BRPI0903664B1 - método de obtenção de nova forma cristalina de lamivudina, seu sal cloridrato monoidratado, formulações farmacêuticas e seus usos - Google Patents

Abstract

MÉTODO DE OBTENÇÃO DE NOVA FORMA CRISTALINA DE LAMIVUDINA, SEU SAL CLORIDRATO MONOIDRATADO, FORMULAÇÕES FARMACÊUTICAS E SEUS USOS. A presente invenção destina-se ao método de obtenção de uma forma sólida cristalina de lamivudina, forma VI, seu sal cloridrato monoidratado e suas formulações farmacêuticas. Adicionalmente, o presente pedido refere-se ao uso das formas cristalinas do sal monoidratado de lamivudina no preparo de medicamentos indicados como agente anti-HIV (síndrome da imunodeficiência adquirida - SIDA).

Description

CAMPO DA INVENÇÃO

[1] A presente invenção destina-se ao método de obtenção de uma forma sólida cristalina de lamivudina, forma VI, seu sal cloridrato monoidratado e suas formulações farmacêuticas. Adicionalmente, o presente pedido refere-se ao uso das formas cristalinas do sal monoidratado de lamivudina no preparo de medicamentos indicados como agente anti-HIV (síndrome da imunodeficiência adquirida - SIDA).

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

[2] Os inibidores de transcriptase reversa nucleosídicos (ITRN) foram os primeiros fármacos aprovados para o tratamento da AIDS, e atuam impedindo a polimerização do DNA. Tais compostos, análogos estruturais dos nucleosídeos intracelulares modificados através da substituição de uma hidroxila na posição 3’ por um átomo de hidrogênio, são capazes de inibir seletivamente a enzima virai responsável pela síntese de DNA a partir de seu RNA, após infecção da célula hospedeira.

[3] A partir de estratégias de planejamento racional de fármacos, outros análogos nucleosídicos foram sintetizados visando melhorar propriedades biofarmacocinéticas e potencializar a ação anti-HIV.

[4] Lamivudina (C8H11O3N3S, CAS No. 134678-17-4) é quimicamente denominada (2R-czs)-4-amino- l-[2-(hidroximetil)-1,3- oxotiolan-5-il]-2(lH)-pirimidinona. Alternativamente, lamivudina também é sistematicamente reconhecida por (-)-czs-4-amino-l-(2- hidroximetil-l,3-oxotiolan-5-il)-(lH)-pirimidina-2-ona. Somente um enantiômero possui atividade biológica comprovada, e é conhecido como lamivudina. Com relação à similaridade aos nucleosídeos intracelulares, lamivudina é um análogo 2’-desoxigenado da citidina onde há também uma substituição isostérica do grupo 3’-metileno da ribose por um átomo de enxofre.

[5] Lamivudina é comercializada em uma formulação sólida (EPIVIR®) pela companhia farmacêutica GlaxoSmithKline.

[6] A lamivudina pode-se mostrar em duas formas (I e II), a forma I pode ainda apresentar dois hábitos cristalinos morfologicamente distintos: bastões curtos e agulhas extremamente finas. Ela é caracterizada por cristalizar no sistema cristalino ortorrômbico, grupo espacial não-centrossimétrico P2i2i2i, com 20 moléculas de lamivudina e quatro moléculas de água por cela unitária cristalográfica. Como pode ser presumido, existem cinco moléculas de lamivudina para cada água, constituindo esta a unidade cristalográfica assimétrica (Robin K. HARRIS, Race R. YEUNG, R. Brian LAMONT, Robert W. LANCASTER, Sean M. LYNN, Susan E. STANIFORTH. ‘Polymorphism’ in a novel antiviral agent: Lamivudine. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 2, p. 2653-2659, 1997).

[7] Os cristais da forma II de lamivudina são bipirâmides com base quadrangular. Ela é caracterizada por cristalizar no sistema cristalino tetragonal, grupo espacial não-centrossimétrico P4a2i2, com oito moléculas de lamivudina na cela unitária cristalográfica. Como pode ser caracterizada, por meio de várias técnicas analíticas e estruturais, incluindo difração de raios-X por monocristais, ela é uma forma desidratada que apresenta uma única molécula constituindo a unidade cristalográfica assimétrica (Robin K. HARRIS, Race R. YEUNG, R. Brian LAMONT, Robert W. LANCASTER, Sean M. LYNN, Susan E. STANIFORTH. ‘Polymorphism’ in a novel anti-viral agent: Lamivudine. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 2, p. 2653-2659, 1997).

[8] Uma forma cristalina, na qual lamivudina forma um sal com sacarinato também é conhecida (BANERJEE Rahul; BHATT Prashant M.; RAVINDRA Nittala V.; DESIRAJU Gautam R. Saccharin Salts of Active Pharmaceutical Ingredients, Their Crystal Structures, and Increased Water Solubilities. Cryst. Growth Des., vol. 5, n. 6, p. 2299-2309, 2005). Esta forma é caracterizada por cristalizar no sistema cristalino ortorrômbico, grupo espacial não-centrossimétrico P2i2i2i, com quatro dímeros de lamivudina e sacarinato por cela unitária cristalográfica. Nesta estrutura, lamivudina atua como cátion devido ao nitrogênio imínico do anel pirimidínico estar protonado e o sacarinato ser a espécie molecular carregada negativamente. Assim, a unidade cristalográfica assimétrica desta forma cristalina é composta por uma molécula de lamivudina e outra de sacarinato. Este sal é preparado por meio de um processo de co-cristalização via evaporação lenta de uma mistura binária de solventes constituída de metanol e clorofórmio (1:1, vol./vol.), onde quantidades equimolares de lamivudina e sacarina são previamente dissolvidas.

[9] Contrariando o comportamento geral da maioria dos fármacos cristalizados na forma de um sal, o sacarinato de lamivudina é muito pouco solúvel, sendo que a forma II apresenta um perfil de dissolução mais apropriado para o uso em formulações farmacêuticas do que o sal (BANERJEE, Rahul; BHATT, Prashant M.; RAVINDRA, Nittala V.; DESIRAJU, Gautam R. Saccharin Salts of Active Pharmaceutical Ingredients, Their Crystal Structures, and Increased Water Solubilities. Cryst. Growth Des., vol. 5, n. 6, p. 2299-2309, 2005). Basicamente, esta baixa solubilidade deve-se ao fato das ligações de hidrogênio responsáveis pela arquitetura intermolecular dentro do retículo cristalino impedir a interação das moléculas de água com as unidades moleculares do cristal.

[10] Uma estratégia muito utilizada para melhorar a solubilidade, e, conseqüentemente, a biodisponibilidade de um fármaco, bem como, prover suas características de manufatura, consiste em preparar formas cristalinas nas quais as moléculas ativas estão carregadas negativamente, em geral quando os fármacos possuem grupamentos ácidos prevalecendo e/ou positivamente, neste caso, na maioria das vezes, os fármacos apresentam caráter básico predominante.

[11] Uma forma de preparar um sal a partir da molécula livre envolve a cristalização de cloridratos. Cloridratos são muito apreciados pela praticidade de preparação, elevado rendimento da síntese laboratorial, baixo percentual de impurezas residuais, e, melhora substancial das propriedades farmacotécnicas e de solubilidade, em comparação com a espécie molecular não ionizada.

[12] A publicação internacional WO 2007/146115 descreve que o cloridrato de 6-metoxi-8-[4-(l-(5-fluoro)-quinolin-8-il-piperidin-4-il)- piperazin-l-il]-quinolina é mais solúvel em água e em fluídos biológicos que a base livre, possuindo, portanto, maior biodisponibilidade, além de promover a pureza do ingrediente farmacêutico ativo devido à sua cristalinidade e facilitar o processo de produção do medicamento.

[13] Já o pedido de patente japonesa JP 2008044932 relata que o cloridrato de 5-{4-[(6-metoxi- 1-metil- lH-benzimidazol-2-il)metoxi]benzil}- tiazolidin-2,4-diona promove o aumento da pureza do fármaco para valores de 98-99%, além de usar reagentes que não são dispendiosos e que não causam impactos ambientais.

[14] Sabe-se que cloridratos de derivados do núcleo fenilcarbetoxicicloexeno, substâncias com propriedades analgésicas, promovem a manipulação dos ingredientes ativos, os quais, quando nas suas respectivas formas livres, apresentam dificuldades de filtração e formulação por cristalizarem na forma de um gel constituído de finas agulhas emaranhadas e que, quando secas, torna-se eletrostaticamente carregado e altamente higroscópico, sendo que em ambientes de umidade relativa superior a 60% é formada uma massa altamente viscosa com a aparência de um xarope consistente.

[15] A patente americana US 5.041.543 revela o zidovudina, 3’- azido-3’-deoxitimidina (AZT), que foi o primeiro fármaco antirretroviral que propiciou efetivamente benefícios clínicos, com atividade contra HIV- 1 e HIV-2, e, também, o primeiro a ser aprovado para o tratamento de infecções por HIV.

[16] A patente americana US 5.047.407 e patente européia EP 382.526, de titularidade da GlaxoSmithKline, reivindicam a preparação de compostos derivados do núcleo 1,3-oxotiolano e todos os seus isômeros geométricos e ópticos, bem como, suas misturas.

[17] A patente americana US 5.905.082 descreve duas formas polimórficas de lamivudina, denominadas forma I e forma II. A forma I é um polimorfo metaestável que se converte, quando exposto à temperatura de 179,6°C, na forma II, esta sendo a forma estável de lamivudina. Adicionalmente, a patente americana também reivindica um método de preparação da forma I de lamivudina através do aquecimento até 45°C de uma suspensão de 64,8 mg de lamivudina em 200 ml de água com o propósito de obter uma solução que deve ser resfriada até 30°C. Com este procedimento, uma massa é depositada e não pode ser mais agitada, quando, então, ela deve ser fracionada e resfriada até 10°C com agitação. Seqüencialmente, etapas de filtração e secagem durante 24 horas a 45°C rendem os cristais da forma I de lamivudina. Ainda, a patente americana relata como a forma II é preparada através do aquecimento até refluxo de uma suspensão de 10 mg de lamivudina em 200 ml de álcool desnaturado com o propósito de obter uma solução límpida que deve ser filtrada ainda quente. Depois, cerca da metade do volume do solvente do filtrado deve ser destilado e, então, o aquecimento é interrompido, quando cristais reconhecidos da forma II são semeados na solução pré-concentrada. A solução já adicionada dos cristais “sementes” da forma II é então resfriada de 80°C para 25°C, por uma hora, com início do crescimento dos cristais a 79°C. Por fim, etapas de resfriamento, agora até 15°C, e agitação por uma hora, sucedidas de filtração, lavagem com álcool desnaturado e secagem, fornecem os cristais da forma II de lamivudina.

[18] A publicação internacional WO 2003/027106 mostra que a forma II, de lamivudina, também pode ser obtida através da suspensão de 100 g de salicilato de lamivudina monoidratado em 600 ml de acetato de etila, ou acetonitrila, agitação por 10 minutos a uma faixa de temperatura variando desde 30°C até 35°C, seguido de aquecimento lento até uma temperatura suficiente para atingir o refluxo do solvente utilizado. No momento em que o refluxo do solvente ocorre 60 g de trietanolamina em 50 ml de acetato de etila são adicionados vagarosamente por uma hora. Seqüencialmente, o processo de refluxo é mantido por 30 minutos, sucedido pelo resfriamento da solução e agitação por uma hora a 30°C, resultando, após filtração, lavagem e secagem em cristais da forma II de lamivudina.

[19] Ainda, a publicação internacional WO 2007/119248 apresenta uma nova forma cristalina de lamivudina, a Forma III, a qual também pode ser utilizada como ingrediente farmacêutico ativo em formulações sólidas. Ela é caracterizada por cristalizar no sistema cristalino monoclínico, grupo espacial não-centrossimétrico P2i, com duas moléculas de lamivudina e uma molécula de água por cela unitária cristalográfica, onde duas moléculas de água estão interagindo com quatro moléculas de lamivudina por meio de ligações de hidrogênio clássicas. Desta forma, existe uma molécula de lamivudina para cada meia molécula água, constituindo esta a unidade cristalográfica assimétrica deste hemidrato de lamivudina. Os cristais da forma III podem ser preparados de duas maneiras: 1) dissolvendo lamivudina em água a 45°C, seguido por resfriamento lento da solução sob agitação, isolamento do material cristalino da solução matriz e, optativamente, lavagem com solvente orgânico e secagem; 2) agitando cristais da forma I ou da forma II em água a 20-45°C, seguido por resfriamento lento da solução sob agitação, isolamento do material cristalino da solução matriz e, optativamente, lavagem com solvente orgânico e secagem.

[20] A publicação internacional WO 2007/119248 reivindica uma forma I com propriedades de fluxo e densidade de partículas inferiores às anteriormente pleiteadas. Assim, propondo uma solução para os sérios problemas quanto ao manejo do insumo durante a formulação farmacêutica. Contudo, é sabido que esta forma é instável, consistindo em um obstáculo para a padronização e controle de qualidade dos produtos acabados e até mesmo da matéria-prima contendo a respectiva forma. Por outro lado, a forma II, aquela que é termodinamicamente estável, e a forma III possuem melhores propriedades de produção e de dissolução, tornando viável o uso destas para a composição de formas sólidas.

[21] Como anteriormente mencionado, a preparação de cloridratos é uma alternativa muito aplicada para contornar características físico- químicas dos fármacos que desfavorecem a veiculação medicamentosa das suas formas cristalinas contendo apenas a molécula ativa.

[22] Já a publicação internacional WO 2008/049645 descreve uma forma cristalina de erlotinibe, um fármaco citostático usado para o tratamento de vários tipos de cânceres, é preparada através de recristalização de uma solução aquosa do composto em questão, providenciando purificação e benefícios ecológicos, uma vez que o processo de formação de cristais leva à diminuição de impurezas e também devido ao fato que solventes orgânicos não são necessários para a preparação desta forma cristalina.

[23] O pedido de patente americano US 2005282860 retrata o cloridrato de fexofenadina, fármaco anti-histamínico e broncodilatador utilizado para o tratamento de episódios alérgicos e de manifestações respiratórias, também pode ser encontrado em uma forma cristalina hidratada útil como insumo farmacêutico de medicamentos destinados ao uso clínico.

[24] A publicação internacional WO 2006/118087 indica um hidrato do acetato de (-)-2-[4-[2-[[lS,2R]-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-l- metiletil]amino]etil]-2,5-dimetilfenóxi-etila, em sua fase polimórfica onde ele está cristalizado na forma de um cloridrato, são atribuídas excelentes estabilidade e solubilidade, o que é afirmado quando estas propriedades são comparadas com aquelas de outras formas cristalinas deste fármaco, o qual é usado para o tratamento de incontinência urinária e hipertrofia prostática, entre outras patologias.

[25] Ainda, a produção de formas farmacêuticas sólidas de sibutramina, fármaco usado como agente antidepressivo, tranqüilizante e antiobesidade devido ao seu efeito inibidor da recaptação neuronal de monoaminas, é um dos principais exemplos de aplicações farmacotécnicas de formas hidratadas de cloridratos, conforme apresentado pelas publicações internacionais WO 1994/00047 e WO 2004/099119, onde a forma cristalina farmaceuticamente aceitável da sibutramina apresenta-se como um sal hidratado, mais especificamente, um cloridrato monoidratado de sibutramina.

[26] Diante de todo o exposto, a Depositante desenvolveu um método de obtenção de uma forma cristalina estável de lamivudina de seu respectivo sal, apresentando propriedades farmacotécnicas e biodisponibilidade aprimorada.

DESCRIÇÃO DAS FIGURAS

[27] A figura 1 mostra as morfologias dos cristais de lamivudina, imagens capturadas em um microscópio eletrônico de varredura LEO 435 VP a 15 kV, sendo (IA) as bipirâmides da Forma II e (IB) as placas estiradas do cloridrato monoidratado de lamivudina. As barras indicam 100 pm.

[28] A figura 2 apresenta uma visão molecular da unidade assimétrica cristalográfica do cloridrato monoidratado de lamivudina à temperatura ambiente, preparada com ORTEP-3, exibe uma rotulagem arbitrária dos átomos, os quais são representados pelos seus respectivos elipsóides térmicos a uma probabilidade de 50%.

[29] A figura 3 exibe os difratogramas de raios-X do cloridrato monoidratado de lamivudina, sendo 3A à temperatura ambiente, 3B à baixa temperatura, assim como o difratograma de raios-X experimental 3C à temperatura ambiente (intermediário).

[30] A figura 4 ilustra o conteúdo da cela unitária cristalográfica à temperatura ambiente, preparada com ORTEP-3.

[31] A figura 5 mostra uma representação estrutural preparada com ORTEP-3, mostra a arquitetura supramolecular formada dentro da estrutura cristalina do cloridrato monoidratado de lamivudina, à temperatura ambiente. As linhas duplamente pontilhadas ilustram as ligações de hidrogênio ao longo da direção [100], as quais envolvem diretamente o ânion cloreto e/ou a molécula de água, e a ligação de hidrogênio entre as moléculas de lamivudina ao longo da direção [102], A interação íon-dipolo entre o átomo de nitrogênio imínico protonado do núcleo pirimidínico, N2, e o átomo de oxigênio 02 do anel de cinco membros é também representada graficamente por duas linhas pontilhadas. Os átomos de hidrogênio envolvidos nas interações intermoleculares foram representados como esferas de raio arbitrário. A partir dos operadores de simetria (representados por letras minúsculas que sobrescrevem a rotulagem dos átomos envolvidos nos contatos intermoleculares) i = -1 + x; y; -1 + z, ii = x; y; -1 + z, iii = 1 + x; y; z, iv = 2 + x; y; - 1 + z, v = 3 - x; 0,5 + y; 1 - z, vi = 1 + x; y; -1 + z e vii = 2 - x; 0,5 + y; 1 - z, todas as unidades da estrutura são construídas a partir da identidade cristalográfica, cujos os átomos não apresentam qualquer letra sobrescrevendo-os.

DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO

[32] A presente invenção destina-se ao método de obtenção de uma forma sólida cristalina de lamivudina, forma VI, seu sal cloridrato monoidratado e suas formulações farmacêuticas. Adicionalmente, o presente pedido refere-se ao uso das formas cristalinas do sal monoidratado de lamivudina no preparo de medicamentos indicados como agente anti-HIV (síndrome da imunodeficiência adquirida - SIDA).

[33] Em uma primeira realização, o presente pedido refere-se ao método de obtenção do cloridrato monoidratado de lamivudina através das etapas (a) dissolução de cerca de 1 a 40 mg da forma II de lamivudina em cerca de 1 a 50 ml de água bidestilada, em temperaturas entre 35°C e 50°C, sob agitação, por 2 a 10 minutos, seguido de repouso por 10 a 30 minutos ou até que a temperatura ambiente seja atingida, (b) adição de cerca de 50 a 500 gl de uma solução aquosa de ácido clorídrico de concentração padronizada (entre 0,2 a 2% m/vol), agitando-se a solução por 2 a 10 minutos e (c) repouso da mistura resultante à temperatura ambiente, entre 25°C e 30°C, até completa evaporação da matriz solvente, quando, então, cristais de cloridrato monoidratado de lamivudina são isolados.

[34] Em uma segunda realização, a presente invenção provê o cloridrato monoidratado de lamivudina com caracterização cristalográfica por difração de raios-X à temperatura ambiente, apresentando os seguintes parâmetros de cela unitária cristalográfica: a = 5,2927(2) Â; b = 17,252(1) Â; c= 6,8518(4) Â; α = 90,00°; β = 98,865(3)° e y = 90,00°. Já à baixa temperatura, os vetores a = 5,2554(1) Â; b = 17,1944(6) Â; c = 6,8210(2) Â; e os ângulos oc = 90,00°; β = 98,774(2)° e y = 90,00°.

[35] Adicionalmente, a espécie catiônica lamivudina, com a carga positiva originada através da protonação do átomo de nitrogênio imínico do anel pirimidínico, a espécie aniônica cloreto e uma molécula de água compõe a unidade assimétrica cristalográfica.

[36] Além da espécie catiônica lamivudina com o átomo de nitrogênio imínico do anel pirimidínico protonado, a unidade assimétrica cristalográfica do cloridrato monoidratado de lamivudina é também composta pela espécie aniônica cloreto e por uma molécula de água.

[37] Quanto ao empacotamento cristalino, cadeias unidimensionais são formadas paralelamente ao eixo cristalográfico a, contendo ânions cloreto e moléculas de água intercalados dentro de uma estrutura que pode ser vista como um arcabouço onde as unidades de lamivudina se ancoram.

[38] Especificamente, o cloridrato monoidratado de lamivudina pode ser inteiramente reconhecido pela conformação molecular, onde, o anel 2’,3’-didesoxirribose com a substituição isostérica do grupo 3’-metileno por um átomo de enxofre apresenta uma conformação envelope, onde o átomo de enxofre SI é o mais deslocado do plano mínimo quadrado formado pelos átomos C6, 02, C5 e C7, distanciado deste plano por 0,806(5) Â à temperatura ambiente e por 0,827(4) Â à baixa temperatura (o desvio quadrático médio dos átomos ajustados no plano mínimo quadrado é 0,0443 Â à temperatura ambiente e 0,0478 Â à baixa temperatura).

[39] Ainda com relação ao átomo de enxofre, o mesmo está cis- orientado em relação ao anel pirimidínico, o qual pode ser visto como um substituinte do átomo de carbono C5 dentro do plano mínimo atravessando os quatro átomos supramencionados.

[40] Já o átomo de oxigênio 03, do braço hidroximetila, permanece axialmente orientado, e indubitavelmente este átomo não possui uma orientação cis ou transem relação ao átomo de oxigênio intracíclico do anel 2’,3’-didesoxiribose modificado. Não obstante, o átomo de hidrogênio hidroxílico H3c, o qual foi claramente localizado dentro do mapa de distribuição de densidade eletrônica construído por análise diferencial Fourier, está cis posicionado em relação ao átomo de oxigênio do anel 2’,3’-didesoxiribose modificado.

[41] Ainda, o átomo de hidrogênio H3c encontra-se voltado para fora do domínio espacial da ligação C6-C8, característica esta descrita pelo ângulo de torção C6-C8-O3-H3c (-134(2)° à temperatura ambiente e - 133(3)° à baixa temperatura). Esse deslocamento do átomo de hidrogênio H3c para longe do centro médio da ligação Csp3-Csp3 conectando o braço hidroximetila ao anel ribosídeo modificado está na ligação de hidrogênio intermolecular O3-H3c...Ol que obriga o afastamento do referido átomo de hidrogênio em favor de uma orientação geométrica apropriada entre os grupos doador (O3-H3c) e aceptor (C1=O1) de hidrogênio envolvidos nesta interação. Este contato intermolecular é responsável pela ligação das moléculas de lamivudina ao longo da direção [102], as quais são relacionadas por operações de simetria translacional ao longo dos vetores cristalográficos a e c.

[42] A molécula de lamivudina dentro da estrutura do cloridrato monoidratado de lamivudina apresenta um o grupo hidroxílico O3-H3c cis configurado em relação ao anel pirimidínico, com um ângulo de torção O2-C6-C8-O3 de 63,7(4)° à temperatura ambiente e 63,5(3)° à baixa temperatura. Já o núcleo pirimidínico, o plano deste anel heterocíclico encontra-se quase paralelo ao eixo longitudinal da ligação O2-C5, como o grupo carbonílico Cl=01 orientado inversamente ao átomo de oxigênio intracíclico do anel de cinco membros. Respectivamente, os ângulos de torção O2-C5-N1-C4 (-13,6(5)° à temperatura ambiente e -13,3(3)° à baixa temperatura) e O2-C5-N1-C1 (164,1(3)° à temperatura ambiente e 163,8(2)° à baixa temperatura) relatam numericamente ambas as características.

[43] O cloridrato monoidratado de lamivudina mostra um arranjo peculiar de ligações de hidrogênio intermoleculares dentro do retículo cristalino, onde os ânions cloreto e as moléculas de água se alternam ao longo da direção [100] formando uma verdadeira fita à qual os cátions lamivudina se ancoram. De fato, os ânions cloreto exercem um papel chave na estabilização do empacotamento cristalino ao longo desta direção, devido ao fato deles serem aceptores de hidrogênio em quatro ligações de hidrogênio clássicas, duas do tipo N-H...C1 e duas envolvendo a molécula de água (Ow-Hw...Cl).

[44] As ligações de hidrogênio envolvendo os átomos N3-H3a...Cll e os átomos N2+-H2...C11, ambas entre o núcleo pirimidínico de lamivudina e o ânion cloreto, interagem especificamente com um dos átomos de hidrogênio do grupamento amino e com o átomo de hidrogênio ligado ao átomo de nitrogênio imínico carregado positivamente, aproximando da espécie inorgânica do plano do anel heterocíclico formado pelos átomos Nl, Cl, 01, N2, C2, N3, C3 e C4, uma vez que o átomo Cll é distanciado deste plano por 0,070(5) Â à temperatura ambiente e por 0,099(4) Á à baixa temperatura (o desvio quadrático médio dos oito átomos ajustados no plano mínimo quadrado é 0,0055 Â à temperatura ambiente e 0,0041 Â à baixa temperatura).

[45] Por sua vez, a água interliga ânions cloreto relacionados por operação de simetria translacional ao longo da direção [100], através das ligações de hidrogênio Ow-Hlw...Cll e 0w-H2w...Cll. À baixa temperatura, ambas as ligações de hidrogênio envolvendo o ânion cloreto e a molécula de água acabam sendo favorecidas geometricamente, o que pode ser constatado pelo estreitamento das distâncias entre os átomos doadores e aceptores de hidrogênio destas interações (a separação Ow...Cll para a ligação Ow-Hlw...Cll mede 3,170(4) Â à temperatura ambiente e 3,156(3) Â à temperatura de 150(2) K e para o contato Ow- H2w...Cll ela mede 3,163(4) Â à temperatura ambiente e 3,154(3) Á à temperatura de 150(2) K) e pelo aumento da colinearidade dos átomos envolvidos, uma vez que os ângulos das ligações Ow-Hlw...Cll e Ow- H2w...Cll se expandiram de 167(5)° e 164(4)° à temperatura ambiente para 173(4)° e 175(5)° à temperatura de 150(2) K, respectivamente. A diminuição do valor do eixo cristalográfico a em decorrência do abaixamento da temperatura deve-se parcialmente à aproximação intermolecular das moléculas de água aos ânions cloreto.

[46] As cadeias unidimensionais são formadas paralelamente ao eixo cristalográfico a, com alternação de ânions cloreto e moléculas de água dentro delas, onde, as espécies protonadas de lamivudina são ancoradas por meio de duas ligações de hidrogênio com a unidade inorgânica carregada negativamente. Como conseqüência, os planos dos anéis pirimidínicos são empilhados paralelamente ao longo da direção [100], com uma distância interplanar de 3,4(1) Á à temperatura ambiente e de 3,37(4) Á à temperatura de 150(2) K.

[47] Uma interação íon-dipolo entre os anéis pirimidínico e pentose modificado contribui para a estabilização do empilhamento das moléculas de lamivudina nesta direção. Este contato ocorre entre o átomo de nitrogênio imínico carregado positivamente, N2, o qual pertence ao anel pirimidínico, e o átomo de oxigênio endocíclico do resíduo ribosídeo alterado, 02. Tais átomos são separados por 3,038(4) Â à temperatura ambiente e por 3,002(4) Â á temperatura de 150(2) K, valores estes que estão dentro de uma faixa de valores ótimos esperados para a existência de tal interação (aproximadamente 3 Â). À baixa temperatura, existe um encurtamento da distância N2...O2, o que pode ser ligado diretamente à contração do parâmetro de cela unitária cristalográfica a nesta condição térmica.

[48] Por outro, a água não atua apenas como um elo molecular entre os ânions cloreto dentro da fita crescendo unidimensionalmente ao longo da direção [100]. Ao contrário das ligações de hidrogênio com os ânions cloreto, nas quais a molécula de água é um grupo doador de hidrogênio, ela também participa como aceptora de hidrogênio em uma interação intermolecular com uma molécula de lamivudina da cadeia unidimensional adjacente, envolvendo os átomos N3-H3b...Ow. Tal ligação de hidrogênio se apresenta como um dos dois contatos responsáveis pela união das cadeias independentes direcionadas paralelamente ao eixo cristalográfico a. Assim, a importância desta interação para a estruturação tridimensional do cristal do cloridrato monoidratado de lamivudina destaca-se, juntamente com o papel conectivo da ligação intermolecular O3-H3c...Ol, ambas interligando ao longo da direção [102] as fitas formadas por unidades repetitivas de [CT (Lam+)-H20]n.

[49] Particularmente, o presente pedido apresenta os planos dos anéis pirimidínicos orientados paralelamente ao longo da direção [102], em decorrência das ligações de hidrogênio N3-H3b...Ow e O3-H3c...Ol, com uma distância ortogonal entre os planos de 1,03(1) Â à temperatura ambiente e de 1,07(1) Â à temperatura de 150(2) K, considerando que cada anel pirimidínico tem o seu centro distante 7,987(4) Â de um outro centro, nesta direção. Este último valor corresponde à determinação conduzida à temperatura ambiente, e o respectivo dado relativo à determinação estrutural a partir das reflexões coletadas á temperatura de 150(2) Ké de 7,95(1) Á.

[50] A análise de difração de raios-X de pó do cloridrato monoidratado de lamivudina, da presente invenção, também demonstra reflexões de Bragg nas seguintes posições em 2θ: 10,24; 13,06; 14,04; 16,64; 16,94; 17,70; 19,84; 20,24; 20,44; 22,32; 22,96; 23,62; 24,46; 25,16; 26,30; 26,82; 27,80; 28,30; 28,68; 29,02; 29,58; 30,62; 31,06; 32,72; 33,10; 33,64; 33,84; 34,06; 34,26; 34,66; 34,84; 35,20; 35,28; 35,60; 35,86; 36,36; 37,20; 37,76; 38,26; 38,74; 38,86; 39,11; 39,28; 39,78; 39,92; 40,16; 40,27; 40,42; 40,76; 41,02; 41,16; 41,33; 41,78; 41,90; 42,38; 43,02; 43,26; 43,38; 43,82; 44,06; 44,26; 45,32; 45,48; 46,16; 46,30; 46,46; 46,70; 46,92; 47,14; 47,32; 47,41; 48,14; 48,34; 48,96; 49,08; 49,36; 49,78 ± 0,2°.

[51] Em uma terceira realização, a presente invenção, trata de formulações farmacêuticas contendo a nova forma VI cristalina de cloridrato monoidratado de lamivudina, tais formas farmacêuticas podem ser apresentar em formas sólidas, como pós, granulados, cápsulas, comprimidos, tabletes, comprimidos revestidos e drágeas, opcionalmente, associados a veículos farmaceuticamente aceitáveis.

[52] Em uma quarta realização, o pedido de patente destina-se ao uso das novas formas cristalinas do cloridrato monoidratado de lamivudina no preparo de medicamentos indicados como agente anti-HIV (síndrome da imunodeficiência adquirida - SIDA).

EXEMPLOS PREPARAÇÃO DO CLORIDRATO MONOIDRATADO DE LAMIVUDINA

[53] Foram dissolvidos 10 mg da forma II de lamivudina em 5 ml de água bidestilada 40°C, sob agitação, por 5 minutos. Em seguida, a solução permaneceu sob repouso por 10 minutos ou até que a temperatura ambiente seja atingida, por volta de 25°C. Por fim, uma alíquota de 250 pl de uma solução aquosa de ácido clorídrico de concentração padronizada (1% m/vol.) foi adicionada, agitando-se a solução por um período de 5 minutos. A mistura resultante foi mantida sob repouso à temperatura ambiente de 25°C até completa evaporação da matriz solvente, quando, então, cristais de cloridrato monoidratado de lamivudina são isolados.

ENSAIOS ANÁLISE POR DIFRAÇÃO DE RAIOS-X DE MONOCRISTAL

[54] Do ponto de vista morfológico, somente um único tipo de cristal do cloridrato monoidratado de lamivudina foi encontrado, após minuciosa inspeção por microscopia fotônica com luz polarizada e por microscopia eletrônica de varredura. Cristais apresentando aspectos de placas estiradas foram reportados.

[55] Um cristal com hábito de placa, bem formado, translúcido e monorrefringente de cloridrato monoidratado de lamivudina, de dimensões 0,584 x 0,098 x 0,027 mm, foi selecionado para o experimento de difração de raios-X de monocristal. A coleta dos dados foi realizada à temperatura ambiente (298(1)K) e à baixa temperatura (150(2) K) com auxílio de um difratômetro Enraf-Nonius Kappa-CCD (câmera CCD de 95 mm como detector e geometria angular K), usando radiação de um tubo selado de Mo (MoKoc = 0,71073 Â) gerada a 60 kV e 33 mA e monocromada por grafite. Um soprador de Nitrogênio Oxford Cryosystem foi utilizado para abaixamento e manutenção da temperatura de 150(2) K.

[56] Foram coletadas 7886 reflexões de Bragg à temperatura ambiente, com uma redundância três, em uma faixa angular em θ de 3,83° a 23,80° (variação dos índices de Miller: de -6 a 5 para h, de -19 a 19 para k, de -7 a 7 para Z). No caso do experimento à baixa temperatura, 8661 reflexões de Bragg foram coletadas à temperatura ambiente, também com uma redundância três, em uma faixa angular em 20 de 6,04° a 54,90° (variação dos índices de Miller: de -5 a 6 para h, de -21 a 20 para k, de -8 a 8 para Z). A completeza em 0max foi 99,3% e 95,5% às temperaturas de 298(1) K e 150(2) K, respectivamente, e os parâmetros da cela unitária cristalográfica apresentados foram obtidos sobre o todo o conjunto de reflexões coletadas, as mesmas usadas para resolução e refinamento da estrutura do cloridrato monoidratado de lamivudina. O programa COLLECT (Enraf-Nonius, COLLECT. Nonius BV, Delft, Holanda, 1997-2000) foi utilizado como ferramenta de interface computacional para a coleta das reflexões, e o pacote de programas HKL Denzo-Scalepack (OTWINOWSKI e MINOR, HKL Denzo and Scalepack. Em: Methods in Enzymology, vol. 276, editado por C.W. Carter Jr. e R.M. Sweet, New York: Academic Press, p. 307-326, 1997) foi utilizado para integração e correção de escala dos dados.

[57] O método Gaussian de correção de absorção foi implementado durante os refinamentos estruturais (COPPENS et al., Calculation of absorption corrections for camera and diffractometer data. Acta Crystallogr., vol. 18, p. 1035-1038, 1965), desde que a estrutura do cloridrato monoidratado de lamivudina é composta por átomos de enxofre e cloro. Os valores mínimo e máximo dos fatores de transmissão (Tmm e Tmax) de 0,881 e 0,986, respectivamente, foram percebidos à temperatura ambiente. À baixa temperatura, os valores calculados de Tmm e Tmax foram 0,941 e 0,987, respectivamente.

[58] A estrutura do cloridrato monoidratado de lamivudina foi resolvida pelos métodos diretos de resolução do problema das fases da radiação difratada, implementados no programa computacional SHELXS-97 (SHELDRICK, SHELXS-97. Program for Crystal Structure Resolution. University of Gottingen: Gottingen, Alemanha, 1997).

[59] Todos os átomos não hidrogenoides foram localizados no mapa de distribuição da densidade eletrônica dentro da cela unitária cristalográfica, obtido por síntese de Fourier após recuperação estatística das fases das ondas difratadas. Este modelo inicialmente obtido foi refinado pelo método dos mínimos quadrados de matriz completa, minimizando a diferença entre os fatores de estrutura observados e calculados em F2, usando, para este fim, o programa computacional SHELXL-97 (SHELDRICK, SHELXL-97. Program for Crystal Structures Analysis. University of Gottingen: Gottingen, Alemanha, 1997). Sobre 1862 reflexões independentes (Rint = 0,1137) à temperatura ambiente e sobre 2547 reflexões independentes (Rmt = 0,1170) à temperatura de 150(2) K, 166 parâmetros foram refinados em cada uma das determinações estruturais, conforme a respectiva condição térmica.

[60] Todos os átomos de hidrogênio ligados covalentemente a átomos de carbono foram situados em posições estereoquímicas idealizadas, com distâncias fixas de 0,93 Â (ligação C—H aromática), 0,97 Â (ligação C—H dentro de grupos metilenos) e 0,98 Â (ligação C—H dentro de grupos metinos). Aos dois átomos de hidrogênio amínicos foram dados os mesmos tratamentos dos átomos de hidrogênio ligados aos átomos de carbono, com distâncias fixas de 0,86 Â para a ligação N—H.

[61] Já o próton imínico, o hidrogênio hidroxílico da lamivudina e os dois átomos de hidrogênio da molécula de água foram localizados no mapa de distribuição de densidade eletrônica construído por análise diferencial de Fourier, e seus parâmetros posicionais foram refinados. Para todos os átomos de hidrogênio, um modelo de deslocamento térmico isotrópico foi adotado, sendo que, a cada átomo de hidrogênio ligado a átomo de carbono e nitrogênio lhe foi atribuído um parâmetro térmico fixo e igual ao parâmetro térmico isotrópico equivalente do átomo ao qual foi ligado, acrescido de 20% deste valor. No caso dos átomos de hidrogênio ligados a átomo de oxigênio, o mesmo tratamento acima dos parâmetros térmicos isotrópicos foi conduzido, entretanto, foi considerado um acréscimo de 50% do parâmetro térmico isotrópico equivalente do átomo ao qual foi ligado o átomo de hidrogênio.

[62] No caso da estrutura determinada à temperatura ambiente, os valores máximo e mínimo de densidade eletrônica não modelados dentro da cela unitária cristalográfica foram 0,179 e -0,187 e.Â3, respectivamente, e os parâmetros de mérito finais foram: S = 1,029, Rl(/ >2σ(l)) = 0,0412, ivR2(I >2σ(l)) = 0,0937, Rl(para todos os dados) = 0,0573 e wR2(para todos os dados) = 0,1022.

[63] No caso da estrutura determinada à temperatura de 150(2) K, valores máximo e mínimo de densidade eletrônica não modelados dentro da cela unitária cristalográfica iguais a 0,432 e -0,520 e.Â-3, respectivamente, S= 1,065, R1(I>2σ(l)) = 0,0493, wR2(Z>2σ(7)) = 0,1113, RI (para todos os dados) = 0,0522 e wR2(para todos os dados) = 0,1141. O programa computacional ORTEP-3, versão 2.0 (FARRUGIA, ORTEP-3 for Windows - a version of ORTEP-III with a Graphical User Interface (GUI). J. Appl Crystallogr., vol. 30, p. 565, 1997) foi usado para confecção das representações gráficas estruturais, todas ilustrações feitas com a estrutura determinada à temperatura ambiente.

[64] Como átomos com número atômico maior que aquele do silício, o enxofre e o cloro, configuraram em uma estrutura não centrossimétrica, o refinamento do parâmetro de Flack foi possível (FLACK, On enantiomorph-polarity estimation. Acta Crystallogr. Sect. A, vol. 39, p. 876-881, 1983).

[65] Um valor de -0,10(10) foi refinado com base em 892 pares de Friedel obtidos à temperatura ambiente, e o valor de 0,11(8) foi alcançado sobre 1177 pares de Friedel coletados à baixa temperatura. Desta forma, a determinação da configuração absoluta foi realizada, onde os carbonos C5 e C6, considerando os rótulos dos átomos dados na Figura 2, apresentaram as configurações Sei?, respectivamente.

ANÁLISE POR DIFRAÇÃO DE RAIOS-X DE PÓ

[66] Cristais do cloridrato monoidratado de lamivudina tiveram seus tamanhos reduzidos e foram posteriormente adaptados em uma lâmina de vidro sulcada para exposição ao feixe de raios-X. O experimento de difração de raios-X de pó foi realizado em um difratômetro de pó da marca Rigaku Denki de geometria θ-2θ, com detector de cintilação, gerador a 50 kV e 100 mA, radiação proveniente de um ânodo rotatório de Cu (CuKoçy 0 = 1,54187 A) e modo de varredura contínua. A varredura foi conduzida à temperatura ambiente (298(1) K), no intervalo de 8 a 50° em 2θ, com passo de 0,02° e velocidade de varredura de 1,000° /min.

[67] O difratograma de raios-X experimental foi igual ao padrão de difração de raios-X teórico, simulado dentro do programa MERCURY (BRUNO et al., New software for searching the Cambridge Structural Database and visualizing crystal structures. Acta Crystallogr. Sect. B, vol. 58, p. 389-397, 2002) a partir da estrutura cristalina do cloridrato monoidratado de lamivudina determinada por difração de raios-X de monocristal á temperatura ambiente.

[68] Não foram detectados sinais de difração de raios-X em posições (20) não preditas para o cloridrato monoidratado de lamivudina, as quais poderíam ser provenientes de outras fases cristalinas, por exemplo, reflexões típicas da Forma I, da Forma II e da Forma III de lamivudina, embora efeito de orientação preferencial dos cristais fosse introduzido durante a preparação da amostra policristalina desta nova forma cristalina de lamivudina destinada para o experimento de difração de raios-X por pó. Tal artefato da técnica já era esperado devido aos cristais do cloridrato monoidratado de lamivudina apresentarem morfologia característica, como placas estiradas. Assim, podemos afirmar que a amostra analisada do cloridrato monoidratado de lamivudina apresenta elevada pureza e que o método de preparação da nova forma cristalina deste fármaco anti-HIV inibidor de transcriptase reversa nucleosídico é altamente eficaz e rentável.

[69] Os resultados apresentados nesta invenção provêm à preparação de uma nova forma cristalina de lamivudina, um cloridrato monoidratado de lamivudina, o qual foi precisamente caracterizado por análise de difração de raios-X de monocristal e de pó. Poucas etapas laboratoriais que não demandam tempo exacerbado, não requerem solventes orgânicos e não necessitam de instrumentação sofisticada levam à preparação eficiente desta forma cristalina de lamivudina, qualificando, portanto, o método de síntese como rápido, simples, econômico, robusto e ambientalmente viável.

[70] A tabela 1 expõe uma síntese das informações estruturais relativas à determinação da cela unitária cristalográfica do cloridrato monoidratado de lamivudina. TABELA 1

[71] A transição de fase cristalina evidentemente não ocorre entre as temperaturas de 298 K e 150 K (Tabela 1). Porém, os parâmetros de cela unitária cristalográfica a, b e c da forma cristalina monoclínica do cloridrato monoidratado de lamivudina sofrem um encurtamento à baixa temperatura, assim como o ângulo β também é contraído à temperatura de 150K (ΔciTemp. = «298k- «150k = 0,037 Á; Ahpemp. = /?298k " bl50k = 0,057 Â; ΔCTemp. = 0298k- C150k = 0,030 Âj ΔβTemp. = βl50k" β298k = 0,091°).

[72] A redução de determinadas distâncias intermoleculares dentro do retículo cristalino do cloridrato monoidratado de lamivudina como conseqüência do abaixamento da temperatura de 298 K para 150 K, explica tal diminuição dos valores dos descritores de cela unitária cristalográfica, à baixa temperatura.

[73] A tabela 2 mostra as coordenadas fracionárias x, y e z (xlO-4) dos átomos não hidrogenoides do cloridrato monoidratado de lamivudina e os respectivos parâmetros isotrópicos equivalentes (Ueq) de deslocamento térmico (Â2 x IO 3) dos átomos não hidrogenoides da identidade cristalográfica do cloridrato monoidratado de lamivudina determinada às temperaturas de 298(1) K e 150(2) K. TABELA 2

[74] Já a tabela 3 mostra as coordenadas fracionárias x, y e z (xlO- 4) dos átomos de hidrogênio do cloridrato monoidratado de lamivudina e os respectivos parâmetros isotrópicos (Ueq) de deslocamento térmico (Â2 x IO 3) dos átomos de hidrogênio da identidade cristalográfica do cloridrato monoidratado de lamivudina determinada às temperaturas de 298(1) Ke 150(2) K. TABELA 3

[75] A tabela 4 apresenta os detalhes geométricos das ligações de hidrogênio intermoleculares dentro da estrutura cristalina do cloridrato monoidratado de lamivudina. As letras maiúsculas D e A referem-se ao doador e aceptor de hidrogênio, respectivamente, e os valores de comprimento e ângulos de ligações são de ambas as determinações estruturais, às temperaturas de 298(1) K e 150(2) K, sendo a Código de simetria: -1 + x, y, z; b Código de simetria: 1 + x, y, 1 + z; c Código de simetria: x, y, 1 + z; d Código de simetria: -1 + x, y, 1 + z. TABELA 4

Claims (30)

1. MÉTODO DE OBTENÇÃO DE UMA FORMA SÓLIDA CRISTALINA DE LAMIVUDINA, caracterizadopelo fato de compreender as etapas (a) dissolução da forma II de lamivudina em cerca de 1 a 50 ml de água bidestilada, em temperaturas entre 35°C e 50°C, sob agitação, por 2 a 10 minutos, seguido de repouso por 10 a 30 minutos ou até que a temperatura ambiente seja atingida, (b) adição de uma solução aquosa de ácido clorídrico, agitando-se a solução por 2 a 10 minutos e (c) repouso da mistura resultante à temperatura ambiente, entre 25°C e 30°C, até completa evaporação da matriz solvente.

2. MÉTODO DE OBTENÇÃO DE UMA FORMA SÓLIDA CRISTALINA DE LAMIVUDINA, de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato da forma II de lamivudina compreender quantidades de cerca de 1 a 40 mg.

3. MÉTODO DE OBTENÇÃO DE UMA FORMA SÓLIDA CRISTALINA DE LAMIVUDINA, de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato da solução aquosa de ácido clorídrico compreender quantidades de cerca de 50 a 500 pl com concentração padronizada.

4. MÉTODO DE OBTENÇÃO DE UMA FORMA SÓLIDA CRISTALINA DE LAMIVUDINA, de acordo com a reivindicação 3, caracterizadopelo fato da concentração padronizada da solução aquosa de ácido clorídrico compreender cerca de 0,2 a 2% m/vol.

5. SAL DE LAMIVUDINA, caracterizadopelo fato de compreender a forma VI, cloridrato monoidratado.

6. CLORIDRATO MONOIDRATADO DE LAMIVUDINA, de acordo com a reivindicação 5, caracterizadopelo fato da forma de cloridrato monoidratado de lamivudina compreender a caracterização cristalográfica por difração de raios-X, à temperatura ambiente, apresentando os seguintes parâmetros de cela unitária cristalográfica: a = 5,2927(2) À; b = 17,252(1) Â; c= 6,8518(4) Â; α = 90,00°; β = 98,865(3)° e Y = 90,00°.

7. CLORIDRATO MONOIDRATADO DE LAMIVUDINA, de acordo com a reivindicação 5, caracterizadopelo fato da forma de cloridrato monoidratado de lamivudina compreender a caracterização cristalográfica por difração de raios-X, à baixa temperatura, apresentando os seguintes parâmetros de cela unitária cristalográfica a = 5,2554(1) Â; b = 17,1944(6) Â; c = 6,8210(2) Â; e os ângulos oc = 90,00°; β = 98,774(2)° e Y = 90,00°.

8. CLORIDRATO MONOIDRATADO DE LAMIVUDINA, de acordo com as reivindicações 6 e 7, caracterizadopelo fato dos parâmetros de cela unitária cristalográfica ainda compreenderem desvios padrões de ± 0,1 Â e/ou ± 0,1°.

9. CLORIDRATO MONOIDRATADO DE LAMIVUDINA, de acordo com as reivindicações 5 a 8, caracterizadopelo fato da unidade assimétrica cristalográfica do cloridrato monoidratado de lamivudina compreender uma espécie aniônica cloreto e uma molécula de água.

10. CLORIDRATO MONOIDRATADO DE LAMIVUDINA, de acordo com as reivindicações 5 a 9, caracterizadopelo fato do empacotamento cristalino compreender cadeias unidimensionais formadas paralelamente ao eixo cristalográfico a, contendo ânions cloreto e moléculas de água intercalados dentro da estrutura.

11. CLORIDRATO MONOIDRATADO DE LAMIVUDINA, de acordo com as reivindicações 5 a 10, caracterizadopelo fato da conformação molecular compreender o anel 2’,3’-didesoxirribose com a substituição isostérica do grupo 3’-metileno por um átomo de enxofre.

12. CLORIDRATO MONOIDRATADO DE LAMIVUDINA, de acordo com a reivindicação 11, caracterizadopelo fato da conformação molecular ainda compreender uma conformação envelope, onde o átomo de enxofre SI é o mais deslocado do plano mínimo quadrado formado pelos átomos C6, 02, C5 e C7, distanciado deste plano por 0,806(5) Â à temperatura ambiente e por 0,827(4) Â à baixa temperatura.

13. CLORIDRATO MONOIDRATADO DE LAMIVUDINA, de acordo com as reivindicações 5 a 12, caracterizadopelo fato do átomo de enxofre estar compreendido czs-orientado em relação ao anel pirimidínico.

14. CLORIDRATO MONOIDRATADO DE LAMIVUDINA, de acordo com as reivindicações 5 a 13, caracterizadopelo fato do átomo de oxigênio 03, do braço hidroximetila, estar compreendido axialmente orientado.

15. CLORIDRATO MONOIDRATADO DE LAMIVUDINA, de acordo com as reivindicações 5 a 14, caracterizadopelo fato do átomo de hidrogênio hidroxílico H3c estar compreendido cis posicionado em relação ao átomo de oxigênio do anel 2’,3’-didesoxiribose modificado.

16. CLORIDRATO MONOIDRATADO DE LAMIVUDINA, de acordo com a reivindicação 15, caracterizadopelo fato do átomo de hidrogênio H3c ainda estar compreendido voltado para fora do domínio espacial da ligação C6-C8, pelo ângulo de torção C6-C8-O3-H3c (-134(2)° à temperatura ambiente e -133(3)° à baixa temperatura).

17. CLORIDRATO MONOIDRATADO DE LAMIVUDINA, de acordo com as reivindicações 5 a 16, caracterizadopelo fato da molécula de lamivudina dentro da estrutura do cloridrato monoidratado de lamivudina compreender um grupo hidroxílico O3-H3c cis configurado em relação ao anel pirimidínico, com um ângulo de torção O2-C6-C8-O3 de 63,7(4)° à temperatura ambiente e 63,5(3)° à baixa temperatura.

18. CLORIDRATO MONOIDRATADO DE LAMIVUDINA, de acordo com as reivindicações 5 a 17, caracterizadopelo fato do núcleo pirimidínico estar compreendido parcialmente paralelo ao eixo longitudinal da ligação 02-C5 e orientado inversamente ao átomo de oxigênio intracíclico do anel de cinco membros.

19. CLORIDRATO MONOIDRATADO DE LAMIVUDINA, de acordo com a reivindicação 18, caracterizadopelo fato do núcleo pirimidínico ainda compreender ângulos de torção O2-C5-N1-C4 (- 13,6(5)° à temperatura ambiente e -13,3(3)° à baixa temperatura) e 02- C5-N1-C1 (164,1(3)° à temperatura ambiente e 163,8(2)° à baixa temperatura).

20. CLORIDRATO MONOIDRATADO DE LAMIVUDINA, de acordo com as reivindicações 5 a 19, caracterizadopelo fato do cloridrato monoidratado de lamivudina compreender um arranjo de ligações de hidrogênio intermoleculares dentro do retículo cristalino, onde os ânions cloreto e as moléculas de água se alternam ao longo da direção [100] formando uma fita à qual os cátions lamivudina se ancoram.

21. CLORIDRATO MONOIDRATADO DE LAMIVUDINA, de acordo com as reivindicações 5 a 20, caracterizadopelo fato do cloridrato monoidratado de lamivudina compreender moléculas de água que interligam ânions cloreto relacionados por operação de simetria translacional ao longo da direção [100], através das ligações de hidrogênio Ow-Hlw...Cll e 0w-H2w...Cll.

22. CLORIDRATO MONOIDRATADO DE LAMIVUDINA, de acordo com as reivindicações 5 a 21, caracterizadopelo fato da direção [100] compreender uma interação íon-dipolo entre os anéis pirimidínico e pentose modificado.

23. CLORIDRATO MONOIDRATADO DE LAMIVUDINA, de acordo com a reivindicação 22, caracterizadopelo fato da interação ser compreendida entre o átomo de nitrogênio imínico carregado positivamente, N2, e o átomo de oxigênio endocíclico do resíduo ribosídeo alterado, 02.

24. CLORIDRATO MONOIDRATADO DE LAMIVUDINA, de acordo com a reivindicação 23, caracterizadopelo fato dos átomos de nitrogênio e oxigênio compreenderem separações de 3,038(4) A à temperatura ambiente e de 3,002(4) Â à temperatura de 150(2) K.

25. CLORIDRATO MONOIDRATADO DE LAMIVUDINA, de acordo com as reivindicações 5 a 24, caracterizadopelo fato da molécula ainda compreender uma atividade aceptora de hidrogênio na interação intermolecular com uma molécula de lamivudina da cadeia unidimensional adjacente, envolvendo os átomos N3-H3b...Ow.

26. CLORIDRATO MONOIDRATADO DE LAMIVUDINA, de acordo com as reivindicações 5 a 25, caracterizadopelo fato dos planos dos anéis pirimidínicos orientados paralelamente ao longo da direção [102] compreender distâncias ortogonais entre os planos de 1,03(1) Â à temperatura ambiente e de 1,07(1) Á à temperatura de 150(2) K.

27. CLORIDRATO MONOIDRATADO DE LAMIVUDINA, de acordo com as reivindicações 5 a 26, caracterizadopelo fato da difração de raios-X de pó compreender reflexões de Bragg nas posições em 20: 10,24; 13,06; 14,04; 16,64; 16,94; 17,70; 19,84; 20,24; 20,44; 22,32; 22,96; 23,62; 24,46; 25,16; 26,30; 26,82; 27,80; 28,30; 28,68; 29,02; 29,58; 30,62; 31,06; 32,72; 33,10; 33,64; 33,84; 34,06; 34,26; 34,66; 34,84; 35,20; 35,28; 35,60; 35,86; 36,36; 37,20; 37,76; 38,26; 38,74; 38,86; 39,11; 39,28; 39,78; 39,92; 40,16; 40,27; 40,42; 40,76; 41,02; 41,16; 41,33; 41,78; 41,90; 42,38; 43,02; 43,26; 43,38; 43,82; 44,06; 44,26; 45,32; 45,48; 46,16; 46,30; 46,46; 46,70; 46,92; 47,14; 47,32; 47,41; 48,14; 48,34; 48,96; 49,08; 49,36; 49,78 ± 0,2°.

28. FORMULAÇÕES FARMACÊUTICAS, de acordo com as reivindicações 5 a 27, caracterizadaspelo fato das formulações compreenderem formas sólidas.

29. FORMULAÇÕES FARMACÊUTICAS, de acordo com a reivindicação 28, caracterizadaspelo fato das formas sólidas compreenderem pós, granulados, cápsulas, comprimidos, tabletes, comprimidos revestidos e/ou drágeas, opcionalmente, associados a veículos farmaceuticamente aceitáveis

30. USOS DAS FORMAS CRISTALINAS DE CLORIDRATO MONOIDRATADO DE LAMIVUDINA, de acordo com as reivindicações 1 a 29, caracterizadopelo fato de compreender a preparação de medicamentos indicados como agente anti-HIV (síndrome da imunodeficiência adquirida - SIDA).

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