BRPI0819847B1 - Compostos e composições - Google Patents

Abstract

compostos e composições e métodos de uso. são aqui descritos compostos úteis na modulação do níveis sangüíneos de ácido úrico, formulações que os contêm e métodos suas utilização; em algumas modalidades, os compostos aqui descritos são usados no tratamento ou prevenção de distúrbio relacionados aos níveis aberrantes de ácido úrico.

Description

PEDIDOS RELACIONADOS

[0001] Esse pedido reivindica benefício do Pedido U.S. ProvisórioN° 60/990.574, intitulado “NOVEL COMPOSITIONS AND METHODS OF USING THEM” depositado em 27 de novembro de 2007, e Pedido U.S. Provisório N° 61/094.388, intitulado “COMPOUNDS, COMPOSITIONS, AND METHODS OF USING SAME” depositado em 04 de setembro de 2008, que são aqui incorporados por referência em sua totalidade.

FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO

[0002] O ácido úrico é o resultado da oxidação de xantina.Distúrbios do metabolismo do ácido úrico incluem, sem limitação, policitemia, metaplasia mielóide, gota, um ataque recorrente de gota, atrite gotosa, hiperuricemia, hipertensão, uma doença cardiovascular, doença cardíaca coronariana, síndrome de Lesch-Nyhan, síndrome de Kelley-Seegmiller, doença renal, cálculos renais, insuficiência renal, inflamação articular, atrite, urolitíase, intoxicação por chumbo, hiperparatireoidismo, psoríase ou sarcoidose.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

[0003] Essa invenção fornece métodos de diminuição de níveis deácido úrico em um ou mais tecidos ou órgãos, sangue, soro, urina, ou combinações destes, de um indivíduo que necessita de níveis diminuídos de ácido úrico, que compreendem a administração ao indivíduo de uma quantidade que diminui o nível de ácido úrico de um composto de fórmula (I), fórmula (II) ou fórmula (III) ou um metabólito, sal farmaceuticamente aceitável, solvato, polimorfo, éster, tautômero ou pró-fármaco destes.

[0004] Essa invenção também fornece métodos de redução daprodução de ácido úrico, de aumento da excreção de ácido úrico ou ambos em um indivíduo, que compreendem a administração ao indivíduo de um composto de fórmula (I), fórmula (II) ou fórmula (III) ou um metabólito, sal farmaceuticamente aceitável, solvato, polimorfo, éster, tautômero ou pró-fármaco destes.

[0005] Essa invenção também fornece métodos de tratamento deum indivíduo que sofre de uma condição caracterizada por níveis teciduais anormais de ácido úrico que compreendem a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (I), fórmula (II) ou fórmula (III) ou um metabólito, sal farmaceuticamente aceitável, solvato, polimorfo, éster, tautômero ou pró-fármaco destes. Em algumas modalidades, a condição é caracterizada por níveis teciduais reduzidos de ácido úrico. Em modalidades adicionais, a condição é caracterizada por níveis teciduais elevados de ácido úrico. Em modalidades adicionais, o distúrbio é caracterizado por superprodução de ácido úrico, excreção reduzida de ácido úrico, lise tumoral, um distúrbio sangüíneo ou uma combinação destes. Em modalidades adicionais, o distúrbio sangüíneo é policitemia ou metaplasia mielóide. Em modalidades adicionais, o indivíduo que necessita de níveis séricos diminuídos de ácido úrico sofre de gota, um ataque recorrente de gota, atrite gotosa, hiperuricemia, hipertensão, uma doença cardiovascular, doença cardíaca coronariana, síndrome de Lesch-Nyhan, síndrome de Kelley- Seegmiller, doença renal, cálculos renais, insuficiência renal, inflamação articular, atrite, urolitíase, intoxicação por chumbo, hiperparatireoidismo, psoríase ou sarcoidose. Em algumas modalidades preferidas, a condição é gota. Em algumas modalidades, a condição é inflamação articular causada por depósitos de cristais de ácido úrico na articulação. Em modalidades adicionais, os cristais de ácido úrico estão depositados no líquido articular (líquido sinovial) ou revestimento articular (revestimento sinovial).

[0006] Essa invenção também fornece métodos de tratamento ouprevenção de hiperuricemia em um indivíduo que compreendem a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (I), fórmula (II) ou fórmula (III), ou um metabólito, sal farmaceuticamente aceitável, solvato, polimorfo, éster, tautômero ou pró-fármaco destes, em que a referida quantidade é eficaz na redução do nível de ácido úrico.

[0007] Essa invenção também fornece métodos de tratamento ouprevenção de uma condição caracterizada por níveis teciduais anormais de ácido úrico em um indivíduo com risco aumentado para o desenvolvimento da condição, que compreendem a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (I), fórmula (II) ou fórmula (III) ou um metabólito, sal farmaceuticamente aceitável, solvato, polimorfo, éster, tautômero ou pró-fármaco destes. Em modalidades adicionais, a condição é policitemia, metaplasia mielóide, gota, um ataque recorrente de gota, atrite gotosa, hiperuricemia, hipertensão, uma doença cardiovascular, doença cardíaca coronariana, síndrome de Lesch-Nyhan, síndrome de Kelley- Seegmiller, doença renal, cálculos renais, insuficiência renal, inflamação articular, atrite, urolitíase, intoxicação por chumbo, hiperparatireoidismo, psoríase ou sarcoidose. Em algumas modalidades preferidas, a condição é gota. Em algumas modalidades, a condição é inflamação articular causada por depósitos de cristais de ácido úrico na articulação. Em modalidades adicionais, os cristais de ácido úrico estão depositados no líquido articular (líquido sinovial) ou revestimento articular (revestimento sinovial).

[0008] Essa invenção também fornece métodos de tratamento ouprevenção de policitemia, metaplasia mielóide, gota, um ataque recorrente de gota, atrite gotosa, hiperuricemia, hipertensão, uma doença cardiovascular, doença cardíaca coronariana, síndrome de Lesch-Nyhan, síndrome de Kelley-Seegmiller, doença renal, cálculos renais, insuficiência renal, inflamação articular, atrite, urolitíase, intoxicação por chumbo, hiperparatireoidismo, psoríase ou sarcoidose em um indivíduo que compreendem a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (I), fórmula (II) ou fórmula (III) ou um metabólito, sal farmaceuticamente aceitável, solvato, polimorfo, éster, tautômero ou pró-fármaco destes. Em modalidades preferidas, a invenção fornece métodos de tratamento de gota que compreendem a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (I), fórmula (II) ou fórmula (III) ou um metabólito, sal farmaceuticamente aceitável, solvato, polimorfo, éster, tautômero ou pró-fármaco destes.

[0009] Essa invenção também fornece métodos de prevenção daformação ou redução do tamanho de tofos/tofo em um indivíduo, que compreendem a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (I), fórmula (II) ou fórmula (III) ou um metabólito, sal farmaceuticamente aceitável, solvato, polimorfo, éster, tautômero ou pró-fármaco destes.

[00010] Essa invenção também fornece métodos de diminuição de níveis de ácido úrico em um ou mais tecidos ou órgãos, sangue, soro, urina, ou combinações destes, de um indivíduo, que compreendem a administração ao indivíduo de uma quantidade que diminui o nível de ácido úrico de um composto de fórmula (I), fórmula (II) ou fórmula (III) ou um metabólito, sal farmaceuticamente aceitável, solvato, polimorfo, éster, tautômero ou pró-fármaco destes, em que a redução nos níveis de ácido úrico resulta em uma redução de hipertensão ou de eventos cardiovasculares.

[00011] Essa invenção também fornece métodos de tratamento de deficiência de hipoxantina-guanina fosforibosiltransferase (HPRT) em um indivíduo, que compreendem a administração ao indivíduo de um composto de fórmula (I), fórmula (II) ou fórmula (III) ou um metabólito, sal farmaceuticamente aceitável, solvato, polimorfo, éster, tautômero ou pró-fármaco destes.

[00012] Em algumas modalidades, os métodos descritos acima ainda compreendem a administração de um segundo agente eficaz para o tratamento da condição. Em modalidades adicionais, o segundo agente é eficaz na redução dos níveis teciduais de ácido úrico. Em modalidades adicionais, o segundo agente é um fármaco antiinflamatório não esteróide (NSAIDs), colchicina, um corticosteróide, hormônio adrenocorticotrófico (ACTH), probenecide, sulfinpirazona, alopurinol, febuxostat, FYX-051 (4-(5-piridin-4-il-1H-[1,2,4]triazol-3- il)piridina-2-carbonitrila), ou combinações destes.

[00013] Em algumas modalidades, os métodos descritos acima ainda compreendem a administração de um segundo agente eficaz para o tratamento da condição. Em algumas modalidades, o segundo agente é um inibidor de URAT 1, um inibidor de xantina oxidase, uma xantina desidrogenase, um inibidor da xantina oxidorredutase, ou combinações destes. Em modalidades adicionais, o segundo agente é um fármaco antiinflamatório não esteróide (NSAIDs), colchicina, um corticosteróide, hormônio adrenocorticotrófico (ACTH), probenecide, sulfinpirazona, alopurinol, febuxostat, FYX-051 (4-(5-piridin-4-il-1H-[1,2,4]triazol-3-il)piridina-2-carbonitrila), ou combinações destes.

[00014] É aqui revelado, em certas modalidades, um método de tratamento de um distúrbio caracterizado por níveis anormais de ácido úrico no sangue e/ou na urina. Em algumas modalidades, o método compreende a administração de (a) um composto aqui revelado; e (b) um inibidor de URAT 1, um inibidor de xantina oxidase, uma xantina desidrogenase, um inibidor da xantina oxidorredutase, ou combinações destes. Em algumas modalidades, o método compreende a administração de alopurinol, febuxostat, FYX-051 (4-(5- piridin-4-il-1H-[1,2,4]triazol-3-il)piridina-2-carbonitrila), ou combinações destes.

[00015] Em algumas modalidades, os métodos aqui descritos compreendem a administração de um composto de fórmula (I). Em modalidades adicionais, os métodos aqui descritos compreendem a administração de um sal farmaceuticamente aceitável de um composto de fórmula (I). Em modalidades adicionais, os métodos aqui descritos compreendem a administração de um solvato de um composto de fórmula (I). Em modalidades adicionais, os métodos aqui descritos compreendem a administração de um polimorfo de um composto de fórmula (I). Em modalidades adicionais, os métodos aqui descritoscompreendem a administração de um éster de um composto de fórmula (I). Em modalidades adicionais, os métodos aqui descritoscompreendem a administração de um tautômero de um composto de fórmula (I). Em modalidades adicionais, os métodos aqui descritoscompreendem a administração de um pró-fármaco de um composto de fórmula (I). Em modalidades adicionais, os métodos aqui descritoscompreendem a administração de um metabólito de um composto de fórmula (I). Em modalidades adicionais, o metabólito possui uma estrutura selecionada de:

[00016] Em modalidades adicionais, o metabólito possui uma estrutura selecionada de:

[00017] Em algumas modalidades, os métodos aqui descritos compreendem a administração de um composto de fórmula (II). Em modalidades adicionais, os métodos aqui descritos compreendem a administração de um sal farmaceuticamente aceitável de um composto de fórmula (II). Em modalidades adicionais, os métodos aqui descritos compreendem a administração de um solvato de um composto de fórmula (II). Em modalidades adicionais, os métodos aqui descritos compreendem a administração de um polimorfo de um composto de fórmula (II). Em modalidades adicionais, os métodos aqui descritoscompreendem a administração de um éster de um composto de fórmula (II). Em modalidades adicionais, os métodos aqui descritoscompreendem a administração de um tautômero de um composto de fórmula (II). Em modalidades adicionais, os métodos aqui descritoscompreendem a administração de um pró-fármaco de um composto de fórmula (II). Em modalidades adicionais, os métodos aqui descritoscompreendem a administração de um metabólito de um composto de fórmula (II).

[00018] Em algumas modalidades, os métodos aqui descritos compreendem a administração de um composto de fórmula (III). Em modalidades adicionais, os métodos aqui descritos compreendem a administração de um sal farmaceuticamente aceitável de um composto de fórmula (III). Em modalidades adicionais, os métodos aqui descritos compreendem a administração de um solvato de um composto de fórmula (III). Em modalidades adicionais, os métodos aqui descritoscompreendem a administração de um polimorfo de um composto de fórmula (III). Em modalidades adicionais, os métodos aqui descritoscompreendem a administração de um éster de um composto defórmula (III). Em modalidades adicionais, os métodos aqui descritoscompreendem a administração de um tautômero de um composto de fórmula (III). Em modalidades adicionais, os métodos aqui descritos compreendem a administração de um pró-fármaco de um composto de fórmula (III). Em modalidades adicionais, os métodos aqui descritos compreendem a administração de um metabólito de um composto de fórmula (III).

[00019] Em algumas modalidades, o indivíduo é um mamífero. Em modalidades adicionais, o mamífero é um ser humano. Em algumas modalidades, o indivíduo possui um distúrbio caracterizado por um teor anormalmente de ácido úrico no corpo do indivíduo. Em modalidades adicionais, o distúrbio é caracterizado por superprodução de ácido úrico, excreção reduzida de ácido úrico, lise tumoral ou um distúrbio sangüíneo. Em modalidades adicionais, o distúrbio sangüíneo é policitemia ou metaplasia mielóide. Em modalidades adicionais, o indivíduo que necessita de níveis séricos diminuídos de ácido úrico sofre de gota, um ataque recorrente de gota, atrite gotosa, hiperuricemia, hipertensão, uma doença cardiovascular, doença cardíaca coronariana, síndrome de Lesch-Nyhan, síndrome de Kelley- Seegmiller, doença renal, cálculos renais, insuficiência renal, inflamação articular, atrite, urolitíase, intoxicação por chumbo, hiperparatireoidismo, psoríase ou sarcoidose.

[00020] Em modalidades adicionais, os níveis de ácido úrico estão diminuídos por pelo menos cerca de 5%. Em modalidades adicionais, os níveis de ácido úrico estão diminuídos por pelo menos cerca de 10%. Em modalidades adicionais, os níveis de ácido úrico estão diminuídos por pelo menos cerca de 15%. Em modalidades adicionais, os níveis de ácido úrico estão diminuídos por pelo menos cerca de 20%. Em modalidades adicionais, os níveis de ácido úrico estão diminuídos por pelo menos cerca de 15%. Em modalidades adicionais, os níveis de ácido úrico estão diminuídos por pelo menos cerca de 30%. Em modalidades adicionais, os níveis de ácido úrico estão diminuídos por pelo menos cerca de 40%. Em modalidades adicionais, os níveis de ácido úrico estão diminuídos por pelo menos cerca de 50%. Em modalidades adicionais, os níveis de ácido úrico estão diminuídos por pelo menos cerca de 60%. Em modalidades adicionais, os níveis de ácido úrico estão diminuídos por pelo menos cerca de 75%. Em modalidades adicionais, o nível sangüíneo de ácido úrico está diminuído por pelo menos cerca de 0,5 mg/dl. Em modalidades adicionais, o nível sangüíneo de ácido úrico está diminuído por pelo menos cerca de 1 mg/dl. Em modalidades adicionais, o nível sangüíneo de ácido úrico está diminuído por pelo menos cerca de 1,5 mg/dl. Em modalidades adicionais, o nível sangüíneo de ácido úrico está diminuído por pelo menos cerca de 2 mg/dl. Em modalidades adicionais, o nível sangüíneo de ácido úrico está diminuído por pelo menos cerca de 2,5 mg/dl.

[00021] Em modalidades adicionais, o tecido ou órgão é sangue,soro ou plasma.

[00022] Essa invenção também é dirigida às composiçõesfarmacêuticas que compreendem quantidades eficazes de um composto aqui revelado ou um metabólito, sal farmaceuticamente aceitável, solvato, polimorfo, éster, tautômero ou pró-fármaco destes. Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas ainda compreendem um veículo farmaceuticamente aceitável. Em algumas modalidades, as composições aqui reveladas contêm adjuvantes, excipientes, conservantes, agentes para o retardo da absorção, enchimentos, ligantes, adsorventes, tampões, agentes de desintegração, agentes solubilizantes, outros veículos, outros ingredientes inertes, ou combinações destes. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica está em uma forma adequada à administração oral. Em modalidades adicionais, a composição farmacêutica está na forma de um comprimido, cápsula, pílula, pó, formulação, solução, suspensão de liberação sustentada, para injeção parenteral como uma solução, suspensão ou emulsão estéril, para administração tópica como uma pomada ou creme ou para administração retal como um supositório. Em modalidades adicionais, a composição farmacêutica está em formas de dosagem unitária adequadas à administração única de dosagens precisas. Em modalidades adicionais, a quantidade de composto de fórmula I está na faixa de cerca de 0,001 até cerca de 1.000 mg/kg de peso corporal/dia. Em modalidades adicionais, a quantidade de composto de fórmula I está na faixa de cerca de 0,5 até cerca de 50 mg/kg/dia. Em modalidades adicionais, a quantidade de composto de fórmula I é de cerca de 0,001 até cerca de 7 g/dia. Em modalidades adicionais, a quantidade de composto de fórmula I é de cerca de 0,002 até cerca de 6 g/dia. Em modalidades adicionais, a quantidade de composto de fórmula I é de cerca de 0,005 até cerca de 5 g/dia. Em modalidades adicionais, a quantidade de composto de fórmula I é de cerca de 0,01 até cerca de 5 g/dia. Em modalidades adicionais, a quantidade de composto de fórmula I é de cerca de 0,02 até cerca de 5 g/dia. Em modalidades adicionais, a quantidade de composto de fórmula I é de cerca de 0,05 até cerca de 2,5 g/dia. Em modalidades adicionais, a quantidade de composto de fórmula I é de cerca de 0,1 até cerca de 1 g/dia. Em modalidades adicionais, níveis de dosagem abaixo do limite inferior da faixa citada anteriormente são mais do que adequados. Em modalidades adicionais, são necessários níveis de dosagem acima do limite superior da faixa citada anteriormente. Em modalidades adicionais, o composto de fórmula I é administrado em uma dose única, uma vez ao dia. Em modalidades adicionais, o composto de fórmula I é administrado em doses múltiplas, mais de uma vez ao dia. Em modalidades adicionais, o composto de fórmula I é administrado duas vezes ao dia. Em modalidades adicionais, o composto de fórmula I é administrado três vezes ao dia. Em modalidades adicionais, o composto de fórmula I é administrado quatro vezes ao dia. Em modalidades adicionais, o composto de fórmula I é administrado mais de quatro vezes ao dia. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica é para administração a um mamífero. Em modalidades adicionais, o mamífero é um ser humano. Em modalidades adicionais, a composição farmacêutica ainda compreende um veículo, excipiente e/ou adjuvante farmacêutico. Em modalidades adicionais, a composição farmacêutica ainda compreende pelo menos um agente terapêutico.

[00023] Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas são úteis para a diminuição dos níveis de ácido úrico. Em modalidades adicionais as composições farmacêuticas são úteis para redução de hipertensão ou eventos cardiovasculares.

[00024] Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas compreendem:i) um composto de fórmula (I), fórmula (II) ou fórmula (III) ou um metabólito, sal farmaceuticamente aceitável, solvato, polimorfo, éster, tautômero ou pró-fármaco destes; eii) opcionalmente, um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis.

[00025] Em modalidades adicionais, a quantidade de composto de fórmula (I), fórmula (II) ou fórmula (III) é suficiente para diminuir os níveis de ácido úrico.

[00026] Em modalidades adicionais, as composições farmacêuticas compreendem:i) um composto de fórmula (I), fórmula (II) ou fórmula (III) ou um metabólito, sal farmaceuticamente aceitável, solvato, polimorfo, éster, tautômero ou pró-fármaco destes;ii) um inibidor de URAT 1, um inibidor de xantina oxidase, uma xantina desidrogenase, um inibidor da xantina oxidorredutase, ou combinações destes; eiii) opcionalmente, um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis.Em modalidades adicionais, as composições farmacêuticas compreendem:i) um composto de fórmula (I), fórmula (II) ou fórmula (III) ou um metabólito, sal farmaceuticamente aceitável, solvato, polimorfo, éster, tautômero ou pró-fármaco destes;ii) alopurinol, febuxostat, FYX-051 (4-(5-piridin-4-il-1H-[1,2,4]triazol-3-il)piridina-2-carbonitrila), ou combinações destes; eiii) opcionalmente, um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis.

[00027] Essa invenção também fornece composições farmacêuticas úteis no tratamento de edema e hipertensão que também mantêm os níveis de ácido úrico em níveis de pré-tratamento ou causam uma diminuição nos níveis de ácido úrico, que compreendem:i) um agente anti-hipertensivo;ii) uma quantidade que mantém ou reduz o nível de ácido úrico de um composto da fórmula (I), fórmula (II) ou fórmula (III) ou um metabólito, sal farmaceuticamente aceitável, solvato, polimorfo, éster, tautômero ou pró-fármaco destes; eiii) opcionalmente, um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis.

[00028] Essa invenção também fornece composições farmacêuticas úteis no tratamento de câncer que também mantêm os níveis de ácido úrico em níveis de pré-tratamento ou causam uma diminuição nos níveis de ácido úrico, que compreendem:i) um agente anticâncer;ii) uma quantidade que mantém ou reduz o nível de ácido úrico de um composto da fórmula (I), fórmula (II) ou fórmula (III) ou um metabólito, sal farmaceuticamente aceitável, solvato, polimorfo, éster, tautômero ou pró-fármaco destes; eiii) opcionalmente, um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis.

[00029] Essa invenção também fornece composições farmacêuticas úteis para redução dos efeitos colaterais de quimioterapia em um indivíduo com câncer, que compreendem:i) uma quantidade que mantém ou reduz o nível de ácido úrico de um composto da fórmula (I), fórmula (II) ou fórmula (III) ou um metabólito, sal farmaceuticamente aceitável, solvato, polimorfo, éster, tautômero ou pró-fármaco destes; eii) opcionalmente, um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis;

[00030] em que os referidos efeitos colaterais estão relacionados a níveis elevados de ácido úrico.

[00031] Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas compreendem um metabólito de um composto de fórmula (I), fórmula (II) ou fórmula (III).

[00032] Em algumas modalidades, o metabólito possui uma estrutura selecionada de:

[00033] Em algumas modalidades, o metabólito possui uma estrutura selecionada de:

[00034] Em um aspecto, é fornecido um composto de fórmula (I), ou um metabólito, sal farmaceuticamente aceitável, solvato, éster, tautômero ou pró-fármaco destes:

[00035] em que:

[00036] X é CH ou N;

[00037] W é O, S, S(O), S(O)2, NH, N(alquil opcionalmentesubstituído), NC(O)(alquil opcionalmente substituído) ou CH2;

[00038] R1 é H, Cl, Br, I, NH2, metil, etil, n-propil, i-propil, metil opcionalmente substituído, etil opcionalmente substituído, n-propil opcionalmente substituído, i-propil opcionalmente substituído, CF3, CHF2 ou CH2F;

[00039] R3 e R3’ são selecionados independentemente de H e alquilinferior, ou R3 e R3’, juntos com o carbono ao qual estão anexados, formam um anel de 4, 5 ou 6 membros, opcionalmente contendo 1 ou 2 heteroátomos selecionados de N, S e O;

[00040] R4 é H, alquil inferior, alquenil inferior ou alquinil inferior;

[00041] R5, R5’, R6, R6’ e R7 são selecionados independentementede H, F, Cl, Br, I, metil, etil, n-propil, i-propil, metil substituído, etil substituído, n-propil substituído, i-propil substituído, ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, CF3, CHF2, CH2F, NH2, NHR’, NR’R’’, OR’, SR’, C(O)R’, CO2H, um sal de CO2H, COOR’, CONH2, CONHR’, CONR’R’’, SO3H, um sal de SO3H, S(O)2R’, S(O)2NH2, S(O)2NHR’, S(O)2NR’R’’, aril ou um heterociclo, em que:

[00042] R’ é H, C1-3 alquil, C1-3 alquil substituído, em que os referidos substituintes são selecionados de CF3, OH, OC1-3 alquil, COC1a-3 alquil, COOH, COOC1-3 alquil, NH2, NHC1-3 alquil, N(C1-3 alquil)(C1-3 alquil), CONHC1-3 alquil, aril ou um heterociclo;

[00043] R’’ é H, C1-3 alquil, C1-3 alquil substituído, em que osreferidos substituintes são selecionados de CF3, OH, OC1-3 alquil, COC1-3 alquil, COOH, COOC1-3 alquil, NH2, NHC1-3 alquil, N(C1-3 alquil)(C1-3 alquil), CONHC1-3 alquil, aril ou um heterociclo; ou

[00044] R’ e R’’, juntos com o átomo de nitrogênio ao qual estãoanexados, formam um anel heterocíclico de 4, 5 ou 6 membros;

[00045] R2 é selecionado do grupo que consiste em (a), (b), (c) e

[00046] em que:

[00047] representa uma ligação carbono-carbono simples ouuma ligação carbono-carbono dupla;

[00048] Q e Q’ são selecionados independentemente de N e CH;

[00049] RP é metil, etil, propil, i-propil, ciclopropil, ciclobutil,ciclopentil, ciclohexil ou ciclopropilmetil;

[00050] R8, R9 e R10 são selecionados independentemente de H, F,Cl, Br, CH3, CF3, CFH2, CF2H, etil, i-propil, ciclopropil, metóxi, OH, OCF3, NH2 e NHCH3;

[00051] R11 é Cl, Br, I, CH3, CF3, metóxi, i-propil, ciclopropil, terc-butil, ciclobutil ou metil; e

[00052] R12, R13, R14 e R15 são independentemente H ou metil.

[00053] Em algumas modalidades, X é CRx ou N, em que em Rx é H, alquil inferior ou alquil inferior substituído.

[00054] Em algumas modalidades, R2 é (a). Em modalidades adicionais, R2 é (b). Em modalidades adicionais, R2 é (c). Em modalidades adicionais, R2 é (d).

[00055] Em modalidades adicionais, RP é ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil ou ciclohexil. Em modalidades adicionais, R8, R9 e R10 são H. Em modalidades adicionais, R2 é (a) e RP é ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil ou ciclohexil. Em modalidades adicionais, R2 é (a), RP é ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil ou ciclohexil e R8, R9 e R10 são H.

[00056] Em algumas modalidades, X é N. Em modalidadesadicionais, X é CH. Em modalidades adicionais, X é C-alquil inferior. Em algumas modalidades, W é O. Em modalidades adicionais, W é S. Em algumas modalidades, R1 é Cl, Br, I, metil, etil, n-propil ou i-propil. Em algumas modalidades, R3, R3’ e R4 são H. Em modalidades adicionais, X é N; W é O ou S; R1 é Cl, Br ou I e R3, R3’ e R4 são H. Em algumas modalidades, R5 é Cl, Br ou I. Em algumas modalidades, R6 é H. Em modalidades adicionais, R5 é Cl, Br ou I e R6 é H. Em modalidades adicionais, R7 é CO2H, um sal de CO2H ou COOR’. Em modalidades adicionais, R7 é CO2H, um sal de CO2H ou COOR’ e R6 é H. Em modalidades adicionais, R5 é Cl, Br ou I, R7 é CO2H, um sal de CO2H ou COOR’ e R6 é H. Em modalidades adicionais, R5 é Cl, R7 é CO2H, um sal de CO2H e R6 é H. Em modalidades adicionais, X é N, W é O ou S, R1 é Cl, Br ou I, R3 é H, R4 é H, R5 é Cl, Br ou I, R6 é H e R7 é CO2H, um sal de CO2H ou COOR’.

[00057] Em algumas modalidades, o composto de fórmula (I) é ácido 4-(2-(5-bromo-4-(1-ciclopropilnaftalen-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltio)acetamido)-3-clorobenzóico ou um metabólito, salfarmaceuticamente aceitável, solvato, polimorfo, éster, tautômero ou pró-fármaco deste:

[00058] Em algumas modalidades, o composto de fórmula (I) é um metabólito de ácido 4-(2-(5-bromo-4-(1-ciclopropilnaftalen-4-il)-4H- 1,2,4-triazol-3-iltio)acetamido)-3-clorobenzóico.

[00059] Em modalidades adicionais o metabólito possui uma estrutura selecionada de:

[00060] Em um aspecto, é fornecido um composto de fórmula (III),ou um metabólito, sal farmaceuticamente aceitável, solvato, éster, tautômero ou pró-fármaco deste:

[00061] em que:

[00062] X é CH ou N;

[00063] W é O, S, S(O), S(O)2, NH, N(alquil opcionalmentesubstituído), NC(O)(alquil opcionalmente substituído) ou CH2;

[00064] R1 é H, Cl, Br, I, NH2, metil, etil, n-propil, i-propil, metil opcionalmente substituído, etil opcionalmente substituído, n-propil opcionalmente substituído, i-propil opcionalmente substituído, CF3, CHF2 ou CH2F;

[00065] R3 e R3’ são selecionados independentemente de H e alquil inferior, ou R3 e R3’, juntos com o carbono ao qual estão anexados, formam um anel de 4, 5 ou 6 membros, opcionalmente contendo 1 ou 2 heteroátomos selecionados de N, S e O;

[00066] R2 é selecionado do grupo que consiste em (a), (b), (c) e

[00067] representa uma ligação carbono-carbono simples ouuma ligação carbono-carbono dupla;

[00068] Q e Q’ são selecionados independentemente de N e CH;

[00069] RP é metil, etil, propil, i-propil, ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil ou ciclopropilmetil;

[00070] R8, R9 e R10 são selecionados independentemente de H, F, Cl, Br, CH3, CF3, CFH2, CF2H, etil, i-propil, ciclopropil, metóxi, OH, OCF3, NH2 e NHCH3;

[00071] R11 é Cl, Br, I, CH3, CF3, metóxi, i-propil, ciclopropil, terc-butil, ciclobutil ou metil; e

[00072] R12, R13, R14 e R15 são independentemente H ou metil.

[00073] Em algumas modalidades, X é N. Em outras modalidades,

[00074] Em um aspecto, R2 é (a) = - '

[00075] Em um aspecto, representa uma ligação carbono-carbono dupla. Em algumas modalidades, RP é ciclopropil.

[00076] Em algumas modalidades, X é N; W é S; e R1 é Cl, Br, I, metil opcionalmente substituído, CF3, CHF2 ou CH2F.

[00077] Em algumas modalidades, R3 e R3’ não são H. Em um aspecto, R3 e R3’ são H.

[00078] Em algumas modalidades, R3 e R3’, juntos com o carbono ao qual estão anexados, formam um anel de 4, 5 ou 6 membros, opcionalmente contendo 1 ou 2 heteroátomos selecionados de N, S e O. Em algumas outras modalidades, R3 e R3’, juntos com o carbono ao qual estão anexados, formam um anel de 4, 5 ou 6 membros.

[00079] Em um aspecto, é aqui fornecido um composto de Fórmula (II), em que o composto de Fórmula (II) é um 3-substituído-5-bromo-4- (4-ciclopropilnaftalen-1-il)-4H-1,2,4-triazol em que o substituinte na posição 3 é -RB, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou tautômero deste,

[00080] em que:

[00081] RB é -SCH2C(=O)R1a, -SCH2-tetrazolil, -SCH2C(=O)NHOH, -SCH2C(=O)O-alquil-OC(=O)R3a, -SCH2C(=O)O-alquil-OC(=O)OR3a, - SCH2C(=O)O-alquil-OC(=O)NR4aR4b ou -SCH2C(O-alquil)3;

[00082] R1a é OR2a, SR3a, NR4aR4b, pelo menos um aminoácido, umpeptídeo, um lipídeo, um fosfolipídeo, um glicosídeo, um nucleosídeo, um nucleotídeo, oligonucleotídeo, polietileno glicol, ou uma combinação destes, em que:

[00083] R2a é C1-C4 alquil substituído, C5-C10 alquil opcionalmentesubstituído, heteroalquil opcionalmente substituído, cicloalquil opcionalmente substituído, heterocicloalquil opcionalmente substituído, aril opcionalmente substituído ou heteroaril opcionalmente substituído; ou

[00084] R2a é um cátion farmaceuticamente aceitável; ou

[00085] R2a é -[C(R5a)(R5b)]mR5c;

[00086] R3a é hidrogênio, C1-C10 alquil opcionalmente substituído,heteroalquil opcionalmente substituído, cicloalquil opcionalmente substituído, heterocicloalquil opcionalmente substituído, aril opcionalmente substituído, heteroaril opcionalmente substituído; ou

[00087] R3a é -[C(R5a)(R5b)]nR5c;

[00088] R4a é hidrogênio, alquil opcionalmente substituído, heteroalquil opcionalmente substituído, cicloalquil opcionalmente substituído ou heterocicloalquil opcionalmente substituído; e

[00089] R4b é hidrogênio, alquil opcionalmente substituído,heteroalquil opcionalmente substituído, cicloalquil opcionalmente substituído ou heterocicloalquil opcionalmente substituído; ou

[00090] R4b é -[C(R5a)(R5b)]nR5c;

[00091] cada R5a é independentemente hidrogênio, halogênio, ciano, nitro, pelo menos um aminoácido, um peptídeo, um lipídeo, um fosfolipídeo, um glicosídeo, um nucleosídeo, um nucleotídeo, oligonucleotídeo, polietileno glicol, -L-OH, -L-SH, -L-NH2, -L-C1-C3 alquil substituído, -L-C4-C9 alquil opcionalmente substituído, L-C2-C5 alquenil opcionalmente substituído, L-C2-C5 alquinil opcionalmente substituído, L-C2-C5 heteroalquil opcionalmente substituído, -L-C3-C7 cicloalquil opcionalmente substituído, L-C3-C7 cicloalquenilopcionalmente substituído, -L-C3-C7 heterocicloalquil opcionalmente substituído, -L-C1-C4 haloalquil opcionalmente substituído, -L-C1-C4 alcóxi opcionalmente substituído, -L-C1-C4 alquilamina opcionalmente substituída, -L-di-(C1-C4)alquilamina opcionalmente substituída, -L-C5- C7 aril opcionalmente substituído, -L-C5-C7 heteroaril opcionalmente substituído,

[00092] cada R5b é independentemente hidrogênio, halogênio, ciano, nitro, pelo menos um aminoácido, um peptídeo, um lipídeo, um fosfolipídeo, um glicosídeo, um nucleosídeo, um nucleotídeo, oligonucleotídeo, polietileno glicol, -L-OH, -L-SH, -L-NH2, -L-C1-C3 alquil substituído, -L-C4-C9 alquil opcionalmente substituído, L-C2-C5 alquenil opcionalmente substituído, L-C2-C5 alquinil opcionalmente substituído, L-C2-C5 heteroalquil opcionalmente substituído, -L-C3-C7 cicloalquil opcionalmente substituído, L-C3-C7 cicloalquenilopcionalmente substituído, -L-C3-C7 heterocicloalquil opcionalmente substituído, -L-C1-C4 haloalquil opcionalmente substituído, -L-C1-C4 alcóxi opcionalmente substituído, -L-C1-C4 alquilamina opcionalmente substituída, -L-di-(C1-C4)alquilamina opcionalmente substituída, -L-C5- C7 aril opcionalmente substituído, -L-C5-C7 heteroaril opcionalmente substituído,

[00093] R5c é hidrogênio, halogênio, ciano, nitro, pelo menos um aminoácido, um peptídeo, um lipídeo, um fosfolipídeo, um glicosídeo, um nucleosídeo, um nucleotídeo, oligonucleotídeo, polietileno glicol, - L-OH, -L-SH, -L-NH2, -L-C1-C3 alquil substituído, -L-C4-C9 alquil opcionalmente substituído, L-C2-C5 alquenil opcionalmente substituído, L-C2-C5 alquinil opcionalmente substituído, L-C2-C5 heteroalquil opcionalmente substituído, -L-C3-C7 cicloalquil opcionalmentesubstituído, L-C3-C7 cicloalquenil opcionalmente substituído, -L-C3-C7 heterocicloalquil opcionalmente substituído, -L-C1-C4 haloalquil opcionalmente substituído, -L-C1-C4 alcóxi opcionalmente substituído, - L-C1-C4 alquilamina opcionalmente substituída, -L-di(C1-C4)alquilamina opcionalmente substituída, -L-C5-C7 aril opcionalmente substituído, -L- C5-C7 heteroaril opcionalmente substituído,

[00094] em que L é uma ligação, -C(O)-, -S(O) ou -S(O)2;

[00095] y1 é 0, 1, 2 ou 3;

[00096] Y é OH, OMe, COOH, SO3H, OSO3H, OS(O)2NH2, P(O)(OH)2, OP(O)(OH)2, OP(O)(OH)(O-C1-4 alquil) ou NY2Y3Y4; em que:

[00097] Y2 e Y3 são, cada um independentemente, hidrogênio oumetil; ou

[00098] Y2 e Y3 são tomados em conjunto com o nitrogênio ao qualestão anexados para formar um anel de cinco ou seis membros que opcionalmente contém um átomo de oxigênio ou um segundo átomo de nitrogênio; e

[00099] Y4 é um par de elétrons ou um átomo de oxigênio;

[000100] m é 1, 2, 3 ou 4;

[000101] n é 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10;

[000102] em que, quando R2a é -[C(R5a)(R5b)]mR5c, pelo menos um de R5a, R5b e R5c não é hidrogênio.

[000103] Em algumas modalidades, R1a é pelo menos um aminoácido. Em algumas modalidades, R1a é um peptídeo. Em algumas modalidades, R1a é um lipídeo. Em algumas modalidades, R1a é um fosfolipídeo. Em algumas modalidades, R1a é um glicosídeo. Em algumas modalidades, R1a é um nucleosídeo. Em algumas modalidades, R1a é um nucleotídeo. Em algumas modalidades, R1a é polietileno glicol.

[000104] Em algumas modalidades, R1a é uma combinação de um ou mais grupos selecionados de pelo menos um aminoácido, um peptídeo, um lipídeo, um fosfolipídeo, um glicosídeo, um nucleosídeo, um nucleotídeo, oligonucleotídeo e polietileno glicol. Em algumas modalidades, (o) um ou mais grupos R1a estão ligados covalentemente. Em algumas modalidades, (o) um ou mais grupos R1a formam um conjugado.

[000105] Em algumas modalidades, R1a é OR2a.

[000106] Em algumas modalidades, R2a é C1-C4 alquil substituído ou C5-C10 alquil opcionalmente substituído. Em algumas modalidades, R2a é um cátion farmaceuticamente aceitável. Em algumas modalidades, R2a é um cátion farmaceuticamente aceitável selecionado de Li+, Na+, K+, Mg++, Ca++ e uma amina protonada.

[000107] Em algumas modalidades, R2a é -[C(R5a)(R5b)]mR5c; m é 1, 2, 3, 4; e em que pelo menos um de R5a, R5b e R5c não é hidrogênio. Em algumas modalidades, R5a é hidrogênio, R5b é hidrogênio e R5c não é hidrogênio.

[000108] Em algumas modalidades, R5c é pelo menos um aminoácido, um peptídeo, um lipídeo, um fosfolipídeo, um glicosídeo, um nucleosídeo, um nucleotídeo, oligonucleotídeo ou polietileno glicol.

[000109] Em algumas modalidades, R1a é SR3a. Em algumasmodalidades, R3a é C1-C10 alquil opcionalmente substituído.

[000110] Em algumas modalidades, R3a é -[C(R5a)(R5b)]nR5c.

[000111] Em algumas modalidades, R5a é hidrogênio, R5b é hidrogênio e R5c não é hidrogênio. Em algumas modalidades, R5c é pelo menos um aminoácido, um peptídeo, um lipídeo, um fosfolipídeo, um glicosídeo, um nucleosídeo, um nucleotídeo, oligonucleotídeo ou polietileno glicol.

[000112] Em algumas modalidades, R1a é NR4aR4b.

[000113] Em algumas modalidades, R4a é hidrogênio. Em algumas modalidades, R4b é alquil opcionalmente substituído.

[000114] Em algumas modalidades, R4b é -[C(R5a)(R5b)]nR5c.

[000115] Em algumas modalidades, R5a é hidrogênio, R5b é hidrogênio e R5c não é hidrogênio. Em algumas modalidades, R5c é pelo menos um aminoácido, um peptídeo, um lipídeo, um fosfolipídeo, um glicosídeo, um nucleosídeo, um nucleotídeo, oligonucleotídeo ou polietileno glicol.

[000116] Em algumas modalidades, RB é -SCH2C(=O)R1a, -SCH2- tetrazolil, -SCH2C(=O)NHOH, -SCH2C(=O)O-alquil-OC(=O)R3a, -SCH2C(=O)O-alquil-OC(=O)OR3a, -SCH2C(=O)O-alquil- OC(=O)NR4aR4b ou -SCH2C(O-alquil)3;

[000117] R1a é OR2a, NR4aR4b, pelo menos um aminoácido, umpeptídeo ou um glicosídeo;

[000118] R2a é C1-C4 alquil substituído, C5-C10 alquil opcionalmente substituído, heteroalquil opcionalmente substituído, cicloalquil opcionalmente substituído, heterocicloalquil opcionalmente substituído, aril opcionalmente substituído ou heteroaril opcionalmente substituído; ou

[000119] R2a é um cátion farmaceuticamente aceitável;

[000120] R3a é hidrogênio, C1-C10 alquil opcionalmente substituído, heteroalquil opcionalmente substituído, cicloalquil opcionalmente substituído, heterocicloalquil opcionalmente substituído, aril opcionalmente substituído, heteroaril opcionalmente substituído;

[000121] R4a é hidrogênio, alquil opcionalmente substituído, heteroalquil opcionalmente substituído, cicloalquil opcionalmente substituído ou heterocicloalquil opcionalmente substituído; e

[000122] R4b é hidrogênio, alquil opcionalmente substituído, heteroalquil opcionalmente substituído, cicloalquil opcionalmente substituído ou heterocicloalquil opcionalmente substituído.

[000123] Em algumas modalidades, RB é -SCH2C(=O)R1a. Em algumas modalidades, RB é -SCH2C(=O)-pelo menos um aminoácido. Em algumas modalidades, RB é -SCH2C(=O)-lisina. Em algumas modalidades, RB é -SCH2C(=O)-glicosídeo. Em algumas modalidades, RB é -SCH2C(=O)O-glucuronida. Em algumas modalidades, RB é - SCH2-tetrazolil. Em algumas modalidades, RB é -SCH2C(=O)NHOH. Em algumas modalidades, RB é -SCH2C(=O)O-alquil-OC(=O)R3a. Em algumas modalidades, -SCH2C(=O)O-CH2- OC(=O)R3a. Em algumas modalidades, RB é -SCH2C(=O)O-CH(CH3)-OC(=O)R3a. Em algumas modalidades, RB é -SCH2C(=O)O-CH2-OC(=O)OR3a. Em algumas modalidades, RB é -SCH2C(=O)O-CH(CH3)-OC(=O)OR3a. Em um aspecto, RB é -SCH2C(O-alquil)3.

[000124] Em um aspecto, R1a é OR2a. Em outro aspecto, R1a é NR4aR4b.

[000125] Em um aspecto, é fornecido um método para a diminuição dos níveis de ácido úrico em um ou mais tecidos ou órgãos, sangue, soro, urina, ou combinações destes, de um indivíduo que necessita de níveis diminuídos de ácido úrico, que compreende a administração ao indivíduo de uma quantidade que diminui o nível de ácido úrico de:(i) um composto de Fórmula (I); ou(ii) um composto de Fórmula (II); ou(iii) um composto de Fórmula (III); ou(iv) uma combinação destes.

[000126] Em um aspecto, a redução nos níveis de ácido úrico resulta em uma redução de hipertensão ou de eventos cardiovasculares.

[000127] Em um aspecto, o método compreende a administração de um ou mais metabólitos de um composto de Fórmula (I).

[000128] Em um aspecto, o composto de Fórmula (I) é ácido 4-(2-(5- bromo-4-(1-ciclopropilnaftalen-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltio)acetamido)- 3-clorobenzóico ou um metabólito, sal farmaceuticamente aceitável, solvato, éster, tautômero ou pró-fármaco deste.

[000129] Em um aspecto, o composto de Fórmula (III) é ácido 2-(5- bromo-4-(4-ciclopropilnaftalen-1-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltio)acético ouum metabólito, sal farmaceuticamente aceitável, solvato, éster, tautômero ou pró-fármaco deste.

[000130] Em algumas modalidades, o método compreende a administração de um composto de Fórmula (III), ou um metabólito, sal farmaceuticamente aceitável, solvato, éster, tautômero ou pró-fármaco deste, ao indivíduo.

[000131] Em algumas modalidades, o método compreende a administração de um composto de Fórmula (II), em que o composto de Fórmula (II) é um 3,5-dissubstituído-4-(4-RC-naftalen-1-il)-4H-1,2,4- triazol em que o substituinte na posição 3 é -RB e o substituinte na posição 5 é -RA, ou um metabólito, sal farmaceuticamente aceitável, solvato, éster, tautômero ou pró-fármaco deste, ao indivíduo.

[000132] Em algumas modalidades, o método compreende a administração de um composto de Fórmula (II), em que o composto de Fórmula (II) é um 3-substituído-4-(4-ciclopropil-naftalen-1-il)-4H-1,2,4- triazol em que o substituinte na posição 3 é -RB, ou um metabólito, sal farmaceuticamente aceitável, solvato, éster, tautômero ou pró-fármaco deste, ao indivíduo.

[000133] Em algumas modalidades, o método compreende a administração de um composto de Fórmula (I), ou um metabólito, sal farmaceuticamente aceitável, solvato, éster, tautômero ou pró-fármaco deste, ao indivíduo.

[000134] Em um aspecto, é fornecido um método de tratamento ou prevenção de uma condição caracterizada por níveis de ácido úrico anormais em tecidos ou órgãos em um indivíduo, que compreende a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz de:(i) um composto de Fórmula (I); ou(ii) um composto de Fórmula (II); ou(iii) um composto de Fórmula (III); ou(iv) uma combinação destes.

[000135] Em algumas modalidades, a condição é gota, um ataque recorrente de gota, atrite gotosa, hiperuricemia, hipertensão, uma doença cardiovascular, doença cardíaca coronariana, síndrome de Lesch-Nyhan, síndrome de Kelley-Seegmiller, doença renal, cálculos renais, insuficiência renal, inflamação articular, atrite, urolitíase, intoxicação por chumbo, hiperparatireoidismo, psoríase, sarcoidose, deficiência de hipoxantina-guanina fosforibosiltransferase (HPRT), ou uma combinação destes.

[000136] Em um aspecto, a condição é gota. Em algumas modalidades, o método ainda compreende a administração de um agente adicional eficaz para o tratamento da gota. Em algumas modalidades, o agente adicional é alopurinol, febuxostat, FYX-051 (4- (5-piridin-4-il-1H-[1,2,4]triazol-3-il)piridina-2-carbonitrila), oucombinações destes.

[000137] Em um aspecto, é fornecido um método de tratamento ou prevenção de câncer que também mantém os níveis de ácido úrico em níveis de pré-tratamento ou causa uma diminuição nos níveis de ácido úrico, que compreende a administração de:a) uma quantidade eficaz de um agente anticâncer;b) uma quantidade que mantém ou reduz o nível de ácido úrico de:(i) um composto de Fórmula (I); ou(ii) um composto de Fórmula (II); ou(iii) um composto de Fórmula (III); ou(iv) uma combinação destes.

[000138] Em um aspecto, é fornecida uma composição farmacêutica que compreende:(i) um composto de Fórmula (I); ou(ii) um composto de Fórmula (II); ou(iii) um composto de Fórmula (III); ou(iv) uma combinação de (i), (ii), e (iii); e(v) opcionalmente, um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis.

[000139] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica ainda compreende alopurinol, febuxostat, FYX-051 (4-(5-piridin-4-il-1H- [1,2,4]triazol-3-il)piridina-2-carbonitrila), ou combinações destes.

[000140] Ao longo de toda a especificação, grupos e substituintes destes são escolhidos por aqueles habilitados no campo para o fornecimento de porções e compostos estáveis.BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

[000141] As novas características da invenção são apresentadas com particularidade nas reivindicações em anexo. Uma melhor compreensão das características e vantagens da presente invenção será obtida por referência à descrição detalhada a seguir que apresenta modalidades ilustrativas, nas quais os princípios da invenção são utilizados, e os desenhos que acompanham, nos quais:

[000142] A Figura 1 representa níveis séricos de ácido úrico (mg/dl) 0, 3, 7 e 14 dias após administração de ácido 4-(2-(5-bromo-4-(4- ciclopropilnaftalen-1-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltio)acetamido)-3- clorobenzóico, sal potássico, em humanos, em doses de 300 mg, 400 mg ou 500 mg duas vezes ao dia (b.i.d.).

[000143] A Figura 2 representa níveis séricos de ácido úrico (μmol/l) 0, 3, 7 e 14 dias após administração de ácido 4-(2-(5-bromo-4-(4- ciclopropilnaftalen-1-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltio)acetamido)-3- clorobenzóico, sal potássico, em humanos, em doses de 300 mg, 400 mg ou 500 mg duas vezes ao dia (b.i.d.).

[000144] A Figura 3 representa a alteração nos níveis séricos de ácido úrico (mg/dl) 3, 7 e 14 dias após administração de ácido 4-(2-(5- bromo-4-(4-ciclopropilnaftalen-1-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltio)acetamido)- 3-clorobenzóico, sal potássico, em humanos, em doses de 300 mg, 400 mg ou 500 mg duas vezes ao dia.

[000145] Figura 4 representa a alteração no nível sérico de ácido úrico (μmol/l) 3, 7 e 14 dias após administração de ácido 4-(2-(5- bromo-4-(4-ciclopropilnaftalen-1-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltio)acetamido)- 3-clorobenzóico, sal potássico, em humanos, em doses de 300 mg, 400 mg ou 500 mg duas vezes ao dia.

[000146] A Figura 5 representa a alteração nos níveis séricos de ácido úrico (μmol/dl) por dia de tratamento após administração de ácido 4-(2-(5-bromo-4-(4-ciclopropilnaftalen-1-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltio) acetamido)-3-clorobenzóico, sal potássico, em humanos, em doses de 300 mg, 400 mg ou 500 mg duas vezes ao dia.

[000147] Figura 6 representa o aumento no débito diário de ácido úrico após administração oral de solução de ácido 2-(5-bromo-4-(4- ciclopropilnaftalen-1-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltio)acético.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

[000148] As novas características da invenção são apresentadas com particularidade nas reivindicações em anexo. Uma melhor compreensão das características e vantagens da presente invenção será obtida por referência à descrição detalhada a seguir que apresenta modalidades ilustrativas, nas quais os princípios da invenção são utilizados.

[000149] Embora tenham sido aqui mostradas e descritas modalidades preferidas da presente invenção, ficará óbvio para aqueles habilitados na técnica que tais modalidades são fornecidas apenas como exemplo. Diversas variações, alterações e substituições ocorrerão àqueles habilitados na técnica sem se afastar da invenção. Dever-se entender que várias alternativas para as modalidades da invenção aqui descritas podem ser empregadas na prática da invenção. Deseja-se que as reivindicações seguintes definam o escopo da invenção e que métodos e estruturas dentro do escopo dessas reivindicações e seus equivalentes sejam por ela cobertos.

[000150] Os cabeçalhos das seções aqui usados visam apenas organizar e não são não devem ser considerados como limitantes da matéria em questão descrita.Terminologia química específica

[000151] A menos que definido de forma diferente, todos os termos técnicos e científicos aqui usados possuem os significados comumente entendidos por aqueles habilitados na técnica à qual as reivindicações em questão pertencem. Caso haja várias definições para os termos aqui utilizados, aqueles nessa seção prevalecerão.

[000152] Deve-se subentender que a descrição geral apresentada anteriormente e a descrição detalhada a seguir são apenas exemplares e explanatórias, e não são restritivas de qualquer matéria reivindicada. Nesse pedido, o uso do singular inclui o plural, a menos que especificamente estabelecido de forma diferente. Deve-se observar que, como usadas na especificação e nas reivindicações em anexo, as formas no singular “um”, “uma”, “o” e “a” incluem referentes no plural, a menos que o contexto determine nitidamente de forma diferente. Deve-se observar também que o uso de “ou” significa “e/ou”, a menos que definido de forma diferente. Além disso, o uso do termo “que inclui”, bem como outras formas como, por exemplo, “incluem”, “inclui” e “incluído”, não é limitante.

[000153] A definição de termos químicos padronizados pode ser encontrada em trabalhos de referência, que incluem Carey e Sundberg “ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY 4TH ED.” Vols. A (2000) e B (2001), Plenum Press, Nova York. A menos que indicado de forma diferente, são empregados métodos convencionais de espectroscopia de massa, RNM, HPLC, IR e espectroscopia UV/Vis e farmacologia, dentro dos conhecimentos da técnica. A menos que sejam fornecidas definições específicas, a nomenclatura aqui empregada são as definições padronizadas. Técnicas padronizadas podem ser usadas para sínteses químicas, análises químicas, preparação, formulação e liberação farmacêutica, e tratamento de indivíduos. Reações e técnicas de purificação podem ser realizadas, por exemplo, com o uso de kits de especificações do fabricante ou como comumente obtidas na técnica ou como aqui descritas. As técnicas e procedimentos apresentados anteriormente podem ser geralmente realizados por métodos convencionais bem conhecidos na técnica e como descritos em várias referências gerais e mais específicas que são citadas e discutidas ao longo da presente especificação. Ao longo de toda a especificação, grupos e substituintes destes podem ser escolhidos por aqueles habilitados no campo para o fornecimento de porções e compostos estáveis.

[000154] Quando são especificados grupos substituintes por suas fórmulas químicas convencionais, escritas da esquerda para a direita, eles igualmente englobam os substituintes quimicamente idênticos que resultariam da escrita da estrutura da direita para a esquerda. Como exemplo não limitante, -CH2O- é equivalente a -OCH2-.

[000155] A menos que observado de forma diferente, o uso de termos químicos gerais como, por exemplo, sem limitação, “alquil”, “amina”, “aril”, são equivalentes às suas formas opcionalmente substituídas. Por exemplo, “alquil”, como aqui usado, inclui alquil opcionalmente substituído.

[000156] Em algumas modalidades, os compostos aqui apresentados possuem um ou mais estereocentros. Em algumas modalidades, o estereocentro está na configuração R, na configuração S, ou combinações destas. Em algumas modalidades, os compostos aqui apresentados possuem uma ou mais ligações duplas. Em algumas modalidades, os compostos aqui apresentados possuem uma ou mais ligações duplas, em que cada ligação dupla existe na configuração E (trans) ou Z (cis), ou combinações destas. Deve-se considerar que a apresentação de um estereoisômero, regioisômero, diastereômero, enantiômero ou epímero em particular inclui todos os estereoisômeros, regioisômeros, diastereômeros, enantiômeros ou epímeros possíveis, e misturas destes. Dessa forma, os compostos aqui apresentados incluem todas as formas configuracionais estereoisoméricas, regioisoméricas, diastereoméricas, enantioméricas e epiméricas separadas, bem como as misturas correspondentes destas. As técnicas para a inversão ou para deixar inalterada um estereocentro em particular, e aquelas para a resolução de misturas de estereoisômeros as encontradas, por exemplo, em Furniss e cols. (eds.), “VOGEL’S ENCYCLOPEDIA OF PRACTICAL ORGANIC CHEMISTRY” 5.sup.TH ED., Longman Scientific e Technical Ltd., Essex, 1991, 809-816; e Heller, Acc. Chem. Res. 1990, 23, 128.

[000157] Os termos “porção”, “porção química”, “grupo” e “grupo químico”, como aqui usados, referem-se a um segmento ou grupo funcional específico de uma molécula. As porções químicas são freqüentemente reconhecidas como entidades químicas em uma molécula ou a ela anexadas.

[000158] O termo “reagente”, como aqui usado, refere-se a um nucleófilo ou eletrófilo usado para criar ligações covalentes.

[000159] O termo “ligado” ou “ligação simples” refere-se a uma ligação química entre dois átomos, ou duas porções quando os átomos unidos pela ligação são considerados como sendo parte de uma subestrutura maior.

[000160] O termo “opcional” ou “opcionalmente” significa que o evento ou circunstância subseqüentemente descrita pode ou não ocorrer, e que a descrição inclui casos em que o referido evento ou circunstância ocorre e casos em que ela não ocorre. Por exemplo, “alquil opcionalmente substituído” significa “alquil” ou “alquil substituído”, como definido abaixo. Além disso, um grupo opcionalmente substituído pode ser não substituído (por exemplo, - CH2CH3), totalmente substituído (por exemplo, -CF2CF3),monossubstituído (por exemplo, -CH2CH2F) ou substituído em qualquer nível entre totalmente substituído e monossubstituído (por exemplo, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CF2CH3, -CFHCHF2 etc.). Será subentendido por aqueles habilitados na técnica com relação a qualquer grupo que contém um ou mais substituintes que estes grupos não visam introduzir nenhuma substituição ou padrões de substituição (por exemplo, alquil substituído inclui grupos cicloalquil opcionalmente substituídos o quais, por sua vez, são definidos como incluindo grupos alquil opcionalmente substituídos, potencialmente ad infinitum) que são estericamente impraticáveis e/ou sinteticamente não factíveis. Dessa forma, qualquer um dos substituintes descritos deve geralmente ser subentendido como tenso um peso molecular máximo de cerca de 1.000 dáltons e, mais tipicamente, até cerca de 500 dáltons (exceto naqueles casos em que nitidamente são visados substituintes macromoleculares, por exemplo, polipeptídeos, polissacarídeos, polietileno glicóis, DNA, RNA e semelhantes).

[000161] Como aqui usado, C1-Cx inclui C1-C2, C1-C3 ... C1-Cx.Apenas como exemplo, um grupo designado como “C1-C4” indica que há de um a quatro átomos de carbono na porção, ou seja, grupos que contêm 1 átomo de carbono, 2 átomos de carbono, 3 átomos de carbono ou 4 átomos de carbono, bem como as faixas C1-C2 e C1-C3. Dessa forma, apenas como exemplo, “C1-C4 alquil” indica que há de um a quatro átomos de carbono no grupo alquil, ou seja, o grupo alquil é selecionado entre metil, etil, propil, iso-propil, n-butil, iso-butil, sec- butil e t-butil. Sempre que aqui aparecer uma faixa numérica como, por exemplo, “1 a 10” refere-se a cada número inteiro na faixa apresentada; por exemplo, “1 a 10 átomos de carbono” significa que o grupo pode ter 1 átomo de carbono, 2 átomos de carbono, 3 átomos de carbono, 4 átomos de carbono, 5 átomos de carbono, 6 átomos de carbono, 7 átomos de carbono, 8 átomos de carbono, 9 átomos de carbono ou 10 átomos de carbono.

[000162] O termo “inferior”, como aqui usado em combinação com termos como, por exemplo, alquil, alquenil ou alquinil, (ou seja, “alquil inferior”, “alquenil inferior” ou “alquinil inferior”) refere-se a um hidrocarboneto monorradical saturado de cadeia linear opcionalmente substituído ou de cadeia ramificada opcionalmente substituído que possui de um a cerca de seis átomos de carbono, mais preferivelmente, um a três átomos de carbono. Exemplos incluem, sem limitação, metil, etil, n-propil, isopropil, 2-metil-1-propil, 2-metil-2-propil, 2-metil-1- butil, 3-metil-1-butil, 2-metil-3-butil, 2,2-dimetil-1-propil, 2- metil-1-pentil, 3-metil-1- pentil, 4-metil-1-pentil, 2-metil-2-pentil, 3-metil- 2-pentil, 4-metil-2-pentil, 2,2-dimetil-1-butil, 3,3-dimetil-1-butil, 2-etil-1- butil, n-butil, isobutil, sec-butil, t-butil, n-pentil, isopentil, neopentil, terc- amil e hexil.

[000163] O termo “hidrocarboneto”, como aqui usado, isoladamente ou em combinação, refere-se a um composto ou grupo químico que contém apenas átomos de carbono e hidrogênio.

[000164] Os termos “heteroátomo” ou “hetero”, como aqui usados, isoladamente ou em combinação, referem-se a um átomo diferente de carbono ou hidrogênio. Heteroátomos podem ser selecionados independentemente entre oxigênio, nitrogênio, enxofre, fósforo, silício, selênio e estanho, sem limitação a esses átomos. Em modalidades nas quais dois ou mais heteroátomos estão presentes, os dois ou mais heteroátomos podem ser iguais entre eles, ou alguns ou todos os dois ou mais heteroátomos podem, cada um, ser diferentes uns dos outros.

[000165] O termo “alquil”, como aqui usado, isoladamente ou em combinação, refere-se a um monorradical hidrocarboneto saturado de cadeia linear opcionalmente substituído ou de cadeia ramificada opcionalmente substituído que possui de um a cerca de dez átomos de carbono, mais preferivelmente um a seis átomos de carbono. Exemplos incluem, sem limitação, metil, etil, n-propil, isopropil, 2-metil- 1-propil, 2-metil-2-propil, 2-metil-1-butil, 3-metil-1-butil, 2-metil-3-butil, 2,2-dimetil-1-propil, 2-metil-1-pentil, 3-metil-1-pentil, 4-metil-1-pentil, 2- metil-2-pentil, 3-metil-2-pentil, 4-metil-2-pentil, 2,2-dimetil-1-butil, 3,3- dimetil-1-butil, 2-etil-1-butil, n-butil, isobutil, sec-butil, t-butil, n-pentil, isopentil, neopentil, terc-amil e hexil, e grupos alquil mais longos, por exemplo, heptil, octil e semelhantes. Sempre que aqui aparecer uma faixa numérica como, por exemplo, “C1-C6 alquil” ou “C1-6 alquil”, significa que o grupo alquil pode consistir em 1 átomo de carbono, 2 átomos de carbono, 3 átomos de carbono, 4 átomos de carbono, 5 átomos de carbono ou 6 átomos de carbono, embora a presente definição também englobe a ocorrência do termo “alquil” em que não é designada nenhuma faixa numérica.

[000166] O termo “alquileno”, como aqui usado, isoladamente ou em combinação, refere-se a um dirradical derivado do monorradical alquil definido acima. Exemplos incluem, sem limitação, metileno (-CH2-), etileno (-CH2CH2-), propileno (-CH2CH2CH2-), isopropileno (- CH(CH3)CH2-) e semelhantes.

[000167] O termo “alquenil”, como aqui usado, isoladamente ou em combinação, refere-se a um monorradical hidrocarboneto de cadeia linear opcionalmente substituído ou de cadeia ramificada opcionalmente substituído que possui uma ou mais ligações duplas carbono-carbono e que possui de dois a cerca de dez átomos de carbono, mais preferivelmente dois a cerca de seis átomos de carbono. O grupo pode estar na conformação cis ou trans em torno da ligação dupla (ou ligações duplas), e subentende-se que inclui ambos os isômeros. Exemplos incluem, sem limitação, etenil (-CH=CH2), 1- propenil (-CH2CH=CH2), isopropenil [-C(CH3)=CH2], butenil, 1,3- butadienil e semelhantes. Sempre que aqui aparecer uma faixa numérica como, por exemplo, “C2-C6 alquenil” ou “C2-6 alquenil”, significa que o grupo alquenil pode consistir em 2 átomos de carbono, 3 átomos de carbono, 4 átomos de carbono, 5 átomos de carbono ou 6 átomos de carbono, embora a presente definição também englobe a ocorrência do termo “alquenil” em que não é designada nenhuma faixa numérica.

[000168] O termo “alquenileno”, como aqui usado, isoladamente ou em combinação, refere-se a um dirradical derivado do monorradical alquenil definido acima. Exemplos incluem, sem limitação, etenileno (- CH=CH-), os isômeros de propenileno (por exemplo, -CH2CH=CH- e - C(CH3)=CH-) e semelhantes.

[000169] O termo “alquinil”, como aqui usado, isoladamente ou em combinação, refere-se a um monorradical hidrocarboneto de cadeia linear opcionalmente substituído ou de cadeia ramificada opcionalmente substituído que possui uma ou mais ligações triplas carbono-carbono e que possui de dois a cerca de dez átomos de carbono, mais preferivelmente de dois a cerca de seis átomos de carbono. Exemplos incluem, sem limitação, etinil, 2-propinil, 2-butinil, 1,3-butadiinil e semelhantes. Sempre que aqui aparecer uma faixa numérica como, por exemplo, “C2-C6 alquinil” ou “C2-6 alquinil”, significa que o grupo alquinil pode consistir em 2 átomos de carbono, 3 átomos de carbono, 4 átomos de carbono, 5 átomos de carbono ou 6 átomos de carbono, embora a presente definição também englobe a ocorrência do termo “alquinil” em que não é designada nenhuma faixa numérica.

[000170] O termo “alquinileno”, como aqui usado, isoladamente ou em combinação, refere-se a um dirradical derivado do monorradical alquinil definido acima. Exemplos incluem, sem limitação, etinileno (- C=C-), propargileno (-CH2-C=C-) e semelhantes.

[000171] O termo “alifático”, como aqui usado, isoladamente ou em combinação, refere-se a um hidrocarboneto não aromático opcionalmente substituído, de cadeia linear ou de cadeia ramificada, não cíclico, saturado, parcialmente insaturado, ou totalmente insaturado. Dessa forma, o termo inclui coletivamente grupos alquil, alquenil e alquinil.

[000172] Os termos “heteroalquil”, “heteroalquenil” e “heteroalquinil”, como aqui usados, isoladamente ou em combinação, referem-se às estruturas alquil, alquenil e alquinil opcionalmente substituídas, respectivamente, como descrito acima, em que um ou mais dos átomos de carbono do esqueleto da cadeia (e quaisquer átomos de hidrogênio associados, como apropriado) são, cada um independentemente, substituídos com um heteroátomo (ou seja, um átomo diferente de carbono, por exemplo, sem limitação, oxigênio, nitrogênio, enxofre, silício, fósforo, estanho ou combinações destes), ou grupo de heteroátomos como, por exemplo, sem limitação, -O-O-, - S-S-, -O-S-, -S-O-, =N-N=, -N =N-, -N =N-NH-, -P(O)2-, -O-P(O)2-, - P(O)2-O-, -S(O)-, -S(O)2-, -SnH2- e semelhantes.

[000173] Os termos “haloalquil”, “haloalquenil” e “haloalquinil”, como aqui usados, isoladamente ou em combinação, referem-se aos grupos alquil, alquenil e alquinil opcionalmente substituídos, respectivamente, como definidos acima, em que um ou mais átomos de hidrogênio são substituídos por átomos de flúor, cloro, bromo ou iodo, ou combinações destes. Em algumas modalidades dois ou mais átomos de hidrogênio podem ser substituídos com átomos de halogênio que são iguais entre eles (por exemplo, difluormetil); em outras modalidades, dois ou mais átomos de hidrogênio podem ser substituídos com átomos de halogênio que não são iguais entre eles (por exemplo, 1-cloro-1-flúor-1-iodoetil). Exemplos não limitantes de grupos haloalquil são fluormetil e bromoetil. Um exemplo não limitante de um grupo haloalquenil é bromoetenil. Um exemplo não limitante de um grupo haloalquinil é cloroetinil.

[000174] O termo “perhalo”, como aqui usado, isoladamente ou em combinação, refere-se aos grupos nos quais todos os átomos de hidrogênio são substituídos por átomos de flúor, cloro, bromo, iodo, ou combinações destes. Dessa forma, como exemplo não limitante, o termo “perhaloalquil” refere-se a um grupo alquil, como aqui definido, em que todos os átomos de hidrogênio foram substituídos por átomos de flúor, cloro, bromo ou iodo, ou combinações destes. Um exemplo não limitante de um grupo perhaloalquil é bromo, cloro, fluormetil. Um exemplo não limitante de um grupo perhaloalquenil é tricloroetenil. Um exemplo não limitante de um grupo perhaloalquinil é tribromopropinil.

[000175] O termo “cadeia de carbono”, como aqui usado, isoladamente ou em combinação, refere-se a qualquer grupo alquil, alquenil, alquinil, heteroalquil, heteroalquenil ou heteroalquinil, que seja linear, cíclico, ou qualquer combinação destes. Caso a cadeia seja parte de um vinculador e aquele vinculador compreenda um ou mais anéis como parte do arcabouço central, a fim de calcular o comprimento da cadeia, a “cadeia” só incluirá aqueles átomos de carbono que compõem a parte inferior ou superior de certo anel e não ambas, e quando a parte de cima e de baixo do anel (ou anéis) não forem equivalentes em comprimento, a distância mais curta deverá ser usada na determinação do comprimento da cadeia. Caso a cadeia contenha heteroátomos como parte do arcabouço, aqueles átomos não serão calculados como parte do comprimento da cadeia de carbono.

[000176] Os termos “ciclo”, “cíclico”, “anel” e “anel com membros”, como aqui usados, isoladamente ou em combinação, referem-se a qualquer estrutura covalentemente fechada, incluindo sistemas em anel alicíclico, heterocíclico, aromático, heteroaromático e policíclico, fundidos ou não fundidos, como aqui descrito. Os anéis podem ser opcionalmente substituídos. Os anéis podem formar parte de um sistema em anel fundido. O termo “com membros” visa representar o número de átomos do esqueleto que constituem o anel. Dessa forma, apenas como exemplo, ciclohexano, piridina, piran e pirimidina são anéis com seis membros, e ciclopentano, pirrol, tetrahidrofurano e tiofeno são anéis com cinco membros.

[000177] O termo “fundido”, como aqui usado, isoladamente ou em combinação, refere-se às estruturas cíclicas nas quais dois ou mais anéis compartilham uma ou mais ligações.

[000178] O termo “cicloalquil”, como aqui usado, isoladamente ou em combinação, refere-se a um anel monorradical hidrocarboneto, saturado, opcionalmente substituído, contendo de três a cerca de quinze átomos de carbono no anel ou de três a cerca de dez átomos de carbono no anel, embora possa incluir include átomos de carbono adicionais, não no anel, como substituintes (por exemplo, metilciclopropil). Sempre que aqui aparecer uma faixa numérica como, por exemplo, “C3-C6 cicloalquil” ou “C3-6 cicloalquil”, significa que o grupo cicloalquil pode consistir em 3 átomos de carbono, 4 átomos de carbono, 5 átomos de carbono ou 6 átomos de carbono, ou seja, é ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil ou cicloheptil, embora a presente definição também englobe a ocorrência do termo “cicloalquil” em que não é designada nenhuma faixa numérica. O termo inclui radicais fundidos, não fundidos, em ponte e espiro. Um cicloalquil fundido pode conter de dois a quatro anéis fundidos, em que o anel de adesão é um anel cicloalquil, e os outros anéis individuais podem ser alicíclicos, heterocíclicos, aromáticos, heteroaromáticos ou qualquer combinação destes. Exemplos incluem, sem limitação, sistemas em anel ciclopropil, ciclopentil, ciclohexil, decalinil, e biciclo [2.2.1]heptil e adamantil. Exemplos ilustrativos incluem, sem limitação, as seguintes porções:

[000179] O termo “cicloalquenil”, como aqui usado, isoladamente ou em combinação, refere-se a um anel monorradical hidrocarboneto não aromático opcionalmente substituído, que possui uma ou mais ligações duplas carbono-carbono e de três a cerca de vinte átomos de carbono no anel, três a cerca de doze átomos de carbono no anel, ou de três a cerca de dez átomos de carbono no anel. O termo inclui radicais fundidos, não fundidos, em ponte e espiro. Um cicloalquenil fundido pode conter de dois a quatro anéis fundidos, em que o anel de adesão é um anel cicloalquenil, e os outros anéis individuais podem ser alicíclicos, heterocíclicos, aromáticos, heteroaromáticos ou qualquer combinação destes. Sistemas em anéis fundidos podem ser fundidos por meio de uma ligação que é uma ligação carbono-carbono simples ou uma ligação carbono-carbono dupla. Exemplos de cicloalquenis incluem, sem limitação, sistemas em anel ciclohexenil, ciclopentadienil e biciclo[2.2.1]hept-2-eno. Exemplos ilustrativos incluem, sem limitação, as seguintes porções:

[000180] Os termos “aliciclil” ou “alicíclico”, como aqui usados, isoladamente ou em combinação, referem-se aos sistemas em anel hidrocarboneto saturados, parcialmente insaturados ou totalmente insaturados não aromáticos opcionalmente substituídos contendo de três a cerca de vinte átomos de carbono no anel, três a cerca de doze átomos de carbono no anel, ou de três a cerca de dez átomos de carbono no anel. Dessa forma, os termos coletivamente incluem grupos cicloalquil e cicloalquenil.

[000181] Os termos “heterociclil não aromático” e “heteroaliciclil”, como aqui usados, isoladamente ou em combinação, referem-se aos monorradicais de anel saturado, parcialmente insaturado ou totalmente insaturado não aromático opcionalmente substituído contendo de três a cerca de vinte átomos no anel, em que um ou mais dos átomos no anel são um átomo diferente de carbono, selecionado independentemente entre oxigênio, nitrogênio, enxofre, fósforo, silício, selênio e estanho, sem limitação a esses átomos. Em modalidades nas quais dois ou mais heteroátomos estão presentes no anel, os dois ou mais heteroátomos podem ser iguais entre eles, ou alguns ou todos os dois ou mais heteroátomos podem, cada um, ser diferentes uns dos outros. Os termos incluem radicais fundidos, não fundidos, em ponte e espiro. Um radical heterocíclico fundido não aromático pode conter de dois a quatro anéis fundidos, em que o anel de adesão é um heterociclo não aromático, e os outros anéis individuais podem ser alicíclicos, heterocíclicos, aromáticos, heteroaromáticos ou qualquer combinação destes. Sistemas em anéis fundidos podem ser fundidos por meio de uma ligação simples ou de uma ligação dupla, bem como por meio de ligações que são carbono-carbono, carbono-heteroátomo ou heteroátomo-heteroátomo. Os termos também incluem radicais que possuem de três a cerca de doze átomos no esqueleto do anel, bem como aqueles que possuem de três a cerca de dez átomos no esqueleto do anel. A adesão de uma subunidade heterocíclica não aromática à sua molécula parente pode ser por meio de um heteroátomo ou de um átomo de carbono. Da mesma forma, a substituição adicional pode ser por meio de um heteroátomo ou de um átomo de carbono. Como exemplo não limitante, um heterociclo não aromático imidazolidina pode ser anexado a uma molécula parente por meio de seus átomos de N (imidazolidin-1-il ou imidazolidin-3-il) ou de qualquer um de seus átomos de carbono (imidazolidin-2-il, imidazolidin-4-il ou imidazolidin-5-il). Em certas modalidades, heterociclos não aromáticos contêm um ou mais grupos carbonil ou tiocarbonil como, por exemplo, grupos que contêm oxo e tio. Exemplos incluem, sem limitação, pirrolidinil, tetrahidrofuranil, diidrofuranil, tetrahidrotienil, tetrahidropiranil, diidropiranil, tetrahidrotiopiranil, piperidino, morfolino, tiomorfolino, tioxanil, piperazinil, azetidinil, oxetanil, tietanil, homopiperidinil, oxepanil, tiepanil, oxazepinil, diazepinil, tiazepinil, 1,2,3,6-tetrahidropiridinil, 2-pirrolinil, 3-pirrolinil, indolinil, 2H-piranil, 4H-piranil, dioxanil, 1,3-dioxolanil, pirazolinil, ditianil, ditiolanil, diidropiranil, diidrotienil, diidrofuranil, pirazolidinil, imidazolinil, imidazolidinil, 3-azabiciclo[3.1.0]hexanil, 3-azabiciclo[4.1.0]heptanil, 3H-indolil e quinolizinil. Exemplos ilustrativos de grupos heterocicloalquil, também denominados heterociclos não aromáticos, incluem:

e semelhantes. Os termos também incluem todas as formas em anel dos carboidratos, incluindo, sem limitação, os monossacarídeos, os dissacarídeos e os oligossacarídeos.

[000182] O termo “aromático”, como aqui usado, refere-se a uma porção de anel plana, cíclica ou policíclica, que possui um sistema deslocalizado de n elétrons contendo 4n + 2π elétrons, em que n é um número inteiro. Anéis aromáticos podem ser formados por cinco, seis, sete, oito, nove ou mais de nove átomos. Aromáticos também podem ser opcionalmente substituídos e podem ser monocíclicos ou policíclicos com anéis fundidos. O termo “aromático” engloba tanto todos os anéis que contêm carbono (por exemplo, fenil) quanto aqueles anéis que contêm um ou mais heteroátomos (por exemplo, piridina).

[000183] O termo “aril”, como aqui usado, isoladamente ou em combinação, refere-se a um radical hidrocarboneto aromático opcionalmente substituído de seis a cerca de vinte átomos de carbono no anel, e inclui anéis aril fundidos e não fundidos. Um radical de anel aril fundido contém de dois a quatro anéis fundidos, em que o anel de adesão é um anel aril, e os outros anéis individuais podem ser alicíclicos, heterocíclicos, aromáticos, heteroaromáticos ou qualquer combinação destes. Além disso, o termo aril inclui anéis fundidos e não fundidos que contêm de seis a cerca de doze átomos de carbono no anel, bem como aqueles que contêm de seis a cerca de dez átomos de carbono no anel. Um exemplo não limitante de um grupo aril de anel único inclui fenil; um grupo aril em anel fundido inclui naftil, fenantrenil, antracenil, azulenil; e um grupo bi-aril não fundido inclui bifenil.

[000184] O termo “arileno”, como aqui usado, isoladamente ou em combinação, refere-se a um dirradical derivado do monorradical aril definido acima. Exemplos incluem, sem limitação, 1,2-fenileno, 1,3- fenileno, 1,4-fenileno, 1,2-naftileno e semelhantes.

[000185] O termo “heteroaril”, como aqui usado, isoladamente ou em combinação, refere-se aos monorradicais aromáticos opcionalmente substituídos que contêm de cerca de cinco a cerca de vinte átomos no esqueleto do anel, em que um ou mais dos átomos no anel é um heteroátomo selecionada independentemente entre oxigênio, nitrogênio, enxofre, fósforo, silício, selênio e estanho, mas não limitado a esses átomos, e desde que o anel do referido grupo não contenha dois átomos de O ou S adjacentes. Em modalidades nas quais dois ou mais heteroátomos estão presentes no anel, os dois ou mais heteroátomos podem ser iguais entre eles, ou alguns ou todos os dois ou mais heteroátomos podem, cada um, ser diferentes uns dos outros. O termo heteroaril inclui radicais heteroaril fundidos e não fundidos opcionalmente substituídos que possuem pelo menos um heteroátomo. O termo heteroaril também inclui heteroaris fundidos e não fundidos que possuem de cinco a cerca de doze átomos no esqueleto do anel, bem como aqueles que possuem de cinco a cerca de dez átomos no esqueleto do anel. A ligação a um grupo heteroaril pode ocorrer por meio de um átomo de carbono ou de um heteroátomo. Dessa forma, como exemplo não limitante, um grupo imidazol pode ser anexado a uma molécula parente por meio de qualquer um de seus átomos de carbono (imidazol-2-il, imidazol-4-il ou imidazol-5-il), ou de seus átomos de nitrogênio (imidazol-1-il ou imidazol-3-il). Da mesma forma, um grupo heteroaril pode ainda ser substituído por meio de qualquer um ou de todos os seus átomos de carbono e/ou de qualquer um ou todos os seus heteroátomos. Um radical heteroaril fundido pode conter de dois a quatro anéis fundidos, em que o anel de adesão é um anel com heteroaromático e os outros anéis individuais podem ser alicíclicos, heterocíclicos, aromáticos, heteroaromáticos ou qualquer combinação destes. Um exemplo não limitante de um grupo heteroaril de anel único inclui piridil; grupos heteroaril com anéis fundidos incluem benzimidazolil, quinolinil, acridinil; e um grupo bi-heteroaril não fundido inclui bipiridinil. Exemplos adicionais de heteroaris incluem, sem limitação, furanil, tienil, oxazolil, acridinil, fenazinil, benzimidazolil, benzofuranil, benzoxazolil, benzotiazolil, benzotiadiazolil, benzotiofenil,benzoxadiazolil, benzotriazolil, imidazolil, indolil, isoxazolil, isoquinolinil, indolizinil, isotiazolil, isoindoliloxadiazolil, indazolil, piridil, piridazil, pirimidil, pirazinil, pirrolil, pirazinil, pirazolil, purinil, ftalazinil, pteridinil, quinolinil, quinazolinil, quinoxalinil, triazolil, tetrazolil, tiazolil, triazinil, tiadiazolil e semelhantes, e seus óxidos, como, por exemplo, piridil-N-óxido. Exemplos ilustrativos de grupos heteroaril incluem as seguintes porções: e semelhantes.

[000186] O termo “heteroarileno”, como aqui usado, isoladamente ou em combinação, refere-se a um dirradical derivado do monorradical heteroaril definido acima. Exemplos incluem, sem limitação, piridinil e pirimidinil.

[000187] O termo “heterociclil”, como aqui usado, isoladamente ou em combinação, refere-se coletivamente aos grupos heteroaliciclil e heteroaril. Aqui, sempre que o número de átomos de carbono em um heterociclo for indicado (por exemplo, C1-C6 heterociclo), pelo menos um átomo não carbono (o heteroátomo) deve estar presente no anel. Designações como “C1-C6 heterociclo” referem-se apenas ao número de átomos de carbono no anel e não se referem ao número total de átomos no anel. Designações como “heterociclo de 4-6 membros” referem-se ao número total de átomos que estão contidos no anel (ou seja, um anel de quatro, cinco ou seis membros, em que pelo menos um átomo é um átomo de carbono, pelo menos um átomo é um heteroátomo e os dois a quatro átomos restantes são átomos de carbono ou heteroátomos). Para heterociclos que possuem dois ou mais heteroátomos, aqueles dois ou mais heteroátomos podem ser iguais ou diferentes uns dos outros. Heterociclos podem ser opcionalmente substituídos. Grupos heterocíclicos não aromáticos incluem grupos que possuem apenas três átomos no anel, enquanto grupos heterocíclicos aromáticos devem ter pelo menos cinco átomos no anel. A ligação (ou seja, adesão a uma molécula parente ou substituição adicional) a um heterociclo pode ocorrer por meio de um heteroátomo ou de um átomo de carbono.

[000188] O termo “carbociclil”, como aqui usado, isoladamente ou em combinação, refere-se coletivamente aos grupos aliciclil e aril; ou seja, estruturas em anel covalentemente fechadas, só de carbono, que podem ser saturadas, parcialmente insaturadas, totalmente insaturadas ou aromáticas. Anéis carbocíclicos podem ser formados por três, quatro, cinco, seis, sete, oito, nove, ou mais de nove átomos de carbono. Carbociclos também podem ser opcionalmente substituídos. O termo distingue carbocíclico de anéis heterocíclicos nos quais o arcabouço do anel contém pelo menos um átomo que é diferente de carbono.

[000189] Os termos “halogênio”, “halo” ou “haleto”, como aqui usados, isoladamente ou em combinação, referem-se a flúor, cloro, bromo e iodo.

[000190] O termo “hidróxi”, como aqui usado, isoladamente ou em combinação, refere-se ao monorradical -OH.

[000191] O termo “ciano”, como aqui usado, isoladamente ou em combinação, refere-se ao monorradical -CN.

[000192] O termo “cianometil”, como aqui usado, isoladamente ou em combinação, refere-se ao monorradical -CH2CN.

[000193] O termo “nitro”, como aqui usado, isoladamente ou emcombinação, refere-se ao monorradical -NO2.

[000194] O termo “óxi”, como aqui usado, isoladamente ou em combinação, refere-se ao dirradical -O-.

[000195] O termo “oxo”, como aqui usado, isoladamente ou em combinação, refere-se ao dirradical =O.

[000196] O termo “carbonil”, como aqui usado, isoladamente ou em combinação, refere-se ao dirradical -C(=O)-, que também pode ser escrito como -C(O)-.

[000197] Os termos “carbóxi” ou “carboxil”, como aqui usados, isoladamente ou em combinação, referem-se à porção - C(O)OH, que também pode ser escrita como -COOH.

[000198] O termo “alcóxi”, como aqui usado, isoladamente ou em combinação, refere-se a um radical alquil éter, -O-alquil, incluindo os grupos -O-alifático e -O-carbociclil, em que os grupos alquil, alifático e carbociclil podem ser opcionalmente substituídos, e em que os termos alquil, alifático e carbociclil são como aqui definidos. Exemplos não limitantes de radicais alcóxi incluem metóxi, etóxi, n-propóxi, isopropoxi, n-butóxi, iso-butóxi, sec-butóxi, terc-butóxi e semelhantes.

[000199] O termo “sulfinil”, como aqui usado, isoladamente ou em combinação, refere-se ao dirradical -S(=O)-.

[000200] O termo “sulfonil”, como aqui usado, isoladamente ou em combinação, refere-se ao dirradical -S(=O)2-.

[000201] Os termos “sulfonamida”, “sulfonamido” e “sulfonamidil”, como aqui usados, isoladamente ou em combinação, referem-se aos grupos de dirradical -S(=O)2-NH- e -NH-S(=O)2-.

[000202] Os termos “sulfamida”, “sulfamido” e “sulfamidil”, como aqui usado, isoladamente ou em combinação, referem-se ao grupo dirradical -NH-S(=O)2-NH-.

[000203] Deve-se subentender que, quando houver dois ou mais radicais usados em sucessão para definir um substituinte anexado a uma estrutura, o primeiro radical citado será considerado como sendo terminal e o último radical citado será considerado como estando anexado à estrutura em questão. Dessa forma, por exemplo, o radical arilalquil está anexado à estrutura em questão pelo grupo alquil.

[000204] Como aqui usado, “3,5-dissubstituído 4-(4-RC-naftalen-1-il)-4H-1,2,4-triazol” refere-se a:

[000205] Como aqui usado, “3-substituído-5-bromo-4-(4-ciclopropilnaftalen-1-il)-4H-1,2,4-triazol” refere-se a:

[000206] O termo “natural”, como aqui usado, refere-se a um grupo ou composto que está presente ou produzido pela natureza.

[000207] O termo “não natural” refere-se a um grupo ou composto que não está presente ou produzido pela natureza. Um grupo ou composto “não natural” é tipicamente produzido por intervenção humana. Um grupo ou composto “não natural” é artificial.

[000208] O termo “aminoácido”, como aqui usado, refere-se a um grupo ou composto que consiste em um grupo amino, um grupo carboxil, um átomo de H e um grupo R distinto (ou cadeia lateral).“Aminoácido” inclui, a-aminoácidos, e—aminoácidos, ô-aminoácidos e y- aminoácidos. a-Aminoácidos consistem em um grupo amino, um grupo carboxil, um átomo de H e um grupo R distinto que está ligado ao átomo de α-carbono. “Aminoácido” inclui aminoácidos naturais, aminoácidos não naturais, análogos de aminoácidos, miméticos de aminoácidos, e semelhantes.

[000209] Em um aspecto, o termo “aminoácido” refere-se a um dos vinte aminoácidos de ocorrência natural (ou seja, a-aminoácidos), como mostrado abaixo. Aminoácidos consistem em um grupo amino, um grupo carboxil, um átomo de H e um grupo R distinto (ou cadeia lateral), todos ligados a um átomo de α-carbono. Como contêm três grupos diferentes no átomo de α-carbono, aminoácidos têm um centro quiral e, portanto, podem existir em um dos enantiômeros oticamente ativos, D e L. Ácidos de ocorrência natural são encontrados como seus derivados L.

[000210] Em outro aspecto, o aminoácido é um “aminoácido nãonatural”, “análogo de aminoácido”, “mimético de aminoácido”.“Aminoácido não natural”, “análogo de aminoácido”, “mimético de aminoácido” e semelhantes, como aqui usados, referem-se a um aminoácido que não é um dos 20 aminoácidos naturais. Esses termos referem-se aos aminoácidos nos quais a molécula de aminoácido fundamental foi modificada de algum modo. Essas modificações incluem, embora sem limitação, variações da cadeia lateral; substituições ou alterações do arcabouço amino-CH-carboxil; enantiômeros D; combinações destes e semelhantes.

[000211] Esses termos também incluem, sem limitação, aminoácidos que ocorrem naturalmente, mas não são naturalmente incorporados em uma cadeia polipeptídica em crescimento, por exemplo, sem limitação, N-acetilglucosaminil-L-serina, N-acetilglucosaminil-L- treonina, O-fosfotirosina e semelhantes. Além disso, esses termos também incluem, sem limitação, aminoácidos que não ocorrem naturalmente e podem ser obtidos sinteticamente ou podem ser obtidos por modificação de aminoácidos naturais, de ocorrência natural ou não naturais.

[000212] Exemplos ilustrativos de variações da cadeia lateral incluem, sem limitação, O-t-butil-serina, hidroxiprolina, 4-clorofenilalanina, homoserina, sulfóxido de metionina, tienilalanina e semelhantes.

[000213] Exemplos ilustrativos de alterações do arcabouço incluem, sem limitação, e-aminoácidos como, por exemplo, β-alanina, homoprolina, alquilação do grupo amino, substituição no átomo de α- carbono, tiocarboxis e semelhantes.

[000214] Um peptídeo pode ser natural ou não natural, e consiste em aminoácidos que estão ligados em conjunto. Os termos “peptídeo natural”, “polipeptídeo natural”, “proteína natural” e semelhantes, como aqui usados, referem-se a um polímero de resíduos de aminoácidos naturais ligados por ligações peptídicas covalentes, e incluem cadeias de aminoácidos de qualquer comprimento, incluindo proteínas de comprimento total. Os termos “peptídeo não natural”, “mimético de peptídeo”, “análogo de peptídeo”, “polipeptídeo não natural”, “proteína não natural” e semelhantes, como aqui usados, referem-se a um polímero de resíduos de aminoácidos de qualquer comprimento, incluindo proteínas de comprimento total, em que um ou mais dos aminoácidos é um aminoácido não natural e/ou em que um ou mais dos aminoácidos estão unidos por meios químicos diferentes de ligações peptídicas naturais. Exemplos ilustrativos de grupos de ligação que podem ser usados como alternativas à ligação peptídica natural incluem, sem limitação, etileno (-CH2-CH2-), etinileno (-CH=CH- ), cetometileno (-C(=O)CH2- ou -CH2C(=O)-), aminometileno (-CH2-NH- ou -NH-CH2-), éter de metileno (-CH2-O- ou -O-CH2-), tioéter (-CH2-S- ou -S-CH2-), tioamida (-C(=S)NH- ou -NH-C(=S)-), éster (-C(=O)O- ou O-C(=O)-), tetrazol, tiazol e semelhantes.

[000215] “Nucleosídeo” é uma glicosilamina que consiste em uma nucleobase (freqüentemente denominada base simples) ligada a um açúcar ribose ou desoxirribose. Um nucleosídeo pode ser um nucleosídeo natural ou um nucleosídeo não natural. O termo “nucleosídeo natural”, como aqui usado, refere-se a uma nucleobase ligada a um açúcar ribose ou desoxirribose. Exemplos destes incluem citidina, uridina, adenosina, guanosina, timidina e inosina.

[000216] Os termos “nucleosídeo não natural”, “análogo de nucleosídeo” e semelhantes, como aqui usados, referem-se a um nucleosídeo que não é um dos 6 nucleosídeos. Esses termos referem- se aos nucleosídeos nos quais a molécula de nucleosídeo fundamental foi modificada de algum modo. Essas modificações incluem, embora sem limitação, modificações da base, modificações do açúcar, alterações das ligações entre a base e o açúcar, o uso de estereoquímicas alternativas; combinações destes e semelhantes.

[000217] Os termos “nucleotídeo”, “polinucleotídeo”,“oligonucleotídeo”, “ácido nucléico”, “polímero de ácido nucléico” e semelhantes, como aqui usados, referem-se aosdesoxirribonucleotídeos, desoxirribonucleosídeos, ribonucleosídeos ou ribonucleotídeos e polímeros destes, na forma de fita simples ou dupla, incluindo, sem limitação, (i) análogos de nucleotídeos naturais que possuem propriedades de ligação similares a de um ácido nucléico de referência e são metabolizados de uma forma similar aos nucleotídeos de ocorrência natural; (ii) análogos de oligonucleotídeo incluindo, sem limitação, PNA (ácido peptidonucléico), análogos de DNA usados em tecnologia anti-senso (fosforotioatos, fosforoamidatos, e semelhantes).

[000218] O termo “lipídeo”, como aqui usado, refere-se a qualquer molécula lipossolúvel (lipofílica), de ocorrência natural, por exemplo, gorduras, óleos, ceras, colesterol, esteróis, vitaminas lipossolúveis (por exemplo, vitaminas A, D, E e K), monoglicerídeos, diglicerídeos, fosfolipídeos, ácido graxo, ésteres de ácido graxo, e semelhantes. Os lipídeos podem ser naturais ou não naturais. Em um aspecto, o lipídeo é um ácido graxo. Ácidos graxos são saturados ou insaturados. Ácidos graxos saturados incluem, sem limitação, ácido láurico, ácido mirístico, ácido palmítico, ácido esteárico, ácido araquídico. Ácidos graxos insaturados incluem, sem limitação, ácido palmitoléico, ácido oléico, ácido linoléico, ácido linolênico, ácido araquidônico.

[000219] “Fosfolipídeo” é um tipo de lipídeo que é anfipático. Fosfolipídeos são uma classe de lipídeos e contêm um arcabouço de glicerol, em que dois dos grupos hidróxi do arcabouço de glicerol são esterificados com ácido graxo (saturado, insaturado, natural, não natural), e o terceiro hidróxi é usado para formar um éster de fosfato com ácido fosfórico. A porção fosfato do ácido fosfatídico resultante é ainda esterificado com etanolamina, colina ou serina. Fosfolipídeos são naturais ou não naturais. Fosfolipídeos naturais incluem, sem limitação, plasmalogênio, cardiolipina, dipalmitoilfosfatidilcolina, glicerofosfolipídeo, ácido glicerofosfórico, lecitina, ácido lisofosfatídico, fosfatidilcolina, fosfatidiletanolamina, fosfatidilinositol, fosfatidilinositol (3,4)-bifosfato, fosfatidilinositol (3,4,5)-trisfosfato, fosfatidilinositol (3,5)- bifosfato, fosfatidilinositol (4,5)-bifosfato, fosfatidilinositol 3-fosfato, fosfatidilinositol 4-fosfato, fosfatidilinositol fosfato, fosfatidilmio-inositol manosidas, fosfatidilserina, fator de ativação de plaquetas, esfingomielina, esfingosil fosfatida. “Fosfolipídeos não naturais” contêm um diglicerídeo, um grupo fosfato e uma molécula orgânica simples como, por exemplo, colina, mas são preparados pela natureza.

[000220] “Glicosídeo”, como aqui usado, refere-se a um grupo que compreende qualquer açúcar hidrofílico (por exemplo, sacarose, maltose, glicose, ácido glicurônico, e semelhantes). Um glicosídeo é qualquer grupo açúcar ligado por meio de uma ligação glicosídica. Glicosídeos incluem glicosídeos naturais e glicosídeos não naturais. Glicosídeos incluem carbono(s) assimétrico(s) e existem na forma L ou na forma D. Glicosídeos naturais preferencialmente existem na forma D. Glicosídeos incluem monossacarídeos, dissacarídeos e polissacarídeos. Exemplos de monossacarídeos incluem, sem limitação, trioses (por exemplo, gliceraldeído, diidroxiacetona), tetroses (por exemplo, eritrose, treose, eritrulose), pentoses (por exemplo, arabinose, lixose, ribose, desoxirribose, xilose, ribulose, xilulose), hexoses (alose, altrose, galactose, glicose, gulose, idose, manose, talose, frutose, psicose, sorbose, tagatose), heptoses (manoheptulose, sedoheptulose); octoses (por exemplo, octolose, 2-ceto-3-desóxi- mano-octonato), nonoses (por exemplo, sialose). Dissacarídeo incluem, sem limitação, sacarose, lactose, maltose, trealose, celobiose, kojibiose, nigerose, isomaltose, β,β-trealose, soforose, laminaribiose, gentiobiose, turanose, maltulose, palatinose, gentiobiulose, manobiose, melibiose, melibiulose, rutinose, rutinulose, xilobiose. Polissacarídeos incluem glicanos. Açúcares aza também estão incluídos dentro do termo “glicosídeo”.

[000221] O termo “polietileno glicol” refere-se aos polióis poliméricos de poliéter lineares ou ramificados.Terminologia farmacêutica específica

[000222] Os termos “paciente” e “indivíduo” são usados de forma intercambiável. Como aqui usados, eles se referem aos indivíduos que sofrem de um distúrbio, e semelhantes, engloba mamíferos e não mamíferos. Nenhum dos termos exige que o indivíduo esteja sob os cuidados e/ou supervisão de um profissional médico. Mamíferos são qualquer membro da classe dos Mamíferos, incluindo, sem limitação, humanos, primatas não humanos como, por exemplo, chimpanzés, e outras espécies de símios e de macacos; animais de criação como, por exemplo, gado, cavalos, carneiros, cabras, suínos; animais domésticos como, por exemplo, coelhos, cães e gatos; animais de laboratório, incluindo roedores como, por exemplo, ratos, camundongos e porquinhos-da-índia, e semelhantes. Exemplos de não mamíferos incluem, sem limitação, pássaros, peixes e semelhantes. Em algumas modalidades dos métodos e composições aqui fornecidos, o indivíduo é um mamífero. Em modalidades preferidas, o indivíduo é um ser humano.

[000223] Os termos “tratar”, “que trata” ou “tratamento”, e outros equivalentes gramaticais aqui usados, incluem alívio, atenuação ou melhora de uma doença ou condição ou de um ou mais sintomas desta, prevenção de sintomas adicionais, melhora ou prevenção das causas metabólicas subjacentes de sintomas, inibição da doença ou condição, por exemplo, interrupção do desenvolvimento da doença ou condição, alívio da doença ou condição, causar a regressão da doença ou condição, alívio de uma condição causada pela doença ou condição, ou interrupção dos sintomas da doença ou condição, e visam incluir profilaxia. Os termos ainda incluem a obtenção de um benefício terapêutico e/ou um benefício profilático. O termo “benefício terapêutico” significa a erradicação ou melhora do distúrbio subjacente que está sendo tratado. Além disso, um benefício terapêutico é obtido com a erradicação ou melhora de um ou mais dos sintomas fisiológicos associados ao distúrbio subjacente como, por exemplo, uma melhora que é observada no indivíduo, apesar do indivíduo ainda sofrer do distúrbio subjacente. Para o benefício profilático, as composições são administradas a um indivíduo em risco para o desenvolvimento de uma doença em particular, ou a um indivíduo que relata um ou mais dos sintomas fisiológicos de uma doença, embora um diagnóstico dessa doença ainda não tenha sido feito.

[000224] Os termos “administrar”, “administração”, e semelhantes, como aqui usados, referem-se aos métodos que podem ser usados para permitir a liberação de compostos ou composições ao local desejado da ação biológica. Esses métodos incluem, sem limitação, vias orais, vias intraduodenais, injeção parenteral (incluindo intravenosa, subcutânea, intraperitoneal, intramuscular, intravascular ou infusão), administração tópica e retal. Aqueles habilitados na técnica estão familiarizados com técnicas de administração quer podem ser empregadas com os compostos e métodos aqui descritos. Em modalidades preferidas, os compostos e composições aqui descritos são administrados por via oral.

[000225] Os termos “quantidade eficaz”, “quantidadeterapeuticamente eficaz” ou “quantidade farmaceuticamente eficaz”, como aqui usados, referem-se a uma quantidade suficiente de pelo menos um agente ou composto que está sendo administrado que irá aliviar em algum grau um ou mais dos sintomas da doença ou condição que está sendo tratada. O resultado pode ser a redução e/ou o alívio dos sinais, sintomas ou causas de uma doença, ou qualquer outra alteração desejada de um sistema biológico. Por exemplo, uma “quantidade eficaz” para usos terapêuticos é a quantidade da composição que compreende um composto, como aqui revelado, necessária para fornecer uma diminuição clinicamente significativa em uma doença. Uma quantidade “eficaz” apropriada pode diferir de um indivíduo para outro. Uma quantidade “eficaz” apropriada em qualquer caso individual pode ser determinada com o uso de técnicas, por exemplo, um estudo de escalonamento de dose.

[000226] O termo “aceitável”, como aqui usado, com relação a uma formulação, composição ou ingrediente, significa que não possui efeitos prejudiciais persistentes sobre a saúde geral do indivíduo que está sendo tratado.

[000227] O termo “farmaceuticamente aceitável”, como aqui usado, refere-se a um material, por exemplo, um veículo ou diluente, que não interrompe a atividade biológica ou propriedades dos compostos aqui descritos, e é relativamente atóxico, ou seja, o material pode ser administrado a um indivíduo sem causar efeitos biológicos indesejáveis ou interagir de forma deletéria com qualquer um dos componentes da composição na qual está contido.

[000228] O termo “pró-fármaco”, como aqui usado, refere-se a um precursor do fármaco que, após administração a um indivíduo e subseqüente absorção, é convertido em uma espécie ativa, ou em uma espécie mais ativa, por meio de algum processo, por exemplo, conversão por uma via metabólica. Dessa forma, o termo engloba qualquer derivado de um composto, o qual, mediante administração a um receptor, é capaz de fornecer, direta ou indiretamente, um composto dessa invenção ou um metabólito farmaceuticamente ativo ou resíduo deste. Alguns pró-fármacos possuem um grupo químico presente no pró-fármaco que o torna menos ativo e/ou confere solubilidade ou alguma outra propriedade ao fármaco. Após o grupo químico ter sido clivado e/ou modificado do pró-fármaco, o fármaco ativo é gerado. Pró-fármacos são freqüentemente úteis porque, em algumas situações, eles podem ser mais fáceis de administrar do que o fármaco parente. Eles podem, por exemplo, ser biodisponíveis por administração oral, enquanto o parente não é. Derivados ou pró- fármacos particularmente favorecidos são aqueles que aumentam a biodisponibilidade dos compostos dessa invenção quando esses compostos são administrados a um indivíduo (por exemplo, ao permitir que um composto administrado oralmente seja absorvido mais facilmente no sangue) ou que aumentam a liberação do composto parente a um compartimento biológico (por exemplo, ao cérebro ou sistema linfático).

[000229] O termo “sal farmaceuticamente aceitável”, como aqui usado, refere-se aos sais que retêm a eficácia biológica dos ácidos e bases livres do composto especificado e que não são biologicamente ou de algum outro modo indesejáveis. Os compostos aqui descritos podem possuir grupos acídicos ou básicos e, portanto, podem reagir com qualquer um entre diversas bases inorgânicas ou orgânicas, e ácidos inorgânicos e orgânicos, para formar um sal farmaceuticamente aceitável. Esses sais podem ser preparados in situ durante o isolamento e purificação finais dos compostos da invenção, ou reagindo-se separadamente um composto purificado na forma de sua base livre com um ácido orgânico ou inorgânico adequado, e isolando- se o sal assim formado.

[000230] O termo “composição farmacêutica”, como aqui usado, refere-se a um composto biologicamente ativo, opcionalmente misturado com pelo menos um componente químico farmaceuticamente aceitável como, por exemplo, embora sem limitação, veículos, estabilizantes, diluentes, agentes de dispersão, agentes de suspensão, agentes espessantes, excipientes e semelhantes.

[000231] O termo “veículo”, como aqui usado, refere-se aos compostos ou agentes químicos relativamente atóxicos que facilitam a incorporação de um composto nas células ou tecidos.

[000232] Os termos “combinação farmacêutica”, “administração de uma terapia adicional”, “administração de um agente adicional terapêutico” e semelhantes, como aqui usados, referem-se a uma terapia farmacêutica que resulta da mistura ou combinação de mais de um ingrediente ativo e inclui tanto combinações fixas quanto não fixas dos ingredientes ativos. O termo “combinação fixa” significa que pelo menos um dos compostos aqui descritos, e pelo menos um co-agente, são, ambos, administrados a um indivíduo simultaneamente na forma de uma entidade ou dosagem única. O termo “combinação não fixa” significa que pelo menos um dos compostos aqui descritos, e pelo menos um co-agente, são administrados a um indivíduo como entidades separadas, simultaneamente, concomitantemente ou seqüencialmente com limites de tempo intervenientes variáveis, em que esta administração fornece níveis eficazes dos dois ou mais compostos no corpo do indivíduo. Isso também se aplica às terapias em coquetel, por exemplo, a administração de três ou mais ingredientes ativos.

[000233] Os termos “co-administração”, “administrado em combinação com” e seus equivalentes gramaticais ou semelhantes, como aqui usados, visam englobar a administração dos agentes terapêuticos selecionados a um único indivíduo, e visam incluir regimes de tratamento nos quais os agentes são administrados pela mesma via de administração ou por uma via de administração diferente ou ao mesmo tempo ou em tempos diferentes. Em algumas modalidades, os compostos aqui descritos serão co-administrados com outros agentes. Esses termos englobam a administração de dois ou mais agentes a um animal de tal forma que ambos os agentes e/ou seus metabólitos estão presentes no animal ao mesmo tempo. Eles incluem a administração simultânea em composições separadas, a administração em momentos diferentes em composições separadas e/ou a administração em uma composição na qual ambos os agentes estão presentes. Dessa forma, em algumas modalidades, os compostos da invenção e o(s) outro(s) agente(s) são administrados em uma única composição. Em algumas modalidades, os compostos da invenção e o(s) outro(s) agente(s) estão misturados na composição.

[000234] O termo “metabólito”, como aqui usado, refere-se a um derivado de um composto que é formado quando o composto é metabolizado.

[000235] O termo “metabólito ativo”, como aqui usado, refere-se a um derivado biologicamente ativo de um que é formado quando o composto é metabolizado.

[000236] O termo “metabolizado”, como aqui usado, refere-se à soma de processos (incluindo, sem limitação, reações de hidrólise e reações catalisadas por enzimas) pelos quais uma substância em particular é alterada por um organismo. Dessa forma, enzimas podem produzir alterações estruturais específicas em um composto. Por exemplo, citocromo P450 catalisa diversas reações oxidativas e redutivas, enquanto uridina difosfato glicuroniltransferases catalisam a transferência de uma molécula ativada de ácido glicurônico em alcoóis aromáticos, alcoóis alifáticos, ácidos carboxílicos, aminas e grupos sulfidrila livres. Informações adicionais sobre o metabolismo podem ser obtidas em “The Pharmacological Basis of Therapeutics”, 9a Edição, McGraw-Hill (1996).Compostos

[000237] São aqui descritos compostos de fórmula I, metabólitos, sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos, polimorfos, ésteres, tautômeros ou pró-fármacos destes:

[000238] em que:

[000239] X é CH ou N;

[000240] W é O, S, S(O), S(O)2, NH, N (alquil opcionalmente substituído), NC(O)(alquil opcionalmente substituído) ou CH2;

[000241] R1 é H, Cl, Br, I, NH2, metil, etil, n-propil, i-propil, metil opcionalmente substituído,etil opcionalmente substituído, n-propil opcionalmente substituído, i-propil opcionalmente substituído, CF3, CHF2ou CH2F;

[000242] R3 e R3’ são selecionados independentemente de H e alquil inferior, ou R3 e R3’, juntos com o carbono ao qual estão anexados, formam um anel de 4, 5 ou 6 membros, opcionalmente contendo 1 ou 2 heteroátomos selecionados de N, S e O;

[000243] R4 é H, alquil inferior, alquenil inferior ou alquinil inferior;

[000244] R5, R5’, R6, R6’ e R7 são selecionados independentemente de H, F, Cl, Br, I, metil, etil, n-propil, i-propil, metil substituído, etil substituído, n-propil substituído, i-propil substituído, ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, CF3, CHF2, CH2F, NH2, NHR’, NR’R’’, OR’, SR’,C(O)R’, CO2H, um sal de CO2H, COOR’, CONH2, CONHR’, CONR’R’’, SO3H, um sal de SO3H,S(O)2R’, S(O)2NH2, S(O)2NHR’, S(O)2NR’R’’, aril ou um heterociclo, em que:

[000245] R’ é H, C1-3 alquil, C1-3 alquil substituído, em os referidos substituintes são selecionados de CF3, OH, OC1-3 alquil, COC1-3 alquil, COOH, COOC1-3 alquil, NH2, NHC1-3 alquil, N(C1-3 alquil)(C1-3 alquil), CONHC1-3 alquil, aril ou um heterociclo;

[000246] R’’ é H, C1-3 alquil, C1-3 alquil substituído, em os referidossubstituintes são selecionados de CF3, OH, OC1-3 alquil, COC1-3 alquil, COOH, COOC1-3 alquil, NH2, NHC1-3 alquil, N(C1-3 alquil)(C1-3 alquil), CONHC1-3 alquil, aril ou um heterociclo; ou

[000247] R’ e R’’, juntos com o tomo de nitrogênio ao qual estãoanexados, formam um anel heterocíclico de 4, 5 ou 6 membros;

[000248] R2 é selecionado do grupo que consiste em (a), (b), (c) e

[000249] em que:

[000250] representa uma ligação carbono-carbono simples ouuma ligação carbono-carbono dupla;

[000251] Q e Q’ são selecionados independentemente de N e CH;

[000252] RP é metil, etil, propil, i-propil, ciclopropil, ciclobutil,ciclopentil, ciclohexil ou ciclopropilmetil;

[000253] R8, R9 e R10 são selecionados independentemente de H, F, Cl, Br, CH3, CF3, CFH2, CF2H, etil, i-propil, ciclopropil, metóxi, OH, OCF3, NH2 e NHCH3;

[000254] R11 é Cl, Br, I, CH3, CF3, metóxi, i-propil, ciclopropil, terc- butil, ciclobutil ou metil; e

[000255] R12, R13, R14 e R15 são independentemente H ou metil.

[000256] Em algumas modalidades, R2 é (a). Em modalidades adicionais, R2 é (b). Em modalidades adicionais, R2 é (c). Em modalidades adicionais, R2 é (d).

[000257] Em modalidades adicionais, RP é ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil ou ciclohexil. Em modalidades adicionais, R8, R9 e R10 são H. Em modalidades adicionais, R2 é (a) e RP é ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil ou ciclohexil. Em modalidades adicionais, R2 é (a), RP é ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil ou ciclohexil e R8, R9 e R10 são H.

[000258] Em algumas modalidades, X é N. Em modalidades adicionais, X é CH. Em modalidades adicionais, X é C-alquil inferior. Em algumas modalidades, W é O. Em modalidades adicionais, W é S. Em algumas modalidades, R1 é Cl, Br, I, metil, etil, n-propil ou i-propil. Em algumas modalidades, R3 e R4 são H. Em modalidades adicionais, X é N; W é O ou S; R1 é Cl, Br ou I e R3 e R4 são H. Em algumas modalidades, R5 é Cl, Br ou I. Em algumas modalidades, R6 é H. Em modalidades adicionais, R5 é Cl, Br ou I e R6 é H. Em modalidades adicionais, R7 é CO2H, um sal de CO2H ou COOR’. Em modalidades adicionais, R7 é CO2H, um sal de CO2H ou COOR’ e R6 é H. Em modalidades adicionais, R5 é Cl, Br ou I, R7 é CO2H, um sal de CO2H ou COOR’ e R6 é H. Em modalidades adicionais, R5 é Cl, R7 é CO2H, um sal de CO2H e R6 é H. Em modalidades adicionais, X é N, W é O ou S, R1 é Cl, Br ou I, R3 é H, R4 é H, R5 é Cl, Br ou I, R6 é H e R7 éCO2H, um sal de CO2H ou COOR’.

[000259] Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I) é um metabólito de um composto de Fórmula (I). Em modalidades adicionais, o metabólito possui uma estrutura selecionada de:

[000260] Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I) é ácido 4-(2-(5-bromo-4-(1-ciclopropilnaftalen-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltio)acetamido)-3-clorobenzóico ou um metabólito, salfarmaceuticamente aceitável, solvato, polimorfo, éster, tautômero ou pró-fármaco deste:

[000261] Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I) é um metabólito de ácido 4-(2-(5-bromo-4-(1-ciclopropilnaftalen-4-il)-4H- 1,2,4-triazol-3-iltio)acetamido)-3-clorobenzóico.

[000262] Em modalidades adicionais o metabólito possui umaestrutura selecionada de:

[000263] Em um aspecto, é aqui fornecido um composto de Fórmula(II), em que o composto de Fórmula (II) é um 3,5-dissubstituído-4-(4- RC-naftalen-1-il)-4H-1,2,4-triazol em que o substituinte na posição 3 é - RB e o substituinte na posição 5 é -RA, ou sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou tautômero deste,

[000264] em que:

[000265] RA é H, Cl, Br, I, NH2, metil, etil, n-propil, i-propil, metil opcionalmente substituído, etil opcionalmente substituído, n-propil opcionalmente substituído, i-propil opcionalmente substituído, CF3, CHF2 ou CH2F;

[000266] RB é -SCH2C(=O)R1a, -SCH2-tetrazolil, -SCH2C(=O)NHOH, - SCH2C(=O)O-alquil-OC(=O)R3a, -SCH2C(=O)O-alquil-OC(=O)OR3a, - SCH2C(=O)O-alquil-OC(=O)NR4aR4b ou -SCH2C(O-alquil)3;

[000267] RC é metil, etil, propil, i-propil, ciclopropil, ciclobutil,ciclopentil, ciclohexil ou ciclopropilmetil;

[000268] R1a é OR2a, SR3a, NR4aR4b, pelo menos um aminoácido, um peptídeo, um lipídeo, um fosfolipídeo, um glicosídeo, um nucleosídeo, um nucleotídeo, oligonucleotídeo, polietileno glicol, ou uma combinação destes,

[000269] em que:

[000270] R2a é C1-C4 alquil substituído, C5-C10 alquil opcionalmente substituído, heteroalquil opcionalmente substituído, cicloalquil opcionalmente substituído, heterocicloalquil opcionalmente substituído, aril opcionalmente substituído ou heteroaril opcionalmente substituído; ou

[000271] R2a é um cátion farmaceuticamente aceitável;

[000272] R2a é -[C(R5a)(R5b)]mR5c; ou

[000273] R3a é hidrogênio, C1-C10 alquil opcionalmente substituído, heteroalquil opcionalmente substituído, cicloalquil opcionalmente substituído, heterocicloalquil opcionalmente substituído, aril opcionalmente substituído, heteroaril opcionalmente substituído; ou

[000274] R3a é -[C(R5a)(R5b)]nR5c;

[000275] R4a é hidrogênio, alquil opcionalmente substituído, heteroalquil opcionalmente substituído, cicloalquil opcionalmente substituído ou heterocicloalquil opcionalmente substituído; e

[000276] R4b é hidrogênio, alquil opcionalmente substituído,heteroalquil opcionalmente substituído, cicloalquil opcionalmente substituído ou heterocicloalquil opcionalmente substituído; ou

[000277] R4b é -[C(R5a)(R5b)]nR5c;

[000278] cada R5a é independentemente hidrogênio, halogênio, ciano, nitro, pelo menos um aminoácido, um peptídeo, um lipídeo, um fosfolipídeo, um glicosídeo, um nucleosídeo, um nucleotídeo, oligonucleotídeo, polietileno glicol, -L-OH, -L-SH, -L-NH2, -L-C1-C3 alquil substituído, -L-C4-C9 alquil opcionalmente substituído, L-C2-C5 alquenil opcionalmente substituído, L-C2-C5 alquinil opcionalmente substituído, L-C2-C5 heteroalquil opcionalmente substituído, -L-C3-C7 cicloalquil opcionalmente substituído, L-C3-C7 cicloalquenilopcionalmente substituído, -L-C3-C7 heterocicloalquil opcionalmente substituído, -L-C1-C4 haloalquil opcionalmente substituído, -L-C1-C4 alcóxi opcionalmente substituído, -L-C1-C4 alquilamina opcionalmente substituída, -L-di-(C1-C4)alquilamina opcionalmente substituída, -L-C5- C7 aril opcionalmente substituído, -L-C5-C7 heteroaril opcionalmente substituído,

[000279] cada R5b é independentemente hidrogênio, halogênio, ciano, nitro, pelo menos um aminoácido, um peptídeo, um lipídeo, um fosfolipídeo, um glicosídeo, um nucleosídeo, um nucleotídeo, oligonucleotídeo, polietileno glicol, -L-OH, -L-SH, -L-NH2, -L-C1-C3 alquil substituído, -L-C4-C9 alquil opcionalmente substituído, L-C2-C5 alquenil opcionalmente substituído, L-C2-C5 alquinil opcionalmente substituído, L-C2-C5 heteroalquil opcionalmente substituído, -L-C3-C7 cicloalquil opcionalmente substituído, L-C3-C7 cicloalquenil opcionalmente substituído, -L-C3-C7 heterocicloalquil opcionalmente substituído, -L-C1-C4 haloalquil opcionalmente substituído, -L-C1-C4 alcóxi opcionalmente substituído, -L-C1-C4 alquilamina opcionalmente substituída, -L-di-(C1-C4)alquilamina opcionalmente substituída, -L-C5- C7 aril opcionalmente substituído, -L-C5-C7 heteroaril opcionalmente substituído,

[000280] R5c é hidrogênio, halogênio, ciano, nitro, pelo menos um aminoácido, um peptídeo, um lipídeo, um fosfolipídeo, um glicosídeo, um nucleosídeo, um nucleotídeo, oligonucleotídeo, polietileno glicol, - L-OH, -L-SH, -L-NH2, -L-C1-C3 alquil substituído, -L-C4-C9 alquil opcionalmente substituído, L-C2-C5 alquenil opcionalmente substituído, L-C2-C5 alquinil opcionalmente substituído, L-C2-C5 heteroalquil opcionalmente substituído, -L-C3-C7 cicloalquil opcionalmentesubstituído, L-C3-C7 cicloalquenil opcionalmente substituído, -L-C3-C7 heterocicloalquil opcionalmente substituído, -L-C1-C4 haloalquil opcionalmente substituído, -L-C1-C4 alcóxi opcionalmente substituído, - L-C1-C4 alquilamina opcionalmente substituída, -L-di(C1-C4)alquilamina opcionalmente substituída, -L-C5-C7 aril opcionalmente substituído, -L- C5-C7 heteroaril opcionalmente substituído,

[000281] em que L é uma ligação, -C(O)-, -S(O) ou -S(O)2;

[000282] y1 é 0, 1, 2 ou 3;

[000283] Y é OH, OMe, COOH, SO3H, OSO3H, OS(O)2NH2, P(O)(OH)2, OP(O)(OH)2, OP(O)(OH)(O-C1-4 alquil) ou NY2Y3Y4; em que:

[000284] Y2 e Y3 são, cada um independentemente, hidrogênio oumetil; ou

[000285] Y2 e Y3 são tomados em conjunto com o nitrogênio ao qual estão anexados para formar um anel de cinco ou seis membros que opcionalmente contém um átomo de oxigênio ou um segundo átomo de nitrogênio; e

[000286] Y4 é um par de elétrons ou um átomo de oxigênio;

[000287] m é 1, 2, 3 ou 4;

[000288] n é 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10.

[000289] Em algumas modalidades, RA é Br; e RC é ciclopropil.

[000290] Em um aspecto, o composto de Fórmula (II) é um 3- substituído-5-bromo-4-(4-ciclopropilnaftalen-1-il)-4H-1,2,4-triazol emque o substituinte na posição 3 é -RB.

[000291] Em algumas modalidades, R1a é pelo menos um aminoácido. Em algumas modalidades, R1a é um peptídeo. Em algumas modalidades, R1a é um lipídeo. Em algumas modalidades, R1a é um fosfolipídeo. Em algumas modalidades, R1a é um glicosídeo. Em algumas modalidades, R1a é um nucleosídeo. Em algumas modalidades, R1a é um nucleotídeo. Em algumas modalidades, R1a é polietileno glicol.

[000292] Em algumas modalidades, R1a é uma combinação de um ou mais grupos selecionados de pelo menos um aminoácido, um peptídeo, um lipídeo, um fosfolipídeo, um glicosídeo, um nucleosídeo, um nucleotídeo, oligonucleotídeo e polietileno glicol. Em algumas modalidades, (o) um ou mais grupos R1a estão ligados covalentemente. Em algumas modalidades, (o) um ou mais grupos R1a formam um conjugado.

[000293] Em algumas modalidades, R1a é OR2a.

[000294] Em algumas modalidades, R2a é C1-C4 alquil substituído ou C5-C10 alquil opcionalmente substituído. Em algumas modalidades, R2a é um cátion farmaceuticamente aceitável. Em algumas modalidades, R2a é um cátion farmaceuticamente aceitável selecionado de Li+, Na+, K+, Mg++, Ca++ e uma amina protonada.

[000295] Em algumas modalidades, R2a é -[C(R5a)(R5b)]mR5c; m é 1, 2, 3, 4; e em que pelo menos um de R5a, R5b e R5c não é hidrogênio. Em algumas modalidades, R5a é hidrogênio, R5b é hidrogênio e R5c não é hidrogênio.

[000296] Em algumas modalidades, R5c é pelo menos um aminoácido, um peptídeo, um lipídeo, um fosfolipídeo, um glicosídeo, um nucleosídeo, um nucleotídeo, oligonucleotídeo ou polietileno glicol.

[000297] Em algumas modalidades, R1a é SR3a. Em algumasmodalidades, R3a é C1-C10 alquil opcionalmente substituído.

[000298] Em algumas modalidades, R3a é -[C(R5a)(R5b)]nR5c.

[000299] Em algumas modalidades, R5a é hidrogênio, R5b é hidrogênio e R5c não é hidrogênio. Em algumas modalidades, R5c é pelo menos um aminoácido, um peptídeo, um lipídeo, um fosfolipídeo, um glicosídeo, um nucleosídeo, um nucleotídeo, oligonucleotídeo ou polietileno glicol.

[000300] Em algumas modalidades, R1a é NR4aR4b.

[000301] Em algumas modalidades, R4a é hidrogênio. Em algumas modalidades, R4b é alquil opcionalmente substituído.

[000302] Em algumas modalidades, R4b é -[C(R5a)(R5b)]nR5c.

[000303] Em algumas modalidades, R5a é hidrogênio, R5b é hidrogênio e R5c não é hidrogênio. Em algumas modalidades, R5c é pelo menos um aminoácido, um peptídeo, um lipídeo, um fosfolipídeo, um glicosídeo, um nucleosídeo, um nucleotídeo, oligonucleotídeo ou polietileno glicol.

[000304] Em algumas modalidades, RB é -SCH2C(=O)R1a, -SCH2- tetrazolil, -SCH2C(=O)NHOH, -SCH2C(=O)O-alquil-OC(=O)R3a, -SCH2C(=O)O-alquil-OC(=O)OR3a, -SCH2C(=O)O-alquil-OC(=O)NR4aR4b ou -SCH2C(O-alquil)3;

[000305] R1a é OR2a, NR4aR4b, pelo menos um aminoácido, umpeptídeo ou um glicosídeo;

[000306] R2a é C1-C4 alquil substituído, C5-C10 alquil opcionalmente substituído, heteroalquil opcionalmente substituído, cicloalquil opcionalmente substituído, heterocicloalquil opcionalmente substituído, aril opcionalmente substituído ou heteroaril opcionalmente substituído; ou

[000307] R2a é um cátion farmaceuticamente aceitável;

[000308] R3a é hidrogênio, C1-C10 alquil opcionalmente substituído, heteroalquil opcionalmente substituído, cicloalquil opcionalmente substituído, heterocicloalquil opcionalmente substituído, aril opcionalmente substituído, heteroaril opcionalmente substituído;

[000309] R4a é hidrogênio, alquil opcionalmente substituído, heteroalquil opcionalmente substituído, cicloalquil opcionalmente substituído ou heterocicloalquil opcionalmente substituído; e

[000310] R4b é hidrogênio, alquil opcionalmente substituído, heteroalquil opcionalmente substituído, cicloalquil opcionalmente substituído ou heterocicloalquil opcionalmente substituído.

[000311] Em algumas modalidades, RB é -SCH2C(=O)R1a. Em algumas modalidades, RB é -SCH2C(=O)-pelo menos um aminoácido. Em algumas modalidades, RB é -SCH2C(=O)-lisina. Em algumas modalidades, RB é -SCH2C(=O)-glicosídeo. Em algumas modalidades, RB é -SCH2C(=O)O-glucuronida. Em algumas modalidades, RB é - SCH2-tetrazolil. Em algumas modalidades, RB é -SCH2C(=O)NHOH. Em algumas modalidades, RB é -SCH2C(=O)O-alquil-OC(=O)R3a. Em algumas modalidades, -SCH2C(=O)O-CH2- OC(=O)R3a. Em algumas modalidades, RB é -SCH2C(=O)O-CH(CH3)-OC(=O)R3a. Em algumas modalidades, RB é -SCH2C(=O)O-CH2-OC(=O)OR3a. Em algumas modalidades, RB é -SCH2C(=O)O-CH(CH3)-OC(=O)OR3a. Em um aspecto, RB é -SCH2C(O-alquil)3.

[000312] Em um aspecto, R1a é OR2a. Em outro aspecto, R1a éNR4aR4b.

[000313] Em um aspecto, RB é um grupo selecionado de -SCH2C(=O)R1a, -SCH2-tetrazolil, -SCH2C(=O)NHOH, -SCH2C(=O)O- alquil-OC(=O)R3a, -SCH2C(=O)O-alquil-OC(=O)OR3a, -SCH2C(=O)O- alquil-OC(=O)NR4aR4b ou -SCH2C(O-alquil)3 de tal forma que RB seja metabolizado in vivo para fornecer RB -SCH2C(=O)OH.

[000314] Em um aspecto, é fornecido um composto de Fórmula (III), ou um metabólito, sal farmaceuticamente aceitável, solvato, éster, tautômero ou pró-fármaco deste:

[000315] em que:

[000316] X é CH ou N;

[000317] W é O, S, S(O), S(O)2, NH, N(alquil opcionalmentesubstituído), NC(O)(alquil opcionalmente substituído) ou CH2;

[000318] R1 é H, Cl, Br, I, NH2, metil, etil, n-propil, i-propil, metil opcionalmente substituído, etil opcionalmente substituído, n-propil opcionalmente substituído, i-propil opcionalmente substituído, CF3, CHF2 ou CH2F;

[000319] R3 e R3’ são selecionados independentemente de H e alquil inferior, ou R3 e R3’, juntos com o carbono ao qual estão anexados, formam um anel de 4, 5 ou 6 membros, opcionalmente contendo 1 ou 2 heteroátomos selecionados de N, S e O;

[000320] R2 é selecionado do grupo que consiste em (a), (b), (c) e (d):

[000321] em que:

[000322] representa uma ligação carbono-carbono simples ouuma ligação carbono-carbono dupla;

[000323] Q e Q’ são selecionados independentemente de N e CH;

[000324] RP é metil, etil, propil, i-propil, ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil ou ciclopropilmetil;

[000325] R8, R9 e R10 são selecionados independentemente de H, F,Cl, Br, CH3, CF3, CFH2, CF2H, etil, i-propil, ciclopropil, metóxi, OH,OCF3, NH2 e NHCH3;

[000326] R11 é Cl, Br, I, CH3, CF3, metóxi, i-propil, ciclopropil, terc- butil, ciclobutil ou metil; e

[000327] R12, R13, R14 e R15 são independentemente H ou metil.

[000328] Em algumas modalidades, X é N. Em outras modalidades,W é S ou O.

[000329] Em um aspecto, R2 é (a)

Em umaspecto, representa uma ligação carbono-carbono dupla. Em algumas modalidades, RPé ciclopropil.

[000330] Em algumas modalidades, X é N; W é S; e R1 é Cl, Br, I, metil opcionalmente substituído, CF3, CHF2 ou CH2F.

[000331] Em algumas modalidades, R3 e R3’ não são H. Em umaspecto, R3 e R3’ são H.

[000332] Em algumas modalidades, R3 e R3’, juntos com o carbono ao qual estão anexados, formam um anel de 4, 5 ou 6 membros, opcionalmente contendo 1 ou 2 heteroátomos selecionados de N, S e O. Em algumas outras modalidades, R3 e R3’, juntos com o carbono ao qual estão anexados, formam um anel de 4, 5 ou 6 membros.

[000333] Em modalidades adicionais, compostos de Fórmula (III) possuem as estruturas abaixo:

[000334] Em outro aspecto, são fornecidos métodos para a síntese dos compostos aqui descritos. Em algumas modalidades, os compostos aqui descritos podem ser preparados pelos métodos descritos abaixo. Os procedimentos e exemplos abaixo visam ilustrar esses métodos. Nem os procedimentos nem os exemplos devem ser considerados como limitantes da invenção de forma alguma. Em algumas modalidades, os compostos aqui descritos são sintetizados por qualquer método adequado.

[000335] Em algumas modalidades, os materiais de partida usados para a síntese dos compostos aqui descritos são obtidos de fontes comerciais como, por exemplo, Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, Wis.), Sigma Chemical Co. (St. Louis, Mo.). Em algumas modalidades, os materiais de partida usados para a síntese dos compostos aqui descritos são sintetizados com o uso de técnicas e materiais descritos, por exemplo, em March, “ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY” 4a Edição, (Wiley 1992); Carey e Sundberg, “ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY” 4a Edição, Vols. A e B (Plenum 2000, 2001), e Green e Wuts, “PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS” 3a Edição, (Wiley 1999) (todos incorporados por referência quanto às suas revelações). Em algumas modalidades, são utilizados os seguintes métodos sintéticos.Formação de ligações covalentes por reação de um eletrófilo com um nucleófilo

[000336] Os compostos aqui descritos podem ser modificados com o uso de vários eletrófilos ou nucleófilos para formar novos grupos funcionais ou substituintes. A tabela abaixo intitulada “Exemplos de ligações covalentes e precursores destas” lista exemplos selecionados de ligações covalentes e grupos funcionais precursores que geram e podem ser usados como diretrizes em relação a diversas combinações de eletrófilos e nucleófilos disponíveis. Os grupos funcionais precursores são mostrados como grupos eletrofílicos e grupos nucleofílicos.Exemplos de ligações covalentes e precursores destas

Uso de grupos de proteção

[000337] Em algumas modalidades das reações aqui descritas, é necessário proteger grupos funcionais reativos, por exemplo, grupos hidróxi, amino, imino, tio ou carbóxi, em que estes são desejados no produto final, para evitar sua participação indesejada nas reações. Os grupos de proteção são usados para bloquear algumas ou todas as porções reativas e evitar que esses grupos participem em reações químicas até que o grupo de proteção seja removido. Prefere-se que cada grupo de proteção seja removível por um meio diferente. Grupos de proteção que são clivados sob condições de reação totalmente díspares atendem à necessidade de remoção diferencial. Os grupos de proteção podem ser removidos por ácido, base e hidrogenólise. Grupos como, por exemplo, tritil, dimetoxitritil, acetal e t-butildimetilsilil, são ácido-lábeis e, em algumas modalidades, são usados para proteger porções reativas de carbóxi e hidróxi na presença de grupos amino protegidos com grupos Cbz, que são removíveis por hidrogenólise, e grupos Fmoc, que são base-lábeis. Em algumas modalidades, porções reativas de ácido carboxílico e hidróxi são bloqueados com grupos base-lábeis como, sem limitação, metil, etil e acetil, na presença de aminas bloqueadas com grupos ácido-lábeis como, por exemplo, t-butil carbamato ou com carbamatos que são estáveis tanto em ácido quanto em base, mas são hidroliticamente removíveis.

[000338] Em algumas modalidades, porções reativas de ácido carboxílico e hidróxi também são bloqueadas com grupos de proteção hidroliticamente removíveis como, por exemplo, o grupo benzila, enquanto grupos amina capazes de ligação de hidrogênio com ácidos são bloqueados com grupos base-lábeis como, por exemplo, Fmoc. Em algumas modalidades, porções reativas de ácido carboxílico são protegidas por conversão em compostos de éster simples, como aqui exemplificado, ou são bloqueadas com grupos de proteçãooxidativamente removíveis como, por exemplo, 2,4-dimetoxibenzil, enquanto grupos amino co-existentes são bloqueados com sililcarbamatos fluoreto-lábeis.

[000339] Grupos de bloqueio alil são úteis na presença de grupos de proteção ácidos e básicos, na medida em que os primeiros são estáveis e podem ser subseqüentemente removidos por catalisadores de metal ou pi-ácido. Por exemplo, um ácido carboxílico bloqueado por alil pode ser desprotegido com uma reação catalisada por Pd na presença de t-butil carbamato ácido-lábil ou grupos de proteção de acetato amina base-lábeis. Em algumas modalidades, os compostos aqui revelados, ou formas intermediárias destes, são anexados a uma resina. Desde que o resíduo seja anexado à resina, aquele grupo funcional é bloqueado e não pode reagir. Uma vez liberado da resina, o grupo funcional fica disponível para reagir.

[000340] Em algumas modalidades, grupos bloqueio são selecionados de:

[000341] Outros grupos de proteção, mais uma descrição detalhada de técnicas aplicáveis à criação de grupos de proteção e sua remoção são descritas em Greene e Wuts, “Protective Groups in OrganicSynthesis”, 3a Edição, John Wiley & Sons, Nova York, NY, 1999, e Kocienski, “Protective Groups”, Thieme Verlag, Nova York, NY, 1994, que são aqui incorporados por referência quanto às suas revelações.Preparação de compostos de fórmula I

[000342] São aqui descritos processos para a preparação de compostos de fórmula I. Em algumas modalidades, a síntese dos compostos da invenção é realizada de acordo com procedimentos substancialmente como descrito em WO 2004/030611, WO 2004/050643, WO/2004/030611, US 2008/0176850, US 2006/013556,US 5.939.462, e US 7.435.752.

[000343] Em uma via sintética, uma adequadamente (R5, R6, R7) anilina substituída é aminada com um composto de ácido carboxílico ativado (L2-CHR3-C(O)-L1, preferivelmente L1 é um haleto), em que o composto de ácido carboxílico ativado ainda inclui um grupo abandonador L2 (preferivelmente brometo). Após a formação da anilida, o produto da reação é reagido com um triazol ou imidazol -WH substituído que desloca o grupo abandonador para formar o composto desejado como revelado abaixo.

[000344] Esse esquema é vantajoso quando o triazol ou imidazol é valioso em relação à anilina, na medida em que ele não é usado até a última etapa e não é submetido às perdas inevitáveis que ocorrem durante a manipulação sintética de intermediários. A escolha de grupos abandonadores L1 e L2 dependerá, em algum grau, da escolha da amina em particular e, em um grau menor, do triazol ou imidazol em particular. É particularmente preferido que L1 e L2 sejam haleto, mais preferivelmente cloreto ou brometo. Solventes adequados para a reação de amidação incluem éteres, alcoóis e hidrocarbonetos (preferivelmente halogenados), e a escolha de solventes adequados dependerá, pelo menos em parte, da natureza química dos reagentes. Com relação aos solventes, catalisadores e/ou bases empregados na reação acima, e as considerações descritas por Connell e cols. (Pat. U.S. N° 5.939.462) serão geralmente aplicadas. A reação dos precursores de triazol/imidazol e anilida é tipicamente realizada em um solvente polar aprótico como, por exemplo, DMF, na presença de uma base como, por exemplo, carbonato de potássio. Em alguns casos, a base não é necessária.

[000345] Um exemplo da reação de formação de anilida, com o uso de cloreto de cloroacetila, é mostrado abaixo.

[000346] As vias sintéticas para a preparação de precursores de triazol, com vários substituintes de R1 (Me, CHF2, NH2, CH2OMe, CF3),

[000347] Em algumas modalidades, um triazol com R1 halogêniosubstituído é preparado por di-halogenação de um triazol, seguida pordeslocamento de um dos haletos, como mostrado abaixo.

[000348] Em algumas modalidades, um triazol com R1 halogênio-substituído é preparado por di-azotização de um aminotriazol, comomostrado abaixo.

[000349] As vias sintéticas para a preparação de imidazol derivados são mostradas abaixo.

Preparação de compostos de fórmula II

[000350] Os compostos aqui descritos podem ser preparados por meio de diversas vias sintéticas, como seria observado por aqueles habilitados na técnica de sínteses químicas. Para fins ilustrativos, exemplos de algumas dessas vias serão mostradas abaixo.

[000351] O intermediário sintético ácido 2-(5-bromo-4-(4- ciclopropilnaftalen-1-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltio)acético pode ser reagido com um álcool, um tiol, uma amina primária ou secundária, na presença de um agente de acoplamento (por exemplo, N,N’- diciclohexilcarbodiimida (DCC), N,N’- diisopropilcarbodiimida (DIC), 1- etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDC) e semelhantes) para formar os derivados éster, tioéster ou amida.

[000352] Ácido 2-(5-bromo-4-(4-ciclopropilnaftalen-1-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltio)acético também pode ser convertido em cloreto de 2-(5- bromo-4-(4-ciclopropilnaftalen-1-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltio)acetila, por meio de tratamento com cloreto de tinila, e depois reagido com um álcool, um tiol, uma amina primária ou secundária para formar os derivados éster ou amida.

[000353] Em uma abordagem ligeiramente diferente, o intermediário 5-bromo-4-(4-ciclopropilnaftalen-1-il)-4H-1,2,4-triazol-3-tiol pode ser reagido com um derivado de ácido 2-cloro-acético, 2-cloroetanotioato ou 2-cloro-acetamida para gerar os mesmos derivados éster, tioéster ou amida que acima.

[000354] O intermediário sintético 5-amino-4-(4-ciclopropilnaftalen-1- il)-4H-1,2,4-triazol-3-tiol pode ser reagido com um álcool, um tiol, uma amina primária ou secundária, para formar os derivados éster, tioéster ou amida correspondente, que são então convertidos nos derivados 5- bromo por meio, por exemplo, de reação com nitrito de sódio/ácido dicloroacético/brometo de N-benzil-N,N-dietiletanamínio.

[000355] O intermediário sintético ácido 2-(5-bromo-4-(4- ciclopropilnaftalen-1-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltio)acético pode seracoplado (usando condições de acoplamento de aminoácidos padronizadas) com a funcionalidade amina de um resíduo de aminoácido natural ou não natural (na amina α ou na amina não α de um aminoácido como, por exemplo, lisina) para formar conjugados de aminoácido como aqueles mostrados abaixo.

R’ = uma cadeia lateral de aminoácido natural ou não natural opcionalmente protegida

cada R’’ e R’’’ = H, alquil, um aminoácido opcionalmente protegido, um nucleotídeo natural ou não natural opcionalmente protegido etc.

[000356] Em algumas modalidades, o intermediário sintético ácido 2- (5-bromo-4-(4-ciclopropilnaftalen-1-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltio)acético é acoplado (usando condições de acoplamento padronizadas) com um grupo hidróxi de um glicosídeo natural ou não natural para formar glicosídeo conjugados como aqueles mostrados abaixo. Em algumas modalidades, cada um dos outros grupos hidroxil está protegido, desprotegido (ou seja, -OH) ou ainda substituído.

[000357] Ácido 2-(5-bromo-4-(4-ciclopropilnaftalen-1-il)-4H-1,2,4- triazol-3-iltio)acético pode ser reagido com hidroxilamina para formar 2-(5-bromo-4-(4-ciclopropilnaftalen-1-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltio)-N- hidroxiacetamida. O uso de uma hidroxilamina N-substituída forneceriao produto N-substituído.

Formas adicionais dos compostos aqui revelados Isômeros

[000358] Em algumas modalidades, os compostos aqui descritos existem como isômeros geométricos. Em algumas modalidades, os compostos aqui descritos possuem uma ou mais ligações duplas. Os compostos aqui apresentados incluem isômeros all cis, trans, syn, anti, entgegen (E) e zusammen (Z), bem como as misturas correspondentes destes. Em algumas situações, os compostos existem como tautômeros. Os compostos aqui descritos incluem todos os tautômeros possíveis dentro das fórmulas aqui descritas. Em algumas situações, os compostos aqui descritos possuem um ou mais centros quirais e cada centro existe na configuração R, ou na configuração S. Os compostos aqui descritos incluem todas as formas diastereoméricas, enantioméricas e epiméricas, além das misturas correspondentes destes. Em modalidades adicionais dos compostos e métodos aqui fornecidos, misturas de enantiômeros e/ou diastereoisômeros, resultando de uma única etapa preparativa, combinação ou interconversão são úteis para as aplicações aqui descritas. Em algumas modalidades, os compostos aqui descritos são preparados como seus estereoisômeros individuais por reação de uma mistura racêmica do composto com um agente de resolução oticamente ativo para formar um par de compostos diastereoisoméricos, separação dos diastereômeros e recuperação dos enantiômeros oticamente puros. Em algumas modalidades, complexos dissociáveis são preferidos (por exemplo, sais diastereoméricos cristalinos). Em algumas modalidades, os diastereômeros possuem propriedades físicas distintas (por exemplo, pontos de fusão, pontos de ebulição, solubilidades, reatividade etc.) e são separados se beneficiando dessas diferenças. Em algumas modalidades, os diastereômeros são separados por cromatografia quiral ou, preferivelmente, por técnicas de separação/resolução baseadas em diferenças na solubilidade. Em algumas modalidades, o enantiômero oticamente puro é então recuperado, juntamente com o agente de resolução, por qualquer meio prático que não resultasse em racemização.Compostos marcados

[000359] Em algumas modalidades, os compostos aqui descritos existem em suas formas isotopicamente marcadas. Em algumas modalidades, os métodos aqui revelados incluem métodos de tratamento de doenças por administração desses compostos isotopicamente marcados. Em algumas modalidades, os métodos aqui revelados incluem métodos de tratamento de doenças por administração desses compostos isotopicamente marcados como composições farmacêuticas. Dessa forma, em algumas modalidades, os compostos aqui revelados incluem compostos isotopicamente marcados, que são idênticos àqueles aqui citados, mas um ou mais átomos são substituídos por um átomo que possui uma massa atômica ou um número de massa diferente da massa atômica ou número de massa normalmente encontrado na natureza. Exemplos de isótopos que podem ser incorporados em compostos da invenção incluem isótopos de hidrogênio, carbono, nitrogênio, oxigênio, fósforo, enxofre, flúor e cloreto como, por exemplo, 2H, 3H, 13C, 14C, l5N, 180, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F e 36Cl, respectivamente. Os compostos aqui descritos, e os metabólitos, sais farmaceuticamente aceitáveis, ésteres, pró- fármacos, solvato, hidratos ou derivados destes que contêm os isótopos mencionados anteriormente e/ou outros isótopos de outros átomos estão dentro do escopo dessa invenção. Certos compostos isotopicamente marcados, por exemplo, aqueles nos quais isótopos radioativos como, por exemplo, 3H e 14C, são incorporados, são úteis em ensaios de distribuição tecidual de fármacos e/ou substratos. Isótopos tritiados, ou seja, 3H e carbono-14, ou seja, 14C, são particularmente preferidos por sua facilidade de preparação e detectabilidade. Além disso, a substituição com isótopos pesados como, por exemplo, deutério, ou seja, 2H, produz certas vantagens terapêuticas resultantes da maior estabilidade metabólica, por exemplo, meia-vida in vivo aumentada ou necessidades de dosagem reduzidas. Em algumas modalidades, os compostos isotopicamente marcados, sal farmaceuticamente aceitável, éster, pró-fármaco, solvato, hidrato ou derivado destes, é preparado por qualquer método adequado.

[000360] Em algumas modalidades, os compostos aqui descritos são marcados por outros meios, incluindo, sem limitação, o uso de cromóforos ou porções fluorescentes, marcadores bioluminescentes ou marcadores quimioluminescentes.Metabólitos

[000361] Em algumas modalidades, os compostos aqui descritos existem como seus metabólitos. Em algumas modalidades, os métodos aqui revelados incluem métodos de tratamento de doenças por administração desses metabólitos. Em algumas modalidades, os métodos aqui revelados incluem métodos de tratamento de doenças por administração desses metabólitos as composições farmacêuticas.

[000362] Os compostos aqui descritos são metabolizados por diversos mecanismos metabólicos (por exemplo, hidrólise, oxidação, glicólise, fosforilação, alquilação, e semelhantes). Embora sem se fixar a uma teoria específica, o esquema abaixo ilustra dois sítios de clivagem possíveis nos quais um composto de Fórmula (I) poderia ser metabolizado para produzir os metabólitos indicados. Aqueles habilitados na técnica poderiam prever vias metabólicas adicionais para produzir outros metabólitos, que também estão aqui incluídos.

Sais farmaceuticamente aceitáveis

[000363] Em algumas modalidades, os compostos aqui descritos existem como seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Em algumas modalidades, os métodos aqui revelados incluem métodos de tratamento de doenças por administração desses sais farmaceuticamente aceitáveis. Em algumas modalidades, os métodos aqui revelados incluem métodos de tratamento de doenças por administração desses sais farmaceuticamente aceitáveis como composições farmacêuticas.

[000364] Em algumas modalidades, os compostos aqui descritos possuem grupos acídicos ou básicos e, portanto, com qualquer uma entre diversas bases inorgânicas ou orgânicas, e ácidos inorgânicos e orgânicos, para formar um sal farmaceuticamente aceitável. Em algumas modalidades, esses sais são preparados in situ durante o isolamento e a purificação finais dos compostos da invenção, ou reagindo-se separadamente um composto purificado em sua forma livre com um ácido ou uma base adequada, e isolando-se o sal assim formado.

[000365] Exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis incluem aqueles sais preparados por reação dos compostos aqui descritos com um mineral, ácido orgânico ou base inorgânica, estes sais incluindo, acetato, acrilato, adipato, alginato, aspartato, benzoato, benzenossulfonato, bissulfato, bissulfito, brometo, butirato, butin-1,4- dioato, canforato, canforsulfonato, caproato, caprilato, clorobenzoato, cloreto, citrato, ciclopentanopropionato, decanoato, digluconato, diidrogenfosfato, dinitrobenzoato, dodecilsulfato, etanossulfonato, formato, fumarato, glicoheptanoato, glicerofosfato, glicolato, hemissulfato, heptanoato, hexanoato, hexino-1,6-dioato,hidroxibenzoato, y-hidroxibutirato, cloridrato, hidrobrometo, hidroiodeto, 2-hidroxietanossulfonato, iodeto, isobutirato, lactato, maleato, malonato, metanossulfonato, mandelato, metafosfato,metanossulfonato, metoxibenzoato, metilbenzoato,monohidrogenfosfato, 1-naftalenossulfonato, 2-naftalenossulfonato, nicotinato, nitrato, palmoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, fosfato, picrato, pivalato, propionato, pirossulfato, pirofosfato, propiolato, ftalato, fenilacetato, fenilbutirato, propanossulfonato, salicilato, succinato, sulfato, sulfito, succinato, suberato, sebacato, sulfonato, tartarato, tiocianato, tosilato undeconato e xilenossulfonato.

[000366] Além disso, os compostos aqui descritos podem ser preparados como sais farmaceuticamente aceitáveis formados por reação da forma de base livre do composto com um ácido inorgânico ou orgânico farmaceuticamente aceitável, incluindo, sem limitação, ácidos inorgânico como, por exemplo, ácido clorídrico, ácido hidrobrômico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido metafosfórico, e semelhantes; e ácidos orgânico como, por exemplo, ácido acético, ácido propiônico, ácido hexanóico, ácido ciclopentanopropiônico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido lático, ácido malônico, ácido succínico, ácido málico, ácido maléico, ácido fumárico, ácido Q-toluenossulfônico, ácido tartárico, ácido trifluoracético, ácido cítrico, ácido benzóico, ácido 3-(4- hidroxibenzoil) benzóico, ácido cinâmico, ácido mandélico, ácido arilsulfônico, ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido 1,2-etanodissulfônico, ácido 2-hidroxietanossulfônico, ácido benzenossulfônico, ácido 2- naftalenossulfônico, ácido 4-metilbiciclo-[2.2.2]oct-2-eno-1-carboxílico, ácido glicoheptônico, ácido 4,4’-metilenobis-(3-hidróxi-2-eno-1- carboxílico), ácido 3-fenilpropiônico, ácido trimetilacético, ácido butilacético terciário, ácido lauril sulfúrico, ácido glucônico, ácido glutâmico, ácido hidroxinaftóico, ácido salicílico, ácido esteárico e ácido mucônico. Em algumas modalidades, outros ácidos como, por exemplo, ácido oxálico, embora eles próprios não sejam farmaceuticamente aceitáveis, são empregados na preparação de sais úteis como intermediários na obtenção dos compostos da invenção e seus sais de adição ácida farmaceuticamente aceitáveis.

[000367] Em algumas modalidades, aqueles compostos aqui descritos que compreendem um grupo ácido livre reagem com uma base adequada, por exemplo, o hidróxido, carbonato, bicarbonato, sulfato, de um cátion de metal farmaceuticamente aceitável, com amônia, ou com uma amina orgânico primária, secundária ou terciária farmaceuticamente aceitável. Sais representativos de metais alcalinos ou alcalinos terrosos incluem os sais de lítio, sódio, potássio, cálcio, magnésio e alumínio e semelhantes. Exemplos ilustrativos de bases incluem hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de colina, carbonato de sódio, N+(C1-4 alquil)4, e semelhantes.

[000368] Aminas orgânicas representativas úteis para a formação de sais de adição básica incluem etilamina, dietilamina, etilenodiamina, etanolamina, dietanolamina, piperazina e semelhantes. Dever-se entender que os compostos aqui descritos também incluem a quaternização de quaisquer grupos básicos contendo nitrogênio que contenham. Em algumas modalidades, produtos hidrossolúveis ou lipossolúveis ou dispersíveis são obtidos por essa quaternização. Os compostos aqui descritos podem ser preparados como sais farmaceuticamente aceitáveis formados quando um próton acídico presente no composto parente é substituído por um íon de metal, por exemplo, um íon de metal alcalino, um íon de metal alcalino terroso ou um íon de alumínio; ou se coordena com uma base orgânica. Sais de adição básica também podem ser preparados por reação da forma de ácido livre dos compostos aqui descritos com uma base inorgânica ou orgânica farmaceuticamente aceitável, incluindo, sem limitação, bases orgânicas como, por exemplo, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, trometamina, N-metilglucamina, e semelhantes, e bases inorgânicas como, por exemplo, hidróxido de alumínio, hidróxido de cálcio, hidróxido de potássio, carbonato de sódio, hidróxido de sódio, e semelhantes. Além disso, as formas de sal dos compostos revelados podem ser preparadas com o uso de sais dos materiais de partida ou intermediários.Solvatos

[000369] Em algumas modalidades, os compostos aqui descritos existem como solvatos. A invenção fornece métodos de tratamento de doenças por administração desses solvatos. A invenção ainda fornece métodos de tratamento de doenças por administração desses solvatos como composições farmacêuticas.

[000370] Solvatos contêm quantidades estequiométricas ou não estequiométricas de um solvente e, em algumas modalidades, são formados durante o processo de cristalização com solventes farmaceuticamente aceitáveis como, por exemplo, água, etanol, e semelhantes. Hidratos são formados quando o solvente é água, ou alcoolatos são formados quando o solvente é álcool. Solvatos dos compostos aqui descritos podem ser convenientemente preparados ou formados durante os processos aqui descritos. Apenas como exemplo, hidratos dos compostos aqui descritos podem ser convenientemente preparados por recristalização por uma mistura de solvente aquoso/orgânico, usando solventes orgânicos que incluem, sem limitação, dioxano, tetrahidrofurano ou metanol. Além disso, os compostos aqui fornecidos podem existir em formas não solvatadas e em formas solvatadas. Em geral, as formas solvatadas são consideradas equivalentes às formas não solvatadas para as finalidades dos compostos e métodos aqui fornecidos.Polimorfos

[000371] Em algumas modalidades, os compostos aqui descritos existem como polimorfos. A invenção fornece métodos de tratamento de doenças por administração desses polimorfos. A invenção ainda fornece métodos de tratamento de doenças por administração desses polimorfos como composições farmacêuticas.

[000372] Dessa forma, os compostos aqui descritos incluem todas suas formas cristalinas, conhecidas como polimorfos. Polimorfos incluem os diferentes arranjos de compactação cristal da mesma composição de elementos de um composto. Em certos casos, polimorfos possuem padrões de difração de raios X, espectros infravermelhos, pontos de fusão, densidade, rigidez, formato do cristal, propriedades ópticas e elétricas, estabilidade e solubilidade diferentes. Em certos casos, vários fatores como, por exemplo, o solvente de recristalização, a taxa de cristalização e a temperatura de armazenamento, fazem com que uma única forma cristal domine.Pró-fármacos

[000373] Em algumas modalidades, os compostos aqui descritos existem na forma de pró-fármaco. A invenção fornece métodos de tratamento de doenças por administração desses pró-fármacos. A invenção ainda fornece métodos de tratamento de doenças por administração desses pró-fármacos como composições farmacêuticas.

[000374] Pró-fármacos são geralmente precursores farmacológicos que, após administração a um indivíduo e subseqüente absorção, são convertidos em uma espécie ativa, ou mais ativa, por meio de algum processo como, por exemplo, conversão por uma via metabólica. Alguns pró-fármacos possuem um grupo químico presente no pró- fármaco que o torna menos ativo e/ou confere solubilidade ou alguma outra propriedade ao fármaco. Após o grupo químico ter sido clivado e/ou modificado pelo pró-fármaco, o fármaco ativo é gerado. Pró- fármacos são freqüentemente úteis porque, em algumas situações, são mais fáceis de administrar do que o fármaco parente. Eles são, por exemplo, biodisponíveis por administração oral, enquanto o parente não o é. Em certos casos, o pró-fármaco também possui solubilidade aumentada em composições farmacêuticas em relação ao fármaco parente. Um exemplo, sem limitação, de um pró-fármaco seria um composto, como aqui descrito, que é administrado como um éster (o “pró-fármaco”) para facilitar a passagem através de uma membrana celular onde a hidrossolubilidade é prejudicial à mobilidade, mas que é então metabolicamente hidrolisado no ácido carboxílico, a entidade ativa, uma vez dentro da célula, onde a hidrossolubilidade é benéfica. Um exemplo adicional de um pró-fármaco pode ser um peptídeo curto (poli-aminoácido) ligado a um grupo ácido, em que o peptídeo é metabolizado para revelar a porção ativa (veja, por exemplo, Bundgaard, “Design and Application of Prodrugs” em “A Textbook of Drug Design and Development”, Krosgaard-Larsen e Bundgaard, Ed., 1991, Capítulo 5, 113-191, que é aqui incorporado por referência).

[000375] Em algumas modalidades, os pró-fármacos são projetados como derivados farmacológicos reversíveis, para uso como modificadores para aumentar o transporte de fármaco a locais específicos de tecidos. O design de pró-fármacos até hoje tem como objetivo aumentar a hidrossolubilidade efetiva do composto terapêutico para ter como alvo regiões onde a água é o solvente principal.

[000376] Adicionalmente, derivados pró-fármacos de compostos aqui descritos podem ser preparados por métodos aqui descritos ou de algum outro modo conhecidos na técnica (para mais detalhes veja Saulnier e cols., Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 1994, 4, 1985). Apenas como exemplo, pró-fármacos apropriados podem ser preparados por reação de um composto não derivatizado com um agente de carbamilação adequado como, sem limitação, 1,1- aciloxialquilcarbanocloridrato, carbonato de para-nitrofenil, ou semelhantes. As formas de pró-fármaco dos compostos aqui descritos, em que o pró-fármaco é metabolizado in vivo para produzir um derivado como aqui apresentado estão incluídas dentro do escopo das reivindicações. Na verdade, alguns dos compostos aqui descritos são pró-fármacos para outro derivado ou composto ativo.

[000377] Em algumas modalidades, pró-fármacos incluem compostos nos quais um resíduo de aminoácido, ou uma cadeia polipeptídica de dois ou mais (por exemplo, dois, três ou quatro) resíduos de aminoácido é unido covalentemente por meio de uma ligação amida ou éster a um grupo amino, hidróxi ou ácido carboxílico livre dos compostos da presente invenção. Os resíduos de aminoácidos incluem, sem limitação, os 20 aminoácidos de ocorrência natural e também inclui 4-hidroxiprolina, hidroxilisina, demosina, isodemosina, 3-metilhistidina, norvalina, beta-alanina, ácido gama- aminobutírico, citrulina, homocisteína, homoserina, ornitina e metionina sulfona. Em outras modalidades, pró-fármacos incluem compostos nos quais um resíduo de ácido nucléico, ou um oligonucleotídeo de dois ou mais (por exemplo, dois, três ou quatro) resíduos de ácido nucléico é unido covalentemente a um composto da presente invenção.

[000378] Pró-fármacos farmaceuticamente aceitáveis dos compostos aqui descritos também incluem, sem limitação, ésteres, carbonatos, tiocarbonatos, derivados N-acil, derivados N-aciloxialquil, derivados quaternários de aminas terciárias, bases de N-Mannich, bases de Schiff, conjugados de aminoácidos, ésteres de fosfato, sais metálicos e sulfonato ésteres. Compostos que possuem grupos amino, amido, hidróxi ou carboxílico livres podem ser convertidos em pró-fármacos. Por exemplo, grupos carboxil livres podem ser derivatizados como amidas ou alquil ésteres. Em certos casos, todas essas porções de pró-fármaco incorporam grupos que incluem, sem limitação, funcionalidades éter, amina e ácido carboxílico.

[000379] Pró-fármacos hidróxi incluem ésteres, como, por exemplo, sem limitação, aciloxialquil (por exemplo, aciloximetil, aciloxietil) ésteres, alcoxicarboniloxialquil ésteres, alquil ésteres, aril ésteres, ésteres de fosfato, sulfonato ésteres, sulfato ésteres e dissulfeto contendo ésteres; éteres, amidas, carbamatos, hemissuccinatos, dimetilaminoacetatos e fosforiloximetiloxicarbonis, como apresentado em “Advanced Drug Delivery Reviews” 1996, 19, 115.

[000380] Pró-fármacos derivados de amina incluem, sem limitação, os seguintes grupos e combinações de grupos:

além de sulfonamidas e fosfonamidas.

[000381] Em certos casos, sítios em qualquer porção do anel aromático são suscetíveis a várias reações metabólicas e, portanto, a incorporação de substituintes apropriados nas estruturas do anel aromático pode reduzir, minimizar ou eliminar essa via metabólica.Composições farmacêuticas

[000382] São aqui descritas composições farmacêuticas. Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas compreendem uma quantidade eficaz de um composto de fórmula I, ou um metabólito, sal farmaceuticamente aceitável, éster, pró-fármaco, solvato, hidrato ou derivado deste. Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas compreendem uma quantidade eficaz de um composto de fórmula I, ou um metabólito, sal farmaceuticamente aceitável, éster, pró-fármaco, solvato, hidrato ou derivado deste, e pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável. Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas são para o tratamento de distúrbios. Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas são para o tratamento de distúrbios em um mamífero. Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas são para o tratamento de distúrbios em um ser humano.Modos de administração

[000383] Em algumas modalidades, os compostos e composições aqui descritos são administrados isoladamente ou em combinação com veículos farmaceuticamente aceitáveis, excipientes ou diluentes, em uma composição farmacêutica. A administração dos compostos e composições aqui descritos pode ser efetuada por qualquer método que permita a liberação dos compostos ao local de ação. Esses métodos incluem, embora sem limitação, liberação vias enterais (incluindo a via oral, tubo de alimentação gástrica ou duodenal, supositório retal e enema retal), vias parenterais (injeção ou infusão, incluindo intra-arterial, intracardíaca, intradérmica, intraduodenal, intramedular, intramuscular, intra-óssea, intraperitoneal, intratecal, intravascular, intravenosa, intravítrea, epidural e subcutânea), por inalação, administração transdérmica, transmucosa, sublingual, bucal e tópica (incluindo epicutânea, dérmica, enema, colírios, gotas auriculares, intranasal, vaginal), embora a via mais adequada possa depender, por exemplo, da condição e do distúrbio do receptor. Apenas como exemplo, os compostos aqui descritos podem ser administrados localmente à área que necessita de tratamento, por exemplo, por infusão local durante cirurgia, aplicação tópica como, por exemplo, cremes ou pomadas, injeção, cateter ou implante, o referido implante feito, por exemplo, de um material poroso, não poroso ou gelatinoso, incluindo membranas, por exemplo, membranas de sialastic ou fibras. A administração também pode ser por injeção direta no local de um tecido ou órgão doente.

[000384] Em algumas modalidades, formulações adequadas para administração oral são apresentadas como unidades distintas como, por exemplo, cápsulas, sachês ou comprimidos, cada um contendo uma quantidade predeterminada do ingrediente ativo; como um pó ou grânulos; como uma solução ou uma suspensão em um líquido aquoso ou em um líquido não aquoso; como uma emulsão líquida óleo-em-água ou água-em-óleo. Em algumas modalidades, o ingrediente ativo é apresentado como um bolo, eletuário ou pasta.

[000385] As preparações farmacêuticas que podem ser usadas oralmente incluem comprimidos, cápsulas push-fit feitas de gelatina, além de cápsulas macias lacradas feitas de gelatina e um plastificante, por exemplo, glicerol ou sorbitol. Comprimidos podem ser feitos por compressão ou moldagem, opcionalmente com um ou mais ingredientes acessórios. Comprimidos compactados podem ser preparados por compressão em uma máquina adequada do ingrediente ativo em uma forma que flui livremente como, por exemplo, um pó ou grânulos, opcionalmente misturado com ligantes, diluentes inertes, ou agentes lubrificantes, tensoativos ou de dispersão. Comprimidos moldados podem ser feitos por moldagem em uma máquina adequada de uma mistura do composto em pó umedecido com um diluente líquido inerte. Em algumas modalidades, os comprimidos são revestidos ou marcados e são formulados de modo a fornecer liberação lenta ou controlada do ingrediente ativo nele contidos. Todas as formulações para administração oral devem estar em dosagens adequadas a esta administração. As cápsulas push-fit podem conter os ingredientes ativos misturados com enchimentos como, por exemplo, lactose, ligantes como, por exemplo, amidos e/ou lubrificantes como, por exemplo, talco ou estearato de magnésio e, opcionalmente, estabilizantes. Nas cápsulas macias, os compostos ativos podem ser dissolvidos ou suspensos em líquidos adequados como, por exemplo, óleos graxos, parafina líquida ou polietileno glicóis líquidos. Em algumas modalidades, são adicionados estabilizantes. Os núcleos de drágeas são fornecidos com revestimentos adequados. Para essa finalidade, soluções concentradas de açúcar podem ser usadas, as quais opcionalmente podem conter goma arábica, talco, polivinil pirrolidona, gel de carbopol, polietileno glicol e/ou dióxido de titânio, soluções de laca e solventes orgânicos ou misturas solventes adequadas. Corantes ou pigmentos podem ser adicionados aos comprimidos ou revestimentos de drágeas para identificação ou para caracterizar combinações diferentes de doses do composto ativo.

[000386] Em algumas modalidades, preparações farmacêuticas são formuladas para administração parenteral por injeção, por exemplo, por injeção em bolo ou infusão contínua. Formulações para injeção podem ser apresentadas em forma de dosagem unitária, por exemplo, em ampolas ou em recipientes multidoses, com um conservante adicionado. As composições podem assumir formas como suspensões, soluções ou emulsões em veículos oleosos ou aquosos, e podem conter agentes de formulação como, por exemplo, agentes de suspensão, estabilizantes e/ou de dispersão. As formulações podem ser apresentadas em recipientes de dose unitária ou multidoses, por exemplo, ampolas e frascos lacrados, e podem ser armazenadas na forma de pó ou em uma condição seca por congelamento (liofilizada) que necessita apenas da adição do veículo líquido estéril, por exemplo, solução salina ou água estéril sem pirogênio, imediatamente antes do uso. Soluções e suspensões de injeção extemporânea podem ser preparadas a partir de pós estéreis, grânulos e comprimidos dos tipos descritos previamente.

[000387] As formulações para administração parenteral incluem soluções estéreis aquosas e não aquosas (oleosas) para injeção dos compostos ativos que podem conter antioxidantes, tampões, bacteriostáticos e solutos que tornam a formulação isotônica com o sangue do receptor desejado; e suspensões aquosas e não aquosas estéreis que podem incluir agentes de suspensão e agentes espessantes. Solventes ou veículos lipofílicos adequados incluem óleos graxos como, por exemplo, óleo de gergelim, ou ésteres sintéticos de ácido graxo como, por exemplo, oleato de etila ou triglicerídeos, ou lipossomos. Suspensões aquosas para injeção podem conter substâncias que aumentam a viscosidade da suspensão, por exemplo, sódio carboximetil celulose, sorbitol ou dextrana. Opcionalmente, a suspensão também pode conter estabilizantes adequados ou agentes que aumentam a solubilidade dos compostos para permitir a preparação de soluções altamente concentradas.

[000388] As preparações farmacêuticas também podem ser formuladas como uma preparação de depósito. Essas formulações de longa ação podem ser administradas por implantação (por exemplo, por via subcutânea ou intramuscular) ou por injeção intramuscular. Dessa forma, por exemplo, os compostos podem ser formulados com materiais poliméricos ou hidrofóbicos adequados (por exemplo, como uma emulsão em um óleo aceitável) ou resinas de troca iônica, ou como derivados pouco solúveis, por exemplo, como um sal pouco solúvel.

[000389] Para administração bucal ou sublingual, as composições podem assumir a forma de comprimidos, losangos, pastilhas, ou géis formulados de forma convencional. Essas composições podem compreender o ingrediente ativo em uma base flavorizada como, por exemplo, sacarose e acácia ou tragacanto.

[000390] As preparações farmacêuticas também podem ser formuladas em composições retais como supositórios ou enemas de retenção, por exemplo, contendo bases convencionais de supositórios como, por exemplo, manteiga de cacau, polietileno glicol ou outros glicerídeos.

[000391] As preparações farmacêuticas podem ser administradas topicamente, ou seja, por administração não sistêmica. Isso inclui a aplicação de um composto da presente invenção externamente à epiderme ou à cavidade bucal e a instilação de um composto desse tipo no ouvido, olhos e nariz, de tal forma que o composto não entre significativamente na corrente sangüínea. Em contraste, administração sistêmica refere-se à administração oral, intravenosa, intraperitoneal e intramuscular.

[000392] Preparações farmacêuticas adequadas à administração tópica incluem preparações líquidas ou semilíquidas adequadas à penetração através da pele até o local de inflamação como, por exemplo, géis, ungüentos, loções, cremes, pomadas ou pastas, e gotas adequadas à administração aos olhos, ouvidos ou nariz. O ingrediente ativo pode compreender, para administração tópica, de 0,001% a 10% p/p, por exemplo, de 1% a 2% por peso da formulação. No entanto, ele pode compreender até 10% p/p, mas preferivelmente compreenderá menos de 5% p/p, mais preferivelmente de 0,1% a 1% p/p da formulação.

[000393] Preparações farmacêuticas para administração por inalação são convenientemente liberadas por um insuflador, embalagens pressurizadas de nebulizador ou outros meios convenientes de liberação de um spray em aerossol. Embalagens pressurizadas podem compreender um propelente adequado como, por exemplo, diclorodifluormetano, triclorofluormetano, diclorotetrafluoretano, dióxido de carbono ou outro gás adequado. No caso de um aerossol pressurizado, a unidade de dosagem pode ser determinada fornecendo-se uma válvula para liberar uma quantidade metrificada. Alternativamente, para administração por inalação ou insuflação, as preparações farmacêuticas podem assumir a forma de uma composição de pó seco, por exemplo, uma mistura em pó do composto e uma base de pó adequada como, por exemplo, lactose ou amido. A composição em pó pode ser apresentada em forma de dosagem unitária, por exemplo, em cápsulas, cartuchos, gelatina ou embalagens em blister da qual o pó pode ser administrado com o auxílio de um inalador ou insuflador.

[000394] Dever-se entender que, além dos ingredientes particularmente mencionados acima, os compostos e composições aqui descritos podem incluir outros agentes convencionais na técnica, considerando-se o tipo de formulação em questão, por exemplo, aquelas adequadas à administração oral podem incluir agentes flavorizantes.Formulações

[000395] Os compostos ou composições aqui descritos podem ser liberados em uma vesícula, por exemplo, um lipossomo. Os compostos e composições farmacêuticas aqui descritas também podem ser liberadas em um sistema de liberação controlada, ou um sistema de liberação controlada pode ser colocado nas proximidades do alvo terapêutico. Em uma modalidade, uma bomba pode ser usada.

[000396] As composições farmacêuticas aqui descritas também podem conter o ingrediente ativo em uma forma adequada ao uso oral, por exemplo, como comprimidos, troches, losangos, suspensões aquosas ou oleosas, pós ou grânulos dispersíveis, emulsões, cápsulas rígidas ou macias, ou xaropes ou elixires. As composições destinadas ao uso oral são opcionalmente preparadas de acordo com métodos conhecidos, e essas composições podem conter um ou mais agentes selecionados do grupo que consiste em agentes adoçantes, agentes flavorizantes, agentes corantes e agentes conservantes a fim de fornecer preparações farmaceuticamente refinadas e palatáveis. Comprimidos contêm o ingrediente ativo misturado com excipientes farmaceuticamente aceitáveis atóxicos que são adequados à fabricação de comprimidos. Esses excipientes podem ser, por exemplo, diluentes inertes, por exemplo, carbonato de cálcio, carbonato de sódio, lactose, fosfato de cálcio ou fosfato de sódio; agentes de granulação e de desintegração, por exemplo, celulose microcristalina, croscarmelose sódica, amido de milho ou ácido algínico; agentes ligantes, por exemplo, amido, gelatina, polivinil- pirrolidona ou acácia, e agentes lubrificantes, por exemplo, estearato de magnésio, ácido esteárico ou talco. Os comprimidos podem ser não revestidos ou revestidos por técnicas conhecidas para mascarar o gosto do fármaco ou retardar a desintegração e absorção no trato gastrointestinal e, dessa forma, fornecer uma ação sustentada ao longo de um período mais longo. Por exemplo, um material para mascarar o gosto hidrossolúvel como, por exemplo, hidroxipropilmetil- celulose ou hidroxipropilcelulose, ou um material para retardo de tempo como, por exemplo, etil celulose ou acetato butirato de celulose, pode ser empregado, como adequado. As formulações para uso oral também podem ser apresentadas como cápsulas de gelatina rígida nas quais o ingrediente ativo é misturado um diluente sólido inerte, por exemplo, carbonato de cálcio, fosfato de cálcio ou caulim, ou como cápsulas de gelatina macia nas quais o ingrediente ativo é misturado com um veículo hidrossolúvel como, por exemplo, polietilenoglicol ou um meio oleoso, por exemplo, óleo de amendoim, parafina líquida ou azeite de oliva.

[000397] Suspensões aquosas contêm o material ativo misturado com excipientes adequados à fabricação de suspensões aquosas. Esses excipientes são agentes de suspensão, por exemplo, carboximetilcelulose sódica, metilcelulose, hidroxipropilmetil-celulose, alginato de sódio, polivinil-pirrolidona, goma tragacanto e goma acácia; agentes dispersantes ou umidificantes podem ser uma fosfatida de ocorrência natural, por exemplo, lecitina, ou produtos da condensação de um óxido de alquileno com ácidos graxos, por exemplo, estearato de polioxietileno, ou produtos da condensação de óxido de etileno com alcoóis alifáticos de cadeia longa, por exemplo, heptadecaetileno- oxicetanol, ou produtos da condensação de óxido de etileno com ésteres parciais derivados de ácidos graxos e um hexitol como, por exemplo, monooleato de polioxietileno sorbitol, ou produtos da condensação de óxido de etileno com ésteres parciais derivados de ácidos graxos e anidridos de hexitol, por exemplo, sorbitano monooleato de polietileno. As suspensões aquosas também podem conter um ou mais conservantes, por exemplo, p-hidroxibenzoato de etila ou n-propila, um ou mais agentes corantes, um ou mais agentes flavorizantes e um ou mais agentes adoçantes, por exemplo, sacarose, sacarina ou aspartame.

[000398] Veículos farmacêuticos adequados incluem diluentes ou enchimentos inertes, água e vários solventes orgânicos. As composições farmacêuticas podem, se desejado, conter ingredientes adicionais como, por exemplo, flavorizantes, ligantes, excipientes e semelhantes. Dessa forma, para administração oral, comprimidos que contêm vários excipientes, por exemplo, ácido cítrico, podem ser empregados juntos com vários desintegrantes como, por exemplo, amido, ácido algínico e certos silicatos complexos e com agentes ligantes como, por exemplo, sacarose, gelatina e acácia. Adicionalmente, agentes lubrificantes como, por exemplo, estearato de magnésio, lauril sulfato de sódio e talco, são freqüentemente úteis para a formação de comprimidos. Composições sólidas de tipo similar também podem ser empregadas em cápsulas preenchidas de gelatina macia e rígida. Materiais preferidos, portanto, incluem lactose ou açúcar lácteo e polietileno glicóis de alto peso molecular. Quando são desejadas suspensões aquosas ou elixires para administração oral, o composto ativo presente pode ser combinado com vários agentes adoçantes ou flavorizantes, matérias corantes ou corantes e, se desejado, agentes emulsificantes ou agentes de suspensão, junto com diluentes como, por exemplo, água, etanol, propileno glicol, glicerina, ou combinações destes.

[000399] Suspensões oleosas podem ser formuladas por suspensão do ingrediente ativo em um óleo vegetal, por exemplo, óleo de amendoim, azeite de oliva, óleo de gergelim ou óleo de coco, ou em óleo mineral como, por exemplo, parafina líquida. As suspensões oleosas podem conter um agente espessante, por exemplo, cera de abelha, parafina rígida ou álcool cetílico. Agentes adoçantes como, por exemplo, aqueles apresentados acima, e agentes flavorizantes podem ser adicionados para fornecer uma preparação oral palatável. Essas composições podem ser conservadas pela adição de um antioxidante como, por exemplo, hidroxianisol butilado ou alfa-tocoferol.

[000400] Pós e grânulos dispersíveis adequados à preparação de uma suspensão aquosa pela adição de água fornecem o ingrediente ativo misturado com um agente dispersante ou umidificante, agente de suspensão e um ou mais conservantes. Agentes dispersantes ou umidificantes e agentes de suspensão adequados são exemplificados por aqueles já mencionados acima. Excipientes adicionais, por exemplo, agentes adoçantes, flavorizantes e corantes, também podem estar presentes. Essas composições podem ser conservadas pela adição de um antioxidante como, por exemplo, ácido ascórbico.

[000401] As composições farmacêuticas também podem estar na forma de emulsões óleo-em-água. A fase oleosa pode ser um óleo vegetal, por exemplo, azeite de oliva ou óleo de amendoim, ou um óleo mineral, por exemplo, parafina líquida ou misturas destes. Agentes emulsificantes adequados podem ser fosfatidas de ocorrência natural, por exemplo, lecitina de soja, e ésteres ou ésteres parciais derivados de ácidos graxos e anidridos de hexitol, por exemplo, monooleato de sorbitano, e produtos da condensação dos referidos ésteres parciais com óxido de etileno, por exemplo, sorbitano monooleato de polioxietileno. As emulsões também podem conter agentes adoçantes, agentes flavorizantes, conservantes e antioxidantes.

[000402] Xaropes e elixires podem ser formulados com agentes adoçantes, por exemplo, glicerol, propileno glicol, sorbitol ou sacarose. Estas formulações também podem conter um demulcente, um conservante, agentes flavorizantes e corantes, e antioxidantes.

[000403] As composições farmacêuticas podem estar na forma de uma solução aquosa injetável estéril. Entre os veículos e solventes aceitáveis que podem ser empregados estão água, solução de Ringer e solução isotônica de cloreto de sódio. A preparação injetável estéril também pode ser uma microemulsão óleo-em-água injetável estéril em que o ingrediente ativo é dissolvido na fase oleosa. Por exemplo, o ingrediente ativo pode primeiro ser dissolvido em uma mistura de óleo de soja e lecitina. A solução oleosa então é introduzida em uma mistura de água e glicerol e processada para formar uma microemulsão. As soluções ou microemulsões injetáveis podem ser introduzidas na corrente sangüínea de um indivíduo por injeção local em bolo. Alternativamente, pode ser vantajosa administrar a solução ou microemulsão de modo a manter uma concentração circulante constante do presente composto. A fim de manter uma concentração constante, um dispositivo de liberação intravenosa contínua pode ser utilizado. Um exemplo de um dispositivo desse tipo é a bomba intravenosa Deltec CADD-PLUSTM modelo 5400. As composições farmacêuticas podem estar na forma de uma suspensão injetável estéril aquosa ou oleaginosa para administração intramuscular e subcutânea. Essa suspensão pode ser formulada de acordo com a técnica conhecida com o uso de agentes dispersantes ou umidificantes e agentes de suspensão adequados que foram mencionados acima. A preparação injetável estéril também pode ser uma solução ou suspensão injetável estéril em um diluente ou solvente atóxico parenteralmente aceitável, por exemplo, como uma solução em 1,3- butano diol. Além disso, óleos fixos estéreis são convencionalmente empregados como um solvente ou meio de suspensão. Para essa finalidade, qualquer mistura de óleo fixo pode ser empregado, incluindo mono- ou diglicerídeos sintéticos. Além disso, ácidos graxos como, por exemplo, ácido oléico, encontram utilidade na preparação de injetáveis.

[000404] As composições farmacêuticas também podem ser administradas na forma de supositórios para administração retal do fármaco. Essas composições podem ser preparadas por mistura do ingrediente ativo com um excipiente não irritante adequado que seja sólido em temperaturas normais, mas líquido na temperatura retal e, portanto, derreterá no reto para liberar o fármaco. Esses materiais incluem manteiga de cacau, gelatina glicerinada, óleos vegetais hidrogenados, misturas de polietileno glicóis de vários pesos moleculares e ésteres de ácido graxo de polietileno glicol.

[000405] Para uso tópico, podem ser usados cremes, pomadas, geléias, soluções ou suspensões etc., que contêm um composto ou composição da invenção. Como aqui usado, o termo “aplicação tópica” pode incluir locutórios e gargarejos.

[000406] As composições farmacêuticas podem ser administradas em forma intranasal por meio do uso tópico de veículos intranasais e dispositivos de liberação adequados, ou por meio de vias transdérmicas, com o uso de emplastros cutâneos transdérmicos. Para ser administrada na forma de um sistema de liberação transdérmica, a dosagem administração será, evidentemente, contínua, e não intermitente, por todo o regime de dosagem.

[000407] As formulações podem ser convenientemente apresentadas em forma de dosagem unitária e podem ser preparadas por qualquer um dos métodos conhecidos na técnica de farmácia. Todos os métodos incluem a etapa de associação de um composto da presente invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster, pró-fármaco ou solvato deste (“ingrediente ativo”) com o veículo que constitui um ou mais ingredientes acessórios. Em geral, as formulações são preparadas associando-se uniforme e intimamente o ingrediente ativo com veículos líquidos ou veículos sólidos finamente divididos, ou ambos, e depois, se necessário, moldando-se o produto na formulação desejada.

Formas de dosagem

[000408] A composição farmacêutica pode estar, por exemplo, em uma forma adequada à administração oral como um comprimido, cápsula, pílula, pó, formulações de liberação sustentada, solução, suspensão, para injeção parenteral como uma solução, suspensão ou emulsão estéril, para administração tópica como uma pomada ou creme ou para administração retal como um supositório. A composição farmacêutica pode estar em formas de dosagem unitária adequadas à administração única de dosagens precisas. A composição farmacêutica pode incluir um veículo ou excipiente farmacêutico convencional e um composto de acordo com a invenção como um ingrediente ativo. Além disso, ela pode incluir outros agentes, veículos, adjuvantes medicinais ou farmacêuticos etc.

[000409] Formas exemplares de administração parenteral incluem soluções ou suspensões de compostos ativos em soluções aquosas estéreis, por exemplo, soluções aquosas de propileno glicol ou dextrose. Essas formas de dosagem podem ser adequadamente tamponadas, se desejado.

Doses

[000410] A quantidade de composição farmacêutica administrada será primeiramente dependente do mamífero a ser tratado. Quando as composições farmacêuticas são administradas a um indivíduo humano, a dosagem diária será normalmente determinada pelo médico responsável pela prescrição, com a dosagem geralmente variando de acordo com a idade, sexo, dieta, peso, saúde geral e resposta do indivíduo, da gravidade dos sintomas do indivíduo, da indicação ou condição precisa tratada, da gravidade da indicação ou condição tratada, do tempo de administração, da via de administração, da disposição da composição, da taxa de excreção, combinação de fármacos e da avaliação do médico responsável pela prescrição. Além disso, a via de administração pode variar, dependendo da condição e sua gravidade. De preferência, a composição farmacêutica está em forma de dosagem unitária. Nesta forma, a preparação é subdividida em doses unitárias que contêm quantidades apropriadas do componente ativo, por exemplo, uma quantidade eficaz para se obter a finalidade desejada. A determinação da dosagem adequada para uma situação em particular está dentro dos conhecimentos da técnica. Geralmente, o tratamento é iniciado com dosagens menores, que são menores do que a dose ótima do composto. A seguir, a dosagem é aumentada em pequenas quantidades até que o efeito ótimo sob as circunstâncias seja alcançado. Por conveniência, a dosagem diária total pode ser dividida e administrada em porções durante o dia, se desejado. A quantidade e freqüência de administração dos compostos aqui descritos e, se aplicável, de outros agentes terapêuticos e/ou terapias, será regulada de acordo com a avaliação do médico assistente, considerando fatores como descritos acima. Dessa forma, a quantidade de composição farmacêutica a ser administrada pode variar amplamente. A administração pode ocorrer em uma quantidade entre cerca de 0,001 mg/kg de peso corporal até cerca de 100 mg/kg de peso corporal por dia (administrada em doses únicas ou divididas), mais preferivelmente pelo menos cerca de 0,1 mg/kg de peso corporal por dia. Uma dosagem terapêutica em particular pode incluir, por exemplo, de cerca de 0,01 mg a cerca de 7000 mg de composto e, preferivelmente, inclui, por exemplo, de cerca de 0,05 mg a cerca de 2.500 mg. A quantidade de composto ativo em uma dose unitária da preparação pode ser variada ou ajustada de cerca de 0,1 mg a 1.000 mg, preferivelmente de cerca de 1 mg a 300 mg, mais preferivelmente 10 mg a 200 mg, de acordo com a aplicação em particular. Em alguns casos, níveis de dosagem abaixo do limite inferior da faixa citada anteriormente podem ser mais do que adequados, enquanto em outros casos doses ainda maiores podem ser empregadas, sem causar nenhum efeito colateral danoso, por exemplo, dividindo-se essas doses maiores em várias doses menores para administração ao longo do dia. A quantidade administrada irá variar, dependendo do valor da IC50 particular do composto usado. Em aplicações combinadas nas quais o composto não é a única terapia, pode ser possível administrar quantidades menores de composto e ainda ter efeito terapêutico ou profilático.Terapias combinadas

[000411] Os compostos aqui descritos ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, polimorfo, éster, tautômero ou pró-fármaco destes, podem ser administrados como terapia única. Os compostos aqui descritos ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, polimorfo, éster, tautômero ou pró-fármaco destes, também podem ser administrados em combinação com outra terapia ou terapias.

[000412] Por exemplo, a eficácia terapêutica de um dos compostos aqui descritos pode ser aumentada pela administração de um adjuvante (ou seja, o próprio adjuvante pode ter apenas benefício terapêutico mínimo, mas em combinação com outro agente terapêutico, o benefício terapêutico global para o indivíduo é aumentado). Ou, apenas como exemplo, o benefício apresentado pelo um indivíduo pode ser aumentado pela administração de um dos compostos aqui descritos com outro agente terapêutico (que também inclui um regime terapêutico) que também possui benefício terapêutico. Apenas como exemplo, em um tratamento para gota que envolve a administração de um dos compostos aqui descritos, o benefício terapêutico aumentado pode resultar pelo fornecimento adicional ao indivíduo de outro agente terapêutico para gota. Ou, apenas como exemplo, se um dos efeitos colaterais apresentados por um indivíduo ao receber um dos compostos aqui descritos é náusea, então pode ser adequado administrar um agente antináusea em combinação com o composto. Ou a terapia adicional ou terapias adicionais podem incluir, sem limitação, fisioterapia, psicoterapia, radioterapia, aplicação de compressas a uma área doente, repouso, dieta alterada, e semelhantes. Independentemente da doença, distúrbio ou condição tratado, o benefício global apresentado pelo indivíduo pode ser aditivo das duas terapias ou agentes terapêuticos, ou o indivíduo pode apresentar um benefício sinérgico.

[000413] Nos casos em que os compostos aqui descritos são administrados em combinação com outros agentes terapêuticos, os compostos aqui descritos não precisam ser administrados na mesma composição farmacêutica que os outros agentes terapêuticos, e podem, por causa de características físicas e químicas diferentes, ser administrados por uma via diferente. Por exemplo, os compostos/composições podem ser administrados oralmente para gerar e manter bons níveis sangüíneos destes, enquanto o outro agente terapêutico pode ser administrado por via intravenosa. Dessa forma, os compostos aqui descritos podem ser administrados concomitantemente (por exemplo, simultaneamente, basicamente simultaneamente ou dentro de mesmo protocolo de tratamento), seqüencialmente ou dosados separadamente dos outros agentes terapêuticos. A administração inicial pode ser feita de acordo com protocolos estabelecidos conhecidos na técnica, e depois, com base nos efeitos observados, a dosagem, os modos de administração e os momentos de administração podem ser modificados pelo clínico responsável.

[000414] A escolha do composto e do outro agente terapêutico em particular dependerá do diagnóstico dos médicos assistentes e de sua avaliação da condição do indivíduo e do protocolo de tratamento apropriado. Em algumas modalidades, o agente adicional é um inibidor de URAT 1, um inibidor de xantina oxidase, uma xantina desidrogenase, um inibidor da xantina oxidorredutase, um inibidor de nucleosídeo purina fosforilase (PNP), um inibidor do transportador de ácido úrico, um inibidor do transportador de glicose (GLUT), um inibidor de GLUT-9, um inibidor do veículo de soluto do membro 9 da família 2 (transportador facilitado de glicose) (SLC2A9) um inibidor do transportador orgânico de ânion (OAT), um inibidor de OAT-4, ou combinações destes. Em certos casos, URAT 1 é um permutador de íon que medeia o transporte de urato. Em certos casos, URAT I medeia o transporte de urato no túbulo proximal. Em certos casos, URAT I permuta urato em um túbulo proximal por lactato e nicotinato. Em certos casos, xantina oxidase oxida hipoxantina em xantina, e ainda em ácido úrico. Em certos casos, xantina desidrogenase catalisa a conversão de xantina, NAD+ e H2O em urato, NADH, e H+. Em algumas modalidades, o agente adicional é alopurinol, febuxostat (ácido 2-(3-ciano-4-isobutoxifenil)-4-metil-1,3-tiazol-5-carboxílico),FYX-051 (4-(5-piridin-4-il-1H-[1,2,4]triazol-3-il)piridina-2-carbonitrila),probenecide, sulfinpirazona, benzobromarona, acetaminofeno, esteróides, fármacos antiinflamatórios não esteróides (NSAIDs), hormônio adrenocorticotrófico (ACTH), colchicina, um glicocorticóide, um androgênio, um inibidor da cox-2, um PPAR agonista, naproxeno, sevelamer, sibutramina, troglitazona, proglitazona, outro agente de redução de ácido úrico, losartan, ácido fíbrico, benziodarona, salicilato, anlodipina, vitamina C, ou combinações destes.

Doenças

[000415] São aqui descritos métodos de tratamento de uma doença em um indivíduo que sofre da referida doença que compreende a administração ao referido indivíduo de uma quantidade eficaz de uma composição que compreende um composto aqui revelado ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, polimorfo, éster, tautômero ou pró-fármaco deste.

[000416] Também são aqui descritos métodos de prevenção ou retardo do surgimento de uma doença em um indivíduo em risco para o desenvolvimento da referida doença que compreende a administração ao referido indivíduo de uma quantidade eficaz para evitar ou retardar o surgimento da referida doença, de uma composição que compreende um composto aqui revelado ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, polimorfo, éster, tautômero ou pró-fármaco deste.

[000417] Ainda são aqui descritos métodos para a profilaxia outratamento de qualquer doença ou distúrbio em que níveis aberrantes de ácido úrico têm uma participação, incluindo, sem limitação:hiperuricemia, gota, atrite gotosa, atrite inflamatória, doença renal, nefrolitíase (cálculos renais), inflamação articular, deposição de cristais de urato em articulações, urolitíase (formação de cálculos no trato urinário), deposição de cristais de urato no parênquima renal, síndrome de Lesch-Nyhan, síndrome de Kelley-Seegmiller, flare da gota, gotosa tofácea, insuficiência renal, ou combinações destes, em um ser humano ou outro mamífero. Os métodos aqui revelados estendem esse uso e ao uso dos compostos para a fabricação de um medicamento para o tratamento dessas doenças ou distúrbios. Além disso, os métodos aqui revelados estendem a administração a um ser humano de uma quantidade eficaz de um composto aqui revelado para o tratamento de qualquer uma dessas doenças ou distúrbios.

[000418] Os indivíduos que podem ser tratados com os compostos aqui descritos, ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster, pró- fármaco, solvato, hidrato ou derivado dos referidos compostos, de acordo com os métodos dessa invenção incluem, por exemplo, indivíduos que foram diagnosticados como tendo gota, atrite gotosa, atrite inflamatória, doença renal, nefrolitíase (cálculos renais), inflamação articular, deposição de cristais de urato em articulações, urolitíase (formação de cálculos no trato urinário), deposição de cristais de urato no parênquima renal, síndrome de Lesch-Nyhan, síndrome de Kelley-Seegmiller, flare da gota, gotosa tofácea, insuficiência renal, ou combinações destes.

[000419] Em algumas modalidades, um indivíduo que possui um nível aberrante de ácido úrico recebe a administração de uma quantidade de pelo menos um composto aqui revelado suficiente para modular o nível aberrante de ácido úrico (por exemplo, a um nível medicamente aceitável). Em algumas modalidades, um indivíduo tratado com os compostos aqui revelados exibe níveis aberrantes de ácido úrico em que os níveis de ácido úrico no sangue excedem uma faixa medicamente aceita (ou seja, hiperuricemia). Em algumas modalidades, um indivíduo tratado com os compostos aqui revelados exibe níveis aberrantes de ácido úrico em que níveis de ácido úrico no sangue excedem 360 μmol/l (6 mg/dl) para um indivíduo do sexo feminino ou 400 μmol/l (6,8 mg/dl) para um indivíduo do sexo masculino. Em algumas modalidades, um indivíduo tratado com os compostos aqui revelados exibe níveis aberrantes de ácido úrico em que níveis de ácido úrico na urina excedem uma faixa medicamente aceita (ou seja, hiperuricosúria). Em algumas modalidades, um indivíduo tratado com os compostos aqui revelados exibe níveis aberrantes de ácido úrico em que níveis de ácido úrico na urina excedem 800 mg/dia (em um indivíduo do sexo masculino) e acima de 750 mg/dia (em um indivíduo do sexo feminino).

[000420] Em algumas modalidades, um indivíduo tratado com os compostos aqui revelados (1) exibe níveis aberrantes de ácido úrico, e (2) sofre de um distúrbio cardiovascular. Em algumas modalidades, um indivíduo tratado com os compostos aqui revelados (1) exibe níveis aberrantes de ácido úrico, e (2) sofre de um aneurisma; angina; aterosclerose; um acidente vascular encefálico; doença cerebrovascular; insuficiência cardíaca congestiva; doença arterial coronariana; e/ou um infarto do miocárdio. Em algumas modalidades, um indivíduo tratado com os compostos aqui revelados (1) exibe níveis aberrantes de ácido úrico, e (2) exibe (a) níveis de proteína C reativa (CRP) acima de cerca de 3,0 mg/l; (b) níveis de homocisteína acima de cerca de 15,9 mmol/l; (c) níveis de LDL acima de cerca de 160 mg/dl; (d) níveis de HDL abaixo de cerca de 40 mg/dl; e/ou (e) níveis séricos de creatinina acima de cerca de 1,5 mg/dl.

[000421] Em algumas modalidades, um indivíduo tratado com os compostos aqui revelados (1) exibe níveis aberrantes de ácido úrico, e (2) sofre de diabetes. Em algumas modalidades, um indivíduo tratado com os compostos aqui revelados (1) exibe níveis aberrantes de ácido úrico, e (2) sofre de diabetes do Tipo I. Em algumas modalidades, um indivíduo tratado com os compostos aqui revelados (1) exibe níveis aberrantes de ácido úrico, e (2) sofre de diabetes do Tipo II. Em algumas modalidades, um indivíduo tratado com os compostos aqui revelados (1) exibe níveis aberrantes de ácido úrico, e (2) sofre de uma perda de células beta das ilhotas de Langerhans no pâncreas. Em algumas modalidades, um indivíduo tratado com os compostos aqui revelados (1) exibe níveis aberrantes de ácido úrico, e (2) sofre de resistência à insulina e/ou sensibilidade reduzida à insulina. Em algumas modalidades, um indivíduo tratado com os compostos aqui revelados (1) exibe níveis aberrantes de ácido úrico, e (2) exibe (a) um nível plasmático de glicose em jejum > 126 mg/dl; (b) um nívelplasmático de glicose > 200 mg/dl duas horas após um teste de tolerância à glicose; e/ou (c) sintomas de hiperglicemia e níveis plasmáticos de glicose casuais > 200 mg/dl (11,1 mmol/l).

[000422] Em algumas modalidades, um indivíduo tratado com os compostos aqui revelados (1) exibe níveis aberrantes de ácido úrico, e (2) sofre de síndrome metabólica. Em algumas modalidades, um indivíduo tratado com os compostos aqui revelados (1) exibe níveis aberrantes de ácido úrico, e (2) sofre de (a) diabetes melito, tolerância deficiente à glicose, glicose de jejum e/ou resistência à insulina deficiente, (b) pelo menos dois de (i) pressão arterial: > 140/90 mmHg; (ii) dislipidemia: triglicerídeos (TG): > 1,695 mmol/l e colesterol de lipoproteína de alta densidade (HDL-C) < 0,9 mmol/l (homens), < 1,0 mmol/l (mulheres); (iii) obesidade central: proporção cintura-quadril > 0,90 (homens); > 0,85 (mulheres) e/ou índice de massa corporal > 30 kg/m2; e (iv) microalbuminúria: proporção de excreção urinária de albumina > 20 mg/min ou proporção de albumina:creatinina > 30 mg/g. Em algumas modalidades, um indivíduo tratado com os compostos aqui revelados (1) exibe níveis aberrantes de ácido úrico, e (2) sofre de resistência à insulina (ou seja, os maiores 25% dos valores da insulina de jejum entre indivíduos não diabéticos) e (b) pelo menos dois de (i) obesidade central: circunferência da cintura > 94 cm (homens), > 80 cm (mulheres); (ii) dislipidemia: TG > 2,0 mmol/l e/ou HDL-C < 1,0 mmol/l ou tratados para dislipidemia; (iii) hipertensão: pressão arterial > 140/90 mmHg ou medicação anti-hipertensiva; e (iv) glicose plasmática de jejum > 6,1 mmol/l. Em algumas modalidades, um indivíduo tratado com os compostos aqui revelados (1) exibe níveis aberrantes de ácido úrico, e (2) exibe pelo menos três de (a) circunferência da cintura elevada: Homens > 101 centímetros(homens) e > 89 centímetros (mulheres); (b) triglicerídeos elevados: > 150 mg/dl; (c) HDL reduzido: < 40 mg/dl (homens) e < 50 mg/dl (mulheres); (d) pressão arterial elevada: > 130/85 mm Hg ou uso de medicação para hipertensão; e (e) glicose de jejum elevada: >100 mg/dl (5,6 mmol/l) ou uso de medicação para hiperglicemia.

[000423] Em algumas modalidades, um indivíduo tratado com os compostos aqui revelados (1) exibe níveis aberrantes de ácido úrico, e (2) sofre de doença renal ou insuficiência renal. Em algumasmodalidades, um indivíduo tratado com os compostos aqui revelados (1) exibe níveis aberrantes de ácido úrico, e (2) exibe oligúria(produção de urina diminuída. Em algumas modalidades, um indivíduo tratado com os compostos aqui revelados (1) exibe níveis aberrantes de ácido úrico, e (2) produz menos de 400 ml por dia de urina (adultos), produz menos de 0,5 ml/kg/h de urina (crianças), ou produz menos de 1 ml/kg/h de urina (bebês).

ÁCIDO ÚRICO

[000424] Em certos casos, purinas (adenina, guanina), derivadas dos alimentos ou de turnover de tecidos (nucleotídeos celulares passam por turnover contínuo), são catabolizadas em seres humanos em seu produto de oxidação final, ácido úrico. Em certos casos, guanina é oxidada em xantina que, por sua vez, é ainda oxidada em ácido úrico pela ação de xantina oxidase; adenosina é convertida em inosina, que é ainda oxidada em hipoxantina. Em certos casos, xantina oxidase oxida hipoxantina em xantina, e ainda em ácido úrico. Em certos casos, como parte do processo reverso, a enzima hipoxantina-guanina fosforibosiltransferase (HGPRT) libera guanina e hipoxantina.

[000425] Em certos casos, a forma ceto de ácido úrico está em equilíbrio com a forma enol que perde um próton em pH fisiológico para formar urato. Em certos casos (por exemplo, sob condições do soro (pH 7,40, 37°C)), cerca de 98% do ácido úrico são ionizados como o sal monossódico de urato. Em certos casos, o urato é um forte agente redutor e potente antioxidante. Em seres humanos, cerca de metade da capacidade antioxidante do plasma vem do ácido úrico.

[000426] Em certos casos, a maior parte do ácido úrico se dissolve no sangue e passa para os rins, onde é excretado por filtração glomerular e secreção tubular. Em certos casos, uma fração substancial do ácido úrico é reabsorvida pelos túbulos renais. Uma das características peculiares do sistema de transporte de ácido úrico é que, embora a atividade líquida da função tubular seja a reabsorção de ácido úrico, a molécula é tanto secretada quanto reabsorvida durante sua passagem através do néfron. Em certos casos, a reabsorção domina nos segmentos S1 e S3 do túbulo proximal e a secreção domina no segmento S2. Em certos casos, o transporte bidirecional resulta em fármacos que inibem o transporte de ácido úrico,diminuindo, e não aumentando, a excreção de ácido úrico,comprometendo sua utilizada terapêutica. Em certos casos, os níveis normais de ácido úrico em adultos humanos (5,1 +/- 0,93 mg/dl) estão próximos aos limites da solubilidade de urato (aproximadamente 7 mg/dl a 37°C), o que cria um equilíbrio fisiológico delicado de urato. Em certos casos, a faixa normal de ácido úrico para mulheres é de aproximadamente 1 mg/dl abaixo da faixa para homens.

HIPERURICEMIA

[000427] Em certos casos, a hiperuricemia é caracterizada por níveis sangüíneos de ácido úrico maiores do que os normais, sustentados por períodos de tempo longos. Em certos casos, níveis sangüíneos de urato aumentados podem ser causados pela produção aumentada de ácido úrico (aproximadamente 10-20%) e/ou redução da excreção renal (aproximadamente 80-90%) de ácido úrico. Em certos casos, as causas de hiperuricemia podem incluir:- Obesidade/ganho de peso.- Uso excessivo de álcool.- Ingestão dietética excessiva de purina (alimentos como moluscos, ovas de peixe, vieiras, lentilhas, feijões e carne vermelha, particularmente miúdos - cérebros, rins, tripa, fígado).- Certas medicações, incluindo aspirina em baixa dose, diuréticos, niacina, ciclosporina, pirazinamida, etambutol, alguns fármacos para pressão arterial elevada e alguns quimioterápicos para o câncer, agentes imunossupressores e citotóxicos.- Estados de doença específicos, particularmente aqueles associados a uma alta taxa de turnover celular (por exemplo, malignidades, leucemia, linfoma ou psoríase), e também incluindo pressão arterial elevada, distúrbios da hemoglobina, anemia hemolítica, anemia falciforme, várias nefropatias, distúrbios mieloproliferativos e linfoproliferativos, hiperparatireoidismo, doença renal, condições associadas à resistência à insulina e diabetes melito, e em receptores de transplantes e, possivelmente, doença cardíaca.- Defeitos de enzimas hereditários.- Função renal anormal (por exemplo, turnover de ATP aumentado, filtração glomerular de urato reduzida).- Exposição ao chumbo (intoxicação por chumbo ou “gota saturnina”).Em certos casos, a hiperuricemia pode ser assintomática, embora esteja associada às seguintes condições:- Gota- Atrite gotosa- Litíases de ácido úrico no trato urinário (urolitíase)- Depósitos de ácido úrico nos tecidos moles (tofos)- Depósitos de ácido úrico nos rins (nefropatia por ácido úrico)- Déficit da função renal, possivelmente levando à insuficiência renal crônica e aguda

GOTAPrevalência

[000428] A incidência de gota tem aumentado ao longo das últimas duas décadas e, nos Estados Unidos, afeta 2,7% da população com mais de 20 anos, totalizando mais de 5,1 milhões de adultos americanos. A gota é mais comum em homens do que em mulheres (3,8% ou 3,4 milhões de homens vs. 1,6% ou 1,7 milhões de mulheres), afetando tipicamente homens na faixa de 40-50 anos (embora ataques de gota possam ocorrer após a puberdade, que acompanha um aumento nos níveis de ácido úrico). Foi observado um aumento da prevalência de gota de 2,9 para 5,2 por 1.000 no período de 1990 a 1999, com a maior parte do aumento ocorrendo em pacientes com mais de 65 anos. Os ataques de gota são mais comuns em mulheres após a menopausa. Em certos casos, a gota é uma das formas mais comuns de atrite, sendo responsável por aproximadamente 5% de todos os casos de atrite. Em certos casos, a insuficiência renal e a urolitíase ocorrem em 10-18% de indivíduos com gota, e são fontes comuns de morbidade e mortalidade pela doença.

Causas principais

[000429] Na maioria dos casos, a gota está associada à hiperuricemia. Em certos casos, indivíduos que sofrem de gota excretam aproximadamente 40% menos ácido úrico do que indivíduos sem gota para certas concentrações plasmáticas de urato. Em certos casos, os níveis de urato aumentam até o ponto de saturação ser alcançado. Em certos casos, a precipitação de cristais de urato ocorre quando o ponto de saturação é alcançado. Em certos casos, esses depósitos cristalizados, endurecidos (tofos), se formam nas articulações e na pele, causando inflamação articular (atrite). Em certos casos, são formados depósitos no líquido articular (líquido sinovial) e/ou no revestimento articular (revestimento sinovial). Áreas comuns para esses depósitos são o dedão do pé, pés, tornozelos e mãos (as áreas menos comuns incluem as orelhas e os olhos). Em certos casos, a pele em torno da articulação afetada fica vermelha e brilhante, com a área afetada sendo sensível e dolorosa ao toque. Em certos casos, os ataques de gota aumentam em freqüência. Em certos casos, ataques agudos de gota não tratados levam a dano articular permanente e incapacidade. Em certos casos, a deposição tecidual de urato leva à: atrite inflamatória aguda, atrite crônica, deposição de cristais de urato no parênquima renal e urolitíase. Em certos casos, a incidência de atrite gotosa aumenta 5 vezes em indivíduos com níveis séricos de urato de 7 a 8,9 mg/dl, e até 50 vezes em indivíduos com níveis > 9 mg/dl (530 μmol/l). Em certos casos, indivíduos com gota desenvolvem insuficiência renal e doença renal em estágio final (ou seja, “nefropatia gotosa”). Em certos casos, a nefropatia gotosa é caracterizada por uma nefropatia intersticial crônica, que é promovida por deposição medular de urato monossódico.

[000430] Em certos casos, gota inclui ataques dolorosos de atrite inflamatória aguda, monoarticular, deposição de cristais de urato em articulações, deposição de cristais de urato no parênquima renal, urolitíase (formação de cálculos no trato urinário) e nefrolitíase (formação de cálculos renais). Em certos casos, a gota secundária ocorre em indivíduos com câncer, particularmente leucemia, e naqueles com outros distúrbios sangüíneos (por exemplo, policitemia, metaplasia mielóide etc.).

Sintomas

[000431] Em certos casos, os ataques de gota se desenvolvem muito rapidamente, freqüentemente o primeiro ataque ocorrendo à noite. Em certos casos, os sintomas incluem dor articular súbita, intensa, e sensibilidade extrema na área articular, edema articular e pele avermelhada ou arroxeada ao redor da articulação. Em certos casos, os ataques são infreqüentes, durando 5-10 dias, sem sintomas entre os episódios. Em certos casos, os ataques se tornam mais freqüentes e podem durar mais tempo, especialmente se o distúrbio não está controlado. Em certos casos, os episódios danificam a articulação afetada (ou articulações), resultando em rigidez, edema, limitação do movimento e/ou dor leve a moderada persistente.Tratamento

[000432] Em certos casos, a gota é tratada por redução da produção de ácido úrico. Em certos casos, a gota é tratada por aumento da excreção de ácido úrico. Em certos casos, a gota é tratada por URAT 1, xantina oxidase, xantina desidrogenase, xantina oxidorredutase, um inibidor de nucleosídeo purina fosforilase (PNP), um inibidor do transportador de ácido úrico (URAT), um inibidor do transportador de glicose (GLUT), um inibidor de GLUT-9, um inibidor do veículo de soluto do membro 9 da família 2 (transportador facilitado de glicose) (SLC2A9) um inibidor do transportador orgânico de ânion (OAT), um inibidor de OAT-4, ou combinações destes. Em geral, os objetivos do tratamento da gota são: (i) reduzir a dor, o edema e a duração de um ataque agudo, e (ii) evitar ataques futuros e dano articular. Em certos casos, os ataques de gota são tratados com sucesso com o uso de uma combinação de tratamentos. Em certos casos, a gota é uma das formas mais tratáveis de atrite.(i) Tratamento do ataque de gota. Em certos casos, a dor e o edema associados a um ataque agudo de gota podem ser tratados com medicações como, por exemplo, acetaminofeno, esteróides, fármacos antiinflamatórios não esteróides (NSAIDs), hormônio adrenocorticotrófico (ACTH) ou colchicina. Em certos casos, a medicação adequada controla a gota em até 12 a 24 horas, e o tratamento é interrompido após poucos dias. Em certos casos, a medicação é usada em conjunto com repouso, ingestão aumentada de líquidos, bolsas de gelo, elevação e/ou proteção da(s) área(s) afetada(s). Em certos casos, os tratamentos mencionados anteriormente não evitam ataques recorrentes e não afetam os distúrbios subjacentes do metabolismo anormal do ácido úrico.ii) Prevenção de ataques futuros. Em certos casos, a redução dos níveis séricos de ácido úrico abaixo do nível de saturação é o objetivo de ataques adicionais de gota. Em alguns casos, isso é obtido por diminuição da produção de ácido úrico (por exemplo, alopurinol), ou por aumento da excreção de ácido úrico com agentes uricosúricos (por exemplo, probenecide, sulfinpirazona,benzobromarona).

[000433] Em certos casos, o alopurinol inibe a formação de ácido úrico, resultando em uma redução tanto nos níveis séricos quanto nos níveis urinários e se torna totalmente eficaz após 2 a 3 meses.

[000434] Em certos casos, o alopurinol é um análogo estrutural da hipoxantina (que difere apenas na transposição dos átomos de carbono e nitrogênio nas posições 7 e 8), que inibe a ação da xantina oxidase, a enzima responsável pela conversão de hipoxantina em xantina, e xantina em ácido úrico. Em certos casos, ele é metabolizado no análogo de xantina correspondente, aloxantina (oxipurinol), que também é um inibidor da xantina oxidase. Em certos casos, a aloxantina, embora mais potente na inibição da xantina oxidase, é menos farmaceuticamente aceitável em função da baixa biodisponibilidade oral. Em certos casos, reações fatais causadas por hipersensibilidade, supressão da medula óssea, hepatite e vasculite, foram relatadas com alopurinol. Em certos casos, a incidência de efeitos colaterais pode totalizar 20% de todos os indivíduos tratados com o fármaco. O tratamento para distúrbios do metabolismo do ácido úrico não evoluiu significativamente nas duas décadas seguintes desde a introdução de alopurinol.

[000435] Em certos casos, agentes uricosúricos (por exemplo, probenecide, sulfinpirazona e benzobromarona) aumentam a excreção de ácido úrico. Em certos casos, probenecide causa um aumento na secreção de ácido úrico pelos túbulos renais e, quando usado cronicamente, mobiliza os estoques corporais de urato. Em certos casos, 25-50% dos indivíduos tratados com probenecide não obtêm redução dos níveis séricos de ácido úrico < 6 mg/dl. Em certos casos, a insensibilidade ao probenecide resulta de intolerância ao fármaco, ingestão concomitante de salicilato e déficit renal. Em certos casos, um terço dos indivíduos desenvolve intolerância ao probenecide. Em certos casos, a administração de agentes uricosúricos também resulta em cálculos urinários, obstrução gastrointestinal, icterícia e anemia.PLUMBISMO OU “GOTA SATURNINA”

[000436] Em certos casos, a exposição excessiva ao chumbo (que leva ao envenenamento ou intoxicação por chumbo) resulta na “gota saturnina”, uma hiperuricemia induzida pelo chumbo causada pela inibição pelo chumbo do transporte tubular de urato, que causa excreção renal diminuída de ácido úrico. Em certos casos, mais de 50% dos indivíduos que sofrem de lead nefropatia sofrem de gota. Em certos casos, os ataques agudos de gota saturnina ocorrem no joelho, mais freqüentemente do que no dedão do pé. Em certos casos, a doença renal é mais freqüente e mais grave na gota saturnina do que na gota primária. Em certos casos, o tratamento consiste em excluir o indivíduo de exposição adicional ao chumbo, o uso de agentes quelantes para remoção do chumbo e o controle da atrite gotosa aguda e de hiperuricemia. Em certos casos, a gota saturnina é caracterizada por ataques menos freqüentes do que a gota primária. Em certos casos, a gota associada ao chumbo ocorre em mulheres pré-menopausa, uma ocorrência incomum na gota não associada ao chumbo.SÍNDROME DE LESCH-NYHAN

[000437] Em certos casos, a síndrome de Lesch-Nyhan (LNS ou síndrome de Nyhan) afeta aproximadamente um em cada 100.000 nascimentos vivos. Em certos casos, a LNS é causada por uma deficiência genética da enzima hipoxantina-guaninafosforibosiltransferase (HGPRT). Em certos casos, a LNS é uma doença recessiva ligada ao X. Em certos casos, a LNS está presente no nascimento em bebês do sexo masculino. Em certos casos, o distúrbio leva à gota grave, baixo controle muscular e retardo mental moderado, que surge no primeiro ano de vida. Em certos casos, o distúrbio também resulta em comportamentos automutilantes (por exemplo, morder o lábio e os dedos, bater a cabeça) que começa no segundo ano de vida. Em certos casos, o distúrbio também resulta em um edema semelhante à gota nas articulações e problemas renais graves. Em certos casos, o distúrbio leva a sintomas neurológicos que incluem trejeitos faciais, contorções involuntárias e movimentos repetitivos dos braços e pernas, similares àqueles observados na doença de Huntington. O prognóstico para os indivíduos com LNS é ruim. Em certos casos, a expectativa de vida de um indivíduo não tratado com LNS é de menos de cerca de 5 anos. Em certos casos, a expectativa de vida de um indivíduo tratado com LNS é de mais de cerca de 40 anos de idade.

HIPERURICEMIA E OUTRAS DOENÇAS

[000438] Em certos casos, a hiperuricemia é encontrada em indivíduos com doença cardiovascular (CVD) e/ou doença renal. Em certos casos, a hiperuricemia é encontrada em indivíduos com pré- hipertensão, hipertensão, reabsorção proximal de sódio aumentada, microalbuminúria, proteinúria, doença renal, obesidade,hipertrigliceridemia, colesterol de lipoproteína de alta densidade baixo, hiperinsulinemia, hiperleptinemia, hipoadiponectinemia, doença arterial periférica, carotídea e coronariana, aterosclerose, insuficiência cardíaca congestiva, acidente vascular cerebral, síndrome de lise tumoral, disfunção endotelial, estresse oxidativo, níveis elevados de renina, níveis elevados de endotelina e/ou níveis elevados de proteína C reativa. Em certos casos, a hiperuricemia é encontrada em indivíduos com obesidade (por exemplo, obesidade central), pressão arterial elevada, hiperlipidemia e/ou glicose de jejum alterada. Em certos casos, a hiperuricemia é encontrada em indivíduos com síndrome metabólica. Em certos casos, a atrite gotosa é indicativa de um risco aumentado de infarto agudo do miocárdio. Em algumas modalidades, a administração dos compostos aqui descritos a um indivíduo é útil para diminuição da probabilidade de um evento clínico associado a uma doença ou condição ligada à hiperuricemia, incluindo, sem limitação, pré-hipertensão, hipertensão, reabsorção proximal de sódio aumentada, microalbuminúria, proteinúria, doença renal, obesidade, hipertrigliceridemia, colesterol de lipoproteína de alta densidade baixo, hiperinsulinemia, hiperleptinemia,hipoadiponectinemia, doença arterial periférica, carotídea e coronariana, aterosclerose, insuficiência cardíaca congestiva, acidente vascular cerebral, síndrome de lise tumoral, disfunção endotelial, estresse oxidativo, níveis elevados de renina, níveis elevados de endotelina e/ou níveis elevados de proteína C reativa.

[000439] Em algumas modalidades, os compostos aqui descritos são administrados a um indivíduo que sofre de uma doença ou condição que exige tratamento com um composto que é um diurético. Em algumas modalidades, os compostos aqui descritos são administrados a um indivíduo que sofre de uma doença ou condição que exige tratamento com um composto que é um diurético, em que o diurético causa retenção renal de urato. Em algumas modalidades, a doença ou condição é insuficiência cardíaca congestiva ou hipertensão essencial.

[000440] Em algumas modalidades, a administração dos compostos aqui descritos a um indivíduo é útil para melhorar a motilidade ou melhorar a qualidade de vida.

[000441] Em algumas modalidades, a administração dos compostos aqui descritos a um indivíduo é útil para o tratamento ou diminuição dos efeitos colaterais do tratamento de câncer.

[000442] Em algumas modalidades, a administração dos compostos aqui descritos a um indivíduo é útil para diminuição da toxicidade renal de cisplatina.Kits

[000443] Os compostos, composições e métodos aqui descritos fornecem kits para o tratamento de distúrbios, por exemplo, aqueles aqui descritos. Esses kits compreendem um composto, compostos ou composições aqui descritos em um recipiente e, opcionalmente, instruções que ensinam o uso do kit de acordo com os vários métodos e abordagens aqui descritos. Esses kits também podem incluir informações, por exemplo, referências de literatura científica, bulas, resultados de experimentos clínicos e/ou resumos destes, e semelhantes, que indicam ou estabelecem as atividades e/ou vantagens da composição e/ou que descrevem a dosagem, administração, efeitos colaterais, interações farmacológicas ou outras informações úteis para o profissional de saúde. Essas informações podem ser baseadas nos resultados de vários estudos, por exemplo, estudos que utilizam animais experimentais que envolvem modelos in vivo e estudos baseados em experimentos clínicos humanos. Os kits aqui descritos podem ser fornecidos, comercializados e/ou promovidos aos profissionais de saúde, incluindo médicos, enfermeiras, farmacêuticos, funcionários de formulação, e semelhantes. Os kits, em algumas modalidades, também podem ser comercializados diretamente ao consumidor.

[000444] Os compostos aqui descritos podem ser utilizados para diagnóstico e como reagentes de pesquisa. Por exemplo, os compostos aqui descritos, isoladamente ou em combinação com outros compostos, podem ser usados como ferramentas em análises diferenciais e/ou combinatórias para elucidar padrões de expressão de genes expressos dentro de células e tecidos. Como exemplo não limitante, os padrões de expressão dentro de células ou tecidos tratados com um ou mais compostos são comparados com células ou tecidos de controle não tratados com os compostos, e os padrões produzidos são analisados quanto aos níveis diferenciais de expressão gênica para verificar se eles pertencem, por exemplo, à associação de doença, via de sinalização, localização celular, nível de expressão, tamanho, estrutura ou função dos genes examinados. Essas análises podem ser realizadas em células estimuladas ou não estimuladas e na presença ou ausência de outros compostos que afetam os padrões de expressão.

[000445] Além de serem úteis para tratamento humano, os compostos e formulações da presente invenção também são úteis para tratamento veterinário de animais de companhia, animais exóticos e animais de criação, incluindo mamíferos, roedores, e semelhantes. Os animais mais preferidos incluem cavalos, cães e gatos.

[000446] Os exemplos e preparações fornecidos abaixo ilustram e exemplificam ainda mais os compostos da presente invenção e os métodos de preparação desses compostos. Deve-se subentender que o escopo da presente invenção não é limitado, de forma alguma, pelo escopo dos exemplos e preparações seguintes. Nos exemplos seguintes, moléculas com um centro quiral único, a menos que observado de forma diferente, existem como uma mistura racêmica. Aquelas moléculas com dois ou mais centros quirais, a menos que observado de forma diferente, existem como uma mistura racêmica de diastereômeros. Enantiômeros/diastereômeros únicos podem ser obtidos por métodos conhecidos por aqueles habilitados na técnica.EXEMPLOSI. Sínteses químicasExemplo 1: Ácido 2-(4-(2,4-Dimetil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il)- 5-(trifluormetil)-4H-1,2,4-triazol-3-iltio)acético

[000447] Etapa A: 2-Bromoacetato de etila (68 μl, 0,611 mmol) e carbonato de potássio (0,17 g, 1,22 mmol) foram adicionados a uma solução de 4-(2,4-dimetil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il)-5-(trifluormetil)- 4H-1,2,4-triazol-3-tiol (0,2 g, 0,611 mmol) em THF (2,44 ml). A mistura resultante foi aquecida a 60°C por 18 horas. A mistura foi concentrada, 2-bromoacetato de etila (68 μl, 0,611 mmol) e DMF (1,2 ml) adicionados, e a mistura aquecida a 60°C por 24 horas. Água (40 ml) foi adicionada, e a mistura extraída com acetato de etila (2 x 40 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre sulfato de sódio, filtrados, concentrados e purificados por SGC (acetato de etila/hexanos 0-50%) para gerar etil 2-(4-(2,4-dimetil- 5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il)-5-(trifluormetil)-4H-1,2,4-triazol-3- iltio)acetato como um óleo transparente (0,137 g, 54%).

[000448] Etapa B: Uma solução de hidróxido de lítio (1 M aquosa, 0,436 ml, 0,436 mmol) foi adicionada a uma solução de etil 2-(4-(2,4- dimetil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il)-5-(trifluormetil)-4H-1,2,4-triazol-3- iltio)acetato (0,09 g, 0,218 mmol) em THF/metanol/água (3/3/1, 1,5 ml) e agitada por 18 horas em temperatura ambiente. A mistura de reação bruta foi concentrada, acidificada com HCl (1 M aquoso, 4 ml) e extraída com acetato de etila (2 x 3 ml). Os extratos orgânicos combinados foram concentrados para gerar ácido 2-(4-(2,4-dimetil- 5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il)-5-(trifluormetil)-4H-1,2,4-triazol-3- iltio)acético como uma espuma esbranquiçada (0,082 g, 98%).Exemplo 2: Ácido 2-(4-(4,7-dimetilnaftalen-1-il)-4H-1,2,4-triazol-3- iltio)acético

[000449] Etapa A: 2-Bromoacetato de etila (87 μl, 0,783 mmol) ecarbonato de potássio (0,216 g, 1,57 mmol) foram adicionados a uma solução de 4-(4,7-dimetilnaftalen-1-il)-4H-1,2,4-triazol-3-tiol (0,2 g, 0,783 mmol) em THF (3,1 ml). A mistura resultante foi então aquecida até 60°C por 1 hora. DMF adicional (1 ml) foi adicionado, e a misturaaquecida a 60°C por 18 horas. Água (3 ml) foi adicionada, e a misturaextraída com acetato de etila (3 x 3 ml). Os extratos orgânicoscombinados foram secos sobre sulfato de sódio, filtrados,concentrados e purificados por SGC (EtOAc/hexanos 0-100%) para gerar etil 2-(4-(4,7-dimetilnaftalen-1-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltio)acetato como um óleo transparente (0,231 g, 86%).

[000450] Etapa B: Uma solução de hidróxido de lítio (1 M aquosa, 0,88 ml, 0,488 mmol) foi adicionada a uma solução de 4 etil 2-(4-(4,7- dimetilnaftalen-1-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltio)acetato (0,15 g, 0,44 mmol) em THF/etanol/água (1:1:1, 7 ml), e a mistura agitada por 2 horas em temperatura ambiente. A mistura de reação bruta foi então concentrada, acidificada com HCl (1 M, 3 ml) e extraída com acetato de etila (3 x 5 ml). Os extratos orgânicos combinados foram concentrados para gerar ácido 2-(4-(4,7-dimetilnaftalen-1-il)-4H-1,2,4- triazol-3-iltio)acético como um sólido esbranquiçado (0,129 g, 94%).Exemplo 3: Ácido 2-(5-bromo-4-(4-ciclopropilnaftalen-1-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltio)-2-metilpropanóico

[000451] Etapa A: Éster etílico de ácido 3-bromo-propiônico (158 μl, 224 mg; 1,239 mmol) foi adicionado a uma solução de 5-amino-4-(4- ciclopropil-naftalen-1-il)-4H-[1,2,4] triazol-3-tiol (0,35 g, 1,239 mmol) em DMF (2,5 ml). A mistura resultante foi aquecida até 60°C por 20 horas. A mistura de reação foi concentrada e sonificada com éter etílico várias vezes, decantando a camada de éter etílico. O óleo amarelo claro resultante foi colocado em alto vácuo para gerar etil 3- (5-amino-4-(4-ciclopropilnaftalen-1-il)-4H-1,2,4-triazol-3- iltio)propanoato bruto como uma espuma oleosa marrom clara, que foi usada diretamente na etapa seguinte (0,409 g, 87%).

[000452] Etapa B: 3-(5-amino-4-(4-ciclopropilnaftalen-1-il)-4H-1,2,4- triazol-3-iltio)propanoato, (200 mg, 0,523 mmol), nitrito de sódio (361 mg, 5,233 mmol, 10 eq) e brometo de benziltrietilamônio (427 mg, 1,570 mmol, 3 eq) foram suspensos em bromofórmio (3 ml) e agitados em temperatura ambiente por aproximadamente 30 min. Ácido dicloroacético foi então adicionado (86 μl, 135 mg; 1,047 mmol, 2 eq), e a mistura agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro, cobrindo o frasco com uma folha metálica para mantê-la protegida da luz. Água foi adicionada (5 ml) e a agitação continuou por mais 30 min. A mistura de reação foi então transferida para um funil separador, e mais água e diclorometano foram adicionados. A camada orgânica foi coletada e a camada aquosa lavada com diclorometano (2x). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio, filtrados, concentrados e purificados por cromatografia instantânea (flash) em coluna (hexanos/acetato de etila 6:4) para gerar etil 3-(5- bromo-4-(4-ciclopropilnaftalen-1-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltio)propanoato como um óleo marrom claro (111 mg, 47,6%).

[000453] Etapa C: Uma solução aquosa de hidróxido de lítio (1 M, 437 μl, 0,437 mmol, 3 eq) foi adicionada a uma solução de etil 3-(5- bromo-4-(4-ciclopropilnaftalen-1-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltio)propanoato (65 mg, 0,146 mmol) em THF (1,5 ml) e metanol (1 ml). A mistura foi agitada em temperatura ambiente por aproximadamente 2 horas, e HCl (1 N, 584 μl, 0,584 mmol, 4 eq) adicionado. A mistura foi concentrada, um pouco água adicionada, sonificada e os sólidos esbranquiçados isolados por filtração. O material isolado foi colocado em uma pequena quantidade de metanol, sonificado novamente, e então filtrado para gerar 5-bromo-4-(4-ciclopropilnaftalen-1-il)-4H- 1,2,4-triazol-3-tiol como um sólido esbranquiçado (39 mg, 78%).

[000454] Etapa D: Uma solução de 5-bromo-4-(4-ciclopropilnaftalen- 1-il)-4H-1,2,4-triazol-3-tiol (50 mg, 0,144 mmol), etil 2-bromo-2- metilpropanoato (22 μl, 0,144 mmol) e diisopropiletilamina (76 μl, 0,433 mmol) em DMF (1 ml) foi aquecida até 60°C por 20 horas. A mistura foi então concentrada, sonificada em éter etílico até totalmente dissolvida, e lavada com 1 N HCl. A mistura foi extraída com éter dietílico (2 x 5 ml), e os extratos orgânicos combinados secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados para fornecer etil 2-(5-bromo-4-(4- ciclopropilnaftalen-1-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltio)-2-metilpropanoato como um óleo marrom (60 mg, 91%).

[000455] Etapa E: Uma solução de hidróxido de lítio (1 M aquosa, 358 μl, 0,358 mmol, 3 eq) foi adicionada a uma solução de etil 2-(5- bromo-4-(4-ciclopropilnaftalen-1-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltio)-2- metilpropanoato (55 mg, 0,119 mmol) em THF (1 ml) e metanol (0,5 ml), e a mistura agitada por 2 horas em temperatura ambiente. A mistura de reação bruta foi então concentrada, acidificada com HCl (1 N) e sonificada para quebrar os sólidos. A filtração gerou ácido 2-(5- bromo-4-(4-ciclopropilnaftalen-1-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltio)-2- metilpropanóico como um sólido esbranquiçado (39 mg, 76%).Exemplo 4: Ácido 2-(5-(difluormetil)-4-(4-etilnaftalen-1-il)-4H-1,2,4- triazol-3-iltio)acético

[000456] Etapa A: Trietilamina (0,11 ml, 0,786 mmol) e 2- bromoacetato de etila (80 μl, 0,72 mmol) foram adicionados a umasolução agitada de 5-(difluormetil)-4-(4-etilnaftalen-1-il)-4H-1,2,4- triazol-3-tiol (0,2 g, 0,655 mmol) em diclorometano (2,6 ml). A mistura resultante foi agitada por 2 horas. A mistura de reação bruta foi purificada por SGC (EtOAc/hexanos 0-50%) para gerar etil 2-(5- (difluormetil)-4-(4-etilnaftalen-1-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltio)acetato como um sólido esbranquiçado (0,246 g, 96%).

[000457] Etapa B: Uma solução de hidróxido de lítio (1 M aquosa, 0,77 ml, 0,77 mmol) foi adicionada a uma solução de etil 2-(5- (difluormetil)-4-(4-etilnaftalen-1-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltio)acetato (0,15 g, 0,38 mmol) em THF/água (3:1, 1,5 ml), e a mistura agitada por 8 horas em temperatura ambiente. A mistura de reação bruta foi então concentrada e acidificada com HCl (1 N, 3 ml) e extraída com acetato de etila (3 x 2 ml). Os extratos orgânicos combinados foram concentrados para gerar ácido 2-(5-(difluormetil)-4-(4-etilnaftalen-1-il)- 4H-1,2,4-triazol-3-iltio)acético como uma espuma esbranquiçada (0,136 g, 99%).Exemplo 5: Ácido 2-(5-amino-4-(4-ciclopropilnaftalen-1-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltio)-2-metilpropanóico

[000458] Etapa A: Etil 2-bromo-2-metilpropanoato (184 μl, 1,239 mmol) foi adicionado a uma solução de 5- amino-4-(4-ciclopropilnaftalen-1-il)-4H-1,2,4-triazol-3-tiol (0,35 g, 1,239 mmol) em DMF (2,5 ml) e aquecido a 60°C por 20 horas, e depois alguns cristais de iodeto de potássio foram adicionados e a mistura aquecida a 70°C por mais 24 horas. A temperatura foi então aumentada até 90°C, e a mistura aquecida por mais 6 dias. Permitiu-se que a mistura se aquecesse até a temperatura ambiente, ela foi concentrada e dissolvida em diclorometano. Trietilamina e água foram adicionadas, e as camadas separadas. A camada aquosa foi extraída com diclorometano (2 x) e os extratos orgânicos combinados secos sobre NaSO4, filtrados, concentrados e purificados por cromatografia em coluna (acetato de etila) para gerar etil 2-(5-amino-4-(4- ciclopropilnaftalen-1-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltio)-2-metilpropanoato como um sólido castanho (0,134 g, 27%).

[000459] Etapa B: Uma solução de hidróxido de lítio (1 M aquosa, 0,757 ml, 0,757 mmol) foi adicionada a uma solução de etil 2-(5-amino- 4-(4-ciclopropilnaftalen-1-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltio)-2-metilpropanoato (100 mg, 0,252 mmol) em THF (2 ml) e metanol (1 ml), e a mistura agitada em temperatura ambiente por 20 horas. A mistura de reação bruta foi acidificada com HCl (1 N, 1 ml) e sonificada para quebrar os sólidos, que foram então isolados por filtração para gerar ácido 2-(5- amino-4-(4-ciclopropilnaftalen-1-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltio)-2- metilpropanóico como um sólido branco (69 mg, 74%).Exemplo 6: Ácido 2-(5-(fluormetil)-4-(4-metil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltio)acético

[000460] Etapa A: Trietilamina (0,087 ml, 0,623 mmol) e 2-bromoacetato de etila (63 μl, 0,571 mmol) foram adicionados a uma solução de 5-(fluormetil)-4-(4-metil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il)-4H- 1,2,4-triazol-3-tiol (0,144 g, 0,519 mmol) em diclorometano (2,1 ml), e agitados em temperatura ambiente por 2 horas. A mistura de reação bruta foi purificada por SGC (EtOAc/hexanos 0-100%) para gerar etil 2-(5-(fluormetil)-4-(4-metil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il)-4H-1,2,4- triazol-3-iltio)acetato como um sólido esbranquiçado (0,168 g, 89%).

[000461] Etapa B: Uma solução de hidróxido de lítio (1 M aquosa,0,59 ml, 0,59 mmol) é adicionada a uma solução de etil 2-(5- (fluormetil)-4-(4-metil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il)-4H-1,2,4-triazol-3- iltio)acetato (107 mg, 0,294 mmol) em THF/água (3/1, 1,2 ml), e a mistura agitada em temperatura ambiente por 18 horas. A mistura de reação bruta é concentrada, acidificada com HCl (1 N, 3 ml) e extraída com acetato de etila (3 x 3 ml). Os extratos orgânicos combinados são secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados para gerar ácido 2-(5-(fluormetil)-4-(4-metil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il)-4H-1,2,4- triazol-3-iltio)acético.Exemplo 7: terc-Butil 2-(5-bromo-4-(4-ciclopropilnaftalen-1-il)-4H- 1,2,4-triazol-3-iltio)-2-metilpropanoato

[000462] Uma solução de 5-bromo-4-(4-ciclopropilnaftalen-1-il)-4H- 1,2,4-triazol-3-tiol (preparada como descrito acima; 500 mg, 1,444 mmol) e terc-butil 2-bromo-2-metilpropanoato (270 μl, 1,444 mmol) e diisopropiletilamina (755 μl, 4,332 mmol) em DMF (3 ml) foi aquecida a 60°C por 20 horas. A mistura foi então concentrada, éter dietílico (15 ml) foi adicionado, e a mistura foi sonificada até que todos os sólidos se dissolvessem. A solução foi então lavada com HCl com (1 N, 10 ml) e extraída com éter dietílico (2 x 15 ml). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados para gerar terc-butil 2-(5-bromo-4-(4-ciclopropilnaftalen- 1-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltio)-2-metilpropanoato como uma espuma marrom clara (532 mg, 75% de rendimento).Exemplo 8: Ácido 2-(5-bromo-4-(4-ciclopropilnaftalen-1-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltio)acético

[000463] Uma solução de hidróxido de sódio (2 M aquosa, 33.7 ml, 67 mmol, 2 eq) foi adicionada a uma suspensão de 2-(5-bromo-4-(4- ciclopropilnaftalen-1-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltio)-N-(2-cloro-4- sulfamoilfenil)acetamida (preparada por procedimentos publicados previamente; 20 g, 34 mmol) em etanol (200 ml), e a mistura aquecida até o refluxo por 4 horas. Carvão (10 g) foi adicionado, a mistura agitada em temperatura ambiente por 12 horas, e o carvão removido por filtração. O carvão foi lavado várias vezes com etanol e o filtrado então concentrado. Água (200 ml) foi adicionada e então concentrada até aproximadamente um terço do volume, para remover todo o etanol. Água (200 ml) e acetato de etila (250 ml) foram adicionados, a mistura agitada vigorosamente por 15 min, e a camada orgânica removida. A camada aquosa foi resfriada até 0°C e acidificada por tratamento com HCl (1 N), resultando na formação de um precipitado oleoso turvo. A mistura foi extraída com acetato de etila (3x) e os extratos orgânicos combinados secos sobre sulfato de sódio e concentrados para gerar ácido 2-(5-bromo-4-(4-ciclopropilnaftalen-1-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltio)acético como um sólido esbranquiçado (11,2 g, 82%).Exemplo 9: Ácido 2-(4-(4-ciclopropilnaftalen-1-il)-5-(trifluormetil)- 4H-1,2,4-triazol-3-iltio)-2-metilpropanóico

[000464] Etapa A: Etil 2-bromo-2-metilpropanoato (89 μl, 0,596 mmol) e diisopropiletilamina (0,31 ml, 1,789 mmol) foram adicionados a uma solução de 4-(4-ciclopropilnaftalen-1-il)-5-(trifluormetil)-4H-1,2,4- triazol-3-tiol (0,2 g, 0,596 mmol) em DMF (1,2 ml), e a mistura aquecida a 60°C por 20 horas. A mistura foi concentrada, acidificada com HCl (1 M aquoso, 2 ml) e extraída com acetato de etila (3 x 3 ml). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio, concentrados e purificados por cromatografia em coluna (EtOAc/hexanos 0-25%) para fornecer etil 2-(4-(4-ciclopropilnaftalen-1- il)-5-(trifluormetil)-4H-1,2,4-triazol-3-iltio)-2-metilpropanoato como um óleo transparente (0,1 g, 37%).

[000465] Etapa B: Uma solução de hidróxido de lítio (1 M aquosa, 0,67 ml, 0,67 mmol) foi adicionada a uma solução de etil 2-(4-(4- ciclopropilnaftalen-1-il)-5-(trifluormetil)-4H-1,2,4-triazol-3-iltio)-2- metilpropanoato (0,1 g, 0,22 mmol) em THF (0,88 ml), e a mistura agitada em temperatura ambiente por 18 horas. A mistura de reação bruta foi concentrada, água (100 ml) foi adicionada, e ela então foi lavada com acetato de etila (2 x 40 ml). A camada aquosa foi acidificada com HCl (1 N aquoso, 10 ml) e extraída com acetato de etila (30 ml). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio e concentrados para gerar ácido 2-(4-(4-ciclopropilnaftalen-1-il)-5-(trifluormetil)-4H-1,2,4-triazol-3-iltio)-2- metilpropanóico como um sólido esbranquiçado (49 mg, 53%).Exemplo 10: Ácido 1-(5-bromo-4-(4-ciclopropilnaftalen-1-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltio)ciclobutanocarboxílico

[000466] Etapa A: Uma solução de 5-bromo-4-(4-ciclopropilnaftalen- 1-il)-4H-1,2,4-triazol-3-tiol (100 mg, 0,289 mmol), etil 1-bromociclobutanocarboxilato (47 μl, 0,289 mmol) e diisopropiletilamina (151 μl, 0,866 mmol) em DMF (1 ml) foi aquecida a 60°C por 4 dias. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura foi concentrada e dividida entre diclorometano (15 ml) e HCl (1 N aquoso, 15 ml). A camada aquosa foi extraída com diclorometano (2 x 15 ml) e os extratos orgânicos combinados secos sobre sulfato de sódio, concentrados e purificados por cromatografia em coluna (EtOAc/hexanos 40%) para fornecer etil 1-(5-bromo-4-(4- ciclopropilnaftalen-1-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltio)ciclobutanocarboxilato como uma espuma pegajosa amarelo clara (75 mg, 55% de rendimento).

[000467] Etapa B: Uma solução de hidróxido de lítio (1 M aquosa, 0,387 ml, 0,387 mmol, 3 eq) foi adicionada a uma solução de etil 1-(5- bromo-4-(4-ciclopropilnaftalen-1-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltio)ciclobutanocarboxilato (61 mg, 0,129 mmol) em THF/metanol (2/1, 3 ml), e a mistura agitada em temperatura ambiente por 18 horas. A mistura foi acidificada com HCl (1 N aquoso, 0,645 ml, 0,645 mmol, 5 eq), concentrada, água (10 ml) foi adicionada, e ela foi extraída com éter dietílico (2 x 15 ml). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre cloreto de cálcio e concentrados para gerar ácido 1-(5- bromo-4-(4-ciclopropilnaftalen-1-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltio) ciclobutanocarboxílico como um sólido esbranquiçado (43 mg, 75%).Exemplo 11

[000468] Vários compostos de Fórmula (I) foram preparados de acordo com os protocolos descritos nos exemplos prévios. Os dados analíticos para esses compostos são apresentados na tabela abaixo.II. Avaliação biológicaExemplo 12: Ensaio de captação de ácido úrico

[000469] Criação de linhagens de células estáveis que expressam o transportador de hURAT1: o gene de URAT1 humano de comprimento total (SLC22A12) foi subclonado pelo plasmídeo pCMV6-XL5 (Origene) em plasmídeo de expressão eucariótica pCMV6/Neo (Origene) usando sítios de restrição Not I. O seqüenciamento do gene confirmou a seqüência de hURATI como definida no Genbank (N° de Acesso NM_144585.2). Células renais embrionárias humanas HEK293 (N° ATCC CRL-1573) foram propagadas em meio de cultura de tecido EMEM, como descrito por ATCC, em uma atmosfera de CO2 5% e 95% de ar. As transfecções de células HEK293 com a construção pCMV6/Neo/URAT1 foram realizadas usando o reagente de transfecção L2000 (Invitrogen), como descrito pelo fabricante. Após 24 horas, as células transfectadas foram divididas em placas de cultura de tecido de 10 cm e desenvolvidas por 1 dia, quando então o meio foi substituído por meio de crescimento fresco contendo G418 (Gibco) em uma concentração final de 0,5 mg/ml. As colônias resistentes ao fármaco foram selecionadas após aproximadamente 8 dias, e depois testadas quanto à atividade de transporte de 14C-ácido úrico. As células HEK293/urat1 foram plaqueadas em placas de 96 poços revestidas com Poli-D-Lisina em uma densidade de 75.000 células por poço.

[000470] As células foram desenvolvidas de um dia para o outro (2026 horas) a 37°C em uma incubadora. Permitiu-se que as placas atingissem a temperatura ambiente e o meio foi lavado com uma lavagem de 250 μl de tampão de lavagem (125 mM de gluconato de Na, 10 mM de Hepes ph 7,3). Composto ou veículo foi adicionado no tampão de ensaio com ácido úrico-C14 para uma concentração final de 40 μM de ácido úrico com uma atividade específica de 54 mCi/ mmol. O tampão de ensaio consistiu em 125 mM de gluconato de sódio, 4,8 mM de gluconato de potássio, 1,2 mM de fosfato de potássio, monobásico, 1,2 mM de sulfato de magnésio, 1,3 mM de gluconato de Ca, 5,6 mM de glicose, 25 mM de HEPES, pH 7,3. As placas foram incubadas em temperatura ambiente por 10 minutes, e depois lavadas 3 vezes com 50 μl de tampão de lavagem e 3 vezes com 250 μl de tampão de lavagem. Líquido de cintilação Microscint 20 foi adicionado, e as placas foram incubadas de um dia para o outro a 45°C para equilibrar. As placas foram então lidas em uma, leitora de placas TopCount e um valor de EC50 gerado (veja Enomoto e cols., Nature, 2002, 417, 447- 451 e Anzai e cols., J. Biol. Chem., 2004, 279, 45.94245.950.)

[000471] Compostos de Fórmula (I), preparados como descrito acima nos exemplos 1-11, foram examinados de acordo com o procedimento descrito acima, e os valores de EC50 gerados. A tabela abaixo resume a atividade dos compostos no ensaio de captação de ácido úrico, em que A representa uma EC50 de 1 nM a 1 μM; B representa uma EC50 de 1 μM a 30 μM; e C representa uma EC50 acima de 30 μM. (N/A significa dados não disponíveis).

Exemplo 13: Estabilidade metabólica in vitro

[000472] A estabilidade metabólica in vitro foi avaliada em microssomos hepáticos de rato e humanos (RLM/HLM). O misturador de incubação continha o seguinte: 1 μM de composto de teste, 1 mg/ml de HLM/RLM, 100 mM de tampão de fosfato de potássio em pH 7,4, 1 mM de NADPH e 5 mM de MgCl2. Essa mistura foi pré-incubada por 3 min, antes da incubação de 30 minutos a 37°C. A reação foi iniciada com a adição de NADPH e terminada pela adição de umvolume igual de acetonitrila com padrão interno. Amostras daincubação sem NADPH foram usadas como amostras de controle. Após turbilhonamento e centrifugação, o sobrenadante foi injetado em LC-MS/MS para quantificação.

[000473] O composto preparado no exemplo 3E acima, (ácido 2-(5- bromo-4-(4-ciclopropilnaftalen-1-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltio)-2- metilpropanóico) foi examinado de acordo com esse procedimento e os resultados mostrados na tabela abaixo.

Exemplo 14: Metil 2-(5-bromo-4-(4-ciclopropilnaftalen-1-il) -4H-1,2,4-triazol-3-iltio)acetato

[000474] Brometo de ciclopropilmagnésio (150 ml, 0,5M emtetrahidrofurano) foi adicionado lentamente a uma solução de 1-bromonaftaleno (10 g, 50 mmol) e [1,3-bis(difenilfosfino)propano]dicloro níquel (II) em tetrahidrofurano (10 ml) agitada a 0°C, e amistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 16 horas.O solvente foi removido sob pressão reduzida e acetato de etila ecloreto de amônio aquoso foram adicionados. Após extração, acamada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio, filtrada econcentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado porcromatografia em sílica gel para gerar 1-ciclopropilnaftaleno (6,4 g,76%).

[000475] Nitrito de sódio (30 ml) foi adicionado lentamente (ao longo de 2 horas) ao 1-ciclopropilnaftaleno (6,4 g, 38 mmol) agitado a 0°C. A mistura de reação foi agitada a 0°C por mais 30 min, e depois lentamente derramada em gelo. Água foi adicionada, seguida por acetato de etila. Após extração, a camada orgânica foi lavada com hidróxido de sódio aquoso (1%) e água, seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel para gerar 1-ciclopropil-4-nitronaftaleno (5,2 g, 64%).

1-amino-4-ciclopropilnaftaleno

[000476] Uma solução de 1-ciclopropil-4-nitronaftaleno (5 g, 23 mmol) em etanol (200 ml) foi agitada sob hidrogênio na presença de Pd/C (10% líquido, 1,8 g). A mistura de reação foi agitada de um dia para o outro, filtrada sobre celite, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel para gerar 1- amino-4-ciclopropilnaftaleno (3,1 g, 73%).

1-ciclopropil-4-isotiocianatonaftaleno

[000477] Tiofosgeno (1,1 g, 9,7 mmol) foi adicionado a uma solução agitada de 1-amino-4-ciclopropilnaftaleno (1,8 g, 9,7 mmol) e diisopropiletilamina (2 eq) em diclorometano (50 ml) a 0°C. A mistura de reação foi agitada por 5 min a 0°C e depois HCl aquoso (solução 1%) foi adicionado. A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio, filtrada, e o solvente removido sob pressão reduzida. Hexano foi adicionado, e o precipitado resultante foi filtrado. O solvente foi evaporado para gerar 1-ciclopropil- 4-isotiocianatonaftaleno (1,88 g, 86%).

5-amino-4-(1-ciclopropilnaftalen-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-tiol

[000478] Uma mistura de cloridrato de aminoguanidina (3,18 g, 29 mmol), 1-ciclopropil-4-isotiocianatonaftaleno (3,24 g, 14 mmol) e diisopropiletilamina (3 eq) em DMF (20 ml) foi agitada a 50°C por 15 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida, tolueno foi adicionado, e o solvente foi evaporado novamente. Uma solução de hidróxido de sódio (2 M, 30 ml) foi adicionada, e a mistura de reação aquecida a 50°C por 60 horas. A mistura de reação foi filtrada e o filtrado neutralizado com HCl aquoso (2 M). A mistura foi re-filtrada, e o solvente removido sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel para gerar 5-amino-4-(1-ciclopropilnaftalen- 4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-tiol (2,0 g, 49%).

Metil 2-(5-amino-4-(1 -ciclopropilnattalen-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3- iltio)acetato

[000479] Metil 2-cloroacetato (0,73 ml, 8,3 mmol) foi adicionado gota a gota ao longo de 5 min a uma suspensão de 5- amino-4-(1- ciclopropilnaftalen-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-tiol (2,24 g, 7,9 mmol) e carbonato de potássio (1,21 g, 8,7 mmol) em DMF (40 ml) em temperatura ambiente. A reação foi agitada em temperatura ambiente por 24 horas e lentamente derramada em uma solução de água gelada. O precipitado castanho foi coletado por filtração a vácuo e seco sob alto vácuo a 50°C por 16 horas na presença de P2O5, para gerar metil 2-(5-amino-4-(1-ciclopropilnaftalen-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3- iltio)acetato (2,24 g, 80%).N-N

Metil 2-(5-bromo-4-(1-ciclopropilnaftalen-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3- iltio)acetato

[000480] Nitrito de sódio (2,76 g, 40 mmol) foi adicionado a uma solução de metil 2-(5-amino-4-(1-ciclopropilnaftalen-4-il)-4H-1,2,4- triazol-3-iltio)acetato (0,71 g, 2 mmol) e benziltrietilcloreto de amônio (1,63 g, 6 mmol) em bromofórmio (10 ml). Ácido dicloroacético (0,33 ml, 4 mmol) foi então adicionado, e a mistura de reação agitada em temperatura ambiente por 3 horas. A mistura foi carregada diretamente em uma coluna de 17,78 centímetros de sílica gel, compactada com diclorometano (DCM). A coluna primeiro foi eluída com DCM até que todo o bromofórmio eluísse, e depois eluída com acetona/DCM (5:95) para gerar metil 2-(5-bromo-4-(1-ciclopropilnaftalen-4-il)-4H-1,2,4- triazol-3-iltio)acetato (713 mg, 85%).Exemplo 15: Ácido 2-(5-bromo-4-(1-ciclopropilnaftalen-4-il) -4H- 1,2,4-triazol-3-iltio)acético

[000481] Uma solução de hidróxido de lítio (98 mg, 4,1 mmol) em água (10 ml) foi adicionada gota a gota ao longo de 5 min a uma solução de metil 2-(5-bromo-4-(1-ciclopropilnaftalen-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltio)acetato (preparado como descrito em exemplo 1 acima; 1,14 g, 2,7 mmol) em etanol (10 ml) e THF (10 ml) a 0°C. A mistura foi agitada a 0°C por mais 45 min, e depois neutralizada até pH 7 pela adição de solução 0,5 N de HCl a 0°C. A mistura resultante foi concentrada in vacuo até 1/5 de seu volume original, e depois diluída com água (aproximadamente 20 ml) e acidificada até o pH 2-3 pela adição de 0,5 N HCl para produzir um sólido pegajoso (se o produto resulta em um óleo durante acidificação, é recomendada a extração com DCM). O sólido castanho foi coletado por filtração a vácuo e seco sob alto vácuo a 50°C por 16 horas na presença de P2O5 para gerar 2-(5-bromo-4-(1-ciclopropilnaftalen-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltio)acético ácido (1,02 g, 93%).Exemplo 16: 2-(5-Bromo-4-(4-ciclopropilnaftalen-1-il)-4H-1,2,4- triazol-3-iltio)acetato de sódio

[000482] Uma solução aquosa de hidróxido de sódio (1 M, 2,0 ml, 2,0 mmol) foi adicionada gota a gota ao longo de 5 min a uma solução de ácido 2-(5-bromo-4-(1-ciclopropilnaftalen-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltio)acético (810 mg, 2,0 mmol) em etanol (10 ml) a 10°C. A mistura foi agitada a 10°C por mais 10 min. Os solventes voláteis foram removidos in vacuo até secos para fornecer 2-(5-bromo-4-(4- ciclopropilnaftalen-1-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltio)acetato de sódio como um sólido (850 mg, 100%).Exemplo 17: 2-(5-Bromo-4-(4-ciclopropilnaftalen-1-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltio)acetato de potássio

[000483] Uma solução aquosa de hidróxido de potássio (1 M, 2,0 ml, 2,0 mmol) foi adicionada gota a gota ao longo de 5 min a uma solução de ácido 2-(5-bromo-4-(1-ciclopropilnaftalen-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3- iltio)acético (810 mg, 2,0 mmol) em etanol (10 ml) a 10°C. A mistura foi agitada a 10°C por mais 10 min. Os solventes voláteis foram removidos in vacuo até secos para fornecer 2-(5-bromo-4-(4- ciclopropilnaftalen-1-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltio)acetato de potássiocomo um sólido, (884 mg, 100%).Exemplo 18: 2-(5-Bromo-4-(1-ciclopropilnaftalen-4-il)-4H-1,2,4- triazol-3-iltio)-N-hidroxiacetamida

[000484] Uma solução cie acicio 2-(b-Dromo-4-(i-ciciopropilnaftalen- 4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltio)acético (1,0 mmol) em THF (2 ml) e metanol (2 ml) é adicionada a uma solução de hidróxido de sódio (5 mmol) e hidroxil amina aquosa 50% (2 ml). Após agitação por 1 hora em temperatura ambiente, água (4 ml) é adicionada e os solventes voláteis removidos in vacuo. A solução é então neutralizada até o pH 7-8 por adição de HCl (1 N), e o precipitado resultante isolado porfiltração para fornecer 2-(5-bromo-4-(1-ciclopropilnaftalen-4-il)-4H- 1,2,4-triazol-3-iltio)-N-hidroxiacetamida.Exemplo 19: 2-(5-bromo-4-(1-ciclopropilnaftalen-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltio)-N(R4a,R4b)-acetamida

[000485] Oxicloreto de fósforo (2,6 mmol) é adicionado gota a gota ao longo de 5 min a uma solução de ácido 2-(5-bromo-4-(1- ciclopropilnaftalen-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltio)acético (2,2 mmol) e amina (NHR4aR4b; 2,2 mmol) em piridina (22 ml) a 0°C. A mistura é agitada a 0°C por mais 1 hora e depois extinta por adição de água (1 ml).Os solventes voláteis são removidos in vácuo, e DCM (200 ml) adicionado. A fase orgânica é lavada com água (1 x 50 ml), solução saturada de carbonato de sódio (1 x 50 ml) e salmoura (1 x 50 ml), seca sobre Na2SO4 e concentrada até seca. Etanol e água são adicionados para produzir um sólido que é coletado por filtração. Produto adicional é recuperado por extração do filtrado com DCM. O produto combinado é concentrado, seco e purificado por cromatografia em coluna (eluente de acetona/DCM) para fornecer 2-(5-bromo-4-(1- ciclopropilnaftalen-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltio)-N(R4a,R4b)-acetamida.Exemplo 20: Ácido 2-(2-(5-bromo-4-(4-ciclopropilnaftalen-1-il)-4H- 1,2,4-triazol-3-iltio)acetamido)acético

[000486] Cloridrato de éster etílico de glicina (0,21 g, 1,48 mmol), cloridrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil) carbodiimida (0,36 g, 1,86 mmol), 1-hidróxi-7- azabenzotriazol (0,25 g, 1,86 mmol) e 2,6-lutidina (0,43 ml, 3,71 mmol, 3,0) são adicionados a uma solução de ácido 2- (5-bromo-4-(4-ciclopropilnaftalen-1-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltio)acético (0,5 g, 1,24 mmol) em diclorometano (6,18 ml), e a mistura é agitada em temperatura ambiente por 18 horas. A purificação por SGC (EtOAc/hexanos 0-100%) gera ácido 2-(2-(5-bromo-4-(4- ciclopropilnaftalen-1-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltio)acetamido)acético.Exemplo 21: Ácido 2-(2-(5-bromo-4-(4-ciclopropilnaftalen-1-il)-4H- 1,2,4-triazol-3-iltio)acetamido)acético

[000487] Uma solução aquosa de hidróxido de lítio (1 M, 0,8 ml, 0,8 mmol) é adicionada a uma solução de etil 2-(2-(5-bromo-4-(4- ciclopropilnaftalen-1-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltio)acetamido)acetato (0,4mmol) em THF/H2O, 3:1 (1,6 ml) e a mistura foi agitada por 18 horas em temperatura ambiente. A mistura de reação bruta é concentrada e acidificada com HCl aquoso (1 M, 1,2 ml), e depois é extraída com acetato de etila (3 x 3 ml). Os extratos orgânicos combinados são secos (sulfato de sódio), filtrados e concentrados para fornecer ácido 2-(2-(5-bromo-4-(4-ciclopropilnaftalen-1-il)-4H-1,2,4-triazol-3- iltio)acetamido)acético.Exemplo 22: Metil 2-(2-(5-bromo-4-(1-ciclopropilnaftalen-4-il)-4H- 1,2,4-triazol-3-iltio)acetamido)propanoato

[000488] Cloridrato de éster metílico de alanina (1,48 mmol), cloridrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (1,86 mmol), 1- hidróxi-7-azabenzotriazol (1,86 mmol) e 2,6-lutidina (0,43 ml, 3,71 mmol) são adicionados a uma solução de ácido 2-(5-bromo-4-(4- ciclopropilnaftalen-1-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltio)acético (0,5 g, 1,24mmol) em diclorometano (6,18 ml). A mistura é agitada em temperatura ambiente por 18 horas e depois purificada por SGC (EtOAc/hexanos 0-100%).Exemplo 23: Ácido 2-(2-(5-bromo-4-(4-ciclopropilnaftalen-1-il)-4H- 1,2,4-triazol-3-iltio)acetamido)propanóico

[000489] Uma solução aquosa de hidróxido de lítio (1 M, 0,8 ml, 0,8 mmol) é adicionada a uma solução de metil 2-(2-(5-bromo-4-(1- ciclopropilnaftalen-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltio)acetamido)propanoato (0,4 mmol) em THF/H2O, 3:1 (1,6 ml), e a mistura agitada por 18 horas em temperatura ambiente. A mistura de reação bruta é concentrada e acidificada com HCl aquoso (1 M, 1,2 ml), e depois é extraída com acetato de etila (3 x 3 ml). Os extratos orgânicos combinados são secos (sulfato de sódio), filtrados e concentrados para fornecer o produto desejado.Exemplo 24: Metil 2-(2-(5-bromo-4-(1-ciclopropilnaftalen-4-il)-4H- 1,2,4-triazol-3-iltio)acetamido)-3-fenilpropanoato

[000490] Cloridrato de éster metílico de fenilalanina (1,48 mmol), cloridrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil) carbodiimida (1,86 mmol), 1-hidróxi-7-azabenzotriazol (1,86 mmol) e 2,6-lutidina (0,43 ml, 3,71 mmol) são adicionados a uma solução de ácido 2-(5-bromo-4-(4- ciclopropilnaftalen-1-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltio)acético (0,5 g, 1,24 mmol) em diclorometano (6,18 ml). A mistura é agitada em temperatura ambiente por 18 horas e depois purificada por SGC (EtOAc/hexanos 0-100%).Exemplo 25: Ácido 2-(2-(5-bromo-4-(4-ciclopropilnaftalen-1-il)-4H- 1,2,4-triazol-3-iltio)acetamido)-3-fenilpropanóico

[000491] Uma solução aquosa de hidróxido de lítio (1 M, 0,8 ml, 0,8 mmol) é adicionada a uma solução de metil 2-(2-(5-bromo-4-(1- ciclopropilnaftalen-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltio)acetamido)-3- fenilpropanoato (0,4 mmol) em THF/H2O, 3:1 (1,6 ml) e a misturaagitada por 18 horas em temperatura ambiente. A mistura de reação bruta é concentrada e acidificada com HCl aquoso (1 M, 1,2 ml), e depois é extraída com acetato de etila (3 x 3 ml). Os extratos orgânicos combinados são secos (sulfato de sódio), filtrados e concentrados para fornecer o produto desejado.Exemplo 26: Metil 2-(((9H-fluoren-9-il)metóxi) carbonilamino)-6-(2- (5-bromo-4-(4-ciclopropilnaftalen-1-il)-4H-1,2,4-triazol-3- iltio)acetamido)hexanoato

[000492] Metil 2-(((9H-fluoren-9-il)metóxi)carbonilamino)-6-aminohexanoato (N-α-Fmoc-Lisina (NH2)-OMe, 1,48 mmol), cloridrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (1,86 mmol), 1-hidróxi-7- azabenzotriazol (1,86 mmol) e 2,6-lutidina (0,43 ml, 3,71 mmol) são adicionados a uma solução de ácido 2-(5-bromo-4-(4- ciclopropilnaftalen-1-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltio)acético (0,5 g, 1,24 mmol) em diclorometano (6,18 ml). A mistura é agitada em temperatura ambiente por 18 horas e depois é purificada por SGC (EtOAc/hexanos 0-100%).Exemplo 27: 2-(1,2-Diidroxietil)-4,5-diidroxitetrahidrofuran-3-il 2-(5- bromo-4-(4-ciclopropilnaftalen-1-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltio)acetato

[000493] Oxicloreto de fósforo (2,4 mmol) é adicionado gota a gota ao longo de 5 min a uma solução de ácido 2-(5-bromo-4-(1- ciclopropilnaftalen-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltio) acético (810 mg, 2,0 mmol) em piridina (20 ml) a 0°C. A mistura é agitada a 0°C por mais 1 hora, e depois uma solução de 1,2:5,6-Di-O-isopropilideno-α-D- glucofuranose (320 mg, 2,0 mmol) em piridina (5 ml) é adicionada gota a gota ao longo de 5 min. A mistura é agitada a 0°C por mais 1 hora e 1 hora a 20°C, e depois é extinta por adição de água (1 ml). Os solventes voláteis são removidos in vacuo e DCM (200 ml) adicionado. A fase orgânica é lavada com água (1 x 50 ml), solução saturada de carbonato de sódio (1 x 50 ml) e salmoura (1 x 50 ml), seca sobre Na2SO4 e concentrada até seca. Etanol e água são adicionados para produzir um sólido que é coletado por filtração. Produto adicional é recuperado por extração do filtrado com DCM. O produto combinado é concentrado, seco e purificado por cromatografia em coluna (eluente de acetona/DCM). Os sólidos combinados são dissolvidos em uma mistura de ácido acético (25 ml) e água (5 ml), aquecidos a 60°C por 3 horas. Os solventes voláteis são removidos in vacuo. Etanol e água são adicionados para produzir um sólido que é coletado por filtração.Exemplo 28: 2-Hidróxi-2-(3,4,5-trihidroxitetrahidrofuran-2-il)etil 2-

[000494] Oxicloreto de fósforo (2,4 mmol) é adicionado gota a gota ao longo de 5 min a uma solução de ácido 2-(5-bromo-4-(1- ciclopropilnaftalen-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltio) acético (810 mg, 2,0 mmol) em piridina (20 ml) a 0°C. A mistura é agitada a 0°C por mais 1 hora, e depois 1,2-O-isopropilideno-α-D-glucofuranose (440 mg, 2,0 mmol) dissolvido em piridina (5 ml) é adicionado gota a gota ao longo de 5 min. A mistura é agitada a 0°C por mais 3 horas e 1 hora a 20°C e depois extinta por adição de água (1 ml). Os solventes voláteis são removidos in vacuo e DCM (200 ml) adicionado. A fase orgânica é lavada com água (1 x 50 ml), solução saturada de carbonato de sódio (1 x 50 ml) e salmoura (1 x 50 ml), seca sobre Na2SO4 e concentrada até seca. Etanol e água são adicionados para produzir um sólido que é coletado por filtração. Produto adicional é recuperado por extração do filtrado com DCM. O produto combinado é concentrado, seco e purificado por cromatografia em coluna (eluente de acetona/DCM). Os sólidos combinados são dissolvidos em uma mistura de ácido acético (25 ml) e água (5 ml), aquecidos a 60°C por 3 horas. Os solventes voláteis são removidos in vacuo. Etanol e água são adicionados para produzir um sólido que é coletado por filtração.Exemplo 29: 3-(2-(5-Bromo-4-(4-ciclopropilnaftalen-1-il)-4H-1,2,4- triazol-3-iltio)acetoxi)-2-hidroxipropil oleato

[000495] Oxicloreto de fósforo (2,4 mmol) é adicionado gota a gota ao longo de 5 min a uma solução de ácido 2-(5-bromo-4-(1- ciclopropilnaftalen-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltio) acético (810 mg, 2,0 mmol) em piridina (20 ml) a 0°C. A mistura é agitada a 0°C por mais 1 hora, e depois monooleato de glicerila (715 mg, 2,0 mmol) dissolvido em piridina (5 ml) é adicionado gota a gota ao longo de 5 min. A mistura é agitada a 0°C por mais 3 horas e 1 hora a 20°C, e depois extinta por adição de água (1 ml). Os solventes voláteis são removidos in vácuo, e DCM (200 ml) adicionado. A fase orgânica é lavada com água (1 x 50 ml), solução saturada de carbonato de sódio (1 x 50 ml) e salmoura (1 x 50 ml), seca sobre Na2SO4, concentrada até seca e purificada por cromatografia em coluna (eluente de acetona/DCM) para fornecer 3-(2-(5-bromo-4-(4-ciclopropilnaftalen-1-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltio) acetóxi)-2-hidroxipropil oleato.Exemplo 30: ((2R,3S,4R,5R)-5-(6-amino-9H-purin-9-il)-3,4-diidroxitetrahidrofuran-2-il)metil 2-(5-bromo-4-(4-ciclopropilnaftalen-1-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltio)acetato

[000496] O composto de oxirribonucleosídeo do título é preparado de acordo com o esquema sintético mostrado acima.

[000497] Grupos de proteção podem ser empregados e podem ou não ser removidos ao final da síntese.Exemplo 31: ((2R,3S,5R)-3-hidróxi-5-(5-metil-2,4-dioxo-3,4-diidropirimidin-1(2H)-il)tetrahidrofuran-2-il)metil 2-(5-bromo-4-(4- ciclopropilnaftalen-1-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltio)acetato

[000498] O título composto de desoxirribonucleosídeo é preparado de acordo com o esquema sintético mostrado acima.

[000499] Grupos de proteção podem ser empregados e podem ou não ser removidos ao final da síntese.Exemplo 32: ((2R,3S,4R,5R)-5-(4-amino-2-oxopirimidin-1(2H)-il)-4-hidróxi-3-(fosfonooxi)tetrahidrofuran-2-il)metil 2-(5-bromo-4-(4-ciclopropilnaftalen-1-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltio)acetato

[000500] O título composto de oxirribonucleotídeo é preparado de acordo com o esquema sintético mostrado acima.

[000501] Grupos de proteção podem ser empregados e podem ou não ser removidos ao final da síntese.Exemplo 33: Conjugado de ácido 2-(5-bromo-4-(1-ciclopropilnaftalen-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltio)acético - PEG

[000502] O conjugado de PEG do título é preparado de acordo com o esquema sintético mostrado acima. Grupos de proteção podem ser empregados e podem ou não ser removidos ao final da síntese.Exemplo 34: Solubilidade de 2-(5-bromo-4-(4-ciclopropilnaftalen-1- il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltio)acetato - ácido livre, sais de sódio e piperazina

[000503] A 1,00 ml (ou 0,50 ml) de solvente de teste em um frasco de Eppendorf, foram adicionadas várias quantidades pesadas de 2-(5- bromo-4-(4-ciclopropilnaftalen-1-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltio)acetato (como o ácido livre, sais de sódio e piperazina), e os pesos registrados. Quando parecia que o ponto de saturação estava sendo atingido, a adição era interrompida, e o frasco de Eppendorf era agitado em uma velocidade constante de 1.000 rpm a 22°C por 24 horas. Os tubos foram então centrifugados por 5 minutos a 10-15.000 rpm, e verificados quanto à precipitação. Amostras foram diluídas com acetonitrila/água (1/1) (ou álcool isopropílico para hexano) e analisadas por HPLC contra padrões conhecidos. Os resultados são mostrados na tabela abaixo.

11. Exemplos clínicosExemplo 35: Atividade de redução de ácido úrico in vivo

[000504] A atividade de redução de ácido úrico dos compostos aqui descritos foi demonstrada em um estudo duplo-cego, controlado por placebo, com doses múltiplas ascendentes, em voluntários humanos adultos saudáveis do sexo masculino, da seguinte forma:

[000505] O estudo foi realizado de acordo com a versão atual da Declaração de Helsinki e com a observação do ICH para diretrizes sobre boas práticas clínicas (CPMP/ICH/135/95).

[000506] Dezesseis indivíduos saudáveis do sexo masculino, com 18 - 45 anos de idade, com um índice de massa corporal (BMI) dentro de 18-30 kg/m2, inclusive, que assinaram uma autorização informada por escrito, não fumantes por pelo menos 6 meses, que não utilizam nenhum tratamento farmacológico por 2 semanas antes da seleção (2 meses para fármacos indutores de enzimas), exceto acetaminofeno ocasional. Os indivíduos foram confinados no local clínico começando no dia anterior da administração da dose até 72 horas após a administração da dose final no dia 17, e retornaram para uma visita de acompanhamento do dia 21 ± 1.

[000507] O estudo foi realizado com o uso de (ácido 4-(2-(5-bromo-4- (4-ciclopropilnaftalen-1-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltio)acetamido)-3- clorobenzóico, sal potássico), fornecido como 100 mg de pó sólido em cápsulas de gelatina de tamanho 2. As cápsulas combinadas de placebo foram fornecidas como cápsulas de gelatina de tamanho 2. Os indivíduos foram randomizados para receber o mesmo número de cápsulas de placebo administrada aos indivíduos ativos.

[000508] As cápsulas (ativo ou placebo) foram administradas oralmente com 240 ml de água, 30 min após um café da manhã (dose matinal) e jantar (dose noturna) padronizados por 14 dias.

[000509] Dezesseis indivíduos (8 indivíduos [6 ativos e 2 placebo] por grupo de dose).a. Grupo 1: Placebob. Grupo 2: 300 mg (3 x cápsulas de 100 mg) do exemplo 1 duas vezes ao diac. Grupo 3: 500 mg (5 x cápsulas de 100 mg) do exemplo 1 duas vezes ao dia

[000510] O sangue foi coletado dos indivíduos nos dias 0, 3, 7, 14 e no acompanhamento. Os níveis séricos de ácido úrico foram medidos usando procedimentos automatizados padronizados. Os resultados são mostrados na tabela abaixo (níveis de ácido úrico em μmol/l).

[000511] As Figuras 1 e 2 representam níveis de ácido úrico (em mg/dl e μmol/l, respectivamente) 0, 3, 7 e 14 dias após administração do Exemplo 1 em doses de 300 mg, 400 mg ou 500 mg duas vezes ao dia (b.i.d.).

[000512] As Figuras 3 e 4 representam a alteração nos níveis de ácido úrico (em mg/dl e μmol/l, respectivamente) 3, 7 e 14 dias após administração do Exemplo 1 em doses de 300 mg, 400 mg ou 500 mg duas vezes ao dia (b.i.d.).

[000513] A Figura 5 representa a alteração nos níveis de ácido úrico (μmol/dl) por dia de tratamento após administração do Exemplo 1 em doses de 300 mg, 400 mg ou 500 mg duas vezes ao dia (b.i.d.).Exemplo 36: Experimento clínico humano que compara a eficácia de ácido 4-(2-(5-bromo-4-(4-ciclopropilnaftalen-1-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltio)acetamido)-3-clorobenzóico versus indometacina Design

[000514] Esse é um estudo randomizado, multicêntrico, duplo-cego, com grupos paralelos, de 5 dias.

Pontos finais

[000515] O ponto final primário da eficácia é:a. Avaliação individual da dor.Os pontos finais secundários da eficácia são:a. Sensibilidade da articulação de estudo;b. Edema da articulação de estudo; ec. Proporção de retirada de indivíduos em função da ausência de eficácia.

Regime de tratamento

[000516] Os indivíduos são randomizados em dois grupos: um grupo de controle (n=100) e um grupo experimental (n=100).

[000517] O grupo de controle recebe a administração de cápsula de liberação sustentada indometacina (75 mg) (2 vezes ao dia) por um total de duas semanas.

[000518] O grupo experimental recebe a administração de ácido 4- (2-(5-bromo-4-(4-ciclopropilnaftalen-1-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltio)acetamido)-3-clorobenzóico, sal potássico, fornecido como 100 mg de pó sólido em cápsulas de gelatina de tamanho 2 por um total de duas semanas.Critérios de inclusãoHomens ou mulheres>18 anos de idade

[000519] Diagnosticado com gota de acordo com os Critérios de 1980 da ARA para a “Classificação de Artrite Aguda de Gota Primária”.

[000520] Apresentam um ataque agudo de gota clinicamente diagnosticada <48 horas antes da randomização.

[000521] Pontuam uma soma de 5 através das questões de 3 sintomas para dor (escala de Likert de 0 a 4), sensibilidade (escalas de 0 a 3 pontos) e edema [escalas de 0 a 3 pontos] com a pontuação da dor sendo pelo menos moderada (ou seja, 2, 3 ou 4 na escala de Likert de 0 a 4).

[000522] Mulheres com possibilidade de gravidez devem apresentar um teste de gravidez negativo.

[000523] Mulheres com possibilidade de gravidez devem ser inférteis ou em uso de um método contraceptivo.

Metodologia estatística

[000524] A análise primária se baseia na alteração em relação ao nível basal da avaliação individual de dor computada a partir da média de respostas nos Dias do Estudo 2 a 5 usando uma abordagem “intenção de tratar”. Todas as variáveis individuais de eficácia (exceto os pontos finais definidos como proporções) são avaliadas por ANCOVA (modelo para incluir termos para local do estudo, estrato [gota aguda monoarticular versus poliarticular], covariável basal e grupo de tratamento), sem pendências de interações de 2 fatores com tratamento. A comparabilidade dos grupos de tratamento é avaliada por intervalos de confiança de 95% para diferença de tratamento pareado. O intervalo de confiança de 95% para a avaliação individual de dor deve cair inteiramente dentro dos limites de comparabilidade (ou seja, ± 0,5 unidades de Likert). Os pontos finais definidos como proporções são comparados entre grupos usando o teste exato de Fisher. Suposições de normalidade e homogeneidade são avaliadas pelo teste estatístico de Shapiro-Wilk e pelo teste de Levene, respectivamente. Se uma interação significante (p δ 0,050) é encontrada, então a natureza da interação é avaliada e análises exploratórias adicionais são realizadas.Exemplo 37: Experimento clínico humano que compara a eficácia de ácido 4-(2-(5-bromo-4-(4-ciclopropilnaftalen-1-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltio)acetamido)-3-clorobenzóico em indivíduos tratados com hipertensão

Hipótese

[000525] A hiperuricemia induzida por tiazida diminui a eficácia das tiazidas no controle da pressão arterial, leva à disfunção endotelial e aumenta a incidência de resistência à insulina e tolerância deficiente à glicose.

Design do estudo

[000526] Esse estudo é um experimento clínico randomizado, duplo- cego, controlado por placebo, de 8 semanas de duração, em que um total de 220 indivíduos afro-americanos com hipertensão em estágio I não tratada será incluído, randomizado e tratado da seguinte forma:

[000527] O grupo experimental recebe clortalidona (25 mg/dia) e cloreto de potássio (40 mEq/dia) por 4 semanas. Eles são então randomizados para receber um composto de ácido 4-(2-(5-bromo-4-(4- ciclopropilnaftalen-1-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltio)acetamido)-3- clorobenzóico, sal potássico (300 mg/dia) ou placebo.

[000528] A dosagem de ácido 4-(2-(5-bromo-4-(4-ciclopropilnaftalen- 1-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltio) acetamido)-3-clorobenzóico será ajustada para obter níveis séricos de ácido úrico entre 4 e 5,5 mg/dl. Todos os indivíduos receberão uma dieta com pouco sódio.

Pontos finais

[000529] O ponto final primário é a redução da pressão arterial sistólica.

[000530] Os pontos finais secundários medem alterações na função endotelial, pressão arterial ambulatorial, composição corporal, inflamação sistêmica, parâmetros metabólicos, estresse oxidante e hemodinâmica renal.

Critérios de inclusão

[000531] Afro-americanos (incluindo indivíduos negros nascidos no Caribe, África, Canadá etc.)Do sexo masculino ou femininoDezoito anos de idade ou maisNão tratados com qualquer agente anti-hipertensivo, com uma pressão arterial clínica sentado média entre 140/90 e 159/99 mm HgProporção aleatória na urina de proteína/creatinina de menos de 0,5 (aproximadamente uma excreção urinaria de proteína em 24 horas de 500 mg/dia)MDRD GFR calculado maior ou igual a 60 ml/min/1,73/m2Nenhuma ingestão de alopurinol ou probenecide por pelo menos um mês antes da inclusão no estudoCritérios de exclusão- História de câncer ou hipertensão acelerada- Contagem de células brancas totais confirmada de menos de 2.500/mm3, anemia ou trombocitopenia - História conhecida de doença hepática- Causa secundária conhecida de hipertensão- Presença conhecida de diabetes ou glicose sangüínea de jejum maior ou igual a 126 mg/dl- História de insuficiência cardíaca, infarto agudo do miocárdio ou acidente vascular cerebral ou em uso de β-bloqueador ou bloqueador do canal de cálcio para outras indicações cardiovasculares que não para redução da pressão arterial- ECG anormal que necessita de intervenção médica- História de biópsia clínica ou renal ou evidências de doença do parênquima renal- Ataque agudo de gota em até 2 semanas da inclusão no estudo- História de uso abusivo de fármacos nos últimos 2 anos, incluindo narcóticos, cocaína ou álcool (acima de 21 drinques/semana)- Circunferência do braço acima de 52 cm, o que impossibilita a medida com um manguito “apertado” da pressão arterial- Gravidez ou planos de ficar grávida durante o estudo, ou amamentação- História de não aceitação, incapazes de cumprir com as exigências do estudo, ou que estejam atualmente participando de outro estudo- Não cumprimento do jejum antes da obtenção dos dados laboratoriais de seleção. Se um participante nitidamente não fez o jejum necessário, excluiremos aqueles indivíduos com níveis casuais de glicose sangüínea maiores ou iguais a 200 mg/dl. Caso o nível sangüíneo de açúcar de jejum exceda 126 mg/dl, ele será reconfirmado em uma medida da glicose sangüínea obtida no dia subseqüente, pelos critérios da “American Diabetes Association” Exemplo 38: Experimento clínico humano para hiperuricemia ou hiperuricosúria

Design do estudo

[000532] Esse estudo é um experimento clínico randomizado, duplo- cego, controlado por placebo, de 4 semanas de duração, em que um total de 100 indivíduos com aterosclerose será incluído, randomizado e tratado da seguinte forma:

[000533] O grupo experimental recebe ácido 4-(2-(5-bromo-4-(4- ciclopropilnaftalen-1-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltio) acetamido)-3-clorobenzóico, sal potássico (300 mg/dia). O grupo de controle receberá atorvastatina (80 mg ao dia).Critérios principais para inclusão- Indivíduos do sexo masculino e feminino- Entre 30-75 anos de idade- Pelo menos uma obstrução em um vaso cardíaco principal com estreitamento do diâmetro luminal de pelo menos 20% por estimativa visual- Um “vaso-alvo” para interrogação IVUS com, no máximo, 50% de estreitamento luminal ao longo de um segmento que tenha um mínimo de 30 mm de comprimento (o “segmento-alvo”). O vaso-alvo não deve ser sido submetido à intervenção prévia, nem deve ter sido um candidato para intervenção no momento da cateterização basal.- Colesterol de lipoproteína de baixa densidade (LDL-C) entre 125 e 210 mg/dl após um período de lavagem de 4 a 10 semanas, se o indivíduo está em uso de medicação anti- hiperlipidêmica.- Níveis de ácido úrico no sangue excedem 360 μmol/l (6 mg/dl) para um indivíduo do sexo feminino ou 400 μmol/l (6,8 mg/dl) para um indivíduo do sexo masculino; ou níveis de ácido úrico na urina excedem 800 mg/dia (em um indivíduo do sexo masculino) e acima de 750 mg/dia (em um indivíduo do sexo feminino).

Pontos finais

[000534] O parâmetro primário da eficácia é a restauração dos níveis de ácido úrico aos níveis medicamente aceitáveis.

[000535] Os pontos finais secundários são:a. Alteração em TPVb. Alteração no percentual de PPV da placa

Exemplo 39

[000536] Ácido 2-(5-bromo-4-(4-ciclopropilnaftalen-1-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltio)acético foi administrado a 12 indivíduos saudáveis da seguinte forma:a. 100 mg, em jejum (4 indivíduos)b. 100 mg, sem jejum (4 indivíduos)c. 200 mg, em jejum (4 indivíduos)

[000537] Cada grupo apresentou sinais de efeitos redutores do ácido úrico, como mostrado na figura 6.

[000538] Os exemplos e as modalidades aqui descritas têm apenas fins ilustrativos, e várias modificações ou alterações sugeridas aos indivíduos habilitados na técnica devem ser incluídas dentro do espírito e abrangência desse pedido e do escopo das reivindicações em anexo.

Claims (18)

1. Composto, o composto caracterizado por ser representado pela Fórmula (III):

em que:X é CH ou N;W é O, S, S(O), S(O)2, NH, N(C1-C6 alquil não substituído), NC(O)(C1-C6 alquil não substituído) ou CH2;R1 é H, Cl, Br, I, NH2, metil, etil, n-propil, i-propil, CF3, CHF2 ou CH2F;R3 e R3’ são selecionados independentemente de H e C1-C6 alquil não substituido, ou R3 e R3’, juntos com o carbono ao qual estão anexados, formam um anel de 4, 5 ou 6 membros, opcionalmente contendo 1 ou 2 heteroátomos selecionados de N, S e O;R2 é selecionado do grupo que consiste em (a), (b), (c) e (d):

em que: representa uma ligação carbono-carbono simples ou uma ligação carbono-carbono dupla;Q e Q’ são selecionados independentemente de N e CH;RP é metil, etil, propil, i-propil, ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil ou ciclopropilmetil; R8, R9 e R10 são selecionados independentemente de H, F, Cl, Br, CH3, CF3, CFH2, CF2H, etil, i-propil, ciclopropil, metóxi, OH, OCF3, NH2 e NHCH3;R11 é Cl, Br, I, CH3, CF3, metóxi, i-propil, ciclopropil, terc-butil, ciclobutil ou metil; eR12, R13, R14 e R15 são independentemente H ou metil;ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou tautômero deste.

2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, de fórmula (III), caracterizado pelo fato de que:W é S.

3. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que:X é N.

4. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1,2 ou 3, caracterizado pelo fato de que:R1 é Cl, Br, I, CH3, CF3, CHF2 ou CH2F.

5. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que:R3 e R3’ são H ou CH3.

6. Comproso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que:R3 e R3’ são H.

7. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que:R2 é o grupo (a); eRP é ciclopropil.

8. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato da Fórmula (III) ter a estrutura:

ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.

9. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato da Fórmula (III) ter a estrutura:

ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.

10. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato da Fórmula (III) ter a estrutura:

11. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato que o composto é selecionado de:

ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.

12. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9 ou 11, caracterizado pelo fato de que o composto é o sal de sódio.

13. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado por ser para uso no tratamento de hiperuricemia.

14. Composição farmacêutica caracterizada por compreender um veículo farmaceuticamente aceitável e um composto de Fórmula (III) como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 12, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.

15. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 14, caracterizada por ser adaptada para uso oral, por exemplo, como unidades distintas.

16. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 14 ou 15, caracterizada por compreender ainda um segundo agente tal como alopurinol, febuxostat, FYX-051, ou combinações destes.

17. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 16, caracterizada pelo fato de que o segundo agente é alopurinol.

18. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 16, caracterizada pelo fato de que o segundo agente é febuxostat.

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