2-氟-3-甲基-丁-2-烯基氨基甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基]-2-氧代-乙基}-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸酰胺；
(1R,3S,5R)-2-[2-(3-乙酰基-吲唑-1-基)-乙酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸(2-氟-3-甲基-丁-2-烯基)-酰胺；
1-{2-[(1R,3S,5R)-3-(2-氟-3-甲基-丁-2-烯基氨基甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基]-2-氧代-乙基}-5-甲基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸酰胺；
(1R,3S,5R)-2-[2-(3-乙酰基-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)-乙酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸(2-氟-3-甲基-丁-2-烯基)-酰胺；
1-{2-[(1R,3S,5R)-3-(2-氟-3-甲基-丁-2-烯基氨基甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基]-2-氧代-乙基}-7-甲基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸酰胺；
5-乙基-1-{2-[(1R,3S,5R)-3-(2-氟-3-甲基-丁-2-烯基氨基甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基]-2-氧代-乙基}-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸酰胺；
(1R,3S,5R)-2-{2-[3-乙酰基-5-(嘧啶-2-基甲氧基)-吲唑-1-基]-乙酰基}-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸(2-氟-3-甲基-丁-2-烯基)-酰胺；
1-{2-[(1R,3S,5R)-3-(2-亚环戊基-2-氟-乙基氨基甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基]-2-氧代-乙基}-1H-吲唑-3-甲酸酰胺；
1-{2-[(1R,3S,5R)-3-(2-氟-3-二-(三氘代-甲基)-烯丙基氨基甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基]-2-氧代-乙基}-1H-吲唑-3-甲酸酰胺；
1-{2-[(1R,3S,5R)-3-(2-氟-1,3-二甲基-丁-2-烯基氨基甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基]-2-氧代-乙基}-1H-吲唑-3-甲酸酰胺；和
(1R,3S,5R)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸2-[(1-氨基甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]3-[(2-氟-3-甲基-丁-2-烯基)-酰胺]
1-(2-氧代-2-((1R,3S,5R)-3-(((Z)-2,4,4,4-四氟丁-2-烯-1-基)氨基甲酰基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-2-基)乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺
1-(2-((1R,3S,5R)-3-((S)-3-氟-4-甲基戊-3-烯-2-基氨基甲酰基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-2-基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺
1-(2-((1R,3S,5R)-3-((R)-3-氟-4-甲基戊-3-烯-2-基氨基甲酰基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-2-基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺。
上文列出的一些化合物已以对映体纯形式制备(即大于约80％、大于90％或大于95％对映异构纯度)。其它化合物已经以立体异构体的混合物，例如两种或更多种非对映异构体的非对映异构混合物形式分离。以立体异构体混合物形式分离的各化合物已在上述列表中被标记为混合物。
在一个实施方案中，本发明提供了组合产品、特别是药物组合产品，其包含治疗有效量的根据式(I)、(II)、(III)、(IV)或其子式定义的化合物或本发明具体公开的化合物中的任何一种以及包含一种或多种治疗剂(优选选自下文列出的那些)。
为了说明本发明，使用下面的定义，并且在适当的时候，作为单数使用的术语同样包括其复数形式，反之亦然。
本文所用的术语“烷基”是指具有至多20个碳原子的完全饱和的支链或无支链的烃基。除非另有说明，否则烷基指具有1-16个碳原子、1-10个碳原子、1-7个碳原子或1-4个碳原子的烃基。烷基的代表性实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、3-甲基己基、2,2-二甲基戊基、2,3-二甲基戊基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基等。
本文所用的术语“亚烷基”指上文所定义的具有1-20个碳原子的二价烷基。它包含1-20个碳原子，除非另有说明，亚烷基指具有1-16个碳原子、1-10个碳原子、1-7个碳原子或1-4个碳原子的基团。亚烷基的代表性实例包括但不限于亚甲基、亚乙基、亚正丙基、亚异丙基、亚正丁基、亚仲-丁基、亚异丁基、亚叔丁基、亚正戊基、亚异戊基、亚新戊基、亚正己基、3-甲基亚己基、2,2-二甲基亚戊基、2,3-二甲基亚戊基、亚正庚基、亚正辛基、亚正壬基、亚正癸基等。
本文所用的术语“卤代烷基”指被一个或多个本文所定义的卤素基团取代的本文所定义的烷基。卤代烷基可以是单卤代烷基、二卤代烷基或多卤代烷基，包括全卤代烷基。单卤代烷基可以在烷基内具有一个碘、溴、氯或氟。二卤代烷基和多卤代烷基可以在烷基内具有两个或更多个相同的卤素原子或不同卤素基团的组合。典型地，多卤代烷基含有至多12或10或8或6或4或3或2个卤素基团。卤代烷基的非限制性实例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、五氟乙基、七氟丙基、二氟氯甲基、二氯氟甲基、二氟乙基、二氟丙基、二氯乙基和二氯丙基。全卤代烷基指所有氢原子均被卤素原子替代的烷基。
术语“芳基”指在环部分中具有6-20个碳原子的芳族烃基。典型地，芳基是具有6-20个碳原子的单环、二环或三环芳基。
此外，本文所用的术语“芳基”指芳族取代基，其可以是芳族单环或稠合在一起的多个芳族环。
非限制性实例包括苯基、萘基或四氢萘基，其各自可以任选被1-4个取代基取代，所述取代基例如是烷基、三氟甲基、环烃基、卤素、羟基、烷氧基、酰基、烷基-C(O)-O-、芳基-O-、杂芳基-O-、氨基、硫羟基、烷基-S-、芳基-S-、硝基、氰基、羧基、烷基-O-C(O)-、氨甲酰基、烷基-S(O)-、磺酰基、磺酰氨基、苯基和杂环基。
本文所用的术语“烷氧基”指烷基-O-，其中烷基如上文所定义。烷氧基的代表性实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基、环丙基氧基-、环己基氧基-等。典型地，烷氧基具有约1-7个、更优选约1-4个碳。
本文所用的术语“杂环基”或“杂环”指饱和或不饱和的非芳族环或环系，例如其是4-、5-、6-或7-元单环、7-、8-、9-、10-、11-或12-元二环或10-、11-、12-、13-、14-或15-元三环环系且含有至少一个选自O、S和N的杂原子，其中N和S还可以任选被氧化成不同的氧化态。杂环基可以在杂原子或碳原子上连接。杂环基可以包括稠合的或桥连的环以及螺环。杂环的实例包括四氢呋喃(THF)、二氢呋喃、1,4-二噁烷、吗啉、1,4-二噻烷、哌嗪、哌啶、1,3-二氧戊环、咪唑烷、咪唑啉、吡咯啉、吡咯烷、四氢吡喃、二氢吡喃、氧硫杂环戊烷(oxathiolane)、二硫戊环、1,3-二噁烷、1,3-二噻烷、氧硫杂环己烷、硫吗啉等。
术语“杂环基”还指被1至5个独立地选自以下基团的取代基取代的本文所定义的杂环基：
(a)烷基；
(b)羟基(或被保护的羟基)；
(c)卤素；
(d)氧代，即＝O；
(e)氨基、烷基氨基或二烷基氨基；
(f)烷氧基；
(g)环烷基；
(h)羧基；
(i)杂环氧基，其中杂环氧基表示通过氧桥键合的杂环基；
(j)烷基-O-C(O)-；
(k)巯基；
(l)硝基；
(m)氰基；
(n)氨磺酰基或磺酰氨基；
(o)芳基；
(p)烷基-C(O)-O-；
(q)芳基-C(O)-O-；
(r)芳基-S-；
(s)芳基氧基；
(t)烷基-S-；
(u)甲酰基，即HC(O)-；
(v)氨甲酰基；
(w)芳基-烷基-；和
(x)被烷基、环烃基、烷氧基、羟基、氨基、烷基-C(O)-NH-、烷基氨基、二烷基氨基或卤素取代的芳基。
本文所用的术语“环烷基”指3-12个碳原子的饱和或不饱和的单环、二环或三环烃基。除非另有说明，否则环烷基指具有3-9个环碳原子或3-7个环碳原子的环状烃基，其各自可以任选被一个或两个或三个或更多个取代基取代，所述取代基独立地选自下组：烷基、卤素、氧代、羟基、烷氧基、烷基-C(O)-、酰基氨基、氨甲酰基、烷基-NH-、(烷基)2N-、硫羟基、烷基-S-、硝基、氰基、羧基、烷基-O-C(O)-、磺酰基、磺酰氨基、氨磺酰基和杂环基。示例性的单环烃基包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基和环己烯基等。示例性的二环烃基包括冰片基、吲哚基、六氢吲哚基、四氢萘基、十氢萘基、二环[2.1.1]己基、二环[2.2.1]庚基、二环[2.2.1]庚烯基、6,6-二甲基二环[3.1.1]庚基、2,6,6-三甲基二环[3.1.1]庚基、二环[2.2.2]辛基等。示例性的三环烃基包括金刚烷基等。
本文所用的术语“芳基氧基”指-O-芳基和-O-杂芳基，其中芳基和杂芳基如本文所定义。
本文所用的术语“杂芳基”指5-14元单环-或二环-或三环-芳族环系，其具有1至8个选自N、O或S的杂原子。典型地，杂芳基是5-10元环系(例如5-7元单环或8-10元二环)或5-7元环系。典型的杂芳基包括2-或3-噻吩基、2-或3-呋喃基、2-或3-吡咯基、2-,4-或5-咪唑基、3-,4-或5-吡唑基、2-,4-或5-噻唑基、3-,4-或5-异噻唑基、2-,4-或5-噁唑基、3-,4-或5-异噁唑基、3-或5-1,2,4-三唑基、4-或5-1,2,3-三唑基、四唑基、2-,3-或4-吡啶基、3-或4-哒嗪基、3-,4-或5-吡嗪基、2-吡嗪基和2-,4-或5-嘧啶基。
术语“杂芳基”还指其中杂芳族环与一个或多个芳基、脂环族或杂环基的环稠合的基团，其中连接基团或连接点位于杂芳族环上。非限制性实例包括1-,2-,3-,5-,6-,7-或8-吲嗪基、1-,3-,4-,5-,6-或7-异吲哚基、2-,3-,4-,5-,6-或7-吲哚基、2-,3-,4-,5-,6-或7-吲唑基、2-,4-,5-,6-,7-或8-嘌呤基、1-,2-,3-,4-,6-,7-,8-或9-喹嗪基、2-,3-,4-,5-,6-,7-或8-喹啉基、1-,3-,4-,5-,6-,7-或8-异喹啉基、1-,4-,5-,6-,7-或8-酞嗪基、2-,3-,4-,5-或6-萘啶基、2-,3-,5-,6-,7-或8-喹唑啉基、3-,4-,5-,6-,7-或8-噌啉基、2-,4-,6-或7-蝶啶基、1-,2-,3-,4-,5-,6-,7-或8-4aH咔唑基、1-,2-,3-,4-,5-,6-,7-或8-咔唑基、1-,3-,4-,5-,6-,7-,8-或9-咔啉基、1-,2-,3-,4-,6-,7-,8-,9-或10-菲啶基、1-,2-,3-,4-,5-,6-,7-,8-或9-吖啶基、1-,2-,4-,5-,6-,7-,8-或9-萘嵌间二氮杂苯基(perimidinyl)、2-,3-,4-,5-,6-,8-,9-或10-菲咯啉基、1-,2-,3-,4-,6-,7-,8-或9-吩嗪基、1-,2-,3-,4-,6-,7-,8-,9-或10-吩噻嗪基、1-,2-,3-,4-,6-,7-,8-,9-或10-吩噁嗪基、2-,3-,4-,5-,6-或1-、3-,4-,5-,6-,7-,8-,9-或10-苯并异喹啉基、2-,3-,4-或噻吩并[2,3-b]呋喃基、2-,3-,5-,6-,7-,8-,9-,10-或11-7H-吡嗪并[2,3-c]咔唑基、2-,3-,5-,6-或7-2H-呋喃并[3,2-b]-吡喃基、2-,3-,4-,5-,7-或8-5H-吡啶并[2,3-d]-o-噁嗪基、1-,3-或5-1H-吡唑并[4,3-d]-噁唑基、2-,4-或5-4H-咪唑并[4,5-d]噻唑基、3-,5-或8-吡嗪并[2,3-d]哒嗪基、2-,3-,5-或6-咪唑并[2,1-b]噻唑基、1-,3-,6-,7-,8-或9-呋喃并[3,4-c]噌啉基、1-,2-,3-,4-,5-,6-,8-,9-,10-或11-4H-吡啶并[2,3-c]咔唑基、2-,3-,6-或7-咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪基、7-苯并[b]噻吩基、2-,4-,5-,6-或7-苯并噁唑基、2-,4-,5-,6-或7-苯并咪唑基、2-,4-,4-,5-,6-或7-苯并噻唑基、1-,2-,4-,5-,6-,7-,8-或9-苯并氧杂基(benzoxapinyl)、2-,4-,5-,6-,7-或8-苯并噁嗪基、1-,2-,3-,5-,6-,7-,8-,9-,10-或11-1H-吡咯并[1,2-b][2]苯并氮杂基(benzazapinyl)。典型的稠合杂芳基包括但不限于2-,3-,4-,5-,6-,7-或8-喹啉基、1-,3-,4-,5-,6-,7-或8-异喹啉基、2-,3-,4-,5-,6-或7-吲哚基、2-,3-,4-,5-,6-或7-苯并[b]噻吩基、2-,4-,5-,6-或7-苯并噁唑基、2-,4-,5-,6-或7-苯并咪唑基、2-,4-,5-,6-或7-苯并噻唑基。
杂芳基可被1至5个独立地选自以下基团的取代基取代：
(a)烷基；
(b)羟基(或被保护的羟基)；
(c)卤素；
(d)氧代，即＝O；
(e)氨基、烷基氨基或二烷基氨基；
(f)烷氧基；
(g)环烷基；
(h)羧基；
(i)杂环氧基，其中杂环氧基表示通过氧桥键合的杂环基；
(j)烷基-O-C(O)-；
(k)巯基；
(l)硝基；
(m)氰基；
(n)氨磺酰基或磺酰氨基；
(o)芳基；
(p)烷基-C(O)-O-；
(q)芳基-C(O)-O-；
(r)芳基-S-；
(s)芳基氧基；
(t)烷基-S-；
(u)甲酰基，即HC(O)-；
(v)氨甲酰基；
(w)芳基-烷基-；和
(x)被烷基、环烷基、烷氧基、羟基、氨基、烷基-C(O)-NH-、烷基氨基、二烷基氨基或卤素取代的芳基。
本文所用的术语“卤素”或“卤代”指氟、氯、溴和碘。
除非另有规定，否则本文所用的术语“任选取代的”指未取代的或被一个或多个、典型地是1、2、3或4个适宜的非氢取代基取代的基团，所述取代基各自独立地选自：
(a)烷基；
(b)羟基(或被保护的羟基)；
(c)卤素；
(d)氧代，即＝O；
(e)氨基、烷基氨基或二烷基氨基；
(f)烷氧基；
(g)环烷基；
(h)羧基；
(i)杂环氧基，其中杂环氧基表示通过氧桥键合的杂环基；
(j)烷基-O-C(O)-；
(k)巯基；
(l)硝基；
(m)氰基；
(n)氨磺酰基或磺酰氨基；
(o)芳基；
(p)烷基-C(O)-O-；
(q)芳基-C(O)-O-；
(r)芳基-S-；
(s)芳基氧基；
(t)烷基-S-；
(u)甲酰基，即HC(O)-；
(v)氨甲酰基；
(w)芳基-烷基-；和
(x)被烷基、环烷基、烷氧基、羟基、氨基、烷基-C(O)-NH-、烷基氨基、二烷基氨基或卤素取代的芳基。
本文所用的术语“异构体”指具有相同分子式但是在原子的排列和构型上有差异的不同化合物。另外，本文所用的术语“旋光异构体”或“立体异构体”指本发明给定化合物可能存在的各种立体异构构型的任一种，且包括几何异构体。应理解，取代基可连接在碳原子的手性中心。因此，本发明包括化合物的对映异构体、非对映异构体或外消旋物。“对映异构体”是一对彼此为非相互重叠镜像的立体异构体。一对对映异构体的1:1混合物是“外消旋”混合物。适当时，该术语用于指定外消旋混合物。在化合物的名称中所示的星号(*)指示外消旋混合物。“非对映异构体”或“非对映体”是具有至少两个不对称原子、但彼此不呈镜像的立体异构体。根据Cahn-lngold-Prelog R-S系统指定绝对立体化学。当化合物是纯对映异构体时，可以通过R或S来指定每个手性碳的立体化学。绝对构型未知的被拆分的化合物可以被标明为(+)或(-)，这取决于它们在钠D线的波长处使平面偏振光旋转的方向(右旋或左旋)。一些本文描述的化合物具有一个或多个不对称中心或轴，从而可能产生对映异构体、非对映异构体和其它就绝对立体化学而言可被定义为(R)-或(S)-的立体异构形式。本发明旨在包括所有可能的异构体，包括外消旋混合物、旋光纯形式和中间体混合物。光学活性(R)-和(S)-异构体可使用手性合成子或手性试剂制备，或使用常规技术拆分。如果该化合物含有双键，则取代基可以为E或Z构型。如果该化合物含有双取代的环烃基，则该环烃基取代基可以具有顺式或反式构型。还意欲包括所有互变异构形式。
本文使用的术语“药学上可接受的盐”指保留本发明化合物的生物学有效性和性能并且通常不是生物学或其它方面不可取的盐。在许多情况下，本发明的化合物由于存在氨基和/或羧基或与其类似的基团而能够形成酸和/或碱盐。
可以用无机酸或有机酸形成药学上可接受的酸加成盐，例如醋酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、溴化物/氢溴酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、樟脑磺酸盐、氯化物/盐酸盐、氯茶碱盐(chlortheophyllonate)、柠檬酸盐、乙二磺酸盐(ethandisulfonate)、富马酸盐、葡庚酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、马尿酸盐、氢碘酸盐/碘化物、羟乙磺酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、十二烷基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、萘甲酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、十八烷酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、聚半乳糖醛酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、磺基水杨酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐和三氟乙酸盐。可由其衍生盐的无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸和磷酸。可由其衍生盐的有机酸包括例如乙酸、丙酸、乙醇酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯磺酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、磺基水杨酸等。
可以用无机或有机碱形成药学上可接受的碱加成盐。可由其衍生盐的无机碱包括例如铵盐以及周期表I至XII族的金属。在一些实施方案中，盐衍生自钠、钾、铵、钙、镁、铁、银、锌和铜，特别适宜的盐包括铵、钾、钠、钙和镁盐。可由其衍生盐的有机碱包括例如伯胺、仲胺、叔胺、取代的胺、包括天然存在的取代的胺、环胺和碱性离子交换树脂等。一些有机胺包括异丙胺、二苄乙二胺(benzathine)、胆碱盐、二乙醇胺、二乙胺、赖氨酸、葡甲胺、哌嗪和氨丁三醇。
本发明的药学上可接受的盐可以通过常规化学方法由母体化合物、碱性或酸性部分合成。通常，这类盐可以如下制备：使这些化合物的游离酸形式与化学计算量的适当的碱(例如Na、Ca、Mg或K的氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐等)反应，或者使这些化合物的游离碱形式与化学计算量的适当的酸反应。这类反应通常在水或有机溶剂或两者的混合物中进行。通常，在可行的情况下，使用非水介质如(乙)醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈是可取的。另外适宜的盐的列表可见于例如“Remington′sPharmaceutical Sciences”，第20版，Mack Publishing Company，Easton，Pa.(1985)；和Stahl和Wermuth的“Handbook of Pharmaceutical Salts：Properties，Selection，and Use”(Wiley-VCH，Weinheim，德国，2002)。
本文给出的任意通式还旨在表示该化合物的未标记形式以及同位素标记形式。同位素标记的化合物具有由本文给出通式所表示的结构，不同的是一个或多个原子被具有选定的原子量或原子数的原子所替代。可以引入到本发明化合物中的同位素的实例包括下述元素的同位素：氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯，例如分别为2H、3H、11C、13C、14C、15N、18F、31P、32P、35S、36Cl、125I。本发明包括各种同位素标记的如本文定义的化合物，例如其中存在放射性同位素如3H、13C和14C的化合物。这类同位素标记的化合物可用于代谢性研究(14C)、反应动力学研究(具有例如2H或3H)、检测或成像技术(如正电子放射断层造影术(PET)或单光子放射计算机断层成像术(SPECT)，包括药物或基质组织分布测定)或用于患者的放射性治疗中。尤其是，18F或标记的化合物对于PET或SPECT研究可以是尤其理想的。同位素标记的本发明化合物及其前药通常可以通过执行下述方案或实施例和制备例中所公开的方法、通过用容易获得的同位素标记试剂代替非同位素标记试剂而制备。
而且，用较重同位素、特别是氘(即2H或D)取代可以提供一些治疗优势，这是由于代谢稳定性较高所致，例如体内半衰期增加或剂量需求减少或治疗指数改善。可以理解，本文中的氘被视为式(I)化合物的取代基。该较重同位素、特别是氘的浓度可以通过同位素富集因子来定义。如本文所用的术语“同位素富集因子”表示指定同位素的同位素丰度与天然丰度之间的比值。如果本发明的化合物中的取代基是氘，则该化合物对各指定氘原子而言具有的同位素富集因子为至少3500(在各指定氘原子上52.5％氘掺入)、至少4000(60％氘掺入)、至少4500(67.5％氘掺入)、至少5000(75％氘掺入)、至少5500(82.5％氘掺入)、至少6000(90％氘掺入)、至少6333.3(95％氘掺入)、至少6466.7(97％氘掺入)、至少6600(99％氘掺入)或至少6633.3(99.5％氘掺入)。
在一些实施方案中，式(I)或式(II)化合物的选择性氘化包括当R5为烷酰基时的R5的氘化，例如C(O)CD3。在其它实施方案中，将脯氨酸环上的一些取代基选择性氘化。例如，当R8或R9中的任何一个为甲基或甲氧基时，优选将烷基部分氘化，例如CD3或OCD3。在一些其它化合物中，当脯氨酸环的两个取代基组合形成环丙基环时，将未取代的亚甲基碳选择性氘化。在式(I)、(II)、(III)或(IV)的某些其它化合物中，R10、R11和/或R12是氘化的烷基、优选CD3。
同位素标记的式(I)化合物通常可以通过本领域技术人员已知的常规技术或者通过与所附实施例和制备例类似的方法、采用适当的同位素标记的试剂代替之前使用的未标记试剂来制备。
本发明的化合物可以固有地或通过设计与溶剂(包括水)形成溶剂合物。因此，本发明意欲既包括溶剂化形式、又包括非溶剂化形式。术语“溶剂合物”指本发明的化合物(包括其盐)与一种或多种溶剂分子的分子复合物。所述溶剂分子是药物领域常用的那些，已知其对接受者而言是无害的，例如水、乙醇、二甲亚砜、丙酮和其它普通有机溶剂。术语“水合物”指包含本发明化合物和水的分子复合物。本发明的药学上可接受的溶剂合物包括其中结晶溶剂可以被同位素取代的那些，例如D2O、d6-丙酮、d6-DMSO。
含有能够作为氢键供体和/或受体的基团的本发明化合物、即式(I)化合物能够与适宜的共晶形成剂形成共晶。这些共晶可以由式(I)化合物通过已知的共晶形成方法来制备。这类方法包括研磨、加热、共升华、共熔融或在溶液中在结晶条件下使式(I)化合物与共晶形成剂接触并分离由此形成的共晶。适宜的共晶形成剂包括WO 2004/078163中所述的那些。因此，本发明还提供了包含式(I)化合物的共晶。
如本文所用的术语“药学上可接受的载体”包括任意和所有溶剂、分散介质、包衣料、表面活性剂、抗氧化剂、防腐剂(例如抗细菌剂、抗真菌剂)、等张剂、吸收延迟剂、盐、防腐剂、药物、药物稳定剂、粘合剂、赋形剂、崩解剂、润滑剂、甜味剂、矫味剂、染料等及其组合，如可以是本领域普通技术人员已知的(例如参见：Remington’s PharmaceuticalSciences，第18版，马克(Mack)出版公司，1990年，第1289-1329页)。除了在任何常规载体与活性成分不相容的情况下，包括其在治疗性或药物组合物中的用途。
术语本发明的化合物的“治疗有效量”指将引起个体的生物学或医学响应、例如降低或抑制酶或蛋白质活性或者改善症状、减轻病症、减慢或延缓疾病发展或者预防疾病等的本发明化合物的量。在一个非限制性的实施方案中，术语“治疗有效量”指如下定义的本发明化合物的量：当施用于个体时，可有效地：(1)至少部分地减轻、抑制、阻止和/或改善病症或障碍或疾病或生物学过程(例如组织再生和复制)，所述的病症或障碍或疾病或生物学过程(i)受因子D介导或(ii)与因子D活性相关或(iii)以补体旁路途径活性(正常或异常)为特征；或者(2)降低或抑制因子D的活性；或者(3)降低或抑制因子D的表达；或者(4)降低或抑制补体系统的激活和特别是减少或抑制通过补体旁路途径激活产生的膜攻击复合物或C3a、iC3b、C5a的产生。在另一个非限制性的实施方案中，术语“治疗有效量”指如下定义的本发明化合物的量：当施用于细胞或组织或非细胞生物材料或介质时，可有效地至少部分地降低或抑制因子D和/或补体旁路途径的活性或者至少部分地降低或抑制因子D和/或补体旁路途径的表达。术语“治疗有效量”的含义如在因子D和/或补体旁路途径的以上实施方案中所述。
如本文所用的术语“个体”指动物。通常，动物是哺乳动物。个体还指例如灵长类动物(例如人)、牛、绵羊、山羊、马、狗、猫、兔、大鼠、小鼠、鱼、鸟等。在一些实施方案中，个体是灵长类动物。在另一个实施方案中，个体是人。
如本文所用的术语“抑制”指减轻或抑制所指定的病症、症状或者障碍或疾病，或者生物学活性或过程的基线活性显著下降。
在一个实施方案中，如本文所用的术语任意疾病或障碍的“治疗”指改善疾病或障碍(即减缓或停止或减轻疾病或其临床症状中的至少一种的发展)。在另一个实施方案中，“治疗”指缓解或改善至少一种身体参数、包括不能被患者辨别的那些。在另一个实施方案中，“治疗”指调节身体方面(例如稳定可辨别的症状)或生理方面(例如稳定身体参数)或此两个方面的疾病或障碍。在另一个实施方案中，“治疗”指阻止或延缓疾病或障碍的发作或发展或进展。
如本文所用的那样，如果个体将在生物学上、医学上或生活质量上受益于这类治疗，则该个体“需要”该治疗。
如本文所用的那样，本发明的上下文(尤其是权利要求的上下文)中所用的术语“一个”、“一种”、“该”和类似术语应被理解为为覆盖单数和复数，本文另有指示或上下文清楚地矛盾除外。
本文所述的所有方法可以以任意适宜的顺序进行，本文另有指示或上下文清楚地矛盾除外。本文提供的任意和所有实例或示例性语言(例如“例如”)的使用仅意欲更好地说明本发明，而不是对另外要求保护的本发明的范围构成限定。
本发明的化合物的任意不对称原子(例如碳等)可以以外消旋或对映异构体富集的形式、例如以(R)-、(S)-或(R,S)-构型存在。在一些实施方案中，在(R)-或(S)构型中，不对称原子各自具有至少50％对映异构体过量、至少60％对映异构体过量、至少70％对映异构体过量、至少80％对映异构体过量、至少90％对映异构体过量、至少95％对映异构体过量或至少99％对映异构体过量。如果可能的话，在具有不饱和价键的原子处的取代基可以以顺式-(Z)-或反式-(E)-形式存在。
因此，如本文所用的本发明化合物可以是可能的异构体、旋转异构体、阻转异构体、互变异构体之一或其混合物的形式，例如作为基本上纯的几何(顺式或反式)异构体、非对映异构体、旋光异构体(对映体)、外消旋物或其混合物。
可以根据组分的物理化学差异、例如通过色谱法和/或分步结晶将任意的所得异构体混合物分离为纯的或基本上纯的几何或旋光异构体、非对映异构体、外消旋物。
可以通过已知方法将任意的所得终产物或中间体的外消旋物拆分为旋光对映体，例如通过分离用具有旋光活性的酸或碱得到的其非对映异构的盐并且释放具有旋光活性的酸性或碱性化合物来进行。特别是碱性部分可以由此用于将本发明化合物拆分为其旋光对映体，例如通过将用具有旋光活性的酸所形成的盐进行分步结晶而进行拆分，所述的具有旋光活性的酸例如有酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、二乙酰基酒石酸、二-O,O′-对甲苯酰基酒石酸、扁桃酸、苹果酸或樟脑-10-磺酸。还可以通过手性色谱法、例如使用手性吸附剂进行的高压液相色谱法(HPLC)来拆分外消旋产物。
本发明的化合物以游离形式、其盐或其前药衍生物而得到。
当在同一个分子中存在碱性基团和酸性基团两者时，本发明化合物还可以形成内盐，例如两性离子分子。
本发明还提供了本发明化合物的前药部分，其可在体内转化为本发明化合物。前药是在将前药施用于个体后通过体内生理作用如水解、代谢等被化学修饰为本发明化合物的有活性或无活性的化合物。涉及制备和使用前药的适宜性和技术是本领域技术人员熟知的。前药可以在概念上被分成非专有的两类：生物前体前药和载体前药。参见The Practice of MedicinalChemistry，第31-32章(Wermuth编辑，Academic Press，Calif.，2001)。通常，生物前体前药是无活性或者与相应活性药物化合物相比具有低活性的化合物，其含有一个或多个保护基并且通过代谢或溶剂分解被转化为活性形式。活性药物形式和任意被释放的代谢产物均应具有可接受的低毒性。
载体前药是含有例如提高摄取和/或定位传递到作用部位的转运部分的药物化合物。期望的是，对于这类载体前药，药物部分与转运部分之间的链接是共价键，前药是无活性的或者比药物化合物的活性低，并且任意所释放的转运部分是可接受地无毒的。对于其中转运部分用于促进摄取的前药而言，通常转运部分的释放应该是迅速的。在其它情况下，希望采用可提供缓慢释放的部分，例如某些聚合物或其它部分如环糊精。载体前药可以例如用于改善一种或多种以下性质：增加亲脂性、增加药理作用的持续时间、增加部位特异性、降低毒性和不良反应和/或改善药物配制性(例如稳定性、水溶性、抑制不希望的感官或生理化学性质)。例如，可以通过(a)羟基与亲脂性羧酸(例如具有至少一个亲脂部分的羧酸)的酯化或者(b)羧酸基团与亲脂性醇(例如具有至少一个亲脂部分的醇，例如脂族醇)的酯化来增加亲脂性。
示例性前药例如有游离羧酸的酯以及硫羟基的S-酰基衍生物和醇或酚的O-酰基衍生物，其中酰基具有如本文定义的含义。适宜的前药是可在生理条件下通过溶剂分解而转化为母体羧酸的药学上可接受的酯衍生物，例如低级烷基酯、环烷基酯、低级烯基酯、苄基酯、单或二取代的低级烷基酯，如ω-(氨基、单或二低级烷基氨基、羧基、低级烷氧基羰基)-低级烷基酯、α-(低级烷酰基氧基、低级烷氧基羰基或二低级烷基氨基羰基)-低级烷基酯如新戊酰氧基甲基酯等，它们是本领域中常规使用的。此外，胺已经被掩蔽为芳基羰基氧基甲基取代的衍生物，其在体内被酯酶裂解，释放出游离药物和甲醛(Bundgaard，J.Med.Chem.2503(1989))。而且，含有酸性NH基团如咪唑、二酰亚胺、吲哚等的药物已经被N-酰氧基甲基所掩蔽(Bundgaard,Design of Prodrugs,Elsevier(1985))。羟基已经被掩蔽为酯和醚。EP 039,051(Sloan和Little)公开了曼尼西碱异羟肟酸前药、其制备和用途。
而且，本发明的化合物、包括其盐还可以以其水合物的形式而得到，或者包括用于其结晶的其它溶剂。
在本文的范围内，只有这样的基团才称为“保护基”：其可容易地除去，并且不是本发明化合物的特定预期终产物的组成部分，上下文另有说明除外。由这类保护基保护官能团、保护基本身及其裂解反应例如在标准参考著作中有描述，这些著作例如有：J.F.W.McOmie，“ProtectiveGroups in Organic Chemistry”，Plenum出版社，伦敦和纽约1973；T.W.Greene和P.G.M.Wuts,“Protective Groups in Organic Synthesis”，第3版，Wiley，纽约1999；“The Peptides”，第3卷(编者：E.Gross和J.Meienhofer)，Academic Press，伦敦和纽约1981；“Methoden derorganischen Chemie”(有机化学方法)，Houben Weyl，第4版，第15/I卷，Georg Thieme Verlag，Stuttgart 1974；于H.-D.Jakubke和H.Jeschkeit，“uren,Peptide,Proteine”(氨基酸、肽、蛋白质)，Verlag Chemie，Weinheim，Deerfield Beach和Basel 1982；Jochen Lehmann，“Chemie derKohlenhydrate：Monosaccharide and Derivate”(碳水化合物化学：单糖及其衍生物)，Georg Thieme Verlag，Stuttgart1974。保护基的特征是它们可以容易地除去(即不发生不期望的二次反应)，例如通过溶剂解、还原、光解或在生理条件下(例如通过酶裂解)除去。
具有至少一个成盐基团的本发明化合物的盐可以以本领域技术人员已知的方法来制备。例如，具有酸性基团的本发明化合物的盐可以例如通过如下方法而形成：将化合物用金属化合物、例如适宜有机羧酸的碱金属盐如2-乙基己酸的钠盐、用有机碱金属或碱土金属化合物、例如相应的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐如氢氧化钠或钾、碳酸钠或钾或者碳酸氢钠或钾、用相应的钙化合物或者用氨或适宜的有机胺进行处理，优选使用化学计算量或仅略微过量的成盐剂。本发明化合物的酸加成盐以常规方法、例如通过将化合物用酸或适宜的阴离子交换试剂进行处理而得到。含有酸性和碱性成盐基团、例如游离羧基和游离氨基的本发明化合物的内盐可以例如通过将盐如酸加成盐例如用弱碱中和至等电点或者通过用离子交换剂进行处理而形成。
盐可以按照本领域技术已知的方法转化为游离化合物。金属和铵盐可以例如通过用适宜的酸处理而转化，酸加成盐可以例如通过用适宜的碱性物质处理而转化。
可根据本发明得到的异构体的混合物可以以本领域技术人员已知的方式被分离成单独的异构体；非对映异构体可以例如通过在多相溶剂混合物之间分配、重结晶和/或色谱分离、例如经硅胶或通过例如中压液相色谱法经反相柱进行分离，外消旋物可以例如通过与旋光纯的成盐试剂形成盐并分离可如此得到的非对映异构体的混合物、例如通过分步结晶或通过色谱法经旋光活性的柱材料进行分离。
可以按照标准方法、例如使用色谱法、分配法、(重)结晶等将中间体和终产物进行后处理和/或纯化。
以下内容通常应用于上下文所提到的所有方法。
所有以上提到的方法步骤可以在本领域技术人员已知的如下条件下进行，包括具体提到的那些条件下：在没有或通常有溶剂或稀释剂、例如包括对所用试剂惰性并且使其溶解的溶剂或稀释剂的存在下，在有或无催化剂、缩合剂或中和剂、例如离子交换剂、例如阳离子交换剂如H+形式的阳离子交换剂的存在下，取决于反应和/或反应物的性质，于降低温度、常温或升高温度下，例如在约-100℃至约190℃、例如包括约-80℃至约150℃的温度范围内，例如于-80至-60℃、于室温、于-20至40℃或在回流温度下，在大气压下或在封闭容器中，适宜时在压力下，和/或在惰性氛围中、例如在氩气或氮气氛围下。
在反应的所有阶段，所形成的异构体混合物可以被分离成单独的异构体、例如非对映异构体或对映异构体，或者被分离成异构体的任意预期混合物、例如外消旋物或非对映异构体混合物，例如类似于“另外方法步骤”中所述的方法。
可以从中选择适用于任意特定反应的那些溶剂的溶剂包括具体提到的那些，或者例如是：水；酯，例如低级链烷酸低级烷基酯，如乙酸乙酯；醚，例如脂族醚如乙醚或者环状醚如四氢呋喃或二噁烷；液态芳香族烃，例如苯或甲苯；醇，例如甲醇、乙醇或者1-或2-丙醇；腈，例如乙腈；卤代烃，例如二氯甲烷或氯仿；酰胺，例如二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺；碱，例如杂环氮碱，如吡啶或N-甲基吡咯烷-2-酮；羧酸酐，例如低级链烷酸酐，如醋酸酐；环状、直链或支链烃，例如环己烷、己烷或异戊烷、甲基环己烷；或者那些溶剂的混合物，例如水性溶液，在方法描述中另有说明除外。这类溶剂混合物还可用于后处理、例如通过色谱法或分配进行的后处理。
包括其盐在内的化合物还可以以水合物的形式而得到，或者其结晶可以例如包括用于结晶的溶剂。可以存在不同的晶形。
本发明还涉及如下的那些方法形式：其中将可在方法的任意阶段作为中间体得到的化合物用作原料并进行其余的方法步骤，或者，其中原料在反应条件下形成或者以衍生物的形式、例如以被保护形式或以盐形式进行使用，或者可通过本发明方法得到的化合物在方法条件下被制备并且在原位被进一步加工。
用于合成本发明化合物的所有原料、结构单元、试剂、酸、碱、脱水剂、溶剂和催化剂可市售获得或者可以通过本领域普通技术人员已知的有机合成方法来制备(Houben-Weyl，第4版，1952，“Methods of OrganicSynthesis”，Thieme，第21卷)。
通常，式(I)化合物可以按照下文提供的方案制得。
例如，式IV或V化合物可如下所述由相应的N-受保护的氨基酸制备：
通过使其中PG是保护基的N-保护的氨基酸I或其反应性衍生物与氨基化合物在缩合条件下反应，得到式II化合物。除去保护基，使式III化合物与异氰酸酯反应，得到式IV化合物，或者与酸或其反应性衍生物在缩合条件下反应，得到式V化合物。
本发明还包括本发明方法的任意变通方式，其中将在其任意阶段可获得的中间体产物用作原料并进行剩余的步骤，或者其中原料在反应条件下原位形成，或者其中反应组分以其盐或旋光纯的材料形式使用。
本发明的化合物和中间体还可以按照本领域技术人员通常已知的方法相互转化。
在另一方面，本发明提供了包含本发明化合物和药学上可接受载体的药物组合物。药物组合物可以被配制用于特定的施用途径，例如口服施用、胃肠道外施用和眼部施用等。此外，本发明的药物组合物还可以被制备成固体形式(包括但不限于胶囊剂、片剂、丸剂、颗粒剂、粉末或栓剂)或液体形式(包括但不限于溶液剂、混悬剂或乳剂，其各自可以适用于眼部施用)。药物组合物可以经历常规的药物操作如灭菌和/或可以含有常规的惰性稀释剂、润滑剂或缓冲剂以及佐剂如防腐剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂和缓冲剂等。
通常，药物组合物是片剂和明胶胶囊剂，其包含活性成分以及：
a)稀释剂，例如乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纤维素和/或甘氨酸；
b)润滑剂，例如二氧化硅、滑石粉、硬脂酸、其镁或钙盐和/或聚乙二醇；对于片剂还有
c)粘合剂，例如硅酸镁铝、淀粉糊、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮；如果需要，还有
d)崩解剂，例如淀粉、琼脂、藻酸或其钠盐或者泡腾合剂；和/或
e)吸收剂、着色剂、矫味剂和甜味剂。
可以按照本领域已知的方法对片剂进行膜包衣或肠溶包衣。
适于口服施用的组合物以如下形式包括有效量的本发明的化合物：片剂、锭剂、水性或油性混悬剂、可分散的粉末或颗粒、乳剂、硬或软胶囊剂或者糖浆剂或酏剂。用于口服使用的组合物可按照本领域已知用于制备药物组合物的任意方法来制备，这类组合物可以含有一种或多种选自甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂的物质以提供药学上美观和可口的制剂。片剂可以含有活性成分以及适于制备片剂的无毒药学上可接受的赋形剂。这些赋形剂例如有：惰性稀释剂，例如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；制粒剂和崩解剂，例如玉米淀粉或藻酸；粘合剂，例如淀粉、明胶或阿拉伯胶；以及润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。片剂是未被包衣的或者通过已知技术被包衣以延缓在胃肠道中的崩解和吸收并由此提供历经更长时间的持续作用。例如，可以采用延时材料如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。用于口服使用的制剂可以作为其中活性成分与惰性固体稀释剂如碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合的硬明胶胶囊剂呈递，或者作为其中活性成分与水或油介质如花生油、液状石蜡或橄榄油混合的软明胶胶囊剂呈递。
一些可注射的组合物是水性等张溶液或混悬液，栓剂可有利地由脂肪乳剂或混悬剂来制备。所述组合物可以被灭菌和/或含有佐剂如防腐剂、稳定剂、润湿剂或乳化剂、溶解促进剂、调节渗透压的盐和/或缓冲剂。此外，它们还可以含有其它治疗上有价值的物质。所述组合物分别按照常规的混合、制粒或包衣方法制得，含有约0.1-75％或含有约1-50％的活性成分。
适于透皮应用的组合物包括有效量的本发明化合物和载体。适于透皮递送的载体包括可吸收的药理学上可接受的溶剂以帮助穿过宿主的皮肤。例如，透皮装置是绷带剂的形式，其包含背衬膜、含有化合物和任选的载体的贮库、任选的速率控制屏障(历经延长的时间以受控和预定的速率递送化合物至宿主皮肤)和确保该装置在皮肤上的手段。
适于局部应用、例如应用于皮肤和眼的组合物包括水性溶液、混悬剂、软膏剂、乳膏剂、凝胶剂或可喷雾制剂，例如用于通过气雾剂等进行递送。这类局部递送系统可特别适于眼部应用，例如用于治疗眼部疾病，例如用于治疗性或预防性地应用于治疗年龄相关性黄斑变性和其它的补体介导的眼科障碍。这类制剂可以含有增溶剂、稳定剂、张度增强剂、缓冲剂和防腐剂。
如本文所用的局部应用还可以涉及吸入或经鼻应用。它们可以方便地以干粉末的形式(单独或作为混合物、例如与乳糖的干混合物或混合的组分颗粒、例如与磷脂混合)由干粉末吸入器递送或以气溶胶喷雾形式由加压容器、泵、喷雾器、雾化器或喷散器在使用或不使用适宜抛射剂的情况下递送。
用于局部或透皮施用本发明化合物的剂型包括粉末、喷雾剂、软膏剂、糊剂、乳膏剂、洗剂、凝胶剂、溶液剂、贴剂和吸入剂。活性化合物可以在无菌条件下与药学上可接受的载体和与可能需要的任意防腐剂、缓冲剂或抛射剂混合。
软膏剂、糊剂、乳膏剂和凝胶剂除本发明的活性化合物外可含有赋形剂，例如动物和植物脂肪、油、蜡、石蜡、淀粉、黄耆胶、纤维素衍生物、聚乙二醇、硅酮、膨润土、硅酸、滑石粉和氧化锌或其混合物。
粉末和喷雾剂除本发明的化合物外可含有赋形剂如乳糖、滑石粉、硅酸、氢氧化铝、硅酸钙和聚酰胺粉末或这些物质的混合物。喷雾剂可另外含有惯用的抛射剂如氟氯烷烃和挥发性的未取代烃如丁烷和丙烷。
透皮贴剂具有提供本发明化合物受控递送至身体的额外优点。这类剂型可以通过将化合物溶解或分散至适当介质中来制备。还可使用吸收促进剂以增加化合物跨过皮肤的流动。这类流动的速率可通过提供速率控制膜或将活性化合物分散至聚合物基质或凝胶中而得到控制。
眼用制剂、眼用软膏、粉末、溶液剂等预期也包含在本发明范围内。
本发明还提供了包含本发明化合物作为活性成分的无水药物组合物和剂型，因为水可以促进一些化合物的降解。
本发明的无水药物组合物和剂型可以使用无水或低含水量的成分以及低含水量或低湿度的条件制备。可以制备无水药物组合物并储存以便保持其无水性质。因此，使用已知阻止与水接触的材料来包装无水组合物，以便它们可以被包括在适宜的配方药盒中。适宜包装的实例包括但不限于密封箔、塑料、单位剂量容器(例如小瓶)、泡罩包装和窄条包装。
本发明还提供了包含一种或多种使作为活性成分的本发明化合物的降解速率降低的物质的药物组合物和剂型。这类物质在本文中称为“稳定剂”，其包括但不限于抗氧化剂如抗坏血酸、pH缓冲剂或盐缓冲剂等。
预防性和治疗性应用
游离形式或药学上可接受盐形式的式I化合物呈现出有价值的药理学性质，例如因子D调节性质、补体途径调节性质和补体旁路途径调节性质，例如如下文中所提供的体外和体内测试中所指示的那样，因此被指示用于治疗。
本发明提供了通过给有需要的个体施用有效量的本发明的式(I)化合物来治疗与补体活性增强相关的疾病或障碍的方法。在一些方面，提供了治疗与补体途径的C3扩增环(amplification loop)活性增强相关的疾病的方法。在一些实施方案中，提供了治疗或预防补体介导的疾病的方法，其中补体激活是通过抗体-抗原相互作用、通过自身免疫性疾病的组分或通过缺血性损伤而诱导的。
在一个特定的实施方案中，本发明提供了通过给有需要的个体施用有效量的本发明的式(I)化合物来治疗或预防年龄相关性黄斑变性(AMD)的方法。在一些实施方案中，当前无症状但有发展为有症状的黄斑变性相关障碍的风险的患者对于施用本发明化合物而言是适宜的。治疗或预防AMD的方法包括但不限于治疗或预防AMD的一种或多种症状或方面的方法，所述症状或方面选自：眼玻璃疣(ocular drusen)的形成、眼或眼组织的炎症、感光细胞受损、视力受损(包括视敏度或视野受损)、新血管形成(包括CNV)、视网膜脱离、光感受器变性、RPE变性、视网膜变性、脉络膜视网膜变性、视锥细胞变性(cone degeneration)、视网膜功能障碍、响应于曝光的视网膜受损、布鲁赫膜受损和/或RPE功能受损。
本发明的式(I)化合物尤其可以用于预防AMD的发病，预防早期AMD进展为AMD的晚期形式(包括新生血管性AMD或地图状萎缩)，减慢和/或预防地图状萎缩的进展，治疗或预防源自AMD或其它病症(例如糖尿病性视网膜病、葡萄膜炎或手术后或非手术创伤)的黄斑水肿，预防或减少源自AMD的视力受损，以及改善归因于已存在的早期或晚期AMD的视力受损。其还可以用于与抗VEGF疗法组合用于治疗新生血管性AMD患者或用于预防新生血管性AMD。本发明还提供了通过给有需要的个体施用有效量的本发明化合物来治疗补体相关疾病或障碍的方法，其中所述疾病或障碍选自葡萄膜炎、成人黄斑变性、糖尿病性视网膜病、视网膜色素变性、黄斑水肿、贝赫切特葡萄膜炎(Behcet’s uveitis)、多灶性脉络膜炎、Vogt-Koyangi-Harada综合征、中间葡萄膜炎、散弹状视网膜脉络膜炎(birdshot retino-chorioditis)、交感性眼炎、眼瘢痕性类天疱疮(oculardicatricial pemphigoid)、眼天疱疮、非动脉炎性缺血性视神经病变(nonartertic ischemic optic neuropathy)、术后炎症和视网膜静脉闭塞。
在一些实施方案中，本发明提供了通过给有需要的个体施用有效量的本发明化合物来治疗补体相关疾病或障碍的方法。已知的补体相关疾病或障碍的实例包括：神经学病症、多发性硬化、卒中、Guillain Barre综合征、创伤性脑损伤、帕金森病、不适当的或不希望的补体激活的疾病、血液透析并发症、超急性同种异体移植物排斥、异种移植物排斥、IL-2治疗过程中白细胞介素-2诱导的毒性、炎性障碍、自身免疫病的炎症、局限性回肠炎、成人型呼吸窘迫综合征、包括灼伤或冻伤在内的热伤、心肌炎、缺血后再灌注病症、心肌梗死、球囊血管成形术、心肺分流术或肾脏分流术中的泵后综合征、动脉粥样硬化、血液透析、肾缺血、主动脉重建后肠系膜动脉再灌注、传染性疾病或脓毒症、免疫复合物疾病和自身免疫性疾病、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮(SLE)、SLE肾炎、增殖性肾炎、肝纤维化、溶血性贫血、重症肌无力、组织再生和神经再生。此外，其它已知的补体相关疾病有肺部疾病和障碍，例如呼吸困难、咯血、ARDS、哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、肺气肿、肺栓塞和梗死、肺炎、致纤维化粉尘疾病(fibrogenic dust diseases)、惰性粉尘和矿物质(例如硅、煤尘、铍和石棉)、肺纤维化、有机粉尘疾病、化学损伤(归因于刺激性气体和化学物质，例如氯、光气、二氧化硫、硫化氢、二氧化氮、氨和盐酸)、烟雾损伤、热损伤(例如灼伤、冻伤)、哮喘、变态反应、支气管缩窄、过敏性肺炎、寄生虫病、古德帕斯丘综合征(Goodpasture’s Syndrome)、肺血管炎、微量免疫血管炎(Pauci-immune vasculitis)、免疫复合物相关性炎症、葡萄膜炎(包括贝赫切特病(Behcet’s disease)和葡萄膜炎的其它亚型)、抗磷脂综合征。
在一个特定实施方案中，本发明提供了通过给有需要的个体施用有效量的本发明化合物来治疗补体相关疾病或障碍的方法，其中所述疾病或障碍是哮喘、关节炎(例如类风湿性关节炎)、自身免疫性心脏病、多发性硬化、炎性肠病、缺血-再灌注损伤、Barraquer-Simons综合征、血液透析、anca血管炎、冷沉球蛋白血症、系统性狼疮、红斑狼疮、银屑病、多发性硬化、移植、中枢神经系统疾病如阿尔茨海默病和其它神经变性病症、非典型溶血性尿毒症综合征(aHUS)、肾小球肾炎(包括膜性增生性肾小球肾炎)、致密沉积物病(dense deposit disease)、发疱性皮肤疾病(blisteringcutaneous diseases)(包括大疱性类天疱疮、天疱疮和大疱性表皮松解)、眼瘢痕性类天疱疮或MPGN II。
在一个特定实施方案中，本发明提供了通过给有需要的个体施用有效量的包含本发明化合物的组合物来治疗肾小球肾炎的方法。肾小球肾炎的症状包括但不限于蛋白尿；降低的肾小球滤过率(GFR)；血清电解质改变，包括氮血症(尿毒症、过量的血尿素氮-BUN)和盐滞留，其致使水滞留，导致高血压和水肿；血尿和异常尿沉淀，包括红细胞管型(red cell cast)；低白蛋白血症；高脂血症；和脂肪尿。在一个特定实施方案中，本发明提供了通过给有需要的个体施用有效量的包含本发明化合物的组合物来治疗阵发性睡眠性血红蛋白尿(PNH)的方法，所述方法伴随或未伴随施用补体C5抑制剂或C5转化酶抑制剂如Soliris。
在一个特定实施方案中，本发明提供了通过给有需要的个体施用有效量的包含本发明化合物的组合物来减少与体外循环相关的免疫和/或止血系统功能异常的方法。本发明的化合物可用于任意如下操作中：所述操作涉及使来自患者血管的患者血液循环穿过导管并回流到患者血管中，所述导管具有的官腔表面包含能够引起补体激活、血小板激活、白细胞激活或血小板-白细胞粘着中至少一种的材料。此类操作包括但不限于所有形式的ECC以及涉及向患者血液循环中引入人造或外源器官、组织或血管的操作。更特别是，所述操作包括但不限于移植操作，包括肾、肝、肺或心脏移植操作和胰岛细胞移植操作。
在其它实施方案中，本发明的化合物适宜用于治疗与脂肪酸代谢相关的疾病和障碍，包括肥胖和其它代谢障碍。
在另一个实施方案中，本发明的化合物可用于血液安瓿、诊断试剂盒和其它的用于血液收集和采样的装置中。本发明的化合物在此类诊断试剂盒中的应用可抑制与血液采样相关的补体途径的离体激活。
对于约50-70kg的个体而言，本发明的药物组合物或组合产品可以是约1-1000mg活性成分或者约1-500mg或约1-250mg或约1-150mg或约0.5-100mg或约1-50mg活性成分的单位剂量。化合物、其药物组合物或组合产品的治疗有效剂量取决于个体的种属、体重、年龄和个体情况、所治疗障碍或疾病或其严重性。具有普通技术的医师、临床医师或兽医可以容易地确定各活性成分预防、治疗或抑制障碍或疾病发展所需的有效量。
以上引用的剂量性质可在体外和体内试验中有利地使用哺乳动物如小鼠、大鼠、狗、猴或其离体器官、组织和制备物来证明。本发明的化合物可以在体外以溶液、例如水性溶液的形式以及在体内经肠内、胃肠道外、有利地经静脉内、例如作为混悬液或在水性溶液中应用。体外剂量的范围可以在约10-3摩尔至10-9摩尔浓度之间。体内治疗有效量可以根据施用途径为约0.1-500mg/kg或约1-100mg/kg。
可以通过以下的体外&体内方法来评估本发明的化合物的活性。
本发明的化合物可以与一种或多种其它治疗剂同时、在其之前或之后施用。本发明的化合物可以通过相同或不同施用途径单独施用或者与其它活性剂在同一药物组合物中一起施用。
在一个实施方案中，本发明提供了包含式(I)化合物和至少一种其它治疗剂的作为组合制剂用于同时、分别或依次在治疗中使用的产品。在一个实施方案中，治疗是由补体旁路途径介导的疾病或病症的治疗。以组合制剂形式提供的产品包括包含联合地在同一药物组合物中的式(I)化合物和一种或多种另外治疗剂的组合物，或者分开的形式、例如药盒形式的式(I)化合物和一种或多种另外治疗剂。
在一个实施方案中，本发明提供了包含式(I)化合物和一种或多种另外的治疗剂的药物组合物。任选地，药物组合物可以包含如上文所述的药学上可接受的赋形剂。
在一个实施方案中，本发明提供了包含两个或更多个单独药物组合物的药盒，所述药物组合物中至少一个含有式(I)化合物。在一个实施方案中，药盒包含单独容纳所述组合物的装置，例如容器、分隔瓶或分隔箔袋。这类药盒的实例是如通常包装片剂、胶囊等所用的泡罩包装。
本发明的药盒可用于施用不同的剂量形式，例如口服和胃肠道外形式，用于在不同的剂量间隔施用单独的组合物或者相对于一种单独组合物逐渐增加另一种单独组合物。为了增加便利性，本发明的药盒通常含有施用指导。
在本发明的组合治疗中，本发明的化合物和其它治疗剂可以通过相同或不同的制造商制备和/或配制。而且，本发明的化合物和其它治疗剂可以(i)在将组合产品发放给医师之前(例如当药盒包含本发明化合物和其它治疗剂时)；(ii)通过医生自己(或在医师的指导下)在临施用前；(iii)由患者自己、例如在依次施用本发明化合物和其它治疗剂期间，被带入组合治疗中。
因此，本发明提供了式(I)化合物用于治疗由补体旁路途径介导的疾病或病症的用途，其中药物被制备用于与另外治疗剂一起施用。本发明还提供了另外的治疗剂用于治疗由补体旁路途径介导的疾病或病症的用途，其中药物与式(I)化合物一起施用。
本发明还提供了用在治疗由补体旁路途径介导的疾病或病症的方法中的式(I)化合物，其中式(I)化合物被制备用于与另外的治疗剂一起施用。本发明还提供了用在治疗由补体旁路途径和/或因子D介导的疾病或病症的方法中的另外的治疗剂，其中另外的治疗剂被制备用于与式(I)化合物一起施用。本发明还提供了用在治疗由补体旁路途径和/或因子D介导的疾病或病症的方法中的式(I)化合物，其中式(I)化合物与另外的治疗剂一起施用。本发明还提供了用在治疗由补体旁路途径和/或因子D介导的疾病或病症的方法中的另外的治疗剂，其中另外的治疗剂与式(I)化合物一起施用。
本发明还提供了式(I)化合物用于治疗由补体旁路途径和/或因子D介导的疾病或病症的用途，其中患者之前(例如在24小时内)已经用另外的治疗剂进行治疗。本发明还提供了另外的治疗剂用于治疗由补体旁路途径和/或因子D介导的疾病或病症的用途，其中患者之前(例如在24小时内)已经用式(I)化合物进行治疗。
药物组合物可以单独施用或与其它分子组合施用，所述其它分子己知对视网膜脱落或损坏的视网膜组织具有有益作用，包括能进行组织修复和再生和/或抑制炎症的分子。有用的辅因子的实例包括抗VEGF剂(如对抗VEGF的抗体或FAB，例如Lucentis或Avastin)、碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)、睫状神经营养因子(CNTF)、axokine(CNTF的突变蛋白)、白血病抑制因子(LIF)、神经营养蛋白3(NT-3)、神经营养蛋白-4(NT-4)、神经生长因子(NGF)、膜岛素样生长因子II、前列腺素E2、30kD存活因子、牛磺酸和维生素A。其它有用的辅因子包括减轻症状的辅因子，其包括抗菌剂、抗生素、抗病毒剂和抗真菌剂以及镇痛药和麻醉剂。适于与本发明化合物进行组合治疗的活性剂包括本领域已知的能调节补体组分活性的活性剂。
组合治疗方案可以是加合性的，或者其可以产生协同结果(例如补体途径活性的减少超出组合使用两种活性剂的预期)。在一些实施方案中，本发明提供了使用本发明化合物和抗血管生成剂如抗VEGF剂(包括Lucentis和Avastin)或光动力疗法(例如维替泊芬)来预防和/或治疗AMD或如上文所述的另外的补体相关眼病的组合疗法。
在一些实施方案中，本发明提供了使用本发明化合物和B-细胞或T-细胞调节剂(例如环胞素或其类似物、雷帕霉素、RAD001或其类似物等)来预防和/或治疗如上文所述的自身免疫性疾病的组合疗法。特别是，对于多发性硬化而言，疗法可包括本发明化合物和选自芬戈莫德(fingolimod)、克拉屈滨、tysarbi、laquinimod、rebif、avonex等的第二种MS剂的组合。
在一个实施方案中，本发明提供了在个体中调节补体旁路途径的活性的方法，其中所述方法包括给所述个体施用治疗有效量的根据式(I)定义的化合物。本发明还提供了在个体中通过调节因子D活性来调节补体旁路途径的活性的方法，其中所述方法包括给所述个体施用治疗有效量的根据式(I)定义的化合物。
在一个实施方案中，本发明提供了用作药物的根据式(I)、(Ia)、(VII)或其任意子式定义的化合物。
在一个实施方案中，本发明提供了根据式(I)、(Ia)、(VII)或其任意子式定义的化合物在个体中用于治疗由补体激活介导的障碍或疾病的用途。特别地，本发明提供了根据式(I)、(Ia)、(VII)或其任意子式定义的化合物用于治疗由补体旁路途径激活介导的障碍或疾病的用途。
在一个实施方案中，本发明提供了根据式(I)、(Ia)定义的化合物在制备用于在个体中治疗特征为补体系统激活的障碍或疾病的药物中的用途。更特别是，其在制备用于在个体中治疗特征为补体旁路途径过度激活的疾病或障碍的药物中的用途。
在一个实施方案中，本发明提供了根据式(I)、(Ia)或其子式定义的化合物用于在个体中治疗特征为补体系统激活的障碍或疾病的用途。更特别是，本发明提供了本文提供的化合物在治疗特征为补体旁路途径或者旁路途径的C3扩增环过度激活的疾病或障碍中的用途。在一些实施方案中，所述用途是用于治疗选自视网膜疾病(例如年龄相关性黄斑变性)的疾病或障碍。
本发明提供了本发明化合物的用途，用于通过给有需要的个体施用有效量的本发明的式(I)化合物来治疗与补体活性增强相关的疾病或障碍。在一些方面，提供了用于治疗与补体途径的C3扩增环的活性增强相关的疾病的用途。在一些实施方案中，提供了治疗或预防补体介导的疾病的用途，其中补体激活是通过抗体-抗原相互作用、通过自身免疫性疾病的组分或通过缺血损伤诱导。
在一个特定实施方案中，本发明提供了本发明化合物用于治疗或预防年龄相关性黄斑变性(AMD)的用途。在一些实施方案中，当前无症状但有发展为有症状的黄斑变性相关障碍的风险的患者对于施用本发明化合物而言是适宜的。在治疗或预防AMD中的用途包括但不限于治疗或预防AMD的一种或多种症状或方面中的用途，所述症状或方面选自：眼玻璃疣的形成、眼或眼组织的炎症、感光细胞受损、视力受损(包括视敏度或视野受损)、新血管形成(包括CNV)、视网膜脱离、光感受器变性、RPE变性、视网膜变性、脉络膜视网膜变性、视锥细胞变性、视网膜功能障碍、响应于曝光的视网膜受损、布鲁赫膜受损和/或RPE功能受损。
本发明的式(I)化合物尤其可以用于预防AMD的发病、预防早期AMD进展为AMD的晚期形式(包括新生血管性AMD或地图状萎缩)、减慢和/或预防地图状萎缩的发展、治疗或预防源自AMD或其它病症(例如糖尿病性视网膜病、葡萄膜炎或手术后或非手术创伤)的黄斑水肿、预防或减少源自AMD的视力受损、以及改善归因于已存在的早期或晚期AMD的视力受损。其还可以用于与抗VEGF疗法组合用于治疗新生血管性AMD患者或用于预防新生血管性AMD。本发明还提供了通过给有需要的个体施用有效量的本发明化合物来治疗补体相关疾病或障碍的方法，其中所述疾病或障碍选自葡萄膜炎、成人黄斑变性、糖尿病性视网膜病、视网膜色素变性、黄斑水肿、贝赫切特葡萄膜炎、多灶性脉络膜炎、Vogt-Koyangi-Harada综合征、中间葡萄膜炎、散弹状视网膜脉络膜炎、交感性眼炎、眼瘢痕性类天疱疮、眼天疱疮、非动脉炎性缺血性视神经病变、术后炎症和视网膜静脉闭塞。
在一些实施方案中，本发明提供了用于治疗补体相关疾病或障碍的用途。已知的补体相关疾病或障碍的实例包括：神经学病症、多发性硬化、卒中、Guillain Barre综合征、创伤性脑损伤、帕金森病、不适当的或不希望的补体激活的疾病、血液透析并发症、超急性同种异体移植物排斥、异种移植物排斥、IL-2治疗过程中白细胞介素-2诱导的毒性、炎性障碍、自身免疫病的炎症、局限性回肠炎、成人型呼吸窘迫综合征、包括灼伤或冻伤在内的热伤、心肌炎、缺血后再灌注病症、心肌梗死、球囊血管成形术、心肺分流术或肾脏分流术中的泵后综合征、动脉粥样硬化、血液透析、肾缺血、主动脉重建后肠系膜动脉再灌注、传染性疾病或脓毒症、免疫复合物疾病和自身免疫性疾病、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮(SLE)、SLE肾炎、增殖性肾炎、肝纤维化、溶血性贫血、重症肌无力、组织再生和神经再生。此外，其它已知的补体相关疾病有肺部疾病和障碍，例如呼吸困难、咯血、ARDS、哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、肺气肿、肺栓塞和梗死、肺炎、致纤维化粉尘疾病、惰性粉尘和矿物质(例如硅、煤尘、铍和石棉)、肺纤维化、有机粉尘疾病、化学损伤(归因于刺激性气体和化学物质，例如氯、光气、二氧化硫、硫化氢、二氧化氮、铵和盐酸)、烟雾损伤、热损伤(例如灼伤、冻伤)、哮喘、变态反应、支气管缩窄、过敏性肺炎、寄生虫病、古德帕斯丘综合征、肺血管炎、微量免疫血管炎、免疫复合物相关性炎症、葡萄膜炎(包括贝赫切特病和葡萄膜炎的其它亚型)、抗磷脂综合征。
在一个特定实施方案中，本发明提供了本发明化合物用于治疗补体相关疾病或障碍的用途，其中所述疾病或障碍是哮喘、关节炎(例如类风湿性关节炎)、自身免疫性心脏病、多发性硬化、炎性肠病、缺血-再灌注损伤、Barraquer-Simons综合征、血液透析、系统性狼疮、红斑狼疮、银屑病、多发性硬化、移植、中枢神经系统疾病如阿尔茨海默病和其它神经变性病症、非典型溶血性尿毒症综合征(aHUS)、肾小球肾炎(包括膜性增生性肾小球肾炎)、发疱性皮肤疾病(包括大疱性类天疱疮、天疱疮和大疱性表皮松解)、眼瘢痕性类天疱疮或MPGN II。
在一个特定实施方案中，本发明提供了本发明化合物用于治疗肾小球肾炎的用途。肾小球肾炎的症状包括但不限于蛋白尿；降低的肾小球滤过率(GFR)；血清电解质改变，包括氮血症(尿毒症、过量的血尿素氮-BUN)和盐滞留，其致使水滞留，导致高血压和水肿；血尿和异常尿沉淀，包括红细胞管型；低白蛋白血症；高脂血症；和脂肪尿。在一个特定实施方案中，本发明提供了通过给有需要的个体施用有效量的包含本发明化合物的组合物来治疗阵发性睡眠性血红蛋白尿(PNH)的方法，所述方法伴随或未伴随施用补体C5抑制剂或C5转化酶抑制剂如Soliris。
在一个特定实施方案中，本发明提供了本发明化合物用于减少与体外循环相关的免疫和/或止血系统功能异常的用途。本发明的化合物可用于任意如下操作中：所述操作涉及使来自患者血管的患者血液循环穿过导管并回流到患者血管中，所述导管具有的官腔表面包含能够引起补体激活、血小板激活、白细胞激活或血小板-白细胞粘着中至少一种的材料。此类操作包括但不限于所有形式的ECC以及涉及向患者血液循环中引入人造或外源器官、组织或血管的操作。更特别是，所述操作包括但不限于移植操作，包括肾、肝、肺或心脏移植操作和胰岛细胞移植操作。
以下实施例用于解释本发明，而不解释为限制本发明。温度以摄氏度(℃)给出。若无另外指出，所有蒸发在减压下、典型地在约15mmHg至100mmHg(＝20-133mbar)下进行。终产物、中间体和原料的结构通过标准分析方法如微量分析和光谱特征如MS、IR、NMR来确定。所用缩略语是本领域常规的那些。
用于合成本发明化合物的所有原料、结构单元、试剂、酸、碱、脱水剂、溶剂和催化剂可自商业途径获得，或者可以通过本领域技术人员已知的有机合成方法来产生(Houben-Weyl，第4版，1952，Methods of OrganicSynthesis，Thieme，第21卷)。而且，本发明的化合物还可以通过本领域技术人员已知的有机合成方法如以下实施例中所示的那样来产生。
尤其可使用以下的体外测试：
人补体因子D试验：方法1
将重组人因子D(在大肠杆菌中表达，使用标准方法纯化)以10nM浓度与不同浓度的测试化合物一起在室温在0.1M Hepes缓冲液(pH7.5，含1mM MgCl2、1M NaCl和0.05％CHAPS)中孵育1小时。分别加入合成底物Z-Lys-硫代苄基和2,4-二硝基苯磺酰基-荧光素至200μM和25μM的终浓度。在微孔板分光荧光计中记录荧光的增加(在485nm激发和在535 nm发射)。由作为测试化合物浓度的函数的补体因子D-活性的抑制百分比计算IC50值。
人补体因子D试验：方法2
将重组人因子D(在大肠杆菌中表达，使用标准方法纯化)以10nM浓度与不同浓度的测试化合物一起在室温在0.1M PBS(pH7.4，含7.5mMMgCl2和0.075％(w/v)CHAPS)中孵育1小时。加入眼镜蛇蛇毒因子和人补体因子B底物复合物至200nM的终浓度。在室温孵育1小时后，通过加入0.1M碳酸钠缓冲液(pH9.0，含0.15M NaCl和40mM EDTA)使酶反应停止。通过酶联免疫吸附测定法对反应产物Ba进行定量。由作为测试化合物浓度的函数的因子D活性的抑制百分比计算IC50值。
以下实施例代表本发明的优选实施方案，其用于阐述本发明而不限制其范围。
缩写：
AcOH        乙酸
aq.         水性的
c-己烷      环己烷
DAST        二乙基氨基三氟化硫
DBU         1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯
DEAD        偶氮二甲酸二乙酯
DIPEA     N,N-二异丙基乙胺
DIBALH    二异丁基氢化铝
DMAP      4-二甲基氨基吡啶
DME       二甲基醚
DMF       二甲基甲酰胺
DMSO      二甲亚砜
DPPA      二苯基磷酰叠氮化物
EDCI      1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐
醚/Et2O   乙醚
Et3N      三乙胺
EtOAc     乙酸乙酯
EtOH      乙醇
Flow      流速
h         小时
HBTU      2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓四氟硼酸盐
HPLC      高效液相色谱
iPrOH     异丙醇
L         升
LAH       氢化铝锂
LC-MS     液相色谱/质谱法
MeI       甲基碘
MeOH      甲醇
MesCl     甲磺酰氯
min       分钟
mL        毫升
MS        质谱法
NaH       氢化钠
NMR       核磁共振
Pd/C     钯碳
Prep.    制备型
Rf       保留因子
RP       反相
RT       室温
sat.     饱和的
TBAF     四丁基氟化铵
TFA      三氟乙酸
THF      四氢呋喃
TLC      薄层色谱
T3P      丙基磷酸酐
tr       保留时间
UPLC     超高效液相色谱
商标
Celite(Celite公司) ＝基于硅藻土的助滤器
NucleosilMachery & Nagel, Düren, FRG的用于HPLC材料的商标
PL Thiol柱SPE， PL-Thiol MP SPE+， 500mg/6mL管，1.5mmol (标称)
以摄氏度计测量温度。除非另外指出，否则反应在RT进行。
分相器：Biotage - Isolute分相器(部件编号：120-1908-F用于70mL，部件编号： 120-1909-J用于150mL)
TLC条件：TLC的Rf值在5 x 10 cm TLC板上测量，硅胶F254，Merck，Darmstadt，Germany.
HPLC条件：
使用Agilent1100或1200系列设备进行HPLC。使用Agilent 1100系列设备测定质谱和LC/MS。
a：Waters Symmetry C18, 3.5μm, 2.1x50mm, 20-95％ CH3CN/H2O/3.5min，95％CH3CN/2min，CH3CN和含0.1％TFA的H2O，流速：0.6mL/minb：Waters Sunfire C18,2.5μm,3x30mm,0-10％/0.5min，含10-98％CH3CN的H2O/2.5min，含98％CH3CN的H2O/0.7min，CH3CN和含0.1％TFA的H2O，流速：1.4mL/min
c：Agilent Eclipse XDB-C18；1.8μm；2.1x30mm 20-100％CH3CN/H2O/3min，100％CH3CN/0.75min，CH3CN和含0.1％TFA的H2O，流速：0.6mL/min
d：Agilent Eclipse XDB-C18；1.8μm；2.1x30mm 5-100％CH3CN/H2O/3min，100％CH3CN/0.75min，CH3CN和含0.1％TFA的H2O，流速：0.6mL/min
e：Agilent Eclipse XDB-C18,1.8μm,4.6x50mm,5-100％CH3CN/H2O/6min，100％CH3CN/1.5min，CH3CN和含0.1％TFA的H2O，流速：1mL/min
f：Waters X-Bridge C18,2.5μm,3x50mm,10-98％CH3CN/H2O/8.6min，98％CH3CN/H2O/1.4min，均含0.73mM NH4OH的CH3CN和H2O，流速：1mL/min,T＝30℃
g.UPLC/MS：Waters Acquity；UPLC柱：Waters Acquity HSS T3；1,8μm；2.1x50mm 2-98％CH3CN/H2O/1.4min，含0.05％HCOOH的H2O+3.75mM NH4OAc和含0.04％HCOOH的CH3CN，流速：1.4mL/min.
h：Waters X-Bridge C182.5μm 3x30mm,10-98％CH3CN/H2O/3min，98％CH3CN/0.5min，CH3CN和含0.1％TFA的H2O，流速：1.4mL/min,T＝40℃
g：Waters XBridge C18,2.5μm,3x50mm,10-98％CH3CN/H2O/8.6min，98％CH3CN/1.4min，CH3CN和含0.1％TFA的H2O，流速：1.4mL/min，温度40℃
部分A：被取代的芳族或杂芳族结构单元的合成：
方案A1：3-异氰酰基-吲哚-1-甲酸酰胺的制备
A.1H-吲哚-3-甲酸苄酯
在氮气气氛下在0℃向1H-吲哚-3-甲酸(5g，31mmol)在DMF(70mL)中的溶液中加入碳酸铯(11g,31mmol)和苄基溴(4.05mL，34.1mmol)。将反应混合物于室温搅拌48h，倾入水中。加入EtOAc，分离各层，将水层用EtOAc萃取(x3)。将合并的有机层用水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩。将残余物溶于Et2O中，将所得沉淀滤出，得到标题化合物。TLC，Rf(环己烷/EtOAc 1:1)＝0.55；MS(LC-MS)：252.1[M+H]+,274.0[M+Na]+,525.1[2M+Na]+,250.1[M-H]-；tR(HPLC条件a)3.77min。
B.1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-甲酸苄酯
在5℃向1H-吲哚-3-甲酸苄酯(3.5g,13.9mmol)在THF(70mL)中的溶液中加入NaH(60％在矿物油中，557mg，13.9mmol)。将混合物在5℃搅拌30min，随后缓慢滴加氯磺酰异氰酸酯(2.42mL，27.9mmol)，保持温度在5℃至10℃之间。将浅黄色溶液于室温再搅拌3.5h。加入乙酸(22.5mL)(放热)，将所得溶液于室温搅拌1.5h，随后加入冰和水(100mL)。将白色浓稠的混悬液于室温搅拌30min，将沉淀滤出，溶于MeOH中，再次滤出，得到预期化合物。1H-NMR(400MHz，DMSO)：δ(ppm)8.64(s,1H),8.29(d,1H),8.04(d,1H),7.90(m,2H),7.50(d,2H),7.42(t,2H),7.36-7.30(m,3H),5.38(s,2H)。
C.1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-甲酸
将1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-甲酸苄酯(1.33g,4.52mmol)溶于DMF/THF1:1的混合物(28mL)中，加入Pd/C(10％,250mg)，将溶液脱气3次，用氮气替换空气，然后用氢气替换氮气。将反应混合物进一步在氢气气氛下搅拌过夜，经Celite垫除去催化剂，用THF洗涤。将溶剂在高真空下浓缩，得到微黄色固体，将其溶于Et2O中，过滤，得到标题化合物。1H-NMR(400MHz，DMSO)：δ(ppm)12.6(m,1H),8.54(bs,1H),8.28(d,1H),8.05(d,1H),7.85(m,2H),7.34-7.27(m,2H)。
D.3-异氰酰基-吲哚-1-甲酸酰胺
在氮气下向1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-甲酸(1.31g，6.42mmol)在甲苯(30mL，也可以使用CH2Cl2代替甲苯)中的混悬液中加入Et3N(893μl，6.42mmol)。15分钟后加入DPPA(1.54mL，6.42mmol)，将反应混合物于室温进一步搅拌过夜。蒸发溶剂，将残余物溶于CH2Cl2中，将沉淀滤出，得到酰叠氮中间体(565mg)。加入甲苯(20mL)，将混悬液在氮气气氛下回流1.5h直至TLC检测不到更多的酰基叠氮化物。将甲苯在真空下浓缩，将预期异氰酸酯未经进一步纯化直接用于下一步骤。1H-NMR(400MHz、CDCl3)：δ(ppm)8.18(d,1H),7.61(d,1H),7.44(t,1H),7.35(t,1H),7.23(s,1H),5.39(bs,2H)。
方案A2：2-(3-乙酰基-1H-吲唑-1-基)乙酸的制备
A.2-(3-乙酰基-1H-吲唑-1-基)乙酸叔丁酯
向1-(1H-吲唑-3-基)乙酮[4498-72-0](2g，12.46mmol)在CH3CN(50mL)中的溶液加入K2CO3(3.97g，28.7mmol)和2-溴乙酸叔丁酯(2.58mL，17.48mmol)。将反应混合物在90℃搅拌过夜。过滤反应混合物，将残余物用CH3CN洗涤，将滤液在真空下浓缩。由此获得的材料未经进一步纯化直接用于下一步骤。MS：275[M+H]+；tR(HPLC条件d)：3.78min。
B.2-(3-乙酰基-1H-吲唑-1-基)乙酸
向2-(3-乙酰基-1H-吲唑-1-基)乙酸叔丁酯(4g，12.4mmol)在CH2Cl2(45mL)中的溶液加入TFA(15mL，195.0mmol)，将反应混合物于室温搅拌过夜。然后用CH2Cl2和MeOH稀释，将挥发物在减压下蒸发，得到标题化合物：MS：219[M+H]+；tR(HPLC条件d)：2.78min。
方案A3：(3-乙酰基-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)-乙酸三氟乙酸酯的制备
A.(3-乙酰基-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)-乙酸叔丁酯
向1-(1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-乙酮(Sphinx Scientific laboratoryLLC，目录号：PPY-1-CS01)(2.45g 14.44mmol)在CH3CN(50mL)中的溶液加入碳酸钾(3.99g，28.9mmol)和溴乙酸叔丁酯(2.34mL，15.88mmol)。将反应混合物于室温搅拌过夜。将粗混合物倾入水中，用EtOAc萃取(x3)。将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。将粗残余物通过硅胶快速柱色谱(环己烷/EtOAc 1:0至0:1)纯化，得到标题化合物。TLC，Rf(EtOAc)＝0.7；MS：276[M+H]+；tR(HPLC条件c)：2.06min。
B.(3-乙酰基-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)-乙酸三氟乙酸酯
以方案A2的步骤B中为制备2-(3-乙酰基-1H-吲唑-1-基)乙酸所述的类似方式、由(3-乙酰基-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)-乙酸叔丁酯制备标题化合物。MS：220[M+H]+；tR(HPLC条件c)：0.69min。
方案A4：2-(3-乙酰基-5-(嘧啶-2-基甲氧基)-1H-吲唑-1-基)乙酸的制备
A.5-(苄氧基)-N-甲氧基-N-甲基-1H-吲唑-3-甲酰胺
以由F.Crestey等人,Tetrahedron 2007,63,419-428所述的类似方式制备标题化合物。向含5-(苄氧基)-1H-吲唑-3-甲酸[177941-16-1](3.50g，13.1mmol)的THF(70mL)加入N,O-二甲基羟基胺(1.40g，14.4mmol)。将混合物冷却至0℃，随后加入吡啶(2.30mL，28.7mmol)。将溶液在0℃搅拌1.5h，然后于室温搅拌1h。加入吡啶(2.10mL，26.1mmol)和EDCI(5.00g，26.1mmol)，将混合物于室温搅拌过夜。将水加入至反应混合物，然后用CH2Cl2提取(x3)。将合并的有机物用饱和的NaHCO3水溶液洗涤，干燥(分相器)，浓缩，得到标题化合物。MS(LC/MS)：312.0[M+H]+,334.0[M+Na]+,645.1[2M+Na]+,310.0[M-H]-；tR(HPLC条件e)：4.44min。
B.5-(苄氧基)-3-(甲氧基(甲基)氨基甲酰基)-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯
以由F.Crestey等人,Tetrahedron2007,63,419-428所述的类似方式制备标题化合物。在0℃向5-(苄氧基)-N-甲氧基-N-甲基-1H-吲唑-3-甲酰胺(3.40g，10.9mmol)在CH2Cl2(70mL)中的溶液加入DMAP(0.13g，1.09mmol)、Et3N(1.67mL，12.0mmol)和Boc-酸酐(3.80mL，16.4mmol)。将反应混合物在0℃搅拌1h，使其回到RT过夜。将反应混合物用CH2Cl2稀释，用50mL 0.1M HCl水溶液和水洗涤。将有机相干燥(分相器)，浓缩，得到标题化合物。MS(LC/MS)：434.0[M+Na]+,845.0[2M+Na]+；tR(HPLC条件e)：5.79min。
C.3-乙酰基-5-(苄氧基)-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯和1-(5-(苄氧基)-1H-吲唑-3-基)乙酮
以由F.Crestey等人,Tetrahedron2007,63,419-428所述的类似方式制备标题化合物。向冷却至-78℃的含5-(苄氧基)-3-(甲氧基(甲基)氨基甲酰基)-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯(4.70g，11.4mmol)的THF(60mL)加入MeMgBr(3M于Et2O中的溶液，22.9mL，68.5mmol)。将反应混合物在-78℃搅拌1h。将饱和的NH4Cl水溶液加入至反应混合物并使温度升至RT。将混合物用CH2Cl2萃取两次，将合并的有机物干燥(分相器)，浓缩，得到标题混合物，其未经纯化用于下一步骤。1-(5-(苄氧基)-1H-吲唑-3-基)乙酮：MS(LC/MS)：267.0[M+H]+,289.0[M+Na]+,265.1[M-H]-；tR(HPLC条件e)：4.72min.3-乙酰基-5-(苄氧基)-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯：MS(LC/MS)：389.0[M+Na]+,310.9[M-tBu]+,267.1[M-Boc]+；tR(HPLC条件e)：6.12min。D.1-(5-(苄氧基)-1H-吲唑-3-基)乙酮
向3-乙酰基-5-(苄氧基)-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯和1-(5-(苄氧基)-1H-吲唑-3-基)乙酮(3.80g，10.4mmol)在CH2Cl2(50mL)中的混合物加入TFA(7.99mL，104mmol)。将反应混合物于室温搅拌过夜，然后用CH2Cl2稀释，用100mL 2N NaOH水溶液洗涤。将水层用CH2Cl2萃取两次。将合并的有机相干燥(分相器)，浓缩，得到标题化合物。MS(LC/MS)：267.0[M+H]+,289.0[M+Na]+,265.1[M-H]-；tR(HPLC条件e)：4.71min。
E.2-(3-乙酰基-5-(苄氧基)-1H-吲唑-1-基)乙酸甲酯
向含1-(5-(苄氧基)-1H-吲唑-3-基)乙酮(3.50g，13.1mmol)的CH3CN(100mL)加入K2CO3(4.54g，32.9mmol)和2-溴乙酸甲酯(1.33mL，14.5mmol)。将反应混合物在90℃搅拌90min。然后过滤，将残余物用CH3CN洗涤。蒸发挥发物，将粗混合物通过硅胶快速柱色谱(环己烷/EtOAc1:1至1:3)纯化，得到标题化合物。TLC，Rf(环己烷/EtOAc 1:3)＝0.64；MS(LC/MS)：339.0[M+H]+,361.0[M+Na]+；tR(HPLC条件e)：5.09min。F.2-(3-乙酰基-5-羟基-1H-吲唑-1-基)乙酸甲酯
向含2-(3-乙酰基-5-(苄氧基)-1H-吲唑-1-基)乙酸甲酯(3.70g，10.9mmol)的THF(80mL)加入Pd/C(10％,400mg)。在H2气氛下将反应混合物在50℃搅拌过夜。然后经Celite垫过滤，将残余物用CH2Cl2洗涤。在减压下除去溶剂，得到标题化合物。MS(LC/MS)：248.9[M+H]+,271.0[M+Na]+；tR(HPLC条件e)：3.36min。
G.2-(3-乙酰基-5-(嘧啶-2-基甲氧基)-1H-吲唑-1-基)乙酸甲酯
向含2-(3-乙酰基-5-羟基-1H-吲唑-1-基)乙酸甲酯(1.80g，7.25mmol)的CH3CN(75mL)加入2-(氯甲基)嘧啶盐酸盐(1.32g，7.98mmol)和Cs2CO3(5.91g，18.13mmol)。将反应混合物在70℃搅拌2h。将反应混合物过滤，用CH3CN洗涤。在减压下除去溶剂，将粗残余物通过硅胶快速柱色谱(环己烷/EtOAc 1:1至1:3)纯化。TLC，Rf(环己烷/EtOAc 1:3)＝0.35；MS(LC/MS)：340.9[M+H]+,363.0[M+Na]+；tR(HPLC条件e)：3.64min。H.2-(3-乙酰基-5-(嘧啶-2-基甲氧基)-1H-吲唑-1-基)乙酸
向含2-(3-乙酰基-5-(嘧啶-2-基甲氧基)-1H-吲唑-1-基)乙酸甲酯(1.93g，5.67mmol)的THF(15mL)和水(15mL)加入LiOH.H2O(0.25g，5.95mmol)。将反应混合物于室温搅拌1.5h。蒸发挥发物，将残余物冻干过夜，得到为锂盐的标题化合物。MS(LC/MS)：327.0[M+H]+,325.1[M+H]+；tR(HPLC条件e)：3.24min。
方案A5：(3-氨基甲酰基-吲唑-1-基)-乙酸的制备
A.2-(3-氨基甲酰基-1H-吲唑-1-基)乙酸叔丁酯
于室温向1H-吲唑-3-甲酰胺[90004-04-9](2.00g，12.4mmol)和碳酸钾(4.12g，29.8mmol)在CH3CN(60mL)中的混悬液逐滴加入溴乙酸叔丁酯(2.20mL，14.9mmol)，将所得混合物回流16h。然后将混合物冷却至RT，过滤，将固体用CH3CN洗涤，将滤液在真空下浓缩。残余油状物未经进一步纯化直接用于下一步骤。MS(LC/MS)：276.0[M+H]+；tR(HPLC条件d)：3.22min。
B.(3-氨基甲酰基-吲唑-1-基)-乙酸
向2-(3-氨基甲酰基-1H-吲唑-1-基)乙酸叔丁酯(3.42g，12.4mmol)在CH2Cl2(20mL)中的溶液加入TFA(10mL，130mmol)，将所得混合物于室温搅拌16h。真空浓缩反应混合物，将残余固体悬浮于MeOH中，再次真空浓缩，得到标题化合物。MS(UPLC/MS)：220[M+H]+；tR(HPLC条件d)：1.79min。
(3-氨基甲酰基-6-氯-吲唑-1-基)-乙酸
通过使用与制备(3-氨基甲酰基-吲唑-1-基)-乙酸相同的程序由6-氯-1H-吲唑-3-甲酰胺制备。MS(UPLC-MS)：254[M+H]+；tR(HPLC条件b)：1.43min。
6-氯-1H-吲唑-3-甲酰胺
向6-氯-1H-吲唑-3-甲酸(500mg，2.54mmol)、氯化铵(408mg，7.63mmol)和HBTU(1.45g，3.82mmol)在DMF(10ml)中的溶液加入DIPEA(1.33ml，7.63mmol)，将反应混合物于室温搅拌16h。将反应混合物浓缩，于EtOAc中稀释，用1N HCl洗涤，经Na2SO4过滤，过滤，浓缩。将残余物通过硅胶快速柱色谱(CH2Cl2/MeOH 1:0至8:2)纯化。MS(UPLC-MS)：196[M+H]+；tR(HPLC条件b)：1.47min。
(3-氨基甲酰基-6-甲基-吲唑-1-基)-乙酸
通过使用与制备(3-氨基甲酰基-吲唑-1-基)-乙酸相同的程序由6-甲基-1H-吲唑-3-甲酰胺制备。MS(UPLC-MS)：234[M+H]+；tR(HPLC条件b)：1.33min。
6-甲基-1H-吲唑-3-甲酰胺
向6-甲基-1H-吲唑-3-甲酸(440mg，2.50mmol)、氯化铵(401mg，7.49mmol)和HBTU(1.42g，3.75mmol)在DMF(10ml)中的溶液加入DIPEA(1.31ml，7.49mmol)，将反应混合物于室温搅拌16h。将反应混合物浓缩，于EtOAc中稀释，用1N HCl洗涤，经Na2SO4过滤，过滤，浓缩。将残余物通过硅胶快速柱色谱(CH2Cl2/MeOH 1:0至8:2)纯化。MS(UPLC-MS)：176[M+H]+；tR(HPLC条件b)：1.30min。
方案A6：2-(3-氨基甲酰基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)乙酸的制备
A.3-碘-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶
向1H-吡唑并[3,4-c]吡啶[271-47-6](4.00g，33.6mmol)在DMF(50mL)中的溶液加入碘(12.8g，50.4mmol)和氢氧化钾(4.70g，84.0mmol)。将反应混合物于室温搅拌16h。将混合物用10％硫代硫酸钠和水稀释，然后用EtOAc萃取(3x)。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(分相器)，在真空下浓缩。MS(LC/MS)：246.0[M+H]+；tR(HPLC条件d)：0.48min。
B.2-(3-碘-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)乙酸叔丁酯
于室温向3-碘-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶(6.24g，22.9mmol)和碳酸钾(7.29g，52.7mmol)在CH3CN(50mL)中的混悬液逐滴加入溴乙酸叔丁酯(4.06mL，27.5mmol)，将所得混合物加热至回流达2h。将混合物冷却至RT，过滤，将固体用CH3CN洗涤，将滤液在真空下浓缩。将残余油状物通过硅胶快速柱色谱(EtOAc/环己烷1:4，至1:2，至1:1)纯化，得到标题化合物。MS(LC/MS)：360.0[M+H]+；tR(HPLC条件d)：2.93min。
C.2-(3-氰基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)乙酸叔丁酯
在氩气下将2-(3-碘-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)乙酸叔丁酯(3.76g，10.5mmol)、Zn(CN)2(1.35g，11.5mmol)、Pd(dppf)Cl2(855mg，1.05mmol)、Pd2(dba)3(959mg，1.05mmol)、水(4mL)和DMF(30mL)的混合物在100℃搅拌16h。将反应混合物用EtOAc稀释，然后相继用水、饱和NaHCO3水溶液(2x)和盐水洗涤，干燥(分相器)，在真空下浓缩。将残余油状物通过硅胶快速柱色谱(EtOAc/环己烷1:1，然后100％EtOAc)纯化。MS(LC/MS)：259.0[M+H]+；tR(HPLC条件k)：3.10min。进一步用CH2Cl2/MeOH 8:2洗脱柱子，随后通过制备型HPLC(Macherey-NagelNucleosil 100-10C18，5μm，40x250mm，流速：40mL/min，洗脱液：5-100％CH3CN/H2O/20min，100％CH3CN/2min，CH3CN和含0.1％TFA的H2O)纯化，得到2-(3-氨基甲酰基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)乙酸叔丁酯，为副产物。MS(LC/MS)：277.0[M+H]+；tR(HPLC条件d)：2.39min。
D.2-(3-氨基甲酰基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)乙酸
将2-(3-氰基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)乙酸叔丁酯(663mg，2.40mmol)在TFA(6mL)中的溶液在140℃进行微波辐射90min。真空浓缩反应混合物，将残余固体悬浮于MeOH中，再次真空除去挥发物。MS：221.0[M+H]+；tR(HPLC条件d)：0.23min。
由2-(3-氨基甲酰基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)乙酸叔丁酯：
向2-(3-氨基甲酰基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)乙酸叔丁酯(663mg，2.40mmol)在CH2Cl2(20mL)中的溶液加入TFA(10mL，130mmol)，将所得混合物于室温搅拌6h。真空浓缩反应混合物，将残余固体悬浮于MeOH中，再次真空除去挥发物，得到标题化合物。
(3-氨基甲酰基-5-乙基-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)-乙酸
通过使用与制备2-(3-氨基甲酰基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)乙酸相同的程序由5-乙基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶制备。MS(LC-MS)：249[M+H]+；tR(HPLC条件d)：0.49min。
5-乙基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶
在氩气下将三乙基铝(21.7mL，40.4mmol，25wt％于甲苯中的溶液)加入至剧烈搅拌的5-溴-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶[929617-35-6](4.00g，20.2mmol)和Pd(PPh3)4(1.17g，1.01mmol)在THF(100mL)中的溶液。将反应混合物在65℃搅拌60h。将混合物冷却至RT，倾入饱和NH4Cl水溶液中。过滤所得悬浮液，将固体用水洗涤，弃去。将滤液和合并的洗涤液用EtOAc萃取(3x)。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(分相器)，在减压下浓缩。将残余油状物通过硅胶快速柱色谱(EtOAc/环己烷50:50，然后75:25，然后100:0)纯化，得到标题化合物。TLC，Rf(环己烷/EtOAc1:3)＝0.22；MS(LC-MS)：148[M+H]+；tR(HPLC条件d)：0.71min。
(3-氨基甲酰基-7-甲基-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)-乙酸
使用与制备2-(3-氨基甲酰基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)乙酸相同的程序、由7-甲基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶开始进行制备。MS(LC-MS)：235[M+H]+；tR(HPLC条件d)：0.6min。
7-甲基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶
在氩气下将三乙基铝(23.9mL，47.8mmol，2M于甲苯中)加入至剧烈搅拌的7-氯-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶(3.67g，23.9mmol)和Pd(PPh3)4(1.38g，1.19mmol)在THF(109mL)中的溶液。将反应混合物在65℃搅拌16h。将混合物冷却至RT，倾入饱和NH4Cl水溶液中。过滤所得悬浮液，将固体用水洗涤，弃去。将滤液和合并的洗涤液用EtOAc萃取(3x)。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(分相器)，在减压下浓缩，得到为固体的7-甲基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶。MS(LC-MS)：134[M+H]+；tR(HPLC条件d)：0.25min。
7-氯-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶
将2-氯-4-甲基吡啶-3-胺[133627-45-9](3.0g，21.0mmol)在乙酸(300mL)中的溶液用亚硝酸钠(1.45g，21.0mmol)在水(2.5mL)中的溶液处理。将反应混合物于室温搅拌15min，然后使其于室温静置24h。将另外的亚硝酸钠(500mg，7.25mmol)在水(1mL)中的溶液加入至混合物，使其于室温静置3h。在减压下蒸发乙酸，将残余的水溶液在EtOAc和饱和NaHCO3水溶液之间分配。将不溶性固体滤出(在真空下干燥；批次1)，将有机滤液用水和盐水洗涤，干燥(分相器)，在真空下浓缩(批次2)。将两个批次合并，得到为固体的7-氯-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶。MS(LC-MS)：153[M+H]+,tR(HPLC条件d)：0.9min。
(3-氨基甲酰基-5,7-二甲基-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)-乙酸
通过使用与制备2-(3-氨基甲酰基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)乙酸所述相同的程序、由5,7-二甲基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶制备。MS(LC-MS)：249[M+H]+,tR(HPLC条件e)：0.9min。
5,7-二甲基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶
在氩气下向剧烈搅拌的7-溴-5-甲基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶(3.65g，14.6mmol)和Pd(PPh3)4(845mg，0.73mmol)在THF(65mL)中的溶液加入三甲基铝(14.6mL，29.3mmol；2M于甲苯中)。将反应混合物在65℃搅拌60h，然后冷却至RT，倾入饱和NH4Cl水溶液。过滤所得悬浮液，将固体用水洗涤，弃去。将滤液和合并的洗涤液用EtOAc萃取(3x)。将合并的有机物用盐水洗涤，干燥(分相器)，在减压下浓缩，得到为固体的5,7-二甲基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶。MS(LC-MS)：148[M+H]+,tR(HPLC条件d)：0.50min。
7-溴-5-甲基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶
将2-溴-4,6-二甲基吡啶-3-胺[104829-98-3](4.00g，19.9mmol)在乙酸(300mL)中的溶液用亚硝酸钠(1.37g，19.9mmol)在水(2.5mL)中的溶液处理。将反应混合物于室温搅拌15min，然后使其于室温静置24h。将另外的亚硝酸钠(500mg，7.25mmol)在水(1mL)中的溶液加入至混合物，使其于室温静置16h。在减压下浓缩乙酸，将残余的水溶液在EtOAc与饱和NaHCO3水溶液之间分配。滤出沉淀，洗涤，弃去。将合并的滤液用水和盐水洗涤，然后干燥(分相器)，在真空下浓缩，得到为固体的7-溴-5-甲基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶。MS(LC-MS)：212[M+H]+,tR(HPLC条件d)：2.49min。
方案A7：(3-氨基甲酰基-5-甲基-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)-乙酸的制备
A.3-碘-5-甲基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶
向5-甲基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶[76006-06-9](1.00g，7.51mmol)在DMF(15mL)中的溶液加入碘(2.86g，11.3mmol)和氢氧化钾(1.05g，18.8mmol)。将反应混合物于室温搅拌60h。将混合物用10％硫代硫酸钠和水稀释，过滤所得悬浮液。将固体用水洗涤，在真空下干燥。MS(LC/MS)：260.0[M+H]+；tR(HPLC条件d)：0.28min。
B.2-(3-碘-5-甲基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)乙酸叔丁酯
于室温向3-碘-5-甲基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶(1.00g，3.86mmol)和碳酸钾(1.28g，9.26mmol)在CH3CN(40mL)中的混悬液逐滴加入溴乙酸叔丁酯(0.685mL，4.63mmol)，将所得混合物回流16h。将混合物冷却至RT，过滤，将固体用CH3CN洗涤，将滤液在真空下浓缩。残余油状物未经进一步纯化直接用于下一步骤。MS(LC/MS)：374.0[M+H]+；tR(HPLC条件d)：2.96min。
C.2-(3-氰基-5-甲基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)乙酸叔丁酯
在氩气下将2-(3-碘-5-甲基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)乙酸叔丁酯(1.00g，2.55mmol)、Zn(CN)2(329mg，2.55mmol)、Pd(dppf)Cl2(208mg，0.25mmol)、Pd2(dba)3(233mg，0.25mmol)、水(2.7mL)和DMF(20mL)的混合物在120℃进行微波辐射30min。将反应混合物通过Celite垫过滤，将滤液用水和EtOAc稀释。分离各层，将水层用EtOAc萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(分相器)，在真空下浓缩。将残余油状物通过硅胶快速色谱(EtOAc/环己烷1:2然后1:1)纯化，得到标题化合物。MS(LC/MS)：273.0[M+H]+；tR(HPLC条件d)：3.04min。
D.(3-氨基甲酰基-5-甲基-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)-乙酸
将2-(3-氰基-5-甲基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)乙酸叔丁酯(250mg，0.92mmol)在TFA(4mL)中的溶液在140℃进行微波辐射90min。真空浓缩反应混合物，将残余固体悬浮于MeOH中，再次真空浓缩。MS：235.0[M+H]+；tR(HPLC条件d)：0.24min。
部分B：被取代的脯氨酸结构单元的合成：
方案B1：(2S,3S,4S)-2-(3,3-二甲基-丁基氨基甲酰基)-4-氟-3-甲氧基-吡咯烷 -1-甲酸叔丁酯的制备
A.(S)-2,5-二氢-吡咯-1,2-二甲酸1-苄酯
向于0℃冷却的(S)-2,5-二氢-1H-吡咯-2-甲酸(15g，133mmol)和氢氧化钠(10.6g，265mmol)在THF(150mL)中的溶液加入氯甲酸苄酯(32.0mL，166mmol)。使混合物达到RT过夜。将反应混合物浓缩，加入水，将水层用Et2O萃取(2x 200mL)，酸化(6N HCl),用AcOEt萃取(2x 200mL)。将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。将粗残余物未经纯化用于下一步骤。MS(UPLC/MS)：248[M+H]+；tR(HPLC条件b)：1.66min。B.(S)-2,5-二氢-吡咯-1,2-二甲酸二苄酯
向(S)-2,5-二氢-吡咯-1,2-二甲酸1-苄酯(29.6g，120mmol)在DMF(250mL)中的溶液加入碳酸铯(42.9g，132mmol)，然后加入苄基溴(17.09mL，144mmol)和碘化钠(2.15g，14.37mmol)，将混合物于室温搅拌48h。将反应混合物用水(500mL)淬灭，用EtOAc萃取(3x 200mL)。将有机萃取物合并，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。将粗残余物通过硅胶快速柱色谱(环己烷/EtOAc 4:1)纯化，得到预期物质。MS(UPLC/MS)：338[MH-Boc]+；tR(HPLC条件b)：2.31min。
C.(1S,2S,5R)-6-氧杂-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸二苄酯和(1R,2S,5S)-6-氧杂-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸二苄酯
根据Tetrahedron,1998,54,981-986中所述的程序、由(S)-2,5-二氢-吡咯-1,2-二甲酸二苄酯制备。向(S)-2,5-二氢-吡咯-1,2-二甲酸二苄酯(7.5g，22.23mmol)在DCE(80mL)中的溶液加入mCPBA(7.67g，44.5mmol)和4,4'-硫代双(6-叔丁基-间甲酚)(0.797g，2.22mmol)。然后将反应混合物加热至90℃过夜。然后浓缩。将粗残余物在CH2Cl2(200mL)中稀释，用Na2S2O55％水溶液和饱和NaHCO3水溶液洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。将粗残余物通过硅胶快速柱色谱(环己烷/EtOAc 10:0至8:2)纯化，得到(1S,2S,5S)-6-氧杂-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸二苄酯:MS(UPLC/MS)：354[M+H]+,tR(HPLC条件b)：2.24min和(1S,2S,5R)-6-氧杂-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸二苄酯：MS(UPLC/MS)：354[M+H]+,tR(HPLC条件b)：2.15min。
D.(2S,3S,4S)-4-羟基-3-甲氧基-吡咯烷-1,2-二甲酸二苄酯和(2S,3R,4R)-3-羟基-4-甲氧基-吡咯烷-1,2-二甲酸二苄酯
向(1R,2S,5S)-6-氧杂-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸二苄酯(30g，85mmol)在MeOH(150mL)中的溶液加入Amberlyst 15(30g)。将反应混合物在65℃加热过夜，然后使其冷却至RT，过滤。将Amberlyst 15残余物用MeOH洗涤。将合并的滤液浓缩，将粗残余物通过硅胶快速柱色谱(环己烷100％至EtOAc 100％)纯化，得到2个区域异构体的混合物，为黄色油状物。Rf,TLC(环己烷/EtOAc 1:1)＝0.5；MS(UPLC/MS)：386.2[M+H]+,430.2[M+HCOO]-；tR(HPLC条件a)：1.93min。
E.(2S,3S,4S)-4-氟-3-甲氧基-吡咯烷-1,2-二甲酸二苄酯和(2R,3R,4R)-3-氟-4-甲氧基-吡咯烷-1,2-二甲酸二苄酯
将(2S,3S,4S)-4-羟基-3-甲氧基-吡咯烷-1,2-二甲酸二苄酯和(2S,3R,4R)-3-羟基-4-甲氧基-吡咯烷-1,2-二甲酸二苄酯(17.8g，46.2mmol)在CH2Cl2(250mL)中的溶液于-78℃在氩气下冷却，逐滴加入DAST(12.2mL，92mmol)。使反应混合物达到RT，进一步搅拌16h。将反应混合物用CH2Cl2稀释，小心地用饱和NaHCO3水溶液淬灭。分离各层，将水层用CH2Cl2萃取两次，将合并的有机萃取物经Na2SO4干燥，过滤，浓缩。通过硅胶快速柱色谱(环己烷/EtOAc 10:0至0:10)纯化，得到2个区域异构体的混合物，为黄色固体。Rf,TLC(EtOAc)＝0.5；MS(UPLC/MS)：388.3[M+H]+,405.3[M+NH4]+；tR(HPLC条件b)：2.15min。
F.(2S,3S,4S)-4-氟-3-甲氧基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-叔丁酯和(2R,3R,4R)-3-氟-4-甲氧基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-叔丁酯
向(2S,3S,4S)-4-氟-3-甲氧基-吡咯烷-1,2-二甲酸二苄酯和(2R,3R,4R)-3-氟-4-甲氧基-吡咯烷-1,2-二甲酸二苄酯(13.6g，35.1mmol)在MeOH(110mL)中的溶液加入Pd/C 10％(1.3g)。将反应放置在氢气气氛下(通过用氮气替换空气，然后用氢气替换氮气来脱气3次)，搅拌16h。将混合物放置在氮气气氛下，经Celite垫除去催化剂，用MeOH洗涤。浓缩后，将残余物溶于THF(110mL)和水(55mL)的混合物中，然后加入1N NaOH水溶液(70.2mL)和Boc酸酐(16.3mL，70.2mmol)，将反应混合物于室温搅拌72h。浓缩后，将粗残余物溶于水中，用Et2O萃取两次。通过加入2N HCl将水层酸化至pH＝1，用EtOAc萃取两次。将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩，得到区域异构体的预期混合物，其未经进一步纯化用于下一步骤。Rf,TLC(EtOAc)＝0.1；MS(UPLC/MS)：264[M+H]+。
G.(2S,3S,4S)-4-氟-2-(2-氟-3-甲基-丁-2-烯基氨基甲酰基)-3-甲氧基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
向(2S,3S,4S)-4-氟-3-甲氧基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-叔丁酯和(2R,3R,4R)-3-氟-4-甲氧基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-叔丁酯(200mg，0.76mmol)、2-氟-3-甲基-丁-2-烯基胺盐酸盐(179mg，0.84mmol)和T3P(50％于EtOAc中，0.671mL，1.14mmol)在CH2Cl2(10mL)中的溶液加入DIPEA(0.398mL，2.28mmol)。将反应混合物于室温搅拌1h，浓缩。将粗残余物通过硅胶快速柱色谱(环己烷至环己烷/EtOAc 1:1)纯化，得到(2S,3S,4S)-4-氟-2-(2-氟-3-甲基-丁-2-烯基氨基甲酰基)-3-甲氧基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯：MS(UPLC/MS)：349[M+H]+；tR(HPLC条件b)：1.75min。
方案B2：(1R,3S,5S)-5-羟甲基-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸2-叔丁酯 的制备
A.(S)-4-甲酰基-2,3-二氢-吡咯-1,2-二甲酸1-叔丁酯2-乙酯
在N2气氛下于0℃将POCl3(7.59mL，83mmol)于25min内加入至DMF(6.39mL，83mmol)，将混合物于室温搅拌20min。在0℃加入干燥CH2Cl2(150mL)，然后加入(S)-2,3-二氢-吡咯-1,2-二甲酸1-叔丁酯2-乙酯(10g，41.4mmol)在CH2Cl2(50mL)中的溶液。将混合物于室温搅拌30min直至反应完成。然后缓慢倾入冰冷的10N NaOH水溶液(150mL)，用CH2Cl2萃取(x3)。将合并的有机萃取物用盐水(x2)、用水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。将粗残余物通过硅胶快速柱色谱(环己烷至环己烷/EtOAc 9:1)纯化，得到预期物质，为黄色油状物。Rf,TLC(环己烷/EtOAc 4:1)＝0.2；MS(UPLC-MS)：270[M+H]+,170[M-Boc]-；tR(HPLC条件b)：1.93min。B.(S)-4-羟甲基-2,3-二氢-吡咯-1,2-二甲酸1-叔丁酯2-乙酯
在氮气气氛下将(S)-4-甲酰基-2,3-二氢-吡咯-1,2-二甲酸1-叔丁酯2-乙酯(3.32g，12.3mmol)在CH2Cl2(51.4mL)中的溶液在-78℃冷却，分批加入固体NaBH4(1g，24.7mmol)，将温度保持在-78℃。逐滴加入MeOH(25.7mL)，使反应混合物达到0℃，在0℃搅拌1h30。将反应混合物用饱和NH4Cl水溶液淬灭，用CH2Cl2萃取(x3)。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。将粗残余物通过硅胶快速柱色谱(环己烷至环己烷/EtOAc 1:1至EtOAc)纯化，得到预期物质，为黄色油状物。Rf,TLC(环己烷/EtOAc 1:1)＝0.30；MS(UPLC-MS)：272.2[M+H]+,316[M+HCOO]-；tR(HPLC条件b)：1.74min。
C.(1R,3S,5S)和(1S,3S,5R)-5-羟甲基-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸2-叔丁酯3-乙酯
在氩气下于-20℃向(S)-4-羟甲基-2,3-二氢-吡咯-1,2-二甲酸1-叔丁酯2-乙酯(1.12g，4.13mmol)在CH2Cl2(115mL)中的溶液缓慢加入二乙基锌(1M于己烷中，8.26mL，8.26mmol)和二碘甲烷(0.73mL，9.08mmol)，将反应混合物进一步在-10℃搅拌2h。再次加入二乙基锌(1M于己烷中，8.26mL，8.26mmol)和二碘甲烷(0.73mL，9.08mmol)，将反应混合物进一步在-10℃搅拌2h以完成反应。在-20℃缓慢加入饱和NH4Cl水溶液(放热)，然后缓慢加入CH2Cl2。分离各层，将水层用CH2Cl2萃取(x2)。向合并的有机层加入一些Na2S晶体和水(比率CH2Cl2/H2O 20:1)，将两相混合物搅拌30min。加入水，分离各层，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩，得到非对映异构体的混合物。将粗残余物通过硅胶快速柱色谱(环己烷/EtOAc 1:1)纯化，得到非对映异构体的混合物(4:6(1R,3S,5S)/(1S,3S,5R))。将两个非对映异构体通过制备型手性HPLC分离(柱：8SMB柱Chiralpak AD,20um，250x 30mm；洗脱液：庚烷–EtOH 80:20)，得到(1R,3S,5S)-5-羟甲基-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸2-叔丁酯3-乙酯：tR(Chiralpak AD-prep,20uM，250x 4.6mm，正庚烷/EtOH 80/20，流速1mL/min，检测：在210nm进行UV)：6.94min和(1S,3S,5R)-5-羟甲基-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸2-叔丁酯3-乙酯：tR(Chiralpak AD-prep,20uM，250x 4.6mm，正庚烷/EtOH 80/20,流速1mL/min，检测：在210nm进行UV)：4.20min。
D.(1R,3S,5S)-5-羟甲基-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸2-叔丁酯
在0℃向含(1R,3S,5S)-5-羟甲基-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸2-叔丁酯3-乙酯(100mg，0.31mmol)的THF(1.5mL)和H2O(0.15mL)加入NaOH(1M于水中，0.63mL，0.63mmol)。将溶液于室温搅拌1h，倾入10％KHSO4(直至pH 1)，加入EtOAc，分离各层(x3)。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。将粗残余物未经进一步纯化用于下一步骤。MS(HPLC/MS)：256.2[M-H]-,258.3[M+H]+,280.3[M+Na]+,200.2[MH-tBu]+,515.5[2M+H]+,537.4[2M+Na]+；tR(HPLC条件b)：1.28min；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：12.5(m,1H),4.71(m,1H),3.92(m,1H),3.42-3.35(m,2H),3.17(m,1H),2.31(m,1H),2.08(m,1H),1.41和1.33(2s,9H),0.79(m,1H),0.67(m,1H)。
部分C：被取代的烷基胺结构单元的合成
方案C1：2-氟-3-甲基-丁-2-烯基胺盐酸盐的制备
A.2-氟-3-甲基-丁-2-烯酸乙酯
在0℃向氢化钠(2.72g，68.1mmol)在DME(35mL)中的溶液逐滴加入2-(二乙氧基磷酰基)-2-氟乙酸乙酯(15g，61.9mmol)。将混合物在20℃搅拌1小时。然后加入丙酮(6.82ml，93mmol)，将反应混合物在90℃搅拌16h。将混合物用Et2O稀释，用水洗涤，经Na2SO4过滤，过滤，浓缩。将粗残余物通过硅胶快速柱色谱(环己烷至环己烷/EtOAc 9:1)纯化，得到标题化合物。tR(HPLC条件b)：1.81min.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：4.20(q,2H),2.06(d,3H),1.83(d,3H),1.24(t,3H)。
B.2-氟-3-甲基-丁-2-烯-1-醇
在20℃向LAH在Et2O(4M,7.90mL，31.6mmol)中的溶液逐滴加入含2-氟-3-甲基-丁-2-烯酸乙酯(4.2g，28.7mmol)的Et2O(100mL)。将反应混合物在20℃搅拌30min，用饱和氯化铵水溶液淬灭。将混合物用Et2O萃取，用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩。将粗产物未经进一步纯化用于下一步骤。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：4.94(m,1H),4.04(d,1H),3.98(d,1H),1.62(d,3H),1.59(d,3H)。
C.2-(2-氟-3-甲基-丁-2-烯基)-异吲哚-1,3-二酮
在20℃向2-氟-3-甲基-丁-2-烯-1-醇(2.7g，25.9mmol)、邻苯二甲酰亚胺(4.58g，31.1mmol)和PPh3(10.20g，38.9mmol)在THF(60ml)中的溶液加入DEAD(16.42ml，41.5mmol)，将反应混合物在20℃搅拌16h。浓缩反应混合物。将粗残余物通过硅胶快速柱色谱(环己烷至环己烷/EtOAc 7:3)纯化，得到标题化合物。tR(HPLC条件b)：1.81min.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：7.91-7.83(m,4H),4.41(d,2H),1.79(d,3H),1.60(t,3H)。
D.2-氟-3-甲基-丁-2-烯基胺盐酸盐
在20℃向2-(2-氟-3-甲基-丁-2-烯基)-异吲哚-1,3-二酮(2.1g，7.92mmol)在EtOH(30ml)中的溶液加入酰肼(0.408ml，8.32mmol)，将反应混合物在20℃搅拌16h。过滤混合物，将4N于二噁烷中的HCl加入至滤液，将其浓缩并在高真空下干燥。将粗产物未经进一步纯化用于下一步骤。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：3.76-3.63(m,2H),1.68(d,3H),1.65(d,3H)。
2-氟-3-二-(三氘代-甲基)-烯丙基胺盐酸盐
通过使用与制备2-氟-3-甲基-丁-2-烯基胺盐酸盐所述相同的程序、由六氘代丙酮制备标题化合物。tR(HPLC条件g)：0.42min。
2-亚环戊基-2-氟-乙基胺盐酸盐
通过使用与制备2-氟-3-甲基-丁-2-烯基胺盐酸盐所述相同的程序、由环戊酮制备标题化合物。MS(HPLC/MS):130[M+H]+；tR(g)：0.42min。
方案C2：(R-S)-2-氟-1,3-二甲基-丁-2-烯基胺(外消旋)的制备
A.2-氟-3-甲基-丁-2-烯酸
于室温向2-氟-3-甲基丁-2-烯酸乙酯(2.68g，18.34mmol)在THF(40mL)/MeOH(20mL)/水(20mL)中的溶液加入LiOH*H2O(0.769g，18.34mmol)。将反应混合物搅拌60h，在减压下部分浓缩。通过加入1N HCl将剩余反应混合物酸化至pH 1，随后用CH2Cl2萃取(x3)。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4过滤，过滤，浓缩，得到标题化合物，将其未经进一步纯化用于下一步骤。MS(UPLC/MS)：117[M-H]-；tR(HPLC条件g)：0.53min。
B.2-氟-3-甲基-丁-2-烯酸甲氧基-甲基-酰胺
于室温向2-氟-3-甲基丁-2-烯酸(2.11g，17.87mmol)在CH2Cl2(150mL)中的溶液相继加入N,O-二甲基羟基胺(1.20g，19.65mmol)、EDC*HCl(3.77g，19.65mmol)和HOBT(1.368g，8.93mmol)。将反应混合物冷却至0℃。加入N-甲基吗啉(5.89ml，53.6mmol)，将混合物于室温搅拌16h。将反应混合物用水淬灭，相继用柠檬酸(0.5M水溶液)、NaHCO3(5％水溶液)和盐水萃取。将有机层经Na2SO4过滤，过滤，浓缩，得到标题化合物，将其未经进一步纯化用于下一步骤。MS(UPLC/MS)：162[M+H]+；tR(HPLC条件g)：0.69min。
C.3-氟-4-甲基-戊-3-烯-2-酮
于室温和在氩气气氛下向2-氟-3-甲基-丁-2-烯酸甲氧基-甲基-酰胺(1g，6.2mmol)在Et2O(50mL)中的溶液逐滴加入甲基溴化镁(3M于Et2O中，4.14ml，12.41mmol)。将混悬液于室温搅拌1h。在0℃将反应混合物用水淬灭，分离各层。将水层用Et2O萃取(x2)。将合并的有机层干燥(分相器)，将所得溶液未经进一步纯化用于下一步骤。tR(HPLC条件g)：0.82min。
D.(R,S)-3-氟-4-甲基-戊-3-烯-2-醇(外消旋)
在氮气气氛下在0℃向3-氟-4-甲基戊-3-烯-2-酮(721mg，6.21mmol)在Et2O(50mL)中的溶液逐滴加入LiBH4(2M于THF中，0.776mL，1.55mmol)。使反应混合物达到RT，搅拌1h。于室温将另外的LiBH4(2M于THF中，0.776mL，1.552mmol)逐滴加入，将反应混合物搅拌3h。然后用冰浴冷却，加入水(10mL)。对层进行萃取，将有机层干燥(分相器)。通过在常压下蒸馏除去溶剂，将粗标题化合物未经进一步纯化用于下一步骤。tR(HPLC条件h)：1.09min。
E.(R,S)-4-叠氮基-3-氟-2-甲基-戊-2-烯(外消旋)
于室温向(R,S)-3-氟-4-甲基-戊-3-烯-2-醇(734mg，6.21mmol)和DBU(1.592mL，10.56mmol)在CH2Cl2(15mL)中的溶液缓慢加入DPPA(2.089ml，8.70mmol)，将反应混合物搅拌16h。加入EtOAc，将有机层用饱和NaHCO3水溶液洗涤，干燥(分相器)。将所得的含有标题化合物的溶液未经进一步纯化用于下一步骤。TLC，Rf(环己烷/EtOAc 8:2)＝0.47。
F.(R-S)-2-氟-1,3-二甲基-丁-2-烯基胺盐酸盐(外消旋)
向4-叠氮基-3-氟-2-甲基戊-2-烯(889mg；6.21mmol)在CH2Cl2(300mL)中的溶液加入结合聚合物的三苯基膦(1.95mmol/g，5.90g，31.0mmol)和水(0.56mL，31.0mmol)。将混合物于室温振摇16h。过滤反应混合物，加入1N HCl，分离各层，将水层冻干，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：4.44-4.34(m,1H),1.68(d,3H),1.66(d,3H),1.33(d,3H)。
方案C3：(1R,3S,5R)-3-(((Z)-2,4,4,4-四氟丁-2-烯-1-基)氨基甲酰基)-2-氮杂 二环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯的制备
A.(Z)-2-(2,4,4,4-四氟丁-2-烯-1-基)异吲哚啉-1,3-二酮
在氮气气氛下于0℃将邻苯二甲酰亚胺(213mg，1.450mmol)加入至NaH(52.2mg，2.174mmol)在THF(10mL)中的混悬液，将混合物在0℃搅拌1h。在0℃加入4-溴-1,1,1,3-四氟-丁-2-烯(300mg，1.450mmol)，将混合物于室温搅拌过夜，然后回流5小时。通过加入水来淬灭反应，用EtOAc萃取(x3)。将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。将粗制反应混合物通过硅胶快速柱色谱(环己烷100％至环己烷/EtOAc 75:25)纯化，得到为白色固体的标题化合物。TLC，Rf(环己烷/EtOAc 8:2)＝0.25。MS(UPLC/MS)：288.3[M+H]+,286.9[M-H]-；tR(HPLC条件h)：2.06min。B.(Z)-2,4,4,4-四氟丁-2-烯-1-胺
向(Z)-2-(2,4,4,4-四氟丁-2-烯-1-基)异吲哚啉-1,3-二酮(150mg，0.55mmol)在EtOH(2.8mL)中的溶液加入肼(0.54mL，2.75mmol)，将反应混合物于室温搅拌过夜。将反应混合物过滤，用EtOH洗涤。将HCl(1.38mL，5.49mmol)在二噁烷中的溶液加入至滤液，浓缩所得溶液，得到为粗制盐酸盐的标题化合物(米色固体)，将其未经纯化用于下一步骤。
C.(1R,3S,5R)-3-(((Z)-2,4,4,4-四氟丁-2-烯-1-基)氨基甲酰基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯
在氮气下将1-甲基咪唑(142μl，1.80mmol)加入至搅拌的(1R,3S,5R)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸2-叔丁酯(194mg，0.855mmol)在CH2Cl2(2mL)中的冰冷溶液，将混合物搅拌10min。加入甲磺酰氯(73.3μl，0.941mmol)，将混合物在0℃搅拌30min，然后加入(Z)-2,4,4,4-四氟丁-2-烯-1-胺盐酸盐(0.171mmol)，将混合物进一步于室温搅拌过夜。加入水和CH2Cl2，分离各层，将水层用CH2Cl2萃取两次。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，用(Na2SO4)干燥，过滤，浓缩。将粗制反应混合物通过制备型HPLC(Waters XBridge C18-OBD，5μm，30x100mm，洗脱液：20％至100％于H2O中的CH3CN/25min，CH3CN和含0.1％NH3的H2O(25％于水中)，流速：40mL/min)纯化，得到为黄色油状物的标题化合物。TLC，Rf(EtOAc)＝0.8。MS(UPLC/MS)：353.3[M+H]+,351.3[M-H]-。
部分D：实施例1至23的合成
可在部分D末尾发现所选择化合物的1H NMR数据。
方案D1：实施例1：6-氯-1-{2-[(1R,3S,5R)-3-(2-氟-3-甲基-丁-2-烯基氨基甲 酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基]-2-氧代-乙基}-1H-吲唑-3-甲酸酰胺的制备
A.(1R,3S,5R)-3-(2-氟-3-甲基-丁-2-烯基氨基甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯
在氮气气氛下向将(1R,3S,5R)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸2-叔丁酯(1.00g，4.40mmol)、2-氟-3-甲基-丁-2-烯基胺盐酸盐(0.965mg，4.84mmol)和T3P(50％于EtOAc中，3.89mL，6.60mmol)在CH2Cl2(30mL)中的溶液加入DIPEA(2.31mL，13.2mmol)。将反应混合物于室温搅拌1h，浓缩。将残余物质通过硅胶快速色谱(环己烷/AcOEt 1-0至1-1)纯化。MS(UPLC/MS)：313[M+H]+；tR(HPLC条件b)：1.79min；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：8.08(bs,1H),3.96-3.76(m,3H),3.30(m,1H),2.20(m,1H),1.97(m,1H),1.65(d,3H),1.58(d,3H),1.53(m,1H),1.33(m,9H),0.70(m,1H),0.34(m,1H)。
B.(1R,3S,5R)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸(2-氟-3-甲基-丁-2-烯基)-酰胺三氟乙酸酯
向(1R,3S,5R)-3-(2-氟-3-甲基-丁-2-烯基氨基甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯(170mg，0.54mmol)在CH2Cl2(5mL)中的溶液加入TFA(0.419mL，5.44mmol)，将溶液于室温搅拌16h。将粗制反应混合物在真空下浓缩，将其未经进一步纯化用于下一步骤。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：9.71(bs,1H),9.05(bs,1H),8.75(t,1H),4.09-3.87(m,3H),3.28(m,1H),2.45(m,1H),1.92(m,1H),1.79(m,1H),1.68(d,3H),1.61(d,3H),0.88(m,1H),0.77(m,1H)。
C.实施例1：6-氯-1-{2-[(1R,3S,5R)-3-(2-氟-3-甲基-丁-2-烯基氨基甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基]-2-氧代-乙基}-1H-吲唑-3-甲酸酰胺
在氮气气氛下向(3-氨基甲酰基-6-氯-吲唑-1-基)-乙酸(如部分A中所述制备，41.0mg，0.162mmol)、(1R,3S,5R)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸(2-氟-3-甲基-丁-2-烯基)-酰胺三氟乙酸盐(80mg，0.147mmol)和T3P(50％于EtOAc中，0.130mL，0.221mmol)在CH2Cl2(0.5mL)中的溶液加入DIPEA(0.077ml，0.441mmol)。将反应混合物于室温搅拌1h，真空浓缩。将残余物质通过制备型HPLC(Waters Sunfire C18-ODB，5μm，30x100mm，洗脱液：5％至100％于H2O中的CH3CN/25min，CH3CN和含0.1％TFA的H2O，流速：40mL/min)纯化。将残余物进一步通过制备型HPLC(X-Bridge C18ODB 30x100mm，5μm，洗脱液：5-99％CAN/12.5min，然后99％/2.5min，7.3mM NH3，流速45mL/min)纯化，得到标题化合物。MS(UPLC/MS)：448[M+H]+；tR(HPLC条件b)：1.72min；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：8.19-8.10(m,2H),7.87(s,1H),7.75(bs,1H),7.45(bs,1H),7.28(d,1H),5.75(d,1H),5.42(d,1H),4.22(m,1H),3.92-3.80(m,2H),3.65(m,1H),2.20(m,1H),2.08(m,1H),1.83(m,1H),1.62(s,3H),1.57(s,3H),1.01(m,1H),0.74(m,1H)。
根据方案D1中为制备实施例1所述的通用程序、由部分A、B和C中所述的或商购可得的结构单元制备以下实施例：
表2：
(1)根据方案D1步骤B和C中所述的通用程序、由如部分C中所述制备的被取代的脯氨酸衍生物开始制备标题化合物。
实施例21和22：1-(2-((1R,3S,5R)-3-((S)-3-氟-4-甲基戊-3-烯-2-基氨基甲酰基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-2-基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺和1-(2-((1R,3S,5R)-3-((R)-3-氟-4-甲基戊-3-烯-2-基氨基甲酰基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-2-基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺
将实施例19(360mg)溶于EtOH(3mL)中，将两个非对映异构体通过制备型手性HPLC(Chiralpak IC,375x 76.5mm；洗脱液：庚烷/EtOH 50:50；流速：100mL/min，检测：300nm)分离。将两个分离的含有标题化合物的级分蒸发至干，然后分别溶于CH3CN和水中，冷冻干燥，冻干，得到为白色粉末的1-(2-((1R,3S,5R)-3-((S)-3-氟-4-甲基戊-3-烯-2-基氨基甲酰基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-2-基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(第一洗脱产物)和为白色粉末的1-(2-((1R,3S,5R)-3-((R)-3-氟-4-甲基戊-3-烯-2-基氨基甲酰基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-2-基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(第二洗脱产物。基于在生物测定中实施例21和22的测试结果暂时分配绝对立体化学。1-(2-((1R,3S,5R)-3-((S)-3-氟-4-甲基戊-3-烯-2-基氨基甲酰基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-2-基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺：TLC，Rf(CH2Cl2/MeOH 9:1)＝0.48。MS(UPLC/MS)：428.3[M+H]+,426.3[M-H]-；tR(HPLC条件g)：3.13min；tR(Chiralpak IC 5μm,250x4.6mm，庚烷/乙醇50:50，流速：1.0mL/min，温度25℃)：6.72min。1-(2-((1R,3S,5R)-3-((R)-3-氟-4-甲基戊-3-烯-2-基氨基甲酰基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-2-基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺：TLC，Rf(CH2Cl2/MeOH 9:1)＝0.48。MS(UPLC/MS)：428.3[M+H]+,426.3[M-H]-；tR(HPLC条件g)：3.13min；tR(Chiralpak IC 5μm,250x4.6mm，庚烷/乙醇50:50，流速：1.0mL/min，温度25℃)：10.22min。
实施例23：(1R,3S,5R)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸2-[(1-氨基甲酰基 -1H-吲哚-3-基)-酰胺]3-[(2-氟-3-甲基-丁-2-烯基)-酰胺]
向(1R,3S,5R)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸(2-氟-3-甲基-丁-2-烯基)-酰胺三氟乙酸盐(如方案D1步骤A和B中所述制备，60mg，0.184mmol)和Et3N(38μL,0.276mmol)在THF(3mL)中的溶液加入3-异氰酰基-吲哚-1-甲酸酰胺(37mg，0.184mmol，如部分A中所述制备)在THF(2mL)中的混悬液。在氮气下将所得溶液于室温搅拌1h，于EtOAc中稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩。将粗残余物通过制备型HPLC(Waters SunFire C18-ODB，5μm，30x100mm，5％至100％于H2O中的CH3CN/20min，CH3CN和含0.1％TFA的H2O，流速：40mL/min)纯化，得到标题化合物。MS(UPLC/MS)：414[M+H]+；tR(HPLC条件b)：1.66min。
所选择的化合物的 1 H NMR数据：
实施例4：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)：8.14(t,1H),8.03(d,1H),7.61(bs,1H),7.40(s,1H),7.33(bs,1H),7.10(d,1H),5.68(d,1H),5.37(d,1H),4.22(m,1H),3.86(m,2H),3.67(m,1H),2.45(s,3H),2.21(m,1H),2.08(m,1H),1.83(m,1H),1.62(s,3H),1.57(s,3H),1.01(m,1H),0.70(m,1H)。
实施例19：1H NMR(600MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)：8.17(d,1H),8.01(d,1H),7.70-7.62(bs,2H),7.42(m,1H),7.36(bs,1H),7.27(t,1H),5.73(d,1H),5.43(d,1H),4.75(m,1H),4.22(m,1H),3.69(m,1H),2.19(m,1H),2.05(m,1H),1.83(m,1H),1.60(m,6H),1.15(m,3H),0.98(m,1H),0.70(m,1H)。
实施例20：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)：8.48(t,1H),8.19(d,1H),7.65(bs,1H),7.64(d,1H),7.41(t,1H),7.39(bs,1H),7.27(t,1H),5.75(d,1H),5.57(dq,1H),5.49(d,1H),4.22(m,1H),3.97(m,2H),3.73(m,1H),2.30(m,1H),2.13(m,1H),1.88(m,1H),1.0(m,1H),0.73(m,1H)。
使用方法1的因子D抑制数据以确定IC 50 。
实施例 IC50(μM) 实施例 IC50(μM)
1 0.033 14 0.063
2 0.035 15 0.043
3 0.255 16 0.007
4 0.45 17 0.128
5 0.253 18 0.050
6 0.099 19 0.007
7 0.056 20 0.090
8 0.059 21 1.80
9 0.356 22 0.006
10 0.078 23 0.024
11 0.019
12 0.074
13 0.037

Claims (24)

1.根据下式的化合物或其盐：
其中
A是选自以下的基团：
Z1是C(R1)或N；
Z2是C(R2)或N；
Z3是C(R3)或N，其中Z1、Z2或Z3中的至少一个不是N；
R1选自下组：氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C-C6烷基、卤代C-C6烷氧基C1-C6烷氧基羰基、CO2H和C(O)NRARB；
R2和R3独立地选自下组：氢、卤素、羟基、NRCRD、氰基、CO2H、CONRARB、SO2C1-C6烷基和SO2NH2、SO2NRARB、C1-C6烷氧基羰基、-C(NRA)NRCRD、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、C2-C6链烯基氧基，其中各烷基、链烯基、烷氧基和链烯基氧基是未取代的或被至多4个独立地选自以下的取代基取代：卤素、羟基、氰基、四唑、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、CO2H、C1-C6烷氧基羰基、C(O)NRARB、NRCRD、任选取代的苯基、具有4至7个环原子和1、2或3个选自N、O或S的环杂原子的杂环、任选取代的具有5或6个环原子和1或2或3个选自N、O或S的环杂原子的杂芳基，并且其中任选的苯基和杂芳基取代基选自卤素、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和CO2H；
R4选自下组：氢、卤素和C1-C6烷基；
R5是C1-C4烷基、羟基C1-C4烷基、C1-C4烷氧基C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、氨基、甲氨基；
X1是CR9R22或硫；
X2是CR7R8、氧、硫、N(H)或N(C1-C6烷基)，其中X1和X2中的至少一个是碳；或
X1和X2一起形成式–C(R7)＝C(H)-或–C(R7)＝C(C1-C4烷基)-的烯烃，其中C(R7)连接于X3；
X3是(CR6R21)q或N(H)，其中q是0、1或2，其中当X1或X2是硫或X2是氧时，X3是CR6R21或(CR6R21)2；或
X2和X3一起是–N＝C(H)–或–N＝C(C1-C4烷基)–，其中C(H)或C(C1-C4烷基)连接于X1；
R6选自下组：氢、C1-C6烷基；
R7是氢、卤素、羟基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、或C1-C6卤代烷氧基；
R8是氢、卤素、羟基、叠氮化物、氰基、COOH、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、NRARB、N(H)C(O)C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、或被NRARB、N(H)C(O)H或N(H)C(O)(C1-C4烷基)取代的C1-C6烷基；
R9选自下组：氢、羟基、卤素、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、NRARB、N(H)C(O)C1-C6烷基、N(H)C(O)OC1-C6烷基和OC(O)NRCRD，烷基、烷氧基、链烯基和炔基取代基中的每一个可被0、1或2个基团取代，所述基团在每次出现时独立地选自下组：卤素、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和NRARB；
R20是氢或C1-C6烷基；
R21选自下组：氢、苯基和C1-C6烷基，所述烷基未被取代或被羟基、氨基、叠氮化物和NHC(O)C1-C6烷基取代；
R22选自下组：氢、卤素、羟基、氨基和C1-C6烷基；
CR7R8一起形成螺环状3至6元碳环，其被0、1、或2个独立地选自卤素和甲基的取代基取代；或
R7和R8一起形成环外亚甲基(＝CH2)；
R7和R22或R8和R9一起形成环氧化物环或3至6元碳环系统，所述碳环被0、1、或2个独立地选自下组的取代基取代：卤素、甲基、乙基、羟基C1-C4烷基、C1-C6烷氧基C1-C4烷基、C1-C4烷氧基羰基、CO2H和被NRARB取代的C1-C4烷基；
R6和R7或R8和R21一起形成稠合的3元碳环系统，所述碳环系统被0、1或2个独立地选自下组的取代基取代：卤素、甲基、乙基、羟基C1-C4烷基、C1-C6烷氧基C1-C4烷基、C1-C4烷氧基羰基、CO2H和被NRARB取代的C1-C4烷基；或
R20和R22一起形成稠合的3碳环系统；
R9和R21一起形成1至3个碳亚烷基接头；
R7和R20一起形成1至3个碳亚烷基接头；
R10和R11独立地选自氢、卤素、C1-C4烷基、羟基C1-C4烷基、C1-C4烷氧基C1-C4烷基和卤代C1-C4烷基；或
R10和R11合在一起可形成3至6碳环或含有1个杂原子O或S的杂环，其任选地被1或2个独立地选自羟基、卤素、C1-C4烷基和C1-C4烷氧基的基团取代；
R12是氢、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、羟基C1-C4烷基或C1-C4烷氧基C1-C4烷基；
RA和RB独立地选自下组：氢和C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基，或NRARB一起形成具有4至7个环原子和0或1个另外的N、O或S环原子的杂环，所述杂环被0、1或2个独立地选自下组的取代基取代：C1-C4烷基、卤素、羟基、C1-C4烷氧基；和
RC和RD各自独立地选自下组：氢和C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、或羟基C1-C6烷基。
2.根据式(II)的化合物或其盐：
其中
A是选自以下的基团：
Z1是C(R1)或N；
Z2是C(R2)或N；
Z3是C(R3)或N，其中Z1、Z2或Z3中的至少一个不是N；
R1选自下组：氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C-C6烷基、卤代C-C6烷氧基C1-C6烷氧基羰基、CO2H和C(O)NRARB；
R2和R3独立地选自下组：氢、卤素、羟基、NRCRD、氰基、CO2H、CONRARB SO2C1-C6烷基和SO2NH2、SO2NRARB、C1-C6烷氧基羰基、-C(NRA)NRCRD、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、C2-C6链烯基氧基，其中各烷基、链烯基、烷氧基和链烯基氧基是未取代的或被至多4个独立地选自以下的取代基取代：卤素、羟基、氰基、四唑、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、CO2H、C1-C6烷氧基羰基、C(O)NRARB、NRCRD、任选取代的苯基、具有4至7个环原子和1、2或3个选自N、O或S的环杂原子的杂环、任选取代的具有5或6个环原子和1或2或3个选自N、O或S的环杂原子的杂芳基，并且其中任选的苯基和杂芳基取代基选自卤素、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和CO2H；
R4选自下组：氢、卤素和C1-C6烷基；
R5是C1-C4烷基、羟基C1-C4烷基、C1-C4烷氧基C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、氨基、甲氨基；
R6是氢；
R7是氢或氟；
R8是氢、甲基或羟甲基；
R9是氢、卤素、羟基或甲氧基；或
R6和R7一起形成环丙烷环；或
R8和R9一起形成环丙烷环；
R10和R11独立地选自氢、卤素、C1-C4烷基、羟基C1-C4烷基、C1-C4烷氧基C1-C4烷基和卤代C1-C4烷基；或
R10和R11合在一起可形成3至6碳环或含有1个杂原子O或S的杂环，其任选地被1或2个独立地选自羟基、卤素C1-C4烷基和C1-C4烷氧基的基团取代；
R12是氢、C1-C4烷基卤代C1-C4烷基、羟基C1-C4烷基或C1-C4烷氧基C1-C4烷基；
RA和RB独立地选自下组：氢和C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基，或NRARB一起形成具有4至7个环原子和0或1个另外的N、O或S环原子的杂环，所述杂环被0、1或2个独立地选自下组的取代基取代：C1-C4烷基、卤素、羟基、C1-C4烷氧基；和
RC和RD各自独立地选自下组：氢和C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、或羟基C1-C6烷基。
3.根据式(III)或(IV)的权利要求1或权利要求2的化合物或其盐：
4.权利要求1至3中任一项的化合物或其盐，其中Z1、Z2和Z3中的至少两个不是N。
5.权利要求1至4中任一项的化合物或其盐，其中Z3是CR3；
R1是氢、卤素或C1-C4烷基；
R2和R3独立地选自下组：氢、卤素、CO2H、C1-C4烷基和C1-C4烷氧基；其中烷氧基是未取代的或被任选取代的具有5或6个环原子和1、2或3个选自N、O或S的环杂原子的杂芳基取代，并且其中所述杂芳基任选被1或2个卤素或C1-C4烷基取代；
R4是氢；并且
R5是氨基或C1-C4烷基。
6.权利要求1至5中任一项的化合物或其盐，其中
R6和R7一起形成环丙烷环；
R8是氢、甲基或羟甲基；并且
R9是氢。
7.权利要求1至5中任一项的化合物或其盐，其中
R6和R7是氢；并且
R8和R9一起形成环丙烷环。
8.权利要求1至5中任一项的化合物或其盐，其中
R6和R8是氢；
R7是氟；和
R9是氢或甲氧基。
9.权利要求1至8中任一项的化合物或其盐，其中R10和R11是甲基。
10.权利要求1至9中任一项的化合物或其盐，其中R12是氢。
11.权利要求1至9中任一项的化合物或其盐，其中R12是甲基。
12.权利要求2的化合物或其盐，选自下组：
6-氯-1-{2-[(1R,3S,5R)-3-(2-氟-3-甲基-丁-2-烯基氨基甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基]-2-氧代-乙基}-1H-吲唑-3-甲酸酰胺；
1-{2-[(1R,3S,5R)-3-(2-氟-3-甲基-丁-2-烯基氨基甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基]-2-氧代-乙基}-1H-吲唑-3-甲酸酰胺；
1-{2-[(2S,4R)-4-氟-2-(2-氟-3-甲基-丁-2-烯基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙基}-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸酰胺；
1-{2-[(1R,3S,5R)-3-(2-氟-3-甲基-丁-2-烯基氨基甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基]-2-氧代-乙基}-6-甲基-1H-吲唑-3-甲酸酰胺；
1-{2-[(2S,3S,4S)-4-氟-2-(2-氟-3-甲基-丁-2-烯基氨基甲酰基)-3-甲氧基-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙基}-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸酰胺；
1-{2-[(1R,3S,5S)-3-(2-氟-3-甲基-丁-2-烯基氨基甲酰基)-5-羟甲基-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基]-2-氧代-乙基}-1H-吲唑-3-甲酸酰胺；
1-{2-[(2S,4R)-4-氟-2-(2-氟-3-甲基-丁-2-烯基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙基}-1H-吲唑-3-甲酸酰胺；
1-{2-[(2S,3S,4S)-4-氟-2-(2-氟-3-甲基-丁-2-烯基氨基甲酰基)-3-甲氧基-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙基}-1H-吲唑-3-甲酸酰胺；
1-{2-[(1R,3S,5R)-3-(2-氟-3-甲基-丁-2-烯基氨基甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基]-2-氧代-乙基}-5,7-二甲基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸酰胺；
1-{2-[(1R,3S,5R)-3-(2-氟-3-甲基-丁-2-烯基氨基甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基]-2-氧代-乙基}-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸酰胺；
(1R,3S,5R)-2-[2-(3-乙酰基-吲唑-1-基)-乙酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸(2-氟-3-甲基-丁-2-烯基)-酰胺；
1-{2-[(1R,3S,5R)-3-(2-氟-3-甲基-丁-2-烯基氨基甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基]-2-氧代-乙基}-5-甲基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸酰胺；
(1R,3S,5R)-2-[2-(3-乙酰基-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)-乙酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸(2-氟-3-甲基-丁-2-烯基)-酰胺；
1-{2-[(1R,3S,5R)-3-(2-氟-3-甲基-丁-2-烯基氨基甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基]-2-氧代-乙基}-7-甲基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸酰胺；
5-乙基-1-{2-[(1R,3S,5R)-3-(2-氟-3-甲基-丁-2-烯基氨基甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基]-2-氧代-乙基}-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸酰胺；
(1R,3S,5R)-2-{2-[3-乙酰基-5-(嘧啶-2-基甲氧基)-吲唑-1-基]-乙酰基}-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸(2-氟-3-甲基-丁-2-烯基)-酰胺；
1-{2-[(1R,3S,5R)-3-(2-亚环戊基-2-氟-乙基氨基甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基]-2-氧代-乙基}-1H-吲唑-3-甲酸酰胺；
1-{2-[(1R,3S,5R)-3-(2-氟-3-二-(三氘代-甲基)-烯丙基氨基甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基]-2-氧代-乙基}-1H-吲唑-3-甲酸酰胺；
1-{2-[(1R,3S,5R)-3-(2-氟-1,3-二甲基-丁-2-烯基氨基甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基]-2-氧代-乙基}-1H-吲唑-3-甲酸酰胺；和
(1R,3S,5R)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸2-[(1-氨基甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]3-[(2-氟-3-甲基-丁-2-烯基)-酰胺]。
13.权利要求2的化合物或其盐，选自下组：
1-(2-氧代-2-((1R,3S,5R)-3-(((Z)-2,4,4,4-四氟丁-2-烯-1-基)氨基甲酰基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-2-基)乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺；
1-(2-((1R,3S,5R)-3-((S)-3-氟-4-甲基戊-3-烯-2-基氨基甲酰基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-2-基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺；和
1-(2-((1R,3S,5R)-3-((R)-3-氟-4-甲基戊-3-烯-2-基氨基甲酰基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-2-基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺。
14.药物组合物，其包含一种或多种药学上可接受的载体以及治疗有效量的权利要求1-13中任一项的化合物。
15.组合、特别是药物组合，其包含治疗有效量的权利要求1-13中任一项的化合物以及第二种治疗剂。
16.在个体中调节补体旁路途径活性的方法，其中所述方法包括给所述个体施用治疗有效量的权利要求1-13中任一项的化合物。
17.在个体中治疗由补体激活介导的、特别是由补体旁路途径的激活介导的障碍或疾病的方法，其中所述方法包括给所述个体施用治疗有效量的权利要求1-13中任一项的化合物。
18.权利要求17的方法，其中所述疾病或障碍选自年龄相关性黄斑变性、地图状萎缩、糖尿病性视网膜病、葡萄膜炎、视网膜色素变性、黄斑水肿、贝赫切特葡萄膜炎、多灶性脉络膜炎、Vogt-Koyangi-Harada综合征、中间葡萄膜炎、散弹状视网膜脉络膜炎、交感性眼炎、眼瘢痕性类天疱疮、眼天疱疮、非动脉炎性缺血性视神经病变、术后炎症、视网膜静脉闭塞、神经病学病症、多发性硬化、卒中、Guillain Barre综合征、创伤性脑损伤、帕金森病、不适当的或不希望的补体激活疾病、血液透析并发症、超急性同种异体移植物排斥、异种移植物排斥、IL-2治疗过程中白细胞介素-2诱导的毒性、炎性障碍、自身免疫病的炎症、局限性回肠炎、成人型呼吸窘迫综合征、心肌炎、缺血后再灌注病症、心肌梗死、球囊血管成形术、心肺分流术或肾脏分流术中的泵后综合征、动脉粥样硬化、血液透析、肾缺血、主动脉重建后肠系膜动脉再灌注、传染性疾病或脓毒症、免疫复合物疾病和自身免疫性疾病、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮(SLE)、SLE肾炎、增殖性肾炎、肝纤维化、溶血性贫血、重症肌无力、组织再生、神经再生、呼吸困难、咯血、ARDS、哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、肺气肿、肺栓塞和梗死、肺炎、致纤维化粉尘疾病、肺纤维化、哮喘、变态反应、支气管缩窄、过敏性肺炎、寄生虫病、古德帕斯丘综合征、肺血管炎、微量免疫血管炎、免疫复合物相关性炎症、抗磷脂综合征、肾小球肾炎和肥胖。
19.治疗年龄相关性黄斑变性的方法，所述方法包括给有需要的个体施用有效量的包含权利要求1-13中任一项的化合物的组合物。
20.用作药物的权利要求1-13中任一项的化合物。
21.权利要求1-13中任一项的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于在个体中治疗由补体激活或补体旁路途径激活介导的障碍或疾病。
22.权利要求1-13中任一项的化合物用于治疗年龄相关性黄斑变性的用途。
23.权利要求1-13中任一项的化合物，用于治疗个体的由补体激活或补体旁路途径激活介导的障碍或疾病。
24.权利要求1至13任一项的化合物，用于治疗年龄相关性黄斑变性、地图状萎缩、糖尿病性视网膜病、葡萄膜炎、视网膜色素变性、黄斑水肿、贝赫切特葡萄膜炎、多灶性脉络膜炎、Vogt-Koyangi-Harada综合征、中间葡萄膜炎、散弹状视网膜脉络膜炎、交感性眼炎、眼瘢痕性类天疱疮、眼天疱疮、非动脉炎性缺血性视神经病变、术后炎症、视网膜静脉闭塞、神经病学病症、多发性硬化、卒中、Guillain Barre综合征、创伤性脑损伤、帕金森病、不适当的或不希望的补体激活的疾病、血液透析并发症、超急性同种异体移植物排斥、异种移植物排斥、IL-2治疗过程中白细胞介素-2诱导的毒性、炎性障碍、自身免疫病的炎症、局限性回肠炎、成人型呼吸窘迫综合征、心肌炎、缺血后再灌注病症、心肌梗死、球囊血管成形术、心肺分流术或肾脏分流术中的泵后综合征、动脉粥样硬化、血液透析、肾缺血、主动脉重建后肠系膜动脉再灌注、传染性疾病或脓毒症、免疫复合物疾病和自身免疫性疾病、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮(SLE)、SLE肾炎、增殖性肾炎、肝纤维化、溶血性贫血、重症肌无力、组织再生、神经再生、呼吸困难、咯血、ARDS、哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、肺气肿、肺栓塞和梗死、肺炎、致纤维化粉尘疾病、肺纤维化、哮喘、变态反应、支气管缩窄、过敏性肺炎、寄生虫病、古德帕斯丘综合征、肺血管炎、微量免疫血管炎、免疫复合物相关性炎症、抗磷脂综合征、肾小球肾炎和肥胖。
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