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BRPI0810524B1 - derivado de (aza)indol, inibidor de xantina oxidase e composição farmacêutica compreendendo o dito derivado - Google Patents

derivado de (aza)indol, inibidor de xantina oxidase e composição farmacêutica compreendendo o dito derivado Download PDF

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BRPI0810524B1
BRPI0810524B1 BRPI0810524A BRPI0810524A BRPI0810524B1 BR PI0810524 B1 BRPI0810524 B1 BR PI0810524B1 BR PI0810524 A BRPI0810524 A BR PI0810524A BR PI0810524 A BRPI0810524 A BR PI0810524A BR PI0810524 B1 BRPI0810524 B1 BR PI0810524B1
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BR
Brazil
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hydroxy
lower alkyl
optionally substituted
cyano
indole
Prior art date
Application number
BRPI0810524A
Other languages
English (en)
Inventor
Fujikura Hideki
Shimizu Kazuo
Iizuka Masato
Hiratochi Masahiro
Kikuchi Norihiko
Takigawa Yasushi
Original Assignee
Kissei Pharmaceutical
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Kissei Pharmaceutical filed Critical Kissei Pharmaceutical
Publication of BRPI0810524A2 publication Critical patent/BRPI0810524A2/pt
Publication of BRPI0810524B1 publication Critical patent/BRPI0810524B1/pt
Publication of BRPI0810524B8 publication Critical patent/BRPI0810524B8/pt

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Abstract

derivado de (aza)indol, inibidor de xantina oxidase e composição farmacêutica compreendendo o dito derivado a presente invenção fornece compostos úteis como agentes para a prevenção ou tratamento de uma doença associada com o nível anormal de ácido úrico no soro, que tem uma atividade uricosúrica ou semelhantes. a presente invenção refere-se a derivados de (aza)indol representados pela fórmula geral seguinte (i) tendo atividades inibitórias de xantina oxidase e úteis como agentes para a prevenção ou tratamento de uma doença associada com a anormalidade do nível de ácido úrico no soro, pró-fármacos dos mesmos, ou sais dos mesmos. na fórmula (i), t representa nitro ou ciano e semelhantes; o anel j representa arila ou heteroarila e semelhantes; q representa carbóxi ou 5-tetazolila e semelhantes; y representa h, oh, nh2, halogênio, nitro, alquila, alcóxi e semelhantes; x1, x2 e x3 representam independentemente cr2 ou n; r1 e r2 representam independentemente halogênio, ciano, haloalquila, a-d-e-g, -n(-d-e-g)2 e semelhantes, na fórmula, a representa uma ligação simples, o, s e semelhantes; d e g representam independentemente alquileno, cicloalquileno, heterocicloalquileno, arileno, heteroarileno opcionalmente substituídos e semelhantes; e representa uma ligação simples, o, s, coo, so2 e semelhantes.

Description

“DERIVADO DE (AZA)INDOL, INIBIDOR DE XANTINA OXIDASE E COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA COMPREENDENDO O DITO DERIVADO”
Campo técnico [001]A presente invenção refere-se a derivados de (aza)indol úteis como medicamentos.
[002]Mais particularmente, a presente invenção refere-se a derivados de (aza)indol tendo atividades inibitórias de xantina oxidase e úteis como agentes para a prevenção ou tratamento de uma doença associada com a anormalidade do nível de ácido úrico no soro, pró-fármacos dos mesmos, ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
Fundamentos da Técnica [003]O ácido úrico é o produto final do metabolismo da purina em seres humanos. Em muitos mamíferos, diferente dos seres humanos, o ácido úrico é ainda quebrado pela urato oxidase (uricase) no fígado em alantoína, que é excretada através dos rins. Em seres humanos, a principal via de excreção de ácido úrico é o rim, em que aproximadamente dois terços do ácido úrico são excretados na urina. A quantidade remanescente é excretada nas fezes. Quando uma produção excessiva ou excreção reduzida de ácido úrico ocorre, a hiperuricemia pode se desenvolver. A hiperuricemia é classificada em um tipo de superprodução de ácido úrico, um tipo de subexcreção de ácido úrico e um tipo misto dos mesmos. Esta classificação de hiperuricemia é clinicamente importante. Objetivando reduzir os efeitos adversos de agentes terapêuticos, os agentes terapêuticos são escolhidos de acordo com cada classe (por exemplo, veja Referência de não patente 1).
[004]Na hiperuricemia com um tipo de superprodução de ácido úrico, a excreção urinária de ácido úrico aumenta, e quando a excreção urinária de ácido úrico ainda aumenta pelo uso de um medicamento uricosúrico, a complicação de cálculos urinários é possivelmente desenvolvida. Portanto, em princípio, alopurinol,
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2/155 um inibidor da produção de ácido úrico (ou algumas vezes chamado um inibidor da síntese de ácido úrico, em seguida referido como “um inibidor da produção de ácido úrico”), é usado em um tipo de superprodução de ácido úrico.
[005]O ácido úrico é produzido a partir de substâncias de purina, que são derivadas da dieta e endogenamente sintetizadas, finalmente pela oxidação de xantina através da xantina oxidase. O alopurinol é desenvolvido como um inibidor de xantina oxidase e é um único inibidor da produção de ácido úrico usado na prática médica. Entretanto, embora o alopurinol seja relatado como sendo eficaz no tratamento de hiperuricemia e várias doenças causadas pela mesma, efeitos adversos severos, tais como síndrome de envenenamento (angiite de hipersensibilidade), síndrome de Stevens-Johnson, dermatite esfoliativa, anemia anaplásica, disfunção do fígado e semelhantes, também foram relatados (por exemplo, veja Referência de não patente 2). Como uma das causas, foi apontado que o alopurinol tem uma estrutura semelhante ao ácido nucléico e inibe uma via do metabolismo de pirimidina (por exemplo, veja Referência de não patente 3).
[006]Por outro lado, na hiperuricemia com um tipo de subexcreção de ácido úrico, a excreção de ácido úrico é diminuída. Foi relatado que quando o alopurinol, que é metabolizado em oxipurinol excretado através dos rins pelo mesmo mecanismo para o ácido úrico, é usado, a excreção de oxipurinol também diminui e esta aumenta a incidência de distúrbios do fígado (por exemplo, veja Referência de não patente 4). Portanto, em princípio, fármacos uricosúricos, tais como probenecida, benzbromarona e semelhantes, são usados em um tipo de subexcreção de ácido úrico. Estes fármacos uricosúricos, entretanto, também exercem efeitos adversos, tais como distúrbios gastrointestinais, cálculos urinários ou semelhantes. Particularmente, benzbromarona é possivelmente conhecida como causadora de hepatite fulminante no caso de pacientes idiossincrásicos (por exemplo, veja Referência de não patente 5).
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3/155 [007]Assim, diz-se que tanto o inibidor da produção de ácido úrico quanto o fármaco uricosúrico têm restrições de uso em pacientes ou efeitos adversos severos. Portanto, o desenvolvimento de um agente de fácil utilização para o tratamento de hiperuricemia foi desejado.
[008]O ácido úrico é eliminado principalmente pelos rins, e a dinâmica do urato nos rins foi investigada até agora em alguns experimentos usando vesículas da membrana de borda em escova (BBMV) preparadas a partir do córtex renal (por exemplo, veja Referências de não patente 6 e 7). Foi conhecido que, em seres humanos, o ácido úrico passa livremente através do glomérulo renal, e existem mecanismos de reabsorção e secreção de ácido úrico no túbulo proximal (por exemplo, veja Referência de não patente 8).
[009]Nos últimos anos, o gene (SLC22A12) que codifica o transportador de urato no rim humano foi identificado (por exemplo, veja Referência de não patente 9). O transportador codificado por este gene (transportador de urato 1, em seguida referido como “URAT1”) é uma molécula do tipo 12-transmembrana pertencente à família OAT. O mRNA de URAT1 foi especificamente expressado nos rins, e a localização de URAT1 no lado da ponta do túbulo proximal foi observada na seção do tecido do rim humano. Em um experimento usando o sistema de espressão de oócito de xenopus, a absorção de ácido úrico através de URAT1 foi mostrada. Além disso, foi mostrado que a absorção de ácido úrico é transportada pela troca com ânions orgânicos, tais como ácido láctico, ácido pirazinocarboxílico (PZA), ácido nicotínico e semelhantes, e a absorção de ácido úrico através de URAT1 é inibida pelos fármacos uricosúricos, probenecida e benzbromarona. Assim, conforme esperado pelo experimento usando vesículas da membrana, foi firmemente sugerido que URAT1 é um trocador de urato/ânion. Isto é, foi mostrado que URAT1 é um transportador que desempenha um papel importante na reabsorção de ácido úrico nos rins (por exemplo, veja Referência de não patente 9).
Petição 870190051307, de 31/05/2019, pág. 15/178
4/155 [0010]Além disso, a relação entre URAT1 e várias doenças torna-se clara. A hipouricemia renal idiopática é uma doença em que a excreção de ácido úrico é aumentada devido à dinâmica anormal do urato nos rins e o nível de ácido úrico no soro torna-se baixo. É conhecido que a doença está frequentemente associada com cálculos urinários ou insuficiência renal aguda. URAT1 foi identificado como um gene causador da hipouricemia renal (por exemplo, veja Referência de não patente 9). Estes fatos também sugerem firmemente que URAT1 é responsável por controlar o nível de ácido úrico no sangue.
[0011]Portanto, uma substância tendo uma atividade inibitória de URAT1 é útil como um agente para o tratamento e prevenção de doenças associadas com altos níveis de ácido úrico no sangue, isto é, hiperuricemia, tofo gotoso, artrite gotosa, distúrbio renal associado com hiperuricemia, cálculos urinários ou semelhantes.
[0012]No tratamento de hiperuricemia, foi relatado que uma combinação de alopurinol de um inibidor da produção de ácido úrico e um agente tendo uma atividade uricosúrica diminuem o nível de ácido úrico no soro mais fortemente do que o uso único de alopurinol (por exemplo, veja Referências de não patente 10 e 11). Portanto, quando o tratamento com um único agente existente não pode exercer o efeito suficiente, um efeito terapêutico maior pode ser esperado por uma combinação de um inibidor da produção de ácido úrico e um agente uricosúrico. Além disso, para hiperuricemia com o tipo de subexcreção de ácido úrico, é considerado que a excreção urinária de ácido úrico pode ser diminuída reduzindo-se o nível de ácido úrico no sangue, o risco de cálculos urinários causados pela monoterapia com um agente uricosúrico pode ser reduzido. Além disso, para hiperuricemia com o tipo misto, o efeito terapêutico alto é esperado. Assim, um agente tendo tanto uma atividade inibitória da produção de ácido úrico quanto uma atividade uricosúrica é esperado ser um agente extremamente útil para a prevenção
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5/155 ou tratamento de hiperuricemia ou semelhantes.
[0013]Como um composto tendo tanto atividade inibitória de xantina oxidase quanto atividade inibitória de URAT1, morina, um produto natural, é conhecido (veja Referência de não patente 12). Além disso, como um composto tendo uma atividade uricosúrica, compostos de éter biarílico ou diarílico são conhecidos (veja Referência de patente 1).
[0014]Foi relatado que derivados de 1-fenilindol têm um efeito inibitório na diferenciação de células-tronco (veja Referências de patente 2 a 4). Também foi relatado que um derivado de 1-pirimidino-indol tem um efeito inibitório no canal de sódio (veja Referência de patente 5). Entretanto, um derivado de (aza)indol da presente invenção tem uma estrutura diferente dos compostos descritos nas referências acima, o mesmo tem uma atividade inibitória de xantina oxidase ou é útil para a prevenção ou tratamento de uma doença associada com o nível anormal de ácido úrico no soro, tal como gota, hiperuricemia ou semelhantes.
[0015]Referência de patente 1: Tokkai 2000-001431 (JPA2000-001431) [0016]Referência de patente 2: Publicação internacional, folha 2005/007838 [0017]Referência de patente 3: Tokkai 2006-180763 (JPA2006-180763) [0018]Referência de patente 4: Tokkai 2006-204292 (JPA2006-204292) [0019]Referência de patente 5: Publicação internacional, folha 2005/003099 [0020]Referência de não patente 1: Atsuo Taniguchi, et al., Modern
Physician, 2004, Vol. 24, No 8, páginas 1309-1312 [0021]Referência de não patente 2: Kazuhide Ogino, et al., Nihon Rinsho (Japan Clinical), 2003, Vol. 61, 1- Edição Extra, páginas 197-201 [0022]Referência de não patente 3: Hideki Horiuchi, et al., Life Science, 2000, Vol. 66, No 21, páginas 2051 -2070 [0023]Referência de não patente 4: Hisashi Yamanaka, et al., Konyosankessyo to Tsufu (Hyperuricemia and gout), concedida pela Medical Review
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Co., 1994, Vol. 2, No 1, páginas 103-111 [0024]Referência de não patente 5: editada por Konyosankessyo, tsufu no Chiryo guideline sakuseiiinkai (The Committee establishing a guideline for the treatment of hyperuricemia and gout), The guideline for the treatment of hyperuricemia and gout, 1- Edição, concedida pela Nihon tsuhu kakusan taisya gakkai (Japanese society of gout and nucleic acid metabolism), 2002, páginas 32-33 [0025]Referência de não patente 6: Francoise Roch-Ramel, et al., Am. J. Physiol., 1994, Vol. 266 (Renal Fluid Electrolite Physiol., Vol. 35), F797-F805 [0026]Referência de não patente 7: Francoise Roch-Ramel, et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1997, Vol. 280, páginas 839-845 [0027]Referência de não patente 8: Hiroaki Kimura, et al., Nihon rinsyo (Japan Clinical), 2003, Vol. 61, 1- Edição Extra, páginas 119-123 [0028]Referência de não patente 9: Atsushi Enomoto, et al., Nature, 2002, Vol. 417, páginas 447-452 [0029]Referência de não patente 10: S Takahashi, et al., Ann. Rheum. Dis., 2003, Vol. 62, páginas 572-575 [0030]Referência de não patente 11: M. D. Feher, et al., Rheumatology, 2003, Vol. 42, páginas 321-325 [0031]Referência de não patente 12: Zhifeng Yu, et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 2006, Vol. 316, páginas169-175
Divulgação da Invenção
Problema que a invenção objetiva resolver [0032]A presente invenção fornece um agente que tem uma atividade inibitória da produção de ácido úrico para a prevenção ou tratamento de uma doença associada com o nível anormal de ácido úrico no soro.
Meios para resolver o problema [0033]Os presentes inventores tentaram seriamente resolver o problema
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7/155 acima. Como um resultado, foi descoberto que derivados de (aza)indol representados pela fórmula geral seguinte (I) exercem uma atividade inibitória de xantina oxidase excelente e diminuem extremamente os níveis de ácido úrico no soro, e portanto, eles podem ser um agente para a prevenção ou tratamento de uma doença associada com o nível anormal de ácido úrico no soro, desse modo formando a base da presente invenção.
[0034]Isto é, a presente invenção refere-se a:
em que T representa nitro, ciano ou trifluorometila;
o anel J representa um anel de arila ou um anel de heteroarila;
Q representa carbóxi, alcoxicarbonila inferior, carbamoíla, mono(di)(alquila inferior)carbamoíla, sulfo, sulfamoíla ou 5-tetrazolila;
Y representa um átomo de hidrogênio, hidroxila, amino, um átomo de halogênio, nitro, alquila inferior opcionalmente substituído ou alcóxi inferior opcionalmente substituído, com a condição de que dois ou mais Y opcionalmente existem no anel J e estes Y são opcionalmente os mesmos ou diferentes entre si;
X1, X2 e X3 representam independentemente CR2 ou N, com a condição de que todos os X1, X2 e X3 não representam N ao mesmo tempo, e quando dois ou mais R2 existem, estes R2 são opcionalmente os mesmos ou diferentes entre si; e
R1 e R2 representam independentemente átomo de halogênio, ciano, perfluoro(alquila inferior), -AA, -A-D-E-G ou -N(-D-E-G)2, com a condição de que dois (-D-E-G) são opcionalmente diferentes entre si;
na fórmula, AA representa um átomo de hidrogênio, hidróxi, tiol, -CHO,
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8/155 carbóxi, -CONHR3, -NHR3, -N(R3)CHO, -N(R3)CONHR4 ou -SO2NHR3;
A representa uma ligação simples, -O-, -S-, -CO-, -COO-, -CON(R3)-, -SO2-, SO2N(R3)-, -N(R3)-, -N(R3)CO-, -N(R3)COO-, -N(R3)SO2- ou -N(R3)CONR4-, em que R3 e R4 representam independentemente um átomo de hidrogênio ou alquila inferior;
D representa alquileno inferior opcionalmente substituído, alquenileno inferior opcionalmente substituído, alquinileno inferior opcionalmente substituído, cicloalquileno opcionalmente substituído, heterocicloalquileno opcionalmente substituído, arileno opcionalmente substituído ou heteroarileno opcionalmente substituído, com a condição de que D é opcionalmente substituído ainda por -E-G;
E representa uma ligação simples, -O-, -N(R5)-, -S-, -CO-, -COO-, -CON(R5), -SO2-, -SO2N(R5)-, -N(R5)CO-, -N(R5)COO-, -N(R5)SO2- ou -N(R5)CON(R6)-, com a condição de que R5 e R6 representam independentemente um átomo de hidrogênio ou alquila inferior; e
G representa um átomo de hidrogênio, alquila inferior opcionalmente substituído, alquenila inferior opcionalmente substituído, alquinila inferior opcionalmente substituído, cicloalquila opcionalmente substituído, heterocicloalquila opcionalmente substituído, arila opcionalmente substituído, heteroarila opcionalmente substituído, cicloalquila(alquila inferior) opcionalmente substituído, heterocicloalquila(alquila inferior) opcionalmente substituído, arila(alquila inferior) opcionalmente substituído ou heteroarila(alquila inferior) opcionalmente substituído, com a condição de que quando G é um átomo de hidrogênio, E é uma ligação simples, -O-, -N(R5)-, -S-, -COO-, -CON(R5)-, -N(R5)CO-, -N(R5)CON(R6)- ou SO2N(R5)-, ou G opcionalmente se liga a R5 e R6 para formar um anel, ou com a condição de que quando R1 e R2 ou duas ligações R2 aos átomos vizinhos existem, estes R1 e R2 ou dois R2 opcionalmente se ligam para formar um anel; respectivamente, ou um pró-fármaco do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo;
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9/155 um derivado de (aza)indol, conforme descrito em 1 acima, em que X1, X2 e X3 representam independentemente CR2, com a condição de que quando dois ou mais R2 existem, estes R2 são opcionalmente os mesmos ou diferentes entre si, ou um pró-fármaco do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo;
um derivado de (aza)indol, conforme descrito em 1 ou 2 acima, em que T representa ciano, ou um pró-fármaco do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo;
um derivado de (aza)indol, conforme descrito em qualquer um de 1 a 3 acima, em que Q representa carbóxi, ou um pró-fármaco do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo;
um derivado de (aza)indol, conforme descrito em qualquer um de 1 a 4 acima, em que Y representa um átomo de hidrogênio, hidróxi ou um átomo de halogênio, ou um pró-fármaco do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo;
um derivado de (aza)indol, conforme descrito em 5 acima, em que Y representa hidróxi, ou um pró-fármaco do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo;
um derivado de (aza)indol, conforme descrito em qualquer um de 1 a 6 acima, em que o anel J representa um anel de benzeno, ou um pró-fármaco do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo;
é um grupo representado pela fórmula geral seguinte (IIa):
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na fórmula,
Z1, Z2 e Z3 representam independentemente CR7 ou N; e
Y1 e R7 representam independentemente um átomo de hidrogênio, hidróxi, amino, um átomo de halogênio, alquila inferior ou alcóxi inferior, com a condição de que quando dois ou mais R7 existem, estes R7 são opcionalmente os mesmos ou diferentes entre si, ou um pró-fármaco do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo;
um derivado de (aza)indol, conforme descrito em 8 acima, em que
Z1 e Z3 representam CH, e Z2 representa CR8 ou N; e
Y1 e R8 representam independentemente um átomo de hidrogênio, hidróxi ou um átomo de halogênio, ou um pró-fármaco do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo;
um derivado de (aza)indol, conforme descrito em qualquer um de 4 a 6 acima, em que o anel J representa um anel de heteroarila de 5 membros tendo 1 a 3 heteroátomos diferentes ou os mesmos selecionados do grupo que consiste de um átomo de oxigênio, um átomo de nitrogênio e um átomo de enxofre no anel, com a condição de que um átomo de oxigênio e um átomo de enxofre não existem próximos um do outro; e Y representa um átomo de hidrogênio, hidróxi, amino, um átomo de halogênio, alquila inferior opcionalmente substituído ou alcóxi inferior opcionalmente substituído, com a condição de que dois ou mais Y opcionalmente existem no anel J e estes J são opcionalmente os mesmos ou diferentes entre si, ou um pró-fármaco do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo;
um derivado de (aza)indol, conforme descrito em 10 acima, em que o
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Z4, Z5 and Z7 representam um átomo de oxigênio, um átomo de nitrogênio, um átomo de enxofre, com a condição de que Z4 e Z5 não são átomos selecionados de um átomo de oxigênio e um átomo de enxofre ao mesmo tempo, ou CR9, em que R9 representa um átomo de hidrogênio, hidróxi, amino, um átomo de halogênio, alquila inferior ou alcóxi inferior, com a condição de que quando dois ou mais R9 existem, estes R9 são opcionalmente os mesmos ou diferentes entre si; Z6 representa um átomo de carbono; e Z4, Z5, Z6 e Z7 se ligam com a ligação do átomo de carbono por um grupo carbóxi para formar um anel de heteroarila de 5 membros, ou um pró-fármaco do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo;
um derivado de (aza)indol, conforme descrito em 4 acima, em que o grupo representado pela fórmula geral:
é um grupo representado pela fórmula geral seguinte (IId):
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representa alquila inferior ou -O-(alquila inferior)-; X2 representa CR11, em que R11 representa um átomo de halogênio ou alquila inferior; e X3 representa CH; ou um pró-fármaco do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo;
um derivado de (aza)indol, conforme descrito em 12 acima, em que R10 representa metila ou metóxi; e R11 representa um átomo de flúor, um átomo de cloro ou metila; ou um pró-fármaco do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Um derivado de (aza)indol, conforme descrito em 12 acima, ou um prófármaco do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo;
um inibidor de xantina oxidase compreendendo como um ingrediente ativo um derivado de (aza)indol, conforme descrito em qualquer um de 1 a 13 acima, ou um pró-fármaco do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo;
uma composição farmacêutica compreendendo como um ingrediente ativo um derivado de (aza)indol, conforme descrito em qualquer um de 1 a 13 acima, ou um pró-fármaco do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo;
uma composição farmacêutica, conforme descrito em 15 acima, que é um agente para a prevenção ou tratamento de uma doença selecionada do grupo que consiste de hiperuricemia, tofo gotoso, artrite gotosa, distúrbio renal associado com hiperuricemia e cálculos urinários;
uma composição farmacêutica, conforme descrito em 16 acima, que é um agente para a prevenção ou tratamento de hiperuricemia;
uma composição farmacêutica, conforme descrito em 15 acima, que é um agente para diminuir o nível de ácido úrico no soro;
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13/155 uma composição farmacêutica, conforme descrito em 15 acima, que é um inibidor da produção de ácido úrico;
uma composição farmacêutica, conforme descrito em qualquer um de 15 a [19] acima, que compreende uma combinação adicional com pelo menos um fármaco selecionado do grupo que consiste de colchicinas, um fármaco antiinflamatório não esteróide, um esteróide e um alcalinizador da urina como um ingrediente ativo; e semelhantes.
[0035]Nos derivados de (aza)indol representados pela fórmula geral acima (I) da presente invenção, cada termo tem o seguinte significado.
[0036]O termo “átomo de halogênio” significa um átomo de flúor, um átomo de cloro, um átomo de bromo ou um átomo de iodo.
[0037]O termo “inferior” significa um grupo hidrocarboneto de cadeia reta ou ramificada tendo 6 ou menos átomos de carbono. Por exemplo, como alquila inferior, metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, pentila, isopentila, neopentila, terc-pentila, hexila e semelhantes podem ser ilustrados, como alquenila inferior, vinila, alila, 1-propenila, isopropenila, 1-butenila, 2-butenila, 2metilalila e semelhantes podem ser ilustrados, e como alquinila inferior, etinila, 2propinila e semelhantes podem ser ilustrados. Como alquileno inferior, metileno, metilmetileno, dimetilmetileno, etileno, 1-metiletileno, 2-metiletileno, propano-1,3diila, 1-metilpropano-1,3-diila, 1,1-dimetilpropano-1,3-diila, 2-metilpropano-1,3-diila,
2,2-dimetilpropano-1,3-diila, 3-metilpropano-1,3-diila, 3,3-dimetilpropano-1,3-diila, butano-1,4-diila, 1-metilbutano-1,4-diila, 1,1-dimetilbutano-1,4-diila, 2,2dimetilbutano-1,4-diila, 3,3-dimetilbutano-1,4-diila, 4-metilbutano-1,4-diila, 4,4dimetilbutano-1,4-diila, pentano-1,5-diila, 1-metilpentano-1,5-diila, 2-metilpentano-
1,5-diila, 3-metilpentano-1,5-diila, 4-metilpentano-1,5-diila, 5-metilpentano-1,5-diila, hexano-1,5-diila e semelhantes podem ser ilustrados, como alquenileno inferior, vinileno, propeno-1,3-diila, 1-buteno-1,4-diila, 2-buteno-1,4-diila, 1,3-butadieno-1,4
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14/155 diila, 1-penteno-1,5-diila, 2-penteno-1,5-diila, 1,3-pentadieno-1,5-diila, 1-hexeno-1,6diila, 2-hexeno-1,6-diila, 3-hexeno-1,6-diila, 1,3-hexadieno-1,6-diila, 1,3,5-hexatrieno-
1,6-diila e semelhantes podem ser ilustrados, e como alquinileno inferior, etinileno, 2-propinileno e semelhantes podem ser ilustrados. Como alcóxi inferior, metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, butóxi, isobutóxi, sec-butóxi, terc-butóxi, pentilóxi, isopentilóxi, neopentilóxi, terc-pentilóxi, hexilóxi e semelhantes podem ser ilustrados, e como alcoxicarbonila inferior, metoxicarbonila, etoxicarbonila, propoxicarbonila, isopropoxicarbonila, butoxicarbonila, isobutoxicarbonila, sec-butoxicarbonila, tercbutoxicarbonila, pentiloxicarbonila, isopentiloxicarbonila, neopentiloxicarbonila, tercpentiloxicarbonila, hexiloxicarbonila e semelhantes podem ser ilustrados.
[0038]O termo “perfluoro(alquila inferior)” significa o alquila inferior acima que é substituído por um átomo de flúor, e que metila substituído por 1 a 3 átomos de flúor ou etila substituído por 1 a 5 átomos de flúor é preferível.
[0039]O termo “cicloalquila” significa ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, ciclo-heptila ou ciclooctila, e o termo “cicloalquileno” significa um grupo divalente derivado do cicloalquila acima.
[0040]O termo “heterocicloalquila” significa um grupo hidrocarboneto monocíclico alifático de 3 a 8 membros tendo qualquer 1 ou 2 heteroátomos selecionados do grupo que consiste de um átomo de oxigênio, um átomo de enxofre e um átomo de nitrogênio no anel e opcionalmente tendo 1 ou 2 grupos oxo, tais como aziridino, azetidino, morfolino, 2-morfolinila, tiomorfolino, 1-pirrolidinila, piperidino, 4-piperidinila, 1-piperazinila, 1-pirrolila, tetra-hidrofuranila, tetrahidropiranila e semelhantes, ou um grupo hidrocarboneto monocíclico alifático de 5 a 6 membros definido acima, o qual é fundido com um anel de benzeno, por exemplo,
1,3-dioxoisoindolin-2-ila e semelhantes, e o termo “heterocicloalquileno” significa um grupo divalente derivado do heterocicloalquila acima.
[0041]O termo “arila” significa fenila ou naftila, e o termo “arileno” significa
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15/155 um grupo divalente derivado do arila acima.
[0042]O termo “cicloalquila(alquila inferior)” significa o alquila inferior acima substituído pelo cicloalquila acima, o termo “heterocicloalquila(alquila inferior)” significa o alquila inferior acima substituído pelo heterocicloalquila acima, o termo “arila(alquila inferior)” significa o alquila inferior acima substituído pelo arila acima, o termo “heteroarila(alquila inferior)” significa o alquila inferior acima substituído pelo heteroarila acima. Um substituinte do cicloalquila(alquila inferior) opcionalmente substituído pode estar no cicloalquila ou alquila inferior. O mesmo é semelhante no heterocicloalquila(alquila inferior) opcionalmente substituído, arila(alquila inferior) opcionalmente substituído, e heteroarila(alquila inferior) opcionalmente substituído.
[0043]O termo “heteroarila” significa um grupo heterocíclico aromático de 5 ou 6 membros tendo 1 a 4 heteroátomos selecionados do grupo que consiste de um átomo de oxigênio, um átomo de enxofre e um átomo de nitrogênio no anel, que é derivado de tiazol, oxazol, isotiazol, isoxazol, piridina, pirimidina, pirazina, piridazina, pirrol, furano, tiofeno, imidazol, pirazol, oxadiazol, tiadiazol, triazol, tetrazol, furazano ou semelhantes, ou um grupo heterocíclico aromático de 5 ou 6 membros fundido com um anel de 6 membros tendo 1 a 4 heteroátomos selecionados do grupo que consiste de um átomo de oxigênio, um átomo de enxofre e um átomo de nitrogênio, que é derivado de indol, isoindol, benzofurano, isobenzofurano, benzotiofeno, benzoxazol, benzotiazol, benzoisoxazol, benzoisotiazol, indazol, benzimidazol, quinolina, isoquinolina, ftalazina, quinoxalina, quinazolina, sinolina, indolizina, naftiridina, pteridina ou semelhantes, e o termo “heteroarileno” significa um grupo divalente derivado do heteroarila acima.
[0044]O termo “opcionalmente substituído” significa que podem ter os mesmos ou 1 a 3 substituintes diferentes.
[0045]Como um substituinte de alquila inferior opcionalmente substituído, alquenila inferior opcionalmente substituído, alquinila inferior opcionalmente
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16/155 substituído, cicloalquila opcionalmente substituído ou heterocicloalquila opcionalmente substituído, por exemplo, um átomo de flúor, perfluoro(alquila inferior), -OW1, -SW1, carbóxi, sulfo, alquila inferior, alquilsulfonila inferior, alcoxicarbonila inferior, -OCOW2, -N(W2)COW3, -OCOOW4, -N(W2)COOW4, NHC(=NH)-NW2W3, -NW2W3, -CONW2W3, -N(W5)CONW6W7, -N(W2)SO2W5, SO2NW2W3, -SO2W4; arila que pode ter 1 a 3 grupos selecionados do grupo que consiste de um átomo de halogênio, hidróxi, alquila inferior, alcóxi inferior e trifluorometila; e heteroarila que pode ter 1 a 3 grupos selecionados do grupo que consiste de um átomo de halogênio, hidróxi, alquila inferior, alcóxi inferior e trifluorometila podem ser ilustrados. Como um substituinte de alquila inferior opcionalmente substituído em Y, um átomo de flúor, perfluoro(alquila inferior), alquila inferior, um grupo hidroxila e alcóxi inferior podem ser preferivelmente ilustrados.
[0046]Como um substituinte de alcóxi inferior opcionalmente substituído, um átomo de flúor, perfluoro(alquila inferior), alquila inferior, grupo hidroxila e alcóxi inferior podem ser preferivelmente ilustrados.
[0047]Como um substituinte de arila opcionalmente substituído e heteroarila opcionalmente substituído, por exemplo, um átomo de halogênio, perfluoro(alquila inferior), ciano, nitro, -OW8, -SW8, carbóxi, alquila inferior, alquilsulfonila inferior, alcoxicarbonila inferior, -OCOW2, -N(W2)COW3, -OCOOW4, -N(W2)COOW4, NHC(=NH)-W2W3, -NW2W3, -CONW2W3, -N(W5)CONW6W7, -N(W2)SO2W5, SO2NW2W3, -SO2W4; arila que pode ter 1 a 3 grupos selecionados do grupo que consiste de um átomo de halogênio, hidróxi, alquila inferior, alcóxi inferior e trifluorometila; e heteroarila que pode ter 1 a 3 grupos selecionados do grupo que consiste de um átomo de halogênio, hidróxi, alquila inferior, alcóxi inferior e trifluorometila, podem ser ilustrados.
[0048]Acima, W1 representa um átomo de hidrogênio, alquila inferior, perfluoro(alquila inferior); arila que pode ter 1 a 3 grupos selecionados do grupo que
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17/155 consiste de um átomo de halogênio, hidróxi, alquila, alcóxi inferior e trifluorometila; arila(alquila inferior); ou alquila inferior tendo 2 a 6 átomos de carbono que tem um grupo selecionado do grupo que consiste de amino, mono(di)(alquila inferior)amino e alquilsulfonamida inferior, com a condição de que o átomo de oxigênio ou enxofre se liga a W1 e um átomo de nitrogênio em W1 se liga a átomos de carbono diferentes;
[0049]W2, W3, W5, W6 e W7 representam independentemente um átomo de hidrogênio, alquila inferior, arila(alquila inferior), ou W2 e W3, e W5 e W6, ou W6 e W7 podem formar um amino alicíclico com a ligação do átomo de nitrogênio;
[0050]W4 representa alquila inferior, ou W2 e W4 podem formar um amino alicíclico com a ligação do átomo de nitrogênio;
[0051]e W8 representa um átomo de hidrogênio, alquila inferior, perfluoro(alquila inferior); arila que pode ter 1 a 3 grupos selecionados do grupo que consiste de um átomo de halogênio, hidróxi, alquila, alcóxi inferior e trifluorometila; arila(alquila inferior); ou alquila inferior tendo 2 a 6 átomos de carbono que tem um grupo selecionado do grupo que consiste de amino, mono(di)(alquila inferior)amino e alquilsulfonamida inferior, com a condição de que o átomo de oxigênio ou enxofre se liga a W8 e um átomo de nitrogênio em W8 se liga a átomos de carbono diferentes e quando dois -OW8 existem em átomos de carbono vizinhos em um anel de arila, estes W8 podem se ligar para formar uma cadeia de metileno que pode ser substituída por 1 ou 2 átomos de flúor ou uma cadeia de etileno que pode ser substituída por 1 a 4 átomos de flúor, respectivamente.
[0052]O termo “mono(di)(alquila inferior)amino” significa amino mono ou dissubstituído pelo alquila inferior acima, e o termo “mono(di)(alquila inferior)carbamoíla” significa carbamoíla mono ou dissubstituído pelo alquila inferior acima. Os dois grupos alquila inferior em um grupo dissubstituído podem ser diferentes um do outro.
[0053]O termo “amino alicíclico” significa um amino cíclico de 3 a 8 membros
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18/155 opcionalmente tendo um heteroátomo selecionado do grupo que consiste de um átomo de oxigênio, um átomo de enxofre e um átomo de nitrogênio, exceto um átomo de nitrogênio na posição de ligação no anel, tal como aziridino, azetidino, morfolino, tiomorfolino, 1-pirrolidinila, piperidino, 1-piperazinila, 1-pirrolila e semelhantes, opcionalmente tendo 1 ou 2 grupos oxo e opcionalmente tendo 1 ou 2 ligações duplas no anel, por exemplo, 2-oxo-1-pirrolidinila e semelhantes.
[0054]Um anel G e qualquer um de R5 e R6, ou R1 e R2, ou dois R2 opcionalmente se ligam para formar cicloalquila opcionalmente substituído ou heterocicloalquila opcionalmente substituído, cada um dos quais pode ter 1 a 3 grupos oxo no anel e 1 ou 2 ligações duplas no anel, respectivamente.
[0055]Na fórmula (I), como R1, um átomo de halogênio, ciano, um átomo de hidrogênio, hidróxi, -O-(alquila inferior opcionalmente substituído), alquila inferior opcionalmente substituído, arila opcionalmente substituído ou semelhantes é preferível, um átomo de halogênio, um átomo de hidrogênio, hidróxi, alcóxi inferior, alquila inferior ou semelhantes é mais preferível. Em X1 ou X2, como CR2, um átomo de halogênio, ciano, trifluorometila, um átomo de hidrogênio, hidróxi, carbóxi, mono(di)(alquila inferior)amino, alquila inferior opcionalmente substituído, alquenila inferior opcionalmente substituído, cicloalquila, cicloalquila(alcóxi inferior), arila opcionalmente substituído, heteroarila opcionalmente substituído, -O-(alquila inferior opcionalmente substituído), -CO-(heterocicloalquila opcionalmente substituído), CON(R3)-(alquila inferior opcionalmente substituído), -N(R3)SO2-(alquila inferior), -O(alquileno inferior)-N(R5)COO-(alquila inferior opcionalmente substituído), em que R3 e R5 têm os mesmos significados, conforme definido em 1 acima ou semelhantes é preferível, um átomo de halogênio, um átomo de hidrogênio, hidróxi, alquila inferior, alcóxi inferior ou semelhantes é mais preferível; e em X3, um átomo de halogênio, um átomo de hidrogênio, alquila inferior ou semelhantes é preferível, e um átomo de halogênio ou um átomo de hidrogênio é mais preferível.
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19/155 [0056]Nos derivados de (aza)indol representados pela fórmula geral (I), no caso em que o grupo representado pela fórmula acima (II) é um grupo representado pela fórmula seguinte (IIc), em que QC representa carbóxi ou 5-tetrazoíla; X1 e X2 representam independentemente CR2; e entre R1 e dois R2, quaisquer dois deles representam um átomo de hidrogênio, e o outro representa um átomo de hidrogênio, alquila inferior, perfluoro(alquila inferior), um átomo de halogênio, ciano ou alcóxi inferior, como Y, hidróxi, amino, um átomo de halogênio, nitro, alquila inferior opcionalmente substituído ou alcóxi inferior opcionalmente substituído é preferível, com a condição de que dois ou mais Y opcionalmente existem no anel J e estes Y são opcionalmente diferentes entre si, e hidróxi ou amino é mais preferível.
γ
[0057]Um composto preferível entre os derivados de (aza)indol representados pela fórmula geral acima (I) da presente invenção também tem uma atividade inibitória de URAT1. Consequentemente, um tal composto pode exercer um efeito uricosúrico, além de um efeito inibitório da síntese de ácido úrico, e mostrar um efeito de diminuição superior do nível de ácido úrico no soro. Como um
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20/155 [0058]Em outro aspecto, como um composto preferível que também tem uma atividade inibitória de URAT1 e exerce farmacocinética excelente, por exemplo, um derivado de indol representado pela fórmula geral seguinte (IB) pode ser ilustrado.
[0059]Na fórmula, R2b representa alquila inferior ou alcóxi inferior, e metila ou metóxi é preferível. R2c representa um átomo de halogênio ou alquila inferior, e um átomo de flúor, um átomo de cloro ou metila é preferível.
[0060]Os derivados de (aza)indol representados pela fórmula geral acima (I) da presente invenção podem ser preparados, por exemplo, por um método descrito abaixo ou um método similar a este, ou um método descrito em literaturas ou um método similar a este e semelhantes. Além disso, quando um grupo de proteção é necessário, operações de introdução e desproteção podem ser opcionalmente conduzidas em combinação, de acordo com um método geral.
[Método Sintético 1]
Y
Processo 1
Y [0061]Na fórmula, L representa um átomo de halogênio e T, o anel J, Q, Y, X1 A X3 e R1 têm os mesmos significados, conforme definido acima.
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Processo 1 [0062]Um derivado de (aza)indol representado pela fórmula geral acima (I) da presente invenção pode ser preparado conduzindo-se uma reação de ligação do Composto 2 e do Composto em um solvente inerte ou sem qualquer solvente na presença de uma base e opcionalmente removendo um grupo de proteção. Como o solvente inerte, N,N-dimetilformamida, tetraidrofurano, /V-metilpirrolidona, 1,2dimetoxietano, dimetilsulfóxido, 1,2-dietoxietano, 1,4-dioxano, um solvente misto dos mesmos e semelhantes podem ser ilustrados. Como a base, hidreto de sódio, carbonato de potássio, carbonato de césio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, metóxido de sódio e semelhantes podem ser ilustrados. A temperatura de reação está usualmente na temperatura ambiente até a temperatura de refluxo, e o tempo de reação é usualmente de 30 minutos a 7 dias, variando com base em um material de partida, solvente e temperatura de reação usados ou semelhantes. Além disso, no presente processo, a reação pode ser opcionalmente conduzida usando um recipiente de reação resistente à pressão.
[0063]Um derivado de (aza)indol representado pela fórmula geral acima (I) da presente invenção também pode ser preparado conduzindo-se uma reação de ligação do Composto 2 e do Composto 3 em um solvente inerte na presença de uma base, uma quantidade catalítica de iodeto de cobre e um ligante e opcionalmente removendo um grupo de proteção. Como o solvente inerte, N,N-dimetilformamida, tetraidrofurano, /V-metilpirrolidinona, 1,2-dimetoxietano, dimetilsulfóxido, um solvente misto dos mesmos e semelhantes podem ser ilustrados. Como a base, fosfato de potássio, carbonato de potássio, carbonato de césio e semelhantes podem ser ilustrados. Como o ligante, N,N-dimetiletilenodiamina, (1 R,2R)-(-)-N, /V-dimetil-ciclohexano-1,2-diamina, (1 S,2S)-(+)-N,N’-dimetil-ciclo-hexano-1,2-diamina, prolina, N,Ndimetilaminoglicina e semelhantes podem ser ilustrados. A temperatura de reação está usualmente na temperatura ambiente até a temperatura de refluxo, e o tempo
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22/155 de reação é usualmente de 30 minutos a 7 dias, variando com base em um material de partida, solvente e temperatura de reação usados ou semelhantes. Além disso, no presente processo, a reação pode ser opcionalmente conduzida pelo uso de um recipiente de reação resistente à pressão.
[0064]A reação acima também pode ser conduzida por um método descrito na literatura seguinte (a).
(a) Hui Zhang,; Qian Cai,; e Dawei Ma, J. Org. Chem, Vol. 70, No 13, 2005,
5173.
Y [0065]Na fórmula, Ra representa um átomo de hidrogênio ou alquila inferior, com a condição de que dois Ra podem ser diferentes e ambos os Ra podem se ligar para formar um anel, e T, o anel J, Q, Y, X1 a X3 e R1 têm os mesmos significados, conforme definido acima.
Processo 2 [0066]Um derivado de (aza)indol representado pela fórmula geral acima (I) da presente invenção também pode ser preparado conduzindo-se uma reação de ligação do Composto 2 e do Composto 4 em um solvente inerte na presença de uma base e uma quantidade catalítica de acetato de cobre e opcionalmente removendo um grupo de proteção. Como o solvente inerte, diclorometano, 1,2-dicloroetano, N,N-dimetilformamida, tetraidrofurano, N-metilpirrolidona, 1,2-dimetoxietano, um solvente misto dos mesmos e semelhantes podem ser ilustrados. Como a base, trietilamina, N,N-diisopropiletilamina, piridina, 2,6-lutidina e semelhantes podem ser ilustrados. A temperatura de reação está usualmente na temperatura ambiente até a temperatura de refluxo, e o tempo de reação é usualmente de 30 minutos a 7 dias,
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23/155 variando com base em um material de partida, solvente e temperatura de reação usados ou semelhantes. Além disso, no presente processo, a reação pode ser opcionalmente conduzida usando um recipiente de reação resistente à pressão.
[0067]Entre os derivados de (aza)indol representados pela fórmula geral acima (I) da presente invenção, o Composto (Ia), em que Q representa carbóxi, também pode ser preparado, por exemplo, pelo Método Sintético 2.
[Método Sintético 2]
CHO
Processo 3
R
[0068]Na fórmula, T, o anel J, Y, X1 a X3 e R1 têm os mesmos significados, conforme definido acima.
Processo 3 [0069]Um derivado de (aza)indol (Ia) da presente invenção também pode ser preparado permitindo-se que composto de Aldeído 5 reaja com um oxidante em um solvente inerte na presença ou ausência de uma base. Como o solvente inerte, diclorometano, 1,4-dioxano, acetonitrila, acetona, hexano, ciclo-hexano, Fbutanol, água, um solvente misto dos mesmos e semelhantes podem ser ilustrados. Como a base, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de lítio e semelhantes podem ser ilustrados. Como o oxidante, permanganato de potássio, permanganato de bário, óxido de prata e semelhantes podem ser ilustrados. A temperatura de reação está usualmente na temperatura ambiente até a temperatura de refluxo, e o tempo de reação é usualmente de 30 minutos a 7 dias, variando com base em um material de partida, solvente e temperatura de reação usados ou semelhantes. Além disso, no presente processo, a reação pode ser opcionalmente conduzida usando um recipiente de reação resistente à pressão.
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24/155 [0070]Entre os derivados de (aza)indol representados pela fórmula geral acima (I) da presente invenção, o Composto (Ib), em que T representa ciano, também pode ser preparado, por exemplo, pelo Método Sintético 3.
[Método Sintético 3]
OHC
R
Processo
Q
Q \^X Y Processo 5
NC
R
Y
Q (Ib) \2=*X [0071]Na fórmula, o anel J, Q, Y, X1 a X3 e R1 têm os mesmos significados, conforme definido acima.
Processo 4 [0072]O composto de aldeído 7 pode ser preparado submetendo-se o Composto 6 à formilação em um solvente inerte na presença de N,Ndimetilformamida e cloreto de fosforila. Como o solvente inerte, N,Ndimetilformamida, acetonitrila, benzeno, tolueno, clorobenzeno, diclorometano, 1,2dicloroetano, clorofórmio, um solvente misto dos mesmos e semelhantes podem ser ilustrados. A temperatura de reação é usualmente de 0 °C até a temperatura de refluxo, e o tempo de reação é usualmente de 30 minutos a 7 dias, variando com base em um material de partida, solvente e temperatura de reação usados ou semelhantes.
Processo 5 [0073]Um derivado de (aza)indol (Ib) da presente invenção também pode ser preparado submetendo-se o composto de Aldeído 7 à cianação usando hidroxilamina, ou um sal de cloridreto da mesma, em um solvente inerte na presença ou ausência de uma base e na presença ou ausência de um agente de condensação. Como o solvente inerte, N,N-dimetilformamida, acetonitrila, benzeno, tolueno, clorobenzeno, diclorometano, 1,2-dicloroetano, clorofórmio, N
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25/155 metilpirrolidona, um solvente misto dos mesmos e semelhantes podem ser ilustrados. Como a base, trietilamina, N,N-diisopropiletilamina, piridina, 2,6-lutidina, 1,8-diazabiciclo[5,4,0]-7-undeceno, carbonato de potássio, carbonato de sódio e semelhantes podem ser ilustrados. Como o agente de condensação, anidrido acético, cloreto de tionila, cloreto fosfórico, NW-diciclo-hexilcarbodiimida, N,Ncarbonildiimidazol e semelhantes podem ser ilustrados. A temperatura de reação é usualmente de 0 °C até a temperatura de refluxo, e o tempo de reação é usualmente de 30 minutos a 7 dias, variando com base em um material de partida, solvente e temperatura de reação usados ou semelhantes.
[0074]A reação de cianação acima também pode ser conduzida permitindose que o composto de Aldeído 7 e hidroxilamina, ou um sal de cloridreto da mesma, reaja com formiato de sódio em um solvente de ácido fórmico. A temperatura de reação é usualmente de 0 °C até a temperatura de refluxo, e o tempo de reação é usualmente de 30 minutos a 7 dias, variando com base em um material de partida, solvente e temperatura de reação usados ou semelhantes.
[0075]Entre os derivados de (aza)indol representados pela fórmula geral acima (I) da presente invenção, o Composto (Ic), em que R1 ou R2 representa A-DE-G, com a condição de que A representa -O-, -S- ou -N(R3)-, ou -N(-D-E- G)2, com a condição de que D representa alquileno inferior, e E, G e R3 têm os mesmos significados, conforme definido acima, também pode ser preparado, por exemplo, pelo Método Sintético 4. No Método Sintético 4, como um exemplo, ele é descrito usando um exemplo, em que R1 representa -O-DA-E-G, em que DA representa alquileno inferior; X1 a X3 representam CH.
[Método Sintético 4]
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Q
Y
Y [0076]Na fórmula, L2 representa um átomo de halogênio, metanossulfonilóxi, p-toluenossulfonilóxi ou trifluorometanossulfonilóxi, e DA, E, G, T, o anel J, Q e Y têm os mesmos significados, conforme definido acima.
Processo 6-1 [0077]Um derivado de (aza)indol (Ic) da presente invenção também pode ser preparado pela alquilação do composto de Hidroxiindol 8 usando o Composto 9 em um solvente inerte na presença de uma base e opcionalmente na presença de um catalisador de transferência de fase. Como o solvente inerte, éter dietílico, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano, Ν,Ν-dimetilformamida, dimetilsulfóxido, N-metilpirrolidona, benzeno, tolueno, diclorometano, um solvente misto dos mesmos e semelhantes podem ser ilustrados. Como a base, base inorgânica de carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de césio, hidreto de sódio e semelhantes, e base orgânica de trietilamina, Ν,Ν-diisopropiletilamina, piridina, 2,6-lutidina, 1,8diazabiciclo[5,4,0]-7-undeceno e semelhantes podem ser ilustrados. Como o catalisador de transferência de fase, cloreto de tetra-n-butilamônio, brometo de tetran-butilamônio, 18-crown-6 e semelhantes podem ser ilustrados. A temperatura de reação está usualmente na temperatura ambiente até a temperatura de refluxo, e o tempo de reação é usualmente de 30 minutos a 7 dias, variando com base em um material de partida, solvente e temperatura de reação usados ou semelhantes. Além disso, no presente processo, a reação pode ser opcionalmente conduzida usando um recipiente de reação resistente à pressão.
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27/155
T
T
Y
Q [0078]Na fórmula, DA, E, G, T, o anel J, Q e Y têm os mesmos significados, conforme definido acima.
Processo 6-2 [0079]Um derivado de (aza)indol (Ic) da presente invenção também pode ser preparado pela alquilação do Composto 10 usando o composto de Hidróxi 11 em um solvente inerte na presença de um agente de condensação e um composto fosforoso. Como o solvente inerte, éter dietílico, tetra-hidrofurano, 1,4-dioxano, 1,2dimetoxietano, Μ,Μ-dimetilformamida, dimetilsulfóxido, /V-metilpirrolidona, benzeno, tolueno, diclorometano, um solvente misto dos mesmos e semelhantes podem ser ilustrados. Como o agente de condensação, azodicarboxilato de etila, azodicarboxilato de isopropila, 1,1’-(azodicarbonil)dipiperidina e semelhantes podem ser ilustrados. Como o composto fosforoso, trifenilfosfina e semelhantes podem ser ilustrados. A temperatura de reação está usualmente na temperatura ambiente até a temperatura de refluxo, e o tempo de reação é usualmente de 30 minutos a 7 dias, variando com base em um material de partida, solvente e temperatura de reação usados ou semelhantes. Além disso, no presente processo, a reação pode ser opcionalmente conduzida usando um recipiente de reação resistente à pressão.
[0080]Entre os derivados de (aza)indol representados pela fórmula geral acima (I) da presente invenção, o Composto (Id), em que R1 ou R2 representa -A-DE-G, com a condição de que A representa uma ligação simples e D representa alquenileno opcionalmente substituído, com a condição de que uma ligação dupla existe próxima a A, arileno opcionalmente substituído ou heteroarileno opcionalmente substituído, e E e G têm os mesmos significados, conforme definido
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28/155 acima, também pode ser preparado, por exemplo, pelo Método Sintético 5. No Método Sintético 5, como um exemplo, ele é descrito usando um exemplo, em que R1 representa -AB-DB-E-G, em que AB representa uma ligação simples, DB representa alquenileno opcionalmente substituído, arileno opcionalmente substituído ou heteroarileno opcionalmente substituído; e X1 a X3 representam CH.
[Método Sintético 5]
Processo 7 (Id) [0081]Na fórmula, L4 representa um átomo de halogênio ou trifluorometanossulfonila, DB representa alquenileno inferior opcionalmente substituído, arileno opcionalmente substituído ou heteroarileno opcionalmente substituído, e E, G, T, o anel J, Q e Y têm os mesmos significados, conforme definido acima.
Processo 7 [Método 1] [0082]Um derivado de (aza)indol (Id) da presente invenção também pode ser preparado conduzindo-se o acoplamento de Suzuki-Miyaura do Composto 12 usando o reagente de ácido arilborônico correspondente ou um reagente de ácido heteroarilborônico em um solvente inerte na presença de uma base e um catalisador de paládio. Como o solvente inerte, benzeno, tolueno, xileno, éter dietílico, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano, diclorometano, 1,2-dicloroetano, clorofórmio, metanol, etanol, 2-propanol, butanol, N,N-dimetilformamida, Nmetilpirrolidona, dimetilsulfóxido, água, um solvente misto dos mesmos e semelhantes podem ser ilustrados. Como a base, carbonato de sódio, carbonato de potássio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, etóxido de sódio, metóxido de sódio, fluoreto de potássio, fluoreto de césio, trietilamina, N,N-diisopropiletilamina,
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29/155 piridina, 2,6-lutidina, 1,8-diazabiciclo[5,4,0]-7-undeceno e semelhantes podem ser ilustrados. Como o catalisador de paládio, tetracis(trifenilfosfino)paládio, diclorobis(trifenilfosfino)paládio, [1,1 ’-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio e semelhantes podem ser ilustrados. A temperatura de reação é usualmente de 0 °C até a temperatura de refluxo, e o tempo de reação é usualmente de 30 minutos a 7 dias, variando com base em um material de partida, solvente e temperatura de reação usados ou semelhantes. Além disso, no presente processo, a reação pode ser opcionalmente conduzida usando um recipiente de reação resistente à pressão.
Processo 7 [Método 2] [0083]Um derivado de (aza)indol (Id) da presente invenção também pode ser preparado conduzindo-se a reação de Mizorogi-Heck do Composto 12 usando o alceno correspondente em um solvente inerte na presença de uma base e um catalisador de paládio. Como o solvente inerte, benzeno, tolueno, xileno, éter dietílico, tetra-hidrofurano, 1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano, diclorometano, 1,2dicloroetano, clorofórmio, metanol, etanol, 2-propanol, butanol, N,Ndimetilformamida, N-metilpirrolidona, dimetilsulfóxido, água, um solvente misto dos mesmos e semelhantes podem ser ilustrados. Como a base, trietilamina, N,Ndiisopropiletilamina, piridina, 2,6-lutidina, 1,8-diazabiciclo[5,4,0]-7-undeceno e semelhantes podem ser ilustrados. Como o catalisador de paládio, acetato de paládio, cloreto de paládio, tetracis(trifenilfosfino)paládio, diclorobis(trifenilfosfino)paládio, [1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio e semelhantes podem ser ilustrados. Além disso, a presente reação também pode ser conduzida usando um ligante, dependendo do tipo de um catalisador de paládio, e como o ligante, trifenilfosfina, tri-o-tolilfosfina, tetrafluoroborato de tri-í-butilfosfônio e semelhantes podem ser ilustrados. A temperatura de reação é usualmente de 0 °C até a temperatura de refluxo, e o tempo de reação é usualmente de 30 minutos a 7 dias, variando com base em um material de partida, solvente e temperatura de
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30/155 reação usados ou semelhantes. Além disso, no presente processo, a reação pode ser opcionalmente conduzida usando um recipiente de reação resistente à pressão.
[0084]A reação de arilação ou heteroarilação do Processo 7 (Método 1) também pode ser conduzida, por exemplo, por um método descrito nas literaturas (b) a (f) seguintes.
(b) Anderson, K. W.; Buchwald, S. L. Angew Chem, Int Ed. 2005, 44 (38), 6173-6177.
(c) Appukkuttan, P.; Van Der Eycken, E. et al. Synlett 2005, 1,127-133.
(d) Wang, W.; Xiong, C et al. Tetrahedron Lett. 2001,42 (44), 7717-7719.
(e) Yang, Y; Martin, A. R. Synth Commun 1992, 22 12, 1757-1762.
(f) Billingsley, K. L.; Anderson, K. W.; Buchwald, S. L. Angew Chem, Int Ed 2006, 45 21, 3484-3488.
A reação de alquenilação do Processo 7 (Método 2) também pode ser conduzida, por exemplo, por um método descrito nas literaturas (g) a (i) seguintes.
(g) Hassner, A.; Loew, D. etal. J Org Chem. 1984, 49 14, 2546.
(h) Leclerc, J.-P.; Andre, M. et al. J Org Chem. 2006, 71 4, 1711-1714.
(i) Harrison, C.-A.; Jackson, P. M. et al. J Chem Soc, Perkin Trans 1, 1995, 9, 1131-1136.
[0085]Entre os materiais brutos 2 usados nos processos acima, o Composto 2, em que T representa ciano, pode ser comercialmente disponível, ou preparado por um método conhecido ou um método similar a este e semelhantes. Além disso, ele pode ser preparado pelo método seguinte, um método similar a este, ou semelhantes.
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31/155
HOOC
R
Processo 7
Amidaçã o
R
Processo 10
2a
Formilação
R
[0086]Na fórmula, L5 representa um átomo de halogênio, X1 a X3 e R1 têm os mesmos significados, conforme definido acima.
Processo 8 [0087]O composto de amida 15 pode ser preparado submetendo-se o composto de ácido carboxílico 14 e amônia à amidação, opcionalmente usando um aditivo, tal como 1-hidroxibenzotriazol ou semelhantes, em um solvente inerte na presença ou ausência de um agente de condensação e na presença ou ausência de uma base. Como o solvente inerte, tetra-hidrofurano, 1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano, benzeno, tolueno, xileno, diclorometano, 1,2-dicloroetano, clorofórmio, um solvente misto dos mesmos e semelhantes podem ser ilustrados. Como o agente de condensação, anidrido acético, cloreto de tionila, cloreto de oxalila, N,Ncarbonildiimidazol, N,N’-diciclo-hexilcarbodiimida, diisopropilcarbodiimida, N-etil-N’-3
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32/155 dimetilaminopropilcarbodiimida e sal de cloridreto dos mesmos, difenilfosforilazida e semelhantes podem ser ilustrados. Como a base, trietilamina, N,Ndiisopropiletilamina, piridina, 2,6-lutidina, 1,8-diazabiciclo[5,4,0]-7-undeceno e semelhantes podem ser ilustrados. A temperatura de reação é usualmente de 0 °C até a temperatura de refluxo, e o tempo de reação é usualmente de 30 minutos a 7 dias, variando com base em um material de partida, solvente e temperatura de reação usados ou semelhantes.
Processo 9 [0088]O composto de nitrila 2a também pode ser preparado pela desidratação do composto de amida 15 em um solvente inerte na presença de um agente desidratante. Como o solvente inerte, tetra-hidrofurano, 1,4-dioxano, 1,2dimetoxietano, N,N-dimetilformamida, acetonitrila, benzeno, tolueno, xileno, diclorometano, 1,2-dicloroetano, clorofórmio, um solvente misto dos mesmos e semelhantes podem ser ilustrados. Como o agente desidratante, anidrido acético, cloreto de tionila, cloreto de fosforila, metanossulfonilimidazol, cloreto de ptoluenossulfonila, N,N’-diciclo-hexilcarbodiimida, pentóxido de difósforo, trifosgênio e semelhantes podem ser ilustrados. A temperatura de reação é usualmente de 0 °C até a temperatura de refluxo, e o tempo de reação é usualmente de 30 minutos a 7 dias, variando com base em um material de partida, solvente e temperatura de reação usados ou semelhantes.
Processo 10 [0089]O composto de aldeído 17 também pode ser preparado submetendose o Composto 16 à formilação por um método similar a este, conforme descrito no Processo 4 acima.
Processo 11 [0090]O composto de nitrila 2 também pode ser preparado submetendo-se o composto de aldeído 17 à cianação por um método similar a este, conforme descrito
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33/155 no Processo 5 acima.
Processo 12 [0091]O composto de halogênio 18 pode ser preparado submetendo-se o Composto 16 à halogenação em um solvente inerte na presença de um agente halogenante. Como o solvente inerte, tetra-hidrofurano, 1,4-dioxano, ácido acético, diclorometano, 1,2-dicloroetano, clorofórmio, um solvente misto dos mesmos e semelhantes podem ser ilustrados. Como o agente halogenante, bromo, Nbromossuccinimida, brometoperbrometo de piridínio, iodo e semelhantes podem ser ilustrados. A temperatura de reação é usualmente de 0 °C até a temperatura de refluxo, e o tempo de reação é usualmente de 30 minutos a 7 dias, variando com base em um material de partida, solvente e temperatura de reação usados ou semelhantes.
Processo 13 [0092]O composto de nitrila 2 também pode ser preparado submetendo-se o composto de halogênio 18 à cianação em um solvente inerte na presença de um reagente de cianação, uma base e um catalisador de paládio. Como o solvente inerte, benzeno, tolueno, xileno, éter dietílico, tetra-hidrofurano, 1,4-dioxano, 1,2dimetoxietano, diclorometano, 1,2-dicloroetano, clorofórmio, metanol, etanol, 2propanol, butanol, N,N-dimetilformamida, N-metilpirrolidona, dimetilsulfóxido, água, um solvente misto dos mesmos e semelhantes podem ser ilustrados. Como o reagente de cianação, cianeto de sódio, cianeto de potássio, cianeto de cobre, cianeto de zinco, cianeto de trimetilsilila e semelhantes podem ser ilustrados. Como a base, carbonato de sódio, carbonato de potássio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, etóxido de sódio, metóxido de sódio, fluoreto de potássio, fluoreto de césio, trietilamina, N,N-diisopropiletilamina, piridina, 2,6-lutidina, 1,8-diazabiciclo[5,4,0]-7undeceno e semelhantes podem ser ilustrados. Como o catalisador de paládio, tetracis(trifenilfosfino)paládio, diclorobis(trifenilfosfino)paládio, [1,1 ’-bis(difenilfosfino)
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34/155 ferroceno]dicloropaládio e semelhantes podem ser ilustrados. A temperatura de reação é usualmente de 0 °C até a temperatura de refluxo, e o tempo de reação é usualmente de 30 minutos a 7 dias, variando com base em um material de partida, solvente e temperatura de reação usados ou semelhantes. Além disso, no presente processo, a reação pode ser opcionalmente conduzida usando um recipiente de reação resistente à pressão.
[0093]A reação de cianação do Processo 13 também pode ser conduzida, por exemplo, por um método descrito na literatura (j) seguinte, um método similar a este ou semelhantes.
(j) Sakamoto, T.; Ohsawa, K.; J Chem Soc, Perkin Trans 1 1999, 16, 23232326.
[0094]Os materiais brutos 16 usados nos processos acima podem ser comercialmente disponíveis, ou preparados, por exemplo, por um método descrito nas literaturas (k) a (n) seguintes, um método similar a este, ou semelhantes.
(k) Rege, Pankaj D.; Tian, Yuan; Corey, E. J. Organic Letters, 2006, 8 14, 3117-3120.
(l) Wang, Jianji; Soundarajan, Nachimuthu; et al. Tetrahedron Letters, 2005, 46 6, 907-910.
(m) Cacchi, Sandro; Fabrizi, Giancarlo; Parisi, Luca M. Organic Letters, 2003, 5 21, 3843-3846.
(n) Bosco, Marcella; Dalpozzo, Renato; Bartoli, et al. Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 2: Physical Organic Chemistry, 1991,5, 657-63.
[0095]Além disso, eles também podem ser preparados por um método mostrado no Método Sintético 6 seguinte, um método similar a este, ou semelhantes.
[Método Sintético 6]
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or
H [0096]Na fórmula, X1 a X3 e R1 têm os mesmos significados, conforme definido acima.
Processo 14 [0097]O composto de indol 16 também pode ser preparado permitindo-se que o derivado de nitrobenzeno 19 ou 20 reaja usando um catalisador metálico sob uma pressão habitual ou uma pressão sob uma atmosfera de hidrogênio em um solvente inerte. Como o solvente inerte, metanol, etanol, n-butanol, ácido acético, acetato de etila, tetra-hidrofurano, XMdimetilformamida. acetonitrila, água, um solvente misto dos mesmos e semelhantes podem ser ilustrados. Como o catalisador metálico, paládio-carbono, ródio-carbono, óxido(IV) de platina e semelhantes podem ser ilustrados. A temperatura de reação é usualmente de 0 °C até a temperatura de refluxo, e o tempo de reação é usualmente de 1 hora a 7 dias, variando com base em um material de partida, solvente e temperatura de reação usados ou semelhantes.
[0098]Como os grupos de proteção usados na presente invenção, vários grupos de proteção geralmente usados em reações orgânicas podem ser usados. Por exemplo, como os grupos de proteção de um grupo hidroxila, além de um grupo p-metoxibenzila, um grupo benzila, um grupo metoximetila, um grupo acetila, um grupo pivaloíla, um grupo benzoíla, um grupo terc-butildimetilsilila, um grupo tercbutildifenilsilila, um grupo alila e semelhantes, quando dois grupos hidroxila são adjacentes, um grupo isopropilideno, um grupo ciclopentilideno, um grupo ciclo
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36/155 hexilideno e semelhantes podem ser ilustrados. Como os grupos de proteção de um grupo tiol, um grupo p-metoxibenzila, um grupo benzila, um grupo acetila, um grupo pivaloíla, um grupo benzoíla, um grupo benziloxicarbonila e semelhantes podem ser ilustrados. Como os grupos de proteção de um grupo amino, um grupo benziloxicarbonila, um grupo terc-butoxicarbonila, um grupo benzila, um grupo pmetoxibenzila, um grupo trifluoroacetila, um grupo acetila, um grupo ftaloíla e semelhantes podem ser ilustrados. Como os grupos de proteção de um grupo carbóxi, um grupo alquila inferior, um grupo benzila, um grupo terc-butildimetilsilila, um grupo alila e semelhantes podem ser ilustrados.
[0099]Um composto representado pela fórmula geral acima (I) da presente invenção pode ser isolado ou purificado por técnicas de isolamento convencionais, tais como recristalização parcial, purificação por cromatografia, extração com solvente, extração de fase sólida e semelhantes.
[00100]Os derivados de (aza)indol representados pela fórmula geral acima (I) da presente invenção podem ser convertidos em sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos na maneira usual. Como tal, um sal, um sal aditivo de ácido com um ácido mineral, tal como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido iodídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico e semelhantes, um sal aditivo de ácido com um ácido orgânico, tal como ácido fórmico, ácido acético, ácido metanossulfônico, ácido benzenossulfônico, ácido p-toluenossulfônico, ácido propiônico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido fumárico, ácido butírico, ácido oxálico, ácido malônico, ácido maléico, ácido láctico, ácido málico, ácido carbônico, ácido benzóico, ácido glutâmico, ácido aspártico e semelhantes, um sal inorgânico, tal como um sal de sódio, um sal de potássio, um sal de cálcio, um sal de magnésio, um sal de zinco, um sal de lítio, um sal de alumínio e semelhantes, um sal com uma amina orgânica, tal como N-metil-D-glucamina, N,Ndibenziletilenodiamina, 2-aminoetanol, tris(hidroximetil)aminometano, arginina, lisina,
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37/155 piperadina, colina, dietilamina, 4-fenilciclo-hexano e semelhantes podem ser ilustrados.
[00101]Dos derivados de (aza)indol representados pela fórmula geral acima (I) da presente invenção, em um composto tendo uma ligação insaturada, existem dois isômeros geométricos, um composto da forma cis (Z) e um composto da forma trans (E). Na presente invenção, qualquer um dos compostos pode ser utilizado, e uma mistura dos mesmos também pode ser utilizada.
[00102]Dos derivados de (aza)indol representados pela fórmula geral acima (I) da presente invenção, em um composto tendo um átomo de carbono quiral, existem um composto da forma R e um composto da forma S para cada carbono quiral. Na presente invenção, qualquer um dos isômeros ópticos pode ser utilizado, e uma mistura dos isômeros ópticos dos mesmos também pode ser utilizada.
[00103]Dos derivados de (aza)indol representados pela fórmula geral acima (I) da presente invenção, existem alguns tautômeros, os compostos da presente invenção também incluem estes tautômeros.
[00104]Na presente invenção, o termo “pró-fármaco” significa um composto modificado a partir de um composto precursor por um grupo farmaceuticamente aceitável usualmente usado em um pró-fármaco, por exemplo, em que é fornecida uma propriedade, tal como aperfeiçoamento da estabilidade, substancialidade, capacidade de absorção oral ou semelhantes, e espera-se que ele possa ser convertido no composto precursor dentro de um organismo (no fígado, no intestino e semelhantes) para exercer o efeito. Um pró-fármaco de um composto representado pela fórmula geral acima (I) da presente invenção pode ser preparado pela introdução de um grupo formador de um pró-fármaco apropriado em qualquer um ou mais grupos selecionado de um grupo hidróxi, um grupo amino, um grupo carbóxi e outros grupos que podem formar um pró-fármaco do composto representado pela fórmula geral acima (I) usando um reagente correspondente para produzir um próPetição 870190051307, de 31/05/2019, pág. 49/178
38/155 fármaco, tal como um composto de haleto ou semelhantes, na maneira usual, e depois pelo isolamento e purificação adequados, na maneira usual conforme a demanda da ocasião. Gekkan-Yakuji iyakuhin tekiseisiyou no tameno rinsyou yakubutudoutai (farmacêutico mensal, farmacocinética clínica para o uso apropriado de produtos farmacêuticos), 2003.3. número extra Vol. 42, No 4, páginas 669-707, New drug Drug delivery system Publicado por CMC Co., Ltd., 2000.1.31., páginas 67-173. Como um grupo formador de um pró-fármaco usado em um grupo hidróxi ou um grupo amino, por exemplo, (alquila inferior)-CO-, tal como acetila, propionila, butilila, isobutilila, pivaloíla e semelhantes; arila-CO-, tal como benzoíla; (alquila inferior)-O-(alquileno inferior)-CO-; (alquila inferior)-OCO-(alquileno inferior)-CO-; (alquila inferior)-OCO-, tal como metiloxicarbonila, etiloxicarbonila, propiloxicarbonila, isopropiloxicarbonila, terc-butiloxicarbonila e semelhantes; (alquila inferior)-O(alquileno inferior)-OCO-; (alquila inferior)-COO-(alquileno inferior), tal como acetiloximetila, pivaloiloximetila, 1-(acetilóxi)etila, 1-(pivaloilóxi)etila e semelhantes; (alquila inferior)-OCOO-(alquileno inferior), tal como metoxicarboniloximetila, 1(metoxicarbonilóxi)etila, etoxicarboniloximetila, 1-(etoxicarbonilóxi)etila, isopropiloxicarboniloximetila, 1-(isopropiloxicarbonilóxi)etila, tercbutiloxicarboniloximetila, 1-(terc-butiloxicarbonilóxi)etila e semelhantes; cicloalquilaOCOO-(alquileno inferior), tal como ciclo-hexiloxicarboniloximetila, 1-(ciclohexiloxicarbonil)etila e semelhantes; um éster ou uma amida com um aminoácido, tal como glicina e semelhantes; e semelhantes podem ser ilustrados.
[00105]Como um grupo formador de um pró-fármaco usado em um grupo carbóxi, por exemplo, alquila inferior, tal como metila, etila, propila, isopropila, butila, terc-butila e semelhantes; (alquila inferior)-COO-(alquileno inferior), tal como pivaloiloximetila, acetiloximetila, 1-(pivaloilóxi)etila, 1-(acetilóxi)etila e semelhantes; (alquila inferior)-OCOO-(alquileno inferior), tal como etiloxicarboniloximetila, 1(etiloxicarbonilóxi)etila, isopropiloxicarboniloximetila, 1-(isopropiloxicarbonilóxi)etila,
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39/155 terc-butiloxicarboniloximetila, 1-(terc-butiloxicarbonilóxi)etila e semelhantes; cicloalquila-OCOO-(alquileno inferior), tal como ciclo-hexiloxicarbonilmetila, 1-(ciclohexiloxicarbonil)etila e semelhantes; e semelhantes podem ser ilustrados.
[00106]Um derivado de (aza)indol representado pela fórmula geral (I) ou um pró-fármaco do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo pode ser algumas vezes obtido como um hidrato ou solvato do mesmo nos cursos de purificação ou preparação de sais do mesmo. Um derivado de (aza)indol representado pela fórmula geral (I) da presente invenção ou um pró-fármaco do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo inclui um hidrato do mesmo ou um solvato do mesmo com um solvente farmaceuticamente aceitável. Como os solventes farmaceuticamente aceitáveis, etanol e semelhantes podem ser ilustrados.
[00107]Uma composição farmacêutica da presente invenção é útil como um agente para a prevenção ou tratamento de doenças associadas com altos níveis de ácido úrico no sangue, tais como hiperuricemia, tofo gotoso, artrite gotosa, distúrbio renal associado com hiperuricemia, cálculos urinários ou semelhantes, especialmente para hiperuricemia.
[00108]Quando uma composição farmacêutica da presente invenção é utilizada na prevenção ou tratamento prático, a dosagem de um composto representado pela fórmula geral acima (I) ou um pró-fármaco do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como o ingrediente ativo é apropriadamente decidida dependendo da idade, sexo, peso corpóreo e grau de sintomas e tratamento de cada paciente, por exemplo, que está aproximadamente dentro da faixa de 1 a 2.000 mg por dia por adulto humano no caso de administração oral, e a dose diária pode ser dividida em uma a várias doses por dia.
[00109]Quando uma composição farmacêutica da presente invenção é utilizada na prevenção ou tratamento prático, várias formas de dosagem são oral ou
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40/155 parenteralmente usadas, dependendo de seus usos, por exemplo, formulações para administração oral, tais como pós, grânulos finos, grânulos, tabletes, cápsulas, xaropes secos ou semelhantes são preferíveis.
[00110]Estas composições farmacêuticas podem ser preparadas opcionalmente por mistura usando um aditivo farmacêutico apropriado, tal como excipientes, desintegrantes, aglutinantes, lubrificantes e semelhantes, e formulação da mistura, de acordo com métodos convencionais.
[00111]Por exemplo, pós podem ser formulados, se desejado, misturando-se também um ingrediente ativo com excipientes e lubrificantes apropriados e semelhantes. Por exemplo, tabletes podem ser formulados pela tabletagem de um ingrediente ativo com excipientes, desintegrantes, aglutinantes, lubrificantes apropriados e semelhantes, de acordo com métodos convencionais, ainda se desejado, podem ser adequadamente revestidos para fornecer tabletes revestidos por películas, tabletes revestidos por açúcar, tabletes com revestimento entérico e semelhantes. Por exemplo, cápsulas podem ser formuladas misturando-se também um ingrediente ativo com excipientes e lubrificantes apropriados e semelhantes, ou pela formulação de grânulos finos, grânulos, de acordo com métodos convencionais, e enchendo-os em cápsulas apropriadas. Além disso, no caso de um tal fármaco para administração oral, ele também pode ser formulado conduzindo-se a formulação de liberação rápida ou liberação sustentada dependendo das prevenções ou dos métodos de tratamento.
[00112]Um composto representado pela fórmula geral acima (I) da presente invenção, ou um pró-fármaco do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo pode ser usado ainda em combinação com qualquer outro fármaco para o tratamento de hiperuricemia ou fármaco para o tratamento de gota. Como o fármaco para o tratamento de hiperuricemia que pode ser usado na presente invenção, por exemplo, alcalinizadores urinários, tais como hidrogenocarbonato de sódio, citrato
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41/155 de potássio e citrato de sódio e semelhantes podem ser ilustrados. Além disso, como o fármaco para o tratamento de gota, colchicina, ou fármacos antiinflamatórios não esteróides, tais como indometacina, naproxeno, fenbufeno, pranoprofeno, oxaprozina, cetoprofeno, etoricoxibe, tenoxicam e semelhantes e esteróides e semelhantes podem ser ilustrados. Na presente invenção, um ingrediente ativo da presente invenção também pode ser usado ainda em combinação com pelo menos um destes fármacos, e uma composição farmacêutica compreendendo uma combinação com pelo menos um destes fármacos inclui quaisquer formas de dosagem não apenas de uma preparação única compreendendo o ingrediente ativo da presente invenção, mas também um formulação de combinação que consiste de uma composição farmacêutica compreendendo o ingrediente ativo da presente invenção e uma composição farmacêutica separadamente preparada para administração simultânea ou administração em intervalos de dosagem diferentes. Além disso, quando usada em combinação com qualquer fármaco, exceto o ingrediente ativo da presente invenção, a dosagem do composto da presente invenção pode ser reduzida dependendo da dosagem do outro medicamento usado na combinação, como o caso pode ser, um efeito vantajoso mais do que um efeito aditivo na prevenção ou tratamento das doenças acima pode ser obtido, ou um efeito adverso do outro fármaco usado na combinação pode ser evitado ou reduzido.
[00113]Efeito da Invenção
Os derivados de (aza)indol representados pela fórmula geral acima (I) da presente invenção exercem uma atividade inibitória de xantina oxidase excelente e suprimem a produção de ácido úrico. Além disso, um composto preferível da presente invenção também pode exercer uma atividade inibitória excelente de URAT1 e realçar a excreção de ácido úrico. Portanto, os derivados de (aza)indol representados pela fórmula geral (I) da presente invenção ou um pró-fármaco dos
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42/155 mesmos, ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos podem suprimir extremamente o aumento no nível de ácido úrico no soro e são úteis como um agente para a prevenção ou tratamento de doenças associadas com o nível anormal de ácido úrico no soro, tais como hiperiuricemia ou semelhantes.
Melhor Maneira de Operar a Invenção [00114]A presente invenção é ilustrada ainda em mais detalhe por via dos Exemplos de Referências, Exemplos e Exemplos de Teste seguintes. Entretanto, a presente invenção não é limitada a estes.
Exemplo de Referência 1
Éster etílico do ácido 4-fluoro-2-hidroxibenzóico [00115]A uma solução de ácido 4-fluoro-2-hidroxibenzóico (3,0 g) em etanol (40 mL) foi adicionado cloreto de tionila (5,61 mL) a 0 °C, e a mistura foi aquecida sob refluxo durante 24 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. Este resíduo foi vertido em água, e a mistura resultante foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, e seca em sulfato de magnésio anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida para fornecer o composto do título (3,5 g).
Exemplo de Referência 2
Éster etílico do ácido 4-fluoro-2-metoximetoxibenzóico [00116]A uma solução de éster etílico do ácido 4-fluoro-2-hidroxibenzóico (3,5 g) em diclorometano (30 ml) foram adicionados N,N-diisopropiletilamina (5,0 g) e éter (clorometil)metílico (2,3 g) a 0 °C, e esta mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. Esta mistura de reação foi vertida em água, e a mistura resultante foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, e seca em sulfato de magnésio anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica (eluente: n-hexano/acetato de etila) para fornecer o
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43/155 composto do título (2,8 g).
Exemplo de Referência 3
Éster metílico do ácido 4-fluoro-2-metoximetoxibenzóico [00117]A uma solução de ácido 4-fluoro-2-hidroxibenzóico (3,0 g) em N,Ndimetilformamida (5 mL) foram adicionados hidreto de sódio (60 % 1,0 g) e éter (clorometil)metílico (2,1 g) na temperatura ambiente, e esta mistura foi agitada durante 48 horas na mesma temperatura. Esta mistura de reação foi vertida em ácido clorídrico 2 mols/L e a mistura resultante foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, e seca em sulfato de magnésio anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica (eluente: n-hexano/acetato de etila) para fornecer o composto do título (0,22 g).
Exemplo de Referência 4
5.6- Difluoro-1H-indol-3-carbaldeído [00118]A uma solução de 5,6-difluoro-1H-indol (1,0 g) em N,Ndimetilformamida (10 mL) foi adicionado cloreto de fosforila (1,2 g) a 0 °C, e esta mistura foi agitada na temperatura ambiente durante 4 horas. A esta mistura foi adicionada solução de hidróxido de sódio aquosa 2 mols/L (5 mL), e esta mistura resultante foi agitada a 70 °C durante 0,5 h. Depois de esfriar até a temperatura ambiente, esta mistura foi vertida em ácido clorídrico 1 mol/L e a mistura resultante foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, e seca em sulfato de magnésio anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida para fornecer o composto do título (1,1 g).
Exemplo de Referência 5
5.6- Difluoro-1H-indol-3-carbonitrila [00119]A uma solução de 5,6-difluoro-1H-indol-3-carbaldeído (1,0 g) em tetra-hidrofurano (15 ml) foram adicionados cloridreto de hidroxilamina (0,81 g) e
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44/155 piridina (1,9 g), e esta mistura foi agitada a 80 °C durante 8 horas. Anidrido acético foi adicionado à mistura de reação e esta mistura foi agitada a 80 °C durante 8 horas. Depois de esfriar até a temperatura ambiente, solução de hidróxido de sódio aquosa 2 mols/L foi adicionada a esta mistura e a mistura resultante foi agitada durante 30 minutos. Esta mistura foi vertida em ácido clorídrico 2 mols/L e o sólido precipitado foi coletado por filtração, e lavado com água e n-hexano. O sólido foi dissolvido em acetato de etila e este resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica (eluente: n-hexano/acetato de etila) para fornecer o composto do título (0,95 g).
Exemplo de Referência 6
6-Fluoro-1 H-indol-3-carbonitrila [00120]A uma solução de 6-fluoro-1H-indol-3-carbaldeído (0,97 g) em ácido fórmico 90 % (25 mL) foram adicionados hidroxilamina (0,65 g) e formiato de sódio (0,81 g), e esta mistura foi agitada a 100 °C durante 3 horas. Depois de esfriar até a temperatura ambiente, água foi adicionada a esta mistura de reação e o sólido precipitado foi coletado por filtração, e lavado com água, seco para fornecer o composto do título (0,57 g).
Exemplo de Referência 7
5-Fenila-1H-indol-carbonitrila [00121]O composto do título foi preparado em uma maneira similar àquela descrita no Exemplo de Referência 5 usando os materiais de partida correspondentes.
Exemplo de Referência 8
Éster benzílico do ácido 3-formil-1H-indol-5-carboxílico [00122]A uma solução de éster benzílico do ácido 1H-indol-5-carboxílico (3,5 g) em M.Mdimetilformamida (30 mL) foi adicionado cloreto de fosforila (2,6 g) sob resfriamento em gelo e esta mistura foi agitada na temperatura ambiente durante 2
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45/155 horas. A esta mistura de reação foi adicionada solução de hidróxido de sódio aquosa 2 mols/L até que o pH tornou-se 6 e esta mistura foi agitada a 70 °C durante 30 minutos. Depois de esfriar até a temperatura ambiente, o sólido precipitado foi coletado por filtração, e lavado com água e metanol, seco para fornecer o composto do título (3,9 g).
Composto de Referência 9
Éster benzílico do ácido 3-ciano-1 H-indol-5-carboxílico [00123]A uma solução de éster benzílico do ácido 3-formil-1H-indol-5carboxílico (4,3 g) e piridina (4,8 g) em tetra-hidrofurano (60 ml) foi adicionado cloridreto de hidroxilamina (1,6 g) na temperatura ambiente e esta mistura foi agitada a 80 °C durante a noite. Anidrido acético foi adicionado à mistura de reação na mesma temperatura e esta mistura foi agitada durante 8 horas. Depois de esfriar até a temperatura ambiente, solução de hidróxido de sódio 1 mol/L (20 mL) foi adicionada a esta mistura e mistura resultante foi extraída com éter dietílico. A camada orgânica foi lavada com salmoura, e seca em sulfato de magnésio anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida e este resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica (eluente: n-hexano/acetato de etila) para fornecer o composto do título (2,8 g).
Exemplo de Referência 10
Éster benzílico do ácido 3-benzilóxi-4-metilbenzóico [00124]A uma solução de ácido 3-hidróxi-4-metilbenzóico (5,0 g) em N,Ndimetilformamida (100 mL) foram adicionados carbonato de césio (32 g) e brometo de benzila (12 g) na mesma temperatura e esta mistura foi agitada na temperatura ambiente durante 2 dias. A esta mistura de reação foi adicionada uma solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada e esta mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, e seca em sulfato de magnésio anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida e este resíduo foi purificado
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46/155 por cromatografia em coluna em gel de sílica (eluente: n-hexano/acetato de etila) para fornecer o composto do título (7,5 g).
Exemplo de Referência 11 (3-Benzilóxi-4-metilfenil)metanol [00125]A uma suspensão de hidreto de lítio e alumínio em éter dietílico (50 mL) foi adicionada às gotas uma solução de éster benzílico do ácido 3-benzilóxi-4metil-benzóico (7,5 g) em éter dietílico (11 mL) sob atmosfera de argônio a 0 °C, e esta mistura foi agitada na temperatura ambiente durante 6 horas. A esta mistura de reação foi adicionada às gotas água (3,2 mL), e depois Celite foi adicionada a esta mistura e filtrada. Este filtrado foi concentrado para fornecer o composto do título como uma mistura de álcool benzílico (7,0 g).
Exemplo de Referência 12
3-Benzilóxi-4-metilbenzaldeído [00126]A uma solução de (3-benzilóxi-4-metilfenil)metanol (1,0 g) em diclorometano (50 mL) foi adicionado dióxido de manganês (2,5 g), e esta mistura foi agitada na temperatura ambiente durante 2 dias. O material insolúvel foi removido por filtração e este filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. Este resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica (eluente: n-hexano/acetato de etila) para fornecer o composto do título (0,39 g).
Exemplo de Referência 13
5-Benzilóxi-2-bromo-4-metilbenzaldeído [00127]A uma solução de 3-benzilóxi-4-metilbenzaldeído (0,39 g) em um solvente misto de diclorometano (1 mL) e metanol (1 mL) foi adicionada uma solução de bromo (0,410 g) em diclorometano (0,2 mL) a 0 °C e esta mistura foi agitada na temperatura ambiente durante 2 horas. Esta mistura foi vertida em água e a mistura resultante foi extraída com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com salmoura, e seca em sulfato de magnésio anidro. O solvente foi removido sob
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47/155 pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica (eluente: n-hexano/acetato de etila) para fornecer o composto do título (0,39 g).
Exemplo de Referência 14
Éster metílico do ácido (Z)-3-(5-benzilóxi-2-bromo-4-metilfenil)-2benziloxicarbonilaminoacrílico [00128]A uma solução de 5-benzilóxi-2-bromo-4-metilbenzaldeído (0,39 g) e éster trimetílico de M(benziloxicarbonil)-alfa-fosfonoglicina (0,38 g) em diclorometano (2 mL) foi adicionada 1,1,3,3-tetrametilguanidina (0,18 g) na temperatura ambiente e esta mistura foi agitada na temperatura ambiente durante 2 dias. A esta mistura de reação foi adicionado ácido clorídrico 1 mol/L e o sólido precipitado foi coletado por filtração, e lavado com água, seco sob pressão reduzida para fornecer o composto do título (0,34 g).
Exemplo de Referência 15
Éster metílico do ácido 5-benzilóxi-6-metil-1 H-indol-2-carboxílico [00129]A uma solução de éster metílico do ácido (Z)-3-(5-benzilóxi-2-bromo-
4-metilfenil)-2-benziloxicarbonilaminoacrílico (0,2 g) e iodeto de cobre(I) (0,075 g) em dimetilsulfóxido (8 mL) foi adicionado acetato de césio (0,38 g) na temperatura ambiente e esta mistura foi agitada sob atmosfera de argônio a 90 °C durante 5 horas. A esta mistura de reação foi adicionada solução aquosa de amônia (28 %) e o sólido precipitado foi coletado por filtração, e lavado com água, seco sob pressão reduzida para fornecer o composto do título (0,073 g).
Exemplo de Referência 16
Ácido 5-benzilóxi-6-metil-1H-indol-2-carboxílico [00130]A uma solução de éster metílico do ácido 5-benzilóxi-6-metil-1Hindol-2-carboxílico (1,3 g) em um solvente misto de 1,4-dioxano (40 mL) e água (20 mL) foi adicionado hidróxido de lítio mono-hidratado (1,8 g) na temperatura ambiente
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48/155 e esta mistura foi agitada a 50 °C durante 1 hora. Depois que esta mistura de reação foi esfriada até a temperatura ambiente, ácido clorídrico 1 mol/L foi adicionado. Este sólido precipitado foi coletado por filtração, e lavado com água, seco sob pressão reduzida para fornecer o composto do título (1,0 g).
Exemplo de Referência 17
5-Benzilóxi-6-metil-1 H-indol [00131]A uma solução de ácido 5-benzilóxi-6-metil-1H-indol-2-carboxílico (0,6 g) em quinolina (6 mL) foi adicionado pó de cobre (0,15 g), e esta mistura foi agitada a 220 °C durante 20 minutos. Esta mistura de reação foi vertida em ácido clorídrico 1 mol/L, a mistura resultante foi extraída com acetato de etila. Esta camada orgânica foi lavada com salmoura, e seca em sulfato de magnésio anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica (eluente: n-hexano/acetato de etila) para fornecer o composto do título (0,21 g).
Exemplo de Referência 18
5-Benzilóxi-6-metil-1H-indol-3-carbaldeído [00132]O composto do título (0,48 g) foi preparado em uma maneira similar àquela descrita no Exemplo de Referência 4 usando os materiais de partida correspondentes.
Exemplo de Referência 19
5-Benzilóxi-6-metil-1H-indol-3-carbonitrila [00133]O composto do título (0,10 g) foi preparado em uma maneira similar àquela descrita no Exemplo de Referência 5 usando os materiais de partida correspondentes.
Exemplo de Referência 20
Éster etílico do ácido 4-(6-nitroindol-1-il)benzóico [00134]A uma solução de 6-nitro-1H-indol (0,5 g) em N,N-dimetilformamida
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49/155 (10 mL) foram adicionados carbonato de césio (1,2 g) e éster etílico do ácido 4fluorobenzóico (0,62 g), e esta mistura foi agitada a 75 °C durante a noite. Esta mistura de reação foi vertida em água e o sólido precipitado foi coletado por filtração, e lavado com água e n-hexano, seco sob pressão reduzida para fornecer o composto do título (0,64 g).
Exemplo de Referência 21
-(5-Formilfurano-2-il)-1 H-indol-3-carbonitrila [00135]Uma suspensão de 3-cianoindol (0,14 g), 5-bromo-2-furaldeído (0,18 g), e carbonato de césio (0,39 g) em XMdimetilformamida (3 mL) foi agitada na temperatura ambiente ou 3 horas. Esta mistura de reação foi aquecida a 50 °C, agitada durante 2 horas. Depois de esfriar até a temperatura ambiente, água foi adicionada a esta mistura de reação. Esta mistura foi extraída com acetato de etila, e esta camada orgânica foi lavada com salmoura, e seca em sulfato de magnésio anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica (eluente: n-hexano/acetato de etila = 2/1) para fornecer o composto do título (0,086 g).
Exemplo de Referência 22
Éster etílico do ácido 4-(6-formilindol-1-il)benzóico [00136]O composto do título foi preparado em uma maneira similar àquela descrita no Exemplo de Referência 20 usando os materiais de partida correspondentes.
Exemplo de Referência 23
Éster etílico do ácido 4-(6-acetoximetil-indol-1-il)benzóico [00137]A uma solução de éster etílico do ácido 4-(6-formilindol-1-il)benzóico em um solvente misto de tetra-hidrofurano (3 mL) e metanol (10 mL) foi adicionado boro-hidreto de sódio (0,075 g) a 0 °C, e esta mistura foi agitada na temperatura ambiente durante 0,5 h. Esta mistura de reação foi vertida em uma solução de
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50/155 cloreto de amônio aquosa saturada e esta mistura foi extraída com acetato de etila. Esta camada orgânica foi lavada com salmoura, e seca em sulfato de magnésio anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida para fornecer éster etílico do ácido 4-(6-hidroximetil-indol-1-il)benzóico (0,38 g). A uma solução de éster etílico do ácido 4-(6-hidroximetil-indol-1-il)benzóico (0,09 g) em diclorometano (1 mL) foram adicionados anidrido acético (0,093 g) e piridina (0,024 g), e esta mistura foi agitada na temperatura ambiente durante 2 dias. Esta mistura foi vertida em água e a mistura resultante foi extraída com acetato de etila. Esta camada orgânica foi lavada com salmoura, e seca em sulfato de magnésio anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica (eluente: n-hexano/acetato de etila) para fornecer o composto do título (0,068 g).
Exemplo de Referência 24
4-Fluoro-2-metilcarbonato de metila [00138]A uma solução de 4-fluoro-2-metilfenol (2,0 g) em 1,4-dioxano (20 mL) foram adicionados cloroformiato de metila (3,0 g) e piridina (2,5 g) sob resfriamento em gelo e esta mistura foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. O material insolúvel foi removido por filtração e ácido clorídrico 1 mol/L foi adicionado a este filtrado. Esta mistura foi extraída com acetato de etila e a camada orgânica foi lavada duas vezes com água, e seca em sulfato de magnésio anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida para fornecer o composto do título.
Exemplo de Referência 25
4-Fluoro-2-metil-5-nitrofenol [00139]A uma solução de 4-fluoro-2-metilcarbonato de metila (2,9 g) em ácido sulfúrico concentrado (11 mL) foi adicionado ácido nítrico fumegante (1,1 mL) às gotas durante 10 min sob resfriamento em gelo, e esta mistura foi agitada na mesma temperatura durante 1 hora. Esta mistura de reação foi vertida em água
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51/155 gelada e esta mistura foi extraída com acetato de etila. Esta camada orgânica foi lavada duas vezes com água, e seca em sulfato de magnésio anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida. Este resíduo foi dissolvido em metanol, a esta solução foram adicionados bicarbonato de sódio (2,6 g) e carbonato de potássio (2,2 g) na temperatura ambiente. Esta mistura foi agitada durante 2 horas. À mistura de reação foi adicionado ácido clorídrico 1 mol/L até que o pH tornou-se 1 e este solvente orgânico foi removido sob pressão reduzida. Este resíduo foi extraído com acetato de etila e a camada orgânica foi lavada com água e salmoura, seca em sulfato de magnésio anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica (eluente: nhexano/acetato de etila) para fornecer o composto do título (1,5 g).
Exemplo de Referência 26
1-Fluoro-4-metóxi-5-metil-2-nitrobenzeno [00140]A uma solução de 4-fluoro-2-metil-5-nitrofenol (0,5 g) em N,Ndimetilformamida (5 mL) foram adicionados carbonato de potássio (0,44 g) e iodometano (0,46 g), e esta mistura foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. A esta mistura de reação foi adicionada água e o sólido precipitado foi coletado por filtração, e lavado com água e n-hexano para fornecer o composto do título (0,44 g).
Exemplo de Referência 27
Éster metílico do ácido ciano-(4-metóxi-5-metil-2-nitrofenil)acético [00141]A uma suspensão de hidreto de sódio (0,86 g) em N,Ndimetilformamida (5 mL) foi adicionada às gotas uma solução de éster metílico do ácido cianoacético (0,35 g) em N,N-dimetilformamida (3 mL) sob resfriamento em gelo e esta mistura foi agitada durante 15 minutos. A esta mistura de reação foi adicionada às gotas uma solução de 1-fluoro-4-metóxi-5-metil-2-nitrobenzeno (0,44 g) sob resfriamento em gelo e esta mistura foi agitada na temperatura ambiente
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52/155 durante 30 minutos, e depois agitada a 70 °C durante a noite. Depois de esfriar até a temperatura ambiente, ácido clorídrico 1 mol/L (5 mL) foi adicionado a esta mistura de reação. Esta mistura resultante foi extraída com acetato de etila. Esta camada orgânica foi lavada com água e salmoura, e seca em sulfato de magnésio anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica (eluente: n-hexano/acetato de etila) para fornecer o composto do título (0,45 g).
Exemplo de Referência 28 (4-Metóxi-5-metil-2-nitrofenil)acetonitrila [00142]A uma solução de éster metílico do ácido ciano-(4-metóxi-5-metil-2nitrofenil)acético em metanol (1,7 mL) foi adicionado ácido clorídrico 6 mol/L (1,7 mL), e esta mistura foi aquecida sob refluxo durante 9 horas. Depois de esfriar até a temperatura ambiente, este solvente orgânico foi removido sob pressão reduzida e a mistura resultante foi extraída com acetato de etila. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica (eluente: n-hexano/acetato de etila) para fornecer o composto do título (0,25 g).
Exemplo de Referência 29
6-Metóxi-5-metilindol [00143]A uma solução de (4-metóxi-5-metil-2-nitrofenil)acetonitrila (0,24 g) em um solvente misto de tetra-hidrofurano (2 mL) e n-butanol (2 mL) foi adicionado pó de paládio-carbono (0,043 g) sob uma atmosfera de argônio e esta mistura foi agitada a 60 °C sob uma atmosfera de hidrogênio durante 36 horas. O material insolúvel foi removido por filtração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica (eluente: nhexano/acetato de etila) para fornecer o composto do título (0,13 g).
Exemplo de Referência 30
3-Ciano-6-metóxi-5-metilindol
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53/155 [00144]O composto do título (0,070 g) foi preparado em uma maneira similar àquela descrita no Exemplo de Referência 4 e no Exemplo de Referência 5 usando os materiais de partida correspondentes.
Exemplo de Referência 31
-Metóxi-2-metil-4-nitrobenzeno [00145]A uma solução de 1-hidróxi-2-metil-4-nitrobenzeno (1,0 g) em N,Ndimetilformamida (10 mL) foram adicionados carbonato de potássio (1,8 g) e iodometano (1,3 g) na temperatura ambiente e esta mistura foi agitada na mesma temperatura durante 24 horas. Esta mistura de reação foi vertida em água e esta mistura resultante foi extraída com acetato de etila. Esta camada orgânica foi lavada com água e salmoura, e seca em sulfato de magnésio anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida para fornecer o composto do título (0,95 g).
Exemplo de Referência 32 (5-Metóxi-4-metil-2-nitrofenil)acetonitrila [00146]A uma solução de 1-metóxi-2-metil-4-nitrobenzeno (0,4 g) e (4clorofenóxi)acetonitrila (0,4 g) em N,N-dimetilformamida (10 mL) foi adicionado tercbutóxido de potássio (0,3 g) sob resfriamento em gelo e esta mistura foi agitada na mesma temperatura durante 1 h. Esta mistura foi vertida em água e a mistura resultante foi extraída com acetato de etila. Esta camada orgânica foi lavada com água e salmoura, e seca em sulfato de magnésio anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica (eluente: n-hexano/acetato de etila) para fornecer o composto do título (0,2 g).
Exemplo de Referência 33
5-Metóxi-6-metil-1H-indol [00147]O composto do título (0,065 g) foi preparado em uma maneira similar àquela descrita no Exemplo de Referência 29 usando os materiais de partida
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54/155 correspondentes.
Exemplo de Referência 34
5-Metóxi-6-metil-1 H-indol-3-carbonitrila [00148]O composto do título (0,05 g) foi preparado em uma maneira similar àquela descrita nos Exemplos de Referência 4 e 5 usando os materiais de partida correspondentes.
Exemplo de Referência 35
5-Benzilóxi-6-cloro-1H-indol [00149]A uma solução de (5-benzilóxi-4-cloro-2-nitrofenil)acetonitrila (4,170 g) em etanol (70 mL) foi adicionado óxido de platina(IV) (0,344 g) na temperatura ambiente e esta mistura foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio (30 a 35 psi) durante 12 horas. A esta mistura de reação foram adicionados ácido acético (7 mL) e água (7 mL), e esta mistura foi agitada sob a mesma condição durante 24 horas. Depois que esta mistura de reação foi substituída sob atmosfera de argônio, o material insolúvel foi removido por filtração. A este filtrado foi adicionada água e esta mistura resultante foi extraída com éter dietílico. Esta camada orgânica foi lavada com salmoura, seca em sulfato de magnésio anidro e filtrada. O solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica (eluente: acetato de etila/n-hexano = 75/25) para fornecer o composto do título (0,629 g).
Exemplo de Referência 36
5-Benzilóxi-6-cloro-1 H-indol-3-carbaldeído [00150]O composto do título (0,270 g) foi preparado em uma maneira similar àquela descrita no Exemplo de Referência 4 usando os materiais de partida correspondentes.
Exemplo de Referência 37
5-Benzilóxi-6-cloro-1H-indol-3-carbonitrila
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55/155 [00151]O composto do título (0,267 g) foi preparado em uma maneira similar àquela descrita no Exemplo de Referência 5 usando os materiais de partida correspondentes.
Exemplo de Referência 38
Éster benzílico do ácido ciano-(4-fluoro-5-metil-2-nitrofenil)acético [00152]Uma suspensão de 1,4-difluoro-2-metil-5-nitrobenzeno (1,00 g), éster benzílico do ácido cianoacético (1,01 g) e carbonato de potássio (1,76 g) em N,Ndimetilformamida (20,0 mL) foi agitada a 60 °C durante 1 dia. A esta mistura de reação foi adicionado ácido clorídrico 1 mol/L (25,4 mL), e esta mistura foi extraída com éter dietílico. Esta camada orgânica foi lavada com salmoura, seca em sulfato de magnésio anidro e filtrada. O solvente foi removido sob pressão reduzida. Este resíduo foi lavado com etanol para fornecer o composto do título (1,54 g).
Exemplo de Referência 39
6-Fluoro-5-metil-1 H-indol [00153]A uma solução de éster benzílico do ácido ciano-(4-fluoro-5-metil-2nitrofenil)acético (1,54 g), ácido acético (7 mL) e água (7 mL) em etanol (15 mL) foi adicionado paládio-carbono 10 % (0,154 g) sob uma atmosfera de argônio. Esta mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente durante 60 horas sob uma atmosfera de hidrogênio. Depois que água foi adicionada a esta mistura de reação, hidrogênio foi trocado por argônio. O material insolúvel foi removido por filtração, e este filtrado foi extraído com éter dietílico. Esta camada orgânica foi lavada com salmoura, seca em sulfato de magnésio anidro e filtrada. O solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica (eluente: acetato de etila/n-hexano = 75/25) para fornecer o composto do título (0,536 g).
Exemplo de Referência 40
6-Fluoro-5-metil-1H-indol-3-carbaldeído
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56/155 [00154]O composto do título (0,577 g) foi preparado em uma maneira similar àquela descrita no Exemplo de Referência 4 usando os materiais de partida correspondentes.
Exemplo de Referência 41
6-Fluoro-5-metil-1 H-indol-3-carbonitrila [00155]O composto do título (0,544 g) foi preparado em uma maneira similar àquela descrita no Exemplo de Referência 5 usando os materiais de partida correspondentes.
Exemplo de Referência 42
6-Benzilóxi-5-metóxi-1 H-indol [00156]4-Benzilóxi-3-metoxibenzaldeído (4,85 g) foi adicionado ao ácido nítrico (d = 1,42, 20 mL) às gotas durante 1 hora na temperatura ambiente, e esta mistura foi agitada durante 1 hora. Esta mistura de reação foi vertida em água gelada e o sólido precipitado foi coletado por filtração. Este sólido foi lavado com água, seco sob pressão reduzida a 50 °C para fornecer 4-benzilóxi-5-metóxi-2nitrobenzaldeído (4,99 g). A este produto foi adicionado ácido acético (50 mL), seguido por adição de nitrometano (3,19 g) e acetato de amônio (5,36 g), e esta mistura foi agitada durante 5 horas a 100 °C. Esta mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. A este resíduo foi adicionada água e o sólido precipitado foi coletado por filtração, e este sólido foi lavado com metanol, seco para fornecer 1benzilóxi-2-metóxi-5-nitro-4-(2-nitrovinil)benzeno (4,03 g). A este composto foram adicionados benzeno (96 mL), ácido acético (72 mL) e ciclo-hexano (24 mL), seguido por adição de gel de sílica (18 g) e pó de ferro (10,2 g), e esta mistura foi agitada a 100 °C durante 1 hora. O material insolúvel foi removido por filtração, e este filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica (eluente: acetato de etila/n-hexano = 75/25) para fornecer o composto do título (1,06 g).
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57/155
Exemplo de Referência 43
6-Benzilóxi-5-metóxi-1 H-indol-3-carbaldeído [00157]O composto do título foi preparado em uma maneira similar àquela descrita no Exemplo de Referência 4 usando os materiais de partida correspondentes.
Exemplo de Referência 44
6-Benzilóxi-5-metóxi-1 H-indol-3-carbonitrila [00158]O composto do título foi preparado em uma maneira similar àquela descrita no Exemplo de Referência 5 usando os materiais de partida correspondentes.
Exemplos de Referência 45 a 47 [00159]Os compostos do título foram preparados em uma maneira similar àquela descrita no Exemplo de Referência 29 usando os materiais de partida correspondentes.
Exemplo de Referência 48
Dimetil-(4-nitro-2-trifluorometilfenil)amina [00160]A uma solução de 1-fluoro-4-nitro-2-trifluorometilbenzeno (2,0 g) em tetra-hidrofurano (20 mL) foram adicionados dimetilamina (0,64 g) e hidreto de sódio (0,34 g) na temperatura ambiente, e esta mistura foi agitada a 50 °C durante 16 horas. Esta mistura de reação foi vertida em água, e esta mistura foi extraída com acetato de etila. Esta camada orgânica foi lavada com água e salmoura, e seca em sulfato de magnésio anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica (eluente: nhexano/acetato de etila) para fornecer o composto do título (0,94 g).
Exemplo de Referência 49 (5-Dimetilamino-2-nitro-4-trifluorometilfenil)acetonitrila [00161]A uma solução de dimetil-(4-nitro-2-trifluorometilfenil)amina (0,95 g)
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58/155 em Μ,Μ-dimetilformamida (20 mL) foram adicionados (4-clorofenóxi)acetonitrila (0,75 g) e terc-butóxido de potássio 1 mol/L (4,5 mL, em solução de tetra-hidrofurano) sob resfriamento em gelo, e esta mistura foi agitada na mesma temperatura durante 1 hora. Esta mistura de reação foi vertida em água, e esta mistura foi extraída com acetato de etila. Esta camada orgânica foi lavada com água e salmoura, e seca em sulfato de magnésio anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica (eluente: nhexano/acetato de etila) para fornecer o composto do título (0,11 g).
Exemplo de Referência 50
Dimetil-(6-trifluorometil-1 H-indol-5-il)amina
A uma solução de (5-dimetilamino-2-nitro-4-trifluorometilfenil)acetonitrila (0,058 g) em um solvente misto de etanol (1 mL), ácido acético (0,1 mL) e água (0,1 mL) foi adicionado pó de paládio-carbono (0,0058 g), e esta mistura foi agitada a 35 °C durante 16 horas. O material insolúvel foi removido por filtração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer o composto do título (0,058 g).
Exemplo de Referência 51
Éster etílico do ácido 4-(5-dimetilamino-6-trifluorometilindol-1-il)benzóico [00162]O composto do título foi preparado em uma maneira similar àquela descrita no Exemplo de Referência 20 usando os materiais de partida correspondentes.
Exemplo de Referência 52
Éster etílico do ácido 4-(3-formil-5-metilamino-6-trifluorometilindol-1il)benzóico [00163]A uma solução de éster etílico do ácido 4-(5-dimetilamino-6trifluorometilindol-1-il)benzóico (0,054 g) em M,M-dimetilformamida (2 mL) foi adicionado cloreto de fosforila (0,026 g) sob resfriamento em gelo, e esta mistura foi agitada na temperatura ambiente durante 16 horas. A esta mistura foi adicionada
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59/155 solução de hidróxido de sódio aquosa 2 mols/L (5 mL), e esta mistura resultante foi agitada a 50 °C durante 30 minutos. Depois de esfriar até a temperatura ambiente, ácido clorídrico 1 mol/L (10 mL) foi adicionado a esta mistura, e o sólido precipitado foi coletado por filtração. Este sólido foi lavado com água e n-hexano, seco sob pressão reduzida a 50 °C para fornecer o composto do título (0,026 g).
Exemplo de Referência 53 [00164]O composto do título foi preparado em uma maneira similar àquela descrita no Exemplo de Referência 29 usando (3-benzilóxi-2,4-dimetil-6nitrofenil)acetonitrila ao invés de (4-metóxi-5-metil-2-nitrofenil)acetonitrila.
Exemplos de Referência 54 a 55 [00165]Os compostos do título foram preparados em uma maneira similar àquela descrita no Exemplo 5 usando o indol obtido em uma maneira similar àquela descrita no Exemplo de Referência 31 usando o Exemplo de Referência 53 e os materiais de partida correspondentes.
Exemplos de Referência 56 a 63 [00166]Os compostos do título foram preparados em uma maneira similar àquela descrita no Exemplo de Referência 5 usando os materiais de partida correspondentes.
Exemplo 1
Éster etílico do ácido 4-(3-ciano-5,6-difluoroindol-1-il)-2metoximetoxibenzóico [00167]A uma solução de 3-ciano-5,6-difluoroindol (0,25 g) em N,Ndimetilformamida (10 mL) foram adicionados carbonato de césio (0,91 g), éster etílico do ácido 4-fluoro-2-metoximetoxibenzóico (0,32 g), e esta mistura foi agitada a 75 °C durante a noite. Esta mistura de reação foi vertida em água, e esta mistura resultante foi extraída com acetato de etila. Esta camada orgânica foi lavada com água e salmoura, e seca em sulfato de magnésio anidro. O solvente foi removido
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60/155 sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica (eluente: acetato de etila/n-hexano = 10/90 a 75/25) para fornecer o composto do título (0,12 g).
Exemplo 2
Éster etílico do ácido 4-(3-ciano-5,6-difluoroindol-1-il)-2-hidroxibenzóico [00168]A uma solução de éster etílico do ácido 4-(3-ciano-5,6-difluoroindol-1il)-2-metoximetoxibenzóico (0,12 g) em um solvente misto de tetra-hidrofurano (1,5 mL) e etanol (3 mL) foi adicionado ácido clorídrico 2 mols/L (1,0 mL), e esta mistura foi agitada a 70 °C durante a noite. Depois de esfriar até a temperatura ambiente, o sólido precipitado foi coletado por filtração, e lavado com água e n-hexano, e seco sob pressão reduzida a 40 °C para fornecer o composto do título (0,074 g).
Exemplo 3
Ácido 4-(3-ciano-5,6-difluoroindol-1 -il)-2-hidroxibenzóico [00169]A uma solução de éster etílico do ácido 4-(3-ciano-5,6-difluoroindol-1 il)-2-hidroxibenzóico (0,074 g) em um solvente misto de tetra-hidrofurano (3,0 mL) e etanol (0,75 mL) foram adicionados solução de hidróxido de lítio aquosa 0,1 g/mL (0,62 mL) e água (1,0 mL), e esta mistura foi agitada na temperatura ambiente durante 26 horas. A esta mistura de reação foi adicionado ácido clorídrico 2 mols/L (5 mL), este solvente orgânico foi removido sob pressão reduzida. Esta mistura resultante foi extraída com acetato de etila, esta camada orgânica foi lavada com água, e seca em sulfato de magnésio anidro. O solvente foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer o composto do título (0,06 g).
Exemplo 4
Éster etílico do ácido 4-(6-benzilóxi-3-cianoindol-1-il)-2metoximetoxibenzóico [00170]O composto do título (3,4 g) foi preparado em uma maneira similar àquela descrita no Exemplo 1 usando os materiais de partida correspondentes.
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Exemplo 5
Ácido 4-(6-benzilóxi-3-cianoindol-1 -il)-2-hidroxibenzóico [00171]O composto do título foi preparado em uma maneira similar àquela descrita no Exemplo 2 e no Exemplo 3 usando os materiais de partida correspondentes.
Exemplo 6
Éster etílico do ácido 4-(3-ciano-6-hidroxiindol-1-il)-2-metoximetoxibenzóico [00172]A uma solução de éster etílico do ácido 4-(6-benzilóxi-3-cianoindol-1il)-2-metoximetoxibenzóico em um solvente misto de acetato de etila (60 mL) e metanol (60 mL) foi adicionado pó de paládio-carbono (0,61 g) sob atmosfera de argônio a 0 °C e esta mistura foi agitada a 40 °C sob uma atmosfera de hidrogênio durante 3 horas. O material insolúvel foi removido por filtração, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer o composto do título (2,5 g).
Exemplo 7
Éster etílico do ácido 4-[6-(2-benziloxicarbonilaminoetilóxi)-3-cianoindol-1-il]2-metoximetoxibenzóico [00173]A uma solução de éster etílico do ácido 4-(3-ciano-6-hidroxiindol-1-il)2-metoximetoxibenzóico (0,37 g) em M,M-dimetilformamida (10 mL) foram adicionados éster benzílico do ácido (2-bromoetil)carbâmico (0,39 g) e carbonato de potássio (0,28 g), e esta mistura foi agitada a 50 °C durante a noite. Esta mistura de reação foi vertida em água, e o sólido precipitado foi coletado por filtração. Este sólido foi lavado com metanol, e seco para fornecer o composto do título (0,40 g).
Exemplo 8
Ácido 4-[6-(2-benziloxicarbonilaminoetilóxi)-3-cianoindol-1-il]-2hidroxibenzóico [00174]A uma solução de éster etílico do ácido 4-[6-(2benziloxicarbonilaminoetilóxi)-3-cianoindol-1-il]-2-metoximetoxibenzóico (0,14 g) em
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62/155 um solvente misto de etanol (2,5 mL), tetra-hidrofurano (5 mL), e água (2,5 mL) foi adicionado hidróxido de lítio mono-hidratado (0,03 g), e esta mistura foi agitada na temperatura ambiente durante 3 horas. A esta mistura de reação foi adicionado ácido clorídrico 2 mols/L (0,75 mL), e esta mistura foi agitada a 50 °C durante 5 horas. Esta mistura de reação foi tratada com ácido clorídrico 1 mol/L (5 mL), e esta mistura foi concentrada sob pressão reduzida até que este volume de solvente tornou-se um terço. O sólido precipitado foi coletado por filtração, e lavado com água, metanol e éter para fornecer o composto do título (0,097 g).
Exemplo 9
Ácido 4-[6-(2-aminoetilóxi)-3-cianoindol-1-il]-2-hidroxibenzóico [00175]A uma solução de ácido 4-[6-(2-benziloxicarbonilaminoetilóxi)-3cianoindol-1-il]-2-hidroxibenzóico (0,087 g) em um solvente misto de acetato de etila (2 mL) e metanol (2 mL) foi adicionado pó de paládio-carbono (0,016 g) sob uma atmosfera de argônio a 0 °C, e esta mistura foi agitada a 40 °C sob uma atmosfera de hidrogênio durante 3 horas. O material insolúvel foi removido por filtração, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. Este sólido amarelo claro obtido foi lavado com éter dietílico, seco para fornecer o composto do título (0,058 g).
Exemplo 10
Éster etílico do ácido 4-[6-(2-aminoetilóxi)-3-cianoindol-1-il]-2metoximetoxibenzóico [00176]A uma solução de éster etílico do ácido 4-[6-(2benziloxicarbonilaminoetilóxi)-3-cianoindol-1-il]-2-metoximetoxibenzóico (0,27 g) em um solvente misto de acetato de etila (5 mL) e metanol (5 mL) foi adicionado pó de paládio-carbono (0,05 g) sob uma atmosfera de argônio a 0 °C, e esta mistura foi agitada a 40 °C sob uma atmosfera de hidrogênio durante 3 horas. O material insolúvel foi removido por filtração, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. Este sólido amarelo claro obtido foi lavado com éter dietílico, seco para fornecer o
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63/155 composto do título (0,20 g).
Exemplo 11
Éster etílico do ácido 4-[6-(2-acetilaminoetilóxi)-3-cianoindol-1-il]-2metoximetoxibenzóico [00177]A uma solução de éster etílico do ácido 4-[6-(2-aminoetilóxi)-3cianoindol-1-il]-2-metoximetoxibenzóico (0,10 g) e trietilamina (0,076 g) em diclorometano (5 mL) foi adicionado cloreto de acetila (0,049 g) na temperatura ambiente, e esta mistura foi agitada na temperatura ambiente durante 12 horas. Esta mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica (eluente: diclorometano:metanol = 10:1) para fornecer o composto do título (0,083 g).
Exemplo 12
Ácido 4-[6-(2-acetilaminoetilóxi)-3-cianoindol-1-il]-2-hidroxibenzóico [00178]O composto do título (0,039 g) foi preparado em uma maneira similar àquela descrita no Exemplo 8 usando os materiais de partida correspondentes.
Exemplo 13
Éster etílico do ácido 4-(5-bromo-3-cianoindol-1il)benzóico [00179]A uma solução de 5-bromo-3-cianoindol (2,0 g) em N,Ndimetilformamida (50 mL) foram adicionados carbonato de césio (7,4 g) e éster etílico do ácido 4-fluorobenzóico (3,0 g), e esta mistura foi agitada a 80 °C durante 48 horas. Esta mistura de reação foi vertida em água, e o sólido precipitado foi coletado por filtração. Este sólido foi lavado com água, seco sob pressão reduzida a 50 °C para fornecer o composto do título (1,8 g).
Exemplo 14
Éster etílico do ácido 4-[3-ciano-5-(4-metoxifenil)indol-1-il]benzóico [00180]Uma mistura de éster etílico do ácido 4-(5-bromo-3-cianoindol1il)benzóico (0,1 g), ácido 4-metoxifenilborônico (0,066 g), carbonato de potássio
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64/155 (0,09 g) em um solvente misto de 1,2-dimetoxietano (3 mL), etanol (0,5 mL) e água (0,5 mL) foi agitada na presença de catalisador de tetracis(trifenilfosfino)paládio a 90 °C durante 18 horas. Esta mistura de reação foi vertida em água, e o sólido precipitado foi coletado por filtração. Este sólido foi lavado com água, seco sob pressão reduzida a 50 °C para fornecer o composto do título (0,098 g).
Exemplo 15
Ácido 4-[3-ciano-5-(4-metoxifenil)indol-1-il]benzóico [00181]O composto do título (0,081 g) foi preparado em uma maneira similar àquela descrita no Exemplo 3 usando os materiais de partida correspondentes.
Exemplo 16
Ácido 4-{5-[(E)-2-etoxicarbonilvinil]-3-cianoindol-1-il}benzóico [00182]Uma solução de éster etílico do ácido 4-(5-bromo-3-cianoindol-1il)benzóico (0,1 g), éster etílico do ácido acrílico (0,11 g) e trietilamina (0,082 g) em N,N-dimetilformamida (2 mL) foi agitada na presença de acetato de paládio(II) (0,0061 g) e trifenilfosfina (0,014 g) a 100 °C durante 30 horas. Esta mistura de reação foi vertida em água, e esta mistura resultante foi extraída duas vezes com acetato de etila. Esta camada orgânica foi lavada com salmoura, e seca em sulfato de magnésio anidro. O solvente foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica (eluente: acetato de etila/nhexano = 10/90 a 75/25) para fornecer o composto do título (0,035 g).
Exemplo 17
Ácido 4-[5-((E)-2-carboxivinil)-3-cianoindol-1-il]benzóico [00183]O composto do título foi preparado em uma maneira similar àquela descrita no Exemplo 3 usando os materiais de partida correspondentes.
Exemplo 18
Éster etílico do ácido 4-(4-benzilóxi-3-cianoindol-1-il)benzóico [00184]O composto do título (0,16 g) foi preparado em uma maneira similar
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65/155 àquela descrita no Exemplo 13 usando os materiais de partida correspondentes.
Exemplo 19
Ácido 4-(4-benzilóxi-3-cianoindol-1 -il)benzóico [00185]A uma solução de éster etílico do ácido 4-(4-benzilóxi-3-cianoindol-1il)benzóico (0,16 g) em etanol (2 mL) foi adicionada solução de hidróxido de sódio aquosa 2 mols/L (0,4 mL), e esta mistura foi agitada a 50 °C durante a noite. Etanol foi removido sob pressão reduzida, e a esta mistura de reação foi adicionado ácido clorídrico 2 mols/L (3 mL). O sólido precipitado foi coletado por filtração, e este sólido foi lavado com água e n-hexano para fornecer o composto do título (0,11 g).
Exemplo 20
Éster etílico do ácido 4-(3-ciano-6-nitroindol-1-il)benzóico [00186]A uma solução de éster etílico do ácido 4-(6-nitroindol-1-il)benzóico (0,53 g) em AMdimetilformamida (6 mL) foi adicionado cloreto de fosforila (0,31 g) sob resfriamento em gelo e esta mistura foi agitada a 70 °C durante a noite. Depois de esfriar até a temperatura ambiente, a esta mistura de reação foi adicionada solução de hidróxido de sódio aquosa 2 mols/L e esta mistura foi agitada em 30 minutos. Esta mistura de reação foi vertida em ácido clorídrico 1 mol/L, e o sólido precipitado foi coletado por filtração, e lavado com água e n-hexano, e seco sob pressão reduzida a 40 °C para fornecer éster etílico do ácido 4-(3-formil-6-nitroindol1-il)benzóico (0,46 g). A uma solução deste aldeído (0,46 g) em tetra-hidrofurano (10 mL) foram adicionados cloridreto de hidroxilamina (0,19 g) e piridina (0,43 g) na temperatura ambiente, e esta mistura foi agitada a 80 °C durante 8 horas. A esta mistura de reação foi adicionado anidrido acético (0,42 g) a 80 °C, esta mistura foi agitada na mesma temperatura durante a noite. Depois de esfriar até a temperatura ambiente, a esta mistura de reação foi adicionado ácido clorídrico 1 mol/L, e o sólido precipitado foi coletado por filtração. Este sólido foi lavado com água, n-hexano e éter dietílico para fornecer o composto do título (0,13 g).
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Exemplo 21
Éster etílico do ácido 4-(6-amino-3-cianoindol-1-il)benzóico [00187]A uma solução de éster etílico do ácido 4-(3-ciano-6-nitroindol1il)benzóico (0,11 g) em um solvente misto de tetra-hidrofurano (2 mL) e metanol (2 mL) foi adicionado pó de paládio-carbono (0,04 g) sob uma atmosfera de argônio, e esta mistura foi agitada na temperatura ambiente sob uma atmosfera de hidrogênio durante 7 horas. O material insolúvel foi removido por filtração, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer o composto do título (0,070 g).
Exemplo 22
Éster etílico do ácido 4-(3-ciano-6-metanossulfonilaminoindol-1-il)benzóico [00188]A uma solução de éster etílico do ácido 4-(5-amino-3-cianoindol-1il)benzóico (0,070 g) em diclorometano (2 mL) foram adicionados cloreto de metanossulfonila (0,035 g) e piridina (0,036 g) na temperatura ambiente, e esta mistura foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. Esta mistura de reação foi vertida em ácido clorídrico 1 mol/L, esta mistura resultante foi extraída com acetato de etila. Esta camada orgânica foi lavada com água, e seca em sulfato de magnésio anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica (eluente: acetato de etila/nhexano = 10/90 a 75/25) para fornecer o composto do título (0,046 g).
Exemplo 23
Ácido 4-(3-ciano-6-metanossulfonilaminoindol-1-il)benzóico [00189]O composto do título (0,040 g) foi preparado em uma maneira similar àquela descrita no Exemplo 3 usando os materiais de partida correspondentes.
Exemplo 24
Éster etílico do ácido 4-(5-benzilóxi-3-cianoindol-1-il)benzóico [00190]O composto do título foi preparado em uma maneira similar àquela descrita no Exemplo 13 usando os materiais de partida correspondentes.
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Exemplo 25
Éster etílico do ácido 4-(5-hidróxi-3-cianoindol-1-il)benzóico [00191]O composto do título foi preparado em uma maneira similar àquela descrita no Exemplo 6 usando os materiais de partida correspondentes.
Exemplo 26
Éster etílico do ácido 4-[3-ciano-5-(tiofen-2-ilmetilóxi)indol-1-il]benzóico [00192]A uma solução de éster etílico do ácido 4-(5-hidróxi-3-cianoindol-1il)benzóico e tiofeno-2-metanol (0,057 g) e trifenilfosfina (0,012 g) em tetrahidrofurano (2,5 mL) foi adicionada diisopropilcarbodiimida (solução de tolueno 40 %, 0,18 mL) na temperatura ambiente, e esta mistura foi agitada durante 3 horas. Esta mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. Este resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica (eluente: acetato de etila/nhexano = 1/3) para fornecer o composto do título (0,10 g).
Exemplo 27
Ácido 4-[3-ciano-5-(tiofen-2-ilmetilóxi)indol-1-il]benzóico [00193]O composto do título (0,01 g) foi preparado em uma maneira similar àquela descrita no Exemplo 3 usando os materiais de partida correspondentes.
Exemplo 28
Éster etílico do ácido 4-(3-ciano-5-benziloxicarbonilindol-1-il)benzóico [00194]O composto do título (0,24 g) foi preparado em uma maneira similar àquela descrita no Exemplo 13 usando os materiais de partida correspondentes.
Exemplo 29
Ácido 4-(5-carbóxi-3-cianoindol-1-il)benzóico [00195]O composto do título (0,050 g) foi preparado em uma maneira similar àquela descrita no Exemplo 3 usando os materiais de partida correspondentes.
Exemplo 30
Éster etílico do ácido 4-(5-carbóxi-3-cianoindol-1-il)benzóico
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68/155 [00196]A uma solução de éster etílico do ácido 4-(3-ciano-5benziloxicarbonilindol-1-il)benzóico (0,16 g) em um solvente misto de metanol (5 mL) e tetra-hidrofurano (5 mL) foi adicionado pó de paládio-carbono (0,03 g) a 0 °C sob uma atmosfera de argônio, e esta mistura foi agitada na temperatura ambiente sob uma atmosfera de hidrogênio durante 3 horas. O material insolúvel foi removido por filtração, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer o composto do título (0,057 g).
Exemplo 31
Éster etílico do ácido 4-(3-ciano-5-hidroximetilindol-1-il)benzóico [00197]A uma solução de éster etílico do ácido 4-(5-carbóxi-3-cianoindol-1il)benzóico (0,057 g) em tetra-hidrofurano (2 mL) foi adicionado o complexo de borano-tetra-hidrofurano (solução de tetra-hidrofurano 1,2 mol/L (0,2 mL)) a 0 °C e esta mistura foi agitada na temperatura ambiente durante 2 horas. A esta mistura de reação foi adicionada uma solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada, esta mistura foi extraída com éter dietílico. Esta camada orgânica foi lavada com salmoura, e seca em sulfato de magnésio anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica (eluente: acetato de etila/n-hexano = 1/1) para fornecer o composto do título (0,032 g).
Exemplo 32
Ácido 4-(3-ciano-5-hidroximetilindol-1-il)benzóico [00198]O composto do título (0,029 g) foi preparado em uma maneira similar àquela descrita no Exemplo 3 usando os materiais de partida correspondentes.
Exemplo 33
Éster etílico do ácido 4-(3-ciano-5-dimetilaminocarbonilindol-1-il)benzóico [00199]A uma solução de éster etílico do ácido 4-(5-carbóxi-3-cianoindol1il)benzóico (0,084 g), cloridreto de dimetilamina (0,061 g), trietilamina (0,13 g) e 4
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69/155 dimetilaminopiridina (0,006 g) em diclorometano (2,5 mL) foi adicionada Metil-N-3dimetilaminopropilcarbodiimida (0,058 g) na temperatura ambiente, e esta mistura foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. Esta mistura de reação foi vertida em ácido clorídrico 1 mol/L, e esta mistura foi extraída com acetato de etila. Esta camada orgânica foi lavada com uma solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada e salmoura, seca em sulfato de magnésio anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica (eluente: acetato de etila/n-hexano = 1/2) para fornecer o composto do título (0,020 g).
Exemplo 34
Ácido 4-(3-ciano-5-dimetilaminocarbonilindol-1 -il)benzóico [00200]O composto do título (0,0025 g) foi preparado em uma maneira similar àquela descrita no Exemplo 3 usando os materiais de partida correspondentes.
Exemplo 35
Ácido 5-(3-cianoindol-1-il)furano-2-carboxílico [00201]A uma suspensão de 1-(5-formilfurano-2-il)-1H-indol-3-carbonitrila (0,085 g) em metanol (4 mL) e tetra-hidrofurano (4 mL) foram adicionados óxido de prata (0,1 g) e solução de hidróxido de sódio aquosa 2 mols/L (0,27 mL), esta mistura foi agitada na temperatura ambiente durante 6 horas. O material insolúvel da mistura de reação foi removido por filtração, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. A este resíduo foram adicionados água (15 mL) e solução de ácido clorídrico 2 mols/L (2 mL), esta mistura foi extraída com acetato de etila. Esta camada orgânica foi lavada com salmoura, seca em sulfato de magnésio anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica (eluente: diclorometano/metanol = 10/1) para fornecer o composto do título (0,023 g).
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Exemplo 36
Éster etílico do ácido 3-(3-cianoindol-1-il)benzóico [00202]A uma solução de 1 H-indol-3-carbonitrila (0,28 g) em dimetilsulfóxido (3 mL) foram adicionados éster etílico do ácido 3-iodobenzóico (0,61 g), carbonato de césio (0,65 g), iodeto de cobre (0,038 g) e N,N-dimetilglicina (0,041 g), esta mistura foi agitada a 75 °C durante 3 dias. A esta mistura de reação foi adicionado acetato de etila, o material insolúvel foi removido por filtração e este filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. A este resíduo foi adicionada água, o sólido precipitado foi coletado por filtração, e lavado com água e n-hexano, e seco sob pressão reduzida a 40 °C para fornecer o composto do título (0,38 g).
Exemplo 37
Ácido 3-(3-cianoindol-1-il)benzóico [00203]O composto do título (0,30 g) foi preparado em uma maneira similar àquela descrita no Exemplo 3 usando os materiais de partida correspondentes.
Exemplo 38
Éster etílico do ácido 2-(3-cianoindol-1-il)isonicotínico [00204]Uma mistura de 1H-indol-3-carbonitrila (0,1 g), éster etílico do ácido 2-bromoisonicotínico (0,16 g), fosfato de potássio (0,27 g), (1 R,2R)-(-)-N,N’dimetilciclo-hexano-1,2-diamina (0,017 g), iodeto de cobre (0,006 g) e tolueno (0,7 mL) foi agitada a 110 °C durante 38 horas. O material insolúvel foi removido por filtração, e este filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica (eluente: acetato de etila/nhexano = 10/90 a 66/34) para fornecer o composto do título (0,061 g).
Exemplo 39
Ácido 2-(3-cianoindol-1-il)isonicotínico [00205]O composto do título (0,038 g) foi preparado em uma maneira similar àquela descrita no Exemplo 8 usando os materiais de partida correspondentes.
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Exemplo 40
Éster metílico do ácido 4-(3-cianoindol-1-il)-2-nitrobenzóico [00206]O composto do título foi preparado em uma maneira similar àquela descrita no Exemplo 1 usando os materiais de partida correspondentes.
Exemplo 41
Ácido 4-(3-cianoindol-1 -il)-2-nitrobenzóico [00207]O composto do título foi preparado em uma maneira similar àquela descrita no Exemplo 3 usando os materiais de partida correspondentes.
Exemplo 42
Ácido 2-amino-4-(3-cianoindol-1 -il)benzóico [00208]A uma solução de ácido 4-(3-cianoindol-1-il)-2-nitrobenzóico (0,012 g) em um solvente misto de etanol (1 mL), água (0,5 mL) e tetra-hidrofurano (0,5 mL) foram adicionados pó de zinco (0,041 g) e cloreto de amônio (0,004 g) na temperatura ambiente, e esta mistura foi agitada a 80 °C durante 2,5 horas. Depois de esfriar até a temperatura ambiente, a esta mistura de reação foi adicionado acetato de etila. Este material insolúvel foi removido por filtração e este filtrado foi lavado com salmoura, seco em sulfato de magnésio anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida para fornecer o composto do título (0,003 g).
Exemplo 43
Ácido 2-acetóxi-(3-cianoindol-1-il)benzóico [00209]A uma suspensão de ácido 4-(3-cianoindol-1-il)-2-hidroxibenzóico em piridina (0,5 mL) foi adicionado anidrido acético (0,1 mL) a 0 °C, e esta mistura foi agitada na temperatura ambiente durante 1 hora. Esta mistura de reação foi vertida em ácido clorídrico 1 mol/L, e esta mistura foi extraída com acetato de etila. Esta camada orgânica foi lavada com salmoura, seca em sulfato de magnésio anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida para fornecer o composto do título (0,047 g).
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Exemplo 44
Éster etílico do ácido 2-(3-cianoindol-1-il)nicotínico [00210]O composto do título foi preparado em uma maneira similar àquela descrita no Exemplo de Referência 13 usando éster etílico do ácido 6-cloronicotínico ao invés de éster etílico do ácido 4-fluorobenzóico.
Exemplo 45
Ácido 2-(3-cianoindol-1-il)nicotínico [00211]O composto do título foi preparado em uma maneira similar àquela descrita no Exemplo 3 usando os materiais de partida correspondentes.
Exemplo 46
Éster etílico do ácido 2-(3-cianoindol-1-il)-4-metiltiazol-5-carboxílico [00212]O composto do título foi preparado em uma maneira similar àquela descrita no Exemplo de Referência 13 usando éster etílico do ácido 2-cloro-4metiltiazol-5-carboxílico ao invés de éster etílico do ácido 4-fluorobenzóico.
Exemplo 47
Ácido 2-(3-cianoindol-1-il)-4-metiltiazol-5-carboxílico [00213]O composto do título foi preparado em uma maneira similar àquela descrita no Exemplo 3 usando os materiais de partida correspondentes.
Exemplos 48 a 55 [00214]O compostos dos Exemplos 48 a 55 foram preparados em uma maneira similar àquela descrita no Exemplo 13 usando os materiais de partida correspondentes.
Exemplos 56 a 65 [00215]Os compostos dos Exemplos 56 a 65 foram preparados em uma maneira similar àquela descrita no Exemplo 7 usando os materiais de partida correspondentes.
Exemplos 66 a 76
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73/155 [00216]Os compostos dos Exemplos 66 a 76 foram preparados em uma maneira similar àquela descrita no Exemplo 14 usando os materiais de partida correspondentes.
Exemplos 77 a 81 [00217]Os compostos dos Exemplos 77 a 81 foram preparados em uma maneira similar àquela descrita no Exemplo 33 usando os materiais de partida correspondentes.
Exemplos 82 a 84 [00218]Os compostos dos Exemplos 82 a 84 foram preparados em uma maneira similar àquela descrita no Exemplo 26 usando os materiais de partida correspondentes.
Exemplos 85 e 86 [00219]Os compostos dos Exemplos 85 e 56 foram preparados em uma maneira similar àquela descrita no Exemplo 44 usando os materiais de partida correspondentes.
Exemplo 87 [00220]O composto do Exemplo 87 foi preparado em uma maneira similar àquela descrita no Exemplo 13 usando os materiais de partida correspondentes.
Exemplo 88 [00221]O composto do Exemplo 88 foi preparado em uma maneira similar àquela descrita no Exemplo 20 usando os materiais de partida correspondentes.
Exemplos 89 a 107 [00222]Os compostos dos Exemplos 89 a 107 foram preparados em uma maneira similar àquela descrita no Exemplo 1 usando os materiais de partida correspondentes.
Exemplos 108 e 109 [00223]Os compostos dos Exemplos 108 e 109 foram preparados em uma
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74/155 maneira similar àquela descrita no Exemplo 6 usando os materiais de partida correspondentes.
Exemplos 110 a 134 [00224]Os compostos dos Exemplos 110 a 134 foram preparados em uma maneira similar àquela descrita no Exemplo 7 usando os materiais de partida correspondentes.
Exemplos 135 e 136 [00225]Os compostos dos Exemplos 135 e 136 foram preparados em uma maneira similar àquela descrita no Exemplo 26 usando os materiais de partida correspondentes.
Exemplo 137 [00226]O composto do Exemplo 137 foi preparado em uma maneira similar àquela descrita no Exemplo 10 usando os materiais de partida correspondentes.
Exemplos 138 a 140 [00227]Os compostos dos Exemplos 138 a 140 foram preparados em uma maneira similar àquela descrita no Exemplo 11 usando os materiais de partida correspondentes.
Exemplos 141 a 187 [00228]Os compostos dos Exemplos 141 a 187 foram preparados em uma maneira similar àquela descrita no Exemplo 3 usando os materiais de partida correspondentes.
Exemplos 188 a 225 [00229]Os compostos dos Exemplos 188 a 225 foram preparados em uma maneira similar àquela descrita no Exemplo 2 e no Exemplo 3 usando os materiais de partida correspondentes.
Exemplos 226 e 227 [00230]Os compostos dos Exemplos 226 e 227 foram preparados em uma
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75/155 maneira similar àquela descrita no Exemplo 8 usando os materiais de partida correspondentes.
Exemplos 228 a 234 [00231]Os compostos dos Exemplos 228 a 234 foram preparados em uma maneira similar àquela descrita no Exemplo 2 e no Exemplo 3 usando os materiais de partida correspondentes.
Exemplo 235 [00232]O composto do Exemplo 235 foi preparado em uma maneira similar àquela descrita no Exemplo 8 usando os materiais de partida correspondentes.
Exemplos 236 e 237 [00233]Os compostos dos Exemplos 236 e 237 foram preparados em uma maneira similar àquela descrita no Exemplo 2 e no Exemplo 3 usando os materiais de partida correspondentes.
Exemplos 238 a 240 [00234]Os compostos dos Exemplos 238 a 240 foram preparados em uma maneira similar àquela descrita no Exemplo 8 usando os materiais de partida correspondentes.
Exemplo 241 [00235]O composto do Exemplo 235 foi preparado em uma maneira similar àquela descrita no Exemplo 3 usando os materiais de partida correspondentes.
Exemplo 242
Éster etílico do ácido 4-(3-ciano-5-metóxi-6-metilindol-1-il)benzóico [00236]O composto do título foi preparado em uma maneira similar àquela descrita no Exemplo 13 usando os materiais de partida correspondentes.
Exemplo 243
Éster etílico do ácido 4-(5-benzilóxi-6-cloro-3-cianoindol-1-il)benzóico [00237]O composto do título (0,31 g) foi preparado em uma maneira similar
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76/155 àquela descrita no Exemplo 13 usando os materiais de partida correspondentes.
Exemplo 244
Éster etílico do ácido 4-(6-cloro-3-ciano-5-hidroxiindol-1-il)benzóico [00238]A uma solução de éster etílico do ácido 4-(5-benzilóxi-6-cloro-3cianoindol-1-il)benzóico (0,310 g) em diclorometano (7 mL) foi adicionado tribrometo de boro (solução de diclorometano 1 mol/L) (0,860 mL) sob resfriamento em gelo, e esta mistura foi agitada na mesma temperatura durante 1 hora. A esta mistura de reação foi adicionada água, esta mistura foi extraída com acetato de etila. Esta camada orgânica foi lavada com salmoura, seca em sulfato de magnésio anidro e filtrada. Este filtrado foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi lavado com éter dietílico para fornecer o composto do título (0,181 g).
Exemplo 245
Éster etílico do ácido 4-(6-cloro-3-ciano-5-metoxiindol-1-il)benzóico [00239]O composto do título foi preparado em uma maneira similar àquela descrita no Exemplo 31 usando os materiais de partida correspondentes.
Exemplo 246
Éster etílico do ácido 4-(6-cloro-3-ciano-5-trifluorometanossulfoniloxiindol-1il)benzóico [00240]A uma solução de éster etílico do ácido 4-(6-cloro-3-ciano-5hidroxiindol-1-il)benzóico (0,079 g) e piridina (0,056 mL) em diclorometano (2,3 mL) foi adicionado anidrido trifluorometanossulfônico (0,058 mL) sob resfriamento em gelo, e esta mistura foi agitada na mesma temperatura durante 1 hora. A esta mistura de reação foram adicionados ácido clorídrico 1 mol/L (0,370 mL) e água. Depois de separar a camada orgânica, este solvente orgânico foi removido sob pressão reduzida para fornecer o composto do título (0,103 g).
Exemplo 247
Éster etílico do ácido 4-(6-cloro-3-ciano-5-metilindol-1-il)benzóico
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77/155 [00241]A uma solução de éster etílico do ácido 4-(6-cloro-3-ciano-5trifluorometanossulfoniloxiindol-1-il)benzóico (0,103 g), trimetilboroxina (0,033 g) e fosfato de tripotássio (0,070 g) em dioxano (2,0 mL) foi adicionado catalisador de tetracis(trifenilfosfino)paládio (0,038 g), e esta mistura foi agitada a 80 °C durante 1 dia. A mistura de reação foi purificada por cromatografia em coluna em gel de sílica (eluente: acetato de etila/n-hexano = 75/25) para fornecer o composto do título (0,568 g).
Exemplo 248
Éster etílico do ácido 4-(3-ciano-6-fluoro-5-metilindol-1-il)benzóico [00242]O composto do título (0,117 g) foi preparado em uma maneira similar àquela descrita no Exemplo 13 usando os materiais de partida correspondentes.
Exemplo 249
Éster etílico do ácido 6-(3-ciano-6-fluoro-5-metilindol-1-il)nicotínico [00243]O composto do título (0,152 g) foi preparado em uma maneira similar àquela descrita no Exemplo 44 usando os materiais de partida correspondentes.
Exemplo 250
Éster etílico do ácido 4-(3-ciano-6-fluoro-5-metilindol-1-il)-2metoximetoxibenzóico [00244]O composto do título (0,116 g) foi preparado em uma maneira similar àquela descrita no Exemplo 1 usando os materiais de partida correspondentes.
Exemplo 251
Éster etílico do ácido 4-(6-benzilóxi-3-ciano-5-metoxiindol-1-il)benzóico [00245]O composto do título foi preparado em uma maneira similar àquela descrita no Exemplo 13 usando os materiais de partida correspondentes.
Exemplo 252
Éster etílico do ácido 4-(3-ciano-6-hidróxi-5-metoxiindol-1-il)benzóico [00246]O composto do título foi preparado em uma maneira similar àquela
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78/155 descrita no Exemplo 6 usando os materiais de partida correspondentes.
Exemplo 253
Éster etílico do ácido 4-(3-ciano-6-ciclopropil-5-metoxiindol-1-il)benzóico [00247]A uma solução de éster etílico do ácido 4-(3-ciano-6-hidróxi-5metoxiindol-1-il)benzóico (0,195 g) e piridina (0,138 g) em diclorometano (2,3 mL) foi adicionado anidrido trifluorometanossulfônico (0,246 g) sob resfriamento em gelo, e esta mistura foi agitada na mesma temperatura durante 1 hora. A esta mistura de reação foram adicionados ácido clorídrico 1 mol/L (0,370 mL) e água, e esta camada orgânica foi separada. Este solvente orgânico foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer éster etílico do ácido 4-(3-ciano-5-metóxi-6trifluorometanossulfoniloxiindol-1-il)benzóico (0,238 g). Depois que a este produto (0,070 g) foi adicionado tolueno (1,5 mL), a esta mistura foi adicionado ácido ciclopropilborônico (0,016 g), carbonato de potássio (0,031 g) e tetracis(trifenilfosfino)paládio(0) (0,026 g), e esta mistura foi agitada a 80 °C durante 1 dia. A mistura de reação foi purificada por cromatografia em coluna em gel de sílica (eluente: acetato de etila/n-hexano = 75/25) para fornecer o composto do título (0,037 g).
Exemplo 254
Éster etílico do ácido 4-(ciano-5-hidróxi-6-metilindol-1-il)benzóico [00248]O composto do título foi preparado em uma maneira similar àquela descrita no Exemplo 244 usando éster etílico do ácido 4-(3-ciano-5-metóxi-6metilindol-1-il)benzóico.
Exemplo 255
Éster etílico do ácido 4-(3-ciano-5,6-dimetilindol-1-il)benzóico [00249]O composto do título foi preparado em uma maneira similar àquela descrita no Exemplo 246 e Exemplo 247 usando éster etílico do ácido 4-(ciano-5hidróxi-6-metilindol-1-il)benzóico.
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Exemplo 256 [00250]O composto do título foi preparado em uma maneira similar àquela descrita no Exemplo 13 usando os materiais de partida correspondentes.
Exemplo 257
Ácido 4-(3-ciano-6-fluoro-5-hidroxiindol-1 -il)benzóico [00251]A uma solução de éster etílico do ácido 4-(3-ciano-6-fluoro-5metoxiindol-1-il)benzóico (1,2 g) em diclorometano (20 mL) foi adicionado tribrometo de boro (solução de diclorometano 1,0 mol/L) (10 mL) às gotas sob resfriamento em gelo, e esta mistura foi agitada na temperatura ambiente durante 12 horas. Esta mistura de reação foi vertida em água, e esta mistura foi extraída com acetato de etila, concentrada sob pressão reduzida para fornecer o composto do título (0,44 g).
Exemplo 258
Éster 2-metoxietílico do ácido 4-[3-ciano-6-fluoro-5-(2-metoxietóxi)indol-1il]benzóico [00252]A uma solução de ácido 4-(3-ciano-6-fluoro-5-hidroxiindol-1il)benzóico (0,06 g) em N,N-dimetilformamida (2 mL) foram adicionados 1-bromo-2metoxietano (0,14 g) e carbonato de potássio (0,13 g) na temperatura ambiente, esta mistura foi agitada na mesma temperatura durante 16 horas. Esta mistura de reação foi vertida em água, e esta mistura foi extraída com acetato de etila. Esta camada orgânica foi lavada com água e salmoura e seca em sulfato de magnésio anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica (eluente: acetato de etila/n-hexano) para fornecer o composto do título (0,79 g).
Exemplos 259 a 264 [00253]Os compostos do título foram preparados em uma maneira similar àquela descrita no Exemplo 13 usando os materiais de partida correspondentes.
Exemplo 265
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80/155 [00254]O composto do título foi preparado em uma maneira similar àquela descrita no Exemplo 245 usando os materiais de partida correspondentes.
Exemplo 266 [00255]O composto do título foi preparado em uma maneira similar àquela descrita no Exemplo 252 usando os materiais de partida correspondentes.
Exemplos 267 a 270 [00256]Os compostos do título foram preparados em uma maneira similar àquela descrita no Exemplo 1 usando os materiais de partida correspondentes.
Exemplo 271 [00257]O composto do título foi preparado em uma maneira similar àquela descrita no Exemplo 244 usando os materiais de partida correspondentes.
Exemplos 272 a 277 [00258]Os compostos do título foram preparados em uma maneira similar àquela descrita no Exemplo 1 usando os materiais de partida correspondentes.
Exemplo 278 [00259]O composto do título foi preparado em uma maneira similar àquela descrita no Exemplo 252 usando os materiais de partida correspondentes.
Exemplo 279 [00260]O composto do título foi preparado em uma maneira similar àquela descrita no Exemplo 1 usando os materiais de partida correspondentes e éster etílico do ácido 2,4-difluoro-6-metoximetoxibenzóico ao invés de éster etílico do ácido 4-fluoro-2-metoximetoxibenzóico.
Exemplos 280 a 282 [00261]Os compostos do título foram preparados em uma maneira similar àquela descrita no Exemplo 258 usando os materiais de partida correspondentes.
Exemplo 283
Éster etílico do ácido 4-(3-ciano-5-dimetilamino-6-trifluorometilindol-1
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81/155 il)benzóico [00262]A uma solução de éster etílico do ácido 4-(3-formil-5-metilamino-6trifluorometilindol-1-il)benzóico (0,026 g) em tetra-hidrofurano (1 mL) foi adicionado cloridreto de hidroxilamina (0,0067 g) e piridina (0,02 g), e esta mistura foi agitada a 60 °C durante 4 horas. Depois de esfriar até a temperatura ambiente, anidrido acético (0,013 g) foi adicionado à mistura de reação e esta mistura foi agitada a 60 °C durante 12 horas. Esta mistura de reação foi vertida em água, e o sólido precipitado foi coletado por filtração. Este sólido foi lavado com água e n-hexano, seco sob pressão reduzida a 50 °C para fornecer o composto do título (0,026 g).
Exemplos 284 a 291 [00263]Os compostos do título foram preparados em uma maneira similar àquela descrita no Exemplo 3 usando os materiais de partida correspondentes.
Exemplo 292 [00264]O composto do título foi preparado em uma maneira similar àquela descrita no Exemplo 257 usando os materiais de partida correspondentes.
Exemplos 293 a 308 [00265]Os compostos do título foram preparados em uma maneira similar àquela descrita no Exemplo 3 usando os materiais de partida correspondentes.
Exemplo 309 [00266]Depois que o ácido carboxílico correspondente foi preparado em uma maneira similar àquela descrita no Exemplo 3, a este produto foi adicionado ácido clorídrico 2 mols/L até que o pH tornou-se 1, e esta mistura foi agitada durante a noite. O sólido precipitado foi coletado por filtração para fornecer o composto do título.
Exemplos 310 a 321 [00267]Os compostos do título foram preparados em uma maneira similar àquela descrita no Exemplo 309 usando os materiais de partida correspondentes.
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Exemplo 322 [00268]O composto do título foi preparado em uma maneira similar àquela descrita no Exemplo 2 e no Exemplo 3 usando os materiais de partida correspondentes.
Exemplo 323 [00269]O composto do título foi preparado em uma maneira similar àquela descrita no Exemplo 6 usando os materiais de partida correspondentes.
Exemplo 324 [00270]O composto do título foi preparado em uma maneira similar àquela descrita no Exemplo 309 usando os materiais de partida correspondentes, seguido por alquilação em uma maneira similar àquela descrita no Exemplo 7.
Exemplo 325 [00271]O composto do título foi preparado em uma maneira similar àquela descrita no Exemplo 309 usando os materiais de partida correspondentes.
Exemplo 326 [00272]O composto do título foi preparado em uma maneira similar àquela descrita no Exemplo 324 usando os materiais de partida correspondentes.
Exemplo 327 [00273]O composto do título foi preparado em uma maneira similar àquela descrita no Exemplo 309 usando os materiais de partida correspondentes.
Exemplo 328 [00274]O composto do título foi preparado em uma maneira similar àquela descrita no Exemplo 41 e no Exemplo 21 usando os materiais de partida correspondentes.
[00275]As Tabelas 1 a 3 e 42 a 45 mostram as estruturas químicas e dados de RMN de 1H dos compostos acima dos Exemplos de Referência 1 a 23 e 24 a 53, a Tabela 46 mostra as estruturas químicas dos Exemplos de Referência 54 a 63, as
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Tabelas 4 a 41, 47 a 49 e 53 a 59 mostram as estruturas químicas e dados de RMN de 1H dos compostos acima dos Exemplos 1 a 241, 242 a 258 e 284 a 328, as Tabelas 50 a 52 mostram as estruturas químicas dos Exemplos 259 a 283, respectivamente.
[00276]As abreviações nestas Tabelas: “No da Ref”, “No do Ex.”, “Estrutura” e “Solv”, representam o número do Exemplo de Referência, número do Exemplo, estrutura química e solvente de medição de RMN de 1H, respectivamente.
[Ta bela 1]
No da Ref. Estrutura (Solv) RMN de 1H δ ppm:
1 0 (CDCl3) 1,41 (3H, t, J = 7,2 Hz), 4,41 (2H, q, J = 7,2 Hz), 6,55 - 6,65 (1H, m), 6,67 (1H, dd, J = 10,4 Hz, 2,6 Hz), 7,86 (1H, dd, J = 9,0 Hz, 6,6 Hz), 11,08 (1H, d, J = 2,5 Hz)
2 xço 0 (CDCl3) 1,37 (3H, t, J = 7,0 Hz), 3,52 (3H, s), 4,35 (2H, q, J = 7,0 Hz), 5,25 (2H, s), 6,07 - 6,78 (1H, m), 6,94 (1H, dd, J = 2,4, 10,8 Hz), 7,83 (1H, d, J = 7,0, 8,9 Hz)
3 XÇA 0 (CDCl3) 3,52 (3H, s), 3,88 (3H, s), 5,25 (2H, s), 6,70 - 6,80 (1H, m), 6,90 - 7,00 (1H, m), 7,75 - 7,95 (1H, m)
4 °y-H r H (DMSO-d6) 7,58 (1H, dd, J = 10,9 Hz, 7,0 Hz), 7,94 (1H, dd, J = 10,9 Hz, 8,0 Hz), 8,37 (1H, s) 9,92 (1H, s), 12,28 (1H, brs)
5 ,N (DMSO-d6) 7,61 (1H, dd, J = 10,7 Hz, 7,0 Hz), 7,69 (1H, dd, J = 10,6 Hz, 7,7 Hz), 8,32 (1H, s), 12,34 (1H, brs)
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6 N xá r H (DMSO-d6) 7,05 - 7,20 (2H, m), 7,65 - 7,75 (2H, m), 8,62 (1H, s)
7 ΧΧ'Ν Η (DMSO-d6) 7,30 - 8,35 (9H, m), 12,2 (1H, brs)
8 o yH ο w Η (DMSO-d6) 5,38 (2H, s), 7,25 - 7,55 (5H, m), 7,62 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,85 - 7,95 (1H, m), 8,44 (1H, s), 8,80 (1H, s), 9,98 (1H, s), 12,4 (1H, s)
9 Ν 0 ι/ι (Xo Η (CDCl3) 5,42 (2H, d), 7,30 - 7,55 (6H, m), 7,80 (1H, d, J = 2,9 Hz), 8,08 (1H, dd, J = 8,7 Hz, 1,5 Hz), 8,50 - 8,65 (1H, m), 8,93 (1H, brs)
10 O^°bcc^ (DMSO-d6) 2,32 (3H, s), 5,11 (2H, s), 5,34 (2H, s), 7,15 - 7,70 (13H, m)
[Tabela 2]
No da Ref. Estrutura (Solv) RMN de 1H δ ppm:
11 (CDCl3) 2,28 (3H, s), 4,70 (2H, s), 5,10 (2H, s), 6,80 - 7,20 (3H, m), 7,25 - 7,50 (5H, m)
12 (CDCl3) 2,36 (3H, s), 5,15 (2H, s), 7,30 - 7,50 (8H, m), 9,92 (1H, s)
13 H ιΆ úa (DMSO-d6) 2,28 (3H, s), 5,22 (2H, s), 7,25 - 7,50 (6H, m), 7,64 (1H, s), 10,13 (1H, s)
14 S AABHNyO (CDCl3) 2,24 (3H, s), 3,85 (3H, s), 4,82 (2H, s), 5,06 (2H, s), 6,34 (1H, brs), 7,07 (1H, s), 7,20 - 7,45 (12H, m)
15 H (CDCl3) 2,35 - 2,45 (3H, m), 3,92 (3H, s), 5,11 (2H, s), 7,08 (1H, s), 7,10 (1H, dd, J =
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2,0 Hz, 0,8 Hz), 7,20 (1H, s), 7,30 - 7,50 (5H, m), 8,65 (1H, brs)
16 H (DMSO-d6) 2,30 (3H, s), 5,11 (2H, s), 7,02 (1H, s), 7,16 (1H, s), 7,23 (1H, s), 7,33 (1H, t, J = 7,3 Hz), 7,41 (2H, t, J = 7,3 Hz), 7,48 (2H, d, J = 7,3 Hz), 11,67 (1H, s)
17 ^xo H (CDCl3) 2,39 (3H, s), 5,12 (2H, s), 6,40 - 6,50 (1H, m), 7,05 - 7,15 (2H, m), 7,18 (1H, s), 7,25 - 7,35 (1H, m), 7,35 - 7,45 (2H, m), 7,45 - 7,55 (2H, m), 7,94 (1H, brs)
18 .ΆΑν H (DMSO-d6) 2,31 (3H, s), 5,14 (2H, s), 7,31 (1H, s), 7,33 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,40 (2H, t, J = 7,3 Hz), 7,51 (2H, d, J = 7,6 Hz), 7,66 (1H, s), 8,13 (1H, d, J = 2,9 Hz), 9,87 (1H, s), 11,92 (1H, s)
19 H (DMSO-d6) 2,34 (3H, s), 5,15 (2H, s), 7,21 (1H, s), 7,24 (1H, s), 7,34(1 H, d, J = 7,4 Hz), 7,40 (2H, t, J = 7,7 Hz), 7,49 (2H, d, J = 7,4 Hz), 7,60 (1H, d, J = 2,9), 8,41 (1H, brs)
[Tabela 3]
No da Ref. Estrutura (Solv) RMN de 1H δ ppm:
20 Γ /yy °2 n j (DMSO-d6) 1,37 (3H, t, J = 7,1 Hz), 4,38 (2H, q, J = 7,1 Hz), 6,95 - 7,05 (1H, m), 7,80 - 7,95 (3H, m), 8,06 (1H, dd, J = 8,0 Hz, 2,0 Hz), 8,15 - 8,25 (3H, m), 8,40 - 8,50 (1H, m)
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21 (CDCI3) 6,56 (1H, d, J = 3,7 Hz), 7,40 - 7,55 (3H, m), 7,80 - 7,95 (2H, m), 8,05 (1H, s), 9,65 (1H, s)
22 °=\ °rCr° o (DMSO-d6) 1,36 (3H, t, J = 7,1 Hz), 4,38 (2H, q, J = 7,1 Hz), 6,90 - 6,95 (1H, m), 7,65 - 7,90 (4H, m), 8,08 (1H, d, J = 3,4 Hz), 8,15 - 8,30 (3H, m), 10,0 (1H, s)
23 r õ /-o ° (DMSO-d6) 1,30 - 1,40 (3H, m), 2,03 (3H, s), 4,30 - 4,45 (2H, m), 5,16 (2H, s), 6,70 - 6,80 (1H, m), 7,10 - 7,25 (1H, m), 7,60 - 7,85 (5H, m), 8,15 (2H, d, J = 8,6 Hz)
[Tabela 4]
No do Ex. Estrutura (Solv) RMN de 1H δ ppm:
1 F 0 (CDCl3) 1,33 (1H, t, J = 7,1 Hz), 3,44 (3H, s), 4,32 (2H, q, J = 7,1 Hz), 5,39 (2H, s), 7,30 - 7,55 (2H, m), 7,70 - 7,95 (3H, m), 8,75 (1H, s)
2 rÇvvOH CÇo.,/ f & (DMSO-d6) 1,37 (3H, t, J = 7,1 Hz), 4,41 (2H, q, J = 7,1 Hz), 7,20 - 7,35 (2H, m), 7,70 - 8,05 (3H, m), 8,75 (1H, s)
3 Axç» F 0 (DMSO-d6) 7,15 - 7,35 (2H, m), 7,75 - 7,95 (2H, m), 8,00 (1H, d, J = 8,2 Hz), 8,75 (1H, s)
4 v o (CDCl3) 1,42 (3H, t, J = 7,1 Hz), 3,54 (3H, s), 4,42 (2H, q, J = 7,1 Hz), 5,07 (2H, s), 5,29 (2H, s), 7,00 - 7,20 (3H, m), 7,25 - 7,55 (6H, m), 7,70 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,73
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(1H, s), 7,97 (1H, d, J = 8,2 Hz)
5 v uÇo OH O (DMSO-d6) 5,17 (2H, s), 7,11 (1 H, dd, J = 8,7 Hz, 2,0 Hz), 7,15 - 7,55 (8H, m), 7,64 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,99 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 8,52 (1H, s)
6 AOX HO Π, (DMSO-d6) 1,42 (3H, t, J = 7,2 Hz), 3,45 (3H, s), 4,31 (2H, q, J = 7,2 Hz), 5,37 (2H, s), 6,88 (1H, dd, J = 8,7 Hz, 1,7 Hz), 7,05 (1H, d, J = 1,7 Hz), 7,34 (1 H, dd, J = 8,4 Hz, 1,8 Hz), 7,44 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,53 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,86 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 8,44 (1H, s), 9,68 (1H, brs)
7 N r-x o í'Çyvo^°'· r-A r (CDCl3) 1,42 (3H, t, J = 7,2 Hz), 3,54 (3H, s), 3,62 (2H, m), 4,04 (2H, t, J = 4,9 Hz), 4,41 (2H, q, J = 7,2 Hz), 5,10 (2H, s), 5,22 (1H, brs), 5,31 (2H, s), 6,90 - 7,10 (2H, m), 7,14 (1 H, dd, J = 8,5, 1,9 Hz), 7,20 - 7,40 (6H, m), 7,68 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,73 (1 H, s), 7,99 (1H, d, J = 8,5 Hz)
[Tabela 5]
No do Ex. Estrutura (Solv) RMN de 1H δ ppm:
8 H OH (DMSO-d6) 3,30 - 3,50 (2H, m), 3,95 - 4,1 (2H, m), 5,01 (2H, s), 6,95 - 7,55 (10H, m), 7,64 (1H, d, J = 8,6 Hz), 8,01 (1 H, d, J = 8,5 Hz), 8,53 (1H, s)
9 \\ bcÇo OH (DMSO-d6) 3,10 - 3,50 (2H, m), 4,10 - 4,30 (2H, m), 7,05 - 7,35 (4H, m), 7,70 (1H, d, J
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= 8,6 Hz), 7,95 - 8,25 (3H, m), 8,57 (1H, s)
10 HaN^\_0 Π O (CDCI3) 1,42 (3H, t, J = 7,1 Hz), 3,10 (2H, t, J = 5,1 Hz), 3,99 (2H, t, J = 5,1 Hz), 4,42 (2H, q, J = 7,1 Hz), 5,32 (2H, s), 7,02 (1H, dd, J = 8,7 Hz, 2,2 Hz), 7,05 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,16 (1H, dd, J = 8,3 Hz, 1,9 Hz), 7,36 (1H, d, J = 1,9 Hz), 7,69 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,73 (1H, s), 7,98 (1H, d, J = 8,3 Hz)
11 0 (t NWOxx°x Ar0'' H 0 (CDCl3) 1,42 (3H, t, J = 7,1 Hz), 2,01 (3H, s), 3,55 (3H, s), 3,60 - 3,75 (2H, m), 3,68 (2H, q, J = 5,8 Hz), 4,03 (2H, t, J = 5,0 Hz), 4,42 (2H, q, J = 7,1 Hz), 5,32 (2H, s), 5,92 (1H, brs), 7,00 (1H, dd, J = 8,5, 2,2 Hz), 7,03 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,15 (1H, dd, J = 8,3, 2,1 Hz), 7,35 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,70 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,74 (1H, s), 7,99 (1H, d, J = 8,3 Hz)
12 θ ΓΥΝγν0Η Ά A H OH (DMSO-d6) 1,81 (3H, s), 3,30 - 3,50 (2H, m), 3,95 - 4,10 (2H, m), 6,95 - 7,35 (4H, m), 7,60 - 7,7 (1H, m), 7,95 - 8,2 (2H, m), 8,53 (1H, s)
13 \\ “Ah ΌγΟ^ 0 (DMSO-d6) 1,36 (3H, t, J = 7,1 Hz), 4,37 (2H, q, J = 7,1 Hz), 7,55 (1H, dd, J = 8,9 Hz, 1,8 Hz), 7,66 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,80 7,90 (2H, m), 7,96 (1H, d, J = 1,8 Hz), 8,15 - 8,25 (2H, m), 8,77 (1H, s)
[Tabela 6]
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No do Ex. Estrutura (Solv) RMN de 1H δ ppm:
14 V 0 (DMSO-d6) 1,35 (3H, t, J = 7,0 Hz), 3,82 (3H, s), 4,37 (2H, q, J = 7,0 Hz), 7,05 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,68 (1H, dd, J = 9,3 Hz,1,6 Hz), 7,71 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,76 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,87 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,92 (1H, d, J = 1,6 Hz), 8,19 (2H, d, J = 8,5 Hz), 8,74 (1H, s)
15 0 (DMSO-d6) 3,82 (3H, s), 7,05 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,67 - 7,72 (3H, m), 7,75 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,84 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,91 (1H, d, J = 1,5 Hz), 8,17 (2H, d, J = 8,9 Hz), 8,73 (1H, s), 13,3 (1H, s-br)
16 V r° 0 (DMSO-d6) 1,26 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,35 (3H, t, J = 7,2 Hz), 4,20 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,37 (2H, q, J = 7,2 Hz), 6,74 (1H, d, J = 16,2 Hz), 7,70 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,80 - 7,90 (4H, m), 8,15 - 8,25 (3H, m), 8,77 (1H, s)
17 V •AA HO θ (DMSO-d6) 6,61 (1H, d, J = 16,1 Hz), 7,69 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,76 - 7,82 (5H, m), 8,10 (1H, s), 8,16 (2H, d, J = 8,5 Hz), 8,74 (1H, s)
18 \\\ o 0 (DMSO-d6) 1,36 (3H, t, J = 7,1 Hz), 4,37 (2H, q, J = 7,1 Hz), 5,36 (2H, s), 7,00 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,20 - 7,50 (5H, m), 7,55 7,65 (2H, m), 7,75 - 7,90 (2H, m), 8,10 -
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8,25 (2H, m), 8,60 (1H, s)
19 aç. OH (DMSO-d6) 5,37 (2H, s), 6,95 - 7,10 (1H, m), 7,20 - 7,5 (5H, m), 7,55 - 7,70 (2H, m), 7,80 (2H, d, J = 8,1 Hz), 8,16 (2H, d, J = 8,1 Hz), 8,61 (1H, s), 13,10 - 13,40 (1H, brs)
20 Νχ AL °2N 0^ (DMSO-d6) 1,37 (3H, t, J = 7,1 Hz), 4,39 (2H, q, J = 7,1H), 7,90 - 8,00 (2H, m), 8,03 (1H, m), 8,20 - 8,30 (3H, m), 8,43 (1H, d, J = 2,0 Hz), 9,08 (1H, s)
[Tabela 7]
No do Ex. Estrutura (Solv) RMN de 1H δ ppm:
21 AL H?N 0^ (DMSO-d6) 1,36 (3H, t, J = 7,1 Hz), 4,37 (2H, q, J = 7,1 Hz), 5,32 (2H, brs), 6,72 (1H, dd, J = 8,5 Hz, 1,8 Hz), 6,82 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,39 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,76 (2H, d, J = 8,6 Hz), 8,16 (2H, d, J = 8,6 Hz), 8,29 (1H, s)
22 oVA- OggNH £ / (DMSO-d6) 1,36 (3H, t, J = 7,1 Hz), 2,97 (3H, s), 4,38 (2H, q, J = 7,1 Hz), 7,28 (1H, dd, J = 8,6 Hz, 1,9 Hz), 7,56 (1H, d, J = 1,9 Hz), 7,75 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,80 - 7,90 (2H, m), 8,15 - 8,25 (2H, m), 9,82 (1H, s)
23 V AA (DMSO-d6) 2,97 (3H, s), 7,00 - 7,85 (5H, m), 8,00 - 8,25 (2H, m), 9,00 - 10,0 (1H, s), 8,65 (1H, s), 13,0 - 13,5 (1H, brs)
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24 (CDCI3) 1,44 (3H, t, J = 7,1 Hz), 4,44 (2H, q, J = 7,1 Hz), 5,16 (2H, s), 7,08 (1H, dd, J = 9,1 Hz, 2,5 Hz), 7,30 - 7,65 (9H, m), 7,79 (1H, s), 8,208,3 (2H, m)
25 o z—' o (DMSO-d6) 1,35 (3H, t, J = 7,1 Hz), 4,37 (2H, q, J = 7,1 Hz), 6,90 (1H, dd, J = 8,9 Hz, 2,3 Hz), 7,01 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,54 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,75 - 7,85 (2H, m), 8,10 - 8,25 (2H, m), 8,56 (1H, s), 9,55 (1H, brs)
26 L-s 0 (CDCl3) 1,43 (3H, t, J = 7,2 Hz), 4,44 (2H, q, J = 7,2 Hz), 5,32 (2H, s), 6,90 - 7,40 (6H, m), 7,46 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,56 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,79 (1H, s), 8,24 (2H, d, J = 8,5 Hz)
27 οΑαΎΑ fA S OH (DMSO-d6) 5,42 (2H, s), 6,95 - 7,45 (4H, m), 7,50 - 7,85 (4H, m), 8,10 - 8,20 (2H, m), 8,64 (1H, s), 13,2 (1H, s)
[Tabela 8]
No do Ex. Estrutura (Solv) RMN de 1H δ ppm:
28 A,d ’ (CDCl3) 1,44 (3H, t, J = 7,2 Hz), 4,45 (2H, q, J = 7,2 Hz), 5,43 (2H, s), 7,30 - 7,65 (8H, m), 7,91 (1H, s), 8,11 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,28 (2H, d, J = 8,5 Hz), 8,61 (1H, s)
29 aa ________________________QH________ (DMSO-d6) 7,65 - 8,50 (7H, m), 8,82 (1H, s), 13,1 (2H, m)
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30 Àxç °Ί (DMSO-d6) 1,36 (3H, t, J = 7,1 Hz), 4,38 (2H, t, J = 7,1 Hz), 7,75 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 7,87 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,95 - 8,05 (1 H, m), 8,20 (2H, d, =8,4 Hz), 8,25 - 8,35 (1 H, m), 8,81 (1H, s)
31 HO [ (CDCl3) 1,44 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,77 (1 H, t, J = 5,5 Hz), 4,44 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,86 (2H, d, J = 5,5 Hz), 7,41 (1 H, dd, J = 8,5, 1,3 Hz), 7,50 - 7,65 (3H, m), 7,80 - 7,90 (2H, m), 8,26 (2H, d, J = 8,5 Hz)
32 ÀoT· OH (DMSO-d6) 4,65 (2H, s), 5,20 - 5,40 (1 H, m), 7,30 - 7,90 (5H, m), 8,00 - 8,3 (2H, m), 8,66 (1H, s), 13,2 (1H, brs)
33 \ 0 (DMSO-d6) 1,36 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,85 3,15 (6H, m), 4,38 (2H, q, J = 7,2 Hz), 7,46 (1 H, dd, J = 8,5, 1,6 Hz), 7,70 - 7,85 (2H, m), 7,87 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,20 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,80 (1H, s)
34 V ufxv \ OH (DMSO-d6) 3,00 (6H, brs), 7,45 (1H, dd, J = 8,7 Hz, 1,5 Hz), 7,73 (1 H, d, J = 8,7 Hz), 7,75 - 7,85 (2H, d, J = 8,5 Hz), 8,77 (1 H, s)
[Tabela 9]
No do Ex. Estrutura (Solv) RMN de 1H δ ppm:
35 \\ vKx OH (DMSO-d6) 6,72 (1 H, d, J = 3,1 Hz), 6,97 (1 H, brs), 7,40 - 7,45 (1 H, m), 7,46 - 7,52 (1 H, m), 7,77 (1 H, d, J = 8,1 Hz), 7,84 (1 H, d, J = 8,1 Hz), 8,69 (1H, s)
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36 (DMSO-d6) 1,34 (3H, t, J = 7,1 Hz), 4,37 (2H, q, J = 7,1 Hz), 7,30 - 7,65 (3H, m), 7,70 - 7,85 (2H, m), 7,90 - 8,20 (3H, m), 8,69 (1H, s)
37 V (DMSO-d6) 7,35 - 7,50 (2H, m), 7,55 - 7,65 (1H, m), 7,70 - 7,85 (2H, m), 7,90 - 8,00 (1H, m), 8,05 - 8,15 (2H, m), 8,69 (1H, s)
38 (DMSO-d6) 1,38 (3H, t, J = 7,1 Hz), 4,43 (2H, q, J = 7,1 Hz), 7,30 - 7,55 (2H, In), 7,70 - 7,80 (1H, m), 7,89 (1H, dd, J = 5,1 Hz, 1,3 Hz), 8,25 (1H, s), 8,43 (1H, d, J = 8,5 Hz), 8,80 - 8,90 (1H, m), 9,10 (1H, s)
39 I O ^-Z (DMSO-d6) 7,30 - 7,95 (4H, m), 8,23 (1H, s), 8,41 (1H, d, J = 8,1 Hz), 8,83 (1H, d, J = 5,1 Hz), 9,08 (1H, s), 13,5 - 14,5 (1H, brs)
40 Ycç. 0 (DMSO-d6) 3,91 (3H, s), 7,42 (2H, m), 7,79 - 7,80 (2H, m), 8,12 - 8,19 (2H, m), 8,43 (1H, d, J = 1,9 Hz), 8,75 (1H, s)
41 \\ YcÇl o (DMSO-d6) 7,42 - 7,46 (2H, m), 7,76 (2H, m), 8,10 - 8,12 (2H, m), 8,36 (1H, d, J = 1,4 Hz), 8,75 (1H, s)
42 \\ cúcç. 0 (DMSO-d6) 6,70 (1H, dd, J = 6,5, 2,3 Hz), 7,00 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,40 - 7,47 (2H, m), 7,72 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,76 (1H, d, J = 6,8 Hz), 7,95 (1H, d, J = 8,6 Hz), 8,48 (1H, s)
[Tabela 10]
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No do Ex. Estrutura (Solv) RMN de 1H δ ppm:
43 αχχ o (DMSO-d6) 2,29 (3H, s), 7,30 - 7,85 (6H, m), 8,14 (1H, d, 8,0 Hz), 8,69 (1H, s)
44 \\ αχφ (DMSO-d6) 1,37 (3H, t, J = 7,1 Hz), 4,40 (2H, q, J = 7,1 Hz), 7,40 - 7,55 (2H, m), 7,70 - 7,80 (1H, m), 8,03 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,45 - 8,60 (2H, m), 9,07 (1H, s), 9,10 - 9,15 (1H, m)
45 οΝχ OH (DMSO-d6) 7,35 - 7,60 (2H, m), 7,70 - 7,80 (1H, m), 7,99 (1H, d, J = 8,6 Hz), 8,48 (1H, dd, J = 8,6 Hz, 2,3 Hz), 8,53 (1H, d, J = 8,4 Hz), 9,03 (1H, s), 9,10 - 9,15 (1H, m)
46 \\ (DMSO-d6) 1,33 (3H, t, J = 7,1 Hz), 2,71 (3H, s), 4,33 (2H, q, J = 7,1 Hz), 7,40 - 7,65 (2H, m), 7,78 (1H, d, J = 7,9 Hz), 8,50 (1H, d, J = 8,5 Hz), 8,97 (1H, s)
47 N Λ (DMSO-d6) 2,69 (3H, s), 7,40 - 7,65 (2H, s), 7,78 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,49 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,96 (1H, s), 13,59 (1H, brs)
48 V 0-¾ 0 (DMSO-d6) 1,35 (3H, t, J = 7,3 Hz), 4,38 (2H, q, J = 7,3 Hz), 7,38 (1H, t, J = 7,4 Hz), 7,49 (2H, t, J = 7,6 Hz), 7,72 - 7,80 (4H, m), 7,88 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,98 (1H, d, J = 1,2 Hz), 8,20 (2H, d, J = 8,1 Hz), 8,75 (1H, s)
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49 V XX X\ 0 (DMSO-d6) 1,35 (3H, t, J = 7,1 Hz), 4,37 (2H, q, J = 7,1 Hz), 7,38 (1H, t, J = 6,8 Hz), 7,46 (2H, t, J = 7,4 Hz), 7,70 - 7,73 (3H, m), 7,86 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,92 (2H, d, J = 8,2 Hz), 8,20 (2H, d, J = 8,2 Hz), 8,74 (1H, s)
[Tabela 11]
No do Ex. Estrutura (Solv) RMN de 1H δ ppm:
50 V X 0 (DMSO-d6) 3,92 (3H, s), 7,35 - 7,50 (2H, m), 7,65 - 7,90 (3H, s), 7,99 (1H, d, J = 2,1 Hz), 8,06 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,73 (1H, s)
51 / o X rz (DMSO-d6) 2,10 (3H, s), 3,92 (3H, s), 7,14 - 7,16 (1H, m), 7,34 - 7,40 (2H, m), 7,61 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,77 - 7,79 (1H, m), 7,99 (1H, dd, J = 8,1 Hz,1,8 Hz), 8,11 (1H, d, J = 1,8 Hz), 8,55 (1H, s)
52 V X Yl A 0 (DMSO-d6) 3,94 (3H, s), 7,14 - 7,42 (3H, m), 7,78 (1H, m), 7,91 (1H, t, J = 8,1 Hz), 8,02 - 8,08 (2H, m), 8,65 (1H, s)
53 Ααχ 0 (DMSO-d6) 3,33 (3H, s), 7,40 - 7,47 (2H, m), 7,71 (1H, dd, J = 8,5 Hz, 2,0 Hz), 7,77 7,79 (2H, m), 7,81 (1H, dd, J = 8,5 Hz, 2,0 Hz), 8,11 (1H, t, J = 8,2 Hz), 8,73 (1H, s)
54 X of, o f / (DMSO-d6) 3,83 (3H, s), 3,93 (3H, s), 7,33 (1H, dd, J = 8,5 Hz,1,6 Hz), 7,39 - 7,44 (3H, m), 7,76 - 7,78 (2H, m), 7,88 (1H, d, J = 8,1 Hz), 8,71 (1H, s)
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55 V \X o (DMSO-d6) 1,34 (3H, t, J = 7,1 Hz), 2,33 (3H, s), 4,36 (2H, q, J = 7,1 Hz), 5,26 (2H, s), 7,29 (1H, s), 7,34 (1H, t, J = 7,3 Hz), 7,42 (2H, t, J = 7,3 Hz), 7,51 (2H, d, J = 7,3 Hz), 7,55 (1H, s), 7,81 (2H, d, J = 8,3 Hz), 8,17 (2H, d, J = 8,3), 8,55 (1H, s)
56 V γΧχν Ό (CDCl3) 1,44 (3H, t, J = 7,1 Hz), 3,48 (3H, s), 3,75 - 3,85 (2H, m), 4,15 - 4,25 (2H, m), 4.44 (2H, q, J = 7,1 Hz), 7,06 (1H, dd, J = 9,0 Hz, 2,4 Hz), 7,24 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7.45 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,50 - 7,65 (2H, m), 7,78 (1H, s), 8,20 - 8,3 (2H, m)
[Tabela 12]
No do Ex. Estrutura (Solv) RMN de 1H δ ppm:
57 ΧΧ0 0 (CDCl3) 1,44 (3H, t, J = 7,1 Hz), 4,35 - 4,50 (6H, m), 6,95 - 7,05 (4H, m), 7,25 - 7,4 (3H, m), 7,46 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,05 - 7,60 (2H, m), 7,79 (1H, s), 8,20 - 8,30 (2H, m)
58 \\ ο ΧΓΌγ- A 0 (CDCl3) 1,44 (3H, t, J = 7,1 Hz), 3,85 (3H, s), 4,44 (2H, q, J = 7,1 Hz), 4,75 (2H, s), 7,10 (1H, d, J = 9,1,2,5 Hz), 7,18 (1H, d, J = 2,5 Hz), 7,48 (1H, d, J = 9,1 Hz), 7,56 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,81 (1H, s), 8,25 (2H, d, J = 8,5 Hz)
59 N. Οχ A Ο γ-ο (CDCl3) 1,44 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,13 (3H, s), 4,20 - 4,55 (6H, m), 7,04 (1H, dd, J = 9,1,2,4 Hz), 7,24 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,47
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(1 I - 1, d, J = 9,1 Hz), 7,56 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,80 (1H, s), 8,25 (2H, d, J = 8,5 Hz)
60 cH (CDCl3) 1,44 (3H, t, J = 7,0 Hz), 2,08 (3H, s), 2,15 - 2,25 (2H, m), 4,15 (2H, t, J = 6,1 Hz), 4,30 (2H, t, J = 6,1 Hz), 4,44 (2H, q, J = 7,0 Hz), 6,99 (1H, dd, J = 8,9, 2,4 Hz), 7,15 - 7,30 (1H, m), 7,45 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,56 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,79 (1H, s), 8,25 (2H, d, J = 8,2 Hz)
61 \\ yoAv- o 0 r° (DMSO-d6) 1,15 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,36 (3H, t, J = 7,1 Hz), 3,53 (2H, q, J = 7,0 Hz), 3,60 - 3,90 (2H, m), 4,10 - 4,30 (2H, m), 4,37 (2H, q, J = 7,1 Hz), 6,95 - 7,15 (1H, m), 7,23 (1H, s), 7,50 - 7,70 (1H, m), 7,70 7,95 (2H, m), 8,05 - 8,30 (2H, m), 8,63 (1H, s)
62 N V y o (DMSO-d6) 1,36 (3H, t, J = 7, Hz), 3,70 - 3,90 (2H, m), 4,20 - 4,35 (2H, m), 4,37 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,58 (2H, s), 7,05 (1H, dd, J = 9,1,2,3 Hz), 7,15 - 7,45 (6H, m), 7,62 (1H, d, J = 9,1 Hz), 7,82 (2H, d, J = 8,5 Hz), 8,17 (2H, d, J = 8,5 Hz), 8,63 (1H, s)
[Tabela 13]
No do Ex. Estrutura (Solv) RMN de 1H δ ppm:
63 o-x./ Ύ (DMSO-d6) 1,36 (3H, t, J = 7,1 Hz), 3,30 (3H, s), 3,60 - 3,70 (2H, m), 4,10 - 4,20 (2H, m), 4,38 (2H, q, J = 7,1 Hz), 7,04 (1H,
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dd, J = 8,7 Hz, 2,0 Hz), 7,16 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,64 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,84 (2H, d, J = 7,8 Hz), 8,17 (2H, d, J = 7,8 Hz), 8,56 (1H, s)
64 r° S O7 A O (DMSO-d6) 1,34 (3H, t, J = 7,1 Hz), 2,02 (3H, s), 4,20 - 4,25 (2H, m), 4,30 - 4,40 (4H, m), 7,05 (1H, dd, J = 8,7 Hz, 2,1 Hz), 7,16 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,65 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,80 - 7,90 (2H, m), 8,15 - 8,20 (2H, m), 8,57 (1H, s)
65 / (CDCl3) 1,44 (3H, t, J = 7,1 Hz), 3,08 (3H, s), 4,44 (2H, q, J = 7,1 Hz), 5,27 (2H, s), 7,10 (1H, dd, J = 8,9, 2,3 Hz), 7,29 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,49 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,56 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,70 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,81 (1H, s), 7,99 (2H, d, J = 8,0 Hz), 8,26 (2H, d, J = 8,5 Hz)
66 A,·. 0 0 \ (DMSO-d6) 1,37 (3H, t, J = 7,1 Hz), 3,86 (3H, s), 4,37 (2H, q, J = 7,1 Hz), 6,96 (1H, d, J = 7,2 Hz), 7,29 - 7,43 (3H, m), 7,72 7,79 (2H, m), 7,88 (2H, d, J = 8,2 Hz), 8,00 (1H, s), 8,20 (2H, d, J = 7,9 Hz), 8,75 - 8,77 (1H, m)
67 caYv- /° ° (DMSO-d6) 1,38 (3H, t, J = 7,2 Hz), 3,79 (3H, s), 4,38 (2H, q, J = 7,2 Hz), 7,08 (1H, t, J = 7,5 Hz), 7,15 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,37 - 7,54 (3H, m), 7,73 (1H, d, J = 8,8 Hz),
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7,77 (1H, d, J = 1,3 Hz), 7,88 (2H, d, J = 8,4 Hz), 8,19 (2H, d, J = 8,4 Hz), 8,74 (1H, s)
68 0 (DMSO-d6) 1,35 (3H, t, J = 7,0 Hz), 4,37 (2H, q, J = 7,0 Hz), 7,15 - 7,29 (1H, m), 7,57 (1H, d, J = 5,0 Hz), 7,63 (1H, d, J = 3,5 Hz), 7,70 - 7,75 (2H, m), 7,86 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,95 - 8,00 (1H, m), 8,19 (2H, d, J = 8,3 Hz), 8,74 (1H, s)
[Tabela 14]
No do Ex. Estrutura (Solv) RMN de 1H δ ppm:
69 V H C' 0 (DMSO-d6) 1,37 (3H, t, J = 7,3 Hz), 4,38 (2H, q, J = 7,3 Hz), 7,80 - 7,95 (6H, m), 8,15 - 8,25 (3H, m), 8,60 - 8,70 (2H, m), 8,80 (1H, s)
70 \ AvC/ ΊΓ1 0 (DMSO-d6) 1,35 (3H, t, J = 7,1 Hz), 2,95 (6H, s), 4,37 (2H, q, J = 7,1 Hz), 6,83 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,55 - 7,75 (3H, m), 7,72 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,80 - 7,90 (3H, m), 8,19 (2H, d, J = 8,2 Hz), 8,70 (1H, s)
71 V o (DMSO-d6) 1,35 (3H, t, J = 7,1 Hz), 2,63 (3H, s), 4,38 (2H, q, J = 7,1 Hz), 7,80 - 7,85 (2H, m), 7,85 - 8,00 (4H, m), 8,00 - 8,15 (3H, m), 8,15 - 8,25 (2H, m), 8,78 (1H, s)
72 0 & (DMSO-d6) 1,35 (3H, t, J = 7,2 Hz), 3,27 (3H, s), 4,38 (2H, q, J = 7,2 Hz), 7,80 - 7,85 (2H, m), 7,88 (2H, d, J = 8,6 Hz), 8,02 (2H,
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d, J = 8,6 Hz), 8,08 (2H, d, J = 8,6 Hz), 8,10 - 8,15 (1H, m), 8,20 (2H, d, J = 8,6 Hz), 8,80 (1H, s)
73 V o (DMSO-d6) 1,25 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,30 - 1,40 (3H, m), 3,88 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,38 (2H, q, J = 7,2 Hz), 6,60 - 6,75 (4H, m), 7,65 - 7,75 (4H, m), 7,85 - 7,95 (3H, m), 8,87 (1H, s)
74 0 (DMSO-d6) 1,35 (3H, t, J = 7,2 Hz), 4,37 (2H, q, J = 7,2 Hz), 5,18 (2H, s), 7,14 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,35 - 7,55 (5H, m), 7,65 7,80 (4H, m), 7,85 - 7,95 (3H, m), 8,19 (2H, d, J = 7,7 Hz), 8,74 (1H, s)
[Tabela 15]
No do Ex. Estrutura (Solv) RMN de 1H δ ppm:
75 V Clv-x ho-A^ Ax o (DMSO-d6) 1,37 (3H, t, J = 7,2 Hz), 4,37(2H, q, J = 7,2 Hz), 6,85 - 6,90 (2H, m), 7,60 - 7,70 (1H, m), 7,70 - 7,80 (2H, m), 7,85 - 7,95 (3H, m), 8,19 (2H, d, J = 8,3 Hz), 8,72 (1H, s)
76 V h Arx T1 o / o o (DMSO-d6) 1,35 (3H, t, J = 7,2 Hz), 3,01 (3H, s), 4,37 (2H, q, J = 7,2 Hz), 7,30 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,65 - 7,80 (411, m), 7,85 7,90 (2H, m), 7,95 (1H, d, J = 1,8 Hz), 8,15 - 8,25 (2H, m), 8,74 (1H, s)
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77 ,ι-Α,., d' · (CDCI3) 1,44 (3H, t, J = 7,0 Hz), 4,45 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,71 (2H, d, J = 5,7 Hz), 6,53 (1H, brs), 7,25 - 7,70 (8H, m), 7,85 8,00 (2H, m), 8,21 (1H, s), 8,28 (2H, d, J = 8,5 Hz)
78 o —-Z ζίΧχ} o (CDCl3) 1,44 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,80 - 3,20 (3H, m), 4,44 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,50 - 4,90 (2H, m), 7,10 - 7,70 (9H, m), 7,80 - 8,10 (2H, m), 8,27 (2H, d, J = 8,2 Hz)
79 V o / (CDCl3) 1,44 (3H, t, J = 7,2 Hz), 3,43 (3H, s), 3,62 (2H, t, J = 5,0 Hz), 3,65 - 3,75 (2H, m), 4,45 (2H, q, J = 7,2 Hz), 6,62 (1H, brs), 7,50 - 7,65 (3H, m), 7,85 - 7,95 (2H, m), 8,20 - 8,25 (1H, m), 8,28 (2H, d, J = 8,5 Hz)
[Tabela 16]
No do Ex. Estrutura (Solv) RMN de 1H δ ppm:
80 0 / (CDCl3) 1,44 (3H, t, J = 7,1 Hz), 3,00 - 3,90 (10H, m), 4,45 (2H, q, J = 7,1 Hz), 7,48 (1H, dd, J = 8,5, 1,6 Hz), 7,50 - 7,65 (3H, m), 7,80 - 8,05 (2H, m), 8,27 (2H, d, J = 8,5 Hz)
81 X- (j 0 (A (CDCl3) 1,44 (3H, t, J = 7,2 Hz), 3,20 - 4,15 (8H, m), 4,45 (2H, q, J = 7,2 Hz), 7,47 (1H, dd, J = 8,5, 1,6 Hz), 7,50 - 7,65 (3H, m), 7,85 - 7,95 (2H, m), 8,28 (2H, d, J = 8,8 Hz)
82 (CDCl3) 1,44 (3H, t, J = 7,1 Hz), 4,44 (2H, q, J = 7,1 Hz), 5,17 (2H, s), 7,07 (1H, dd, J
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= 9,0, 2,5 Hz), 7,20 (1H, dd, J = 4,7, 1,3 Hz), 7,25 - 7,45 (3H, m), 7,46 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,56 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,79 (1H, s), 8,25 (2H, d, J = 8,7 Hz)
83 Αχ ο / (CDCl3) 1,44 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,95 - 2,10 (2H, m), 2,28 (6H, s), 2,49 (2H, t, J = 7,3 Hz), 4,05 - 4,20 (2H, m), 4,44 (2H, q, J = 7,1 Hz), 7,00 (1H, dd, J = 9,1,2,3 Hz), 7,24 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,44 (1H, d, J = 9,1 Hz), 7,56 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,78 (1H, s), 8,24 (2H, d, J = 8,7 Hz)
84 Λα ,;AozO..^ H / j. N-7 0 oA Ύ 0 (CDCl3) 1,40 - 1,50 (12H, m), 1,95 - 2,10 (2H, m), 3,30 - 3,45 (2H, m), 4,05 - 4,00 (2H, m), 4,44 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,77 (1H, brs), 7,00 (1H, dd, J = 8,9, 2,3 Hz), 7,22 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,45 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,56 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,79 (1H, s), 8,25 (2H, d, J = 8,5 Hz)
85 QA F /ΎΥ 0 (DMSO-d6) 1,37 (3H, t, J = 7,1 Hz), 4,39 (2H, q, J = 7,1 Hz), 5,36 (2H, s), 7,05 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,25 - 7,45 (4H, m), 7,50 7,65 (2H, m), 8,02 (1H, d, J = 8,6 Hz), 8,1 (1H, d, J = 8,6 Hz), 8,5 (1H, dd, J = 8,6 Hz, 2,4 Hz), 8,95 (1H, s), 9,12 (1H, m)
[Tabela 17]
No do Ex. Estrutura (Solv) RMN de 1H δ ppm:
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86 XrtV, 0 (DMSO-d6) 1,30 - 1,45 (3H, m), 2,47 (3H, s), 4,30 - 4,45 (2H, m), 7,3 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,53 (1H, s), 8,00 (1H, d, J = 8,7 Hz), 8,44 (1H, d, J = 8,6 Hz), 8,45 - 8,55 (1H, m), 9,0 (1H, s), 9,05 - 9,15 (1H, m)
87 V 0 0 (DMSO-d6) 1,36 (3H, t, J = 7,1 Hz), 2,97 (3H, s), 4,37 (2H, q, J = 7,1 Hz), 7,20 - 7,40 (1H, m), 7,59 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,70 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,75 - 7,90 (2H, m), 8,10 - 8,25 (2H, m), 8,70 (1H, s), 9,79 (1H, brs)
88 V o nti A / 0 0 (DMSO-d6) 1,35 (3H, t, J = 7,1 Hz), 2,94 (3H, s), 4,37 (2H, q, J = 7,1 Hz), 5,19 (2H, s), 7,05 - 8,25 (7H, m), 8,73 (1H, s)
89 Acço 0 (DMSO-d6) 1,42 (3H, t, J = 7,1 Hz), 3,55 (3H, s), 4,40 (2H, q, J = 7,1 Hz), 5,31 (2H, s), 7,19 (1H, dd, J = 8,3 Hz, 2 Hz), 7,25 7,65 (4H, m), 7,80 - 8,05 (3H, m)
90 Axçc 0 (DMSO-d6) 2,47 (3H, s), 3,44 (3H, s), 3,86 (3H, s), 5,38 (2H, s), 7,20 - 7,30 (1H, m), 7,35 - 7,70 (4H, m), 7,90 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,62 (1H, s)
91 V çAçe 0 (DMSO-d6) 2,44 (3H, s), 3,44 (3H, s), 3,86 (3H, s), 5,39 (2H, s), 7,20 - 7,30 (1H, m), 7,39 (1H, dd, J = 8,3 Hz, 2,0 Hz), 7,50 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,52 (1H, s), 7,65 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,90 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,59 (1H, s)
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(DMSO-d6) 1,33 (3H, t, J = 7,1 Hz), 3,44 (3H, s), 4,32 (2H, q, J = 7,1 Hz), 5,38 (2H,
s), 7,20 - 7,65 (4H, m), 7,73 (1H, dd, J =
9,0 Hz, 4,1 Hz), 7,88 (1H, d, J = 8,3 Hz),
8,74 (1H, s) [Tabela18]
No do Ex. Estrutura (Solv) RMN de 1H δ ppm:
93 \\ χαχ 0 (DMSO-d6) 1,33 (3H, t, J = 7,1 Hz), 3,44 (3H, s), 4,32 (2H, q, J = 7,1 Hz), 5,39 (2H, s), 7,20 - 7,65 (4H, m), 7,75 - 7,85 (1H, m), 7,88 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,7 (1H, s)
94 V α Π (DMSO-d6) 1,33 (3H, t, J = 7,1 Hz), 3,44 (3H, s), 4,32 (214, q, J = 7,1 Hz), 5,38 (2H, s), 7,41 (1H, dd, J = 8,3 Hz, 2 Hz), 7,50 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,80 - 7,95 (3H, m), 8,79 (1H, s)
95 yncçx 0 (DMSO-d6) 3,43 (3H, s), 3,85 (3H, s), 5,39 (2H, s), 6,10 (2H, s), 7,21 (1H, s), 7,23 (1H, s), 7,30 - 7,50 (2H, m), 7,85 - 7,95 (1H, m), 8,45 (1H, s)
96 F > 0 (DMSO-d6) 1,33 (3H, t, J = 7,1 Hz), 3,44 (3H, s), 4,33 (2H, q, J = 7,1 Hz), 5,37 (2H, s), 7,40 - 7,50 (1H, m), 7,55 - 7,60 (1H, m), 7,65 - 7,80 (1H, m), 7,91 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,95 - 8,1 (2H, m), 8,92 (1H, s)
97 fXrOÇO _______________________Q____________ (DMSO-d6) 1,32 (3H, t, J = 7,1 Hz), 3,44 (3H, s), 3,86 (3H, s), 4,32 (2H, q, J = 7,1
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Hz), 5,38 (2H, s), 7,03 (1H, dd, J = 9,1 Hz, 2,4 Hz), 7,21 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,30 - 7,55 (2H, m), 7,63 (1H, d, J = 9,1 Hz), 7,87 (1H, d, J = 8,2 Hz), 8,62 (1H, s)
98 C|AA UÇk/ 0 (DMSO-d6) 1,32 (3H, t, J = 7,1 Hz), 3,44 (3H, s), 4,32 (2H, q, J = 7,1 Hz), 5,38 (2H, s), 7,4 (1H, dd, J = 8,3 Hz, 2,1 Hz), 7,44 (1H, dd, J = 8,9 Hz, 2,0 Hz), 7,5 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,73 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,83 (1H, d, J = 2 Hz), 7,88 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,76 (1H, s)
[Tabela 19]
No do Ex. Estrutura (Solv) RMN de 1H δ ppm:
99 V 0 (DMSO-d6) 1,32 (3H, t, J = 7,1 Hz), 3,46 (3H, s), 4,32 (2H, q, J = 7,1 Hz), 5,40 (2H, s), 7,35 - 7,55 (5H, m), 7,70 - 7,85 (4H, m), 7,90 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,98 (1H, s), 8,72 (1H, s)
100 O 0 (DMSO-d6) 1,32 (3H, t, J = 7,1 Hz), 3,45 (3H, s), 4,32 (2H, q, J = 7,1 Hz), 5,40 (2H, s), 7,35 - 7,50 (4H, m), 7,62 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,70 - 7,75 (3H, m), 7,85 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,90 - 7,95 (2H, m), 8,72 (1H, s)
101 aW θ (DMSO-d6) 1,41 (3H, t, J = 7,2 Hz), 3,55 (3H, s), 4,41 (2H, q, J = 7,2 Hz), 5,15 (2H, s), 5,31 (2H, s), 7,08 (1H, dd, J = 9,1 Hz, 2,4 Hz), 7,16 (1H, dd, J = 8,3 Hz, 2,0 Hz),
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7,30 - 7,55 (8H, m), 7,78 (1H, s), 7,97 (1H, d, J = 8,3 Hz)
102 ΟΛ Ycço 0 (DMSO-d6) 1,34 (3H, t, J = 7,1 Hz), 3,44 (3H, s), 4,31 (2H, q, J = 7,1 Hz), 5,30 - 5,40 (411, m), 6,99 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,25 - 7,50 (711, m), 7,59 (2H, d, J = 7,6 Hz), 7,86 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,58 (1H, s)
103 Y ΑγΟ./ 0 (DMSO-d6) 1,33 (3H, t, J = 7,1 Hz), 3,44 (3H, s), 4,33 (2H, q, J = 7,1 Hz), 5,37 (2H, s), 7,41 (1H, dd, J = 8,3 Hz, 2,0 Hz), 7,52 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,79 (1H, dd, J = 8,7 Hz, 1,6 Hz), 7,80 - 7,87 (1H, m), 7,89 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,35 - 8,4 (1H, m), 8,88 (1H, s)
104 Nx V N 0 (DMSO-d6) 1,33 (3H, t, J = 7,1 Hz), 3,44 (3H, s), 4,33 (2H, q, J = 7,1 Hz), 5,39 (2H, s), 7,40 - 7,60 (2H, m), 7,70 - 8,1 (3H, m), 8,24 (1H, s), 8,94 (1H, s)
[Tabela 20]
No do Ex. Estrutura (Solv) RMN de 1H δ ppm:
105 o (DMSO-d6) 1,33 (3H, t, J = 7,1 Hz), 3,44 (3H, s), 4,33 (2H, q, J = 7,1 Hz), 5,37 (2H, s), 7,41 (1H, dd, J = 8,3 Hz, 2,0 Hz), 7,50 7,60 (2H, m), 7,85 - 7,95 (2H, m), 8,0 - 8,05 (1H, m), 8,94 (1H, s)
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106 \\ Άαχ o (DMSO-d6) 1,33 (3H, t, J = 7,1 Hz), 3,44 (3H, s), 4,32 (2H, q, J = 7,1 Hz), 5,38 (2H, s), 7,15 - 7,60 (5H, m), 7,88 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,73 (1H, s)
107 V Ά o (DMSO-d6) 1,20 - 1,35 (9H, m), 3,00 - 3,10 (1H, m), 3,45 (3H, s), 4,32 (2H, q, J = 7,1 Hz), 5,39 (2H, s), 6,80 - 7,95 (6H, m), 8,62 (1H, s)
108 \\ uYcÇO o (DMSO-d6) 1,32 (3H, t, J = 7,1 Hz), 3,44 (3H, s), 4,31 (2H, q, J = 7,1 Hz), 6,89 (1H, dd, J = 9,0 Hz, 2,4 Hz), 7,01 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,36 (1H, dd, J = 8,3 Hz, 2,0 Hz), 7,45 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,55 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,86 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,53 (1H, s), 9,54 (1H, brs)
109 N, /Λχχ. 0 (DMSO-d6) 1,32 (3H, t, J = 7,1 Hz), 3,45 (3H, s), 4,32 (2H, q, J = 7,1 Hz), 5,38 (2H, s), 6,70 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,07 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,23 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,40 (1H, dd, J = 8,3 Hz, 2,0 Hz), 7,52 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,89 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,72 (1H, s), 9,82 (1H, s)
110 o (DMSO-d6) 1,09 (6H, d, J = 6,4 Hz), 1,34 (3H, t, J = 7,1 Hz), 2,00 - 2,20 (1H, m), 3,44 (3H, s), 3,95 (2H, d, J = 5,5 Hz), 4,31 (2H, q, J = 7,1 Hz), 5,37 (2H, s), 6,83 (1H, d, J = 7,4 Hz), 7,20 - 7,40 (3H, m), 7,46 (1H, s),
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7,86 (1H, d, J = 8,2 Hz), 8,53 (1H, s)
[Tabela 21]
No do Ex. Estrutura (Solv) RMN de 1H δ ppm:
111 (DMSO-d6) 1,01 (6H, d, J = 6,6 Hz), 1,32 (3H, t, J = 7,1 Hz), 2,00 - 2,15 (1H, m), 3,44 (3H, s), 3,85 (2H, d, J = 6,6 Hz), 4,32 (2H, q, J = 7,1 Hz), 5,38 (2H, s), 7,30 (1H, dd, J = 9,1 Hz, 2,4 Hz), 7,19 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,37 (1H, dd, J = 8,3 Hz, 2,0 Hz), 7,47 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,62 (1H, d, J = 9,1 Hz), 7,87 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,59 (1H, s)
112 (DMSO-d6) 1,25 - 1,40 (9H, m), 3,44 (3H, s), 4,32 (2H, q, J = 7,1 Hz), 4,65 - 4,80 (1H, m), 5,38 (2H, s), 7,00 (1H, dd, J = 9,0 Hz, 2,3 Hz), 7,19 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,37 (1H, dd, J = 8,3 Hz, 2,0 Hz), 7,47 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,61 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,87 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,59 (1H, s)
113 yo7 ° (DMSO-d6) 1,32 (3H, t, J = 7,1 Hz), 2,06 (3H, s), 3,44 (3H, s), 4,25 - 4,45 (6H, m), 5,38 (2H, s), 7,05 (1H, dd, J = 9,1 Hz, 2,4 Hz), 7,25 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,38 (1H, dd, J = 8,4 Hz, 2,0 Hz), 7,47 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,64 (1H, d, J = 9,1 Hz), 7,87 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,61 (1H, s)
114 yXny ^0 0 (DMSO-d6) 1,32 (3H, t, J = 7,1 Hz), 3,33 (3H, s), 3,44 (3H, s), 3,65 - 3,8 (2H, m),
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4,15 - 4,25 (2H, m), 4,32 (2H, q, J = 7,1 Hz), 5,38 (2H, s), 6,95 - 7,10 (1H, m), 7,15 - 7,25 (1H, m), 7,30 - 7,5 (2H, m), 7,63 (1H, d, J = 9,1 Hz), 7,87 (1H, d, J = 8,2 Hz), 8,60 (1H, s)
115 %x vx -o 0 (CDCl3) 1,41 (3H, t, J = 7,1 Hz), 3,55 (3H, s), 3,84 (3H, s), 4,41 (2H, q, J = 7,1 Hz), 4,74 (2H, s), 5,30 (2H, s), 7,05 - 7,25 (3H, m), 7,33 (1H, d, J = 1,9 Hz), 7,49 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,79 (1H, s), 7,97 (1H, d, J = 8,2 Hz)
116 N. A Ανγ A^ A 0 (CDCl3) 1,41 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,47 (3H, t, J = 6,9 Hz), 3,55 (3H, s), 4,13 (2H, q, J = 6,9 Hz), 4,41 (2H, q, J = 7,3 Hz), 5,31 (2H, s), 7,00 (1H, dd, J = 9,0, 2,5 Hz), 7,16 (1H, dd, J = 8,4, 2,1 Hz), 7,21 (1H, d, J = 2,5 Hz), 7,34 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,46 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,77 (1H, s), 7,97 (1H, d, J = 8,4 hz
[Tabela 22]
No do Ex. Estrutura (Solv) RMN de 1H δ ppm:
117 AX Γ 0 <A / (CDCl3) 1,42 (3H, t, J = 7,2 Hz), 3,45 (3H, s), 3,55 (3H, s), 3,70 - 3,85 (2H, m), 4,05 4,20 (2H, m), 4,41 (2H, q, J = 7,2 Hz), 5,31 (2H, s), 7,05 (1H, dd, J = 8,8, 1,9 Hz), 7,08 (1H, d, J = 1,9 Hz), 7,15 (1H, dd, J = 8,3, 1,8 Hz), 7,35 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,68 (1H,
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d, J = 8,8 Hz), 7,73 (1H, s), 7,98 (1H, d, J = 8,3 Hz)
118 A 0 (CDCI3) 1,42 (3H, t, J = 7,1 Hz), 3,56 (3H, s), 3,80 (3H, s), 4,42 (2H, q, J = 7,1 Hz), 4,66 (2H, s), 5,33 (2H, s), 7,06 (1H, dd, J = 8,8, 2,2 Hz), 7,08 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,13 (1H, dd, J = 8,3, 1,8 Hz), 7,35 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,72 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,75 (1H, s), 7,98 (1H, d, J = 8,3 Hz)
119 AOÇO rO 0 -Á 0 (CDCl3) 1,42 (3H, t, J = 7,1 Hz), 2,09 (3H, s), 3,55 (3H, s), 4,17 (2H, t, J = 4,7 Hz), 4.35 - 4,50 (4H, m), 5,32 (2H, s), 6,95 - 7,10 (2H, m), 7,15 (1H, dd, J = 8,2, 1,3 Hz), 7.35 (1H, d, J = 1,3 Hz), 7,70 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,74 (1H, s), 7,98 (1H, d, J = 8,2 Hz)
120 çnxo / 0 (CDCl3) 1,23 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,42 (3H, t, J = 7,2 Hz), 3,56 (3H, s), 3,60 (2H, q, J = 7,0 Hz), 3,75 - 3,85 (2H, m), 4,05 - 4,20 (2H, m), 4,41 (2H, q, J = 7,2 Hz), 5,31 (2H, s), 7,04 (1H, dd, J = 8,8, 2,1 Hz), 7,08 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,15 (1H, dd, J = 8,3, 2,2 Hz), 7,35 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,68 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,72 (1H, s), 7,97 (1H, d, J = 8,3 hz
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121 V ΓγΐΥΎ0'^ ^y0 0 (CDCI3) 1,04 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,42 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,70 - 1,95 (2H, m), 3,55 (3H, s), 3,91 (2H, t, J = 6,6 Hz), 4,41 (2H, q, J = 7,0 Hz), 5,31 (2H, s), 7,01 (1H, dd, J = 8,5, 1,9 Hz), 7,03 (1H, d, J = 1,9 Hz), 7,16 (1H, dd, J = 8,4, 1,8 Hz), 7,37 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,67 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,71 (1H, s), 7,98 (1H, d, J = 8,4 Hz)
[Tabela 23]
No do Ex. Estrutura (Solv) RMN de 1H δ ppm:
122 \\ XA Z 0 (CDCl3) 0,98 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,42 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,45 - 1,60 (2H, m), 1,70 1,85 (2H, m), 3,55 (3H, s), 3,95 (2H, t, J = 6,5 Hz), 4,41 (2H, q, J = 7,1 Hz), 5,31 (2H, s) 6,95 - 7,10 (2H, m), 7,16 (1H, dd, J = 8,1, 1,5 Hz), 7,37 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,67 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,71 (1H, s), 7,98 (1H, d, J = 8,1 Hz)
123 \\ TOú Γ ° ó (CDCl3) 1,42 (3H, t, J = 7,2 Hz), 3,54 (3H, s), 4,25 - 4,40 (4H, m), 4,41 (2H, q, J = 7,2 Hz), 5,31 (2H, s), 6,85 - 7,05 (3H, m), 7,06 (1H, dd, J = 8,8, 2,1 Hz), 7,12 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,15 (1H, dd, J = 8,4, 1,9 Hz), 7,29 (2H, t, J = 8,0 Hz), 7,37 (1H, d, J = 1,9 Hz), 7,70 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,74 (1H, s), 7,98 (1H, d, J = 8,4 Hz)
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124 XoA ^0 o (DMSO-d6) 1,25 - 1,40 (6H, m), 3,44 (3H, s), 4,06 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,32 (2H, q, J = 7,1 Hz), 5,39 (2H, s), 7,00 (1H, dd, J = 8,8 Hz, 2,1 Hz), 7,16 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,39 (1H, dd, J = 8,4 Hz, 2,0 Hz), 7,52 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,63 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,88 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,53 (1H, s)
125 \\ y° i. (DMSO-d6) 1,27 (6H, d, J = 6,0 Hz), 1,33 (3H, t, J = 7,1 Hz), 3,44 (3H, s), 4,32 (2H, q, J = 7,1 Hz), 4,55 - 4,75 (1H, m), 5,38 (2H, s), 6,95 - 7,05 (1H, m), 7,10 - 7,20 (1H, m), 7,30 - 7,40 (1H, m), 7,45 - 7,55 (1H, m), 7,62 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,89 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,52 (1H, s)
126 Am A^° 0 φ-ο (DMSO-d6) 1,31 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,95 2,10 (5H, m), 3,44 (3H, s), 4,05 - 4,20 (4H, m), 4,31 (2H, q, J = 7,1 Hz), 5,39 (2H, s), 7,01 (1H, dd, J = 8,6 Hz, 2,1 Hz), 7,17 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,38 (1H, dd, J = 8,6 Hz, 1,9 Hz), 7,52 (1H, d, J = 1,9 Hz), 7,63 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,87 (1H, d, J = 8,6 Hz), 8,53 (1H, s)
[Tabela 24]
No do Ex. Estrutura (Solv) RMN de 1H δ ppm:
127 A AA Π (DMSO-d6) 1,34 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,60 - 1,85 (4H, m), 2,00 (3H, s), 3,44 (3H, s), 4,00 - 4,10 (4H, m), 4,31 (2H, q, J = 7,2
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Hz), 5,39 (2H, s), 7,00 (1H, dd, J = 8,6 Hz, 1,8 Hz), 7,16 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,38 (1H, dd, J = 8,6 Hz, 1,8 Hz), 7,51 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,62 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,87 (1H, d, J = 8,6 Hz), 8,52 (1H, s)
128 \\ «’ (DMSO-d6) 1,34 (3H, t, J = 7,1 Hz), 3,43 (3H, s), 4,31 (2H, q, J = 7,1 Hz), 5,21 (2H, s), 5,38 (2H, s), 7,05 - 7,15 (1H, m), 7,25 7,70 (8H, m), 7,87 (1H, d, J = 8,6 Hz), 8,55 (1H, s)
129 Xcx oX° 0 (DMSO-d6) 1,31 (3H, t, J = 7,1 Hz), 3,44 (3H, s), 4,32 (2H, q, J = 7,1 Hz), 5,18 (2H, s), 5,38 (2H, s), 7,11 (1H, dd, J = 8,6 Hz, 1,8 Hz), 7,28 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,33 (1H, dd, J = 8,6 Hz, 1,8 Hz), 7,35 - 7,45 (3H, m), 7,49 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,50 - 7,55 (1H, m), 7,66 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,87 (1H, d, J = 8,6 Hz), 8,54 (1H, s)
130 Àcçú 0 · Cl (DMSO-d6) 1,32 (3H, t, J = 7,1 Hz), 3,44 (3H, s), 4,32 (2H, q, J = 7,1 Hz), 5,15 (2H, s), 5,38 (2H, s), 7,09 (1H, dd, J = 8,7 Hz, 2,2 Hz), 7,28 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,35 (1H, dd, J = 8,3 Hz, 1,9 Hz), 7,40 - 7,50 (5H, m), 7,65 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,87 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,54 (1H, s)
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131 (DMSO-d6) 0,25 - 0,35 (2H, m), 0,50 - 0,60 (2H, m), 1,10 - 1,30 (1H, m), 1,31 (3H, t, J = 7,1 Hz), 3,44 (3H, s), 3,84 (2H, d, J = 7,6 Hz), 4,31 (2H, q, J = 7,1 Hz), 5,38 (2H, s), 7,01 (1H, dd, J = 8,8 Hz, 1,8 Hz), 7,14 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,37 (1H, dd, J = 8,6 Hz, 1,8 Hz), 7,51 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,61 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,87 (1H, d, J = 8,6 Hz), 8,51 (1H, s)
[Tabela 25]
No do Ex. Estrutura (Solv) RMN de 1H δ ppm:
132 \\ Acço (DMSO-d6) 1,31 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,75 - 1,95 (4H, m), 2,00 - 2,15 (2H, m), 2,65 - 2,80 (1H, m), 3,45 (3H, s), 3,97 (2H, d, J = 6,8 Hz), 4,31 (2H, d, J = 6,8 Hz), 5,40 (2H, s), 7,00 (1H, dd, J = 8,3 Hz, 2,0 Hz), 7,17 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,38 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,53 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,61 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,87 (1H, d, J = 8,6 Hz), 8,52 (1H, s)
133 \\ (CDCl3) 1,42 (3H, t, J = 7,1 Hz), 2,34 (6H, s), 2,74 (2H, t, J = 5,6 Hz), 3,55 (3H, s), 4,05 (2H, t, J = 5,6 Hz), 4,42 (2H, q, J = 7,1 Hz), 5,32 (2H, s), 7,00 - 7,10 (2H, m), 7,16 (1H, dd, J = 8,3, 2,0 Hz), 7,36 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,68 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,72 (1H, s), 7,98 (1H, d, J = 8,3 Hz)
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134 (DMSO-d6) 0,92 (6H, d, J = 6,8 Hz), 1,31 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,62 (2H, q, J = 6,8 Hz), 1,70 - 1,85 (1H, m), 3,44 (3H, s), 4,01 (2H, t, J = 6,6 Hz), 4,31 (2H, q, J = 7,0 Hz), 5,39 (2H, s), 7,00 (1H, d, J = 8,7 Hz, 2,2 Hz), 7,18 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,38 (1H, dd, J = 8,3 Hz, 1,9 Hz), 7,53 (1H, d, J = 1,9 Hz), 7,62 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,87 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,53 (1H, s)
135 AXO S (CDCl3) 1,42 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,90 - 2,05 (2H, m), 2,23 (6H, s), 2,44 (2H, t, J = 7,3 Hz), 3,55 (3H, s), 4,01 (2H, t, J = 6,5 Hz), 4,41 (2H, q, J = 7,2 Hz), 5,31 (2H, s), 7,00 (1H, dd, J = 8,8, 2,1 Hz), 7,04 (1 H, d, J = 2,1 Hz), 7,15 (1H, dd, J = 8,4, 2,1 Hz), 7,36 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,67 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 7,71 (1H, s), 7,98 (1H, d, J = 8,4 Hz)
136 r° S Ks 0 (DMSO-d6) 1,35 - 1,50 (12H, m), 1,90 2,05 (2H, m), 3,25 - 3,40 (2H, m), 3,55 (3H, s), 4,01 (2H, t, J = 6,0 Hz), 4,41 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,73 (1 H, brs), 5,32 (2H, s), 7,00 (1 H, dd, J = 8,7, 2,1 Hz) 7,04 (1H, d, J = 2,1 Hz) 7,15 (1 H, dd, J = 8,3, 2,0 Hz) 7,36 (1H, d, J = 2,0 Hz) 7,68 (1 H, d, J = 8,7 Hz) 7,72 (1H, s) 7,98 (1H, d, J = 8,3 Hz)
[Tabela 26]
No do Ex. Estrutura (Solv) RMN de 1H δ ppm:
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137 \^° o (CDCI3) 1,30 - 1,55 (3H, m), 1,80 - 2,05 (2H, m), 2,80 - 3,05 (2H, m), 3,55 (3H, s), 3,95 - 4,15 (2H, m), 4,30 - 4,50 (2H, m), 5,32 (2H, s), 6,90 - 7,25 (3H, m), 7,30 - 7,45 (1 H, m), 7,60 - 7,80 (2H, m), 7,90 - 8,10 (1H, m)
138 \\ vr °u H o (CDCI3) 1,42 (3H, t, J = 7,1 Hz), 3,02 (3H, s), 3,50 - 3,65 (5H, m), 4,11 (2H, t, J = 4,9 Hz), 4,42 (2H, q, J = 7,1 Hz), 4,77 (1H, brs), 5,32 (2H, s), 6,99 (1H, dd, J = 8,7, 2,1 Hz), 7,04 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,15 (1 H, dd, J = 8,3, 2,1 Hz), 7,35 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,71 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,75 (1H, s), 7,99 (1H, d, J = 8,3 Hz)
139 \ H (yNyv°-°- o \-o H (CDCI3) 1,42 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,98 (3H, s), 2,00 - 2,10 (2H, m), 3,46 (2H, q, J = 6,6 Hz), 3,55 (3H, s), 4,03 (2H, t, J = 5,8 Hz), 4,42 (2H, q, J = 7,2 Hz), 5,32 (2H, s), 5,74 (1H, brs), 6,99 (1 H, dd, J = 8,6, 2,0 Hz), 7,03 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,15 (1H, dd, J = 8,2, 1,9 Hz), 7,36 (1H, d, J = 1,9 Hz), 7,69 (1 H, d, J = 8,6 Hz), 7,73 (1H, s), 7,99 (1 H, d, J = 8,2 Hz)
140 V , (VyY0-0- 0 (CDCI3) 1,42 (3H, t, J = 7,1 Hz), 2,00 - 2,15 (2H, m), 2,96 (3H, s), 3,39 (2H, q, J = 6,3 Hz), 3,55 (3H, s), 4,09 (2H, t, J = 5,8 Hz), 4,41 (2H, q, J = 7,1 Hz), 4,52 (1 H, brs),
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5,32 (2H, s), 6,99 (1H, dd, J = 8,6, 2,1 Hz), 7,04 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,16 (1H, dd, J = 8,2, 2,1 Hz), 7,36 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,69 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,74 (1H, s), 7,99 (1H, d, J = 8,2 Hz)
141 O \ OXV 0 (DMSO-d6) 5,37 (2H, s), 7,05 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,30 - 7,50 (5H, m), 8,45 - 8,55 (1H, m), 8,93 (1H, s), 9,05 - 9,15 (1H, m)
[Tabela 27]
No do Ex. Estrutura RMN de 1H δ ppm (DMSO-d6):
142 \\ Óxç 0 7,35 - 7,50 (2H, m), 7,54 - 8,85 (3H, m), 7,94 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,04 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,72 (1H, s), 13,50 - 14 (1H, brs)
143 χόχχ 0 2,47 (3H, s), 7,25 - 7,35 (1H, m), 7,54 (1H, s), 8,45 (1H, d, J = 8,6 Hz), 8,48 (1H, dd, J = 8,6 Hz, 2,2 Hz), 9,01 (1H, s), 9,09 (1H, d, J = 2,2 Hz), 13,00 - 14,00 (1H, brs)
144 \x W UÇOH O 3,33 (3H, s), 7,10 - 8,15 (8H, m), 13,30 (1H, brs)
145 V O o xáKxOh 0 7,35 - 7,45 (3H, m), 7,75 - 8,05 (4H, m),8,55 - 8,65 (1H, m), 13,62 (1H, brs)
146 οχς» 0 7,40 - 7,46 (2H, m), 7,66 - 7,67 (1H, m), 7,76 - 7,78 (3H, m), 8,10 (1H, t, J = 8,2 Hz), 8,72 (1H, s)
147 \ I r° OH 2,47 (3H, s), 3,44 (3H, s), 5,37 (2H, s), 7,20 - 7,45 (3H, m), 7,56 (1H, m), 7,60 - 7,65
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(1H, m), 7,88 (1H, d, J = 8,3 Hz)
148 '1 0 3,92 (3H, s), 7,25 - 7,50 (4H, m), 7,70 - 7,90 (3H,m), 8,70 (1H, s), 12,4 (1H, s-br)
149 V ti^oh 0 2,33 (3H, s), 5,26 (2H, s), 7,25 - 7,60 (7H, m), 7,70 - 7,85 (2H, m), 8,10 - 8,25 (2H, m), 8,54 (1H, s), 13,25 (1H, brs)
[Tabela 28]
No do Ex. Estrutura RMN de 1H δ ppm (DMSO-d6):
150 V cAaa o 7,30 - 7,95 (10H, m), 8,10 - 8,25 (2H, m), 8,74 (1H, s), 13,27 (1H, brs)
151 γ rAA OH 5,23 (2H, s), 7,11 (1H, dd, J = 9,1 Hz, 2,4 Hz), 7,25 - 7,55 (5H, m), 7,63 (1H, d, 9,1 Hz), 7,75 - 7,90 (2H, m), 8,10 - 8,2 (2H, m), 8,63 (1H, s)
152 V OH 6,85 - 7,10 (2H, m), 7,45 - 7,90 (3H, m), 8,10 - 8,25 (2H, m), 8,55 (1H, s), 9,45 - 9,70 (1H, brs)
153 aa —o OH 3,65 - 3,75 (2H, m), 4,15 - 4,25 (2H, m), 7,04 (1H, dd, J = 9,1 Hz, 2,4 Hz), 7,22 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,62 (1H, d, J = 9,1 Hz), 7,75 - 7,85 (2H, m), 8,10 - 8,20 (2H, m), 8,64 (1H, s), 13,00 - 13,50 (1H, brs)
154 °h 4,30 - 4,55 (4H, m), 6,90 - 7,05 (3H, m), 7,07 (1H, dd, J = 9,1 Hz, 2,4 Hz), 7,25 - 7,40 (3H, m), 7,63 (1H, d, J = 9,1 Hz), 7,75 - 7,85 (2H, m), 8,10 - 8,20 (2H, m), 8,65
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(1H, s), 13,10 - 13,40 (1H, brs)
155 T o I 7,30 - 7,95 (10H, m), 8,10 - 8,25 (2H, m), 8,74 (1H, s), 13,32 (1H, brs)
156 °\ 0 3,86 (3H, s), 6,85 - 8,25 (11H, m), 8,74 (1H, s)
[Tabela 29]
No do Ex. Estrutura RMN de 1H δ ppm (DMSO-d6):
157 V ° 0 3,79 (3H, s), 6,90 - 7,90 (9H, m), 8,10 - 8,25 (2H, m), 8,73 (1H, s)
158 íyvA» o 7,10 - 7,25 (1H, m), 7,50 - 8,25 (9H, m), 8,73 (1H, s), 13,24 (1H, brs)
159 X o Á z õ \ I ^z 7,75 - 8,45 (10H, m), 8,75 - 8,90 (3H, m), 13,34 (1H, brs)
160 .5<Χ· o ” 4,45 - 4,6 (2H, m), 7,70 - 7,5 (5H, m), 7,65 8,05 (4H, m), 8,10 - 8,25 (2H, m), 8,35 - 8,5 (1H, m), 8,79 (1H, s), 9,15 - 9,3 (1H, m), 13,3 (1H, brs)
161 V O 2,91 (3H, brs), 4,40 - 4,85 (2H, m), 7,00 - 7,6 (6H, m), 7,65 - 8,0 (4H, m), 8,05 - 8,3 (2H, m), 8,78 (1H, brs), 13,2 (1H, brs)
162 ;Ϋο,. Γ H OH / 3,40 - 3,6 (4H, m), 7,70 - 8,0 (4H, m), 8,10 - 8,25 (2H, m), 8,30 - 8,45 (1H, m), 8,65 - 8,85 (2H, m), 13,3 (1H, brs)
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163
3,00 (3H, s), 7,40 - 8,00 (5H, m), 8,17 (2H, d, J = 8,4 Hz), 8,77 (1H, s), 13,2 (1H, brs) [Tabela 30]
No do Ex. Estrutura RMN de 1H δ ppm (DMSO-d6):
164 z—' 3,00 - 4,0 (8H, m), 7,40 - 7,55 (1H, m), 7,60 - 8,0 (4H, m), 8,05 - 8,30 (2H, m), 8,70 - 8,85 (1H, m), 13,3 (1H, brs)
165 V ΊΟ Ο 2,96 (6H, s), 6,83 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,6 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,65 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,73 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,80 - 7,85 (3H, m), 8,17 (2H, d, J = 8,1 Hz), 8,70 (1H, s), 13,2 (1H, s-br)
166 V vZVC/ΝΊΠ 0 0 2,63 (3H, s), 7,80 - 7,90 (4H, m), 7,95 (2H, d, J = 8,5 Hz), 8,06 (2H, d, J = 8,5 Hz), 8,11 (1H, s), 8,18 (2H, d, J = 8,5 Hz), 8,78 (1H, s)
167 V 9 ryC/ ΊΟ 3,28 (3H, s), 7,80 - 7,85 (4H, m), 8,02 (2H, d, J = 8,5 Hz), 8,08 (2H, d, J = 8,5 Hz), 8,13 (1H, s), 8,17 (2H, d, J = 8,7 Hz), 8,79 (1H, s)
168 V ο 1,23 (3H, t, J = 7,6 Hz), 2,66 (2H, q, 7,6 Hz), 7,25 - 7,40 (2H, m), 7,65 - 8,25 (9H, m), 8,73 (1H, s), 13,29 (1H, brs)
169 V Ο 1,36 (3H, t, J = 6,5 Hz), 4,08 (2H, q, J = 6,5 Hz), 7,05 - 7,85 (8H, m), 7,90 - 8,70 (4H, m), 13,2 (1H, brs)
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170
4,77 (2H, s), 6,95 - 7,25 (2H, m), 7,50 7,90 (3H, m), 8,00 - 8,25 (2H, m), 8,63 (1H, brs), 12,50 - 14,0 (2H, m) [Tabela 31]
No do Ex. Estrutura RMN de 1H δ ppm (DMSO-d6):
171 HÓ °H 3,70 - 3,8 (2H, m), 4,09 (2H, t, J = 4,9 Hz), 4,80 - 4,95 (1H, m), 7,04 (1H, dd, J = 9,1 Hz, 2,5 Hz), 7,21 (1H, d, J = 2,5 Hz), 7,61 (1H, d, J = 9,1 Hz), 7,78 (2H, d, J = 8,3 Hz), 8,15 (2H, d, J = 8,3 Hz), 8,62 (1H, s), 13,2 (1H, brs)
172 /A HO^ 1,80 - 2,00 (2H, m), 3,50 - 3,70 (2H, m), 4,00 - 4,25 (2H, m), 4,40 - 4,7 (1H, m), 6,95 - 7,10 (1H, m), 7,15 - 7,25 (1H, m), 7,50 - 7,65 (1H, m), 7,70 - 7,85 (2H, m), 8,05 - 8,25 (2H, m), 8,61 (1H, s), 13,30 (1H, brs)
173 ο 5,18 (2H, s), 7,00 - 7,95 (14H, m), 8,10 - 8,25 (2H, m), 8,71 (1H, s)
174 ΧΤϋφ 0H 1,05 - 1,25 (3H, m), 3,45 - 3,85 (4H, m), 4,10 - 4,25 (2H, m), 6,95 - 7,35 (2H, m), 7,50 - 7,95 (3H, m), 8,00 - 8,30 (2H, m), 8,50 - 8,75 (1H, m), 13,2 (1H, brs)
175 CtAAr 3,70 - 3,95 (2H, m), 4,15 - 4,40 (2H, m), 4,58 (2H, s), 6,95 - 7,45 (7H, m), 7,50 - 7,90 (3H, m), 8,05 - 8,25 (2H, m), 8,62 (1H, s), 13,2 (1H, brs)
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176 S-y OH 5,21 (2H, s), 7,09 (1H, dd, J = 8,8 Hz, 1,6 Hz), 7,22 (1H, d, J = 4,8 Hz), 7,32 (1H, d, J = 1,6 Hz), 7,50 - 7,70 (5H, m), 7,79 (1H, d, J = 8,2 Hz), 8,15 (1H, d, J = 8,2 Hz), 8,64 (1H, s), 13,2 (1H, brs)
177 Xnx» 0H / CH 2,10 - 2,25 (2H, m), 2,81 (6H, s), 3,15 - 3,40 (2H, m), 4,17 (2H, t, J = 6,1 Hz), 7,04 (1H, dd, J = 9,1 Hz, 2,4 Hz), 7,24 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,64 (1H, d, J = 9,1 Hz), 7,75 - 7,85 (2H, m), 8,10 - 8,20 (2H, m), 8,65 (1H, s), 9,88 (1H, brs), 13,2 (1H, brs)
[Tabela 32]
No do Ex. Estrutura RMN de 1H δ ppm (DMSO-d6):
178 OísA / OH / 3,23 (3H, s), 5,38 (2H, s), 7,00 - 7,45 (2H, m), 7,50 - 7,45 (2H, m), 7,50 - 8,40 (9H, m), 8,65 (1H, s), 13,20 (1H, brs)
179 V ci\-x O 7,00 - 7,15 (1H, m), 7,55 - 8,00 (7H, m), 8,10 - 8,25 (2H, m), 8,73 (1H, s), 10,32 (1H, s), 13,29 (1H, brs)
180 yu. n—7 oh o—4 A 0 1,38 (9H, s), 1,80 - 1,95 (2H, m), 3,05 - 3,20 (2H, m), 4,00 - 4,15 (2H, m), 6,85 - 7,10 (2H, m), 7,15 - 7,25 (1H, m), 7,61 (1H, d, J = 9,2 Hz), 7,79 (2H, d, J = 8,0 Hz), 8,15 (2H, d, J = 8,0 Hz), 8,62 (1H, s), 13,2 (1H, brs)
181 \\ »y h2n-7 0H 1,95 - 2,15 (2H, m), 2,90 - 3,10 (2H, m), 4,10 - 4,25 (2H, m), 6,95 - 7,10 (1H, m)
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7,15 - 7,30 (1H, m), 7,63 (1H, d, J = 9,2 Hz), 7,79 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,84 (2H, brs), 8,16 (2H, d, J = 8,0 Hz), 8,64 (1H, s), 13,2 (1H, brs)
182 \\ 0 OH 2,98 (3H, s), 7,03 (1H, dd, J = 9,0 Hz, 1,9 Hz), 7,59 (1H, d, J = 1,9 Hz), 7,70 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,75 - 7,85 (2H, m), 8,10 - 8,20 (2H, m), 8,69 (1H, s), 9,78 (1H, s), 13,0 - 13,5 (1H, brs)
183 V ηαλΧαίΓι O=S^n I / ° 0 3,03 (3H, s), 7,32 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,69 (1H, dd, J = 7,3,1,5 Hz), 7,75 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,78 (1H, s), 7,83 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,95 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,17 (2H, d, J = 8,9 Hz), 8,72 (1H, s)13,2 (1H, s-br)
184 yu. H0 4,62 (2H, d, J = 5,3 Hz), 5,26 (1H, t, J = 5,3 Hz), 7,25 - 7,85 (5H, m), 8,10 - 8,25 (2H, m), 8,64 (1H, s), 13,25 (1H, brs)
[Tabela 33]
No do Ex. Estrutura RMN de 1H δ ppm (DMSO-d6):
185 . V ACo Ο'Χ^-Ο 1 OH 3,30 (3H, s), 3,60 - 3,70 (2H, m), 4,10 - 4,20 (2H, m), 7,03 (1H, dd, J = 8,7, 1,7 Hz), 7,15 (1H, d, J = 1,7 Hz), 7,64 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,80 (2H, d, J = 8,7Jz), 8,15 (2H, d, J = 8,7 Hz), 8,55 (1H, s)
186 V ΎΧο HO ° x 3,65 - 3,80 (2H, m), 4,03 (2H, t, J = 5,0 Hz), 4,80 - 4,95 (1H, m), 6,95 - 7,20 (2H, m), 7,60 - 7,90 (3H, m), 8,10 - 8,25 (2H, m),
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8,55 (1H, s), 13,28 (1H, brs)
187 -vAm“ nA oh 2,47 (3H, s), 2,68 (3H, s), 7,30 - 7,45 (2H, m), 7,55 (1H, s), 8,33 (1H, d, J = 8,6 Hz), 8,89 (1H, s), 13,62 (1H, brs)
188 Âç OH 7,20 - 7,50 (4H m), 7,70 - 7,80 (2H, m), 8,01 (1H, d, J = 8,5 Hz), 8,69 (1H, s)
189 Àx, OH 2,46 (3H, S), 7,15 - 7,35 (3H, m), 7,55 (1 H, s), 7,63 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,90 - 8,10 (1H, m), 8,55 - 8,70 (1H, m)
190 'V Ycç Ct OH 7,15 - 7,50 (3H, m), 7,35 - 7,50 (1 H, m), 7,65 - 7,85 (2H, m), 8,01 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,72 (1H, s)
191 A Aa; OH 7,15 - 7,35 (3H, m), 7,58 (1H, dd, J = 8,8 Hz, 2,5 Hz), 7,74 (1H, dd, J = 8,8 Hz, 4,4 Hz), 8,01 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 8,74 (1H, s)
[Tabela 34]
No do Ex. Estrutura RMN de 1H δ ppm (DMSO-d6):
192 r W OH 7,20 - 7,35 (3H, m), 7,54 (1H, dd, J = 9,9 Hz, 2,2 Hz), 7,79 (1H, dd, J = 8,8 Hz, 5,2 Hz), 8,01 (1 H, d, J = 8,7 Hz), 8,70 (1H, s)
193 \\ Acç Cl OH 7,20 - 7,35 (2H, m), 7,86 (1H, d, J = 9,1 Hz), 7,90 (1H, d, J = 9,1 Hz), 8,01 (1H, d, J = 8,7 Hz), 8,79 (1H, s)
194 \\ Aa;· OH 6,10 (2H, s), 7,15 - 7,25 (4H, m), 7,90 - 8,05 (1H, m), 8,45 (1H, s)
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195 V oh 7,10 - 7,35 (2H, m), 7,65 - 7,75 (1H, m), 7,92 (1H, s), 7,95 - 8,10 (2H, m), 8,89 (1H, s)
196 \\ XAXÇ OH 3,86 (3H, s), 7,03 (1H, dd, J = 9,0 Hz, 2,5 Hz), 7,15 - 7,30 (3H, m), 7,64 (1H, d, J = 9,0 Hz), 8,00 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,60 (1H, s)
197 J'ÇyV’h Ά UÇo OH 7,15 - 7,35 (3H, m), 7,44 (1H, dd, J = 9,0 Hz, 2,2 Hz), 7,73 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,81 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,01 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,75 (1H, s)
198 ryC/ΝΥΎ0Η \A -- OyOH 0 7,25 - 7,40 (3H, m), 7,50 (2H, t, J = 7,6 Hz), 7,70 - 7,85 (4H, m), 7,97 (1H, s), 8,01 (1H, d, J = 9,8 Hz), 8,73 (1H, s)
[Tabela 35]
No do Ex. Estrutura RMN de 1H δ ppm (DMSO-d6):
199 z t ...../ξ 7,25 - 7,55 (5H, m), 7,65 - 8,05 (6H, m), 8,72 (1H, s)
200 Λχ. OH 5,22 (2H, s), 7,00 - 7,60 (9H, m), 7,63 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,96 (1H, 8,4 Hz), 8,59 (1H, s)
201 OH 6,90 (1H, dd, J = 9,0 Hz, 2,3 Hz), 7,00 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,15 - 7,30 (2H, m), 7,56 (1H, d, 9,0 Hz), 7,98 (1H, d, J = 8,5 Hz), 8,55 (1H, s), 9,58 (1H, brs)
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202 QA Acç 0 5,35 (2H, s), 6,70 - 6,85 (2H, m), 6,94 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,20 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,26 - 7,34 (2H, m), 7,35 - 7,45 (2H, m), 7,59 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,81 (1H, d, J = 7,9 Hz), 8,47 (1H, s)
203 Αχ- 0 6,69 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,11 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,15 - 7,25 (3H, m), 7,98 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,49 (1H, s), 10,3 (1H, s)
204 Arcç o 1,09 (6H, d, J = 6,3 Hz), 2,10 - 2,15 (1H, m), 3,90 (2H, d, J = 5,8 Hz), 6,83 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,19 - 7,29 (4H, m), 7,98 (1H, d, J = 8,5 Hz), 8,53 (1H, s)
205 ,.Acç / OH 1,01 (6H, d, J = 6,6 Hz), 2,00 - 2,15 (1H, m), 3,85 (2H, d, J = 6,4 Hz), 7,03 (1H, dd, J = 9,1 Hz, 2,4 Hz), 7,15 - 7,30 (3H, m), 7,63 (1H, d, J = 9,1 Hz), 7,99 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,59 (1H, s)
[Tabela 36]
No do Ex. Estrutura RMN de 1H δ ppm (DMSO-d6):
206 V O 7,20 - 7,35 (2H, m), 7,75 - 7,90 (2H, m), 8,02 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,36 (1H, s), 8,88 (1H, s)
207 // ϊ 7,25 - 7,40 (2H, m), 7,70 - 7,80 (1H, m), 7,96 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,02 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,25 s), 8,94 (1H, s)
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208 AnOÇoh 0 7,25 (1H, dd, J = 8,5 Hz, 2,1 Hz), 7,31 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,50 - 7,60 (1H, m), 7,85 - 8,00 (1H, m), 7,95 - 8,10 (2H, m), 8,94 (1H, s)
209 \\ pAxÇo X OH 1,30 (6H, d, J = 6,0 Hz), 4,65 - 4,80 (1H, m), 7,00 (1H, dd, J = 9,1 Hz, 2,3 Hz), 7,10 7,30 (3H, m), 7,61 (1H, d, J = 9,1 Hz), 7,99 (1H, d, J = 8,2 Hz), 8,59 (1H, s)
210 \\ /roç. HO^ °H 3,75 (2H, t, J = 4,8 Hz), 4,09 (2H, d, J = 4,8 Hz), 4,50 - 5,25 (1H, br), 7,04 (1H, dd, J = 9,1 Hz, 2,2 Hz), 7,15 - 7,30 (3H, m), 7,63 (1H, d, J = 9,1 Hz), 7,99 (1H, d, J = 8,2 Hz), 8,60 (1H, s)
211 P-Acç 3,34 (3H, s), 3,65 - 3,75 (2H, m), 4,15 - 4,25 (2H, m), 7,04 (1H, dd, J = 9,2 Hz, 2,5 Hz), 7,15 - 7,30 (3H, m), 7,63 (1H, d, J = 9,2 Hz), 7,99 (1H, d, J = 8,2 Hz), 8,60 (1H, s)
212 kx- HO Π 6,87 (1H, dd, J = 6,8, 2,1 Hz), 7,05 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,18 - 7,21 (2H, m), 7,52 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,98 (1H, d, J = 8,1 Hz), 8,44 (1H, s), 9,67 (1H, s)
[Tabela 37]
No do Ex. Estrutura RMN de 1H δ ppm (DMSO-d6):
213 Xxç HO OH 4,80 (2H, s), 6,90 - 7,45 (4H, m), 7,50 - 7,75 (1H, m), 7,80 - 8,10 (1H, m), 8,62 (1H, s), 13,0 (1H, brs)
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214 \\ yOXÇ OH 1,20 - 1,55 (3H, m), 4,00 - 4,25 (2H, m), 6.80 - 7,40 (4H, m), 7,50 - 7,70 (1H, m), 7.80 - 8,10 (1H, m), 8,40 - 8,70 (1H, m)
215 \\ ACÇ 1° OH 0^ / 3,30 (3H, s), 3,60 - 3,75 (2H, m), 4,00 - 4,25 (2H, m), 6,90 - 7,4 (4H, m), 7,50 - 7,7 (1H, m), 7,90 - 8,10 (1H, m), 8,52 (1H, s)
216 \\ w oh hoAo 4,75 (2H, s), 6,95 - 7,40 (4H, m), 7,65 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,90 - 8,05 (1H, m), 8,54 (1H, s), 13,0 (1H, brs)
217 Acç OH 3,81 (3H, s), 7,03 (1H, dd, J = 8,8 Hz, 2,1 Hz), 7,05 - 7,35 (3H, m), 7,64 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,01 (1H, d, J = 8,9 Hz), 8,52 (1H, s)
218 YX yO oh HO^ 3,65 - 3,80 (2H, m), 3,95 - 4,15 (2H, m), 6,95 - 7,40 (4H, m), 7,63 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,90 - 8,10 (1H, m), 8,52 (1H, s)
[Tabela 38]
No do Ex. Estrutura RMN de 1H δ ppm (DMSO-d6):
219 \\ çaX OH A 1,11 (3H, t, J = 7,0 Hz), 3,5 (2H, q, J = 7,0 Hz), 3,60 - 3,8 (2H, m), 4,05 - 4,20 (2H, m), 6,95 - 7,35 (4H, m), 7,63 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,90 - 8,10 (1H, m), 8,52 (1H, s)
220 OH 0,98 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,65 - 1,85 (2H, m), 3,96 (2H, t, J = 6,5 Hz), 7,03 (1H, dd, J = 8,7 Hz, 2,0 Hz), 7,10 - 7,15 (1H, m), 7,20 - 7,35 (2H, m), 7,62 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,90
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- 8,10 (1H, m), 8,51 (1H, s)
221 __OH 0,93 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,35 - 1,55 (2H, m), 1,601,8 (2H, m), 4,0 (2H, t, J = 6,4 Hz), 7,02 (1H, dd, J = 8,8 Hz, 2,0 Hz), 7,13 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,15 - 7,30 (2H, m), 7,62 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,95 - 8,05 (1H, m), 8,51 (1H, s)
222 Acç Λ OH d 4,25 - 4,45 (4H, m), 6,80 - 7,05 (3H, m), 7,08 (1H, dd, J = 8,8 Hz, 2,0 Hz), 7,15 - 7,45 (5H, m), 7,65 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,0 (1H, d, J = 9,1 Hz), 8,53 (1H, s)
223 OH 1,34 (3H, t, J = 7,0 Hz), 4,06 (2H, q, J = 7,0 Hz), 7,02 (1H, dd, J = 8,7 Hz, 2,1 Hz), 7,13 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,20 - 7,30 (2H, m), 7,62 (1H, d, J = 8,7 Hz), 8,00 (1H, d, J = 9,0 Hz), 8,51 (1H, s)
224 *\\ Àcç / ° OH 1,30 (6H, d, J = 6,0 Hz), 4,55 - 4,70 (1 H, m), 7,02 (1H, dd, J = 8,7 Hz, 2,1 Hz), 7,12 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,20 - 7,30 (2H, m), 7,62 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,95 - 8,05 (1 H, m), 8,51 (1H, s)
[Tabela 39]
No do Ex. Estrutura RMN de 1H δ ppm (DMSO-d6):
225 \\ ’À OH 7,10 - 7,5 (4H, m), 7,54 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,01 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 8,74 (1 H, s)
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226 QXÇ °\—X / OH CIH 2,05 - 2,20 (2H, m), 2,79 (3H, s), 2,80 (3H, s), 3,00 - 3,5 (2H, m), 4,10 (2H, t, J = 6,0 Hz), 7,05 (1H, dd, J = 8,7 Hz, 2,0 Hz), 7,16 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,20 - 7,30 (2H, m), 7,67 (1H, d, J = 8,7 Hz), 8,0 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,53 (1H, s), 9,67 (1H, brs)
227 \\ XcÇ. OH V-nh2 CIH 2,00 - 2,10 (2H, m), 2,90 - 3,05 (2H, m), 4,12 (2H, t, J = 6,1 Hz), 7,06 (1H, dd, J = 8,7 Hz, 2,1 Hz), 7,17 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,20 - 7,30 (2H, m), 7,66 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,90 - 8,10 (4H, m), 8,54 (1H, s)
228 Acç !Γ OH HO 1,85 - 1,88 (2H, m), 3,54 - 3,57 (2H, m), 4,05 - 4,08 (2H, m), 7,02 (1H, dd, J = 6,2, 1,9 Hz), 7,14 (1H, s), 7,23 - 7,25 (2H, m), 7,62 (1H, d, J = 8,6 Hz), 8,00 (1H, d, J = 8,6 Hz), 8,51 (1H, s)
229 Xcç Óh 1,55 - 1,58 (2H, m), 1,74 - 1,75 (2H, m), 3,43 - 3,46 (2H, m), 4,01 - 4,02 (2H, m), 7,01 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,13 (1H, s), 7,25 7,27 (2H, m), 7,61 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,99 (1H, d, J = 8,6 Hz), 8,51 (1H, s)
230 Cl 0 5,23 (2H, s), 7,11 (1H, dd, J = 6,2, 2,3 Hz), 7,21 - 7,23 (2H, m), 7,27 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,38 - 7,40 (2H, m), 7,51 - 7,52 (1H, m), 7,61 - 7,63 (1H, m), 7,66 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,99 (1H, d, J = 8,1 Hz), 8,55 (1H, s)
[Tabela 40]
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No do Ex. Estrutura RMN de 1H δ ppm (DMSO-d6):
231 \\ vÀ-o? 5,19 (2H, s), 7,11 (1H, dd, J = 6,6, 2,2 Hz), 7,17 (1H, dd, J = 6,1,2,1 Hz), 7,22 (1H, d, J = 1,9 Hz), 7,25 (1H, d, J = 1,9 Hz), 7,39 - 7,44 (3H, m), 7,54 (1H, s), 7,65 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,99 (1H, d, J = 8,7 Hz), 8,54 (1H, s)
232 I z o >=o ,—Z Z^Ò-o A o 5,17 (2H, s), 7,01 (1H, dd, J = 6,7, 2,1 Hz), 7,19 - 7,22 (2H, m), 7,25 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,45 - 7,51 (m, 4H), 7,64 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,99 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,54 (1H, s)
233 Νχ aA? 0,32 - 0,33 (2H, m), 0,56 - 0,57 (2H, m), 1,19 - 1,26 (1H, m), 3,85 (2H, d, J = 6,3 Hz), 7,02 (1H, dd, J = 6,6, 2,1 Hz), 7,11 (1H, d, J = 1,9 Hz), 7,23 - 7,25 (2H, m), 7,61 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,99 (1H, d, J = 8,9 Hz), 8,51 (1H, s)
234 Au- 1,83 - 1,90 (4H, m), 2,05 - 2,07 (2H, m), 2,69 - 2,75 (1H, m), 3,98 (2H, d, J = 6,2 Hz), 7,01 (1H, dd, J = 6,5, 2,2 Hz), 7,12 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,21 - 7,22 (2H, m), 7,61 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,99 (1H, d, J = 9,0 Hz), 8,51 (1H, s)
235 Acç 1 OH 2,75 - 2,95 (6H, m), 3,40 - 3,60 (2H, m), 4,30 - 4,45 (2H, m), 7,05 - 7,35 (4H, m), 7,7 (1H, d, J = 8,7 Hz), 8,01 (1H, d, J = 8,3 Hz),
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8,58 (1H, s), 9,86 (1H, brs)
236 \\ ÀA / OH 0,92 (6H, d, J = 6,6 Hz), 1,55 - 1,70 (2H, m), 1,75 - 1,81 (1H, m), 4,03 (2H, t, J = 6,6 Hz), 7,02 (1H, dd, J = 6,4, 2,0 Hz), 7,14 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,23 - 7,25 (2H, m), 7,61 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,99 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,51 (1H, s)
237 dxç OH 1,24 (6H, d, J = 7,2 Hz), 3,02 - 3,07 (1H, m), 7,22 - 7,24 (2H, m), 7,31 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,52 (1H, s), 7,67 (1H, d, J = 7,6 Hz), 8,00 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,60 (1H, s)
[Tabela 41]
No do Ex. Estrutura RMN de 1H δ ppm (DMSO-d6):
238 v ζζΝϊΥΗ H OH 2,94 (3H, s), 3,20 - 3,50 (2H, m), 4,00 - 4,15 (2H, m), 6,90 - 7,40 (5H, m), 7,65 (1H, d, J = 8,5 Hz), 8,00 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,53 (1H, s)
239 yLY Uy o Ο 1 OH 1,78 (3H, s), 1,80 - 1,95 (2H, m), 3,05 - 3,30 (2H, m), 3,95 - 4,15 (2H, m), 6,95 - 7,35 (4H, m), 7,60 - 7,70 (1H, m), 7,80 - 8,10 (2H, m), 8,52 (1H, s)
240 fvNw0H _ yF 1,85 - 2,00 (2H, m), 2,29 (3H, s), 3,05 - 3,20 (2H, m), 4,07 (2H, t, J = 6,0 Hz), 7,00 - 7,10 (2H, m), 7,15 (1H, dd, J = 1,9 Hz), 7,20 - 7,35 (2H, m), 7,64 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,01 (1H, d, J = 9,1 Hz), 8,53 (1H, s)
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133/155
241
5,43 (2H, s), 7,16 (1H, s), 7,25 - 7,55 (5H,
m), 7,80 - 8,20 (4H, m), 8,71 (1H, s), 8,88 (1H, s) [Tabela 42]
No da Ref. Estrutura (Solv) RMN de 1H δ ppm:
24 •AíA (CDCl3) 2,22 (3H, s), 3,91 (3H, s), 6,85 - 7,15 (3H, m)
25 o u. z (CDCl3) 2,33 (3H, s), 5,15 (1H, s), 7,06 (1H, d, J = 11,3 Hz), 7,49 (1H, d, J = 6,2 Hz)
26 (CDCl3) 2,28 (3H, s), 3,89 (3H, s), 7,00 - 7,10 (1 H, m), 7,46 (1 H, d, J = 6,3 Hz)
27 1 V (CDCl3) 2,30 - 2,40 (3H, m), 3,86 (3H, s), 3,95 (3H, s), 5,58 (1 H, s), 7,45 (1 H, s), 7,69 (1H, s)
28 (CDCl3) 2,32 (3H, s), 3,93 (3H, s), 4,13 (2H, s), 7,40 - 7,45 (1H, m), 7,66 (1 H, s)
29 (DMSO-d6) 2,19 (3H, s), 3,78 (3H, s), 6,20 - 6,30 (1 H, m), 6,85 (1H, s), 7,05 - 7,15 (1H, m), 7,24 (1H, s), 10,8 (1H, brs)
30 Ά υ Η (DMSO-d6) 2,20 - 2,30 (3H, m), 3,82 (3H, s), 6,98 (1 H, s), 7,37 (1 H, s), 8,04 (1 H, d, J = 2,8 Hz), 11,9 (1H, brs)
31 'χα. (DMSO-d6) 2,98 (3H, s), 3,93 (3H, s), 7,15 (1 H, d, J = 8,9 Hz), 8,05 - 8,20 (2H, m)
32 'XQ- (DMSO-d6) 2,22 (3H, s), 3,95 (3H, s), 4,30 (2H, s), 7,27 (1H, s), 8,09 (1H, s)
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(DMSO-d6) 2,22 (3H, s), 3,76 (3H, s), 6,20
- 6,40 (1H, m), 6,90 - 7,25 (3H, m), 10,75 (1H, brs) [Tabela 43]
No da Ref. Estrutura (Solv) RMN de 1H δ ppm:
34 H (DMSO-d6)2,24 (3H, s), 3,84 (3H, s), 7,03 (1H, s), 7,30 (1H, s), 8,06 (1H, s), 11,92 (1H, brs)
35 (CDCl3) 5,17 (2H, s), 6,35 - 6,55 (1H, m), 7,05 - 7,65 (8H, m), 8,04 (1H, brs)
36 a-V-N (CDCl3) 5,24 (2H, s), 7,25 - 7,65 (6H, m), 7,70 - 7,85 (1H, m), 7,90 - 8,05 (1H, m), 8,59 (1H, brs), 10,02 (1H, s)
37 N ciAAn (CDCl3) 5,21 (2H, s), 7,20 - 7,75 (8H, m), 8,50 (1H, brs)
38 °y°xO (CDCl3) 2,25 - 2,60 (3H, m), 5,10 - 5,45 (2H, m), 5,68 (1H, s), 7,20 - 7,70 (6H, m), 7,80 - 8,10 (1H, m)
39 (CDCl3) 2,20 - 2,55 (3H, m), 6,35 - 6,55 (1H, m), 6,90 - 7,50 (3H, m), 8,04 (1H, brs)
40 °y- h XO H (CDCl3) 2,30 - 2,50 (3H, m), 7,00 - 7,20 (1H, m), 7,70 - 7,90 (1H, m), 8,05 - 8,25 (1H, m), 8,64 (1H, brs), 10,02 (1H, s)
41 (CDCl3) 2,30 - 2,50 (3H, m), 7,00 - 7,20 (1H, m), 7,45 - 7,80 (2H, m), 8,51 (1H, brs)
42 (CDCl3) 3,94 (3H, s), 5,19 (2H, s), 6,35 - 6,50 (1H, m), 6,80 - 6,95 (1H, m), 7,00 -
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7,20 (2H, m), 725 - 7,55 (5H, m), 7,92 (1H, brs)
[Tabela 44]
No da Ref. Estrutura (Solv) RMN de 1H δ ppm:
43 qAAF (CDCl3) 3,74 (3H, s), 5,02 (2H, s), 7,15 - 7,65 (6H, m), 7,79 (1H, s), 8,25 - 8,50 (1H, m), 9,86 (1H, s)
44 '°xA (CDCl3) 3,84 (3H, s), 5,12 (2H, s), 7,00 - 7,20 (2H, m), 7,25 - 7,55 (5H, m), 7,90 - 8,15 (1H, m)
45 A h H (DMSO-d6) 3,81 (3H, s), 6,30 - 6,45 (1H, m), 7,10 - 7,35 (3H, m), 10,96 (1H, brs)
46 (DMSO-d6) 2,29 (3H, s), 2,35 (3H, s), 3,62 (3H, s), 6,20 - 6,40 (1H, m), 6,90 - 7,30 (2H, m), 10,80 (1H, brs)
47 ¢00 (DMSO-d6) 3,85 (3H, s), 6,40 - 6,60 (1H, m), 7,25 - 7,70 (3H, m), 11,30 (1H, brs)
48 1 ÍO-. F (DMSO-d6) 2,95 - 3,05 (6H, m), 7,26 (1H, d, J = 9,5 Hz), 8,20 - 8,40 (2H, m)
49 1 f Π N F (DMSO-d6) 3,00 - 3,15 (6H, m), 4,36 (2H, s), 7,32 (1H, s), 8,39 (1H, s)
50 1 zYn ’γΑfX h F (DMSO-d6) 2,63 (6H, s), 6,40 - 6,60 (1H, m), 7,50 - 7,80 (3H, m), 11,39 (1H, brs)
51 Ά o (DMSO-d6) 1,25 - 1,45 (3H, m), 2,67 (6H, s), 4,20 - 4,45 (2H, m), 6,75 - 6,90 (1H, m), 7,25 - 8,25 (7H, m)
[Tabela 45]
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No da Ref. Estrutura (Solv) RMN de 1H δ ppm:
52 H O=/ aa- f 0 (DMSO-d6) 1,35 (3H, t, J = 7,1 Hz), 2,70 (6H, s), 4,37 (2H, q, J = 7,1 Hz), 7,79 (1H, s), 7,85 - 8,30 (4H, m), 8,36 (1H, s), 8,89 (1H, s), 10,09 (1H, s)
53 Ά H (DMSO-d6) 2,24 (3H, s), 2,29 (3H, s), 6,15 - 7,20 (3H, m), 7,40 (1H, s), 10,58 (1H, brs)
No da Ref. Estrutura No da Ref. Estrutura
54 Ύ H 55 //1 H
56 xA r H 57 /7 f-Λ h E
58 59 N H
60 N α n H 61 N A ^Ί1
62 MA T H E 63 n Ύ O O IZX
[Tabela 47]
No do Ex. Estrutura (Solv) RMN de 1H δ ppm:
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242 ryXu- 0 (DMSO-d6) 1,36 (3H, 1, J = 7,1 Hz), 2,27 (3H, s), 3,90 (3H, s), 4,36 (2H, q, J = 7,1 Hz), 7,17 (1H, s), 7,52 (1H, s), 7,75 - 8,25 (4H, m), 8,55 (1H, s)
243 V (CDCl3) 1,44 (3H, t, J = 7,1 Hz), 4,44 (2H, d, J = 7,1 Hz), 5,25 (2H, s), 7,25 - 7,85 (10H, m), 8,15 - 8,35 (2H, m)
244 0 (CDCl3) 1,44 (3H, t, J = 7,1 Hz), 4,45 (2H, d, J = 7,1 Hz), 5,55 (1H, s), 7,43 (1H, s), 7,45 - 7,65 (3H, m), 7,80 (1H, s), 8,15 8,35 (2H, m)
245 Az 0 (CDCl3) 1,44 (3H, t, J = 7,2 Hz), 4,01 (3H, s), 4,44 (2H, q, J = 7,2 Hz), 7,20 - 7,35 (1H, m), 7,45 - 7,65 (3H, m), 7,79 (1H, s), 8,20 - 8,35 (2H, m)
246 k f <u° χη. yZA α I (CDCl3) 1,45 (3H, t, J = 7,1 Hz), 4,46 (2H, d, J = 7,1 Hz), 7,45 - 7,65 (2H, m), 7,67 (1H, s), 7,81 (1H, s), 7,93 (1H, s), 8,20 8,40 (2H, m)
247 uA □ (CDCl3) 1,44(3H, t, J = 7,1 Hz), 2,52 (3H, s), 4,45 (2H, q, J = 7,1 Hz), 7,45 - 7,65 (3H, m), 7,68 (1H, s), 7,79 (1H, s), 8,20 - 8,35 (2H, m)
248 V A- o (CDCl3) 1,30 - 1,60 (3H, m), 2,42 (3H, s), 4,30 - 4,55 (2H, m), 7,10 - 7,35 (1H, m), 7,45 - 7,70 (3H, m), 7,78 (1H, s), 8,15 - 8,35 (2H, m)
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138/155 [Tabela 48]
No do Ex. Estrutura (Solv) RMN de 1H δ ppm:
249 \\ AV 0 (CDCl3) 1,45 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,35 - 2,50 (3H, m), 4,46 (2H, q, J = 7,2 Hz), 7,45 7,65 (2H, m), 8,00 - 8,15 (1H, m), 8,20 (1H, s), 8,40 - 8,60 (1H, m), 9,10 - 9,30 (1H, m)
250 0 (CDCl3) 1,42 (3H, t, J = 7,1 Hz), 2,35 - 2,45 (3H, m), 3,55 (3H, s), 4,41 (2H, q, J = 7,1 Hz), 5,31 (2H, s), 7,05 - 7,40 (3H, m), 7,50 - 7,65 (1H, m), 7,77 (1H, s), 7,90 - 8,05 (1H, m)
251 \\ d (CDCl3) 1,45 (3H, t, J = 7,1 Hz), 4,00 (3H, s), 4,45 (2H, q, J = 7,1 Hz), 5,15 (2H, s), 6,98 (1H, s), 7,22 (1H, s), 7,25 - 7,50 (7H, m), 7,66 (1H, s), 8,10 - 8,30 (2H, m)
252 ΑΧ- 0 (CDCl3) 1,44 (3H, t, J = 7,2 Hz), 4,02 (3H, s), 4,44 (2H, q, J = 7,2 Hz), 7,12 (1H, s), 7,19 (1H, s), 7,45 - 7,65 (2H, m), 7,68 (1H, s), 8,15 - 8,35 (2H, m)
253 Av- (CDCl3) 0,50 - 0,70 (2H, m), 0,85 - 1,05 (2H, m), 1,44 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,10 - 2,34 (1H, m), 3,97 (3H, s), 4,44 (2H, q, J = 7,2 Hz), 7,03 (1H, s), 7,17 (1H, s), 7,40 - 7,65 (2H, m), 7,71 (1H, s), 8,10 - 8,40 (2H, m)
254 o d -A O Z (CDCl3) 1,44 (3H, t, J = 7,1 Hz), 2,36 (3H, s), 4,44 (2H, q, J = 7,1 Hz), 7,17 (1H, s), 7,31 (1H, s), 7,45 - 7,65 (2H, m), 7,72 (1H,
Petição 870190051307, de 31/05/2019, pág. 150/178
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s), 8,15 - 8,35 (2H, m)
[Tabela 49]
No do Ex. Estrutura (Solv) RMN de 1H δ ppm:
255 Aa- o (CDCl3) 1,44 (3H, t, J = 7,1 Hz), 2,37 (3H, s), 2,41 (3H, s), 4,44 (2H, q, J = 7,1 Hz), 7,33 (1H, s), 7,45 - 7,65 (3H, m), 7,72 (1H, s), 8,15 - 8,35 (2H, m)
256 Ma- (DMSO-d6) 1,36 (3H, t, J = 7,1 Hz), 3,96 (3H, s), 4,36 (2H, q, J = 7,1 Hz), 7,35 (4H, m), 8,66 (1H, s)
257 \\ «aa- 0 (DMSO-d6) 7,10 - 8,20 (6H, m), 8,59 (1H, s), 10,05 (1H, s), 13,22 (1H, brs)
258 aA/ (DMSO-d6) 3,20 - 3,40 (5H, m), 3,60 - 3,80 (4H, m), 4,20 - 4,60 (4H, m), 7,35 - 8,25 (6H, m), 8,66 (1H, s)
[Tabela 50]
No do Ex. Estrutura No do Ex. Estrutura
259 Ma- 0 260 ο V. 0
261 La 0 262 aa 0
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263 o 264 X —0
265 A -o 0 266 \\ Acv o
267 \\ Va 0 268 Aceo 0
269 \\ Αχο 0 270 XX-
[Tabela . 51]
No do Ex. Estrutura No do Ex. Estrutura
271 V, «XCÇo^ 272 Acço
273 V χ χ 0 274 χχ o
275 Λ O 276 <<χ 0
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277 YX- r 0 278 Acço
279 F 0 280 o
281 o 1 282 / Y χΑ/ 0
[Tabela 52]
No do Ex. Estrutura
283 Y χη^Αύί o F p O
[Tabela 53]
No do Ex. Estrutura RMN de 1H δ ppm:DMSO-d6
284 Ycç ° OH 2,28 (3H, s), 3,82 (3H, s), 7,05 - 7,15 (1H, s), 7,45 - 7,55 (1H, s), 7,75 - 7,90 (2H, m), 8,10 - 8,25 (2H, m), 8,47 (1H, s), 13,19 (1H, brs)
285 z o •X?- A 2,27 (3H, s), 3,90 (3H, s), 7,10 - 8,25 (6H, m), 8,53 (1H, s)
286 OH 7,25 - 7,35 (1H, m), 7,40 - 7,60 (7H, m), 7,80 - 7,90 (2H, m), 8,10 - 8,25 (2H, m), 8,75 (1H, s), 13,3 (1H, brs)
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287 -- A. F OH 3,96 (3H, s), 7,35 - 8,20 (6H, m), 8,64 (1H, s), 13,26 (1H, brs)
288 φΧφ OH 2,33 (3H, s), 2,62 (3H, s), 3,69 (3H, s), 7,35 (1H, s), 7,65 - 8,20 (4H, m), 8,58 (1H, s), 13,28 (1H, brs)
289 XOy. OH 2,56 (3H, s), 3,84 (3H, s), 7,14 (1H, d, J = 9,2 Hz), 7,45 - 7,55 (1H, m), 7,75 - 7,85 (2H, m), 8,10 - 8,20 (2H, m), 8,65 (1H, s), 13,24 (1H, brs)
290 X o & 0,55 - 0,75 (2H, m), 0,80 - 1,00 (2H, m), 2,05 - 2,30 (1H, m), 3,93 (3H, s), 7,09 (1H, s), 7,18 (1H, s), 7,64 (2H, m), 8,05 - 8,25 (2H, m), 8,52 (1H, s), 13,18 (1H, brs)
[Tabela 54]
No do Ex. Estrutura RMN de 1H δ ppm:DMSO-d6
291 xA —O OH 2,33 (3H, s), 2,62 (3H, s), 3,36 (3H, s), 3,60 - 3,95 (4H, m), 7,74 (1H, s), 7,76 - 8,25 (4H, m), 8,57 (1H, s)
292 Αλ· OH 2,27 (3H, s), 2,56 (3H, s), 6,50 - 8,50 (7H, m)
293 Άι» α T 3,97 (3H, s), 7,40 (1H, s), 7,65 - 7,95 (3H, m), 8,05 - 8,25 (2H, m), 8,68 (1H, s), 13,22 (1H, brs)
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294 \\ Ax- 3,20 - 3,45 (3H, m), 3,60 - 3,90, (2H, m), 4,15 - 4,45 (2H, m), 4,23 (1H, s), 7,65 - 7,95 (3H, m), 8,05 - 8,30 (2H, m), 8,68 (1H, s), 13,23 (1H, brs)
295 o 2,35 - 2,60 (3H, m), 7,65 - 7,95 (4H, m), 8,05 - 8,25 (2H, m), 8,70 (1H, s), 13,24 (1H, brs)
296 Αχ- 0 2,24 (3H, s), 7,03 (1H, s), 7,44 (1H, s), 7,60 - 7,90 (2H, m), 7,95 - 8,30 (2H, m), 8,46 (1H, s), 9,56 (1H, brs), 13,20 (1H, brs)
297 'Ár·' Y o X 2,34 (3H, s), 2,37 (3H, s), 7,40 - 7,60 (2H, m), 7,70 - 7,85 (2H, m), 8,05 - 8,25 (2H, m), 8,53 (1H, s)
[Tabela 55]
No do Ex. Estrutura RMN de 1H δ ppm:DMSO-d6
298 2,38 (3H, s), 7,30 - 8,40 (6H, m), 8,66 (1H, s), 13,22 (1H, brs)
299 7.10 - 7,65 (3H, m), 7,70 - 7,90 (3H, m), 8.10 - 8,25 (2H, m), 8,79 (1H, s), 13,29 (1H, brs)
300 2,72 (6H, s), 7,75 - 7,90 (3H, m), 7,98 (1H, s), 8,10 - 8,25 (2H, m), 8,87 (1H, s)
301 Αχ- 1,32 (6H, d, J = 6,0 Hz), 4,80 - 5,10 (1H, m), 7,55 (1H, s), 7,70 - 8,30 (5H, m), 8,83 (1H, s), 13,33 (1H, brs)
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302 F Ih 1,40 (3H, t, J = 7,1 Hz), 4,21 (2H, q, J = 7,1 Hz), 7,30 - 8,25 (6H, m), 8,65 (1H, s), 13,25 (1H, brs)
303 \\ X· OH 1,32 (6H, d, J = 6,1 Hz), 4,60 - 4,90 (1H, m), 7,30 - 8,30 (6H, m), 8,66 (1H, s), 13,27 (1H, brs)
304 0,96 (6H, d, J = 6,7 Hz), 1,50 - 2,00 (3H, m), 4,10 - 4,30 (2H, m), 7,30 - 8,30 (6H, m), 8,65 (1H, s), 13,29 (1H, brs)
[Tabela 56]
No do Ex. Estrutura RMN de 1H δ ppm:DMSO-d6
305 -<3 F OH 3,33 (3H, s), 3,65 - 3,80 (2H, m), 4,20 - 4,40 (2H, m), 7,35 - 8,25 (6H, m), 8,66 (1H, s), 13,29 (1H, brs)
306 z o z° 3,89 (3H, s), 7,14(1 H, s), 7,80 - 8,15 (2H, m), 8,35 - 8,55 (1H, m), 8,79 (1H, s), 8,95 - 9,15 (1H, m), 9,37 (1H, brs), 13,48 (1H, brs)
307 0 2,39 (3H, s), 7,55 - 7,80 (1H, m), 7,90 - 8,10 (1H, m), 8,30 - 8,60 (2H, m), 8,90 - 9,25 (2H, m), 13,52 (1H, brs)
308 o 3,44 (3H, s), 5,38 (2H, s), 7,26 - 7,55 (4H, m), 7,65 - 8,00 (3H, m), 8,68 (1H, s), 12,99 (1H, brs)
309 Xxç. OH 7,20 - 7,30 (2H, m), 7,35 - 7,50 (2H, m), 7,67 (1H, dd, J = 8,0 Hz, 1,0 Hz), 8,01 (1H, d, J = 8,7 Hz), 8,81 (1H, s)
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310 A OH 2,72 (3H, s), 7,14 (1H, d, J = 7,2 Hz), 7,20 - 7,35 (3H, m), 7,52 (1H, d, J = 8,5 Hz), 8,00 (1H, d, J = 8,1 Hz), 8,66 (1H, s)
311 Αχ _________F_____________QH______ 3,95 (3H, s), 7,15 - 8,05 (5H, m), 8,63 (1H, s)
[Tabela 57]
No do Ex. Estrutura RMN de 1H δ ppm:DMSO-d6
312 -Ac F OH 7,10 - 7,30 (3H, m), 7,50 - 8,05 (2H, m), 8,57 (1H, s), 10,06 (1H, s)
313 ,-Aç OH 2,55 (3H, s), 3,84 (3H, s), 7,14 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,18 - 7,30 (2H, m), 7,45 - 7,55 (1H, m), 7,95 - 8,05 (1H, m), 8,63 (1H, s)
314 Ax OH 2,27 (3H, s), 3,90 (3H, s), 7,10 - 7,25 (3H, m), 7,52 (1H, s), 7,90 - 8,05 (1H, m), 8,50 (1H, s)
315 γ dxç OH 7,20 - 7,40 (2H, m), 7,65 - 7,80 (1H, m), 7,85 - 7,95 (1H, m), 8,03 (1H, d, J = 8,6 Hz), 8,05 - 8,20 (1H, m), 8,88 (1H, s)
316 Aç. o 2,38 (3H, s), 7,10 - 7,35 (2H, m), 7,40 - 7,75 (2H, m), 7,90 - 8,20 (1H, m), 8,64 (1H, s)
317 Αί- ___________________Q_______ 3,87 (3H, s), 6,95 - 7,35 (4H, m), 7,90 - 8,10 (1H, m), 8,39 (1H, s), 9,38 (1H, brs)
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318 A OH 7,10 - 7,45 (4H, m), 7,59 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,95 (1H, d, J = 8,2 Hz), 8,63 (1H, s)
[Tabela 58]
No do Ex. Estrutura RMN de 1H δ ppm:DMSO-d6
319 ASx 4,00 (3H, s), 7,10 - 8,10 (5H, m), 8,81 (1H, s)
320 F OH 7,10 - 7,65 (5H, m), 7,77 (1H, d, J = 9,0 Hz), 8,01 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,76 (1H, s)
321 A;. F OH 7,15 - 7,30 (1H, m), 7,35 - 7,50 (3H, m), 7,70 - 7,85 (2H, m), 8,60 - 8,65 (1H, m)
322 V. ΥΎ° OH 2,45 (3H, s), 7,20 - 7,30 (3H, m), 7,52 (1H, s), 7,64 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,01 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,57 (1H, s)
323 ο 1,32 (3H, t, J = 7,3 Hz), 2,24 (3H, s), 3,44 (3H, s), 4,31 (2H, q, J = 7,3 Hz), 5,38 (2H, s), 7,03 (1H, s), 7,30 - 7,50 (3H, m), 7,86 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,44 (1H, s), 9,56 (1H, s)
324 nA/y™ γγ Μγο —0 θ*1 2,28 (3H, s), 3,70 - 3,80 (2H, m), 4,15 - 4,30 (2H, m), 7,10 - 7,30 (3H, m), 7,53 (1H, s), 7,95 - 8,05 (1H, m), 8,50 (1H, s)
325 V ΓγΝ ΥΎ™ π° ΟΗ 2,24 (3H, s) 7,02 (1H, s), 7,15 - 7,25 (2H, m), 7,46 (1H, s), 7,98 (1H, d, J = 9,0 Hz), 8,44 (1H, s), 9,56 (1H, s)
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147/155 [Tabela 59]
No do Ex. Estrutura RMN de 1H δ ppm:DMSO-d6
326 Anx OH 1,32 (6H, d, J = 5,9 Hz), 2,25 (3H, s), 4,65 - 4,80 (1H, m), 7,10 - 8,10 (5H, m), 8,49 (1H, s)
327 V OH 1,25 (3H, t, J = 7,5 Hz), 2,78 (2H, q, J = 7,5 Hz), 7,10 - 7,40 (3H, m), 7,50 - 7,75 (2H, m), 7,90 - 8,10 (1H, m), 8,63 (1H, s)
328 Acç F OH 2,38 (3H, s), 6,70 - 6,80 (1H, m), 7,01 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,49 (1H, d, J =10,6 Hz), 7,60 - 7,80 (1H, m), 7,89 (1H, d, J = 8,5 Hz), 8,58 (1H, s)
Exemplo de Teste 1
Atividade inibitória de xantina oxidase
Preparação dos compostos de teste [00277]Os compostos de teste foram dissolvidos em DMSO (Wako) em concentração de 40 mM e depois diluídos em concentrações intencionadas com solução salina tamponada com fosfato (PBS).
Método para medição [00278]Xantina oxidase (proveniente de leite bovino, Sigma) foi preparada com solução salina tamponada com fosfato (PBS) em 0,02 unidades/mL, e depois a solução foi adicionada às placas de 96 poços a 50 pL/poço. Além disso, os compostos de teste diluídos com PBS foram adicionados a 50 pL/poço. Xantina (Wako) em 200 pM preparada com PBS foi adicionada a 100 pL/poço, e a reação foi conduzida durante 10 minutos na temperatura ambiente. A absorvância a 290 nm foi medida usando um leitor de microplacas SpectraMax Plus 384 (Molecular device). A absorvância sob uma condição sem xantina é de 0 %, e o controle sem compostos
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148/155 de teste é de 100 %. Cinquenta % de concentração inibitória de um composto de teste (IC50) foi calculada (Tabela 60). No do Ex. na tabela indica o número do Exemplo.
[Tabela 60]
No do Ex. IC50 (nM)
3 6,5
5 33,6
8 41,5
9 12,5
12 7,0
15 15,5
17 12,1
19 96,0
27 14,6
29 43,3
32 91,1
34 48,3
42 175,3
45 72,9
47 58,6
143 24,4
149 38,0
150 20,6
151 22,4
152 15,8
153 12,2
No do IC50
Ex. (nM)
179 8,0
180 29,0
181 17,2
182 16,3
183 7,5
184 138,3
185 40,2
186 49,7
187 16,4
188 5,0
189 13,9
190 5,4
191 3,9
192 4,3
193 4,6
194 8,3
195 14,5
196 6,7
197 9,0
198 54,6
199 49,2
No do IC50
Ex. (nM)
221 71,5
222 41,8
223 7,5
224 9,7
225 4,6
226 10,0
227 10,4
228 7,5
229 7,1
230 67,1
231 29,1
232 42,5
233 7,2
234 86,5
235 14,2
237 12,6
238 8,3
239 6,5
240 9,8
286 58
287 16
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149/155
154 19,0
155 111,7
156 11,9
157 14,1
158 9,5
159 14,4
160 11,3
161 49,8
162 16,5
165 111,2
166 7,2
167 10,9
170 20,0
171 10,9
172 8,0
174 24,4
175 22,2
176 18,3
177 16,4
178 12,9
200 39,4
201 5,5
202 51,8
203 7,1
205 27,6
206 7,2
207 7,3
208 6,0
209 11,0
210 7,0
211 6,2
212 5,1
213 7,2
214 11,0
215 10,5
216 7,4
217 6,0
218 6,0
219 8,3
220 9,4
288 10
293 14
295 9
298 12
300 96
303 10
307 13
308 45
316 10
318 12
Exemplo de Teste 2
Atividade inibitória do transporte de ácido úrico com vesículas da membrana de borda em escova (BBMV) [00279]A atividade inibitória do transporte de ácido úrico dos compostos de teste foi realizada com base nos métodos descritos em uma referência (Am. J. Physiol. 266 (Renal Fluid Electrolyte Physiol. 35): F797-F805, 1994) com uma
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150/155 modificação parcial.
Preparação de BBMV provenientes de córtex renal humano [00280]BBMV provenientes de córtex renal humano foram adquiridas da KAC. O córtex renal foi dissecado a partir de rins humanos e cortado em pequenas porções. Depois, o córtex foi homogeneizado em 5 volumes de tampão isotônico esfriado em gelo (manitol 300 mM, ácido etilenoglicol-bis-(P-aminoetiléter)-N,N,N’,N’tetraacético 5 mM (EGTA), tris(hidroximetil)aminometano (Tris)«HCl 12 mM, pH 7,4). Depois de adicionar cloreto de magnésio 1 M em uma concentração final de 12 mM, a suspensão foi misturada e deixada repousar em gelo durante 15 minutos. A solução homogeneizada foi centrifugada a 2.500 X g durante 15 minutos a 4 °C, além disso, o sobrenadante foi centrifugado a 30.000 X g durante 30 minutos a 4 °C. A pelota foi recolocada em suspensão em tampão 1 esfriado em gelo (manitol 150 mM, EGTA 2,5 mM, Tris«HCl 6 mM, pH 7,4). Depois de adicionar cloreto de magnésio 1 M em uma concentração final de 12 mM, a suspensão foi misturada e deixada repousar em gelo durante 15 minutos. Depois de centrifugar novamente a 2.500 X g durante 15 minutos a 4 °C, o sobrenadante foi centrifugado a 30.000 X g durante 30 minutos a 4 °C. A pelota foi recolocada em suspensão em tampão 2 esfriado em gelo (manitol 100 mM, gluconato de potássio 100 mM, ácido 2-[4-(2hidroxietil)-1-piperazinil]etanossulfônico (Hepes)-Tris 20 mM, pH 7,4). Depois de centrifugar a 30.000 X g durante 30 minutos a 4 °C, a pelota foi recolocada em suspensão em tampão 2, e depois a concentração da proteína foi determinada.
Preparação dos compostos de teste [00281]Os compostos de teste foram dissolvidos em DMSO (Wako) em concentração de 40 mM e depois diluídos 2 vezes em concentração mais alta do que a intencionada com tampão gradiente Cl (manitol 100 mM, gluconato de potássio 100 mM, Hepes-Tris 20 mM, pH 7,4). O tampão gradiente Cl sem compostos de teste foi usado para o controle. Além disso, um volume igual de
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151/155 tampão gradiente Cl contendo ácido úrico marcado por 14C (Moravek) e probenecida (Wako) foi adicionado aos compostos de teste e ao controle, e finalmente, o tampão de ensaio incluindo ácido úrico 40 pM e probenecida 5 pM foi preparado. Para medir a absorção de ácido úrico marcado por 14C através do gradiente Cl, o tampão de ensaio foi preparado com tampão de equilíbrio Cl (manitol 100 mM, gluconato de potássio 60 mM, cloreto de potássio 40 mM, HepesTris 20 mM, pH 7,4) no lugar do tampão gradiente Cl.
Método para medição [00282]As BBMV foram descongeladas. Depois de adicionar 8 mL de tampão intravesicular (manitol 100 mM, gluconato de potássio 60 mM, cloreto de potássio 40 mM, Hepes-Tris 20 mM, pH 7,4) a 200 pL de BBMV preparadas (concentração da proteína: 16 mg/mL), as BBMV foram colocadas em suspensão através de uma agulha de calibre 25 e deixadas equilibrar na temperatura ambiente durante 60 minutos. Depois de centrifugar a 30.000 X g durante 30 minutos a 4 °C, a pelota foi recolocada em suspensão em 1,2 mL de tampão intravesicular. A suspensão foi mantida em gelo até o início da medição. A absorção de ácido úrico em BBMV foi medida pela técnica de filtração rápida. As BBMV (reação 20 pL/1) foram aquecidas durante 20 minutos na temperatura ambiente. A absorção de ácido úrico foi iniciada misturando-se com 100 pL de tampão de ensaio. Depois da incubação durante 20 segundos na temperatura ambiente, 3 mL de solução de parada esfriada em gelo (manitol 300 mM, sulfato de sódio 60 mM, probenecida 100 pM (Wako), Tris-H2SO4 5 mM, pH 7,4) foram adicionados, e depois as soluções foram filtradas rapidamente através de filtros de nitrocelulose (tamanho do poro 0,65 pm, Sartorius) mantidos sob sucção. Além disso, os filtros foram lavados duas vezes com 3 mL de solução de parada e dissolvidos em 10 mL de Filter-Count (PerkinElmer), e a radioatividade foi calculada em um contador de cintilação líquida (PerkinElmer). A radioatividade associada com os filtros na ausência de BBMV foi
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152/155 usada como correções. Além disso, a porcentagem de inibição dos compostos de teste a 10 pM foi calculada de acordo com a fórmula descrita abaixo (Tabela 61). No do Ex., Conc. e % de inibição na tabela indicam número do Exemplo, concentração dos compostos de teste (pM) e porcentagem de inibição (%), respectivamente.
Porcentagem de inibição (%) = [1-(B-C) / (A-C)] X 100
A: Radioatividade no controle
B: Radioatividade no caso de adição dos compostos de teste
C: Radioatividade em tampão de equilíbrio Cl [Tabela 61]
No do Ex. Conc. (pM) % de Inibição
237 10 64
Exemplo de Teste 3
Atividade inibitória do transporte de ácido úrico com células expressando
URAT1 humano
Preparação de células expressando URAT1 transitoriamente humano [00283]O cDNA de URAT1 humano de sequência completa (Acesso NCBI No NM_144585) foi subclonado no vetor de expressão, pcDNA3.1 (Invitrogen). O vetor de expressão de URAT1 humano foi transfectado em células COS7 (RIKEN CELL BANK RCB0539) usando Lipofectamina 2000. As células COS7 foram cultivadas em placas de 24 poços revestidas com colágeno (Asahi Techno Vidro) a 2 x 105/poço em meio de cultura D-MEM (Invitrogen) contendo soro fetal bovino 10 % (Sanko Junyaku) durante 2 horas a 37 °C sob a condição de CO2 5 %. Para 1 poço, 2 pL de Lipofectamina 2000 foram diluídos em 50 pL de OPTI-MEM (Invitrogen) e deixados repousar na temperatura ambiente durante 7 minutos (em seguida referido como Lipo2000-OPTI). Para 1 poço, 0,8 pg de vetor de expressão de URAT1 humano foram diluídos em 50 pL de OPTI-MEM (Invitrogen) e combinados suavemente com Lipo2000-OPTI. Depois de permanecer na temperatura ambiente durante 25
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153/155 minutos, a mistura foi adicionada às células COS7 a 100 pL/poço. Além disso, as células COS7 foram cultivadas durante 2 dias a 37 °C sob a condição de CO2 5 % e usadas para medir a atividade inibitória na absorção.
Preparação dos compostos de teste [00284]Os compostos de teste foram dissolvidos em DMSO (Wako) em concentração de 10 mM e depois diluídos 2 vezes em concentração mais alta do que a intencionada com tampão de pré-tratamento (gluconato de sódio 125 mM, gluconato de potássio 4,8 mM, di-hidrogenofosfato de potássio 1,2 mM, sulfato de magnésio 1,2 mM, gluconato de cálcio 1,3 mM, glicose 5,6 mM, Hepes 25 mM, pH 7,4). O tampão de pré-tratamento sem compostos de teste foi usado para o controle. Além disso, um volume igual do tampão de pré-tratamento contendo ácido úrico marcado por 14C (Moravek) foi adicionado aos compostos de teste e ao controle, e finalmente, o tampão de ensaio incluindo ácido úrico 20 pM foi preparado.
Método para medição [00285]Todos os testes foram realizados em placas aquecidas a 37 °C. O tampão de pré-tratamento e o tampão de ensaio foram incubados a 37 °C e depois usados para os ensaios. O meio foi removido das placas, e 700 pL de tampão de pré-tratamento foram adicionados, e as células foram pré-incubadas durante 10 minutos. Depois da repetição da mesma etapa, o tampão de pré-tratamento foi removido, e o tampão de ensaio foi adicionado a 400 pL/poço. A reação de absorção foi realizada durante 5 minutos. Depois de concluir a reação, o tampão de ensaio foi rapidamente removido, e as células foram lavadas duas vezes com adição de tampão de pré-tratamento esfriado em gelo a 1,2 mL/poço. Depois, as células foram lisadas pela adição de hidróxido de sódio 0,2 N a 300 pL/poço. As soluções lisadas foram transferidas em Picoplate (PerkinElmer), e Microscinti 40 (PerkinElmer) foi adicionado a 600 pL/poço. Depois de misturar, a radioatividade foi calculada em um contador de cintilação líquida (PerkinElmer). A radioatividade em células COS7 não
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154/155 transfectadas com vetor de expressão de URAT1 também foi calculada sob a mesma condição como o do controle. Além disso, a porcentagem de inibição dos compostos de teste a 10 pM foi calculada de acordo com a fórmula descrita abaixo (Tabela 62). Na tabela No do Ex., Conc. e % de inibição indicam número do Exemplo, concentração do composto de teste (pM) e porcentagem de inibição (%), respectivamente.
Porcentagem de inibição (%) = [1-(B-C) / (A-C)] X 100
A: Radioatividade no controle
B: Radioatividade no caso de adição dos compostos de teste
C: Radioatividade em células COS7 não transfectadas com vetor de expressão de URAT1 [Tabela 62]
No do Ex. Conc. (μΜ) % de Inibição
193 10 47
194 10 64
Exemplo de Teste 4
Efeito hipouricêmico no soro
Método para medição [00286]Os compostos de teste a 3 mg/kg colocados em suspensão em solução de metilcelulose 0,5 % foram administrados oralmente durante a noite a ratos machos CD (SD) IGS em jejum (5 semanas de vida, Charls River Japan). Em 2 horas após a administração, o sangue foi coletado sob anestesia com éter a partir da aorta abdominal, e o soro foi separado, de acordo com o método geral. Valores de ácido úrico no soro foram determinados pelo uso do kit de medição de ácido úrico (Teste C de Ácido Úrico Wako: Wako), e a porcentagem de diminuição do ácido úrico foi calculada, de acordo com a fórmula descrita abaixo.
[00287]Porcentagem de diminuição do ácido úrico (%) = (Valores de ácido
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155/155 úrico no soro em animais controle - Valores de ácido úrico no soro em animais que receberam os compostos de teste) x 100/Valores de ácido úrico no soro em animais controle
Resultados [00288]Os compostos dos exemplos 3, 188, 191 e 192 têm mais de 60 % de efeito hipouricêmico em 2 horas depois da administração oral. Conforme os resultados descritos acima, é confirmado que os compostos na presente invenção têm um efeito potente na redução de ácido úrico no soro.
Aplicabilidade Industrial [00289]Os derivados de (aza)indol representados pela fórmula geral acima (I) da presente invenção ou pró-fármacos, ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos exercem uma atividade inibitória de xantina oxidase excelente, e portanto, podem exercer uma atividade inibitória da produção de ácido úrico e diminuir o nível de ácido úrico no sangue. Portanto, a presente invenção pode fornecer um agente para a prevenção ou tratamento de hiperuricemia, tofo gotoso, artrite gotosa, distúrbio renal associado com hiperuricemia, cálculos urinários ou semelhantes.

Claims (23)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Derivado de (aza)indol CARACTERIZADO pelo fato de que é
    T representa nitro, ciano ou trifluorometila;
    o anel J representa um anel de fenila ou um anel de heteroarila de 5 ou 6 membros;
    Q representa carbóxi, alcoxicarbonila inferior ou 5-tetrazolila;
    Y representa um átomo de hidrogênio, hidróxi, amino, um átomo de halogênio, nitro, alquila inferior opcionalmente substituída ou alcóxi inferior opcionalmente substituído, com a condição de que dois ou mais Y opcionalmente existem no anel J e estes Y são opcionalmente os mesmos ou diferentes entre si;
    X1, X2 e X3 representam independentemente CR2 ou N, com a condição de que todos dentre X1, X2 e X3 não representam N ao mesmo tempo, e quando dois ou mais R2 existem, estes R2 são opcionalmente os mesmos ou diferentes entre si; e
    R1 e R2 representam independentemente um átomo de halogênio, ciano, perfluoro(alquila inferior), -AA, -A-D-E-G ou -N(-D-E-G)2, com a condição de que dois (-D-E- G) são opcionalmente diferentes entre si;
    na fórmula, AA representa um átomo de hidrogênio, hidróxi, tiol, -CHO, carbóxi, -CONHR3, -NHR3, -N(R3)CHO, -N(R3)CONHR4 ou -SO2NHR3;
    A representa uma ligação simples, -O-, -S-, -CO-, -COO-, -CON(R3)-, -SO2-, SO2N(R3)-, -N(R3)-, -N(R3)CO-, -N(R3)COO-, -N(R3)SO2- ou -N(R3)CONR4-, em que R3 e R4 representam independentemente um átomo de hidrogênio ou alquila inferior;
    D representa alquileno inferior opcionalmente substituído, alquenileno
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  2. 2/8 inferior opcionalmente substituído, alquinileno inferior opcionalmente substituído, cicloalquileno opcionalmente substituído, heterocicloalquilneno opcionalmente substituído, arileno opcionalmente substituído ou heteroarileno opcionalmente substituído, com a condição de que D é opcionalmente substituído ainda por -E-G;
    E representa uma ligação simples, -O-, -N(R5)-, -S-, -CO-, -COO-, -CON(R5), -SO2-, -SO2N(R5)-, -N(R5)CO-, -N(R5)COO-, -N(R5)SO2- ou -N(R5)CON(R6)-, com a condição de que R5 e R6 representam independentemente um átomo de hidrogênio ou alquila inferior; e
    G representa um átomo de hidrogênio, alquila inferior opcionalmente substituída, alquenila inferior opcionalmente substituída, alquinila inferior opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, heterocicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, cicloalquila(alquila inferior) opcionalmente substituída, heterocicloalquila(alquila inferior) opcionalmente substituída, arila(alquila inferior) opcionalmente substituída ou heteroarila(alquila inferior) opcionalmente substituída, com a condição de que quando G é um átomo de hidrogênio, E é uma ligação simples, -O-, -N(R5)-, -S-, -COO-, -CON(R5)-, -N(R5)CO-, -N(R5)CON(R6)- ou SO2N(R5)-, ou R5 e R6 opcionalmente se ligam para formar um anel, ou com a condição de que quando R1 e R2 ou dois R2 que se ligam aos átomos vizinhos existen, estes R1 e R2 ou dois R2 opcionalmente se ligam para formar um anel; respectivamente; ou um pró-fármaco do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que “inferior” significa grupo de hidrocarbonetos de cadeia linear ou ramificada possuindo 6 átomos de carbono ou menos; e “pró-fármaco” significa um composto no qual um ou mais grupos selecionados a partir de um grupo hidróxi, um grupo amino e um grupo carbóxi de um composto representado pela fórmula geral (I) acima é substituído por um grupo
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  3. 3/8 formador de um pró-fármaco, no qual o grupo formador de um pró-fármaco é selecionado a partir do grupo que consiste em:
    em um grupo hidróxi ou um grupo amino, (alquila inferior)-CO-, arila-CO-, (alquila inferior)-O-(alquileno inferior)-CO-, (alquila inferior)-OCO-(alquileno inferior)CO-, (alquila inferior)-OCO-, (alquila inferior)-O-(alquileno inferior)-OCO-, (alquila inferior)-OCOO-(alquileno inferior), (alquila inferior)-OCOO-(alquileno inferior) e cicloalquila-OCOO-(alquileno inferior); e em um grupo carboxi, alquila inferior, (alquila inferior)-COO-(alquileno inferior), (alquila inferior)-OCOO-(alquileno inferior) e cicloalquil-OCOO-(alquileno inferior).
    2. Derivado de (aza)indol, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que X1, X2 e X3 representam independentemente CR2, com a condição de que quando dois ou mais R2 existem, estes R2 são opcionalmente os mesmos ou diferentes entre si; ou um pró-fármaco do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
    3. Derivado de (aza)indol, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, CARACTERIZADO pelo fato de que T representa ciano; ou um pró-fármaco do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
  4. 4. Derivado de (aza)indol, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, CARACTERIZADO pelo fato de que Q representa carbóxi; ou um pró-fármaco do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
  5. 5. Derivado de (aza)indol, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, CARACTERIZADO pelo fato de que Y representa um átomo de hidrogênio, hidróxi ou um átomo de halogênio; ou um pró-fármaco do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
  6. 6. Derivado de (aza)indol, de acordo com a reivindicação 5, CARACTERIZADO pelo fato de que Y representa hidróxi; ou um pró-fármaco do
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    4/8 mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
  7. 7. Derivado de (aza)indol, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, CARACTERIZADO pelo fato de que o anel J representa um anel de benzeno; ou um pró-fármaco do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
  8. 8. Derivado de (aza)indol, de acordo com a reivindicação 4, em que:
    Z1, Z2 e Z3 representam independentemente CR7 ou N; e
    Y1 e R7 representam independentemente um átomo de hidrogênio, hidróxi, amino, um átomo de halogênio, alquila inferior ou alcóxi inferior, com a condição de que quando dois ou mais R7 existem, estes R7 são opcionalmente os mesmos ou diferentes entre si; ou um pró-fármaco do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
  9. 9. Derivado de (aza)indol, de acordo com a reivindicação 8, CARACTERIZADO pelo fato de que:
    Z1 e Z3 representam CH, e Z2 representa CR8 ou N; e
    Y1 e R8 representam independentemente um átomo de hidrogênio, hidróxi ou um átomo de halogênio; ou um pró-fármaco do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
  10. 10. Derivado de (aza)indol, de acordo com a reivindicação 9, CARACTERIZADO pelo fato de que Z2 representa CH; ou um pró-fármaco do
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    5/8 mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
  11. 11. Derivado de (aza)indol, de acordo com a reivindicação 10, CARACTERIZADO pelo fato de que Y1 representa hidróxi; ou um pró-fármaco do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
  12. 12. Derivado de (aza)indol, de acordo com qualquer uma das reivindicações 4 a 6, CARACTERIZADO pelo fato de que o anel J representa um anel de heteroarila de 5 membros tendo 1 a 3 heteroátomos diferentes ou iguais selecionados do grupo que consiste de um átomo de oxigênio, um átomo de nitrogênio e um átomo de enxofre no anel, com a condição de que um átomo de oxigênio e um átomo de enxofre não existem próximos um do outro; e Y representa um átomo de hidrogênio, hidróxi, amino, um átomo de halogênio, alquila inferior opcionalmente substituída ou alcóxi inferior opcionalmente substituído, com a condição de que dois ou mais Y opcionalmente existem no anel J e estes Y são opcionalmente os mesmos ou diferentes entre si; ou um pró-fármaco do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
  13. 13. Derivado de (aza)indol, de acordo com a reivindicação 12, em que:
    Z4, Z5 e Z7 representam um átomo de oxigênio, um átomo de nitrogênio, um átomo de enxofre, com a condição de que ambos Z4 e Z5 não são átomos selecionados de um átomo de oxigênio e um átomo de enxofre ao mesmo tempo, ou CR9, em que R9 representa um átomo de hidrogênio, hidróxi, amino, um átomo de
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    6/8 halogênio, alquila inferior ou alcóxi inferior, com a condição de que quando dois ou mais R9 existem, estes R9 são opcionalmente os mesmos ou diferentes entre si; Z6 representa um átomo de carbono; e Z4, Z5, Z6 e Z7 se ligam ao átomo de carbono por um grupo carbóxi para formar um anel de heteroarila de 5 membros; ou um prófármaco do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
  14. 14. Derivado de (aza)indol, de acordo com a reivindicação
    4,
    CARACTERIZADO pelo fato de que o grupo representado pela fórmula geral:
    é um grupo representado pela fórmula geral seguinte (Ild):
    R1 representa um átomo de hidrogênio; X1 representa CR10, em que R10 representa alquila inferior ou -O-(alquila inferior)-; X2 representa CR11, em que R11 representa um átomo de halogênio ou alquila inferior; e X3 representa CH; ou um pró-fármaco do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
  15. 15. Derivado de (aza)indol, de acordo com a reivindicação 12, CARACTERIZADO pelo fato de que R10 representa metila ou metóxi; e R11 representa um átomo de flúor, um átomo de cloro ou metila; ou um pró-fármaco do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
  16. 16. Derivado de (aza)indol, de acordo com a reivindicação 1,
    CARACTERIZADO pelo fato de que é selecionado a partir do grupo que consiste em:
    ácido 4-(3-ciano-5,6-difluor-indol-1 -il)-2-hidroxi-benzóico, ácido 4-(3-ciano-indol-1 -il)-2-hidroxi-benzóico, ácido 4-(3-ciano-5-metil-indol-1 -il)-2-hidroxi-benzóico, ácido 4-(3-ciano-6-cloro-indol-1 -il)-2-hidroxi-benzóico,
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    7/8 ácido 4-(3-ciano-5-fluor-indol-1 -il)-2-hidroxi-benzóico, ácido 4-(3-ciano-6-fluor-indol-1 -il)-2-hidroxi-benzóico, ácido 4-(6-cloro-3-ciano-5-fluor-indol-1-il)-2-hidroxi-benzóico, ácido 4-(7-ciano-1,3-dioxolo[4,5-f]indol-5-yl)-2-hidroxi-benzóico, ácido 4-(3-ciano-6-trifluorometil-indol-1-il)-2-hidroxi-benzóico, ácido 4-(3-ciano-5-metoxi-indol-1 -il)-2-hidroxi-benzóico, ácido 4-(5-cloro-3-ciano-indol-1 -il)-2-hidroxi-benzóico, ácido 4-(3-ciano-5-hidroxi-indol-1 -il)-2-hidroxi-benzóico, ácido 4-(3-ciano-4-hidroxi-indol-1 -il)-2-hidroxi-benzóico, ácido 4-(3-ciano-6-hidroxi-indol-1 -yl)-2-hidroxi-benzóico, ácido 4-(3-ciano-6-metoxi-indol-1 -il)-2-hidroxi-benzóico, ácido 4-(3-ciano-4-fluor-indol-1 -il)-2-hidroxi-benzóico, ácido 4-(3-ciano-6-isopropil-indol-1-il)-2-hidroxi-benzóico, e ácido 4-(3-ciano-6-fluor-5-metil-indol-1-il)-2-hidroxi-benzóico ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
  17. 17. Inibidor de xantina oxidase CARACTERIZADO pelo fato de que compreende como um ingrediente ativo um derivado de (aza)indol, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 16, ou um pró-fármaco do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
  18. 18. Composição farmacêutica CARACTERIZADA pelo fato de que compreende como um ingrediente ativo um derivado de (aza)indol, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 16, ou um pró-fármaco do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
  19. 19. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 18, CARACTERIZADA pelo fato de que é um agente para a prevenção ou tratamento de uma doença selecionada do grupo que consiste em hiperuricemia, tofo gotoso, artrite gotosa, distúrbio renal associado com hiperuricemia e cálculos urinários.
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    8/8
  20. 20. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 19, CARACTERIZADA pelo fato de que é um agente para a prevenção ou tratamento de hiperuricemia.
  21. 21. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 18, CARACTERIZADA pelo fato de que é um agente para diminuir o nível de ácido úrico no soro.
  22. 22. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 18, CARACTERIZADA pelo fato de que é um inibidor da produção de ácido úrico.
  23. 23. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 18 a 22, CARACTERIZADA pelo fato de que compreende uma combinação adicional com pelo menos um fármaco selecionado do grupo que consiste em colchicinas, um fármaco anti-inflamatório não esteróide, um esteróide e um alcalinizador de urina como um ingrediente ativo.
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