CN104013616B - 酰胺基-噻吩类化合物在制备抗hiv-1病毒药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了酰胺基-噻吩类化合物在制备抗HIV-1病毒药物中的应用，该化合物的通式为式中：R为C1～C4的烷烃基；R1为C1～C4的烷烃基；X1、X2为S或O。发明人利用Vif-APOBEC3G的相互作用，证实上述通式的化合物，特别是甲基2-乙酰胺基-4-（噻吩-2-基）噻吩-3-羧酸乙酯能够抑制Vif蛋白降解A3G的活性，导致筛选系统中绿色荧光蛋白的表达量将回升。通过在人的原代CD4+T淋巴细胞以及H9、SupT1等CD4+T淋巴细胞系中进行野生型HIV-1病毒的感染实验进一步证实其具有较好的抗病毒作用。为进一步的抗病毒药物研发提供的强有力的理论基础和实践基础，具有重要的研发价值和开发意义。
Description
技术领域
本发明涉及一种化合物的新应用，特别涉及酰胺基-噻吩类化合物在制备抗HIV-1病毒药物中的应用。
背景技术
HIV-1病毒最初发现于1981年在美国发现，由一系列不明原因的，以细胞免疫缺陷为特征的综合征出现以后，研究人员开始了对其致病源的寻找。1983年法国研究小组从一淋巴肿大综合征病人的淋巴结中，分离出HIV-1病毒。它是一种感染人类免疫系统细胞的慢病毒，该病毒破坏人体的免疫力，导致免疫系统失去抵抗力，而导致各种疾病以及癌症得以在人体内生存，从而导致获得性免疫缺陷综合症——艾滋病。目前，由于对艾滋病教育的普及不充分，全球的HIV感染仍呈上升趋势，尤其在中国更是进入了快速增长期。尽快阻止艾滋病在我国的流行已成了一件刻不容缓的大事。因此，继续扩大我们对HIV-1致病机制的认识，开发出更有效，更经济，更少副作用的抗病毒药物以完全清除残余的HIV-1复制，以及开发出强有力而又长效的抗HIV-1的疫苗以保护易感人群，仍将是我们能否最终战胜艾滋病的关键。
具有如下通式的酰胺基-噻吩类化合物：
式中：
R为H、C1～C4的烷烃基；
R1为C1～C4的烷烃基；
X1、X2为S或O，如(甲基2-乙酰胺基-4-(噻吩-2-基)噻吩-3-羧酸乙酯)可购自Enamine公司或在其基础上进行人工合成，目前没有报道该类化合物用于抗病毒实验或其他类似的功效。
发明内容
本发明的目的在于提供酰胺基-噻吩类化合物在制备抗HIV-1病毒药物中应用。
本发明所使用的酰胺基-噻吩类化合物具有如下通式：
式中：
R为H、C1～C4的烷烃基；
R1为C1～C4的烷烃基；
X1、X2为S或O。
优选的，上述酰胺基-噻吩类化合物中的R、R1独立为甲基或乙基。
优选的，上述酰胺基-噻吩类化合物中的X1、X2为S。
优选的，上述酰胺基-噻吩类化合物中R1为甲基，R为甲基或乙基。特别的，R、R1为甲基，X为S。
特别的，R为H，上述酰胺基-噻吩类化合物的盐为其Na、K、Ca盐。
发明人运用Vif-APOBEC3G的相互作用，证实上述通式的酰胺基-噻吩类化合物，特别是证实甲基2-乙酰胺基-4-(噻吩-2-基)噻吩-3-羧酸乙酯能够抑制Vif蛋白降解A3G的活性，导致筛选系统中绿色荧光蛋白的表达量将回升。通过在人的原代CD4+T淋巴细胞以及H9、SupT1等CD4+T淋巴细胞系中进行野生型HIV-1病毒的感染实验证实，甲基2-乙酰胺基-4-(噻吩-2-基)噻吩-3-羧酸乙酯具有较好的抗病毒作用，为进一步的抗病毒药物研发提供的强有力的理论基础和实践基础，具有重要的研发价值和开发意义。
附图说明
图1:细胞筛选模型的构建原理；
图2：甲基2-乙酰胺基-4-(噻吩-2-基)噻吩-3-羧酸乙酯具有抑制Vif活性的作用；
图3：甲基2-乙酰胺基-4-(噻吩-2-基)噻吩-3-羧酸乙酯在表达A3G蛋白的H9细胞和不表达A3G蛋白的SupT1细胞中抑制野生型HIV-1的复制效果；
图4：甲基2-乙酰胺基-4-(噻吩-2-基)噻吩-3-羧酸乙酯在H9细胞中抑制野生型HIV-1的复制的IC50的滴定。
具体实施方式
Vif是HIV的必需蛋白之一，其主要功能是拮抗宿主中天然的抗病毒因子APOBEC3G。APOBEC3G是HIV-1病毒的一大威胁，它存在于HIV-1天然的宿主细胞(如CD4+T细胞和巨噬细胞)中，能被包裹入HIV-1病毒颗粒，在HIV-1逆转录过程中发挥其极强的抗病毒作用。为此，HIV-1自身编码了Vif蛋白来特异性对抗APOBEC3G的抗病毒活性，它可将APOBEC3G导入泛素系统并将其降解(图1A)。因此，如何灭活Vif，是研发抗HIV-1病毒药物的一个十分重要的靶标。
根据Vif拮抗APOBEC3G的分子机理，筛选出若干可让HIV的Vif无法降解APOBEC3G的小分子药物。为此我们将建立一种简便的活细胞筛选系统，如图1B所示，将表达APOBEC3G-GFP融合蛋白和表达Vif的质粒共转染到细胞中。以APOBEC3G-GFP融合蛋白是否被降解为指标。只要某种化合物在Vif存在的情况下还能使APOBEC3G-GFP融合蛋白不被降解(即GFP荧光还在)，该化合物就是Vif的抑制剂。通过对Vif靶标的进一步鉴定，确认化合物是作用于宿主细胞还是作用在病毒蛋白的Vif上。
为了更好地理解本发明的实质，下面结合实验和结果来说明甲基2-乙酰胺基-4-(噻吩-2-基)噻吩-3-羧酸乙酯在制备抗HIV-1病毒药物中应用。
实验一
1)取生长良好的人肾上细胞株239t细胞，接种于96孔透明平底板中，每孔5×104细胞。使用的培养基是完全培养基：高糖DMEM，10％胎牛血清以及1％双抗，培养条件是5％二氧化碳、37℃；
2)24h贴壁后，共转染PEGFP-A3G和pcDNA3.1-Vif两种质粒。转染采用脂质体包裹转染，试剂使用lipo2000，转染液20μl；
3)转染4h后，加入待筛选的化合物，每孔2μl，终浓度为50μM；
4)培养48h后，检测绿色荧光蛋白GFP的表达情况。如果出现绿色荧光蛋白GFP表达上升的情形，该化合物可能成为抗病毒候选药物。
实验结果如图2所示，从实验结果可以看出，甲基2-乙酰胺基-4-(噻吩-2-基)噻吩-3-羧酸乙酯均具有抑制Vif活性的作用。
实验二
Vif蛋白在HIV-1病毒复制过程中具有重要作用，vif缺陷的HIV病毒不能在CD4+T细胞、巨噬细胞内复制，即不能在上述“非允许”细胞内复制；而含有vif基因的野生株病毒可在上述细胞内复制。Vif缺失株病毒进入某些靶细胞后可进行反转录，但不能合成前病毒DNA。研究显示HIV复制处于一种细胞抑制因子的出现或缺失，这种内源性的抑制因子是APOBEC3G，它属于细胞内RNA编辑酶，能使mRNA中的胞嘧啶脱氨基形成尿嘧啶，导致G和A突变体的累积，进而是病毒DNA降解，vif通过与APOBEC3G结合形成复合物阻断APOBEC3G的抑制活性。在APOBEC3G存在的细胞系如H9细胞中，APOBEC3G与vif蛋白结合通过泛素化系统降解，如果化合物能够抑制APOBEC3G被vif蛋白降解，宿主细胞将不能够被HIV-1感染；而在APOBEC3G不存在的细胞系如SupT1细胞中，HIV-1蛋白可以正常感染该宿主细胞；那么这个化合物将有可能成为抗HIV-1Vif蛋白的化合物。
APOBEC3G是细胞的自我保护机制，但vif是HIV-1病毒对抗APOBEC3G功能的蛋白，导致HIV-1病毒逃避细胞内自我清除过程。利用HIV-1的允许细胞和不允许细胞中的抗病毒实验的效果比较，从而能进一步在野生型病毒实验中确定靶标化合物可以拮抗HIV-1的Vif蛋白，抑制HIV-1病毒的复制。
1)取生长良好的淋巴细胞系H9和Supt1，细胞用量为2×105/孔，分别感染包装好的HIV-1病毒上清，病毒用量为10ng/1×106细胞；(感染时使用促感染试剂polybrene)；
2)感染3h后换液，使用PBS清洗三次，弃上清，使用1640培养基(10％胎牛血清，1％双抗)培养，培养基每孔200μl，化合物每孔2μl(终浓度50μM)；
3)使用2％TritonX-100处理收样的上清，收培养了4day的细胞上清，测P24Elisa。
实验结果如图3所示。从实验结果可以看出，甲基2-乙酰胺基-4-(噻吩-2-基)噻吩-3-羧酸乙酯在H9细胞中具有良好的抗HIV-1病毒作用，而在SupT1细胞中没有效果。
实验三
1)取生长良好的淋巴细胞系H9，细胞用量为2×105/孔，感染包装好的HIV-1病毒上清，病毒用量为10ng/1×106细胞；(感染时使用促感染试剂polybrene)；
2)感染3h后换液，使用PBS清洗三次，弃上清，使用1640培养基(10％胎牛血清，1％双抗)培养，培养基每孔200μl，加入化合物每孔2μl，终浓度分别为50μM，5μM，0.5μM，0.05μM，0.005μM，0.0005μM，0μM；
3)使用2％TritonX-100处理收样的上清，收样4day，测P24Elisa。
实验结果如图4所示。从实验结果可以看出，甲基2-乙酰胺基-4-(噻吩-2-基)噻吩-3-羧酸乙酯在H9细胞中的IC50为427nM，具有较好的抑制病毒的效果。
Claims (5)
1.具有以下通式的化合物在制备抗HIV-1病毒药物中的应用，所述化合物的通式如下：
式中：
R为C1～C4的烷烃基；
R1为C1～C4的烷烃基；
X1、X2为S或O。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：R、R1独立为甲基或乙基。
3.根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于：X1、X2为S。
4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于：R1为甲基，R为甲基或乙基。
5.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：R、R1为甲基，X1、X2为S。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
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| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee | ||
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Granted publication date: 20160518 Termination date: 20180528 |