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CN104245671B - 含氮杂环化合物或其盐 - Google Patents

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CN104245671B
CN104245671B CN201380020639.XA CN201380020639A CN104245671B CN 104245671 B CN104245671 B CN 104245671B CN 201380020639 A CN201380020639 A CN 201380020639A CN 104245671 B CN104245671 B CN 104245671B
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Abstract

本发明的课题是提供作为急性骨髓性白血病(AML)治疗药而有用的Fms样酪氨酸激酶3(FLT3)抑制剂。提供通式[1]所表示的新型的含氮杂环化合物或其盐。本发明的化合物或其盐可以作为用于与FLT3相关的疾病或状态、例如急性骨髓性白血病(AML)、急性前骨髓细胞性白血病(APL)的处置的医药组合物的有效成分使用。

Description

含氮杂环化合物或其盐
技术领域
本发明涉及作为Fms样酪氨酸激酶3抑制剂而有用的含氮杂环化合物或其盐。
背景技术
Fms样酪氨酸激酶3(FLT3)是属于受体型酪氨酸激酶的III型的蛋白质，在N端细胞外域具有5个免疫球蛋白样模体(immnunoglobulin‐like motif)，在C端具有2个激酶结构域(kinase domain)。FLT3在正常的CD34阳性人骨髓前体细胞及树突状祖细胞上见到表达，对这些细胞的增殖·分化等起到重要的作用(非专利文献1)。此外，FLT3的配体(FL)在骨髓间质细胞及T细胞中表达，是对多数的造血系统的细胞产生造成影响、同时通过与其他生长因子的相互作用而刺激干细胞、前体细胞、树突状细胞及自然杀伤细胞的增殖的细胞因子之一。
FLT3若结合FL则进行二聚体化，通过自磷酸化而被活化。其结果是，引起PI3及RAS信号传递途径的AKT及ERK的磷酸化。FLT3对造血细胞的增殖·分化起到重要的作用。
在正常的骨髓中，FLT3的表达限于早期前体细胞，但在血癌中，通过FLT3以高浓度表达或FLT3发生突变，从而介由上述信号传递途径的活化而有助于癌的增殖恶化。作为血癌，例如包括急性淋巴细胞性白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、急性前骨髓细胞性白血病(APL)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、慢性骨髓性白血病(CML)、慢性中性粒细胞性白血病(CNL)、急性未分化白血病(AUL)、间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)、幼淋巴细胞性白血病(PML)、幼年型骨髓单核细胞性白血病(JMML)、成人T细胞ALL、骨髓增生异常综合征(MDS)、骨髓增殖性疾病(MPD)。
关于血癌中的AML，虽然通过一些现有疗法可见到一定程度的成功，但经常具有复发·抗性，5年存活率为24％左右(美国)，仍然是难治性的癌(非专利文献2)。其复发·抗性的原因之一有AML细胞的基因突变，其中FLT3的基因突变最频繁地被确认到。已知FLT3基因突变中有在膜附近见到的内部串联重复(Internal Tandem Duplication)(ITD)突变(非专利文献3)及酪氨酸激酶部位的活化突变(非专利文献4)，即使在配体非存在下FLT3也总是被活化，从而促进癌细胞的增殖。
特别是报道了ITD突变在约30％的AML患者中被见到，在具有该突变的患者中，其生命预后不良(非专利文献5)。
FLT3的活化及由基因突变产生的活化这两者的抑制对于AML的治疗及预后的改善被认为是重要的，正在进行FLT3抑制剂的开发。
例如，AC220(Ambit公司)是选择性抑制III型酪氨酸激酶(FLT3、c-KIT、FMS、PDGFR)的化合物，正在进行以AML为对象的开发(专利文献1)。
另一方面，正在进行通过与生物体蛋白质进行共价键合而持续性优异的药剂的开发。例如，作为在分子内具有丙烯酰基的EGFR抑制剂，报道了阿法替尼(BIBW2992)(专利文献2)。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：WO2007-109120A2
专利文献2：日本特表2009-515851
非专利文献
非专利文献1：Brown P等、European Journal of Cancer、第40卷、707-721页、2004年
非专利文献2：American Cancer Society、Cancer Facts and Figures、9-24页、2012年
非专利文献3：Yokota S等、Leukemia、第11卷、1605-1609页、1997年
非专利文献4：Choudhary C等、Blood、第106卷、265-273页、2005年
非专利文献5：Kiyoi H等、Oncogene、第21卷、2555-2563页、2002年
发明内容
发明所要解决的课题
强烈希望作为AML治疗药而有用的FLT3抑制剂。
用于解决课题的方案
本发明者们为了解决上述问题，反复进行了深入研究，结果发现，通式[1]所表示的化合物或其盐作为FLT3抑制剂是有用的，从而完成本发明。
[化学式1]
(式中，R1表示氢原子或可被取代的C1-6烷基，R2表示氢原子、可被取代的C1-6烷基、可被取代的C2-6链烯基或可被取代的C2-6炔基，R3表示氢原子、可被取代的C1-6烷基、可被取代的C2-6链烯基或可被取代的C2-6炔基，或者，R2及R3也可以一起而形成结合键，R4表示氢原子、可被取代的C1-6烷基、可被取代的C2-6链烯基、可被取代的C2-6炔基、可被取代的C3-8环烷基或亚氨基保护基，m个R5相同或不同，表示氢原子或可被取代的C1-6烷基，m个R6相同或不同，表示氢原子或可被取代的C1-6烷基，或者，键合在同一碳原子上的R5及R6也可以一起而形成可被取代的C2-6亚烷基、可被取代的O-C1-6亚烷基、可被取代的N(R13)-C1-6亚烷基(式中，R13表示氢原子、可被取代的C1-6烷基或亚氨基保护基)、可被取代的C1-3亚烷基-O-C1-3亚烷基、可被取代的C1-3亚烷基-N(R13)-C1-3亚烷基(式中，R13具有与上述相同的意思)，n个R7相同或不同，表示氢原子或可被取代的C1-6烷基，n个R8相同或不同，表示氢原子或可被取代的C1-6烷基，或者，键合在同一碳原子上的R7及R8也可以一起而形成可被取代的C2-6亚烷基、可被取代的O-C1-6亚烷基、可被取代的N(R14)-C1-6亚烷基(式中，R14表示氢原子、可被取代的C1-6烷基或亚氨基保护基)、可被取代的C1-3亚烷基-O-C1-3亚烷基、可被取代的C1-3亚烷基-N(R14)-C1-3亚烷基(式中，R14具有与上述相同的意思)，R9表示可被取代的C1-6烷基、可被取代的C3-8环烷基、可被取代的芳基、可被取代的C1-6烷氧基、可被取代的杂环式基团或N(R15)(R16)(式中，R15表示氢原子、可被取代的C1-6烷基、可被取代的C2-6链烯基、可被取代的C2-6炔基或可被取代的C3-8环烷基，R16表示可被取代的C1-6烷基、可被取代的C2-6链烯基、可被取代的C2-6炔基、可被取代的C3-8环烷基、可被取代的芳基或可被取代的杂环式基团，或者，R15及R16也可以与它们所键合的氮原子一起而形成可被取代的环状氨基)，R10表示氢原子、卤素原子、可被取代的C1-6烷基、可被取代的C3-8环烷基、可被取代的芳基、可被取代的C1-6烷氧基或可被取代的杂环式基团，R11表示氢原子、可被取代的C1-6烷基、可被取代的C2-6链烯基、可被取代的C2-6炔基或可被取代的C3-8环烷基，R12表示可被取代的C1-6烷基、可被取代的C2-6链烯基、可被取代的C2-6炔基、可被取代的C3-8环烷基、可被取代的芳基、可被取代的杂环式基团或可被取代的氨基甲酰基，X1表示通式[2]所表示的基团，
[化学式2]
-X4-X5- [2]
(式中，X4表示可被取代的2价的脂环式烃基、可被取代的2价的芳香族烃基、可被取代的2价的杂环式基团、通式[3]所表示的基团或结合键，
[化学式3]
(式中，p个R17相同或不同，表示氢原子或可被取代的C1-6烷基，或者，选自p个中的一个R17也可以与R4一起而形成可被取代的C1-6亚烷基、可被取代的C1-3亚烷基-O基、可被取代的C1-3亚烷基-N(R19)基(式中，R19表示氢原子、可被取代的C1-6烷基或亚氨基保护基)、可被取代的C1-3亚烷基-O-C1-3亚烷基、可被取代的C1-3亚烷基-N(R19)-C1-3亚烷基(式中，R19具有与上述相同的意思)，p个R18相同或不同，表示氢原子或可被取代的C1-6烷基，或者，键合在同一碳原子上的R17及R18也可以一起而形成可被取代的C2-6亚烷基、可被取代的O-C1-6亚烷基、可被取代的N(R20)-C1-6亚烷基(式中，R20表示氢原子、可被取代的C1-6烷基或亚氨基保护基)、可被取代的C1-3亚烷基-O-C1-3亚烷基、可被取代的C1-3亚烷基-N(R20)-C1-3亚烷基(式中，R20具有与上述相同的意思)，p表示1～6的整数)，X5表示氧原子、N(R21)(式中，R21表示氢原子、可被取代的C1-6烷基、可被取代的C2-6链烯基、可被取代的C2-6炔基或亚氨基保护基，或者，R21也可以与R4一起而形成可被取代的C1-6亚烷基)、C(＝O)、C(＝O)-N(R21)(式中，R21具有与上述相同的意思)或结合键)，X2表示可被取代的C1-6亚烷基、可被取代的2价的脂环式烃基、可被取代的2价的芳香族烃基或可被取代的2价的杂环式基团，X3表示可被取代的C1-6亚烷基、可被取代的C2-6亚链烯基、可被取代的C2-6亚炔基、可被取代的O-C1-6亚烷基、可被取代的S(O)q-C1-6亚烷基(式中，q表示0、1或2)、可被取代的N(R22)-C1-6亚烷基(式中，R22表示氢原子、可被取代的C1-6烷基、可被取代的C2-6链烯基、可被取代的C2-6炔基或亚氨基保护基)、N(R22)-C(＝O)(式中，R22具有与上述相同的意思)或结合键，Z1表示氮原子或C(R23)(式中，R23表示氢原子、卤素原子、可被取代的C1-6烷基、可被取代的C3-8环烷基、可被取代的芳基、可被取代的C1-6烷氧基或可被取代的杂环式基团)，m表示0～6的整数，n表示0～6的整数)。
本发明提供下述内容。
(1)上述定义的通式[1]所表示的化合物或其盐。
(2)根据(1)所述的化合物或其盐，其中，Z1为氮原子。
(3)根据(1)或(2)所述的化合物或其盐，其中，X3为可被取代的C2-6亚炔基或N(R22)-C(＝O)(式中，R22表示氢原子、可被取代的C1-6烷基、可被取代的C2-6链烯基、可被取代的C2-6炔基或亚氨基保护基)。
(4)根据(1)或(2)所述的化合物或其盐，其中，X3为亚乙炔基。
(5)根据(1)～(4)中任一项所述的化合物或其盐，其中，R1为氢原子，R2为可被取代的C1-6烷基。
(6)根据(1)～(4)中任一项所述的化合物或其盐，其中，R1为氢原子，R2为被二(C1-6烷基)氨基取代的C1-6烷基。
(7)根据(1)～(6)中任一项所述的化合物或其盐，其中，R9为N(R15)(R16)(式中，R15表示氢原子、可被取代的C1-6烷基、可被取代的C2-6链烯基、可被取代的C2-6炔基或可被取代的C3-8环烷基，R16表示可被取代的C1-6烷基、可被取代的C2-6链烯基、可被取代的C2-6炔基、可被取代的C3-8环烷基、可被取代的芳基或可被取代的杂环式基团，或者，R15及R16也可以与它们所键合的氮原子一起而形成可被取代的环状氨基)。
(8)根据(7)所述的化合物或其盐，其中，R15为氢原子，R16为可被取代的C1-6烷基。
(9)根据(1)～(8)中任一项所述的化合物或其盐，其中，R11为氢原子，R12为可被取代的芳基或可被取代的杂环式基团。
(10)根据(1)～(8)中任一项所述的化合物或其盐，其中，R11为氢原子，R12为可被取代的苯基、可被取代的吡啶基、可被取代的吡唑基、可被取代的噻嗯基、可被取代的噁唑基、可被取代的噻唑基、可被取代的异噻唑基、可被取代的吲唑基、可被取代的吡唑并吡啶基、可被取代的喹啉基、可被取代的异喹啉基、可被取代的噌啉基、可被取代的酞嗪基、可被取代的喹喔啉基、可被取代的苯并呋喃基或可被取代的苯并噻唑基。
(11)根据(1)～(10)中任一项所述的化合物或其盐，其中，R4为氢原子或可被取代的C1-6烷基。
(12)根据(1)～(10)中任一项所述的化合物或其盐，其中，R4为氢原子或甲基。
(13)根据(1)～(12)中任一项所述的化合物或其盐，其中，X2为可被取代的C1-6亚烷基或可被取代的2价的脂环式烃基。
(14)根据(1)～(13)中任一项所述的化合物或其盐，其中，X1为通式[2]所表示的基团。
[化学式4]
-X4-X5- [2]
(式中，X4表示通式[3]所表示的基团，
[化学式5]
(式中，p个R17相同或不同，表示氢原子或可被取代的C1-6烷基，p个R18相同或不同，表示氢原子或可被取代的C1-6烷基，p表示1～6的整数)，X5表示C(＝O)-N(R21)(式中，R21表示氢原子))
(15)根据(1)～(14)中任一项所述的化合物或其盐，其中，R3为氢原子或可被取代的C1-6烷基。
(16)根据(1)～(15)中任一项所述的化合物或其盐，其中，R5、R6、R7及R8为氢原子。
(17)根据(1)～(16)中任一项所述的化合物或其盐，其中，R10为氢原子。
(18)通式[1]-(1)所表示的化合物或其盐，
[化学式6]
(式中，
R2a表示氢原子或可被取代的C1-6烷基，
R4a表示氢原子或可被取代的C1-6烷基，
R17a表示氢原子或可被取代的C1-6烷基，其中，R17a也可以与R4a、R4a所键合的氮原子、及R17a所键合的碳原子一起而形成可被取代的2价的含氮杂环式基团，
R17b及R18b相同或不同，表示氢原子或可被取代的C1-6烷基，但是，R17b及R18b也可以与它们所键合的碳原子一起而形成C(＝O)，或者，R17b及R18b也可以与它们所键合的碳原子一起而形成可被取代的杂环式基团，
R9a表示可被取代的C1-6烷基、可被取代的C1-6烷氧基、可被取代的杂环式基团或N(R15)(R16)(式中，R15表示氢原子、可被取代的C1-6烷基、可被取代的C2-6链烯基、可被取代的C2-6炔基或可被取代的C3-8环烷基，R16表示可被取代的C1-6烷基、可被取代的C2-6链烯基、可被取代的C2-6炔基、可被取代的C3-8环烷基、可被取代的芳基或可被取代的杂环式基团，或者，R15及R16也可以与它们所键合的氮原子一起而形成可被取代的环状氨基)，
R12a表示可被取代的C1-6烷基、可被取代的芳基或可被取代的杂环式基团，
X2a表示可被取代的C1-6亚烷基、可被取代的2价的脂环式烃基或可被取代的2价的芳香族烃基，
X3a表示可被取代的C2-6亚炔基或N(R22)-C(＝O)(式中，R22表示氢原子、可被取代的C1-6烷基、可被取代的C2-6链烯基、可被取代的C2-6炔基或亚氨基保护基)。
(19)根据(18)所述的化合物或其盐，其中，R2a为可被取代的C1-6烷基，R2a的可被取代的C1-6烷基的取代基为卤素原子、羟基、可被选自取代基组A-3中的一个以上的基团取代的C1-6烷基氨基、可被选自取代基组A-3中的一个以上的基团取代的二(C1-6烷基)氨基或可被选自取代基组A-3中的一个以上的基团取代的杂环式基团，其中，取代基组A-3为卤素原子、可被保护的羟基及可被羟基取代的C1-6烷基。
(20)根据(18)或(19)所述的化合物或其盐，其中，R4a为氢原子或C1-6烷基。
(21)根据(18)～(20)中任一项所述的化合物或其盐，其中，R17a为氢原子或C1-6烷基。
(22)根据(18)～(21)中任一项所述的化合物或其盐，其中，R17b及R18b为C1-6烷基，或R17b及R18b与它们所键合的碳原子一起而形成C(＝O)。
(23)根据(18)～(22)中任一项所述的化合物或其盐，其中，R9a为N(R15)(R16)(式中，R15表示氢原子、可被取代的C1-6烷基、可被取代的C2-6链烯基、可被取代的C2-6炔基或可被取代的C3-8环烷基，R16表示可被取代的C1-6烷基、可被取代的C2-6链烯基、可被取代的C2-6炔基、可被取代的C3-8环烷基、可被取代的芳基或可被取代的杂环式基团，或者，R15及R16也可以与它们所键合的氮原子一起而形成可被取代的环状氨基)。
(24)根据(18)～(23)中任一项所述的化合物或其盐，其中，R12a为可被取代的芳基。
(25)根据(18)～(24)中任一项所述的化合物或其盐，其中，X2a为可被取代的C1-6亚烷基或可被取代的2价的脂环式烃基。
(26)根据(18)～(25)中任一项所述的化合物或其盐，其中，X3a为可被取代的C2-6亚炔基。
(27)一种医药组合物，其含有(1)～(26)中任一项所述的化合物或其盐。
(28)根据(27)所述的医药组合物，其用于与FLT3相关的疾病或状态的处置。
(29)根据(27)所述的医药组合物，其用于急性骨髓性白血病的处置。
(30)一种FLT3抑制剂，其含有(1)～(26)中任一项所述的化合物或其盐。
本发明还提供下述内容。
(a)一种上述定义的通式[1]所表示的化合物或其盐，其用于作为医药使用。
(b)根据通式[1]所表示的化合物或其盐，其用于与FLT3相关的疾病或状态的处置，优选用于急性淋巴细胞性白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、急性前骨髓细胞性白血病(APL)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、慢性骨髓性白血病(CML)、慢性中性粒细胞性白血病(CNL)、急性未分化白血病(AUL)、间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)、幼淋巴细胞性白血病(PML)、幼年型骨髓单核细胞性白血病(JMML)、成人T细胞ALL、骨髓增生异常综合征(MDS)或骨髓增殖性疾病(MPD)的处置，更优选用于AML及APL的处置，进一步优选用于AML的处置。
(c)一种医药组合物，其包含通式[1]所表示的化合物或其盐，同时还包含药理学上容许的添加物。
(d)通式[1]所表示的化合物或其盐在医药的制造中的用途，其用于与FLT3相关的疾病或状态的处置，优选用于急性淋巴细胞性白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、急性前骨髓细胞性白血病(APL)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、慢性骨髓性白血病(CML)、慢性中性粒细胞性白血病(CNL)、急性未分化白血病(AUL)、间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)、幼淋巴细胞性白血病(PML)、幼年型骨髓单核细胞性白血病(JMML)、成人T细胞ALL、骨髓增生异常综合征(MDS)或骨髓增殖性疾病(MPD)的处置，更优选用于AML及APL的处置，进一步优选用于AML的处置。
(e)一种方法，其是用于与FLT3相关的疾病的处置的、优选用于急性淋巴细胞性白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、急性前骨髓细胞性白血病(APL)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、慢性骨髓性白血病(CML)、慢性中性粒细胞性白血病(CNL)、急性未分化白血病(AUL)、间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)、幼淋巴细胞性白血病(PML)、幼年型骨髓单核细胞性白血病(JMML)、成人T细胞ALL、骨髓增生异常综合征(MDS)或骨髓增殖性疾病(MPD)的处置的、更优选用于AML及APL的处置的、进一步优选用于AML的处置的方法，其包括对需要那样的处置的对象(包括人在内的哺乳动物)投与治疗上有效量的通式[1]所表示的化合物或其盐的工序。
发明的效果
本发明的含氮杂环化合物或其盐具有优异的抗肿瘤活性，作为FLT3抑制剂是有用的。
具体实施方式
以下，对本发明进行详细说明。
本发明中，只要没有特别说明，各用语具有下面的意思。
所谓卤素原子是指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
所谓C1-6烷基是指甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基及己基等直链状或支链状的C1-6烷基。
所谓C1-3烷基是指甲基、乙基、丙基或异丙基。
所谓C2-6链烯基是指乙烯基、烯丙基、丙烯基、异丙烯基、丁烯基、异丁烯基、1,3-丁二烯基、戊烯基及己烯基等直链状或支链状的C2-6链烯基。
所谓C2-6炔基是指乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基及己炔基等直链状或支链状的C2-6炔基。
所谓C3-8环烷基是指环丙基、环丁基、环戊基及环己基等C3-8环烷基。
所谓芳基是指苯基或萘基。
所谓芳代C1-6烷基是指苄基、二苯基甲基、三苯甲基、苯乙基及萘基甲基等芳代C1-6烷基。
所谓C1-6烷氧基是指甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、环丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、环丁氧基、戊基氧基及己基氧基等直链状、环状或支链状的C1-6烷基氧基。
所谓C1-3烷氧基是指甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基。
所谓C1-6烷氧基C1-6烷基是指甲氧基甲基及1-乙氧基乙基等C1-6烷基氧基C1-6烷基。
所谓芳代C1-6烷氧基C1-6烷基是指苄基氧基甲基及苯乙基氧基甲基等芳代C1-6烷基氧基C1-6烷基。
所谓C2-6烷酰基是指乙酰基、丙酰基、戊酰基、异戊酰基及新戊酰基等直链状或支链状的C2-6烷酰基。
所谓芳酰基是指苯甲酰基或萘甲酰基。
所谓杂环式羰基是指烟酰基、噻吩甲酰基、吡咯烷并羰基或呋喃甲酰基。
所谓(α-取代)氨基乙酰基是指由氨基酸(可列举出甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、丝氨酸、苏氨酸、半胱氨酸、蛋氨酸、天门冬氨酸、谷氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、精氨酸、赖氨酸、组氨酸、羟基赖氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、脯氨酸及羟基脯氨酸等氨基酸)衍生的N末端可被保护的(α-取代)氨基乙酰基。
所谓酰基是指甲酰基、琥珀酰基、戊二酰基、马来酰基、苯二甲酰基、C2-6烷酰基、芳酰基、杂环式羰基或(α-取代)氨基乙酰基。
所谓酰基C1-6烷基是指乙酰基甲基、苯甲酰基甲基及1-苯甲酰基乙基等酰基C1-6烷基。
所谓酰氧基C1-6烷基是指乙酰氧基甲基、丙酰氧基甲基、新戊酰氧基甲基、苯甲酰氧基甲基及1-(苯甲酰氧基)乙基等酰氧基C1-6烷基。
所谓C1-6烷氧基羰基是指甲氧基羰基、乙氧基羰基、异丙氧基羰基、叔丁氧基羰基及1,1-二甲基丙氧基羰基等直链状或支链状的C1-6烷基氧基羰基。
所谓芳代C1-6烷氧基羰基是指苄基氧基羰基及苯乙基氧基羰基等芳代C1-6烷基氧基羰基。
所谓芳基氧基羰基是指苯基氧基羰基或萘基氧基羰基。
所谓C1-6烷基氨基是指甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、异丙基氨基、丁基氨基、仲丁基氨基、叔丁基氨基、戊基氨基及己基氨基等直链状或支链状的C1-6烷基氨基。
所谓C1-3烷基氨基是指甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基或异丙基氨基。
所谓二(C1-6烷基)氨基是指二甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基、二异丙基氨基、二丁基氨基、二(叔丁基)氨基、二戊基氨基、二己基氨基、(乙基)(甲基)氨基及(甲基)(丙基)氨基等直链状或支链状的二(C1-6烷基)氨基。
所谓二(C1-3烷基)氨基是指二甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基、二异丙基氨基、(乙基)(甲基)氨基及(甲基)(丙基)氨基等直链状或支链状的二(C1-3烷基)氨基。
所谓C1-6烷基磺酰基是指甲基磺酰基、乙基磺酰基及丙基磺酰基等C1-6烷基磺酰基。
所谓芳基磺酰基是指苯磺酰基、对甲苯磺酰基或萘磺酰基。
所谓C1-6烷基磺酰基氧基是指甲基磺酰基氧基及乙基磺酰基氧基等C1-6烷基磺酰基氧基。
所谓芳基磺酰基氧基是指苯磺酰基氧基或对甲苯磺酰基氧基。
所谓C1-6烷基磺酰基氨基是指甲基磺酰基氨基及乙基磺酰基氨基等C1-6烷基磺酰基氨基。
所谓环状氨基是指氮杂环丁烷基、吡咯烷基、吡咯啉基、吡咯基、哌啶基、四氢吡啶基、高哌啶基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、哌嗪基、高哌嗪基、三唑基、四唑基、吗啉基、硫代吗啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基及奎宁环基等作为形成该环的杂原子包含一个以上的氮原子、还可包含一个以上的氧原子或硫原子的环状氨基。
所谓单环的含氮杂环式基团是指氮杂环丁烷基、吡咯烷基、吡咯啉基、吡咯基、哌啶基、四氢吡啶基、吡啶基、高哌啶基、八氢吖辛因基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、哌嗪基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、高哌嗪基、三唑基及四唑基等作为形成该环的杂原子仅包含氮原子的单环的含氮杂环式基团。
所谓单环的含氧杂环式基团是指四氢呋喃基、呋喃基、四氢吡喃基或吡喃基。
所谓单环的含硫杂环式基团是指噻嗯基。
所谓单环的含氮·氧杂环式基团是指噁唑基、异噁唑基、噁二唑基及吗啉基等作为形成该环的杂原子仅包含氮原子及氧原子的单环的含氮·氧杂环式基团。
所谓单环的含氮·硫杂环式基团是指噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、硫代吗啉基、硫代吗啉基-1-氧化物及硫代吗啉基-1,1-二氧化物等作为形成该环的杂原子仅包含氮原子及硫原子的单环的含氮·硫杂环式基团。
所谓单环的杂环式基团是指单环的含氮杂环式基团、单环的含氧杂环式基团、单环的含硫杂环式基团、单环的含氮·氧杂环式基团或单环的含氮·硫杂环式基团。
所谓二环式的含氮杂环式基团是指二氢吲哚基、吲哚基、异二氢吲哚基、异吲哚基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并三唑基、吡唑并吡啶基、喹啉基、四氢喹啉基、喹啉基、四氢异喹啉基、异喹啉基、喹嗪基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、二氢喹喔啉基、喹喔啉基、萘啶基、嘌呤基、蝶啶基及奎宁环基等作为形成该环的杂原子仅包含氮原子的二环式的含氮杂环式基团。
所谓二环式的含氧杂环式基团是指2,3-二氢苯并呋喃基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并二氢吡喃基、苯并吡喃基、异苯并二氢吡喃基、1,3-苯并间二氧杂环戊烯基、1,3-苯并二噁烷基及1,4-苯并二噁烷基等作为形成该环的杂原子仅包含氧原子的二环式的含氧杂环式基团。
所谓二环式的含硫杂环式基团是指2,3-二氢苯并噻嗯基及苯并噻嗯基等作为形成该环的杂原子仅包含硫原子的二环式的含硫杂环式基团。
所谓二环式的含氮·氧杂环式基团是指苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噁二唑基、苯并吗啉基、二氢吡喃并吡啶基、二氢二噁英并吡啶基及二氢吡啶并噁嗪基等作为形成该环的杂原子仅包含氮原子及氧原子的二环式的含氮·氧杂环式基团。
所谓二环式的含氮·硫杂环式基团是指苯并噻唑基、苯并异噻唑基及苯并噻二唑基等作为形成该环的杂原子包含氮原子及硫原子的二环式的含氮·硫杂环式基团。
所谓二环式的杂环式基团是指二环式的含氮杂环式基团、二环式的含氧杂环式基团、二环式的含硫杂环式基团、二环式的含氮·氧杂环式基团或二环式的含氮·硫杂环式基团。
所谓杂环式基团是指单环的杂环式基团或二环式的杂环式基团。
所谓C1-6亚烷基是指亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基及亚己基等直链状或支链状的C1-6亚烷基。
所谓C2-6亚烷基是指亚乙基、亚丙基、亚丁基及亚己基等直链状或支链状的C2-6亚烷基。
所谓C1-3亚烷基是指亚甲基、亚乙基或亚丙基。
所谓C2-6亚链烯基是指亚乙烯基、亚丙烯基、亚丁烯基及亚戊烯基等直链状或支链状的C2-6亚链烯基。
所谓C2-6亚炔基是指亚乙炔基、亚丙炔基、亚丁炔基及亚戊炔基等直链状或支链状的C2-6亚炔基。
所谓2价的脂环式烃基是指1,2-环亚丁基、1,3-环亚丁基、1,2-环亚戊基、1,3-环亚戊基、1,2-环亚己基、1,3-环亚己基、1,4-环亚己基、二环(3.2.1)亚辛基、二环(2.2.0)亚己基及二环(5.2.0)亚壬基等从脂环式烃环中除去2个氢原子而形成的基团。
所谓2价的4、5或6元环脂环式烃残基是指1,2-环亚丁基、1,3-环亚丁基、1,2-环亚戊基、1,3-环亚戊基、1,2-环亚己基、1,3-环亚己基、1,4-环亚己基、二环(3.2.1)亚辛基及二环(2.2.0)亚己基等从4、5或6元环脂环式烃环中除去2个氢原子而形成的基团。
所谓2价的芳香族烃基是指亚苯基、亚茚基、亚萘基、亚芴基、亚菲基、亚蒽基及亚芘基等从芳香族烃环中除去2个氢原子而形成的基团。
所谓2价的含氮杂环式基团是指氮杂环丁烷二基、吡咯烷二基、吡咯啉二基、哌啶二基、四氢吡啶二基、高哌啶二基、咪唑烷二基、咪唑啉二基、吡唑烷二基、哌嗪二基及高哌嗪二基等从含氮杂环中除去2个氢原子而形成的基团。
所谓2价的杂环式基团是指吡咯啉二基、呋喃二基、噻吩二基、吡嗪二基、吡啶二基及嘧啶二基等从杂环式环中除去2个氢原子而形成的基团。
所谓甲硅烷基是指三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基或三丁基甲硅烷基。
作为脱离基，可列举出卤素原子、C1-6烷基磺酰基氧基及芳基磺酰基氧基。C1-6烷基磺酰基氧基及芳基磺酰基氧基也可以被取代。
作为氨基保护基，包括通常的可作为氨基的保护基使用的所有基团，例如可列举出T.W.Greene等的Protective Groups in Organic Synthesis(有机合成中的保护基)第4版、第696～926页、2007年的John Wiley&Sons,INC.中记载的基团。具体而言，可列举出芳代C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、酰基、C1-6烷氧基羰基、芳代C1-6烷氧基羰基、芳基氧基羰基、C1-6烷基磺酰基、芳基磺酰基或甲硅烷基。
作为亚氨基保护基，包括通常的可作为亚氨基的保护基使用的所有基团，例如可列举出T.W.Greene等的Protective Groups in Organic Synthesis第4版、第696～868页、2007年的John Wiley&Sons,INC.中记载的基团。具体而言，可列举出芳代C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、酰基、C1-6烷氧基羰基、芳代C1-6烷氧基羰基、芳基氧基羰基、C1-6烷基磺酰基、芳基磺酰基或甲硅烷基。
作为羟基保护基，包括通常的可作为羟基的保护基使用的所有基团，例如可列举出T.W.Greene等的Protective Groups in Organic Synthesis第4版、第16～299页、2007年的JohnWiley&Sons，INC.中记载的基团。具体而言，例如可列举出C1-6烷基、C2-6链烯基、芳代C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、芳代C1-6烷氧基C1-6烷基、酰基、C1-6烷氧基羰基、芳代C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基磺酰基、芳基磺酰基、甲硅烷基、四氢呋喃基或四氢吡喃基。
作为羧基保护基，包括通常的可作为羧基的保护基使用的所有基团，例如可列举出T.W.Greene等的Protective Groups in Organic Synthesis第4版、第533～643页、2007年的John Wiley&Sons，INC.中记载的基团。具体而言，可列举出C1-6烷基、C2-6链烯基、芳基、芳代C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、芳代C1-6烷氧基C1-6烷基、酰基C1-6烷基、酰氧基C1-6烷基或甲硅烷基。
所谓卤代烃类是指二氯甲烷、氯仿或二氯乙烷。
所谓醚类是指二乙基醚、二异丙基醚、二噁烷、四氢呋喃、茴香醚、乙二醇二甲基醚、二乙二醇二甲基醚或二乙二醇二乙基醚。
所谓醇类是指甲醇、乙醇、丙醇、2-丙醇、丁醇或2-甲基-2-丙醇。
所谓酮类是指丙酮、2-丁酮、4-甲基-2-戊酮或甲基异丁基酮。
所谓酯类是指乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯或乙酸丁酯。
所谓酰胺类是指N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或N-甲基吡咯烷酮。
所谓腈类是指乙腈或丙腈。
所谓亚砜类是指二甲基亚砜或环丁砜。
所谓芳香族烃类是指苯、甲苯或二甲苯。
所谓无机碱是指氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯。
所谓有机碱是指三乙基胺、N,N-二异丙基乙基胺、1,8-二氮杂二环(5.4.0)十一碳-7-烯(DBU)、4-二甲基氨基吡啶或N-甲基吗啉。
所谓钯催化剂是指钯-碳及钯黑等金属钯；氯化钯等无机钯盐；醋酸钯等有机钯盐；四(三苯基膦)钯(0)、双(三苯基膦)二氯化钯(II)、1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)、(E)-二(μ-乙酸酯)双(邻(二-邻甲苯基膦基)苄基)二钯(II)及三(二亚苄基丙酮)二钯(0)等有机钯络合物以及聚合物担载双(乙酸酯)三苯基膦钯(II)及聚合物担载二(乙酸酯)二环己基苯基膦钯(II)等聚合物固定化有机钯络合物。
所谓配位基是指三甲基膦及三叔丁基膦等三烷基膦类；三环己基膦等三环烷基膦类；三苯基膦及三甲苯基膦等三芳基膦类；亚磷酸三甲基酯、亚磷酸三乙基酯及亚磷酸三丁基酯等亚磷酸三烷基酯类；亚磷酸三环己基酯等亚磷酸三环烷基酯类；亚磷酸三苯基酯等亚磷酸三芳基酯类；1,3-双(2,4,6-三甲基苯基)氯化咪唑鎓等咪唑鎓盐；乙酰丙酮及八氟乙酰丙酮等二酮类；三甲基胺、三乙基胺、三丙基胺及三异丙基胺等胺类；1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁、2,2’-双(二苯基膦基)-1,1’-联萘、2-二环己基膦基-2’,6’-二甲氧基联苯、2-二环己基膦基-2’,4’,6’-三异丙基联苯、2-(二叔丁基膦基)-2’,4’,6’-三异丙基联苯、4,5’-双(二苯基膦基)-9,9’-二甲基呫吨以及2-(二叔丁基膦基)联苯。
作为通式[1]的化合物的盐，可列举出通常所知的氨基等碱性基团、羟基及羧基等酸性基团的盐。
作为碱性基团的盐，例如可列举出与盐酸、氢溴酸、硝酸及硫酸等无机酸的盐；与甲酸、乙酸、柠檬酸、草酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、苹果酸、酒石酸、天门冬氨酸、三氯乙酸及三氟乙酸等有机羧酸的盐；以及与甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、均三甲苯磺酸及萘磺酸等磺酸的盐。
作为酸性基团的盐，例如可列举出与钠及钾等碱金属的盐；与钙及镁等碱土类金属的盐；铵盐；以及与三甲基胺、三乙基胺、三丁基胺、吡啶、N,N-二甲基苯胺、N-甲基哌啶、N-甲基吗啉、二乙基胺、二环己基胺、普鲁卡因、二苄基胺、N-苄基-β-苯乙基胺、1-二苯羟甲胺及N,N'-二苄基乙二胺等含氮有机碱的盐等。
上述的盐中，作为优选的盐，可列举出药理学上容许的盐。
本发明的化合物为通式[1]所表示的化合物。
[化学式7]
(式中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、X1、X2、X3、Z1、m及n具有与上述相同的意思)
R1为氢原子或可被取代的C1-6烷基，优选为氢原子。
在其他的取代基为任一者的情况下，R1的C1-6烷基也可以被选自卤素原子、氰基、可被保护的氨基及可被保护的羟基中的一个以上的基团取代。这里，作为C1-6烷基，优选为C1-3烷基。
R2为氢原子、可被取代的C1-6烷基、可被取代的C2-6链烯基或可被取代的C2-6炔基，优选为氢原子或可被取代的C1-6烷基，更优选为可被取代的C1-6烷基。这里，作为可被取代的C1-6烷基，优选为可被取代的C1-3烷基，更优选为可被取代的甲基或乙基，进一步优选为可被取代的甲基。
在其他的取代基为任一者的情况下，R2的C1-6烷基、C2-6链烯基或C2-6炔基也可以被选自卤素原子、氰基、可被保护的氨基、可被保护的羟基、可被选自取代基组A中的一个以上的基团取代的C1-6烷氧基、可被选自取代基组A中的一个以上的基团取代的酰基、可被选自取代基组A中的一个以上的基团取代的C1-6烷氧基羰基、可被选自取代基组A中的一个以上的基团取代的C1-6烷基氨基、可被选自取代基组A中的一个以上的基团取代的二(C1-6烷基)氨基、可被选自取代基组A中的一个以上的基团取代的C1-6烷基磺酰基、可被选自取代基组A中的一个以上的基团取代的C1-6烷基磺酰基氨基及可被选自取代基组A中的一个以上的基团取代的杂环式基团中的一个以上的基团取代。
取代基组A：卤素原子、氰基、可被保护的氨基、可被保护的羟基、可被选自取代基组B中的一个以上的基团取代的C1-6烷基、可被选自取代基组B中的一个以上的基团取代的C3-8环烷基、可被选自取代基组B中的一个以上的基团取代的芳基、可被选自取代基组B中的一个以上的基团取代的C1-6烷氧基、可被选自取代基组B中的一个以上的基团取代的C1-6烷基氨基、可被选自取代基组B中的一个以上的基团取代的二(C1-6烷基)氨基、可被选自取代基组B中的一个以上的基团取代的杂环式基团、氧基。
取代基组B：卤素原子、氰基、可被保护的氨基、可被保护的羟基、可被卤素原子或羟基取代的C1-6烷基、可被卤素原子或羟基取代的C1-6烷氧基、芳基、杂环式基团、氧基。
R2的可被取代的C1-6烷基、可被取代的C2-6链烯基或可被取代的C2-6炔基的各自的取代基分别优选为卤素原子、羟基、可被选自取代基组A-1中的一个以上的基团取代的C1-6烷基氨基、可被选自取代基组A-1中的一个以上的基团取代的二(C1-6烷基)氨基或可被选自取代基组A-1中的一个以上的基团取代的杂环式基团。
这里，作为卤素原子，优选为氟原子、氯原子或溴原子，更优选为溴原子。
作为C1-6烷基氨基，优选为C1-3烷基氨基，更优选为甲基氨基或乙基氨基，进一步优选为甲基氨基。
作为二(C1-6烷基)氨基，优选为二(C1-3烷基)氨基，更优选为二甲基氨基、二乙基氨基或(甲基)(乙基)氨基，进一步优选为二甲基氨基。
作为杂环式基团，优选为氮杂环丁烷基、哌嗪基或吗啉基。
取代基组A-1为卤素原子、可被保护的羟基及可被羟基取代的C1-6烷基。这里，作为卤素原子，优选为氟原子、氯原子或溴原子，更优选为氟原子。
作为C1-6烷基，优选为C1-3烷基，更优选为甲基或乙基，进一步优选为甲基。
R2优选为被选自由可被选自取代基组A-1中的一个以上的基团取代的C1-6烷基氨基及可被选自取代基组A-1中的一个以上的基团取代的二(C1-6烷基)氨基组成的组中的取代基取代的C1-6烷基，更优选为被选自由C1-6烷基氨基及二(C1-6烷基)氨基组成的组中的取代基取代的C1-6烷基，进一步优选为被二(C1-6烷基)氨基取代的C1-6烷基。
这里，作为被二(C1-6烷基)氨基取代的C1-6烷基，优选为被二(C1-3烷基)氨基取代的C1-3烷基，更优选为被二(C1-3烷基)氨基取代的甲基或乙基，进一步优选为二(C1-3烷基)氨基甲基。
作为二(C1-3烷基)氨基甲基，优选为二乙基氨基甲基或二甲基氨基甲基，更优选为二甲基氨基甲基。
R3为氢原子、可被取代的C1-6烷基、可被取代的C2-6链烯基或可被取代的C2-6炔基，R2及R3也可以一起而形成结合键。R3优选为氢原子、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、或R2及R3一起而形成的结合键，更优选为氢原子或C1-6烷基，进一步优选为氢原子。
在其他的取代基为任一者的情况下，R3的C1-6烷基、C2-6链烯基或C2-6炔基也可以被选自卤素原子、氰基、可被保护的氨基及可被保护的羟基中的一个以上的基团取代。
R4为氢原子、可被取代的C1-6烷基、可被取代的C2-6链烯基、可被取代的C2-6炔基、可被取代的C3-8环烷基或亚氨基保护基，优选为氢原子或C1-6烷基，更优选为C1-6烷基。
这里，作为C1-6烷基，优选为C1-3烷基，更优选为甲基或乙基，进一步优选甲基。
在其他的取代基为任一者的情况下，R4的C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基或C3-8环烷基为也可以被选自卤素原子、氰基、可被保护的氨基、可被保护的羟基、可被选自取代基组A中的一个以上的基团取代的芳基及可被选自取代基组A中的一个以上的基团取代的杂环式基团中的一个以上的基团取代。
m个R5相同或不同，为氢原子或可被取代的C1-6烷基，优选为氢原子或C1-6烷基，更优选为氢原子。
m个R6相同或不同，为氢原子或可被取代的C1-6烷基，或者，键合在同一碳原子上的R5及R6也可以一起而形成可被取代的C2-6亚烷基、可被取代的O-C1-6亚烷基、可被取代的N(R13)-C1-6亚烷基(式中，R13具有与上述相同的意思)、可被取代的C1-3亚烷基-O-C1-3亚烷基、可被取代的C1-3亚烷基-N(R13)-C1-3亚烷基(式中，R13具有与上述相同的意思)，优选为氢原子或C1-6烷基，更优选为氢原子。
n个R7相同或不同，为氢原子或可被取代的C1-6烷基，优选为氢原子或C1-6烷基，更优选为氢原子。
n个R8相同或不同，为氢原子或可被取代的C1-6烷基，或者，键合在同一碳原子上的R7及R8也可以一起而形成可被取代的C2-6亚烷基、可被取代的O-C1-6亚烷基、可被取代的N(R14)-C1-6亚烷基(式中，R14具有与上述相同的意思)、可被取代的C1-3亚烷基-O-C1-3亚烷基、可被取代的C1-3亚烷基-N(R14)-C1-3亚烷基(式中，R14具有与上述相同的意思)，优选为氢原子或C1-6烷基，更优选为氢原子。
在其他的取代基为任一者的情况下，R5、R6、R7或R8的C1-6烷基也可以被选自卤素原子、氰基、可被保护的氨基、可被保护的羟基、可被选自取代基组A中的一个以上的基团取代的C1-6烷氧基、可被选自取代基组A中的一个以上的基团取代的芳基及可被选自取代基组A中的一个以上的基团取代的杂环式基团中的一个以上的基团取代。
在其他的取代基为任一者的情况下，R5及R6一起而形成的C2-6亚烷基、O-C1-6亚烷基、N(R13)-C1-6亚烷基(式中，R13具有与上述相同的意思)、C1-3亚烷基-O-C1-3亚烷基或C1-3亚烷基-N(R13)-C1-3亚烷基(式中，R13具有与上述相同的意思)也可以被选自卤素原子、氰基、可被保护的氨基、可被保护的羟基及氧基中的一个以上的基团取代。
在其他的取代基为任一者的情况下，R13或R14的C1-6烷基也可以被选自卤素原子、氰基、可被保护的氨基及可被保护的羟基中的一个以上的基团取代。
在其他的取代基为任一者的情况下，R7及R8一起而形成的C2-6亚烷基、O-C1-6亚烷基、N(R14)-C1-6亚烷基(式中，R14具有与上述相同的意思)、C1-3亚烷基-O-C1-3亚烷基或C1-3亚烷基-N(R14)-C1-3亚烷基(式中，R14具有与上述相同的意思)也可以被选自卤素原子、氰基、可被保护的氨基、可被保护的羟基及氧基中的一个以上的基团取代。
R9为可被取代的C1-6烷基、可被取代的C3-8环烷基、可被取代的芳基、可被取代的C1-6烷氧基、可被取代的杂环式基团或N(R15)(R16)(式中，R15及R16具有与上述相同的意思)，优选为可被取代的C1-6烷氧基、可被取代的杂环式基团或N(R15)(R16)(式中，R15及R16具有与上述相同的意思)，更优选为可被取代的C1-6烷氧基或N(R15)(R16)(式中，R15及R16具有与上述相同的意思)，进一步优选为N(R15)(R16)(式中，R15及R16具有与上述相同的意思)。
在其他的取代基为任一者的情况下，R9的C1-6烷基、C3-8环烷基、芳基、C1-6烷氧基或杂环式基团也可以被选自卤素原子、氰基、可被保护的氨基及可被保护的羟基中的一个以上的基团取代。
在其他的取代基为任一者的情况下，R15的C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基或C3-8环烷基也可以被选自卤素原子、氰基、可被保护的氨基及可被保护的羟基中的一个以上的基团取代。
在其他的取代基为任一者的情况下，R16的C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、芳基或杂环式基团也可以被选自卤素原子、氰基、可被保护的氨基、可被保护的羟基、可被选自取代基组A中的一个以上的基团取代的C1-6烷基、可被选自取代基组A中的一个以上的基团取代的C3-6环烷基、可被选自取代基组A中的一个以上的基团取代的芳基、可被选自取代基组A中的一个以上的基团取代的C1-6烷氧基、可被选自取代基组A中的一个以上的基团取代的酰基、可被选自取代基组A中的一个以上的基团取代的C1-6烷氧基羰基、可被选自取代基组A中的一个以上的基团取代的C1-6烷基氨基、可被选自取代基组A中的一个以上的基团取代的二(C1-6烷基)氨基、可被选自取代基组A中的一个以上的基团取代的C1-6烷基磺酰基、可被选自取代基组A中的一个以上的基团取代的C1-6烷基磺酰基氨基及可被选自取代基组A中的一个以上的基团取代的杂环式基团中的一个以上的基团取代。
在其他的取代基为任一者的情况下，R15及R16与它们所键合的氮原子一起而形成的环状氨基也可以被选自卤素原子、氰基、可被保护的氨基、可被保护的羟基及氧基中的一个以上的基团取代。
这里，作为R9的可被取代的C1-6烷氧基，可适宜列举出未被取代的C1-6烷氧基，例如可列举出甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、环丙氧基、环丁氧基及环戊氧基等，优选为乙氧基、丙氧基、丁氧基或环丙氧基。
作为R9的可被取代的杂环式基团，可适宜列举出氮杂环丁烷基、吡咯烷基、吡唑基、哌嗪基、三唑基及吗啉基等。此外，作为杂环式基团的取代基，可适宜列举出氟等卤素原子及甲基等C1-3烷基。
作为R15，优选为氢原子、可被取代的C1-6烷基或可被取代的C3-8环烷基，更优选为氢原子、C1-6烷基或C3-8环烷基，进一步优选为氢原子。
这里，作为C1-6烷基，优选为C1-3烷基，作为C3-8环烷基，为环丙基。
作为R16，优选为可被取代的C1-6烷基、可被取代的C3-8环烷基、可被取代的芳基或可被取代的杂环式基团，更优选为可被取代的C1-6烷基、可被取代的C3-8环烷基或可被取代的芳基，进一步优选为可被取代的C1-6烷基或可被取代的C3-8环烷基，特别优选为可被取代的C1-6烷基。
作为可被取代的C1-6烷基的取代基，可适宜列举出氟原子等卤素原子；氰基；甲氧基等C1-3烷氧基；二甲基氨基等二C1-3烷基氨基；苯基等芳基；四氢吡喃基、噻嗯基及吗啉基等杂环式基团，优选为氟原子等卤素原子；或甲氧基等C1-3烷氧基。另外，还可以适宜使用不具有取代基的C1-6烷基。
这里，C1-6烷基优选为C1-3烷基，更优选为乙基或丙基，进一步优选丙基。
作为C3-8环烷基，可适宜列举出不具有取代基的C3-8环烷基，例如优选环丙基、环丁基或环戊基，更优选环丙基。
作为可被取代的芳基的取代基，可适宜列举出氟原子等卤素原子；氰基；甲基、乙基及丙基等C1-3烷基；甲氧基及乙氧基等C1-3烷氧基。另外，还可以适宜使用不具有取代基的芳基。这里，作为芳基，优选为苯基。
作为可被取代的杂环式基团的取代基，可适宜列举出甲氧基及乙氧基等C1-3烷氧基。另外，还可以适宜使用不具有取代基的杂环式基团。这里，作为杂环式基团，优选为吡啶基或喹啉基。
R10为氢原子、卤素原子、可被取代的C1-6烷基、可被取代的C3-8环烷基、可被取代的芳基、可被取代的C1-6烷氧基或可被取代的杂环式基团，优选为氢原子、可被取代的C1-6烷基或可被取代的芳基，更优选为氢原子或C1-6烷基，进一步优选氢原子。
在其他的取代基为任一者的情况下，R10的C1-6烷基、C3-8环烷基、芳基、C1-6烷氧基或杂环式基团也可以被选自卤素原子、氰基、可被保护的氨基及可被保护的羟基中的一个以上的基团取代。
作为可被取代的芳基的取代基，可适宜列举出氟原子、氯原子等卤素原子，作为芳基，优选为苯基。
R11为氢原子、可被取代的C1-6烷基、可被取代的C2-6链烯基、可被取代的C2-6炔基或可被取代的C3-8环烷基，优选为氢原子。
在其他的取代基为任一者的情况下，R11的C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基或C3-8环烷基也可以被选自卤素原子、氰基、可被保护的氨基、可被保护的羟基、可被选自取代基组A中的一个以上的基团取代的C1-6烷基、可被选自取代基组A中的一个以上的基团取代的芳基、可被选自取代基组A中的一个以上的基团取代的C1-6烷氧基、可被选自取代基组A中的一个以上的基团取代的C1-6烷基氨基、可被选自取代基组A中的一个以上的基团取代的二(C1-6烷基)氨基及可被选自取代基组A中的一个以上的基团取代的杂环式基团中的一个以上的基团取代。
R12为可被取代的C1-6烷基、可被取代的C2-6链烯基、可被取代的C2-6炔基、可被取代的芳基、可被取代的杂环式基团或可被取代的氨基甲酰基，优选为可被取代的C1-6烷基、可被取代的C3-8环烷基、可被取代的芳基或可被取代的杂环式基团，更优选为可被取代的芳基或可被取代的杂环式基团，进一步优选为可被取代的芳基。
在其他的取代基为任一者的情况下，R12的C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、芳基、杂环式基团或氨基甲酰基也可以被选自卤素原子、氰基、可被保护的氨基、可被保护的羟基、可被选自取代基组A中的一个以上的基团取代的氨基甲酰基、可被选自取代基组A中的一个以上的基团取代的C1-6烷基、可被选自取代基组A中的一个以上的基团取代的芳基、可被选自取代基组A中的一个以上的基团取代的C1-6烷氧基、可被选自取代基组A中的一个以上的基团取代的酰基、可被选自取代基组A中的一个以上的基团取代的C1-6烷氧基羰基、可被选自取代基组A中的一个以上的基团取代的C1-6烷基氨基、可被选自取代基组A中的一个以上的基团取代的二(C1-6烷基)氨基、可被选自取代基组A中的一个以上的基团取代的C1-6烷基磺酰基、可被选自取代基组A中的一个以上的基团取代的C1-6烷基磺酰基氨基及可被选自取代基组A中的一个以上的基团取代的杂环式基团中的一个以上的基团取代。
R12的可被取代的C1-6烷基、可被取代的C3-8环烷基、可被取代的芳基、可被取代的杂环式基团或可被取代的氨基甲酰基的各自的取代基分别优选为卤素原子、氰基、可被保护的氨基、可被保护的羟基、可被选自取代基组A-2中的一个以上的基团取代的氨基甲酰基、可被选自取代基组A-2中的一个以上的基团取代的C1-6烷基、可被选自取代基组A-2中的一个以上的基团取代的C1-6烷氧基、可被选自取代基组A-2中的一个以上的基团取代的C1-6烷基氨基、可被选自取代基组A-2中的一个以上的基团取代的二(C1-6烷基)氨基或可被选自取代基组A-2中的一个以上的基团取代的杂环式基团。
取代基组A-2为卤素原子、C1-6烷基、C3-8环烷基、C1-6烷氧基及杂环式基团。
R12的可被取代的C1-6烷基优选为被取代的C1-6烷基，更优选为被取代的C1-3烷基，进一步优选为被取代的甲基或被取代的乙基。
作为被取代的C1-6烷基的取代基，优选为羟基；吡啶基、吡咯烷基及吗啉基等杂环式基团；或二甲基氨基等二(C1-6烷基)氨基。特别优选被吡啶基、吡咯烷基及吗啉基等杂环式基团取代的C1-6烷基。
R12的可被取代的芳基优选为被取代的芳基，更优选为被取代的苯基。
作为被取代的苯基的取代基，优选为卤素原子；氰基；被酰基保护的氨基；可被选自C1-6烷基及C3-8环烷基中的一个以上的基团取代的氨基甲酰基；可被选自卤素原子及杂环式基团中的一个以上的基团取代的C1-6烷基；可被卤素原子取代的C1-6烷氧基；或杂环式基团，更优选为卤素原子；氰基；可被选自卤素原子及杂环式基团中的一个以上的基团取代的C1-6烷基；或可被卤素原子取代的C1-6烷氧基，进一步优选为氰基、C1-6烷基或C1-6烷氧基，特别优选为氰基。
这里，作为卤素原子，优选为氟原子或氯原子，更优选为氟原子。
作为C1-6烷基，优选为C1-3烷基，更优选为甲基或乙基，进一步优选甲基。
作为C3-8环烷基，可适宜列举出环丙基。
作为C1-6烷氧基，优选为甲氧基、乙氧基或丙氧基，更优选为甲氧基或乙氧基，进一步优选为甲氧基。
作为杂环式基团，可适宜列举出吡唑基及三唑基。
芳基为苯基时，苯基优选在邻位不具有取代基、在间位和/或对位具有取代基，更优选在邻位不具有取代基、在间位或对位具有取代基，进一步优选仅在对位具有取代基。
间位或对位的优选的取代基如上所述。
R12的可被取代的杂环式基团优选为可被取代的吡啶基、可被取代的吡唑基、可被取代的噻嗯基、可被取代的噁唑基、可被取代的噻唑基、可被取代的异噻唑基、可被取代的吲唑基、可被取代的吡唑并吡啶基、可被取代的喹啉基、可被取代的异喹啉基、可被取代的噌啉基、可被取代的酞嗪基、可被取代的喹喔啉基、可被取代的苯并呋喃基或可被取代的苯并噻唑基，更优选为可被取代的吡啶基、可被取代的吲唑基或可被取代的吡唑并吡啶基，进一步优选为可被取代的吡啶基。
作为可被取代的吡啶基的取代基，优选为卤素原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基或杂环式基团，更优选为卤素原子或C1-6烷氧基。
这里，作为卤素原子，优选为氟原子或氯原子，更优选为氟原子。
作为C1-6烷基，优选为C1-3烷基，更优选为甲基或乙基，进一步优选甲基。
作为C1-6烷氧基，优选为甲氧基、乙氧基或丙氧基，更优选为甲氧基或乙氧基，进一步优选为甲氧基。
作为C1-6烷基氨基，优选为甲基氨基、乙基氨基或丙基氨基，更优选为甲基氨基或乙基氨基，进一步优选为甲基氨基。
作为杂环式基团，可适宜列举出吗啉基。
R12为可被取代的吡啶基时，优选为下述式[I]-(1)或式[I]-(2)所表示的吡啶基，
[化学式8]
(式中，R24、R25、R26及R27相同或不同，为氢原子、卤素原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基或杂环式基团，*为键合位置)，更优选为式[I]-(2)所表示的吡啶基。
优选的R24、R25、R26及R27与上述的可被取代的吡啶基的取代基中记载的基团相同。这里，更优选R24及R25中的任一者、或R26及R27中的任一者为氢原子。
作为可被取代的吡啶基的取代基，优选为卤素原子；可被C1-6烷氧基取代的C1-6烷基；C1-6烷氧基；或二(C1-6烷基)氨基，更优选为可被C1-6烷氧基取代的C1-6烷基；或C1-6烷氧基。
这里，作为卤素原子，优选为氟原子或氯原子，更优选为氟原子。
作为C1-6烷氧基，优选为甲氧基、乙氧基或丙氧基，更优选为甲氧基或乙氧基，进一步优选为甲氧基。
作为C1-6烷基，优选为C1-3烷基，更优选为甲基或乙基，进一步优选甲基。
作为二(C1-6烷基)氨基，可适宜列举出二甲基氨基等二(C1-3烷基)氨基。
R12为可被取代的吲唑基时，优选为下述式[II]-(1)～[II]-(4)所表示的吲唑基，
[化学式9]
(式中，R28、R30、R32及R34相同或不同，为氢原子；或可被C1-6烷氧基取代的C1-6烷基，R29、R31、R33及R35相同或不同，为氢原子；卤素原子；可被C1-6烷氧基取代的C1-6烷基；C1-6烷氧基；或二(C1-6烷基)氨基，*为键合位置)，更优选为式[II]-(1)或[II]-(2)所表示的吲唑基，进一步优选为[II]-(1)所表示的吲唑基。
这里，作为C1-6烷氧基，优选为甲氧基、乙氧基或丙氧基，更优选为甲氧基或乙氧基，进一步优选为甲氧基。
作为C1-6烷基，优选为C1-3烷基，更优选为甲基或乙基，进一步优选甲基。
作为卤素原子，优选为氟原子或氯原子，更优选为氟原子。
作为二(C1-6烷基)氨基，可适宜列举出二甲基氨基等二(C1-3烷基)氨基。
R28、R30、R32及R34优选为氢原子；或可被C1-3烷氧基取代的C1-3烷基，更优选为氢原子、甲基、乙基或甲氧基乙基，进一步优选为氢原子或甲基，特别优选为氢原子。
R29、R31、R33及R35优选为氢原子、C1-6烷基或C1-6烷氧基，更优选为氢原子、甲基或甲氧基，进一步优选为氢原子或甲基，特别优选为氢原子。
作为可被取代的吲唑基的取代基，优选为可被C1-6烷氧基取代的C1-6烷基；或C1-6烷氧基。
这里，作为C1-6烷氧基，优选为甲氧基、乙氧基或丙氧基，更优选为甲氧基或乙氧基，进一步优选为甲氧基。
作为C1-6烷基，优选为C1-3烷基，更优选为甲基或乙基，进一步优选甲基。
R12为可被取代的吡唑并吡啶基时，优选为下述式[III]-(1)～[III]-(4)所表示的吡唑并吡啶基，
[化学式10]
(式中，R36、R38、R40及R42相同或不同，为氢原子；或可被C1-6烷氧基取代的C1-6烷基，R37、R39、R41及R43相同或不同，为氢原子；可被C1-6烷氧基取代的C1-6烷基；或C1-6烷氧基，*为键合位置)。更优选为式[III]-(1)或[III]-(2)所表示的吡唑并吡啶基，进一步优选为[III]-(2)所表示的吡唑并吡啶基。
这里，作为C1-6烷氧基，优选为甲氧基、乙氧基或丙氧基，更优选为甲氧基或乙氧基，进一步优选为甲氧基。
作为C1-6烷基，优选为C1-3烷基，更优选为甲基或乙基，进一步优选甲基。
R36、R38、R40及R42优选为氢原子；或可被C1-3烷氧基取代的C1-3烷基，更优选为氢原子、甲基、乙基、甲氧基乙基或甲氧基，进一步优选为氢原子或甲基，特别优选为氢原子。
R37、R39、R41及R43优选为氢原子、C1-6烷基或C1-6烷氧基，更优选为氢原子、甲基或甲氧基，进一步优选氢原子。
作为R12的可被取代的吡唑基的取代基，可适宜列举出甲基等C1-6烷基。
作为R12的可被取代的噻嗯基的取代基，可适宜列举出氰基、氨基甲酰基等杂环式基团。
作为R12的可被取代的噁唑基的取代基，可适宜列举出丁基等C1-6烷基。
作为R12的可被取代的噻唑基的取代基，可适宜列举出氰基。
作为R12的可被取代的异噻唑基的取代基，可适宜列举出甲基等C1-6烷基。
作为R12的可被取代的苯并噻唑基的取代基，可适宜列举出甲基等C1-6烷基。
R12的可被取代的异喹啉基、可被取代的噌啉基、可被取代的酞嗪基、可被取代的喹喔啉基及可被取代的苯并呋喃基均优选未被取代的基团。
作为R12的可被取代的氨基甲酰基的取代基，可适宜列举出吡啶基等杂环式基团。
X1为通式[2]所表示的基团，
[化学式11]
-X4-X5- [2]
(式中，X4及X5具有与上述相同的意思)。
X4为可被取代的2价的脂环式烃基、可被取代的2价的芳香族烃基、可被取代的2价的杂环式基团、通式[3]所表示的基团或结合键，
[化学式12]
(式中，R17、R18及p具有与上述相同的意思)。
在其他的取代基为任一者的情况下，X4的2价的脂环式烃基、2价的芳香族烃基或2价的杂环式基团也可以被选自卤素原子、氰基、可被保护的氨基、可被保护的羟基及氧基中的一个以上的基团取代。
X4为可被取代的2价的脂环式烃基时，2价的脂环式烃基可适宜列举出环亚己基，此外，还优选未被取代的脂环式烃基。
X4为可被取代的2价的芳香族烃基时，2价的芳香族烃基可适宜列举出亚苯基，此外，还优选未被取代的芳香族烃基。
X4为2价的杂环式基团时，2价的杂环式基团可适宜列举出吡啶二基，此外，还优选未被取代的杂环式基团。
X4为通式[3]所表示的基团时，
[化学式13]
(式中，R17、R18及p具有与上述相同的意思)，p个R17相同或不同，表示氢原子或可被取代的C1-6烷基，或者，选自p个中的一个R17也可以与R4一起而形成可被取代的C1-6亚烷基、可被取代的C1-3亚烷基-O基、可被取代的C1-3亚烷基-N(R19)基(式中，R19具有与上述相同的意思)、可被取代的C1-3亚烷基-O-C1-3亚烷基、可被取代的C1-3亚烷基-N(R19)-C1-3亚烷基(式中，R19具有与上述相同的意思)，p个R18相同或不同，表示氢原子或可被取代的C1-6烷基，或者，键合在同一碳原子上的R17及R18也可以一起而形成可被取代的C2-6亚烷基、可被取代的O-C1-6亚烷基、可被取代的N(R20)-C1-6亚烷基(式中，R20具有与上述相同的意思)、可被取代的C1-3亚烷基-O-C1-3亚烷基、可被取代的C1-3亚烷基-N(R20)-C1-3亚烷基(式中，R20具有与上述相同的意思)，p具有与上述相同的意思)。
p个R17相同或不同，优选为氢原子或可被取代的C1-6烷基、或与R4一起而形成的可被取代的C1-6亚烷基或可被取代的C1-3亚烷基-N(R19)-C1-3亚烷基(式中，R19具有与上述相同的意思)。
这里，可被取代的C1-6烷基的C1-6烷基优选为甲基、乙基、丙基或丁基，更优选为甲基、乙基或丙基，进一步优选为甲基或乙基，特别优选为甲基。
在其他的取代基为任一者的情况下，R17的C1-6烷基也可以被选自卤素原子、氰基、可被保护的氨基及可被保护的羟基中的一个以上的基团取代。作为可被取代的C1-6烷基的取代基，可适宜列举出氟原子等卤素原子；羟基；甲氧基等C1-3烷氧基；及苯基等芳基。
在其他的取代基为任一者的情况下，R4及R17一起而形成的C1-6亚烷基、C1-3亚烷基-O基、C1-3亚烷基-N(R19)基(式中，R19具有与上述相同的意思)、C1-3亚烷基-O-C1-3亚烷基或C1-3亚烷基-N(R19)-C1-3亚烷基(式中，R19具有与上述相同的意思)也可以被选自卤素原子、氰基、可被保护的氨基、可被保护的羟基及氧基中的一个以上的基团取代。
与R4一起而形成的可被取代的C1-6亚烷基的C1-6亚烷基优选为C1-3亚烷基，更优选为亚乙基。
作为可被取代的C1-6亚烷基的取代基，可适宜列举出氟原子等卤素原子；羟基；甲基等C1-3烷基；及甲氧基等C1-3烷氧基。
与R4一起而形成的可被取代的C1-3亚烷基-N(R19)-C1-3亚烷基(式中，R19具有与上述相同的意思)的C1-3亚烷基优选为C1-3亚烷基，更优选为亚乙基或三亚甲基。另外，还优选未被取代的C1-3亚烷基-N(R19)-C1-3亚烷基(式中，R19具有与上述相同的意思)。
p个R18相同或不同，优选为氢原子或可被取代的C1-6烷基，或键合在同一碳原子上的R17及R18一起而形成可被取代的C1-3亚烷基-O-C1-3亚烷基。
在其他的取代基为任一者的情况下，R17及R18一起而形成的C2-6亚烷基、O-C1-6亚烷基、N(R20)-C1-6亚烷基(式中，R20具有与上述相同的意思)、C1-3亚烷基-O-C1-3亚烷基或C1-3亚烷基-N(R20)-C1-3亚烷基(式中，R20具有与上述相同的意思)也可以被选自卤素原子、氰基、可被保护的氨基、可被保护的羟基及氧基中的一个以上的基团取代。
在其他的取代基为任一者的情况下，R18的C1-6烷基也可以被选自卤素原子、氰基、可被保护的氨基、可被保护的羟基、可被选自取代基组A中的一个以上的基团取代的C1-6烷氧基、可被选自取代基组A中的一个以上的基团取代的芳基及可被选自取代基组A中的一个以上的基团取代的杂环式基团中的一个以上的基团取代。
在其他的取代基为任一者的情况下，R19或R20的C1-6烷基也可以被选自卤素原子、氰基、可被保护的氨基及可被保护的羟基中的一个以上的基团取代。
这里，与R4一起而形成的可被取代的C1-6亚烷基的C1-6亚烷基优选为C1-3亚烷基，更优选为亚乙基。
作为可被取代的C1-6亚烷基的取代基，可适宜列举出氟原子等卤素原子；羟基；甲基等C1-3烷基；及甲氧基等C1-3烷氧基。
键合在同一碳原子上的R17及R18一起而形成的可被取代的C1-3亚烷基-O-C1-3亚烷基的C1-3亚烷基优选为亚乙基。另外，还优选未被取代的C1-3亚烷基-O-C1-3亚烷基。
X5为氧原子、N(R21)(式中，R21具有与上述相同的意思)、C(＝O)、C(＝O)-N(R21)(式中，R21具有与上述相同的意思)或结合键。
在其他的取代基为任一者的情况下，R21的C1-6烷基、C2-6链烯基或C2-6炔基也可以被选自卤素原子、氰基、可被保护的氨基及可被保护的羟基中的一个以上的基团取代。
N(R21)的R21优选为氢原子或与R4一起而形成可被取代的C1-6亚烷基。
这里，C1-6亚烷基优选为C1-3亚烷基，更优选为亚乙基或三亚甲基。
C(＝O)-N(R21)的R21优选为氢原子。
在其他的取代基为任一者的情况下，R4及R21一起而形成的C1-6亚烷基也可以被选自卤素原子、氰基、可被保护的氨基、可被保护的羟基及氧基中的一个以上的基团取代。
p为1～6的整数，优选为1～4的整数，更优选为1～3的整数，进一步优选为1或2，特别优选为1。
在其他的取代基为任一者的情况下，R22的C1-6烷基、C2-6链烯基或C2-6炔基也可以被选自卤素原子、氰基、可被保护的氨基及可被保护的羟基中的一个以上的基团取代。
在其他的取代基为任一者的情况下，R23的C1-6烷基、C3-8环烷基、芳基、C1-6烷氧基或杂环式基团也可以被选自卤素原子、氰基、可被保护的氨基、可被保护的羟基及氧基中的一个以上的基团取代。
X2为可被取代的C1-6亚烷基、可被取代的2价的脂环式烃基、可被取代的2价的芳香族烃基或可被取代的2价的杂环式基团。
在其他的取代基为任一者的情况下，X2的C1-6亚烷基、2价的脂环式烃基、2价的芳香族烃基或2价的杂环式基团也可以被选自卤素原子、氰基、可被保护的氨基、可被保护的羟基、可被选自取代基组A中的一个以上的基团取代的C1-6烷基、可被选自取代基组A中的一个以上的基团取代的C1-6烷氧基及氧基中的一个以上的基团取代。
X2为可被取代的C1-6亚烷基时，可被取代的C1-6亚烷基的C1-6亚烷基优选为亚甲基、亚乙基或三亚甲基，更优选为三亚甲基。
可被取代的C1-6亚烷基的C1-6亚烷基的取代基优选为氧基或C1-6烷基，更优选为C1-3烷基，进一步优选为甲基或乙基，特别优选为甲基。另外，可被取代的C1-6亚烷基优选为未被取代的C1-6亚烷基。
X2为可被取代的2价的脂环式烃基时，可被取代的2价的脂环式烃基的2价的脂环式烃基优选为环亚丁基、环亚戊基或环亚己基，更优选为环亚丁基或环亚己基，进一步优选为环亚丁基。
这里，环亚丁基优选为
[化学式14]
(式中，*为键合位置)，其中，优选为[化学式15]
(式中，*为键合位置)。
环亚戊基优选为
[化学式16]
(式中，*为键合位置)，其中，优选为[化学式17]
或
(式中，*为键合位置)，更优选为
[化学式18]
(式中，*为键合位置)。
环亚己基优选为
[化学式19]
(式中，*为键合位置)，其中，优选为[化学式20]
或
(式中，*为键合位置)，更优选为
[化学式21]
(式中，*为键合位置)。
另外，可被取代的2价的脂环式烃基优选未被取代的2价的脂环式烃基。
X2为可被取代的芳香族烃基时，可被取代的芳香族烃基的芳香族烃基优选为亚苯基。
这里，亚苯基优选为
[化学式22]
(式中，*为键合位置)。
X2为可被取代的芳香族烃基时，可被取代的芳香族烃基的取代基优选为卤素原子；可被卤素原子取代的C1-6烷基；或C1-6烷氧基。
这里，作为卤素原子，优选为氟原子或氯原子，更优选为氟原子。
作为C1-6烷基，优选为C1-3烷基，更优选为甲基或乙基，进一步优选甲基。
作为C1-6烷氧基，优选为甲氧基、乙氧基或丙氧基，更优选为甲氧基或乙氧基，进一步优选为甲氧基。
另外，可被取代的2价的芳香族烃基优选未被取代的2价的芳香族烃基。
X2为可被取代的2价的杂环式基团时，可被取代的2价的杂环式基团的杂环式基团优选为吡咯烷二基、哌啶二基、四氢吡啶二基、吡啶二基、异噁唑二基、噁二唑二基、苯并咪唑二基或苯并噁唑二基，更优选为吡咯烷二基、哌啶二基、四氢吡啶二基、吡啶二基、异噁唑二基或噁二唑二基，进一步优选为哌啶二基、四氢吡啶二基或吡啶二基，特别优选为吡啶二基。
另外，可被取代的2价的杂环式基团优选未被取代的2价的杂环式基团。
X3为可被取代的C1-6亚烷基、可被取代的C2-6亚链烯基、可被取代的C2-6亚炔基、可被取代的O-C1-6亚烷基、可被取代的S(O)q-C1-6亚烷基(式中，q表示0、1或2)、可被取代的N(R22)-C1-6亚烷基(式中，R22具有与上述相同的意思)、N(R22)-C(＝O)(式中，R22具有与上述相同的意思)或结合键。
在其他的取代基为任一者的情况下，X3的C1-6亚烷基、C2-6亚链烯基、C2-6亚炔基、O-C1-6亚烷基、S(O)q-C1-6亚烷基或N(R22)-C1-6亚烷基(式中，R22及q具有与上述相同的意思)也可以被选自卤素原子、氰基、可被保护的氨基、可被保护的羟基及氧基中的一个以上的基团取代。
优选X3为可被取代的C2-6亚炔基或N(R22)-C(＝O)(式中，R22具有与上述相同的意思)的化合物，更优选为亚乙炔基的化合物。
X3优选为C1-6亚烷基、C2-6亚链烯基、C2-6亚炔基、S(O)q-C1-6亚烷基(式中，q具有与上述相同的意思)、N(R22)-C(＝O)(式中，R22具有与上述相同的意思)或结合键，更优选为C2-6亚炔基或N(R22)-C(＝O)(式中，R22具有与上述相同的意思)，进一步优选为C2-6亚炔基。
关于X3，C1-6亚烷基优选为亚乙基，C2-6亚链烯基优选为亚乙烯基，C2-6亚炔基优选为亚乙炔基，O-C1-6亚烷基的C1-6亚烷基优选为亚甲基，S(O)q-C1-6亚烷基(式中，q具有与上述相同的意思)的C1-6亚烷基优选为亚甲基，q优选为0的整数，N(R22)-C1-6亚烷基(式中，R22具有与上述相同的意思)的C1-6亚烷基优选为亚甲基，N(R22)-C1-6亚烷基(式中，R22具有与上述相同的意思)的R22优选为氢原子，N(R22)-C(＝O)(式中，R22具有与上述相同的意思)的R22优选为氢原子。
Z1为氮原子或C(R23)(式中，R23具有与上述相同的意思)，优选为氮原子。
m为0～6的整数，优选为0～3的整数，更优选为0～2的整数，进一步优选为0～1的整数，特别优选为0的整数。
n为0～6的整数，优选为0～3的整数，更优选为0～2的整数，进一步优选为0～1的整数，特别优选为0的整数。
本发明的通式[1]的化合物中，作为优选的化合物，可列举出以下的化合物。
优选R1为氢原子的化合物。
优选R2为氢原子或可被取代的C1-6烷基的化合物，更优选为可被取代的C1-6烷基的化合物，进一步优选为被二(C1-6烷基)氨基取代的C1-6烷基的化合物。
优选R3为氢原子或可被取代的C1-6烷基的化合物，更优选为氢原子的化合物。
优选R4为氢原子或可被取代的C1-6烷基的化合物，更优选为C1-6烷基的化合物。
优选R5、R6、R7及R8为氢原子或C1-6烷基的化合物，更优选为氢原子的化合物。
优选R9为N(R15)(R16)(式中，R15及R16具有与上述相同的意思)的化合物。
优选R10为氢原子的化合物。
优选R11为氢原子的化合物。
优选R12为可被取代的芳基或可被取代的杂环式基团的化合物，优选为可被取代的苯基、可被取代的吡啶基、可被取代的噁唑基、可被取代的吡唑基、可被取代的噻唑基、可被取代的异喹啉基或可被取代的噌啉基的化合物。
优选X1为-X4-X5-(式中，X4及X5具有与上述相同的意思)的化合物，更优选为-X4-X5-(式中，X4表示通式[3]所表示的基团，
[化学式23]
(式中，R17、R18及p具有与上述相同的意思)，X5表示C(＝O)-NH)的化合物。
优选X2为可被取代的C1-6亚烷基或可被取代的2价的脂环式烃基的化合物，更优选为可被取代的C1-6亚烷基或可被取代的2价的4、5或6元环脂环式烃基的化合物。
优选Z1为氮原子的化合物。
本发明的化合物优选下述通式[1]-(1)所表示的化合物，
[化学式24]
(式中，R2a、R4a、R17a、R17b、R18b、R9a、R12a、X2a、X3a具有与上述相同的意思)。
R2a为氢原子或可被取代的C1-6烷基，优选为可被取代的C1-6烷基。
这里，作为可被取代的C1-6烷基，优选为可被取代的C1-3烷基，更优选为可被取代的甲基或乙基，进一步优选为可被取代的甲基。
R2a的可被取代的C1-6烷基的取代基优选为卤素原子、羟基、可被选自取代基组A-3中的一个以上的基团取代的C1-6烷基氨基、可被选自取代基组A-3中的一个以上的基团取代的二(C1-6烷基)氨基或可被选自取代基组A-3中的一个以上的基团取代的杂环式基团。
这里，作为卤素原子，优选为氟原子、氯原子或溴原子，更优选为溴原子。
作为C1-6烷基氨基，优选为C1-3烷基氨基，更优选为C1-2烷基氨基，进一步优选甲基氨基。
作为二(C1-6烷基)氨基，优选为二(C1-3烷基)氨基，更优选为二(C1-2烷基)氨基，进一步优选为二甲基氨基。
作为杂环式基团，优选为氮杂环丁烷基、哌嗪基或吗啉基。
取代基组A-3为卤素原子、可被保护的羟基及可被羟基取代的C1-6烷基。
这里，作为卤素原子，优选为氟原子、氯原子或溴原子，更优选为氟原子。
作为C1-6烷基，优选为C1-3烷基，更优选为甲基或乙基，进一步优选甲基。
R2a的可被取代的C1-6烷基的取代基更优选为可被选自取代基组A-1中的一个以上的基团取代的C1-6烷基氨基或可被选自取代基组A-1中的一个以上的基团取代的二(C1-6烷基)氨基，更优选为C1-6烷基氨基或二(C1-6烷基)氨基，进一步优选为二(C1-6烷基)氨基。
这里，作为被二(C1-6烷基)氨基取代的C1-6烷基，优选为被二(C1-3烷基)氨基取代的C1-3烷基，更优选为被二(C1-3烷基)氨基取代的甲基或乙基，进一步优选为二(C1-3烷基)氨基甲基。
作为二(C1-3烷基)氨基甲基，优选为二乙基氨基甲基或二甲基氨基甲基，更优选为二甲基氨基甲基。
R4a为氢原子或可被取代的C1-6烷基，优选为氢原子或C1-6烷基，更优选为C1-6烷基。
作为C1-6烷基，优选为C1-3烷基，更优选为甲基或乙基，进一步优选甲基。
R17a为氢原子或可被取代的C1-6烷基，其中，R17a也可以与R4a、R4a所键合的氮原子、及R17a所键合的碳原子一起而形成可被取代的2价的含氮杂环式基团，优选为氢原子或C1-6烷基，更优选为C1-6烷基。
另外，R17a为C1-6烷基时，优选为
[化学式25]
(式中，*为氮原子侧的键合位置、**为碳原子侧的键合位置)。
这里，可被取代的C1-6烷基的C1-6烷基优选为甲基、乙基、丙基或丁基，更优选为甲基、乙基或丙基，进一步优选为甲基或乙基，特别优选为甲基。
可被取代的C1-6烷基的取代基优选为氟原子等卤素原子；羟基；甲氧基等C1-6烷氧基；或苯基等芳基。
R17a、R4a、R4a所键合的氮原子、及R17a所键合的碳原子一起而形成的可被取代的2价的含氮杂环式基团的2价的含氮杂环式基团优选为氮杂环丁烷二基、吡咯烷二基、哌啶二基、高哌啶二基、哌嗪二基或高哌嗪二基，更优选为氮杂环丁烷二基或吡咯烷二基。
可被取代的2价的含氮杂环式基团的取代基优选为氟原子等卤素原子；羟基；甲基等C1-3烷基；或甲氧基等C1-6烷氧基。另外，还优选未被取代的基团。
R17b及R18b相同或不同，为氢原子或可被取代的C1-6烷基，其中，R17b及R18b也可以与它们所键合的碳原子一起而形成C(＝O)，或R17b及R18b也可以与它们所键合的碳原子一起而形成可被取代的2价的杂环式基团，优选R17b及R18b为C1-6烷基、或R17b及R18b与它们所键合的碳原子一起而形成C(＝O)，更优选R17b及R18b与它们所键合的碳原子一起而形成C(＝O)。
这里，作为C1-6烷基，优选为C1-3烷基，更优选为甲基或乙基，进一步优选甲基。
作为杂环式基团，优选为四氢吡喃二基。另外，可被取代的杂环式基团还优选为未被取代的杂环式基团。
可被取代的C1-6烷基的取代基优选为氟原子等卤素原子；羟基；或甲氧基等C1-6烷氧基。
R9a为可被取代的C1-6烷基、可被取代的C1-6烷氧基、可被取代的杂环式基团或N(R15)(R16)(式中，R15及R16具有与上述相同的意思)，优选为可被取代的C1-6烷氧基或可被取代的杂环式基团或N(R15)(R16)(式中，R15及R16具有与上述相同的意思)，更优选为可被取代的C1-6烷氧基或N(R15)(R16)，进一步优选为N(R15)(R16)(式中，R15及R16具有与上述相同的意思)。
这里，作为可被取代的C1-6烷氧基，可适宜列举出未被取代的C1-6烷氧基，例如可列举出甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊基氧基、环丙氧基、环丁氧基及环戊基氧基等，优选为乙氧基、丙氧基、丁氧基或环丙氧基。
作为可被取代的杂环式基团，可适宜列举出氮杂环丁烷基、吡咯烷基、吡唑基、哌嗪基、三唑基及吗啉基等。此外，作为杂环式基团的取代基，可适宜列举出氟等卤素原子及甲基等C1-3烷基。
N(R15)(R16)(式中，R15及R16具有与上述相同的意思)的R15优选为氢原子、可被取代的C1-6烷基或可被取代的C3-8环烷基，更优选为氢原子、C1-6烷基或C3-8环烷基，进一步优选为氢原子。
这里，作为C1-6烷基，优选为C1-3烷基，作为C3-8环烷基，可适宜列举出环丙基。
N(R15)(R16)(式中，R15及R16具有与上述相同的意思)的R16优选为可被取代的C1-6烷基、可被取代的C3-8环烷基、可被取代的芳基或可被取代的杂环式基团，更优选为可被取代的C1-6烷基、可被取代的C3-8环烷基或可被取代的芳基，进一步优选为可被取代的C1-6烷基或可被取代的C3-8环烷基，特别优选为可被取代的C1-6烷基。
作为可被取代的C1-6烷基的取代基，可适宜列举出氟原子等卤素原子；氰基；甲氧基等C1-3烷氧基；二甲基氨基等二C1-3烷基氨基；苯基等芳基；四氢吡喃基、噻嗯基及吗啉基等杂环式基团，优选为氟原子等卤素原子；或甲氧基等C1-3烷氧基。另外，还可以适宜使用不具有取代基的C1-6烷基。
这里，C1-6烷基优选为C1-6烷基，更优选为乙基或丙基，进一步优选丙基。
作为C3-8环烷基，可适宜列举出不具有取代基的C3-8环烷基，例如优选环丙基、环丁基及环戊基等C3-5环烷基，更优选环丙基。
作为可被取代的杂环式基团的取代基，可适宜列举出甲氧基及乙氧基等C1-3烷氧基。另外，还可以适宜使用不具有取代基的杂环式基团。这里，作为杂环式基团，优选为吡啶基或喹啉基。
R12a为可被取代的C1-6烷基、可被取代的芳基或可被取代的杂环式基团，优选为可被取代的芳基或可被取代的杂环式基团，更优选为可被取代的芳基。
R12a的可被取代的C1-6烷基的取代基优选为卤素原子、氰基、可被保护的氨基、可被保护的羟基、可被选自取代基组A-4中的一个以上的基团取代的氨基甲酰基、可被选自取代基组A-4中的一个以上的基团取代的C1-6烷基、可被选自取代基组A-4中的一个以上的基团取代的C1-6烷氧基、可被选自取代基组A-4中的一个以上的基团取代的C1-6烷基氨基、可被选自取代基组A-4中的一个以上的基团取代的二(C1-6烷基)氨基及可被选自取代基组A-4中的一个以上的基团取代的杂环式基团。
取代基组A-4为卤素原子、C1-6烷基、C3-8环烷基、C1-6烷氧基及杂环式基团。
R12a的可被取代的C1-6烷基优选为被取代的C1-6烷基，更优选为被取代的C1-3烷基，进一步优选为被取代的甲基或乙基。
作为被取代的C1-6烷基的取代基，优选为羟基；吡啶基、吡咯烷基及吗啉基等杂环式基团；或二甲基氨基等二(C1-6烷基)氨基。特别优选被吡啶基、吡咯烷基及吗啉基等杂环式基团取代的C1-6烷基。
R12a的可被取代的芳基优选为被取代的芳基，更优选为被取代的苯基。
作为被取代的苯基的取代基，优选为卤素原子；氰基；被酰基保护的氨基；可被选自C1-6烷基及C3-8环烷基中的一个以上的基团取代的氨基甲酰基；可被选自卤素原子及杂环式基团中的一个以上的基团取代的C1-6烷基；可被卤素原子取代的C1-6烷氧基；或杂环式基团，更优选为卤素原子；氰基；可被选自卤素原子及杂环式基团中的一个以上的基团取代的C1-6烷基；或可被卤素原子取代的C1-6烷氧基，进一步优选为氰基、C1-6烷基或C1-6烷氧基，特别优选为氰基。
这里，作为卤素原子，优选为氟原子或氯原子，更优选为氟原子。
作为C1-6烷基，优选为C1-3烷基，更优选为甲基或乙基，进一步优选甲基。
作为C3-8环烷基，可适宜列举出环丙基。
作为C1-6烷氧基，优选为甲氧基、乙氧基或丙氧基，更优选为甲氧基或乙氧基，进一步优选为甲氧基。
作为杂环式基团，可适宜列举出吡唑基及三唑基。
芳基为苯基时，苯基优选在邻位不具有取代基、在间位和/或对位具有取代基，更优选在邻位不具有取代基、在间位或对位具有取代基，进一步优选仅在对位具有取代基。
间位或对位的优选的取代基如上所述。
R12a的可被取代的杂环式基团优选为可被取代的吡啶基、可被取代的吡唑基、可被取代的噻嗯基、可被取代的噁唑基、可被取代的噻唑基、可被取代的异噻唑基、可被取代的吲唑基、可被取代的吡唑并吡啶基、可被取代的喹啉基、可被取代的异喹啉基、可被取代的噌啉基、可被取代的酞嗪基、可被取代的喹喔啉基、可被取代的苯并呋喃基或可被取代的苯并噻唑基，更优选为可被取代的吡啶基、可被取代的吲唑基或可被取代的吡唑并吡啶基，进一步优选为可被取代的吡啶基。
作为可被取代的吡啶基的取代基，优选为卤素原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基或杂环式基团，更优选为卤素原子或C1-6烷氧基。
这里，作为卤素原子，优选为氟原子或氯原子，更优选为氟原子。
作为C1-6烷基，优选为C1-3烷基，更优选为甲基或乙基，进一步优选甲基。
作为C1-6烷氧基，优选为甲氧基、乙氧基或丙氧基，更优选为甲氧基或乙氧基，进一步优选为甲氧基。
作为C1-6烷基氨基，优选为甲基氨基、乙基氨基或丙基氨基，更优选为甲基氨基或乙基氨基，进一步优选为甲基氨基。
作为杂环式基团，可适宜列举出吗啉基。
R12a为可被取代的吡啶基时，优选为下述式[I]-(1)或式[I]-(2)所表示的吡啶基，
[化学式26]
(式中，R24、R25、R26及R27具有与上述相同的意思)，更优选为式[I]-(2)所表示的吡啶基。
优选的R24、R25、R26及R27与上述的可被取代的吡啶基的取代基中记载的基团相同。这里，更优选R24及R25中的任一者、或R26及R27中的任一者为氢原子。
作为可被取代的吡啶基的取代基，优选为卤素原子；可被C1-6烷氧基取代的C1-6烷基；C1-6烷氧基；或二(C1-6烷基)氨基，更优选为可被C1-6烷氧基取代的C1-6烷基；或C1-6烷氧基。
这里，作为卤素原子，优选为氟原子或氯原子，更优选为氟原子。
作为C1-6烷氧基，优选为甲氧基、乙氧基或丙氧基，更优选为甲氧基或乙氧基，进一步优选为甲氧基。
作为C1-6烷基，优选为C1-3烷基，更优选为甲基或乙基，进一步优选甲基。
作为二(C1-6烷基)氨基，可适宜列举出二甲基氨基等二(C1-3烷基)氨基。
R12a为可被取代的吲唑基时，优选为下述式[II]-(1)～[II]-(4)所表示的吲唑基，
[化学式27]
(式中，R28、R29、R30、R31、R32、R33、R34、R35及*具有与上述相同的意思)，更优选为式[II]-(1)或[II]-(2)所表示的吲唑基，进一步优选为[II]-(1)所表示的吲唑基。
这里，作为C1-6烷氧基，优选为甲氧基、乙氧基或丙氧基，更优选为甲氧基或乙氧基，进一步优选为甲氧基。
作为C1-6烷基，优选为C1-3烷基，更优选为甲基或乙基，进一步优选甲基。
作为卤素原子，优选为氟原子或氯原子，更优选为氟原子。
作为二(C1-6烷基)氨基，可适宜列举出二甲基氨基等二(C1-3烷基)氨基。
R28、R30、R32及R34优选为氢原子；或可被C1-3烷氧基取代的C1-3烷基，更优选为氢原子、甲基、乙基或甲氧基乙基，进一步优选为氢原子或甲基，特别优选为氢原子。
R29、R31、R33及R35优选为氢原子、C1-6烷基或C1-6烷氧基，更优选为氢原子、甲基或甲氧基，进一步优选氢原子或甲基，特别优选为氢原子。
作为可被取代的吲唑基的取代基，优选为可被C1-6烷氧基取代的C1-6烷基；或C1-6烷氧基。
这里，作为C1-6烷氧基，优选为甲氧基、乙氧基或丙氧基，更优选为甲氧基或乙氧基，进一步优选为甲氧基。
作为C1-6烷基，优选为C1-3烷基，更优选为甲基或乙基，进一步优选甲基。
R12a为可被取代的吡唑并吡啶基时，优选为下述式[III]-(1)～[III]-(4)所表示的吡唑并吡啶基，
[化学式28]
(式中，R36、R37、R38、R39、R40、R41、R42、R43及*具有与上述相同的意思)。更优选为式[III]-(1)或[III]-(2)所表示的吡唑并吡啶基，进一步优选为[III]-(2)所表示的吡唑并吡啶基。
这里，作为C1-6烷氧基，优选为甲氧基、乙氧基或丙氧基，更优选为甲氧基或乙氧基，进一步优选为甲氧基。
作为C1-6烷基，优选为C1-3烷基，更优选为甲基或乙基，进一步优选甲基。
R36、R38、R40及R42优选为氢原子；或可被C1-3烷氧基取代的C1-3烷基，更优选为氢原子、甲基、乙基、甲氧基乙基或甲氧基，进一步优选为氢原子或甲基，特别优选为氢原子。
R37、R39、R41及R43优选为氢原子、C1-6烷基或C1-6烷氧基，更优选为氢原子、甲基或甲氧基，进一步优选氢原子。
作为R12a的可被取代的吡唑基的取代基，可适宜列举出甲基等C1-6烷基。
作为R12a的可被取代的噻嗯基的取代基，可适宜列举出氰基、氨基甲酰基等杂环式基团。
作为R12a的可被取代的噁唑基的取代基，可适宜列举出丁基等C1-6烷基。
作为R12a的可被取代的噻唑基的取代基，可适宜列举出氰基。
作为R12a的可被取代的异噻唑基的取代基，可适宜列举出甲基等C1-6烷基。
作为R12a的可被取代的苯并噻唑基的取代基，可适宜列举出甲基等C1-6烷基。
R12a的可被取代的异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹喔啉基及苯并呋喃基还优选为未被取代的基团。
作为R12a的可被取代的氨基甲酰基的取代基，可适宜列举出吡啶基等杂环式基团。
X2a为可被取代的C1-6亚烷基、可被取代的2价的脂环式烃基或可被取代的2价的芳香族烃基，优选为可被取代的C1-6亚烷基或可被取代的2价的脂环式烃基，更优选为可被取代的C1-6亚烷基。
X2a为可被取代的C1-6亚烷基时，可被取代的C1-6亚烷基的C1-6亚烷基优选为亚甲基、亚乙基或三亚甲基，更优选为三亚甲基。
可被取代的C1-6亚烷基的C1-6亚烷基的取代基优选为C1-6烷基，更优选为C1-3烷基，进一步优选为甲基或乙基，特别优选为甲基。另外，可被取代的C1-6亚烷基优选未被取代的C1-6亚烷基。
X2a为可被取代的2价的脂环式烃基时，可被取代的2价的脂环式烃基的2价的脂环式烃基优选为环亚丁基、环亚戊基或环亚己基，更优选为环亚丁基或环亚己基，进一步优选为环亚丁基。
这里，环亚丁基优选为
[化学式29]
(式中，*为键合位置)，其中，优选为
[化学式30]
(式中，*为键合位置)。
环亚戊基优选为
[化学式31]
(式中，*为键合位置)，其中，优选为
[化学式32]
或
(式中，*为键合位置)，更优选为
[化学式33]
(式中，*为键合位置)。
环亚己基优选为
[化学式34]
(式中，*为键合位置)，其中，优选为
[化学式35]
或
(式中，*为键合位置)，更优选为
[化学式36]
(式中，*为键合位置)。
另外，可被取代的2价的脂环式烃基优选为未被取代的2价的脂环式烃基。
X2a为可被取代的芳香族烃基时，可被取代的芳香族烃基的芳香族烃基优选为亚苯基。
这里，亚苯基优选为
[化学式37]
(式中，*为键合位置)。
X2a为可被取代的芳香族烃基时，可被取代的芳香族烃基的取代基优选为卤素原子；可被卤素原子取代的C1-6烷基；或可被卤素原子取代的C1-6烷氧基。
这里，作为卤素原子，优选为氟原子或氯原子，更优选为氟原子。
作为C1-6烷基，优选为C1-3烷基，更优选为甲基或乙基，进一步优选甲基。
作为C1-6烷氧基，优选为甲氧基、乙氧基或丙氧基，更优选为甲氧基或乙氧基，进一步优选为甲氧基。
另外，可被取代的2价的芳香族烃基优选为未被取代的2价的芳香族烃基。
X3a为可被取代的C2-6亚炔基或N(R22)-C(＝O)(式中，R22具有与上述相同的意思)，优选为可被取代的C2-6亚炔基。
这里，C2-6亚炔基优选为亚乙炔基，N(R22)-C(＝O)(式中，R22具有与上述相同的意思)的R22优选为氢原子。
另外，可被取代的C2-6亚炔基优选未被取代的C2-6亚炔基。
本发明化合物中，作为优选的化合物的例子，可列举出以下的化合物。
·(S，E)-N-(3-(2-(4-(二甲基氨基)-N-甲基-2-丁烯酰胺)丙酰胺)苯基)-4-(丙基氨基)-2-((2-(吡啶-4-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺[化合物编号2‐12]
·(S，E)-2-((4-氨基甲酰基苯基)氨基)-N-(3-(2-(4-(二甲基氨基)-N-甲基-2-丁烯酰胺)丙酰胺)苯基)-4-(丙基氨基)嘧啶-5-甲酰胺[化合物编号3‐1]
·(E)-2-((4-氨基甲酰基苯基)氨基)-N-(3-(2-(4-(二甲基氨基)-N-甲基-2-丁烯酰胺)乙酰胺)环己基)-4-(丙基氨基)嘧啶-5-甲酰胺[化合物编号3‐4]
·(S，E)-2-((4-氨基甲酰基苯基)氨基)-N-(3-(2-(4-(二乙基氨基)-N-甲基-2-丁烯酰胺)丙酰胺)苯基)-4-(丙基氨基)嘧啶-5-甲酰胺[化合物编号4‐8]
·(S，E)-2-((4-氨基甲酰基苯基)氨基)-N-(3-(2-(4-(二甲基氨基)-N-甲基-2-丁烯酰胺)丙酰胺)丙基)-4-(丙基氨基)嘧啶-5-甲酰胺[化合物编号5‐1]
·(S，E)-N-(3-(2-(4-(二甲基氨基)-N-甲基-2-丁烯酰胺)丙酰胺)苯基)-2-(异喹啉-6-基氨基)-4-(丙基氨基)嘧啶-5-甲酰胺[化合物编号6‐9]
·(S，E)-2-(噌啉-6-基氨基)-N-(3-(2-(4-(二甲基氨基)-N-甲基-2-丁烯酰胺)丙酰胺)苯基)-4-(丙基氨基)嘧啶-5-甲酰胺[化合物编号6‐11]
·(S，E)-4-(二甲基氨基)-N-(1-((5-(2-((3-氟苯基)氨基)-4-(丙基氨基)嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-N-甲基-2-丁烯酰胺[化合物编号7‐1]
·(S，E)-N-(1-((5-(2-((3-氰基苯基)氨基)-4-(丙基氨基)嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-(二甲基氨基)-N-甲基-2-丁烯酰胺[化合物编号7‐3]
·(S，E)-4-((5-(5-(2-(4-(二甲基氨基)-N-甲基-2-丁烯酰胺)丙酰胺)-1-戊炔-1-基)-4-(丙基氨基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酰胺[化合物编号7‐4]
·(S，E)-N-(1-((5-(2-((4-氰基苯基)氨基)-4-(丙基氨基)嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-(二甲基氨基)-N-甲基-2-丁烯酰胺[化合物编号7‐5]
·(E)-4-(二甲基氨基)-N-(2-((5-(2-((4-氟苯基)氨基)-4-(丙基氨基)嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)氨基)-2-氧代乙基)-N-甲基-2-丁烯酰胺[化合物编号7‐8]
·(E)-N-(2-((5-(2-((4-氰基苯基)氨基)-4-(丙基氨基)嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)氨基)-2-氧代乙基)-4-(二甲基氨基)-N-甲基-2-丁烯酰胺[化合物编号7‐9]
·(S，E)-4-(二甲基氨基)-N-(1-((5-(2-((3-氟苯基)氨基)-4-(丙基氨基)嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)氨基)-1-氧代丁烷-2-基)-N-甲基-2-丁烯酰胺[化合物编号7‐17]
·(S，E)-4-(二甲基氨基)-N-(1-((5-(2-((3-氟-4-甲氧基苯基)氨基)-4-(丙基氨基)嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-N-甲基-2-丁烯酰胺[化合物编号7‐20]
·(S，E)-4-(二甲基氨基)-N-(1-((5-(2-((6-氟吡啶-3-基)氨基)-4-(丙基氨基)嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-N-甲基-2-丁烯酰胺[化合物编号7‐21]
·(S，E)-4-(二甲基氨基)-N-(1-((5-(2-((6-氟吡啶-3-基)氨基)-4-((4-甲氧基苯基)氨基)嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-N-甲基-2-丁烯酰胺[化合物编号7‐22]
·(E)-4-(二甲基氨基)-N-(2-((5-(2-((3-氟苯基)氨基)-4-(丙基氨基)嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)氨基)-2-氧代乙基)-N-甲基-2-丁烯酰胺[化合物编号7‐24]
·(S，E)-N-(5-(2-((4-氰基苯基)氨基)-4-(丙基氨基)嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)-1-(4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰基)吡咯烷-2-甲酰胺[化合物编号7‐33]
·(S，E)-N-(1-((5-(4-(环丙基氨基)-2-((3-氟-4-甲氧基苯基)氨基)嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-(二甲基氨基)-N-甲基-2-丁烯酰胺[化合物编号7‐42]
·(S，E)-4-(二甲基氨基)-N-(1-((5-(2-((3-氟-4-甲氧基苯基)氨基)-4-((3-氟丙基)氨基)嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-N-甲基-2-丁烯酰胺[化合物编号7‐56]
·(S，E)-N-(1-((5-(2-((4-氰基苯基)氨基)-4-(丙基氨基)嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)氨基)-3-羟基-1-氧代丙烷-2-基)-4-(二甲基氨基)-N-甲基-2-丁烯酰胺[化合物编号7‐62]
·(2S，4R)-1-((E)-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰基)-N-(5-(2-((3-氟苯基)氨基)-4-(丙基氨基)嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺[化合物编号7‐66]
·(2S，4S)-1-((E)-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰基)-4-氟-N-(5-(2-((3-氟苯基)氨基)-4-(甲基氨基)嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺[化合物编号7‐72]
·(2S，4S)-1-((E)-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰基)-N-(5-(2-((3-氟苯基)氨基)-4-(甲基氨基)嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)-4-甲氧基吡咯烷-2-甲酰胺[化合物编号7‐73]
·(2S，4S)-1-((E)-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰基)-4-氟-N-(5-(2-((4-氟苯基)氨基)-4-(甲基氨基)嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺[化合物编号7‐80]
·(2S，4R)-1-((E)-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰基)-4-氟-N-(5-(2-((4-氟苯基)氨基)-4-(甲基氨基)嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺[化合物编号7‐81]
·(2S，4S)-1-((E)-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰基)-N-(5-(2-((4-氟苯基)氨基)-4-(甲基氨基)嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)-4-甲氧基吡咯烷-2-甲酰胺[化合物编号7‐82]
·(2S，4R)-1-((E)-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰基)-N-(5-(2-((4-氟苯基)氨基)-4-(甲基氨基)嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)-4-甲氧基吡咯烷-2-甲酰胺[化合物编号7‐83]
·(S，E)-1-(4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰基)-N-(5-(2-((4-氟苯基)氨基)-4-(甲基氨基)嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)氮杂环丁烷-2-甲酰胺[化合物编号7‐86]
·(2S，4S)-N-(5-(2-((4-氰基苯基)氨基)-4-(甲基氨基)嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)-1-((E)-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺[化合物编号7‐87]
·(E)-N-(2-((5-(2-((4-氰基苯基)氨基)-4-(甲基氨基)嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)氨基)-2-氧代乙基)-4-(二甲基氨基)-N-甲基-2-丁烯酰胺[化合物编号7‐88]
·(S，E)-4-(二甲基氨基)-N-(1-((3-((2-((3-氟苯基)氨基)-4-(丙基氨基)嘧啶-5-基)乙炔基)苯基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-N-甲基-2-丁烯酰胺[化合物编号8‐1]
·(S，E)-4-((5-((3-(2-(4-(二甲基氨基)-N-甲基-2-丁烯酰胺)丙酰胺)苯基)乙炔基)-4-(丙基氨基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酰胺[化合物编号8‐2]
·(S，E)-N-(1-((5-(2-((4-氰基苯基)氨基)-4-(吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-(二甲基氨基)-N-甲基-2-丁烯酰胺[化合物编号9‐1]
·(S，E)-4-(二甲基氨基)-N-(1-((5-(2-((2-氟吡啶-4-基)氨基)-4-(吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-N-甲基-2-丁烯酰胺[化合物编号9‐12]
·(S，E)-4-(二甲基氨基)-N-(1-((5-(2-((2-氟吡啶-4-基)氨基)-4-(丙基氨基)嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-N-甲基-2-丁烯酰胺[化合物编号9‐13]
·(S，E)-N-(1-((5-(4-(环丙基氨基)-2-((2-氟吡啶-4-基)氨基)嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-(二甲基氨基)-N-甲基-2-丁烯酰胺[化合物编号9‐15]
·(S，E)-4-(二甲基氨基)-N-甲基-N-(1-((5-(2-((3-甲基异噻唑-5-基)氨基)-4-(丙基氨基)嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-丁烯酰胺[化合物编号9‐30]
·(S，E)-4-(二甲基氨基)-N-(1-((5-(4-((3-甲氧基丙基)氨基)-2-((2-甲氧基吡啶-4-基)氨基)嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-N-甲基-2-丁烯酰胺[化合物编号9‐31]
·(S，E)-1-(4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰基)-N-(5-(4-((3-甲氧基丙基)氨基)-2-((甲氧基吡啶-4-基)氨基)嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺[化合物编号9‐32]
·(2S，4S)-1-((E)-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰基)-4-氟-N-(5-(4-((3-甲氧基丙基)氨基)-2-((甲氧基吡啶-4-基)氨基)嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺[化合物编号9‐34]
·(S，E)-1-(4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰基)-N-(5-(2-((2-甲氧基吡啶-4-基)氨基)-4-(丙基氨基)嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺[化合物编号9‐35]
·(2S，4S)-1-((E)-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰基)-4-氟-N-(5-(2-((2-甲氧基吡啶-4-基)氨基)-4-(丙基氨基)嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺[化合物编号9‐37]
·(E)-4-(二甲基氨基)-N-(2-((5-(2-((2-甲氧基吡啶-4-基)氨基)-4-(丙基氨基)嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)氨基)-2-氧代乙基)-N-甲基-2-丁烯酰胺[化合物编号9‐38]
·(S，E)-4-(二甲基氨基)-N-(1-((5-(2-((3-氟苯基)氨基)-4-((4-甲氧基苯基)氨基)嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-N-甲基-2-丁烯酰胺[化合物编号10‐3]
·(S，E)-4-(二甲基氨基)-N-(1-((5-(2-((3-氟苯基)氨基)-4-吗啉代嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-N-甲基-2-丁烯酰胺[化合物编号10‐5]
·(E)-4-(二甲基氨基)-N-(2-((5-(2-((4-氟苯基)氨基)-4-((3-氟丙基)氨基)嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)氨基)-2-氧代乙基)-N-甲基-2-丁烯酰胺[化合物编号10‐21]
·(S，E)-N-(1-((5-(2-((4-氰基苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-(二甲基氨基))-N-甲基-2-丁烯酰胺[化合物编号10‐25]
·(S，E)-N-(1-((5-(2-((4-氰基苯基)氨基)-4-((3-氟丙基)氨基)嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-(二甲基氨基))-N-甲基-2-丁烯酰胺[化合物编号10‐29]
·(S，E)-4-(二甲基氨基))-N-(1-((5-(4-(乙基氨基)-2-((1-甲基-1H-吲唑-5-基)氨基)嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-N-甲基-2-丁烯酰胺[化合物编号10‐53]
·(S，E)-N-(1-((5-(4-(环丙基氨基)-2-((1-甲基-1H-吲唑-5-基)氨基)嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-(二甲基氨基))-N-甲基-2-丁烯酰胺[化合物编号10‐54]
·(S，E)-4-(二甲基氨基))-N-甲基-N-(1-((5-(2-((1-甲基-1H-吲唑-5-基)氨基)-4-(甲基氨基)嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-丁烯酰胺[化合物编号10‐56]
·(S，E)-N-(5-(2-((1H-吲唑-5-基)氨基)-4-(甲基氨基)嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)-1-(4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰基)吡咯烷-2-甲酰胺[化合物编号10‐66]
·(S，E)-N-(5-(2-((1H-吲唑-5-基)氨基)-4-(乙基氨基)嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)-1-(4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰基)吡咯烷-2-甲酰胺[化合物编号10‐67]
·(S，E)-N-(5-(2-((1H-吲唑-5-基)氨基)-4-((3-甲氧基丙基)氨基)嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)-1-(4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰基)吡咯烷-2-甲酰胺[化合物编号10‐68]
·(E)-4-(二甲基氨基)-N-((S)-1-(((1S，3R)-3-((2-((3-氟苯基)氨基)-4-(丙基氨基)嘧啶-5-基)乙炔基)环己基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-N-甲基-2-丁烯酰胺[化合物编号13‐1]
·(E)-4-(二甲基氨基)-N-((S)-1-(((1S，3R)-3-((2-((3-氟苯基)氨基)-4-(丙基氨基)嘧啶-5-基)乙炔基)环丁基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-N-甲基-2-丁烯酰胺[化合物编号13‐8]
·(E)-N-((S)-1-(((1S，3R)-3-((2-((4-氰基苯基)氨基)-4-(甲基氨基)嘧啶-5-基)乙炔基)环丁基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-(二甲基氨基)-N-甲基-2-丁烯酰胺[化合物编号13‐9]
·(E)-4-(二甲基氨基)-N-((S)-1-(((1S，3R)-3-((2-((3-氟苯基)氨基)-4-(甲基氨基)嘧啶-5-基)乙炔基)环丁基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-N-甲基-2-丁烯酰胺[化合物编号13‐13]
·(E)-N-((S)-1-(((1S，3R)-3-((2-((4-氰基苯基)氨基)-4-(甲基氨基)嘧啶-5-基)乙炔基)环丁基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-(二甲基氨基)-N-甲基-2-丁烯酰胺[化合物编号13‐14]
·(E)-N-((S)-1-(((1S，3R)-3-((2-((3-氰基苯基)氨基)-4-(甲基氨基)嘧啶-5-基)乙炔基)环丁基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-(二甲基氨基)-N-甲基-2-丁烯酰胺[化合物编号13-15]
·(E)-4-(二甲基氨基)-N-((S)-1-(((1S，3R)-3-((2-((3-氟-4-甲氧基苯基)氨基)-4-(甲基氨基)嘧啶-5-基)乙炔基)环丁基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-N-甲基-2-丁烯酰胺[化合物编号13‐16]
·(E)-4-(二甲基氨基)-N-((S)-1-(((1S，3R)-3-((2-((4-氟苯基)氨基)-4-(甲基氨基)嘧啶-5-基)乙炔基)环丁基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-N-甲基-2-丁烯酰胺[化合物编号13‐19]
·(E)-N-((S)-1-(((1S，3R)-3-((2-((3-氰基苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)嘧啶-5-基)乙炔基)环丁基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-(二甲基氨基)-N-甲基-2-丁烯酰胺[化合物编号13‐20]
·(E)-4-(二甲基氨基)-N-((S)-1-(((1S*，3R*)-3-((2-((2-氟吡啶-4-基)氨基)-4-(丙基氨基)嘧啶-5-基)乙炔基)环丁基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-N-甲基-2-丁烯酰胺[化合物编号14‐4]
·(E)-4-(二甲基氨基)-N-((S)-1-(((1S，3R)-3-((2-((2-甲氧基吡啶-4-基)氨基)-4-(丙基氨基)嘧啶-5-基)乙炔基)环丁基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-N-甲基-2-丁烯酰胺[化合物编号14‐6]
·(E)-N-((S)-1-(((1S，3R)-3-((2-((4-氰基苯基)氨基)-4-(甲基氨基)嘧啶-5-基)乙炔基)环己基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-(二甲基氨基)-N-甲基-2-丁烯酰胺[化合物编号15‐5]
·(E)-N-((S)-1-(((1S*，3R*)-3-((2-((4-氰基苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)嘧啶-5-基)乙炔基)环丁基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-(二甲基氨基)-N-甲基-2-丁烯酰胺[化合物编号15‐8]
·(E)-N-((S)-1-(((1S*，3R*)-3-((4-(环丙基氨基)-2-((4-氟苯基)氨基)嘧啶-5-基)乙炔基)环丁基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-(二甲基氨基)-N-甲基-2-丁烯酰胺[化合物编号15‐9]
·(E)-N-((S)-1-(((1S*，3R*)-3-((4-(环丙基氨基)-2-((3-氟-4-甲氧基苯基)氨基)嘧啶-5-基)乙炔基)环丁基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-(二甲基氨基)-N-甲基-2-丁烯酰胺[化合物编号15‐10]
·(E)-4-(二甲基氨基)-N-((S)-1-(((1S，3R)-3-((2-((3-氟苯基)氨基)-4-((3-氟丙基)氨基)嘧啶-5-基)乙炔基)环丁基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-N-甲基-2-丁烯酰胺[化合物编号15‐13]
·(E)-N-((S)-1-(((1S，3R)-3-((2-((4-氰基苯基)氨基)-4-((3-氟丙基)氨基)嘧啶-5-基)乙炔基)环丁基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-(二甲基氨基)-N-甲基-2-丁烯酰胺[化合物编号15‐14]
·(E)-4-(二甲基氨基)-N-((S)-1-(((1S，3R)-3-((2-((3-氟苯基)氨基)-4-((3-甲氧基丙基)氨基)嘧啶-5-基)乙炔基)环丁基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-N-甲基-2-丁烯酰胺[化合物编号15‐15]
·(E)-N-((S)-1-(((1S，3R)-3-((2-((4-氰基苯基)氨基)-4-((3-甲氧基丙基)氨基)嘧啶-5-基)乙炔基)环丁基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-(二甲基氨基)-N-甲基-2-丁烯酰胺[化合物编号15‐16]
·(E)-4-(二甲基氨基)-N-((S)-1-(((1S，3R)-3-((2-((3-氟-4-甲氧基苯基)氨基)-4-(甲基氨基)嘧啶-5-基)乙炔基)环己基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-N-甲基-2-丁烯酰胺[化合物编号21‐32]
·(S，E)-4-(二甲基氨基)-N-甲基-N-(1-((5-(2-((2-甲基吡啶-4-基)氨基)-4-(丙基氨基)嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-丁烯酰胺[化合物编号22‐1]
·(S，E)-N-(1-((5-(2-(苯并[d]噻唑-6-基氨基)-4-(丙基氨基)嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-(二甲基氨基)-N-甲基-2-丁烯酰胺[化合物编号22‐6]
·(S，E)-1-(4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰基)-N-(5-(2-((1-甲基-1H-吲唑-5-基)氨基)-4-(丙基氨基)嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺[化合物编号22‐31]
·(S，E)-1-(4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰基)-N-(5-(2-((1-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基)氨基)-4-(丙基氨基)嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺[化合物编号22‐43]
·(S，E)-1-(4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰基)-N-(5-(2-((1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基)氨基)-4-(丙基氨基)嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺[化合物编号22‐44]
·(S，E)-4-(二甲基氨基)-N-甲基-N-(1-((5-(2-((3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基)氨基)-4-(丙基氨基)嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-丁烯酰胺[化合物编号22‐51]
·(S，E)-1-(4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰基)-N-(5-(2-((3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基)氨基)-4-(丙基氨基)嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺[化合物编号22‐56]
·(S，E)-1-(4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰基)-N-(5-(2-((3-甲氧基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基)氨基)-4-(丙基氨基)嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺[化合物编号22‐57]
在通式[1]的化合物或其盐中，当存在异构体(例如，光学异构体、几何异构体及互变异构体等)时，本发明包含这些异构体，包含无水物、溶剂合物、水合物及各种形状的结晶。
本发明的通式[1]的化合物具有优异的FLT3抑制活性，对于与FLT3相关的疾病或状态的处置是有用的。另外，处置意味着预防或治疗等。
预防意味着发病的抑制、发病风险的降低、发病的延迟等。
治疗意味着作为对象的疾病或状态的改善或进行的抑制(维持或延迟)等。
与FLT3相关的疾病或状态意味着通过抑制FLT3而能够处置的所有疾病或状态。例如可列举出急性淋巴细胞性白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、急性前骨髓细胞性白血病(APL)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)，慢性骨髓性白血病(CML)，慢性中性粒细胞性白血病(CNL)、急性未分化白血病(AUL)、间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)、幼淋巴细胞性白血病(PML)、幼年型骨髓单核细胞性白血病(JMML)、成人T细胞ALL、骨髓增生异常综合征(MDS)及骨髓增殖性疾病(MPD)，优选AML及APL，更优选AML。
此外，本发明的通式[1]的化合物作为用于探索对于FLT3相关疾病的预防或治疗有用的化合物的种子化合物、先导化合物或中间体是有用的。
接着对本发明化合物的制造法进行说明。
本发明化合物通过将自身公知的方法组合来制造，例如可以按照下面所示的制造法进行制造。
[制造法1]
[化学式38]
“式中，Ra表示氨基保护基或亚氨基保护基；R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、X1、X2、X3、Z1、m及n具有与上述相同的意思。”
(1-1)
通式[5]的化合物可以通过将通式[4]的化合物进行脱保护来制造。
该反应例如可以通过T.W.Greene等的Protective Groups in OrganicSynthesis第4版、第696～926页、2007年的John Wiley&Sons，INC.中记载的方法来进行。
(1-2)
作为通式[6a]的化合物，例如已知有巴豆酸及4-二甲基氨基巴豆酸等。
通式[1]的化合物可以通过在缩合剂或酰卤化物的存在下、碱的存在下使通式[5]的化合物与通式[6a]的化合物反应来进行制造。
该反应例如可以通过Chemical Reviews、第97卷、2243页、1997年、ChemicalSynthesis of Natural Product Peptides：Coupling Methods for the Incorporationof Noncoded Amino Acids into Peptides或Tetrahedron 2004年、第60卷、2447页、Recent development of peptide coupling reagents in organic synthesis中记载的方法来进行。
作为该反应中使用的溶剂，只要是不会对反应造成影响的溶剂就没有特别限定，例如可列举出卤代烃类、醚类、酯类、酰胺类、腈类、亚砜类及芳香族烃类，这些溶剂也可以混合使用。
作为优选的溶剂，可列举出酰胺类，更优选N,N-二甲基甲酰胺。
溶剂的使用量没有特别限定，但只要相对于通式[5]的化合物为1～500倍量(v/w)即可。
作为该反应中使用的碱，可列举出无机碱或有机碱。
碱的使用量只要相对于通式[5]的化合物为1～50倍摩尔、优选为1～10倍摩尔即可。
作为该反应中使用的缩合剂，例如可列举出N,N’-二环己基碳二亚胺及1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺等碳二亚胺类；羰基二咪唑等羰基类；二苯基磷酰基叠氮等酰基叠氮类；二乙基磷酰基氰化物等酰基氰化物类；2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1,2-二氢喹啉；O-苯并三唑-1-基-1,1,3,3-四甲基脲鎓＝六氟磷酸酯以及O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓＝六氟磷酸酯等。
作为该反应中使用的酰卤化物，例如可列举出乙酰氯及三氟乙酰氯等酰卤化物类；甲磺酰氯及甲苯磺酰氯等磺酰卤化物类；氯甲酸乙酯及氯甲酸异丁酯等氯甲酸酯类等。
通式[6a]的化合物的使用量没有特别限定，但只要相对于通式[5]的化合物为1～10倍量(v/w)即可。
该反应只要在-30～150℃、优选在0～100℃下实施30分钟～48小时即可。
(1-3)
作为通式[6b]的化合物，例如已知有丙烯酰氯等。
通式[1]的化合物可以通过在碱的存在下、使通式[5]的化合物与通式[6b]的化合物反应来进行制造。
通式[6b]的化合物可以通过使通式[6a]的化合物与亚硫酰氯或草酰氯等反应来进行制造。
作为该反应中使用的溶剂，只要是不会对反应造成影响的溶剂就没有特别限定，例如可列举出卤代烃类、醚类、酯类、酰胺类、芳香族烃类及乙腈，这些溶剂也可以混合使用。
作为优选的溶剂，可列举出酰胺类，优选N,N-二甲基甲酰胺。
溶剂的使用量没有特别限定，但只要相对于通式[5]的化合物为1～500倍量(v/w)即可。
作为该反应中使用的碱，可列举出无机碱或有机碱。
碱的使用量只要相对于通式[5]的化合物为1～50倍摩尔、优选为1～5倍摩尔即可。
该反应只要在-30～150℃、优选在0～100℃下实施30分钟～48小时即可。
接着对作为本发明化合物的制造的原料的通式[4]的化合物的制造法进行说明。
[制造法2]
[化学式39]
“式中，Rb表示羧基保护基；RC表示氨基保护基；Y1表示脱离基；R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、Ra、X2、X4、Z1、m及n具有与上述相同的意思。”
(2-1)
作为通式[7]的化合物，例如已知有4-氯-2-(甲硫基)嘧啶-5-羧酸乙酯等。
作为通式[8]的化合物，例如已知有丙基胺等。
通式[9]的化合物可以通过在碱的存在下、使通式[7]的化合物与通式[8]的化合物反应来进行制造。
作为该反应中使用的溶剂，只要是不会对反应造成影响的溶剂就没有特别限定，例如可列举出卤代烃类、醚类、酯类、酰胺类、腈类、亚砜类及芳香族烃类，这些溶剂也可以混合使用。
作为优选的溶剂，可列举出醚类，更优选四氢呋喃。
溶剂的使用量没有特别限定，但只要相对于通式[7]的化合物为1～500倍量(v/w)即可。
通式[8]的化合物的使用量只要相对于通式[7]的化合物为1～50倍摩尔、优选为1～5倍摩尔即可。
作为该反应中使用的碱，可列举出无机碱或有机碱。
碱的使用量只要相对于通式[7]的化合物为1～50倍摩尔、优选为1～5倍摩尔即可。
该反应只要在-30～150℃、优选在0～100℃下实施30分钟～48小时即可。
(2-2)
作为通式[10]的化合物，例如已知有4-(2-氨基乙基)吡啶及4-氨基苯甲酰胺等。
通式[11]的化合物可以通过将通式[9]的化合物利用过氧酸氧化后在碱的存在下与通式[10]的化合物反应来进行制造。
作为该反应中使用的溶剂，只要是不会对反应造成影响的溶剂就没有特别限定，例如可列举出卤代烃类、醚类、酯类、酰胺类、腈类、亚砜类及芳香族烃类，这些溶剂也可以混合使用。
作为优选的溶剂，可列举出酰胺类，更优选N-甲基吡咯烷酮。
溶剂的使用量没有特别限定，但只要相对于通式[9]的化合物为1～500倍量(v/w)即可。
作为该反应中使用的过氧酸，可列举出过氧化氢、过乙酸及间氯过氧苯甲酸，更优选间氯过氧苯甲酸。
过氧酸的使用量只要相对于通式[9]的化合物为1～50倍摩尔、优选为1～5倍摩尔即可。
通式[10]的化合物的使用量只要相对于通式[9]的化合物为1～50倍摩尔、优选为1～5倍摩尔即可。
作为该反应中使用的碱，可列举出无机碱或有机碱。
碱的使用量只要相对于通式[9]的化合物为1～50倍摩尔、优选为1～5倍摩尔即可。
该反应只要在-30～150℃、优选在0～100℃下实施30分钟～48小时即可。
(2-3)
通式[12]的化合物可以通过将通式[11]的化合物进行脱保护来制造。
该反应可以通过T.W.Greene等的Protective Groups in Organic Synthesis第4版、第533～643页、2007年的John Wiley&Sons，INC.中记载的方法来进行。
(2-4)
作为通式[13a]的化合物，例如已知有1,3-苯二胺、1,3-环己烷二胺及1,3-二氨基戊烷等。
通式[14]的化合物可以通过在缩合剂的存在下、使通式[12]的化合物与通式[13a]的化合物反应来进行制造。
该反应只要依据制造法(1-2)来进行即可。
(2-5)
作为通式[13b]的化合物，例如已知有N-Boc-1,3-丙烷二胺及1-苄基-3-氨基吡咯烷等。
此外，通式[13b]的化合物可以依据T.W.Greene等的Protective Groups inOrganic Synthesis第4版、第696～926页、2007年的John Wiley&Sons，INC.中记载的方法，由通式[13a]的化合物来进行制造。
通式[14]的化合物也可以通过在缩合剂的存在下、使通式[12]的化合物与通式[13b]的化合物反应后进行脱保护来制造。
该反应只要依据制造法(1-2)及制造法(1-1)来进行即可。
(2-6)
作为通式[15]的化合物，例如已知有N-Boc-L-丙氨酸等。
通式[4a]的化合物可以通过在缩合剂或酰卤化物的存在下、使通式[14]的化合物与通式[15]的化合物反应来进行制造。
该反应只要依据制造法(1-2)来进行即可。
[制造法3]
[化学式40]
“式中，R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、Ra、X2、X4、Z1、m及n具有与上述相同的意思。”
(3-1)
通式[16]的化合物可以通过在缩合剂或酰卤化物的存在下、使通式[13a]的化合物与通式[15]的化合物反应来进行制造。
该反应只要依据制造法(1-2)来进行即可。
(3-2)
通式[4a]的化合物可以通过在缩合剂或酰卤化物的存在下、使通式[16]的化合物与通式[12]的化合物反应来进行制造。
该反应只要依据制造法(1-2)来进行即可。
[制造法4]
[化学式41]
“式中，L1表示脱离基；R9、R10、R11、Rb及Z1具有与上述相同的意思。”
(4-1)
通式[17]的化合物可以通过将通式[9]的化合物利用过氧酸氧化后与氨反应来进行制造。
该反应只要依据制造法(2-2)来进行即可。
(4-2)
作为通式[18]的化合物，例如已知有4-溴苯甲腈等。
通式[11a]的化合物可以通过在钯催化剂的存在下、配位基的存在下、碱的存在下、使通式[17]的化合物与通式[18]的化合物反应来进行制造。
作为该反应中使用的溶剂，只要是不会对反应造成影响的溶剂就没有特别限定，例如可列举出卤代烃类、醚类、酯类、酰胺类、腈类、亚砜类及芳香族烃类，这些溶剂也可以混合使用。
作为优选的溶剂，可列举出醚类，更优选1,4-二噁烷。
溶剂的使用量没有特别限定，但只要相对于通式[17]的化合物为1～500倍量(v/w)即可。
催化剂的使用量只要相对于通式[17]的化合物为0.001～2倍摩尔、优选为0.01～0.5倍摩尔即可。
配位基的使用量只要相对于通式[17]的化合物为0.001～2倍摩尔、优选为0.01～0.5倍摩尔即可。
作为该反应中使用的碱，可列举出无机碱或有机碱。
碱的使用量只要相对于通式[17]的化合物为1～50倍摩尔、优选为1～5倍摩尔即可。
该反应只要在0～150℃、优选在20～120℃下实施30分钟～48小时即可。
该反应也可以使用微波反应装置。
[制造法5]
[化学式42]
“式中，Y2表示脱离基；R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、Ra、X2、X4、Y1、Z1、m及n具有与上述相同的意思。”
(5-1)
通式[20]的化合物可以通过使通式[19]的化合物与通式[8]的化合物反应来进行制造。
该反应只要依据制造法(2-1)来进行即可。
(5-2)
通式[21]的化合物可以通过使通式[20]的化合物与通式[10]的化合物反应来进行制造。
作为该反应中使用的溶剂，只要是不会对反应造成影响的溶剂就没有特别限定，例如可列举出卤代烃类、醚类、酯类、酰胺类、腈类、亚砜类及芳香族烃类，这些溶剂也可以混合使用。
作为优选的溶剂，可列举出酰胺类，更优选N-甲基吡咯烷酮。
溶剂的使用量没有特别限定，但只要相对于通式[20]的化合物为1～500倍量(v/w)即可。
通式[10]的化合物的使用量只要相对于通式[20]的化合物为1～50倍摩尔、优选为1～5倍摩尔即可。
该反应中优选使用质子酸。
作为质子酸，优选樟脑磺酸。
质子酸的使用量只要相对于通式[20]的化合物为1～50倍摩尔、优选为1～10倍摩尔即可。
该反应只要在-30～150℃、优选在0～100℃下实施30分钟～48小时即可。
(5-3)
通式[23]的化合物可以通过在钯催化剂的存在下、铜盐的存在下、碱的存在下、使通式[21]的化合物与通式[22]的化合物反应来进行制造。
作为该反应中使用的溶剂，只要是不会对反应造成影响的溶剂就没有特别限定，例如可列举出卤代烃类、醚类、酯类、酰胺类、腈类、亚砜类及芳香族烃类，这些溶剂也可以混合使用。
作为优选的溶剂，可列举出酰胺类，更优选N,N-二甲基甲酰胺。
溶剂的使用量没有特别限定，但只要相对于通式[21]的化合物为1～500倍量(v/w)即可。
通式[22]的化合物的使用量只要相对于通式[21]的化合物为1～50倍摩尔、优选为1～5倍摩尔即可。
催化剂的使用量只要相对于通式[21]的化合物为0.0001～2倍摩尔、优选为0.001～0.2倍摩尔即可。
作为该反应中使用的铜盐，可列举出氯化铜(I)、溴化铜(I)、碘化铜(I)及乙酸铜(II)。
铜盐的使用量只要相对于通式[21]的化合物为0.0001～2倍摩尔、优选为0.001～0.2倍摩尔即可。
作为该反应中使用的碱，可列举出有机碱。
碱的使用量只要相对于通式[21]的化合物为0.1～50倍摩尔、优选为1～10倍摩尔即可。
该反应只要在-30～150℃、优选在0～100℃下实施30分钟～48小时即可。
(5-4)
通式[24]的化合物可以通过将通式[23]的化合物进行脱保护来制造。
该反应可以通过T.W.Greene等的Protective Groups in Organic Synthesis第4版、第790～793页、2007年的John Wiley&Sons，INC.中记载的方法来进行。
(5-5)
通式[4b]的化合物可以通过在缩合剂或酰卤化物的存在下、使通式[24]的化合物与通式[15]的化合物反应来进行制造。
该反应只要依据制造法(1-2)来进行即可。
[制造法6]
[化学式43]
“式中，R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、Ra、X2、X4、Z1、m及n具有与上述相同的意思。”
(6-1)
通式[26]的化合物可以通过在缩合剂或酰卤化物的存在下、使通式[25]的化合物与通式[15]的化合物反应来进行制造。
该反应只要依据制造法(1-2)来进行即可。
(6-2)
通式[4b]的化合物可以通过使通式[26]的化合物与通式[21]的化合物反应来进行制造。
该反应只要依据制造法(5-3)来进行即可。
[制造法7]
[化学式44]
“式中，R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、X2、Y2、Z1、m及n具有与上述相同的意思。”
(7-1)
通式[27]的化合物可以通过使通式[20]的化合物与通式[22]的化合物反应来进行制造。
该反应只要依据制造法(5-3)来进行即可。
(7-2)
通式[23]的化合物可以通过使通式[27]的化合物与通式[10]的化合物反应来进行制造。
该反应只要依据制造法(5-2)来进行即可。
在上述的制造法中使用的化合物中，当存在异构体(例如，光学异构体、几何异构体及互变异构体等)时，也可以使用这些异构体。
此外，当存在溶剂合物、水合物及各种形状的结晶时，也可以使用这些溶剂合物、水合物及各种形状的结晶。
在上述的制造法中使用的化合物中，例如具有氨基、羟基或羧基等的化合物可以预先将这些基团用通常的保护基进行保护，在反应后，通过自身公知的方法将这些保护基脱离。
通过上述的制造法得到的化合物例如可以通过交付缩合、加成、氧化、还原、重排、取代、卤化、脱水或水解等自身公知的反应，或将这些反应适当组合，从而衍生为其他的化合物。
当将本发明化合物作为医药使用时，还可以适当混合通常用于制剂化的赋型剂、载体、稀释剂、稳定剂、保存剂、缓冲剂、矫味剂、悬浮化剂、乳化剂、着香剂、溶解辅助剂、着色剂、粘稠剂等医药品添加物、以及其他的有效成分。它们可以按照常规方法以片剂、胶囊剂、散剂、糖浆制剂、颗粒剂、丸剂、悬浮剂、乳剂、液剂、粉体制剂、坐剂、滴眼剂、滴鼻剂、滴耳剂、贴剂、软膏剂或注射剂等形态经口或非经口进行投与。此外投与方法、投与量及投与次数可以根据患者的年龄、体重及症状而适当选择。通常，对于成人，只要通过经口或非经口(例如，注射、点滴及对直肠部位的投与等)投与，1天将0.01～1000mg/kg分成1次到数次进行投与即可。
接着对本发明的代表性化合物的有用性通过以下的试验例进行说明。
试验例1 FLT3抑制试验
本发明化合物的FLT3抑制试验按照以下记载的方法来进行。
FLT3酶抑制试验中，使用了利用杆状病毒表达系统产生的谷胱甘肽S-转移酶(GST)融合人FLT3蛋白质(细胞内区域564‐993aa)(Carna Biosciences公司)。
将包含FLT3蛋白质和规定浓度的试验化合物的9μL反应液(1.2μg FLT3、100mMHEPES、10mM MgCl2、25mM NaCl、0.01％BSA、1mM DTT、pH7.5)在25℃下静置15分钟。然后，分别添加基质肽Biotin‐AAA‐AEEEEYFELVAKKK(Toray公司)3μL(终浓度0.25μM)、ATP(Sigma‐Aldrich公司)3μL(终浓度50μM)，振荡2分钟后，进一步在25℃下静置30分钟而进行酶反应。
之后，添加包含Streptavidin‐Xlent(Cisbio公司)和Mab PT66‐K(Cisbio公司)的酶反应停止液(5μg/mL Streptavidin、0.19μg/mL PT66‐K、30mM HEPES(pH7.0)、150mM KF、75mM EDTA、0.15％BSA、0.075％Tween20)30μL，停止酶反应，同时在室温下静置1小时，由此进行抗原抗体反应。之后，使用Envision(Perkin Elmer公司)测定615nm、665nm的时间分解荧光，测定基质肽的磷酸化。
试验例2白血病细胞增殖抑制试验
使用白血病细胞株MV4-11(ATCC Number：CRL-9591)及Molm-13(DSMZ Number：ACC554)，来进行本发明化合物的白血病细胞增殖抑制试验。
白血病细胞增殖抑制试验按照以下记载的方法来进行。
为了测定化合物所产生的增殖抑制，利用使用了萤火虫荧光素酶的ATPlite(Perkin Elmer)试剂，基于总细胞ATP浓度对总细胞数进行定量化。将Molm-13或MV4-11细胞加入加有10％青霉素/链霉素(penn/strep)、FBS的RPMI培养基中，调整至达到2×105个/ml，在96孔板(Corning公司)中每1个孔各播种50μL(10，000个)细胞。
在上述细胞中加入化合物的阶段稀释液或0.1％DMSO(溶剂对照)50μL后，将上述细胞在标准的细胞增殖条件(37℃，5％CO2)下培养增殖72小时。为了测定总细胞增殖，按照ATPlite的使用说明书，在各孔中加入等体积的ATPlite反应液后，对发光计数(相对光单位，RLU)进行定量。
将培养72小时后的DMSO溶剂对照所显示的RLU信号定义为0％抑制，与增殖抑制有关的GI50值相当于造成该DMSO溶剂对照中的总细胞增殖的50％抑制的化合物液浓度。各数据点通过二个重复样品而获得。GI50值使用XLfit软件，通过基于Sigmoid用量反应式的非线形回归拟合(Fit Model(205))而算出。
以下示出结果。
表1
表2
表3
表4
表5
表6
表7
表8
表9
表10
表11
表12
本发明化合物具有优异的FLT3抑制活性及白血病细胞株增殖抑制活性。
实施例
接着列举出实施例对本发明进行说明，但本发明并不限定于这些实施例。
当没有特别记载时，利用柱色谱法的纯化使用自动纯化装置ISOLERA(Biotage公司制)。
当没有特别记载时，硅胶柱色谱法中的载体使用SNAPKP-Sil Cartridge(Biotage公司制)，碱性硅胶柱色谱法中的载体使用SNAP KP-NH Cartridge(Biotage公司制)。
洗脱液中的混合比为容量比。例如，“洗脱液：75-0％己烷/乙酸乙酯”是指使75％己烷/25％乙酸乙酯的洗脱液最终变化为0％己烷/100％乙酸乙酯的洗脱液。
微波合成装置使用Initiator Sixty(Biotage公司制)。
流动式氢化反应装置使用H-Cube(ThalesNano公司制)。
超临界流体色谱法(SFC)分取纯化装置使用SFC30系统(Waters公司制)。
NMR波谱中，作为内标使用四甲基硅烷，使用Bruker AV300(Bruker公司制)进行测定，以ppm表示全δ值。
MS质谱使用ACQUITY SQD LC/MS System(Waters公司制)进行测定。
各实施例中各简称具有以下的意思。
Boc：叔丁氧基羰基
DMSO-d6：氘代二甲基亚砜
TBS：叔丁基二甲基甲硅烷基
[实施例1]
(1)
[化学式45]
在4-氯-2-(甲硫基)嘧啶-5-羧酸乙酯11.6g的四氢呋喃100mL溶液中，在冰冷下加入三乙基胺8.4mL及丙基胺5.1mL，在室温下搅拌30分钟。向反应混合物中加入1.0mol/L盐酸水溶液及乙酸乙酯。分取有机层，用饱和碳酸氢钠水溶液及饱和氯化钠水溶液依次洗涤后，用无水硫酸镁干燥，在减压下蒸馏除去溶剂，得到油状的2-(甲硫基)-4-(丙基氨基)嘧啶-5-羧酸乙酯(A1)11.7g。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.61(1H，s)，8.27(1H，brs)，4.32(2H，q，J＝7.0Hz)，3.55-3.48(2H，m)，2.53(3H，s)，1.73-1.60(2H，m)，1.37(3H，t，J＝7.3Hz)，0.99(3H，t，J＝7.6Hz).
(2)
[化学式46]
在2-(甲硫基)-4-(丙基氨基)嘧啶-5-羧酸乙酯(A1)9.0g的N-甲基吡咯烷酮88mL溶液中，在冰冷下一点点地加入间氯过氧苯甲酸(70-75％wt)10.8g，在室温下搅拌45分钟。向反应混合物中在室温下加入间氯过氧苯甲酸(70-75％wt)2.5g，在该温度下搅拌3小时。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液及乙酸乙酯。分取有机层，用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸镁干燥，在减压下蒸馏除去溶剂。在所得到的残留物的N-甲基吡咯烷酮35mL溶液中，在室温下加入N,N-二异丙基乙基胺11.9mL及4-(2-氨基乙基)吡啶6.3mL，在100℃下搅拌4小时。将反应混合物冷却至室温后，将反应混合物注入到水400mL中。滤取固态物，用水洗涤后，在减压下干燥，得到黄色固体的4-(丙基氨基)-2-((2-(吡啶-4-基)乙基)氨基)嘧啶-5-羧酸乙酯(A2)9.2g。
(3)
[化学式47]
将4-(丙基氨基)-2-((2-(吡啶-4-基)乙基)氨基)嘧啶-5-羧酸乙酯(A2)9.2g、乙醇115mL、四氢呋喃58mL及2.0mol/L氢氧化钠水溶液115mL的混合物在40℃下搅拌4小时后，进一步在60℃下搅拌3小时。将反应混合物冷却至室温后，加入12mol/L盐酸水溶液19.5mL(pH5～6)，在减压下蒸馏除去有机溶剂。滤取固态物，用水洗涤后，在减压下干燥，得到白色固体的4-(丙基氨基)-2-((2-(吡啶-4-基)乙基)氨基)嘧啶-5-羧酸(A3)9.3g。
MS m/z(M-H)：300.3
(4)
[化学式48]
在4-(丙基氨基)-2-((2-(吡啶-4-基)乙基)氨基)嘧啶-5-羧酸(A3)1.12g、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐843mg及1-羟基苯并三唑1水合物595mg的N,N-二甲基甲酰胺20mL悬浮液中，在室温下加入N,N-二异丙基乙基胺2.0mL，在40℃下搅拌2小时(反应混合物A)。
在1,3-苯二胺1.73g的N,N-二甲基甲酰胺10mL溶液中，在室温下加入上述的反应混合物A，在该温度下搅拌4小时。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液及乙酸乙酯。分取有机层，将水层用乙酸乙酯萃取。将有机层及萃取液合并，用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸镁干燥，在减压下蒸馏除去溶剂。将所得到的残留物用碱性硅胶柱色谱法进行纯化，得到白色固体的N-(3-氨基苯基)-4-(丙基氨基)-2-((2-(吡啶-4-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺(A4)950mg。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：9.50(1H，brs)，8.74(1H，brs)，8.56-8.42(3H，m)，7.37(1H，brs)，7.25(2H，d，J＝5.3Hz)，6.98-6.88(2H，m)，6.72(1H，d，J＝9.2Hz)，6.27(1H，d，J＝9.2Hz)，5.02(2H，s)，3.58-3.50(2H，m)，3.44-3.34(2H，m)，2.88(2H，t，J＝6.9Hz)，1.62-1.50(2H，m)，0.91(3H，t，J＝7.3Hz).
(5)
[化学式49]
在N-Boc-L-丙氨酸57mg、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐115mg及1-羟基苯并三唑1水合物81mg中，在室温下加入N,N-二甲基甲酰胺2mL，在该温度下搅拌2小时。向反应混合物中在室温下加入N,N-二异丙基乙基胺153μL及N-(3-氨基苯基)-4-(丙基氨基)-2-((2-(吡啶-4-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺(A4)98mg，在该温度下搅拌5小时。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液及乙酸乙酯。分取有机层，用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸镁干燥，在减压下蒸馏除去溶剂。将所得到的残留物用碱性硅胶柱色谱法(洗脱液：98-90％乙酸乙酯/甲醇)进行纯化，得到油状的(S)-(1-氧代-1-((3-(4-(丙基氨基)-2-((2-(吡啶-4-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺)苯基)氨基)丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(A5)137mg。
MS m/z(M+H)：563.4
(6)
[化学式50]
在(S)-(1-氧代-1-((3-(4-(丙基氨基)-2-((2-(吡啶-4-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺)苯基)氨基)丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(A5)137mg的氯仿2mL溶液中，在室温下加入三氟乙酸2mL，在该温度下搅拌3小时。在减压下蒸馏除去溶剂，在所得到的残留物中加入饱和碳酸氢钠水溶液及乙酸乙酯。分取有机层，将水层用乙酸乙酯萃取。将有机层及萃取液合并，用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸镁干燥，在减压下蒸馏除去溶剂。在所得到的残留物中加入乙酸乙酯，滤取固态物，在减压下干燥，得到白色固体的(S)-N-(3-(2-氨基丙酰胺)苯基)-4-(丙基氨基)-2-((2-(吡啶-4-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺(A6)75mg。
(7)
[化学式51]
在(S)-N-(3-(2-氨基丙酰胺)苯基)-4-(丙基氨基)-2-((2-(吡啶-4-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺(A6)23.1mg的N,N-二甲基甲酰胺1mL溶液中，在冰冷下加入三乙基胺28μL及丙烯酰氯6μL，在该温度下搅拌2小时。向反应混合物中在冰冷下加入丙烯酰氯2μL，在该温度下搅拌30分钟。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液及乙酸乙酯。分取有机层，用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸镁干燥，在减压下蒸馏除去溶剂。将所得到的残留物用碱性硅胶柱色谱法进行纯化，得到白色固体的(S)-N-(3-(2-(丙烯酰胺)丙酰胺)苯基)-4-(丙基氨基)-2-((2-(吡啶-4-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺(1-1)8.9mg。
1H-NMR(CD3OD)δ：8.44-8.36(3H，m)，7.91(1H，s)，7.36-7.24(5H，m)，6.36(1H，dd，J＝17.2，9.9Hz)，6.24(1H，dd，J＝17.2,2.6Hz)，5.69(1H，dd，J＝9.6，2.3Hz)，4.60-4.52(1H，m)，3.69(2H，t，J＝6.9Hz)，3.46(2H，brs)，2.99(2H，t，J＝7.3Hz)，1.72-1.60(2H，m)，1.46(3H，d，J＝7.3Hz)，0.99(3H，t，J＝7.3Hz).
(8)
[化学式52]
在(S)-N-(3-(2-氨基丙酰胺)苯基)-4-(丙基氨基)-2-((2-(吡啶-4-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺(A6)21mg、4-二甲基氨基巴豆酸盐酸盐16mg及1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐38mg的N,N-二甲基甲酰胺2mL溶液中，在室温下加入三乙基胺40μL，在50℃下搅拌30分钟。将反应混合物冷却至室温后，加入饱和碳酸氢钠水溶液及乙酸乙酯。分取有机层，用水洗涤后，用无水硫酸钠干燥，在减压下蒸馏除去溶剂。将所得到的残留物用硅胶柱色谱法(洗脱液：95％氯仿/5％甲醇)进行纯化，得到(S，E)-N-(3-(2-(4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺)丙酰胺)苯基)-4-(丙基氨基)-2-((2-(吡啶-4-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺(1-2)11mg。
1H-NMR(CDCl3)δ：9.15(1H，brs)，8.66(1H，brs)，8.50-8.49(2H，m)，8.35-8.32(2H，m)，7.69(1H，brs)，7.42-7.40(1H，m)，7.22-7.19(2H，m)，7.13(2H，d，J＝5.3Hz)，6.89-6.84(2H，m)，6.02(1H，d，J＝15.2Hz)，5.50(1H，brs)，4.75(1H，q，J＝6.6Hz)，3.72-3.67(2H，m)，3.42(2H，s)，3.03(2H，d，J＝5.9Hz)，2.91(2H，t，J＝6.9Hz)，2.22(6H，s)，1.66-1.61(2H，m)，1.44(3H，d，J＝6.6Hz)，0.97(3H，t，J＝7.3Hz).
[实施例2]
(1)
[化学式53]
在按照US6344465B1中记载的方法合成的N-(3-氨基苯基)-2,2,2-三氟-N-甲基乙酰胺302mg、4-(丙基氨基)-2-((2-(吡啶-4-基)乙基)氨基)嘧啶-5-羧酸(A3)627mg、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐545mg及1-羟基苯并三唑1水合物377mg中，在室温下加入N,N-二甲基甲酰胺15mL及三乙基胺766μL，将反应容器密闭后，使用微波反应装置在100℃下搅拌40分钟。将反应混合物冷却至室温后，加入到饱和碳酸氢钠水溶液及乙酸乙酯中。分取有机层，用无水硫酸钠干燥，在减压下蒸馏除去溶剂。将所得到的残留物用硅胶柱色谱法(洗脱液：97-96％乙酸乙酯/甲醇)进行纯化，得到4-(丙基氨基)-2-((2-(吡啶-4-基)乙基)氨基)-N-(3-(2,2,2-三氟-N-甲基乙酰胺)苯基)嘧啶-5-甲酰胺(A7)186mg。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.89(1H，brs)，8.49(2H，d，J＝5.9Hz)，8.35(1H，s)，7.82-7.28(3H，m)，7.16(2H，d，J＝7.6Hz)，7.00(1H，d，J＝7.9Hz)，6.68(1H，brs)，5.35(1H，brs)，3.75-3.65(2H，m)，3.48-3.40(2H，m)，3.36(3H，s)，2.94(2H，t，J＝8.9Hz)，1.67-1.62(2H，m)，1.00(3H，t，J＝7.3Hz).
(2)
[化学式54]
在4-(丙基氨基)-2-((2-(吡啶-4-基)乙基)氨基)-N-(3-(2,2,2-三氟-N-甲基乙酰胺)苯基)嘧啶-5-甲酰胺(A7)186mg的甲醇4mL及水2mL溶液中，在室温下加入碳酸钾92mg，在该温度下搅拌13小时30分钟。向反应混合物中加入水及氯仿。分取有机层，用水及饱和氯化钠水溶液依次洗涤后，用无水硫酸钠干燥，在减压下蒸馏除去溶剂，得到N-(3-(甲基氨基)苯基)-4-(丙基氨基)-2-((2-(吡啶-4-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺(A8)141mg。
MS m/z(M-H)：406.3
(3)
通过与实施例1(4)同样的方法，得到中间体(A9)～(A12)。
表13
(4)
通过与实施例1(5)同样的方法，得到中间体(A13)～(A20)。
表14
(5)
通过与实施例1(6)同样的方法，得到中间体(A21)～(A28)。
表15
[实施例3]
通过与实施例1(7)或实施例1(8)同样的方法，得到化合物(1-3)～(1-12)。
表16
表17
表18
[实施例4]
(1)
[化学式55]
在N-Boc-甘氨酸3.50g的N,N-二甲基乙酰胺20mL溶液中，在室温下加入羰基二咪唑3.34g，在该温度下搅拌1小时(反应混合物A)。
在1,3-苯二胺3.24g的N,N-二甲基乙酰胺20mL溶液中，在室温下滴加反应混合物A，在该温度下搅拌2小时。向反应混合物中加入饱和氯化钠水溶液及乙酸乙酯。分取有机层，用饱和碳酸氢钠水溶液及饱和氯化钠水溶液依次洗涤后，用无水硫酸镁干燥，在减压下蒸馏除去溶剂。将所得到的残留物用碱性硅胶柱色谱法进行纯化，得到油状的(2-((3-氨基苯基)氨基)-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯(B1)3.20g。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.98(1H，s)，7.12(1H，s)，7.08(1H，t，J＝7.9Hz)，6.68(1H，d，J＝7.9Hz)，6.44(1H，d，J＝7.9Hz)，5.22(1H，s)，3.90(2H，d，J＝5.9Hz)，3.69(2H，brs)，1.48(9H，s).
(2)
[化学式56]
在4-(丙基氨基)-2-((2-(吡啶-4-基)乙基)氨基)嘧啶-5-羧酸(A3)301mg的N,N-二甲基甲酰胺3mL悬浮液中，在室温下加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐211mg及1-羟基苯并三唑1水合物162mg，在该温度下搅拌2小时。向反应混合物中在室温下加入N,N-二异丙基乙基胺511μL及(2-((3-氨基苯基)氨基)-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯(B1)292mg的N,N-二甲基甲酰胺2mL溶液，在该温度下搅拌5小时。向反应混合物中加入饱和氯化钠水溶液及乙酸乙酯。分取有机层，用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸镁干燥，在减压下蒸馏除去溶剂。将所得到的残留物用硅胶柱色谱法(洗脱液：100-93％乙酸乙酯/甲醇)进行纯化，得到油状的(2-氧代-2-((3-(4-(丙基氨基)-2-((2-(吡啶-4-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺)苯基)氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(B2)437mg。
MS m/z(M-H)：547.2
(3)
[化学式57]
通过与实施例1(6)及实施例1(7)同样的方法，由(2-氧代-2-((3-(4-(丙基氨基)-2-((2-(吡啶-4-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺)苯基)氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(B2)得到N-(3-(2-(丙烯酰胺)乙酰胺)苯基)-4-(丙基氨基)-2-((2-(吡啶-4-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺(2-1)。
1H-NMR(CD3OD)δ：8.43(2H，dd，J＝4.5，1.5Hz)，8.38(1H，s)，7.93(1H，s)，7.38-7.21(5H，m)，6.33(1H，dd，J＝17.1，9.8Hz)，6.28(1H，dd，J＝17.1,2.1Hz)，5.71(1H，dd，J＝9.6，2.4Hz)，4.08(2H，s)，3.78-3.62(2H，m)，3.57-3.41(2H，br)，3.01(2H，t，J＝7.2Hz)，1.76-1.53(2H，m)，0.99(3H，t，J＝7.5Hz).
(4)
[化学式58]
在4-(丙基氨基)-2-((2-(吡啶-4-基)乙基)氨基)嘧啶-5-羧酸(A3)452mg、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐575mg及1-羟基苯并三唑1水合物405mg中，在室温下加入N,N-二甲基甲酰胺10mL，在40℃下搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温后，加入N,N-二异丙基乙基胺765μL及N-Boc-1,3-丙烷二胺330mg，在该温度下搅拌2小时。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液及乙酸乙酯。分取有机层，用水及饱和氯化钠水溶液依次洗涤后，用无水硫酸镁干燥，在减压下蒸馏除去溶剂。将所得到的残留物用碱性硅胶柱色谱法(洗脱液：100-95％乙酸乙酯/甲醇)进行纯化，得到白色固体的(3-(4-(丙基氨基)-2-((2-(吡啶-4-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺)丙基)氨基甲酸叔丁酯(B3)481mg。
MS m/z(M+H)：458.4
(5)
[化学式59]
在(3-(4-(丙基氨基)-2-((2-(吡啶-4-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺)丙基)氨基甲酸叔丁酯(B3)281mg的氯仿2mL溶液中，在室温下加入三氟乙酸2mL，在该温度下搅拌30分钟。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液及乙酸乙酯。分取有机层，将水层用氯仿萃取3次。将有机层及萃取液合并，用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸钠干燥，在减压下蒸馏除去溶剂。将所得到的残留物用碱性硅胶柱色谱法(洗脱液：85-70％乙酸乙酯/甲醇)进行纯化，得到白色固体的N-(3-氨基丙基)-4-(丙基氨基)-2-((2-(吡啶-4-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺(B4)142mg。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.89(1H，brs)，8.51(2H，dd，J＝6.0，1.5Hz)，8.09(1H，s)，8.09(1H，brs)，7.15(2H，d，J＝6.0Hz)，5.37(1H，brs)，3.67(2H，q，J＝6.6Hz)，3.52-3.41(4H，m)，2.91(4H，t，J＝6.6Hz)，1.74-1.59(6H，m)，0.98(3H，t，J＝7.5Hz).
(6)
[化学式60]
在N-(3-氨基丙基)-4-(丙基氨基)-2-((2-(吡啶-4-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺(B4)57mg、N-Boc-甘氨酸44mg、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐127mg及1-羟基苯并三唑1水合物102mg中，在室温下加入N,N-二甲基甲酰胺2mL及三乙基胺46μL，在该温度下搅拌7小时。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液及乙酸乙酯。分取有机层，将水层用乙酸乙酯萃取。将有机层与萃取液合并，用水及饱和氯化钠水溶液依次洗涤后，用无水硫酸钠干燥，在减压下蒸馏除去溶剂。将所得到的残留物用碱性硅胶柱色谱法(洗脱液：95-90％乙酸乙酯/甲醇)进行纯化，得到无定形状的(2-氧代-2-((3-(4-(丙基氨基)-2-((2-(吡啶-4-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺)丙基)氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(B5)83mg。
MS m/z(M+H)：515.4
(7)
[化学式61]
通过与实施例1(6)及实施例1(7)同样的方法，由(2-氧代-2-((3-(4-(丙基氨基)-2-((2-(吡啶-4-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺)丙基)氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(B5)得到N-(3-(2-(丙烯酰胺)乙酰胺)丙基)-4-(丙基氨基)-2-((2-(吡啶-4-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺(2-2)。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.78(1H，brs)，8.49(2H，dd，J＝4.3，1.7Hz)，8.20(1H，s)，7.30(1H，brs)，7.20-7.10(4H，m)，6.30(1H，dd，J＝17.0，2.0Hz)，6.20(1H，dd，J＝17.0，10.0Hz)，5.68(1H，dd，J＝10.0，2.0Hz)，5.61(1H，brs)，4.01(2H，d，J＝5.9Hz)，3.68(2H，q，J＝6.8Hz)，3.46-3.29(6H，m)，2.91(2H，t，J＝6.9Hz)，1.75-1.59(4H，m)，0.98(3H，t，J＝7.6Hz).
[实施例5]
(1)
[化学式62]
在N-Boc-β-丙氨酸1.00g的N,N-二甲基乙酰胺5mL溶液中，在室温下加入羰基二咪唑888mg，在该温度下搅拌1小时20分钟。向反应混合物中在室温下加入1,3-苯二胺1.15g的N,N-二甲基乙酰胺5mL溶液，在该温度下搅拌18小时。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液及乙酸乙酯。分取有机层，用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸镁干燥，在减压下蒸馏除去溶剂。将所得到的残留物用硅胶柱色谱法进行纯化，得到(3-((3-氨基苯基)氨基)-3-氧代丙基)氨基甲酸叔丁酯(B6)978mg。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.65(1H，s)，7.14(1H，s)，7.07(2H，t，J＝7.9Hz)，6.71(1H，d，J＝7.9Hz)，6.43(1H，d，J＝7.9Hz)，5.19(1H，s)，3.70(1H，brs)，3.48-3.46(2H，m)，2.56(2H，t，J＝5.9Hz)，1.43(9H，s).
(2)
[化学式63]
使用N-Boc-D-丙氨酸，通过与实施例5(1)同样的方法，得到无定形状的(R)-(1-((3-氨基苯基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(B7)。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.19(1H，s)，7.14(1H，s)，7.07(1H，t，J＝7.9Hz)，6.69(1H，d，J＝7.9Hz)，6.43(1H，d，J＝7.9Hz)，4.95(1H，brs)，4.32-4.20(1H，m)，3.69(2H，brs)，1.46(9H，s)，1.42(3H，d，J＝6.6Hz).
(3)
[化学式64]
在2-(叔丁氧基羰基氨基)异丁酸203mg、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐211mg及1-羟基苯并三唑1水合物149mg的N,N-二甲基甲酰胺3mL溶液中，在室温下加入N,N-二异丙基乙基胺510μL，在该温度下搅拌1小时30分钟。向反应混合物中在室温下加入1,3-苯二胺260mg的N,N-二甲基甲酰胺2mL溶液，在80℃下搅拌1小时30分钟。将反应混合物冷却至室温后，加入饱和碳酸氢钠水溶液及乙酸乙酯。分取有机层，用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸镁干燥，在减压下蒸馏除去溶剂。将所得到的残留物用硅胶柱色谱法进行纯化，得到白色固体的(1-((3-氨基苯基)氨基)-2-甲基-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(B8)195mg。
MS m/z(M+H)：294.2
(4)
[化学式65]
在N-Boc-N-甲基-L-丙氨酸1.02g、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐1.92g及1-羟基苯并三唑1水合物1.35g中，在室温下加入N,N-二甲基甲酰胺15mL，在该温度下搅拌1小时。向反应混合物中在室温下加入N,N-二异丙基乙基胺2.6mL及1,3-苯二胺1.35g的N,N-二甲基甲酰胺4mL溶液，在40℃下搅拌3小时。将反应混合物冷却至室温后，加入饱和碳酸氢钠水溶液及乙酸乙酯。分取有机层，用水及饱和氯化钠水溶液依次洗涤后，用无水硫酸镁干燥，在减压下蒸馏除去溶剂。将所得到的残留物用硅胶柱色谱法(洗脱液：60％-25％己烷/乙酸乙酯)进行纯化，得到无定形状的(S)-(1-((3-氨基苯基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(B9)967mg。
MS m/z(M+H)：294.2
(5)
[化学式66]
在5-氯-1,3-苯二胺1.22g、N-Boc-甘氨酸500mg及(1-氰基-2-乙氧基-2-氧代亚乙基氨基氧基)二甲基氨基-吗啉代-碳鎓六氟磷酸盐1.83g的N,N-二甲基甲酰胺5mL溶液中，在室温下加入N-甲基吗啉628μL，在130℃下搅拌5小时。将反应混合物冷却至室温后，加入饱和碳酸氢钠水溶液及乙酸乙酯。分取有机层，将水层用乙酸乙酯萃取。将有机层与萃取液合并，用水及饱和氯化钠水溶液依次洗涤后，用无水硫酸钠干燥，在减压下蒸馏除去溶剂。将所得到的残留物用碱性硅胶柱色谱法(洗脱液：70-40％己烷/乙酸乙酯)进行纯化，得到黄色固体的(2-((3-氨基-5-氯苯基)氨基)-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯(B10)273mg。
MS m/z(M+H)：300.1,303.1
(6)
[化学式67]
使用4,6-二甲基-1,3-苯二胺，通过与实施例5(5)同样的方法，得到油状的(2-((5-氨基-2,4-二甲基苯基)氨基)-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯(B11)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.83(1H，brs)，7.37(1H，s)，6.84(1H，s)，5.17(1H，brs)，3.91(2H，d，J＝6.0Hz)，3.54(2H，brs)，2.13(3H，s)，2.10(3H，s)，1.48(9H，s).
(7)
[化学式68]
在按照Journal of Organic Chemistry，1992，vol.57，p6257-6265中记载的方法合成的N-(3-硝基苯基)乙二胺1.0g及4-二甲基氨基吡啶674mg的乙腈10mL溶液中，在室温下加入三乙基胺3.8mL及二碳酸二叔丁酯4.8g，在该温度下搅拌13小时。向反应混合物中加入水及乙酸乙酯。分取有机层，将水层用乙酸乙酯萃取。将有机层与萃取液合并，用水及饱和氯化钠水溶液依次洗涤后，用无水硫酸钠干燥，在减压下蒸馏除去溶剂。将所得到的残留物用硅胶柱色谱法(洗脱液：90-80％己烷/乙酸乙酯)进行纯化，得到油状的(2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)(3-硝基苯基)氨基甲酸叔丁酯(B12)1.0g。
(8)
[化学式69]
在10％钯-碳500mg的甲醇4mL悬浮液中，在室温下加入(2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)(3-硝基苯基)氨基甲酸叔丁酯(B12)500mg，在氢气氛下，在室温下搅拌1小时30分钟。向反应混合物中加入甲醇，将不溶物用硅藻土(Celite)滤去后，在减压下蒸馏除去溶剂。将所得到的残留物用碱性硅胶柱色谱法(洗脱液：75-70％己烷/乙酸乙酯)进行纯化，得到(3-氨基苯基)(2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(B13)140mg。
MS m/z(M+H)：352.3
(9)
[化学式70]
在按照Journal of Medicinal Chemistry，2005，vol.48，p1107-1131中记载的方法合成的4-碘巴豆酸叔丁基酯310mg的四氢呋喃3mL溶液中，在冰冷下加入吗啉200μL，在室温下搅拌13小时。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液及乙酸乙酯。分取有机层，用水及饱和氯化钠水溶液依次洗涤后，用无水硫酸钠干燥，在减压下蒸馏除去溶剂，得到(E)-4-吗啉代-2-丁烯酸叔丁酯(B14)180mg。
1H-NMR(CDCl3)δ：6.85-6.80(1H，m)，5.91(1H，d，J＝15.9Hz)，3.86-3.62(4H，m)，3.10(2H，d，J＝3.0Hz)，2.60-2.35(4H，m)，1.51(9H，s).
(10)
[化学式71]
在(E)-4-吗啉代-2-丁烯酸叔丁酯(B14)179mg中在室温下加入1.0mol/L盐酸水溶液4mL，在加热回流下，搅拌1小时40分钟。将反应混合物冷却至室温后，加入甲苯，在减压下蒸馏除去溶剂。在所得到的残留物中加入乙酸乙酯。滤取固态物，用氯仿洗涤后，在减压下干燥，得到(E)-4-吗啉代-2-丁烯酸(B15)盐酸盐134mg。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：6.89-6.84(1H，m)，6.18(1H，d，J＝15.9Hz)，3.94-3.92(4H，m)，3.16-2.92(2H，m)，2.58-2.44(4H，m).
(11)
[化学式72]
使用N-甲基哌嗪，通过与实施例5(9)及实施例5(10)同样的方法，得到(E)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-丁烯酸(B16)盐酸盐。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：6.91-6.73(1H，m)，6.20(1H，d，J＝15.2Hz)，4.00-3.00(10H，m)，2.82(3H，s).
(12)
[化学式73]
使用2,6-二甲基哌嗪，通过与实施例5(9)及实施例5(10)同样的方法，得到(E)-4-(3,5-二甲基哌嗪-1-基)-2-丁烯酸(B17)盐酸盐。
(13)
[化学式74]
使用1-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基)哌嗪，通过与实施例5(9)及实施例5(10)同样的方法，得到(E)-4-(4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)-2-丁烯酸(B18)盐酸盐。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：6.87-6.82(1H，m)，6.24(1H，d，J＝15.2Hz)，4.51-3.17(14H，m).
(14)
使用4-(丙基氨基)-2-((2-(吡啶-4-基)乙基)氨基)嘧啶-5-羧酸(A3)，通过与实施例4(2)同样的方法，得到中间体(B19)～(B25)。
表19
(15)
通过与实施例1(6)同样的方法，得到中间体(B28)～(B34)。
表20
(16)
[化学式75]
使用4-(丙基氨基)-2-((2-(吡啶-4-基)乙基)氨基)嘧啶-5-羧酸(A3)，通过与实施例4(4)同样的方法，得到(2(4-(丙基氨基)-2-((2-(吡啶-4-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺)乙基)氨基甲酸叔丁酯(B35)。
MS m/z(M+H)：444.3
(17)
[化学式76]
使用(2-(4-(丙基氨基)-2-((2-(吡啶-4-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺)乙基)氨基甲酸叔丁酯(B35)，通过与实施例4(5)同样的方法，得到N-(2-氨基乙基)-4-(丙基氨基)-2-((2-(吡啶-4-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺(B40)。
MS m/z(M+H)：344.3
(18)
[化学式77]
使用N-(2-氨基乙基)-4-(丙基氨基)-2-((2-(吡啶-4-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺(B40)，通过与实施例4(6)同样的方法，得到(2-氧代-2-((2-(4-(丙基氨基)-2-((2-(吡啶-4-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺)乙基)氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(B36)及(3-氧代-3-((2-(4-(丙基氨基)-2-((2-(吡啶-4-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺)乙基)氨基)丙基)氨基甲酸叔丁酯(B37)。
(19)
[化学式78]
使用4-(丙基氨基)-2-((2-(吡啶-4-基)乙基)氨基)嘧啶-5-羧酸(A3)，通过与实施例4(4)同样的方法，得到(2-(3-(4-(丙基氨基)-2-((2-(吡啶-4-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺)苯氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(B38)。
(20)
通过与实施例1(6)同样的方法，得到中间体(B41)～(B44)。
表21
[实施例6]
通过与实施例1(7)或实施例1(8)同样的方法，得到化合物(2-3)～(2-29)。
表22
表23
表24
表25
表26
表27
[实施例7]
(1)
[化学式79]
在2-(甲硫基)-4-(丙基氨基)嘧啶-5-羧酸乙酯(A1)7.0g的氯仿100mL溶液中，在冰冷下加入间氯过氧苯甲酸(70-75％wt)13.5g，在室温下搅拌30分钟。将反应混合物冰冷后，加入饱和碳酸氢钠水溶液及氯仿。分取有机层，将水层用氯仿萃取。将有机层及萃取液合并，用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸钠干燥，在减压下蒸馏除去溶剂。在所得到的残留物的N-甲基吡咯烷酮100mL溶液中，在室温下加入4-氨基苯甲酰胺5.3g及(1S)-(+)-10-樟脑磺酸19.1g，在110℃下搅拌3小时。将反应混合物冷却至室温后，将反应混合物注入到冰水中。滤取固态物，用水洗涤后，在减压下干燥，得到白色固体的2-((4-氨基甲酰基苯基)氨基)-4-(丙基氨基)嘧啶-5-羧酸乙酯(C1)8.1g。
MS m/z(M+H)：344.2
(2)
[化学式80]
在2-((4-氨基甲酰基苯基)氨基)-4-(丙基氨基)嘧啶-5-羧酸乙酯(C1)8.0g的四氢呋喃240mL及甲醇240mL溶液中，在室温下加入水40mL及5.0mol/L氢氧化钠水溶液48mL，在60℃下搅拌3小时。将反应混合物冰冷后，加入12mol/L盐酸水溶液至pH达到2为止，将反应混合物注入到冰水2000mL中。滤取固态物，用水洗涤后，在减压下干燥，得到白色固体的2-((4-氨基甲酰基苯基)氨基)-4-(丙基氨基)嘧啶-5-羧酸(C2)4.0g。
(3)
[化学式81]
在2-(甲硫基)-4-(丙基氨基)嘧啶-5-羧酸乙酯(A1)11.7g的N-甲基吡咯烷酮90mL溶液中，在冰冷下加入间氯过氧苯甲酸(70-75％wt)20.8g，在室温下搅拌40分钟。向反应混合物中在室温下加入N,N-二异丙基乙基胺23.9mL及10％氨水溶液60.0mL，在该温度下搅拌1小时。将反应混合物注入到水400mL中。滤取固态物，用水洗涤后，在减压下干燥，得到2-氨基-4-(丙基氨基)嘧啶-5-羧酸乙酯(C3)8.0g。
MS m/z(M+H)：225.1
(4)
[化学式82]
在三(二亚苄基丙酮)二钯(0)1.14g及4,5’-双(二苯基膦基)-9,9’-二甲基呫吨1.45g的1,4-二噁烷150mL溶液中，在室温下加入2-氨基-4-(丙基氨基)嘧啶-5-羧酸乙酯(C3)5.61g、4-溴苯甲腈6.83g及碳酸铯24.40g，在氮气氛下，在100℃下搅拌11小时30分钟。将反应混合物冷却至室温后，将不溶物用硅藻土滤去后，加入1.0mol/L盐酸水溶液及乙酸乙酯。分取有机层，用1.0mol/L盐酸水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液及饱和氯化钠水溶液依次洗涤后，用无水硫酸镁干燥，在减压下蒸馏除去溶剂。在所得到的残留物中加入乙酸乙酯，滤取固态物，得到2-((4-氰基苯基)氨基)-4-(丙基氨基)嘧啶-5-羧酸乙酯(C4)2.68g。
MS m/z(M+H)：326.1
(5)
[化学式83]
在2-((4-氰基苯基)氨基)-4-(丙基氨基)嘧啶-5-羧酸乙酯(C4)0.90g的乙醇10mL及四氢呋喃5mL溶液中，在室温下加入2.0mol/L氢氧化钠水溶液2.8mL，在50℃下搅拌5小时。将反应混合物冷却至室温后，加入1.0mol/L盐酸水溶液至达到酸性为止。滤取固态物，用水洗涤后，在减压下干燥，得到2-((4-氰基苯基)氨基)-4-(丙基氨基)嘧啶-5-羧酸(C5)738mg。
MS m/z(M+H)：298.2
(6)
[化学式84]
在2-((4-氰基苯基)氨基)-4-(丙基氨基)嘧啶-5-羧酸乙酯(C4)800mg的四氢呋喃25mL及甲醇25mL溶液中，在室温下加入水2mL及4.0mol/L氢氧化钠水溶液8mL，在55℃下搅拌1小时20分钟。将反应混合物冷却至室温后，加入35％双氧水8mL，在该温度下搅拌45分钟。向反应混合物中加入3.0mol/L盐酸水溶液至中和。滤取固态物，在减压下干燥，得到白色固体的2-((4-氨基甲酰基苯基)氨基)-4-(丙基氨基)嘧啶-5-羧酸(C2)500mg。
MS m/z(M+H)：316.2
(7)
[化学式85]
在2-((4-氨基甲酰基苯基)氨基)-4-(丙基氨基)嘧啶-5-羧酸(C2)400mg、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐970mg及1-羟基苯并三唑1水合物780mg中，在室温下加入N,N-二甲基甲酰胺5mL及N,N-二异丙基乙基胺430μL，在该温度下搅拌1小时。向反应混合物中在室温下加入1,3-苯二胺418mg，在该温度下搅拌16小时。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液及乙酸乙酯。分取有机层，用水及饱和氯化钠水溶液依次洗涤后，用无水硫酸钠干燥，在减压下蒸馏除去溶剂。将所得到的残留物用碱性硅胶柱色谱法(洗脱液：95％乙酸乙酯/5％甲醇)进行纯化，得到淡黄色固体的N-(3-氨基苯基)-2-((4-氨基甲酰基苯基)氨基)-4-(丙基氨基)嘧啶-5-甲酰胺(C6)272mg。
MS m/z(M+H)：406.2
(8)
[化学式86]
在N-(3-氨基苯基)-2-((4-氨基甲酰基苯基)氨基)-4-(丙基氨基)嘧啶-5-甲酰胺(C6)272mg、N-Boc-N-甲基-L-丙氨酸164mg、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐515mg及1-羟基苯并三唑1水合物411mg中，在室温下加入N,N-二甲基甲酰胺5mL及N,N-二异丙基乙基胺228μL，在该温度下搅拌7小时。向反应混合物中加入水及乙酸乙酯。分取有机层，将水层用乙酸乙酯萃取。将有机层与萃取液合并，用水及饱和氯化钠水溶液依次洗涤后，用无水硫酸钠干燥，在减压下蒸馏除去溶剂。将所得到的残留物用碱性硅胶柱色谱法(洗脱液：98-95％乙酸乙酯/甲醇)进行纯化，得到白色固体的(S)-(1-((3-(2-((4-氨基甲酰基苯基)氨基)-4-(丙基氨基)嘧啶-5-甲酰胺)苯基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(C7)339mg。
MS m/z(M+H)：591.3
(9)
[化学式87]
在2-((4-氰基苯基)氨基)-4-(丙基氨基)嘧啶-5-羧酸(C5)297mg、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐383mg及1-羟基苯并三唑1水合物270mg中，在室温下加入N,N-二甲基甲酰胺7.5mL，在50℃下搅拌1小时20分钟。将反应混合物冷却至室温后，在室温下加入N,N-二异丙基乙基胺697μL及(S)-(1-((3-氨基苯基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(B9)323mg，在该温度下搅拌30分钟后，进一步在50℃下搅拌1小时30分钟。将反应混合物冷却至室温后，加入饱和碳酸氢钠水溶液及乙酸乙酯。分取有机层，用水及饱和氯化钠水溶液依次洗涤后，用无水硫酸钠干燥，在减压下蒸馏除去溶剂。将所得到的残留物用硅胶柱色谱法(洗脱液：40-10％己烷/乙酸乙酯)进行纯化，得到(S)-(1-((3-(2-((4-氰基苯基)氨基)-4-(丙基氨基)嘧啶-5-甲酰胺)苯基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(C8)325mg。
MS m/z(M+H)：573.3
(10)
[化学式88]
在(S)-(1-((3-(2-((4-氰基苯基)氨基)-4-(丙基氨基)嘧啶-5-甲酰胺)苯基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(C8)173mg的乙醇4mL及二甲基亚砜2mL溶液中，在室温下加入2.0mol/L氢氧化钠水溶液0.45mL及35％双氧水87μL，在该温度下搅拌1小时。向反应混合物中加入水15mL。滤取固态物，用水及乙酸乙酯依次洗涤后，在减压下干燥，得到白色固体的(S)-(1-((3-(2-((4-氨基甲酰基苯基)氨基)-4-(丙基氨基)嘧啶-5-甲酰胺)苯基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(C7)102mg。
MS m/z(M+H)：591.3
(11)
[化学式89]
使用2-((4-氨基甲酰基苯基)氨基)-4-(丙基氨基)嘧啶-5-羧酸(C2)及(S)-(1-((3-氨基苯基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(B9)，通过与实施例7(9)同样的方法，得到白色固体的(S)-(1-((3-(2-((4-氨基甲酰基苯基)氨基)-4-(丙基氨基)嘧啶-5-甲酰胺)苯基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(C7)。
MS m/z(M+H)：591.3
(12)
[化学式90]
使用(S)-(1-((3-(2-((4-氨基甲酰基苯基)氨基)-4-(丙基氨基)嘧啶-5-甲酰胺)苯基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(C7)，通过与实施例1(6)及实施例1(8)同样的方法，得到白色固体的(S，E)-2-((4-氨基甲酰基苯基)氨基)-N-(3-(2-(4-(二甲基氨基)-N-甲基-2-丁烯酰胺)丙酰胺)苯基)-4-(丙基氨基)嘧啶-5-甲酰胺(3-1)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：10.02(1H，s)，9.95(1H，s)，9.88(1H，s)，8.83(1H，brs)，8.72(1H，s)，8.08(1H，s)，7.90(2H，d，J＝8.6Hz)，7.86-7.78(3H，m)，7.36-7.14(4H，m)，6.70-6.52(2H，m)，5.14-5.06(1H，m)，3.52-3.42(2H，m)，3.08-3.02(5H，m)，2.15(6H，s)，1.72-1.58(2H，m)，1.36(3H，d，J＝6.6Hz)，0.97(3H，t，J＝7.3Hz).
[实施例8]
(1)
[化学式91]
在N-Boc-N-甲基-L-丙氨酸200mg和2-氨基苄基胺240mg、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐755mg及1-羟基苯并三唑1水合物603mg的N,N-二甲基甲酰胺4mL溶液中，在室温下加入N,N-二异丙基乙基胺355μL，在该温度下搅拌9小时。向反应混合物中加入水及乙酸乙酯。分取有机层，将水层用乙酸乙酯萃取。将有机层与萃取液合并，用水及饱和氯化钠水溶液依次洗涤后，用无水硫酸钠干燥，在减压下蒸馏除去溶剂。将所得到的残留物用硅胶柱色谱法(洗脱液：75-50％己烷/乙酸乙酯)进行纯化，得到油状的(S)-(1-((2-氨基苄基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(C9)47mg。
MS m/z(M+H)：308.2
(2)
[化学式92]
使用1,2-苯二胺，通过与实施例8(1)同样的方法，得到(S)-(1-((2-氨基苯基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(C10)。
MS m/z(M+H)：294.2
(3)
[化学式93]
在N-Boc-乙醇胺477mg的四氢呋喃10mL溶液中，在冰冷下加入氢化钠118mg(60wt％)，在氮气氛下，在该温度下搅拌1小时。向反应混合物中在冰冷下加入2-硝基苄基溴化物500mg，在该温度下搅拌1小时后，进一步在室温下搅拌4小时。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液及乙酸乙酯。分取有机层，用水及饱和氯化钠水溶液依次洗涤后，用无水硫酸钠干燥，在减压下蒸馏除去溶剂。将所得到的残留物用硅胶柱色谱法(洗脱液：80-70％己烷/乙酸乙酯)进行纯化，得到油状的(2-((2-硝基苄基)氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(C11)154mg。
(4)
[化学式94]
在(2-((2-硝基苄基)氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(C11)154mg的乙醇5mL及水1mL溶液中，在室温下加入铁粉174mg及氯化铵167mg，在80℃下搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温后，加入乙酸乙酯。将不溶物用硅藻土滤去后，在减压下蒸馏除去溶剂。将所得到的残留物用碱性硅胶柱色谱法(洗脱液：75％己烷/25％乙酸乙酯)进行纯化，得到油状的(2-((2-氨基苄基)氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(C12)60mg。
MS m/z(M+H)：267.2
(5)
[化学式95]
在三氟丙酮酸甲酯500mg及3-硝基苯胺442mg的二氯甲烷32mL溶液中，在室温下加入四氯化钛350μL，在该温度下搅拌20分钟。向反应混合物中在室温下加入三乙酰氧基硼氢化钠1.35g，在该温度下搅拌2小时。向反应混合物中加入水及二氯甲烷。分取有机层，用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸钠干燥，在减压下蒸馏除去溶剂。将所得到的残留物用硅胶柱色谱法(洗脱液：100-20％己烷/乙酸乙酯)进行纯化，得到3,3,3-三氟-2-((3-硝基苯基)氨基)丙酸甲酯(C13)391mg。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.13(1H，dt)，7.81(1H，t)，7.59(1H，t)，7.28-7.23(1H，m)，3.78(3H，s).
(6)
[化学式96]
在3,3,3-三氟-2-((3-硝基苯基)氨基)丙酸甲酯(C13)297mg的乙醇10mL溶液中，在室温下加入硼氢化钠121mg，在该温度下搅拌4小时。向反应混合物中加入水及乙酸乙酯。分取有机层，用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸钠干燥，在减压下蒸馏除去溶剂。将所得到的残留物用硅胶柱色谱法(洗脱液：100-50％己烷/乙酸乙酯)进行纯化，得到3,3,3-三氟-2-((3-硝基苯基)氨基)丙烷-1-醇(C14)197mg。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.65(1H，dd)，7.55(1H，t)，7.35(1H，t)，7.01(1H，dd)，4.16-3.90(3H，m).
(7)
[化学式97]
在3,3,3-三氟-2-((3-硝基苯基)氨基)丙烷-1-醇(C14)171mg、邻苯二甲酰亚胺201mg及三苯基膦305mg的四氢呋喃7mL溶液中，在冰冷下加入40％偶氮二羧酸二乙酯-甲苯溶液526μL，在该温度下搅拌40分钟。向反应混合物中加入水及乙酸乙酯。分取有机层，用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸钠干燥，在减压下蒸馏除去溶剂。将所得到的残留物用硅胶柱色谱法(洗脱液：100-70％己烷/乙酸乙酯)进行纯化，得到2-(3,3,3-三氟-2-((3-硝基苯基)氨基)丙基)异吲哚啉-1,3-二酮(C15)209mg。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.90-7.69(4H，m)，7.50(1H，dd)，7.43(1H，t)，7.22(1H，t)，6.90(1H，dd)，4.50-4.35(1H，m)，4.19-4.00(2H，m).
(8)
[化学式98]
在2-(3,3,3-三氟-2-((3-硝基苯基)氨基)丙基)异吲哚啉-1,3-二酮(C15)209mg的乙醇3mL及四氢呋喃3mL溶液中，在室温下加入肼1水合物132μL，在该温度下搅拌19小时。滤去不溶物后，在减压下蒸馏除去溶剂，得到3,3,3-三氟-N2-(3-硝基苯基)丙烷-1,2-二胺(C16)106mg。
(9)
[化学式99]
在3,3,3-三氟-N2-(3-硝基苯基)丙烷-1,2-二胺(C16)106mg的四氢呋喃4mL溶液中，在室温下加入三乙基胺90μL及二碳酸二叔丁酯140mg，在该温度下搅拌4小时。向反应混合物中加入水及乙酸乙酯。分取有机层，用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸钠干燥，在减压下蒸馏除去溶剂，得到(3,3,3-三氟-2-((3-硝基苯基)氨基)丙基)氨基甲酸叔丁酯(C17)202mg。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.63(1H，dd)，7.50(1H，t)，7.32(1H，t)，6.96(1H，dd)，4.98-4.76(1H，m)，3.68-3.44(2H，m)，1.55(9H，s).
(10)
[化学式100]
在10％钯-碳50mg及甲酸铵135mg中，在室温下加入(3,3,3-三氟-2-((3-硝基苯基)氨基)丙基)氨基甲酸叔丁酯(C17)100mg的甲醇2mL溶液，在该温度下搅拌3小时。将不溶物用硅藻土滤去后，在减压下蒸馏除去溶剂。在所得到的残留物中加入乙酸乙酯及水。分取有机层，用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸钠干燥，在减压下蒸馏除去溶剂，得到(2-((3-氨基苯基)氨基)-3,3,3-三氟丙基)氨基甲酸叔丁酯(C18)45mg。
MS m/z(M+H)：320.1
(11)
[化学式101]
在N-Boc-甘氨酸571mg的四氢呋喃16mL溶液中，在冰冷下加入氯甲酸异丁酯428μL及N-甲基吗啉358μL，在该温度下搅拌20分钟。向反应混合物中在冰冷下加入4-硝基-1,2-苯二胺500mg，在室温下搅拌3小时30分钟。向反应混合物中加入乙酸16mL，在70℃下搅拌3小时30分钟。将反应混合物冷却至室温后，加入水及乙酸乙酯。分取有机层，用饱和碳酸氢钠水溶液及饱和氯化钠水溶液依次洗涤后，用无水硫酸钠干燥，在减压下蒸馏除去溶剂。将所得到的残留物用硅胶柱色谱法(洗脱液：100-0％己烷/乙酸乙酯)进行纯化，得到((6-硝基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(C19)782mg。
MS m/z(M+H)：293.1
(12)
[化学式102]
在10％钯-碳50mg及甲酸铵228mg中，在室温下加入((6-硝基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(C19)106mg的甲醇4mL溶液，在室温下搅拌1小时30分钟。将不溶物用硅藻土滤去后，在减压下蒸馏除去溶剂。在所得到的残留物中加入乙酸乙酯及水。分取有机层，用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸钠干燥，在减压下蒸馏除去溶剂，得到((6-氨基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(C20)100mg。
MS m/z(M+H)：263.2
(13)
[化学式103]
在1-Boc-3-哌啶酮256mg及3-硝基苯胺190mg的二氯甲烷7mL溶液中，在室温下加入三乙酰氧基硼氢化钠438mg及乙酸80μL，在该温度下搅拌15小时。向反应混合物中加入乙酸乙酯及饱和碳酸氢钠水溶液。分取有机层，用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸钠干燥，在减压下蒸馏除去溶剂。将所得到的残留物用硅胶柱色谱法(洗脱液：100-50％己烷/乙酸乙酯)进行纯化，得到3-((3-硝基苯基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(C21)229mg。
MS m/z(M+H)：322.1
(14)
[化学式104]
在10％钯-碳100mg中，在室温下加入3-((3-硝基苯基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(C21)229mg的四氢呋喃10mL及甲醇4mL溶液，在氢气氛下，在室温下搅拌1小时。将不溶物用硅藻土滤去后，在减压下蒸馏除去溶剂，得到3-((3-氨基苯基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(C22)211mg。
MS m/z(M+H)：292.2
(15)
[化学式105]
在1-(叔丁氧基羰基)-3-吡咯烷酮220mg及3-硝基苯胺164mg的二氯甲烷3mL溶液中，在室温下加入三乙酰氧基硼氢化钠375mg及乙酸67μL，在该温度下搅拌10小时。向反应混合物中加入乙酸乙酯及饱和碳酸氢钠水溶液。分取有机层，用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸钠干燥，在减压下蒸馏除去溶剂。将所得到的残留物用硅胶柱色谱法(洗脱液：100-50％己烷/乙酸乙酯)进行纯化，得到3-((3-硝基苯基)氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(C23)210mg。
(16)
[化学式106]
在10％钯-碳100mg中，在室温下加入3-((3-硝基苯基)氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(C23)210mg的四氢呋喃10mL及甲醇10mL溶液，在氢气氛下，在该温度下搅拌1小时。将不溶物用硅藻土滤去后，在减压下蒸馏除去溶剂，得到3-((3-氨基苯基)氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(C24)231mg。
MS m/z(M+H)：278.2
(17)
[化学式107]
在N-Boc-六氢-1H-氮杂卓-4-酮141mg及3-硝基苯胺91mg的二氯甲烷3mL溶液中，在室温下加入三乙酰氧基硼氢化钠210mg及乙酸38μL，在该温度下搅拌10小时。向反应混合物中加入乙酸乙酯及饱和碳酸氢钠水溶液。分取有机层，用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸钠干燥，在减压下蒸馏除去溶剂。将所得到的残留物用硅胶柱色谱法(洗脱液：100-30％己烷/乙酸乙酯)进行纯化，得到4-((3-硝基苯基)氨基)氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯(C25)157mg。
MS m/z(M+H)：336.2
(18)
[化学式108]
在10％钯-碳30mg中，在室温下加入4-((3-硝基苯基)氨基)氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯(C25)78mg的四氢呋喃2mL及甲醇2mL溶液，在氢气氛下，在该温度下搅拌1小时。将不溶物用硅藻土滤去后，在减压下蒸馏除去溶剂，得到4-((3-氨基苯基)氨基)氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯(C26)64mg。
(19)
[化学式109]
在1-Boc-六氢-1,4-二氮杂卓150mg、3-溴硝基苯125mg及碳酸铯507mg的1,4-二噁烷3mL溶液中，在室温下加入双[二叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦]二氯化钯(II)26mg，在80℃下搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温后，加入水及乙酸乙酯。分取有机层，用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸钠干燥，在减压下蒸馏除去溶剂。将所得到的残留物用硅胶柱色谱法(洗脱液：100-70％己烷/乙酸乙酯)进行纯化，得到4-(3-硝基苯基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯(C27)15mg。
MS m/z(M+H)：322.1
(20)
[化学式110]
在10％钯-碳10mg中，在室温下加入4-(3-硝基苯基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯(C27)15mg的四氢呋喃2mL及甲醇2mL溶液，在氢气氛下，在该温度下搅拌1小时。将不溶物用硅藻土滤去后，在减压下蒸馏除去溶剂，得到4-(3-氨基苯基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯(C28)12mg。
MS m/z(M+H)：292.2
(21)
[化学式111]
在锌962mg的四氢呋喃25mL悬浮液中，在室温下加入三甲基氯硅烷1滴及一溴二氟乙酸乙酯2.2mL，在加热回流下，搅拌5分钟。向反应混合物中加入3-硝基苯甲醛695mg，在加热回流下，搅拌30分钟。将反应混合物冷却至室温后，加入乙酸乙酯及1.0mol/L盐酸水溶液。分取有机层，用1.0mol/L盐酸水溶液及饱和氯化钠水溶液依次洗涤后，用无水硫酸钠干燥，在减压下蒸馏除去溶剂。将所得到的残留物用硅胶柱色谱法(洗脱液：100-60％己烷/乙酸乙酯)进行纯化，得到2,2-二氟-3-羟基-3-(3-硝基苯基)丙酸乙酯(C29)1.02g。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.37-8.34(1H，brs)，8.28-8.24(1H，m)，7.84-7.78(1H，m)，7.60(1H，t)，5.38-5.27(1H，m)，7.36(2H，q)，1.34(3H，t).
(22)
[化学式112]
在2,2-二氟-3-羟基-3-(3-硝基苯基)丙酸乙酯(C29)1.02g的二氯甲烷22mL溶液中，在冰冷下加入双(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫1.6mL，在室温下搅拌16小时。向反应混合物中加入乙酸乙酯及水。分取有机层，用1.0mol/L盐酸水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液及饱和氯化钠水溶液依次洗涤后，用无水硫酸钠干燥，在减压下蒸馏除去溶剂，得到2,2,3-三氟-3-(3-硝基苯基)丙酸乙酯(C30)1.19g。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.36(2H，m)，7.81-7.77(1H，m)，7.69-7.62(1H，m)，6.05-5.82(1H，m)，4.41(2H，q)，1.38(3H，t).
(23)
[化学式113]
在2,2,3-三氟-3-(3-硝基苯基)丙酸乙酯(C30)1.19g的乙醇43mL溶液中，在冰冷下加入硼氢化钠811mg，在室温下搅拌40分钟。向反应混合物中加入乙酸乙酯及1.0mol/L盐酸水溶液。分取有机层，用饱和碳酸氢钠水溶液及饱和氯化钠水溶液依次洗涤后，用无水硫酸钠干燥，在减压下蒸馏除去溶剂。将所得到的残留物用硅胶柱色谱法(洗脱液：100-40％己烷/乙酸乙酯)进行纯化，得到2,2,3-三氟-3-(3-硝基苯基)丙烷-1-醇(C31)829mg。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.36-8.28(2H，m)，7.82-7.77(1H，m)，7.64(1H，t)，5.98-5.74(1H，m)，4.19-3.84(2H，m).
(24)
[化学式114]
在2,2,3-三氟-3-(3-硝基苯基)丙烷-1-醇(C31)500mg、无水硫酸钠500mg及吡啶256μL的二氯甲烷20mL悬浮液中，在冰冷下加入三氟甲磺酸酐521μL，在该温度下搅拌1小时。向反应混合物中加入10％柠檬酸水溶液及二氯甲烷。分取有机层，用饱和碳酸氢钠水溶液及饱和氯化钠水溶液依次洗涤后，用无水硫酸钠干燥，在减压下蒸馏除去溶剂，得到2,2,3-三氟-3-(3-硝基苯基)丙醇三氟甲磺酸酯(C32)709mg。
(25)
[化学式115]
在2,2,3-三氟-3-(3-硝基苯基)丙醇三氟甲磺酸酯(C32)709mg及邻苯二甲酰亚胺钾1.07g中，在室温下加入N-甲基吡咯烷酮4mL，在80℃下搅拌3小时。将反应混合物冷却至室温后，加入乙酸乙酯及饱和碳酸氢钠水溶液。分取有机层，用水及饱和氯化钠水溶液依次洗涤后，用无水硫酸钠干燥，在减压下蒸馏除去溶剂。将所得到的残留物用硅胶柱色谱法(洗脱液：100-30％己烷/乙酸乙酯)进行纯化，得到2-(2,2,3-三氟-3-(3-硝基苯基)丙基)异吲哚啉-1,3-二酮(C33)531mg。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.37-8.27(2H，m)，7.95-7.75(5H，m)，7.63(1H，t)，5.98-5.62(1H，m)，4.41-4.26(2H，m).
(26)
[化学式116]
在2-(2,2,3-三氟-3-(3-硝基苯基)丙基)异吲哚啉-1,3-二酮(C33)531mg的乙醇4mL及四氢呋喃4mL溶液中，在室温下加入肼1水合物349μL，在该温度下搅拌18小时。滤去不溶物后，在减压下蒸馏除去溶剂，得到2,2,3-三氟-3-(3-硝基苯基)丙烷-1-胺(C34)224mg。
(27)
[化学式117]
在2,2,3-三氟-3-(3-硝基苯基)丙烷-1-胺(C34)224mg的四氢呋喃5mL溶液中，在室温下加入三乙基胺200μL及二碳酸二叔丁酯313mg，在该温度下搅拌7小时。向反应混合物中加入水及乙酸乙酯。分取有机层，用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸钠干燥，在减压下蒸馏除去溶剂。将所得到的残留物用硅胶柱色谱法(洗脱液：100-50％己烷/乙酸乙酯)进行纯化，得到(2,2,3-三氟-3-(3-硝基苯基)丙基)氨基甲酸叔丁酯(C35)182mg。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.33-8.27(2H，m)，7.79(1H，d)，7.63(1H，t)，5.78-5.54(1H，m)，3.96-3.58(2H，m)，1.47(9H，s).
(28)
[化学式118]
在10％钯-碳40mg中，在室温下加入(2,2,3-三氟-3-(3-硝基苯基)丙基)氨基甲酸叔丁酯(C35)80mg的四氢呋喃5mL及甲醇5mL溶液，在氢气氛下，在室温下搅拌1小时。将不溶物用硅藻土滤去后，在减压下蒸馏除去溶剂，得到(3-(3-氨基苯基)-2,2,3-三氟丙基)氨基甲酸叔丁酯(C36)88mg。
MS m/z(M+H)：305.1
(29)
[化学式119]
在(2-氨基-2-甲基丙基)氨基甲酸叔丁酯50mg及3-((苄基氧基羰基)氨基)丙醛60mg的二氯甲烷3mL溶液中，在室温下加入三乙酰氧基硼氢化钠83mg及乙酸15μL，在该温度下搅拌15小时。向反应混合物中加入乙酸乙酯及饱和碳酸氢钠水溶液。分取有机层，用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸钠干燥，在减压下蒸馏除去溶剂。将所得到的残留物用硅胶柱色谱法(洗脱液：100-0％己烷/乙酸乙酯)进行纯化，得到(2-((3-((苄基氧基羰基)氨基)丙基)氨基)-2-甲基丙基)氨基甲酸叔丁酯(C37)93mg。
MS m/z(M+H)：380.3
(30)
[化学式120]
在10％钯-碳50mg中，在室温下加入(2-((3-((苄基氧基羰基)氨基)丙基)氨基)-2-甲基丙基)氨基甲酸叔丁酯(C37)93mg的甲醇5mL溶液，在氢气氛下，在室温下搅拌2小时30分钟。将不溶物用硅藻土滤去后，在减压下蒸馏除去溶剂，得到(2-((3-氨基丙基)氨基)-2-甲基丙基)氨基甲酸叔丁酯(C38)56mg。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.06(2H，d)，2.80(2H，t)，2.60(2H，t)，1.68-1.55(2H，m)，1.06(6H，s).
(31)
[化学式121]
在N-(叔丁氧基羰基)-1,2-环己烷二胺200mg及3-((苄基氧基羰基)氨基)丙醛65mg的二氯甲烷4mL溶液中，在室温下加入三乙酰氧基硼氢化钠133mg及乙酸18μL，在该温度下搅拌5小时30分钟。向反应混合物中加入乙酸乙酯及饱和碳酸氢钠水溶液。分取有机层，用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸钠干燥，在减压下蒸馏除去溶剂。将所得到的残留物用硅胶柱色谱法(洗脱液：100-0％己烷/乙酸乙酯)进行纯化，得到(2-((3-((苄基氧基羰基)氨基)丙基)氨基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(C39)137mg。
MS m/z(M+H)：406.3
(32)
[化学式122]
在10％钯-碳50mg中，在室温下加入(2-((3-((苄基氧基羰基)氨基)丙基)氨基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(C39)137mg的甲醇5mL溶液，在氢气氛下，在室温下搅拌4小时。将不溶物用硅藻土滤去后，在减压下蒸馏除去溶剂，得到(2-((3-氨基丙基)氨基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(C40)101mg。
(33)
[化学式123]
在2-氟硝基苯197mg及碳酸钾193mg的乙腈4mL悬浮液中，在室温下加入1,3-环己烷二胺480mg，在加热回流下，搅拌10小时30分钟。将反应混合物冷却至室温后，加入乙酸乙酯及水。分取有机层，用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸钠干燥，在减压下蒸馏除去溶剂。将所得到的残留物用硅胶柱色谱法(洗脱液：100-80％乙酸乙酯/甲醇)进行纯化，得到N1-(2-硝基苯基)环己烷-1,3-二胺(C41)162mg。
MS m/z(M+H)：236.1
(34)
[化学式124]
在2-氯-3-硝基吡啶92mg、(3-氨基丙基)氨基甲酸叔丁酯102mg及碳酸钾161mg中，在室温下加入乙腈1.2mL，在该温度下搅拌4小时。向反应混合物中加入乙酸乙酯及水。分取有机层，用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸钠干燥，在减压下蒸馏除去溶剂。将所得到的残留物用硅胶柱色谱法(洗脱液：100-0％己烷/乙酸乙酯)进行纯化，得到(3-((3-硝基吡啶-2-基)氨基)丙基)氨基甲酸叔丁酯(C42)186mg。
MS m/z(M+H)：297.2
(35)
[化学式125]
在(3-((3-硝基吡啶-2-基)氨基)丙基)氨基甲酸叔丁酯(C42)53mg中，在室温下加入4.0mol/L盐酸-二噁烷溶液2mL及水100μL，在该温度下搅拌1小时。向反应混合物中加入二异丙基醚，通过倾析除去溶剂后，在减压下干燥，得到N1-(3-硝基吡啶-2-基)丙烷-1,3-二胺(C43)盐酸盐113mg。
MS m/z(M+H)：197.1
(36)
通过与实施例1(4)或实施例7(9)同样的方法，得到中间体(C44)～(C46)。
表28
(37)
使用中间体(C45)及(C46)，通过与实施例7(10)同样的方法，得到中间体(C47)及(C48)。
表29
(38)
使用中间体(C44)，通过与实施例1(5)同样的方法，得到中间体(C49)及(C50)。
表30
(39)
通过与实施例1(6)同样的方法，得到中间体(C51)～(C55)。
表31
(40)
通过与实施例7(7)同样的方法，得到中间体(C56)及(C57)。
表32
(41)
通过与实施例7(11)同样的方法，得到中间体(C58)～(C76)。
表33
表34
表35
(42)
通过与实施例1(6)同样的方法，得到中间体(C77)～(C92)。
表36
表37
(43)
使用中间体(C72)～(C74)，通过与实施例8(10)同样的方法，得到中间体(C93)～(C95)。
表38
[实施例9]
通过与实施例7同样的方法，得到化合物(3-2)～(3-31)。
表39
表40
表41
表42
表43
[实施例10]
[化学式126]
在(S，E)-N-(3-(2-(4-溴-N-甲基-2-丁烯酰胺)丙酰胺)苯基)-2-((4-氨基甲酰基苯基)氨基)-4-(丙基氨基)嘧啶-5-甲酰胺(3-7)100mg的N,N-二甲基甲酰胺2mL溶液中，在室温下加入哌嗪135mg，在该温度下搅拌1小时40分钟。在减压下蒸馏除去溶剂，将所得到的残留物用碱性硅胶柱色谱法(洗脱液：85％乙酸乙酯/15％甲醇)进行纯化，得到白色固体的(S，E)-2-((4-氨基甲酰基苯基)氨基)-N-(3-(2-(N-甲基-4-(哌嗪-1-基)-2-丁烯酰胺)丙酰胺)苯基)-4-(丙基氨基)嘧啶-5-甲酰胺(4-1)57mg。
1H-NMR(CDCl3+CD3OD)δ：8.45(1H，s)，7.84-7.76(5H，m)，7.45(1H，d，J＝7.9Hz)，7.32-7.23(2H，m)，6.95(1H，dt，J＝15.2,6.3Hz)，6.47(1H，d，J＝15.2Hz)，5.28(1H，q，J＝7.3Hz)，3.50(2H，t，J＝7.3Hz)，3.18(2H，d，J＝6.3Hz)，3.07(3H，s)，2.90-2.85(4H，m)，2.48(4H，brs)，1.78-1.66(2H，m)，1.43(3H，d，J＝7.3Hz)，1.03(3H，t，J＝7.3Hz).
[实施例11]
通过与实施例10同样的方法，得到化合物(4-2)～(4-15)。
表44
表45
表46
[实施例12]
(1)
[化学式127]
在2-((4-氰基苯基)氨基)-4-(丙基氨基)嘧啶-5-羧酸(C5)328mg、N-Boc-1,3-丙烷二胺289μL、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐846mg及1-羟基苯并三唑1水合物676mg中，在室温下加入N,N-二甲基甲酰胺10mL及三乙基胺306μL，在该温度下搅拌2小时。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液及乙酸乙酯。分取有机层，用水及饱和氯化钠水溶液依次洗涤后，用无水硫酸钠干燥，在减压下蒸馏除去溶剂。将所得到的残留物用碱性硅胶柱色谱法(洗脱液：50-30％己烷/乙酸乙酯)进行纯化，得到白色固体的(3-(2-((4-氰基苯基)氨基)-4-(丙基氨基)嘧啶-5-甲酰胺)丙基)氨基甲酸叔丁酯(D1)224mg。
(2)
[化学式128]
在(3-(2-((4-氰基苯基)氨基)-4-(丙基氨基)嘧啶-5-甲酰胺)丙基)氨基甲酸叔丁酯(D1)220mg的乙醇4mL及二甲基亚砜4mL溶液中，在室温下加入1.0mol/L氢氧化钠水溶液2.4mL及35％双氧水750μL，在该温度下搅拌30分钟。向反应混合物中加入水。滤取固态物，用水洗涤后，在减压下干燥，得到白色固体的(3-(2-((4-氨基甲酰基苯基)氨基)-4-(丙基氨基)嘧啶-5-甲酰胺)丙基)氨基甲酸叔丁酯(D2)195mg。
MS m/z(M+H)：472.3
(3)
[化学式129]
在(3-(2-((4-氨基甲酰基苯基)氨基)-4-(丙基氨基)嘧啶-5-甲酰胺)丙基)氨基甲酸叔丁酯(D2)190mg的氯仿8mL及甲醇2mL悬浮液中，在室温下加入三氟乙酸1mL，在该温度下搅拌30分钟。在减压下蒸馏除去溶剂，得到N-(3-氨基丙基)-2-((4-氨基甲酰基苯基)氨基)-4-(丙基氨基)嘧啶-5-甲酰胺(D3)三氟乙酸盐280mg。
MSm/z(M+H)：372.3
(4)
[化学式130]
在N-(3-氨基丙基)-2-((4-氨基甲酰基苯基)氨基)-4-(丙基氨基)嘧啶-5-甲酰胺(D3)三氟乙酸盐100mg、N-Boc-N-甲基-L-丙氨酸47mg、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐128mg及1-羟基苯并三唑1水合物102mg中，在室温下加入N,N-二甲基甲酰胺2mL及三乙基胺116μL，在该温度下搅拌1小时。向反应混合物中加入水及乙酸乙酯。分取有机层，用水及饱和氯化钠水溶液依次洗涤后，用无水硫酸钠干燥，在减压下蒸馏除去溶剂，得到白色固体的(S)-(1-((3-(2-((4-氨基甲酰基苯基)氨基)-4-(丙基氨基)嘧啶-5-甲酰胺)丙基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(D4)103mg。
MSm/z(M+H)：557.3
(5)
[化学式131]
使用(S)-(1-((3-(2-((4-氨基甲酰基苯基)氨基)-4-(丙基氨基)嘧啶-5-甲酰胺)丙基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(D4)，通过与实施例1(6)及实施例1(8)同样的方法，得到白色固体的(S，E)-2-((4-氨基甲酰基苯基)氨基)-N-(3-(2-(4-(二甲基氨基)-N-甲基-2-丁烯酰胺)丙酰胺)丙基)-4-(丙基氨基)嘧啶-5-甲酰胺(5-1)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：9.76(1H，s)，9.05(1H，brs)，8.50(1H，s)，8.28(1H，brs)，7.88-7.78(6H，m)，7.15(1H，s)，6.66-6.50(2H，m)，4.99(1H，d，J＝6.6Hz)，3.46-3.39(2H，m)，3.25-2.75(10H，m)，2.14(6H，s)，1.66-1.61(4H，m)，1.30-1.22(2H，m)，0.96(3H，t，J＝7.6Hz).
[实施例13]
(1)
使用中间体(D3)，通过与实施例12(4)同样的方法，得到中间体(D5)及(D6)。
表47
(2)
使用中间体(D4)～(D6)，通过与实施例1(6)～(8)同样的方法，得到化合物(5-2)～(5-5)。
表48
[实施例14]
(1)
[化学式132]
在(S)-(1-((3-(2-((4-氰基苯基)氨基)-4-(丙基氨基)嘧啶-5-甲酰胺)苯基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(C8)325mg的1,4-二噁烷6mL悬浮液中，在室温下加入4.0mol/L盐酸-1,4-二噁烷溶液6mL，在该温度下搅拌4小时。在减压下蒸馏除去溶剂，在所得到的残留物中加入乙酸乙酯，滤取固态物，得到(S)-2-((4-氰基苯基)氨基)-N-(3-(2-(甲基氨基)丙酰胺)苯基)-4-(丙基氨基)嘧啶-5-甲酰胺(E1)2盐酸盐302mg。
MS m/z(M+H)：473.2
(2)
[化学式133]
在(S)-2-((4-氰基苯基)氨基)-N-(3-(2-(甲基氨基)丙酰胺)苯基)-4-(丙基氨基)嘧啶-5-甲酰胺(E1)2盐酸盐58mg、4-二甲基氨基巴豆酸盐酸盐33mg及1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐38mg的N,N-二甲基甲酰胺1mL溶液中，在室温下加入N,N-二异丙基乙基胺174μL，在该温度下搅拌15小时。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液。滤取固态物，用水洗涤后，在减压下干燥。将所得到的固态物用碱性硅胶柱色谱法(洗脱液：98-88％乙酸乙酯/甲醇)进行纯化，得到白色固体的(S，E)-2-((4-氰基苯基)氨基)-N-(3-(2-(4-(二甲基氨基)-N-甲基-2-丁烯酰胺)丙酰胺)苯基)-4-(丙基氨基)嘧啶-5-甲酰胺(6-1)41mg。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.84(1H，s)，8.79(1H，brs)，8.38(1H，s)，7.85(2H，s)，7.79(2H，d，J＝8.6Hz)，7.59(2H，d，J＝8.6Hz)，7.50(1H，s)，7.36(1H，d，J＝7.9Hz)，7.30-7.24(1H，m)，7.15(1H，d，J＝7.9Hz)，6.99(1H，dt，J＝15.2，5.9Hz)，6.44(1H，d，J＝15.2Hz)，5.30(1H，q，J＝6.9Hz)，3.52-3.42(2H，m)，3.11(2H，d，J＝4.6Hz)，3.03(3H，s)，2.27(6H，s)，1.76-1.66(2H，m)，1.43(3H，d，J＝7.3Hz)，1.02(3H，t，J＝6.9Hz).
[实施例15]
(1)
[化学式134]
使用(2-((3-氨基苯基)氨基)-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯(B1)及2-((4-氰基苯基)氨基)-4-(丙基氨基)嘧啶-5-羧酸(C5)，通过与实施例12(1)同样的方法，得到(2-((3-(2-((4-氰基苯基)氨基)-4-(丙基氨基)嘧啶-5-甲酰胺)苯基)氨基)-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯(D8)。
(2)
[化学式135]
使用(2-((3-(2-((4-氰基苯基)氨基)-4-(丙基氨基)嘧啶-5-甲酰胺)苯基)氨基)-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯(D8)，通过与实施例1(6)及实施例1(7)同样的方法，得到白色固体的N-(3-(2-(丙烯酰胺)乙酰胺)苯基)-2-((4-氰基苯基)氨基)-4-(丙基氨基)嘧啶-5-甲酰胺(6-2)。
MS m/z[M+H]：499.3
[实施例16]
(1)
使用中间体(C3)，通过与实施例7(4)同样的方法，得到中间体(E2)。
使用中间体(A1)，通过与实施例7(1)同样的方法，得到中间体(E3)。
表49
(2)
使用中间体(E2)及(E3)，通过与实施例7(5)同样的方法，得到中间体(E27)及(E28)。
表50
(3)
使用中间体(E27)及(E28)，通过与实施例7(9)同样的方法，得到中间体(E29)及(E30)。
表51
(4)
[化学式136]
使用(S)-(1-((3-(2-((3-氰基苯基)氨基)-4-(丙基氨基)嘧啶-5-甲酰胺)苯基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(E29)，通过与实施例14(1)及实施例14(2)同样的方法，得到白色固体的(S，E)-2-((3-氰基苯基)氨基)-N-(3-(2-(4-(二甲基氨基)-N-甲基-2-丁烯酰胺)丙酰胺)苯基)-4-(丙基氨基)嘧啶-5-甲酰胺(6-3)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：10.03(1H，s)，10.00(1H，s)，9.95(1H，s)，8.86(1H，brs)，8.73(1H，s)，8.47(1H，s)，8.08(1H，s)，7.95(1H，d，J＝7.9Hz)，7.50(1H，t，J＝7.9Hz)，7.40(1H，d，J＝7.3Hz)，7.36-7.20(3H，m)，6.68-6.54(2H，m)，5.14-5.06(1H，m)，3.46(2H，q，J＝6.6Hz)，3.05(5H，brs)，2.15(6H，s)，1.70-1.58(2H，m)，1.36(3H，d，J＝7.3Hz)，0.97(3H，t，J＝7.3Hz).
[实施例17]
[化学式137]
使用(S)-(1-((3-(2-((3-氟苯基)氨基)-4-(丙基氨基)嘧啶-5-甲酰胺)苯基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(E30)，通过与实施例14(1)及实施例14(2)同样的方法，得到白色固体的(S，E)-N-(3-(2-(4-(二甲基氨基)-N-甲基-2-丁烯酰胺)丙酰胺)苯基)-2-((3-氟苯基)氨基)-4-(丙基氨基)嘧啶-5-甲酰胺(6-4)。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.86(1H，s)，8.76(1H，brs)，8.37(1H，s)，7.97(1H，s)，7.84-7.78(2H，m)，7.47(1H，s)，7.36(1H，d，J＝7.9Hz)，7.28-7.10(4H，m)，6.98(1H，dt，J＝15.2，5.9Hz)，6.75-6.68(1H，m)，6.43(1H，d，J＝15.2Hz)，5.30(1H，q，J＝7.0Hz)，3.52-3.44(2H，m)，3.10(2H，d，J＝4.6Hz)，3.03(3H，s)，2.26(6H，s)，1.74-1.64(2H，m)，1.42(3H，d，J＝6.6Hz)，1.01(3H，t，J＝7.6Hz).
[实施例18]
(1)
[化学式138]
使用6-溴异喹啉，通过与实施例7(4)同样的方法，得到2-((异喹啉-6-基)氨基)-4-(丙基氨基)嘧啶-5-羧酸乙酯(E4)。
MS m/z(M+H)：352.2
(2)
[化学式139]
使用2-((异喹啉-6-基)氨基)-4-(丙基氨基)嘧啶-5-羧酸乙酯(E4)，通过与实施例7(5)同样的方法，得到2-((异喹啉-6-基)氨基)-4-(丙基氨基)嘧啶-5-羧酸(E31)。
MS m/z(M+H)：324.2
(3)
[化学式140]
使用2-((异喹啉-6-基)氨基)-4-(丙基氨基)嘧啶-5-羧酸(E31)，通过与实施例12(1)同样的方法，得到(3-(2-((异喹啉-6-基)氨基)-4-(丙基氨基)嘧啶-5-甲酰胺)丙基)氨基甲酸叔丁酯(E32)。
MSm/z(M+H)：480.3
(4)
[化学式141]
使用(3-(2-((异喹啉-6-基)氨基)-4-(丙基氨基)嘧啶-5-甲酰胺)丙基)氨基甲酸叔丁酯(E32)，通过与实施例12(3)同样的方法，得到N-(3-氨基丙基)-2-((异喹啉-6-基)氨基)-4-(丙基氨基)嘧啶-5-甲酰胺(E33)。
(5)
通过与实施例12(4)同样的方法，得到中间体(E34)～(E38)。
表52
(6)
通过与实施例1或实施例14同样的方法，得到化合物(6-5)～(6-9)。
表53
[实施例19]
(1)
[化学式142]
使用6-溴酞嗪，通过与实施例7(4)同样的方法，得到2-((酞嗪-6-基)氨基)-4-(丙基氨基)嘧啶-5-羧酸乙酯(E5)。
MS m/z(M+H)：353.2
(2)
[化学式143]
使用2-((酞嗪-6-基)氨基)-4-(丙基氨基)嘧啶-5-羧酸乙酯(E5)，通过与实施例7(5)同样的方法，得到2-((酞嗪-6-基)氨基)-4-(丙基氨基)嘧啶-5-羧酸(E39)。
MSm/z(M+H)：325.2
(3)
[化学式144]
使用2-((酞嗪-6-基)氨基)-4-(丙基氨基)嘧啶-5-羧酸(E39)，通过与实施例12(1)同样的方法，得到(3-(2-((酞嗪-6-基)氨基)-4-(丙基氨基)嘧啶-5-甲酰胺)丙基)氨基甲酸叔丁酯(E40)。
MSm/z(M+H)：481.3
(4)
[化学式145]
使用(3-(2-((酞嗪-6-基)氨基)-4-(丙基氨基)嘧啶-5-甲酰胺)丙基)氨基甲酸叔丁酯(E40)，通过与实施例12(3)同样的方法，得到N-(3-氨基丙基)-(2-((酞嗪-6-基)氨基)-4-(丙基氨基)嘧啶-5-甲酰胺(E41)。
MSm/z(M+H)：381.3
(5)
[化学式146]
使用N-(3-氨基丙基)-(2-((酞嗪-6-基)氨基)-4-(丙基氨基)嘧啶-5-甲酰胺(E41)，通过与实施例12(4)同样的方法，得到甲基(2-氧代-2-((3-(2-((酞嗪-6-基)氨基)-4-(丙基氨基)嘧啶-5-甲酰胺)丙基)氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(E42)。
MSm/z(M+H)：552.3
(6)
[化学式147]
使用甲基(2-氧代-2-((3-(2-((酞嗪-6-基)氨基)-4-(丙基氨基)嘧啶-5-甲酰胺)丙基)氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(E42)，通过与实施例1同样的方法，得到N-(3-(2-(N-甲基丙烯酰胺)乙酰胺)丙基)-2-((酞嗪-6-基)氨基)-4-(丙基氨基)嘧啶-5-甲酰胺(6-10A)。
MS m/z[M+H]：506.3
[实施例20]
(1)
[化学式148]
使用6-溴噌啉，通过与实施例7(4)同样的方法，得到2-((噌啉-6-基)氨基)-4-(丙基氨基)嘧啶-5-羧酸乙酯(E6)。
MS m/z(M+H)：353.2
(2)
[化学式149]
使用2-((噌啉-6-基)氨基)-4-(丙基氨基)嘧啶-5-羧酸乙酯(E6)，通过与实施例7(5)同样的方法，得到2-((噌啉-6-基)氨基)-4-(丙基氨基)嘧啶-5-羧酸(E43)。
(3)
[化学式150]
使用2-((噌啉-6-基)氨基)-4-(丙基氨基)嘧啶-5-羧酸(E43)，通过与实施例12(1)同样的方法，得到(3-(2-((噌啉-6-基)氨基)-4-(丙基氨基)嘧啶-5-甲酰胺)丙基)氨基甲酸叔丁酯(E44)。
(4)
[化学式151]
使用(3-(2-((噌啉-6-基)氨基)-4-(丙基氨基)嘧啶-5-甲酰胺)丙基)氨基甲酸叔丁酯(E44)，通过与实施例12(3)同样的方法，得到N-(3-氨基丙基)-2-((噌啉-6-基)氨基)-4-(丙基氨基)嘧啶-5-甲酰胺(E45)。
(5)
[化学式152]
使用N-(3-氨基丙基)-2-((噌啉-6-基)氨基)-4-(丙基氨基)嘧啶-5-甲酰胺(E45)，通过与实施例12(4)同样的方法，得到(S)-(1-((3-(2-((噌啉-6-基)氨基)-4-(丙基氨基)嘧啶-5-甲酰胺)丙基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(E46)。
(6)
[化学式153]
使用2-((噌啉-6-基)氨基)-4-(丙基氨基)嘧啶-5-羧酸(E43)，通过与实施例7(9)同样的方法，得到(S)-(1-((3-(2-((噌啉-6-基)氨基)-4-(丙基氨基)嘧啶-5-甲酰胺)苯基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(E47)。
(7)
使用中间体(E46)及(E47)，通过与实施例1或实施例14同样的方法，得到化合物(6-10B)及(6-11)。
表54
[实施例21]
(1)
[化学式154]
在2-氨基-4-(丙基氨基)嘧啶-5-羧酸乙酯(C3)5.00g及吡啶2.2mL的N,N-二甲基甲酰胺45mL溶液中，在冰冷下滴加氯甲酸苯酯3.1mL，在该温度下搅拌40分钟。向反应混合物中在冰冷下加入吡啶1.0mL及氯甲酸苯酯1.5mL，在该温度下搅拌40分钟。将反应混合物注入到水中。滤取固态物，在减压下干燥，得到白色固体的2-((苯氧基羰基)氨基)-4-(丙基氨基)嘧啶-5-羧酸乙酯(E7)2.89g。
MS m/z[M+H]：345.2
(2)
[化学式155]
在2-((苯氧基羰基)氨基)-4-(丙基氨基)嘧啶-5-羧酸乙酯(E7)2.89g及4-氨基吡啶3.16g中，在室温下加入N,N-二甲基甲酰胺30mL，在70℃下搅拌30分钟。将反应混合物冷却至室温后，将反应混合物注入到水300mL中。滤取固态物，用硅胶柱色谱法(洗脱液：乙酸乙酯)进行纯化，得到白色固体的4-(丙基氨基)-2-(3-(吡啶-4-基)脲基)嘧啶-5-羧酸乙酯(E8)830mg。
MS m/z[M+H]：345.2
(3)
[化学式156]
使用4-(丙基氨基)-2-(3-(吡啶-4-基)脲基)嘧啶-5-羧酸乙酯(E8)，通过与实施例7(5)同样的方法，得到4-(丙基氨基)-2-(3-(吡啶-4-基)脲基)嘧啶-5-羧酸(E48)。
MSm/z(M+H)：317.2
(4)
[化学式157]
使用4-(丙基氨基)-2-(3-(吡啶-4-基)脲基)嘧啶-5-羧酸(E48)，通过与实施例12(1)同样的方法，得到(3-(4-(丙基氨基)-2-(3-(吡啶-4-基)脲基)嘧啶-5-甲酰胺)丙基)氨基甲酸叔丁酯(E49)。
MSm/z(M+H)：473.3
(5)
[化学式158]
使用(3-(4-(丙基氨基)-2-(3-(吡啶-4-基)脲基)嘧啶-5-甲酰胺)丙基)氨基甲酸叔丁酯(E49)，通过与实施例12(3)同样的方法，得到N-(3-氨基丙基)-4-(丙基氨基)-2-(3-(吡啶-4-基)脲基)嘧啶-5-甲酰胺(E50)。
(6)
[化学式159]
使用N-(3-氨基丙基)-4-(丙基氨基)-2-(3-(吡啶-4-基)脲基)嘧啶-5-甲酰胺(E50)，通过与实施例12(4)同样的方法，得到甲基(2-氧代-2-((3-(4-(丙基氨基)-2-(3-(吡啶-4-基)脲基)嘧啶-5-甲酰胺)丙基)氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(E51)。
MSm/z(M+H)：544.3
(7)
[化学式160]
使用4-(丙基氨基)-2-(3-(吡啶-4-基)脲基)嘧啶-5-羧酸(E48)，通过与实施例7(9)同样的方法，得到(S)-甲基(1-氧代-1-((3-(4-(丙基氨基)-2-(3-(吡啶-4-基)脲基)嘧啶-5-甲酰胺)苯基)氨基)丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(E52)。
MSm/z(M+H)：592.3
(8)
通过与实施例1或实施例14同样的方法，得到化合物(6-12)～(6-15)。
表55
[实施例23]
(1)
[化学式161]
在4-(丙基氨基)-2-((2-(吡啶-4-基)乙基)氨基)嘧啶-5-羧酸(A3)90mg的N,N-二甲基甲酰胺2mL溶液中，在室温下加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐63mg及1-羟基苯并三唑1水合物45mg，在该温度下搅拌2小时30分钟。向反应混合物中在室温下加入N,N-二异丙基乙基胺153μL及1-苄基-3-氨基吡咯烷53mg，在该温度下搅拌2小时。向反应混合物中加入水。滤取固态物，用水洗涤后，在减压下干燥。将所得到的固态物用碱性硅胶柱色谱法进行纯化，得到N-(1-苄基吡咯烷-3-基)-4-(丙基氨基)-2-((2-(吡啶-4-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺(E9)117mg。
MS m/z(M+H)：460.3
(2)
[化学式162]
在10％钯-碳12mg的甲醇1mL悬浮液中，在室温下加入甲酸铵64mg及N-(1-苄基吡咯烷-3-基)-4-(丙基氨基)-2-((2-(吡啶-4-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺(E9)117mg的甲醇4mL溶液，在加热回流下，搅拌5小时30分钟。将反应混合物冷却至室温后，加入甲醇。将不溶物用硅藻土滤去后，在减压下蒸馏除去溶剂。将所得到的残留物用碱性硅胶柱色谱法进行纯化，得到4-(丙基氨基)-2-((2-(吡啶-4-基)乙基)氨基)-N-(吡咯烷-3-基)嘧啶-5-甲酰胺(E10)85mg。
(3)
[化学式163]
使用4-氨基-1-苄基哌嗪，通过与实施例23(1)同样的方法，得到N-(1-苄基哌啶-4-基)-4-(丙基氨基)-2-((2-(吡啶-4-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺(E11)。
MS m/z(M+H)：474.4
(4)
[化学式164]
使用N-(1-苄基哌啶-4-基)-4-(丙基氨基)-2-((2-(吡啶-4-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺(E11)，通过与实施例23(2)同样的方法，得到N-(哌啶-4-基)-4-(丙基氨基)-2-((2-(吡啶-4-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺(E12)。
MS m/z(M+H)：384.3
(5)
使用中间体(E10)及(E12)，通过与实施例12(4)同样的方法，得到中间体(E53)及(E54)。
表56
(6)
通过与实施例1同样的方法，得到化合物(6-16)～(6-19)。
表57
[实施例24]
(1)
[化学式165]
在氢化锂铝160mg的四氢呋喃14mL悬浮液中，在冰冷下加入2-((3-氟苯基)氨基)-4-(丙基氨基)嘧啶-5-羧酸乙酯(E3)450mg，在该温度下搅拌1小时30分钟。向反应混合物中在冰冷下加入氢化锂铝80mg，在该温度下搅拌1小时。向反应混合物中在室温下加入乙酸乙酯及罗谢尔盐水溶液，在该温度下搅拌2小时30分钟。用硅藻土滤去不溶物。分取有机层，用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸钠干燥，在减压下蒸馏除去溶剂。将所得到的残留物用硅胶柱色谱法(洗脱液：100-90％乙酸乙酯/甲醇)进行纯化，得到(2-((3-氟苯基)氨基)-4-(丙基氨基)嘧啶-5-基)甲醇(E13)212mg。
MS m/z(M+H)：277.2
(2)
[化学式166]
在(2-((3-氟苯基)氨基)-4-(丙基氨基)嘧啶-5-基)甲醇(E13)26mg的氯仿2mL溶液中，在室温下加入二氧化锰41mg，在50℃下搅拌4小时。将反应混合物冷却至室温后，将不溶物用硅藻土滤去后，在减压下蒸馏除去溶剂。将所得到的残留物用硅胶柱色谱法(洗脱液：70-40％己烷/乙酸乙酯)进行纯化，得到2-((3-氟苯基)氨基)-4-(丙基氨基)嘧啶-5-甲醛(E14)26mg。
MS m/z(M+H)：275.1
(3)
[化学式167]
在N-Boc-N-甲基-L-丙氨酸561mg的四氢呋喃14mL溶液中，在冰冷下加入氯甲酸异丁酯362μL及N-甲基吗啉303μL，在该温度下搅拌30分钟。向反应混合物中在冰冷下加入3-苄基氧基苯胺500mg，在室温下搅拌30分钟。向反应混合物中加入水及乙酸乙酯。分取有机层，用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸钠干燥，在减压下蒸馏除去溶剂。将所得到的残留物用硅胶柱色谱法(洗脱液：100-70％己烷/乙酸乙酯)进行纯化，得到(S)-(1-((3-(苄基氧基)苯基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(E15)903mg。
MS m/z(M+H)：385.2
(4)
[化学式168]
在10％钯-碳100mg中，在室温下加入(S)-(1-((3-(苄基氧基)苯基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(E15)166mg的甲醇4mL及四氢呋喃2mL溶液，在氢气氛下，在该温度下搅拌5小时30分钟。将不溶物用硅藻土滤去后，在减压下蒸馏除去溶剂，得到(S)-(1-((3-羟基苯基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(E16)136mg。
MS m/z(M+H)：295.2
(5)
[化学式169]
在(S)-(1-((3-羟基苯基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(E16)68mg、(2-((3-氟苯基)氨基)-4-(丙基氨基)嘧啶-5-基)甲醇(E13)50mg及三苯基膦52mg的四氢呋喃2mL溶液中，在冰冷下加入40％偶氮二羧酸二乙酯-甲苯溶液86μL，在该温度下搅拌15分钟后，在室温下搅拌2小时。向反应混合物中加入水及乙酸乙酯。分取有机层，用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸钠干燥，在减压下蒸馏除去溶剂。将所得到的残留物用硅胶柱色谱法(洗脱液：70-0％己烷/乙酸乙酯)进行纯化，得到(S)-(1-((3-((2-((3-氟苯基)氨基)-4-(丙基氨基)嘧啶-5-基)甲氧基)苯基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(E17)54mg。
MS m/z(M+H)：553.3
(6)
[化学式170]
在(S)-(1-((3-氨基苯基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(B9)28mg及2-((3-氟苯基)氨基)-4-(丙基氨基)嘧啶-5-甲醛(E14)24mg的二氯甲烷2mL溶液中，在室温下加入三乙酰氧基硼氢化钠28mg及乙酸50μL，在该温度下搅拌5小时。向反应混合物中加入乙酸乙酯及饱和碳酸氢钠水溶液。分取有机层，用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸钠干燥，在减压下蒸馏除去溶剂。将所得到的残留物用硅胶柱色谱法(洗脱液：60-0％己烷/乙酸乙酯)进行纯化，得到(S)-(1-((3-(((2-((3-氟苯基)氨基)-4-(丙基氨基)嘧啶-5-基)甲基)氨基)苯基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(E18)33mg。
MS m/z(M+H)：552.3
(7)
[化学式171]
在(2-((3-氟苯基)氨基)-4-(丙基氨基)嘧啶-5-基)甲醇(E13)20mg及3-硝基苯硫酚17mg的四氢呋喃1mL溶液中，在冰冷下加入三丁基膦36μL及1,1’-(偶氮二羰基)二哌啶28mg，在室温下搅拌6小时30分钟。向反应混合物中在室温下加入三丁基膦36μL及1,1’-(偶氮二羰基)二哌啶28mg，在该温度下搅拌8小时30分钟。在减压下蒸馏除去溶剂后，将所得到的残留物用碱性硅胶柱色谱法(洗脱液：88-40％己烷/乙酸乙酯)进行纯化，得到黄色固体的N2-(3-氟苯基)-5-(((3-硝基苯基)硫代)甲基)-N4-丙基嘧啶-2,4-二胺(E19)19mg。
MS m/z(M+H)：414.3
(8)
[化学式172]
在N2-(3-氟苯基)-5-(((3-硝基苯基)硫代)甲基)-N4-丙基嘧啶-2,4-二胺(E19)160mg的乙醇4mL及乙酸乙酯8mL溶液中，在室温下加入氯化锡(II)739mg，在70℃下搅拌1小时。将反应混合物冷却至室温后，加入水及乙酸乙酯。分取有机层，用水及饱和氯化钠水溶液依次洗涤后，用无水硫酸镁干燥，在减压下蒸馏除去溶剂，得到5-(((3-氨基苯基)硫代)甲基)-N2-(3-氟苯基)-N4-丙基嘧啶-2,4-二胺(E20)。
MS m/z(M+H)：384.3
(9)
[化学式173]
在上述得到的5-(((3-氨基苯基)硫代)甲基)-N2-(3-氟苯基)-N4-丙基嘧啶-2,4-二胺(E20)、N-Boc-N-甲基-L-丙氨酸179mg、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐169mg及1-羟基苯并三唑1水合物119mg中，在室温下加入N,N-二甲基甲酰胺2.5mL及N,N-二异丙基乙基胺299μL，在40℃下搅拌11小时。将反应混合物冷却至室温后，加入饱和碳酸氢钠水溶液及乙酸乙酯。分取有机层，用水、饱和碳酸氢钠水溶液及饱和氯化钠水溶液依次洗涤后，用无水硫酸镁干燥，在减压下蒸馏除去溶剂。将所得到的残留物用硅胶柱色谱法(洗脱液：88-28％己烷/乙酸乙酯)进行纯化，得到油状的(S)-(1-((3-(((2-((3-氟苯基)氨基)-4-(丙基氨基)嘧啶-5-基)甲基)硫代)苯基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(E21)47mg。
MS m/z(M+H)：569.4
(10)
通过与实施例1或实施例14同样的方法，得到化合物(6-20)～(6-22)。
表58
[实施例25]
(1)
[化学式174]
在2-((3-氟苯基)氨基)-4-(丙基氨基)嘧啶-5-羧酸乙酯(E3)247mg的乙醇3mL及四氢呋喃1.5mL溶液中，在室温下加入2.0mol/L氢氧化钠水溶液0.78mL，在50℃下搅拌1小时。向反应混合物中在50℃下加入2.0mol/L氢氧化钠水溶液0.39mL，在该温度下搅拌3小时。将反应混合物冷却至室温后，加入1.0mol/L盐酸水溶液至达到酸性为止。滤取固态物，用水洗涤后，在减压下干燥，得到2-((3-氟苯基)氨基)-4-(丙基氨基)嘧啶-5-羧酸(E22)130mg。
MS m/z(M+H)：290.1
(2)
[化学式175]
在2-((3-氟苯基)氨基)-4-(丙基氨基)嘧啶-5-羧酸(E22)19mg中在室温下加入亚硫酰氯2mL，在加热回流下，搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温后，加入甲苯。在减压下蒸馏除去溶剂，得到白色固体的2-((3-氟苯基)氨基)-4-(丙基氨基)嘧啶-5-羰基氯(E23)。
(3)
[化学式176]
在上述得到的2-((3-氟苯基)氨基)-4-(丙基氨基)嘧啶-5-羰基氯(E23)及2-氨基-5-硝基苯酚15mg中，在室温下加入1,4-二噁烷1.5mL，将反应容器密闭后，使用微波反应装置在210℃下搅拌30分钟。将反应混合物冷却至室温后，加入饱和碳酸氢钠水溶液及乙酸乙酯。分取有机层，用饱和碳酸氢钠水溶液及饱和氯化钠水溶液依次洗涤后，用无水硫酸镁干燥，在减压下蒸馏除去溶剂。将所得到的残留物用硅胶柱色谱法(洗脱液：88-20％己烷/乙酸乙酯)进行纯化，得到黄色固体的2-((3-氟苯基)氨基)-N-(2-羟基-4-硝基苯基)-4-(丙基氨基)嘧啶-5-甲酰胺(E24)11mg。
MS m/z(M+H)：427.3
(4)
[化学式177]
在2-((3-氟苯基)氨基)-N-(2-羟基-4-硝基苯基)-4-(丙基氨基)嘧啶-5-甲酰胺(E24)11mg及对甲苯磺酸1水合物15mg中在室温下加入二甲苯1.5mL，在155℃下搅拌4小时。将反应混合物冷却至室温后，用硅胶柱色谱法(洗脱液：100-80％乙酸乙酯/甲醇)进行纯化。在所得到的固态物中加入饱和碳酸氢钠水溶液及乙酸乙酯。分取有机层，用饱和碳酸氢钠水溶液及饱和氯化钠水溶液依次洗涤后，用无水硫酸镁干燥，在减压下蒸馏除去溶剂。在所得到的残留物中加入乙酸乙酯，滤取固态物，得到黄色固体的N2-(3-氟苯基)-5-(6-硝基苯并[d]噁唑-2-基)-N4-丙基嘧啶-2,4-二胺(E25)。
MS m/z(M+H)：409.3
(5)
[化学式178]
在上述得到的N2-(3-氟苯基)-5-(6-硝基苯并[d]噁唑-2-基)-N4-丙基嘧啶-2,4-二胺(E25)的乙醇1.5mL及乙酸乙酯1.5mL溶液中，在室温下加入氯化锡(II)49mg，在70℃下搅拌50分钟。将反应混合物冷却至室温后，加入饱和碳酸氢钠水溶液及乙酸乙酯。分取有机层，用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸镁干燥，得到5-(6-氨基苯并[d]噁唑-2-基)-N2-(3-氟苯基)-N4-丙基嘧啶-2,4-二胺(E26)。
(6)
[化学式179]
使用5-(6-氨基苯并[d]噁唑-2-基)-N2-(3-氟苯基)-N4-丙基嘧啶-2,4-二胺(E26)，通过与实施例1(5)同样的方法，得到(S)-(1-((2-(2-((3-氟苯基)氨基)-4-(丙基氨基)嘧啶-5-基)苯并[d]噁唑-6-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(E55)。
(7)
[化学式180]
使用(S)-(1-((2-(2-((3-氟苯基)氨基)-4-(丙基氨基)嘧啶-5-基)苯并[d]噁唑-6-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(E55)，通过与实施例1(6)及实施例1(8)同样的方法，得到(S，E)-4-(二甲基氨基)-N-(1-((2-(2-((3-氟苯基)氨基)-4-(丙基氨基)嘧啶-5-基)苯并[d]噁唑-6-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-N-甲基-2-丁烯酰胺(6-23)。
1H-NMR(CDCl3)δ：9.00-8.93(2H，m)，8.79(1H，s)，8.11(1H，d，J＝2.0Hz)，7.88(1H，d，J＝10.6Hz)，7.54(1H，d，J＝8.6Hz)，7.27-7.13(4H，m)，7.02(1H，dt，J＝15.2，5.9Hz)，6.74(1H，td，J＝7.9，2.0Hz)，6.45(1H，d，J＝15.2Hz)，5.40-5.26(1H，m)，3.71-3.61(2H，m)，3.12(2H，dd，J＝5.9，1.3Hz)，3.05(3H，s)，2.28(6H，s)，1.88-1.75(2H，m)，1.46(3H，d，J＝6.6Hz)，1.09(3H，t，J＝7.6Hz).
[实施例35]
(1)
[化学式181]
在按照WO2008/155140A1中记载的方法合成的2,4-二氯-5-碘嘧啶5.77g及N,N-二异丙基乙基胺7.86mL的四氢呋喃83mL溶液中，在冰冷下加入丙基胺3.55mL，在室温下搅拌1小时。向反应混合物中加入水及乙酸乙酯。分取有机层，将水层用乙酸乙酯萃取。将有机层及萃取液合并，用1.0mol/L盐酸水溶液、水、饱和碳酸氢钠水溶液及饱和氯化钠水溶液依次洗涤后，用无水硫酸镁干燥，在减压下蒸馏除去溶剂，得到油状的2-氯-5-碘-N-丙基嘧啶-4-胺(F1)6.44g。
MS m/z(M+H)：298.3
(2)
[化学式182]
在2-氯-5-碘-N-丙基嘧啶-4-胺(F1)596mg及3-氟苯胺1.11g的N-甲基吡咯烷酮10mL溶液中，在室温下加入(1S)-(+)-10-樟脑磺酸2.32g，在40～50℃下搅拌6小时。将反应混合物冷却至室温后，加入饱和碳酸氢钠水溶液。滤取固态物，用水洗涤后，在减压下干燥，得到白色固体的N2-(3-氟苯基)-5-碘-N4-丙基嘧啶-2,4-二胺(F2)685mg。
MS m/z(M+H)：373.0
(3)
[化学式183]
在N2-(3-氟苯基)-5-碘-N4-丙基嘧啶-2,4-二胺(F2)2.50g、双(三苯基膦)二氯化钯(II)472mg及碘化铜(I)256mg的N,N-二甲基甲酰胺60mL溶液中，在室温下加入三乙基胺4.7mL及N-(4-戊炔基)邻苯二甲酰亚胺2.15g，在该温度下搅拌2小时。向反应混合物中加入水及乙酸乙酯。分取有机层，将水层用乙酸乙酯萃取。将有机层及萃取液合并，用水、饱和氯化铵水溶液及饱和氯化钠水溶液依次洗涤后，用无水硫酸镁干燥，在减压下蒸馏除去溶剂。在所得到的残留物中加入己烷及乙酸乙酯。滤取固态物，在减压下干燥，得到黄色固体的2-(5-(2-((3-氟苯基)氨基)-4-(丙基氨基)嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)异吲哚啉-1,3-二酮(F3)1.44g。
MS m/z(M+H)：458.8
(4)
[化学式184]
在2-(5-(2-((3-氟苯基)氨基)-4-(丙基氨基)嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)异吲哚啉-1,3-二酮(F3)2.51g的四氢呋喃20mL和乙醇10mL溶液中，在室温下加入肼1水合物5.1mL，在加热回流下，搅拌10分钟。向反应混合物中加入乙醇10mL，在室温下搅拌3小时20分钟。向反应混合物中加入二异丙基醚，滤去不溶物后，加入水。分取有机层，用饱和碳酸氢钠水溶液及饱和氯化钠水溶液依次洗涤后，用无水硫酸镁干燥，在减压下蒸馏除去溶剂，得到白色固体的5-(5-氨基-1-戊炔-1-基)-N2-(3-氟苯基)-N4-丙基嘧啶-2,4-二胺(F4)1.10g。
MS m/z(M+H)：328.2
(5)
[化学式185]
在5-(5-氨基-1-戊炔-1-基)-N2-(3-氟苯基)-N4-丙基嘧啶-2,4-二胺(F4)91mg、N-Boc-N-甲基-L-丙氨酸113mg、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐107mg及1-羟基苯并三唑1水合物75mg的N,N-二甲基甲酰胺2mL溶液中，在室温下加入N,N-二异丙基乙基胺194μL，在该温度下搅拌4小时20分钟。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液及乙酸乙酯。分取有机层，用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸钠干燥，在减压下蒸馏除去溶剂。将所得到的残留物用硅胶柱色谱法(洗脱液：75-25％己烷/乙酸乙酯)进行纯化，得到油状的(S)-(1-((5-(2-((3-氟苯基)氨基)-4-(丙基氨基)嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(F5)103mg。
MS m/z(M+H)：513.3
(6)
[化学式186]
在(S)-(1-((5-(2-((3-氟苯基)氨基)-4-(丙基氨基)嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(F5)103mg的1,4-二噁烷2mL溶液中，在室温下加入4.0mol/L盐酸-1,4-二噁烷溶液2mL，在该温度下搅拌2小时。在减压下蒸馏除去溶剂。将所得到的固态物用乙酸乙酯洗涤后，在减压下干燥，得到白色固体的(S)-N-(5-(2-((3-氟苯基)氨基)-4-(丙基氨基)嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺(F6)2盐酸盐94mg。
MS m/z(M+H)：413.2
(7)
[化学式187]
在4-二甲基氨基巴豆酸盐酸盐307mg的N,N-二甲基甲酰胺9mL溶液中，在冰冷下加入N-甲基吗啉682μL，在该温度下搅拌5分钟后，在冰冷下加入氯甲酸异丁酯204μL，在该温度下搅拌3分钟。向反应混合物中在冰冷下加入(S)-N-(5-(2-((3-氟苯基)氨基)-4-(丙基氨基)嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺(F6)2盐酸盐300mg，在该温度下搅拌1小时30分钟。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液10滴，在减压下蒸馏除去溶剂。将所得到的残留物用碱性硅胶柱色谱法(洗脱液：100-90％乙酸乙酯/甲醇)进行纯化，得到(S，E)-4-(二甲基氨基)-N-(1-((5-(2-((3-氟苯基)氨基)-4-(丙基氨基)嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-N-甲基-2-丁烯酰胺(7-1)208mg。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.96(1H，s)，7.82(1H，dt，J＝11.9，2.3Hz)，7.26-7.16(1H，m)，7.11-7.06(1H，m)，7.08-7.04(1H，m)，6.94(1H，dt，J＝15.2，5.9Hz)，6.67(1H，dt，J＝7.9，2.3Hz)，6.59-6.48(1H，m)，6.42(1H，d，J＝15.2Hz)，6.31-6.22(1H，m)，5.18(1H，q，J＝7.3Hz)，3.55-3.47(2H，m)，3.49-3.39(2H，m)，3.10(2H，d，J＝5.9Hz)，2.99(3H，s)，2.44(2H，t，J＝6.6Hz)，2.27(6H，s)，1.81-1.69(2H，m)，1.71-1.64(2H，m)，1.36(3H，d，J＝7.3Hz)，1.01(3H，t，J＝7.9Hz).
[实施例36]
(1)
[化学式188]
在环丁醇117μL的四氢呋喃2mL溶液中，在室温下加入叔丁醇钾100mg，在加热回流下进行搅拌。将反应混合物冷却至室温(反应混合物A)。
在2,4-二氯-5-碘嘧啶205mg的N,N-二甲基甲酰胺2mL溶液中，在冰冷下加入上述的反应混合物A，在该温度下搅拌2小时。向反应混合物中加入水及乙酸乙酯。分取有机层，用水及饱和氯化钠水溶液依次洗涤后，用无水硫酸钠干燥，在减压下蒸馏除去溶剂。将所得到的残留物用硅胶柱色谱法进行纯化，得到2-氯-4-环丁氧基-5-碘嘧啶(F7)。
MS m/z(M+H)：311.0
(2)
[化学式189]
在2-乙炔基苄基醇1.00g、邻苯二甲酰亚胺2.20g及三苯基膦3.96g的四氢呋喃30mL溶液中，在冰冷下加入偶氮二羧酸二异丙酯1.9mol/L甲苯溶液7.9mL，在室温下搅拌5小时。在减压下蒸馏除去溶剂，将所得到的残留物用硅胶柱色谱法(洗脱液：96-66％己烷/乙酸乙酯)进行纯化，得到淡橙色固体的2-(2-乙炔基苄基)异吲哚啉-1,3-二酮(F8)1.44g。
MS m/z(M+H)：262.2
(3)
[化学式190]
通过与实施例35(3)～(6)同样的方法，由2-(2-乙炔基苄基)异吲哚啉-1,3-二酮(F8)得到(S)-N-(2-((2-((3-氟苯基)氨基)-4-(丙基氨基)嘧啶-5-基)乙炔基)苄基)-2-(甲基氨基)丙酰胺(F9)2盐酸盐。
MS m/z(M+H)：461.4
(4)
[化学式191]
调制(S)-N-(2-((2-((3-氟苯基)氨基)-4-(丙基氨基)嘧啶-5-基)乙炔基)苄基)-2-(甲基氨基)丙酰胺(F9)2盐酸盐50mg的甲醇5mL溶液，在流动式氢化反应装置中安装10％钯-碳筒式反应器，在室温下以1mL/分钟的流速进行氢化。在减压下蒸馏除去溶剂，得到白色固体的(S)-N-(2-(2-(2-((3-氟苯基)氨基)-4-(丙基氨基)嘧啶-5-基)乙基)苄基)-2-(甲基氨基)丙酰胺(F10)2盐酸盐43mg。
MS m/z(M+H)：465.4
(5)
[化学式192]
在3-乙烯基苯胺19μL、N2-(3-氟苯基)-5-碘-N4-丙基嘧啶-2,4-二胺(F2)51mg、乙酸钯(II)3mg的乙腈1.5mL溶液中，在室温下加入三乙基胺68μL，在该温度下搅拌1小时后，在80℃下搅拌14小时。将反应混合物冷却至室温后，在减压下蒸馏除去溶剂。将所得到的残留物用硅胶柱色谱法(洗脱液：50％己烷/乙酸乙酯)进行纯化，得到(E)-5-(3-氨基苯乙烯基)-N2-(3-氟苯基)-N4-丙基嘧啶-2,4-二胺(F11)14mg。
MS m/z(M+H)：364.3
(6)
[化学式193]
在按照Chemistry A European Journal，2005，11，p308-320中记载的方法合成的3,3-二甲基-4-戊炔-1-醇6.3g、三苯基膦29.4g及邻苯二甲酰亚胺16.5g的四氢呋喃200mL溶液中，在冰冷下滴加偶氮二羧酸二乙酯2.2mol/L甲苯溶液51mL，在该温度下搅拌。向反应混合物中加入水及乙酸乙酯。分取有机层，用水及饱和氯化钠水溶液依次洗涤后，用无水硫酸钠干燥，在减压下蒸馏除去溶剂。在所得到的残留物中加入乙酸乙酯，滤去不溶物后，在减压下蒸馏除去溶剂。将所得到的残留物用硅胶柱色谱法进行纯化，得到淡黄色固体的2-(3,3-二甲基-4-戊炔-1-基)异吲哚啉-1,3-二酮(F12)7.1g。
MS m/z(M+H)：242.1
(7)
[化学式194]
在按照Chemistry A European Journal，2005，11，p308-320中记载的方法合成的2-(2-甲基-3-丁炔-2-基)丙二酸二乙酯3.3g、N2-(3-氟苯基)-5-碘-N4-丙基嘧啶-2,4-二胺(F2)868mg、双(三苯基膦)二氯化钯(II)161mg及碘化铜(I)88mg的N,N-二甲基甲酰胺15mL溶液中，在室温下加入三乙基胺1.6mL，在该温度下搅拌2小时30分钟。向反应混合物中在室温下加入四(三苯基膦)钯(0)132mg，在该温度下搅拌1小时40分钟。向反应混合物中加入乙酸乙酯及饱和氯化铵水溶液。分取有机层，用饱和氯化铵水溶液、水及饱和氯化钠水溶液依次洗涤后，用无水硫酸钠干燥，在减压下蒸馏除去溶剂。将所得到的残留物用硅胶柱色谱法(洗脱液：94-64％己烷/乙酸乙酯)进行纯化，得到黄色固体的2-(4-(2-((3-氟苯基)氨基)-4-(丙基氨基)嘧啶-5-基)-2-甲基-3-丁炔-2-基)丙二酸二乙酯(F13)803mg。
MS m/z(M+H)：471.4
(8)
[化学式195]
在2-(4-(2-((3-氟苯基)氨基)-4-(丙基氨基)嘧啶-5-基)-2-甲基-3-丁炔-2-基)丙二酸二乙酯(F13)400mg及溴化钠437mg中，在室温下加入水140μL及二甲基亚砜10mL，将反应容器密闭后，使用微波反应装置在190℃下搅拌30分钟。将反应混合物冷却至室温后，加入乙酸乙酯及水。分取有机层，用水及饱和氯化钠水溶液依次洗涤后，用无水硫酸钠干燥，在减压下蒸馏除去溶剂。将所得到的残留物用硅胶柱色谱法(洗脱液：94-64％己烷/乙酸乙酯)进行纯化，得到5-(2-((3-氟苯基)氨基)-4-(丙基氨基)嘧啶-5-基)-3,3-二甲基-4-戊炔酸乙酯(F14)64mg。
MS m/z(M+H)：399.4
(9)
[化学式196]
在5-(2-((3-氟苯基)氨基)-4-(丙基氨基)嘧啶-5-基)-3,3-二甲基-4-戊炔酸乙酯(F14)120mg的四氢呋喃4mL溶液中，在冰冷下加入氢化锂铝114mg，在该温度下搅拌5分钟后，在室温下搅拌1小时。将反应混合物冰冷后，加入饱和硫酸钠水溶液，在室温下搅拌。向反应混合物中加入乙酸乙酯。分取有机层，用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸镁干燥，在减压下蒸馏除去溶剂。将所得到的残留物用硅胶柱色谱法(洗脱液：88-28％己烷/乙酸乙酯)进行纯化，得到白色固体的5-(2-((3-氟苯基)氨基)-4-(丙基氨基)嘧啶-5-基)-3,3-二甲基-4-戊炔-1-醇(F15)75mg。
MS m/z(M+H)：357.3
(10)
[化学式197]
在5-(2-((3-氟苯基)氨基)-4-(丙基氨基)嘧啶-5-基)-3,3-二甲基-4-戊炔-1-醇(F15)75mg、邻苯二甲酰亚胺93mg及三苯基膦165mg的四氢呋喃3.5mL溶液中，在冰冷下加入偶氮二羧酸二异丙酯1.9mol/L甲苯溶液332μL，在室温下搅拌1小时。在减压下蒸馏除去溶剂，将所得到的残留物用硅胶柱色谱法(洗脱液：92-52％己烷/乙酸乙酯)进行纯化，得到淡黄色固体的2-(5-(2-((3-氟苯基)氨基)-4-(丙基氨基)嘧啶-5-基)-3,3-二甲基-4-戊炔-1-基)异吲哚啉-1,3-二酮(F16)129mg。
MS m/z(M+H)：486.4
(11)
[化学式198]
在2-氯-5-碘-N-丙基嘧啶-4-胺(F1)46.3mg的四氢呋喃0.5mL溶液中，在室温下加入9.8mol/L甲基胺-甲醇溶液0.5mL，将反应容器密闭后，使用微波反应装置在80℃下搅拌30分钟。将反应混合物冷却至室温后，在减压下蒸馏除去溶剂。将所得到的残留物用硅胶柱色谱法(洗脱液：40-27％己烷/乙酸乙酯)进行纯化，得到白色固体的5-碘-N2-甲基-N4-丙基嘧啶-2,4-二胺(F222)32.4mg。
MS m/z(M+H)：293.1
(12)
使用2,4-二氯-5-碘嘧啶，通过与实施例35(1)或实施例36(1)同样的方法，得到中间体(F17)～(F22)及中间体(F176)～(F186)。
表59
表60
(13)
通过与实施例35(2)或实施例36(11)同样的方法，得到中间体(F23)～(F39)、中间体(F187)～(F234)及中间体(F327)。
表61
表62
表63
表64
表65
表66
表67
表68
(14)
通过与实施例35(3)同样的方法，得到中间体(F40)～(F56)及中间体(F235)～(F241)。
表69
表70
表71
(15)
通过与实施例35(4)同样的方法，得到中间体(F57)～(F73)、中间体(F242)～(F248)及中间体(F328)。
表72
表73
表74
(16)
[化学式199]
使用4-((5-(5-氨基-1-戊炔-1-基)-4-(丙基氨基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酰胺(F57)，通过与实施例35(5)同样的方法，得到(2-((5-(2-((4-氨基甲酰基苯基)氨基)-4-(丙基氨基)嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)氨基)-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯(F74)。
(17)
[化学式200]
使用(2-((5-(2-((4-氨基甲酰基苯基)氨基)-4-(丙基氨基)嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)氨基)-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯(F74)，通过与实施例35(6)同样的方法，得到4-((5-(5-(2-氨基乙酰胺)-1-戊炔-1-基)-4-(丙基氨基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酰胺(F75)2盐酸盐。
(18)
[化学式201]
调制4-((5-(5-(2-氨基乙酰胺)-1-戊炔-1-基)-4-(丙基氨基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酰胺(F75)2盐酸盐100mg的甲醇60mL及乙酸4mL的混合溶液，在流动式氢化反应装置中安装10％钯-碳筒式反应器，在室温下以1mL/分钟的流速进行氢化。在减压下蒸馏除去溶剂，得到白色固体的4-((5-(5-(2-氨基乙酰胺)戊基)-4-(丙基氨基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酰胺(F76)2盐酸盐90mg。
MS m/z(M+H)：414.3
(19)
[化学式202]
使用((1S，3R)-3-((2-((4-氰基苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)嘧啶-5-基)乙炔基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(F56)，通过与实施例35(6)同样的方法，得到4-((5-(((1S，3R)-3-氨基环己基)乙炔基)-4-(环丙基氨基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲腈(F77)2盐酸盐。
(20)
通过与实施例35(5)同样的方法，得到中间体(F78)～(F126)、中间体(F249)～(F287)、中间体(F329)及(F330)。
表75
表76
表77
表78
表79
表80
表81
表82
表83
表84
(21)
通过与实施例35(6)同样的方法，得到中间体(F127)～(F175)、中间体(F288)～(F326)、中间体(F331)及(F332)。
表85
表86
表87
表88
表89
表90
表91
表92
表93
[实施例37]
通过与实施例35同样的方法，得到化合物(7-2)～(7-96)。
表94
表95
表96
表97
表98
表99
表100
表101
表102
表103
表104
表105
表106
表107
表108
表109
表110
表111
表112
表113
表114
[实施例38]
(1)
[化学式203]
在N-Boc-N-甲基-L-丙氨酸2.03g、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐3.81g及1-羟基苯并三唑1水合物2.70g中，在室温下加入N,N-二甲基甲酰胺20mL，在该温度下搅拌2小时。向反应混合物中在室温下加入N,N-二异丙基乙基胺5.2mL及3-乙炔基苯胺1.17g，在该温度下搅拌1小时30分钟。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液及乙酸乙酯。分取有机层，用饱和碳酸氢钠水溶液及饱和氯化钠水溶液依次洗涤后，用无水硫酸镁干燥，在减压下蒸馏除去溶剂。将所得到的残留物用硅胶柱色谱法(洗脱液：80-50％己烷/乙酸乙酯)进行纯化，得到白色固体的(S)-(1-((3-乙炔基苯基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(G1)626mg。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：10.04-9.86(1H，m)，7.79(1H，s)，7.59(1H，d，J＝7.3Hz)，7.32(1H，t，J＝7.9Hz)，7.15(1H，d，J＝7.9Hz)，4.70-4.30(1H，m)，4.18(1H，s)，2.85(3H，s)，1.46-1.26(12H，m).
(2)
[化学式204]
在N2-(3-氟苯基)-5-碘-N4-丙基嘧啶-2,4-二胺(F2)186mg、双(三苯基膦)二氯化钯(II)35mg及碘化铜(I)19mg中，在室温下加入N,N-二甲基甲酰胺5mL、三乙基胺348μL及(S)-(1-((3-乙炔基苯基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(G1)166mg，在该温度下搅拌1小时20分钟。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液及乙酸乙酯。分取有机层，用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸钠干燥，在减压下蒸馏除去溶剂。将所得到的残留物用硅胶柱色谱法(洗脱液：80-35％己烷/乙酸乙酯)进行纯化，得到油状的(S)-(1-((3-((2-((3-氟苯基)氨基)-4-(丙基氨基)嘧啶-5-基)乙炔基)苯基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(G2)265mg。
MS m/z(M+H)：547.2
(3)
[化学式205]
在(S)-(1-((3-((2-((3-氟苯基)氨基)-4-(丙基氨基)嘧啶-5-基)乙炔基)苯基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(G2)265mg的1,4-二噁烷4mL溶液中，在室温下加入4.0mol/L盐酸-1,4-二噁烷溶液4mL，在该温度下搅拌2小时。在减压下蒸馏除去溶剂。在所得到的残留物中加入饱和碳酸氢钠水溶液及乙酸乙酯。分取有机层，用饱和碳酸氢钠水溶液及饱和氯化钠水溶液依次洗涤后，在减压下蒸馏除去溶剂。将所得到的固态物用乙酸乙酯及甲醇的混合溶剂进行再结晶，得到(S)-N-(3-((2-((3-氟苯基)氨基)-4-(丙基氨基)嘧啶-5-基)乙炔基)苯基)-2-(甲基氨基)丙酰胺(G3)105mg。
MS m/z(M+H)：447.2
(4)
[化学式206]
在(S)-N-(3-((2-((3-氟苯基)氨基)-4-(丙基氨基)嘧啶-5-基)乙炔基)苯基)-2-(甲基氨基)丙酰胺(G3)67mg、4-二甲基氨基巴豆酸盐酸盐50mg及1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐58mg中，在室温下加入N,N-二甲基甲酰胺1.5mL及N,N-二异丙基乙基胺105μL，在该温度下搅拌13小时。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液及乙酸乙酯。分取有机层，用饱和碳酸氢钠水溶液及饱和氯化钠水溶液依次洗涤后，用无水硫酸钠干燥，在减压下蒸馏除去溶剂。将所得到的残留物用碱性硅胶柱色谱法(洗脱液：100-94％乙酸乙酯/甲醇)进行纯化。将所得到的固态物用水洗涤后，在减压下干燥，得到(S，E)-4-(二甲基氨基)-N-(1-((3-((2-((3-氟苯基)氨基)-4-(丙基氨基)嘧啶-5-基)乙炔基)苯基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-N-甲基-2-丁烯酰胺(8-1)50mg。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.84(1H，s)，8.12(1H，s)，7.82(1H，dt，J＝12.1,2.1Hz)，7.74(1H，s)，7.46(1H，d，J＝8.6Hz)，7.32-7.18(4H，m)，7.11(1H，d，J＝9.2Hz)，7.00(1H，dt，J＝15.2，5.9Hz)，6.70(1H，td，J＝8.3,2.2Hz)，6.44(1H，d，J＝15.2Hz)，5.62(1H，brs)，5.30(1H，q，J＝7.0Hz)，3.56-3.48(2H，m)，3.12(2H，d，J＝5.9Hz)，3.03(3H，s)，2.28(6H，s)，1.76-1.72(2H，m)，1.44(3H，d，J＝7.3Hz)，1.04(3H，t，J＝7.6Hz).
(5)
使用4-戊炔酸，通过与实施例38(1)同样的方法，得到中间体(G52)～(G54)。
表115
(6)
[化学式207]
在按照WO2012/052451A1中记载的方法合成的2-氨基-6-乙炔基吡啶(G55)203mg、N-Boc-N-甲基-L-丙氨酸524mg及O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓＝六氟磷酸酯1.31g中，在室温下加入N,N-二异丙基乙基胺1.2mL及N,N-二甲基甲酰胺4.5mL，在45℃下搅拌12小时。将反应混合物冰冷后，加入饱和碳酸氢钠水溶液及乙酸乙酯。分取有机层，用水及饱和氯化钠水溶液依次洗涤后，用无水硫酸钠干燥，在减压下蒸馏除去溶剂。将所得到的残留物用硅胶柱色谱法进行纯化，得到白色固体的(1-((6-乙炔基吡啶-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(G56)180mg。
MS m/z(M+H)：304.3
[实施例39]
(1)
[化学式208]
在N-Boc-甘氨酸129mg的四氢呋喃3.5mL溶液中，在冰冷下加入氯甲酸异丁酯97μL及N-甲基吗啉81μL，在该温度下搅拌30分钟。向反应混合物中在冰冷下加入按照WO2010/065668A1中记载的方法合成的4-碘苯-1,2-二胺200mg，在室温下搅拌1小时后，加入乙酸3.5mL，在70℃下搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温后，加入水及乙酸乙酯。分取有机层，用饱和碳酸氢钠水溶液及饱和氯化钠水溶液依次洗涤后，用无水硫酸钠干燥，在减压下蒸馏除去溶剂。将所得到的残留物用硅胶柱色谱法(洗脱液：80-0％己烷/乙酸乙酯)进行纯化，得到((6-碘-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(G4)216mg。
MS m/z(M+H)：374.0
(2)
[化学式209]
在((6-碘-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(G4)216mg、双(三苯基膦)二氯化钯(II)40mg及碘化铜(I)22mg的四氢呋喃2mL悬浮液中，在室温下加入三乙基胺243μL及三甲基甲硅烷基乙炔96μL，在该温度下搅拌3小时。向反应混合物中加入乙酸乙酯及饱和碳酸氢钠水溶液。分取有机层，用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸钠干燥，在减压下蒸馏除去溶剂。将所得到的残留物用硅胶柱色谱法(洗脱液：70-0％己烷/乙酸乙酯)进行纯化，得到((6-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(G5)82mg。
MS m/z(M+H)：344.1
(3)
[化学式210]
在((6-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(G5)82mg及碳酸钾99mg中，在室温下加入甲醇1mL，在该温度下搅拌1小时。在减压下蒸馏除去溶剂，将所得到的残留物用硅胶柱色谱法(洗脱液：80-30％己烷/乙酸乙酯)进行纯化，得到((6-乙炔基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(G6)62mg。
MS m/z(M+H)：272.1
(4)
[化学式211]
在按照US4877779A1中记载的方法合成的4-戊炔醛631mg及(2-氨基-2-甲基丙基)氨基甲酸叔丁酯328mg的二氯甲烷10mL溶液中，在室温下加入三乙酰氧基硼氢化钠921mg及乙酸99μL，在该温度下搅拌2小时。向反应混合物中加入乙酸乙酯及饱和碳酸氢钠水溶液。分取有机层，用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸钠干燥，在减压下蒸馏除去溶剂。将所得到的残留物用硅胶柱色谱法(洗脱液：100-80％乙酸乙酯/甲醇)进行纯化，得到(2-甲基-2-((4-戊炔-1-基)氨基)丙基)氨基甲酸叔丁酯(G7)172mg。
MS m/z(M+H)：255.5
(5)
[化学式212]
在(2-氨基-2-甲基丙基)氨基甲酸叔丁酯1.98g及无水硫酸钠3.00g的甲苯5mL悬浮液中，在室温下加入苯甲醛1.07mL，在加热回流下，搅拌11小时。将反应混合物冷却至室温后，在减压下蒸馏除去溶剂，得到(E)-(2-(亚苄基氨基)-2-甲基丙基)氨基甲酸叔丁酯(G8)。
MS m/z(M+H)：277.3
(6)
[化学式213]
在上述得到的(E)-(2-(亚苄基氨基)-2-甲基丙基)氨基甲酸叔丁酯(G8)的N,N-二甲基甲酰胺20mL溶液中，在室温下加入碘甲烷1.96mL及氢化钠(60％wt)1.26g，在该温度下搅拌30分钟。向反应混合物中在室温下加入碘甲烷1.00mL，在该温度下搅拌1小时。向反应混合物中加入乙酸乙酯及水。分取有机层，用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸钠干燥，在减压下蒸馏除去溶剂，得到(E)-(2-(亚苄基氨基)-2-甲基丙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(G9)3.17g。
(7)
[化学式214]
在(E)-(2-(亚苄基氨基)-2-甲基丙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(G9)3.17g的四氢呋喃25mL溶液中，在室温下加入5％柠檬酸水溶液25mL，在该温度下搅拌3小时。向反应混合物中加入乙酸乙酯及饱和碳酸氢钠水溶液。分取有机层，将水层用二氯甲烷进行萃取。将有机层与萃取液合并，用无水硫酸钠干燥，在减压下蒸馏除去溶剂。将所得到的残留物用硅胶柱色谱法(洗脱液：100-0％己烷/乙酸乙酯)进行纯化，得到(2-氨基-2-甲基丙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(G10)506mg。
MS m/z(M+H)：203.2
(8)
[化学式215]
在4-((5-碘-4-(丙基氨基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲腈(F25)289mg、双(三苯基膦)二氯化钯(II)53mg及碘化铜(I)28mg的N,N-二甲基甲酰胺4mL悬浮液中，在室温下加入三乙基胺322μL、4-戊炔-1-醇304mg及四(三苯基膦)钯(0)88mg，在该温度下搅拌3小时。向反应混合物中加入乙酸乙酯及水，用硅藻土滤去不溶物。分取有机层，用水、饱和氯化铵水溶液及饱和氯化钠水溶液依次洗涤后，用无水硫酸钠干燥，在减压下蒸馏除去溶剂。将所得到的残留物用硅胶柱色谱法(洗脱液：90-0％己烷/乙酸乙酯)进行纯化，得到4-((5-(5-羟基-1-戊炔-1-基)-4-(丙基氨基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲腈(G11)195mg。
MS m/z(M+H)：336.3
(9)
[化学式216]
在4-((5-(5-羟基-1-戊炔-1-基)-4-(丙基氨基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲腈(G11)124mg的二氯甲烷4mL溶液中，在室温下加入1,1,1-三乙酰氧基-1,1-二氢-1,2-苯碘酰-3(1H)-酮313mg，在该温度下搅拌3小时。向反应混合物中加入乙酸乙酯及10％硫代硫酸钠水溶液。分取有机层，用水及饱和氯化钠水溶液依次洗涤后，用无水硫酸钠干燥，在减压下蒸馏除去溶剂，得到4-((5-(5-氧代-1-戊炔-1-基)-4-(丙基氨基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲腈(G12)300mg。
MS m/z(M+H)：334.3
(10)
[化学式217]
在4-((5-(5-氧代-1-戊炔-1-基)-4-(丙基氨基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲腈(G12)300mg及(2-氨基-2-甲基丙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(G10)112mg的二氯甲烷4mL溶液中，在室温下加入三乙酰氧基硼氢化钠195mg及乙酸21μL，在该温度下搅拌3小时。向反应混合物中加入乙酸乙酯及饱和碳酸氢钠水溶液。分取有机层，用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸钠干燥，在减压下蒸馏除去溶剂。将所得到的残留物用硅胶柱色谱法(洗脱液：100-80％乙酸乙酯/甲醇)进行纯化，得到(2-((5-(2-((4-氰基苯基)氨基)-4-(丙基氨基)嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)氨基)-2-甲基丙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(G13)80mg。
MS m/z(M+H)：520.5
(11)
[化学式218]
在按照Journal of the American Chemical Society，1942，vol.64，p1672中记载的方法合成的4-氰基四氢-2H-吡喃-4-羧酸1.69g的四氢呋喃20mL及叔丁醇80mL溶液中，在室温下加入二苯基磷酰基叠氮2.32mL及三乙基胺1.51mL，在80℃下搅拌3小时。将反应混合物冷却至室温后，加入乙酸乙酯及饱和氯化钠水溶液。分取有机层，用无水硫酸钠干燥，在减压下蒸馏除去溶剂。将所得到的残留物用硅胶柱色谱法(洗脱液：100-0％己烷/乙酸乙酯)进行纯化，得到(4-氰基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基甲酸叔丁酯(G14)1.38g。
MS m/z(M+H)：227.2
(12)
[化学式219]
在(4-氰基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基甲酸叔丁酯(G14)210mg及氯化钴(II)241mg的甲醇9mL悬浮液中，在室温下加入硼氢化钠175mg，在该温度下搅拌1小时。向反应混合物中在室温下加入氯化钴(II)241mg及硼氢化钠175mg，在该温度下搅拌2小时。向反应混合物中加入乙酸乙酯及1.0mol/L氢氧化钠水溶液。分取有机层，用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸钠干燥，在减压下蒸馏除去溶剂，得到(4-(氨基甲基)四氢-2H-吡喃-4-基)氨基甲酸叔丁酯(G15)195mg。
(13)
[化学式220]
在(4-(氨基甲基)四氢-2H-吡喃-4-基)氨基甲酸叔丁酯(G15)195mg及碳酸钠449mg的丙酮5mL及水2mL悬浮液中，在室温下加入苄基氧基羰基氯241μL，在该温度下搅拌2小时。向反应混合物中加入乙酸乙酯及饱和氯化钠水溶液。分取有机层，用无水硫酸钠干燥，在减压下蒸馏除去溶剂。将所得到的残留物用硅胶柱色谱法(洗脱液：100-0％己烷/乙酸乙酯)进行纯化，得到(4-(((苄基氧基羰基)氨基)甲基)四氢-2H-吡喃-4-基)氨基甲酸叔丁酯(G16)141mg。
MS m/z(M+H)：365.3
(14)
[化学式221]
在(4-(((苄基氧基羰基)氨基)甲基)四氢-2H-吡喃-4-基)氨基甲酸叔丁酯(G16)141mg的二氯甲烷2mL溶液中，在室温下加入三氟乙酸2mL，在该温度下搅拌1小时。在减压下蒸馏除去溶剂后，加入乙酸乙酯及饱和碳酸氢钠水溶液。分取有机层，用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸钠干燥，在减压下蒸馏除去溶剂，得到((4-氨基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基甲酸苄基酯(G17)106mg。
MS m/z(M+H)：265.2
(15)
[化学式222]
在((4-氨基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基甲酸苄基酯(G17)106mg及4-戊炔醛34mg的二氯甲烷4mL溶液中，在室温下加入三乙酰氧基硼氢化钠205mg及乙酸22μL，在该温度下搅拌2小时。向反应混合物中加入乙酸乙酯及饱和碳酸氢钠水溶液。分取有机层，用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸钠干燥，在减压下蒸馏除去溶剂。将所得到的残留物用硅胶柱色谱法(洗脱液：100-0％己烷/乙酸乙酯)进行纯化，得到((4-((4-戊炔-1-基)氨基)四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基甲酸苄基酯(G18)74mg。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.38-7.30(5H，m)，5.10(2H，s)，3.73-3.64(4H，m)，3.22(2H，d)，2.59(2H，dt)，2.31(2H，dt)，2.17(1H，d)，1.69-1.45(6H，m).
(16)
[化学式223]
在按照European Journal of Organic Chemistry，2005，vol.20，p4313-4321中记载的方法合成的2-氰基-4-甲氧基-2-(2-甲氧基乙基)丁酸甲酯1.13g的四氢呋喃10mL溶液中，在室温下加入1.0mol/L氢氧化钠水溶液20mL，在该温度下搅拌7小时。向反应混合物中加入己烷及叔丁基甲基醚。分取水层，加入乙酸乙酯及1.0mol/L盐酸水溶液。分取有机层，用无水硫酸钠干燥，在减压下蒸馏除去溶剂，得到2-氰基-4-甲氧基-2-(2-甲氧基乙基)丁酸(G19)957mg。
(17)
[化学式224]
在2-氰基-4-甲氧基-2-(2-甲氧基乙基)丁酸(G19)957mg的四氢呋喃8mL及叔丁醇32mL溶液中，在室温下加入二苯基磷酰基叠氮1.63mL及三乙基胺1.00mL，在80℃下搅拌2小时。在减压下蒸馏除去溶剂，在所得到的残留物中加入乙酸乙酯及饱和氯化钠水溶液。分取有机层，用饱和碳酸氢钠水溶液及饱和氯化钠水溶液依次洗涤后，用无水硫酸钠干燥，在减压下蒸馏除去溶剂。将所得到的残留物用硅胶柱色谱法(洗脱液：100-0％己烷/乙酸乙酯)进行纯化，得到(3-氰基-1,5-二甲氧基戊烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(G20)519mg。
MS m/z(M+H)：273.3
(18)
[化学式225]
在(3-氰基-1,5-二甲氧基戊烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(G20)192mg及氯化钴(II)183mg的甲醇7mL悬浮液中，在室温下加入硼氢化钠134mg，在该温度下搅拌4小时。向反应混合物中加入乙酸乙酯及1.0mol/L氢氧化钠水溶液。分取有机层，用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸钠干燥，在减压下蒸馏除去溶剂，得到(3-(氨基甲基)-1,5-二甲氧基戊烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(G21)275mg。
(19)
[化学式226]
在(3-(氨基甲基)-1,5-二甲氧基戊烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(G21)275mg及碳酸氢钠400mg的1,4-二噁烷4mL及水4mL悬浮液中，在冰冷下加入碳酸9-芴基甲基琥珀酰亚胺酯261mg，在该温度下搅拌2小时后，在室温下搅拌1小时。向反应混合物中加入乙酸乙酯及饱和氯化钠水溶液。分取有机层，用无水硫酸钠干燥，在减压下蒸馏除去溶剂。将所得到的残留物用硅胶柱色谱法(洗脱液：100-30％己烷/乙酸乙酯)进行纯化，得到(9H-芴-9-基)甲醇叔丁醇(4-甲氧基-2-(2-甲氧基乙基)丁烷-1,2-二基)二氨基甲酸酯(G22)269mg。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.77(2H，d)，7.60(2H，d)，7.40(2H，t)，7.31(2H，t)，4.41-4.35(2H，m)，4.24(1H，t)，3.52-3.42(4H，m)，3.33-3.29(4H，m)，2.17(6H，s)，1.43(9H，s).
(20)
[化学式227]
在(9H-芴-9-基)甲醇叔丁醇(4-甲氧基-2-(2-甲氧基乙基)丁烷-1,2-二基)二氨基甲酸酯(G22)269mg的二氯甲烷2mL溶液中，在室温下加入三氟乙酸2mL，在该温度下搅拌5小时。在减压下蒸馏除去溶剂后，加入乙酸乙酯及饱和碳酸氢钠水溶液。分取有机层，用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸钠干燥，在减压下蒸馏除去溶剂，得到(9H-芴-9-基)甲醇(2-氨基-4-甲氧基-2-(2-甲氧基乙基)丁基)氨基甲酸酯(G23)186mg。
MS m/z(M+H)：399.4
(21)
[化学式228]
在(9H-芴-9-基)甲醇(2-氨基-4-甲氧基-2-(2-甲氧基乙基)丁基)氨基甲酸酯(G23)186mg及4-戊炔醛42mg的二氯甲烷5mL溶液中，在室温下加入三乙酰氧基硼氢化钠247mg及乙酸26μL，在该温度下搅拌3小时。向反应混合物中加入乙酸乙酯及饱和碳酸氢钠水溶液。分取有机层，用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸钠干燥，在减压下蒸馏除去溶剂。将所得到的残留物用硅胶柱色谱法(洗脱液：60-0％己烷/乙酸乙酯)进行纯化，得到(9H-芴-9-基)甲醇(4-甲氧基-2-(2-甲氧基乙基)-2-((4-戊炔-1-基)氨基)丁基)氨基甲酸酯(G24)102mg。
MS m/z(M+H)：465.4
(22)
[化学式229]
调制通过与实施例38(1)～(3)同样的方法合成的(S)-4-((5-((3-(2-(甲基氨基)丙酰胺)苯基)乙炔基)-4-(丙基氨基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酰胺(G25)47mg的甲醇80mL及乙酸2.5mL的混合溶液，在流动式氢化反应装置中安装10％钯-碳筒式反应器，在室温下以1mL/分钟的流速进行氢化。在减压下蒸馏除去溶剂，得到白色固体的(S)-4-((5-(3-(2-(甲基氨基)丙酰胺)苯乙基)-4-(丙基氨基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酰胺(G26)38mg。
MS m/z(M+H)：476.2
(23)
[化学式230]
在3-乙炔基苯胺100mg及N-Boc-2-氨基乙醛407mg的乙酸乙酯5mL及二氯甲烷5mL溶液中，在室温下加入乙酸2滴及三乙酰氧基硼氢化钠543mg，在该温度下搅拌3小时30分钟。向反应混合物中在室温下加入N-Boc-2-氨基乙醛200mg及三乙酰氧基硼氢化钠200mg，在该温度下搅拌。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液及乙酸乙酯。分取有机层，用无水硫酸钠干燥，在减压下蒸馏除去溶剂。将所得到的残留物用碱性硅胶柱色谱法(洗脱液：75％己烷/25％乙酸乙酯)进行纯化，得到(2-((3-乙炔基苯基)氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(G27)。
MS m/z(M+H)：261.1
(24)
[化学式231]
使用2-氯-5-碘-N-丙基嘧啶-4-胺(F1)，通过与实施例36(11)同样的方法，得到5-碘-N4-丙基-N2-(2-(吡啶-4-基)乙基)嘧啶-2,4-二胺(G28)。
(25)
通过与实施例38(2)同样的方法，得到中间体(G29)～(G37)及中间体(G57)～(G64)。
表116
表117
(26)
通过与实施例38(3)同样的方法，得到中间体(G38)～(G47)、中间体(G65)～(G72)及中间体(G74)。
表118
表119
(27)
[化学式232]
使用N2-(3-氟苯基)-5-碘-N4-丙基嘧啶-2,4-二胺(F2)，通过与实施例38(2)同样的方法，得到5-((5-氨基-2-氟苯基)乙炔基)-N2-(3-氟苯基)-N4-丙基嘧啶-2,4-二胺(G48)。
(28)
[化学式233]
使用5-((5-氨基-2-氟苯基)乙炔基)-N2-(3-氟苯基)-N4-丙基嘧啶-2,4-二胺(G48)，通过与实施例1(5)同样的方法，得到(S)-(1-((4-氟-3-((2-((3-氟苯基)氨基)-4-(丙基氨基)嘧啶-5-基)乙炔基)苯基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(G49)。
(29)
[化学式234]
使用(S)-(1-((4-氟-3-((2-((3-氟苯基)氨基)-4-(丙基氨基)嘧啶-5-基)乙炔基)苯基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(G49)，通过与实施例38(3)同样的方法，得到(S)-N-(4-氟-3-((2-((3-氟苯基)氨基)-4-(丙基氨基)嘧啶-5-基)乙炔基)苯基)-2-(甲基氨基)丙酰胺(G50)。
(30)
[化学式235]
使用(S)-N-(4-氟-3-((2-((3-氟苯基)氨基)-4-(丙基氨基)嘧啶-5-基)乙炔基)苯基)-2-(甲基氨基)丙酰胺(G50)，通过与实施例36(4)或实施例38(22)同样的方法，得到(S)-N-(4-氟-3-(2-(2-((3-氟苯基)氨基)-4-(丙基氨基)嘧啶-5-基)乙基)苯基)-2-(甲基氨基)丙酰胺(G51)。
[实施例40]
(1)
通过与实施例1(7)、实施例1(8)或实施例35(7)同样的方法，得到化合物(8-2)～(8-23)。
表120
表121
表122
表123
表124
[实施例41]
(1)
[化学式236]
在按照WO2008/155140A1中记载的方法合成的2,4-二氯-5-碘嘧啶5.00g的四氢呋喃50mL溶液中，在冰冷下加入N,N-二异丙基乙基胺3.49mL和吡咯烷1.65mL，在该温度下搅拌3小时。向反应混合物中加入1.0mol/L盐酸水溶液。滤取固态物，用水洗涤后，在减压下干燥，得到2-氯-5-碘-4-(吡咯烷-1-基)嘧啶(H1)4.49g。
MS m/z(M+H)：310.1
(2)
[化学式237]
在双(三苯基膦)二氯化钯(II)1.02g及碘化铜(I)558mg的N,N-二甲基甲酰胺90mL悬浮液中，在氮气氛下，在室温下加入三乙基胺10.2mL、2-氯-5-碘-4-(吡咯烷-1-基)嘧啶(H1)4.49g及N-(4-戊炔基)邻苯二甲酰亚胺4.65g，在该温度下搅拌4小时。向反应混合物中加入水。滤取固态物，用水洗涤后，在减压下干燥，用硅胶柱色谱法进行纯化。将所得到的固态物用乙酸乙酯洗涤后，在减压下干燥，得到2-(5-(2-氯-4-(吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)异吲哚啉-1,3-二酮(H2)3.66g。
MS m/z(M+H)：395.2
(3)
[化学式238]
在三(二亚苄基丙酮)二钯(0)835mg及4,5'-双(二苯基膦基)-9,9’-二甲基呫吨1.06g的1,4-二噁烷125mL溶液中，在氮气氛下，在室温下加入2-(5-(2-氯-4-(吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)异吲哚啉-1,3-二酮(H2)3.60g、4-氨基苯甲腈2.69g及碳酸铯8.90g，在90℃下搅拌7小时。将反应混合物冷却至室温后，加入乙酸乙酯。将不溶物用硅藻土滤去后，在减压下蒸馏除去溶剂。在所得到的残留物中加入水。滤取固态物，用水进行洗涤，得到4-((5-(5-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)-1-戊炔-1-基)-4-(吡咯烷-1-基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲腈(H3)。
MS m/z(M+H)：477.3
(4)
[化学式239]
在上述得到的4-((5-(5-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)-1-戊炔-1-基)-4-(吡咯烷-1-基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲腈(H3)的四氢呋喃80mL及乙醇80mL溶液中，在室温下加入肼1水合物16mL，在80℃下搅拌3小时。将反应混合物冷却至室温后，加入乙酸乙酯。滤去不溶物后，在减压下蒸馏除去溶剂。将所得到的残留物用碱性硅胶柱色谱法(洗脱液：98-85％乙酸乙酯/甲醇)进行纯化，得到4-((5-(5-氨基-1-戊炔-1-基)-4-(吡咯烷-1-基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲腈(H4)2.64g。
MS m/z(M+H)：347.3
(5)
[化学式240]
在4-((5-(5-氨基-1-戊炔-1-基)-4-(吡咯烷-1-基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲腈(H4)2.64g、N-Boc-N-甲基-L-丙氨酸3.10g、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐2.92g及1-羟基苯并三唑1水合物2.06g的N,N-二甲基甲酰胺40mL溶液中，在室温下加入N,N-二异丙基乙基胺3.98mL，在该温度下搅拌3小时。在减压下蒸馏除去溶剂，在所得到的残留物中加入饱和碳酸氢钠水溶液及乙酸乙酯。分取有机层，用饱和碳酸氢钠水溶液及饱和氯化钠水溶液依次洗涤后，用无水硫酸钠干燥，在减压下蒸馏除去溶剂。将所得到的残留物用硅胶柱色谱法(洗脱液：30-5％己烷/乙酸乙酯)进行纯化。将所得到的固态物用乙酸乙酯与己烷的混合溶剂洗涤后，在减压下干燥，得到白色固体的(S)-(1-((5-(2-((4-氰基苯基)氨基)-4-(吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(H5)2.39g。
MS m/z(M+H)：532.5
(6)
[化学式241]
在(S)-(1-((5-(2-((4-氰基苯基)氨基)-4-(吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(H5)2.39g的1,4-二噁烷40mL溶液中，在室温下加入4.0mol/L盐酸-1,4-二噁烷溶液20mL，在该温度下搅拌6小时。在减压下蒸馏除去溶剂。将所得到的固态物用乙酸乙酯洗涤后，在减压下干燥，得到白色固体的(S)-N-(5-(2-((4-氰基苯基)氨基)-4-(吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺(H6)2盐酸盐2.36g。
MS m/z(M-H)：430.4
(7)
[化学式242]
在(S)-N-(5-(2-((4-氰基苯基)氨基)-4-(吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺(H6)2盐酸盐252mg及4-二甲基氨基巴豆酸盐酸盐331mg的N,N-二甲基甲酰胺8mL溶液中，在冰冷下加入N-甲基吗啉660μL及氯甲酸异丁酯，在该温度下搅拌1小时。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液5滴，在减压下蒸馏除去溶剂。将所得到的残留物用碱性硅胶柱色谱法(洗脱液：100-90％乙酸乙酯/甲醇)进行纯化。将所得到的固态物用乙酸乙酯及己烷的混合溶剂洗涤后，在减压下干燥，得到白色固体的(S，E)-N-(1-((5-(2-((4-氰基苯基)氨基)-4-(吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-(二甲基氨基)-N-甲基-2-丁烯酰胺(9-1)132mg。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.03(1H，s)，7.74(2H，d，J＝8.6Hz)，7.56(2H，d，J＝8.6Hz)，7.30(1H，s)，6.93(1H，dt，J＝15.2，5.9Hz)，6.57(1H，brs)，6.42(1H，d，J＝15.2Hz)，5.17(1H，q，J＝7.0Hz)，3.84(4H，brs)，3.42-3.26(2H，m)，3.10(2H，d，J＝5.9Hz)，2.99(3H，s)，2.40(2H，t，J＝6.9Hz)，2.27(6H，s)，2.00-1.94(4H，m)，1.78-1.72(2H，m)，1.35(3H，d，J＝6.6Hz).
[实施例42]
(1)
[化学式243]
使用N-甲基-丙基胺及4-氨基苯甲酸甲酯，通过与实施例41同样的方法，得到4-((5-(5-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)-1-戊炔-1-基)-4-(甲基(丙基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酸甲酯(H7)。
MS m/z(M+H)：512.4
(2)
[化学式244]
在4-((5-(5-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)-1-戊炔-1-基)-4-(甲基(丙基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酸甲酯(H7)634mg的四氢呋喃6.2mL溶液中，在室温下加入2.0mol/L氢氧化钠水溶液3.1mL，在80℃下搅拌4小时。将反应混合物冷却至室温后，加入1.0mol/L盐酸水溶液至达到酸性为止。滤取固态物，用水洗涤后，在减压下干燥，得到白色固体的2-((5-(2-((4-羧基苯基)氨基)-4-(甲基(丙基)氨基)嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)氨基甲酰基)苯甲酸(H8)526mg。
MS m/z(M+H)：516.4
(3)
[化学式245]
在2-((5-(2-((4-羧基苯基)氨基)-4-(甲基(丙基)氨基)嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)氨基甲酰基)苯甲酸(H8)200mg的N,N-二甲基甲酰胺4mL溶液中，在室温下加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐297mg及1-羟基苯并三唑1水合物210mg，在该温度下搅拌3小时。向反应混合物中在室温下加入N,N-二异丙基乙基胺541μL及环丙基胺215μL，在该温度下搅拌2小时。向反应混合物中加入水。滤取固态物，在减压下干燥，得到白色固体218mg。
在上述得到的白色固体218mg的乙醇3mL及四氢呋喃3mL溶液中，在室温下加入肼1水合物0.5mL，在加热回流下，搅拌1小时。将反应混合物冷却至室温后，加入乙酸乙酯。滤去不溶物后，加入水。分取有机层，用水及饱和氯化钠水溶液依次洗涤后，用无水硫酸钠干燥，在减压下蒸馏除去溶剂。将所得到的残留物用碱性硅胶柱色谱法(洗脱液：100-88％乙酸乙酯/甲醇)进行纯化，得到白色固体的4-((5-(5-氨基-1-戊炔-1-基)-4-(甲基(丙基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-N-环丙基苯甲酰胺(H9)112mg。
MS m/z(M+H)：407.4
(4)
[化学式246]
使用甲基胺，通过与实施例42(3)同样的方法，得到4-((5-(5-氨基-1-戊炔-1-基)-4-(甲基(丙基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-N-甲基苯甲酰胺(H10)。
(5)
使用2,4-二氯-5-碘嘧啶，通过与实施例41(1)同样的方法，得到中间体(H11)～(H14)。
表125
(6)
通过与实施例41(2)同样的方法，得到中间体(H15)～(H23)及中间体(H125)。
表126
(7)
通过与实施例41(3)同样的方法，得到中间体(H25)～(H47)及中间体(H126)～(H130)。
表127
表128
表129
表130
(8)
通过与实施例41(4)同样的方法，得到中间体(H48)～(H70)及中间体(H131)～(H135)。
表131
表132
表133
表134
(9)
通过与实施例41(5)同样的方法，得到中间体(H71)～(H97)及中间体(H136)～(H146)。
表135
表136
表137
表138
(10)
通过与实施例41(6)同样的方法，得到中间体(H98)～(H124)及中间体(H147)～(H157)。
表133
表140
表141
表142
[实施例43]
通过与实施例41同样的方法，得到化合物(9-2)～(9-40)。
表143
表144
表145
表146
表147
表148
表149
表150
表151
[实施例44]
(1)
[化学式247]
在苄基醇10.4mL的四氢呋喃100mL溶液中，在氮气氛下，在冰冷下加入叔丁醇钾6.2g，在加热回流下，搅拌40分钟(反应混合物A)。
在按照WO2008/155140A1中记载的方法合成的2,4-二氯-5-碘嘧啶13.7g的N,N-二甲基甲酰胺100mL溶液中，在10℃以下滴加上述的反应混合物A，在冰冷下搅拌2小时。向反应混合物中加入水800mL。滤取固态物，用水洗涤后，用乙腈进行再结晶，在减压下干燥，得到白色固体的4-(苄基氧基)-2-氯-5-碘嘧啶(J1)10.3g。
MS m/z(M+H)：347.0
(2)
[化学式248]
在4-(苄基氧基)-2-氯-5-碘嘧啶(J1)158mg的N-甲基吡咯烷酮2.5mL溶液中，在室温下加入3-氟苯胺66μL及(1S)-(+)-10-樟脑磺酸159mg，在60℃下搅拌2小时后，在80℃下搅拌7小时。将反应混合物冷却至室温后，加入饱和碳酸氢钠水溶液及乙酸乙酯。分取有机层，用水及饱和氯化钠水溶液依次洗涤后，用无水硫酸钠干燥，在减压下蒸馏除去溶剂。将所得到的残留物用硅胶柱色谱法进行纯化，得到白色固体的4-(苄基氧基)-N-(3-氟苯基)-5-碘嘧啶-2-胺(J2)60mg。
MS m/z(M+H)：422.0
(3)
[化学式249]
在4-(苄基氧基)-N-(3-氟苯基)-5-碘嘧啶-2-胺(J2)60mg及N-(4-戊炔基)邻苯二甲酰亚胺76mg的N,N-二甲基甲酰胺500μL溶液中，在室温下加入三乙基胺98μL、碘化铜(I)14mg及双(三苯基膦)二氯化钯(II)10mg，在该温度下搅拌1小时。向反应混合物中加入乙酸乙酯及水。分取有机层，用水及饱和氯化钠水溶液依次洗涤后，用无水硫酸钠干燥，在减压下蒸馏除去溶剂。将所得到的残留物用硅胶柱色谱法进行纯化，得到淡绿色固体的2-(5-(4-(苄基氧基)-2-((3-氟苯基)氨基)嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)异吲哚啉-1,3-二酮(J3)69mg。
MS m/z(M+H)：507.2
(4)
[化学式250]
在2-(5-(4-(苄基氧基)-2-((3-氟苯基)氨基)嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)异吲哚啉-1,3-二酮(J3)69mg中在室温下加入三氟乙酸1mL，在该温度下搅拌一夜。在减压下蒸馏除去溶剂后，加入乙酸乙酯及水。分取有机层，用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸钠干燥，在减压下蒸馏除去溶剂。将所得到的固态物用二异丙基醚洗涤后，在减压下干燥，得到淡粉色固体的2-(5-(2-((3-氟苯基)氨基)-4-羟基嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)异吲哚啉-1,3-二酮(J4)62mg。
MS m/z(M+H)：417.1
(5)
[化学式251]
在2-(5-(2-((3-氟苯基)氨基)-4-羟基嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)异吲哚啉-1,3-二酮(J4)36mg中在室温下加入磷酰氯1mL，在80℃下搅拌45分钟。将反应混合物冷却至室温后，将反应混合物注入到冰中后，加入乙酸乙酯。分取有机层，用水、饱和碳酸氢钠水溶液及饱和氯化钠水溶液依次洗涤后，用无水硫酸钠干燥，在减压下蒸馏除去溶剂。将所得到的固态物用二异丙基醚洗涤后，在减压下干燥，得到淡黄色固体的2-(5-(4-氯-2-((3-氟苯基)氨基)嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)异吲哚啉-1,3-二酮(J5)21mg。
MS m/z(M+H)：435.1
(6)
[化学式252]
在2-(5-(4-氯-2-((3-氟苯基)氨基)嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)异吲哚啉-1,3-二酮(J5)124mg的1,4-二噁烷2mL溶液中，在室温下加入三乙基胺119μL及3-甲氧基丙基胺88μL，封管中，在50℃下搅拌一夜。将反应混合物冷却至室温后，加入乙酸乙酯及水。分取有机层，用水及饱和氯化钠水溶液依次洗涤后，用无水硫酸钠干燥，在减压下蒸馏除去溶剂。将所得到的残留物用硅胶柱色谱法进行纯化，得到淡黄色固体的2-(5-(2-((3-氟苯基)氨基)-4-((3-甲氧基丙基)氨基)嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)异吲哚啉-1,3-二酮(J6)90mg。
MS m/z(M+H)：488.2
(7)
[化学式253]
在2-(5-(2-((3-氟苯基)氨基)-4-((3-甲氧基丙基)氨基)嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)异吲哚啉-1,3-二酮(J6)90mg的四氢呋喃1mL及乙醇0.5mL溶液中，在室温下加入肼1水合物100μL，在加热回流下，搅拌1小时。将反应混合物冷却至室温后，加入乙酸乙酯。滤去不溶物后，加入1.0mol/L盐酸水溶液至达到酸性为止。分取水层，加入3.0mol/L氢氧化钠水溶液至达到碱性为止，用乙酸乙酯进行萃取。将萃取液用无水硫酸钠干燥，在减压下蒸馏除去溶剂，得到淡黄色固体的5-(5-氨基-1-戊炔-1-基)-N2-(3-氟苯基)-N4-(3-甲氧基丙基)嘧啶-2,4-二胺(J7)55mg。
MS m/z(M+H)：358.2
(8)
[化学式254]
在5-(5-氨基-1-戊炔-1-基)-N2-(3-氟苯基)-N4-(3-甲氧基丙基)嘧啶-2,4-二胺(J7)55mg、N-Boc-N-甲基-L-丙氨酸63mg、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐59mg及1-羟基苯并三唑1水合物42mg的N,N-二甲基甲酰胺700μL溶液中，在室温下加入N,N-二异丙基乙基胺108μL，在该温度下搅拌3小时。向反应混合物中加入水及乙酸乙酯。分取有机层，用水及饱和氯化钠水溶液依次洗涤后，用无水硫酸钠干燥，在减压下蒸馏除去溶剂。将所得到的残留物用硅胶柱色谱法进行纯化，得到(S)-(1-((5-(2-((3-氟苯基)氨基)-4-((3-甲氧基丙基)氨基)嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(J8)84mg。
MS m/z(M+H)：543.1
(9)
[化学式255]
在(S)-(1-((5-(2-((3-氟苯基)氨基)-4-((3-甲氧基丙基)氨基)嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(J8)81mg中在室温下加入4.0mol/L盐酸-1,4-二噁烷溶液1mL，在该温度下搅拌30分钟。在减压下蒸馏除去溶剂。将所得到的固态物用二异丙基醚洗涤后，在减压下干燥，得到淡黄色固体的(S)-N-(5-(2-((3-氟苯基)氨基)-4-((3-甲氧基丙基)氨基)嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺(J9)2盐酸盐55mg。
MS m/z(M+H)：443.3
(10)
[化学式256]
在4-二甲基氨基巴豆酸盐酸盐61mg的N,N-二甲基甲酰胺0.5mL溶液中，在冰冷下加入N-甲基吗啉135μL及氯甲酸异丁酯40μL后，进一步加入(S)-N-(5-(2-((3-氟苯基)氨基)-4-((3-甲氧基丙基)氨基)嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺(J9)2盐酸盐55mg，在该温度下搅拌1小时。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液10滴，在减压下蒸馏除去溶剂。将所得到的残留物用碱性硅胶柱色谱法进行纯化，得到(S，E)-4-(二甲基氨基)-N-(1-((5-(2-((3-氟苯基)氨基)-4-((3-甲氧基丙基)氨基)嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-N-甲基-2-丁烯酰胺(10-1)45mg。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.96(1H，s)，7.79(1H，dt，J＝12.1,2.1Hz)，7.26-7.15(1H，m)，7.09(1H，dd，J＝8.1,2.1Hz)，7.05(1H，s)，6.94(1H，dt，J＝15.2，5.9Hz)，6.67(1H，dt，J＝8.1,2.1Hz)，6.60-6.50(1H，m)，6.50-6.36(2H，m)，5.18(1H，q，J＝7.3Hz)，3.64(2H，q，J＝6.4Hz)，3.53(2H，t，J＝6.3Hz)，3.42(2H，q，J＝6.4Hz)，3.35(3H，s)，3.10(2H，dd，J＝5.9，1.3Hz)，2.99(3H，s)，2.44(2H，t，J＝6.6Hz)，2.26(6H，s)，2.01-1.93(2H，m)，1.80-1.71(2H，m)，1.36(3H，d，J＝7.3Hz).
[实施例45]
(1)
[化学式257]
在4-(苄基氧基)-2-氯-5-碘嘧啶(J1)2.02g及4-氨基苯甲酰胺3.97g的N-甲基吡咯烷酮20mL溶液中，在室温下加入(1S)-(+)-10-樟脑磺酸6.76g，在60℃下搅拌9小时。将反应混合物冰冷后，将反应混合物注入到饱和碳酸氢钠水溶液中。滤取固态物，用乙酸乙酯及甲醇的混合溶剂洗涤后，在减压下干燥，得到白色固体的4-((4-(苄基氧基)-5-碘嘧啶-2-基)氨基)苯甲酰胺(J10)3.05g。
MS m/z(M+H)：447.2
(2)
[化学式258]
在4-((4-(苄基氧基)-5-碘嘧啶-2-基)氨基)苯甲酰胺(J10)2.84g中在室温下加入三氟乙酸25mL，在40～50℃下搅拌8小时。将反应混合物冷却至室温后，在减压下蒸馏除去溶剂。将所得到的固态物用二异丙基醚及氯仿的混合溶剂洗涤后，在减压下干燥，得到淡褐色固体的4-((4-羟基-5-碘嘧啶-2-基)氨基)苯甲酰胺(J11)1.35g。
MS m/z(M+H)：357.1
(3)
[化学式259]
在4-((4-羟基-5-碘嘧啶-2-基)氨基)苯甲酰胺(J11)1.35g中在室温下加入磷酰氯14mL，在90℃下搅拌1小时30分钟。将反应混合物冷却至室温后，将反应混合物注入到冰中后，加入乙酸乙酯。分取有机层，用水、饱和碳酸氢钠水溶液及饱和氯化钠水溶液依次洗涤后，用无水硫酸钠干燥，在减压下蒸馏除去溶剂。将所得到的固态物用二异丙基醚及氯仿的混合溶剂洗涤后，在减压下干燥，得到淡黄色固体的4-((4-氯-5-碘嘧啶-2-基)氨基)苯甲腈(J12)764mg。
MS m/z(M+H)：357.0
(4)
[化学式260]
在4-((4-氯-5-碘嘧啶-2-基)氨基)苯甲腈(J12)53mg及N-(4-戊炔基)邻苯二甲酰亚胺47mg的N,N-二甲基甲酰胺1mL溶液中，在室温下加入三乙基胺103μL、碘化铜(I)14mg及双(三苯基膦)二氯化钯(II)10mg，在该温度下搅拌一夜。向反应混合物中加入乙酸乙酯及水。分取有机层，用水及饱和氯化钠水溶液依次洗涤后，用无水硫酸钠干燥，在减压下蒸馏除去溶剂。将所得到的固态物用氯仿洗涤后，在减压下干燥，得到白色固体的4-((4-氯-5-(5-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)-1-戊炔-1-基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲腈(J13)44mg。
MS m/z(M+H)：442.2
(5)
[化学式261]
在4-((4-氯-5-(5-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)-1-戊炔-1-基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲腈(J13)41mg的1,4-二噁烷1.5mL溶液中，在室温下加入4-氟苯胺79μL及三乙基胺115μL，封管中，在95℃下搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温后，加入乙酸乙酯及水。分取有机层，用1.0mol/L盐酸水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液及饱和氯化钠水溶液依次洗涤后，用无水硫酸钠干燥，在减压下蒸馏除去溶剂。将所得到的固态物用氯仿及甲醇的混合溶剂洗涤后，在减压下干燥，得到淡绿色固体的4-((5-(5-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)-1-戊炔-1-基)-4-((4-氟苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲腈(J14)32mg。
MS m/z(M+H)：517.3
(6)
[化学式262]
通过与实施例44(7)～(10)同样的方法，由4-((5-(5-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)-1-戊炔-1-基)-4-((4-氟苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲腈(J14)得到(S，E)-N-(1--((5-(2-((4-氰基苯基)氨基)-4-((4-氟苯基)氨基)嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-(二甲基氨基)-N-甲基-2-丁烯酰胺(10-2)。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.26(1H，s)，8.15(1H，s)，7.64(2H，d，J＝8.6Hz)，7.59(2H，dd，J＝8.6，4.6Hz)，7.49(2H，d，J＝8.6Hz)，7.45(1H，brs)，7.07(2H，t，J＝8.6Hz)，6.93(1H，dt，J＝15.0，6.1Hz)，6.67-6.57(1H，m)，6.41(1H，dt，J＝15.0，1.3Hz)，5.17(1H，q，J＝7.0Hz)，3.54-3.49(2H，m)，3.10(2H，dd，J＝5.9，1.3Hz)，2.95(3H，s)，2.54-2.43(2H，m)，2.27(6H，s)，1.81-1.68(2H，m)，1.32(3H，d，J＝7.0Hz).
(7)
[化学式263]
在4-((4-氯-5-碘嘧啶-2-基)氨基)苯甲腈(J12)25mg的四氢呋喃1mL溶液中，在室温下加入N,N-二异丙基乙基胺37μL及2.0mol/L甲基胺-四氢呋喃溶液105μL，在室温下搅拌19小时。向反应混合物中加入水5mL。滤取固态物，用水洗涤后，在减压下干燥，得到4-((5-碘-4-(甲基氨基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲腈(F224)27mg。
(8)
[化学式264]
使用4-((5-碘-4-(甲基氨基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲腈(F224)及(S)-甲基(1-氧代-1-(4-戊炔-1-基氨基)丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(U4)，通过与实施例38(2)同样的方法，得到(S)-(1-((5-(2-((4-氰基苯基)氨基)-4-(甲基氨基)嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(J17)。
MS m/z(M+H)：492.4
(9)
使用中间体(J12)，通过与实施例45(7)同样的方法，得到中间体(J18)～(J23)。
表152
(10)
使用中间体(J18)～(J23)，通过与实施例45(8)同样的方法，得到中间体(J24)～(J29)。
表153
(11)
使用4-(苄基氧基)-2-氯-5-碘嘧啶(J1)，通过与实施例45(1)～(3)同样的方法，得到中间体(J30)～(J33)。
表154
(12)
使用中间体(J30)～(J33)，通过与实施例45(8)同样的方法，得到中间体(J34)～(J39)。
表155
(13)
使用中间体(J34)～(J39)，通过与实施例45(7)同样的方法，得到中间体(J40)～(J63)。
表156
表157
表158
[实施例46]
(1)
[化学式265]
使用4-((4-氯-5-(5-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)-1-戊炔-1-基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲腈(J13)，通过与实施例45(5)同样的方法，得到4-((5-(5-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)-1-戊炔-1-基)-4-((3-羟基丙基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲腈(J15)。
MS m/z(M+H)：481.3
(2)
[化学式266]
在4-((5-(5-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)-1-戊炔-1-基)-4-((3-羟基丙基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲腈(J15)51mg的二氯甲烷1mL悬浮液中，在冰冷下加入双(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫188μL，在该温度下搅拌1小时。向反应混合物中加入水及乙酸乙酯。滤取固态物，用水及乙酸乙酯依次洗涤后，在减压下干燥，得到淡黄色固体的4-((4-(氮杂环丁烷-1-基)-5-(5-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)-1-戊炔-1-基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲腈(J16)48mg。
MS m/z(M+H)：463.3
[实施例47]
通过与实施例44及实施例45同样的方法，得到化合物(10-3)～(10-75)。
表159
表160
表161
表162
表163
表164
表165
表166
表167
表168
表169
表170
表171
表172
[实施例48]
(1)
[化学式267]
在2-氯-5-碘-N-丙基嘧啶-4-胺(F1)1.45g、N-(4-戊炔基)邻苯二甲酰亚胺2.08g、双(三苯基膦)二氯化钯(II)171mg及碘化铜(I)47mg的N,N-二甲基甲酰胺15mL溶液中，在室温下加入三乙基胺3.4mL，在60℃下搅拌1小时15分钟。将反应混合物冷却至室温后，加入水及乙酸乙酯。分取有机层，用饱和碳酸氢钠水溶液、水及饱和氯化钠水溶液依次洗涤后，用无水硫酸钠干燥，在减压下蒸馏除去溶剂。将所得到的残留物用碱性硅胶柱色谱法(洗脱液：70-40％己烷/乙酸乙酯)进行纯化，得到2-(5-(2-氯-4-(丙基氨基)嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)异吲哚啉-1,3-二酮(K1)2.00g。
(2)
[化学式268]
在2-(5-(2-氯-4-(丙基氨基)嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)异吲哚啉-1,3-二酮(K1)2.0g的乙醇15mL及四氢呋喃15mL溶液中，在室温下加入肼1水合物2.6mL，在该温度下搅拌3小时30分钟。将反应混合物冰冷后，加入1.0mol/L盐酸水溶液进行中和。滤去不溶物后，加入水及乙酸乙酯。分取有机层，将水层用乙酸乙酯萃取。将有机层及萃取液合并，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤后，用无水硫酸钠干燥，在减压下蒸馏除去溶剂。将所得到的残留物用碱性硅胶柱色谱法(洗脱液：95-93％乙酸乙酯/甲醇)进行纯化，得到油状的5-(5-氨基-1-戊炔-1-基)-2-氯-N-丙基嘧啶-4-胺(K2)510mg。
MS m/z(M+H)：253.1
(3)
[化学式269]
在5-(5-氨基-1-戊炔-1-基)-2-氯-N-丙基嘧啶-4-胺(K2)510mg、N-Boc-N-甲基-L-丙氨酸493mg、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐1.16g及1-羟基苯并三唑1水合物930mg的N,N-二甲基甲酰胺10mL溶液中，在室温下加入N,N-二异丙基乙基胺690μL，在该温度下搅拌12小时。向反应混合物中加入水及乙酸乙酯。分取有机层，将水层用乙酸乙酯萃取。将有机层及萃取液合并，用水及饱和氯化钠水溶液依次洗涤后，用无水硫酸钠干燥，在减压下蒸馏除去溶剂。将所得到的残留物用硅胶柱色谱法(洗脱液：70-40％己烷/乙酸乙酯)进行纯化，得到(S)-(1-((5-(2-((1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)氧基)-4-(丙基氨基)嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(K3)380mg。
MS m/z(M+H)：537.3
(4)
[化学式270]
在(S)-(1-((5-(2-((1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)氧基)-4-(丙基氨基)嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(K3)50mg中在室温下加入2.0mol/L甲基胺-四氢呋喃溶液1mL，将反应容器密闭后，使用微波反应装置在50℃下搅拌5小时。将反应混合物冷却至室温后，在减压下蒸馏除去溶剂。将所得到的残留物用硅胶柱色谱法(洗脱液：40-0％己烷/乙酸乙酯)进行纯化，得到油状的(S)-甲基(1-((5-(2-(甲基氨基)-4-(丙基氨基)嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(K4)35mg。
MS m/z(M+H)：433.3
(5)
[化学式271]
在(S)-甲基(1-((5-(2-(甲基氨基)-4-(丙基氨基)嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(K4)35mg的1,4-二噁烷1mL溶液中，在室温下加入4.0mol/L盐酸-1,4二噁烷溶液1mL，在该温度下搅拌30分钟。在减压下蒸馏除去溶剂。将所得到的固态物在减压下干燥，得到(S)-2-(甲基氨基)-N-(5-(2-(甲基氨基)-4-(丙基氨基)嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)丙酰胺(K5)2盐酸盐。
(6)
[化学式272]
在4-二甲基氨基巴豆酸盐酸盐67mg及N-甲基吗啉90μL的N,N-二甲基甲酰胺1mL溶液中，在冰冷下加入氯甲酸异丁酯43μL，进一步加入上述得到的(S)-2-(甲基氨基)-N-(5-(2-(甲基氨基)-4-(丙基氨基)嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)丙酰胺(K5)2盐酸盐的N,N-二甲基甲酰胺2mL溶液，在该温度下搅拌30分钟。在减压下蒸馏除去溶剂。将所得到的残留物用碱性硅胶柱色谱法(洗脱液：99-96％乙酸乙酯/甲醇)进行纯化，得到油状的(S，E)-4-(二甲基氨基)-N-甲基-N-(1-((5-(2-(甲基氨基)-4-(丙基氨基)嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-丁烯酰胺(11-1)9mg。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.86(1H，s)，6.94(1H，dt，J＝15.2,6.1Hz)，6.50(1H，brs)，6.41(1H，d，J＝15.2Hz)，5.90(1H，brs)，5.18(1H，q，J＝7.3Hz)，5.04(1H，brs)，3.47-3.37(4H，m)，3.10(2H，d，J＝6.1Hz)，2.98-2.94(6H，m)，2.42(2H，t，J＝6.6Hz)，2.27(6H，s)，1.78-1.59(4H，m)，1.35(3H，d，J＝7.3Hz)，0.96(3H，t，J＝7.3Hz).
[实施例49]
(1)
使用(S)-(1-((5-(2-((1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)氧基)-4-(丙基氨基)嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(K3)，通过与实施例48(4)同样的方法，得到中间体(K6)～(K13)、(K22)及(K23)。
表173
(2)
通过与实施例48(5)同样的方法，得到中间体(K14)～(K21)、(K24)及(K25)。
表174
(3)
通过与实施例48(6)同样的方法，得到化合物(11-2)～(11-11)。
表175
表176
[实施例50]
(1)
[化学式273]
在5-(5-氨基-1-戊炔-1-基)-2-氯-N-丙基嘧啶-4-胺(K2)505mg及N-Boc-N-甲基-L-丙氨酸270mg的N,N-二甲基甲酰胺5mL溶液中，在室温下加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐635mg及N,N-二异丙基乙基胺378μL，在该温度下搅拌一夜。向反应混合物中加入饱和碳酸钠水溶液及乙酸乙酯。分取有机层，用水洗涤后，用无水硫酸钠干燥，在减压下蒸馏除去溶剂。将所得到的残留物用碱性硅胶柱色谱法(洗脱液：50％己烷/50％乙酸乙酯)进行纯化，得到(S)-(1-((5-(2-氯-4-(丙基氨基)嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(L1)660mg。
MS m/z(M+H)：438.3
(2)
[化学式274]
在(S)-(1-((5-(2-氯-4-(丙基氨基)嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(L1)57mg及(1S)-(+)-10-樟脑磺酸150mg的N-甲基吡咯烷酮1mL溶液中，在室温下加入苯胺60μL，在60℃下搅拌2小时30分钟。将反应混合物冷却至室温后，加入饱和碳酸氢钠水溶液及乙酸乙酯。分取有机层，将水层用乙酸乙酯萃取。将有机层与萃取液合并，用水及饱和氯化钠水溶液依次洗涤后，用无水硫酸钠干燥，在减压下蒸馏除去溶剂。将所得到的残留物用硅胶柱色谱法(洗脱液：50-25％己烷/乙酸乙酯)进行纯化，得到油状的(S)-甲基(1-氧代-1-((5-(2-(苯基氨基)-4-(丙基氨基)嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)氨基)丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(L2)52mg。
(3)
[化学式275]
使用(S)-甲基(1-氧代-1-((5-(2-(苯基氨基)-4-(丙基氨基)嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)氨基)丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(L2)，通过与实施例35(6)～(7)同样的方法，得到(S，E)-4-(二甲基氨基)-N-甲基-N-(1-氧代-1-((5-(2-(苯基氨基)-4-(丙基氨基)嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)氨基)丙烷-2-基)-2-丁烯酰胺(12-1)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.95(1H，s)，7.64(2H，d，J＝7.3Hz)，7.34-7.27(2H，m)，7.01-6.80(2H，m)，6.63(1H，t，J＝5.6Hz)，6.42(1H，d，J＝15.2Hz)，6.18(1H，t，J＝5.6Hz)，5.19(1H，q，J＝6.6Hz)，3.53-3.40(4H，m)，3.11-3.07(2H，m)，2.99(3H，s)，2.72(1H，brs)，2.44(2H，t，J＝6.6Hz)，2.26(6H，s)，1.79-1.65(4H，m)，1.36(3H，d，J＝6.6Hz)，0.99(3H，t，J＝7.3Hz).
(4)
[化学式276]
在(S)-(1-((5-(2-氯-4-(丙基氨基)嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(L1)910mg的1,4-二噁烷10mL溶液中，在室温下加入4.0mol/L盐酸-二噁烷溶液7mL，在该温度下搅拌1小时。在减压下蒸馏除去溶剂，得到(S)-N-(5-(2-氯-4-(丙基氨基)嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺(L3)盐酸盐。
MS m/z(M+H)：338.2
(5)
[化学式277]
在4-二甲基氨基巴豆酸盐酸盐1.0g的N,N-二甲基甲酰胺10mL溶液中，在冰冷下加入N-甲基吗啉2.3mL及氯甲酸异丁酯0.8mL，进一步加入上述得到的(S)-N-(5-(2-氯-4-(丙基氨基)嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺(L3)盐酸盐的N,N-二甲基甲酰胺溶液，在该温度下搅拌2小时。在减压下蒸馏除去溶剂，将所得到的残留物用碱性硅胶柱色谱法(洗脱液：100-90％乙酸乙酯/甲醇)进行纯化，得到(S，E)-N-(1-((5-(2-氯-4-(丙基氨基)嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-(二甲基氨基)-N-甲基-2-丁烯酰胺(L4)610mg。
MS m/z(M+H)：449.4
(6)
[化学式278]
在(S，E)-N-(1-((5-(2-氯-4-(丙基氨基)嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-(二甲基氨基)-N-甲基-2-丁烯酰胺(L4)20mg及3-氯苯胺28mg的四氢呋喃3mL溶液中，在室温下加入(1S)-(+)-10-樟脑磺酸52mg，在70℃下搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温后，加入二乙基胺至达到碱性为止。在减压下蒸馏除去溶剂，将所得到的残留物用碱性硅胶柱色谱法进行纯化，得到(S，E)-N-(1-((5-(2-((3-氯苯基)氨基)-4-(丙基氨基)嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-(二甲基氨基)-N-甲基-2-丁烯酰胺(12-2)4mg。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.03(1H，s)，7.95(1H，s)，7.24-7.21(1H，m)，7.02-6.97(3H，m)，6.52-6.44(2H，m)，6.28(1H，brs)，5.21-5.18(1H，m)，3.50-3.47(4H，m)，3.13(3H，d，J＝7.9Hz)，2.99(3H，s)，2.46-2.42(2H，m)，2.27(6H，s)，1.74-1.66(4H，m)，1.39-1.35(3H，m)，1.01(3H，t，J＝7.3Hz).
[实施例51]
(1)
使用(S)-(1-((5-(2-氯-4-(丙基氨基)嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(L1)，通过与实施例50同样的方法，得到化合物(12-3)～(12-12)。
表177
表178
表179
[实施例52]
(1)
[化学式279]
在4-(2-氯-5-碘嘧啶-4-基)吗啉(H11)300mg、(S)-(1-((3-乙炔基苯基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(G1)558mg、双(三苯基膦)二氯化钯(II)32mg及碘化铜(I)9mg的N,N-二甲基甲酰胺5mL溶液中，在室温下加入三乙基胺640μL，在该温度下搅拌2小时。向反应混合物中加入水及乙酸乙酯。分取有机层，用水及饱和氯化钠水溶液依次洗涤后，用无水硫酸钠干燥，在减压下蒸馏除去溶剂。将所得到的残留物用碱性硅胶柱色谱法(洗脱液：85-70％己烷/乙酸乙酯)进行纯化，得到(S)-(1-((3-((2-氯-4-吗啉代嘧啶-5-基)乙炔基)苯基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(L5)437mg。
(2)
[化学式280]
在(S)-(1-((3-((2-氯-4-吗啉代嘧啶-5-基)乙炔基)苯基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(L5)437mg、4-(2-氨基乙基)吡啶214mg、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)80mg、4,5’-双(二苯基膦基)-9,9’-二甲基呫吨101mg及碳酸铯856mg中，在室温下加入1,4-二噁烷10mL，在100℃下搅拌12小时。将反应混合物冷却至室温后，将不溶物用硅藻土滤去后，在减压下蒸馏除去溶剂。将所得到的残留物用硅胶柱色谱法(洗脱液：95％乙酸乙酯/5％甲醇)进行纯化，得到(S)-甲基(1-((3-((4-吗啉代-2-((2-(吡啶-4-基)乙基)氨基)嘧啶-5-基)乙炔基)苯基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(L6)104mg。
(3)
[化学式281]
使用(S)-甲基(1-((3-((4-吗啉代-2-((2-(吡啶-4-基)乙基)氨基)嘧啶-5-基)乙炔基)苯基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(L6)，通过与实施例35(6)～(7)同样的方法，得到(S，E)-4-(二甲基氨基)-N-甲基-N-(1-((3-((4-吗啉代-2-((2-(吡啶-4-基)乙基)氨基)嘧啶-5-基)乙炔基)苯基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-丁烯酰胺(12-13)。
1H-NMR(CD3OD)δ：8.40(2H，d，J＝5.9Hz)，8.00(1H，s)，7.71(1H，s)，7.45(1H，d，J＝7.3Hz)，7.30-7.24(3H，m)，7.11(1H，d，J＝7.3Hz)，6.87-6.70(1H，m)，6.63(1H，d，J＝15.2Hz)，5.16(1H，q，J＝6.6Hz)，3.94(4H，t，J＝4.3Hz)，3.76(4H，t，J＝4.3Hz)，3.62(2H，t，J＝6.9Hz)，3.15(5H，m)，2.93(3H，t，J＝6.9Hz)，2.27(6H，s)，1.46(3H，d，J＝6.6Hz).
(4)
[化学式282]
使用2-氯-5-碘-4-(N-甲基-N-丙基氨基)嘧啶(H12)，通过与实施例52(1)～(3)同样的方法，得到(S，E)-4-(二甲基氨基)-N-甲基-N-(1-((3-((4-(甲基(丙基)氨基)-2-((2-(吡啶-4-基)乙基)氨基)嘧啶-5-基)乙炔基)苯基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-丁烯酰胺(12-14)。
1H-NMR(CD3OD)δ：8.40(2H，d，J＝5.9Hz)，7.93(1H，s)，7.69(1H，s)，7.46(1H，d，J＝7.9Hz)，7.32-7.25(3H，m)，7.14(1H，d，J＝7.9Hz)，6.87-6.72(1H，m)，6.64(1H，d，J＝15.2Hz)，5.16(1H，q，J＝7.3Hz)，3.81(2H，t，J＝7.6Hz)，3.63(2H，t，J＝7.3Hz)，3.30(3H，s)，3.19-3.15(5H，m)，2.95(2H，t，J＝6.9Hz)，2.28(6H，s)，1.79-1.67(2H，m)，1.47(3H，d，J＝7.3Hz)，0.91(3H，t，J＝7.6Hz).
[实施例53]
(1)
[化学式283]
在(S，E)-N-(1-((5-(2-氯-4-(丙基氨基)嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-(二甲基氨基)-N-甲基-2-丁烯酰胺(L4)30mg、4-(2-氨基乙基)吗啉18μL、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)6.1mg、4,5’-双(二苯基膦基)-9,9’-二甲基呫吨7.7mg及碳酸铯65mg中在室温下加入1,4-二噁烷2mL，将反应容器密闭后，使用微波反应装置在150℃下搅拌30分钟。将反应混合物冷却至室温后，滤去不溶物后，在减压下蒸馏除去溶剂。将所得到的残留物用碱性硅胶柱色谱法(洗脱液：95％乙酸乙酯/5％甲醇)进行纯化，得到油状的(S，E)-4-(二甲基氨基)-N-甲基-N-(1-((5-(2-((2-吗啉代乙基)氨基)-4-(丙基氨基)嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-丁烯酰胺(12-15)2.9mg。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.92(1H，s)，6.98(1H，dt，J＝15.2，5.9Hz)，6.43(2H，d，J＝15.2Hz)，6.15(1H，brs)，5.75(1H，brs)，5.17(1H，q，J＝7.0Hz)，3.70(4H，t，J＝4.6Hz)，3.47-3.36(4H，m)，3.14(6H，s)，3.00-2.95(5H，m)，2.73(2H，t，J＝5.9Hz)，2.52-2.43(8H，m)，1.76-1.60(4H，m)，1.33(3H，d，J＝7.0Hz)，0.96(3H，t，J＝7.6Hz).
(2)
通过与实施例53(1)同样的方法，得到化合物(12-16)～(12-19)。
表180
[实施例54]
(1)
[化学式284]
在按照Chemistry A European Journal，2005，11，p6543-6551中记载的方法合成的外消旋体的(1R*，3S*)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)环己烷羧酸(M1)3.00g的二氯甲烷30mL溶液中，在冰冷下加入羰基二咪唑2.60g，在该温度下搅拌10分钟。向反应混合物中在冰冷下加入N,N-二异丙基乙基胺2.72mL及甲氧基胺盐酸盐1.56g，在室温下搅拌1小时。向反应混合物中加入1.0mol/L盐酸水溶液及二氯甲烷。分取有机层，将水层用二氯甲烷进行萃取。将有机层与萃取液合并，用水、饱和碳酸氢钠水溶液及饱和氯化钠水溶液依次洗涤后，用无水硫酸镁干燥，在减压下蒸馏除去溶剂，得到油状的((1S*，3R*)-3-(甲氧基(甲基)氨基甲酰基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(M2)3.60g。
MS m/z(M+H)：287.0
(2)
[化学式285]
在((1S*，3R*)-3-(甲氧基(甲基)氨基甲酰基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(M2)200mg的四氢呋喃2mL溶液中，在冰冷下加入氢化锂铝80mg，在该温度下搅拌40分钟。向反应混合物中加入饱和硫酸钠水溶液，在室温下搅拌30分钟后，向反应混合物中加入乙酸乙酯。分取有机层，将水层用乙酸乙酯萃取。将有机层与萃取液合并，用无水硫酸镁干燥，在减压下蒸馏除去溶剂。
在上述得到的残留物及(1-二偶氮-2-氧代丙基)膦酸二甲酯126μL的甲醇6.5mL溶液中，在冰冷下加入碳酸钾193mg，在该温度下搅拌35分钟。向反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液及乙酸乙酯。分取有机层，将水层用乙酸乙酯萃取。将有机层与萃取液合并，用饱和碳酸氢钠水溶液及饱和氯化钠水溶液依次洗涤后，用无水硫酸镁干燥，在减压下蒸馏除去溶剂。将所得到的残留物用硅胶柱色谱法(洗脱液：96-80％己烷/乙酸乙酯)进行纯化，得到白色固体的((1S*，3R*)-3-乙炔基环己基)氨基甲酸叔丁酯(M3)119mg。
MS m/z(M+H)：224.2
(3)
[化学式286]
在N2-(3-氟苯基)-5-碘-N4-丙基嘧啶-2,4-二胺(F2)100mg、双(三苯基膦)二氯化钯(II)19mg及碘化铜(I)10mg的N,N-二甲基甲酰胺2.7mL溶液中，在室温下加入三乙基胺188μL及((1S*，3R*)-3-乙炔基环己基)氨基甲酸叔丁酯(M3)90mg，在该温度下搅拌1小时45分钟。向反应混合物中加入水及乙酸乙酯。分取有机层，用饱和氯化铵及饱和氯化钠水溶液依次洗涤后，用无水硫酸镁干燥，在减压下蒸馏除去溶剂。将所得到的残留物用硅胶柱色谱法(洗脱液：94-60％己烷/乙酸乙酯)进行纯化，得到黄色固体的((1S*，3R*)-3-((2-((3-氟苯基)氨基)-4-(丙基氨基)嘧啶-5-基)乙炔基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(M4)130mg。
MS m/z(M+H)：468.4
(4)
[化学式287]
在((1S*，3R*)-3-((2-((3-氟苯基)氨基)-4-(丙基氨基)嘧啶-5-基)乙炔基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(M4)130mg的1,4-二噁烷3mL溶液中，在室温下加入4.0mol/L盐酸-1,4-二噁烷溶液3mL，在该温度下搅拌1小时30分钟。向反应混合物中在室温下加入1,4-二噁烷2mL及4.0mol/L盐酸-1,4-二噁烷溶液2mL，在该温度下搅拌3小时。在减压下蒸馏除去溶剂，得到5-(((1R*，3S*)-3-氨基环己基)乙炔基)-N2-(3-氟苯基)-N4-丙基嘧啶-2,4-二胺(M5)2盐酸盐。
MS m/z(M+H)：368.3
(5)
[化学式288]
在上述得到的5-(((1R*，3S*)-3-氨基环己基)乙炔基)-N2-(3-氟苯基)-N4-丙基嘧啶-2,4-二胺(M5)2盐酸盐、N-Boc-N-甲基-L-丙氨酸114mg、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐107mg及1-羟基苯并三唑1水合物76mg的N,N-二甲基甲酰胺3mL溶液中，在室温下加入N,N-二异丙基乙基胺286μL，在该温度下搅拌40分钟。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液及乙酸乙酯。分取有机层，将水层用乙酸乙酯萃取。将有机层及萃取液合并，用水、饱和碳酸氢钠水溶液及饱和氯化钠水溶液依次洗涤后，用无水硫酸镁干燥，在减压下蒸馏除去溶剂。将所得到的残留物用硅胶柱色谱法(洗脱液：88-20％己烷/乙酸乙酯)进行纯化，得到((S)-1-((1S*，3R*)-(3-((2-((3-氟苯基)氨基)-4-(丙基氨基)嘧啶-5-基)乙炔基)环己基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(M6)113mg。
MS m/z(M+H)：553.5
(6)
[化学式289]
在((S)-1-((1S*，3R*)-(3-((2-((3-氟苯基)氨基)-4-(丙基氨基)嘧啶-5-基)乙炔基)环己基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(M6)113mg的1,4-二噁烷2mL溶液中，在室温下加入4.0mol/L盐酸-1,4-二噁烷溶液2mL，在该温度下搅拌2小时45分钟。在减压下蒸馏除去溶剂，在所得到的残留物中加入乙酸乙酯。滤取固态物后，加入乙酸乙酯及饱和碳酸氢钠水溶液。分取有机层，用饱和碳酸氢钠水溶液及饱和氯化钠水溶液依次洗涤后，用无水硫酸钠干燥，在减压下蒸馏除去溶剂，得到(S)-N-((1S*，3R*)-3-((2-((3-氟苯基)氨基)-4-(丙基氨基)嘧啶-5-基)乙炔基)环己基)-2-(甲基氨基)丙酰胺(M7)27mg。
MS m/z(M+H)：453.4
(7)
[化学式290]
使用超临界流体色谱法分取纯化装置(柱：CHIRALPAKIA)，分离(S)-N-((1S*，3R*)-3-((2-((3-氟苯基)氨基)-4-(丙基氨基)嘧啶-5-基)乙炔基)环己基)-2-(甲基氨基)丙酰胺(M7)27mg的立体异构体，得到(S)-N-((1S，3R)-3-((2-((3-氟苯基)氨基)-4-(丙基氨基)嘧啶-5-基)乙炔基)环己基)-2-(甲基氨基)丙酰胺(M8)13.2mg及(S)-N-((1R，3S)-3-((2-((3-氟苯基)氨基)-4-(丙基氨基)嘧啶-5-基)乙炔基)环己基)-2-(甲基氨基)丙酰胺(M9)11.6mg。
MS m/z(M+H)：453.4
(8)
[化学式291]
通过与实施例35(7)同样的方法，由(S)-N-((1S，3R)-3-((2-((3-氟苯基)氨基)-4-(丙基氨基)嘧啶-5-基)乙炔基)环己基)-2-(甲基氨基)丙酰胺(M8)得到(E)-4-(二甲基氨基)-N-((S)-1-(((1S，3R)-3-((2-((3-氟苯基)氨基)-4-(丙基氨基)嘧啶-5-基)乙炔基)环己基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-N-甲基-2-丁烯酰胺(13-1)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.96(1H，s)，7.79(1H，dt，J＝11.8，2.0Hz)，7.20(1H，dd，J＝7.9，6.6Hz)，7.11-7.03(2H，m)，6.93(1H，dt，J＝15.2，5.9Hz)，6.68(1H，dt，J＝8.3,2.2Hz)，6.42(1H，d，J＝15.2Hz)，6.28(1H，d，J＝8.6Hz)，5.51-5.43(1H，m)，5.15(1H，q，J＝7.0Hz)，3.74-3.72(1H，m)，3.52-3.44(3H，m)，3.11(3H，d，J＝5.9Hz)，2.98(4H，s)，2.68-2.56(1H，m)，2.35-2.28(1H，m)，2.28(6H，s)，2.06-1.96(1H，m)，1.88-1.78(1H，m)，1.80-1.61(2H，m)，1.43-1.20(2H，m)，1.33(3H，d，J＝7.0Hz)，1.02(3H，t，J＝7.6Hz).
(9)
[化学式292]
通过与实施例35(7)同样的方法，由(S)-N-((1R，3S)-3-((2-((3-氟苯基)氨基)-4-(丙基氨基)嘧啶-5-基)乙炔基)环己基)-2-(甲基氨基)丙酰胺(M9)得到(E)-4-(二甲基氨基)-N-((S)-1-(((1R，3S)-3-((2-((3-氟苯基)氨基)-4-(丙基氨基)嘧啶-5-基)乙炔基)环己基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-N-甲基-2-丁烯酰胺(13-2)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.95(1H，s)，7.79(1H，dt，J＝11.9，2.0Hz)，7.27-7.16(1H，m)，7.20-7.13(1H，m)，7.12-7.05(1H，m)，6.94(1H，dt，J＝15.2，5.9Hz)，6.68(1H，dt，J＝8.3,2.2Hz)，6.43(1H，d，J＝15.2Hz)，6.30-6.23(1H，m)，5.48(1H，t，J＝5.6Hz)，5.17(1H，q，J＝7.0Hz)，3.79-3.69(1H，m)，3.52-3.43(2H，m)，3.12(2H，d，J＝5.9Hz)，2.97(3H，s)，2.67-2.55(1H，m)，2.31-2.19(1H，m)，2.27(6H，s)，2.06-1.83(4H，m)，1.76-1.64(2H，m)，1.43-1.10(4H，m)，1.33(2H，d，J＝7.3Hz)，1.02(3H，t，J＝8.0Hz).
[实施例55]
(1)
[化学式293]
在(1S*，3S*)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)环丁烷羧酸(M10)500mg的二氯甲烷5mL溶液中，在冰冷下加入羰基二咪唑490mg、N,N-二异丙基乙基胺510μL及甲氧基胺盐酸盐293mg，在室温下搅拌1小时。向反应混合物中加入1.0mol/L盐酸水溶液及二氯甲烷。分取有机层，将水层用二氯甲烷进行萃取。将有机层与萃取液合并，用水、饱和碳酸氢钠水溶液及饱和氯化钠水溶液依次洗涤后，用无水硫酸镁干燥，在减压下蒸馏除去溶剂，得到白色固体的((1S*，3S*)-3-(甲氧基(甲基)氨基甲酰基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(M11)510mg。
MS m/z(M+H)：259.0
(2)
[化学式294]
在((1S*，3S*)-3-(甲氧基(甲基)氨基甲酰基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(M11)510mg的四氢呋喃6.5mL溶液中，在冰冷下加入氢化锂铝261mg，在该温度下搅拌25分钟。向反应混合物中加入饱和硫酸钠水溶液和乙酸乙酯。分取有机层，用无水硫酸镁干燥，在减压下蒸馏除去溶剂。
在上述得到的残留物及(1-二偶氮-2-氧代丙基)膦酸二甲酯414μL的甲醇20mL溶液中，在冰冷下加入碳酸钾636mg，在室温下搅拌15小时。向反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液及乙酸乙酯。分取有机层，用饱和碳酸氢钠水溶液及饱和氯化钠水溶液依次洗涤后，用无水硫酸镁干燥，在减压下蒸馏除去溶剂。将所得到的残留物用硅胶柱色谱法(洗脱液：94-80％己烷/乙酸乙酯)进行纯化，得到白色固体的((1S*，3S*)-3-乙炔基环丁基)氨基甲酸叔丁酯(M12)207mg。
MS m/z(M+H)：196.1
(3)
[化学式295]
在按照Journal of the American Chemical Society，2005，127，p8846-8855中记载的方法合成的((1S，3R)-3-(羟基甲基)环戊基)氨基甲酸叔丁酯(M13)1.0g、4-甲基吗啉-N-氧化物1.1g及无水硫酸钠2.0g的二氯甲烷20mL悬浮液中，在室温下加入四丙基过钌酸铵81mg，在该温度下搅拌1小时。将反应混合物用硅胶柱色谱法(洗脱液：乙酸乙酯)进行纯化，得到油状的((1S，3R)-3-(甲酰基环戊基)氨基甲酸叔丁酯(M14)583mg。
(4)
[化学式296]
在((1S，3R)-3-(甲酰基环戊基)氨基甲酸叔丁酯(M14)583mg及(1-二偶氮-2-氧代丙基)膦酸二甲酯608μL的甲醇20mL溶液中，在冰冷下加入碳酸钾746mg，在该温度下搅拌1小时15分钟后，在室温下搅拌15小时。向反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液及乙酸乙酯。分取有机层，将水层用乙酸乙酯萃取。将有机层及萃取液合并，用饱和碳酸氢钠水溶液及饱和氯化钠水溶液依次洗涤后，用无水硫酸镁干燥，在减压下蒸馏除去溶剂。将所得到的残留物用硅胶柱色谱法(洗脱液：96-80％己烷/乙酸乙酯)进行纯化，得到白色固体的((1S，3R)-3-乙炔基环戊基)氨基甲酸叔丁酯(M15)465mg。
MS m/z(M+H)：210.1
(5)
使用((1S*，3R*)-3-乙炔基环己基)氨基甲酸叔丁酯(M3)、((1S*，3S*)-3-乙炔基环丁基)氨基甲酸叔丁酯(M12)、((1S，3R)-3-乙炔基环戊基)氨基甲酸叔丁酯(M15)或((1S，3R)-3-乙炔基环己基)氨基甲酸叔丁酯(P0)，通过与实施例54(3)同样的方法，得到中间体(M16)～(M23)及中间体(M50)～(M59)。
[化学式297]
表181
表182
表183
(6)
通过与实施例54(4)同样的方法，得到中间体(M24)～(M31)及中间体(M60)～(M69)。
表184
表185
表186
(7)
通过与实施例54(5)同样的方法，得到中间体(M32)～(M39)及中间体(M70)～(M79)。
表187
表188
表189
(8)
通过与实施例54(6)同样的方法，得到中间体(M40)～(M47)及中间体(M80)～(M89)。
表190
表191
表192
(9)
使用(S)-N-((1S*，3R*)-3-((2-((4-氰基苯基)氨基)-4-(丙基氨基)嘧啶-5-基)乙炔基)环己基)-2-(甲基氨基)丙酰胺(M40)，通过与实施例54(7)同样的方法，得到中间体(M48)及(M49)。
表193
[实施例56]
通过与实施例54同样的方法，得到化合物(13-3)～(13-22)。
表194
表195
表196
表197
表198
表199
[实施例57]
(1)
[化学式298]
使用按照Journal of the American Chemical Society，2003，125，p2844-2845中记载的方法合成的(1R，3S)-N-Boc-3-氨基环己烷羧酸，通过与实施例54(1)及(2)同样的方法，得到((1S，3R)-3-乙炔基环己基)氨基甲酸叔丁酯(P0)。
在2-氯-5-碘-N-丙基嘧啶-4-胺(F1)78mg、双(三苯基膦)二氯化钯(II)18mg及碘化铜(I)10mg的N,N-二甲基甲酰胺2mL溶液中，在室温下加入三乙基胺181μL及((1S，3R)-3-乙炔基环己基)氨基甲酸叔丁酯(P0)70mg，在该温度下搅拌8小时。向反应混合物中加入乙酸乙酯及饱和氯化铵水溶液。分取有机层，用饱和氯化铵水溶液、水及饱和氯化钠水溶液依次洗涤后，用无水硫酸镁干燥，在减压下蒸馏除去溶剂。将所得到的残留物用硅胶柱色谱法(洗脱液：94-60％己烷/乙酸乙酯)进行纯化，得到((1S，3R)-3-((2-氯-4-(丙基氨基)嘧啶-5-基)乙炔基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(P1)83mg。
MS m/z(M+H)：393.3
(2)
[化学式299]
在((1S，3R)-3-((2-氯-4-(丙基氨基)嘧啶-5-基)乙炔基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(P1)155mg、4-氨基-2-氟吡啶89mg、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)36mg、4,5’-双(二苯基膦基)-9,9’-二甲基呫吨45mg及碳酸铯381mg中，在室温下加入1,4-二噁烷5mL，将反应容器密闭后，使用微波反应装置在150℃下搅拌1小时。将反应混合物冷却至室温后，在减压下蒸馏除去溶剂。将所得到的残留物用硅胶柱色谱法(洗脱液：88-30％己烷/乙酸乙酯)进行纯化，得到((1S，3R)-3-((2-((2-氟吡啶-4-基)氨基)-4-(丙基氨基)嘧啶-5-基)乙炔基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(P2)。
MS m/z(M+H)：469.4
(3)
[化学式300]
在上述得到的((1S，3R)-3-((2-((2-氟吡啶-4-基)氨基)-4-(丙基氨基)嘧啶-5-基)乙炔基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(P2)的1,4-二噁烷2mL溶液中，在室温下加入4.0mol/L盐酸-1,4-二噁烷溶液4mL，在该温度下搅拌2小时30分钟。在减压下蒸馏除去溶剂。
在上述得到的残留物、N-Boc-N-甲基-L-丙氨酸163mg、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐153mg及1-羟基苯并三唑1水合物108mg的N,N-二甲基甲酰胺3mL溶液中，在室温下加入N,N-二异丙基乙基胺408μL，在该温度下搅拌2小时。向反应混合物中加入乙酸乙酯及饱和碳酸氢钠水溶液。分取有机层，用饱和碳酸氢钠水溶液、水及饱和氯化钠水溶液依次洗涤后，用无水硫酸镁干燥，在减压下蒸馏除去溶剂。将所得到的残留物用硅胶柱色谱法(洗脱液：70-20％己烷/乙酸乙酯)进行纯化，得到((S)-1-(((1S，3R)-3-((2-((2-氟吡啶-4-基)氨基)-4-(丙基氨基)嘧啶-5-基)乙炔基)环己基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(P3)32mg。
MS m/z(M+H)：554.4
(4)
[化学式301]
使用((S)-1-(((1S，3R)-3-((2-((2-氟吡啶-4-基)氨基)-4-(丙基氨基)嘧啶-5-基)乙炔基)环己基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(P3)，通过与实施例35(6)～(7)同样的方法，得到(E)-4-(二甲基氨基)-N-((S)-1-(((1S，3R)-3-((2-((2-氟吡啶-4-基)氨基)-4-(丙基氨基)嘧啶-5-基)乙炔基)环己基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-N-甲基-2-丁烯酰胺(14-1)。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.02-7.97(2H，m)，7.62(1H，d，J＝2.0Hz)，7.10(1H，d，J＝5.9Hz)，6.93(1H，dt，J＝15.2，5.9Hz)，6.42(1H，d，J＝15.2Hz)，6.35-6.29(1H，m)，5.59-5.52(1H，m)，5.15(1H，q，J＝7.0Hz)，3.81-3.65(1H，m)，3.52-3.44(2H，m)，3.11(2H，d，J＝5.9Hz)，2.98(3H，s)，2.69-2.57(1H，m)，2.35-2.28(1H，m)，2.28(6H，s)，2.05-1.97(1H，m)，1.88-1.78(2H，m)，1.80-1.66(2H，m)，1.40-1.27(5H，m)，1.34(3H，d，J＝7.3Hz)，1.03(3H，t，J＝6.6Hz).
[实施例58]
(1)
通过与实施例57(1)同样的方法，得到中间体(P4)～(P6)。
表200
(2)
通过与实施例57(2)同样的方法，得到中间体(P7)～(P10)及中间体(P15)。
表201
(3)
通过与实施例57(3)同样的方法，得到中间体(P11)～(P14)及中间体(P16)。
表202
(4)
通过与实施例57(4)同样的方法，得到化合物(14-2)～(14-6)。
表203
表204
[实施例59]
(1)
[化学式302]
在2,4-二氯-5-碘嘧啶500mg的四氢呋喃4mL及N,N-二甲基甲酰胺4mL溶液中，在冰冷下加入5.0mol/L甲醇钠-甲醇溶液360μL，在该温度下搅拌1小时。向反应混合物中加入水及乙酸乙酯。分取有机层，用水及饱和氯化钠水溶液依次洗涤后，用无水硫酸镁干燥，得到2-氯-5-碘-4-甲氧基嘧啶(Q1)460mg。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.59(1H，s)，4.08(3H，s).
(2)
[化学式303]
在2-氯-5-碘-4-甲氧基嘧啶(Q1)101mg、((1S，3R)-3-乙炔基环己基)氨基甲酸叔丁酯(P0)100mg、双(三苯基膦)二氯化钯(II)26mg及碘化铜(I)14mg的N,N-二甲基甲酰胺3mL溶液中，在室温下加入三乙基胺258μL，在该温度下搅拌1小时。向反应混合物中加入乙酸乙酯和饱和氯化铵水溶液。分取有机层，用水及饱和氯化钠水溶液依次洗涤后，用无水硫酸镁干燥，在减压下蒸馏除去溶剂。将所得到的残留物用硅胶柱色谱法(洗脱液：88-50％己烷/乙酸乙酯)进行纯化，得到((1S，3R)-3-((2-氯-4-甲氧基嘧啶-5-基)乙炔基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(Q2)118mg。
MS m/z(M+H)：366.2
(3)
[化学式304]
在((1S，3R)-3-((2-氯-4-甲氧基嘧啶-5-基)乙炔基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(Q2)118mg的1,4-二噁烷3mL溶液中，在室温下加入4.0mol/L盐酸-1,4-二噁烷溶液3mL，在该温度下搅拌1小时。向反应混合物中在室温下加入4.0mol/L盐酸-1,4-二噁烷溶液3mL，在该温度下搅拌50分钟。在减压下蒸馏除去溶剂，得到(1S，3R)-3-((2-氯-4-甲氧基嘧啶-5-基)乙炔基)环己烷胺(Q3)盐酸盐。
MS m/z(M+H)：266.2
(4)
[化学式305]
在N-Boc-N-甲基-L-丙氨酸195mg的N,N-二甲基甲酰胺2.5mL溶液中，在冰冷下加入N-甲基吗啉246μL及氯甲酸异丁酯105μL，在该温度下搅拌2分钟。向反应混合物中在冰冷下加入(1S，3R)-3-((2-氯-4-甲氧基嘧啶-5-基)乙炔基)环己烷胺(Q3)盐酸盐的N,N-二甲基甲酰胺2mL溶液，在该温度下搅拌1小时30分钟。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液及乙酸乙酯。分取有机层，用饱和碳酸氢钠水溶液、水及饱和氯化钠水溶液依次洗涤后，用无水硫酸镁干燥，在减压下蒸馏除去溶剂。将所得到的残留物用硅胶柱色谱法(洗脱液：88-40％己烷/乙酸乙酯)进行纯化，得到((S)-1-(((1S，3R)-3-((2-氯-4-甲氧基嘧啶-5-基)乙炔基)环己基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(Q4)120mg。
MS m/z(M+H)：451.3
(5)
[化学式306]
在((S)-1-(((1S，3R)-3-((2-氯-4-甲氧基嘧啶-5-基)乙炔基)环己基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(Q4)32mg的N-甲基吡咯烷酮0.5mL溶液中，在室温下加入4-氨基苯甲腈42mg及(1S)-(+)-10-樟脑磺酸81mg，在60℃下搅拌7小时30分钟。将反应混合物冷却至室温后，加入饱和碳酸氢钠水溶液及乙酸乙酯。分取有机层，用饱和碳酸氢钠水溶液、水、饱和氯化钠水溶液依次洗涤后，用无水硫酸镁干燥，在减压下蒸馏除去溶剂。将所得到的残留物用硅胶柱色谱法(洗脱液：88-25％己烷/乙酸乙酯)进行纯化，得到((S)-1-(((1S，3R)-3-((2-((4-氰基苯基)氨基)-4-甲氧基嘧啶-5-基)乙炔基)环己基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(Q5)11mg。
MS m/z(M+H)：533.4
(6)
[化学式307]
通过与实施例35(6)～(7)同样的方法，由((S)-1-(((1S，3R)-3-((2-((4-氰基苯基)氨基)-4-甲氧基嘧啶-5-基)乙炔基)环己基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(Q5)得到(E)-N-((S)-1-(((1S，3R)-3-((2-((4-氰基苯基)氨基)-4-甲氧基嘧啶-5-基)乙炔基)环己基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-(二甲基氨基)-N-甲基-2-丁烯酰胺(15-1)。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.22(1H，s)，7.76(2H，d，J＝9.2Hz)，7.61(2H，d，J＝9.2Hz)，6.92(1H，dt，J＝15.2，5.9Hz)，6.42(1H，d，J＝15.2Hz)，6.30-6.24(1H，m)，5.15(1H，q，J＝6.6Hz)，4.05(3H，s)，3.82-3.65(1H，m)，3.13(2H，d，J＝5.9Hz)，2.97(3H，s)，2.67-2.58(1H，m)，2.34-2.28(1H，m)，2.29(6H，s)，2.02-1.75(4H，m)，1.42-1.31(2H，m)，1.33(3H，d，J＝6.6Hz)，1.21-1.01(1H，m).
[实施例60]
(1)
[化学式308]
通过与实施例35(1)同样的方法，得到2-氯-5-碘-N-甲基嘧啶-4-胺(Q6)。
MS m/z(M+H)：270.0
(2)
通过与实施例59(2)同样的方法，得到中间体(Q7)、(Q8)、(Q25)及(Q26)。
表205
(3)
通过与实施例59(3)同样的方法，得到中间体(Q9)、(Q10)、(Q27)及(Q28)。
表206
(4)
通过与实施例59(4)同样的方法，得到中间体(Q11)～(Q13)、(Q29)及(Q30)。
表207
(5)
通过与实施例59(5)同样的方法，得到中间体(Q14)～(Q24)及中间体(Q31)～(Q34)。
表208
表209
(6)
通过与实施例59(6)同样的方法，得到化合物(15-2)～(15-16)。
表210
表211
表212
表213
[实施例61]
(1)
[化学式309]
在N-Boc-甘氨酸175mg的四氢呋喃1mL溶液中，在冰冷下加入N-甲基吗啉165μL及氯甲酸异丁酯131μL，在该温度下搅拌40分钟。向反应混合物中在冰冷下加入3-溴苯乙基胺100μL，在室温下搅拌5小时。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液及乙酸乙酯。分取有机层，用无水硫酸钠干燥，在减压下蒸馏除去溶剂，得到(2-((3-溴苯乙基)氨基)-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯(R1)290mg。
MS m/z(M+H)：357.1
(2)
[化学式310]
在(2-((3-溴苯乙基)氨基)-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯(R1)290mg的二甲基亚砜40mL溶液中，在室温下加入双(频哪醇合)二硼618mg、1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)-二氯甲烷络合物99mg及乙酸钾478mg，在80℃下搅拌14小时。将反应混合物冷却至室温后，加入饱和碳酸氢钠水溶液及乙酸乙酯。分取有机层，用无水硫酸钠干燥，在减压下蒸馏除去溶剂，得到(2-氧代-2-((3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯乙基)氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(R2)。
(3)
[化学式311]
在4-((5-碘-4-(丙基氨基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酰胺(F23)55mg及上述得到的(2-氧代-2-((3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯乙基)氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(R2)的二甲氧基乙烷/水(5/1)1mL溶液中，在室温下加入双(二叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦二氯化钯(II)10mg及碳酸钠44mg，在80℃下搅拌4小时40分钟。将反应混合物冷却至室温后，加入饱和碳酸氢钠水溶液及乙酸乙酯。分取有机层，用无水硫酸钠干燥，在减压下蒸馏除去溶剂。将所得到的残留物用碱性硅胶柱色谱法(洗脱液：91％氯仿/9％甲醇)进行纯化，得到(2-((3-(2-((4-氨基甲酰基苯基)氨基)-4-(丙基氨基)嘧啶-5-基)苯乙基)氨基)-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯(R3)123mg。
(4)
[化学式312]
通过与实施例35(6)～(7)同样的方法，由(2-((3-(2-((4-氨基甲酰基苯基)氨基)-4-(丙基氨基)嘧啶-5-基)苯乙基)氨基)-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯(R3)得到(E)-4-((5-(3-(2-(2-(4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺)乙酰胺)乙基)苯基)-4-(丙基氨基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酰胺(16-1)。
1H-NMR(CD3OD)δ：7.86-7.82(4H，m)，7.71(1H，s)，7.39(1H，t，J＝7.6Hz)，7.27-7.20(3H，m)，6.75-6.68(1H，m)，6.11(1H，d，J＝15.2Hz)，3.83(2H，s)，3.59-3.37(4H，m)，3.13(2H，t，J＝6.6Hz)，2.85(2H，t，J＝6.9Hz)，2.26(6H，s)，1.69-1.65(2H，m)，0.98(3H，t，J＝7.3Hz).
(5)
[化学式313]
在N-Boc-甘氨酸325mg的四氢呋喃3mL溶液中，在冰冷下加入N-甲基吗啉1.0mL及氯甲酸异丁酯244μL，在该温度下搅拌30分钟。向反应混合物中在冰冷下加入4-碘苄基胺盐酸盐250mg，在该温度下搅拌1小时30分钟。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液及乙酸乙酯。分取有机层，用无水硫酸钠干燥，在减压下蒸馏除去溶剂，得到(2-((4-碘苄基)氨基)-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯(R4)430mg。
MS m/z(M+H)：391.1
(6)
[化学式314]
在N-Boc-甘氨酸175mg的四氢呋喃2mL溶液中，在冰冷下加入N-甲基吗啉165μL及氯甲酸异丁酯131μL，在该温度下搅拌40分钟。向反应混合物中在冰冷下加入2-(4-溴苯基)乙基胺100μL，在室温下搅拌5小时。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液及乙酸乙酯。分取有机层，用无水硫酸钠干燥，在减压下蒸馏除去溶剂，得到(2-((4-溴苯乙基)氨基)-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯(R5)。
(7)
使用中间体(R4)及(R5)，通过与实施例61(2)同样的方法，得到中间体(R6)及(R7)。
表214
(8)
使用中间体(R6)及(R7)，通过与实施例61(3)同样的方法，得到中间体(R8)及(R9)。
表215
(9)
使用中间体(R8)及(R9)，通过与实施例61(4)同样的方法，得到化合物(16-2)及(16-3)。
表216
[实施例62]
(1)
[化学式315]
在N2-(3-氟苯基)-5-碘-N4-丙基嘧啶-2,4-二胺(F2)500mg、双(三苯基膦)二氯化钯(II)94mg及碘化铜(I)51mg的N,N-二甲基甲酰胺10mL溶液中，在室温下加入三乙基胺934μL及三甲基甲硅烷基乙炔285μL，在该温度下搅拌1小时。向反应混合物中加入乙酸乙酯和饱和氯化铵水溶液。分取有机层，用饱和氯化铵水溶液、水及饱和氯化钠水溶液依次洗涤后，用无水硫酸镁干燥，在减压下蒸馏除去溶剂。将所得到的残留物用硅胶柱色谱法(洗脱液：95-85％己烷/乙酸乙酯)进行纯化，得到N2-(3-氟苯基)-N4-丙基-5-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)嘧啶-2,4-二胺(S1)509mg。
MS m/z(M+H)：343.2
(2)
[化学式316]
在N2-(3-氟苯基)-N4-丙基-5-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)嘧啶-2,4-二胺(S1)509mg的甲醇10mL及四氢呋喃10mL溶液中，在室温下加入碳酸钾246mg，在该温度下搅拌30分钟。向反应混合物中加入乙酸乙酯及饱和氯化铵水溶液。分取有机层，用饱和氯化铵水溶液及饱和氯化钠水溶液依次洗涤后，用无水硫酸镁干燥，在减压下蒸馏除去溶剂。将所得到的残留物用硅胶柱色谱法(洗脱液：94-60％己烷/乙酸乙酯)进行纯化，得到5-乙炔基-N2-(3-氟苯基)-N4-丙基嘧啶-2,4-二胺(S2)226mg。
MS m/z(M+H)：271.2
(3)
[化学式317]
在5-乙炔基-N2-(3-氟苯基)-N4-丙基嘧啶-2,4-二胺(S2)30mg、按照Journal ofMedicinal Chemistry，2011,54，p7280-7288中记载的方法合成的叔丁基二甲基(3-硝基丙基氧基)硅烷(S3)146mg的甲苯1mL溶液中，在室温下加入异氰酸苯酯36μL及三乙基胺46μL，在60℃下搅拌4小时40分钟。向反应混合物中加入异氰酸苯酯36μL及三乙基胺46μL，进一步在60℃下搅拌6小时。将反应混合物冷却至室温后，加入水及乙酸乙酯。分取有机层，用无水硫酸镁干燥，在减压下蒸馏除去溶剂，得到5-(3-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)异噁唑-5-基)-N2-(3-氟苯基)-N4-丙基嘧啶-2,4-二胺(S4)22mg。
MS m/z(M+H)：472.3
(4)
[化学式318]
在5-(3-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)异噁唑-5-基)-N2-(3-氟苯基)-N4-丙基嘧啶-2,4-二胺(S4)22mg的四氢呋喃1mL溶液中，在冰冷下加入1.0mol/L氟化四丁基铵-四氢呋喃溶液69μL，在室温下搅拌3小时。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液及乙酸乙酯。分取有机层，用水及饱和氯化钠水溶液依次洗涤后，用无水硫酸镁干燥，在减压下蒸馏除去溶剂。将所得到的残留物用硅胶柱色谱法(洗脱液：70-5％己烷/乙酸乙酯)进行纯化，得到白色固体的2-(5-(2-((3-氟苯基)氨基)-4-(丙基氨基)嘧啶-5-基)异噁唑-3-基)乙醇(S5)5.3mg。
MS m/z(M+H)：358.2
(5)
[化学式319]
在2-(5-(2-((3-氟苯基)氨基)-4-(丙基氨基)嘧啶-5-基)异噁唑-3-基)乙醇(S5)5.3mg、邻苯二甲酰亚胺10.9mg及三苯基膦19.4mg的四氢呋喃1mL溶液中，在冰冷下加入1.9mol/L偶氮二羧酸二异丙酯-甲苯溶液39μL，在该温度下搅拌35分钟后，在室温下搅拌2小时30分钟。在减压下蒸馏除去溶剂，将所得到的残留物用硅胶柱色谱法(洗脱液：84-35％己烷/乙酸乙酯)进行纯化，得到白色固体的2-(2-(5-(2-((3-氟苯基)氨基)-4-(丙基氨基)嘧啶-5-基)异噁唑-3-基)乙基)异吲哚啉-1,3-二酮(S6)8.9mg。
MS m/z(M+H)：487.3
(6)
[化学式320]
通过与实施例35(4)～(7)同样的方法，由2-(2-(5-(2-((3-氟苯基)氨基)-4-(丙基氨基)嘧啶-5-基)异噁唑-3-基)乙基)异吲哚啉-1,3-二酮(S6)得到(S，E)-4-(二甲基氨基)-N-(1-((2-(5-(2-((3-氟苯基)氨基)-4-(丙基氨基)嘧啶-5-基)异噁唑-3-基)乙基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-N-甲基-2-丁烯酰胺(17-1)。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.26(1H，s)，7.82(1H，d，J＝11.9Hz)，7.29-7.20(1H，m)，7.22-7.18(1H，m)，7.16-7.10(1H，m)，6.89(1H，dt，J＝15.2，5.9Hz)，6.76-6.67(1H，m)，6.72-6.64(1H，m)，6.61-6.56(1H，m)，6.39(1H，d，J＝15.2Hz)，6.26(1H，s)，5.15(1H，q，J＝7.0Hz)，3.71-3.57(2H，m)，3.60-3.50(2H，m)，3.07(2H，d，J＝5.9Hz)，2.94(3H，s)，2.90(2H，t，J＝6.6Hz)，2.26(6H，s)，1.80-1.69(2H，m)，1.34(3H，d，J＝7.3Hz)，1.04(3H，t，J＝7.6Hz).
(7)
[化学式321]
在5-乙炔基-N2-(3-氟苯基)-N4-丙基嘧啶-2,4-二胺(S2)62.4mg及(2-叠氮乙基)氨基甲酸叔丁酯(S18)51.6mg中，在室温下加入叔丁醇0.6mL、水0.6mL、N,N-二甲基甲酰胺1.2mL、抗坏血酸钠9.15mg及硫酸铜3.69mg，在该温度下搅拌12小时。向反应混合物中加入乙酸乙酯及水。分取有机层，用水及饱和氯化钠水溶液依次洗涤后，用无水硫酸钠干燥，在减压下蒸馏除去溶剂，得到(2-(4-(2-((3-氟苯基)氨基)-4-(丙基氨基)嘧啶-5-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(S19)32.5mg。
MS m/z(M+H)：457.4
(8)
[化学式322]
使用(2-(4-(2-((3-氟苯基)氨基)-4-(丙基氨基)嘧啶-5-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(S19)，通过与实施例54(4)～(6)及实施例54(8)同样的方法，得到(S，E)-4-(二甲基氨基)-N-(1-((2-(4-(2-((3-氟苯基)氨基)-4-(丙基氨基)嘧啶-5-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)乙基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-N-甲基-2-丁烯酰胺(17-2)。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.55-8.45(1H，m)，8.18(1H，s)，7.87(1H，dt，J＝11.9，2.3Hz)，7.82(1H，s)，7.29-7.04(3H，m)，6.87(1H，dt，J＝15.2，5.9Hz)，6.81-6.72(1H，m)，6.68(1H，dt，J＝8.1,2.3Hz)，6.35(1H，d，J＝15.2Hz)，5.05(1H，q，J＝7.3Hz)，4.64-4.46(2H，m)，3.92-3.76(1H，m)，3.76-3.52(3H，m)，3.04(2H，d，J＝5.9Hz)，2.94(3H，s)，2.22(6H，s)，1.85-1.70(2H，m)，1.35(3H，d，J＝7.3Hz)，1.06(3H，t，J＝7.6Hz).
(9)
[化学式323]
在4-氯-2-(甲硫基)嘧啶-5-羧酸乙酯5.0g的四氢呋喃50mL及N,N-二甲基甲酰胺5mL溶液中，在冰冷下加入苄基醇2.66mL及氢化钠(60％wt)946mg，在该温度下搅拌2小时。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液及乙酸乙酯。分取有机层，用水及饱和氯化钠水溶液依次洗涤后，用无水硫酸钠干燥，在减压下蒸馏除去溶剂。将所得到的残留物用硅胶柱色谱法进行纯化，得到油状的4-(苄基氧基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-羧酸乙酯(S25)5.37g。
MS m/z(M+H)：305.2
(10)
[化学式324]
在4-(苄基氧基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-羧酸乙酯(S25)3.02g的四氢呋喃50mL溶液中，在冰冷下一点点地加入氢化锂铝1.51g，在该温度下搅拌45分钟。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液300mL及乙酸乙酯200mL。用硅藻土滤去不溶物。分取有机层，用水及饱和氯化钠水溶液依次洗涤后，用无水硫酸钠干燥，在减压下蒸馏除去溶剂。将所得到的残留物用硅胶柱色谱法(洗脱液：70-30％己烷/乙酸乙酯)进行纯化，得到油状的(4-(苄基氧基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-基)甲醇(S26)818mg。
MS m/z(M+H)：263.2
(11)
[化学式325]
在(4-(苄基氧基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-基)甲醇(S26)818mg的甲苯30mL溶液中，在室温下加入二氧化锰8.13g，在50℃下搅拌1小时。将反应混合物冷却至室温后，用硅藻土滤去不溶物。在减压下蒸馏除去溶剂，得到油状的4-(苄基氧基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲醛(S20)666mg。
MS m/z(M+H)：261.2
(12)
[化学式326]
在4-(苄基氧基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲醛(S20)223mg的吡啶4.0mL溶液中，在室温下加入盐酸羟基胺95.8mg，在室温下搅拌2小时。向反应混合物中加入乙酸乙酯及水。分取有机层，用水及饱和氯化钠水溶液依次洗涤后，用无水硫酸钠干燥，在减压下蒸馏除去溶剂，得到4-(苄基氧基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲醛肟(S21)233mg。
MS m/z(M+H)：276.2
(13)
[化学式327]
在4-(苄基氧基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲醛肟(S21)705mg的N,N-二甲基甲酰胺6.0mL溶液中，在冰冷下加入吡啶20.6μL及N-氯琥珀酰亚胺471mg，在50℃下搅拌1小时。将反应混合物冷却至室温后，加入N-(3-丁炔基)邻苯二甲酰亚胺765mg及三乙基胺603μL的四氢呋喃8.5mL溶液，在50℃下搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温后，加入乙酸乙酯及水。分取有机层，用水及饱和氯化钠水溶液依次洗涤后，用无水硫酸钠干燥，在减压下蒸馏除去溶剂。将所得到的残留物用硅胶柱色谱法进行纯化，得到2-(2-(3-(4-(苄基氧基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-基)异噁唑-5-基)乙基)异吲哚啉-1,3-二酮(S22)439mg。
MS m/z(M+H)：473.3
(14)
[化学式328]
在2-(2-(3-(4-(苄基氧基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-基)异噁唑-5-基)乙基)异吲哚啉-1,3-二酮(S22)329mg的N-甲基吡咯烷酮4.0mL溶液中，在冰冷下加入间氯过氧苯甲酸(70-75wt％)561mg，在室温下搅拌30分钟。向反应混合物中加入乙酸乙酯及饱和碳酸氢钠水溶液。分取有机层，用饱和碳酸氢钠水溶液、水及饱和氯化钠水溶液依次洗涤后，用无水硫酸钠干燥，在减压下蒸馏除去溶剂。在所得到的白色固体的N-甲基吡咯烷酮4.0mL溶液中，在室温下加入3-氟苯胺267μL及(1S)-(+)-10-樟脑磺酸648mg，在70℃下搅拌12小时。将反应混合物冷却至室温后，加入乙酸乙酯及水。分取有机层，用水、饱和碳酸氢钠水溶液及饱和氯化钠水溶液依次洗涤后，用无水硫酸钠干燥，在减压下蒸馏除去溶剂，得到白色固体的2-(2-(3-(4-(苄基氧基)-2-((3-氟苯基)氨基)嘧啶-5-基)异噁唑-5-基)乙基)异吲哚啉-1,3-二酮(S23)235mg。
MS m/z(M+H)：536.4
(15)
[化学式329]
使用2-(2-(3-(4-(苄基氧基)-2-((3-氟苯基)氨基)嘧啶-5-基)异噁唑-5-基)乙基)异吲哚啉-1,3-二酮(S23)，通过与实施例44(4)～(6)同样的方法，得到2-(2-(3-(2-((3-氟苯基)氨基)-4-(丙基氨基)嘧啶-5-基)异噁唑-5-基)乙基)异吲哚啉-1,3-二酮(S24)。
MS m/z(M+H)：487.5
(16)
[化学式330]
通过与实施例35(4)～(7)同样的方法，由2-(2-(3-(2-((3-氟苯基)氨基)-4-(丙基氨基)嘧啶-5-基)异噁唑-5-基)乙基)异吲哚啉-1,3-二酮(S24)得到(S，E)-4-(二甲基氨基)-N-(1-((2-(3-(2-((3-氟苯基)氨基)-4-(丙基氨基)嘧啶-5-基)异噁唑-5-基)乙基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-N-甲基-2-丁烯酰胺(17-3)。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.23(1H，s)，7.97-7.89(1H，m)，7.85(1H，dt，J＝11.9，2.0Hz)，7.30-7.18(2H，m)，7.18-7.11(1H，m)，6.89(1H，dt，J＝15.2，5.9Hz)，6.81-6.66(2H，m)，6.41-6.31(2H，m)，5.14(1H，q，J＝7.0Hz)，3.73-3.46(4H，m)，3.10-2.97(4H，m)，2.94(3H，s)，2.23(6H，s)，1.80-1.68(2H，m)，1.34(3H，d，J＝7.0Hz)，1.05(3H，t，J＝7.6Hz).
[实施例63]
(1)
[化学式331]
在按照EP2108641A1中记载的方法合成的2-氯-4-氨基-5-碘吡啶252mg及4-二甲基氨基吡啶241mg的四氢呋喃5mL溶液中，在室温下加入三乙基胺208μL、二碳酸二叔丁酯273μL，在该温度下搅拌1小时20分钟后，在加热回流下搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温后，加入乙酸乙酯及水。分取有机层，用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸钠干燥，在减压下蒸馏除去溶剂。将所得到的残留物用硅胶色谱法(洗脱液：100-60％己烷/乙酸乙酯)进行纯化，得到(2-氯-5-碘吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(S8)239mg。
MS m/z(M+H)：355.0
(2)
[化学式332]
在(2-氯-5-碘吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(S8)239mg及丙基碘131μL的N-甲基吡咯烷酮3mL溶液中，在冰冷下加入氢化钠(60％wt)80mg，在室温下搅拌2小时后，在50℃下搅拌3小时。将反应混合物冷却至室温后，加入乙酸乙酯及水。分取有机层，用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸钠干燥，在减压下蒸馏除去溶剂。将所得到的残留物用硅胶色谱法(洗脱液：100-70％己烷/乙酸乙酯)进行纯化，得到(2-氯-5-碘吡啶-4-基)(丙基)氨基甲酸叔丁酯(S9)155mg。
MS m/z(M+H)：397.1
(3)
[化学式333]
在(2-氯-5-碘吡啶-4-基)(丙基)氨基甲酸叔丁酯(S9)155mg、双(三苯基膦)二氯化钯(II)27mg及碘化铜(I)15mg的N,N-二甲基甲酰胺4mL溶液中，在室温下加入三乙基胺137μL及4-丁炔-1-醇72μL，在该温度下搅拌3小时后，在50℃下搅拌3小时。将反应混合物冷却至室温后，加入乙酸乙酯及水。用硅藻土滤去不溶物。分取有机层，用水、饱和氯化铵水溶液及饱和氯化钠水溶液依次洗涤后，用无水硫酸钠干燥，在减压下蒸馏除去溶剂。将所得到的残留物用硅胶色谱法(洗脱液：60-0％己烷/乙酸乙酯)进行纯化，得到(2-氯-5-(5-羟基-1-戊炔-1-基)吡啶-4-基)(丙基)氨基甲酸叔丁酯(S10)88mg。
MS m/z(M+H)：353.2
(4)
[化学式334]
在(2-氯-5-(5-羟基-1-戊炔-1-基)吡啶-4-基)(丙基)氨基甲酸叔丁酯(S10)88mg、4-氨基苯甲腈59mg、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)22mg、4,5’-双(二苯基膦基)-9,9’-二甲基呫吨29mg及碳酸铯203mg中，在室温下加入1,4-二噁烷2.5mL，在100℃下搅拌10小时。将反应混合物冷却至室温后，加入乙酸乙酯及水。用硅藻土滤去不溶物。分取有机层，用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸钠干燥，在减压下蒸馏除去溶剂。将所得到的残留物用硅胶色谱法(洗脱液：100-30％己烷/乙酸乙酯)进行纯化，得到(2-((4-氰基苯基)氨基)-5-(5-羟基-1-戊炔-1-基)吡啶-4-基)(丙基)氨基甲酸叔丁酯(S11)17mg。
MS m/z(M+H)：435.3
(5)
[化学式335]
在(2-((4-氰基苯基)氨基)-5-(5-羟基-1-戊炔-1-基)吡啶-4-基)(丙基)氨基甲酸叔丁酯(S11)17mg、邻苯二甲酰亚胺12mg及三苯基膦21mg的四氢呋喃1mL溶液中，在冰冷下加入2.2mol/mL偶氮二羧酸二乙酯-甲苯溶液36μL，在室温下搅拌2小时。向反应混合物中加入水及乙酸乙酯。分取有机层，用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸钠干燥，在减压下蒸馏除去溶剂。将所得到的残留物用硅胶色谱法(洗脱液：100-40％己烷/乙酸乙酯)进行纯化，得到(2-((4-氰基苯基)氨基)-5-(5-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)-1-戊炔-1-基)吡啶-4-基)(丙基)氨基甲酸叔丁酯(S12)20mg。
MS m/z(M+H)：564.4
(6)
[化学式336]
通过与实施例35(4)～(7)同样的方法，由(2-((4-氰基苯基)氨基)-5-(5-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)-1-戊炔-1-基)吡啶-4-基)(丙基)氨基甲酸叔丁酯(S12)得到(S，E)-N-(1-((5-(6-((4-氰基苯基)氨基)-4-(丙基氨基)吡啶-3-基)-4-戊炔-1-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-(二甲基氨基)-N-甲基-2-丁烯酰胺(18-1)。
[实施例64]
(1)
[化学式337]
在按照US200549419A1的记载的方法合成的4,6-二氯烟酸乙酯(S13)1.0g及N,N-二异丙基乙基胺2.37mL的乙腈10mL溶液中，在冰冷下加入丙基胺0.90mL，在该温度下搅拌30分钟后，在室温下搅拌5小时30分钟。向反应混合物中加入水及乙酸乙酯。分取有机层，用无水硫酸钠干燥，在减压下蒸馏除去溶剂。将所得到的残留物用硅胶柱色谱法(洗脱液：90％己烷/10％乙酸乙酯)进行纯化，得到6-氯-4-(丙基氨基)烟酸乙酯(S14)1.1g。
(2)
[化学式338]
在三(二亚苄基丙酮)二钯(0)80mg及4,5’-双(二苯基膦基)-9,9’-二甲基呫吨100mg的1,4-二噁烷5mL溶液中，在室温下加入6-氯-4-(丙基氨基)烟酸乙酯(S14)210mg、3-氟苯胺193mg及碳酸铯565mg，在80～90℃下搅拌5小时。将反应混合物冷却至室温后，加入饱和碳酸氢钠水溶液及乙酸乙酯。用硅酸镁滤去不溶物。分取有机层，用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸钠干燥，在减压下蒸馏除去溶剂。将所得到的残留物用硅胶柱色谱法(洗脱液：90-60％己烷/乙酸乙酯)进行纯化，得到6-((3-氟苯基)氨基)-4-(丙基氨基)烟酸乙酯(S15)247mg。
MS m/z(M+H)：318.1
(3)
[化学式339]
在6-((3-氟苯基)氨基)-4-(丙基氨基)烟酸乙酯(S15)247mg的乙醇3mL及四氢呋喃1.5mL溶液中，在室温下加入2.0mol/L氢氧化钠水溶液0.78mL，在50℃下搅拌1小时。向反应混合物中在50℃下加入2.0mol/L氢氧化钠水溶液0.39mL，在该温度下搅拌3小时。将反应混合物冷却至室温后，加入1.0mol/L盐酸水溶液至达到酸性为止。滤取固态物，用水洗涤后，在减压下干燥，得到6-((3-氟苯基)氨基)-4-(丙基氨基)烟酸(S16)130mg。
MS m/z(M+H)：290.1
(4)
[化学式340]
在6-((3-氟苯基)氨基)-4-(丙基氨基)烟酸(S16)87mg、(S)-(1-((3-氨基苯基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(B9)115mg、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐115mg及1-羟基苯并三唑1水合物81mg的N,N-二甲基甲酰胺2mL溶液中，在室温下加入N,N-二异丙基乙基胺157μL，在40℃下搅拌15小时。将反应混合物冷却至室温后，加入饱和碳酸氢钠水溶液。滤取固态物，用水洗涤后，用硅胶柱色谱法(洗脱液：75-35％己烷/乙酸乙酯)进行纯化，得到(S)-(1-((3-(6-((3-氟苯基)氨基)-4-(丙基氨基)烟酰胺)苯基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(S17)123mg。
MS m/z(M+H)：565.3
(5)
[化学式341]
通过与实施例35(6)～(7)同样的方法，由(S)-(1-((3-(6-((3-氟苯基)氨基)-4-(丙基氨基)烟酰胺)苯基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(S17)得到(S，E)-N-(3-(2-(4-(二甲基氨基)-N-甲基-2-丁烯酰胺)丙酰胺)苯基)-6-((3-氟苯基)氨基)-4-(丙基氨基)烟酰胺(18-2)。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.73(1H，s)，8.31(1H，s)，8.13(1H，brs)，7.82(1H，s)，7.72(1H，s)，7.38-7.16(5H，m)，7.06-6.94(2H，m)，6.79-6.72(1H，m)，6.66(1H，s)，6.43(1H，d，J＝15.2Hz)，6.03(1H，s)，5.31(1H，q，J＝7.3Hz)，3.14-3.04(4H，m)，3.02(3H，s)，2.27(6H，s)，1.72-1.64(2H，m)，1.43(3H，d，J＝6.6Hz)，1.00(3H，t，J＝7.3Hz).
[实施例65]
(1)
[化学式342]
在2,4-二氯-6-甲基嘧啶1.00g的二甲基亚砜10mL溶液中，在室温下加入N,N-二异丙基乙基胺1.07mL及丙基胺0.51mL，在该温度下搅拌2小时。向反应混合物中在室温下加入N,N-二异丙基乙基胺1.07mL及丙基胺0.51mL，在该温度下搅拌2小时。向反应混合物中加入水及乙酸乙酯。分取有机层，用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸钠干燥，在减压下蒸馏除去溶剂。将所得到的残留物用硅胶柱色谱法(洗脱液：90-70％己烷/乙酸乙酯)进行纯化，得到2-氯-6-甲基-N-丙基嘧啶-4-胺(T1)776mg。
MS m/z(M+H)：186.1、188.1
(2)
[化学式343]
在2-氯-6-甲基-N-丙基嘧啶-4-胺(T1)200mg的乙酸4mL悬浮液中，在室温下加入N-碘代琥珀酰亚胺485mg，在80℃下搅拌30分钟。将反应混合物冷却至室温后，加入饱和亚硫酸氢钠水溶液、饱和饱和碳酸氢钠水溶液及乙酸乙酯。分取有机层，用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸钠干燥，在减压下蒸馏除去溶剂。将所得到的残留物用硅胶柱色谱法(洗脱液：90-75％己烷/乙酸乙酯)进行纯化，得到2-氯-5-碘-6-甲基-N-丙基嘧啶-4-胺(T2)252mg。
MS m/z(M+H)：312.0、314.0
(3)
[化学式344]
在2-氯-5-碘-6-甲基-N-丙基嘧啶-4-胺(T2)150mg的N,N-二甲基甲酰胺3mL溶液中，在室温下加入N-(4-戊炔基)邻苯二甲酰亚胺133mg、双(三苯基膦)二氯化钯(II)34mg、碘化铜(I)18mg及三乙基胺334μL，在氮气氛下，在45℃下搅拌1小时。将反应混合物冷却至室温后，加入饱和氯化铵水溶液及乙酸乙酯。分取有机层，将水层用乙酸乙酯萃取。将有机层与萃取液合并，用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸钠干燥，在减压下蒸馏除去溶剂。将所得到的残留物用硅胶柱色谱法(洗脱液：90-70％己烷/乙酸乙酯)进行纯化，得到2-(5-(2-氯-4-甲基-6-(丙基氨基)嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)异吲哚啉-1,3-二酮(T3)131mg。
MS m/z(M+H)：397.2、399.2
(4)
[化学式345]
在2-(5-(2-氯-4-甲基-6-(丙基氨基)嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)异吲哚啉-1,3-二酮(T3)65mg的1,4-二噁烷3mL溶液中，在室温下加入4-氨基苯甲腈29mg、碳酸铯133mg、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)30mg及4,5’-双(二苯基膦基)-9,9’-二甲基呫吨38mg，将反应容器密闭后，使用微波反应装置在160℃下搅拌20分钟。将反应混合物冷却至室温后，加入乙酸乙酯。将不溶物用硅藻土滤去后，在减压下蒸馏除去溶剂。将所得到的残留物用硅胶柱色谱法(洗脱液：90-50％己烷/乙酸乙酯)进行纯化，得到淡黄色固体的4-((5-(5-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)-1-戊炔-1-基)-4-甲基-6-(丙基氨基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲腈(T4)72mg。
MS m/z(M+H)：479.3
(5)
[化学式346]
使用4-((5-(5-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)-1-戊炔-1-基)-4-甲基-6-(丙基氨基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲腈(T4)，通过与实施例35(4)～(7)同样的方法，得到(S，E)-N-(1-((5-(2-((4-氰基苯基)氨基)-4-甲基-6-(丙基氨基)嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-(二甲基氨基)-N-甲基-2-丁烯酰胺(19-1)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.77(2H，d，J＝8.8Hz)，7.55(2H，d，J＝8.8Hz)，7.21(1H，s)，6.94(1H，dt，J＝15.2，5.9Hz)，6.60-6.50(1H，m)，6.43(1H，d，J＝15.2Hz)，6.32-6.22(1H，m)，5.19(1H，q，J＝7.0Hz)，3.54-3.39(4H，m)，3.14-3.07(2H，m)，3.00(3H，s)，2.49(2H，t，J＝6.6Hz)，2.37(3H，s)，2.27(6H，s)，1.82-1.62(4H，m)，1.36(3H，d，J＝6.9Hz)，1.00(3H，t，J＝7.4Hz).
(6)
通过与实施例65(1)～(5)同样的方法，得到化合物(19-2)～(19-5)。
表217
[实施例66]
(1)
[化学式347]
在4-((4-氯-5-碘嘧啶-2-基)氨基)苯甲腈(J12)100mg及(4-戊炔基)氨基甲酸叔丁酯77mg的N,N-二甲基甲酰胺3mL溶液中，在室温下加入双(三苯基膦)二氯化钯(II)20mg、三乙基胺195μL及碘化铜(I)11mg，在该温度下搅拌1小时。向反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液及乙酸乙酯。分取有机层，用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸钠干燥，在减压下蒸馏除去溶剂。将所得到的固态物用己烷：乙酸乙酯＝5：1洗涤后，风干，得到淡黄色固体的(5-(4-氯-2-((4-氰基苯基)氨基)嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)氨基甲酸叔丁酯(T5)73mg。
MS m/z(M+H)：412.4，414.2
(2)
[化学式348]
在(5-(4-氯-2-((4-氰基苯基)氨基)嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)氨基甲酸叔丁酯(T5)30mg的1,4-二噁烷146μL溶液中，在室温下加入1.0mol/L碳酸钠水溶液146μL、苯基硼酸10mg、三苯基膦2mg及乙酸钯(II)1mg，在60℃下搅拌3小时。将反应混合物冷却至室温后，加入水及乙酸乙酯。分取有机层，用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸钠干燥，在减压下蒸馏除去溶剂。将所得到的残留物用硅胶柱色谱法(洗脱液：90-55％己烷/乙酸乙酯)进行纯化，得到(5-(2-((4-氰基苯基)氨基)-4-苯基嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)氨基甲酸叔丁酯(T6)31mg。
MS m/z(M+H)：454.3
(3)
[化学式349]
通过与实施例54(4)～(6)及实施例35(7)同样的方法，由(5-(2-((4-氰基苯基)氨基)-4-苯基嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)氨基甲酸叔丁酯(T6)得到(S，E)-N-(1-((5-(2-((4-氰基苯基)氨基)-4-苯基嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-(二甲基氨基)-N-甲基-2-丁烯酰胺(20-1)。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.57(1H，s)，8.12-8.05(2H，m)，7.83(2H，d，J＝10.9Hz)，7.62(2H，d，J＝10.9Hz)，7.55-7.45(4H，m)，6.93(1H，dt，J＝15.2，5.9Hz)，6.55-6.45(1H，m)，6.42(1H，d，J＝15.2Hz)，5.16(1H，q，J＝6.9Hz)，3.40-3.17(2H，m)，3.13-3.06(2H，m)，2.98(3H，s)，2.41(2H，t，J＝6.9Hz)，2.26(6H，s)，1.82-1.68(2H，m)，1.35(3H，d，J＝6.9Hz).
[实施例67]
(1)
[化学式350]
在(5-(4-氯-2-((4-氰基苯基)氨基)嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)氨基甲酸叔丁酯(T5)30mg及吡唑7mg的N-甲基吡咯烷酮1mL溶液中，在室温下加入碳酸铯71mg，在60℃下搅拌3小时。将反应混合物冷却至室温后，加入水及乙酸乙酯。分取有机层，用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸钠干燥，在减压下蒸馏除去溶剂。将所得到的残留物用硅胶柱色谱法(洗脱液：90-40％己烷/乙酸乙酯)进行纯化，得到(5-(2-((4-氰基苯基)氨基)-4-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)氨基甲酸叔丁酯(T7)20mg。
MS m/z(M+H)：444.3
(2)
[化学式351]
通过与实施例54(4)～(6)及实施例35(7)同样的方法，由(5-(2-((4-氰基苯基)氨基)-4-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)氨基甲酸叔丁酯(T7)得到(S，E)-N-(1-((5-(2-((4-氰基苯基)氨基)-4-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-(二甲基氨基)-N-甲基-2-丁烯酰胺(20-2)。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.67-8.60(2H，m)，7.88-7.83(1H，m)，7.78(2H，d，J＝8.9Hz)，7.65(2H，d，J＝8.9Hz)，7.62-7.59(1H，m)，6.89(1H，dt，J＝15.2，5.9Hz)，6.80-6.67(1H，m)，6.54(1H，dd，J＝2.6，1.0Hz)，6.38(1H，d，J＝15.2Hz)，5.17(1H，q，J＝7.3Hz)，3.54-3.32(2H，m)，3.07(2H，d，J＝5.9Hz)，2.99(3H，s)，2.52(2H，t，J＝6.9Hz)，2.25(6H，s)，1.93-1.72(2H，m)，1.34(3H，d，J＝7.3Hz).
[实施例68]
使用(5-(4-氯-2-((4-氰基苯基)氨基)嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)氨基甲酸叔丁酯(T5)，通过与实施例67同样的方法，得到化合物(20-3)及(20-4)。
表218
[实施例69]
(1)
[化学式352]
在((1S，3R)-3-乙炔基环己基)氨基甲酸叔丁酯(P0)1.4g中，在室温下加入4.0mol/L盐酸-1,4-二噁烷溶液30mL，在室温下搅拌1小时。在减压下蒸馏除去溶剂，得到白色固体的(1S，3R)-3-乙炔基环己烷胺(U1)盐酸盐。
在所得到的(1S，3R)-3-乙炔基环己烷胺(U1)盐酸盐、N-Boc-N-甲基-L-丙氨酸1.9g、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐1.8g及1-羟基苯并三唑1水合物1.28g中，在冰冷下加入N,N-二甲基甲酰胺16mL及N,N-二异丙基乙基胺5.4mL，在室温下搅拌1小时。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液及乙酸乙酯。分取有机层，将水层用乙酸乙酯萃取2次。将有机层及萃取液合并，用饱和碳酸氢钠水溶液及饱和氯化钠水溶液依次洗涤后，用无水硫酸镁干燥，在减压下蒸馏除去溶剂。将所得到的残留物用硅胶柱色谱法(洗脱液：88-50％己烷/乙酸乙酯)进行纯化，得到油状的((S)-1-(((1S，3R)-3-乙炔基环己基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(U2)2.0g。
(2)
[化学式353]
在3-((5-碘-4-(甲基氨基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲腈(F219)30mg、((S)-1-(((1S，3R)-3-乙炔基环己基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(U2)39.5mg、双(三苯基膦)二氯化钯(II)5.96mg及碘化铜(I)3.24mg中，在室温下加入N,N-二甲基甲酰胺1mL及三乙基胺59μL，在该温度下搅拌4小时。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液及乙酸乙酯。分取有机层，用饱和氯化铵水溶液、水及饱和氯化钠水溶液依次洗涤后，用无水硫酸钠干燥，在减压下蒸馏除去溶剂。将所得到的残留物用硅胶柱色谱法(洗脱液：84-25％己烷/乙酸乙酯)进行纯化，得到淡黄色固体的((S)-1-(((1S，3R)-3-((2-((3-氰基苯基)氨基)-4-(甲基氨基)嘧啶-5-基)乙炔基)环己基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(U3)27.4mg。
MS m/z(M+H)：532.4
(3)
[化学式354]
使用((S)-1-(((1S，3R)-3-((2-((3-氰基苯基)氨基)-4-(甲基氨基)嘧啶-5-基)乙炔基)环己基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(U3)，通过与实施例35(6)～(7)同样的方法，得到(E)-N-((S)-1-(((1S，3R)-3-((2-((3-氰基苯基)氨基)-4-(甲基氨基)嘧啶-5-基)乙炔基)环己基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-(二甲基氨基)-N-甲基-2-丁烯酰胺(21-1)。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.33(1H，s)，7.97(1H，s)，7.66-7.61(1H，m)，7.40-7.32(2H，m)，7.27-7.21(1H，m)，6.93(1H，dt，J＝15.2，5.9Hz)，6.43(1H，d，J＝15.2Hz)，6.43-6.35(1H，m)，5.50-5.43(1H，m)，5.16(1H，q，J＝7.0Hz)，3.77-3.68(1H，m)，3.13(2H，d，J＝5.9Hz)，3.10(3H，d，J＝4.6Hz)，2.98(3H，s)，2.66-2.56(1H，m)，2.43-2.27(1H，m)，2.29(6H，s)，2.07-1.98(1H，m)，1.88-1.78(2H，m)，1.44-1.24(3H，m)，1.34(3H，d，J＝7.0Hz)，1.14-1.04(1H，m).
(4)
通过与实施例69(1)同样的方法，得到中间体(U4)及(U5)。
表219
(5)
通过与实施例69(2)同样的方法，得到中间体(U6)～(U56)。
表220
表221
表222
表223
表224
表225
(6)
通过与实施例69(3)同样的方法，得到化合物(21-2)～(21-52)。
表226
表227
表228
表229
表230
表231
表232
表233
表234
表235
表236
表237
(7)
[化学式355]
在(S，E)-6-((5-(5-(2-(4-(二甲基氨基)-N-甲基-2-丁烯酰胺)丙酰胺)-1-戊炔-1-基)-4-(丙基氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲唑-1-羧酸乙酯(21-23)17.3mg中，在室温下加入四氢呋喃1.0mL及1.0mol/L氢氧化锂水溶液1.0mL，在该温度下搅拌30分钟。向反应混合物中加入水及乙酸乙酯。分取有机层，用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸钠干燥，在减压下蒸馏除去溶剂。将所得到的残留物用碱性硅胶柱色谱法(洗脱液：100-90％乙酸乙酯/甲醇)进行纯化，得到淡黄色固体的(S，E)-N-(1-((5-(2-((1H-吲唑-6-基)氨基)-4-(丙基氨基)嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-(二甲基氨基)-N-甲基-2-丁烯酰胺(21-53)9.8mg。
1H-NMR(CDCl3)δ：10.6-10.2(1H，m)，8.26(1H，s)，8.03-7.92(2H，m)，7.62(1H，d，J＝8.6Hz)，7.50-7.40(1H，m)，7.17-7.05(1H，m)，6.95(1H，dt，J＝15.2，5.9Hz)，6.78-6.64(1H，m)，6.44(1H，d，J＝15.2Hz)，6.26-6.12(1H，m)，5.20(1H，q，J＝7.0Hz)，3.57-3.38(4H，m)，3.16-3.08(2H，m)，3.01(3H，s)，2.45(2H，t，J＝6.6Hz)，2.28(6H，s)，1.83-1.65(4H，m)，1.37(3H，d，J＝6.9Hz)，1.01(3H，t，J＝7.4Hz).
(8)
使用化合物(21-24)～(21-26)，通过与实施例69(7)同样的方法，得到(21-54)～(21-56)。
表238
[实施例70]
(1)
[化学式356]
在2-氯-5-碘-N-丙基嘧啶-4-胺(F1)2.00g及(S)-甲基(1-氧代-1-(4-戊炔-1-基氨基)丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(U4)2.16g的N,N-二甲基甲酰胺40mL溶液中，在室温下加入三乙基胺4.67mL、双(三苯基膦)二氯化钯(II)0.47g及碘化铜(I)0.26g，在该温度下搅拌1.5小时后，进一步在45℃下搅拌0.5小时。将反应混合物冷却至室温后，加入饱和氯化铵水溶液及乙酸乙酯。分取有机层，用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸钠干燥，在减压下蒸馏除去溶剂。将所得到的残留物用硅胶柱色谱法(洗脱液：80-30％己烷/乙酸乙酯)进行纯化，得到淡黄色油状的(S)-(1-((5-(2-氯-4-(丙基氨基)嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(V1)2.49g。
MS m/z(M+H)：438.3
(2)
[化学式357]
在三(二亚苄基丙酮)二钯(0)1.0mg的1,4-二噁烷0.86mL溶液中，在氮气氛下，在室温下加入2-(二环己基膦基)-3,6-二甲氧基-2’,4’,6’-三异丙基-1,1’-联苯1.5mg，在100℃下搅拌5分钟。将反应混合液冷却至室温后，加入(S)-(1-((5-(2-氯-4-(丙基氨基)嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(V1)12.5mg、2-甲基-4-氨基吡啶4.0mg及碳酸铯19mg，在70℃下搅拌1小时。将反应混合物冷却至室温后，加入乙酸乙酯。将不溶物用硅藻土滤去后，在减压下蒸馏除去溶剂。将所得到的残留物用硅胶柱色谱法(洗脱液：80-0％己烷/乙酸乙酯)进行纯化，得到黄色油状的(S)-甲基(1-((5-(2-((2-甲基吡啶-4-基)氨基)-4-(丙基氨基)嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(V2)5.6mg。
MS m/z(M+H)：510.4
(3)
[化学式358]
使用(S)-甲基(1-((5-(2-((2-甲基吡啶-4-基)氨基)-4-(丙基氨基)嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(V2)，通过与实施例35(6)～(7)同样的方法，得到(S，E)-4-(二甲基氨基)-N-甲基-N-(1-((5-(2-((2-甲基吡啶-4-基)氨基)-4-(丙基氨基)嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-丁烯酰胺(22-1)。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.30(1H，d，J＝5.6Hz)，7.98(1H，s)，7.50(1H，d，J＝2.0Hz)，7.37(1H，dd，J＝5.6，2.0Hz)，7.07-7.00(1H，m)，6.95(1H，dt，J＝15.2，5.9Hz)，6.59-6.48(1H，m)，6.47-6.35(2H，m)，5.19(1H，q，J＝7.0Hz)，3.60-3.40(4H，m)，3.14-3.07(2H，m)，3.00(3H，s)，2.52(3H，s)，2.44(2H，t，J＝6.6Hz)，2.27(6H，s)，1.85-1.65(4H，m)，1.36(3H，d，J＝6.9Hz)，1.01(3H，t，J＝7.3Hz).
(4)
通过与实施例70(1)同样的方法，得到中间体(V3)～(V5)。
表239
(5)
通过与实施例70(2)同样的方法，得到中间体(V6)～(V59)。
表240
表241
表242
表243
表244
表245
(6)
使用中间体(V3)，通过与实施例36(11)同样的方法，得到中间体(V60)及(V61)。
表246
(7)
使用中间体(V5)，通过与实施例35(2)同样的方法，得到中间体(V62)～(V65)。
表247
(8)
通过与实施例35(6)～(7)同样的方法，得到化合物(22-2)～(22-61)。
表248
表249
表250
表251
表252
表253
表254
表255
表256
表257
表258
表259
(9)
通过与实施例40(2)同样的方法，得到化合物(22-62)～(22-68)。
表260
表261

Claims (31)

1.一种通式[1]所表示的化合物或其盐，
通式[1]中，
R1表示氢原子或可被选自卤素原子、氰基、可被保护的氨基及可被保护的羟基中的一个以上的基团取代的C1-6烷基，
R2表示氢原子、可被取代的C1-6烷基、可被取代的C2-6链烯基或可被取代的C2-6炔基，其中的C1-6烷基、C2-6链烯基或C2-6炔基可被选自卤素原子、氰基、可被保护的氨基、可被保护的羟基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基磺酰基氨基、杂环式基团中的一个以上的基团取代，
R3表示氢原子、可被取代的C1-6烷基、可被取代的C2-6链烯基或可被取代的C2-6炔基，其中的C1-6烷基、C2-6链烯基或C2-6炔基可被选自卤素原子、氰基、可被保护的氨基、可被保护的羟基中的一个以上的基团取代，
或者，R2及R3也可以一起而形成结合键，
R4表示氢原子、可被取代的C1-6烷基、可被取代的C2-6链烯基、可被取代的C2-6炔基、可被取代的C3-8环烷基或亚氨基保护基，其中的C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基或C3-8环烷基可被选自卤素原子、氰基、可被保护的氨基、可被保护的羟基、芳基、杂环式基团中的一个以上的基团取代，
m个R5相同或不同，表示氢原子或可被取代的C1-6烷基，其中的C1-6烷基可被选自卤素原子、氰基、可被保护的氨基、可被保护的羟基、C1-6烷氧基、芳基、杂环式基团中的一个以上的基团取代，
m个R6相同或不同，表示氢原子或可被取代的C1-6烷基，其中的C1-6烷基可被选自卤素原子、氰基、可被保护的氨基、可被保护的羟基、C1-6烷氧基、芳基、杂环式基团中的一个以上的基团取代，
或者，键合在同一碳原子上的R5及R6也可以一起而形成可被选自卤素原子、氰基、可被保护的氨基、可被保护的羟基及氧基中的一个以上的基团取代的C2-6亚烷基，可被选自卤素原子、氰基、可被保护的氨基、可被保护的羟基及氧基中的一个以上的基团取代的O-C1-6亚烷基，可被选自卤素原子、氰基、可被保护的氨基、可被保护的羟基及氧基中的一个以上的基团取代的N(R13)-C1-6亚烷基，可被选自卤素原子、氰基、可被保护的氨基、可被保护的羟基及氧基中的一个以上的基团取代的C1-3亚烷基-O-C1-3亚烷基，可被选自卤素原子、氰基、可被保护的氨基、可被保护的羟基及氧基中的一个以上的基团取代的C1-3亚烷基-N(R13)-C1-3亚烷基，其中，N(R13)-C1-6亚烷基式中，R13表示氢原子、可被选自卤素原子、氰基、可被保护的氨基及可被保护的羟基中的一个以上的基团取代的C1-6烷基或亚氨基保护基，C1-3亚烷基-N(R13)-C1-3亚烷基式中，R13具有与上述相同的意思，
n个R7相同或不同，表示氢原子或可被取代的C1-6烷基，其中的C1-6烷基可被选自卤素原子、氰基、可被保护的氨基、可被保护的羟基、C1-6烷氧基、芳基、杂环式基团中的一个以上的基团取代，
n个R8相同或不同，表示氢原子或可被取代的C1-6烷基，其中的C1-6烷基可被选自卤素原子、氰基、可被保护的氨基、可被保护的羟基、C1-6烷氧基、芳基、杂环式基团中的一个以上的基团取代，
或者，键合在同一碳原子上的R7及R8也可以一起而形成可被选自卤素原子、氰基、可被保护的氨基、可被保护的羟基及氧基中的一个以上的基团取代的C2-6亚烷基，可被选自卤素原子、氰基、可被保护的氨基、可被保护的羟基及氧基中的一个以上的基团取代的O-C1-6亚烷基，可被选自卤素原子、氰基、可被保护的氨基、可被保护的羟基及氧基中的一个以上的基团取代的N(R14)-C1-6亚烷基，可被选自卤素原子、氰基、可被保护的氨基、可被保护的羟基及氧基中的一个以上的基团取代的C1-3亚烷基-O-C1-3亚烷基，可被选自卤素原子、氰基、可被保护的氨基、可被保护的羟基及氧基中的一个以上的基团取代的C1-3亚烷基-N(R14)-C1-3亚烷基，其中，N(R14)-C1-6亚烷基式中，R14表示氢原子、可被选自卤素原子、氰基、可被保护的氨基及可被保护的羟基中的一个以上的基团取代的C1-6烷基或亚氨基保护基，C1-3亚烷基-N(R14)-C1-3亚烷基式中，R14具有与上述相同的意思，
R9表示可被选自卤素原子、氰基、可被保护的氨基及可被保护的羟基中的一个以上的基团取代的C1-6烷基，可被选自卤素原子、氰基、可被保护的氨基及可被保护的羟基中的一个以上的基团取代的C3-8环烷基，可被选自卤素原子、氰基、可被保护的氨基及可被保护的羟基中的一个以上的基团取代的芳基，可被选自卤素原子、氰基、可被保护的氨基及可被保护的羟基中的一个以上的基团取代的C1-6烷氧基，可被选自卤素原子、氰基、可被保护的氨基及可被保护的羟基中的一个以上的基团取代的杂环式基团或N(R15)(R16)，式中，R15表示氢原子，可被选自卤素原子、氰基、可被保护的氨基及可被保护的羟基中的一个以上的基团取代的C1-6烷基，可被选自卤素原子、氰基、可被保护的氨基及可被保护的羟基中的一个以上的基团取代的C2-6链烯基，可被选自卤素原子、氰基、可被保护的氨基及可被保护的羟基中的一个以上的基团取代的C2-6炔基，或可被选自卤素原子、氰基、可被保护的氨基及可被保护的羟基中的一个以上的基团取代的C3-8环烷基，R16表示可被取代的C1-6烷基、可被取代的C2-6链烯基、可被取代的C2-6炔基、可被取代的C3-8环烷基、可被取代的芳基或可被取代的杂环式基团，其中的C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、芳基或杂环式基团可被选自卤素原子、氰基、可被保护的氨基、可被保护的羟基、C1-6烷基、C3-6环烷基、芳基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基磺酰基氨基及杂环式基团中的一个以上的基团取代，或者，R15及R16也可以与它们所键合的氮原子一起而形成可被选自卤素原子、氰基、可被保护的氨基、可被保护的羟基、氧基中的一个以上的基团取代的环状氨基，
R10表示氢原子，卤素原子，可被选自卤素原子、氰基、可被保护的氨基及可被保护的羟基中的一个以上的基团取代的C1-6烷基，可被选自卤素原子、氰基、可被保护的氨基及可被保护的羟基中的一个以上的基团取代的C3-8环烷基，可被选自卤素原子、氰基、可被保护的氨基及可被保护的羟基中的一个以上的基团取代的芳基，可被选自卤素原子、氰基、可被保护的氨基及可被保护的羟基中的一个以上的基团取代的C1-6烷氧基，或可被选自卤素原子、氰基、可被保护的氨基及可被保护的羟基中的一个以上的基团取代的杂环式基团，
R11表示氢原子、可被取代的C1-6烷基、可被取代的C2-6链烯基、可被取代的C2-6炔基或可被取代的C3-8环烷基，其中的C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基或C3-8环烷基可被选自卤素原子、氰基、可被保护的氨基、可被保护的羟基、C1-6烷基、芳基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基及杂环式基团中的一个以上的基团取代，
R12表示可被取代的C1-6烷基、可被取代的C2-6链烯基、可被取代的C2-6炔基、可被取代的C3-8环烷基、可被取代的芳基、可被取代的杂环式基团或可被取代的氨基甲酰基，其中的C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、芳基、杂环式基团或氨基甲酰基可被选自卤素原子、氰基、可被保护的氨基、可被保护的羟基、氨基甲酰基、C1-6烷基、芳基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基磺酰基氨基及杂环式基团中的一个以上的基团取代，
X1表示通式[2]所表示的基团，
-X4-X5- [2]
通式[2]中，X4表示可被选自卤素原子、氰基、可被保护的氨基、可被保护的羟基、氧基中的一个以上的基团取代的2价的C4-6脂环式烃基、可被选自卤素原子、氰基、可被保护的氨基、可被保护的羟基、氧基中的一个以上的基团取代的2价的芳香族烃基、可被选自卤素原子、氰基、可被保护的氨基、可被保护的羟基、氧基中的一个以上的基团取代的2价的杂环式基团、通式(3)所表示的基团或结合键，
通式(3)中，p个R17相同或不同，表示氢原子或可被选自卤素原子、氰基、可被保护的氨基、可被保护的羟基中的一个以上的基团取代的C1-6烷基，或者，选自p个中的一个R17也可以与R4一起而形成可被选自卤素原子、氰基、可被保护的氨基、可被保护的羟基、氧基中的一个以上的基团取代的C1-6亚烷基，可被选自卤素原子、氰基、可被保护的氨基、可被保护的羟基、氧基中的一个以上的基团取代的C1-3亚烷基-O基，可被选自卤素原子、氰基、可被保护的氨基、可被保护的羟基、氧基中的一个以上的基团取代的C1-3亚烷基-N(R19)基，可被选自卤素原子、氰基、可被保护的氨基、可被保护的羟基、氧基中的一个以上的基团取代的C1-3亚烷基-O-C1-3亚烷基，或可被选自卤素原子、氰基、可被保护的氨基、可被保护的羟基、氧基中的一个以上的基团取代的C1-3亚烷基-N(R19)-C1-3亚烷基，其中，C1-3亚烷基-N(R19)基式中，R19表示氢原子、可被选自卤素原子、氰基、可被保护的氨基、可被保护的羟基中的一个以上的基团取代的C1-6烷基或亚氨基保护基，C1-3亚烷基-N(R19)-C1-3亚烷基式中，R19具有与上述相同的意思；
p个R18相同或不同，表示氢原子或可被选自卤素原子、氰基、可被保护的氨基、可被保护的羟基、C1-6烷氧基、芳基及杂环式基团中的一个以上的基团取代的C1-6烷基，
或者，键合在同一碳原子上的R17及R18也可以一起而形成可被选自卤素原子、氰基、可被保护的氨基、可被保护的羟基、氧基中的一个以上的基团取代的C2-6亚烷基，可被选自卤素原子、氰基、可被保护的氨基、可被保护的羟基、氧基中的一个以上的基团取代的O-C1-6亚烷基，可被选自卤素原子、氰基、可被保护的氨基、可被保护的羟基、氧基中的一个以上的基团取代的N(R20)-C1-6亚烷基，可被选自卤素原子、氰基、可被保护的氨基、可被保护的羟基、氧基中的一个以上的基团取代的C1-3亚烷基-O-C1-3亚烷基，或可被选自卤素原子、氰基、可被保护的氨基、可被保护的羟基、氧基中的一个以上的基团取代的C1-3亚烷基-N(R20)-C1-3亚烷基，其中，N(R20)-C1-6亚烷基式中，R20表示氢原子、可被选自卤素原子、氰基、可被保护的氨基、可被保护的羟基中的一个以上的基团取代的C1-6烷基或亚氨基保护基，C1-3亚烷基-N(R20)-C1-3亚烷基式中，R20具有与上述相同的意思，p表示1～6的整数，
X5表示氧原子、N(R21)、C(＝O)、C(＝O)-N(R21)或结合键，其中，N(R21)式中，R21表示氢原子，可被选自卤素原子、氰基、可被保护的氨基及可被保护的羟基中的一个以上的基团取代的C1-6烷基，可被选自卤素原子、氰基、可被保护的氨基及可被保护的羟基中的一个以上的基团取代的C2-6链烯基，可被选自卤素原子、氰基、可被保护的氨基及可被保护的羟基中的一个以上的基团取代的C2-6炔基或亚氨基保护基，或者，R21也可以与R4一起而形成可被选自卤素原子、氰基、可被保护的氨基、可被保护的羟基及氧基中的一个以上的基团取代的C1-6亚烷基，C(＝O)-N(R21)式中，R21具有与上述相同的意思，
X2表示可被取代的C1-6亚烷基、可被取代的2价的C4-6脂环式烃基、可被取代的2价的芳香族烃基或可被取代的2价的杂环式基团，其中的C1-6亚烷基、2价的C4-6脂环式烃基、2价的芳香族烃基或2价的杂环式基团可被选自卤素原子、氰基、可被保护的氨基、可被保护的羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基及氧基中的一个以上的基团取代，
X3为可被选自卤素原子、氰基、可被保护的氨基、可被保护的羟基、氧基中的一个以上的基团取代的C2-6亚炔基或N(R22)-C(＝O)，式中，R22表示氢原子，可被选自卤素原子、氰基、可被保护的氨基、可被保护的羟基中的一个以上的基团取代的C1-6烷基，可被选自卤素原子、氰基、可被保护的氨基、可被保护的羟基中的一个以上的基团取代的C2-6链烯基，可被选自卤素原子、氰基、可被保护的氨基、可被保护的羟基中的一个以上的基团取代的C2-6炔基或亚氨基保护基，
Z1表示氮原子或C(R23)，式中，R23表示氢原子、卤素原子、可被取代的C1-6烷基、可被取代的C3-8环烷基、可被取代的芳基、可被取代的C1-6烷氧基或可被取代的杂环式基团，其中的C1-6烷基、C3-8环烷基、芳基、C1-6烷氧基或杂环式基团可被选自卤素原子、氰基、可被保护的氨基、可被保护的羟基、氧基中的一个以上的基团取代，
m表示0～6的整数，
n表示0～6的整数，
所述芳基为苯基或萘基；
所述杂环式基团为单环的杂环式基团或二环式的杂环式基团，
所述单环的杂环式基团为单环的含氮杂环式基团、单环的含氧杂环式基团、单环的含硫杂环式基团、单环的含氮·氧杂环式基团或单环的含氮·硫杂环式基团，所述单环的含氮杂环式基团是氮杂环丁烷基、吡咯烷基、吡咯啉基、吡咯基、哌啶基、四氢吡啶基、吡啶基、高哌啶基、八氢吖辛因基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、哌嗪基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、高哌嗪基、三唑基、或四唑基，
所述单环的含氧杂环式基团是四氢呋喃基、呋喃基、四氢吡喃基或吡喃基，
所述单环的含硫杂环式基团是噻嗯基，
所述单环的含氮·氧杂环式基团是噁唑基、异噁唑基、噁二唑基或吗啉基，
所述单环的含氮·硫杂环式基团是噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、硫代吗啉基、硫代吗啉基-1-氧化物或硫代吗啉基-1,1-二氧化物，
所述二环式的杂环式基团是二环式的含氮杂环式基团、二环式的含氧杂环式基团、二环式的含硫杂环式基团、二环式的含氮·氧杂环式基团或二环式的含氮·硫杂环式基团，
所述二环式的含氮杂环式基团是二氢吲哚基、吲哚基、异二氢吲哚基、异吲哚基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并三唑基、吡唑并吡啶基、喹啉基、四氢喹啉基、喹啉基、四氢异喹啉基、异喹啉基、喹嗪基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、二氢喹喔啉基、喹喔啉基、萘啶基、嘌呤基、蝶啶基或奎宁环基，
所述二环式的含氧杂环式基团是2,3-二氢苯并呋喃基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并二氢吡喃基、苯并吡喃基、异苯并二氢吡喃基、1,3-苯并间二氧杂环戊烯基、1,3-苯并二噁烷基或1,4-苯并二噁烷基，
所述二环式的含硫杂环式基团是2,3-二氢苯并噻嗯基或苯并噻嗯基，
所述二环式的含氮·氧杂环式基团是苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噁二唑基、苯并吗啉基、二氢吡喃并吡啶基、二氢二噁英并吡啶基或二氢吡啶并噁嗪基，
所述二环式的含氮·硫杂环式基团是苯并噻唑基、苯并异噻唑基或苯并噻二唑基。
2.根据权利要求1所述的化合物或其盐，其中，Z1为氮原子。
3.根据权利要求1或2所述的化合物或其盐，其中，X3为亚乙炔基。
4.根据权利要求1或2所述的化合物或其盐，其中，R1为氢原子，R2为可被取代的C1-6烷基。
5.根据权利要求1或2所述的化合物或其盐，其中，R1为氢原子，R2为被二(C1-6烷基)氨基取代的C1-6烷基。
6.根据权利要求1或2所述的化合物或其盐，其中，R9为N(R15)(R16)，式中，R15表示氢原子、可被取代的C1-6烷基、可被取代的C2-6链烯基、可被取代的C2-6炔基或可被取代的C3-8环烷基，R16表示可被取代的C1-6烷基、可被取代的C2-6链烯基、可被取代的C2-6炔基、可被取代的C3-8环烷基、可被取代的芳基或可被取代的杂环式基团，或者，R15及R16也可以与它们所键合的氮原子一起而形成可被取代的环状氨基。
7.根据权利要求6所述的化合物或其盐，其中，R15为氢原子，R16为可被取代的C1-6烷基。
8.根据权利要求1或2所述的化合物或其盐，其中，R11为氢原子，R12为可被取代的芳基或可被取代的杂环式基团。
9.根据权利要求1或2所述的化合物或其盐，其中，R11为氢原子，R12为可被取代的苯基、可被取代的吡啶基、可被取代的吡唑基、可被取代的噻嗯基、可被取代的噁唑基、可被取代的噻唑基、可被取代的异噻唑基、可被取代的吲唑基、可被取代的吡唑并吡啶基、可被取代的喹啉基、可被取代的异喹啉基、可被取代的噌啉基、可被取代的酞嗪基、可被取代的喹喔啉基、可被取代的苯并呋喃基或可被取代的苯并噻唑基。
10.根据权利要求1或2所述的化合物或其盐，其中，R4为氢原子或可被取代的C1-6烷基。
11.根据权利要求1或2所述的化合物或其盐，其中，R4为氢原子或甲基。
12.根据权利要求1或2所述的化合物或其盐，其中，X2为可被取代的C1-6亚烷基或可被取代的2价的C4-6脂环式烃基。
13.根据权利要求1或2所述的化合物或其盐，其中，X1为通式[2]所表示的基团，
-X4-X5- [2]
通式[2]中，X4表示通式[3]所表示的基团，
通式[3]中，p个R17相同或不同，表示氢原子或可被取代的C1-6烷基，p个R18相同或不同，表示氢原子或可被取代的C1-6烷基，p表示1～6的整数，X5表示C(＝O)-N(R21)，式中，R21表示氢原子。
14.根据权利要求1或2所述的化合物或其盐，其中，R3为氢原子或可被取代的C1-6烷基。
15.根据权利要求1或2所述的化合物或其盐，其中，R5、R6、R7及R8为氢原子。
16.根据权利要求1或2所述的化合物或其盐，其中，R10为氢原子。
17.一种通式[1]-(1)所表示的化合物或其盐，
通式[1]-(1)中，
R2a表示氢原子或可被取代的C1-6烷基，其中的C1-6烷基可被选自卤素原子、羟基、可被选自取代基组A-3中的一个以上的基团取代的C1-6烷基氨基、可被选自取代基组A-3中的一个以上的基团取代的二(C1-6烷基)氨基、可被选自取代基组A-3中的一个以上的基团取代的杂环式基团中的一个以上的基团取代，
取代基组A-3为：卤素原子、可被保护的羟基、可被羟基取代的C1-6烷基，
R4a表示氢原子或C1-6烷基，
R17a表示氢原子或C1-6烷基，其中，R17a也可以与R4a、R4a所键合的氮原子、及R17a所键合的碳原子一起而形成可被取代的2价的含氮杂环式基团，其中的2价的含氮杂环式基团可被选自卤素原子、C1-3烷基和C1-6烷氧基中的一个以上的基团取代，
R17b及R18b相同或不同，表示氢原子或可被取代的C1-6烷基，其中的C1-6烷基可被选自卤素原子、羟基和C1-6烷氧基中的一个以上的基团取代，
但是R17b及R18b也可以与它们所键合的碳原子一起而形成C(＝O)，或R17b及R18b也可以与它们所键合的碳原子一起而形成杂环式基团，
R9a表示C1-6烷基、C1-6烷氧基、可被选自卤素原子和C1-3烷基中的一个以上的基团取代的杂环式基团或N(R15)(R16)，式中，R15表示氢原子，可被选自卤素原子、氰基、可被保护的氨基、可被保护的羟基中的一个以上的基团取代的C1-6烷基，可被选自卤素原子、氰基、可被保护的氨基、可被保护的羟基中的一个以上的基团取代的C2-6链烯基、可被选自卤素原子、氰基、可被保护的氨基、可被保护的羟基中的一个以上的基团取代的C2-6炔基，或可被选自卤素原子、氰基、可被保护的氨基、可被保护的羟基中的一个以上的基团取代的C3-8环烷基，R16表示可被取代的C1-6烷基、可被取代的C2-6链烯基、可被取代的C2-6炔基、可被取代的C3-8环烷基、可被取代的芳基或可被取代的杂环式基团，其中的C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、芳基或杂环式基团可被选自卤素原子、氰基、可被保护的氨基、可被保护的羟基、C1-6烷基、C3-6环烷基、芳基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基磺酰基氨基、杂环式基团中的一个以上的基团取代，或者，R15及R16也可以与它们所键合的氮原子一起而形成可被选自卤素原子、氰基、可被保护的氨基、可被保护的羟基、氧基中的一个以上的基团取代的环状氨基，
R12a表示可被取代的C1-6烷基、可被取代的苯基或可被取代的吡啶基，其中的C1-6烷基可被选自卤素原子、氰基、可被保护的氨基、可被保护的羟基、可被选自取代基组A-4中的一个以上的基团取代的氨基甲酰基、可被选自取代基组A-4中的一个以上的基团取代的C1-6烷基、可被选自取代基组A-4中的一个以上的基团取代的C1-6烷氧基、可被选自取代基组A-4中的一个以上的基团取代的C1-6烷基氨基、可被选自取代基组A-4中的一个以上的基团取代的二(C1-6烷基)氨基、可被选自取代基组A-4中的一个以上的基团取代的杂环式基团中的一个以上的基团取代；其中的苯基可被选自卤素原子、氰基、被酰基保护的氨基、可被选自C1-6烷基及C3-8环烷基中的一个以上的基团取代的氨基甲酰基、可被选自卤素原子及杂环式基团中的一个以上的基团取代的C1-6烷基、可被卤素原子取代的C1-6烷氧基、杂环式基团中的一个以上的基团取代；其中的吡啶基可被选自卤素原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、杂环式基团中的一个以上的基团取代，
取代基组A-4为：卤素原子、C1-6烷基、C3-8环烷基、C1-6烷氧基及杂环式基团；
X2a表示C1-6亚烷基、2价的C4-6脂环式烃基或2价的芳香族烃基，
X3a表示C2-6亚炔基或N(R22)-C(＝O)，式中，R22表示氢原子，可被选自卤素原子、氰基、可被保护的氨基、可被保护的羟基中的一个以上的基团取代的C1-6烷基，可被选自卤素原子、氰基、可被保护的氨基、可被保护的羟基中的一个以上的基团取代的C2-6链烯基，可被选自卤素原子、氰基、可被保护的氨基、可被保护的羟基中的一个以上的基团取代的C2-6炔基或亚氨基保护基，
所述芳基为苯基或萘基；
所述杂环式基团为单环的杂环式基团或二环式的杂环式基团，
所述单环的杂环式基团为单环的含氮杂环式基团、单环的含氧杂环式基团、单环的含硫杂环式基团、单环的含氮·氧杂环式基团或单环的含氮·硫杂环式基团，
所述单环的含氮杂环式基团是氮杂环丁烷基、吡咯烷基、吡咯啉基、吡咯基、哌啶基、四氢吡啶基、吡啶基、高哌啶基、八氢吖辛因基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、哌嗪基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、高哌嗪基、三唑基、或四唑基，
所述单环的含氧杂环式基团是四氢呋喃基、呋喃基、四氢吡喃基或吡喃基，
所述单环的含硫杂环式基团是噻嗯基，
所述单环的含氮·氧杂环式基团是噁唑基、异噁唑基、噁二唑基或吗啉基，
所述单环的含氮·硫杂环式基团是噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、硫代吗啉基、硫代吗啉基-1-氧化物或硫代吗啉基-1,1-二氧化物，
所述二环式的杂环式基团是二环式的含氮杂环式基团、二环式的含氧杂环式基团、二环式的含硫杂环式基团、二环式的含氮·氧杂环式基团或二环式的含氮·硫杂环式基团，
所述二环式的含氮杂环式基团是二氢吲哚基、吲哚基、异二氢吲哚基、异吲哚基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并三唑基、吡唑并吡啶基、喹啉基、四氢喹啉基、喹啉基、四氢异喹啉基、异喹啉基、喹嗪基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、二氢喹喔啉基、喹喔啉基、萘啶基、嘌呤基、蝶啶基或奎宁环基，
所述二环式的含氧杂环式基团是2,3-二氢苯并呋喃基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并二氢吡喃基、苯并吡喃基、异苯并二氢吡喃基、1,3-苯并间二氧杂环戊烯基、1,3-苯并二噁烷基或1,4-苯并二噁烷基，
所述二环式的含硫杂环式基团是2,3-二氢苯并噻嗯基或苯并噻嗯基，
所述二环式的含氮·氧杂环式基团是苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噁二唑基、苯并吗啉基、二氢吡喃并吡啶基、二氢二噁英并吡啶基或二氢吡啶并噁嗪基，
所述二环式的含氮·硫杂环式基团是苯并噻唑基、苯并异噻唑基或苯并噻二唑基。
18.根据权利要求17所述的化合物或其盐，其中，R2a为可被取代的C1-6烷基，R2a的可被取代的C1-6烷基的取代基为卤素原子、羟基、可被选自取代基组A-3中的一个以上的基团取代的C1-6烷基氨基、可被选自取代基组A-3中的一个以上的基团取代的二(C1-6烷基)氨基或可被选自取代基组A-3中的一个以上的基团取代的杂环式基团，
取代基组A-3为卤素原子、可被保护的羟基及可被羟基取代的C1-6烷基。
19.根据权利要求17或18所述的化合物或其盐，其中，R17b及R18b相同或不同，为C1-6烷基，或R17b及R18b与它们所键合的碳原子一起而形成C(＝O)。
20.根据权利要求17或18所述的化合物或其盐，其中，R9a为N(R15)(R16)，式中，R15表示氢原子、可被取代的C1-6烷基、可被取代的C2-6链烯基、可被取代的C2-6炔基或可被取代的C3-8环烷基，R16表示可被取代的C1-6烷基、可被取代的C2-6链烯基、可被取代的C2-6炔基、可被取代的C3-8环烷基、可被取代的芳基或可被取代的杂环式基团，或者，R15及R16也可以与它们所键合的氮原子一起而形成可被取代的环状氨基。
21.根据权利要求17或18所述的化合物或其盐，其中，R12a为可被取代的苯基。
22.根据权利要求17或18所述的化合物或其盐，其中，X2a为C1-6亚烷基或2价的C4-6脂环式烃基。
23.根据权利要求17或18所述的化合物或其盐，其中，X3a为C2-6亚炔基。
24.一种化合物或其盐，其中，化合物为选自
(S，E)-N-(3-(2-(4-(二甲基氨基)-N-甲基-2-丁烯酰胺)丙酰胺)苯基)-4-(丙基氨基)-2-((2-(吡啶-4-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺、(S，E)-2-((4-氨基甲酰基苯基)氨基)-N-(3-(2-(4-(二甲基氨基)-N-甲基-2-丁烯酰胺)丙酰胺)苯基)-4-(丙基氨基)嘧啶-5-甲酰胺、(E)-2-((4-氨基甲酰基苯基)氨基)-N-(3-(2-(4-(二甲基氨基)-N-甲基-2-丁烯酰胺)乙酰胺)环己基)-4-(丙基氨基)嘧啶-5-甲酰胺、(S，E)-2-((4-氨基甲酰基苯基)氨基)-N-(3-(2-(4-(二乙基氨基)-N-甲基-2-丁烯酰胺)丙酰胺)苯基)-4-(丙基氨基)嘧啶-5-甲酰胺、(S，E)-2-((4-氨基甲酰基苯基)氨基)-N-(3-(2-(4-(二甲基氨基)-N-甲基-2-丁烯酰胺)丙酰胺)丙基)-4-(丙基氨基)嘧啶-5-甲酰胺、(S，E)-N-(3-(2-(4-(二甲基氨基)-N-甲基-2-丁烯酰胺)丙酰胺)苯基)-2-(异喹啉-6-基氨基)-4-(丙基氨基)嘧啶-5-甲酰胺、(S，E)-2-(噌啉-6-基氨基)-N-(3-(2-(4-(二甲基氨基)-N-甲基-2-丁烯酰胺)丙酰胺)苯基)-4-(丙基氨基)嘧啶-5-甲酰胺、(S，E)-4-(二甲基氨基)-N-(1-((5-(2-((3-氟苯基)氨基)-4-(丙基氨基)嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-N-甲基-2-丁烯酰胺、(S，E)-N-(1-((5-(2-((3-氰基苯基)氨基)-4-(丙基氨基)嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-(二甲基氨基)-N-甲基-2-丁烯酰胺、(S，E)-4-((5-(5-(2-(4-(二甲基氨基)-N-甲基-2-丁烯酰胺)丙酰胺)-1-戊炔-1-基)-4-(丙基氨基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酰胺、(S，E)-N-(1-((5-(2-((4-氰基苯基)氨基)-4-(丙基氨基)嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-(二甲基氨基)-N-甲基-2-丁烯酰胺、(E)-4-(二甲基氨基)-N-(2-((5-(2-((4-氟苯基)氨基)-4-(丙基氨基)嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)氨基)-2-氧代乙基)-N-甲基-2-丁烯酰胺、(E)-N-(2-((5-(2-((4-氰基苯基)氨基)-4-(丙基氨基)嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)氨基)-2-氧代乙基)-4-(二甲基氨基)-N-甲基-2-丁烯酰胺、(S，E)-4-(二甲基氨基)-N-(1-((5-(2-((3-氟苯基)氨基)-4-(丙基氨基)嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)氨基)-1-氧代丁烷-2-基)-N-甲基-2-丁烯酰胺、(S，E)-4-(二甲基氨基)-N-(1-((5-(2-((3-氟-4-甲氧基苯基)氨基)-4-(丙基氨基)嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-N-甲基-2-丁烯酰胺、(S，E)-4-(二甲基氨基)-N-(1-((5-(2-((6-氟吡啶-3-基)氨基)-4-(丙基氨基)嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-N-甲基-2-丁烯酰胺、(S，E)-4-(二甲基氨基)-N-(1-((5-(2-((6-氟吡啶-3-基)氨基)-4-((4-甲氧基苯基)氨基)嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-N-甲基-2-丁烯酰胺、(E)-4-(二甲基氨基)-N-(2-((5-(2-((3-氟苯基)氨基)-4-(丙基氨基)嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)氨基)-2-氧代乙基)-N-甲基-2-丁烯酰胺、(S，E)-N-(5-(2-((4-氰基苯基)氨基)-4-(丙基氨基)嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)-1-(4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰基)吡咯烷-2-甲酰胺、(S，E)-N-(1-((5-(4-(环丙基氨基)-2-((3-氟-4-甲氧基苯基)氨基)嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-(二甲基氨基)-N-甲基-2-丁烯酰胺、(S，E)-4-(二甲基氨基)-N-(1-((5-(2-((3-氟-4-甲氧基苯基)氨基)-4-((3-氟丙基)氨基)嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-N-甲基-2-丁烯酰胺、(S，E)-N-(1-((5-(2-((4-氰基苯基)氨基)-4-(丙基氨基)嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)氨基)-3-羟基-1-氧代丙烷-2-基)-4-(二甲基氨基)-N-甲基-2-丁烯酰胺、(2S，4R)-1-((E)-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰基)-N-(5-(2-((3-氟苯基)氨基)-4-(丙基氨基)嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺、(2S，4S)-1-((E)-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰基)-4-氟-N-(5-(2-((3-氟苯基)氨基)-4-(甲基氨基)嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺、(2S，4S)-1-((E)-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰基)-N-(5-(2-((3-氟苯基)氨基)-4-(甲基氨基)嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)-4-甲氧基吡咯烷-2-甲酰胺、(2S，4S)-1-((E)-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰基)-4-氟-N-(5-(2-((4-氟苯基)氨基)-4-(甲基氨基)嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺、(2S，4R)-1-((E)-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰基)-4-氟-N-(5-(2-((4-氟苯基)氨基)-4-(甲基氨基)嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺、(2S，4S)-1-((E)-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰基)-N-(5-(2-((4-氟苯基)氨基)-4-(甲基氨基)嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)-4-甲氧基吡咯烷-2-甲酰胺、(2S，4R)-1-((E)-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰基)-N-(5-(2-((4-氟苯基)氨基)-4-(甲基氨基)嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)-4-甲氧基吡咯烷-2-甲酰胺、(S，E)-1-(4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰基)-N-(5-(2-((4-氟苯基)氨基)-4-(甲基氨基)嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)氮杂环丁烷-2-甲酰胺、(2S，4S)-N-(5-(2-((4-氰基苯基)氨基)-4-(甲基氨基)嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)-1-((E)-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺、(E)-N-(2-((5-(2-((4-氰基苯基)氨基)-4-(甲基氨基)嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)氨基)-2-氧代乙基)-4-(二甲基氨基)-N-甲基-2-丁烯酰胺、(S，E)-4-(二甲基氨基)-N-(1-((3-((2-((3-氟苯基)氨基)-4-(丙基氨基)嘧啶-5-基)乙炔基)苯基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-N-甲基-2-丁烯酰胺、(S，E)-4-((5-((3-(2-(4-(二甲基氨基)-N-甲基-2-丁烯酰胺)丙酰胺)苯基)乙炔基)-4-(丙基氨基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酰胺、(S，E)-N-(1-((5-(2-((4-氰基苯基)氨基)-4-(吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-(二甲基氨基)-N-甲基-2-丁烯酰胺、(S，E)-4-(二甲基氨基)-N-(1-((5-(2-((2-氟吡啶-4-基)氨基)-4-(吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-N-甲基-2-丁烯酰胺、(S，E)-4-(二甲基氨基)-N-(1-((5-(2-((2-氟吡啶-4-基)氨基)-4-(丙基氨基)嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-N-甲基-2-丁烯酰胺、(S，E)-N-(1-((5-(4-(环丙基氨基)-2-((2-氟吡啶-4-基)氨基)嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-(二甲基氨基)-N-甲基-2-丁烯酰胺、(S，E)-4-(二甲基氨基)-N-甲基-N-(1-((5-(2-((3-甲基异噻唑-5-基)氨基)-4-(丙基氨基)嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-丁烯酰胺、(S，E)-4-(二甲基氨基)-N-(1-((5-(4-((3-甲氧基丙基)氨基)-2-((2-甲氧基吡啶-4-基)氨基)嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-N-甲基-2-丁烯酰胺、(S，E)-1-(4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰基)-N-(5-(4-((3-甲氧基丙基)氨基)-2-((甲氧基吡啶-4-基)氨基)嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺、(2S，4S)-1-((E)-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰基)-4-氟-N-(5-(4-((3-甲氧基丙基)氨基)-2-((甲氧基吡啶-4-基)氨基)嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺、(S，E)-1-(4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰基)-N-(5-(2-((2-甲氧基吡啶-4-基)氨基)-4-(丙基氨基)嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺、(2S，4S)-1-((E)-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰基)-4-氟-N-(5-(2-((2-甲氧基吡啶-4-基)氨基)-4-(丙基氨基)嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺、(E)-4-(二甲基氨基)-N-(2-((5-(2-((2-甲氧基吡啶-4-基)氨基)-4-(丙基氨基)嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)氨基)-2-氧代乙基)-N-甲基-2-丁烯酰胺、(S，E)-4-(二甲基氨基)-N-(1-((5-(2-((3-氟苯基)氨基)-4-((4-甲氧基苯基)氨基)嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-N-甲基-2-丁烯酰胺、(S，E)-4-(二甲基氨基)-N-(1-((5-(2-((3-氟苯基)氨基)-4-吗啉代嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-N-甲基-2-丁烯酰胺、(E)-4-(二甲基氨基)-N-(2-((5-(2-((4-氟苯基)氨基)-4-((3-氟丙基)氨基)嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)氨基)-2-氧代乙基)-N-甲基-2-丁烯酰胺、(S，E)-N-(1-((5-(2-((4-氰基苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-(二甲基氨基))-N-甲基-2-丁烯酰胺、(S，E)-N-(1-((5-(2-((4-氰基苯基)氨基)-4-((3-氟丙基)氨基)嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-(二甲基氨基))-N-甲基-2-丁烯酰胺、(S，E)-4-(二甲基氨基))-N-(1-((5-(4-(乙基氨基)-2-((1-甲基-1H-吲唑-5-基)氨基)嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-N-甲基-2-丁烯酰胺、(S，E)-N-(1-((5-(4-(环丙基氨基)-2-((1-甲基-1H-吲唑-5-基)氨基)嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-(二甲基氨基))-N-甲基-2-丁烯酰胺、(S，E)-4-(二甲基氨基))-N-甲基-N-(1-((5-(2-((1-甲基-1H-吲唑-5-基)氨基)-4-(甲基氨基)嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-丁烯酰胺、(S，E)-N-(5-(2-((1H-吲唑-5-基)氨基)-4-(甲基氨基)嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)-1-(4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰基)吡咯烷-2-甲酰胺、(S，E)-N-(5-(2-((1H-吲唑-5-基)氨基)-4-(乙基氨基)嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)-1-(4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰基)吡咯烷-2-甲酰胺、(S，E)-N-(5-(2-((1H-吲唑-5-基)氨基)-4-((3-甲氧基丙基)氨基)嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)-1-(4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰基)吡咯烷-2-甲酰胺、(E)-4-(二甲基氨基)-N-((S)-1-(((1S，3R)-3-((2-((3-氟苯基)氨基)-4-(丙基氨基)嘧啶-5-基)乙炔基)环己基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-N-甲基-2-丁烯酰胺、(E)-4-(二甲基氨基)-N-((S)-1-(((1S，3R)-3-((2-((3-氟苯基)氨基)-4-(丙基氨基)嘧啶-5-基)乙炔基)环丁基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-N-甲基-2-丁烯酰胺、(E)-N-((S)-1-(((1S，3R)-3-((2-((4-氰基苯基)氨基)-4-(甲基氨基)嘧啶-5-基)乙炔基)环丁基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-(二甲基氨基)-N-甲基-2-丁烯酰胺、(E)-4-(二甲基氨基)-N-((S)-1-(((1S，3R)-3-((2-((3-氟苯基)氨基)-4-(甲基氨基)嘧啶-5-基)乙炔基)环丁基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-N-甲基-2-丁烯酰胺、(E)-N-((S)-1-(((1S，3R)-3-((2-((4-氰基苯基)氨基)-4-(甲基氨基)嘧啶-5-基)乙炔基)环丁基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-(二甲基氨基)-N-甲基-2-丁烯酰胺、(E)-N-((S)-1-(((1S，3R)-3-((2-((3-氰基苯基)氨基)-4-(甲基氨基)嘧啶-5-基)乙炔基)环丁基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-(二甲基氨基)-N-甲基-2-丁烯酰胺、(E)-4-(二甲基氨基)-N-((S)-1-(((1S，3R)-3-((2-((3-氟-4-甲氧基苯基)氨基)-4-(甲基氨基)嘧啶-5-基)乙炔基)环丁基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-N-甲基-2-丁烯酰胺、(E)-4-(二甲基氨基)-N-((S)-1-(((1S，3R)-3-((2-((4-氟苯基)氨基)-4-(甲基氨基)嘧啶-5-基)乙炔基)环丁基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-N-甲基-2-丁烯酰胺、(E)-N-((S)-1-(((1S，3R)-3-((2-((3-氰基苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)嘧啶-5-基)乙炔基)环丁基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-(二甲基氨基)-N-甲基-2-丁烯酰胺、(E)-4-(二甲基氨基)-N-((S)-1-(((1S*，3R*)-3-((2-((2-氟吡啶-4-基)氨基)-4-(丙基氨基)嘧啶-5-基)乙炔基)环丁基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-N-甲基-2-丁烯酰胺、(E)-4-(二甲基氨基)-N-((S)-1-(((1S，3R)-3-((2-((2-甲氧基吡啶-4-基)氨基)-4-(丙基氨基)嘧啶-5-基)乙炔基)环丁基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-N-甲基-2-丁烯酰胺、(E)-N-((S)-1-(((1S，3R)-3-((2-((4-氰基苯基)氨基)-4-(甲基氨基)嘧啶-5-基)乙炔基)环己基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-(二甲基氨基)-N-甲基-2-丁烯酰胺、(E)-N-((S)-1-(((1S*，3R*)-3-((2-((4-氰基苯基)氨基)-4-(环丙基氨基)嘧啶-5-基)乙炔基)环丁基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-(二甲基氨基)-N-甲基-2-丁烯酰胺、(E)-N-((S)-1-(((1S*，3R*)-3-((4-(环丙基氨基)-2-((4-氟苯基)氨基)嘧啶-5-基)乙炔基)环丁基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-(二甲基氨基)-N-甲基-2-丁烯酰胺、(E)-N-((S)-1-(((1S*，3R*)-3-((4-(环丙基氨基)-2-((3-氟-4-甲氧基苯基)氨基)嘧啶-5-基)乙炔基)环丁基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-(二甲基氨基)-N-甲基-2-丁烯酰胺、(E)-4-(二甲基氨基)-N-((S)-1-(((1S，3R)-3-((2-((3-氟苯基)氨基)-4-((3-氟丙基)氨基)嘧啶-5-基)乙炔基)环丁基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-N-甲基-2-丁烯酰胺、(E)-N-((S)-1-(((1S，3R)-3-((2-((4-氰基苯基)氨基)-4-((3-氟丙基)氨基)嘧啶-5-基)乙炔基)环丁基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-(二甲基氨基)-N-甲基-2-丁烯酰胺、(E)-4-(二甲基氨基)-N-((S)-1-(((1S，3R)-3-((2-((3-氟苯基)氨基)-4-((3-甲氧基丙基)氨基)嘧啶-5-基)乙炔基)环丁基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-N-甲基-2-丁烯酰胺、(E)-N-((S)-1-(((1S，3R)-3-((2-((4-氰基苯基)氨基)-4-((3-甲氧基丙基)氨基)嘧啶-5-基)乙炔基)环丁基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-(二甲基氨基)-N-甲基-2-丁烯酰胺、(E)-4-(二甲基氨基)-N-((S)-1-(((1S，3R)-3-((2-((3-氟-4-甲氧基苯基)氨基)-4-(甲基氨基)嘧啶-5-基)乙炔基)环己基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-N-甲基-2-丁烯酰胺、(S，E)-4-(二甲基氨基)-N-甲基-N-(1-((5-(2-((2-甲基吡啶-4-基)氨基)-4-(丙基氨基)嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-丁烯酰胺、(S，E)-N-(1-((5-(2-(苯并[d]噻唑-6-基氨基)-4-(丙基氨基)嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-(二甲基氨基)-N-甲基-2-丁烯酰胺、(S，E)-1-(4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰基)-N-(5-(2-((1-甲基-1H-吲唑-5-基)氨基)-4-(丙基氨基)嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺、(S，E)-1-(4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰基)-N-(5-(2-((1-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基)氨基)-4-(丙基氨基)嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺、(S，E)-1-(4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰基)-N-(5-(2-((1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基)氨基)-4-(丙基氨基)嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺、(S，E)-4-(二甲基氨基)-N-甲基-N-(1-((5-(2-((3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基)氨基)-4-(丙基氨基)嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-丁烯酰胺、(S，E)-1-(4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰基)-N-(5-(2-((3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基)氨基)-4-(丙基氨基)嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺及(S，E)-1-(4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰基)-N-(5-(2-((3-甲氧基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基)氨基)-4-(丙基氨基)嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺中的化合物。
25.一种医药组合物，其含有权利要求1～24中任一项所述的化合物或其盐。
26.根据权利要求25所述的医药组合物，其用于与FLT3相关的疾病或状态的处置。
27.根据权利要求25所述的医药组合物，其用于急性骨髓性白血病的处置。
28.一种FLT3抑制剂，其含有权利要求1～24中任一项所述的化合物或其盐。
29.权利要求1～24中任一项所述的化合物或其盐在制造用于与FLT3相关的疾病或状态的处置的医药中的用途。
30.根据权利要求29所述的用途，其中，所述医药用于急性骨髓性白血病的处置。
31.权利要求1～24中任一项所述的化合物或其盐在制造FLT3抑制剂中的用途。
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