CH625805A5 - - Google Patents

Description

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PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zum Herstellen von neuen, reaktiven Derivaten des Penicillins und der Cephalosporinsäure der Formel

û-CH-C0-NH

^ I

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(I)

10

worin

Ri Trialkylammonium oder Trialkylsilyl, Trichloräthyl, Acet-oxymethyl, Benzyl oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder Phenacyl,

R2 Alkyl oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl, Furyl, Thienyl oder Pyridyl,

R3 ein gegebenenfalls substituiertes Alkyl, Aryl, Aralkyl, Cycloalkyl oder Cycloalkyl, das mit Aryl kondensiert ist, und X eine Gruppe der Formel

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oder

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-GHb-O-Acyl oder

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bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Amin der Formel

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mit einem Ester der Formel

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umsetzt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass in der Verbindung der Formel III R3 eine mit Halogen, Nitro, Alkyl, Alkoxy, Acyl, Carbamoyl oder Dialkylamino substituierte aromatische Gruppe, vorzugsweise eine Phenyl-gruppe, oder eine gegebenenfalls mit Halogen oder Alkyl substituierte Cycloalkylgruppe mit 3-7 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise eine Cyclohexyl- oder Cyclopentylgruppe, die mit einem Arylring vorzugsweise zum Indanylring kondensiert sein kann, oder eine gegebenenfalls durch Halogen, Alkyl, Alkoxy, Acyl, Nitro oder Dialkylamino substituierte Benzyl-gruppe bedeutet.

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Acylierung in Gegenwart einer tertiären Base, vorzugsweise in Gegenwart von Trialkylamin, Pyridin oder N,N-Dialkylanilin, vorgenommen wird.

4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-3 zur Herstellung von 7-(«-Carboxy-phenylacetamido)-3-methyl-cephaIo-sporansäure oder u-Carboxy-benzylpenicillin, dadurch gekennzeichnet, dass man die Acylierung in Gegenwart von auf das Acylierungsmittel gerechnet wenigstens der 2-molaren, vorzugsweise der 3-molaren Menge an tertiärer Base vornimmt.

5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-3 zur Herstellung von a-(Halogenphenoxy)-carbonyl-benzylpenicil]in, vorzugsweise «-(Pentachlorphenoxy)-carbonyl-benzylpenicillin oder a-Benzyloxycarbonyl-benzylpenicillin, 7-[a-(Benzyl-oxycarbonyl)-phenyl-acetamido]-3-methyl-cephalospo-

20 ransäure oder 7-[a-(Halogenphenoxycarbonyl)-phenylaceta-mido]-3-methyl-cephaIosporansäure, vorzugsweise 7-[a-(Pen-tachlorphenoxycarbonyl)-phenylacetamido]-3-methyl-cephalo-sporansäure, dadurch gekennzeichnet, dass man die Acylierung in Gegenwart von auf das Acylierungsmittel gerechnet

25 der 1,5-molaren, vorzugsweise der 1-molaren Menge tertiärer Base durchführt.

6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-5, dadurch gekennzeichnet, dass man zum Acylieren Phenylmalonsäure-di-pentachlorphenylester oder 3-ThienyI-, 3-FuryI-, 3-Meth-

30 oxyphenyl-, 4-Methoxyphenyl-, 3-Pyridyl-, o-Chlorphenyl-, o-Bromphenyl-, p-Chlorphenyl- oder o-Butoxyphenylmalon-säure-di-pentachlorphenylester verwendet.

7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-5, dadurch gekennzeichnet, dass man zum Acylieren Phenylmalonsäure-

35 pentachlorphenylester-benzylester, Phenylmalonsäure-penta-chlorphenylester-5-indanylester, Phenylmalonsäure-penta-chlorphenylester-äthylester, Phenylmalonsäure-pentachlorphe-nylester-allylester, Phenylmalonsäure-pentachlorphenylester-acetoxymethylester, Phenylmalonsäure-pentachlorphenylester-

40 2,2,2-trichloräthylester, Phenylmalonsäure-pentachlorphenyl-ester-p-nitrobenzylester, Phenylmalonsäure-pentachlorphenyl-ester-phenacylester oder Phenylmalonsäure-pentachlorphenyl-ester-p-nitrophenacylester verwendet.

8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-7, dadurch

45 gekennzeichnet, dass die Acylierung in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels, vorzugsweise Benzol, Dioxan, Äther, Tetrahydrofuran oder Halogenkohlenwasserstoff, insbesondere Dichlormethan oder Dichloräthan, ausgeführt wird.

9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-8, dadurch so gekennzeichnet, dass die Acylierung bei einer Temperatur von — 70 bis +30°C, vorzugsweise bei 0°C bis + 10°C, ausgeführt wird.

10. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel

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b -ch-co-nh 1 1

(V)

3

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11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass man die erhaltene Verbindung der Formel V mit einer Verbindung der Formel R.3-OH, vorzugsweise mit 5-Indanol, Xylenol oder Phenol umestert.

12. Verwendung der nach dem Verfahren gemäss Anspruch 1 hergestellten Verbindung zum Herstellen von Verbindungen der Formel 1, worin Ri und/oder r3 Wasserstoff bzw. ein Alkalimetall bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man die erhaltene Verbindung sauer oder mit Alkalimetallauge hydro-lysiert.

Die neuen, eine a-Carboxygruppe enthaltenden Penicillin-und Cephalosporinsäure-Derivate der Formel I haben hervorragende Bedeutung bei der Behandlung Gram-positiver und Gram-negativer Infektionen; sie können sowohl in der Human- wie auch in der Veterinärmedizin wirkungsvoll angewendet werden.

Das Wesen der bekannten Verfahren zur Herstellung von a-Carboxyaryl-penicillinen oder -Cephalosporinen besteht im allgemeinen darin, dass an einer Carboxylgruppe eine Schutzgruppe tragende Arylmalonsäurechloride mit 6-APS beziehungsweise 7-ADCS-Salzen oder -Estern umgesetzt werden.

Soll die an der «-Carboxylgruppe befindliche esterbildende Gruppe entfernt werden, so wird dies durch Hydrieren oder unter schwach basischen Bedingungen vorgenommen (s. US-Patentschrift Nr. 3 492 291).

Bekannt ist das Verfahren gemäss der ungarischen Patentschrift Nr. 161 609, bei dem Arylmalonsäuredichloride hergestellt werden, und die Aminogruppe der 6-APS beziehungsweise 7-ADCS durch geeignete Wahl der Reaktionsbedingungen selektiv acyliert wird. Nach Beendigung der Acylierungs-reaktion werden die entsprechenden a-Carboxy-penicillin-beziehungsweise -cephalosporinsäure-Derivate durch wässrige Hydrolyse erhalten.

Gemäss der US-Patentschrift Nr. 3 557 090 werden aus Arylmalonsäuredichloriden durch die Einwirkung tertiärer Basen oder durch einfaches Erhitzen Chlorcarbonylketene hergestellt. Beim anschliessenden Acylieren kann sowohl die Keten- wie auch die Acylgruppe acylierend wirken; um die Bildung der Diester zu vermeiden, werden deshalb bei sehr tiefen Temperaturen ( —70°C) aus den Arylchlorcarbonylkete-nen mit Alkohol Monoester gebildet. Die erhaltenen Monoester werden dann als Acylierungsmittel bei der Herstellung von a-Carboxypenicillinsäure- oder -cephalosporinsäure-Derivaten eingesetzt.

Die geschilderten Verfahren haben folgende Nachteile:

a) Wird die Amidbildung mit den Chloriden der Arylmalon-säurehalbester vorgenommen, so muss nachträglich hydroly-siert werden, was vor allem bei den empfindlichen Penicillin-Derivaten Ausbeute und Qualität verschlechtert.

b) Werden aus dem Chlorcarbonylketen Halbester hergestellt, so müssen diese nach der Kupplungsreaktion ebenfalls hydro-lysiert werden, wobei die schon genannten Probleme auftreten.

c) Wird die Kupplung mit Arylmalonsäuredichloriden vorgenommen, so bilden sich auch in diesem Falle zahlreiche unerwünschte Nebenprodukte. Die Herstellung und Lagerung von reinen Arylmalonsäuredichloriden ist wegen ihrer ausgesprochenen Polymerisationsneigung in industriellem Massstab nicht möglich.

d) Sämtliche bekannten Verfahren haben den Nachteil, dass die verwendeten Arylmalonsäurehalogenide, -halbesterhaloge-nide und -ketenester sehr zersetzliche Verbindungen sind, deren Reinigung von Begleitverunreinigungen nicht möglich ist, die nicht gelagert werden können, sondern sofort nach ihrer Herstellung weiterverarbeitet werden müssen.

Es wurde nun gefunden, dass man die Verbindungen der Formel I mit sehr guter Ausbeute durch das im Anspruch 1 definierte Verfahren herstellt. Insbesondere werden die Arylmalonsäureamide aus den Mono- bzw. Diestern der Formel III in Gegenwart tertiärer Basen mit ausgezeichneter Ausbeute und in hoher Reinheit gebildet.

Die Reaktion kann durch die zugesetzte Menge der tertiären Base geregelt werden. Wird die Reaktion in Gegenwart von wenigstens 2 Mol der tertiären Base durchgeführt, erhält man unmittelbar das freie alpha-Carboxylderivat.

Wird dem Reaktionsgemisch ein weiteres Mol der tertiären Base zugesetzt, so bildet sich in situ das Ketenderivat des Arylmalonsäureamids, aus dem durch Behandeln mit verdünnter Natriumcarbonatlösung das Natriumsalz der Carboxy-gruppe entsteht.

Sollen erfindungsgemäss die Ester der a-Carboxy-6-APS-beziehungsweise -7-ADCS-Derivate hergestellt werden, so stellt man aus den verschiedenen Halbestern der Arylmalon-säuren Pentachlorphenylester der allgemeinen Formel (III) her und setzt diese in Gegenwart von 1 Mol tertiärer Base mit dem Amin um.

Die Reaktion wird vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 300 °C aus geführt und die a-Carboxyaryl-penicilline beziehungsweise Cephalosporane beziehungsweise die Ester dieser Verbindungen werden hochrein und in ausgezeichneter Ausbeute erhalten.

Werden als Acylierungsmittel die Di-pentachlorphenylester von Arylmalonsäuren verwendet und die Reaktion in Gegenwart der molaren Menge an tertiärer Base ausgeführt, so wird der Pentachlorphenylester der entsprechenden u-Carboxyphe-nyl-penicillinsäure beziehungsweise -cephalosporinsäure erhalten.

Die in dem erfindungsgemässen Verfahren verwendeten Acylierungsmittel sind neue Verbindungen, die sich in guter Ausbeute und hoher Reinheit aus den Arylmalonsäuredichloriden darstellen lassen. Die erfindungsgemäss verwendeten Acylierungsmittel bedürfen keiner destillativen Reinigung, sie können gut gelagert werden, sind nicht zersetzlich und können jederzeit verwendet werden.

Unter milden Acylierungsbedingungen erleiden die empfindlichen Strukturen der 6-APS beziehungsweise 7-ADCS keine Schädigung.

Die Reaktionszeit ist ausgesprochen kurz, sie beträgt einige Minuten bis 1-2 Stunden.

Als Reaktionsmedium werden vorzugsweise verschiedene organische Lösungsmittel verwendet. Besonders bevorzugt sind Halogenkohlenwasserstoffe, zum Beispiel Methylenchlorid, Chloroform, Dichloräthan usw., es können jedoch auch andere Lösungsmittel, zum Beispiel Benzol, Dioxan, Äther, Tetrahydrofuran usw. verwendet werden.

Als zur Bildung der Arylcarboxyketene geeignete Basen kommen tertiäre Niederalkylamine, zum Beispiel Triäthyl-amin, ferner Pyridin, N,N-Dialkylanilin usw. in Frage.

Die Reaktion erfordert keine besonderen Bedingungen und verläuft ausserordentlich schnell.

Gemäss einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens wird als Acylierungsmittel eine Verbindung der allgemeinen Formel III eingesetzt, worin R3 die im Anspruch 2 genannten Bedeutungen hat.

Das erfindungsgemässe Verfahren ist zum Beispiel für die wirtschaftliche und grossindustrielle Herstellung von 7-(a-Carboxyphenylacetamido)-3-methyl-cephalosporansäure oder «-Carboxy-benzylpenicillin besonders gut geeignet. Die Acy-lierungsreaktion wird in diesem Falle in Gegenwart von auf ein Mol Acylierungsmittel gerechnet wenigstens 2 Mol, vorzugsweise 3 Mol tertiärer Base vorgenommen.

Sollen mit dem erfindungsgemässen Verfahren «-(Halogen-phenoxy)-carbonyl-benzyl-penicilline, insbesondere a-(Penta-

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chlorphenyloxy)-carbonyl-benzylpenicillin, oder u-Benzyloxy-carbonyl-benzyl-penicillin oder 7-[u-(Benzyloxycarbonyl)-phenylacetamido]-3-methyl-cephalosporansäure oder 7-[«-(Halogenphenyloxycarbonyl)-phenylacetamido]-3-methyl-ce-phalosporansäuren, vorzugsweise 7-[a-(Pentachlorphenyloxy-carbonyl)-phenylacetamido]-3-methyl-cephalosporansäure, hergestellt werden, so werden auf 1 Mol Acylierungsmittel höchstens 1,5 Mol, vorzugsweise 1 Mol tertiäre Base eingesetzt.

Als Acylierungsmittel kann in dem erfindungsgemässen Verfahren zum Beispiel der Di-pentachlorphenylester der Phenylmalonsäure eingesetzt werden, es können jedoch zum Beispiel auch die Dipentachlorphenylester der 3-Thienyl-, 3-Furyl-, 3-Methoxyphenyl-, 4-Methoxyphenyl-, 3-Pyridyl-, o-Chlorphenyl-, o-Bromphenyl-, p-Chlorphenyl- oder o-Butoxy-phenylmalonsäure verwendet werden. Schliesslich können auch Mischester verwendet werden, in denen nur eine ver-esternde Gruppe Pentachlorphenyl ist.

Sehr vorteilhaft kann zum Beispiel mit Phenylmalonsäure-pentachlorphenylester-benzylester, mit Phenylmalonsäure-5-indanylester-pentachlorphenylester, mit Phenylmalonsäure-pentachlorphenylester-äthylester, ferner mit Phenylmalon-säure-pentachlorphenylester-allylester, Phenylmalonsäure-pentachlorphenylester-acetoxymethylester, Phenylmalonsäure-pentachlorphenylester-2,2,2-trichloräthylester, Phenylmalon-säure-pentachlorphenylester-p-nitrobenzylester, Phenylmalon-säure-pentachlorphenylester-phenacetylester, Phenylmalon-säure-pentachlorphenylester-p-nitrophenyl-acylester usw. acyliert werden.

Ferner können zum Acylieren auch die in 3-Stellung substituierten Derivate der genannten Mischester verwendet werden. Als Substituent in 3-Stellung kommen vorzugsweise die Thienyl-, Furyl-, Alkoxyphenyl-, Pyridylgruppe in Betracht.

Die Acylierungsreaktion wird zweckmässig bei Temperaturen zwischen —70 und +60°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen —10 und +30°C ausgeführt.

Die Schutzgruppe R.4 kann mittels der für diesen Zweck bekannten und üblichen Methoden abgespalten werden. Die jeweils angewendete Methode richtet sich nach der Art der Schutzgruppe und des Ringsystems.

Bei der Herstellung von Penicillinsäure-Derivaten wird als Schutzgruppe vorzugsweise eine Trialkylsilyl- oder Trialkyl-aminogruppe verwendet. Diese Gruppen werden vorzugsweise durch Hydrolyse oder, wird ein Salz hergestellt, durch Einstellung des pH-Wertes entfernt.

So kann zum Beispiel bei der Herstellung von Carbenicillin als Schutzgruppe sehr vorteilhaft eine Trialkylaminogruppe verwendet werden. Diese Gruppe kann in einem schwach alkalischen Medium, vorzugsweise in der Anwesenheit eines Phosphatpuffers, entfernt werden.

Die erfindungsgemäss hergestellten neuen Verbindungen der allgemeinen Formeln (V), (VI) und (VII)

R _ CH_ CO-NH L I

CO I

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IS

können sehr vorteilhaft als Ausgangsstoffe bei der Herstellung neuer Penicillan- oder Cephalosporansäurederivate verwendet werden, da die in Form des Aktivesters vorliegende «-Carboxylgruppe mit den verschiedensten Verbindungen, zum Bei-25 spiel Aminen, hohe Reaktionsbereitschaft zeigt.

Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können gewünschtenfalls zu ihren Alkali- oder Erdalkalisalzen, zum Beispiel den Kalium-, Natrium- oder Calciumsalzen, umgesetzt werden.

30 Die zum Acylieren verwendeten neuen Malonsäureester und -haibester können mittels der für die Veresterung von Dicarbonsäuren bekannten Methoden (s. zum Beispiel französische Patentschrift Nr. 2 038 933) hergestellt werden.

Wird den Verbindungen der allgemeinen Formel (V) statt 35 Wasser ein acylierbarer Alkohol oder ein Phenol, d. h. eine Verbindung der allgemeinen Formel R3 —OH zugesetzt, so werden die entsprechenden Esterderivate erhalten.

Wird ein Esterderivat der 7-ADCS, zum Beispiel ein Tri-chloräthylester, acyliert und ein gemischter Ester hergestellt, 40 so kann die Estergruppe vom Dihydrothiazinring auch selektiv, zum Beispiel durch Hydrieren, entfernt werden. So kann zum Beispiel die Trichloräthylgruppe durch Reduktion mit einem Zink/Salzsäure-Gemisch entfernt werden.

Als Ausgangsstoffe werden in dem erfindungsgemässen 45 Verfahren vorzugsweise Substanzen verwendet, die besonders wirksame Endprodukte ergeben.

Die neuen Verbindungen können als freie Säure oder als Salz erhalten werden. Aus den Salzen können die Säuren in an sich bekannter Weise freigesetzt werden. Aus den Säuren so können durch Umsetzen mit zur Gewinnung von pharmakologisch verträglichen Salzen geeigneten Basen erneut Salze gewonnen werden. Diese Verbindungen können in Form von Arzneimittelpräparaten in der Medizin angewendet werden.

Das erfindungsgemässe Verfahren wird im folgenden an 55 Hand von Ausführungsbeispielen näher erläutert, ohne dass es indessen auf diese Beispiele beschränkt bliebe.

Die dünnschichtchromatographischen Untersuchungen wurden nach Stahl an Kieselgel G (Hersteller: E. Merck, Darmstadt, DBR) unter Verwendung folgender Solventsy-60 steme durchgeführt: System 13: Benzol und Äthylacetat im Verhältnis 20:10; System 29: Äthylacetat, Pyridin, Eisessig und Wasser im Verhältnis 120:20:2:1. Zum Entwickeln diente o-Toluidin/Kaliumjodid.

Die Struktur der Verbindungen wurde mittels Infrarot- und 65 NMR-Spektroskopie bestimmt, ferner durch die Elementaranalyse. Die Reinheit der Verbindungen wurde mit den üblichen jodometrischen und acidometrischen Verfahren kontrolliert.

Beispiel 1

6-(u-Carboxy-phenylacetamido)-2,2-dimethyIpenam-3-carbonsäure

42 g (10,2 Mol) 6-APS werden in 600 ml Methylenchlorid suspendiert und mit 56 ml (0,4 Mol) Triäthylamin versetzt. Die erhaltene Lösung wird auf 0°C gekühlt. Der Lösung werden langsam 136 g (0,2 Mol) Phenylmalonsäure-di-pentachlor-phenylester zugesetzt, wobei die Dosierungsgeschwindigkeit so geregelt wird, dass die Temperatur nicht über +5°C ansteigt. Anschliessend werden 28 ml (0,2 Mol) Triäthylamin zugegeben, worauf der Phenylmalonsäure-di-pentachlorphenylester sofort in Lösung geht. Das Reaktionsgemisch wird 30 Minuten lang gerührt. Dann werden 200 ml 8%ige Natriumhydrogen-carbonatlösung zugesetzt. Der pH-Wert wird auf 7 eingestellt, die Methylenchlorid-Phase wird abgetrennt. Die wässrige Phase wird mit 200 ml Äthylacetat versetzt, ihr pH-Wert wird mit 10%iger wässriger Phosphorsäure auf 2 eingestellt.

Die Äthylacetat-Phase wird dreimal mit je 100 ml Wasser gewaschen, dann über Magnesiumsulfat getrocknet und mit 200 ml Aceton verdünnt. Danach wird zum Ausfällen des Produktes Natriumdiäthylacetat zugesetzt. Der erhaltene Niederschlag wird abgetrennt, mit 200 ml Aceton gewaschen und dann getrocknet. Man erhält 67 g (80%) des Dinatrium-salzes von 6-(a-Carboxyphenylacetamido)-2,2-dimethylpe-nam-3-carbonsäure. Der Reinheitsgrad beträgt 100% (jodo-metrisch bestimmt).

Beispiel 2

6-(a-Pentachlorphenoxycarbonyl-phenylacetamido)-2,2-dimethylpenam-3-carbonsäure

4,2 g (0,02 Mol) 6-APS werden in 60 ml Methylenchlorid suspendiert, der Suspension werden 5,6 ml (0,04 Mol) Triäthylamin zugesetzt und so lange gerührt, bis die Lösung klar ist. Anschliessend werden 13 g (0,02 Mol) Phenylmalonsäure-di-pentachlorphenylester zugesetzt. Nach zweistündigem Rühren bei Zimmertemperatur wird eine klare Lösung erhalten. Das Methylenchlorid wird im Vakuum abgedampft, der Rückstand mit 60 ml Äthylacetat aufgenommen, diese Lösung auf 0°C gekühlt und ihr pH-Wert mit 100 ml 5%-iger Natriumhy-drogencarbonatlösung auf 7 eingestellt. Nach dem Abtrennen der organischen Phase wird die wässrige Phase erneut mit 100 ml Äthylacetat versetzt und mit 2 n Salzsäure auf pH 3 angesäuert. Die organische Phase wird abgetrennt, dreimal mit je 30 ml Eiswasser gewaschen und dann getrocknet. Beim Eindampfen werden 8,5 g (64%) 6-(Pentachlorphenoxycarbo-nylphenylacetamid)-2,2-dimethylpenam-3-carbonsäure in Form eines gelblichen, schaumigen Produktes erhalten. Titrio-metrisch bestimmter Reinheitsgrad: 90%.

Beispiel 3

6-(«-Carboxy-phenylacetamido)-2,2-dimethylpenam-3-carbonsäure

12,5 g (0,02 Mol) der gemäss Beispiel 2 erhaltenen 6-(a-Pentachlorphenoxycarbonyl-phenylacetamido)-2,2-dimethyl-penam-3-carbonsäure werden in 120 ml Methylenchlorid suspendiert und bei 0°C 2,8 ml (0,02 Mol) Triäthylamin zugegeben. Danach wird das Reaktionsgemisch bei Zimmertemperatur noch 30 Minuten lang nachgerührt und dann durch Zusatz von 8%iger Natriumhydrogencarbonatlösung zersetzt. Die weitere Aufarbeitung erfolgt auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise. Man erhält 5,7 g (70%) 6-(«-Carboxy-phenylacetamido)-2,2-dimethylpenam-3-carbonsäure-dinatri-umsalz.

Beispiel 4

6-(«-Benzyloxycarbonylphenylacetamido)-2,2-dimethylpenam-3-carbonsäure

2,1 g (0,01 Mol) 6-APS werden in 30 ml Methylenchlorid

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suspendiert und der Suspension 2,8 ml (0,02 Mol) Triäthylamin zugesetzt. Zu dem Gemisch werden 5,16 g (0,01 Mol) Phenylmalonsäure-pentachlorphenylester-benzylester gegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei Zimmertemperatur 2 Stunden lang gerührt, dann mit 8%iger Natriumhydrogencarbonatlösung zersetzt und auf die beschriebene Weise aufgearbeitet. Man erhält 3,5 g (75%) 6-(«-Benzyloxycarbonylphenylaceta-mido)-2,2-dimethylpenam-3-carbonsäure in Form eines gelblichen, amorphen Pulvers. Rf (im System 1/2 9): 0,7.

Beispiel 5

6-(«-Carboxy-phenylacetamido)-2,2-dimethylpenam-3-carbonsäure

Das wässrig-alkalische Gemisch, welches gemäss Beispiel 4 nach der Zersetzung mit Natriumhydrogencarbonat erhalten wurde, wird in Gegenwart von Palladiumkohle hydriert. Nach Abfiltrieren des Katalysators wird das Filtrat mit 50 ml Äthylacetat versetzt, sein pH-Wert wird mit 2 n Salzsäure auf 2 eingestellt. Die Äthylacetat-Phase wird mit Wasser ausgeschüttelt, dann getrocknet und schliesslich mit 50 ml Aceton versetzt. Das Produkt wird mit Natrium-diäthylacetat ausgefällt. Man erhält nach dem Filtrieren und Waschen mit Aceton 2,2 g (50%) 6-(«-Carboxyphenylacetamido)-2,2-dimethylpe-nam-3-carbonsäure-dinatriumsalz.

Beispiel 6

6-[a-(5-Indanyloxy-carbonyl)-phenylacetamido]-2,2-dimethylpenam-3-carbonsäure-natrium 42 g (0,2 Mol) 6-APS werden in 600 ml Methylenchlorid suspendiert und mit 56 ml (0,4 Mol) Triäthylamin versetzt. Zu der erhaltenen Lösung werden bei 10°C 43,0 g (0,4 Mol) Trimethylchlorsilan gegeben. Das Gemisch wird für 60 Minuten bei 35°C gehalten und dann auf 0°C abgekühlt. Nun werden 108,3 g (0,2 Mol) Phenylmalonsäure-pentachlorphenyl-ester-5-indanylester zugesetzt. Anschliessend werden 28 ml (0,02 Mol) Triäthylamin zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird bei 0°C 3 Stunden lang gerührt, anschliessend wird der pH-Wert mit 8%iger Natriumhydrogencarbonatlösung auf 7 eingestellt. Die wässrige Phase wird abgetrennt, mit Äthylacetat ausgeschüttelt und dann mit 200 ml Äthylacetat versetzt. Der pH-Wert wird mit 2 n Salzsäure auf 2 eingestellt. Die Äthylacetat-Phase wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und mit Natrium-2-äthyIhexanoat neutralisiert. Das Äthylacetat wird abdestilliert, der Rückstand wird in Di-isopropyläther aufgenommen. Es werden 80 g (75 %) 6-[u-(5-IndanyIoxycarbonyl)-phenylacetamido]-2,2-dimethylpe-nam-3-carbonsäure-natrium erhalten, das bei 220-222°C schmilzt.

IR-Absorptionsbanden: 1790 cm-1 (Lactam), 1750 cm-1 (Ester). Rf (im System 1/2 9): 0,75.

Beispiel 7

6-[«-(5-Indanyloxy-carbonyl)-phenylacetamido]-2,2-dimethylpenam-3-carbonsäure-triäthylammoniumsalz 9,66 g (0,046 Mol) 6-APS werden in 150 ml Dichlormethan suspendiert und 12,88 ml (0,092 Mol) Triäthylamin zugesetzt. Das Gemisch wird bei Zimmertemperatur so lange gerührt, bis eine klare Lösung entsteht. Diese wird auf 0°C gekühlt und mit 25 g (0,046 Mol) Phenylmalonsäure-pentachlorphenylester-5-indanylester versetzt, wobei die Dosiergeschwindigkeit so gewählt wird, dass die Temperatur nicht über 5°C ansteigt. Das Gemisch wird bei 0°C eine Stunde lang gerührt und danach das Dichlormethan im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird mit 100 ml Äthylacetat versetzt, worauf sich 26 g (98%) 6-[«-(5-IndanyIoxycarbonyl)-phenyIacetamido]-2,2-dimethylpe-nam-3-carbonsäure-triäthylammoniumsalz in kristalliner Form ausscheiden. Schmelzpunkt: 153-155°C.

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Analyse:

C H N

Berechnet: 64,4 % 7,04% 7,04%

Gefunden: 64,16% 7,24% 7,08%

Reinheitsgrad (jodometrisch): 99%

IR-Absorptionsbanden: 1780 cm-1 (Lactam, Ester)

Rf (im System 1/2 9): 0,7

Beispiel 8

6-[«-(2,4-Dimethylphenoxycarbonyl)-phenyIacetamido]-2,2-dimethylpenam-3-carbonsäure-triäthylammoniumsalz 3,24 g (0,015 Mol) 6-APS werden in 60 ml Dichlormethan suspendiert und 4,2 ml (0,03 Mol) Triäthylamin zugesetzt. Das Gemisch wird bei Zimmertemperatur so lange gerührt, bis eine klare Lösung entsteht. Dann werden der auf 0°C gekühlten Lösung 8 g (0,015 Mol) PhenyImalonsäure-2,4-dimethylphe-nylester-pentachlorphenylester zugesetzt. Das Gemisch wird bei 0°C eine Stunde lang gerührt, dann das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand mit 30 ml Äthylacetat aufgenommen. 8,4 g (95%) 6-[«-(2,4-Dimethylphenoxycarbonyl)-phenylacetamido]-2,2-dimethylpenam-3-carbonsäure-triäthyl-ammoniumsalz scheiden sich in Form einer weissen, kristallinen Substanz aus, die bei 160-165°C schmilzt.

Analyse:

C H N

Berechnet: 63,8 % 7,19% 7,19%

Gefunden: 62,47% 7,20% 7,19%

Reinheitsgrad (jodometrisch): 98% IR-Absorptionsbanden: 1790 cm-1 (Lactam), 1760 cm-1 (Ester) Rf (im System 1/2 9): 0,7

Beispiel 9

6-[«-(3,4-Dimethylphenoxycarbonyl)-phenylacetamido]-2,2-dimethylpenam-3-carbonsäure-triäthylammoniumsalz 2,8 g (0,013 Mol) 6-APS werden in 50 ml Dichlormethan suspendiert und 3,6 ml (0,026 Mol) Triäthylamin zugesetzt. Das Gemisch wird bei Zimmertemperatur so lange gerührt, bis eine klare Lösung entsteht. Diese wird auf 0°C gekühlt und mit 7 g (0,013 Mol) Phenylmalonsäure-3,4-dimethylphenylester-pentachlorphenylester versetzt. Das Gemisch wird bei 0°C eine Stunde lang gerührt. Dann wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand mit 30 ml Äthylacetat aufgenommen. 7,5 g (95%) 6-[«-(3,4-Dimethylphenoxycarbonyl)-phenylacetamido]-2,2-dimethylpenam-3-carbonsäure-triäthyl-ammoniumsalz werden in Form einer weissen, kristallinen Substanz erhalten, die bei 155-160°C schmilzt.

Analyse:

C H N

Berechnet: 63,8 % 7,19% 7,19%

Gefunden: 63,54% 7,2 % 7,24%

Reinheitsgrad (jodometrisch): 98%

IR-Absorptionsbanden: 1780 cm-1 (Lactam, Ester)

Rf (im System 1/2 9): 0,7

Beispiel 10

6-(u-Phenoxycarbonyl-phenylacetamido)-2,2-dimethyIpenam-3-carbonsäure-triäthyIammoniumsalz 8,68 g (0,04 Mol) 6-APS werden in 120 ml Methylenchlorid suspendiert und dann 11,2 ml (0,08 Mol) Triäthylamin zugesetzt Die erhaltene Lösung wird auf 0°C gekühlt und dann portionsweise mit 21g (0,04 Mol) Phenylmalonsäure-phenyl-ester-pentachlorphenylester versetzt, wobei darauf zu achten ist, dass die Temperatur nicht über 5°C ansteigt. Das Gemisch wird bei 0-5°C eine Stunde lang gerührt, dann das Methylenchlorid im Vakuum entfernt und der Rückstand mit 150 ml Äthylacetat verrieben. Die kristallin ausfallende Substanz wird gefiltert und mit Äthylacetat gewaschen. Man erhält 20 g (90%) 6-(u-PhenoxycarbonylphenyIacetamido)-2,2-dimethyl-penam-3-carbonsäure-triäthylammoniumsalz, das bei 125— 130°C schmilzt.

Analyse:

C H N

Berechnet: 63,0 % 6,1 % 7,6 %

Gefunden: 62,86% 6,20% 7,44% IR-Absorptionsbanden: 1790 cm-1 (Lactam, Ester) Reinheitsgrad (jodometrisch): 99%

Rf (im System 1/2 9): 0,7

Beispiel 11

6-[«-(5-Indanyloxycarbonyl)-phenylacetamido]-2,2-dimethylpenam-3-carbonsäure-triäthylammoniumsalz 2,17 g (0,01 Mol) 6-APS werden in 50 ml Methylenchlorid suspendiert und 2,8 ml (0,02 Mol) Triäthylamin zugegeben. Die erhaltene Lösung wird auf - 10°C gekühlt und mit 6,6 g (0,01 Mol) Phenylmalonsäure-di-pentachlorphenylester versetzt. Das Gemisch wird bei der gleichen Temperatur 30 Minuten lang gerührt, danach werden 1,4 ml (0,01 Mol) Triäthylamin und 1,34 g (0,01 Mol) 5-Indanol zugesetzt. Das Gemisch wird auf 0-5°C erwärmt und bei dieser Temperatur eine Stunde lang gerührt. Dann wird das Lösungsmittel entfernt und der Rückstand mit Diisopropyläther aufgenommen. 4,2 g (70%) 6-[«-(5-IndanyloxycarbonyI)-phenylacetamido]-2,2-dimethylpenam-3-carbonsäure-triäthylammoniumsalz scheiden sich in Form eines weissen Pulvers ab. Schmelzpunkt: 153-155°C.

Beispiel 12

6-[«-(2,4-Dimethylphenoxycarbonyl)-phenylacetamido]-2,2-dimethylpenam-3-carbonsäure-triäthylammoniumsalz 2,17 g (0,01 Mol) 6-APS werden in 50 ml Methylenchlorid suspendiert und dann 2,8 ml (0,02 Mol) Triäthylamin zugesetzt. Die erhaltene Lösung wird auf — 10°C gekühlt und mit 6,6 g (0,01 Mol) Phenylmalonsäure-di-pentachlorphenylester versetzt. Das Gemisch wird bei der gleichen Temperatur 30 Minuten lang gerührt, dann werden 1,4 ml (0,1 Mol) Triäthylamin und 1,22 g (0,01 Mol) 2,4-Xylenol zugegeben. Das Gemisch wird auf 0-5°C erwärmt und bei dieser Temperatur eine Stunde lang gerührt. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand mit Diisopropyläther aufgenommen. Man erhält 4 g (89%) 6-[a-(2,4-Dimethylphenoxycarbo-nyl)-phenylacetamido]-2,2-dimethylpenam-3-carbonsäure-tri-äthylammoniumsalz das bei 160-165°C schmilzt.

Beispiel 13

6-(«-Phenoxycarbonyl-phenylacetamido)-2,2-dimethylpenam-3-carbonsäure-triäthylammoniumsalz 2,17 g (0,01 Mol) 6-APS werden in 50 ml Methylenchlorid suspendiert und 2,8 ml (0,02 Mol) Triäthylamin zugegeben. Die erhaltene Lösung wird auf — 10°C gekühlt und mit 6,6 g (0,01 Mol) Phenylmalonsäure-di-pentachlorphenylester versetzt. Das Reaktionsgemisch wird bei der angegebenen Tem-

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peratur 30 Minuten lang gerührt und dann werden 1,4 ml (0,01 Mol) Triäthylamin und 1 g (0,011 Mol) Phenol zugegeben. Die Temperatur wird auf 0-5°C erhöht und das Gemisch noch eine Stunde lang gerührt. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels wird der Rückstand in Diisopropyläther aufgenommen. Man erhält 3,9 g (70%) 6-(a-Phenoxycarbonyl-phenylacetamido)-2,2-dimethylpenam-3-carbonsäure-triäthyl-ammoniumsalz.

Beispiel 14

6-[«-(5-Indanyloxycarbonyl)-phenyIacetamido]-2,2-dimethyIpenam-3-carbonsäure-natrium 25 g (0,048 Mol) 6-[a-(5-Indanyloxycarbonyl)-phenylaceta-mido]-2,2-dimethylpenam-3-carbonsäure-triäthylammonium-salz werden in 150 ml Äthylacetat suspendiert. Die Suspension wird auf 0°C gekühlt und ihr pH-Wert mit 18 ml 2 n Salzsäure auf 2 eingestellt. Die organische Phase wird abgetrennt und die wässrige Phase 2 mal mit je 20 ml Äthylacetat ausgeschüttelt. Die vereinigten organischen Phasen werden mit 3 X 30 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und mit einer Lösung von 6,7 g (0,048 Mol) Natriumdiäthylacetat in 30 ml Aceton neutralisiert. Das Lösungsmittel wird im Vakuum zur Hälfte verdampft und das Konzentrat mit 100 ml Diisopropyläther versetzt. Das Gemisch wird gekühlt und die erhaltene weisse, pulverförmige Substanz abfiltriert. Es werden 18 g (80%) 6-[«-(5-Indanyloxycarbonyl)-phenylacetamido]-2,2-dimethyIpe-nam-3-carbonsäure-natrium erhalten, das bei 220-222 °C schmilzt.

Analyse:

C H N

Berechnet: 60,3 % 5,03% 5,40%

Gefunden: 59,87% 5,2 % 5,34% IR-Absorptionsbanden: 1790 cm-1 (Lactam), 1750 cm-1 (Ester)

Reinheitsgrad (jodometrisch): 99%

Rf (im System 1/2 9): 0,75

Beispiel 15

6-(«-Phenoxycarbonyl-phenylacetamido)-2,2-dimethylpenam-3-carbonsäure-natrium 48 g (0,09 Mol) 6-(«-Phenoxycarbonyl-phenylacetamido)-2,2-dimethylpenam-3-carbonsäure-triäthylammoniumsalz werden in 250 ml Äthylacetat suspendiert. Die Suspension wird auf 0°C gekühlt und mit 2 n wässriger Salzsäure auf pH 2,5 angesäuert. Die organische Phase wird abgetrennt, mit 2 X 30 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, dann getrocknet und schliesslich filtriert. Zu dem Filtrat wird die Lösung von 12 g (0,09 Mol) Natrium-di-äthylacetat in 50 ml Aceton gegeben. 35 g (85%) 6-(«-Phenoxy-carbonyl-phenyl-acetamido)-2,2-dimethylpenam-3-carbonsäure-natrium werden erhalten. Das Produkt schmilzt bei 233-235°C. IR-Absorptionsbanden: 1790 cm-1 (Lactam), 1760 cm-1 (Ester). Rf (im System 1/2 9): 0,75.

Beispiel 16

6-(u-Phenoxycarbonyl-phenylacetamido)-2,2-dimethylpenam-3-carbonsäure-natrium 42 g (0,02 Mol) 6-APS werden in 600 ml Methylenchlorid suspendiert und 56 ml (0,4 Mol) Triäthylamin zugesetzt. Die erhaltene Lösung wird bei 10°C mit 430 g (0,4 Mol) Trime-thylchlorsilan versetzt, 30 Minuten lang gerührt und dann auf 35°C erwärmt. Bei dieser Temperatur werden 104 g (0,2 Mol)

625 805

Phenylmalonsäurephenylester-pentachlorphenylester zugesetzt und dann 28 ml (0,02 Mol) Triäthylamin zugetropft. Das Gemisch wird bei Zimmertemperatur drei Stunden lang gerührt und dann mit 200 ml 8%iger Natriumhydrogencarbonatlösung auf pH 7 eingestellt. Die wässrige Phase wird abgetrennt und mit Äthylacetat ausgeschüttelt. Danach wird die wässrige Phase mit 200 ml Äthylacetat überschichtet und mit 2 n Salzsäure auf pH 2 angesäuert. Die Äthylacetat-Phase wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und mit Natrium-2-äthylhexanoat versetzt. Die ausgeschiedene Substanz wird abfiltriert. Es werden 80 g (73 %) 6-(u-Phenoxycarbonyl-phenylacetamido)-2,2-dime-thylpenam-3-carbonsäure-natrium erhalten, dessen jodometrisch bestimmter Reinheitsgrad bei 99% liegt.

Beispiel 17

6-[«-Carboxy-2-(3-thienyl)-acetamido]-2,2-dimethylpenam-3 -carbonsäure-dinatrium

4,2 g (0,02 Mol) 6-APS werden in 60 ml Methylenchlorid suspendiert und 5,6 ml (0,04 Mol) Triäthylamin zugesetzt. Die erhaltene Lösung wird auf 0°C gekühlt und portionsweise mit 13,64 g (0,02 Mol) 3-Thienylmalonsäure-di-pentachlorphenyl-ester versetzt, wobei die Dosiergeschwindigkeit so gewählt wird, dass die Temperatur nicht über 5°C ansteigt. Danach werden 2,8 ml (0,02 Mol) Triäthylamin zugesetzt und die erhaltene klare Lösung wird 30 Minuten lang gerührt. Anschliessend wird mit 20 ml 8%iger wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung auf pH 7 neutralisiert. Die organische Phase wird abgetrennt. Die wässrige Phase wird mit Äthylacetat versetzt und mit 10%iger Phosphorsäure auf pH 2 angesäuert. Die Äthylacetat-Phase wird dreimal mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und mit Aceton verdünnt. Zum Ausfällen des Produktes wird Natrium-diäthylace-tat zugegeben. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert, mit Aceton gewaschen und dann getrocknet. Man erhält 6,7 g (80%) 6-[u-Carboxy-2-(3-thienyl)-acetamido]-2,2-dimethyl-penam-3-carbonsäure-dinatrium. Reinheitsgrad (jodometrisch): 100%.

Beipiel 18

7-(«-Phenoxycarbonyl-phenylacetamido)-3-methyl-ceph-3-em-4-carbonsäure

2,2 g (0,01 Mol) 7-ADCS werden in einem Gemisch aus 50 ml Acetonitril und 2 ml Wasser suspendiert und der Suspension 4,2 ml (0,03 Mol) Triäthylamin zugesetzt. Die erhaltene klare Lösung wird auf 0°C gekühlt und mit 5,02 g (0,01 Mol) Phenylmalonsäure-phenylester-pentachlorphenyl-ester versetzt. Das Gemisch wird bei Zimmertemperatur 2 Stunden lang gerührt. Das Acetonitril wird entfernt, der Rückstand mit Äthylacetat aufgenommen und mit 2 n Salzsäure angesäuert. Die organische Phase wird abgetrennt, eingedampft und der Rückstand mit Diisopropyläther verrieben. 3,4 g (75%) 7-(«-Phenoxycarbonyl-phenylacetamido)-3-methyl-ceph-3-em-4-carbonsäure werden erhalten, die bei 176-178°C schmilzt.

Analyse:

C H N

Berechnet: 61,0 % 4,64% 6,18%

Gefunden: 60,9 % 4,50% 6,00%

Rf (im System 1/2 9): 0,8

Beispiel 19

7-[«-(5-Indanyloxycarbonyl)-phenyIacetamido]-3-methyl-ceph-3-em-4-carbonsäure

2,2 g (0,01 Mol) 7-ADCS werden in einem Gemisch aus

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50 ml Acetonitril und 2 ml Wasser suspendiert und 4,2 ml (0,03 Mol) Triäthylamin zugesetzt. Die klare Lösung wird auf 0°C gekühlt und mit 5,4 g (0,01 Mol) Phenylmalonsäure-5-indanylester-pentachlorphenylester versetzt. Das Gemisch wird bei Zimmertemperatur 2 Stunden lang gerührt. Nach dem Abdampfen des Acetonitrils wird der Rückstand in Äthylacetat aufgenommen, mit 2 n Salzsäure angesäuert, die Äthylacetat-Phase getrocknet und schliesslich eingedampft. Der Rückstand wird mit Diisopropyläther verrieben. 3,8 g (76%) 7-[«-(5-Indanyloxycarbonyl)-phenylacetamido]-3-methyl-ceph-3-em-4-carbonsäure werden erhalten, die bei 168-170°C schmilzt.

Analyse:

C H N

Berechnet: 63,0 % 5,4 % 5,4 % Gefunden: 62,25% 5,25% 5,31% Rf (im System 1/2 9): 0,8

Beispiel 20

7-((«-Phenoxycarbonyl-phenylacetamido)-3-methyl-ceph-3-

em-4-carbonsäure-triäthylammoniumsalz 2,2 g (0,01 Mol) 7-ADCS werden in einem Gemisch aus 50 ml Acetonitril und 2 ml Wasser suspendiert und 4,2 ml (0,03 Mol) Triäthylamin zugesetzt. Die erhaltene klare Lösung wird auf — 10°C gekühlt und mit 6,67 g (0,01 Mol) Phenylma-lonsäure-di-pentachlorphenylester versetzt, wobei die Dosiergeschwindigkeit so gewählt wird, dass die Temperatur nicht über — 10°C ansteigt. Der Phenylmalonsäure-di-pentachlor-phenylester geht in Lösung. Das Gemisch wird eine halbe Stunde lang gerührt. Dann werden 1 g Phenol und 1,4 ml Triäthylamin in 10 ml Acetonitril zugetropft, das Gemisch auf 0°C erwärmt und bei dieser Temperatur eine Stunde lang gerührt. Danach wird das Lösungsmittel verdampft und der Rückstand mit Düsopropyläther aufgenommen. Man erhält 4,2 g (72%) 7-(«-Phenoxycarbonyl-phenylacetamido)-3-methyl-ceph-3-em-4-carbonsäure-triäthyIammoniumsalz in Form eines gelblichweissen, amorphen Pulvers.

Beispiel 21

7-(u-Carboxy-3-thienyl-accetamido)-3-methyI-ceph-3-em-4-carbonsäure 2,2 g (0,01 Mol) 7-ADCS werden in einem Gemisch aus 50 ml Acetonitril und 2 ml Wasser suspendiert und 4,2 ml (0,03 Mol) Triäthylamin zugegeben. Die erhaltene klare Lösung wird auf 0°C gekühlt und bei dieser Temperatur werden langsam 6,80 g (0,01 Mol) 3-Thienylmalonsäure-di-penta-chlorphenylester so zugesetzt, dass die Temperatur nicht über 5°C ansteigt. Danach werden weitere 1,4 ml (0,01 Mol) Triäthylamin zugesetzt. Die klare Lösung wird 30 Minuten lang gerührt. Anschliessend werden 10 ml 8%ige NaHCCb-Lösung zugesetzt. Das Acetonitril wird im Vakuum abgezogen und der Rückstand mit 30 ml Äthylacetat versetzt. Der pH-Wert der wässrigen Phase wird mit 2 n Salzsäure auf 2 eingestellt. Die Äthylacetatschicht wird entfernt, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird mit Äther verrieben. Man erhält 3 g (80%) 7-(«-Carboxy-3-thienyl-acetamido)-3-methyI-ceph-3-em -4-carbonsäure.

Analyse:

C H N S

Berechnet: 46,9% 4,28% 7,5% 16,6%

Gefunden: 45,9% 4,15% 7,4% 15,9% Reinheitsgrad (acidimetrisch): 99%

Beispiel 22

7-[a-(5-Indanyloxycarbonyl)-phenylacetamido]-3-methyl-

ceph-3-em-4-carbonsäure-trichloräthylester 3,8 g (0,01 Mol) 7-Amino-3-methyl-ceph-3-em-4-carbon-säure-trichloräthylester-hydrochlorid werden in 30 ml Methylenchlorid suspendiert und 2,8 ml (0,02 Mol) Triäthylamin zugesetzt. Das ausgefallene Triäthylamin-hydrochlorid wird abfiltriert, das Filtrat auf 0°C gekühlt und mit 5,05 g (0,1 Mol) Phenylmalonsäure-pentachlorphenylester-5-indanylester versetzt. Die erhaltene klare Lösung wird bei der angegebenen Temperatur 30 Minuten lang gerührt und dann mit 2 n wässriger Salzsäure gewaschen. Das Lösungsmittel wird abgedampft und der Rückstand in absolutem Äthanol aufgenommen. 4,8 g (80%) 7-[u-(5-Indanyloxycarbonyl)-phenylacetamido]-3-methyl-ceph-3-em-4-carbonsäure-trichloräthylester werden erhalten. Die weisse, kristalline Substanz schmilzt bei 135-138°C.

Analyse:

C H N Cl

Berechnet: 54,1% 3,86% 4,50% 16,9%

Gefunden: 53,9% 3,50% 4,25% 15,5%

Rf (im System 13): 0,7

Beispiel 23

7-(u-Phenoxycarbonyl-phenylacetamido)-3-methyI-ceph-3 -em -4-carbonsäure-trichloräthylester 3,8 g (0,01 Mol) 7-Amino-3-methyl-ceph-3-em-4-carbon-säure-trichloräthylester-hydrochlorid werden in 30 ml Methylenchlorid suspendiert und dann 2,8 ml (0,02 Mol) Triäthylamin zugegeben. Das gebildete Triäthylamin-hydrochlorid wird abfiltriert. Zu dem auf 0°C gekühlten Filtrat werden 5,02 g (0,01 Mol) Phenylmalonsäure-phenylester-pentachlor-phenylester gegeben. Das Gemisch wird bei 0°C eine halbe Stunde lang gerührt. Dann wird die klare Lösung mit 2 n Salzsäure gewaschen, das Lösungsmittel entfernt und der Rückstand mit absolutem Alkohol behandelt. 4,7 g (80%) 7-(«-Phenoxycarbonyl-phenyIacetamido)-3-methyl-ceph-3-em-4-carbonsäure-trichloräthylester werden erhalten. Die weisse, kristalline Substanz schmilzt bei 120-125°C.

Analyse:

C H N Cl

Berechnet: 51,6% 3,44% 4,81%. 18,1%

Gefunden: 51,7% 3,30% 4,60% 18,5%

Rf (im System 13): 0,7

Beispiel 24

7-(«-Benzyloxycarbonyl-phenylacetamido)-3-methyl-ceph-

3 -em -4-carbonsäure 2,17 g (0,01 Mol) 7-ADCS werden in einem Gemisch aus 40 ml Acetonitril und 2 ml Wasser suspendiert und dann 1,8 ml Pyridin zugegeben. Das Gemisch wird auf 0°C gekühlt

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und dann mit 5,6 g (0,01 Mol) Phenylmalonsäure-pentachlor-phenylester-benzylester versetzt. Nach vierstündigem Rühren wird das Acetonitril abgedampft. Der Rückstand wird in 50 ml Äthylacetat aufgenommen und mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung vermischt. Die wässrige Phase wird mit Äthylacetat gewaschen und dann mit 50 ml Äthylacetat überschichtet. Der pH-Wert wird mit 2 n Salzsäure auf 2 eingestellt. Die Phasen werden voneinander getrennt, und die Äthylacetat-Phase wird getrocknet und dann eingedampft. Man erhält 3,5 g (75%) 7-(«-Benzyloxycarbonyl-phenylaceta-mido)-3-methyl-ceph-3-em-4-carbonsäure.

Reinheitsgrad (titrimetrisch): 95%

IR-Absorptionsbanden: 1790 cm-1 (Lacton), 1760 cm-1 (Ester).

Beispiel 25

7-(a-Carboxy-phenylacetamido)-3-methyl-ceph-3-em-4-carbonsäure 2,17 g (0,01 Mol) 7-ADCS werden in einem Gemisch aus 30 ml Acetonitril und 2 ml Wasser suspendiert und dann 4,2 ml (0,03 Mol) Triäthylamin zugesetzt. Die erhaltene klare Lösung wird auf 0°C gekühlt, und dann werden 6,8 g (0,01 Mol) Phenylmalonsäure-di-pentachlorphenylester zugesetzt. Die Lösung wird bei 0°C eine Stunde lang gerührt. Dann wird das Acetonitril im Vakuum abgedampft, der Rückstand mit Äthylacetat aufgenommen und mit 50 ml Natriumhydrogencarbonatlösung versetzt. Die wässrige Phase wird abgetrennt, mit 20 ml Äthylacetat ausgeschüttelt und dann erneut mit 50 ml Äthylacetat versetzt. Der pH-Wert wird mit 4 n Salzsäure auf 2 eingestellt. Die Äthylacetat-Phase wird abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird mit wenig Äther verrieben. 3 g (79%) 7-(a-Carboxy-phenylacetamido)-3-methyl-ceph-3-em-4-carbonsäure werden in Form eines weissen, amorphen Pulvers erhalten. Schmelzpunkt: 180-181°C. Reinheitsgrad (aci-dimetrisch): 98%.

Beispiel 26

7-(«-Pentachlorphenoxycarbonyl-phenylacetamido)-

3-methyl-ceph-3-em-4-carbonsäure-trichloräthylester 38 g (0,1 Mol) 7-ADCS-trichloräthylester-hydrochlorid werden in 400 ml Methylenchlorid suspendiert und dann 18 ml (0,2 Mol) Pyridin zugegeben. Die erhaltene klare Lösung wird auf 0°C gekühlt. Nun werden in kleinen Portionen 68 g (0,1 Mol) Phenylmalonsäure-di-pentachlorphenylester zugesetzt. Das Gemisch wird bei 0°C 4 Stunden lang gerührt und dann der gebildete Niederschlag abfiltriert. Man erhält 68 g (90%) 7-(«-Pentachlorphenoxycarbonyl-phenylacetamido)-3-methyl-ceph-3-em-4-carbonsäure-trichloräthylester, der bei 202°C schmilzt.

Analyse:

C H N Cl

Berechnet: 39,8 % 2,1 % 3,70% 37,6 %

Gefunden: 39,74% 2,05% 3,52% 37,49% IR-Absorptionsbanden: 1790 cm-1 (Lactam), 1745 cm-1 (Ester), 1360 und 1390 cm-1 (Pentachlorphenyl).

In analoger Weise kann man auch 7-[a-(Pentachlorphenoxy-carbonyl)-phenylacetamido]-3-methyl-cephalosporansäure herstellen.

Beispiel 27

7-(a-Benzyloxycarbonyl-phenylacetamido)-3-methyl-ceph-3-em-4-carbonsäure-trichloräthylester 3,8 g (0,01 Mol) 7-ADCS-trichloräthylester-hydrochlorid werden in 30 ml Methylenchlorid suspendiert und dann 1,8 ml (0,02 Mol) Pyridin zugegeben. Das Gemisch wird auf 0°C gekühlt und mit 5,16 g (0,01 Mol) Phenylmalonsäure-benzyl-ester-pentachlorphenylester versetzt. Nach 5-stündigem Rühren wird das Lösungsmittel eingedampft und der Rückstand aus absolutem Äthanol umkristallisiert. Man erhält 4,8 g 7-(«-Benzyloxycarbonyl-phenylacetamido)-3-methyI-ceph-3-em-4-carbonsäure-trichloräthylester, der bei 148-150°C schmilzt.

Analyse:

C H N Cl

Berechnet: 52,45% 2,87% 4,70% 17,60%

Gefunden: 51,90% 2,75% 4,90% 17,85%

Beispiel 28

7-(a-Pentachlorphenoxycarbonyl-phenylacetamido)-3-methyl-ceph-3-em-4-carbonsäure-p-nitro-phenacylester 3,5 g (0,08 Mol) 7-ADCS-p-nitro-phenacylester werden in 50 ml Methylenchlorid gelöst und dann 1,6 ml (0,016 Mol) Pyridin zugesetzt. Die Lösung wird auf 0°C gekühlt und bei dieser Temperatur mit 5,4 g (0,008 Mol) Phenylmalonsäure-di-pentachlorphenylester versetzt. Das Gemisch wird 5 Stunden lang gerührt. Die ausgefallene Substanz wird abfiltriert. Es werden 5 g (80%) 7-(a-Pentachlorphenoxycarbonyl-phenyl-acetamido)-3-methyl-ceph-3-em-4-carbonsäure-p-nitro-phe-nacylester erhalten, der bei 188-190°C schmilzt.

Analyse:

C H N Cl

Berechnet: 47,60% 2,7 % 5,4 % 22,3%

Gefunden: 47,94% 2,64% 5,30% 23,6%

Beispiel 29

7-( «-Phenoxycarbonyl-phenylacetamido)-3 -methyl-ceph-

3-em-4-carbonsäure-trichloräthylester 7,55 g (0,01 Mol) 7-(«-Pentachlorphenoxycarbonyl-phenyl-acetamido)-3-methyl-ceph-3-em-4-trichloräthylester werden in 50 ml Methylenchlorid suspendiert und der Suspension bei 0°C 2,8 ml (0,02 Mol) Triäthylamin und 1 g (0,01 Mol) Phenol zugesetzt. Das Gemisch wird 5 Stunden lang gerührt, dann auf Zimmertemperatur erwärmt und eine weitere Stunde lang gerührt. Danach wird das Gemisch mit 2 n Salzsäure ausgeschüttelt. Die Lösung wird getrocknet und eingedampft, der Rückstand wird mit absolutem Äthanol behandelt. Auf diese Weise werden 4,4 g (75%) 7-(«-Phenyloxycarbonyl-phenyl-acetamido)-3-methyl-ceph-3-em-4-carbonsäure-trichloräthyl-ester erhalten, der bei 120-125°C schmilzt.

Pf (im System 13): 0,7.

Beispiel 30

7-(«-Phenyloxycarbonyl-phenylacetamido)-3-methyl-ceph-3-em-4-carbonsäure 1,9 g (0,005 Mol) 7-ADCS-trichloräthylester-hydrochlorid werden in 50 ml Methylenchlorid suspendiert und 1,4 ml (0,01 Mol) Triäthylamin zugegeben. Das Gemisch wird auf 0°C gekühlt und mit 2,5 g (0,005 Mol) Phenylmalonsäure-phenylester-pentachlor-phenylester versetzt. Es wird noch eine Stunde bei 0°C, dann drei Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit 20 ml 2 n Salzsäure gewaschen und danach mit weiteren 20 ml 2 n Salzsäure sowie mit 2 g aktiviertem Zink versetzt. Anschliessend wird bei Zimmertemperatur 2 Stunden lang gerührt, dann die Methylenchlorid-Phase abgetrennt und mit Wasser gewaschen. Danach s

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wird die Methylenchlorid-Phase mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung ausgeschüttelt. Die wässrig-alkalische Phase wird mit Äthylacetat gewaschen, erneut mit Äthylacetat versetzt und mit 2 n Salzsäure auf pH 2 angesäuert. Die Äthylacetat-Phase wird abgetrennt und eingedampft. Der Rückstand wird mit Diisopropyläther verrieben. Man erhält 1,5 g (66%) 7-(a-Phenoxycarbonyl-phenyl-acetamido)-3-methyl-ceph-3-em-4-carbonsäure in Form einer weissen, kristallinen Substanz, die bei 176—178°C schmilzt.

Beispiel 31

7-(«-Carboxy-propylacetamido)-3-methyl-ceph-3-em-4-carbonsäure 2,2 g (0,01 Mol) 7-ADCS werden in einem Gemisch aus 50 ml Acetonitril und 2 ml Wasser suspendiert und 5,6 ml (0,04 Mol) Triäthylamin zugegeben. Die erhaltene klare Lösung wird auf 0°C gekühlt und mit 6,24 g (0,01 Mol) Äthyl-malonsäure-di-pentachlorphenylester versetzt. Nach dreistündigem Rühren wird eine klare Lösung erhalten. Das Acetonitril wird abgedampft, der Rückstand in Äthylacetat aufgenommen und die Lösung mit 2 n Salzsäure, dann mit Wasser gewaschen. Der nach dem Trocknen und Eindampfen erhaltene Rückstand wird mit Diisopropyläther verrieben. 2,2 g (65 %) 7-(u-Carboxy-propylacetamido)-3-methyl-ceph-3-em-4-car-bonsäure werden erhalten, die bei 178-180°C schmilzt.

Analyse:

C H N

Berechnet: 47,5% 5,1% 8,2%

Gefunden: 46,9% 5,3% 8,5%

Beispiel 32

7-(u-Carboxy-propylacetamido)-3-methyl-ceph-

3-em-4-carbonsäure-trichloräthylester 3,8 g (0,01 Mol) 7-ADCS-trichloräthylester-hydrochlorid werden in 50 ml Methylenchlorid suspendiert und 4,2 ml (0,03 Mol) Triäthylamin zugegeben. Das Gemisch wird auf 0°C abgekühlt und mit 6,24 g (0,01 Mol) Äthylmalonsäure-di-pentachlorphenylester versetzt, wobei die Temperatur auf 5°C ansteigt. Nach 30minütigem Rühren wird eine klare Lösung erhalten. Diese wird noch drei Stunden lang gerührt, dann mit 2 n Salzsäure gewaschen, getrocknet und anschliessend eingedampft. Der Rückstand wird mit Äther behandelt. Man erhält 3,5 g (77%) 7-(u-Carboxy-propylacetamido)-3-methyl-ceph-3-em-4-carbonsäure-trichloräthylester, der bei 155-160°C schmilzt.

Analyse:

C H N Cl

Berechnet: 39,3% 3,7% 6,1% 22,9%

Gefunden: 38,5% 3,5% 6,0% 22,0%

Beispiel 33

7-(«-Carboxy-p-chlorphenylacetamido)-3-methyl-ceph-

3 -em -4-carbonsäure 2,17 g (0,01 Mol) 7-ADCS werden in einem Gemisch aus 50 ml Acetonitril und 2 ml Wasser suspendiert und 5,6 ml (0,04 Mol) Triäthylamin zugesetzt. Die erhaltene klare Lösung wird auf 0°C gekühlt. Dann werden 7,1 g (0,01 Mol) p-Chlor-phenylmalonsäure-di-pentachlorphenylester so zugegeben,

dass die Temperatur nicht über 5°C ansteigt. Die erhaltene klare Lösung wird 30 Minuten lang gerührt, dann das Acetonitril entfernt und der Rückstand in 50 ml Äthylacetat aufgenommen. Die Lösung wird 2 X mit je 10 ml 2 n Salzsäure,

danach mit Wasser gewaschen, getrocknet, eingedampft und der Rückstand mit Äther verrieben. Es werden 3,3 g (80%) 7-(a-Carboxy-p-chlor-phenylacetamido)-3-methyl-ceph-3-em-4-carbonsäure in Form eines weissen, amorphen Pulvers erhalten.

Reinheitsgrad (acidimetrisch): 99%

Analyse:

C H N Cl

Berechnet: 49,8% 3,66% 6,84% 8,55%

Gefunden: 47,9% 3,48% 6,70% 8,30%

Beispiel 34

7-(«-Carboxy-o-bromphenylacetamido)-3-methyl-ceph-

3-em-4-carbonsäure 2,17 g (0,01 Mol) 7-ADCS werden in einem Gemisch aus 50 ml Acetonitril und 2 ml Wasser suspendiert und 5,6 ml (0,04 Mol) Triäthylamin zugegeben. Die erhaltene Lösung wird auf 0°C gekühlt. Dann werden langsam 7,5 g o-Bromphe-nylmalonsäure-di-pentachlorphenylester so zugegeben, dass die Temperatur nicht über 5°C ansteigt. Die erhaltene klare Lösung wird 30 Minuten lang gerührt. Das Acetonitril wird durch Eindampfen entfernt, der Rückstand mit 50 ml Äthylacetat aufgenommen und die Lösung mit 2 n Salzsäure gewaschen. Danach wird die Lösung eingedampft, der Rückstand wird mit Äthyläther verrieben. Man erhält 3,6 g (80%) 7-(m-Carboxy-o-bromphenylacetamido)-3-methyl-ceph-3-em-4-car-bonsäure.

Reinheitsgrad (titrimetrisch): 98%

Analyse:

C H N Br

Berechnet: 44,8% 3,29% 6,16% 17,6 % Gefunden: 43,9% 3,10% 6,00% 17,05%

Beispiel 35

6-(«-Carboxy-p-chlorphenylacetamido)-2,2-dimethyl-penam -3 -carbonsäure-dinatrium 2,17 g (0,01 Mol) 6-APS werden in 50 ml Methylenchlorid suspendiert und 2,8 ml (0,02 Mol) Triäthylamin zugegeben. Die Lösung wird auf 0°C gekühlt und dann mit 7,1 g (0,01 Mol) p-Chlorphenylmalonsäure-di-pentachlorphenyl-ester versetzt. Nach einstündigem Rühren bei 0°C wird eine klare Lösung erhalten. Diese wird mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung auf pH 7 neutralisiert. Die wässrige Phase wird abgetrennt, mit Äthylacetat gewaschen und dann lyophilisiert. 3,85 g (80%) 6-(»-Carboxy-p-chlorphenylaceta-mido)-2,2-dimethyl-penam-3-carbonsäure-dinatrium werden erhalten.

Reinheitsgrad: 98,5% (jodometrisch), 97% (acidimetrisch). Analyse:

C H N Cl

Berechnet: 44,8% 3,29% 6,15% 7,70% Gefunden: 43,5% 3,33% 6,25% 7,20%

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

Beispiel 36

6-(«-Carboxy-o-bromphenylacetamido)-2,2-dimethyl-penam-3-carbonsäure-dinatrium 2,17 g (0,01 Mol) 6-APS werden in 30 ml Methylenchlorid suspendiert und dann 2,8 ml (0,02 Mol) Triäthylamin zugegeben. Die erhaltene Lösung wird auf 0°C gekühlt. Dann werden 7,5 g (0,01 Mol) o-Bromphenylmalonsäure-di-pentachlorphe-nylester zugegeben. Das Gemisch wird bei 0°C eine Stunde lang gerührt. Die erhaltene klare Lösung wird mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung ausgeschüttelt. Die wässrige Phase wird mit Äthylacetat gewaschen und dann lyophilisiert. Man erhält 3,7 g (75%) 6-(«-Carboxy-o-bromphenylaceta-mido)-2,2-dimethylpenam-3-carbonsäure-dinatrium.

Reinheitsgrad: (jodometrisch) 99,5%; (acidimetrisch) 98,5%

Analyse:

C H N Br

Berechnet: 40,9% 3,00% 5,60% 16,0 %

Gefunden: 39,2% 2,98% 5,15% 16,55%

Beispiel 37

7-(«-Carboxy-acetamido)-3-methyl-ceph-3-em-4-carbonsäure-Trichloräthylester 3,8 g (0,01 Mol) 7-ADCS-Trichloräthylester-hydrochlorid werden in 50 ml Methylenchlorid suspendiert und mit 50 ml einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung vermischt. Die Schichten werden getrennt, die Methylenchloridphase wird getrocknet und filtriert. Diese Lösung wird auf 0°C abgekühlt, 0,8 ml (0,01 Mol) Pyridin und 6,0 g (0,01 Mol) Malonsäuredipentachlorphenylester werden zugesetzt und die Mischung 30 Minuten lang gerührt. Anschliessend werden 1,4 ml (0,01 Mol) Triäthylamin zugesetzt, worauf weitere 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt wird. Die erhaltene Lösung wird mit einer Natriumhydrogencarbonatlösung bis zu einem pH-Wert von 7 neutralisiert. Die wässrige Phase wird mit Methylenchlorid ausgeschüttelt, dann mit Äthylacetat überschichtet und mit 10%iger Salzsäure bis zu einem pH-Wert von 7 neutralisiert. Die Äthylacetatphase wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird mit Isopropyläther verrieben. Es werden 3,0 g 7-(a-Carboxy-acetamido)-3-methyI-ceph-3-em-4-carbonsäure-Trichloräthylester erhalten; Fp.: 153-154°C.

Analyse für C13H13O6N2SCI3:

C H N

Berechnet: 36,10% 3,0 % 6,6%

Gefunden: 35,90% 3,25% 6,5%

Beispiel 38

7-(a-Carboxy-ß -phenyl-propionamido)-cephalosporansäure-Trichloräthylester 3,8 g 7-Amino-cephalosporansäure-(7-ACS)-Trichloräthyl-esterhydrochlorid (0,01 Mol) werden in 50 ml Methylenchlorid suspendiert und mit 20 ml einer gesättigten wässerigen Natriumhydrogencarbonatlösung zusammengemischt. Nach Phasentrennung wird die Methylenchloridschicht getrocknet, filtriert und auf 0°C abgekühlt, worauf 0,8 ml (0,01 Mol) Pyridin und 6,9 g (0,01 Mol) bis-Pentachlorphenyl-benzylma-Ionat zugesetzt werden. Die Reaktionsmischung wird 30 Minuten lang bei 0°C gerührt, wonach 1,4 ml (0,01 Mol) Triäthyl-

11 625 805

amin zugesetzt werden und das Rühren bei Raumtemperatur weitere 30 Minuten lang fortgesetzt wird. Der Mischung wird Natriumhydrogencarbonat zugesetzt und der pH-Wert der wässrigen Phase auf 7 eingestellt. Die Phasen werden getrennt, s die wässerige Schicht wird mit Äthylacetat gewaschen und mit 10%iger Salzsäure auf einen pH-Wert von 2 angesäuert. Die organische Phase wird abgetrennt, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird mit Diäthyläther gewaschen und im Vakuum getrocknet. Auf diese Weise werden 3,6 g 7-(«-1« Carboxy-3 -phenyl-propionamido)-cephalosporansäure-Tri-chloräthylester erhalten.

Ausbeute: 65%, Fp.: 149-150°C.

is Analyse für C20H19N2O6SCI3 :

C H N Cl

Berechnet: 46,4% 3,6 % 4,6 % 20,5%

20 Gefunden: 45,9% 3,80% 4,90% 21,0%

Beispiel 39

7-(«-Phenoxycarbonylphenylacetamido)-cephalo-sporansäure

2,7 g (0,01 Mol) 7-ACS (7-Amino-cephalosporansäure) 3« werden in 50 ml Methylenchlorid suspendiert, dann 2,8 ml (0,02 Mol) Triäthylamin zugesetzt, die erhaltene Lösung auf 0°C gekühlt und mit 5,0 g (0,01 Mol) Phenylmalonsäure-phenylester-pentachlorphenylester versetzt. Das Gemisch wird bei der gleichen Temperatur 1 Stunde lang gerührt, dann das 35 Lösungsmittel entfernt und der Rückstand in Äthylacetat aufgenommen. Die erhaltene kristalline Substanz wird abfiltriert und mit Äthylacetat gewaschen. Es werden 5,5 g (90%) 7-(«-Phenoxycarbonyl-phenylacetamido)-cephalosporansäure erhalten.

40 Fp.: 105-107°C. IRmax: 2800-3000 cnT1 (NH), 1780 cm"1 (Lactam), 1740 cm-1 (Ester), 1640 cm-1 (Amid)

45 Analyse für C25H22N2O8S:

C H N S

so Berechnet: 58,82% 4,34% 5,45% 6,28% Gefunden: 58,31% 4,56% 5,80% 5,97%

Beispiel 40

55 7-(<t-Carboxy-phenyIacetamido)-cephalosporansäure 2,7 g (0,01 Mol) 7-ACS werden in 50 ml Methylenchlorid suspendiert, dann 4,2 ml Triäthylamin zugesetzt, die erhaltene Lösung auf 0°C gekühlt und mit 6,7 g Phenylmalonsäure-di-penta-chlorphenylester versetzt. Das Gemisch wird bei der 60 gleichen Temperatur 1 Stunde lang gerührt und mit einem Puffergemisch eines pH-Wertes von 7 getrennt. Die wässerige Phase wird mehrmals mit Äthylacetat ausgeschüttelt, dann mit Äthylacetat versetzt und mit 30%iger Phosphorsäure auf einen pH-Wert von 2 angesäuert. Die Äthylacetat-Phase wird mit 65 Wasser gewaschen, dann getrocknet. Danach wird das Lösungsmittel entfernt und der Rückstand mit Äther verrieben. Es werden 4,0 g (88%) 7-(«-Carboxy-phenylacetamido)-cephalosporansäure erhalten.

625 805

12

IRmax: 2400-3600 cm"1 (NH, OH), 1780 cm-1 (Lactam), 1640 cm-1 (Amid)

Analyse für C19H18N2O8S: C H

N

Analyse:

s Berechnet: Gefunden:

Berechnet: 52,54% 4,17% 6,45% 7,38% Gefunden: 51,94% 3,95% 6,90% 7,75%

Beispiel 41

2,8 ml (0,02 Mol) Triäthylamin werden zu einer Suspension von 2,7 g (0,01 Mol) 7-Amino-3-acetoxy-methyl-cephalospo-ransäure in 50 ml Dichlormethan gegeben. Die erhaltene Lösung wird auf 0°C gekühlt und mit 5,0 g (0,01 Mol) Phenyl-malonsäure-di-pentachlorphenyl-ester versetzt. Die Lösung wird während einer Stunde bei 0°C gerührt, worauf man das Dichlormethan abdampft. Der Rückstand wird in Äthylacetat aufgenommen und die erhaltenen Kristalle werden abfiltriert und mit Äthylacetat gewaschen. Man erhält 5,5 g (90%) 7-ß-(a-Phenoxycarbonyl)-phenylacetyl-amido-(3-acetoxy-methyl)-cephalosporansäure. Smp. 105—107° C.

IRmax: 2800-3000 cm-1 (NH), 1780 cm 1 (Lactam), 1740 cm-1 (Ester), 1640 cm-1 (Amid)

C H

60,86% 6,09% 58,18% 6,31%

N

6,87% 6,81%

5,2% 5,5%

Beispiel 42

6,7 g Phenylmalonsäure-dipentachlorphenyl-ester werden 10 zu einer Lösung von 2,7 g (0,01 Mol) 7-Amino-3-acetoxy-methyl-cephalosporansäure und 4,2 ml Triäthylamin in 50 ml Dichlormethan bei 0°C gegeben. Die Lösung wird während einer Stunde bei 0°C gerührt, worauf man die Lösung mit einem Puffer auf pH 7 stellt. Die wässrige Phase wird abge-ls trennt und mehrmals mit Äthylacetat extrahiert. Darauf wird die wässrige Phase mit Äthylacetat überschichtet und mit 30%iger Phosphorsäure auf pH 2 angesäuert. Die Äthylacetat-phase wird gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird mit wenig Äther trituriert. Man erhält 4,0 g 20 (88%) 7-ß(«-Carboxy)-phenylacetamido-(3-acetoxy-methyl)-cephalosporancarbonsäure.

IRmax: 2400-3600 cnT1 (NH, OH), 1780 cm"1 (Lactam), 1640 cm-1 (Amid)

Analyse:

Berechnet: Gefunden:

C H

52,24 % 4,17% 51,94% 3,95%

N

6,45% 6,90%

7,38% 7,75%

B