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BR112016001001B1 - processo para a preparação de pirrolidinas dionas espiroheterocíclicas, processo para preparação de composto e composto - Google Patents

processo para a preparação de pirrolidinas dionas espiroheterocíclicas, processo para preparação de composto e composto Download PDF

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BR112016001001B1
BR112016001001B1 BR112016001001-9A BR112016001001A BR112016001001B1 BR 112016001001 B1 BR112016001001 B1 BR 112016001001B1 BR 112016001001 A BR112016001001 A BR 112016001001A BR 112016001001 B1 BR112016001001 B1 BR 112016001001B1
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BR
Brazil
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hydrogen
formula
phenyl
compounds
methyl
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Application number
BR112016001001-9A
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English (en)
Inventor
Michel Muehlebach
Régis Jean Georges Mondiere
Edouard Godineau
Tomas Smejkal
Sophie Pelletier
Jochen Weckesser
Alan James Robinson
Helmars Smits
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Syngenta Participations Ag
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Abstract

NOVO PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE PIRROLIDINA DIONA ESPIROHETEROCÍCLICA Um processo para a realização de determinados derivados de pirrolidina diona espiroheterociclica.

Description

[001] A presente invenção se refere a métodos para a preparação de pirrolidinas dionas espiroheterociclicas, que são úteis para combater e controlar pragas tais como insectos, ácaros, moluscos e nematódeos, a novos intermediários de fenilacetilamina-carboxamida úteis nesses métodos e a processos para a preparação desses intermediários.
[002] Derivados de pirrolidinas dionas espiroheterociclicas para combater e controlar pragas tais como insetos, ácaros, moluscos e nematódeos são divulgados, por exemplo, nos documentos WO 2009/049851 e WO 2010/066780.
[003] Um novo método para a preparação desses compostos foi agora descoberto, o qual utiliza um novo intermediário. Métodos de preparação de derivados de pirrolidinas dionas espiroheterociclicas são descritos nos documentos WO 1998/005638, WO 2004/007448, WO 2009/049851 e WO 2010/066780, com a presente invenção conferindo métodos únicos para preparação desses compostos usando menos etapas do processo (apresentando, desse modo, vantagens tais como maior capacidade de rendimento e menor quantidade de residues), bem como condições mais atrativas (por exemplo, evitando o uso de HCN muito tóxicos ou equivalentes) . Se verificou que o novo intermediário pode ser convertido em derivados de pirrolidina diona espiroheterociclica através da ativação intermolecular. Esse novo processo é particularmente benéfico, uma vez que usa reagentes mais baratos. Além disso, a presente invenção é adequada para a produção em escala comercial.
[004] De acordo com isso, em um primeiro aspeto presente invenção confere um processo para a preparação de um composto de pirrolidina diona espiroheterociclica da fórmula (II)
Figure img0001
em que X, Y e Z, independentemente entre si, são hidrogênio, C1- 4alquila, C3-5cicloalquila, C1-4haloalquila, C1-4alcoxi, C1- 4haloalcoxi, halogêneo, ciano, C2_6alquenila, C2-6alquinila, fenila ou fenila substituída com C1-4alquila, C1- 4haloalquila, halogêneo ou ciano; men, independentemente entre si, são 0, 1, 2 ou 3 e m+n é 0, 1, 2 ou 3; A é hidrogênio, C1-6alquila, C1-6haloalquila, C3_ εcicloalquila, C3_6cicloalquila (C4_4) alquila, C2_6alquenila, C2_6haloalquenila, C3_6alquinila, C1-4alcoxi (C1-4) alquila, benzila, fenila ou fenila substituída com C1-4alquila, C1- 4haloalquila, C1-4alcoxi, C1-4haloalcoxi, halogêneo ou ciano; W é um grupo selecionado a partir de W1 a W15:
Figure img0002
em que R é hidrogênio, C1-6alquila, Ci-ghaloalquila, scianoalquila, C2-galquenila, C2-6haloalquenila, galquinila, benzila, C1-4alcoxi (Ci_4) alquila ou C1-4alcoxi (cx 4) alcoxi (C1-4) alquila; Rq é R ou Q2; p é 0, 1 ou 2; e 2 z Q é hidrogênio, formila, C1-6alquilcarbonila ou c4 galcoxicarbonila; cujo processo compreende (a) tratamento de um composto da fórmula (I) ou um seu sal com uma base adequada em um solvente (ou diluente) adequado
Figure img0003
em que X, y, Z, m, n, A e W têm os significados dados na fórmula (II) acima e Q1θ C3-6cicloalquila, Ci-galcoxicarbonila (Cx_6) alquila, p- tolilsulfonilmetila, fenila ou fenila substituída com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupe consistindo em C1-4alquila, C1-4haloalquila, C1-4alcoxi, halogenio, e nitro; e Q e hidrogênio, formila, Ci- 6alquilcarbonila ou Ci-ealcoxicarbonila;
[005] (b) opcionalmente um composto da fórmula (III) é incluido na etapa (a) ,
Figure img0004
em que Q3 é hidrogênio, halogêneo, Ci-galquila ou Ci-galcoxi, L é 0 ou N (Ci-galquila) e Q4 é Ci-galquila, desde que o solvente (ou diluente), e se necessário, o composto da fórmula (III), seja selecionado de forma a ativar o grupo - NQ1Q2 de modo a se tornar um grupo lábil.
[006] Em um segundo aspeto, a presente invenção também confere um composto de fenilacetilamina-carboxamida da
Figure img0005
em que X, Y e Z, independentemente entre si, são hidrogênio, C1- 4alquila, Cs-θcicloalquila, C1-4haloalquila, c^alcoxi, C1- 4haloalcoxi, halogêneo, ciano, C2-6alquenila, C2-6alÇíuinila, fenila ou fenila substituída com Ci-zjalquila'4haloalquila, halogêneo ou ciano; men, independentemente entre si, são 0, 1, 2 oU 3 θ m+n e 0, 1, 2 ou 3; A é hidrogênio, d-εalquila, d-6haloalquila, C3- 6cicloalquila, C3-6cicloalquil (C1-4) alquila, C2_6alquenila, C2-δhaloalquenila, C3-6alquinila' C1-4alcoxy (d-4) alquila, benzila, fenila ou fenila substituída com C1-4alquila, d d-4haloalcoxi, halogêneo ou ciano; 4haloalquila, C1-4alcoxi
Figure img0006
em que R é hidrogênio, C1-6alquila, d-ehaloalquila, Ci 6cianoalquila, C2_6alquenila, d-εhaloalquenila, d- 6alquinila, benzila, d-4alcoxi (d-4) alquila ou d-4alcoxi (d- 4) alcoxi (d-4) alquila; Rq é R ou Q2; p é 0, 1 ou 2; Q1 é n-butila, s-butila, i-butila, terc-butila, C3- scicloalquila, C1-6alcoxicarbonila (Ci-s) alquila, p- tolllsulfonilmetila, fenila ou fenila substituída com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo consistindo em Cr-.alquila, d-.haloalquila, d-.alcoxl, halogênio, e nitro; e Q2 é hidrogênio, formila, Ci-galquilcarbonila, ou Ci- galcoxicarbonila; ou um seu sal aceitável ou um óxido de N.
[007] Nos compostos da presente invenção, cada fração alquila, quer isoladamente ou como parte de um grupo maior, é uma cadeia linear ou ramificada em C1-4 - ou C1-6 - e é, por exemplo, metila, etila, n-propila, n-butila, iso- propila, sec-butila, iso-butila, terc-butila, n-pentila, iso-pentila e n-hexila. Preferencialmente, cada fração alquila é uma C1-4 alquila, tal como metila, etila, n- propila, n-butila, iso-propila, sec-butila, iso-butila, e terc-butila, especialmente metila ou etila.
[008] A fração alcoxi, quer isoladamente ou como parte de um grupo maior, tem um comprimento de cadeia preferido de 1 a 4, especialmente 1 a 2, átomos de carbono. Alcoxi é, por exemplo, metoxi, etoxi, propoxi, iso-propoxi, n-butoxi, iso-butoxi, sec-butoxi ou terc-butoxi. Tais grupos podem ser parte de um grupo maior tal como alcoxialquila e alcoxialcoxialquila. Os grupos C1-4alcoxi (C1-4) alquila têm preferencialmente um comprimento de cadeia de 2 a 4 átomos de carbono. Alcoxialquila é, por exemplo, metoximetila, metoxietila, etoximetila, etoxietila, n-propoximetila, n- propoxietila, iso-propoximetila. Os grupos alcoxialcoxialquila têm preferencialmente um comprimento de cadeia de 3 a 8 átomos de carbono. Alcoxialcoxialquila é, por exemplo, metoximetoximetila, metoxietoximetila, etoximetoxietila e etoxietoxietila. Em cada uma de C1- 4alcoxi (C1-4) alquila e C1-4alcoxi (C1-4) alcoxi (C1-4) alquila, a ligação à restante parte do composto da fórmula (I) é feita por um átomo de carbono na cadeia de alquila correspondente.
[009] O halogênio é geralmente flúor, cloro, bromo ou iodo. Isso também se aplica, correspondentemente, a halogênio em combinação com outros termos, tais como haloalquila, haloalcoxi ou haloalquenila.
[0010] Os grupos haloalquila possuem, preferencialmente, um comprimento de cadeia de 1 a 4 ou 1 a 6 átomos de carbono, preferencialmente de 1 a 2 átomos de carbono. Haloalquila é, por exemplo, fluorometila, difluorometila, trifluorometila, clorometila, diclorometila, triclorometila, 2,2,2-trifluoroetila, 2-fluoroetila, 2- cloroetila, pentafluoroetila, 1,l-difluoro-2,2,2- tricloroetila, 2,2,3,3-tetrafluoroetila e 2,2,2- tricloroetila; preferencialmente triclorometila, difluoroclorometila, difluorometila, trifluorometila e diclorofluorometila.
[0011] Os radicais alquenila e alquinila preferidos, tendo 2 a 6 ou 3 a 6 átomos de carbono, podem ser lineares ou ramificados e podem conter mais do que uma ligação dupla ou tripla, respectivamente. Os exemplos são vinila, (E)- ou (Z)-propenila, 2-metil-propenila, alila, 3-metil-but-2- enila, etinila, prop-l-inila, propargila, butenila, butinila, pentenila e pentinila.
[0012] Os grupos cicloalquila têm, de preferência, de 3 a 6 átomos de carbono no anel, por exemplo, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila e ciclohexila. Exemplos de C3- gcicloalquil (C1-4) alquila são ciclopropila metila, ciclobutila metila, e ciclopentila metila, e os seus análogos etila, em que a Ca-gcicloalquil (C1-4) alquila está ligada à restante parte do composto da fórmula (I) através de um átomo de carbono na cadeia alquila.
[0013] A fenila, também como parte de um substituinte tal como benzila, pode ser substituída, preferencialmente por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo consistindo em C1-4alquila, C1-4haloalquila, C1-4alcoxi, C1- 4haloalcoxi, halogêneo, nitro e ciano. 0 substituinte pode estar na posição orto, meta e/ou para.
[0014] Os grupos Ci-θalquilcarbonila preferivelmente têm 2 a 5 átomos de carbono, incluindo o átomo de carbono da carbonila. A Ci-galquilcarbonila está ligada à parte restante do composto da fórmula (I), através do átomo de carbono da carbonila. Exemplos de Ci-ealquilcarbonila são metilcarbonila, etilcarbonila, propilcarbonila, butilcarbonila, e uma terc-butilcarbonila.
[0015] Os grupos C1-6alcoxicarbonila preferivelmente têm 2 a 5 átomos de carbono, incluindo o átomo de carbono da carbonila. A Ci-ealcoxicarbonila está ligada à parte restante do composto da fórmula (I), através do átomo de carbono da carbonila. Exemplos de Ci-galcoxicarbonila são metoxicarbonila, etoxicarbonila, propiloxicarbonila, butiloxicarbonila, e uma terc-butiloxicarbonila.
[0016] Os grupos C1-6alcoxicarbonila (C1-6) alquila preferivelmente têm 3 a 6 átomos de carbono, incluindo o átomo de carbono da carbonila. A Ci-εalcoxicarbonila (Ci- Ê)alquila está ligada à parte restante do composto da fórmula (I), através de um átomo de carbono no grupo alquila. Exemplos de Ci-galcoxicarbonila (Ci-g) alquila são CH3OC(O)CH2- e CH3CH2OC (0) CH2-.
[0017] O perito na técnica reconhece também que, porque no ambiente e sob condições fisiológicas sais de compostos quimicos estão em equilíbrio com as suas formas não de sais correspondentes, os sais podem partilhar a utilidade das formas não de sais. Assim, uma ampla variedade de sais de compostos da invenção pode ser útil. Sais incluem sais de adição de ácidos com ácidos inorgânicos ou orgânicos tais como ácidos bromidrico, clorídrico, nitrico, fosfórico, sulfúrico, acético, butirico, fumárico, láctico, maleico, malônico, oxálico, propiônico, salicilico, tartárico, 4- toluenossulfônico ou valérico.
[0018] Adequados entre os sais também podem ser os sais de cátions. Assim, cátions especialmente adequados são os ions dos metais alcalinos incluindo sódio, potássio e litio, dos metais alcalinoterrosos incluindo cálcio e magnésio, e dos metais de transição incluindo manganês, cobre, ferro, zinco, cobalto, chumbo, prata, niquel, e também amónia ou amónia orgânico incluindo monoalquilamônia, dialquilamônia, trialquilamônia, tetra- alquilamônia, monoalquenilamônia, dialquenilamônia, trialquenilamônia, monoalquinilamônia, dialquinilamônia, monoalcanolamônia, dialcanolamônia, C5-C6- cicloalquilamônia, piperidinio, morfolinio, pirrolidinio, ou benzilamônia, além do mais ions de fosfônio, ions de sulfônio, preferencialmente tri(Ci-C4~alquila)sulfônio e ions de sulfoxônio, preferencialmente tri (C1-C4- alquila)sulfoxônio.
[0019] Dependendo da natureza do grupo W, os compostos da fórmula (I) podem existir em diferentes formas isoméricas cise trans.Quando W é igual a W1, por exemplo, os compostos da fórmula (I) podem existir como isômeros transou cis:
Figure img0007
[0020] A presente invenção cobre todos os isômeros e as suas misturas em todas as proporções. Os compostos da fórmula (I), com isômeros cis/trans são W1, W4 para p=l, VAI -L θ VA7 11 TAT 12 _ r-713 W r W r W e W .
[0021] Além disso, quando os substituintes contêm ligações duplas, podem existir isômeros cis e trans.Esses isômeros também estão dentro do âmbito dos compostos da fórmula I reivindicados.
[0022] Preferencialmente, X, Y e Z, são selecionados, independentemente entre si, entre hidrogênio, Ci~C4alquila, Ci-C4alcoxi e halogênio; em particular X, Y e Z, independentemente entre si, são metila, etila, iso-propila, n-propila, metoxi, flúor, bromo ou cloro, quando m+n é 1, 2 ou 3, em particular, quando m+n é 1 ou 2.
[0023] Em uma modalidade da presente invenção, X é selecionado a partir de Ci-C4alquila, Ci-C4alcoxi e halogêneo; preferivelmente X é metila, etila, iso-propila, n-propila, metoxi, flúor, bromo ou cloro.
[0024] Em uma modalidade da presente invenção, Y e Z, independentemente entre si, são selecionados a partir de Ci-C4alquila, Ci~C4alcoxi, halogêneo, fenila e fenila substituida com C1-4alquila ou halogêneo; preferencialmente Y e Z, independentemente entre si, são metila, etila, iso- propila, n-propila, metoxi, flúor, cloro, bromo, fenila ou fenila substituida com halogêneo, em particular flúor ou cloro; especialmente adequados são Y ou Z na posição 4, quando m+n é 1, 2 ou 3, em particular, quando m+n é 1 ou 2.
[0025] Em outra modalidade, n é 1 no composto da fórmula (I) , Z está na posição 4 e é selecionado a partir do grupo consistindo em flúor, bromo, cloro, metila, etila, iso- propila e n-propila. Preferencialmente, Z é metila, flúor, bromo ou cloro. Mais preferencialmente, Z é cloro ou metila.
[0026] Em ainda outra modalidade, n é 1 no composto da fórmula (I), Z está na posição 5 e X é selecionado a partir do grupo consistindo em bromo, cloro, metila e etila e Z é selecionado a partir do grupo consistindo em flúor, bromo, cloro, metila, etila, íso-propila e n-propila. Preferencialmente, Z é metila, flúor, bromo ou cloro. Mais preferencialmente, Z é cloro ou metila e X é metila.
[0027] Em outra modalidade, m e n no composto da fórmula (I) são cada um 1, Y está na posição 6 e X e Y são independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em bromo, cloro, metila e etila, e Z está na posição 4 e é selecionado a partir do grupo consistindo em metila, etila, flúor, bromo e cloro. Preferencialmente, X e Y são cada um metila com Y na posição 6 e preferencialmente Z está na posição 4 e é cloro ou metila.
[0028] Nos compostos da presente invenção, o substituinte A é preferencialmente hidrogênio, Ci-ealquila, Ci-εhaloalquila, C2-6^1quenila, Ca-βalquinila, C1-4alcoxi (C1- 4)alquila, benzila, fenila ou fenila substituída com C1- 4alquila, C1-4haloalquila, C1-4alcoxi, halogêneo ou ciano. Ainda mais preferencialmente, A é selecionado a partir de hidrogênio, Ci-galquila, Ci-ghaloalquila, C2-6alquenila, C3- 6alquinila, C1-4alcoxi (C1-4) alquila, benzila ou fenila, em particular A é hidrogênio, metila, etila, n-propila, iso- propila, n-butila, iso-butila, sec-butila, terc-butila, 2,2,2-trifluoroetila, alila, propargila, metoximetila, etoximetila, metoxietila, metoxipropila, benzila ou fenila.
[0029] Em uma modalidade, A é preferencialmente hidrogênio.
[0030] Em outra modalidade, A é preferencialmente Ci- ealquila. Em uma modalidade preferencial, A é selecionado a partir do grupo consistindo em metila, etila, n-propila, íso-propila, n-butila, iso-butila, sec-butila, e terc- butila. Em uma modalidade ainda mais preferencial, A é metila.
[0031] Para qualquer um de W selecionado a partir de W , W2, W6, W9, W11, W13 e W15, nos compostos da fórmula (I), o substituinte R, independente de W, é preferencialmente hidrogênio, Ci-galquila, Ci-εhaloalquila, C2-ealquenila, C3- galquinila, benzila ou C1-4alcoxi (C1-4) alquila, em particular hidrogênio, metila, etila, iso-propila, n-propila, terc- butila, trifluorometila, 2,2,2-trifluoroetila, alila, propargila, benzila, metoximetila, etoximetila ou metoxietila.
[0032] Preferencialmente, W é um grupo selecionado a partir de um de W1 a W6, e W13 a W15:
Figure img0008
em que para W4 p é 0, 1 ou 2, e para W1, W2 , W6 e W13, R, independentemente de W, é preferencialmente hidrogênio, Ci- 6alquila, Ci-ghaloalquila, C2-6alquenila, Cβ-galquinila, benzila ou C1-4alcoxi (C1-4) alquila, em particular hidrogênio, metila, etila, iso-propila, n-propila, terc-butila, trifluorometila, 2,2,2-trifluoroetila, alila, propargila, benzila, metoximetila, etoximetila ou metoxietila, e em que para W15 Rq é preferencialmente hidrogênio, Ci-galquila, benzila ou Q2, em particular hidrogênio, metila, etila, iso-propila, n-propila, terc-butila, benzila, formila, metilcarbonila, etilcarbonila, propilcarbonila, iso- propilcarbonila, n-butilcarbonila ou t-butilcarbonila, metoxicarbonila, etoxicarbonila, propiloxicarbonila, iso- propiloxicarbonila, n-butiloxicarbonila ou t- butiloxicarbonila; mais preferencialmente para W , W , W e W13, R, independente de W, é hidrogênio, metila, etila, iso-propila, n-propila, alila, propargila ou benzila e para W15 Rq é hidrogênio, metila, etila, iso-propila, n-propila, terc-butila, benzila, formila, metilcarbonila, etilcarbonila, iso-propilcarbonila ou t-butilcarbonila, metoxicarbonila, etoxicarbonila, iso-propiloxicarbonila ou t-butiloxicarbonila. 0 mais preferencialmente, R é metila para W1, W2 e W6, e hidrogênio ou metila para W13, e mais preferencialmente, Rqé hidrogênio, metila, etila, benzila, formila, metilcarbonila, etilcarbonila, t-butilcarbonila, metoxicarbonila, etoxicarbonila ou t-butiloxicarbonila para W15.
[0033] Mais preferencialmente, W é um grupo selecionado a partir de urn de W1 a W4, e W13 a W15:
Figure img0009
em que para W4 p é 0, 1 ou 2, e para W1, W2 e W13, R, independentemente de W, é preferencialmente hidrogênio, Cl- 6alquila, Ci-ghaloalquila, C2-6alquenila, Ca-βalquinila, benzila ou C1-4alcoxi (C1-4) alquila, em particular hidrogênio, metila, etila, iso-propila, n-propila, terc-butila, trifluorometila, 2,2,2-trifluoroetila, alila, propargila, benzila, metoximetila, etoximetila ou metoxietila, e em que para W15 Rqé preferencialmente hidrogênio, Ci-βalquila, benzila ou Q2, em particular hidrogênio, metila, etila, iso-propila, n-propila, terc-butila, benzila, formila, metilcarbonila, etilcarbonila, propilcarbonila, iso- propilcarbonila, n-butilcarbonila ou t-butilcarbonila, metoxicarbonila, etoxicarbonila, propiloxicarbonila, iso- propiloxicarbonila, n-butiloxicarbonila ou t- butiloxicarbonila; mais preferencialmente em que R é metila para ambos W e W , e hidrogênio ou metila para W , e em que Rqé hidrogênio, metila, etila, benzila, formila, metilcarbonila, etilcarbonila, t-butilcarbonila, metoxicarbonila, etoxicarbonila, ou t-butiloxicarbonila para W .
[0034] O mais preferencialmente, W é um grupo selecionado a partir de um de W1 a W2:
Figure img0010
em que para ambos W1 e W2, R, independente de W, é preferencialmente hidrogênio, Ci-galquila, Ci-ghaloalquila, C2-6alquenila, Cs-galquinila, benzila ou C1-4alcoxi (C1- 4)alquila, em particular hidrogênio, metila, etila, iso- propila, n-propila, terc-butila, trifluorometila, 2,2,2- trifluoroetila, alila, propargila, benzila, metoximetila, etoximetila ou metoxietila; mais preferivelmente em que R é metila para ambos W1 e W2.
[0035] Em uma modalidade do primeiro aspecto, Q1é preferencialmente ciclo-hexila, metoxicarbonilmetila, etoxicarbonilmetila, p-tolilsulfonilmetila, fenila ou fenila substituida com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo consistindo em Ci-qalquila, C1-4haloalquila, C1-4alcoxi, halogênio e nitro. Mais preferencialmente, Q1é ciclo-hexila, metoxicarbonilmetila, etoxicarbonilmetila, p-tolilsulfonilmetila, fenila ou fenila substituida com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo consistindo em metila, etila, iso-propila, trifluorometila, metoxi, etoxi, flúor, cloro e nitro. Especialmente preferida para Q1é fenila.
[0036] Em uma modalidade do segundo aspecto, Q1é preferencialmente n-butila, terc-butila, ciclo-hexila, metoxicarbonilmetila, etoxicarbonilmetila, p- tolilsulfonilmetila, fenila ou fenila substituida com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo consistindo em C^alquila, C1-4haloalquila, C1-4alcoxi, halogênio e nitro. Mais preferencialmente, Q1é n-butila, terc-butila, ciclo-hexila, metoxicarbonilmetila, etoxicarbonilmetila, p-tolilsulfonilmetila, fenila ou fenila substituida com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo consistindo por metila, etila, iso-propila, trifluorometila, metoxi, etoxi, flúor, cloro e nitro. Especialmente preferida para Q1é fenila.
[0037] Q2, independentemente dos aspectos, é preferencialmente hidrogênio, formila, Ci-ealquilcarbonila ou Ci-galcoxicarbonila. Ainda mais preferencialmente, Q e selecionado a partir de um de hidrogênio, formila, metilcarbonila, etilcarbonila, propilcarbonila, iso- propilcarbonila, n-butilcarbonila ou t-butilcarbonila, metoxicarbonila, etoxicarbonila, propiloxicarbonila, iso- propiloxicarbonila, n-butiloxicarbonila ou t- butiloxicarbonila. Q2 especialmente preferido para o composto da fórmula (I) é hidrogênio.
[0038] Em um aspeto adicional, a presente invenção proporciona um composto da fórmula (I-I),
Figure img0011
em que X, Y, Z, m, n, A, W, Q1 são conforme definidos no segundo aspecto e cada modalidade do mesmo, e Q ou e formila, Ci-galquilcarbonila ou Ci-εalcoxicarbonila, de preferência formila, metilcarbonila, etilcarbonila, metoxicarbonila ou etoxicarbonila.
[0039] Em uma modalidade preferida do segundo aspecto da invenção, para um composto da fórmula (I), X, Y e Z independentemente entre si, são selecionados a partir de hidrogênio, metila, etila, iso-propila, n-propila, metoxi, flúor, bromo e cloro, quando m+n é 1, 2 ou 3, em particular, quando m+n é 1 ou 2; A é hidrogênio, metila, etila, n-propila, iso-propila, n-butila, iso-butila, sec- butila, terc-butila, 2,2,2-trifluoroetila, alila, propargila, metoximetila, etoximetila, metoxietila, metoxipropila, benzila ou fenila; W é um grupo selecionado a partir de W1 a W4, e W13 a W15 (conforme definidos no segundo aspecto); Q1 é n-butila, terc-butila, ciclo-hexila, metoxicarbonilmetila, etoxicarbonilmetila, p- tolilsulfonilmetila, fenila ou fenila substituida com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo consistindo em C1-4alquila, C1-4haloalquila, C1-4alcoxi, halogênio e nitro; e Q2 é hidrogênio.
[0040] Em uma modalidade preferida adicional do segundo aspecto da invenção, para um composto da fórmula (I) , X, Y e Z independentemente entre si, são selecionados a partir de hidrogênio, metila, e cloro, quando m+n é 1, 2 ou 3, em particular, quando m+n é 1 ou 2; A é hidrogênio, metila, alila, benzila ou fenila; W é um grupo selecionado a partir de W1 a W3, e W13 com R sendo hidrogênio ou C1-4alquila; Q1 é n-butila, p-tolilsulfonilmetila, fenila ou fenila substituída com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo consistindo em C1-4alquila, C1-4alcoxi, halogênio, e nitro; e Q2 é hidrogênio.
[0041] Em qualquer modalidade da fórmula (I) definida neste documento, men são cada um 1 e Y está na posição 6 no anel fenila e tanto é hidrogênio como metila, e Z está na posição 4 e é selecionado a partir de cloro, metila ou hidrogênio.
[0042] Alternativamente, em qualquer modalidade da fórmula (I) definida neste documento, néleméO, eZ está na posição 5 e é metila.
[0043] Em uma modalidade preferida do terceiro aspecto da invenção, para um composto da fórmula (I-I) , X, Y e Z independentemente entre si, são selecionados a partir de hidrogênio, metila, etila, iso-propila, n-propila, metoxi, flúor, bromo e cloro, quando m+n é 1, 2 ou 3, em particular, quando m+n é 1 ou 2; A é hidrogênio, metila, etila, n-propila, iso-propila, n-butila, iso-butila, sec- butila, terc-butila, 2,2,2-trifluoroetila, alila, propargila, metoximetila, etoximetila, metoxietila, metoxipropila, benzila ou fenila; W é um grupo selecionado a partir de W1 a W4, e W13 a W15(conforme definidos no segundo aspecto); Q1é n-butila, terc-butila, ciclo-hexila, metoxicarbonilmetila, etoxicarbonilmetila, p- tolilsulfonilmetila, fenila ou fenila substituida com urn ou mais substituintes selecionados a partir do grupo consistindo em C1-4alquila, C1-4haloalquila, C1-4alcoxi, halogênio e nitro; e Q2é formila, Ci-galquilcarbonila ou Ci- 6alcoxicarbonila.
[0044] Em uma modalidade preferida adicional do terceiro aspecto da invenção, para um composto da fórmula (I-I), X, Y e Z independentemente entre si, são selecionados a partir de hidrogênio, metila, e cloro, quando m+n é 1, 2 ou 3, em particular, quando m+n é 1 ou 2; A é hidrogênio, metila, alila, benzila ou fenila; W é um grupo selecionado a partir de W1 a W3, e W13, com R sendo hidrogênio ou C1-4alquila; Q1 é n-butila, p-tolilsulfonilmetila, fenila ou fenila substituida com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo consistindo em C1-4alquila, C1-4alcoxi, halogênio, e nitro; e Q2 é formila.
[0045] Os compostos da fórmula (I) podem ser preparados através de uma reação tipo Ugi (Esquema 1). ESQUEMA 1
Figure img0012
em que Q2é hidrogênio.
[0046] A reação multi-componente Ugi (Ugi-MCR) é uma condensação de um pote de um ácido carboxilico (IV), uma amina primária (V), um componente oxo (VI) e um isocianeto (VII), cada um dos quais pode ser introduzido simultaneamente ou em qualquer sequência no reator. A relação molar relativa de quaisquer dois de (IV), (V) , (VI), (VII) pode variar de 1:1 a 1:10, de preferência entre 1:1 a 1:2.
[0047] Pode ser por vezes vantajoso pré-formar imina (VIII) por reação de (V) e (VI) ou usar substitutos adequados para (IV) e (V), tais como os seus sais correspondentes (IVa) e (Va) . Quando A é hidrogênio, a fonte para o reagente (V) pode ser amónia (NH3) ou um equivalente de amónia, tal como por exemplo hidróxido de amónia NH4OH, cloreto de amónia NH4CI, acetato de amónia NH4OAC, carbonato de amónia (NH4)2CO3, formato de amónia HCONH2, e outros substitutos de NH3.
[0048] Na maioria dos casos, é vantajoso realizar a reação em um solvente (ou diluente) adequado. É preferido que a concentração molar de cada um dos reagentes na mistura reacional seja superior a 0,1 M, particularmente preferidas são as concentrações superiores a 0,5 M. Os solventes (ou diluentes) adequados incluem solventes (ou diluentes) polares, tais como álcoois, amidas, ésteres, éteres, nitrilas e água, particularmente preferidos são metanol, etanol, 2,2,2-trifluoroetanol, propanol, iso- propanol, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, dioxano, tetra-hidrofurano, dimetoxietano, acetonitrila, acetato de etila, água, ou suas misturas. A temperatura de reação pode ser desde -50 °C até 150 °C, preferivelmente entre -20 °C e 100 °C, mais preferivelmente entre 0 °C e 60 °C. O tempo de reação é geralmente entre 0,1 hora e 96 horas, preferivelmente entre 1 hora e 24 horas. Vários catalisadores e aditivos podem ser usados, tais como agentes desidratantes (Na2SO4, MgSO4, crivos moleculares), água, ácidos de Lewis (Ti (O-i-Pr) 4, Sm(OTf)3, Yb (OTf) 3, ZnCl2, ZnBr2) . A quantidade de um catalisador ou de um aditivo está geralmente entre 0,01 e 1 equivalentes molares.
[0049] Derivados da pirrolidina diona espiroheterociclica da fórmula (II)
Figure img0013
[0050] em que X, Y, Z, m, n, A e W são conforme definidos no primeiro aspecto acima, são úteis para combater e controlar pragas, tais como insectos, ácaros, moluscos e nematódeos e são divulgados por exemplo nos documentos WO 1998/005638, WO 2004/007448, WO 2009/049851 e WO 2010/066780. Análogos de carbonato dos compostos da fórmula (II) também podem ser úteis para combater e controlar pragas, tais como insectos, ácaros, moluscos e nematódeos.
[0051] Dependendo da natureza dos substituintes, os compostos da fórmula II podem existir em diferentes formas isoméricas. Além disso, os compostos da fórmula (II) podem existir em diferentes formas tautoméricas:
Figure img0014
[0052] A presente invenção cobre todos os isômeros e tautômeros e suas misturas em todas as proporções. Além disso, quando os substituintes contêm ligações duplas, podem existir isômeros cise trans.Esses isômeros estão, também, dentro do escopo dos compostos reivindicados da fórmula (II) .
[0053] Dependendo da natureza do grupo W, os compostos da fórmula (II) podem existir em diferentes formas isoméricas cise trans.Quando W é igual a W1 por exemplo os compostos da fórmula I podem existir como isômeros trans ou cis:
Figure img0015
[0054] A presente invenção cobre todos os isômeros e suas misturas em todas as proporções. Os compostos da fórmula (I) e (II) r com isômeros cis/trans são aqueles em que W é selecionado a partir de W1, W4 para p=l, W10, W11, W e W .
[0055] Em uma modalidade, X, Y, Z, m, n, A e W para a fórmula (II) são como aqueles definidos para a fórmula (I) acima.
[0056] Em uma modalidade, um composto da fórmula (III) e um composto da fórmula (I) são tratados com uma base adequada, em um solvente (ou diluente) adequado ou combinação de solvente (ou diluente) de modo a produzir o composto da fórmula (II).
[0057] Em uma modalidade alternativa, um composto da fórmula (I) é tratado, na ausência de um composto da fórmula (III), com uma base adequada, em um solvente (ou diluente) adequado ou combinação de solvente (ou diluente) de modo a produzir o composto da fórmula (II).
[0058] O solvente (e, se necessário, o composto da fórmula (III)), são selecionados de forma a ativar o grupo -NQ Q para se tornar um grupo labil se formando desse modo um composto da fórmula (II) através de ciclização, sendo, nessa ciclização, as bases selecionadas mediadas. Exemplos de compostos adequados da fórmula (III), bases e solventes são dados abaixo.
[0059] Exemplos de bases adequadas e preferidas, bem como exemplos de condições de reação adequadas e preferidas (tais como solvente (ou diluente), misturas de solvente (ou diluente) e temperatura), são dados abaixo.
[0060] Preferencialmente a etapa (a) compreende • a-1: reação de um composto da formula (I) em que Q e hidrogênio com o composto da fórmula (III) de forma a produzir o composto da fórmula (I-I), em que Q2 é formila, C1-6alquilcarbonila, ou Ci-galcoxicarbonila; e • a-2: fecho do anel do composto da fórmula (I-I) em que Q2 é formila, Ci-galquilcarbonila, ou Ci-galcoxicarbonila no composto da fórmula (II).
[0061] Exemplos de bases adequadas e preferidas para as etapas a-1 e a-2 são dados abaixo. A(s) base(s) para a etapa a-1 e a-2 pode (m) ser igual (is) ou diferente (s) . Exemplos de solventes (ou diluentes) adequados e preferidos e combinações de solventes (ou diluentes) para as etapas a- 1 e a-2 são dados abaixo.
[0062] Em uma modalidade alternativa, a etapa (a) compreende 2 • a-3: a reação de um composto da fórmula (I) em que Q é hidrogênio com uma base adequada na presença de solvente (ou diluente) adequado sob condições que são livres do composto da fórmula (III) de modo a produzir diretamente o composto da fórmula (II).
[0063] Exemplos de bases adequadas e preferidas para a etapa a-3 são dados abaixo. Exemplos desses solventes (ou diluentes) adequados e preferidos para a etapa a-3 são dados abaixo.
[0064] Em uma modalidade adicional, a etapa (a) compreende • a-4: reação de um composto da fórmula (I) em que Q2 é hidrogênio com o composto da fórmula (III) e uma base adequada na presença de um solvente (ou diluente) adequado de modo a produzir diretamente o composto da fórmula (II).
[0065] Exemplos de bases adequadas e preferidas para a etapa a-4 são dados abaixo. Exemplos desses solventes (ou diluentes) adequados e preferidos para a etapa a-4 são dados abaixo.
[0066] Em um aspecto adicional, a invenção confere um processo para a preparação de um composto da fórmula (I-I), em que Q e formila, Ci-galquilcarbonila ou Ci- ealcoxicarbonila, compreendendo a realização da etapa a-1, conforme definido acima.
[0067] Em uma modalidade, a invenção confere um processo para a preparação de um composto da fórmula (II) , compreendendo a realização da etapa a-2, conforme definido acima.
[0068] Em uma modalidade, a invenção confere um processo para a preparação de um composto da fórmula (II) , compreendendo a realização da etapa a-3, conforme definido acima.
[0069] Em uma modalidade, a invenção confere um processo para a preparação de um composto da fórmula (II) , compreendendo a realização da etapa a-4, conforme definido acima.
[0070] Em um aspeto adicional, a presente invenção confere um processo para a realização de um composto da fórmula (II) compreendendo:
[0071] 1. preparação de um composto da fórmula (I)
Figure img0016
em que X, Y, Z, m, n, A e W têm os significados dados na fórmula (II) acima e Q1 é n-butila, s-butila, i-butila, terc-butila, Cs-gcicloalquila, Ci-galcoxicarbonila (Ci- Ê)alquila, p-tolilsulfonilmetila, fenila ou fenila substituida com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo consistindo em C1-4alquila, C1-4haloalquila, C1-4alcoxi, halogêneo, e nitro; e Q e hidrogénio; usando a reação de multi-componente Ugi (Ugi-MCR) com um ácido carboxilico (IV), uma amina primária (V) , um componente oxo (VI) e um isocianeto (VII) - conforme representado no Esquema 1;
[0072] 2. tratamento do composto da fórmula (I) resultante ou um seu sal com uma base adequada em um solvente (ou diluente) adequado; e
[0073] 3. opcionalmente um composto da fórmula (III) está incluido na etapa 2 acima.
[0074] As reações descritas anteriormente e a seguir (para a fórmula (I) e (II)) podem ser realizadas na ausência ou, normalmente, na presença de um solvente (ou diluente) adequado ou a partir de uma sua mistura. Os processos a serem realizados, conforme requerido, com arrefecimento, à temperatura ambiente ou com aquecimento, por exemplo em uma gama de temperatura desde aproximadamente -80 °C até ao ponto de ebulição da mistura reacional, preferencialmente desde cerca de -20 °C até aproximadamente +250 °C, e, se necessário, em um recipiente fechado, sob pressão reduzida, normal ou elevada, em uma atmosfera de gás inerte e/ou sob condições anidras.
[0075] Os reagentes para a preparação de compostos da fórmula (II) podem ser feitos reagir como tal, isto é, sem adição de um solvente (ou diluente), por exemplo na fusão. Na maioria dos casos, no entanto, é vantajoso adicionar um solvente (ou diluente) ou uma mistura dos mesmos. É preferido que o solvente (ou diluente) não seja água. Os solventes preferidos são amidas, aminas, éteres, nitrilas, sulfóxidos, ou qualquer combinação dos mesmos.
[0076] Em uma modalidade, é preferido que na etapa (a) exista um composto dipolar aprótico para ativar o grupo - NQ^’Q2para se tornar um grupo lábil. O composto dipolar aprótico pode ser um solvente (ou diluente) ou um composto da fórmula (III); exemplos de compostos dipolares apróticos são amidas, sulfóxidos, ou qualquer combinação dos mesmos.
[0077] Exemplos desses solventes (ou diluentes) que podem ser mencionados são: hidrocarbonetos aromáticos, alifáticos e aliciclicos e halohidrocarbonetos ou alcoxihidrocarbonetos, tais como benzeno, tolueno, xileno, mesitileno, tetralina, clorobenzeno, diclorobenzeno, bromobenzeno, metoxibenzeno, éter de petróleo, hexano, ciclo-hexano, diclorometano, triclorometano, tetraclorometano, dicloroetano, tricloroeteno ou tetracloroeteno; ésteres tais como acetato de etila, formato de metila, formato de etila, formato de propila, formato de butila, cloroformato de metila, cloroformato de etila, dimetilcarbonato e dietilcarbonato; éteres, tais como éter dietilico, éter dipropilico, éter diisopropilico, éter dibutilico, terc-butila metiléter, ciclopentila metiléter, etilenoglicol monometiléter, etilenoglicol monometiléter, etilenoglicol dimetiléter, dimetoxidietila éter, tetra-hidrofurano, anisol ou dioxano; cetonas, tais como acetona, metiletilcetona ou metilisobutilcetona; álcoois, tais como metanol, etanol, propanol, isopropanol, butanol, etilenoglicol ou glicerol; amidas, tais como N,N- dimetilformamida, N,N-dietilformamida, N,N- dimetilacetamida, N-metilpirrolidona ou triamida hexametilfosfórica; nitrilas, tais como acetonitrila, propionitrila ou benzonitrila; aminas, tais como trietilamina, diisopropiletilamina, trietilenodiamina, ciclo-hexilamina, N-ciclo-hexil-N,N-dimetilamina, N,N- dietilanilina, piridina, 4-(N,N-dimetilamino)piridina, 5- etil-2-metil-piridina, quinuclidina, N-metilmorfolina, tri- n-propilamina; e sulfóxidos, tais como sulfóxido de dimetila e qualquer combinação dos mesmos.
[0078] A reação é realizada, vantajosamente, em uma faixa de temperatura de aproximadamente -80 °C até aproximadamente +250 °C, de preferência de aproximadamente -30 °C até aproximadamente +220 °C, em muitos casos na faixa entre a temperatura ambiente e aproximadamente +200 °C.
[0079] Em uma modalidade, Q3 na fórmula (III) é hidrogênio, cloro, Ci-2alquila ou Ci-2alcoxi.
[0080] Em uma modalidade adicional, L na fórmula (III) é O e Q4 na fórmula (III) é C1-4alquila.
[0081] Ainda em uma modalidade adicional, L na fórmula (III) é NCi-2alquila e Q4 na fórmula (III) é Ci-2alquila.
[0082] Exemplos adequados do composto da fórmula (III) são a N,N-dimetilformamida, N,N-dietilformamida, N,N- dimetilacetamida, formato de metila, formato de etila, formato de propila, formato de butila, cloroformato de metila, cloroformato de etila, e dimetilcarbonato e dietilcarbonato.
[0083] Exemplos de bases adequadas para as etapas a-1, a-2, a-3 e a-4 são hidróxidos de metais alcalinos ou metais alcalinoterrosos, hidretos de metais alcalinos ou metais alcalinoterrosos, amidas de metais alcalinos ou metais alcalinoterrosos, alcóxidos de metais alcalinos ou metais alcalinoterrosos, acetatos de metais alcalinos ou metais alcalinoterrosos, carbonatos de metais alcalinos ou metais alcalinoterrosos, dialquilamidas de metais alcalinos ou metais alcalinoterrosos ou alquilsililamidas de metais alcalinos ou metais alcalinoterrosos, alquilaminas, alquilenodiaminas, cicloalquilaminas saturadas ou insaturadas livres ou N-alquiladas, heterociclos básicos, hidróxidos de amónia e aminas carbociclicas. Exemplos que podem ser mencionados são hidróxido de sódio, hidreto de sódio, amida de sódio, metóxido de sódio, etóxido de sódio, acetato de sódio, carbonato de sódio, terc-butóxido de sódio, hidróxido de potássio, hidreto de potássio, amida de potássio, metóxido de potássio, etóxido de potássio, acetato de potássio, carbonato de potássio, terc-butóxido de potássio, diisopropilamida de litio, bis(trimetilsilil)amida de potássio, bis(trimetilsilil)amida de sódio, bis(trimetilsilil)amida de litio, hidreto de cálcio, trietilamina, diisopropiletilamina, tri-n-propilamina, trietilenodiamina, ciclohexilamina, N-ciclohexil-N,N-dimetilamina, N,N- dietilanilina, piridina, 4-(N,N-dimetilamina)piridina, quinuclidina, N-metilmorfolina, hidróxido de benziltrimetilamônia e 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU) ou qualquer mistura dos mesmos. Se a reação for realizada na presença de uma base, as bases que podem ser utilizadas em excesso, tais como trietilamina, piridina, N- metilmorfolina ou N,N-dietilanilina, podem também agir como solventes (ou diluentes).
[0084] A quantidade de base para as etapas a-1, a-2, a-3 e a-4 é, geralmente, entre 0,5 e 5 equivalentes, preferencialmente, a quantidade é entre 0,75 e 3 equivalentes, mais preferencialmente, a quantidade é entre 1 e 2 equivalentes, com base no composto da fórmula (I).
[0085] A quantidade de composto da fórmula (III) para as etapas a-1 e etapa a-4 é, geralmente, entre 1-20 equivalentes, preferencialmente, a quantidade é entre 1 e 15 equivalentes, mais preferencialmente entre 1,5 e 10 equivalentes, com base no composto da fórmula (I).
[0086] A concentração de (I) na mistura reacional está geralmente entre 1 e 75 p/p%, preferencialmente entre 5 e 50 p/p%.
[0087] Em uma modalidade, as bases preferidas para a etapa a-1 são hidreto de sódio, amida de sódio, metóxido de sódio, etóxido de sódio, terc-butóxido de sódio, hidreto de potássio, amida de potássio, metóxido de potássio, etóxido de potássio, e terc-butóxido de potássio.
[0088] Em uma modalidade, as bases preferidas para a etapa a-2 são hidreto de sódio, amida de sódio, metóxido de sódio, etóxido de sódio, terc-butóxido de sódio, hidreto de potássio, amida de potássio, metóxido de potássio, etóxido de potássio, e terc-butóxido de potássio.
[0089] Em uma modalidade, as bases preferidas para a etapa a-3 são hidreto de sódio, amida de sódio, metóxido de sódio, etóxido de sódio, terc-butóxido de sódio, hidreto de potássio, amida de potássio, metóxido de potássio, etóxido de potássio, e terc-butóxido de potássio.
[0090] Em uma modalidade, as bases preferidas para a etapa a-4 são hidreto de sódio, amida de sódio, metóxido de sódio, etóxido de sódio, terc-butóxido de sódio, hidreto de potássio, amida de potássio, metóxido de potássio, etóxido de potássio, e terc-butóxido de potássio.
[0091] De acordo, as bases preferidas para a etapa a são hidreto de sódio, amida de sódio, metóxido de sódio, etóxido de sódio, terc-butóxido de sódio, hidreto de potássio, amida de potássio, metóxido de potássio, etóxido de potássio, e terc-butóxido de potássio.
[0092] Em uma modalidade, o solvente (ou diluente) preferidos para a etapa a-1 são tolueno, xileno, clorobenzeno, metoxibenzeno, etilenoglicol dimetiléter, dimetoxidietila éter, tetra-hidrofurano, metanol, N,N- dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N- metilpirrolidona, tri-n-propilamina, diisopropiletilamina, sulfóxido de dimetila e qualquer mistura dos mesmos.
[0093] Em uma modalidade, o solvente (ou diluente) preferidos para a etapa a-2 são tolueno, xileno, clorobenzeno, metoxibenzeno, etilenoglicol dimetiléter, dimetoxidietila éter, tetra-hidrofurano, metanol, N,N- dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N- metilpirrolidona, tri-n-propilamina, diisopropiletilamina, sulfóxido de dimetila e qualquer mistura dos mesmos.
[0094] Em uma modalidade, o solvente (ou diluente) preferidos para a etapa a-3 são tolueno, xileno, clorobenzeno, metoxibenzeno, etilenoglicol dimetiléter, dimetoxidietila éter, tetra-hidrofurano, metanol, N,N- dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N- metilpirrolidona, tri-n-propilamina, diisopropiletilamina, sulfóxido de dimetila e qualquer mistura dos mesmos.
[0095] Em uma modalidade, o solvente (ou diluente) preferidos para a etapa a-4 são tolueno, xileno, clorobenzeno, metoxibenzeno, etilenoglicol dimetiléter, dimetoxidietila éter, tetra-hidrofurano, metanol, N,N- dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N- metilpirrolidona, tri-n-propilamina, diisopropiletilamina, sulfóxido de dimetila e qualquer mistura dos mesmos.
[0096] De acordo, o solvente (ou diluente) preferidos para a etapa a são tolueno, xileno, clorobenzeno, metoxibenzeno, etilenoglicol dimetiléter, dimetoxidietila éter, tetra-hidrofurano, metanol, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metilpirrolidona, tri-n- propilamina, diisopropiletilamina, sulfóxido dimetila e qualquer mistura dos mesmos; mais preferencialmente N,N-di- metilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metilpirrolidona, tri-n-propilamina, diisopropiletilamina, sulfóxido de dimetila e qualquer mistura dos mesmos.
[0097] Um perito iria perceber que certos compostos da fórmula (III) também podem ser usados como um solvente (ou diluente) e certas bases também podem ser usadas como um solvente (ou diluente).
[0098] Exemplos específicos de compostos da fórmula (I) são ilustrados nas Tabelas 1 a 300 abaixo:
[0099] Tabela1: Esta tabela revela os 169 compostos T1.001 a T1.169 da fórmula Ia;
Figure img0017
[00100] em que W é -1 ' fl14, A é hidrogênio, Q e o n-butila, Q é hidroqênio e Ra, Rh, R e Rd são como definidos em baixo:
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Nota: Ciclo-C3 significa ciclopropila.
[00101] Tabela 2: Esta tabela divulga os 169 compostos T2.001 a T2.169 da fórmula Ia, em que W é W14, A é metila, Q1 é n-butila, Q2 é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd s^o como definidos na Tabela 1.
[00102] Tabela 3: Esta tabela divulga os 169 compostos T3.001 a T3.169 da fórmula Ia, em que W é W14, A é - CH2CH=CH2, Q1 é n-butila, Q2 é hidrogênio e Ra, Rb, Rc θ Rd são como definidos na Tabela 1.
[00103] Tabela 4: Esta tabela divulga os 169 compostos T4.001 a T4.169 da fórmula Ia, em que W é W14, A é -CH2C=CH, Q1 é n-butila, Q2 é hidrogênio e Ra, Rb, Rcθ Rd são como definidos na Tabela 1.
[00104] Tabela 5: Esta tabela divulga os 169 compostos T5.001 a T5.169 da fórmula Ia, em que W é W14, A é fenila, Q1 é n-butila, Q2 é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.
[00105] Tabela 6: Esta tabela divulga os 169 compostos T6.001 a T6.169 da fórmula Ia, em que W é W14, A é hidrogênio, Q1 é 4-metil-fenila, Q2 é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.
[00106] Tabela 7: Esta tabela divulga os 169 compostos T7.001 a T7.169 da fórmula Ia, em que W é W14, A é metila, Q1é 4-metil-fenila, Q2 é hidrogênio e Ra, Rb, Rc θ Rd são como definidos na Tabela 1.
[00107] Tabela 8: Esta tabela divulga os 169 compostos T8.001 a T8.169 da fórmula Ia, em que W é W14, A é - CH2CH=CH2, Q1 é 4-metil-fenila, Q2 é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.
[00108] Tabela 9: Esta tabela divulga os 169 compostos T9.001 a T9.169 da fórmula Ia, em que W é W14, A é -CH2C=CH, Q1 é 4-metil-fenila, Q2 é hidrogênio e Ra, Rb, Rcθ Ra são como definidos na Tabela 1.
[00109] Tabela 10: Esta tabela divulga os 169 compostos T10.001 a T10.169 da fórmula Ia, em que W é W14, A é fenila, Q1 é 4-metil-fenila, Q2 é hidrogênio e Ra, RbzRc θ Rd são como definidos na Tabela 1.
[00110] Tabela 11: Esta tabela divulga os 169 compostos T11.001 a T11.169 da fórmula Ia, em que W é W14, A é hidrogênio, Q1 é 4-fluor-fenila, Q2 é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Ra são como definidos na Tabela 1.
[00111] Tabela 12: Esta tabela divulga os 169 compostos T12.001 a T12.169 da fórmula Ia, em que W é W14, A é metila, Q e 4-fluor-fenila, Q e hidrogénio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.
[00112] Tabela 13: Esta tabela divulga os 169 compostos T13.001 a T13.169 da fórmula Ia, em que W é W14, A é - CH2CH=CH2, Q1 é 4-fluor-fenila, Q2 é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Ra são como definidos na Tabela 1.
[00113] Tabela 14: Esta tabela divulga os 169 compostos T14.001 a T14.169 da fórmula Ia, em que W é W14, A é - CH2C=CH, Q1 é 4-fluor-fenila, Q2 é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.
[00114] Tabela 15: Esta tabela divulga os 169 compostos 115.001 a T15.169 da fórmula Ia, em que W é W14, A é fenila, Q e 4-fluor-fenila, Q e hidrogénio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.
[00115] Tabela 16: Esta tabela divulga os 169 compostos T16.001 a T16.169 da fórmula Ia, em que W é W14, A é hidrogênio, Q1 é 4-metoxi-fenila, Q2 é hidrogênio e Ra, Rb, RC e Rd são como definidos na Tabela 1.
[00116] Tabela 17: Esta tabela divulga os 169 compostos T17.001 a T17.169 da fórmula Ia, em que W é W14, A é metila, Q1 é 4-metoxi-fenila, Q2 é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.
[00117] Tabela 18: Esta tabela divulga os 169 compostos T18.001 a T18.169 da fórmula Ia, em que W é W14, A é - CH2CH=CH2, Q1 é 4-metoxi-fenila, Q2 é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.
[00118] Tabela 19: Esta tabela divulga os 169 compostos T19.001 a T19.169 da fórmula Ia, em que W é W14, A é - CH2C=CH, Q1 é 4-metoxi-fenila, Q2 é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.
[00119] Tabela 20: Esta tabela divulga os 169 compostos T20.001 a T20.169 da fórmula Ia, em que W é W14, A é fenila, Q1 é 4-metoxi-fenila, Q2 é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.
[00120] Tabela 21: Esta tabela divulga os 169 compostos T21.001 a T21.169 da fórmula Ia, em que W é W14, A é hidrogênio, Q1 é 2-cloro-fenila, Q2 é hidrogênio e Ra, Rb, RC e Rd são como definidos na Tabela 1.
[00121] Tabela 22: Esta tabela divulga os 169 compostos T22.001 a T22.169 da fórmula Ia, em que W é W14, A é metila, Q1 é 2-cloro-fenila, Q2 é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.
[00122] Tabela 23: Esta tabela divulga os 169 compostos T23.001 a T23.169 da fórmula Ia, em que W é W14, A é - CH2CH=CH2, Q1 é 2-cloro-fenila, Q2 é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Ra são como definidos na Tabela 1.
[00123] Tabela 24: Esta tabela divulga os 169 compostos T24.001 a T24.169 da fórmula Ia, em que W é W14, A é - CH2C=CH, Q1 é 2-cloro-fenila, Q2 é hidrogênio e Ra, Rb, Rc θ Rd são como definidos na Tabela 1.
[00124] Tabela 25: Esta tabela divulga os 169 compostos T25.001 a T25.169 da fórmula Ia, em que W é W14, A é fenila, Q1 é 2-cloro-fenila, Q2 é hidrogênio e Ra, Rb, Rc θ Rd são como definidos na Tabela 1.
[00125] Tabela 26: Esta tabela divulga os 169 compostos T26.001 a T26.169 da fórmula Ia, em que W é W14, A é hidrogênio, Q1 é fenila, Q2 é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.
[00126] Tabela 27: Esta tabela divulga os 169 compostos T27.001 a T27.169 da fórmula Ia, em que W é W14, A é metila, Q1 é fenila, Q2 é hidrogênio e Ra, Rb, Rcθ Rd são como definidos na Tabela 1.
[00127] Tabela 28: Esta tabela divulga os 169 compostos T28.001 a T28.169 da fórmula Ia, em que W é W14, A é CH2CH=CH2, Q1 é fenila, Q2 é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.
[00128] Tabela 29: Esta tabela divulga os 169 compostos T29.001 a T29.169 da fórmula Ia, em que W é W14, A θ - CH2C=CH, Q1 é fenila, Q2 é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.
[00129] Tabela 30: Esta tabela divulga os 169 compostos T30.001 a T30.169 da fórmula Ia, em que W é W14, A θ fenila, Q1 é fenila, Q2 é hidrogênio e Ra, Rb, Rcθ Rd são como definidos na Tabela 1.
[00130] Tabela 31: Esta tabela divulga os 169 compostos T31.001 a T31.169 da fórmula Ia, em que W é W14, A é hidrogênio, Q1 é 4-nitro-fenila, Q2 é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.
[00131] Tabela 32: Esta tabela divulga os 169 compostos T32.001 a T32.169 da fórmula Ia, em que W é W14, A é metila, Q1 é 4-nitro-fenila, Q2 é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.
[00132] Tabela 33: Esta tabela divulga os 169 compostos T33.001 a T33.169 da fórmula Ia, em que W é W14, A é - CH2CH=CH2, Q1 é 4-nitro-fenila, Q2 é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.
[00133] Tabela 34: Esta tabela divulga os 169 compostos T34.001 a T34.169 da fórmula Ia, em que W é W14, A é - CH2C=CH, Q1 é 4-nitro-fenila, Q2 é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.
[00134] Tabela 35: Esta tabela divulga os 169 compostos T35.001 a T35.169 da fórmula Ia, em que W é W14, A é fenila, Q1θ 4-nitro-fenila, Q2 é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.
[00135] Tabela 36: Esta tabela divulga os 169 compostos T36.001 a T36.169 da fórmula Ia, em que W é W14, A é hidrogênio, Q1 é 2,6-dimetil-fenila, Q2 é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela
[00136] Tabela 37: Esta tabela divulga os 169 compostos T37.001 a T37.169 da fórmula Ia, em que W é W14, A é metila, Q e 2,6-dimetil-fenila, Q é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Ra são como definidos na Tabela 1.
[00137] Tabela 38: Esta tabela divulga os 169 compostos T38.001 a T38.169 da fórmula Ia, em que W é W14, A é - CH2CH=CH2, Q1 é 2,6-dimetil-fenila, Q2 é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Ra são como definidos na Tabela 1.
[00138] Tabela 39: Esta tabela divulga os 169 compostos T39.001 a T39.169 da fórmula Ia, em que W é W14, A é - CH2CSCH, Q1 é 2,6-dimetil-fenila, Q2 é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.
[00139] Tabela 40: Esta tabela divulga os 169 compostos T40.001 a T40.169 da fórmula Ia, em que W é W14, A é fenila, Q1θ 2,6-dimetil-fenila, Q2 é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.
[00140] Tabela 41: Esta tabela divulga os 169 compostos T41.001 a T41.169 da fórmula Ia, em que W é W14, A é hidrogênio, Q1 é 2-metoxi-4-nitro-fenila, Q2 é hidrogênio e Ra Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.
[00141] Tabela42: Esta tabela divulga os 169 compostos T42 001 a T42.169 da fórmula Ia, em que W é W14, A é metila, Q1 ® 2-metoxi-4-nitro-fenila, Q2 é hidrogênio e Ra, Rd são como definidos na Tabela 1.
[00142] Tabela43: Esta tabela divulga os 169 compostos T43 001 a T43.169 da fórmula Ia, em que W é W14, A é - Q1 é 2-metoxi-4-nitro-fenila, Q2 é hidrogênio e CH2CH=CH2z Q e 2-metoxi-4-nitro-fenila, Q e R R Rc θ Rd são como definidos na Tabela 1.
[00143] Tabela 44: Esta tabela divulga os 169 compostos T44.001 a T44.169 da fórmula Ia, em que W é W14, A é - CH2C=CH, Q1θ 2-metoxi-4-nitro-fenila, Q2 * * é hidrogênio e Ra, Rb Rc θ Rd são como definidos na Tabela 1.
[00144] Tabela 45: Esta tabela divulga os 169 compostos T45.001 a T45.169 da fórmula Ia, em que W é W14, A é fenila, Q1θ 2-metoxi-4-nitro-fenila, Q2 é hidrogênio e Ra, Rb Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.
[00145] Tabela 46: Esta tabela divulga os 169 compostos T46.001 a T46.169 da fórmula Ia, em que W é W13, R é hidrogênio, A é hidrogênio, Q1 é n-butila, Q2 é hidrogênio e Ra Rb, Rc e Rd sâo corno definidos na Tabela 1.
[00146] Tabela 47: Esta tabela divulga os 169 compostos -I O z T47.001 a T47.169 da formula Ia, em que W e W , Re 1 z 2 Z Zk ■ hidrogênio, A e metila, Q e n-butila, Q e hidrogénio e Ra, Rb, Rcθ Rd são como definidos na Tabela 1.
[00147] Tabela 48: Esta tabela divulga os 169 compostos T48.001 a T48.169 da formula Ia, em que W e W , Re hidrogênio, A é -CH2CH=CH2, Q1 é n-butila, Q2 é hidrogênio e R Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.
[00148] Tabela 49: Esta tabela divulga os 169 compostos T49.001 a T49.169 da fórmula Ia, em que W é W13, R é hidrogênio, A é -CH2OCH, Q1 é n-butila, Q2 é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd sã° como definidos na Tabela 1.
[00149] Tabela 50: Esta tabela divulga os 169 compostos T50.001 a T50.169 da formula Ia, em que W e W , Re hidrogênio, A é fenila, Q1 é n-butila, Q2 é hidrogênio e Ra, Rb, Rcθ Rd são como definidos na Tabela 1.
[00150] Tabela 51: Esta tabela divulga os 169 compostos T51.001 a T51.169 da fórmula Ia, em que W é W13, R é hidrogênio, A é hidrogênio, Q1 é 4-metil-fenila, Q2 é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.
[00151] Tabela 52: Esta tabela divulga os 169 compostos z 1 o T52.001 a T52.169 da fórmula Ia, em que W e W , Re hidrogênio, A é metila, Q θ 4-metil-fenila, Q e hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.
[00152] Tabela 53: Esta tabela divulga os 169 compostos T53.001 a T53.169 da fórmula Ia, em que W é W13, R é hidrogênio, A é -CH2CH=CH2, Q1 é 4-metil-fenila, Q2 é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.
[00153] Tabela 54: Esta tabela divulga os 169 compostos z 1 q z T54.001 a T54.169 da fórmula Ia, em que W e W , Re hidrogênio, A é -CH2C=CH, Q e 4-metil-fenila, Q e hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.
[00154] Tabela 55: Esta tabela divulga os 169 compostos T55.001 a T55.169 da fórmula Ia, em que W e W , Re hidrogênio, A é fenila, Q1θ 4-metil-fenila, Q2 é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.
[00155] Tabela 56: Esta tabela divulga os 169 compostos T56.001 a T56.169 da fórmula Ia, em que W e W , Re hidrogênio, A é hidrogênio, Q1 é 4-fluor-fenila, Q2 é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.
[00156] Tabela 57: Esta tabela divulga os 169 compostos T57.001 a T57.169 da fórmula Ia, em que W e W , Re hidrogênio, A é metila, Q1θ 4-fluor-fenila, Q é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.
[00157] Tabela 58: Esta tabela divulga os 169 compostos z 1 o T58.001 a T58.169 da fórmula Ia, em que W e W , Re hidrogênio, A é -CH2CH=CH2, Q1 é 4-f luor-fenila, Q2 é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.
[00158] Tabela 59: Esta tabela divulga os 169 compostos ,11 Z T59.001 a T59.169 da fórmula Ia, em que W e W , Re hidrogênio, A é -CH2OCH, Q1 é 4-f luor-fenila, Q2 é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.
[00159] Tabela 60: Esta tabela divulga os 169 compostos T60.001 a T60.169 da fórmula Ia, em que W e W , Re hidrogênio, A é fenila, Q θ 4-fluor-fenila, Q e hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.
[00160] Tabela 61: Esta tabela divulga os 169 compostos T61.001 a T61.169 da fórmula Ia, em que W e W , Re hidrogênio, A é hidrogênio, Q1 é 4-metoxi-fenila, Q2 é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.
[00161] Tabela 62: Esta tabela divulga os 169 compostos T62.001 a T62.169 da fórmula Ia, em que W e W , Re hidrogênio, A é metila, Q1θ 4-metoxi-fenila, Q2 é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.
[00162] Tabela 63: Esta tabela divulga os 169 compostos T63.001 a T63.169 da fórmula Ia, em que W e W , Re hidrogênio, A é -CH2CH=CH2, Q1 é 4-metoxi-fenila, Q2 é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.
[00163] Tabela 64: Esta tabela divulga os 169 compostos T64.001 a T64.169 da fórmula Ia, em que W e W , Re hidrogênio, A é -CH2OCH, Q1 é 4-metoxi-fenila, Q2 é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.
[00164] Tabela 65: Esta tabela divulga os 169 compostos T65.001 a T65.169 da fórmula Ia, em que W é W13, R é hidrogênio, A é fenila, Q1 é 4-metoxi-fenila, Q2 é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.
[00165] Tabela 66: Esta tabela divulga os 169 compostos z 1 q T66.001 a T66.169 da fórmula Ia, em que W e W , Re hidrogênio, A é hidrogênio, Q1 é 2-cloro-fenila, Q2 é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.
[00166] Tabela 67: Esta tabela divulga os 169 compostos T67.001 a T67.169 da fórmula Ia, em que W e W , Re hidrogênio, A é metila, Q1 é 2-cloro-fenila, Q2 é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.
[00167] Tabela 68: Esta tabela divulga os 169 compostos T68.001 a T68.169 da fórmula Ia, em que W e W , Re hidrogênio, A é -CH2CH=CH2, Q1 é 2-cloro-fenila, Q2 é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.
[00168] Tabela 69: Esta tabela divulga os 169 compostos T69.001 a T69.169 da fórmula Ia, em que W e W °, Re hidrogênio, A é -CH2OCH, Q1 é 2-cloro-fenila, Q2 é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.
[00169] Tabela 70: Esta tabela divulga os 169 compostos T70.001 a T70.169 da fórmula Ia, em que W e W , Re hidrogênio, A e fenila, Q e 2—cloro—fenila, Q e hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.
[00170] Tabela 71: Esta tabela divulga os 169 compostos T71.001 a T71.169 da fórmula Ia, em que W e W , Re 1 2 z ZS hidrogênio, A é hidrogênio, Q é fenila, Q e hidrogénio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.
[00171] Tabela 72: Esta tabela divulga os 169 compostos T72.001 a T72.169 da fórmula Ia, em que W é W13, R é hidrogênio, A θ metila, Q1 é fenila, Q2 é hidrogênio e Ra, Rb Rcθ Rd são como definidos na Tabela 1.
[00172] Tabela 73: Esta tabela divulga os 169 compostos T73.001 a T73.169 da fórmula Ia, em que W é W13, R é hidrogênio, A é -CH2CH=CH2, Q e fenila, Q e hidrogénio e Rb, Rc e Ra são como definidos na Tabela 1.
[00173] Tabela 74: Esta tabela divulga os 169 compostos T74.001 a T74.169 da formula Ia, em que W e W , Re hidrogênio, A é -CH2OCH, Q e fenila, Q e hidrogénio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.
[00174] Tabela 75: Esta tabela divulga os 169 compostos T75.001 a T75.169 da fórmula Ia, em que W e W , Re hidrogênio, A é fenila, Q e fenila, Q e hidrogénio e Ra, Rb, Rc θ Rd são como definidos na Tabela 1.
[00175] Tabela76: Esta tabela divulga os 169 compostos z 1 q z T76.001 a T76.169 da fórmula Ia, em que W e W , Re hidrogênio, A e hidrogênio, Q e 4—nitro-fenila, Q e hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.
[00176] Tabela 77: Esta tabela divulga os 169 compostos T77.001 a T77.169 da fórmula Ia, em que W e W , Re hidrogênio, A é metila., Q ® 4-nitro-fenila, Q é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.
[00177] Tabela 78: Esta tabela divulga os 169 compostos T78.001 a T78.169 da fórmula Ia, em que W e W , Re hidrogênio, A é -CH2CH=CH2, Q é 4-nitro-fenila, Q é hidrogênio e Ra, Rb, Rcθ Rd s^° como definidos na Tabela 1.
[00178] Tabela 79: Esta tabela divulga os 169 compostos T79.001 a T79.169 da fórmula Ia, em que W é W13, R é hidrogênio, A é -CH2C=CH, Q1 é 4-nitro-fenila, Q2 é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.
[00179] Tabela 80: Esta tabela divulga os 169 compostos z -1 q T80.001 a T80.169 da fórmula Ia, em que W e W , Re hidrogênio, A é fenila, Q1 é 4-nitro-fenila, Q2 é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.
[00180] Tabela 81: Esta tabela divulga os 169 compostos T81.001 a T81.169 da fórmula Ia, em que W e W , Re hidrogênio, A é hidrogênio, Q1 é 2,6-dimetil-fenila, Q2 é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.
[00181] Tabela 82: Esta tabela divulga os 169 compostos z IO z T82.001 a T82.169 da fórmula Ia, em que W e W , Re hidrogênio, A é metila, Q1θ 2,6-dimetil-fenila, Q2 é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.
[00182] Tabela 83: Esta tabela divulga os 169 compostos T83.001 a T83.169 da fórmula Ia, em que W e W , Re hidrogênio, A é -CH2CH=CH2< Q1θ 2,6-dimetil-fenila, Q2 é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.
[00183] Tabela 84: Esta tabela divulga os 169 compostos T84.001 a T84.169 da fórmula Ia, em que W e W , Re hidrogênio, A é -CH2OCH, Q1 é 2,6-dimetil-fenila, Q2 é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.
[00184] Tabela 85: Esta tabela divulga os 169 compostos T85.001 a T85.169 da fórmula Ia, em que W e W , Re hidrogênio, A é fenila, Q1θ 2,6-dimetil-fenila, Q é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.
[00185] Tabela 86: Esta tabela divulga os 169 compostos T86.001 a T86.169 da fórmula Ia, em que W e W , Re hidrogênio, A é hidrogênio, Q1 é 2-metoxi-4-nitro-fenila, Q2 é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.
[00186] Tabela 87: Esta tabela divulga os 169 compostos T87.001 a T87.169 da fórmula Ia, em que W e W , Re hidrogênio, A é metila, Q é 2-metoxi-4-nitro-femla, Q e hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.
[00187] Tabela 88: Esta tabela divulga os 169 compostos Z 1 3 z T88.001 a T88.169 da fórmula Ia, em que W e W , Re hidrogênio, A é -CH2CH=CH2, Q1 é 2-metoxi-4-nitro-fenila, Q2 é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.
[00188] Tabela 89: Esta tabela divulga os 169 compostos T89.001 a T89.169 da fórmula Ia, em que W e W , Re hidrogênio, A é -CH2OCH, Q é 2-metoxi-4-nitro-fenila, Q e hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.
[00189] Tabela 90: Esta tabela divulga os 169 compostos T90.001 a T90.169 da fórmula Ia, em que W e W , Re hidrogênio, A é fenila, Q1 é 2-metoxi-4-nitro-fenila, Q2 é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.
[00190] Tabela 91: Esta tabela divulga os 169 compostos T91.001 a T91.169 da fórmula Ia, em que W é W1, Ré metila, A é hidrogênio, Q1 é n-butila, Q2 é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.
[00191] Tabela 92: Esta tabela divulga os 169 compostos T92.001 a T92.169 da fórmula Ia, em que W é W1, R é metila, A θ metila, Q1é n-butila, Q2é hidrogênio e Ra, Rb, Rc θ Rd são como definidos na Tabela 1.
[00192] Tabela 93: Esta tabela divulga os 169 compostos T93.001 a T93.169 da fórmula Ia, em que W é W1, R é metila, A é -CH2CH=CH2, Q e n-butila, Q e hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.
[00193] Tabela 94: Esta tabela divulga os 169 compostos T94.001 a T94.169 da fórmula Ia, em que W é W1, R é metila, A é -CH2C=CH, Q1 é n-butila, Q2 é hidrogênio e Ra, Rb, Rcθ Rd são como definidos na Tabela 1.
[00194] Tabela 95: Esta tabela divulga os 169 compostos T95.001 a T95.169 da fórmula Ia, em que W é W1, R é metila, A é fenila, Q1 é n-butila, Q2 é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.
[00195] Tabela 96: Esta tabela divulga os 169 compostos T96.001 a T96.169 da fórmula Ia, em que W é W1, R é metila, A é hidrogênio, Q e 4-metil-fenila, Q e hidrogênio e Ra, Rb, Rc θ Rd são como definidos na Tabela 1.
[00196] Tabela 97: Esta tabela divulga os 169 compostos T97.001 a T97.169 da fórmula Ia, em que W é W1, R é metila, A é metila, Q e 4-metil-fenila, Q e hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.
[00197] Tabela 98: Esta tabela divulga os 169 compostos T98.001 a T98.169 da fórmula Ia, em que W é W1, R é metila, A é -CH2CH=CH2, Q1 é 4-metil-fenila, Q2 é hidrogênio e Ra, Rb, Rc θ Rd são como definidos na Tabela 1.
[00198] Tabela 99: Esta tabela divulga os 169 compostos T99.001 a T99.169 da fórmula Ia, em que W é W1, R é metila, 1 9 z A é -CH2C=CH, Q é 4-metil-fenila, Q e hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.
[00199] Tabela 100: Esta tabela divulga os 169 compostos T100.001 a T100.169 da fórmula Ia, em que W é W1, R é metila, A é fenila, Q1 é 4-metil-fenila, Q2 é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.
[00200] Tabela 101: Esta tabela divulga os 169 compostos T101.001 a T101.169 da fórmula Ia, em que W é W1, R é metila, A é hidrogênio, Q1 é 4-fluor-fenila, Q2 é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Ra são como definidos na Tabela 1.
[00201] Tabela 102: Esta tabela divulga os 169 compostos T102.001 a T102.169 da fórmula Ia, em que W é W1, R é metila, A é metila, Q1 é 4-fluor-fenila, Q2 é hidrogênio e Ra, Rb, Rc θ Rd são como definidos na Tabela 1.
[00202] Tabela 103: Esta tabela divulga os 169 compostos T103.001 a T103.169 da fórmula Ia, em que W é W1, R é metila, A é -CH2CH=CH2, Q1 é 4-fluor-fenila, Q2 é hidrogênio e Ra, Rb, Rce Rd são como definidos na Tabela 1.
[00203] Tabela 104: Esta tabela divulga os 169 compostos T104.001 a T104.169 da fórmula Ia, em que W é W1, R é metila, A é -CH2C=CH, Q1 é 4-fluor-fenila, Q2 é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.
[00204] Tabela 105: Esta tabela divulga os 169 compostos T105.001 a T105.169 da fórmula Ia, em que W é W1, R é metila, A é fenila, Q1 é 4-fluor-fenila, Q2 é hidrogênio e Ra, Rb, Rc θ Rd são como definidos na Tabela 1.
[00205] Tabela 106: Esta tabela divulga os 169 compostos T106.001 a T106.169 da fórmula Ia, em que W é W1, R é metila, A é hidrogênio, Q1 é 4-metoxi-fenila, Q2 é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.
[00206] Tabela 107: Esta tabela divulga os 169 compostos T107.001 a T107.169 da fórmula Ia, em que W é W1, Ré metila, A é metila, Q1 é 4-metoxi-fenila, Q2 é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.
[00207] Tabela 108: Esta tabela divulga os 169 compostos T108.001 a T108.169 da fórmula Ia, em que W é W1, Ré metila, A é -CH2CH=CH2, Q e 4-metoxi-fenila, Q e hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.
[00208] Tabela 109: Esta tabela divulga os 169 compostos T109.001 a T109.169 da fórmula Ia, em que W é W1, R é metila, A é -CH2OCH, Q1 é 4-metoxi-fenila, Q2 é hidrogênio e Ra, Rb, Rc θ Rd são como definidos na Tabela 1.
[00209] Tabela 110: Esta tabela divulga os 169 compostos T110.001 a T110.169 da fórmula Ia, em que W é W1, R é metila, A é fenila, Q1 é 4-metoxi-fenila, Q2 é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.
[00210] Tabela 111: Esta tabela divulga os 169 compostos Till. 001 a Till. 169 da fórmula Ia, em que W é W1, R é metila, A é hidrogênio, Q e 2-cloro-fenila, Q e hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.
[00211] Tabela 112: Esta tabela divulga os 169 compostos T112.001 a T112.169 da fórmula Ia, em que W é W1, R é metila, A é metila, Q1 é 2-cloro-fenila, Q2 é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.
[00212] Tabela 113: Esta tabela divulga os 169 compostos T113.001 a T113.169 da fórmula Ia, em que W é W1, R é 1 9 • metila A é -CH2CH=CH2, Q e 2-cloro-fenila, Q e hidrogênio
[00213] T114.001 metila, A Ra, Rb, Rc
[00214] e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1. Tabela 114: Esta tabela divulga os 169 compostos a T114.169 da fórmula Ia, em que W é W1, R é é -CH2C=CH, Q e 2-cloro-fenila, Q e hidrogênio e e Rd são como definidos na Tabela 1. Tabela 115: Esta tabela divulga os 169 compostos a T115.169 da fórmula Ia, em que W é W1, R é metila, A é fenila, Q1 é 2-cloro-fenila, Q2 é hidrogênio e R Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.
[00215] Tabela 116: Esta tabela divulga os 169 compostos T116.001 a T116.169 da fórmula Ia, em que W é W1, R é metila, A é hidrogênio, Q1 é fenila, Q2 é hidrogênio e Ra, R RC ERd são como definidos na Tabela 1.
[00216] Tabela 117: Esta tabela divulga os 169 compostos T117 001 a T117.169 da fórmula Ia, em que W é W1, R é 1 z 9 z z*. ■ metila, A é metila, Q e fenila, Q e hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.
[00217] Tabela 118: Esta tabela divulga os 169 compostos T118.001 a T118.169 da fórmula Ia, em que W é W1, R é metila, A é -CH2CH=CH2, Q1 é fenila, Q2 é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e sã° como definidos na Tabela 1.
[00218] Tabela 119: Esta tabela divulga os 169 compostos T119.001 a T119.169 da fórmula Ia, em que W é W1, R é metila, A é -CH2OCH, Q1 é fenila, Q2 é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são c°mo definidos na Tabela 1.
[00219] Tabela 120; Esta tabela divulga os 169 compostos T120.001 a T120.169 da fórmula Ia, em que W é W1, R é metila, A é fenila, Q1 é fenila, Q2 é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.
[00220] Tabela 121: Esta tabela divulga os 169 compostos T121.001 a T121.169 da fórmula Ia, em que W é W1, R é metila, A é hidrogênio, Q e 4-nitro-fenila, Q e hidrogênio e Ra, Rb, Rc θ Rd são como definidos na Tabela 1.
[00221] Tabela 122: Esta tabela divulga os 169 compostos T122.001 a T122.169 da fórmula Ia, em que W é W1, R é metila, A é metila, Q1 é 4-nitro-fenila, Q2 é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.
[00222] Tabela 123: Esta tabela divulga os 169 compostos T123.001 a T123.169 da fórmula Ia, em que W é W1, R é metila, A é -CH2CH=CH2, Q1 é 4-nitro-fenila, Q2 é hidrogênio e Ra, Rb, Rc θ Rd são como definidos na Tabela 1.
[00223] Tabela 124: Esta tabela divulga os 169 compostos T124.001 a T124.169 da fórmula Ia, em que W é W1, R é metila, A é -CH2OCH, Q1 é 4-nitro-fenila, Q2 é hidrogênio e Ra, Rb, Rc θ Rd são como definidos na Tabela 1.
[00224] Tabela 125: Esta tabela divulga os 169 compostos T125.001 a T125.169 da fórmula Ia, em que W é W1, R é metila, A é fenila, Q1 é 4-nitro-fenila, Q2 é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.
[00225] Tabela 126: Esta tabela divulga os 169 compostos T126.001 a T126.169 da fórmula Ia, em que W é W1, R é metila, A é hidrogênio, Q1 é 2,6-dimetil-fenila, Q2 é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.
[00226] Tabela 127; Esta tabela divulga os 169 compostos T127.001 a T127.169 da fórmula Ia, em que W é W1, R é metila, A é metila, Q1θ 2,6-dimetil-fenila, Q2 é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.
[00227] Tabela 128: Esta tabela divulga os 169 compostos T128.001 a T128.169 da fórmula Ia, em que W é W1, Ré metila, A é -CH2CH=CH2, Q1θ 2,6-dimetil-fenila, Q2 é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Ra são como definidos na Tabela 1.
[00228] Tabela 129: Esta tabela divulga os 169 compostos T129.001 a T129.169 da fórmula Ia, em que W é W1, Ré metila, A é -CH2OCH, Q1 é 2,6-dimetil-fenila, Q2 é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.
[00229] Tabela 130: Esta tabela divulga os 169 compostos T130.001 a T130.169 da fórmula Ia, em que W é W1, Ré metila, A é fenila, Q1θ 2,6-dimetil-fenila, Q2 é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.
[00230] Tabela 131: Esta tabela divulga os 169 compostos T131.001 a T131.169 da fórmula Ia, em que W é W1, Ré metila, A é hidrogênio, Q1θ 2-metoxi-4-nitro-fenila, Q2 é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.
[00231] Tabela 132: Esta tabela divulga os 169 compostos T132.001 a T132.169 da fórmula Ia, em que W é W1, Ré metila, A é metila, Q1 é 2-metoxi-4-nitro-fenila, Q2 é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.
[00232] Tabela 133: Esta tabela divulga os 169 compostos T133.001 a T133.169 da fórmula Ia, em que W é W1, Ré metila, A é -CH2CH=CH2, Q1 é 2-metoxi-4-nitro-fenila, Q2 é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.
[00233] Tabela 134: Esta tabela divulga os 169 compostos T134.001 a T134.169 da fórmula Ia, em que W é W1, Ré metila, A é -CH2OCH, Q1 é 2-metoxi-4-nitro-fenila, Q2 * * é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.
[00234] Tabela 135: Esta tabela divulga os 169 compostos T135.001 a T135.169 da fórmula Ia, em que W é W1, R é metila, A é fenila, Q1 é 2-metoxi-4-nitro-fenila, Q2 é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.
[00235] Tabela 136: Esta tabela divulga os 169 compostos T136.001 a T136.169 da formula Ia, em que W e W , Re metila, A é hidrogênio, Q1 é n-butila, Q2 é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.
[00236] Tabela 137: Esta tabela divulga os 169 compostos T137.001 a T137.169 da formula Ia, em que W e W , Re metila, A é metila, Q1 é n-butila, Q2 é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.
[00237] Tabela 138: Esta tabela divulga os 169 compostos T138.001 a T138.169 da fórmula Ia, em que W é W2, R é metila, A é -CH2CH=CH2, Q1 é n-butila, Q2 é hidrogênio e Ra, R Rc ® Rd sã° corno definidos na Tabela 1.
[00238] Tabela 139: Esta tabela divulga os 169 compostos z 2 ✓ T139.001 a T139.169 da formula Ia, em que W e W , Re metila, A é -CH2OCH, Q e n-butila, Q e hidrogénio e Ra, Rbr Rc θ sã° como definidos na Tabela 1.
[00239] Tabela 140; Esta tabela divulga os 169 compostos z 2 z T140 001 a T140.169 da fórmula Ia, em que W e W , Re 1 z 2 / ■ metila, A e fenilaA Q e n-butila, Q e hidrogénio e Ra, Rb, R e Rd são como definidos na Tabela 1.
[00240] Tabela 141; Esta tabela divulga os 169 compostos T141 001 a T141.169 da fórmula Ia, em que W é W2, R é 1 / 2 z metila, A é hidrogênio, Q e 4-metil-femla, Q e hidrogênio e Ra, Rb, Rc θ Rd são como definidos na Tabela 1.
[00241] Tabela 142: Esta tabela divulga os 169 compostos T142.001 a T142.169 da formula Ia, em que W e W , Re metila, A é metila, Q é 4-metil-fenila, Q e hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.
[00242] Tabela 143: Esta tabela divulga os 169 compostos T143.001 a T143.169 da formula Ia, em que W e W , Re metila, A é -CH2CH=CH2, Q1 é 4-metil-fenila, Q2 é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Ra são como definidos na Tabela 1.
[00243] Tabela 144: Esta tabela divulga os 169 compostos T144.001 a T144.169 da formula Ia, em que W e W , Re metila, A é -CH2OCH, Q1 é 4-metil-fenila, Q2 é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Ra são como definidos na Tabela 1.
[00244] Tabela 145: Esta tabela divulga os 169 compostos T145.001 a T145.169 da formula Ia, em que W e W , Re metila, A é fenila, Q1 é 4-metil-fenila, Q2 é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.
[00245] Tabela 146: Esta tabela divulga os 169 compostos T146.001 a T146.169 da formula Ia, em que W e W , Re metila, A é hidrogênio, Q é 4-fluor-fenila, Q e hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.
[00246] Tabela 147: Esta tabela divulga os 169 compostos z 2 z T147.001 a T147.169 da formula Ia, em que W e W , Re metila, A é metila, Q1 é 4-fluor-fenila, Q2 é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.
[00247] Tabela 148: Esta tabela divulga os 169 compostos T148.001 a T148.169 da formula Ia, em que W e W , Re metila, A é -CH2CH=CH2, Q1 é 4-fluor-fenila, Q2 é hidrogênio e Ra, Rb, Rcθ Ra são como definidos na Tabela 1.
[00248] Tabela 149: Esta tabela divulga os 169 compostos T149.001 a T149.169 da formula Ia, em que W e W , Re metila, A é -CH2OCH, Q e 4-fluor-fenila, Q e hidrogénio e Ra, Rb, Rc e Ra são como definidos na Tabela 1.
[00249] Tabela 150: Esta tabela divulga os 169 compostos z z 9 z T150.001 a T150.169 da formula Ia, em que W e W , Re metila, A é fenila, Q1 é 4-fluor-fenila, Q2 é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.
[00250] Tabela 151: Esta tabela divulga os 169 compostos Z 9 z T151.001 a T151.169 da formula Ia, em que W e W , Re metila, A é hidrogênio, Q1 é 4-metoxi-fenila, Q2 é hidrogênio e Ra, Rb, Rc θ Rd são como definidos na Tabela 1.3
[00251] Tabela 152: Esta tabela divulga os 169 compostos T152.001 a T152.169 da formula Ia, em que W e W , Re metila, A é metila, Q1 é 4-metoxi-fenila, Q2 é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.
[00252] Tabela 153: Esta tabela divulga os 169 compostos Z 2 Z T153.001 a T153.169 da formula Ia, em que W e W , Re metila, A é -CH2CH=CH2, Q é 4-metoxi-fenila, Q e hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.
[00253] Tabela 154; Esta tabela divulga os 169 compostos z 9 , T154.001 a T154.169 da formula Ia, em que W e W , Re metila, A é -CH2C=CH, Q1 é 4-metoxi-fenila, Q2 é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.
[00254] Tabela 155: Esta tabela divulga os 169 compostos T155.001 a T155.169 da formula Ia, em que W e W , Re metila, A é fenila, Q1 é 4-metoxi-fenila, Q2 é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.
[00255] Tabela 156: Esta tabela divulga os 169 compostos T156.001 a T156.169 da formula Ia, em que W e W , Re metila, A é hidrogênio, Q1 é 2-cloro-fenila, Q2 é hidrogênio e Ra, Rb, Rc θ Rd são como definidos na Tabela 1.
[00256] Tabela 157: Esta tabela divulga os 169 compostos T157.001 a T157.169 da formula Ia, em que W e W , Re metila, A é metila, Q1 é 2-cloro-fenila, Q2 é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.
[00257] Tabela 158: Esta tabela divulga os 169 compostos T158.001 a T158.169 da formula Ia, em que W e W , Re metila, A é -CH2CH=CH2, Q1 é 2-cloro-fenila, Q2 é hidrogênio e Ra, Rb, Rc θ Rd são como definidos na Tabela 1.
[00258] Tabela 159: Esta tabela divulga os 169 compostos T159.001 a T159.169 da formula Ia, em que W e W , Re metila, A é -CH2C=CH, Q1 é 2-cloro-fenila, Q2 é hidrogênio e Ra, Rb, Rc θ Rd são como definidos na Tabela 1.
[00259] Tabela 160: Esta tabela divulga os 169 compostos T160.001 a T160.169 da formula Ia, em que W e W , Re metila, A é fenila, Q1 é 2-cloro-fenila, Q2 é hidrogênio e R Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.
[00260] Tabela 161: Esta tabela divulga os 169 compostos T161.001 a T161.169 da formula Ia, em que W e W , Re metila, A é hidrogênio, Q1 é fenila, Q2 é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.
[00261] Tabela 162: Esta tabela divulga os 169 compostos T162.001 a T162.169 da formula Ia, em que W e W , Re z -1 9 metila, A e metila, Q e fenila, Q e hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Ra são como definidos na Tabela 1.
[00262] Tabela 163: Esta tabela divulga os 169 compostos T163.001 a T163.169 da formula Ia, em que W e W , Re metila, A e -CH2CH=CH2, Q e fenila, Q e hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.
[00263] Tabela 164: Esta tabela divulga os 169 compostos T164.001 a T164.169 da formula Ia, em que W e W , Re metila, A é -CH2OCH, Q e fenila, Q e hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Ra são como definidos na Tabela 1.
[00264] Tabela 165: Esta tabela divulga os 169 compostos T165.001 a T165.169 da formula Ia, em que W e W , Re metila, A é fenila, Q1 é fenila, Q2 é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.
[00265] Tabela 166: Esta tabela divulga os 169 compostos T166.001 a T166.169 da formula Ia, em que W e W , Re metila, A é hidrogênio, Q é 4-nitro-fenila, Q e hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.
[00266] Tabela 167: Esta tabela divulga os 169 compostos T167.001 a T167.169 da formula Ia, em que W e W , Re metila, A é metila, Q1 é 4-nitro-fenila, Q2 é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.
[00267] Tabela 168; Esta tabela divulga os 169 compostos T168.001 a T168.169 da formula Ia, em que W e W , Re metila, A é -CH2CH=CH2, Q1 é 4-nitro-fenila, Q2 é hidrogênio e Ra, Rb, Rce Rd são coino definidos na Tabela 1.
[00268] Tabela 169: Esta tabela divulga os 169 compostos T169.001 a T169.169 da formula Ia, em que W e W , Re metila, A é -CH2C=CH, Q1 é 4-nitro-fenila, Q2 é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.
[00269] Tabela 170: Esta tabela divulga os 169 compostos T170.001 a T170.169 da formula Ia, em que W e W , Re metila, A é fenila, Q1 é 4-nitro-fenila, Q2 é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd São como definidos na Tabela 1.
[00270] Tabela 171: Esta tabela divulga os 169 compostos T171.001 a T171.169 da formula Ia, em que W e W , Re metila, A é hidrogênio, Q1 é 2,6-dimetil-fenila, Q2 é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.
[00271] Tabela 172: Esta tabela divulga os 169 compostos T172.001 a T172.169 da formula Ia, em que W e W , Re metila, A é metila, Q1 é 2,6-dimetil-fenila, Q2 é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.
[00272] Tabela 173: Esta tabela divulga os 169 compostos T173.001 a T173.169 da fórmula Ia, em que W e W , Re metila, A é -CH2CH=CH2, Q1θ 2,6-dimetil-fenila, Q2 é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.
[00273] Tabela 174: Esta tabela divulga os 169 compostos T174.001 a T174.169 da fórmula Ia, em que W e W , Re metila, A é -CH2C=CH, Q1 é 2,6-dimetil-fenila, Q2 é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.
[00274] Tabela 175: Esta tabela divulga os 169 compostos T175.001 a T175.169 da fórmula Ia, em que W e W , Re metila, A é fenila, Q1θ 2,6-dimetil-fenila, Q2 é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.
[00275] Tabela 176: Esta tabela divulga os 169 compostos T176.001 a T176.169 da fórmula Ia, em que W e W , Re metila, A é hidrogênio, Q1θ 2-metoxi-4-nitro-fenila, Q2 é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.
[00276] Tabela177: Esta tabela divulga os 169 compostos T177.001 a T177.169 da fórmula Ia, em que W e W , Re metila, A é metila, Q1 é 2-metoxi-4-nitro-fenila, Q2 é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.
[00277] Tabela 178: Esta tabela divulga os 169 compostos T178.001 a T178.169 da formula Ia, em que W e W , Re metila, A é -CH2CH=CH2, Q1θ 2-metoxi-4-nitro-fenila, Q2 é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.
[00278] Tabela 179: Esta tabela divulga os 169 compostos T179.001 a T179.169 da fórmula Ia, em que W e W, Re metila, A é -CH2OCH, Q1 é 2-metoxi-4-nitro-fenila, Q2 é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.
[00279] Tabela 180: Esta tabela divulga os 169 compostos T180.001 a T180.169 da formula Ia, em que W e W , Re metila, A é fenila, Q1 é 2-metoxi-4-nitro-fenila, Q2 é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.
[00280] Tabela 181: Esta tabela divulga os 169 compostos T181.001 a T181.169 da formula Ia, em que W e W , Re etila, A é hidrogênio, Q e n-butila, Q e hidrogénio e Ra, Rbr Rc θ Rd sã° como definidos na Tabela 1.
[00281] Tabela 182; Esta tabela divulga os 169 compostos T182.001 a T182.169 da formula Ia, em que W e W , Re etila, A é metila, Q e n-butila, Q e hidrogénio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.
[00282] Tabela 183: Esta tabela divulga os 169 compostos T183.001 a T183.169 da fórmula Ia, em que W é W2, R é etila A θ -CH2CH=CH2, Q1é n-butila, Q2é hidrogênio e Ra, ■n -o Ω RH são como definidos na Tabela 1. Kb, -Kc
[00283] Tabela 184: Esta tabela divulga os 169 compostos T184 001 a T184.169 da formula Ia, em que W e W , Re 1 z 9 z . etila, A θ -CH2C=CH, Q e n-butila, Q e hidrogênio e Ra, R Rc ® Rd sao comodθfinidos na Tabela 1.
[00284] Tabela 185: Esta tabela divulga os 169 compostos Z 2 Z T185.001 a T185.169 da formula Ia, em que W e W , Re 1 2 z X. etila, A é fenila, Q e n-butila, Q e hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Ra são como definidos na Tabela 1.
[00285] Tabela 186: Esta tabela divulga os 169 compostos T186.001 a T186.169 da formula Ia, em que W e W , Re etila, A é hidrogênio, Q1 é 4-metil-fenila, Q2 é hidrogênio e Ra, Rb, Rc θ Rd são como definidos na Tabela 1.
[00286] Tabela 187: Esta tabela divulga os 169 compostos T187.001 a T187.169 da formula Ia, em que W e W , Re etila, A é metila, Q1 é 4-metil-fenila, Q2 é hidrogênio e Ra, Rb, Rc θ Rd são como definidos na Tabela 1.
[00287] Tabela 188: Esta tabela divulga os 169 compostos T188.001 a T188.169 da formula Ia, em que W e W , Re etila, A é -CH2CH=CH2, Q1 é 4-metil-fenila, Q2 é hidrogênio e Ra, Rb, Rc θ Rd são como definidos na Tabela 1.
[00288] Tabela 189: Esta tabela divulga os 169 compostos T189.001 a T189.169 da formula Ia, em que W e W , Re etila, A é -CH2C=CH, Q1 é 4-metil-fenila, Q2 é hidrogênio e Ra, Rb, Rc θ Rd são como definidos na Tabela 1.
[00289] Tabela 190: Esta tabela divulga os 169 compostos Z z 2 Z T190.001 a T190.169 da formula Ia, em que W e W , Re 1 z 9 7K etila, A é fenila, Q e 4-metil-fenila, Q e hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são comodefinidos na Tabela 1.
[00290] Tabela 191: Esta tabela divulga os 169 compostos T191.001 a T191.169 da fórmula Ia, em que W é W2, R é etila, A é hidrogênio, Q e 4-fluor-fenila, Q e hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Ra são como definidos na Tabela 1.
[00291] Tabela 192: Esta tabela divulga os 169 compostos T192.001 a T192.169 da formula Ia, em que W e W , Re etila, A é metila, Q e 4-fluor-fenila, Q e hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.
[00292] Tabela 193: Esta tabela divulga os 169 compostos z Z 2 Z T193.001 a T193.169 da formula Ia, em que W e W , Re etila, A é -CH2CH=CH2, Q1 é 4-fluor-fenila, Q2 é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.
[00293] Tabela 194: Esta tabela divulga os 169 compostos Z 2 z T194.001 a T194.169 da formula Ia, em que W e W , Re etila, A é -CH2OCH, Q1 é 4-fluor-fenila, Q2 é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.
[00294] Tabela 195: Esta tabela divulga os 169 compostos T195.001 a T195.169 da formula Ia, em que W e W , Re etila, A é fenila, Q1 é 4-fluor-fenila, Q2 é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.
[00295] Tabela 196: Esta tabela divulga os 169 compostos T196.001 a T196.169 da fórmula Ia, em que W e W , Re etila, A é hidrogênio, Q1 é 4-metoxi-fenila, Q2 é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.
[00296] Tabela 197: Esta tabela divulga os 169 compostos T197.001 a T197.169 da fórmula Ia, em que W e W , Re -1 z 9 /K etila, A é metila, Q e 4-metoxi-femla, Q e hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.
[00297] Tabela 198: Esta tabela divulga os 169 compostos T198.001 a T198.169 da fórmula Ia, em que W é W2, R é etila, A é -CH2CH=CH2, Q e 4-metoxi-fenila, Q e hidrogênio e Ra, Rb, Rc θ Rd são como definidos na Tabela 1.
[00298] Tabela 199: Esta tabela divulga os 169 compostos z 9 z T199.001 a T199.169 da formula Ia, em que W e W , Re etila, A é -CH2C=CH, Q e 4-metoxi-fenila, Q e hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.
[00299] Tabela 200: Esta tabela divulga os 169 compostos T200.001 a T200.169 da formula Ia, em que W e W , Re etila, A é fenila, Q1 é 4-metoxi-fenila, Q2 é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.
[00300] Tabela 201: Esta tabela divulga os 169 compostos T201.001 a T201.169 da formula Ia, em que W e W , Re etila, A é hidrogênio, Q1 é 2-cloro-fenila, Q2 é hidrogênio e Ra, Rb, Rc θ Rd são como definidos na Tabela 1.
[00301] Tabela 202: Esta tabela divulga os 169 compostos T202.001 a T202.169 da formula Ia, em que W e W , Re etila, A é metila, Q1 é 2-cloro-fenila, Q2 é hidrogênio e Ra, Rb, Rc θ Rd são como definidos na Tabela 1.
[00302] Tabela 203: Esta tabela divulga os 169 compostos T203.001 a T203.169 da fórmula Ia, em que W é W2, Ré etila, A é -CH2CH=CH2, Q1 é 2-cloro-fenila, Q 2 é hidrogênio θ Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.
[00303] Tabela 204: Esta tabela divulga os 169 compostos T204.001 a T204.169 da fórmula Ia, em que W é W2, Ré 1 ✓ 2 ■ etila, A é -CH2OCH, Q e 2-cloro-fenila, Q e hidrogênio e Rar Rb, Rc e Rdsão como definidos na Tabela 1.
[00304] Tabela 205: Esta tabela divulga os 169 compostos T205.001 a T205.169 da fórmula Ia, em que W é W2, R é etila, A é fenila, Q e 2-cloro-fenila, Q e hidrogênio e Ra, Rb, Rc e são como definidos na Tabela 1.
[00305] Tabela 206: Esta tabela divulga os 169 compostos z 2 Z T206.001 a T206.169 da fórmula Ia, em que W e W , Re etila, A é hidrogênio, Q e fenila, Q e hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.
[00306] Tabela 207: Esta tabela divulga os 169 compostos z 2 Z T207.001 a T207.169 da fórmula Ia, em que W e W , Re etila, A é metila, Q1 é fenila, Q2 é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.
[00307] Tabela 208: Esta tabela divulga os 169 compostos T208.001 a T208.169 da fórmula Ia, em que W é W2, R é -1 9 , etila, A é -CH2CH=CH2, Q e fenila, Q e hidrogênio e Ra, Rb, RC e Rd são como definidos na Tabela 1.
[00308] Tabela 209: Esta tabela divulga os 169 compostos z 2 T209-001 a T209.169 da fórmula Ia, em que W e W , Re -| 9 . , etila, A e -CH2OCH, Q e fenila, Q e hidrogênio e Ra, Rb, RC e Rd são como definidos na Tabela 1.
[00309] Tabela 210: Esta tabela divulga os 169 compostos T210.001 a T210.169 da fórmula Ia, em que W é W2, R é etila, A é fenila, Q1 é fenila, Q2 é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.
[00310] Tabela 211: Esta tabela divulga os 169 compostos T211-001 a T211.169 da fórmula Ia, em que W é W2, R é 1 /■ o etila, A é hidrogênio, Q e 4-nitro-fenila, Q e hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.
[00311] Tabela 212: Esta tabela divulga os 169 compostos z z 9 z T212.001 a T212.169 da formula Ia, em que W e W , Re etila, A é metila, Q e 4-nitro-fenila, Q e hidrogênio e Ra, Rb, Rc θ Ra são como definidos na Tabela 1.
[00312] Tabela 213: Esta tabela divulga os 169 compostos T213.001 a T213.169 da formula Ia, em que W e W , Re etila, A é -CH2CH=CH2, Q1 é 4-nitro-fenila, Q2 é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.
[00313] Tabela 214: Esta tabela divulga os 169 compostos z Z 9 z T214.001 a T214.169 da formula Ia, em que W e W , Re etila, A é -CH2OCH, Q1 é 4-nitro-fenila, Q2 é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.
[00314] Tabela 215: Esta tabela divulga os 169 compostos T215.001 a T215.169 da formula Ia, em que W e W , Re etila, A é fenila, Q1 é 4-nitro-fenila, Q2 é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.
[00315] Tabela 216: Esta tabela divulga os 169 compostos T216.001 a T216.169 da formula Ia, em que W e W , Re etila, A é hidrogênio, Q1 é 2,6-dimetil-fenila, Q2 é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.
[00316] Tabela 217: Esta tabela divulga os 169 compostos T217.001 a T217.169 da formula Ia, em que W e W , Re etila, A é metila, Q1 é 2,6-dimetil-fenila, Q2 é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.
[00317] Tabela 218: Esta tabela divulga os 169 compostos z 2 ' T218.001 a T218.169 da formula Ia, em que W e W , Re etila, A é -CH2CH=CH2, Q1 θ 2,6-dimetil-fenila, Q2é hidrogênio e Ra, Rb, Rc θ Rd são como definidos na Tabela 1.
[00318] Tabela219: Esta tabela divulga os 169 compostos T219.001 a T219.169 da formula Ia, em que W e W , Re etila, A é -CH2OCH, Q1 é 2, 6-dimetil-fenila, Q2 é hidrogênio e Ra, Rb, Rc θ Rd são como definidos na Tabela 1.
[00319] Tabela 220: Esta tabela divulga os 169 compostos T220.001 a T220.169 da formula Ia, em que W e W , Re etila A é fenila, Q1 é 2,6-dimetil-fenila, Q2 é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.
[00320] Tabela221: Esta tabela divulga os 169 compostos T221.001 a T221.169 da formula Ia, em que W e W , Re etila, A é hidrogênio, Q1 é 2-metoxi-4-nitro-fenila, Q2 é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.
[00321] Tabela 222: Esta tabela divulga os 169 compostos T222.001 a T222.169 da formula Ia, em que W e W , Re etila, A é metila, Q1 é 2-metoxi-4-nitro-fenila, Q2 é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.
[00322] Tabela 223: Esta tabela divulga os 169 compostos T223.001 a T223.169 da formula Ia, em que W e W , Re etila, A é -CH2CH=CH2, Q1 é 2-metoxi-4-nitro-fenila, Q2 é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.
[00323] Tabela 224: Esta tabela divulga os 169 compostos T224.001 a T224.169 da formula Ia, em que W e W , Re etila, A é -CH2C=CH, Q1 é 2-metoxi-4-nitro-f enila, Q2 é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.
[00324] Tabela 225: Esta tabela divulga os 169 compostos T225.001 a T225.169 da formula Ia, em que W e W , Re etila, A é fenila, Q1 é 2-metoxi-4-nitro-fenila, Q2 é hidrogênio e Ra, Rb, Rcθ Rd são como definidos na Tabela 1.
[00325] Tabela 226: Esta tabela divulga os 169 compostos T226.001 a T226.169 da fórmula Ia, em que W é W3, A é hidrogênio, Q1 é n-butila, Q2 é hidrogênio e Ra, Rb, Rc θ Rd são como definidos na Tabela 1.
[00326] Tabela 227: Esta tabela divulga os 169 compostos T227.001 a T227.169 da fórmula Ia, em que W é W3, A é metila, Q1 é n-butila, Q2 é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.
[00327] Tabela 228: Esta tabela divulga os 169 compostos T228.001 a T228.169 da fórmula Ia, em que W é W3, A é - CH2CH=CH2, Q1 é n-butila, Q2 é hidrogênio e Ra, Rb, Rcθ Rd são como definidos na Tabela 1.
[00328] Tabela 229: Esta tabela divulga os 169 compostos T229.001 a T229.169 da fórmula Ia, em que W é W3, A é - CH2C=CH, Q1 é n-butila, Q2 é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.
[00329] Tabela 230: Esta tabela divulga os 169 compostos T230.001 a T230.169 da fórmula Ia, em que W é W3, A é fenila, Q1 é n-butila, Q2 é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.
[00330] Tabela 231: Esta tabela divulga os 169 compostos T231.001 a T231.169 da fórmula Ia, em que W é W3, A é hidrogênio, Q1 é 4-metil-fenila, Q2 é hidrogênio e Ra, Rb, Rc θ Rd são como definidos na Tabela 1.
[00331] Tabela 232: Esta tabela divulga os 169 compostos T232.001 a T232.169 da fórmula Ia, em que W é W3, A é metila, Q1 é 4-metil-fenila, Q2 é hidrogênio e Ra, Rb, Rc θ Rd são como definidos na Tabela 1.
[00332] Tabela 233: Esta tabela divulga os 169 compostos T233.001 a T233.169 da fórmula Ia, em que W é W3, A é - CH2CH=CH2, Q1 é 4-metil-fenila, Q2 é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Ra são como definidos na Tabela 1.
[00333] Tabela 234: Esta tabela divulga os 169 compostos T234.001 a T234.169 da fórmula Ia, em que W é W3, A é - CH2C=CH, Q1 é 4-metil-fenila, Q2 é hidrogênio e Ra, Rb, Rcθ Rd são como definidos na Tabela 1.
[00334] Tabela 235: Esta tabela divulga os 169 compostos T235.001 a T235.169 da fórmula Ia, em que W é W3, A é fenila, Q1 é 4-metil-fenila, Q2 é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.
[00335] Tabela 236: Esta tabela divulga os 169 compostos T236.001 a T236.169 da fórmula Ia, em que W é W3, A é hidrogênio, Q1 é 4-fluor-fenila, Q2 é hidrogênio e Ra, Rb, RC e Rd são como definidos na Tabela 1.
[00336] Tabela 237: Esta tabela divulga os 169 compostos T237.001 a T237.169 da fórmula Ia, em que W é W3, A é metila, Q e 4-fluor-fenila, Q e hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.
[00337] Tabela 238; Esta tabela divulga os 169 compostos T238.001 a T238.169 da fórmula Ia, em que W é W3, A é - CH2CH=CH2, Q1 é 4-fluor-fenila, Q2 é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.
[00338] Tabela 239: Esta tabela divulga os 169 compostos T239.001 a T239.169 da fórmula Ia, em que W é W3, A é - CH2OCH, Q1 é 4-fluor-fenila, Q2é hidrogênio e Ra, Rb, Rc θ Rdsão como definidos na Tabela 1.
[00339] Tabela 240: Esta tabela divulga os 169 compostos T240.001 a T240.169 da fórmula Ia, em que W é W3, A é fenila, Q1 é 4-fluor-fenila, Q2 é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.
[00340] Tabela 241: Esta tabela divulga os 169 compostos T241.001 a T241.169 da fórmula Ia, em que W é W3, A é hidrogênio, Q e 4-metoxi-fenila, Q e hidrogênio e Ra, Rb, RC e Rd são como definidos na Tabela 1.
[00341] Tabela 242: Esta tabela divulga os 169 compostos T242.001 a T242.169 da fórmula Ia, em que W é W3, A é metila, Q1 é 4-metoxi-fenila, Q2 é hidrogênio e Ra, Rb, Rcθ Rd são como definidos na Tabela 1.
[00342] Tabela 243: Esta tabela divulga os 169 compostos T243.001 a T243.169 da fórmula Ia, em que W é W3, A é - CH2CH=CH2, Q e 4-metoxi-fenila, Q e hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.
[00343] Tabela 244: Esta tabela divulga os 169 compostos T244.001 a T244.169 da fórmula Ia, em que W é W3, A é - CH2OCH, Q1 é 4-metoxi-fenila, Q2 é hidrogênio e Ra, Rb, Rcθ Rd são como definidos na Tabela 1.
[00344] Tabela 245: Esta tabela divulga os 169 compostos T245.001 a T245.169 da fórmula Ia, em que W é W3, A é fenila, Q1 é 4-metoxi-fenila, Q2 é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.
[00345] Tabela 246: Esta tabela divulga os 169 compostos T246.001 a T246.169 da fórmula Ia, em que W é W3, A é hidrogênio, Q1 é 2-cloro-fenila, Q2 é hidrogênio e Ra, Rb, RC e Rd são como definidos na Tabela 1.
[00346] Tabela 247: Esta tabela divulga os 169 compostos T247.001 a T247.169 da fórmula Ia, em que W é W3, A é metila, Q1 é 2-cloro-fenila, Q2 é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.
[00347] Tabela 248: Esta tabela divulga os 169 compostos T248.001 a T248.169 da fórmula Ia, em que W é W3, A é - CH2CH=CH2, Q1 é 2-cloro-fenila, Q2 é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Ra são como definidos na Tabela 1.
[00348] Tabela 249: Esta tabela divulga os 169 compostos T249.001 a T249.169 da fórmula Ia, em que W é W3, A é - CH2C=CH, Q1 é 2-cloro-fenila, Q2 é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.
[00349] Tabela 250: Esta tabela divulga os 169 compostos T250.001 a T250.169 da fórmula Ia, em que W é W3, A é fenila, Q1 é 2-cloro-fenila, Q2 é hidrogênio e Ra, Rb, Rc θ Rd são como definidos na Tabela 1.
[00350] Tabela 251: Esta tabela divulga os 169 compostos T251.001 a T251.169 da fórmula Ia, em que W é W3, A é hidrogênio, Q1 é fenila, Q2 é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e são como definidos na Tabela 1.
[00351] Tabela 252; Esta tabela divulga os 169 compostos T252.001 a T252.169 da fórmula Ia, em que W é W3, A é metila, Q1 é fenila, Q2 é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd s^o como definidos na Tabela 1.
[00352] Tabela 253: Esta tabela divulga os 169 compostos T253.001 a T253.169 da fórmula Ia, em que W é W3, A θ - CH2CH=CH2, Q1é fenila, Q2é hidrogênio e Ra, Rb, Rc θ Rd são como definidos na Tabela 1.
[00353] Tabela 254: Esta tabela divulga os 169 compostos T254.001 a T254.169 da fórmula Ia, em que W é W3, A θ CH2C=CH, Q1 é fenila, Q2 é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.
[00354] Tabela 255: Esta tabela divulga os 169 compostos T255.001 a T255.169 da fórmula Ia, em que W é W3, A é fenila, Q1 é fenila, Q2 é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.
[00355] Tabela 256: Esta tabela divulga os 169 compostos T256.001 a T256.169 da fórmula Ia, em que W é W3, A é hidrogênio, Q1 é 4-nitro-fenila, Q2 é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Ra são como definidos na Tabela 1.
[00356] Tabela 257: Esta tabela divulga os 169 compostos T257.001 a T257.169 da fórmula Ia, em que W é W3, A é metila, Q1 é 4-nitro-fenila, Q2 é hidrogênio e Ra, Rb, Rc θ Rd são como definidos na Tabela 1.
[00357] Tabela 258: Esta tabela divulga os 169 compostos T258.001 a T258.169 da fórmula Ia, em que W é W3, A é - CH2CH=CH2, Q e 4-nitro-fenila, Q e hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Ra são como definidos na Tabela 1.
[00358] Tabela 259: Esta tabela divulga os 169 compostos T259.001 a T259.169 da fórmula Ia, em que W é W3, A é - CHzC^CH, Q1 é 4-nitro-fenila, Q2 é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.
[00359] Tabela 260: Esta tabela divulga os 169 compostos T260.001 a T260.169 da fórmula Ia, em que W é W3, A é 1 ' 2 fenila, Q θ 4-nitro-fenila, Q e hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rdsão como definidos na Tabela 1.
[00360] Tabela 261: Esta tabela divulga os 169 compostos T261.001 a T261.169 da fórmula Ia, em que W é W3, A é hidrogênio, Q1 é 2,6-dimetil-fenila, Q2 é hidrogênio e Ra, Rb, Rc θ Rd são como definidos na Tabela 1.
[00361] Tabela 262: Esta tabela divulga os 169 compostos T262.001 a T262.169 da fórmula Ia, em que W é W3, A é metila, Q1 é 2,6-dimetil-fenila, Q2 é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.
[00362] Tabela 263: Esta tabela divulga os 169 compostos T263.001 a T263.169 da fórmula Ia, em que W é W3, A é - CH2CH=CH2, Q1 é 2,6-dimetil-fenila, Q2 é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Ra são como definidos na Tabela 1.
[00363] Tabela 264: Esta tabela divulga os 169 compostos T264.001 a T264.169 da fórmula Ia, em que W é W3, A é - CH2C=CH, Q1 é 2,6-dimetil-fenila, Q2 é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.
[00364] Tabela 265: Esta tabela divulga os 169 compostos T265.001 a T265.169 da fórmula Ia, em que W é W3, A é fenila, Q1 é 2,6-dimetil-fenila, Q2 é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Ra são como definidos na Tabela 1.
[00365] Tabela 266: Esta tabela divulga os 169 compostos T266.001 a T266.169 da fórmula Ia, em que W é W3, A é hidrogênio, Q1 é 2-metoxi-4-nitro-fenila, Q2 é hidrogênio e Ra, Rb, Rc θ Rd são como definidos na Tabela 1.
[00366] Tabela 267: Esta tabela divulga os 169 compostos T267.001 a T267.169 da fórmula Ia, em que W é W3, A é metila Q1 ® 2-metoxi-4-nitro-fenila, Q2 é hidrogênio e Ra, Rb Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.
[00367] Tabela 268: Esta tabela divulga os 169 compostos T268.001 a T268.169 da fórmula Ia, em que W é W3, A é - CH2CH=CH2r Q1 ® 2-metoxi-4-nitro-fenila, Q2 é hidrogênio e R Rb, Rc e Rd sao como definidos na Tabela 1.
[00368] Tabela 269: Esta tabela divulga os 169 compostos o T269 001 a T269.169 da fórmula Ia, em que W e W , A e - CH2C=CH, Q1 a 2-metoxi-4-nitro-fenila, Q2 é hidrogênio e Ra, R Rc θ Rd sã° como definidos na Tabela 1.
[00369] Tabela 270: Esta tabela divulga os 169 compostos z o T270 001 a T270.169 da formula Ia, em que W e W , A e fenila, Q1 ® 2-metoxi-4-nitro-fenila, Q2 é hidrogênio e Ra, R Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.
[00370] Tabela 271; Esta tabela divulga os 169 compostos T271 001 a T271.169 da fórmula Ia, em que W é W3, A é hidrogênio, Q1 ® p-tolilsulfonilmetila, Q2 é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.
[00371] Tabela 272: Esta tabela divulga os 169 compostos z o T272 001 a T272.169 da formula Ia, em que W e W , A e metila Q1 ® p-tolilsulfonilmetila, Q2 é hidrogênio e Ra, Rb, Rc θ Rd sã° como definidos na Tabela 1.
[00372] Tabela 273; Esta tabela divulga os 169 compostos T273 001 a T273.169 da fórmula Ia, em que W e W , A e - CH2CH=CH2, Q1 ® p-tolilsulfonilmetila, Q2 é hidrogênio e Ra, Rb, Rc θ Rd sã° como definidos na Tabela 1.
[00373] Tabela 274: Esta tabela divulga os 169 compostos T274 001 a T274.169 da fórmula Ia, em que W é W3, A é - 1 z 9 z zs ■ CH2C=CH, Q e p-tolilsulfonilmetila, Q e hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.
[00374] Tabela 275: Esta tabela divulga os 169 compostos T275.001 a T275.169 da fórmula Ia, em que W e W , A e fenila, Q1θ p-tolilsulfonilmetila, Q2 é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.
[00375] Tabela 276: Esta tabela divulga os 169 compostos , -I o T276.001 a T276.169 da fórmula Ia, em que W e W , Re hidrogênio, A é hidrogênio, Q1 é p-tolilsulfonilmetila, Q2 é hidrogênio e Ra, Rb, Rcθ Rd são como definidos na Tabela 1.
[00376] Tabela 277: Esta tabela divulga os 169 compostos T277.001 a T277.169 da fórmula Ia, em que W e W , Re hidrogênio, A é metila, Q1 é p-tolilsulfonilmetila, Q2 é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.
[00377] Tabela 278: Esta tabela divulga os 169 compostos T278.001 a T278.169 da fórmula Ia, em que W e W , Re hidrogênio, A é -CH2CH=CH2, Q1θ p-tolilsulfonilmetila, Q2 é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.
[00378] Tabela 279: Esta tabela divulga os 169 compostos T279.001 a T279.169 da fórmula Ia, em que W e W , Re hidrogênio, A é -CH2OCH, Q1 é p-tolilsulfonilmetila, Q2 é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.
[00379] Tabela 280: Esta tabela divulga os 169 compostos T280.001 a T280.169 da fórmula Ia, em que W e W , Re hidrogênio, A é fenila, Q1θ p-tolilsulfonilmetila, Q2 é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.
[00380] Tabela 281: Esta tabela divulga os 169 compostos T281.001 a T281.169 da fórmula Ia, em que W é W14, A é hidrogênio, Q1θ p-tolilsulfonilmetila, Q2 é hidrogênio e Ra Rb Rce Rd são como definidos na Tabela 1.
[00381] Tabela 282: Esta tabela divulga os 169 compostos T282.001 a T282.169 da fórmula Ia, em que W é W14, A é metila, Q θ p-tolilsulfonilmetila, Q e hidrogênio e Ra, Rb, Rcθ Rd são oomo definidos na Tabela 1.
[00382] Tabela 283: Esta tabela divulga os 169 compostos T283.001 a T283.169 da fórmula Ia, em que W é W14, A é - CH2CH=CH2, Q ep-tolilsulfonilmetila, Q e hidrogênio e Ra, Rb, Rcθ Rd sã° como definidos na Tabela 1.
[00383] Tabela 284: Esta tabela divulga os 169 compostos T284.001 a T284.169 da fórmula Ia, em que W é W14, A é - CH2C=CH, Q1θ p-tolilsulfonilmetila, Q2 é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.
[00384] Tabela 285: Esta tabela divulga os 169 compostos T285.001 a T285.169 da fórmula Ia, em que W é W14, A é fenila, Q1θ p-tolilsulfonilmetila, Q2 é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.
[00385] Tabela 286: Esta tabela divulga os 169 compostos T286.001 a T286.169 da fórmula Ia, em que W é W1, R é metila, A é hidrogênio, Q1 é p-tolilsulfonilmetila, Q2 é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.
[00386] Tabela 287: Esta tabela divulga os 169 compostos T287.001 a T287.169 da fórmula Ia, em que W é W1, R é metila, A é metila, Q1 é p-tolilsulfonilmetila, Q2 é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.
[00387] Tabela 288: Esta tabela divulga os 169 compostos T288.001 a T288.169 da fórmula Ia, em que W é W1, Ré metila, A é -CH2CH=CH2, Q1 é p-tolilsulfonilmetila, Q2 é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.
[00388] Tabela 289: Esta tabela divulga os 169 compostos T289.001 a T289.169 da fórmula Ia, em que W é W1, Ré metila, A é -CH2OCH, Q1 é p-tolilsulfonilmetila, Q2 é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.
[00389] Tabela 290: Esta tabela divulga os 169 compostos T290.001 a T290.169 da fórmula Ia, em que W é W1, Ré metila, A é fenila, Q1θ p-tolilsulfonilmetila, Q2 é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.
[00390] Tabela 291: Esta tabela divulga os 169 compostos T291.001 a T291.169 da formula Ia, em que W e W , Re metila, A é hidrogênio, Q1θ p-tolilsulfonilmetila, Q2 é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.
[00391] Tabela 292: Esta tabela divulga os 169 compostos T292.001 a T292.169 da fórmula Ia, em que W e W , Re metila, A é metila, Q1θ p-tolilsulfonilmetila, Q2 é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.
[00392] Tabela 293: Esta tabela divulga os 169 compostos T293.001 a T293.169 da fórmula Ia, em que W e W , Re metila, A é -CH2CH=CH2, Q1 é p-tolilsulfonilmetila, Q2 é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.
[00393] Tabela 294: Esta tabela divulga os 169 compostos T294.001 a T294.169 da fórmula Ia, em que W e W , Re metila, A é -CH2C=CH, Q1 é p-tolilsulfonilmetila, Q2 é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.
[00394] Tabela 295: Esta tabela divulga os 169 compostos T295.001 a T295.169 da fórmula Ia, em que W e W , Re metila, A é fenila, Q1θ p-tolilsulfonilmetila, Q2 é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.
[00395] Tabela 296: Esta tabela divulga os 169 compostos T296.001 a T296.169 da fórmula Ia, em que W e W , Re etila, A é hidrogênio, Q1θ p-tolilsulfonilmetila, Q2 é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.
[00396] Tabela 297: Esta tabela divulga os 169 compostos ,2 z T297.001 a T297.169 da fórmula Ia, em que W e W , Re etila, A é metila, Q1 é p-tolilsulfonilmetila, Q2 é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.
[00397] Tabela 298: Esta tabela divulga os 169 compostos T298.001 a T298.169 da fórmula Ia, em que W e W , Re etila, A é -CH2CH=CH2, Q1θ p-tolilsulfonilmetila, Q2 é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.
[00398] Tabela 299: Esta tabela divulga os 169 compostos T299.001 a T299.169 da formula Ia, em que W e W , Re etila, A é -CH2OCH, Q1 é p-tolilsulfonilmetila, Q2 é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.
[00399] Tabela 300: Esta tabela divulga os 169 compostos z 2 z T300.001 a T300.169 da formula Ia, em que W e W , Re etila, A é fenila, Q1 é p-tolilsulfonilmetila, Q2 é hidrogênio e Ra, Rb, Rc e Rd são como definidos na Tabela 1.
[00400] O presente pedido de patente também torna disponíveis os compostos da fórmula (II) , em que X, Y, Z, m, n (em conjunto correspondendo a Ra, Rb, Rc, Rd da fórmula Ia), A e W são conforme definidos em cada uma das Tabelas 1 a 300. Esses compostos também podem ser feitos usando os ensinamentos conhecidos na técnica.
[00401] A presente invenção também torna disponíveis os compostos da fórmula (I-I) , em que X, Y, Z, m, n (em conjunto correspondendo a Ra, Rb, Rc, Rd da fórmula Ia) , A, W, Q1 conforme definidos em cada uma das Tabelas 1 a 300, e Q2 formila, metilcarbonila, etilcarbonila, metoxicarbonila ou etoxicarbonila.
[00402] Em cada aspecto e modalidade da invenção, "consistindo essencialmente" e suas inflexões são uma modalidade preferida de "compreendendo" e suas inflexões, e "consistindo em" e suas inflexões são uma modalidade preferida de "consistindo essencialmente em" e suas inflexões.
[00403] Os valores preferidos (incluindo mais ou o mais preferido, etc.), em particular, adequados, alternativos e/ou opcionais dos substituintes em, ou outras características de, os compostos ou as etapas / características do processo descritos neste documento podem ser tomados isoladamente ou em conjunto com uma ou mais de qualquer outra característica preferida, em particular, adequada, alternativa e/ou opcional em qualquer combinação(ões) da(s) mesma(s).
[00404] Os seguintes Exemplos servem para ilustrar a invenção. Eles não limitam a invenção. As temperaturas são dadas em graus Celsius; as razões de mistura de solventes (ou diluentes) são dadas em partes por volume. EXEMPLOS PREPARATÓRIOS: Exemplo1:Preparaçãode4- (N- [2- (2,4- diclorofenil)acetil]anilino)-l-metoxi-N-fenil-piperidina-4- carboxamida(compostoP1.1)
Figure img0025
[00405] Um frasco de fundo redondo, equipado com uma barra magnética de agitação, foi carregado com 1- metoxipiperidin-4-ona (250,5 mg, 1,9 mmol), anilina (180,6 g, 1,9 mmol) e metanol (0,5 ml). Esse foi agitado à temperatura ambiente durante 10 min, em seguida, foi adicionado ácido 2-(2,4-diclorofenil)acético (397,7 mg, 1,9 mmol) . A solução foi agitada por 5 minutos adicionais, e isocianobenzeno (200,0 pl, 1,9 mmol) foi adicionado gota a gota. Um adicional de 0,5 ml de metanol foi adicionado de modo a assegurar a agitação. A mistura foi agitada por 2 dias à temperatura ambiente. Um precipitado foi formado, o qual foi dissolvido em diclorometano. A mistura foi evaporada sob vácuo e o residue em bruto foi recolhido em diclorometano e purificado por cromatografia em coluna flash (DCM/EtOAc) de forma a gerar 4-(N-[2-(2,4- diclorofenil)acetil]anilino)-l-metoxi-N-fenil-piperidina-4- carboxamida (900,0 mg) como um óleo castanho claro. 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 9,27 (s 1, 1H), 7,54 (d aparent, J = 7,7 Hz, 2H) , 7,43 (s 1, 3H), 7,30-7,37 (m, 3H), 7,22- 7,28 (m, 2H) , 7,10-7,18 (m, 2H) , 7,02-7,08 (m, 1H) , 3,49 (s, 3H) , 3,33 (s 1, 2H) , 3,27 (s 1, 2H) , 2,93-3,13 (m 1, 2H) , 2,50-2,70 (m 1, 3H) , 1,75 - 1,91 (m 1, 1H) . 13C RMN (100 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 172,0, 169,3, 139,4, 138,0, 135,0, 133,6, 132,3, 130,2, 129,6 (2xC) , 129,2 (2xC), 129,0 (3xC), 127,1 (2xC), 124,4, 120,5 (2xC), 65,2, 59,1, 54,1, 52,5, 41,6, 38,0, 33,6. LCMS, TR 1,20 min, (M-H) = 510/512 e (M+H) = 512/514. Exemplo 2; Preparação de 2-(2,4-diclorofenil)-l-hidroxi-8- metoxi-4-fenil-4,8-diazaspiro[4.5]dec-l-en-3-ona (composto P2.1)
Figure img0026
[00406] Um frasco de micro-ondas, equipado com uma barra de agitação magnética, foi carregado com 4-(N-[2-(2,4- diclorofenil)acetil]anilino)-l-metoxi-N-fenil-piperidina-4- carboxamida (200,0 mg, 0,39 mmol), terc-butóxido de potássio (88,5 mg, 0,78 mmol) e DMF (2 ml) . O frasco foi selado e a mistura foi aquecida a 130 °C durante 45 min no micro-ondas. A mistura reacional foi diluida com EtOAc (5 ml), e interrompida com HC1 a 1M. As camadas foram separadas e a camada orgânica foi lavada mais uma vez com HC1 a 1M. As camadas aquosas combinadas foram extraidas duas vezes com EtOAc. Os solventes foram removidos sob vácuo e o material em bruto foi purificado por HPLC de fase inversa de modo a se obter 2-(2,4-diclorofenil)-1-hidroxi- 8-metoxi-4-fenil-4,8-diazaspiro[4.5]dec-l-en-3-ona (50 mg) como um sólido branco fofo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-dg) δ 8,96 (s, 1H), 7,42-7,56 (m, 3H), 7,38-7,42 (m, 1H), 7,13- 7,28 (m, 3H), 6, 95-7,05 (m, 1H) , 3,16-3,35 (m, 5H), 3,01 (s 1, 2H) , 2,60 (s 1, 1H) , 2,40 (s 1, 1H) , 2,00 (s 1, 1H) , 1,48 (s 1, 1H) . 13C RMN (100 MHz, DMSO-d6) δ 169, 5, 138,8, 134,5, 133,3, 132,0, 130,6, 129,4, 128,2 (2xC), 126,9, 123,5, 121,3 (2xC), 58,4, 51,4 (2xC), 40,0, 31,6 (2xC) (C-3 e C-4 não observados) . LCMS, TR 0,95-1,00 min, (M-H) = 417/419, (M+H) = 419/421.
[00407] Exemplo 3: Preparação de 1-[benzil-[2-(4-cloro- 2,6-dimetil-fenil)acetil]amino]-N-fenil-ciclo- hexanocarboxamida (composto Pl.2)
Figure img0027
[00408] Um frasco de fundo redondo, equipado com uma barra magnética de agitação, foi carregado com ciclohexano (190,3 mg, 1,9 mmol), benzilamina (212,0 pl, 1,9 mmol) e metanol (0,5 ml) . Esse foi agitado à temperatura ambiente durante 10 min, em seguida, foi adicionado ácido 2-(4- cloro-2,6-dimetilfenil)acético (385,3 mg, 1,9 mmol). A solução foi agitada por 5 minutos adicionais, e isocianobenzeno (200,0 pl, 1,9 mmol) foi adicionado gota a gota. Um adicional de 0,5 ml de metanol foi adicionado de modo a assegurar a agitação. A mistura foi agitada por 2 dias à temperatura ambiente. Um precipitado foi formado, o qual foi dissolvido em diclorometano. A mistura foi evaporada sob vácuo e o resíduo em bruto foi recolhido em diclorometano e purificado por cromatografia em coluna flash (DCM/EtOAc) de forma a gerar 1-[benzil-[2-(4-cloro- 2,6-dimetil-fenil)acetil]amino]-N-fenil-ciclo- hexanocarboxamida (200,0 mg) como um sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 9,14 (s, 1H), 7,46 (d, J = 7,7 Hz, 2H) , 7,36-7,39 (m, 4H) , 7,30 (t, J = 7,9 Hz, 3H) , 7,09 (t, J = 7,3 Hz, 1H) , 7,01 (s, 2H) , 4,88 (s, 2H) , 3,67 (s, 2H) , 2,64-2,73 (m, 2H) , 2,12 (s, 6H) , 1, 93-2,04 (m, 2H) , 1,59-1,71 (m, 5H) , 1,30-1,42 (m, 1H) . 13C RMN (100 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 173,8, 170,8, 138,8 (2xC), 138,3, 138,2, 132,2, 131,3, 129,1 (2xC), 128,9 (2xC), 127,8 (2xC), 127,5, 125,9 (2xC) , 123,9, 120,1 (2xC) , 67,9, 48,8, 36,7, 33,2 (2xC), 25,3, 23,2 (2xC), 20,2 (2xC). LCMS, TR 1,28 min, (M- H) = 487/489. Exemplo 4: Preparação de 2-(4-cloro-2,6-dimetil-fenil)-1- hidroxi-4-metil-8-oxa-4-azaspiro[4.5]dec-l-en-3-ona
Figure img0028
[00409] Um frasco de micro-ondas, equipado com uma barra de agitação magnética, foi carregado com 4-[ [2-(4-cloro- 2,6-dimetil-fenil)acetil]-metil-amino]-N-fenil-tetra- hidropiran-4-carboxamida (50,0 mg, 0,12 mmol), terc- butóxido de potássio (27,3 mg, 0,24 mmol) e DMF (2 ml). O frasco foi selado e a mistura foi aquecida a 120 °C durante 20 min no micro-ondas. A mistura reacional foi diluida com EtOAc (5 ml), e interrompida com HC1 a IM. As camadas foram separadas e a camada orgânica foi lavada mais uma vez com HC1 a 1M. As camadas aquosas combinadas foram extraidas duas vezes com EtOAc. Os solventes foram removidos sob vácuo e o material em bruto foi recolhido em DOM e depois purificado por FCC (DCM/EtOAc) de modo a se obter 2-(4- cloro-2,6-dimetil-fenil)-l-hidroxi-4-metil-8-oxa-4- azaspiro[4.5]dec-l-en-3-ona (22 mg) como um sólido branco. XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,04 (s, 1H) , 7,14 (s, 2H) , 3, 95-4,04 (m, 2H) , 3,85-3, 92 (m, 2H) , 2,79 (s, 3H) , 2,02- 2,14 (m, 8H) , 1,57 (dl, J = 13,9 Hz, 2H) . 13C RMN (100 MHz, DMSO-d6) δ 173,8, 168,7, 140, 6 (2xC) , 131,6, 129,0, 126,3 (2xC), 101,8, 63,2 (2xC) , 58,8, 31,4 (2xC) , 23,4, 19,6 (2xC) . LCMS, TR 0,80 min, (M-H) = 320/322, (M+H) = 322/324. Exemplo 5 :Preparação de 1- [ [2- (2,5- dimetilfenil)acetil]amino]-4-metoxi-N-fenil-ciclo- hexanocarboxamida (composto P1.6)
Figure img0029
[00410] Um frasco de fundo redondo, equipado com uma barra magnética de agitação, foi carregado com 4- metoxiciclohexanona (234,2 mg, 1,8 mmol), carbonato de amónia (140,4 mg, 1,4 mmol) e 2,2,2-trifluoroetanol (4,0 ml) . Esse foi agitado à temperatura ambiente durante 10 min, em seguida arrefecido para 0 °C antes de ser adicionado ácido 2-(2,5-dimetilfenil)acético (200,0 mg, 1,2 mmol) . A solução foi agitada por 5 minutos adicionais, e isocianobenzeno (188,4 pl, 1,2 mmol) foi adicionado gota a gota. Foi permitido que a temperatura da mistura aquecesse para a temperatura ambiente e foi agitada durante 2 dias. Um precipitado foi formado, o qual foi dissolvido em diclorometano. A mistura foi evaporada sob vácuo e o residuo em bruto foi recolhido em diclorometano e purificado por cromatografia em coluna flash (DCM/EtOAc) de forma a gerar 1-[[2-(2,5-dimetilfenil)acetil]amino]-4- metoxi-N-fenil-ciclo-hexanocarboxamida (384,2 mg) como uma mistura de diastereoisômeros 1,5:1. Diastereoisômero maior:1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 9,79 (s 1, 1H) , 7,53-7,60 (m, 2H) , 7,32 (t, J = 7,5 Hz, 2H) , 7,05-7,17 (m, 3H) , 7,02 (s, 1H) , 5,40 (s, 1H) , 3,64 (s, 2H) , 3, 30-3,33 (m, 1H) , 3,28 (s, 3H) , 2,33 (s, 3H) , 2,28 (s, 3H) , 2,08-2,15 (m, 2H) , 1,89-2,02 (m, 2H) , 1,73- 1,81 (m, 2H) , 1,26-1,39 (m, 2H) . 13C RMN (CLOROFÓRMIO-d) δ: 13C RMN (CLOROFÓRMIO-d) d: 173,1, 171,3, 138,5, 136, 5, 133,7, 132,6, 131,0, 130,9, 129,0, 128,9 (2xC), 123,9, 120,0 (2xC), 73,8, 61,1, 55,6, 42,4, 30,1 (2xC), 25,2 (2x0), 20,8, 19,0. LCMS, TR 0,99 min, (M-H) = 393. Diastereoisômero menor:1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 9,87 (s 1, 1H) , 7,54 (dd, J = 8,5 Hz, 1,0 Hz, 2H) , 7,31- 7,36 (m, 2H) , 7,06-7,17 (m, 3H) , 7,04 (s, 1H) , 5,35 (s, 1H) , 3,66 (s, 2H) , 3,35 (s, 3H) , 3,13-3,25 (m, 1H) , 2,33 (s, 3H) , 2,29 (s, 3H) , 2,22-2,28 (m, 2H) , 1,86-1,98 (m, 4H) , 1,11-1,26 (m, 2H) . 13C RMN (CLOROFÓRMIO-d) δ: 13C RMN (CLOROFÓRMIO-d) d: 173,2, 171,4, 138,4, 136,6, 133,7, 132,3, 131,1, 130,9, 129,1, 128,9 (2xC) , 124,0, 120,0 (2xC) , 76, 9, 60, 9, 55,8, 42,4, 29,8 (2xC) , 26,6 (2xC) , 20,8, 19,1. LCMS, TR 0,97 min, (M-H) = 393. Exemplo 6: Preparação de 2-(2,5-dimetilfenil)-l-hidroxi-8- metoxi-4-azaspiro[4.5]dec-l-en-3-ona (composto P2.4)
Figure img0030
[00411] Um frasco de micro-ondas, equipado com uma barra de agitação magnética, foi carregado com 1-[[2-(2,5- dimetilfenil)acetil]amino]-4-metoxi-N-fenil-ciclo- hexanocarboxamida (mistura de diastereoisômeros 1,5:1, 100,0 mg, 0,25 mmol), terc-butóxido de potássio (57,0 mg, 0,50 mmol) e DMF (2 ml) . O frasco foi selado e a mistura foi aquecida a 210 °C durante 30 min no micro-ondas. A mistura reacional foi diluida com EtOAc (5 ml) , e interrompida com HC1 a 1M. As camadas foram separadas e a camada orgânica foi lavada mais uma vez com HC1 a 1M. As camadas aquosas combinadas foram extraidas duas vezes com EtOAc. Os solventes foram removidos sob vácuo e o material em bruto foi purificado por cromatografia em coluna flash (DCM/EtOAc) de modo a se obter 2-(2,5-dimetilfenil)-1- hidroxi-8-metoxi-4-azaspiro[4.5]dec-l-en-3-ona (40 mg) como uma mistura de diastereoisômero trans/cis 1,5:1. ΣHRMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,66 (s., 2H) , 8,16 (s, 2H) , 7,11 (d, J = 8,0 Hz, 2H) , 7,04 (dd, J = 8,0, 1,5 Hz, 2H) , 6,94 (d, J = 1,5 Hz, 2H), 3,47-3,51 (m, 1H), 3,31 (s, 3H), 3,29 (s, 3H) , 3,12-3,23 (m, 1H) , 2,30 (s, 6H) , 2,14 (s, 6H) , 1, 98-2,07 (m, 2H) , 1,89-1,98 (m, 5H) , 1,74-1,86 (m, 3H) , 1,52-1,65 (m, 2H) , 1,43-1,50 (m, 2H) , 1,15-1,22 (m, 2H). LCMS, TR 0,77 min, (M-H) = 300, (M+H) = 302. Exemplo 7; Preparação de 4-alil-2-(2,5-dimetilfenil)-1- hidroxi-8-metoxi-4-azaspiro[4.5]dec-l-en-3-ona(composto P2.5)
Figure img0031
[00412] Um frasco de micro-ondas, equipado com uma barra de agitação magnética, foi carregado com 1-[alil-[2-(2,5- dimetilfenil)acetil]amino]-4-metoxi-N-fenil-ciclo- hexanocarboxamida (100,0 mg, 0,26 mmol), terc-butóxido de potássio (52,0 mg, 0,52 mmol) e DMF (2 ml) . 0 frasco foi selado e a mistura foi aquecida a 120 °C durante 30 min no micro-ondas. A mistura reacional foi diluida com EtOAc (5 ml), e interrompida com HC1 a 1M. As camadas foram separadas e a camada orgânica foi lavada mais uma vez com HC1 a 1M. As camadas aquosas combinadas foram extraidas duas vezes com EtOAc. Os solventes foram removidos sob vácuo e o material em bruto foi purificado por HPLC de fase inversa de modo a se obter 4-alil-2-(2,5-dimetilfenil)-1- hidroxi-8-metoxi-4-azaspiro[4.5]dec-l-en-3-ona (65 mg) como uma mistura de diastereoisômero 1:1 como um sólido branco. RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,71 (s 1, 1H) , 7,03 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 6,94 (dd, J = 8,0, 1,5 Hz, 1H) , 6,83 (s 1, 1H) , 5, 65-5,82 (m, 1H) , 5,06 (dd, J = 17,0, 1,5 Hz, 1H) , 4,97 (dd, J = 10,5, 1,5 Hz, 1H), 3,80 (d, J = 5,0 Hz, 2H), 3,18 (s, 4H) , 2,19 (s, 3H) , 2,02 (s, 3H) , 1,78-1,92 (m, 6H) , 1,55 (d aparent, J = 6,5 Hz, 2H) . 13c RMN (100 MHz, DMSO-dδ) δ: 174,1, 169,2, 136, 1, 134,5, 133,8, 131,8, 130,3, 129,4, 127,8, 115,2, 103,7, 77,1, 61,5, 55,1, 40,1, 30,7, 27,0 (3xC), 20,5, 19,0. LCMS, TR 0,95-1,09 min, (M-H) = 340, (M+H) = 342. XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,65 (s 1., 1H) , 7,02 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 6,93 (dd, J = 8,0, 1,5 Hz, 1H) , 6,83 (s 1, 1H) , 5,67-5,81 (m, 1H) , 5,02 (dd, J = 17,0, 1,5 Hz, 1H) , 4,98 (dd, J = 10,5, 1,5 Hz, 1H), 3,80 (d, J = 5,0 Hz, 2H), 3,35 (s 1, 1H) , 3,18 (s, 3H) , 2,19 (s, 3H) , 1,91-2,06 (m, 7H) , 1,73-1,84 (m, 2H) , 1,28-1,45 (m, 2H) . 13C RMN (100 MHz, DMSO-d6) δ: 174,1, 169,2, 136,0, 134,5, 133,8, 131,7, 130,3, 129,4, 127,8, 115,0, 103,7, 73,0, 61,4, 55,0, 40,5, 27,5, 25,5 (3xC), 20,4, 19,0. LCMS, TR 0,95-1,09 min, (M-H) = 340, (M+H) = 342. Exemplo 8: Preparação de 4-benzil-2-(2,5-dimetilfenil)-1- hidroxi-8-metoxi-4-azaspiro[4.5]dec-l-en-3-ona(composto P2.6)
Figure img0032
[00413] Um frasco de micro-ondas, equipado com uma barra de agitação magnética, foi carregado com 1-[benzil-[2-(2,5- dimetilfenil)acetil]amino]-4-metoxi-N-fenil-ciclo- hexanocarboxamida (200,0 mg, 0,41 mmol), terc-butóxido de potássio (93,0 mg, 0,82 mmol) e DMF (4 ml) . O frasco foi selado e a mistura foi aquecida a 130 °C durante 45 min no micro-ondas. A mistura reacional foi diluida com EtOAc (5 ml), e interrompida com HC1 a 1M. As camadas foram separadas e a camada orgânica foi lavada mais uma vez com HC1 a 1M. As camadas aquosas combinadas foram extraídas duas vezes com EtOAc. Os solventes foram removidos sob vácuo e o material em bruto foi purificado por HPLC de fase inversa de modo a se obter 4-benzil-2-(2,5-dimetilfenil)-1- hidroxi-8-metoxi-4-azaspiro[4.5]dec-l-en-3-ona (35 mg) como uma mistura de diastereoisômeros 1:1 como um sólido branco. XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,77 (s 1., 1H) , 7,16-7,26 (m, 4H) , 7,10-7,15 (m, 1H), 7,05 (d, J = 7,5 Hz, 1H) , 6,93-6,99 (m, 1H) , 6,89 (s, 1H) , 4,44 (s, 2H) , 3,10-3,18 (m, 4H) , 2,21 (s, 3H) , 2,07 (s, 3H) , 1,79 (s 1, 6H) , 1,46-1,52 (m, 2H) . 13C RMN (100 MHz, DMSO-d6) δ: 174,8, 169, 9, 140,2, 134,5, 133,9, 131,8, 129,4, 128,3, 128,1 (2xC), 127,8, 126,7 (2xC), 126,4, 103,7, 77,0, 61,8, 55,1, 40,8, 30,9, 27,0 (3xC), 20,5, 19,1. LCMS, TR 1,0-1,5, (M-H) = 390, (M+H) = 392. LCMS, TR 1,0-1,5 min, (M-H) = 390, (M+H) = 392 . XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,84 (s 1., 1H) , 7,20-7,26 (m, 2H), 7,10-7,19 (m, 3H) , 7,04 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,89 (s, 1H) , 4,43 (s, 2H) , 3,29 (s 1, 1H) , 3,12 (s, 3H) , 2,20 (s, 3H) , 2,07 (s, 3H) , 1,80-2,02 (m, 4H) , 1,60-1,72 (m, 2H) , 1,34 (d, J = 12,5 Hz, 2H) . 13C RMN (100 MHz, DMSO-d6) δ: 174,8, 169,9, 140,0, 134,5, 133,8, 131,8, 130,5, 129,4, 128,1 (2xC), 127,8, 126,6 (2xC), 126,4, 103,8, 73,0, 61,7, 55,0, 41,3, 27,7, 25,5 (3xC), 20,5, 19,1. LCMS, TR 1,0-1,5 min, (M-H) = 390, (M+H) = 392. Exemplo 9: Preparação de 4-[ [2-(4-cloro-2,6-dimetil- fenil)acetil]-metil-amino]-l-metoxi-N-fenil-piperidina-4- carboxamida (composto Pl.9)
Figure img0033
[00414] Solução A: Um frasco de fundo redondo, equipado com uma barra magnética de agitação, foi carregado com 1- metoxipiperidin-4-ona (5,7 g, 44 mmol), e metanamina (33% em etanol, 4,2 g, 45 mmol). Esse foi agitado à temperatura ambiente durante 4 h, em seguida, foi adicionada metanamina (33% em etanol, 0,8 g, 9 mmol). Esse foi agitado à temperatura ambiente durante 1 h, em seguida, foi adicionada metanamina (33% em etanol, 0,8 g, 9 mmol).
[00415] Outro frasco de fundo redondo, equipado com uma barra magnética de agitação, foi carregado com ácido 2- (4- cloro-2,6-dimetilfenil)acético (4 g, 20 mmol) em metanol (48 ml) . 5,8 g da solução A acima preparada foram adicionados a esse em uma porção. Depois foi adicionado isocianobenzeno (2,3 g, 22 mmol) em uma porção. A mistura foi aquecida a 55 °C e agitada durante 2 h a 55 °C, depois à temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi aquecida a 55 °C e agitada durante 1,75 h, em seguida, 0,9 g da solução A acima preparada foram adicionados a esse em uma porção. A mistura reacional foi agitada a 55 °C durante 1,5 h, depois foi aquecida sob fluxo durante 4 h.
[00416] A mistura reacional foi diluida com diclorometano (180 ml) e adicionada à solução saturada aquosa de NaHCOβ, a 0 °C. As fases foram separadas e a fase orgânica foi lavada com água (2 x 90 ml) , seca sobre Na2SC>4 e evaporada até à secura de modo a gerar 4-[[2-(4-cloro-2,6-dimetil- fenil) acetil]-metil-amino]-l-metoxi-N-fenil-piperidina-4- carboxamida em bruto (6,9 g) como um sólido esbranquiçado. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,08 (s, 6 H), 2,20 - 2,40 (m, 2 H), 2,82 (m, 2 H), 3,16 - 3,27 (m, 4 H) 3,32 (s, 3H) , 3,42 (s, 3 H), 3,70 (s 1., 2 H), 6,97 - 7,00 (m, 3 H), 7,24 (m, 2 H) , 7,48-7,50 (m, 2 H) , 9,20 (s 1., 1 H) . LCMS, TR 0,99 min, (M-H) = 442, (M+H) = 444. Exemplo 10: Preparação de 2-(4-cloro-2,6-dimetil-fenil)-1- hidroxi-8-metoxi-4-metil-4,8-diazaspiro[4.5]dec-l-en-3-ona (composto P2.7)
Figure img0034
[00417] Em um frasco de micro-ondas, equipado com uma barra de agitação magnética, foi dissolvida 4-[[2-(4-cloro- 2,6-dimetil-fenil)acetil]-metil-amino]-1-metoxi-N-fenil- piperidina-4-carboxamida (50 mg, 0,11 mmol) em THE (1 ml) . Formato de etila (82 mg, 0,22 mmol) e terc-butóxido de potássio (1M em THE, 0,22 ml, 0,22 mmol) foram então sucessivamente adicionados. 0 frasco foi selado e aquecido a 120 °C durante 15 minutos. A mistura reacional foi concentrada in vácuo de forma a se obter um sólido branco. A análise de 1H NMR da mistura em bruto (contra 1,3,5- trimetoxibenzeno como padrão interno) indicou que foi formada 2-(4-cloro-2,6-dimetil-fenil)-l-hidroxi-8-metoxi-4- metil-4,8-diazaspiro[4.5]dec-l-en-3-ona em cerca de 73% de rendimento. XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,3-1,7 (m 1, 2H) 2,06 (s, 6H) 2,1-2,3 (m 1, 2H) 2,6-2,9 (m 1, 3H) 3,0-3,3 (m 1, 3H) 3,45 (s, 3H) 7,13 (s, 2H), 11,0 (s 1, 1H). Exemplo 11: Preparação de 2-(4-cloro-2,6-dimetil-fenil)-1- hidroxi-8-metoxi-4-metil-4,8-diazaspiro[4.5]dec-l-en-3-ona
Figure img0035
[00418] Em um frasco de micro-ondas, equipado com uma barra de agitação magnética, foram dissolvidas 4-[[2-(4- cloro-2,6-dimetil-fenil)acetil]-metil-amino]-1-metoxi-N- fenil-piperidina-4-carboxamida (228 mg, 0,51 mmol) e trietilamina (0,22 ml, 1,6 mmol) em DMF (4,5 ml). À temperatura ambiente, cloroformato de metila (0,060 ml, 0,77 mmol) foi então adicionado gota a gota seguido por terc-butóxido de potássio (1M em THE, 1 ml, 1,02 mmol) . O frasco foi selado e aquecido a 120 °C durante 30 min. A mistura reacional foi arrefecida até à temperatura ambiente e outra porção de terc-butóxido de potássio (1M em THF, 1 ml, 1,02 mmol) foi adicionada e a mistura foi aquecida durante 15 minutos adicionais. A análise LCMS indicou, em seguida, conversão completa e foi observada 2-(4-cloro-2,6- dimetil-fenil)-l-hidroxi-8-metoxi-4-metil-4,8- diazaspiro[4.5]dec-l-en-3-ona, conforme indicado pela análise LCMS. Exemplo 12: Preparação de 2-(4-cloro-2,6-dimetil-fenil)-1- hidroxi-8-metoxi-4-metil-4,8-diazaspiro[4.5]dec-l-en-3-ona (composto P2.7)
Figure img0036
[00419] Em um frasco de micro-ondas, equipado com uma barra de agitação magnética, foi dissolvida 4-[ [2-(4-cloro- 2,6-dimetil-fenil)acetil]-metil-amino]-1-metoxi-N-fenil- piperidina-4-carboxamida (50 mg, 0,11 mmol) em DMF (1 ml) . Formato de butila (23 mg, 0,22 mmol) e terc-butóxido de potássio (1M em THF, 0,22 ml, 0,22 mmol) foram então sucessivamente adicionados. O frasco foi selado e aquecido a 120 °C durante 6 h. A mistura reacional foi concentrada in vácuo de forma a se obter um sólido branco. A análise de 1H NMR da mistura em bruto (contra 1,3,5-trimetoxibenzeno como padrão interno) indicou que foi formada 2- (4-cloro- 2,6-dimetil-fenil)-l-hidroxi-8-metoxi-4-metil-4,8- diazaspiro[4.5]dec-l-en-3-ona em cerca de 84% de rendimento. Exemplo 13: Preparação de 2-(4-cloro-2,6-dimetil-fenil)-1- hidroxi-8-metoxi-4-metil-4,8-diazaspiro[4.5]dec-l-en-3-ona (composto P2.7)
Figure img0037
[00420] Em um frasco de micro-ondas, equipado com uma barra de agitação magnética, foi suspenso 4-[[2-(4-cloro- 2,6-dimetil-fenil)acetil]-metil-amino]-1-metoxi-N-fenil- piperidina-4-carboxamida (0,45 g, 1,02 mmol) em dimetilcarbonato (3 ml). Trietilamina (0,43 ml, 3,0 mmol) e terc-butóxido de potássio (1M em THE, 2,0 ml, 2,0 mmol) foram então sucessivamente adicionados. 0 frasco foi selado e aquecido a 120 °C durante 30 minutos. Foi observada 2-(4- cloro-2,6-dimetil-fenil)-l-hidroxi-8-metoxi-4-metil-4,8- diazaspiro[4.5]dec-l-en-3-ona conforme indicado pela análise LCMS, a conversão do material de partida foi cerca de 50%. Exemplo 14: Preparação de 4-[[2-(4-cloro-2,6-dimetil- fenil) acetil]-metil-amino]-1-metoxi-N-(p-tolil)piperidina- 4-carboxamida(compostoP1.10)
Figure img0038
[00421] Um frasco de fundo redondo, equipado com uma barra magnética de agitação, foi carregado com ácido 2-(4- cloro-2,6-dimetilfenil)acético (4,5 g, 23 mmol) e 1- isociano-4-metil-benzeno (2,9 g, 25 mmol) em metanol (60 ml). A mistura reacional foi aquecida a 55 °C. Em paralelo, l-metoxipiperidin-4-ona (3,4 g, 26 mmol) e metanamina (33% em etanol, 2,8 g, 30 mmol) foram adicionadas gota a gota a essa durante 30 min. A mistura reacional foi agitada a 55°C durante 23 h, e de seguida foi arrefecida à temperatura ambiente. A mistura reacional foi diluída com diclorometano (360 ml) e adicionada à solução saturada aquosa de NaHCOs (160 ml) a 0°C. As fases foram separadas e a fase orgânica foi lavada com água (2 x 100 ml) , seca sobre Na2SC>4 e evaporada até à secura de modo a gerar 4-[ [2-(4-cloro-2,6- dimetil-fenil)acetil]-metil-amino]-1-metoxi-N-(p- tuoluil)piperidina-4-carboxamida em bruto (8,8 g) como um sólido esbranquiçado. LCMS, TR 1,88 min, (M-H) = 456, (M+H) = 458.
[00422] OS compostos de fórmula I da Tabela P1 e os compostos de fórmula (II) da Tabela P2 abaixo podem ser preparados por meio de procedimentos análogos. Qualquer um dos seguintes métodos de LC-MS foi usado para caracterizar os compostos: Método A
[00423] Os espectros foram registrados em um Espectrômetro de Massa ZQ da Waters (Espectrômetro de massa de quadrupolo simples) equipado com uma fonte de eletropulverização (Polaridade: ions positivos ou negativos, Capilar: 3,00 kV, Gama do cone: 30-60 V, Extrator: 2,00 V, Temperatura da Fonte: 100°C, Temperatura de Dessolvatação: 250°C, Fluxo do Gás no Cone: 50 L/Hora, Fluxo de Gás de Dessolvatação: 400 L/Hora, Gama de massas: 100 até 900 Da) e um LC 1100 da Agilent (Desgaseificador de solvente, bomba binária, compartimento da coluna aquecido e detector de arranjo de diodos. Coluna: Phenomenex Gemini C18, 3 pm, 30 x 3 mm, Temp: 60 °C; Intervalo de comprimentos de onda do DAD (nm): 210 até 500, Gradiente de Solventes: A = água + MeOH 5 % + HCOOH 0,05 %, B= Acetonitrila + HCOOH 0,05 %: gradiente: 0 minutos a 0% de B; 2-2,8 minutos a 100% de B; 2,9-3 minutos a 0%. Fluxo (ml/min) 1,7 Método B
[00424] Os espectros foram registrados em um Espectrômetro de Massa da Waters (Espectrômetro de massa de quadripole simples SQD ou ZQ) equipado com uma fonte de eletropulverização (Polaridade: ions positivos ou negativos, Capilar: 3,00 kV, Gama do cone: 30-60 V, Extrator: 2,00 V, Temperatura da Fonte: 150°C, Temperatura de Dessolvatação: 350°C, Fluxo do Gás no Cone: 0 L/Hora, Fluxo de Gás de Dessolvatação: 650 L/Hora, Gama de massas: 100 até 900 Da) e um UPLC Acquity da Waters: Bomba binária, compartimento da coluna aquecido e detetor de arranjo de diodos. Desgaseificador de solvente, bomba binária, compartimento da coluna aquecido e detetor de arranjo de diodos. Coluna: UPLC HSS T3 da Waters, 1,8 pm, 30 x 2,1 mm, Temp: 60 °C; Intervalo de comprimentos de onda do DAD (nm): 210 até 500, Gradiente de Solventes: A = água + MeOH 5 % + HCOOH 0,05 %, B = Acetonitrila + HCOOH 0,05 %: gradiente: gradiente: 0 minutos 0 % de B, 100 % de A; 1,2-1,5 minutos 100 % de B; Fluxo (ml/minuto) 0,85 Método C MS Detetor: Espetrometro de massa de ala resolução LTQ Velos Orbitrap da Thermo Scientific lonisação: APCI positivo / Temp, do Vaporizador 350 °C, Temp, de capilaridade 275 °C Deteção: vsarrimento total 130 - 1500 Da / resolução 30.000 LC: Amostrador automático HTS-xt PAL, Bomba Thermo Accela 1250, Detector Thermo Accela PDA Coluna: Macherey-Nagel Nucleodur 100 C18, 250 x 4,6 mm, tamanho de poarticula 3 pm Comprimento de onda UV: 230 nm Gradiente: (Solvente A = Acetonitrila / Solvente B = Ácidfo trifluoroacético 0.1% em água) Tempo (min) A% B% Fluxo (ml/min) 00,00 30,0 70,0 0,8 25,00 100,0 00,0 0,8 30,00 100,0 00,0 0,8 31,00 30,0 70,0 0,8 40,00 30,0 70,0 0,8
[00425] Os valores característicos obtidos para cada composto foram o tempo de retenção ("Rt", registrado em minutos) e o ion molecular como listado na Tabela PI e Tabela P2. Método D
[00426] Os espectros foram registrados em um Espectrômetro de Massa SQD da Waters (Espectrômetro de massa de quadrupolo simples) equipado com uma fonte de eletropulverização (Polaridade: ions positivos ou negativos, Capilar: 3,00 kV, Gama do cone: 30-60 V, Extrator: 2,00 V, Temperatura da Fonte: 150°C, Temperatura de Dessolvatação: 250°C, Fluxo do Gás no Cone: 0 1/Hora, Fluxo de Gás de Dessolvatação: 650 1/Hora, Gama de massas: 100 até 900 Da) e um UPLC Acquity da Waters: Bomba binária, compartimento da coluna aquecido e detetor de arranjo de diodos. Desgaseificador de solvente, bomba binária, compartimento da coluna aquecido e detetor de arranjo de diodos. Coluna: Phenomenex Gemini C18, 3 pm, 30 x 2 mm, Temp: 60 °C; Intervalo de comprimentos de onda do DAD (nm): 210 até 500, Gradiente de Solventes: A = água + MeOH 5 % + HCOOH 0,05 %, B= Acetonitrila + HCOOH 0,05 %: gradiente: gradiente: 0 minutos B 0 %, A 100 %; 1,2-1,5 minutos B 100 %; Fluxo (mL/minuto) 0,85. Tabela PI: Dados fisicos de compostos da fórmula I:
Figure img0039
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Figure img0049

Claims (14)

1. Processo para a preparação de um composto pirrolidina diona espiroheterocíclica de fórmula (II)
Figure img0050
em que X, Y e Z, independentemente entre si, são hidrogênio, C1-4alquila, Cs-scicloalquila, C1-4haloalquila, C1-4alcoxi, C1- 4haloalcoxi, halogênio, ciano, C2-6alquenila, Cs-salquinila, fenila ou fenila substituída com C1-4alquila, C1- 4haloalquila, halogêneo ou ciano; men, independentemente entre si, são 0, 1, 2 ou 3 e m+n é 0, 1, 2 ou 3; A é hidrogênio, Ci-βalquila, C1-6haloalquila, C3- 6cicloalquila, C3-6cicloalquila (C1-4) alquila, C2-salquenila, C2-shaloalquenila, C3-salquinila, C1-4alcoxi (C1-4) alquila, benzila, fenila ou fenila substituída com C1-4alquila, C1- 4haloalquila, C1-4alcoxi, C1-4haloalcoxi, halogênio ou ciano; e W é um grupo selecionado a partir de W1 a W15:
Figure img0051
em que R é hidrogênio, Ci-εalquila, Ci-ehaloalquila, Ci- ecianoalquila, C2-δalquenila, Cs-.haloalquenila, Cj- salquinila, benzila, Ci-.alcoxi (Ci-,) alquila ou Ci-,alcoxi (C1- 4) alcoxi (C1-4) alquila; Rq é R; e p é 0, 1 ou 2 ; CARACTERIZADO pelo fato de que o processo compreende, (a) tratamento de um composto de fórmula (I) ou um seu sal com uma base adequada em um solvente (ou diluente) apropriado
Figure img0052
em que X, Y, Z, m, n, A, e W têm o significado dado na fórmula (II) acima e Q* 1 * (III) é fenila ou fenila substituída com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo consistindo em C1-4alquila, Ci-íhaloalquila, C1-4alcoxi, halogênio, e nitro; e Q2 é hidrogênio; (b) opcionalmente um composto da fórmula (III) está incluído na etapa (a),
Figure img0053
em que Q3 é hidrogênio, halogênio, C1-6alquila ou Ci- ealcoxi, L é 0 ou N (Ci-galquila) e Q4 é Ci-salquila, desde que o solvente (ou diluente) , e, se necessário, o composto da fórmula (III), seja selecionado de forma a ativar o grupo -NQ1Q2 de modo a se tornar um grupo lábil (grupo de saída).
2. Processo, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de pelo menos um do solvente (ou diluente), ou, se presente, o composto da fórmula (III), ser um solvente aprótico dipolar.
3. Processo, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, CARACTERIZADO pelo fato de a base ser selecionada a partir de hidróxidos de metais alcalinos ou metais alcalinoterrosos, hidretos de metais alcalinos ou metais alcalinoterrosos, amidas de metais alcalinos ou metais alcalinoterrosos, alcóxidos de metais alcalinos ou metais alcalinoterrosos, acetatos de metais alcalinos ou metais alcalinoterrosos, carbonatos de metais alcalinos ou metais alcalinoterrosos, dialquilamidas de metais alcalinos ou metais alcalinoterrosos ou alquilsililamidas de metais alcalinos ou metais alcalinoterrosos, alquilaminas, alquilenodiaminas, cicloalquilaminas saturadas ou insaturadas livres ou N-alquiladas, heterociclos básicos, hidróxidos de amónia e aminas carbocíclicas.
4. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, CARACTERIZADO pelo fato de Q1 ser fenila ou fenila substituída com um ou mais substituintes selecionados a partir de metila, etila, iso-propila, trifluorometila, metoxi, etoxi, flúor, cloro e nitro.
5. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, CARACTERIZADO pelo fato de A ser metila.
6. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, CARACTERIZADO pelo fato de X, Y e Z independentemente entre si serem selecionados a partir de metila, etila, iso-propila, n-propila, metoxi, flúor, bromo í/3 ou cloro, e pelo fato de m+n ser 1 ou 2
7. Composto da fórmula (I)
Figure img0054
CARACTERIZADO pelo fato de X, Y e Z, independentemente entre si, serem hidrogênio, C1-4alquila, Cs-ecicloalquila, C1-4haloalquila, C1-4alcoxi, C1- 4haloalcoxi, halogênio, ciano, C2-salquenila, Cs-salquinila, fenila ou fenila substituída com C1-4alquila, C1- 4haloalquila, halogênio ou ciano; men, independentemente entre si, serem 0, 1, 2 ou 3 e m+n ser 0, 1, 2 ou 3; A ser hidrogênio, Ci-εalquila, Ci-δhaloalquila, C3- 6cicloalquila, Cs-scicloalquila (C1-4) alquila, C2-ealquenila, C2-shaloalquenila, Cs-βalquinila, C1-4alcoxi (C1-4) alquila, benzila, fenila ou fenila substituída com C1-4alquila, C1- 4haloalquila, C1-4alcoxi, C1-4haloalcoxi, halogênio ou ciano; e W ser um grupo selecionado a partir de W1 a W15:
Figure img0055
em que R é hidrogênio, Ci-βalquila, C1-6haloalquila, Ci- ecianoalquila, C2-6alquenila, C2-6haloalquemla, C3- 6alquinila, benzila, C1-4alcoxi (C1-4) alquila ou C1-4alcoxi (C1- 4) alcoxi (C1-4) alquila; R<3 é R; p é 0, 1 ou 2; e, QI é fenila ou fenila substituída com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo consistindo em C1-4alquila, C1-4haloalquila, C1-4alcoxi, halogênio e nitro; e Q2 é hidrogênio; ou um de seus sal aceitável ou um óxido de N.
8. Composto da fórmula (I), de acordo com a reivindicação 7, CARACTERIZADO pelo fato de Q1 ser fenila ou fenila substituída com um ou mais substituintes selecionados a partir de metila, etila, iso-propila, trifluorometila, metoxi, etoxi, flúor, cloro e nitro.
9. Composto da fórmula (I) , de acordo com a reivindicações 7 ou 8, CARACTERIZADO pelo fato de A ser metila.
10. Composto da fórmula (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 7 a 9, CARACTERIZADO pelo fato de X, Y e Z independentemente entre si serem selecionados a partir de metila, etila, iso-propila, n-propila, metoxi, flúor, bromo ou cloro, e em que m+n é 1 ou 2.
11. Composto da fórmula (I), de acordo com qualquer uma das reivindicações 7 a 10, CARACTERIZADO pelo fato de W ser selecionado a partir de W1 e W2:
Figure img0056
em que para ambos W1 e W2, Ré hidrogênio, metila, etila, iso-propila, n-propila, terc-butila, trifluorometila, 2,2,2-trifluoroetila, alila, propargila, benzila, metoximetila, etoximetila ou metoxietila.
12. Composto da fórmula (I), de acordo com qualquer uma das reivindicações 7 a 11, CARACTERIZADO pelo fato de W ser W2
Figure img0057
em que R é selecionado a partir de hidrogênio, metila, etila, iso-propila, n-propila ou terc-butila.
13. Composto da formula (I) , de acordo com a reivindicação 7, CARACTERIZADO por ser selecionado de:
Figure img0058
14. Processo para preparo do composto de fórmula (I):
Figure img0059
CARACTERIZADO pelo fato de X, Y, Z, m, n, A, W, e Q1serem conforme definidos na reivindicação 7 e Q2 ser hidrogênio; usando a reação de multi-componente Ugi (Ugi-MCR) com um ácido carboxílico (IV) , uma amina primária (V) , um componente oxo (VI) e um isocianeto (VII) conforme representado no esquema abaixo, onde os substituintes X, Y, Z, m, n, A, W, e Q1 para os compostos da fórmula (IV), (IVa), (V), (Va), (VI), (VII) e (VIII) são conforme definidos na fórmula (I) e Q2 é hidrogênio.
Figure img0060
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Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BR112016001001B1 (pt) * 2013-07-19 2020-11-17 Syngenta Participations Ag processo para a preparação de pirrolidinas dionas espiroheterocíclicas, processo para preparação de composto e composto
CN109476588A (zh) * 2016-07-22 2019-03-15 先正达参股股份有限公司 制备苯基丙二酸二腈的方法
GB201622007D0 (en) 2016-12-22 2017-02-08 And See Cambridge Display Tech Ltd Syngenta Participations Ag Polymorphs
EP3558961B1 (en) 2016-12-22 2021-01-20 Syngenta Participations AG Polymorphs
WO2021209486A1 (de) 2020-04-15 2021-10-21 Bayer Aktiengesellschaft Speziell substituierte pyrrolin-2-one und deren verwendung als herbizide
JP2023528589A (ja) 2020-05-27 2023-07-05 バイエル・アクチエンゲゼルシヤフト 置換ピロリン－２－オン類及び除草剤としてのそれらの使用
CN113999154B (zh) * 2021-06-23 2023-03-21 国药东风总医院 一种化合物及其制备方法和应用
CN115466208B (zh) * 2022-11-01 2024-05-14 安徽宁亿泰科技有限公司 提纯螺虫乙酯顺式中间体的方法

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4107394A1 (de) * 1990-05-10 1991-11-14 Bayer Ag 1-h-3-aryl-pyrrolidin-2,4-dion-derivate
ATE208779T1 (de) * 1993-07-02 2001-11-15 Bayer Ag Substituierte spiroheterocyclische 1h-3-aryl- pyrrolidin-2,4-dion-derivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung als schädlingsbekämpfungsmittel
DE4431730A1 (de) * 1994-02-09 1995-08-10 Bayer Ag Substituierte 1H-3-Aryl-pyrrolidin-2,4-dion-Derivate
JP3929525B2 (ja) * 1995-05-31 2007-06-13 クミアイ化学工業株式会社 フェニルアルカン酸アミド誘導体及び農園芸用殺菌剤
ES2275796T3 (es) 1996-08-05 2007-06-16 Bayer Cropscience Ag Fenilcetoenoles 2- y 2,5-substituidos.
DE19742492A1 (de) * 1997-09-26 1999-04-01 Bayer Ag Spirocyclische Phenylketoenole
DE10231333A1 (de) 2002-07-11 2004-01-22 Bayer Cropscience Ag Cis-Alkoxysubstituierte spirocyclische 1-H-Pyrrolidin-2,4-dion-Derivate
DE10239479A1 (de) * 2002-08-28 2004-03-04 Bayer Cropscience Ag Substituierte spirocyclische Ketoenole
GB0720126D0 (en) * 2007-10-15 2007-11-28 Syngenta Participations Ag Chemical compounds
CA2722704A1 (en) * 2008-04-28 2009-11-05 Zalicus Pharmaceuticals Ltd. Cyclylamine derivatives as calcium channel blockers
ES2468215T3 (es) 2008-12-12 2014-06-16 Syngenta Participations Ag N-oxipiperidinas espiroheteroc�clicas como plaguicidas
EP2534147B1 (de) * 2010-02-10 2015-06-17 Bayer Intellectual Property GmbH Spiroheterocyclisch-substituierte tetramsäure-derivate
WO2012123563A1 (en) * 2011-03-16 2012-09-20 Probiodrug Ag Benz imidazole derivatives as inhibitors of glutaminyl cyclase
BR112016001001B1 (pt) * 2013-07-19 2020-11-17 Syngenta Participations Ag processo para a preparação de pirrolidinas dionas espiroheterocíclicas, processo para preparação de composto e composto

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