Die Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung neuer Verbindungen der Formel I
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worin R1 niederes Alkyl bedeutet, R2 für Wasserstoff oder niederes Alkyl steht, R3 Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeutet, R4 für Wasserstoff oder niederes Alkyl steht, R5 Wasserstoff, Chlor oder niederes Alkyl bedeutet und R6 und R7 beide für Wasserstoff stehen oder, falls R5 Wasserstoff bedeutet, auch Rs für Chlor oder niederes Alkyl und R7 für Chlor oder niederes Alkyl stehen, und der Salze der Säuren der For mehl.
Erfindungsgemäss gelangt man zu den neuen Verbindungen der Formel I und ihren Salzen, indem man Verbindungen der Formel II
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worin R1, R2, R3, R5, R6 und R, obige Bedeutung besitzen und R8 und R9 gemeinsam für Sauerstoff oder R8 für Wasserstoff oder niederes Alkyl und Rg für Hydroxyl stehen, reduziert und gewünschtenfalls allfällig erhaltene Säuren der Formel I, worin R1, R2, R4, R5, R6 und R7 obige Bedeutung besitzen, in ihre Salze überführt.
In den Verbindungen der Formel I besitzt die durch R1 symbolisierte niedere Alkylgruppe vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatome und stellt insbesondere Methyl oder Äthyl dar.
Falls R2 niederes Alkyl bedeutet, so enthält dieses vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatome. Bevorzugt steht R2 für Wasserstoff oder Methyl. R3 bedeutet vorzugsweise Wasserstoff.
Falls R3 niederes Alkyl bedeutet, so enthält dieses vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatome und stellt beispielsweise Methyl, Äthyl, Isopropyl oder tert.Butyl dar. Falls R4 niederes Alkyl bedeutet, enthält dieses vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatome. Bevorzugt steht R4 für Methyl oder für Wasserstoff. Vorzugsweise stehen R6 und R7 für Wasserstoff und R5 für Wasserstoff oder Chlor. Falls R5, R6 und R, niederes Alkyl bedeuten, so enthalten diese Alkylgruppen 1 bis 4 Kohlenstoffatome und stellen insbesondere Methyl dar. Besonders bevorzugt sind beispielsweise Verbindungen, in denen R1 Methyl, Äthyl-oder Isopropyl bedeutet und R2 für Wasserstoff oder Methyl steht, R3 Wasserstoff und R4 Methyl oder Wasserstoff bedeuten und R5, R6 und R7 je für Wasserstoff stehen.
Die Reduktion von Verbindungen der Formel II kann nach an sich bekannten Methoden durchgeführt werden. Ein geeignetes Reduktionsverfahren ist beispielsweise die katalytische Hydrierung. Die Hydrierung kann z. B. in Gegenwart eines Katalysators in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel bei einem Wasserstoffdruck zwischen 1 und 5 Atmosphären und Temperaturen zwischen 10 und 100" C erfolgen. Zweckmässige Katalysatoren sind Platin- oder Palladiumkatalysatoren- oder auch Raney-Nickel. Als Lösungsmittel eignen sich z. B. niedere Alkohole oder Alkohol/Wasser Gemische oder, falls Säuren der Formel I hergestellt werden, vorzugsweise Essigsäure. Vorzugsweise wird die Hydrierung unter Zusatz einer starken Mineralsäure wie z. B. Schwefelsäure oder Perchlorsäure durchgeführt.
Zur Reduktion von Verbindungen der Formel II, worin R8 und R9 gemeinsam für Sauerstoff stehen, eignen sich z. B. auch die Methode nach Wolff-Kishner und deren Modifikationen, wobei Säuren der Formel I (R3 = Wasserstoff, R4 = Wasserstoff) erhalten werden. So können nach Wolff-Kishner die Verbindungen der Formel II zunächst in ihre Hydrazone überführt und diese anschliessend mit starken Basen wie beispielsweise Alkalimetallhydroxyden oder -alkoholaten behandelt werden. Die Wolff-Kishner-Reduktion wird vorzugsweise nach der Verfahrensvariante von Huang-Minlon ausgeführt, indem man z. B.
Verbindungen der Formel II mit Hydrazinhydrat in Gegenwart eines Alkalimetallhydroxydes wie z. B. Natrium- oder Kaliumhydroxyd und eines unter den Reaktionsbedingungen inerten, hochsiedenden, polaren, mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittels bei Temperaturen zwischen ca. 20 und 220 C reagieren lässt. Als Lösungsmittel eignen sich beispielsweise Polyalkohole wie Di- oder Triäthylenglykol oder auch Dimethylsulfoxyd. Die Reaktionszeit kann zwischen t/2 und 40 Stunden dauern.
Die erhaltenen Verbindungen der Formel 1 können auf an sich bekannte Weise aus dem Reaktionsgemisch isoliert und gereinigt werden. Die Säuren der Formel Ia (siehe beiliegende Strukturformeln) können gewünschtenfalls in ihre Salze mit anorganischen oder organischen Basen überführt werden und umgekehrt.
Die Ausgangsverbindungen können zum Beispiel wie folgt erhalten werden: a') Verbindungen der Formel IIa, worin R1, R2, R3, R5, R6 und R7 obige Bedeutung besitzen, können beispielsweise erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel m, worin Rl, R2, R5, R6 und R7 obige Bedeutung besitzen, mit Oxalsäuremonoalkylesterchloriden der Formel IV, worin R3r niederes Alkyl bedeutet, in Gegenwart eines sauren Katalysators umsetzt und die erhaltenen a-Oxoindanessigsäurealkylester gewünschtenfalls hydrolysiert.
Die Umsetzung von Verbindungen der Formel m mit Oxalsäuremonoalkylesterchloriden erfolgt vorzugsweise unter den Bedingungen einer Friedel-Crafts-Reaktion, beispielsweise in Anwesenheit von Aluminiumtrichlorid in Gegenwart eines unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittels, beispielsweise Schwefelkohlenstoff oder eines halogenierten Kohlenwasserstoffes wie z. B. Methylenchlorid, bei Temperaturen zwischen ca. 0 und Siedepunkt des Reaktionsgemisches.
b') Verbindungen der Formel IIb, worin R1, R2, R3, R5, R6 und R7 obige Bedeutung besitzen, können beispielsweise erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel IIa mit Natriumborhydrid reduziert. Die Reduktion wird vorzugsweise in einem niederen Alkohol wie beispielsweise Methanol oder Äthanol durchgeführt.
c') Verbindungen der Formel llc, worin R1, R2, R3, R5, R6 und R7 obige Bedeutung besitzen und R4' niederes Alkyl bedeutet, können beispielsweise erhalten werden, indem man Ester der Formel IIa (R3 = niederes Alkyl) mit einer Grignard-Verbindung der Formel V, worin R4' obige Bedeutung besitzt und XI für Chlor, Brom oder Jod steht, in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, beispielsweise einem Äther wie Diäthyläther oder Tetrahydrofuran bei Temperaturen zwischen ca.
0 und 50 C umsetzt und den erhaltenen metallorganischen Komplex hydrolysiert und die erhaltenen Ester der Formel IIc (R3 = niederes Alkyl) gewünschtenfalls hydrolysiert.
d') Verbindungen der Formel III können beispielsweise erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel VI, worin R1, R2, Rs, R6 und R, obige Bedeutung besitzen, oder deren reaktionsfähige Säurederivate cyclisiert und die erhaltenen Verbindungen der Formel VII, worin R1, R2, R5, R6 und R7 obige Bedeutung besitzen, reduziert. Die Cyclisierung der Verbindungen der Formel VI erfolgt vorzugsweise in Gegenwart eines stark sauren Katalysators, z. B. einer starken Mineralsäure wie vorzugsweise Fluorwasserstoff oder Polyphosphorsäure oder Schwefelsäure, gegebenenfalls unter Zusatz eines unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittels, beispielsweise eines Kohlenwasserstoffes wie Benzol, Toluol oder Tetralin. Anstelle einer Säure der Formel VI können beispielsweise auch reaktionsfähige Derivate dieser Säuren zur Cyclisierung eingesetzt werden.
Als reaktionsfähige Derivate eignen sich beispielsweise die Säurehalogenide. Nach einer Verfahrensvariante können beispielsweise die Säuren der Formel VI zunächst mit einem anorganischen Säurechlorid wie z. B. Thionylchlorid in ihre Säurechloride überführt und diese anschliessend unter den Reaktionsbedingungen einer Friedel-Crafts-Reaktion in Gegenwart eines Friedel-Crafts-Katalysators wie z. B. Aluminiumchlorid in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel cyclisiert werden. Die Reduktion der Verbindungen der Formel VII kann beispielsweise mit nascierendem Wasserstoff erfolgen, z. B. indem man die Verbindungen der Formel VII nach der Methode von Clemmensen mit amalgamiertem Zink/konzentrierter Salzsäure behandelt.
e') Verbindungen der Formel IIIa, worin R1, Rg, R6 und R, obige Bedeutung besitzen, können beispielsweise auch erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel VIII, worin Rs, R6 und R7 obige Bedeutung besitzen, mit einer Grignard-Verbindung der Formel IX, worin R1 obige Bedeutung besitzt, umsetzt, den erhaltenen Komplex hydrolysiert, anschliessend Wasser abspaltet und die so erhaltenen Verbindungen der Formel X, worin R1, Rg, R6 und R7 obige Bedeutung besitzen, reduziert. Die Reduktion der Verbindungen der Formel X erfolgt vorzugsweise durch katalytische Hydrierung.
f') Verbindungen der Formel VIa, worin R1, R5, R6 und R7 obige Bedeutung besitzen, können beispielsweise erhalten werden, indem man Aldehyde der Formel XI, worin R5, R6 und R7 obige Bedeutung besitzen, mit Verbindungen der Formel XII, worin R1 obige Bedeutung besitzt, unter Zusatz von einer starken Base wie z. B. einem Alkalimetallalkoholat, kondensiert und die dabei erhaltenen Zimtsäure-Derivate hydriert.
Die Reduktion der Doppelbindung kann entweder durch katalytische Hydrierung oder, falls Rg, R6 und R7 nicht für Chlor stehen, auch mit nascierendem Wasserstoff, indem man die Verbindungen mit Natriummetall in Alkohol behandelt, erfolgen.
g') Verbindungen der Formel VIb, worin R1, Rg, R6 und R7 obige Bedeutung besitzen und R2 niederes Alkyl bedeutet, können beispielsweise erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel XIII, worin R1 und R21 obige Bedeutung besitzen und R11 niederes Alkyl bedeutet, mit Halogen-Verbindungen der Formel XIV, worin RsX R6, R7 und X' obige Bedeutung besitzen, in Gegenwart einer starken Base, wie z. B.
Natriumhydrid oder -amid in einem inerten organischen Lösungsmittel, z. B. einem Äther wie Tetrahydrofuran, kondensiert und die erhaltenen Ester auf an sich bekannte Weise verseift.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen der Formel I und ihre pharmakologisch verträglichen Salze sind in der Literatur bisher nicht beschrieben. Sie zeichnen sich durch interessante pharmakodynamische Eigenschaften aus und können daher als Heilmittel verwendet werden. Sie besitzen antiphlogistische Eigenschaften, wie sich durch Tierversuche zeigen lässt. So hemmen sie bei Ratten die Ödembildung im Carrageen-Pfotenödem-Test in Dosen von ca. 20 bis 100 mg/kg Körpergewicht.
Aufgrund dieser Wirkungen können die Substanzen als Antiphlogistica bzw. zur Hemmung der Exsudation bei Entzündungen bzw. bei Ödemen Anwendung finden. Die zu verwendenden Dosen variierten naturgemäss je nach Art der Substanz, der Administration und des zu behandelnden Zustandes. Im allgemeinen werden jedoch befnedigende Resultate mit einer Dosis von 20 bis 100 mg/kg Körpergewicht erhalten. Diese Dosis kann nötigenfalls in 2 bis 4 Anteilen oder auch als Retardform verabreicht werden. Für grössere Säugetiere liegt die Tagesdosis bei etwa 200 bis 2000 mg. Für orale Applikationen können Teildosen beispielsweise etwa 50 bis 1000 mg der Verbindungen der Formel I neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen enthalten.
Die Verbindungen der Formel I besitzen ebenfalls eine Arthritis-hemmende Wirkung. So wirken sie z. B. im Freund Adjuvans-Arthritis-Latenzzeitversuch an der Ratte in Dosen von ca. 30 bis 100 mg/kg Körpergewicht schwellungshemmend.
Aufgrund ihrer Arthritis-hemmenden Wirkung können die Verbindungen zur Prophylaxe und Behandlung von Arthritis und rheumatischen Krankheiten angewandt werden. Die zu verwendenden Dosen variieren naturgemäss je nach Art der Substanz, der Administration und des zu behandelnden Zustandes. Im allgemeinen werden jedoch befriedigende Resultate mit einer Dosis von 30 bis 100 mg/kg Körpergewicht erhalten. Diese Dosis kann nötigenfalls in 2 bis 4 Anteilen oder auch als Retardform verabreicht werden. Für grössere Säugetiere liegt die Tagesdosis bei etwa 200 bis 2000 mg. Für orale Applikationen können die Teildosen beispielsweise etwa 50 bis 1000 mg der Verbindungen der Formel I betragen.
Als Heilmittel können die neuen Verbindungen bzw. ihre physiologisch verträglichen Salze allein oder in geeigneter Arzneiform mit pharmakologisch indifferenten Hilfsstoffen verabreicht werden.
Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder nach an sich bekannten Verfahren bzw. analog zu den hier beschriebenen oder analog zu an sich bekannten Verfahren herstellbar.
In den nachfolgenden Beispielen sind alle Temperaturangaben in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1
2-Isopropyl-a -methyl-5 -indanessigsäure
Eine Lösung von 15 g a-Hydroxy-2-isopropyl-a-methyl-5- indanessigsäure in 300 ml Eisessig und 4 ml 70 %iger Perchlorsäure wird unter Zusatz von 400 mg Platin-IV-oxid-Katalysator bei 80O unter Rühren während 15 Stunden hydriert. Anschliessend wird die Lösung filtriert, der Lösung 6 g wasserfreies Natriumacetat zugesetzt und das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wird zwischen Äther und Wasser verteilt, die Ätherphase mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Die zurückbleibende 2-Isopropyl-a -methyl-5 -indanessigsäure wird durch Chromatographie auf Silicagel gereinigt und aus Hexan umkristallisiert.
Smp.: 83-86 .
Das durch Umsetzen mit 2-Amino-2-hydroxy-methyl-1,3propandiol erhaltene 2-Isopropyl-a-methyl- 5-indanessigsäure- (1 ,3-dihydroxy-2-hydroxymethyl-2-propyl) ammoniumsalz kristallisiert aus Methanol/Äther und schmilzt bei 140-141".
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden: a) 36 g Indan-2-carbonsäure (hergestellt aus a,a'-Dibrom-o-xylol und Malonsäuredimethylester) werden in 500 ml Methanol gelöst und in die Lösung während 5 Stunden Chlorwasserstoffgas unter Rühren bei 20-35 eingeleitet. Die Lösung wird eingeengt und der zurückbleibende rohe Indan-2 carbonsäure-methylester durch Destillation in einer Kugel rohr-Destillations-Apparatur gereinigt. Kpt3 150-170".
b) Zu einer Lösung von Methylmagnesiumjodid (hergestellt aus 142 g Methyljodid und 24,0 g Magnesiumspänen) in 1,2 Liter Äther wird eine Lösung von 37,3 g Indan-2-carbonsäure-methylester in 200 ml Äther zugetropft und 2 Stunden am Rückfluss gekocht. Dann wird das Reaktionsgemisch mit 500 mi 10 %iger Ammoniumchlorid-Lösung vorsichtig versetzt und mit Äther extrahiert. Der Äther-Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.
Das erhaltene rohe 2-(2-Indanyl)-2-propanol wird in 1 Liter Toluol aufgenommen und 24 Stunden mit 1 g p-Toluolsulfonsäure am Rüclcfluss gekocht. Die gekühlte Lösung wird mit Natriumbikarbonat-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Das zurückbleibende Öl wird in 500 ml Äthanol aufgenommen und unter Zusatz von 1 g 10 %iger Palladium-Kohle bei Raumtemperatur unter Druck hydriert. Die Lösung wird filtriert und eingeengt. Das zurückbleibende 2-Isopropylindan schmilzt bei 40-41 c) In eine Suspension von 55 g Aluminiumchlorid in 400 ml Methylenchlorid wird bei 0-5" unter Rühren eine Lösung von 33 g 2-Isopropylindan und 27,8 g Oxalsäuremonomethylesterchlorid in 400 ml Methylenchlorid während 60 Minuten getropft.
Die rote Lösung wird 3 Stunden bei Raumtemperatur nachgerührt und dann auf Eis/Wasser gegossen. Das Gemisch wird mit Methylenchlorid extrahiert, der Extrakt durch Talk filtriert, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der zurückbleibende 2-Isopropyl-a-oxo-5-indanessigsäuremethylester wird durch Destillation im Kugelrohr gereinigt Kpos2 =2000.
d) Zu einer Lösung von Methylmagnesiumjodid (hergestellt aus 9,6 g Magnesiumspänen und 25 ml Methyljodid) in 500 ml Äther wird eine Lösung von 41 g 2-Isopropyl-a-oxo5-indanessigsäuremethylester in 400 ml Äther zugetropft und 2 Stunden unter Rückfluss gerührt. Das gekühlte Reaktions Gemisch wird mit 400 ml 10%iger Ammoniumchlorid-Lösung tropfenweise versetzt und dann mit Äther extrahiert. Der Äther-Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der zurückbleibende rohe a-Hy droxy-2-isopropyl-a -methyl-5 -indanessigsäuremethylester wird ohne Reinigung weiterverarbeitet.
e) Zu einer Lösung von 41,5 g rohem a-Hydroxy-2-iso propyl-a-methyl-5-indanessigsäuremethylester in 500 ml Methanol wird eine Lösung von 26,6 g Kaliumhydroxid in 50 ml Wasser zugegeben und das Gemisch 1,5 Stunden am Rückfluss gekocht. Die Lösung wird eingeengt, mit Wasser verdünnt und zur Entfernung der neutralen Bestandteile mit Äther extrahiert. Die wässrige Phase wird dann mit Salzsäure angesäuert, mit Äther extrahiert, der Äther-Extrakt mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Die zurückbleibende a -Hydroxy-2-isopropyl-a-me- thyl-5-indanessigsäure wird aus Äther/Hexan umkristallisiert und schmilzt bei 126-130 .
Beispiel 2 2-Äthyl-2,a-dimethyl-5-indanessigsäure 2-Äthyl-a-hydroxy-2,a-dimethyl-5 -indanessigsäure wird analog Beispiel 1 hydriert. Smp. des Cyclohexylammoniumsalzes der Titelverbindung: 165-167 (aus Äther).
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden: a) Zu einer Suspension von 44 g Natriumhydrid in 1,3 Liter Tetrahydrofuran werden 202,7 g a-Methyl-buttersäuremethylester zugetropft und anschliessend 16 Stunden unter Rühren am Rückfluss gekocht. Eine Lösung von 204 ml Benzylchlorid in 500 ml Tetrahydrofuran wird dann zugetropft und das Reaktionsgemisch weitere 70 Stunden am Rückfluss gekocht. Zur Aufarbeitung wird das Tetrahydrofuran abdestilliert, das Gemisch gekühlt, 600 ml Petrol-Äther und 30 ml
Methanol zugegeben, mit 300 ml 5 %iger Essigsäure und dann mit Wasser gewaschen.
Der nach Einengen des Lösungsmittels zurückbleibende rohe ölige a-Äthyl-a-methyl-dihydrozimt- säuremethylester wird bei 15 mm destilliert und die bei 130 bis 140 siedende Fraktion wird ohne weitere Reinigung in der nächsten Reaktionsstufe verwendet.
b) Zu einer Lösung von 101,5 g a-Äthyl-a-methyldihydro zimtsäuremethylester in 1,5 Liter Methanol wird eine Lösung von 100 g Kaliumhydroxid in 200 ml Wasser zugegeben und das Reaktions-Gemisch 20 Stunden am Rückfluss gekocht.
Die Lösung wird auf ein Volumen von ca. 300 ml eingeengt, mit Wasser verdünnt und die neutralen Nebenprodukte mit Äther extrahiert. Die wässrige Phase wird dann mit Salzsäure angesäuert, mit Äther extrahiert, der Äther-Extrakt mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Die ölig zurückbleibende rohe a-Äthyl-a-methyldi hydrozimtsäure kann chromatographisch gereinigt werden.
c) Zu 700 g Polyphosphorsäure werden unter Rühren bei 1500 69 g a-Äthyl-a-methyldihydrozimtsäure während 5 Minuten zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird 10 Minuten bei 1600 nachgerührt, bis 100" gekühlt und 100 ml Wasser zugetropft. Dann wird das Reaktionsgemisch auf Eis gegossen, mit Äther extrahiert, der Äther-Extrakt mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das nach Einengen des Lösungsmittels erhaltene 2-Äthyl-2-methyl-1-indanon wird durch Destillation gereinigt, Kp20 = 137-140 .
d) In einer Rührapparatur werden 335 g Zinkstaub und 33,5 g Quecksilber-(I1)-acetat und eine Lösung von 300 ml konz. Salzsäure in 280 ml Wasser rasch zugetropft. Die Mischung wird am Rückfluss gekocht und eine Lösung von 63 g 2-Äthyl-6-methyl-1-indanon in 525 ml Äthanol unter Rühren während 10 Minuten zugetropft. Die Reaktions-Mischung wird anschliessend 28 Stunden unter Rückfluss gerührt, gekühlt, filtriert und der Rückstand mit Wasser/Petroläther gewaschen. Das Filtrat wird mit Petroläther extrahiert, der Petroläther-Extrakt mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das nach Einengen des Lösungsmittels als Öl zurückbleibende rohe 2-Äthyl-2-methyl-indan wird durch Chromatographie an Aluminiumoxid/Petroläther gereinigt.
e) 2-Äthyl-a -oxo-2-methyl-5-indanessigsäuremethylester, hergestellt analog Beispiel 1c, roh weiterverarbeitet.
f) 2-Äthyl-a-hydroxy-2,a -dimethyl-5 -indanessigsäure, hergestellt analog Beispiel 1d und le, roh weiterverarbeitet.
Beispiel 3 2-Äthyl-2,6-dimethyl-5-indanessigsäure
Zu einer Lösung von 6,2 g 2-Äthyl-2,6-dimethyl-a-oxo-5indandessigsäuremethylester in 50 ml Diäthylenglykol werden 10 g Kallumhydroxtd zugegeben, das Reaktionsgemisch 1 Stunde bei 100" gerührt und dann 12 Stunden stehengelassen. Anschliessend werden 12 ml Hydrazinhydrat zugegeben, das Gemisch unter Rühren am Rückfluss eine Stunde erhitzt, das überschüssige Hydrazinhydrat und das während der Reaktion gebildete Wasser abdestilliert, bis die Siedetemperatur des Reaktionsgemisches auf 1800 gestiegen ist, und dann weitere 2 Stunden bei 1800 am Rückfluss gekocht. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur gekühlt, mit Wasser verdünnt, mit Salzsäure angesäuert und mit Äther extrahiert.
Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Die zurückbleibende 2-Äthyl-2,6-dimethyl-5-indanessigsäure wird aus Petroläther bei - 30" umkri- stallisiert und schmilzt bei 4042". Smp. des Cyclohexylammoniumsalzes der Titelverbindung: 154-156 .
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden: a) a-Äthyl-a,4-dimethyldihydrozimtsäure, hergestellt analog Beispiel 2a aus a-Methylbuttersäuremetyhlester und a Rrom-p-xylol, Kp13 = 135-152 0.
b) a-Äthyl-a,4-dimethyldihydrozimtsäure, hergestellt analog Beispiel 2b, öliges Rohprodukt direkt weiterverarbeitet.
c) 2-Äthyl-2,6-dimethyl 1 -indanon, hergestellt analog Beispiel 2c, Smp. 25,5-27".
d) 2-Äthyl-2,5-dimethylindan, hergestellt analog Beispiel 2d, öliges Rohprodukt direkt weiterverarbeitet.
e) 2-Äthyl-a -oxo-2,6-dimethyl-5 -indanessigsäuremethyl- ester, hergestellt analog Beispiel 1c, Kpo, =1950.
Beispiel 4
2-Isopropyl-5 -indanessigsäure
2-Isopropyl-a-oxo-5-indanessigsäure wird analog Beispiel 3 durch Umsetzen mit Kaliumhydroxid und Hydrazinhydrat reduziert. Smp. der Titelverbindung 83-86 .
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden: a) 2-Isopropyl-a -oxo-5-indanessigsäureäthylester, hergestellt analog Beispiel lc, öliges Rohprodukt direkt weiterverarbeitet.
b) Zu einer Lösung von 24,5 g rohem 2-Isopropyl-a-oxo5-indanessigsäureäthylester in 300 ml Äthanol wird eine Lösung von 10 g Natriumhydroxid in 20 ml Wasser zugegeben und das Gemisch 1,5 Stunden unter Rückfluss gekocht. Die Lösung wird eingeengt, mit Wasser verdünnt und die neutralen Nebenprodukte mit Äther extrahiert. Die wässrige Phase wird dann mit Salzsäure angesäuert, mit Äther extrahiert, der Äther-Extrakt mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Die 2-Isopropyl-a-oxo-5-indanessigsäure bleibt zurück als Öl und wird ohne Reinigung weiterverarbeitet. Smp. des 1,3 -Dihydroxy-2-hydroxymethyl-2- propyl)ammoniumsalzes der 2-Isopropyl-a -oxo-5 -indanessig- säure 145-147 .
Beispiel 5
2-Äthyl-6-chlor-5 -indanessigsäure 2-Äthyl-6-chlor-a-oxo-5-indanessigsäuremethylester wird analog Beispiel 3 reduziert. Smp. des Cyclohexylammoniumsalzes der Titelverbindung 145-147".
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden: a) Zu einer Lösung von Natriumäthylat (aus 27 g Natrium) in 450 ml Äthanol wird eine Lösung von 126 g a-(Di äthylphosphono)buttersäureäthylester in 130 ml Äthanol bei 0-5 unter Rühren zugetropft. Man rührt bei 0-5" eine Stunde nach, tropft eine Lösung von 70 g 4-Chlorbenzaldehyd in 140 ml Äthanol zu und lässt 2 Stunden bei Raumtemperatur nachrühren. Dann wird eine Lösung von 140 g Kaliumhydroxid in 280 ml Wasser zugetropft und das Reaktionsgemisch 18 Stunden unter Rühren am Rückfluss erhitzt, eingeengt, mit Wasser verdünnt und neutrale Nebenprodukte mit Äther extrahiert. Die alkalische wässrige Phase wird unter Kühlen mit konz. Salzsäure sauer gestellt, der farblose Niederschlag abgenutscht und mit Wasser nachgewaschen.
Die rohe a-Äthyl-4chlorzimtsäure wird aus Methanol umkristallisiert. Smp. 138 bis 140".
b) Eine Lösung von 44,5 g a-Äthyl-4-chlorzimtsäure in 750 ml Äthanol wird unter Zusatz von 0,4 g Platin-(IV)-oxid Katalysator bei 1 at Wasserstoffdruck und 25 hydriert. Nach Aufnahme der berechneten Menge Wasserstoff wird filtriert und die Lösung eingeengt. Die zurückbleibende a-Äthyl-4chlordihydrozimtsäure wird aus Petroläther umkristallisiert und schmilzt bei 59-61".
c) 2-Äthyl-6-chlor-1-indanon, hergestellt analog Beispiel 2c, Kpo, = 1351450.
d) 2-Äthyl-5-chlorindan, hergestellt analog Beispiel 2d, Kr14= 122-127 0.
e) 2-Äthyl-6-chlor-a -oxo-5-indanessigsäuremethylester, hergestellt analog Beispiel 1c, Kpo,ls = 176-180".
Beispiel 6
2-Äthyl-6-methyl-5 -indanessigsäure
2-Äthyl-a -oxo-6-methyl-5-indanessigsäuremethylester wird analog Beispiel.3 reduziert. Smp. der Titelverbindung 103 bis 104".
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden: a) a-Äthyl-4-methylzimtsäure, hergestellt analog Beispiel 6a aus a-(Diäthylphosphono)buttersäureäthylester und 4 Methylbenzaldehyd, Smp. 156-158" (aus Methanol).
b) Zu 100 g Natrium in 250 ml Toluol wird bei 130t unter gutem Rühren eine Suspension von 91 g a-Äthyl-4-methylzimtsäure in 1,5 Liter Methylisobutylcarbinol während einer Stunde zugetropft. Nach einer weiteren Stunde ist kein Natrium mehr vorhanden und das Gemisch wird dann gekühlt und vorsichtig mit 500 ml Wasser versetzt. Die wässrige Phase wird abgetrennt und die Methylisobutylcarbinolphase noch zweimal mit Wasser extrahiert. Die gesamte wässrige Phase wird mit konz. Salzsäure angesäuert und mit Äther extrahiert.
Der Äther-Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und abgedampft. Die rohe a-Äthyl-4-methyldihydrozimtsäure bleibt als Öl zurück und kann durch Chromatographie gereinigt werden.
c) 2-Äthyl-6-methyl- 1 -indanon, hergestellt analog Beispiel 2c, Smp. 50-52 (aus Hexan).
d) 2-Äthyl-5-methylindan, hergestellt analog Beispiel 2d, öliges Rohprodukt durch Chromatographie an Aluminiumoxid/Petroläther gereinigt.
e) 2-Äthyl-o -oxo-6-methyl-5 4ndanessigsäuremethylester, hergestellt analog Beispiel 1c, Kpo, = 185-1900.
Beispiel 7 2-Methyl-5-indanessigsäure a-Oxo-2-methyl-5-indanessigsäuremethylester wird analog Beispiel 3 reduziert. Smp. des Cyclohexylammoniumsalzes der Titelverbindung 175-1780.
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden: a) a-Methylzimtsäure, hergestellt analog Beispiel 5a aus a - (Diäthylphosphono)propionsäuremethylester und Benzyldehyd, Smp. 78-80 .
b) a -Methyldihydrozimtsäure, hergestellt analog Beispiel 6b, öliges Rohprodukt.
c) 2-Methyl-1-indanon, hergestellt analog Beispiel 2c, ölig, Kr11= 170-1900.
d) Eine Lösung von 28,7 g 2-Methyl-1-indanon in 500 ml Äthanol wird unter Zusatz von 2,5 g Palladium-Kohle (10%mg) und 20 ml konz. Salzsäure während 4 Stunden bei Raumtemperatur unter Druck hydriert. Die Lösung wird bis ca. 100 ml eingeengt, mit Wasser verdünnt und mit Petroläther extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das zurückbleibende 2 Methylindan wird durch Chromatographie an 200 g Aluminiumoxid mit Petroläther gereinigt.
e) a-Oxo-2-methyl-5-indanessigsäuremethylester, hergestellt analog Beispiel lc, Ko, = 1700.
Beispiel 8
2-Äthyl-5 -indanessigsäure
2-Äthyl-a-oxo-5-indanessigsäure wird analog Beispiel 3 reduziert. Smp. der Titelverbindung 48-50 .
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden: a) a-Äthylzimtsäure, hergestellt analog Beispiel 5a aus a (Diäthylphosphono)buttersäureäthylester und Benzaldehyd, Smp. 105-180 .
b) a-Äthyldihydrozimtsäure, hergestellt analpg Beispiel 6b, ölig, Kr0,02= 1361400.
c) 2-Äthyl-1-indanon, hergestellt analog Beispiel 2c, ölig, Kp11= 127-1290.
d) 2-Äthylindan, hergestellt analog Beispiel 7d, öliges Rohprodukt direkt weiterverarbeitet.
e) 2-Äthyl-a-oxo-5-indanessigsäuremethylester, hergestellt analog Beispiel le, Kpo,05= 170-190".
f) 2-Äthyl-a-oxo-5.-indanessigsäure, hergestellt analog Beispiel 4b, roh weiterverarbeitet.
Beispiel 9
2-Äthyl-6,a-dimethyl-5-indanessigsäure 2-Äthyl-a-hydroxy-6,a-dimethyl-5 -indanessigsäure (hergestellt analog Beispiel 1d und le, ausgehend von 2-Äthyl-6 methyl-α-oxo-5-indanessigsäuremethylester) wird analog Beispiel 1 hydriert. Smp. 1061080.
Beispiel 10
2-Äthyl-a-methyl-5-indanessigsäure 2-Äthyl-a-hydroxy-a-methyl-5-indanessigsäure (hergestellt analog Beispiel 1d und le, ausgehend von. 2-Äthyl-a- oxo-5-indanessigsäuremethylester) wird analog Beispiel 1 hydriert. Smp. des Cyclohexylammoniumsalzes der Titelverbindung 182-184".
Beispiel 11 2,a -Dimethyl-5-indanessigsäure α-Hydroxy-2,α-dimethyl-5-indanessigsäure (hergestellt analog Beispiel 1d und le aus a-Oxo-2-methyl-5-indan-essig- säuremethylester) wird analog Beispiel 1 hydriert. Smp. des Cyclohexylanmoniumsalzes der Titelverbindung 190-193 .
Beispiel 12 2-Äthyl-6-chlor-α-methyl-5-indanessigsäure
2-Äthyl-6-chlor-a-hydroxy-a -methyl-5-indanessigsäure (hergestellt analog Beispiel 1d und le, ausgehend von 2 Äthyl-6-chlor-a-oxo-15-indanessigsäuremethylester) wird analog Beispiel 1 hydriert. Smp. 113-115 .
Beispiel 13
2-Äthyl-2-methyl-5-indanessigsäure
2-Äthyl-a -oxo-2-methyl-5-indanessigsäuremethylester wird analog Beispiel 3 reduziert. Smp. des Cyclohexylammoniumsalzes der Titelverbindung 149-151". Smp. des Natriumsalzes der Titelverbindung 184-188 .
Beispiel 14
2,2-Diäthyl-5-indanessigsäure 2,2-Diäthyl-α-oxo-5-indanessigsäuremethylester wird analog Beispiel 3 reduziert. Smp. des (1,3-Dihydroxy-2-hydroxymethyl-2-propyl)ammoniumsalzes der Titelverbindung 116 bis 119".
Das Ausgangsmaterial kann analog Beispiel 2a bis 2e erhalten werden: a) a,a-Diäthyldihydrozimtsäuremethylester, hergestellt aus 2-Äthylbuttersäure und Benzylchlorid, Kp14 = 140-1540.
b) a,a-Diäthyldihydrozimtsäure, hergestellt durch Kochen von 85 g des vorstehenden Esters und 85 g Kakliumhydroxyd in 300 ml Dimethylsulfoxid und 120 ml Wasser während 20 Stunden am Rückfluss, roh weiterverarbeitet.
c) 2,2-Diäthyl-1-indanon, durch Destillation im Kugelrohr (Luftbad 200 /13 mm) gereinigt.
d) 2,2-Diäthylindan, Kp14 = 140-1500 (Luftbadtemperatur).
e) 2,2-Diäthyl-a -oxo-5-indanessigsäuremethylester, roh weiterverarbeitet.
Beispiel 15
2,2-Dimethyl-5 -indanessigsäure
2,2-Dimethyl-a-oxo-5-indanessigsäuremethylester wird analog Beispiel 3 reduziert. Smp. des Cyclohexylammoniumsalzes der Titelverbindung 155-156 .
Das Ausgangsmaterial kann analog Beispiel 2a bis 2e erhalten werden: a) a,a-Dimethyldihydrozimtsäuremethylester, hergestellt aus Benzylchlorid und Isobuttersäuremethylester, Kp14 = 112126".
b) a,a-Dimethyldihydrozimtsäure, Smp. 58,5-59,5 .
c) 2,2-Diniethyl-1-indanon, Smp. 42-43".
d) 2,2-Dimethylindan, roh weiterverarbeitet.
e) 2,2-Dimethyl-a-oxo-5-indanessigsäuremethylester, roh weiterverarbeitet.
Beispiel 16 6-Chlor-2,2-dimethyl-5-indanessigsäure
6 -Chlor-2,2-dimethyl-a -oxo-5 -indanessigsäuremethylester wird analog Beispiel 3 reduziert. Smp. der Titelverbindung 143-145 .
Das Ausgangsmaterial kann analog Beispiel 2a bis 2e erhalten werden: a) a ,a-Dimethyl-4-chlordihydrozimtsäuremethylester, hergestellt aus Isobuttersäuremethylester und 4-Chlorbenzylchlo rid, Kpl3 = 127-145 .
b) a,a-Dimethyl-4-chlordihydrozimtsäure, Smp. 90-92 (aus Hexan).
c) 6-Chlor-2,2-dimethyl-1-indanon, Smp. 40420.
d) 5-Chlor-2,2-dimethylindan, Kpl3= 105-108 .
e) 6-Chlor-2,2-dimethyl-α-oxo-5-indanessigsäuremethyl.
ester, roh weiterverarbeitet.
Beispiel 17 2-Äthyl-6-chlor-2-methyl-5-in.danessigsäure
2-Äthyl-6-chlor-2-methyl-oxo-5-indanessigsäuremethyl ester wird analog Beispiel 3 reduziert. Smp. der Titelverbindung 87-89".
Das Ausgangsmaterial kann analog Beispiel 2a bis 2e hergestellt werden: a) a-Äthyl-a-methyl-4-chlor-dihydrozimtsäuremethylester, hergestellt aus a-Methylbuttersäuremethylester und 4-Chlorbenzylchlorid, Kp1 = 148-1680.
b) a-Äthyl-4-chlor-2-methyldihydrozimtsäure, Smp. 35 bis 36,5 .
c) 2-Äthyl-6-chlor-2-methyl-1-indanon, ölig, roh weiterverarbeitet.
d) 2-Äthyl-5-chlor-2-methylindan, Öl roh weiterverarbeitet.
e) 2-Äthyl-6-chlor-2-methyl-a -oxo-5-indanessigsäure- methylester, roh weiterverarbeitet.
Beispiel 18 2,2,6-Trimethyl-5-indanessigsäure 2,2,6-Trimethyl-a-oxo-5-indanessigsäuremethylester wird analog Beispiel 3 reduziert.
Das Ausgangsmaterial kann analog Beispiel 2a bis 2e erhalten werden: a) a ,a,4-Triniethyldihydrozimtsäuremethylester, hergestellt aus a-Brom-p-xylol und Isobuttersäuremethylester, Kpl3 = 120-145 0.
b) a,a,4-Trimethyldihydrozimtsäure, Smp. 51-53" (aus Petroläther/Äther).
c) 2,2,6-Trimethylindan-1-on, roh weiterverarbeitet.
d) 2,2,5-Trimethylindan, Kp14= 120-1300.
e) 2,2,6-Trimethyl-α-oxo-5-indanessigsäuremethylester, roh weiterverarbeitet.
Analog Beispiel 3 können auch folgende Verbindungen hergestellt werden: 2-Äthyl-4,7-dichlor-5-indanessigsäure (ausgehend von 2-Äthyl-4,7-dichlor-a-oxo-5-indanessigsäure) 2-Äthyl-7-chlor-4-methyl-5-indanessigsäure (ausgehend von
2-Äthyl-7-chlor-4-methyl-a-oxo-5-indanessigsäure) 2-Äthyl-4,7-dimethyl-5-indanessigsäure (ausgehend von 2-Äthyl-4,7-dimethyl-α-oxo-5-indanessigsäure)
Beispiel 19
2,2,a -Trimethyl-5-indanessigsäure 2,2,a-Trimethyl-Åa-hydroxy-5-indanessigsäure (hergestellt analog Beispiel 1d und 1c) wird analog Beispiel 1 hydriert.
Smp. des Cyclohexylammoniumsalzes 180-183 (aus Äthanol).
Analog Beispiel 1 können auch die folgenden Verbindungen hergestellt werden: 2-Äthyl-4,7-dichlor-a -methyl-5-indanessigsäure (ausgehend von 2-Äthyl-4,7-dichlor-a -hydroxy-a -methyl-5-indanessig- säure) 2,2,6,a-Tetramethyl-5-indanessigsäure (ausgehend von a-Hy droxy-2,2,6,a-Tetramethyl-5 -indanessigsäure)
Beispiel 20 2-Äthyl-6 -chlor-2-methyl-5 -indanessigsäuremethylester
Eine Lösung von 5,2 g 2-Äthyl-6-chlor-2-methyl-a-oxo-5 indanessigsäure-methylester in 100 ml Methanol und 10 ml konzentrierter Schwefelsäure wird unter Zusatz von 1,0 g Platin-(IV)-oxid bei'45" und 4 Atü Wasserstoffdruck hydriert.
Nach Aufnahme der theoretischen Menge Wasserstoff wird der Katalysator abfiltriert, die Lösung mit 5 %iger Natriumbikarbonat-Lösung verdünnt und mit Äther extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Die zurückbleibende Titelverbindung wird durch Chromatographie gereinigt.
Dünnschichtchromatogramm: Rf-Wert 0,60 (Adsorbens: Kieselgel, Fliessmittel: Chloroform).
Analog Beispiel 20 können auch die folgenden 5-Indanessigsäurealkylesterderivate durch katalytische Hydrierung der entsprechenden a-Oxo-5-indanessigsäurealkylesterderivate erhalten werden: 2-Äthyl-5-indanessigsäuremethylester, Kpo,ol =1450 2-Äthyl-5-indanessigsäureäthylester,
Kpo,ol= =1021060 2-Äthyl-2,6-dimethyl-5-indanessigsäuremethylester 2-Isopropyl-5 -indanessigsäureäthylester 2-Äthyl-6-chlor-5 -indanessigsäuremethylester 2-Äthyl-6-methyl-5-indanessigsäuremethylester 2-Methyl-5-indanessigsäuremethylester 2-Äthyl-5 -indanessigsäuremethylester 2-Äthyl-2 -methyl-5 -indanessigsäuremethylester 2,2-Diäthyl-5-indanessigsäuremethylester 2,2-Dimethyl5-indanessigsäuremethylester 6-Chlor-2,2-dimethyl-5-indanessigsäuremethylester 2,2,6-Trimethyl-5-indanessigsäuremethylester 2-Äthyl-4,7-dichlor-5-indanessigsäure-n-butylester 2-Äthyl-7 -chlor-4-methyl-5 -indanessigsäure-n-propylester 2-Äthyl-4,7-dimethyl-5 -indanessigsäureäthylester
Beispiel 21
2-Äthyl-2,a -dimethyl-5 -indanessigsäuremethylester
Eine Lösung von 8 g 2-Äthyl-a-hydroxy-2,a-dimethyl-5-
indanessigsäure-methylester in 100 ml Methanol und 8 ml konzentrierter Schwefelsäure wird unter Zusatz von 0,8 g Platin-(IV)-oxid bei 40-45 und 3 Atü Wasserstoffdruck hydriert. Nach der Aufnahme der theoretischen Menge Wasserstoff wird die Lösung filtriert, mit 5 XOiger Natriumbicarbonatlösung verdünnt und mit Äther extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Die ölig zurückbleibende Titelverbindung wird durch Destillation gereinigt. Kpo =1381400.
Analog Beispiel 21 können auch die folgenden a-Alkyl-5indanessigsäurealkylesterderivate durch katalytische Hydrierung der entsprechenden a-Alkyl-a-hydroxy-5-indanessigsäurealkylesterderivate erhalten werden: 2-Äthyl-2,a-dimethyl-5 -indanessigsäureäthylester 2,2,6,a -Tetra-5-indanessigsäuremethylester 2-Isopropyl-a -methyl-5-indanessigsäuremethylester 2-Isopropyl-a -methyl-5 -indanessigsäureäthylester 2-Äthyl-6,a-dimethyl-5-indanessigsäuremethylester 2-Äthyl-a -methyl-5-indanessigsäuremethylester 2,a-Dimethyl-5-indanessigsäuremethylester 2-Äthyl-6-chlor-a -methyl-5-indanessigsäuremethylester 2,2,a -Trimethyl-5 -indanessigsäuremethylester 2-Äthyl-4,7-dichlor-a -methyl-5 -indanessigsäuremethylester 2-Äthyl-2,a -dimethyl-5 -indanessigsäure-n-butylester
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The invention relates to processes for the preparation of new compounds of the formula I.
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where R1 is lower alkyl, R2 is hydrogen or lower alkyl, R3 is hydrogen or lower alkyl, R4 is hydrogen or lower alkyl, R5 is hydrogen, chlorine or lower alkyl and R6 and R7 are both hydrogen or, if R5 is hydrogen means, also Rs for chlorine or lower alkyl and R7 for chlorine or lower alkyl, and the salts of acids of the For flour.
According to the invention, the new compounds of the formula I and their salts are obtained by adding compounds of the formula II
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in which R1, R2, R3, R5, R6 and R, have the above meaning and R8 and R9 together represent oxygen or R8 represent hydrogen or lower alkyl and Rg represent hydroxyl, reduced and, if desired, acids of the formula I in which R1, R2 , R4, R5, R6 and R7 have the above meaning, converted into their salts.
In the compounds of the formula I, the lower alkyl group symbolized by R1 preferably has 1 to 4 carbon atoms and in particular represents methyl or ethyl.
If R2 is lower alkyl, this preferably contains 1 to 4 carbon atoms. R2 is preferably hydrogen or methyl. R3 preferably denotes hydrogen.
If R3 is lower alkyl, this preferably contains 1 to 4 carbon atoms and is, for example, methyl, ethyl, isopropyl or tert-butyl. If R4 is lower alkyl, this preferably contains 1 to 4 carbon atoms. R4 is preferably methyl or hydrogen. Preferably R6 and R7 are hydrogen and R5 are hydrogen or chlorine. If R5, R6 and R3 are lower alkyl, these alkyl groups contain 1 to 4 carbon atoms and are in particular methyl. For example, compounds in which R1 is methyl, ethyl or isopropyl and R2 is hydrogen or methyl, R3 are particularly preferred Hydrogen and R4 represent methyl or hydrogen and R5, R6 and R7 each represent hydrogen.
The reduction of compounds of the formula II can be carried out according to methods known per se. A suitable reduction process is, for example, catalytic hydrogenation. The hydrogenation can e.g. B. in the presence of a catalyst in a solvent inert under the reaction conditions at a hydrogen pressure between 1 and 5 atmospheres and temperatures between 10 and 100 "C. Suitable catalysts are platinum or palladium catalysts or Raney nickel B. lower alcohols or alcohol / water mixtures or, preferably acetic acid, if acids of the formula I. The hydrogenation is preferably carried out with the addition of a strong mineral acid such as, for example, sulfuric acid or perchloric acid.
For the reduction of compounds of the formula II in which R8 and R9 together represent oxygen, z. B. also the Wolff-Kishner method and its modifications, whereby acids of the formula I (R3 = hydrogen, R4 = hydrogen) are obtained. According to Wolff-Kishner, the compounds of the formula II can first be converted into their hydrazones and these can then be treated with strong bases such as, for example, alkali metal hydroxides or alcoholates. The Wolff-Kishner reduction is preferably carried out according to the process variant of Huang-Minlon by z. B.
Compounds of formula II with hydrazine hydrate in the presence of an alkali metal hydroxide such. B. sodium or potassium hydroxide and an inert, high-boiling, polar, water-miscible organic solvent under the reaction conditions at temperatures between about 20 and 220 C. Suitable solvents are, for example, polyalcohols such as di- or triethylene glycol or dimethyl sulfoxide. The reaction time can take between t / 2 and 40 hours.
The compounds of formula 1 obtained can be isolated from the reaction mixture and purified in a manner known per se. The acids of the formula Ia (see attached structural formulas) can, if desired, be converted into their salts with inorganic or organic bases and vice versa.
The starting compounds can be obtained, for example, as follows: a ') Compounds of the formula IIa, in which R1, R2, R3, R5, R6 and R7 have the above meanings, can be obtained, for example, by using compounds of the formula m, in which R1, R2 , R5, R6 and R7 have the above meaning, are reacted with oxalic acid monoalkyl ester chlorides of the formula IV, in which R3r is lower alkyl, in the presence of an acidic catalyst and the alkyl α-oxoindanacetate obtained is hydrolyzed if desired.
The reaction of compounds of formula m with oxalic acid monoalkyl ester chlorides is preferably carried out under the conditions of a Friedel-Crafts reaction, for example in the presence of aluminum trichloride in the presence of an organic solvent which is inert under the reaction conditions, for example carbon disulfide or a halogenated hydrocarbon such as. B. methylene chloride, at temperatures between about 0 and the boiling point of the reaction mixture.
b ') Compounds of the formula IIb in which R1, R2, R3, R5, R6 and R7 have the above meaning can be obtained, for example, by reducing compounds of the formula IIa with sodium borohydride. The reduction is preferably carried out in a lower alcohol such as methanol or ethanol.
c ') Compounds of the formula IIc in which R1, R2, R3, R5, R6 and R7 have the above meaning and R4' is lower alkyl, can be obtained, for example, by converting esters of the formula IIa (R3 = lower alkyl) with a Grignard Compound of the formula V, in which R4 'has the above meaning and XI stands for chlorine, bromine or iodine, in a solvent which is inert under the reaction conditions, for example an ether such as diethyl ether or tetrahydrofuran at temperatures between approx.
0 and 50 C and hydrolyzed the organometallic complex obtained and hydrolyzed the resulting esters of the formula IIc (R3 = lower alkyl) if desired.
d ') Compounds of the formula III can be obtained, for example, by cyclizing compounds of the formula VI, in which R1, R2, Rs, R6 and R, have the above meaning, or their reactive acid derivatives, and the compounds of the formula VII, in which R1, R2, R5, R6 and R7 have the above meaning, reduced. The cyclization of the compounds of formula VI is preferably carried out in the presence of a strongly acidic catalyst, e.g. B. a strong mineral acid such as preferably hydrogen fluoride or polyphosphoric acid or sulfuric acid, optionally with the addition of an organic solvent which is inert under the reaction conditions, for example a hydrocarbon such as benzene, toluene or tetralin. Instead of an acid of the formula VI, it is also possible, for example, to use reactive derivatives of these acids for the cyclization.
The acid halides, for example, are suitable as reactive derivatives. According to one variant of the process, for example, the acids of the formula VI can first be mixed with an inorganic acid chloride such as. B. thionyl chloride converted into their acid chlorides and then under the reaction conditions of a Friedel-Crafts reaction in the presence of a Friedel-Crafts catalyst such. B. be cyclized aluminum chloride in an inert organic solvent under the reaction conditions. The compounds of formula VII can be reduced, for example, with nascent hydrogen, e.g. B. by treating the compounds of formula VII according to the Clemmensen method with amalgamated zinc / concentrated hydrochloric acid.
e ') Compounds of the formula IIIa, in which R1, Rg, R6 and R, have the above meaning, can also be obtained, for example, by reacting compounds of the formula VIII, in which Rs, R6 and R7 have the above meaning, with a Grignard compound of Formula IX, in which R1 has the above meaning, reacts, hydrolyzes the complex obtained, then splits off water and reduces the compounds of the formula X in which R1, Rg, R6 and R7 have the above meaning. The compounds of the formula X are preferably reduced by catalytic hydrogenation.
f ') Compounds of the formula VIa in which R1, R5, R6 and R7 have the above meaning can be obtained, for example, by treating aldehydes of the formula XI, in which R5, R6 and R7 have the above meaning, with compounds of the formula XII in which R1 has the above meaning, with the addition of a strong base such. B. an alkali metal alcoholate, condensed and the resulting cinnamic acid derivatives hydrogenated.
The double bond can be reduced either by catalytic hydrogenation or, if Rg, R6 and R7 do not represent chlorine, also with nascent hydrogen, by treating the compounds with sodium metal in alcohol.
g ') Compounds of the formula VIb in which R1, Rg, R6 and R7 have the above meaning and R2 is lower alkyl, can be obtained, for example, by adding compounds of the formula XIII in which R1 and R21 have the above meaning and R11 is lower alkyl, with halogen compounds of the formula XIV, wherein RsX R6, R7 and X 'have the above meaning, in the presence of a strong base, such as. B.
Sodium hydride or amide in an inert organic solvent, e.g. B. an ether such as tetrahydrofuran, condensed and saponified the ester obtained in a manner known per se.
The compounds of the formula I obtainable according to the invention and their pharmacologically tolerable salts have not yet been described in the literature. They are distinguished by interesting pharmacodynamic properties, so they can be used as remedies. They have anti-inflammatory properties, as can be shown by animal experiments. They inhibit the formation of edema in rats in the carrageenan paw edema test in doses of approx. 20 to 100 mg / kg body weight.
Because of these effects, the substances can be used as anti-inflammatory agents or to inhibit exudation in inflammation or in edema. The doses to be used naturally varied depending on the type of substance, the administration and the condition to be treated. In general, however, satisfactory results are obtained at a dose of 20 to 100 mg / kg body weight. If necessary, this dose can be administered in 2 to 4 portions or as a sustained release form. For larger mammals, the daily dose is around 200 to 2000 mg. For oral administration, partial doses can contain, for example, about 50 to 1000 mg of the compounds of the formula I in addition to solid or liquid carrier substances.
The compounds of the formula I also have an arthritis-inhibiting effect. So they work z. B. in the Freund adjuvant arthritis latency test on rats in doses of about 30 to 100 mg / kg body weight anti-swelling.
Because of their arthritis-inhibiting effect, the compounds can be used for the prophylaxis and treatment of arthritis and rheumatic diseases. The doses to be used naturally vary depending on the type of substance, the administration and the condition to be treated. In general, however, satisfactory results are obtained at a dose of 30 to 100 mg / kg body weight. If necessary, this dose can be administered in 2 to 4 portions or as a sustained release form. For larger mammals, the daily dose is around 200 to 2000 mg. For oral administration, the partial doses can be, for example, about 50 to 1000 mg of the compounds of the formula I.
As medicaments, the new compounds or their physiologically tolerable salts can be administered alone or in a suitable medicinal form with pharmacologically indifferent auxiliaries.
If the preparation of the starting compounds is not described, they are known or can be prepared by processes known per se or analogously to those described here or analogously to processes known per se.
In the examples below, all temperatures are given in degrees Celsius.
example 1
2-isopropyl-a -methyl-5-indanoacetic acid
A solution of 15 g of a-hydroxy-2-isopropyl-a-methyl-5-indanacetic acid in 300 ml of glacial acetic acid and 4 ml of 70% perchloric acid with the addition of 400 mg of platinum IV oxide catalyst at 80 ° with stirring for 15 Hydrogenated for hours. The solution is then filtered, 6 g of anhydrous sodium acetate is added to the solution and the solvent is evaporated. The residue is partitioned between ether and water, the ether phase is washed with water, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. The 2-isopropyl-α-methyl-5-indanacetic acid which remains is purified by chromatography on silica gel and recrystallized from hexane.
M.p .: 83-86.
The 2-isopropyl-a-methyl-5-indanacetic acid (1,3-dihydroxy-2-hydroxymethyl-2-propyl) ammonium salt obtained by reacting with 2-amino-2-hydroxymethyl-1,3propanediol crystallizes from methanol / Ether and melt at 140-141 ".
The starting material can be obtained as follows: a) 36 g of indane-2-carboxylic acid (prepared from a, a'-dibromo-o-xylene and dimethyl malonate) are dissolved in 500 ml of methanol and hydrogen chloride gas is added to the solution for 5 hours with stirring 20-35 initiated. The solution is concentrated and the remaining crude indane-2-carboxylic acid methyl ester is purified by distillation in a bulb-tube distillation apparatus. Kpt3 150-170 ".
b) To a solution of methyl magnesium iodide (made from 142 g of methyl iodide and 24.0 g of magnesium turnings) in 1.2 liters of ether, a solution of 37.3 g of indane-2-carboxylic acid methyl ester in 200 ml of ether is added dropwise and for 2 hours on Boiled under reflux. 500 ml of 10% ammonium chloride solution are then carefully added to the reaction mixture and the mixture is extracted with ether. The ether extract is washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated.
The crude 2- (2-indanyl) -2-propanol obtained is taken up in 1 liter of toluene and refluxed with 1 g of p-toluenesulfonic acid for 24 hours. The cooled solution is washed with sodium bicarbonate solution, dried over sodium sulfate and concentrated. The remaining oil is taken up in 500 ml of ethanol and hydrogenated with the addition of 1 g of 10% palladium-carbon at room temperature under pressure. The solution is filtered and concentrated. The remaining 2-isopropylindane melts at 40-41 c) A solution of 33 g of 2-isopropylindane and 27.8 g of monomethyl oxalate in 400 ml of methylene chloride is added to a suspension of 55 g of aluminum chloride in 400 ml of methylene chloride at 0-5 "with stirring Dripped for 60 minutes.
The red solution is stirred for 3 hours at room temperature and then poured onto ice / water. The mixture is extracted with methylene chloride, the extract is filtered through talc, washed with water, dried over sodium sulfate and concentrated. The remaining 2-isopropyl-a-oxo-5-indanacetic acid methyl ester is purified by distillation in a bulb tube Kpos2 = 2000.
d) A solution of 41 g of 2-isopropyl-a-oxo5-indanacetic acid methyl ester in 400 ml of ether is added dropwise to a solution of methyl magnesium iodide (made from 9.6 g of magnesium turnings and 25 ml of methyl iodide) in 500 ml of ether and the mixture is stirred under reflux for 2 hours . 400 ml of 10% ammonium chloride solution are added dropwise to the cooled reaction mixture and the mixture is then extracted with ether. The ether extract is washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated. The remaining crude a-hydroxy-2-isopropyl-a-methyl-5-indanacetic acid methyl ester is processed further without purification.
e) A solution of 26.6 g of potassium hydroxide in 50 ml of water is added to a solution of 41.5 g of crude a-hydroxy-2-isopropyl-a-methyl-5-indanacetic acid methyl ester in 500 ml of methanol and the mixture 1, Boiled under reflux for 5 hours. The solution is concentrated, diluted with water and extracted with ether to remove the neutral components. The aqueous phase is then acidified with hydrochloric acid, extracted with ether, the ether extract is washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated. The remaining α-hydroxy-2-isopropyl-α-methyl-5-indanacetic acid is recrystallized from ether / hexane and melts at 126-130.
Example 2 2-Ethyl-2, a-dimethyl-5-indanacetic acid 2-Ethyl-a-hydroxy-2, a-dimethyl-5-indanacetic acid is hydrogenated analogously to Example 1. Mp. Of the cyclohexylammonium salt of the title compound: 165-167 (from ether).
The starting material can be obtained as follows: a) 202.7 g of methyl a-methyl-butyrate are added dropwise to a suspension of 44 g of sodium hydride in 1.3 liters of tetrahydrofuran, and the mixture is then refluxed for 16 hours with stirring. A solution of 204 ml of benzyl chloride in 500 ml of tetrahydrofuran is then added dropwise and the reaction mixture is refluxed for a further 70 hours. For work-up, the tetrahydrofuran is distilled off, the mixture is cooled, 600 ml of petroleum ether and 30 ml
Added methanol, washed with 300 ml of 5% acetic acid and then with water.
The crude oily methyl α-ethyl-α-methyl-dihydrocinnamic acid remaining after concentration of the solvent is distilled at 15 mm and the fraction boiling at 130 to 140 is used in the next reaction stage without further purification.
b) A solution of 100 g of potassium hydroxide in 200 ml of water is added to a solution of 101.5 g of methyl α-ethyl-α-methyldihydro cinnamate in 1.5 liters of methanol and the reaction mixture is refluxed for 20 hours.
The solution is concentrated to a volume of approx. 300 ml, diluted with water and the neutral by-products extracted with ether. The aqueous phase is then acidified with hydrochloric acid, extracted with ether, the ether extract is washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated. The crude α-ethyl-α-methyldihydrocinnamic acid that remains oily can be purified by chromatography.
c) To 700 g of polyphosphoric acid, 69 g of α-ethyl-α-methyldihydrocinnamic acid are added dropwise over 5 minutes with stirring at 1500. The reaction mixture is stirred for 10 minutes at 1600, cooled to 100 "and 100 ml of water are added dropwise. The reaction mixture is then poured onto ice, extracted with ether, the ether extract is washed with water and dried over sodium sulfate. The 2nd obtained after concentrating the solvent -Ethyl-2-methyl-1-indanone is purified by distillation, bp20 = 137-140.
d) In a stirring apparatus 335 g of zinc dust and 33.5 g of mercury (I1) acetate and a solution of 300 ml of conc. Hydrochloric acid in 280 ml of water was quickly added dropwise. The mixture is refluxed and a solution of 63 g of 2-ethyl-6-methyl-1-indanone in 525 ml of ethanol is added dropwise with stirring over a period of 10 minutes. The reaction mixture is then stirred under reflux for 28 hours, cooled and filtered and the residue is washed with water / petroleum ether. The filtrate is extracted with petroleum ether, the petroleum ether extract is washed with water and dried over sodium sulfate. The crude 2-ethyl-2-methyl-indane, which remains as an oil after the solvent has been concentrated, is purified by chromatography on aluminum oxide / petroleum ether.
e) 2-Ethyl-α-oxo-2-methyl-5-indanacetic acid methyl ester, prepared analogously to Example 1c, further processed raw.
f) 2-Ethyl-a-hydroxy-2, a-dimethyl-5-indanacetic acid, prepared analogously to Example 1d and 1e, processed further raw.
Example 3 2-Ethyl-2,6-dimethyl-5-indanoacetic acid
10 g of potassium hydroxide are added to a solution of 6.2 g of methyl 2-ethyl-2,6-dimethyl-a-oxo-5indandedessigsäuremethylester in 50 ml of diethylene glycol, the reaction mixture is stirred for 1 hour at 100 "and then left to stand for 12 hours ml of hydrazine hydrate are added, the mixture is heated under reflux for one hour while stirring, the excess hydrazine hydrate and the water formed during the reaction are distilled off until the boiling temperature of the reaction mixture has risen to 1800, and then refluxed for a further 2 hours at 1800. The reaction mixture is refluxed cooled to room temperature, diluted with water, acidified with hydrochloric acid and extracted with ether.
The extract is washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated. The remaining 2-ethyl-2,6-dimethyl-5-indanacetic acid is recrystallized from petroleum ether at -30 "and melts at 4042". M.p. of the cyclohexylammonium salt of the title compound: 154-156.
The starting material can be obtained as follows: a) α-Ethyl-α, 4-dimethyldihydrocinnamic acid, prepared analogously to Example 2a from methyl α-methylbutyrate and α-Rrom-p-xylene, bp13 = 135-152 0.
b) α-ethyl-α, 4-dimethyldihydrocinnamic acid, prepared analogously to Example 2b, oily crude product directly processed further.
c) 2-ethyl-2,6-dimethyl 1-indanone, prepared analogously to Example 2c, melting point 25.5-27 ".
d) 2-ethyl-2,5-dimethylindane, prepared analogously to Example 2d, oily crude product processed further directly.
e) 2-Ethyl-α-oxo-2,6-dimethyl-5 -indanessigsäuremethyl- ester, prepared analogously to Example 1c, Kpo, = 1950.
Example 4
2-isopropyl-5-indanoacetic acid
2-Isopropyl-a-oxo-5-indanacetic acid is reduced analogously to Example 3 by reacting with potassium hydroxide and hydrazine hydrate. Title compound 83-86.
The starting material can be obtained as follows: a) 2-Isopropyl-a-oxo-5-indanacetic acid ethyl ester, prepared analogously to Example 1c, oily crude product directly processed further.
b) A solution of 10 g of sodium hydroxide in 20 ml of water is added to a solution of 24.5 g of crude 2-isopropyl-a-oxo5-indanacetic acid ethyl ester in 300 ml of ethanol and the mixture is refluxed for 1.5 hours. The solution is concentrated, diluted with water and the neutral by-products extracted with ether. The aqueous phase is then acidified with hydrochloric acid, extracted with ether, the ether extract is washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated. The 2-isopropyl-a-oxo-5-indanacetic acid remains as an oil and is processed further without purification. M.p. of the 1,3-dihydroxy-2-hydroxymethyl-2-propyl) ammonium salt of 2-isopropyl-α-oxo-5-indanacetic acid 145-147.
Example 5
2-Ethyl-6-chloro-5-indanacetic acid 2-Ethyl-6-chloro-a-oxo-5-indanacetic acid methyl ester is reduced analogously to Example 3. M.p. of the cyclohexylammonium salt of the title compound 145-147 ".
The starting material can be obtained as follows: a) To a solution of sodium ethylate (from 27 g of sodium) in 450 ml of ethanol, a solution of 126 g of ethyl a- (diethylphosphono) butyric acid ester in 130 ml of ethanol is added dropwise at 0-5 with stirring. The mixture is stirred at 0-5 "for one hour, a solution of 70 g of 4-chlorobenzaldehyde in 140 ml of ethanol is added dropwise and the mixture is stirred for 2 hours at room temperature. A solution of 140 g of potassium hydroxide in 280 ml of water is then added dropwise and the reaction mixture 18 Heated under reflux for hours with stirring, concentrated, diluted with water and neutral by-products extracted with ether The alkaline aqueous phase is acidified with concentrated hydrochloric acid while cooling, the colorless precipitate is suction filtered and washed with water.
The crude α-ethyl-4chlorocinnamic acid is recrystallized from methanol. 138 to 140 ".
b) A solution of 44.5 g of α-ethyl-4-chlorocinnamic acid in 750 ml of ethanol is hydrogenated at 1 atm hydrogen pressure and 25 with the addition of 0.4 g of platinum (IV) oxide catalyst. After the calculated amount of hydrogen has been taken up, it is filtered and the solution is concentrated. The remaining α-ethyl-4chlorodihydrocinnamic acid is recrystallized from petroleum ether and melts at 59-61 ".
c) 2-Ethyl-6-chloro-1-indanone, prepared analogously to Example 2c, Kpo, = 1351450.
d) 2-Ethyl-5-chloroindane, prepared analogously to Example 2d, Kr14 = 122-127 0.
e) Methyl 2-ethyl-6-chloro-a-oxo-5-indanacetate, prepared analogously to Example 1c, Kpo, ls = 176-180 ".
Example 6
2-ethyl-6-methyl-5-indanoacetic acid
2-Ethyl-α-oxo-6-methyl-5-indanacetic acid methyl ester is reduced analogously to Example 3. M.p. of the title compound 103-104 ".
The starting material can be obtained as follows: a) α-Ethyl-4-methylcinnamic acid, prepared analogously to Example 6a from a- (diethylphosphono) butyric acid ethyl ester and 4-methylbenzaldehyde, melting point 156-158 "(from methanol).
b) A suspension of 91 g of α-ethyl-4-methylcinnamic acid in 1.5 liters of methyl isobutylcarbinol is added dropwise to 100 g of sodium in 250 ml of toluene at 130 tons with thorough stirring over the course of one hour. After a further hour there is no more sodium and the mixture is then cooled and 500 ml of water are carefully added. The aqueous phase is separated off and the methyl isobutylcarbinol phase is extracted twice more with water. The entire aqueous phase is diluted with conc. Hydrochloric acid acidified and extracted with ether.
The ether extract is washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated. The crude α-ethyl-4-methyldihydrocinnamic acid remains as an oil and can be purified by chromatography.
c) 2-Ethyl-6-methyl-1-indanone, prepared analogously to Example 2c, melting point 50-52 (from hexane).
d) 2-ethyl-5-methylindane, prepared analogously to Example 2d, purified oily crude product by chromatography on aluminum oxide / petroleum ether.
e) 2-Ethyl-o-oxo-6-methyl-5 4ndanacetic acid methyl ester, prepared analogously to Example 1c, Kpo, = 185-1900.
Example 7 2-Methyl-5-indanacetic acid a-Oxo-2-methyl-5-indanacetic acid methyl ester is reduced analogously to Example 3. Mp of the cyclohexylammonium salt of the title compound 175-1780.
The starting material can be obtained as follows: a) a-methylcinnamic acid, prepared analogously to Example 5a from methyl a- (diethylphosphono) propionate and benzyldehyde, melting point 78-80.
b) a -methyldihydrocinnamic acid, prepared analogously to Example 6b, oily crude product.
c) 2-methyl-1-indanone, prepared analogously to Example 2c, oily, Kr11 = 170-1900.
d) A solution of 28.7 g of 2-methyl-1-indanone in 500 ml of ethanol is concentrated with the addition of 2.5 g of palladium-carbon (10% mg) and 20 ml. Hydrochloric acid hydrogenated under pressure for 4 hours at room temperature. The solution is concentrated to about 100 ml, diluted with water and extracted with petroleum ether. The extract is washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated. The remaining 2-methylindane is purified by chromatography on 200 g of aluminum oxide with petroleum ether.
e) methyl a-oxo-2-methyl-5-indanacetate, prepared analogously to Example 1c, Ko, = 1700.
Example 8
2-ethyl-5-indanacetic acid
2-Ethyl-a-oxo-5-indanacetic acid is reduced analogously to Example 3. M.p. of title compound 48-50.
The starting material can be obtained as follows: a) a-Ethylcinnamic acid, prepared analogously to Example 5a from a (diethylphosphono) ethyl butyrate and benzaldehyde, melting point 105-180.
b) a-ethyldihydrocinnamic acid, prepared analpg example 6b, oily, Kr0.02 = 1361400.
c) 2-ethyl-1-indanone, prepared analogously to example 2c, oily, bp11 = 127-1290.
d) 2-Ethylindane, prepared analogously to Example 7d, oily crude product directly processed further.
e) 2-Ethyl-a-oxo-5-indane acetic acid methyl ester, prepared analogously to Example le, Kpo, 05 = 170-190 ".
f) 2-ethyl-a-oxo-5.-indanacetic acid, prepared analogously to Example 4b, further processed raw.
Example 9
2-Ethyl-6, a-dimethyl-5-indanacetic acid 2-ethyl-a-hydroxy-6, a-dimethyl-5-indanacetic acid (prepared analogously to Example 1d and 1e, starting from 2-ethyl-6 methyl-α - methyl oxo-5-indanacetate) is hydrogenated analogously to Example 1. M.p. 1061080.
Example 10
2-Ethyl-a-methyl-5-indanacetic acid 2-ethyl-a-hydroxy-a-methyl-5-indanacetic acid (prepared analogously to Example 1d and 1e, starting from 2-ethyl-a-oxo-5-indanacetic acid methyl ester) hydrogenated analogously to Example 1. M.p. of the cyclohexylammonium salt of the title compound 182-184 ".
Example 11 2, a -Dimethyl-5-indanacetic acid α-hydroxy-2, α-dimethyl-5-indanacetic acid (prepared analogously to Example 1d and 1 from a-oxo-2-methyl-5-indan-acetic acid methyl ester) is hydrogenated analogously to Example 1. M.p. of the cyclohexylanmonium salt of the title compound 190-193.
Example 12 2-Ethyl-6-chloro-α-methyl-5-indanoacetic acid
2-Ethyl-6-chloro-a-hydroxy-a-methyl-5-indanacetic acid (prepared analogously to Example 1d and 1e, starting from 2-ethyl-6-chloro-a-oxo-15-indanacetic acid methyl ester) is hydrogenated analogously to Example 1. 113-115.
Example 13
2-ethyl-2-methyl-5-indanoacetic acid
2-Ethyl-α-oxo-2-methyl-5-indanacetic acid methyl ester is reduced analogously to Example 3. M.p. of the cyclohexylammonium salt of the title compound 149-151 ". M.p. of the sodium salt of the title compound 184-188.
Example 14
2,2-Diethyl-5-indanacetic acid, 2,2-Diethyl-α-oxo-5-indanacetic acid methyl ester is reduced analogously to Example 3. M.p. of the (1,3-dihydroxy-2-hydroxymethyl-2-propyl) ammonium salt of the title compound 116 to 119 ".
The starting material can be obtained analogously to Examples 2a to 2e: a) a, a-Diethyldihydrocinnamic acid methyl ester, prepared from 2-ethylbutyric acid and benzyl chloride, boiling point 14 = 140-1540.
b) a, a-diethyldihydrocinnamic acid, prepared by boiling 85 g of the above ester and 85 g of potassium hydroxide in 300 ml of dimethyl sulfoxide and 120 ml of water for 20 hours under reflux, further processed raw.
c) 2,2-diethyl-1-indanone, purified by distillation in a bulb tube (air bath 200/13 mm).
d) 2,2-diet cylinder, bp14 = 140-1500 (air bath temperature).
e) 2,2-Diethyl-α-oxo-5-indanacetic acid methyl ester, further processed crude.
Example 15
2,2-dimethyl-5-indanoacetic acid
2,2-Dimethyl-a-oxo-5-indane acetic acid methyl ester is reduced analogously to Example 3. Mp of the cyclohexylammonium salt of the title compound 155-156.
The starting material can be obtained analogously to Examples 2a to 2e: a) a, a-Dimethyldihydrocinnamic acid methyl ester, prepared from benzyl chloride and isobutyric acid methyl ester, boiling point 14 = 112126 ".
b) a, a-Dimethyldihydrocinnamic acid, m.p. 58.5-59.5.
c) 2,2-Diniethyl-1-indanone, m.p. 42-43 ".
d) 2,2-dimethylindane, further processed raw.
e) 2,2-Dimethyl-a-oxo-5-indanacetic acid methyl ester, further processed crude.
Example 16 6-chloro-2,2-dimethyl-5-indanoacetic acid
6 -Chlor-2,2-dimethyl-α-oxo-5-indanacetic acid methyl ester is reduced analogously to Example 3. Title compound 143-145.
The starting material can be obtained analogously to Examples 2a to 2e: a) a, a-Dimethyl-4-chlorodihydrocinnamic acid methyl ester, prepared from isobutyric acid methyl ester and 4-chlorobenzyl chloride, Kpl3 = 127-145.
b) a, a-Dimethyl-4-chlorodihydrocinnamic acid, m.p. 90-92 (from hexane).
c) 6-chloro-2,2-dimethyl-1-indanone, m.p. 40420.
d) 5-chloro-2,2-dimethylindane, Kpl3 = 105-108.
e) 6-chloro-2,2-dimethyl-α-oxo-5-indanoacetic acid methyl.
ester, further processed raw.
Example 17 2-Ethyl-6-chloro-2-methyl-5-yn.danacetic acid
2-Ethyl-6-chloro-2-methyl-oxo-5-indanacetic acid methyl ester is reduced analogously to Example 3. Of title compound 87-89 ".
The starting material can be prepared analogously to Examples 2a to 2e: a) methyl α-ethyl-α-methyl-4-chloro-dihydrocinnamate, prepared from methyl α-methylbutyrate and 4-chlorobenzyl chloride, boiling point 148-1680.
b) α-ethyl-4-chloro-2-methyldihydrocinnamic acid, m.p. 35 to 36.5.
c) 2-Ethyl-6-chloro-2-methyl-1-indanone, oily, further processed raw.
d) 2-Ethyl-5-chloro-2-methylindane, crude oil processed.
e) 2-Ethyl-6-chloro-2-methyl-a-oxo-5-indanacetic acid methyl ester, further processed raw.
Example 18 2,2,6-Trimethyl-5-indanacetic acid, 2,2,6-trimethyl-a-oxo-5-indanacetic acid methyl ester is reduced analogously to Example 3.
The starting material can be obtained analogously to Examples 2a to 2e: a) a, a, 4-triniethyldihydrocinnamic acid methyl ester, prepared from a-bromo-p-xylene and isobutyric acid methyl ester, Kpl3 = 120-145 0.
b) a, a, 4-trimethyldihydrocinnamic acid, m.p. 51-53 "(from petroleum ether / ether).
c) 2,2,6-Trimethylindan-1-one, further processed raw.
d) 2,2,5-trimethylindane, bp14 = 120-1300.
e) 2,2,6-Trimethyl-α-oxo-5-indanacetic acid methyl ester, further processed crude.
The following compounds can also be prepared analogously to Example 3: 2-Ethyl-4,7-dichloro-5-indanacetic acid (starting from 2-ethyl-4,7-dichloro-a-oxo-5-indanacetic acid) 2-Ethyl-7- chloro-4-methyl-5-indanoacetic acid (starting from
2-Ethyl-7-chloro-4-methyl-a-oxo-5-indanacetic acid) 2-Ethyl-4,7-dimethyl-5-indanacetic acid (starting from 2-ethyl-4,7-dimethyl-α-oxo -5-indanoacetic acid)
Example 19
2,2, α-Trimethyl-5-indanacetic acid 2,2, α-Trimethyl-Åa-hydroxy-5-indanacetic acid (prepared analogously to Example 1d and 1c) is hydrogenated analogously to Example 1.
Mp. Of the cyclohexylammonium salt 180-183 (from ethanol).
The following compounds can also be prepared analogously to Example 1: 2-Ethyl-4,7-dichloro-α-methyl-5-indanacetic acid (starting from 2-ethyl-4,7-dichloro-α-hydroxy-α-methyl-5 -indanacetic acid) 2,2,6, a-tetramethyl-5-indanacetic acid (starting from a-hydroxy-2,2,6, a-tetramethyl-5 -indanacetic acid)
Example 20 2-Ethyl-6-chloro-2-methyl-5-indanacetic acid methyl ester
A solution of 5.2 g of 2-ethyl-6-chloro-2-methyl-a-oxo-5 indanacetic acid methyl ester in 100 ml of methanol and 10 ml of concentrated sulfuric acid is added with 1.0 g of platinum (IV) - oxide hydrogenated at 45 "and 4 atmospheres hydrogen pressure.
After the theoretical amount of hydrogen has been absorbed, the catalyst is filtered off, the solution is diluted with 5% sodium bicarbonate solution and extracted with ether. The extract is washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated. The remaining title compound is purified by chromatography.
Thin-layer chromatogram: Rf value 0.60 (adsorbent: silica gel, flow agent: chloroform).
Analogously to Example 20, the following 5-indanacetic acid alkyl ester derivatives can also be obtained by catalytic hydrogenation of the corresponding α-oxo-5-indanacetic acid alkyl ester derivatives: 2-Ethyl-5-indanacetic acid methyl ester, Kpo, ol = 1450 2-ethyl-5-indanacetic acid ethyl ester,
Kpo, ol = = 1021060 2-Ethyl-2,6-dimethyl-5-indanacetic acid methyl ester 2-isopropyl-5 -indanacetic acid ethyl ester 2-ethyl-6-chloro-5 -indanacetic acid methyl ester 2-ethyl-6-methyl-5-indanacetic acid methyl ester 2- Methyl-5-indanacetic acid methyl ester 2-Ethyl-5-indanacetic acid methyl ester 2-ethyl-2-methyl-5-indanacetic acid methyl ester 2,2-diethyl-5-indanacetic acid methyl ester 2,2-dimethyl-5-indanacetic acid methyl ester 6-chloro-2,2-dimethyl-5 -indanacetic acid methyl ester 2,2,6-trimethyl-5-indanacetic acid methyl ester 2-ethyl-4,7-dichloro-5-indanacetic acid n-butyl ester 2-ethyl-7-chloro-4-methyl-5 -indanacetic acid n-propyl ester 2 -Ethyl-4,7-dimethyl-5-indanacetic acid ethyl ester
Example 21
2-Ethyl-2, a-dimethyl-5-indanacetic acid methyl ester
A solution of 8 g of 2-ethyl-a-hydroxy-2, a-dimethyl-5-
methyl indanacetate in 100 ml of methanol and 8 ml of concentrated sulfuric acid is hydrogenated with the addition of 0.8 g of platinum (IV) oxide at 40-45 and 3 atmospheres hydrogen pressure. After the theoretical amount of hydrogen has been absorbed, the solution is filtered, diluted with 5% sodium bicarbonate solution and extracted with ether. The extract is washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated. The oily title compound which remains is purified by distillation. Kpo = 1381400.
Analogously to Example 21, the following a-alkyl-5-indanacetic acid alkyl ester derivatives can also be obtained by catalytic hydrogenation of the corresponding a-alkyl-a-hydroxy-5-indanacetic acid alkyl ester derivatives: 2-ethyl-2, a-dimethyl-5-indanacetic acid ethyl ester 2,2,6, a -Tetra-5-indanacetic acid methyl ester 2-isopropyl-a -methyl-5-indanacetic acid methyl ester 2-isopropyl-a -methyl-5 -indanacetic acid ethyl ester 2-ethyl-6, a-dimethyl-5-indanacetic acid methyl ester 2-ethyl-a -methyl- 5-indanacetic acid methyl ester 2, a-Dimethyl-5-indanacetic acid methyl ester 2-ethyl-6-chloro-a -methyl-5-indanacetic acid methyl ester 2,2, a -trimethyl-5 -indanacetic acid methyl ester 2-ethyl-4,7-dichloro-a - methyl-5-indanacetic acid methyl ester, 2-ethyl-2, a -dimethyl-5-indanacetic acid n-butyl ester
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