BRPI0715445A2

BRPI0715445A2 - Uso de um composto de bifeprunox, e, kit de titulação

Info

Publication number: BRPI0715445A2
Application number: BRPI0715445-3A
Authority: BR
Inventors: Antje A Winsemius; Pieter W A J Van Den Broeck; Luigi M Barbato
Original assignee: Solvay Pharm Bv
Priority date: 2006-08-31
Filing date: 2007-08-29
Publication date: 2014-05-13
Also published as: EA200970239A1; EP2059244A1; WO2008025781A1; AU2007291235A1; JP2010501625A; AU2007291234A1; CA2661800A1; NO20091243L; JP2010501626A; CA2661120A1; WO2008025780A1; IL196867A0; EP2059245A1; KR20090063228A

Description

I “USO DE UM COMPOSTO DE BIFEPRUNOX, E, KIT DE TITULAÇÃO” A presente invenção refere-se a composições, kits e métodos para um programa de titulação, para facilitar a iniciação do tratamento de pelo menos uma condição ou distúrbio do sistema nervoso central (CNS), pela 5 administração de uma pluralidade de unidades de dosagem de uma composição compreendendo um composto 7-[4-([l,r-bifenil]-3-ilmetil)-l- piperazinil-2(3H)-benzoxazolona monometano-sulfonato (INN bifeprunox).

O composto 7-[4-([l,r-bifenil]-3-ilmetil)-l-piperazinil]-2- (3H)-benzoxazolona (INN bifeprunox) tem a seguinte fórmula:

H

I

(I).

O sal do ácido clorídrico da fórmula referenciada acima, isto é

(7-[4-([l,r-bifenil]-3-ilmetil)-l-piperazinil]-2(3H)-benzoxazolona, é descrito e reivindicado no WO 97/36893 e o sal de monometanossulfonato é descrito e reivindicado no WO 02/066449, que são incorporados aqui por referência. Além disso, o WO 05/016898 descreve e reivindica as diferentes formas

polimórficas de mesilato de bifeprunox, que é incorporado aqui por referência. O N-óxido de bifeprunox é descrito no WO 2007/023141, que é incorporado aqui por referência.

O bifeprunox (anteriormente conhecido como DU 127090) liga-se aos receptores semelhantes a D2 da dopamina e aos receptores 5-HT]A;

é um agonista parcial nos receptores D2/3 e também um agonista parcial nos receptores 5-HTiA- Vide, por exemplo, Feenstra et al., WO 97/36893; Van Vliet et al., DU 127090: A Highly Potent, Atypical Dopamine Receptor Ligand, 10(3) Journal of the European College of Neuropsychopharmacology (ECNP) S294 (2000); Feenstra et al., New l-aril-4- (Biarilmetilene)piperazines as Potential Atypical Anti-psychotic Agents with Mixed Dopamine D2- Receptor- and Serotonin 5- HTia Receptor Affmities,

11 Bioorg. Med. Chem. Lett. 2345-2349 (2001 ); Feenstra et al., New 5 Approaches in Antipsychotics: Design and Synthesis of Ligands Binding to Dopamine-D2 and Serotonin 5-HT]A Receptors, Clinicai Candidates DU 127090 and SLV313, Drugs of the Future 27 (Suppl. A) (2002); Hesselink et al., DU 127090, SLV308 and SLV318: Characterization of a Chemically Related Class of Partial Dopamine Agonists with Varying Degrees of 5- 10 HTlA Agonism, 10 Eur. J. Neurol. 2151 (2003).

A afinidade de Bifeprunox para os receptores tanto de D2 Dopamina como 5-HTiA toma-o útil para o tratamento de esquizofrenia e outros distúrbios psicóticos. Por exemplo, o bifeprunox pode ser de valor para o tratamento de afecções ou doenças do CNS causadas pelas perturbações na 15 dopamina ou sistemas serotinérgicos, tais como mal de Parkinson, agressão, distúrbios da ansiedade, autismo, vertigem, depressão, distúrbio bipolar, perturbações da cognição ou memória e ainda, por exemplo, esquizofrenia e outros distúrbios psicóticos.

Durante investigações clínicas sobre o mesilato de bifeprunox, 20 o composto é bem tolerado, entretanto, eventos adversos indesejáveis, tais como náusea, vômitos e hipertensão ortostática, podem ocorrer durante o início do tratamento, o que pode, em alguns exemplos, resultar em prematura descontinuidade do tratamento e/ou não-complacência com o plano de tratamento. Como tal, há necessidade de não somente reduzir estes 25 indesejados efeitos colaterais no início do tratamento, mas também assegurar complacência com o plano de tratamento. Não é incomum no tratamento de pacientes com distúrbios do CNS, em particular no tratamento de pacientes com antipsicóticos, para iniciar o tratamento com um período de titulação em que a dosagem do medicamento é gradualmente aumentada durante um certo período de tempo. A extensão do período de tratamento e as dosagens usadas e seus incrementos são, entretanto, dependentes do medicamento. Portanto, há necessidade de encontrar um programa de titulação adequado para início seguro e eficaz do tratamento com bifeprunox. Verificou-se agora 5 surpreendentemente que a tolerabilidade ao composto pode ser melhorada e a ocorrência de pelo menos um dos efeitos colaterais indesejados pode ser reduzida ou evitada por aumento gradual da dosagem do composto de bifeprunox de acordo com o programa de titulação desta invenção.

Portanto, a presente invenção é direcionada a composições, 10 kits e métodos para um programa de titulação, para facilitar o início do tratamento de pelo menos uma condição ou distúrbio do CNS pela administração de uma pluralidade de unidades de dosagem compreendendo o composto 7-[4-([ 1,1 '-bifenil]-3-ilmetil)-1 -piperazinil]-2(3H)-benzoxazolona monometano-sulfonato (INN bifeprunox). Por exemplo, a presente invenção 15 refere-se a um regime de composição para uso em um programa de titulação para titular dosagens do pelo menos um composto de bifeprunox durante um período de tempo até uma dosagem de manutenção para o tratamento de pelo menos uma condição do sistema nervoso central compreendendo uma pluralidade de dosagens unitárias de uma composição, cada uma das dosagens 20 unitárias compreendendo pelo menos um composto de bifeprunox, em que o período de tempo do programa de titulação compreende pelo menos seis segmentos de tempo e a dosagem do pelo menos um composto de bifeprunox durante o inteiro programa de titulação aumenta de concentração em cada segmento de tempo.

r

E ainda descrito aqui um kit de titulação, compreendendo pelo

menos seis dosagens unitárias seqüenciais, cada uma das dosagens unitárias compreendendo pelo menos um composto de bifeprunox e em que as dosagens unitárias são de concentrações crescentes durante o inteiro período de titulação. Além disso, a presente invenção refere-se a um método para um programa de titulação para iniciar o tratamento, pelo menos uma condição do sistema nervoso central de um indivíduo em necessidade dele compreendendo administrar ao indivíduo um regime de composição 5 compreendendo uma pluralidade de dosagens unitárias da composição, cada uma das dosagens unitárias compreendendo pelo menos um composto de bifeprunox, em que as dosagens unitárias durante o inteiro programa de titulação aumenta de quantidade do pelo menos um composto de bifeprunox. Finalmente, é descrito aqui um método de reduzir pelo menos um efeito 10 colateral associado com a iniciação de um tratamento de bifeprunox, compreendendo administrar um regime de composição compreendendo uma pluralidade de dosagens unitárias de uma composição, cada uma das dosagens unitárias compreendendo pelo menos um composto de bifeprunox conseqüentemente, em que as dosagens unitárias durante o programa de 15 titulação aumenta em uma quantidade do pelo menos um composto de bifeprunox.

Os compostos de bifeprunox são indicados para o tratamento de distúrbios do CNS incluindo esquizofrenia, outros distúrbios psíquicos e mal de Parkinson. Na estrutura da presente invenção, as intensidades de 20 dosagem são expressas em uma quantidade equivalente à base de bifeprunox. Como aqui usada, a expressão “base de bifeprunox” refere-se ao composto 7- [4-([ 1,1 ’-bifenil]-3-ilmetil)-1 -piperazinil]-2(3H)-benzoxazolona (INN

bifeprunox) tendo a seguinte fórmula:

H

ϊ

O regime de dosagem típico varia de quantidades equivalentes a 0,05 mg a 60 mg de base de bifeprunox; as dosagens podem variar com base em parte na severidade da condição de CNS e outras condições do paciente.

Por exemplo, uma dosagem de programa de titulação ou uma dosagem de manutenção para os compostos de bifeprunox podem ser uma 5 dosagem equivalente a 10 mg/dia, 20 mg/dia, 30 mg/dia ou 40 mg/dia de base de bifeprunox. Em estudos clínicos, o perfil de eficácia, segurança e tolerabilidade do bifeprunox sugere que ele pode ser um agente eficaz para empregar como opção de tratamento para pacientes com esquizofrenia. Apesar dos perfis de eficácia, segurança e tolerabilidade, o tratamento com 10 bifeprunox pode resultar em eventos adversos durante o início do tratamento, o que pode resultar na descontinuação do tratamento com bifeprunox e/ou uso inconsistente do tratamento.

Como aqui usada, a expressão "composto(s) de bifeprunox” refere-se ao composto ativo 7-[4-([l,l'-bifenil]-3-ilmetil)-l-piperazinil]- 15 2(3H)-benzoxazolona, seu N-óxido e seus sais, solvatos e hidratos farmaceuticamente aceitáveis e solvatos e hidratos dos sais. Quando o N- óxido for usado como o composto de bifeprunox, a quantidade em miligramas é a mesma quantidade que a quantidade que a pessoa hábil na técnica selecionaria para o composto de bifeprunox sem o óxido. Além disso, sais 20 farmaceuticamente aceitáveis de bifeprunox ou seu N-óxido podem ser obtidos utilizando-se procedimentos padrão bem conhecidos na técnica, por exemplo, misturando-se um composto da presente invenção com um ácido adequado, por exemplo, um ácido inorgânico ou um ácido orgânico.

Em uma forma de realização da presente descrição, o pelo 25 menos um composto de bifeprunox compreende mesilato de bifeprunox. Preferivelmente, o pelo menos um composto de bifeprunox é mesilato de bifeprunox. O mesilato de bifeprunox pode ser escolhido das formas polimórficas cristalinas a, v ou δ e suas misturas. Por exemplo, o pelo menos um composto de bifeprunox compreende pelo menos uma forma polimórfica escolhida das formas polimórficas aev.

A forma polimórfíca cristalina de um mesilato de bifeprunox de acordo com a presente invenção (que é a forma polimórfíca preferida) pelo menos pelos parâmetros fisicoquímicos descritos no WO 2005/016898,

5 Como aqui usado, a expressão “programa de titulação” refere-

se a um regime de dosagens de um agente farmaceuticamente ativo durante um período de tempo, com base em parte em uma dosagem alvo e/ou uma dosagem de manutenção. Em pelo menos uma forma de realização, a dosagem alvo e/ou dosagem de manutenção podem ser uma dosagem 10 equivalente a pelo menos 10 mg/dia, pelo menos 20 mg/dia, pelo menos 30 mg/dia ou pelo menos 40 mg/dia de base de bifeprunox e, por exemplo, 10 mg/dia, 20 mg/dia, 30 mg/dia ou 40 mg/dia de base de bifeprunox. Em particular, uma dosagem alvo é 20 mg/dia de pelo menos um composto de bifeprunox. Em outra forma de realização, a dosagem alvo é de 40 mg/dia de 15 pelo menos um composto de bifeprunox. Por exemplo, o composto de bifeprunox administrado na forma de uma pluralidade de dosagens unitárias de uma composição pode ser durante o curso de um período escolhido de 6 a

14 dias consecutivos, tal como 6 a 10 dias e ainda, por exemplo, de 6 a 8 dias e, em particular, sete dias. Alternativamente, o período de tempo pode ser 20 dividido em segmentos de tempo que não um dia, tais como segmentos de dois ou três dias. Nesse caso, a mesma dosagem unitária do composto de bifeprunox pode ser administrada cada dia dentro do segmento de tempo, em que a administração pode ser uma vez diariamente a dosagem total, porém também, por exemplo, duas vezes diariamente metade da dosagem. O período 25 que o programa de titulação abrange pode ser em parte devido à mais baixa dosagem com que a titulação se inicia, a quantidade de aumento considerada clinicamente aceitável e o alvo e/ou dosagem de manutenção; por exemplo, um programa de titulação pode abarcar um número maior de dias (tal como

14 dias), pode abranger um período de tempo mais curto (tal como 6 ou 7 dias. Portanto, uma forma de realização da presente invenção é um programa de titulação em que o número de segmentos de tempo é de pelo menos seis e com um período de titulação de pelo menos seis, doze ou dezoito dias, respectivamente. Outra forma de realização refere-se a seu programa de 5 titulação em que o número de segmentos de tempo é de pelo menos sete e com um programa de titulação de pelo menos sete, quatorze ou vinte e um dias, respectivamente. A concentração ou quantidade de composto de bifeprunox em cada dosagem unitária aumenta incrementalmente durante o programa de titulação subseqüente, até uma dosagem alvo e/ou dosagem de 10 manutenção serem alcançadas. Alternativamente, concentrações ou quantidades consecutivas de dosagens unitárias podem ser dadas durante o curso da titulação, de modo que durante o inteiro programa de titulação um aumento total de concentração ou quantidade da dosagem unitária resulta. Por exemplo, comparando-se a primeira dosagem unitária com a última dosagem 15 unitária antes da dosagem unitária de manutenção ser administrada, há um aumento na quantidade de composto de bifeprunox sendo administrado.

Em uma forma de realização, cada uma das dosagens unitárias da composição é escolhida de únicas dosagens de concentração equivalentes à base de bifeprunox de cerca de 0,05 mg a cerca de 0,07 mg, de cerca de 0,07 20 mg a cerca de 0,18 mg, de cerca de 0,18 mg a cerca de 0,35 mg, de cerca de 0,35 mg a cerca de 0,70 mg, de cerca de 0,70 mg a cerca de 1,4 mg, de cerca de 1,4 mg a cerca de 3,5 mg, de cerca de 3,5 mg a cerca de 7,0 mg, de cerca de 7 mg a cerca de 14 mg, e de cerca de 14 mg a cerca de 28 mg. Quando escolhendo-se as diferentes concentrações de cada dosagem unitária, a concentração pode ser as 25 concentrações subseqüentes dentro do grupo indicado acima.

Em uma outra forma de realização, cada uma das dosagens unitárias das composições são escolhidas de cerca de 0,0550 mg a cerca de

0,0675 mg, de cerca de 0,10 mg a cerca de 0,15 mg, de cerca de 0,20 mg a cerca de 0,30 mg, de cerca de 0,4 mg a cerca de 0,6 mg, de cerca de 0,8 mg a cerca de 1,2 mg, de cerca de 1,5 mg a cerca de 2,5 mg, de cerca de 4,0 mg a cerca de 6,0 mg, de cerca de 8 mg a cerca de 12 mg, e de cerca de 15 mg a cerca de 25 mg de um composto de bifeprunox. Quando escolhendo-se as diferentes concentrações de cada dosagem unitária, a concentração pode ser concentrações subseqüentes dentro do grupo indicado acima.

Em ainda outra forma de realização do programa de titulação, a concentração ou quantidade de cada dosagem unitária pode ser escolhida de dosagens de concentração únicas equivalentes à base de bifeprunox de cerca de 0,0625 mg, 0,125 mg, cerca de 0,25 mg, cerca de 0,5 mg, cerca de 1,0 mg, cerca de 2,0 mg, cerca de 5,0 mg, cerca de 10 mg e cerca de 20 mg.

Dentro do programa de titulação, as dosagens unitárias podem aumentar em uma quantidade ou concentração do composto de bifeprunox variando de cerca de 1,5 a 3 vezes aquela da dosagem precedente. No caso da primeira dosagem do programa de titulação, não há dosagem precedente, mas 15 com as dosagens restantes do programa de titulação uma dosagem precedente é disponível para consideração.

O regime de composição provido na presente descrição pode ser na forma de um kit compreendendo, p. ex., uma pluralidade de dosagens unitárias na forma de tabletes para o programa de titulação chegar na dosagem 20 final e/ou de manutenção. A presente invenção é ainda dirigida a um kit para um programa de titulação para facilitar o tratamento de pelo menos uma condição do sistema nervoso central compreendendo uma pluralidade de dosagens unitárias de uma composição compreendendo pelo menos um composto de bifeprunox, em que as dosagens unitárias através do programa 25 de titulação aumenta em uma quantidade do composto de bifeprunox. Uma forma de realização, portanto, refere-se a um kit de titulação compreendendo pelo menos seis dosagens unitárias seqüenciais, cada uma das dosagens unitárias compreendendo pelo menos um composto de bifeprunox, em que as dosagens unitárias são de concentrações crescentes durante o inteiro período de titulação. As concentrações ou quantidades de cada dosagem unitária podem ser escolhidas dos grupos de diferentes concentrações indicados acima. Em outra forma de realização, o programa de titulação do kit é dividido em pelo menos seis segmentos (como definido anteriormente).

O kit como descrito acima pode ser na forma de uma embalagem, tal como uma embalagem tipo ampola, a embalagem compreendendo uma pluralidade de tabletes, p. ex., cada tablete tendo uma diferente dosagem do que outro tablete e ainda por exemplo tendo marcas indicativas dispostas adjacentes aos tabletes para exibir concentrações sucessivas e/ou dias sucessivos.

Em outras formas de realização, o kit pode ser na forma de uma embalagem compreendendo uma pluralidade de cápsulas, aerossóis granulares, supositórios e/ou suspensões para formar cada dosagem unitária. Tais formas de dosagem podem ser preparadas misturando-se individualmente ou juntas as formas polimórficas do composto de bifeprunox (p. ex., α, γ e/ou de mesilato de bifeprunox) com excipientes, veículos e/ou ingredientes inertes farmaceuticamente aceitáveis.

Na preparação das composições da presente descrição, os ingredientes ativos, isto é, um composto de bifeprunox, pode ser misturado com ingredientes sólidos, em pó, tais como lactose, sacarose, sorbitol, manitol, amido, amilopectina, derivativos de celulose, gelatina ou outro ingrediente adequado, bem como com agentes de desintegração e agentes lubrificantes, tais como estearato de magnésio, estearato de cálcio, estearil fumarato de sódio e ceras de polietileno glicol. A mistura pode então ser processada em grânulos, comprimida em tabletes e/ou qualquer outra forma farmacêutica conhecida, tal como supositórios e/ou suspensões.

Cápsulas de gelatina macia podem ainda ser preparadas contendo uma composição compreendendo uma mistura dos ingredientes ativos da invenção, óleo vegetal, gordura ou outro veículo adequado para cápsulas de gelatina macia. As cápsulas de gelatina dura podem conter grânulos dos ingredientes ativos. As cápsulas de gelatina dura podem também conter os ingredientes ativos em combinação com ingredientes em pó sólidos, tais como lactose, sacarose, sorbitol, manitol, amido de batata, amido de 5 milho, amilopectina, derivativos de celulose ou gelatina.

Além disso, as composições da presente invenção podem compreender pelo menos um excipiente farmacêutico. Exemplos não- limitativos de excipientes adequados incluem agentes de suspensão (por exemplo, gomas, xantanas, celulósicos e açúcares), umectantes (por exemplo, 10 sorbitol), solubilizantes (por exemplo, etanol, água, PEG e propileno glicol), tensoativos (por exemplo, lauril sulfato de sódio, Spans, Tweens e cetil piridina), preservativos, antioxidantes (por exemplo, parabenos e vitaminas E e C), agentes anti-formação de torta, agentes de revestimento, agentes quelantes (por exemplo, EDTA), estabilizantes, agentes antimicrobianos, agentes 15 antifúgicos ou antibacterianos (por exemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, ácido sórbico), agentes isotônicos (por exemplo, açúcar, cloreto de sódio), agentes espessantes (por exemplo, metil celulose), agentes aromatizantes (por exemplo, chocolate, talmantina, aspartame, bebida não alcoólica feita de raízes ou melancia ou outros aromatizantes estáveis em pH 7 a 9), agentes anti-espuma (p. ex., 20 simeticona, Mylicon®), desintegrantes, auxiliares de fluxo, lubrificantes, adjuvantes, colorantes, diluentes, agentes de umedecimento, preservativos, veículos, aglutinantes (por exemplo, hidroxipropilmetilcelulose, polivinil pirrolidona, outros materiais celulósicos e amido), diluentes (por exemplo, lactose e outros açúcares, amido, fosfato dicálcico e materiais celulósicos), agentes desintegrantes (por 25 exemplo, polímeros de amido e materiais celulósicos), deslizantes e lubrificantes ou agentes lubrificantes insolúveis em água ou solúveis em água.

Os ingredientes ativos podem ser separadamente pré- misturados com os outros ingredientes não-ativos antes de serem misturados para formar uma formulação; Os ingredientes ativos podem também ser misturados entre si antes de serem misturados com os ingredientes não-ativos para formar uma formulação.

Outros que não nos exemplos, ou onde de outro modo indicado, todos os números expressando quantidades dos ingredientes, condições de reação e assim em diante, usados no relatório e reivindicações, são para ser entendidos como sendo modificados em todos os exemplos pelo termo “cerca de”, a menos que indicado ao contrário, os parâmetros num'ricos expostos no seguinte relatório e reivindicações anexas são aproximações que podem variar, dependendo das propriedades desejadas que se procura obter aqui. No mínimo e não como uma tentativa de limitar a aplicação da doutrina de equivalentes ao escopo das reivindicações, cada parâmetro numérico deve ser interpretado à luz do número de dígitos significativos e abordagens de arredondamento comuns.

Apesar de as faixas numéricas e parâmetros expondo o amplo escopo serem aproximações, os valores numéricos expostos nos exemplos específicos são informados tão precisamente quanto possível. Qualquer valor numérico, entretanto, contém inerentemente certos erros necessariamente resultantes do desvio padrão encontrado em suas respectivas medições de teste. Os seguintes exemplos são destinados a ilustrar a invenção, sem limitar o escopo como conseqüência.

EXEMPLOS

EXEMPLO 1: MATERIAIS E MÉTODOS

A forma alfa polimórfíca de mesilato de bifeprunox foi preparada como descrito em WO 2005/016898. O glicolato de amido sódico, fumarato de estearila sódico, celulose microcristalina e monoidrato de lactose foram usados em graus farmacêuticos disponíveis em fontes comerciais comuns.

EXEMPLO 2: PREPARAÇÃO DE UM TABLETE DE 10 mg

Tabletes com uma concentração de 10 mg foram preparados de acordo com os seguintes procedimentos (quantidades requeridas para todas as concentrações são dadas na Tabela abaixo):

A celulose microcristalina foi adicionada a um misturador de caixão A e misturada por cinco (5) minutos para distribuição. O material foi transferido para o misturador de caixão B e misturado por (5) minutos para 5 distribuir. Os seguintes ingredientes foram adicionados ao misturador de caixão B; meia (1/2) porção de mesilato de bifeprunox de monoidrato de lactose, glicolato de amido sódico e meia (1/2) porção restante de monoidrato de lactose e misturados por vinte e cinco (25) a trinta e cinco (35) minutos.

A granulação foi moída/desaglomerada com um moinho com 10 peneira-impulsora rotativa, empregando-se uma peneira cônica equipada com uma tela de 0,6 mm ou 0,8 mm. A granulação foi transferida para um misturador de caixão A. Em um misturador de caixão A, estearil fumarato de sódio e bióxido de silício coloidal (para 20 mg somente) foram adicionados e peneirados através de uma malha #20. A granulação foi misturada durante dez 15 (10) a vinte e cinco (25) minutos a 6 a 8 rpm.

A granulação foi comprimida na prensa de tabletes rotativa e coletada em recipientes adequados.

Os tabletes de núcleo foram carregados dentro da panela de revestimento perfurada.

Suspensão de revestimento de película Sufficient Opadry II foi

adicionada para obterem-se 3,5 % do peso de núcleo. Os tabletes foram

descarregados dentro de recipientes apropriados.

Ingrediente Quantidade (kg) por batelada de 150 Kg Rendimento teórico (concentração 1,250,000 1,000,000 833,333 833,333 714,285 625,000 555,556 tablete) (0,25 mg) (0,5 mg) (1,0 mg) (2,0 mg) (5,0mg) (10 mg) (20 mg) Mesilato de Bifeprunox 0,390 0,625 1,04 2,08 4,46 7,80 13,9 Monoidrato de lactose 128,0 128,2 127,6 126,8 124,6 121,8 116,0 Celulose microcristalina 18,6 18,1 18,3 18,2 17,9 17,4 16,6 Glicolato de Amido Sódico 0,750 0,750 0,750 0,750 0,750 0,750 0,750 Estearil Fumarato de Sódio 2,25 2,25 2,25 2,25 2,25 2,25 2,25 Bióxido de Silício Coloidal - - - - - - 0,59 Opadry II HP White 85F18422 7,88 - - - 7,93 - - Opadry II HP Pink 85F24345 - 7,95 - - - - - Opadry II HP Yellow 85F22185 - - 7,88 - - - - Opadry II Blue 85F20635 - - - 7,88 - - 7,92 Opadry II Beige 85F27126 - - - - - 7,88 - Agua purificada 44,7 45,0 44,7 44,7 44.9 44,7 44,9 Os tabletes com concentração de 0,25 mg/tablete, 0,5 mg/tablete, 1,0 mg/tablete, 2,0 mg/tablete foram preparados em uma maneira correspondente, diminuindo-se ou aumentando-se a quantidade de mesilato de bifeprunox compensando com a quantidade de monoidrato de lactose e/ou 5 celulose microcristalina para chegar ao mesmo peso final, com o entendimento de que um componente de revestimento diferente foi usado a fim de obter-se uma diferente cor para cada concentração de tablete (vide Tabela 1).

EXEMPLO 3: ESTUDO CLÍNICO

Este estudo representou um estudo aleatorizado, duplo-cego,

controlado por placebo, de painel seqüencial, de rápida titulação da segurança e tolerabilidade dos compostos de bifeprunox em indivíduos com esquizofrenia. Em particular, este estudo avaliou a segurança, tolerabilidade e eficácia após uma rápida titulação de bifeprunox em uma dosagem terapêutica de 15 40 mg/dia em indivíduos com esquizofrenia e esquizoafetivos. Os indivíduos elegíveis foram hospitalizados no início do período de seleção e foram alistados em um período de realização de placebo cego-único (dia 7 a 1) para assegurar que o critério livre de medicamento antipsicótico de 7-dias fosse satisfeito antes da titulação de bifeprunox. Os indivíduos então começaram rápida titulação em uma 20 dosagem de início de bifeprunox inicial de 0,25 mg com uma alta dosagem terapêutica proposta de 40 mg/dia. Dois programas de titulação foram avaliados em ordem seqüencial, com o período de titulação durante 6 a 7 dias, dependendo do programa de titulação (Dia I a Dia 6 ou 7).

Cada dosagem listada no programa de titulação foi 25 administrada uma vez diariamente (QD) seguido pela próxima dosagem mais elevada do dia seguinte. Se um indivíduo não tolerasse uma dada dosagem, o indivíduo era permitido repetir aquela mesma dosagem por mais um dia antes de aumentar a dosagem para o nível seguinte, somente uma dosagem de repetição, entretanto, foi permitida durante o inteiro período de titulação. Ao alcançar a alta dosagem proposta de 40 mg/dia, o indivíduo penetrava em um período de manutenção de 3-dias para esta dosagem. As avaliações finais foram realizadas no dia após a última dosagem do período de manutenção e avaliações de acompanhamento foram realizadas 3 dias após a última 5 dosagem do tratamento de estudo.

Avaliações da eficácia (isto é, Sintomas Positivos e Negativos da Esquizofrenia (PANSS) e Impressão-Severidade Globais Clínicas (CGI-S) foram realizadas na seleção, Dia-I e na avaliação final; Impressões-Melhoria Globais Clínicas (CGI-I) foram realizadas somente na avaliação final. A 10 segurança foi monitorada por todo o estudo por avaliação do exame físico, sinais vitais, eventos adversos (AEs), medicações concomitantes, avaliações laboratoriais clínicas, eletrocardiograma de 12-fios (ECGs), classificação Simpson-Angus Scale (SAS) e classificação Bames Akathisia Scale (BAS). A fase de tratamento durou aproximadamente duas semanas, incluindo avaliação 15 de acompanhamento. Os indivíduos permaneceram hospitalizados até a avaliação de acompanhamento pós tratamento ser completada ou até sua condição ter-se clinicamente estabilizada.

O estudo planejou incluir 20 indivíduos (10 indivíduos por painel). Vinte e sete indivíduos foram selecionados e 18 foram aleatorizados 20 (7 para bifeprunox e 1 para placebo no programa de titulação 1 e 8 para bifeprunox e 2 para programa de titulação de placebo 2c). Dez indivíduos por painel eram inicialmente disponíveis como planejado. Dois indivíduos, entretanto, abandonaram o primeiro painel antes do início do estudo. Como tal, o estudo prosseguiu com os dezoito indivíduos.

Machos e fêmeas entre 18-55 anos satisfazendo Manual de

Estatística e Diagnóstico de Distúrbios Mentais, 4a. edição, Texto Revisado (DSM-IV TR) diagnostica Esquizofrenia (295.10, 295,20, 295,30, 295,60 e 295,90) ou Distúrbio Esquizoafetivo (295,70).

Bifeprunox eram tabletes tomados oralmente em uma dosagem diária total de 0,25 mg a 40 mg nos seguintes programas de titulação:

Programa de Dia 1 2 3 4 5 6 7 1 0,25 mg 1 mg 5 mg 10 mg 20 mg 40 mg N/A 2c 0,25 mg 0,5 mg 2 mg 5 mg 10 mg 20 mg 40 mg Tabletes de placebo iguais aos tabletes de bifeprunox foram tomados oralmente usando-se o mesmo regime de dosagem como o produto de teste foram administrados.

5 Resultados da Eficácia: Devido à curta duração do período de

tratamento usado neste estudo, houve pouco benefício no tratamento com bifeprunox em relação ao placebo em termos de melhoria da severidade dos sintomas de esquizofrenia, conforme medido por classificações PANSS totais, classificações CGI-S e CGI-I e a taxa de respondedor baseada na classificação total PANSS.

Resultados de Segurança: O perfil temporal de intolerabilidade observado durante o Programa de Titulação 1 levou o principal investigador a recomendar um programa de titulação menos agressivo para o segundo painel de indivíduos. Outros programas de titulação, isto é, 2a, 2b e 2d (com saltos 15 de dosagem de 0,25 mg para 2 mg para 10 mg e de 0,25 mg para 1 mg, respectivamente), não foram baseados em ótimo nos dados de tolerância. O programa de titulação 2c, um mais longo e mais conservador esquema de titulação, foi portanto selecionado para o segundo painel de indivíduos. A escolha do programa de titulação 2c pareceu reduzir AEs observados durante 20 o programa de titulação 1, indicando uma vantagem com um aumento mais gradual de dosagens de 0,25 mg para 10 mg e então até 40 mg, usando-se um programa de titulação de 7 dias em vez de 6 dias.

Todos os indivíduos do grupo bifeprunox do programa de titulação 1 relataram pelo menos um tratamento de evento adverso emergente (TEAE). Os eventos adversos eram mais comumente relatados entre 0,25 mg a 10 mg de níveis de dosagem, particularmente na dosagem de 5 mg. Os TEAEs mais comumente observados eram distúrbios do sistema nervoso (sonolência, tonteira, dor de cabeça NOS e marcha anormal NOS) e distúrbios gastrintestinais (náusea e vômitos). Hipotensão ortostática, entretanto, foi também relatada nos níveis de dosagem de 1, 5, 10 e 40 mg. Não ocorreu TEAEs no nível de dosagem de 20 mg. Todos os indivíduos recebendo 5 bifeprunox em programa de titulação 1 foram considerados ter pelo menos 1 TEAE, que era relacionado com o tratamento do estudo; todos os TEAEs ocorrendo no sistema nervoso eram considerados ser relacionados com o tratamento do estudo. Três indivíduos recebendo bifeprunox no esquema de titulação 1 relataram TEAEs que eram considerados ser severos, com os mais 10 comumente relatados eventos ocorrendo no sistema nervoso. Diversos TEAEs de hipotensão ortostática, náusea, vômitos NOS e rigores foram relatados. Todos os TEAEs severos ocorreram nos níveis de 1, 5 e 10 dosagens.

Dois indivíduos recebendo bifeprunox no programa de titulação 1 tinham anormalidades no sinal vital no mesmo dia que AEs relevantes (tonteira ou hipotensão ortostática). Mudanças da pressão sanguínea e freqüência cardíaca foram associadas com TEAEs de tonteira e hipotensão ortostática, que resultaram em uma reprovocação de um nível de dosagem e/ou na descontinuação dos indivíduos do estudo, com TEAEs de dor de cabeça BOS, náusea e sonolência também comumente associados com reprovocação e/ou descontinuação. Três indivíduos (indivíduos um homem e ambos mulheres) experimentaram TEAEs que resultaram na descontinuação do tratamento do estudo, com todos os indivíduos relatando TEAEs, que foram relacionados com o tratamento do estudo e 2 dos 3 indivíduos tendo reprovocação necessária de um nível de dosagem. A reprovocação foi bem sucedida para ambos estes indivíduos, que prosseguiram com titulação de dosagens mais elevadas, entretanto, eles foram eventualmente descontinuados de mais TEAEs.

Todos os indivíduos do grupo bifeprunox no programa de titulação 2c relataram pelo menos um TEAE. Eventos adversos foram relatados para todos os níveis de dosagem, embora alguns eventos fossem relatados na dosagem de 10 mg. Quando mais pacientes foram titulados até a dosagem de 40 mg do que no programa de titulação 1, mais AEs foram informados no nível de dosagem de 40 mg no programa de titulação 2c. Os TEAEs mais comumente observados foram distúrbios do sistema nervoso (tonteira, dor de cabeça NOS e sonolência) e distúrbios gastrintestinais (dispepsia e náusea). Seis de cada 8 indivíduos recebendo bifeprunox no programa de titulação 2c foram considerados ter TEAEs que foram relacionados com o tratamento do estudo, com os eventos mais comumente relatados ocorrendo no sistema nervoso. Ao contrário do programa de titulação 1, menos indivíduos relataram eventos de sonolência que foram considerados ser relacionados com o tratamento do estudo, não tendo sido relatados TEAEs de anorexia, NOS anormal de marcha ou hipotensão ortostática. Três indivíduos recebendo bifeprunox no programa de titulação 2c relataram TEAEs que foram considerados ser severos. Todos três indivíduos relataram TEAEs severos de tonteira e TEAE severo de palidez foi relatado em um indivíduo. Todos os TEAEs severos ocorreram no nível de dosagem de 2 mg e 5 mg. Um indivíduo recebendo placebo no programa de titulação 2c relatou um sério evento adverso (SAE) (lesão facial).

Quatro indivíduos recebendo bifeprunox no programa de titulação 2c tiveram anormalidades nos sinais vitais nos mesmos dias que AEs de tonteira. Mudanças da pressão sanguínea e freqüência cardíaca foram associados com TEAEs de tonteira, que resultaram em reprovocação de um nível de dosagem e/ou na descontinuação dos indivíduos do estudo. Uma mulher experimentou um TEAE de tonteira (relacionado com o tratamento do estudo) que resultou na descontinuação do tratamento do estudo e teve previamente requerido reprovocação de um nível de dosagem. Dois indivíduos adicionais necessitaram reprovocação de um nível de dosagem e, subseqüentemente, completaram o programa de titulação até a dosagem máxima de 40 mg. No total, entretanto, Especialmente, entretanto, mais indivíduos com anormalidades nos sinais vitais (ambos como AEs e como resultados significativamente anormais) no programa de titulação 2c completaram até o nível de dosagem de 40 mg do que no programa de titulação 1.

5 Nenhum programa de titulação de bifeprunox pareceu ter

quaisquer efeitos sobre BAS, SAS, ECG ou avaliações laboratoriais clínicas. Nenhuma das mudanças observadas em exame físico foi julgada ser clinicamente significativa em um ou outro programa.

Os indivíduos do programa de titulação 1 receberam bifeprunox em dosagens de 0,25, 1, 5, 10, 20 e 40 mg durante 6 dias consecutivos. Neste programa de titulação, a maioria dos AEs ocorreu na faixa de dosagem de 0,25 a 10 mg. Uma vez a dosagem de 10 mg foi alcançada, aumentos diários para 20 a 40 mg foram bem tolerados. O programa de titulação 2c tinha uma titulação mais lenta até o nível de 10 mg com indivíduos dosados a 0,25, 0,5, 2, 5, 10, 20 e 40 mg de bifeprunox durante 7 dias consecutivos. Este programa de titulação mais longo e mais conservativo resultou em menos retiradas do estudo devido a efeitos intoleráveis e pareceu reduzir os AEs observados durante o programa de titulação I. A exposição a bifeprunox foi de aproximadamente 1,3 a 1,5 vezes mais elevada no programa de titulação 2c do que no programa de titulação 1 no dia de estudo final, enquanto a exposição foi comparável entre os 2 programas para os metabólitos. Os resultados deste estudo genericamente indicou que a titulação de bifeprunox de 0,25 mg para 40 mg durante 7 dias foi melhor tolerada do que a titulação durante um período de 6 dias. Entretanto, deve ser observado que a dosagem de manutenção final deste estudo foi de 40 mg e o programa de titulação, isto é, 6 a 7 dias, foi baseado em parte no nível desta dosagem de manutenção final.

Claims

1. Uso de um composto de bifeprunox, caracterizado pelo fato de ser para a manufatura de um regime de composição para dosagens de pelo menos um composto de bifeprunox durante um período de tempo de até uma dosagem de manutenção para o tratamento de pelo menos uma condição do sistema nervoso central, compreendendo uma pluralidade de dosagens unitárias do pelo menos um composto de bifeprunox e cada uso em um programa de titulação para titulação das dosagens unitárias compreendendo pelo menos um composto de bifeprunox, em que o período de tempo do programa de titulação é dividido em pelo menos seis segmentos de tempo e a dosagem do pelo menos um composto de bifeprunox durante o inteiro programa de titulação aumenta de concentração cada segmento de tempo.

2. Uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato do número de segmentos de tempo ser de pelo menos sete.

3. Uso de acordo com a reivindicação 1-2, caracterizado pelo fato do segmento de tempo ser de um dia, dois dias ou três dias.

4. Uso de acordo com a reivindicação 1-3, caracterizado pelo fato das dosagens unitárias serem escolhidas de dosagens de concentração únicas variando de cerca de 0,05 mg a cerca de 0,07 mg, de cerca de 0,07 mg a cerca de 0,18 mg, de cerca de 0,18 mg a cerca de 0,35 mg, de cerca de 0,35 mg a cerca de 0,70 mg, de cerca de 0,70 mg a cerca de 1,4 mg, de cerca de 1,4 a cerca de 3,5 mg, de cerca de 3,5 a cerca de 7,0 mg, de cerca de 7,0 a cerca de 14,0 mg, e de cerca de 14,0 a cerca de 28,0 mg.

5. Uso de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato das dosagens unitárias serem escolhidas de dosagens de concentração únicas de cerca de 0,0550 mg a cerca de 0,0675 mg, de cerca de 0,10 mg a cerca de 0,15 mg, de cerca de 0,20 mg a cerca de 0,30 mg, de cerca de 0,4 mg a cerca de 0,6 mg, de cerca de 0,8 mg a cerca de 1,2 mg, de cerca de 1,5 mg a cerca de 2,5 mg, de cerca de 4,0 a cerca de 6,0 mg, de cerca de 8,0 mg a cerca de 12,0 mg, e de cerca de 15,0 mg a cerca de 25,0 mg.

6. Uso de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato das dosagens unitárias serem escolhidas de dosagens de concentrações únicas de 0,0625 mg, 0,125 mg, 0,25 mg, 0,5 mg, 1,0 mg, 2,0 mg, 5,0 mg, 10 mg, e 20 mg.

7. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-6, caracterizado pelo fato da seguinte administração inicial de uma primeira dosagem do pelo menos um composto de bifeprunox do primeiro segmento de tempo, a concentração da dosagem unitária de bifeprunox do seguinte segmento de tempo ser de cerca de 1,5 a 3 vezes a concentração da dosagem unitária do segmento de tempo precedente.

8. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1—7, caracterizado pelo fato da dosagem de manutenção ser de 20 mg/dia do pelo menos um composto de bifeprunox.

9. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1—8, caracterizado pelo fato de dito composto de bifeprunox ser mesilato de bifeprunox.

10. Uso de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de dito composto de bifeprunox ser o alfa polimorfo de mesilato de bifeprunox.

11. Kit de titulação, caracterizado pelo fato de compreender pelo menos seis dosagens unitárias seqüenciais, cada uma das dosagens unitárias compreendendo pelo menos um composto de bifeprunox, em que as dosagens unitárias são de concentrações crescentes durante o inteiro período de titulação.

12. Kit de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de compreender pelo menos sete dosagens unitárias de concentrações crescentes de pelo menos um composto de bifeprunox.

13. Kit de acordo com a reivindicação 11 ou 12, caracterizado pelo fato do período de titulação ser dividido em pelo menos seis segmentos de tempo.

14. Kit de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato do segmento de tempo ser um dia, dois ou três dias e o kit compreender um número de dosagens unitárias de igual concentração para cada segmento de tempo.

15. Kit de acordo com qualquer uma das reivindicações 11 — 14, caracterizado pelo fato das dosagens unitárias serem escolhidas de dosagens de concentração únicas de cerca de 0,05 mg a cerca de 0,07 mg, de cerca de 0,07 mg a cerca de 0,18 mg, de cerca de 0,18 mg a cerca de 0,35 mg, de cerca de 0,35 mg a cerca de 0,70 mg, de cerca de 0,70 mg a cerca de 1,4 mg, de cerca de 1,4 a cerca de 3,5 mg, de cerca de 3,5 a cerca de 7,0 mg, de cerca de 7,0 a cerca de 14,0 mg, e de cerca de 14,0 a cerca de 28,0 mg.

16. Kit de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato das dosagens unitárias serem escolhidas de dosagens de concentrações únicas de cerca de 0,0550 mg a cerca de 0,0675 mg, de cerca de 0,10 mg a cerca de 0,15 mg, de cerca de 0,20 mg a cerca de 0,30 mg, de cerca de 0,4 mg a cerca de 0,6 mg, de cerca de 0,8 mg a cerca de 1,2 mg, de cerca de 1,5 mg a cerca de 2,5 mg, de cerca de 4,0 a cerca de 6,0 mg, de cerca de 8,0 mg a cerca de 12,0 mg, e de cerca de 15,0 mg a cerca de 25,0 mg.

17. Kit de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato das dosagens unitárias serem escolhidas de dosagens de concentrações únicas de 0,0625 mg, 0,125 mg, 0,25 mg, 0,5 mg, 1,0 mg, 2,0 mg, 5,0 mg, 10 mg, e 20 mg.

18. Kit de acordo com a reivindicação 11 - 17, caracterizado pelo fato da quantidade de aumento da concentração da dosagem unitária de bifeprunox de qualquer concentração variar de cerca de 1,5 to 3 vezes a concentração da concentração precedente.

19. Kit de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo fato da quantidade de aumento da concentração da dosagem unitária de bifeprunox de qualquer concentração variar de cerca de 2 a 2,5 vezes a concentração da concentração precedente.

20. Kit de acordo com as reivindicações 11-19, caracterizado pelo fato de dito composto de bifeprunox ser mesilato de bifeprunox.

21. Kit de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo fato de dito composto de bifeprunox ser o alfa polimorfo de mesilato de bifeprunox.