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CH652401A5 - Amino-2,1,3-benzothiadiazol- und -benzoxadiazol-derivate, ihre herstellung und sie enthaltende arzneimittel. - Google Patents

Amino-2,1,3-benzothiadiazol- und -benzoxadiazol-derivate, ihre herstellung und sie enthaltende arzneimittel. Download PDF

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Publication number
CH652401A5
CH652401A5 CH5971/82A CH597182A CH652401A5 CH 652401 A5 CH652401 A5 CH 652401A5 CH 5971/82 A CH5971/82 A CH 5971/82A CH 597182 A CH597182 A CH 597182A CH 652401 A5 CH652401 A5 CH 652401A5
Authority
CH
Switzerland
Prior art keywords
carbon atoms
compounds
formula
alkyl
separated
Prior art date
Application number
CH5971/82A
Other languages
English (en)
Inventor
Peter Neumann
Gerhard Bormann
Original Assignee
Sandoz Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sandoz Ag filed Critical Sandoz Ag
Publication of CH652401A5 publication Critical patent/CH652401A5/de

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

Die Erfindung bezieht sich auf neue Amino-2,1,3-benzo-thiadiazol- und -benzoxadiazol-Derivate, ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel.
Die Erfindung betrifft die Verbindungen der Formel I
A
I
B I
I
C
worin
A ein gegebenenfalls substituierter 2,1,3-Benzothidiazol-oder 2,1,3-Benzoxadiazolrest bedeutet,
B für eine trisubstituierte Aminogruppe steht und C ein gegebenenfalls 1 -substituierter 4,5-Dihydro-1 H-imi-dazol-2-yl- oder gegebenenfalls 3-substituierter 3,4,5,6-Tetra-hydropyrimidin-2-ylrest bedeutet, hiernach kurz als «die erfindungsgemässen Verbindungen» bezeichnet.
Die Erfindung betrifft insbesondere die Verbindung der Formel Ia
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s
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worin n für 2 oder 3 steht,
X Sauerstoff oder Schwefel bedeutet,
Y für eine einfache Bindung oder Sauerstoff steht,
Ri, R2 und R3 unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen mit einer Ordnungzahl von 9 bis 53, Cyan, Hydroxy, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Alkylthio mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten,
R4 bedeutet:
i) gegebenenfalls durch Hydroxy oder Halogen mit einer Ordnungszahl von 9 bis 53 monosubstituiertes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wobei der allfällige Hydroxy- bzw. Halogenrest durch mindestens 2 Kohlenstoffatome von Y getrennt ist; gegebenenfalls durch Halogen mit einer Ordnungszahl von 9 bis 53 monosubstituiertes Alkenyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, wobei die Doppelbindung bzw. der allfällige Halogenrest durch mindestens 2 Kohlenstoffatome vom Stickstoffatom entfernt sind; Alkinyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, wobei die Dreifachbindung durch mindestens 2 Kohlenstoffatome von Y getrennt ist; Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen; Cycloalkylalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen in dessen Cycloalkyl und 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in dessen Alkylteil;
ii) 2,2,5,5-Tetraalkylpyrrolidin-l-ylalkyl oder 2,2,6,6-tetraalkylpiperidin-l-ylalykl mit den Alkylresten des Pyrrolidin- bzw. Piperidinteils unabhängig voneinander 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen im Alkylrest, der an Y gebunden ist, wobei das Stickstoffatom des Pyrrolidin- bzw. Piperidinteils durch mindestens 2 Kohlenstoffatome von Y getrennt ist; Furanylalkyl, Thienyl-alkyl oder Pyridylalkyl mit je 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in dessen Alkylteil; oder Morpholin-l-ylalkyl mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen in dessen Alkylteil, wobei das Stickstoffatom des Morpholinrestes durch mindestens 2 Kohlenstoffatome von Y getrennt ist;
iii) Phenylalkyl mit 7 bis 11 Kohlenstoffatomen, Phenoxy-alkyl mit 8 bis 12 Kohlenstoffatomen, wobei das Sauerstoffatom durch mindestens 2 Kohlenstoffatome von Y getrennt ist, Phenylcarbonylalkyl mit 8 bis 12 Kohlenstoffatomen, Phenylalkoxyalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in dessen Alkoxyteil und 2 bis 5 Kohlenstoffatomen in dessen Alkylteil, wobei das Sauerstoffatom durch mindestens 2 Kohlenstoffatome von Y getrennt ist, Phenylalkenyl mit 9 bis 13 Kohlenstoffatomen, wobei die Doppelbindung durch mindestens 2 Kohlenstoffatome von Y getrennt ist, Phenylalkinyl mit 9 bis 13 Kohlenstoffatomen, wobei die Dreifachbindung durch mindestens 2 Kohlenstoffatome von Y getrennt ist, mit der Massgabe, dass die Phenylringe in den sechs obengenannten Substituenten gegebenenfalls mono- oder gleich oder verschieden disubstituiert sind durch Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Halogen mit einer Ordnungszahl von 9 bis 53 oder, falls
Y für eine einfache Bindung steht, ausserdem ausschliessend oder zusätzlich durch Hydroxy; oder,
iiii) falls Y für Sauerstoff steht, ausserdem Wasserstoff und
Rs Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet.
Es sei hierin vermerkt, dass die erfindungsgemässen Verbindungen in bezug auf eine bestimmte tautomere Form, z.B. die von Formel Ia, nur der Einfachheit halber definiert sind. Die Erfindung erstreckt sich jedoch auf sämtliche tautomeren Formen der erfindungsgemässen Verbindungen.
Es sei ebenfalls vermerkt, dass jede Kohlenstoffkette mit mehr als 2 Kohlenstoffatomen sowohl gradkettig als auch verzweigt sein kann.
Alkyl mit 1 bis 4 bzw. mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und/ oder Alkoxy und/oder Alkylthio enthalten vorzugsweise 1 oder 2, insbesondere 1 Kohlenstoffatom(e). Halogen bedeutet vorzugsweise Chlor oder Brom, insbesondere Chlor. Falls Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen durch Hydroxy substituiert ist, ist es vorzugsweise in o-Stellung substituiert. Alkenyl enthält vorzugsweise 3 oder 4 Kohlenstoffatome, es bedeutet insbesondere Allyl. Falls es durch Halogen substituiert ist, ist der Substituent vorzugsweise an eines der die Doppelbindung tragenden Kohlenstoffatome gebunden, es bedeutet dann vorzugsweise 2-Chlor-2-propenyl. Alkinyl enthält vorzugsweise 3 oder 4 Kohlenstoffatome, es bedeutet insbesondere 2-Propinyl.
Cycloalkyl enthält vorzugsweise 3,5 oder 6 Kohlenstoffatome, es bedeutet vorzugsweise Cyclopentyl.
Cycloalkylalkyl enthält vorzugsweise 3,5 oder 6, insbesondere 3 Kohlenstoffatome in dessen Cycloalkylteil und vorzugsweise 1 oder 2, insbesondere 1 Kohlenstoffatom in dessen Alkylteil. In 2,2,5,5-Tetraalkylpyrrolidin-ylalykl und 2,2,6,6-Tetraalkylpiperidin-l-ylalkyl bedeuten die Alkylreste vorzugsweise Methyl oder Ethyl, insbesondere Methyl; sie sind vorzugsweise identisch; der Alkylenteil bedeutet vorzugsweise Ethylen. Furanylalkyl bedeutet vorzugsweise Fura-nylmethyl, insbesondere 2-Furanylmethyl. Thienylalkyl bedeutet vorzugsweise Thienylmethyl, insbesondere 2-Thien-ylmethyl. Pyridylalkyl bedeutet vorzugsweise Pyridylmethyl, insbesondere 2- oder 3-, insbesondere 2-Pyridylmethyl, Mor-pholin-l-ylalkyl bedeutet vorzugsweise Morpholin-l-ylethyl. Phenylalkyl bedeutet vorzugsweise Benzyl oder Phenethyl, gegebenenfalls substituiert. Phenoxyalkyl bedeutet vorzugsweise Phenoxyethyl, gegebenenfalls substituiert. Phenylalkoxyalkyl bedeutet vorzugsweise Benzyloxyethyl, gegebenenfalls substituiert. Phenylalkenyl bedeutet vorzugsweise Cin-namyl, gegebenenfalls substituiert. Phenylalkinyl bedeutet vorzugsweise 3-Phenyl-2-propinyl, gegebenenfalls substituiert.
Falls ein Phenylring als Bestandteil eines Substituenten R4 monosubstituiert ist, ist er vorzugsweise in para-Stellung substituiert . Falls er disubstituiert ist, ist er vorzugsweise in meta- und para-Stellung substituiert. Die Substituenten sind vorzugsweise identisch. Bevorzugte Substituenten sind Halogen, Alkyl und Alkoxy, insbesondere Alkoxy.
n bedeutet vorzugsweise 2. X steht vorzugsweise für Schwefel. Y bedeutet vorzugsweise eine einfache Bindung. Ri und/oder R2 bedeutet vorzugsweise Wasserstoff, Halogen, Alkyl, Alkoxy oder Cyano, insbesondere Wasserstoff. Falls sie beide nicht für Wasserstoff stehen, sind sie vorzugsweise identisch. R3 bedeutet vorzugsweise Wasserstoff, Hydroxy, Alkyl, Alkoxy oder Halogen, insbesondere Halogen. Das die Gruppe Y-R4 tragende Stickstoffatom ist vorzugsweise an die 4-Stellung des 2,1,3-Benzothiadiazol- bzw. 2,1,3-Benzoxadia-zolringes gebunden. R4 besitzt vorzugsweise die oben definierte Bedeutung i) oder iii), insbesondere die Bedeutung i).
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R5 bedeutet vorzugsweise Wasserstoff. Bedeutung i) steht vorzugsweise für gegebenenfalls durch Hydroxy substituiertes Alkyl, insbesondere für Alkyl, oder für Alkenyl oder Cycloalkylalkyl; es steht insbesondere für Alkenyl. Die oben definierte Bedeutung ii) steht vorzugsweise für Morpholinylalkyl. Bedeutung iii) steht vorzugsweise für gegebenenfalls substituiertes Phenylalkyl, Phenoxyalkyl, Phenylalkoxyalkyl oder Phenylalkenyl.
Eine Gruppe von erfindungsgemässen Verbindungen besteht aus den Verbindungen der Formel Ipa gelangt, indem man a) entsprechende Verbindungen der Formel II
5 A
I
B'
II
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Ipa worin A und C obige Bedeutung besitzen und B' für eine sekundäre Aminogruppe steht, zweckmässig substituiert oder b) entsprechende Verbindungen der Formel III
15 A
I
B
I
Q
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worin
Ri und R2 obige Bedeutung besitzen,
R3 die oben für R3 angegebene Bedeutung besitzt und worin A und B obige Bedeutung besitzen und Q für eine zur Cyclisierung mit einem Diamin fähige Gruppe steht, mit entsprechenden, gegebenenfalls 1-substituierten Ethylen- oder Propylendiaminnen umsetzt.
Insbesondere gelangt man zu den Verbindungen der Formel Ia, indem man a) in entsprechenden Verbindungen der Formel IIa
30
i) Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen; Alkenyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, wobei die Doppelbindung durch mindestens 2 Kohlenstoffatome vom Stickstoffatom getrennt ist; 2-Chlor-2-propenyl; Alkinyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, wobei die Dreifachbindung durch mindestens 2 Kohlenstoffatome vom Stickstoffatom getrennt ist; Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen; Cycloalkylalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen in dessen Cycloalkylteil und 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in dessen Alkylteil, wobei insgesamt höchstens 6 Kohlenstoffatome vorhanden sind;
ii) Thienylmethyl, 2-Furanylmethyl oder Pyridylmethyl;
oder iii) Benzyl oder Cinnamyl.
Eine weitere Gruppe von erfindungsgemässen Verbindungen besteht aus den Verbindungen der Formel Ipb
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"2 N s
3 NH
X
X N /
IIa
H
I
(C"2>n
N-R,
worin n, X, Ri, R2, R3 und Rs obige Bedeutung besitzen, das brückende Stickstoffatom entsprechend substituiert oder b) zur Herstellung von Verbindungen der Formel Iaa
50
Ipb
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Iaa worin
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<aVu
Ri, R2, Rf und Rj die oben angegebene Bedeutung besitzen.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung stellt ein Verfahren dar, wonach man zu den erfindungsgemässen Verbindungen worin n, X und Ri bis Rs obige Bedeutung besitzen, entsprechende
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Verbindungen der Formel lila
Q
worin
Q, X und Ri bis R4 obige Bedeutung besitzen, mit entsprechenden Verbindungen der Formel IV
H2N-(CH2)„-NHRS IV
worin n und Rs obige Bedeutung besitzen, umsetzt.
Verfahrensvariante a) kann analog zu bekannten Methoden zur Herstellung von analogen trisubstituenten Aminen durch Substitution von sekundären Aminen durchgeführt werden.
Zur Herstellung von Verbindungen, in denen der einzuführende Substituent über ein Kohlenstoffatom an das Stickstoffatom gebunden ist, verwendet man beispielsweise die Verfahrensbedingungen einer N-Alkylierung eines sekundären Amins.
Geeignete Alkylierungsmittel sind z.B Verbindungen der Formel Z-R4, worin R4 obige Bedeutung besitzt und Z eine Abgangsgruppe bedeutet, z.B. Halogen oder eine Gruppe Rz-SO2-O-, worin Rz Phenyl, Tolyl oder Niederalkyl bedeutet. Z steht insbesondere für Brom oder Chlor. Die Umsetzung wird beispielsweise in einem organischen Lösungsmittel wie Dimethylformamid oder einem Alkohol durchgeführt. Man verwendet vorzugsweise ein basisches Kondensationsmittel, wie Natriumcarbonat, Pyridin oder N-Ethyl-N,N-diisopro-pylamin. Die Temperatur variiert zwischen Raumtemperatur und etwa 100°C.
Zur Herstellung von Verbindungen, in denen der einzuführende Substituent über ein Sauerstoffatom an das Stickstoffatom gebunden ist, wird die Umsetzung vorzugsweise in zwei Arbeitsgängen durchgeführt, z.B wie folgt:
In einem ersten Arbeitsgang wird in Verbindungen der Formel II die sekundäre Aminogruppe mit Hydroxy substituiert. Zu diesem Zweck werden die Verbindungen der Formel II mit einem Oxydationsmittel wie 3-Chlorperbenzoesäure oxydiert. Zweckmässig verwendet man ein inertes Lösungsmittel wie Methylenchlorid. Die Reaktionstemperatur beträgt etwa 0° bis etwa 25°C. Man erhält entsprechende, am Stickstoffatom durch Hydroxy substituierte Verbindungen.
In einem zweiten Arbeitsgang werden die so erhaltenen Hydroxy-Verbindungen, falls erwünscht, O-alkyliert. Man verwendet zweckmässig analoge Reaktionsbedingungen zu den oben für die N-Alkylierung angegebenen. Man arbeitet vorzugsweise unter stark alkalischen Bedingungen, wie z.B in Anwesenheit von Natriumethylat.
Die Reaktivität vorhandener Substituenten ist dabei gegebenenfalls zu berücksichtigen. So kann die Durchführung der oben erwähnten Oxydation und O-Alkylierung in Gegenwart allfälliger phenolischer Hydroxygruppe(n) in geschützter Form angezeigt sein, mit nachfolgender Schutzgruppenabspaltung, z.B. falls der 2,1,3-Benzothiadiazol- bzw. 2,1,3-
Benzoxadiazolring durch Hydroxy substituiert ist. Ein Beispiel einer phenolischen Hydroxyschutzgruppe ist Methyl. Die Abspaltung erfolgt z.B. mit Trimethylsilyljodid oder dem Lithiumsalz von Ethylmercaptan. Falls R4 Phenylcarbonyl-alkyl bedeutet, kann dessen Carbonylrest ebenfalls vorübergehend geschützt sein, z.B. in Form eines 1,3-Dioxolanringes.
Verfahrensvariante b) kann ebenfalls analog zu bekannten Methoden zur Herstellung analoger 2-Amino-4,5-dihydro-1 H-imidazole bzw. 2-Amino-3,4,5,6-tetrahydropyrimidine durchgeführt werden.
Q bedeutet z.B. Cyan, -C(NHz)=NH, -C(SAlk)=NH oder -C(OAlk)=NH, worin Alk Niederalkyl bedeutet, vorzugsweise Methyl, oder Q bedeutet z.B. -COO Alk', worin Alk für Niederalkyl, vorzugsweise Äthyl, steht. Q bedeutet insbesondere Cyan.
Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie z.B. einem Alkohol mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, wie n-Pentanol, oder einem Kohlenwasserstoff, wie Xylol, durchgeführt. Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise in Anwesenheit eines Überschusses eines Mono-salzes des entsprechenden Ethylen- bzw. Propylendiamins.
Falls ein grosser Überschuss des Diamins in Form der Base verwendet wird, kann es auch als Lösungsmittel eingesetzt werden. Die Reaktionstemperatur beträgt etwa 50° bis etwa 200°C, vorzugsweise etwa 110° bis etwa 150°C.
Aus dem Reaktionsgemisch können die erfindungsgemässen Verbindungen in bekannter Weise toleriert und gereinigt werden.
Die erfindungsgemässen Verbindungen können in freier Form, normalerweise als Base, oder in Salzform vorliegen. Aus den Verbindungen in freier Form lassen sich in bekannter Weise Salze gewinnen und umgekehrt. Geeignete Säuren zur Bildung von Säureadditionssalzen sind z.B. Chlorwasserstoff-, Malon-, p-Toluolsulfon- und Methansul-fonsäure. Geeignete Basen zur Bildung von anionischen Salzen, z.B. falls Ri, R2 und/oder R3 Hydroxy bedeuten, umfassen Natrium- und Kaliumhydroxyd.
Die Ausgangsprodukte können analog zu bekannten Methoden erhalten werden.
Die Verbindungen der Formel lila, in denen Q Cyan bedeutet, erhält man z.B. durch zweckmässige Substitutionen des brückenden Stickstoffatoms von entsprechenden N-Cyan-2,l,3-benzothiadiazol- bzw. N-Cyan-2,l,3-benzoxa-diazol-4-Aminen.
Soweit die Herstellung der benötigten Ausgangsmaterialien nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder nach an sich bekannten Verfahren bzw. analog zu den hier beschriebenen oder analog zu an sich bekannten Verfahren herstellbar.
In den nachfolgenden Beispielen erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden, ohne Korrekturen.
Beispiel 1
N-Allyl-5-chlor-N-(4,5-dihydro-1 H-imidazol-2-yl)-2,1,3-benzothiadiazol-4-amin
(Verfahrensvariante a)
In eine Lösung von 20 g 5-Chlor-N-(4,5-dihydro-lH-imi-dazol-2-yl)-2,l,3-benzothiadiazol-4-amin in 500 ml Methanol, 20 ml Dimethylformamid und 9 ml Pyridin werden 38 g Allylbromid eingetragen. Das Gemisch wird unter Rück-fluss während 19 Stunden gerührt, danach wird die leicht gelbe Lösung unter verminderten Druck eingedampft. Der Rückstand wird im Wasser gerührt und das so erhaltene, kristalline Hydrobromid der Titelverbindung filtriert und mit kaltem Wasser gewaschen. Das Salz wird mit 20%iger Natriumhydroxydlösung alkalisch gestellt und die freie Base mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel einge6
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dampft. Der Rückstand wird aus Ethylacetat umkristallisiert. Man erhält die Titelverbindung (Smp. der freien Base: 140-142°; Smp. der Hydrochloridsalzform: 218-219°).
Beispiel 2
5-Chlor-N-hydroxy-N-(4,5-dihydro-1 H-imidazol-2-yl)-2,1,3-benzothiadiazol-4-amin
Eine Suspension von 7,5 g 5-Chlor-N-(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-yl)-2,l,3-benzothiadiazol-4-amin in 600 ml Methylenchlorid wird unter Rühren auf + 5° gekühlt und während 20 Minuten portionenweise mit 7,5 g m-Chlorperben-zoesäure versetzt. Die Lösung wird dann während weiteren 100 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird sie nacheinander mit 60 ml und 2mal mit je 30 ml 2N Natronlauge extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit IN wässriger Salzsäure angesäuert, das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wird in 500 ml Ethanol aufgenommen, das Natriumchlorid abfiltriert und das Filtrat mit Aktivkohle behandelt und eingedampft. Der Rückstand wird aus Isopropanol umkristallisiert. Man erhält die Titelverbindung [Smp. der Hydrochloridsalzform 222-225° (Zers.)].
Beispiel 3
5-Chlor-N-(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-yl)-N-(2-phenoxy-ethoxy)-2,1,3-benzothiadiazol-4-amin
(Verfahrensvariante a)
5 g 5-Chlor-N-hydroxy-N-(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-yl)-2,1,3-benzothiadiazol-4-amin-hydrochlorid (erhalten gemäss Beispiel 2) werden einer Lösung von 0,68 g Natrium in 70 ml Ethanol zugefügt, gefolgt von weiteren 3,77 g 2-Bromethyl-phenylether. Das Gemisch wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert und die Lösung unter vermindertem Druck eingedämpft. Der Rückstand wird in Methylenchlorid gelöst und mit 1N Chlorwasserstoffsäure gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel eingedämpft. Man erhält die Titelverbindung (Smp. der Hydrochloridsalzform 161-162°).
Beispiel 4
s N-Allyl-5-chlor-N-(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-yl)-2,l,3-benzothiadiazol-4-amin
(Verfahrenvariante b)
9,5 g Toluolsulfonsäure-monohydrat und 3 g Ethylen-diamin werden in 3 ml Wasser gelöst und mit einer Lösung io von 2,5 g N-Allyl-5-chlor-N-cyan-2,l,2-benzothiadiazol-4-amin in 10 ml Xylol versetzt. Das Gemisch wird 4 Stunden unter Rückfluss erhitzt; nach dem Abkühlen wird das Gemisch mit 100 ml 2N Salzsäure versetzt und 2mal mit je 60 ml Methylenchlorid extrahiert. Die wässrige Phase wird 15 mit Aktivkohle behandelt, mit konzentrierter wässriger Ammoniaklösung basisch gestellt und mit Methylenchlorid extrahiert, die organsische Phase wird getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus Essigester umkristallisiert. Man erhält die Titelverbindung (Smp. der freien Base: 20 140-142°; Smp. der Hydrochloridsalzform: 218-219°).
Das Ausgangsprodukt erhält man wie folgt:
5 g 5-Chlor-N-cyan-2,l,3-benzothiadiazol-4-amin werden in eine Lösung von 0,55 g Natrium in 60 ml Ethanol einge-25 tragen und das Gemisch mit 3 g Allylbromid versetzt. Das Gemisch wird 3 Stunden lang unter Rühren zum Rückfluss erhitzt, dann im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird mit Methylenchlorid extrahiert. Man erhält das N-Allyl-5-chlor-N-cyan-2,l,3-benzothiadiazol-4-amin (Smp. 62-63°). 30 Auf analoge Weise erhält man durch zweckmässige Substitution von entsprechenden Verbindungen der Formel II, in denen B' ^>NH bedeutet (Verfahrensvariante a) bzw. durch Umsetzung von entsprechenden Verbindungen der Formel III, in denen Q Cyan bedeutet, mit entsprechenden Ethylen-35 bzw. Propylendiaminen (Verfahrensvariante b), folgende Verbindungen der Formel I:
Beispiel Analog zu A Nr. Beispiel Nr.
Smp.
I) N-C-Bindung 5 1 und 4
1 und 4
1 und 4
1 und 4
1 und 4
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11
12
13
1 und 4
1 und 4
1 und 4 1 und 4
5-Chlor-2, thiadiazol
5-Chlor-2, thiadiazol
5-Chlor-2, thiadiazol-
5-Chlor-2, thiadiazol-
5-Chlor-2, thiadiazol
5-Chlor-2, thiadiazol
1,3-benzo-4-yl
1,3-benzo-4-yl
1,3-benzo--4-yl
1,3-benzo--4-yl
1,3-benzo-4-yl
1,3-benzo-4-yl
5-Chlor-2,1,3-benzo-thiadiazol-4-yl
5-Chlor-2,1,3-benzo-thiadiazol-4-yl
5-Chlor-2,1,3-benzo-thiadiazol-4-yl
>N-Me
ïN-Me
;N-Et
:N-Bz
SN-Crotyl
^N-CH2C=CH2
I
Me
;N-ch2C=CH2
I
Cl
>N-CH2CH=CMe2 ;N-CH2CH=CH-Phe
4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-yl
4,5-Dihydro-1 H-1 -methyl-imidazol-2-yl
4,5-Dihydro-lH-imidazol-2-yl
4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-yl
4,5-Dihydro-lH-imidazol-2-yl
4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-yl
4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-yl
4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-yl
4,5-Dihydro-lH-imidazol-2-yl b 128-131°
b 165-185°
b 132-135°
b 132-134°
b 151-154°
b 131-134°
b 139-141,5°
b 112-114°
b 136-140°
6524®!
§
Beispiel Analog zu A Nr. Beispiel Nr.
Smp.
14 lund4 5-Chlor-2,l,3-benzo-
thiadiazol-4-yl
15 lund4 5-Chlor-2,l,3-benzo-
thiadiazol-4-yl
16 lund4 5-Chlor-7-methyl-2,l,3-
benzothiadiazol-4-yl
17 lund4 4-Methyl-2,l,3-benzo-
thiadiazol-5-yl
18 lund4 5-Chlor-2,l,3-benzo-
thiadiazol-4-yl
19 lund4 5-Chlor-2,l,3-benzo-
thiadiazol-4-yl
20 lund4 4-Brom-2,l,3-benzo-
thiadiazol-5-yl
21 lund4 7-Chlor-5-methyl-2,l,3-
benzothiadiazol-4-yl
22 lund4 5-Methyl-2,l,3-benzo-
thiadiazol-4-yl
23 lund4 5-Methyl-2,l,3-benzo-
xadiazol-4-yl
24 lund4 5,7-Dimethyl-2,l,3-benzo-
xadiazol-4-yl
25 1 * und 4* * 5-Chlor-2,1,3-benzo-
thiadiazol-4-yl
26 lund4 5-Chlor-2,l,3-benzo-
thiadiazol-4-yl
27 lund4 5-Chlor-2,l,3-benzo-
thiadiazol-4-yl
28 lund4 5-Chlor-2,l,3-benzo-
thiadiazol-4-yl
29 lund4 5-Chlor-2,l,3-benzo-
thiadiazol-4-yl
30 lund4 5-Chlor-2,l,3-benzo-
thiadiazol-4-yl
31 lund4 5-Chlor-2,l,3-benzo-
thiadiazol-4-yl
32 lund4 5-Chlor-2,l,3-benzo-
thiadiazol-4-yl
33 lund4 5-Chlor-2,l,3-benzo-
thiadiazol-4-yl sN-iPr
?N-iBu
?N-Allyl
^N-Allyl
^N-Allyl
-N-CHz—/
^N-Allyl
^N-Allyl rN-AUyl
^N-Allyl :N-Allyl
-N-(CH2)3CO"<5)-F
:N-CH2CH2-0-Phe iN-CH2CH2-0-(^)-0H
îN-CmCHï-OHh -<0)-0Me
>N-CH2CH2-Phe
;N-CH2CH2 Me
:N-CH2CH2-@>-OH
;N-CH2CH2-N<^)O
;N-CH2C=CH
4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-yl
4,5-Dihydro-lH-imidazol-2-yl
4,5-Dihydro-l H-imidazol-2-yl
4,5-Dihydro-l H-imidazol-2-yl
4,5-Dihydro-1 H-1 -methyl-imidazol-2-yl
4,5-Dihydro-l H-imidazol-2-yl
4,5-Dihydro-lH-imidazol-2-yl
4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-yl
4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-yl
4,5-Dihydro-l H-imidazol-2-yl
4,5-Dihydro-l H-imidazol-2-yl
4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-yl
4,5-Dihydro-l H-imidazol-2-yl
4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-yl
4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-yl
4,5-Dihydro-l H-imidazol-2-yl
4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-yl
4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-yl
4,5-Dihydro-lH-imidazol-2-yl
4,5-Dihydro-l H-imidazol-2-yl b 138-141°
b 154°
b 153-157°
b 122-124°
■b 108-110°
b 165-167°
b 143-147°
b 162-165°
b 127-130°
b 125-127° b 161-164° ta 201-203° hfu 175-178° fu 276-278° hfu 161-163° hfu 217-218° br 262-264° hfu 221-223° fu 185-187° hfu 210-211°
34
1 und 4
36
2 und 3
5-Chlor-2,1,3-benzo-thiadiazol-4-yl
II) N-O-Bindung 35 2und 3
5-Chlor-2,1,3-benzo-thiadiazol-4-yl
5-Chlor-2,1,3-benzo-thiadiazol-4-yl
Me .Me >N-CH2CH2-I/
Me Me
>N-0-Allyl >N-0-Me
4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-yl
4,5-Dihydro-lH-imidazol-2-yl
4,5-Dihydro-lH-imidazol-2-yl fu 255-257°
b 136-138° b 127-129
9
652401
Beispiel Analog zu AB C Smp.
Nr. Beispiel Nr.
b 118-120°
ch 183°(Zers.) hfu 146-147°
hfu 155-156°
hfu 178-179°
hfu 144-146°
* Die Substitution von 5-Chlor-N-(4,5-dihydro-1 H-imidazol-2-yl)-2,1,3-benzothiadiazol-4-amin kann auch durchgeführt werden mit 4-Chlor-p-fluorobutyro-phenon in geschützter Form, d.h. worin die Ketogruppe in der Form eines 1,3-Dioxolan-2-ylrestes geschützt ist, und die so erhaltene Verbindung kann danach einer Schutzgruppenabspaltung mit verdünnter wässriger Chlorwasserstoffsäure unterworfen werden.
** Die Cyclisierung kann auch durchgeführt werden mit der Ausgangsverbindung, in der die Ketogruppe des p-Fluorobutyrophenonrestes in der Form eines 1,3-Dioxolan-2-ylrestes geschützt ist, und die so erhaltene Verbindung kann danach einer Schutzgruppenabspaltung mit verdünnter wässriger Chlorwasserstoffsäure unterworfen werden.
Smp. = Schmelzpunkt Zers. = Zersetzung b = in freier Form als Base br = in Säureadditionssalzform als Hydrobromid ch = in Säureadditionssalzform als Hydrochlorid fu = in Säureadditionssalzform als Fumarat hfu = in Säureadditionssalzform als Hydrogenfumarat ta = in Säureadditionssalzform als Tartrat iBu = Isobutyl Bz = Benzyl Et = Ethyl Me = Methyl Phe = Phenyl iPr = Isopropyl
37 2 und 3 5-Chlor-2,1,3-benzo-
thiadiazol-4-yl
38 2 und 3 5-Chlor-2,l,3-benzo-
thiadiazol-4-yl
39 2 und 3 5-Chlor-2,l,3-benzo-
thiadiazol-4-yl
40 2 und 3 5-Chlor-2,1,3-benzo-
thiadiazol-4-yl
41 2 und 3 5-Chlor-2,l,3-benzo-
thiadiazol-4-yl
42 2 und 3 5-Chlor-2,l,3-benzo-
thiadiazol-4-yl
ïN-O-Cm.^
;N-0-CH20CH
>N-0-CH2C=CH2
I
Me
;N-0-CH2CH=CHCH3 ?N-0-CH2CH=CH-Phe 5N-O-CH2CH2OH
4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-yl
4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-yl
4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-yl
4,5-Dihydro-lH-imidazol-2-yl
4,5-Dihydro-lH-imidazol-2-yl
4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-yl
Die erfindungsgemässen Verbindungen in freier Form bzw. in Form ihrer physiologisch verträglichen Salze zeichnen sich durch interessante pharmakodynamische Eigenschaften aus. Sie können als Heilmittel verwendet werden.
Sie weisen eine bradykarde Wirkung auf. Dies geht aus Standard-Tests hervor. So bewirken sie am spontanschlagenden, rechten Meerschweinchenvorhof [Methode von Dixon, A.K. et al., Arzneim. F. 27 (1977) 1968-1979] eine Abnahme der Herzfrequenz bei Badkonzentrationen von etwa 1 (iM bis etwa 100 u.M. Im Test der Ratte mit zerstörtem Rückenmark [Methode von H. Kleinlogel et al., Europ. J. Pharmacol. 33 (1975) 159-163] bewirken die Verbindungen eine Abnahme der Herzfrequenz bei Dosen von etwa 0,3 bis etwa 10 mg/kg i.v.
Die Verbindungen besitzen keine periphere a-mimetische Wirkung; dies geht aus der Beobachtung hervor, dass die bradykarde Wirkung von keiner signifikanten Vasokonstriktion bzw. von keinem signifikanten Blutdruckanstieg begleitet ist.
Die Verbindungen können daher als Bradykardia z.B. zur Prophylaxe und Behandlung von kardialen Beschwerden, wie Angina pectoris und Herzrhythmusstörungen, z.B. der Sinus-Tachykardie, eingesetzt werden.
Bevorzugt in dieser Indikation sind die Verbindungen der Beispiele 1,3,10,15,19,23,28,30 und 41, vorzugsweise die Verbindungen der Beispiele 1,3 und 10, insbesondere die Verbindung des Beispiels 1.
Äusserem weist ein Teil der Verbindungen, insbesondere die Verbindungen der Formel Ia, in denen Y Sauerstoff
40 bedeutet, eine ausgeprägte membranstabilisierende Wirkung, aufgrund deren sie sich zur Behandlung von nicht unbedingt mit einer Sinus-Tachykardie in Beziehung stehenden Herzrhythmusstörungen besonders eignen.
Für oben genannten Anwendung variiert die zu verwen-45 dete Dosis selbstverständlich je nach verwendeter Substanz, Art der Verabreichung und der gewünschten Behandlung. Im allgemeinen werden aber befriedigende Resultate mit einer täglichen Dosis von ungefähr 5 mg bis ungefähr 100 mg erreicht; die Verabreichung kann nötigenfalls in 2 bis 4 50 Anteilen oder auch als Retardform erfolgen. Geeignete Dosierungsformen für z.B. orale Verabreichung enthalten im allgemeinen ungefähr 1,25 bis ungefähr 50 mg neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen. Eine geeignete Tagesdosis beträgt z.B. 10 mg bis etwa 100 mg, vorzugsweise etwa 10 mg 55 bis etwa 20 mg.
Die Verbindungen weisen ausserdem auf:
- bei einer Dosis von etwa 10 bis etwa 100 mg/kg p.o.: eine 60 anti-tremor Wirkung;
- bei eoiner Dosis von etwa 0,001 bis etwa 10 mg/kg i.V.: eine anti-rigor Wirkung;
- bei einer Dosis von etwa 0,001 bis etwa 0,1 mg/kg i.V.: eine myotonolytische Wirkung;
65 - bei einer Dosis von etwa 0,01 bis etwa 1,0 mg/kg p.o.: eine beruhigende und sedative Wirkung;
- bei einer Dosis von etwa 5 bis 20 mg/kg i.p.: eine antidepressive Wirkung.
652401
Aufgrund dieser Wirkungen eignen sie sich zur Behandlung des Tremor, des Rigors, als Myotonolytika und Muskel-relaxantien, als Beruhigungsmittel und Sedativa und als Antidepressiva.
Für diese Anwendungen variiert die zu verwendende Dosis selbstverständlich je nach verwendeter Substanz, Art der Verabreichung und der gewünschten Behandlung. Im allgemeinen werden aber befriedigende Resultate mit einer täglichen Dosis von ungefähr 0,2 mg bis ungefähr 200 mg erreicht; die Verabreichung kann nötigenfalls in 2 bis 4 Anteilen oder auch als Retardform erfolgen. Geeignete Dosierungsformen für z.B. orale Verabreichung enthalten im allgemeinen ungefähr 0,05 mg bis ungefähr 100 mg neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen.
Die erfindungsgemässen Verbindungen in freier Form oder in Form ihrer physiologisch veträglichen Salze können s allein oder in geeigneter Dosierungsform verabreicht werden. Die Arzneiformen, z.B. eine Lösung oder eine Tablette, können analog zu bekannten Methoden hergestellt werden. Die Erfindung betrifft daher ebenfalls Arzneimittel, die die erfindungsgemässen Verbindungen in freier Form oder in io Form ihrer physiologisch verträglichen Salze enthalten sowie die Herstellung dieser Arzneimittel auf an sich bekannte Weise. Für ihre Herstellung können die in der Pharmazie gebräuchlichen Hilfs- und Trägerstoffe verwendet werden.
B

Claims (11)

652401
1. Die Verbindungen der Formel I
A
I
B I
I
C
worin
A ein gegebenenfalls substituierter 2,1,3-Benzothiadiazol-
oder 2,1,3-Benzoxadiazolrest bedeutet,
B für eine trisubstituierte Aminogruppe steht und
C ein gegebenenfalls 1-substituierter 4,5-Dihydro-lH-imi-
dazol-2-yl oder gegebenenfalls 3-substituierter 3,4,5,6-Tetra-
hydropyrimidin-2-ylrest bedeutet, in freier Form oder in
Salzform.
2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Formel la
N-R,
worin n für 2 oder 3 steht,
X Sauerstoff oder Schwefel bedeutet,
Y für eine einfache Bindung oder Sauerstoff steht,
Ri, R2 und R3 unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen mit einer Ordnungszahl von 9 bis 53, Cyan, Hydroxy, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Alkylthio mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten,
R4bedeutet:
i) gegebenenfalls durch Hydroxy oder Halogen mit einer Ordnungszahl von 9 bis 53 monosubstituiertes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wobei der allfällige Hydroxy- bzw. Halogenrest durch mindestens 2 Kohlenstoffatome von Y getrennt ist; gegebenenfalls durch Halogen mit einer Ordnungszahl von 9 bis 53 monosubstituiertes Alkenyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, wobei die Doppelbindung bzw. der allfällige Halogenrest durch mindestens 2 Kohlenstoffatome vom Stickstoffatom entfernt sind; Alkinyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, wobei die Dreifachbindung durch mindestens 2 Kohlenstoffatome von Y getrennt ist; Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen; Cycloalkylalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen in dessen Cycloalkyl und 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in dessen Alkylteil;
ii) 2,2,5,5-Tetraalkylpyrrolidin-l-ylalkyl oder 2,2,6,6-tetraalkylpiperidin-l-ylalkyl mit den Alkylresten des Pyrrolidin- bzw. Piperidinteils unabhängig voneinander 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen im Alkylrèst, der an Y gebunden ist, wobei das Stickstoffatom des Pyrrolidin- bzw. Piperidinteils durch mindestens 2 Kohlenstoffatome und Y getrennt ist; Furanylalkyl, Thienylalkyl oder Pyridylalkyl mit je 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in dessen Alkylteil; oder Morpholin-l-ylalkyl mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen in dessen Alkylteil, wobei das Stickstoffatom des Morpholinrestes durch mindestens 2 Kohlenstoffatome von
Y getrennt ist;
iii) Phenylalkyl mit 7 bis 11 Kohlenstoffatomen, Phenoxy-alkyl mit 8 bis 12 Kohlenstoffatomen, wobei das Sauerstoffatom durch mindestens 2 Kohlenstoffatome von Y getrennt ist, Phenylcarbonylalkyl mit 8 bis 12 Kohlenstoffatomen, Phenylalkoxyalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in dessen Alkoxyteil und 2 bis 5 Kohlenstoffatomen in dessen Alkylteil, wobei das Sauerstoffatom durch mindestens 2 Kohlenstoffatome von Y getrennt ist, Phenylalkenyl mit 9 bis 13 Kohlenstoffatomen, wobei die Doppelbindung durch mindestens 2 Kohlenstoffatome von Y getrennt ist, Phenylalkinyl mit 9 bis 13 Kohlenstoffatomen, wobei die Dreifachbindung durch mindestens 2 Kohlenstoffatome von Y getrennt ist, mit der Massgabe, dass die Phenylringe in den sechs obengenannten Substituenten gegebenenfalls mono- oder gleich oder verschieden disubstituiert sind durch Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Halogen mit einer Ordnungszahl von 9 bis 53 oder, falls
Y für eine einfache Bindung steht, ausserdem ausschliessend oder zusätzlich durch Hydroxy; oder,
iiii) falls Y für Sauerstoff steht, ausserdem Wasserstoff und Rs Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, aufweisen, in freier Form oder in Salzform.
2
PATENTANSPRÜCHE
3 NH
A
I H"RS
worin n, X, Ri, R2, R3 und R5 die in Anspruch 2 angegebene Bedeutung besitzen, nach den Methoden der N-Alkylierung den Rest R4 einführt und die so erhaltene Verbindung der Formel I in freier Form oder in Salzform gewinnt.
3. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet dass die Formel Ipa worin
Ri und R2 die in Anspruch 2 angegebene Bedeutung besitzen, Rf die in Anspruch 2 für R3 angegebene Bedeutung besitzt und
R4 bedeutet:
i) Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen; Alkenyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, wobei die Doppelbindung durch mindestens 2 Kohlenstoffatome vom Stickstoffatom getrennt ist; 2-Chlor-2-propenyl; Alkinyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, wobei die Dreifachbindung durch mindestens 2 Kohlenstoffatome vom Stickstoffatom getrennt ist; Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen; Cycloalkylalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen in dessen Cycloalkylteil und 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in dessen Alkylteil, wobei insgesamt höchstens 6 Kohlenstoffatome vorhanden sind;
ii) Thienylmethyl, 2-Furanylmethyl oder Pyridylmethyl; oder iii) Benzyl oder Cinnamyl, aufweisen, in freier Form oder in Salzform.
s
4. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie Formel Ipb worin
Ri und R2 die in Anspruch 2 und
R3 und Rj die in Anspruch 3 angegebene Bedeutung besitzen, aufweisen, in freier Form oder in Salzform.
5. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie das N-Allyl-5-chlor-N-(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-yl)-2,1,3-benzothiadiazol-4-amin darstellt, in freier Form oder in Salzform.
6. Verfahren zur Herstellung der in Anspruch 2 definierten Verbindungen der Formel Ia, in denen Y für eine einfache Bindung steht, dadurch gekennzeichnet, dass man in entsprechenden Verbindungen der Formel IIa
7. Verfahren zur Herstellung der in Anspruch 2 definierten Verbindung der Formel Ia, in denen Y für Sauerstoff steht und R4 Wasserstoff bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man in Verbindungen der Formel IIa, wie in Anspruch 6 definiert, die sekundäre Aminogruppe durch Oxydation mit Hydroxy substituiert und die so erhaltenen Verbindungen der Formel I in freier Form oder in Salzform gewinnt.
8. Verfahren zur Herstellung der in Anspruch 2 definierten Verbindungen der Formel Ia, in denen Y für Sauerstoff und R4 nicht für Wasserstoff stehen, dadurch gekennzeichnet,
dass man in Verbindungen der Formel IIa, wie in Anspruch 6 definiert, die sekundäre Aminogruppe durch Oxydation mit
652401
Hydroxy substituiert und anschliessend in die so erhaltenen Hydroxy-Verbindungen nach den Methoden der O-Alkylie-rung den entsprechenden (C-gebundenen) Rest R4 einführt und die so erhaltenen Verbindungen der Formel I in freier Form oder in Salzform gewinnt.
9. Verfahren zur Herstellung der in Anspruch 2 definierten Verbindungen der Formel Ia, in denen Y für eine einfache Bindung steht, dadurch gekennzeichnet, dass man entsprechende Verbindungen der Formel lila
H-R
Q
worin
X und Ri bis R4 die in Anspruch 2 angegebene Bedeutung besitzen und Q für eine zur Cyclisierung mit einem Diamin fähige Gruppe steht, mit entsprechenden Verbindungen der Formel IV
H2N-(CH2)n-NHR5 IV
worin n und R5 obige Bedeutung besitzen, umsetzt und die so erhaltene Verbindungen der Formel I in freier Form oder in Salzform gewinnt.
10. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, dass sie die im Anspruch 1 definierten Verbindungen der Formel I in freier Form bzw. in Form ihrer physiologisch verträglichen Salze zusammen mit Träger- bzw. Hilfsstoffen enthalten.
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
11. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 in freier Form oder in Form ihrer physiologisch verträglichen Salze, als Arzneimittel.
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