BR112015002609B1

BR112015002609B1 - carbamatos e processo para a preparação de carbamatos

Info

Publication number: BR112015002609B1
Application number: BR112015002609A
Authority: BR
Inventors: Wolf Bernd; Gebhardt Joachim; Dochnahl Maximilian; Rack Michael; Götz Roland; Frassetto Timo; Josef Vogelbacher Uwe; Maywald Volker
Original assignee: Basf Se
Priority date: 2012-08-17
Filing date: 2013-07-29
Publication date: 2020-04-07
Also published as: MX363058B; US20150218139A1; DK2885272T3; IL236982A; BR112015002609A2; CN104583179A; US9409894B2; CN104583179B; MX2015002112A; EP2885272A1; WO2014026845A1; ES2586506T3; EP2885272B1

Abstract

carbamatos e, processo para a preparação de carbamatos a presente invenção se refere aos carbamatos de fórmula (i), em que as variáveis são de acordo com a descrição, bem como a um processo para a fabricação dos carbamatos de fórmula (i), e a utilização dos carbamatos de fórmula (i), para a fabricação das benzoxazinonas de fórmula (i).

Description

“CARBAMATOS E PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE CARBAMATOS”

Campo da Invenção [001] A presente invenção se refere aos carbamatos de Fórmula (I), a um processo para a sua fabricação e a sua utilização para a fabricação das benzoxazinonas.

Antecedentes Da Invenção [002] Existe uma necessidade contínua de compostos para a proteção de vegetais, por exemplo, os herbicidas, uma vez que as ervas daninhas ocasionam perdas econômicas globais tremendas, reduzindo a produtividade das culturas e reduzindo a qualidade da colheita. Consequentemente, também existe uma necessidade de processos de fabricação eficientes e aprimorados que permitem a preparação de tais compostos de proteção de vegetais, por exemplo, os herbicidas.

[003] Surpreendentemente foi descoberto que os carbamatos de Fórmula (I) são intermediários potenciais para a preparação de ingredientes ativos, por exemplo, para a preparação dos ingredientes ativos de herbicidas, conforme descrito na publicação WO 2010/145992

Descrição da Invenção [004] Consequentemente, a presente invenção se refere aos carbamatos de Fórmula (I),

Z O ^R^N^N^OR³ (I),

H R²

- em que

- R¹ é o H ou alquila C1-C6;

- R² é o H ou alquila C1-C6;

- R³ é a alquila C1-C6, haloalquila C1-C6, cianoalquila C1-C6,

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2/63 nitroalquila C1-C6, arila, heteroarila de 5 ou 6 membros, ou arila-alquila C1-C6,

- em que os anéis de arila ou heteroarila são não substituídos, parcialmente ou totalmente halogenados, ou substituídos por de um a cinco substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em CN, NO2, alquila C1-C6, haloalquila C1-C6, OH, alcóxi C1-C6, haloalcóxi C1-C6, formila, alquilcarbonila C1-C6, hidroxicarbonila, e alcoxicarbonila C1-C6;

e

- Z é o O ou S.

[005] Além disso, a presente invenção se refere a um processo para a preparação dos carbamatos de Fórmula (I) através da reação dos compostos de (tio)ureia de Fórmula (II) com os ésteres de ácido clorofórmico de Fórmula (III) na presença de uma base.

[006] Em um outro aspecto da presente invenção se refere a utilização dos carbamatos de Fórmula (I) na fabricação de benzoxazinonas de Fórmula (VII).

[007] As porções orgânicas mencionadas na definição dos compostos e dos substituintes, de acordo com a presente invenção, especialmente das variáveis de R¹ a R³ são - como o termo halogênio - termos coletivos para as enumerações individuais dos membros individuais do grupo. O termo “halogênio”, em cada caso, significa o flúor, cloro, bromo ou iodo. Todas as cadeias de hidrocarbonetos, isto é, todos os grupos alquila podem ser de cadeia linear ou ramificada, o prefixo Cn-Cm indica em cada caso, o número possível de átomos de carbono no grupo.

[008] Os exemplos de tais significados são os seguintes:

- alquila C1-C4: por exemplo, o CH3, C2H5, n-propila, CH(CH3)2, nbutila, CH(CH3)-C2H5, CH2-CH(CH3)2 e C(CH3)3;

- alquila C1-C6 e também as porções alquila C1-C6 da cicloalquila C3-C6-alquila C1-C6, cianoalquila C1-C6, nitroalquila C1-C6, arilalquila C1-C6,

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3/63 alquilcarbonila C1-C6: alquila C1-C4 conforme mencionado acima, e também, por exemplo, a n-pentila, 1-metilbutila, 2-metilbutila, 3-metilbutila, 2,2-dimetilpropil, 1-etilpropila, n-hexila, 1,1-dimetilpropila, 1,2-dimetilpropila, 1-metilpentila, 2-metilpentila, 3-metilpentila, 4-metilpentila, 1,1-dimetilbutila, 1,2-dimetilbutila,

1.3- dimetil-butila, 2,2-dimetilbutila, 2,3-dimetilbutila, 3,3-dimetilbutila, 1-etilbutila, 2-etilbutila, 1,1,2-trimetil-propila, 1, 2,2-trimetilpropila, 1-etil-1-metilpropila ou 1etil-2-metilpropila, de preferência, metila, etila, n-propila, 1-metiletila, n-butila,

1,1-dimetiletila, n-pentila ou n-hexila;

- haloalquila C1-C4: um radical alquila C1-C4 conforme mencionado acima, que é parcialmente ou completamente substituído por flúor, cloro, bromo e/ou iodo, por exemplo, clorometila, diclorometila, triclorometila, fluorometila, difluorometila, trifluorometila, clorofluorometila, diclorofluoro-metila, clorodifluorometila, bromometila, iodometila, 2-fluoroetila, 2-cloroetila, 2-bromoetila, 2-iodoetila, 2,2-difluoroetila, 2,2,2-trifluoroetila, 2-cloro-2-fluoroetila, 2cloro-2,2-di-fluoroetila, 2,2-dicloro-2 fluoroetila, 2,2,2-tricloroetila, pentafluoroetila, 2-fluoropropila, 3-fluoropropila, 2,2 difluoropropila, 2,3difluoropropila, 2-cloropropila, 3-cloropropila, 2,3-dicloro-propila, 2bromopropila, 3-bromopropila, 3,3,3-trifluoropropila, 3,3,3 tricloropropila, 2,2,

3.3.3- pentafluoropropila, heptafluoropropila, um grupo C1-C3-radical haloalquilo conforme mencionado acima, e também, por exemplo, a 1-(fluorometil)-2fluoroetila, 1-(clorometil)-2-cloroetila, 1-(bromometil)-2-bromoetila, 4fluorobutila, 4-clorobutila, 4-bromobutila, nonafluorobutila, 1,1,2,2,tetrafluoroetila e 1-trifluorometil-1,2,2,2-tetrafluoroetila;

- haloalquila C1-C6: halogenoalquila C1-C4, conforme mencionado acima, e também, por exemplo, a 5-fluoropentila, 5-cloropentila, 5bromopentila, 5-iodopentila, undecafluoropentila, 6-fluoroexila, 6-cloroexila, 6bromoexila 6-iodoexila e dodecafluoroexila;

- cicloalquila C3-C6 e também as porções cicloalquila de

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4/63 cicloalquila C3-C6-alquila C1-C6: hidrocarbonetos monocíclicos saturados que possuem de 3 a 6 membros no anel, tais como a ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila e cicloexila;

- alquenila C3-C6: por exemplo, a 1-propenila, 2-propenila, 1metiletenila, 1-butenila, 2-butenila, 3-butenila, 1-metil-1-propenila, 2-metil-1 propenila, 1-metil- 2-propenila, 2-metil-2-propenila, 1-pentenila, 2-pentenila, 3 pentenila, 4-pentenila, 1-metil-1-butenila, 2-metil-1-butenila, 3-metil-butenila, 1metil-2-butenila, 2-metil-2-butenila, 3-metil-2-butenila, 1-metil-3-butenila, 2metil-3-butenila, 3-metil-3-butenila, 1,1-dimetil-2-propenila, 1,2-dimetil-1 propenila, 1,2-dimetil-2-propenila, 1-etil-1-propenila, 1-etil-2-propenila, 1 hexenila, 2-hexenila, 3-hexenila, 4-hexenila, 5-hexenila, 1-metil-1-pentenila, 2metil-1-pentenila, 3-metil-1-pentenila, 4-metil-1-pentenila, 1-metil-2-pentenila, 2metil-2-pentenila, 3-metil-2-pentenila, 4-metil-2-pentenila, 1-metil-3-pentenila, 2metil-3-pentenila, 3-metil-3-pentenila, 4-metil-3-pentenila, 1 -metil-4-pentenila,

2- metil-4-pentenila, 3-metil-4-pentenila, 4-metil-4-pentenila, 1,1-dimetil-2- butenila, 1,1-dimetil-3-butenila, 1,2-dimetil-1-butenila, 1,2-dimetil-2-butenila,

1.2- dimetil-3-butenila, 1,3-dimetil-1-butenila, 1,3-dimetil-2-butenila, 1,3-dimetil-

3- butenila, 2,2-dimetil-3-butenila, 2,3-dimetil-1-butenila, 2,3-dimetil-2-butenila,

2.3- dimetil-3-butenila, 3,3-dimetil-1-butenila, 3,3-dimetil-2-butenila, 1-etil-1butenila, 1-etil-2-butenila, 1-etil-3-butenila, 2-etil-1-butenila, 2-etil-2-butenila, 2etil-3-butenila, 1,1,2-trimetil-2-propenila, 1-etil-1-metil-2-propenila, 1-etil-2-metil1-propenila e 1-etil-2-metil-2-propenila;

- alquenila C2-C6: uma alquenila C3-C6, conforme mencionado acima, e também a etenila;

- haloalquenila C3-C6: uma alquenila C3-C6, conforme mencionado acima, que é parcialmente ou totalmente substituída por flúor, cloro, bromo e/ou iodo, por exemplo, 2-cloroprop-2-en-1-il, 3-cloroprop-2-en-1-il, 2,3dicloroprop-2-en-1-il, 3,3-dicloroprop-2-en-1-il, 2,3,3-tricloro-2- en-1-il, 2,3-

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5/63 diclorobut-2-en-1-il, 2-bromoprop-2-en-1-il, 3-bromoprop-2-en-1-il, 2,3dibromoprop- 2-en-1-il, 3,3-dibromoprop-2-en-1-il, 2,3,3-tribromo-2-en-1-ilo ou

2,3-dibromobut-2-en-1- il;

- alquinila C3-C6: por exemplo, a 1-propinila, 2-propinila, 1-butinila, 2-butinila, 3-butinila, 1-metil-2-propinila, 1-pentinila, 2-pentinila, 3-pentinila, 4pentinila, 1-metil-2-butinila, 1-metil-3-butinila, 2-metil-3-butinila, 3-metil-1butinila, 1,1-dimetil-2-propinila, 1-etil-2-propinila, 1-hexinila, 2-hexinila, 3hexinila, 4-hexinila, 5-hexinila, 1-metil-2-pentinila, 1-metil-3-pentinila, 1-metil-4pentinila, 2-metil-3-pentinila, 2-metil-4-pentinila, 3-metil-1-pentinila, 3-metil-4pentinila, 4-metil-1-pentinila, 4-metil-2-pentinila, 1,1-dimetil-2 butinila, 1,1dimetil-3-butinila, 1,2-dimetil-3-butinila, 2,2-dimetil-3-butinila, 3,3-dimetil-1butinila, 1-etil-2-butinila, 1-etil-3-butinila, 2-etil-3-butinila e 1-etil-1-metil-2propinila;

- alquinila C2-C6 : a alquinila C3-C6, conforme mencionado acima e também a etinila;

- haloalquinila C3-C6: um radical alquinila C3-C6, conforme mencionado acima, que é parcialmente ou totalmente substituído por flúor, cloro, bromo e/ou iodo, por exemplo, o 1,1-difluoroprop-2-in-1-il, 3-cloroprop-2in-1-il, 3-bromoprop-2-in-1-il, 3-iodoprop-2-in-1-il, 4-fluorobut-2-in-1-il, 4clorobut-2-ino-1-il, 1,1-difluorobut-2-in-1-il, 4-iodobut-3-in-1-il, 5-fluoropent-3-in1-il, 5-iodopent 4-in-1-il, 6-fluoroex-4-in-1-il ou 6-iodoex-5-in-1-il;

- alcóxi C1-C4: por exemplo, o metóxi, etóxi, propóxi, butóxi 1metiletóxi, 1-metil-propóxi, 2-metilpropóxi e 1,1-dimetiletóxi;

- alcóxi C1-C6 e também as porções alcóxi C1-C6 de alcóxi C1-C6alquila C1-C6, alcoxicarbonila C1-C6: alcóxi C1-C4 conforme mencionado acima, e também, por exemplo, o pentóxi, 1-metil-butóxi, 2-metilbutóxi, 3metoxilbutóxi, 1,1-dimetilpropóxi, 1,2-dimetilpropóxi, 2,2-dimetilpropóxi, 1etilpropóxi, hexóxi, 1-metilpentóxi, 2-metilpentóxi, 3-metilpentóxi, 4-metilpentóxi,

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6/63

1,1-dimetilbutóxi, 1,2-dimetilbutóxi, 1,3-dimetilbutóxi, 2,2-dimetil-butóxi, 2,3dimetilbutóxi, 3,3-dimetilbutóxi, 1-etilbutóxi, 2 etilbutóxi, 1,1,2-trimetil-propóxi,

1,2,2-trimetilpropóxi, 1-etil-1-metilpropóxi e 1-etil-2-metilpropóxi;

- haloalcóxi C1-C4: um radical alcóxi C1-C4 conforme mencionado acima, que é parcialmente ou totalmente substituído por flúor, cloro, bromo e/ou iodo, isto é, por exemplo, o fluorometóxi, difluorometóxi, trifluorometóxi, clorodifluorometóxi, bromodifluorometóxi, 2-fluoroetóxi, 2-cloroetóxi, 2bromometóxi, 2-iodoetóxi, 2,2-difluoroetóxi, 2,2,2-trifluoroetóxi, 2-cloro-2fluoroetoxi, 2-cloro-2,2-difluoroetóxi, 2,2-dicloro-2-fluoroetóxi, 2,2,2-tricloroetóxi pentafluoroetóxi, 2-fluoropropóxi, 3-fluoropropóxi, 2-cloropropóxi, 3cloropropóxi, 2-bromopropóxi, 3-bromopropóxi, 2,2-difluoropropóxi, 2,3difluoropropóxi, 2,3-dicloropropóxi, 3,3,3-trifluoropropóxi, 3,3,3-tricloropropóxi,

2,2,3,3,3-pentafluoropropóxi, heptafluoropropóxi, 1-(fluorometil)-2-fluoroetóxi, 1(clorometil)-2-cloroetóxi, 1-(bromometil)-2-bromo-etóxi, 4-fluorobutóxi, 4clorobutóxi, 4-bromobutóxi e nonafluorobutóxi;

- haloalcóxi C1-C6: haloalcóxi C1-C4, conforme mencionado acima, e também, por exemplo, o 5-fluoropentóxi, 5-cloropentóxi, 5-bromopentóxi, 5iodopentóxi, undecafluoropentóxi, 6-fluoroexóxi, 6-cloroexóxi, 6-bromoexóxi, 6iodoexóxi e dodecafluoroexóxi;

- arila e também as porções arila de arila-alquila C1-C6: um carbociclo de mono a trinuclear aromático que possui de 6 a 14 membros no anel, tais como, por exemplo, a fenila, naftila, antracenila e fenantrenila;

- heteroarila de 5 ou 6 membros: um heterociclo monocíclico de 5 ou 6 membros aromático que, além dos átomos de carbono, compreende de um a três átomos de nitrogênio, um ou dois átomos de nitrogênio e um átomo de enxofre, um átomo de nitrogênio e um átomo de oxigênio, um átomo de oxigênio, ou um átomo de enxofre como membros do anel, por exemplo, os anéis aromáticos de 5 membros, tais como a furila (por exemplo, a 2-furila, 3

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7/63 furila), tienila (por exemplo, a 2-tienila, 3-tienila), pirrolila (por exemplo, o pirrol2-il, pirrol-3-il), pirazolila (por exemplo, o pirazol-3-il, pirazol-4-il), isoxazolila (por exemplo, o isoxazol-3-il, isoxazol-4-il, isoxazol-5-il), isotiazolila (por exemplo, isotiazol-3-il, isotiazol-4-il, isotiazol-5-il), imidazolila (por exemplo, o imidazol-2-il, imidazol-4-il), oxazolila (por exemplo, o oxazol-2-il, oxazol-4-il, oxazol-5-il), tiazolila (por exemplo, o tiazol-2-il, tiazol-4-il, tiazol-5-il), oxadiazolila (por exemplo, o 1,2,3 oxadiazol-4-il, 1,2,3-oxadiazol-5-il, 1,2,4oxadiazol-3-il, 1,2,4-oxadiazol-5-il, 1,3,4 oxadiazol-2-il), tiadiazolila (por exemplo, o 1,2,3-tiadiazol-4-il, 1,2,3-tiadiazol-5-il, 1,2,4-tiadiazol-3-il, 1,2,4tiadiazol-5-il, 1,3,4-tiadiazolilo-2-il), triazolila (por exemplo, o 1,2,3-triazol-4-il, 1,2,4-triazol-3-il); e por exemplo, os anéis aromáticos de 6 membros, tais como a piridila (por exemplo, o piridin-2-il, piridin-3-il, piridin-4-il), pirazinila (por exemplo, o piridazin-3-il, piridazin-4-il), pirimidinila (por exemplo, o pirimidin-2-il, pirimidin-4-il, pirimidin-5-il) pirazin-2-il, triazinilo (por exemplo 1,3,5-triazina-2-il, 1,2, 4-triazina-3-il, 1,2,4-triazin-5-il, 1,2,4-triazin-6-il).

[009] As realizações preferidas da presente invenção mencionadas abaixo no presente devem ser entendidas como sendo as preferidas, independentemente entre si, ou em combinação entre si.

[010] De acordo com uma realização preferida da presente invenção é dada preferência, a esses carbamatos de Fórmula (I), em que as variáveis, de maneira independente entre si ou em combinação entre si, possuem os seguintes significados:

- R¹, de preferência, é a alquila C1-C6;

- de maior preferência, a alquila C1-C4;

- de maior preferência ainda, o CH3;

- R², de preferência, é a alquila C1-C6;

- de maior preferência, a alquila C1-C4;

- de maior preferência ainda, o CH3;

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8/63

- R³, de preferência, é a alquila C1-C6, arila, heteroarila de 5 ou 6 membros, ou arila-alquila C1-C6, em que o anel de heteroarila ou arila é

- não substituído, parcialmente ou totalmente halogenado, ou substituído por de um a cinco substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em CN, NO2, alquila C1-C6, haloalquila C1-C6, OH, alcóxi C1-C6 e haloalcóxi C1-C6;

- especialmente preferido, não substituído, parcialmente ou totalmente halogenado ou substituído por um grupo alquila C1-C6;

- especialmente preferido, não substituído ou substituído por um átomo de halogênio ou um grupo alquila C1-C6;

- de maior preferência, não substituído, substituído por um átomo de cloro ou por um grupo CH3;

- de maior preferência ainda, não substituído;

-também ainda de maior preferência, substituído por um átomo de cloro;

- também ainda de maior preferência, substituído por um grupo CH3;

- especialmente preferido, a alquila C1-C6 ou arila, em que o anel de arila é

- de maior preferência, não substituído, substituído por um átomo

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9/63 de cloro ou por um grupo CH3;

- de maior preferência ainda, não substituído;

- também ainda de maior preferência, substituído por um átomo de cloro;

- também ainda de maior preferência, substituído por um grupo CH3;

- também especialmente de preferência, a arila ou arilalquila C1C6, em que o anel de arila é

- de maior preferência ainda, não substituído;

- também ainda de maior preferência, substituído por um átomo de cloro;

- também ainda de maior preferência, substituído por um grupo CH3;

- também especialmente de preferência, a alquila C1-C6 ou arilalquila C1-C6, em que o anel de arila é

- não substituído, parcialmente ou totalmente halogenado, ou substituído por de um a cinco substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em CN, NO2, alquila C1-C6, haloalquila C1-C6, OH, alcóxi C1-C6 e

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10/63 haloalcóxi C1-C6;

- de maior preferência ainda, não substituído;

- também ainda de maior preferência, substituído por um átomo de cloro;

- também ainda de maior preferência, substituído por um grupo CH3;

- especialmente preferido, a alquila C1-C6;

- de maior preferência, o CH3;

- também especialmente preferido, a arila, em que o anel de arila é

- de maior preferência ainda, não substituído;

- também ainda de maior preferência, substituído por um átomo

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11/63 de cloro;

- também ainda de maior preferência, substituído por um grupo CH3;

- também especialmente preferido, a arilalquila C1-C6, em que o anel de arila -alquila C1-C6 é

- de maior preferência ainda, não substituído;

- também ainda de maior preferência, substituído por um átomo de cloro;

- também ainda de maior preferência, substituído por um grupo CH3;

- R³ também, de preferência, é a alquila C1-C6, fenila ou benzila,

- de maior preferência, a metila, etila, fenila ou benzila,

- especialmente de preferência, a metila, fenila ou benzila,

- em que o anel de fenila ou de benzila é

- não substituído, parcialmente ou totalmente halogenado ou substituído por um grupo alquila C1-C6,

- especialmente preferido, não substituído ou substituído

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12/63 por um átomo de halogênio ou um grupo alquila C1-C6;

- especialmente preferido, não substituído, substituído por um átomo de cloro ou por um grupo CH3;

- de maior preferência ainda, não substituído;

- também de maior preferência, substituído por um átomo de cloro,

- também de maior preferência, substituído por um grupo CH3;

- especialmente preferido, a alquila ou fenila C1-C6, em que o anel de fenila é

- de maior preferência ainda, não substituído;

- também de maior preferência, substituído por um átomo de cloro,

- também de maior preferência, substituído por um grupo CH3;

- também especialmente de preferência, a fenila ou benzila, em que o anel de fenila ou de benzila é

- de maior preferência ainda, não substituído;

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13/63

- também de maior preferência, substituído por um átomo de cloro,

- também de maior preferência, substituído por um grupo CH3;

- também especialmente de preferência, a alquila ou benzila C1-

C6, em que o anel de benzila é

- de maior preferência ainda, não substituído;

- também de maior preferência, substituído por um átomo de cloro,

- também de maior preferência, substituído por um grupo CH3;

- especialmente preferido, a fenila, em que o anel de fenila é

- de maior preferência ainda, não substituído;

- também de maior preferência, substituído por um átomo de cloro,

- também de maior preferência, substituído por um grupo CH3;

- Z, de preferência, é o O,

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- também, de preferência, é o S, [011] Também é dada especial preferência, aos carbamatos de Fórmulas de (I.1) a (I.8) da Tabela A indicados abaixo, em que as variáveis R¹, R², R³ e Z, em conjunto, possuem os significados fornecidos em uma linha da Tabela A (carbamatos de Fórmulas de I.1 a I.8); e em que as definições das variáveis R¹, R², R³ e Z são de particular importância para os compostos, de acordo com a presente invenção, não apenas em combinação entre si, mas em cada caso, também isoladamente:

Z O ^N^N^OR³ (I),

H R²

Tabela A

No.	R¹	R²	R³	Z
I.1	CH3	CH3	CH3	O
I.2	CH3	CH3	C2H5	O
I.3	CH3	CH3	C6H5	O
I.4	CH3	CH3	CH2-C6H5	O
I.5	CH3	CH3	CH3	S
I.6	CH3	CH3	C2H5	S
I.7	CH3	CH3	C6H5	S
I.8	CH3	CH3	CH2-C6H5	S

[012] É dada preferência mais especial, aos carbamatos de

Fórmulas (I.5) e (I 7), conforme definido acima:

(I.5) (I.7) [013] É dada preferência muito mais especial, para o carbamato de Fórmula (I.5), conforme definido acima.

[014] Também é dada preferência mais especial para o

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15/63 carbamato de Fórmula (I 7), conforme definido acima.

[015] Os carbamatos de Fórmula (I) podem ser preparados através da reação dos compostos de (tio)ureia de Fórmula (II), ^R1N N' (II)

I I

Η H

- em que R¹, R2 e Z são definidos como na Fórmula (I);

- com os ésteres de ácido clorofórmico de Fórmula (III) croR' (III),

- em que R³ é definido como na Fórmula (I);

- na presença de uma base.

[016] A reação dos compostos de (tio)ureia de Fórmula (II) com o éster de ácido clorofórmico de Fórmula (III), na presença de uma base, em geral, é realizada a uma temperatura no intervalo a partir de -10 a 130° C, de preferência, no intervalo a partir de 15 a 110° C, de maior preferência, no intervalo a partir de 20 a 80° C.

[017] Em uma realização do processo, de acordo com a presente invenção, os ésteres do ácido clorofórmico de Fórmula (III) são utilizados em excesso em relação aos compostos de (tio)ureia de Fórmula (II).

[018] Em uma outra realização do processo, de acordo com a presente invenção, os ésteres do ácido clorofórmico de Fórmula (III) e do composto de (tio)ureia de Fórmula (II) são utilizados em quantidades equimolares.

[019] Em uma outra realização do processo, de acordo com a presente invenção, as compostos de (tio)ureia de Fórmula (II) são utilizados em excesso em relação aos ésteres de ácido clorofórmico de Fórmula (III).

[020] De preferência, a proporção molar dos ésteres de ácido

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16/63 clorofórmico de Fórmula (III) para o composto de (tio)ureia de Fórmula (II) está no intervalo a partir de 0,9:1 a 1,5:1, de maior preferência, de 1,05:1 a 1,15:1, especialmente preferido de 1,1:1, de maior preferência ainda, de 1,05:1.

[021] A reação dos compostos de (tio)ureia de Fórmula (II) com o éster de ácido clorofórmico de Fórmula (III) é realizada na presença de uma base.

[022] Os exemplos de bases adequadas incluem as bases que contêm os metais e as bases que contêm o nitrogênio.

[023] Os exemplos de bases que contêm os metais adequados são os compostos inorgânicos, tais como os hidróxidos de metais alcalinos e de metais alcalino-terrosos, e outros hidróxidos de metais, tais como o hidróxido de lítio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de magnésio, hidróxido de cálcio e hidróxido de alumínio; óxido de metais alcalinos e de metais alcalino-terrosos, e outros óxidos de metal, tais os óxidos de lítio, óxido de sódio, óxido de potássio, óxido de magnésio, óxido de cálcio e óxido de magnésio, óxido de ferro, óxido de prata; hidretos de metais alcalinos e de metais alcalino-terrosos, tais como o hidreto de lítio, hidreto de sódio, hidreto de potássio e hidreto de cálcio, amidas de metais alcalinos, tais como a amida de lítio, amida de sódio e amida de potássio; acetatos de metais alcalinos e de metais alcalino-terrosos, tais como o acetato de lítio, acetato de sódio, acetato de potássio, acetato de magnésio, e acetato de cálcio; carbonatos de metais alcalinos e de metais alcalino-terrosos, tais como o carbonato de lítio, carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de magnésio e carbonato de cálcio, bem como os carbonatos de metais alcalinos de hidrogênio (bicarbonatos) tais como o carbonato de lítio de hidrogênio, carbonato de hidrogênio e sódio, carbonato de hidrogênio e potássio; fosfatos de metais alcalinos e de metais alcalino-terrosos, tais como o fosfato de potássio, fosfato de cálcio; compostos orgânicos de metais, de preferência, as

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17/63 alquilas de metais alcalinos, tais como o lítio de metila, lítio de butila e lítio de fenila, halogenetos de magnésio de alquila, tais como o cloreto de magnésio de metila e cloreto de magnésio de isopropila, bem como os alcóxidos de metais alcalinos e de metais alcalino-terrosos, tais como o metóxido de sódio, etóxido de sódio, etóxido de potássio, terc-butóxido de potássio e terc-pentóxido de dimetoximagnesio; e, além disso, as bases orgânicas, tais como as aminas terciárias tais como a trimetilamina, trietilamina, diisopropiletilamina e Nmetilpiperidina, piridina, piridinas substituídas tais como a colidina, lutidina, Nmetilmorfolina e 4-dimetilaminopiridina e também as aminas bicíclicas.

[024] Os exemplos de bases adequadas que contêm o nitrogênio são as alquilaminas C1-C6, de preferência, as triaquilaminas, por exemplo, a trietilamina, trimetilamina, N-etildiisopropilamina; piridina, lutidina, colidina, 4(dimetilamino)piridina (DMAP), imidazol, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU) ou 1,5-diazabiciclo [4.3.0]non-5-eno (DBN).

[025] As bases preferidas são os carbonatos de metais alcalinos e de metais alcalino-terrosos, carbonatos de metal alcalino de hidrogênio (bicarbonatos) e alquilaminas C1-C6.

[026] As bases especialmente preferidas são os carbonatos de metais alcalinos e carbonatos de metais alcalinos e de metais alcalino-terrosos de hidrogênio (bicarbonatos).

[027] O termo “base”, conforme utilizado no presente, também inclui as misturas de dois ou mais, de preferência, dois dos compostos acima. É dada particular preferência à utilização de uma base.

[028] As bases, em geral, são empregadas em quantidades equimolares, no entanto também podem ser empregadas em excesso ou, caso adequado, ser utilizadas como solvente.

[029] De preferência, as bases são utilizadas em excesso, de maior preferência, a proporção entre o composto de (tio)ureia (XI) para a base

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18/63 está no intervalo a partir de 1:2, de maior preferência, de 1:1,8, especialmente preferido, de 1:1,1 equivalentes molares com base no composto de (tio)ureia de Fórmula (II).

[030] Pode ser vantajoso adicionar a base deslocada ao longo de um período de tempo.

[031] A reação dos compostos de (tio)ureia de Fórmula (II) com os ésteres do ácido clorofórmico de Fórmula (III) e uma base é realizada em um solvente. Em princípio são adequados todos os solventes que são capazes de dissolver os compostos de (tio)ureia de Fórmula (II) e os ésteres de ácido clorofórmico de Fórmula (III), pelo menos, parcialmente e, de preferência, totalmente, nas condições de reação.

[032] Os exemplos de solventes adequados são os hidrocarbonetos alifáticos tais como o pentano, hexano, cicloexano, nitrometano e misturas de alcanos C5-C8; hidrocarbonetos aromáticos tais como o benzeno, clorobenzeno, tolueno, cresóis, o-, m- e p-xileno; hidrocarbonetos halogenados, tais como o diclorometano, 1,2-dicloroetano, clorofórmio, tetracloreto de carbono e clorobenzeno; éteres, tais como o éter dietílico, éter diisopropílico, éter metílico de terc-butila (TBME), dioxano, anisol e tetraidrofurano (THF); ésteres tais como o acetato de etila e acetato de butila; nitrilas, tais como a acetonitrila e propionitrila; cetonas, tais como a acetona, metil-etil-cetona, dietil-cetona, terc-butil-metil-cetona, cicloexanona; bem como os solventes apróticos dipolares tais como o sulfolano, dimetil-sulfóxido, N,Ndimetilformamida (DMF), N,N-dimetilacetamida (DMAC), 1,3-dimetil-2imidazolidinona (DMI), N,N'-dimetilpropileno ureia (DMPU), sulfóxido de dimetila (DMSO) e 1-metil-2 -pirrolidinona (NMP).

[033] Os solventes preferidos são os éteres, hidrocarbonetos aromáticos, ésteres e nitrilas, conforme definido acima.

[034] Os solventes particularmente preferidos são o THF,

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19/63 tolueno, acetonitrila e acetato de etila.

[035] O termo “solvente”, conforme utilizado no presente, também inclui as misturas de dois ou mais dos solventes acima.

[036] Para a reação, as compostos de (tio)ureia de Fórmula (II), os ésteres de ácido clorofórmico de Fórmula (III) e a base podem estar em contato entre si de qualquer maneira desejada, isto é, os reagentes e a base podem ser introduzidos no recipiente de reação separadamente, simultaneamente ou sucessivamente e reagidos. Por exemplo, os compostos de (tio)ureia de Fórmula (II) e os ésteres do ácido clorofórmico de Fórmula (III) podem ser inicialmente carregados em um recipiente de reação, caso adequado, com o solvente desejado, e em seguida, as condições de reação desejadas podem ser alcançadas. No entanto, também é possível introduzir a maior parte ou a totalidade dos compostos de (tio)ureia de Fórmula (II) e posteriormente, adicionar os ésteres de ácido clorofórmico de Fórmula (III), caso adequado, em um solvente, sob condições de reação, para o recipiente de reação.

[037] Pode ser vantajoso, adicionar a base um pouco de cada vez.

[038] Em uma realização do processo, de acordo com a presente invenção, os ésteres do ácido clorofórmico de Fórmula (III) e a base são inicialmente carregados em um recipiente de reação, caso adequado, com o solvente desejado, e, posteriormente, os compostos de (tio)ureia de Fórmula (II) são adicionados, de maior preferência, são adicionados um pouco de cada vez, para dentro do recipiente de reação.

[039] Em uma realização preferida do processo, de acordo com a presente invenção, as compostos de (tio)ureia de Fórmula (II) e a base são inicialmente carregados em um recipiente de reação, caso adequado, com os solventes, e posteriormente, os ésteres de ácido clorofórmico de Fórmula (III)

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20/63 são adicionados, de maior preferência, são adicionados um pouco de cada vez, para dentro do recipiente de reação.

[040] Tal realização é particularmente preferida no caso de R³, nos ésteres de ácido clorofórmico de Fórmula (III) ser a alquila C1-C6, especialmente preferida, a metila.

[041] Em uma outra realização preferida da presente invenção, a maior parte, em especial, pelo menos, 80% e de maior preferência, a totalidade ou praticamente a totalidade (superior a 95%) dos compostos de (tio)ureia de Fórmula (II) e a base são inicialmente carregados, e a maior parte, em particular, pelo menos, 80% e, de maior preferência ainda, a totalidade ou praticamente a totalidade (superior a 95%) dos ésteres do ácido clorofórmico de Fórmula (III) é adicionada, sob condições de reação no decurso da reação, por exemplo, durante um período a partir de 0,5 e 20 h e, em particular, a partir de 1 a 10 h. Para este propósito, os ésteres de ácido clorofórmico de Fórmula (III) de preferência, serão dissolvidos em um solvente.

[042] Em uma outra realização preferida do processo, de acordo com a presente invenção, os compostos de (tio)ureia de Fórmula (II) e os ésteres de ácido clorofórmico de Fórmula (III) são inicialmente carregados em um recipiente de reação, caso adequado, com o solvente desejado, e, posteriormente, a base é adicionada no recipiente de reação; de maior preferência, é adicionada no recipiente de reação um pouco de cada vez.

[043] Tal realização é particularmente preferida no caso de R³, nos ésteres de ácido clorofórmico de Fórmula (III) ser a arila, especialmente preferida, a fenila.

[044] Em uma outra realização preferida da invenção, as compostos de (tio)ureia de Fórmula (II) e os ésteres do ácido clorofórmico de Fórmula (III) são inicialmente carregados e, em seguida, a maior parte, em especial, pelo menos, 80% e, de maior preferência, a totalidade ou

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21/63 praticamente a totalidade (superior a 95%), da base é adicionada. A reação, caso adequado, pode ser completada através da medição em uma base adicional.

[045] A reação pode ser realizada à pressão atmosférica, pressão reduzida ou pressão elevada, caso adequado, sob um gás inerte, de maneira contínua ou em batelada.

[046] Após a conclusão ou conclusão parcial da reação, a mistura de reação pode ser processada através dos métodos usuais para o propósito por meio de técnicas padrão. Os seus exemplos incluem a filtração, processamento aquoso, e evaporação de solventes e/ou outros compostos voláteis. Estes métodos também podem ser combinados entre si.

[047] Em geral, o solvente utilizado é removido através dos métodos usuais, por exemplo, por destilação. O produto bruto, em seguida, pode ser retomado em um solvente orgânico não miscível em água, quaisquer impurezas extraídas com água não acidificada ou acidificada, e o sistema, em seguida, pode ser seco e o solvente removido sob pressão reduzida.

[048] Para a purificação adicional, é possível empregar os métodos típicos, tais como a cristalização, precipitação (por exemplo, através da adição de um solvente apolar tais como o pentano, hexano, heptano ou tolueno, ou misturas de ditos solventes) ou cromatografia.

[049] Os compostos de (tio)ureia de Fórmula (II) necessários para a preparação dos carbamatos de Fórmula (I) estão comercialmente disponíveis ou podem ser preparados através dos métodos conhecidos no estado da técnica.

[050] Os compostos de (tio)ureia de Fórmula (II) podem ser preparados através da reação dos iso(tio)cianatos de Fórmula (IV) com as aminas de Fórmula (V):

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22/63 h₂n-r² (IV) (V)

II

Ν^Ν'^Κ

I I

Η H (II)

- em que R¹, R² e Z são conforme definidos na Fórmula (I) acima.

[051] A reação dos iso(tio)cianatos de Fórmula (IV) com as aminas de Fórmula (V), em geral, é realizada a uma temperatura no intervalo a partir de -10 a 130° C, de preferência, no intervalo a partir de 15 a 110° C, de maior preferência, no intervalo a partir de 20 a 40° C (por exemplo, G. Kaupp et al., Tetrahedron 56, 2000, páginas 6.899-6.911).

[052] A reação do iso(tio)cianatos de aminas de Fórmula (V) é realizada em um solvente.

[053] Os exemplos de solventes hidrocarbonetos alifáticos tais como o pentano,

Fórmula (IV) com as adequados são os hexano, cicloexano, nitrometano e misturas de alcanos C5-C8; hidrocarbonetos aromáticos tais como o benzeno, clorobenzeno, tolueno, cresóis, o-, m- e p-xileno; hidrocarbonetos halogenados, tais como o diclorometano, 1,2-dicloroetano, clorofórmio, tetracloreto de carbono e clorobenzeno; éteres, tais como o éter dietílico, éter diisopropílico, éter metílico de terc-butila (TBME), dioxano, anisol e tetraidrofurano (THF); ésteres tais como o acetato de etila e acetato de butila; nitrilas, tais como a acetonitrila e propionitrila; cetonas, tais como a acetona, metil-etil-cetona, dietil-cetona, terc-butil-metil-cetona, cicloexanona; bem como os solventes apróticos dipolares tais como o sulfolano, dimetil-sulfóxido, N,Ndimetilformamida (DMF), N,N-dimetilacetamida (DMAC), 1,3-dimetil-2imidazolidinona (DMI), N,N’-dimetilpropileno ureia (DMPU), sulfóxido de dimetila (DMSO) e 1-metil-2-pirrolidinona (NMP).

[054] Os solventes preferidos são os éteres, ésteres, hidrocarbonetos aromáticos e nitrilas, conforme descrito acima.

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23/63 [055] Os solventes particularmente preferidos são o THF, acetonitrila e acetato de etila.

[056] O termo “solvente”, conforme utilizado no presente, também inclui as misturas de dois ou mais dos solventes acima.

[057] O processamento pode ser realizado de uma maneira conhecida.

[058] Os iso(tio)cianatos de Fórmula (IV) necessários para a preparação dos compostos de (tio)ureia de Fórmula (II) estão comercialmente disponíveis.

[059] As aminas de Fórmula (V), necessárias para a preparação dos compostos de (tio)ureia de Fórmula (II) estão comercialmente disponíveis.

[060] Consequentemente, em uma outra realização preferida do processo da presente invenção, os carbamatos de Fórmula (I), são preparados por (a) reação dos iso(tio)cianatos de Fórmula (IV) com as aminas de

Fórmula (V) para fornecer os compostos de (tio)ureia de Fórmula (II); e (b) reação dos compostos de (tio)ureia de Fórmula (II) com os ésteres de ácido clorofórmico de Fórmula (III) para fornecer os carbamatos de

Fórmula (I):

,2 (IV) (V)

O

-7 + A q

Η o2 o OR

Ν^ΛΝ °

I I

Η H (III) r!

Z O

II Ã q

N^N^OR³

H R² (II) (I) [061] Em uma realização da presente invenção, o compostos de (tio)ureia de Fórmula (II) são isolados antes de serem utilizados na etapa (b), em que os compostos de (tio)ureia de Fórmula (II) são reagidos com os ésteres do ácido clorofórmico de Fórmula (III) para fornecer os carbamatos de Fórmula (I), conforme descrito acima.

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24/63 [062] Em uma outra realização, os compostos de (tio)ureia de Fórmula (II) não são isolados, e a mistura de reação obtida na etapa (a) é diretamente utilizada na etapa (b) e reagida com os ésteres de ácido clorofórmico de Fórmula (III) para fornecer os carbamatos de Fórmula (I), conforme descrito acima.

[063] Consequentemente, em uma outra realização preferida do processo da presente invenção, os carbamatos de Fórmula (I), são preparados por (a) reação dos iso(tio)cianatos de Fórmula (IV) com as aminas de

Fórmula (V); e (b) reação da mistura de reação resultante da etapa (a) com os ésteres de ácido clorofórmico de Fórmula (III) para fornecer os carbamatos de Fórmula (I).

[064] Os ésteres do ácido clorofórmico de Fórmula (III) necessários para a preparação dos carbamatos de Fórmula (II) estão comercialmente disponíveis.

[065] Os carbamatos de Fórmula (I) são úteis na síntese de benzoxazinonas de Fórmula (VII), que são ingredientes ativos de herbicidas, conforme descrito na publicação WO 2010/145992.

[066] As benzoxazinonas de Fórmula (VII) podem ser preparadas através da reação dos carbamatos de Fórmula (I) com as carbamatbenzoxazinonas de Fórmula (VI) na presença de uma base:

^r^n^h or³Z^nR²

base

(I)

- em que

- R¹, R²,

R³ e

Z possuem os significados, de preferência, os

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25/63 significados preferidos, conforme definidos na Fórmula (I) acima;

- R⁴ é o H, alquila C1-C6, haloalquila C1-C6, cicloalquila C3-C6, alquenila C3-C6, haloalquenila C3-C6, alquinila C3-C6, haloalquinila C3-C6, alcóxi C1-C6- ou cicloalquila C3-C6-alquila C1-C6;

- R⁵ é o H, halogênio ou alquila C1-C6;

- R⁶ é o H, halogênio ou alquila C1-C6;

- R7 é o H, halogênio ou alquila C1-C6; e

- R8 é a haloalquila C1-C6, cianoalquila C1-C6, nitroalquila C1-C6, arila, heterroarila de 5 ou 6 membros, ou arilalquila C1-C6,

- em que os anéis de arila ou heteroarila são não substituídos, parcialmente ou totalmente halogenados, ou substituídos por de um a cinco substituintes selecionados a partir do grupo que consistem em CN, NO2, alquila C1-C6, haloalquila C1-C6, OH, alcóxi C1-C6, haloalcóxi C1-C6, formila, alquilcarbonila C1-C6, hidroxicarbonila, e alcoxicarbonila C1-C6;

e

- W é o O ou S.

[067] Consequentemente, em uma outra realização preferida da invenção, os carbamatos de Fórmula (I) são utilizados para a fabricação de benzoxazinonas de Fórmula (VII) através da reação dos carbamatos de Fórmula (I) com as carbamat-benzoxazinonas de Fórmula (VI) para fornecer as benzoxazinonas de Fórmula (VII).

[068] Em relação aos substituintes dentro das benzoxazinonas de Fórmula (VII),

(VII),

- as realizações particularmente preferidas das benzoxazinonas

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26/63 de Fórmula (VII) correspondem, independentemente entre si ou em combinação entre si, com aquelas dos substituintes de R1, R² e Z de Fórmula (I); e

- R⁴, de preferência, é a alquinila C3-C6 ou haloalquinila C3-C6, de maior preferência, a alquinila C3 ou haloalquinila C3, de maior preferência ainda, o CH2CeCH, CH2CeCCI ou CteCECBr;

- também, de preferência, é a alquinila C3-C6 ou cicloalquila C3C6-alquila C1-C6, de maior preferência, a propargila ou ciclopropilmetila;

- também, de preferência, é a alquinila C3-C6, de maior preferência, a alquinila C3; de maior preferência ainda, CH2C^CH;

- também, de preferência, é a haloalquinila C3-C6, de maior preferência, haloalquinila C3, especialmente de preferência, CH2C^CCI ou CH2CECBr;

- R5, de preferência, é o halogênio; especialmente preferido, Cl ou F; especialmente preferido, o F;

- R⁶, de preferência, é o H, Cl ou F; especialmente preferido, o H ou F, especialmente preferido, o H;

- também, de preferência, é o halogênio, especialmente preferido, o F ou Cl, especialmente preferido, o F;

- R7, de preferência, é o H ou F; especialmente preferido, o H;

- também, de preferência, é o halogênio; especialmente preferido, o F ou Cl; especialmente preferido, o F;

- W, de preferência, é o O,

- também, de preferência, é o S, [069] Particular preferência também é dada para a preparação de benzoxazinonas de Fórmula (VII.A), que correspondem às benzoxazinonas de Fórmula (VII) em que R5 é o F, R¹ e R¹ são o CH3, W é o O e Z é o S:

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(VlI.a)

- em que as variáveis R⁴, R⁶ e R⁷ possuem os significados, em especial, os significados preferidos, conforme definido acima;

- de maior preferência, para a preparação de benzoxazinonas de Fórmulas (VII.A.1) a (VII.a.54) da Tabela B enumeradas a seguir, em que as variáveis R⁴, R⁶ e R⁷, em conjunto, possuem os significados fornecidos em uma linha da Tabela A (benzoxazinonas de Fórmulas VII.A.1 a VII.a.54); e em que as definições das variáveis R⁴, R⁶ e R⁷ são de particular importância para o processo e os compostos, de acordo com a presente invenção, não apenas em combinação entre si, mas em cada caso, também isoladamente:

Tabela B

No.	R⁴	R⁶	R⁷
VII.a.1	H	H	H
VII.a.2	CH3	H	H
VII.a.3	C2H5	H	H
VII.a.4	CH2-C2H5	H	H
VII.a.5	CH(CH3)2	H	H
VII.a.6	CH2-CH2-(CH3)2	H	H
VII.a.7	CH2-CH=CH2	H	H
VII.a.8	CH2C^CH	H	H
VII.a.9	CH2C^C-Br	H	H
VII.a.10	H	F	H
VII.a.11	CH3	F	H
VII.a.12	C2H5	F	H
VII.a.13	CH2-C2H5	F	H
VII.a.14	CH(CH3)2	F	H
VII.a.15	CH2-CH2-(CH3)2	F	H
VII.a.16	CH2-CH=CH2	F	H

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No.	R⁴	R⁶	R⁷
VII.a.17	CH2CeCH	F	h
VII.a.18	CH2CEC-Br	F	h
VII.a.19	h	h	F
VII.a.20	CH3	h	F
VII.a.21	C2H5	h	F
VII.a.22	CH2-C2H5	h	F
VII.a.23	CH(CH3)2	h	F
VII.a.24	CH2-CH2-(CH3)2	h	F
VII.a.25	CH2-CH=CH2	h	F
VII.a.26	CH2CeCH	h	F
VII.a.27	CH2CEC-Br	h	F
VII.a.28	h	F	F
VII.a.29	CH3	F	F
VII.a.30	C2H5	F	F
VII.a.31	CH2-C2H5	F	F
VII.a.32	CH(CH3)2	F	F
VII.a.33	CH2-CH2-(CH3)2	F	F
VII.a.34	CH2-CH=CH2	F	F
VII.a.35	CH2CeCH	F	F
VII.a.36	CH2CEC-Br	F	F
VII.a.37	h	h	Cl
VII.a.38	CH3	h	Cl
VII.a.39	C2H5	h	Cl
VII.a.40	CH2-C2H5	h	Cl
VII.a.41	CH(CH3)2	h	Cl
VII.a.42	CH2-CH2-(CH3)2	h	Cl
VII.a.43	CH2-CH=CH2	h	Cl
VII.a.44	CH2CeCH	h	Cl
VII.a.45	CH2CEC-Br	h	Cl
VII.a.46	h	F	Cl
VII.a.47	CH3	F	Cl
VII.a.48	C2H5	F	Cl
VII.a.49	CH2-C2H5	F	Cl
VII.a.50	CH(CH3)2	F	Cl
VII.a.51	CH2-CH2-(CH3)2	F	Cl
VII.a.52	CH2-CH=CH2	F	Cl
VII.a.53	CH2CeCH	F	Cl

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29/63

No.	R⁴	R⁶	R⁷
VII.a.54	CH2CEC-Br	F	Cl

[070] Preferência mais especial é dada à preparação das benzoxazinonas de Fórmulas (VII.a.28) e (VII.a.35), conforme definido acima:

(VII.a.28) (VII.a.35) [071] Preferência muito particular é dada à preparação da benzoxazinona da Fórmula (VII.a.28), conforme definido acima.

[072] Também preferência muito particular é dada à preparação da benzoxazinona da Fórmula (VII.a.35), conforme definido acima.

[073] A reação dos carbamatos de Fórmula (I) com as carbamatbenzoxazinonas de Fórmula (VI) na presença de uma base, em geral, é realizada a uma temperatura no intervalo a partir de -20° C até o ponto de ebulição do solvente utilizado; de preferência, no intervalo a partir de -20 a 150° C, de maior preferência, no intervalo a partir de 0 a 120° C, de maior preferência ainda, no intervalo a partir de 20 a 80° C.

[074] Em uma realização do processo, de acordo com a presente invenção, os carbamatos de Fórmula (I) e as carbamat-benzoxazinonas de Fórmula (VI) são utilizados em quantidades equimolares.

[075] Em uma outra realização do processo, de acordo com a presente invenção, as carbamat-benzoxazinonas de Fórmula (VI) são utilizadas em excesso em relação aos carbamatos de Fórmula (I).

[076] Em uma outra realização do processo, de acordo com a presente invenção, os carbamatos de Fórmula (I) são utilizados em excesso em relação às carbamat-benzoxazinonas de Fórmula (VI). Esta realização é a preferida.

[077] De preferência, a proporção molar dos carbamatos de

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Fórmula (I) para as carbamat-benzoxazinonas de Fórmula (VI) está no intervalo a partir de 1,5:1 a 1:0,9, de preferência, 1,1:1 a 1:0,9, especialmente preferido, de 1:0,9, também especialmente preferido, de 1:1.

[078] A reação dos carbamatos de Fórmula (I) com as carbamatbenzoxazinonas de Fórmula (VI) é realizada na presença de uma base.

[079] Os exemplos de bases adequadas incluem as bases que contêm os metais e as bases que contêm o nitrogênio.

[080] Os exemplos de bases que contêm os metais adequados são os compostos inorgânicos, tais como os hidróxidos de metais alcalinos e de metais alcalino-terrosos, e outros hidróxidos de metais, tais como o hidróxido de lítio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de magnésio, hidróxido de cálcio e hidróxido de alumínio; óxido de metais alcalinos e de metais alcalino-terrosos, e outros óxidos de metal, tais os óxidos de lítio, óxido de sódio, óxido de potássio, óxido de magnésio, óxido de cálcio e óxido de magnésio, óxido de ferro, óxido de prata; hidretos de metais alcalinos e de metais alcalino-terrosos, tais como o hidreto de lítio, hidreto de sódio, hidreto de potássio e hidreto de cálcio; formatos de metal alcalino e metal alcalino-terroso, acetatos e outros sais metálicos de ácidos carboxílicos, tais como o formato de sódio, benzoato de sódio, acetato de lítio, acetato de sódio, acetato de potássio, acetato de magnésio, e acetato de cálcio; carbonatos de metais alcalinos e de metais alcalino-terrosos, tais como oscarbonato de lítio, carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de magnésio e carbonato de cálcio, bem como os carbonatos de hidrogênio de metais alcalinos, (bicarbonatos), tal como o carbonato de hidrogênio de lítio, carbonato de hidrogênio de sódio, carbonato de hidrogênio de potássio; fosfatos de metais alcalinos e de metais alcalino-terrosos, tais como o fosfato de sódio, fosfato de potássio e fosfato de cálcio; arilóxidos de metais alcalinos e de metais alcalino-terrosos, tais como o fenolato de sódio e fenolato de potássio;

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31/63 e, além disso, as bases orgânicas, tais como a amônia, aminas terciárias, tais como as alquilaminas C1-C6, de preferência, as trialquilaminas, tais como trimetilamina, trietilamina, diisopropiletilamina, N-ethyldiisopropylamine; e também N-metilpiperidina, 4- (dimetilamino) piridina (DMAP), imidazol, piridina, piridinas substituídas como colidina, lutidina, N-metilmorfolina e 4dimethylaminopyridine e também aminas bicíclicas, tais como 1,8-diazabiciclo [5.4.0] undec-7-eno (DBU) ou 1,5-diazabicyclo [4.3.0] non-5-eno (DBN).

[081] As bases preferidas são os arilóxidos de metal alcalino e de metal alcalino-terroso, carbonatos de metal alcalino-terroso de metal alcalino e acetatos de metal alcalino-terroso e de metal alcalino, conforme definido acima.

[082] Especialmente preferidos são as bases de metais alcalinos e arilóxidos de metais alcalino-terrosos, e acetatos de metal alcalino-terroso, e de metais alcalinos, conforme definido acima.

[083] O termo “base”, conforme utilizado no presente, também inclui as misturas de dois ou mais, de preferência, dois dos compostos acima. É dada particular preferência à utilização de uma base.

[084] As bases, em geral, são utilizadas em quantidades catalíticas com base nas carbamat-benzoxazinonas de Fórmula (VI), no entanto podem também ser utilizados em quantidades equimolares ou em excesso.

[085] De preferência, a quantidade de base é a partir de 1,5 equivalentes molares para as quantidades catalíticas, de maior preferência, a partir de 0,3 a 0,01 equivalentes molares, de maior preferência ainda, a partir de 0,3 a 0,1 equivalentes molares com base nas carbamat-benzoxazinonas de Fórmula (VI).

[086] A reação dos carbamatos de Fórmula (I) com as carbamatbenzoxazinonas de Fórmula (VI) e uma base, em geral, é realizada em um solvente. No entanto, a reação em massa fundida é também é possível em

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32/63 princípio.

[087] Em princípio são adequados todos os solventes que são capazes de dissolver os carbamatos de Fórmula (I) e as carbamatbenzoxazinonas de Fórmula (VI), pelo menos, parcialmente e, de preferência, totalmente sob condições de reação.

[088] Os exemplos de solventes adequados são os hidrocarbonetos alifáticos tais como o pentano, hexano, cicloexano, nitrometano e misturas de alcanos C5-C8, hidrocarbonetos aromáticos tais como o benzeno, clorobenzeno, tolueno, cresóis, o-, m- e p-xileno, halogenados hidrocarbonetos, tais como o diclorometano, 1,2-dicloroetano, clorofórmio, tetracloreto de carbono e clorobenzeno, éteres tais como o éter dietílico, éter diisopropílico, éter metílico de terc-butila (TBME), dioxano, anisol e tetraidrofurano (THF), ésteres, tais como o acetato de etila e acetato de butila; nitrilas, tais como a acetonitrila e propionitrila, cetonas, tais como a acetona, metil-etil-cetona, dietil-cetona, terc-butil-metil-cetona, cicloexanona; solventes apróticos dipolares tais como o sulfolano, N,N-dimetilformamida (DMF), N,N-dimetilacetamida (DMAC), 1,3-dimetil-2-imidazolidinona (DMI), N,N'-dimetilpropileno ureia (DMPU), sulfóxido de dimetila (DMSO) e 1-metil-2 pirrolidinona (NMP).

[089] Os solventes preferidos são os ésteres e os solventes apróticos dipolares, conforme descrito acima. Os solventes, de maior preferência, são o acetato de etila e DMF.

[090] O termo “solvente”, conforme utilizado no presente, também inclui as misturas de dois ou mais dos compostos acima.

[091] Para a reação, os carbamatos de Fórmula (I), os carbamatos-benzoxazinonas de Fórmula (VI) e a base podem estar em contato entre si, de qualquer maneira desejada, isto é, os reagentes e a base podem ser introduzidos no recipiente de reação separadamente, simultaneamente ou

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33/63 sucessivamente e reagidos.

[092] Por exemplo, os carbamatos de Fórmula (I) e os carbamatos-benzoxazinonas de Fórmula (VI) podem ser inicialmente carregados em um recipiente de reação, caso adequado, com o solvente desejado, e em seguida, as condições de reação desejadas podem ser alcançadas. No entanto, também é possível introduzir a maior parte ou a totalidade dos carbamatos de Fórmula (I), posteriormente adicionar as carbamat-benzoxazinonas de Fórmula (VI), caso adequado, em um solvente, sob condições de reação, para dentro do recipiente de reação.

[093] Pode ser vantajoso, adicionar a base um pouco de cada vez.

[094] Em uma realização do processo, de acordo com a presente invenção, as carbamat-benzoxazinonas de Fórmula (VI) e a base são inicialmente carregadas em um recipiente de reação, caso adequado, com o solvente desejado, e, posteriormente, os carbamatos de Fórmula (I) são adicionados ao recipiente de reação.

[095] Em uma realização preferida do processo, de acordo com a presente invenção, os carbamatos de Fórmula (I) e a base são inicialmente carregados em um recipiente de reação, caso adequado, com o solvente desejado, e em seguida, são adicionados às carbamat-benzoxazinonas de Fórmula (VI) no recipiente de reação.

[096] Em uma outra realização particular do processo, de acordo com a presente invenção, no caso de R³ dentro do carbamato de Fórmula (I) é a alquila C1-C6, especialmente preferida, a metila, os carbamatos de Fórmula (I) e a base são inicialmente carregados em um recipiente de reação, caso adequado, com o solvente desejado, e posteriormente as carbamatbenzoxazinonas de Fórmula (VI) são adicionadas, de maior preferência, são adicionadas um pouco de cada vez, para dentro do recipiente de reação.

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34/63 [097] Em uma outra realização preferida da presente invenção, a maior parte, em especial, pelo menos, 80% e de preferência, a totalidade ou praticamente a totalidade (superior a 95%) dos carbamatos de Fórmula (I) e a base são inicialmente carregados, e a maior parte, em particular, pelo menos, 80%, de maior preferência, a totalidade ou praticamente a totalidade (superior a 95%) das carbamat-benzoxazinonas de Fórmula (VI) é adicionado sob condições de reação no decurso da reação, por exemplo, ao longo de um período a partir de 0,5 e 20 h e, em particular, a partir de 1 a 10 h. Para este propósito, as carbamat-benzoxazinonas de Fórmula (III) de preferência, serão dissolvidas em um solvente.

[098] Em uma outra realização preferida do processo, de acordo com a presente invenção, os carbamatos de Fórmula (I) e as carbamatbenzoxazinonas de Fórmula (VI) são inicialmente carregados em um recipiente de reação, caso adequado, com o solvente desejado, e, posteriormente, a base é adicionada para dentro do recipiente reação.

[099] A temperatura de reação dentro de tal realização preferida, de preferência, está no intervalo a partir de 0 a 120° C, de maior preferência, no intervalo a partir de 20 a 80° C.

[0100] Tal realização é particularmente preferida no caso de R³dentro do carbamato de Fórmula (I) ser a arila, especialmente preferida é a fenila.

[0101] Em uma outra realização preferida da invenção, os carbamatos de Fórmula (I) e as carbamat-benzoxazinonas de Fórmula (VI) são inicialmente carregados e, em seguida, a maior parte, em particular, pelo menos, 80% e, de maior preferência, a totalidade ou praticamente a totalidade (superior a 95%), da base é adicionado. A reação, caso adequado, pode ser completada através da medição em uma base adicional.

[0102] A reação pode ser realizada à pressão atmosférica,

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35/63 pressão reduzida ou pressão elevada, caso adequado, sob um gás inerte, de maneira contínua ou em batelada.

[0103] É dada preferência à remoção parcial ou total do composto R³O-H formado no decurso da reação dos carbamatos de Fórmula (I) com as carbamat-benzoxazinonas de Fórmula (VI), especialmente quando o composto R³O-H é um alcanol C1-C4, tal como o metanol ou etanol.

[0104] Para este propósito, a reação será realizada de uma maneira conhecida per se, a uma temperatura e uma pressão em que os compostos R³O-H, caso adequado, são parcialmente ou totalmente removidos através da destilação da mistura de reação, opcionalmente, como um azeótropo com o solvente.

[0105] Caso adequado, o solvente fresco pode ser introduzido na mistura para a compensação ou o solvente removido através da destilação com os compostos R³O-H podem ser reciclados para a reação após a depleção da destilação opcional dos compostos R³O-H.

[0106] Por estas razões, é vantajoso quando o solvente utilizado possui um ponto de ebulição de, pelo menos, 10° C, em particular, pelo menos, 30° C, superior ao ponto de ebulição dos compostos R³O-H formados na reação (cada um à pressão atmosférica).

[0107] De maneira adequada, a reação dos carbamatos de Fórmula (I) com as carbamat-benzoxazinonas de Fórmula (VI) é realizada em um aparelho que é equipado com, pelo menos, um aparelho de destilação ou retificação, por exemplo, uma coluna de destilação, que primeiramente permite que o composto R³O-H, caso adequado, em conjunto com o solvente, seja removido através da destilação e, simultaneamente, permite que a remoção e a reciclagem de qualquer solvente através da destilação com o composto R³O-H.

[0108] Após a conclusão ou conclusão parcial da reação, a mistura de reação pode ser processada através dos métodos usuais para o

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36/63 propósito por meio de técnicas padrão. Os seus exemplos incluem a filtração, processamento aquoso, e evaporação de solventes e/ou outros compostos voláteis. Estes métodos também podem ser combinados entre si.

[0109] Em geral, o solvente utilizado é removido através dos métodos usuais, por exemplo, por destilação. O produto bruto, em seguida, pode ser retomado em um solvente orgânico não miscível em água, quaisquer impurezas extraída com a água não acidificada ou acidificada, e o sistema, em seguida, pode ser seco e o solvente removido sob pressão reduzida.

[0110] Para a purificação adicional, é possível empregar os métodos típicos, tais como a cristalização, precipitação (por exemplo, através da adição de um solvente apolar tais como o pentano, hexano, heptano ou tolueno, ou misturas de ditos solventes) ou cromatografia.

[0111] Em uma realização preferida da reação, no caso da reação realizada em DMF, a mistura de reação, em geral, será concentrada e/ou refrigerada e/ou um precipitante será adicionado. Os precipitantes adequados são solventes em que as benzoxazinonas com a Fórmula (I) se dissolvem apenas a uma ligeira extensão, se for o caso, pelo menos, em temperaturas abaixo de 25° C.

[0112] Estas, em particular, incluem os álcoois, tais como o metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, terc-butanol, água, e outros similares; ou suas misturas; de preferência, o metanol, isobutanol e água, ou suas misturas. A precipitação ou cristalização pode ser alcançada através de outras medidas de purificação.

[0113] Em uma outra variante da reação no processo, de acordo com a presente invenção e, dependendo da base utilizada, após o término da reação, pode ser vantajoso diluir a mistura de reação através da adição de água e/ou ácidos, o pH da fase aquosa sendo ajustado para um pH entre 6 a 8, de preferência, de pH = 7.

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37/63 [0114] Os ácidos adequados para este propósito são os ácidos orgânicos e ácidos minerais aquosos conhecidos do técnico do assunto, tais como o ácido acético, ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico ou ácido fosfórico, por exemplo.

[0115] A mistura de reação, em seguida, pode ser processada através dos seus métodos usuais. Em geral, as fases são separadas e o solvente utilizado será removido através dos processos usuais, por exemplo, por destilação. Para a purificação adicional, os processos usuais, tais como, por exemplo, a cristalização (por exemplo, também através da adição de um solvente não polar tal como o pentano, cicloexano, heptano ou tolueno, ou misturas dos solventes mencionados) podem ser empregados.

[0116] Em relação aos substituintes dentro das carbamatbenzoxazinonas de Fórmula (VI),

JL

O^N

I

H

R

n ^r5°^R⁶ (VI),

N W

R⁴

- necessários para a utilização dos carbamatos de

Fórmula (I) para a preparação das benzoxazinonas de Fórmula (VII), de presente invenção, as realizações particularmente preferidas acordo com a das carbamatbenzoxazinonas de Fórmula (VI) correspondem, independentemente entre si ou em combinação entre si, àquelas das variáveis de R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ e W de benzoxazinonas de Fórmula (VII), e

- R8, de preferência, é a haloalquila C1-C6, arila, ou arila-alquila

C1-C6,

- em que o anel de arila é

- não substituído, parcialmente ou totalmente halogenado, ou substituído por de um a cinco substituintes selecionados a partir do grupo que

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38/63 consiste em CN, NO2, alquila C1-C6, haloalquila C1-C6, OH, alcóxi C1-C6 e haloalcoxi C1-C6;

- de maior preferência ainda, não substituído;

- também ainda de maior preferência, substituído por um átomo de cloro;

- também ainda de maior preferência, substituído por um grupo CH3;

- especialmente preferida, a haloalquila ou arila C1-C6-,

- em que o anel de arila é

- de maior preferência ainda, não substituído;

- também ainda de maior preferência, substituído por um átomo de cloro;

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39/63

- também ainda de maior preferência, substituído por um grupo CH3;

- especialmente preferida, a haloalquila C1-C6;

- também especialmente preferida, a arila, em que o anel de arila é

- de maior preferência ainda, não substituído;

- também ainda de maior preferência, substituído por um átomo de cloro;

- também ainda de maior preferência, substituído por um grupo CH3;

- de maior preferência, a fenila em que o anel de fenila é

- especialmente preferido, não substituído ou substituído por um

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40/63 átomo de halogênio ou um grupo alquila C1-C6;

- de maior preferência ainda, não substituído;

- também ainda de maior preferência, substituído por um átomo de cloro;

- também ainda de maior preferência, substituído por um grupo CH3;

- também de maior preferência, a fenila, em que o anel de fenila é

- parcialmente ou totalmente halogenado, ou substituído por de um a cinco substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em CN, NO2, alquila C1-C6, haloalquila C1-C6, OH, alcóxi C1-C6 e haloalcóxi C1-C6;

- especialmente preferido, parcialmente ou totalmente halogenado ou substituído por um grupo alquila C1-C6;

- especialmente preferido substituído por um átomo de halogênio ou um grupo alquila C1-C6;

- de maior preferência, substituído por um átomo de cloro ou por um grupo CH3.

[0117] É dada particular preferência, às carbamat-benzoxazinonas de Fórmula (VI.A), que correspondem ás carbamat-benzoxazinonas de

Fórmula (VI) em que R5 é F, R8 é a fenila e W é o O:

(VI.a),

[0118] É dada especial preferência, às carbamat-benzoxazinonas

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41/63 de Fórmulas (VI.A.1) a (VI.a.54) da Tabela C enumeradas a seguir, em que as variáveis R⁴, R⁶ e R7, em conjunto, os significados fornecidos em uma linha da Tabela C (carbamat-benzoxazinonas de Fórmulas VI.A.1 a VI.a.54); e em que as definições das variáveis R⁴, R⁶ e R⁷ são de particular importância para o processo, de acordo com a presente invenção, não apenas em combinação entre si, mas em cada caso, também isoladamente:

Tabela C

No.	R⁴	R⁷	R⁶
VI.a.1	H	H	H
VI.a.2	CH3	H	H
VI.a.3	C2H5	H	H
VI.a.4	CH2-C2H5	H	H
VI.a.5	CH(CH3)2	H	H
VI.a.6	CH2-CH2-(CH3)2	H	H
VI.a.7	CH2-CH=CH2	H	H
VI.a.8	CH2CECH	H	H
VI.a.9	CH2CEC-Br	H	H
VI.a.10	H	H	F
VI.a.11	CH3	H	F
VI.a.12	C2H5	H	F
VI.a.13	CH2-C2H5	H	F
VI.a.14	CH(CH3)2	H	F
VI.a.15	CH2-CH2-(CH3)2	H	F
VI.a.16	CH2-CH=CH2	H	F
VI.a.17	CH2CECH	H	F
VI.a.18	CH2CEC-Br	H	F
VI.a.19	H	F	H
VI.a.20	CH3	F	H
VI.a.21	C2H5	F	H
VI.a.22	CH2-C2H5	F	H
VI.a.23	CH(CH3)2	F	H
VI.a.24	CH2-CH2-(CH3)2	F	H

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No.	R⁴	R⁷	R⁶
VI.a.25	CH2-CH=CH2	F	H
VI.a.26	CH2C^CH	F	H
VI.a.27	CH2C^C-Br	F	H
VI.a.28	H	F	F
VI.a.29	CH3	F	F
VI.a.30	C2H5	F	F
VI.a.31	CH2-C2H5	F	F
VI.a.32	CH(CH3)2	F	F
VI.a.33	CH2-CH2-(CH3)2	F	F
VI.a.34	CH2-CH=CH2	F	F
VI.a.35	CH2C^CH	F	F
VI.a.36	CH2C^C-Br	F	F
VI.a.37	H	Cl	H
VI.a.38	CH3	Cl	H
VI.a.39	C2H5	Cl	H
VI.a.40	CH2-C2H5	Cl	H
VI.a.41	CH(CH3)2	Cl	H
VI.a.42	CH2-CH2-(CH3)2	Cl	H
VI.a.43	CH2-CH=CH2	Cl	H
VI.a.44	CH2C^CH	Cl	H
VI.a.45	CH2C^C-Br	Cl	H
VI.a.46	H	Cl	F
VI.a.47	CH3	Cl	F
VI.a.48	C2H5	Cl	F
VI.a.49	CH2-C2H5	Cl	F
VI.a.50	CH(CH3)2	Cl	F
VI.a.51	CH2-CH2-(CH3)2	Cl	F
VI.a.52	CH2-CH=CH2	Cl	F
VI.a.53	CH2C^CH	Cl	F
VI.a.54	CH2C^C-Br	Cl	F

[0119] Também especialmente de preferência são as carbamatbenzoxazinonas de Fórmula VI.B, especialmente de preferência, as carbamat

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43/63 benzoxazinonas de Fórmulas VI.B.1 a VI.b.54, que diferem das carbamat benzoxazinonas correspondentes de Fórmula VI. a.1 a VI.a.54 apenas em que

R8 é a 4-cloro-fenila:

(VI.b), [0120] Também especialmente de preferência são as carbamatbenzoxazinonas de Fórmula VI.C, especialmente de preferência as carbamatbenzoxazinonas de Fórmulas VI.c.1 a VI.c.54, que diferem das carbamat benzoxazinonas correspondentes de Fórmula VI. a.1 a VI.a.54 apenas em que

R⁸ é a 4- CH3-fenila;

(VI.c), [0121] Também especialmente de preferência são as carbamatbenzoxazinonas de Fórmula VI.d, especialmente de preferência as carbamatbenzoxazinonas de Fórmulas VI.d.1 a VI.d.54, que diferem das carbamat benzoxazinonas correspondentes de Fórmula VI. a.1 a VI.a.54 apenas em que

R⁸ é a 3- CH3-fenila;

(VI.d), [0122] Também especialmente de preferência são as carbamatbenzoxazinonas de Fórmula VI.e, especialmente de preferências as carbamatbenzoxazinonas de Fórmulas VI.e.1 a VI.e.54, que diferem das carbamatbenzoxazinonas correspondentes de Fórmula VI.a.1 a VI.a.54 apenas em que R⁸ é a 2-CH3-fenila;

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(VI.e), [0123] É dada preferência mais especial, às carbamatbenzoxazinonas de Fórmulas (VI.a.28) e (VI.a.35), conforme definido acima:

(VI.a.28) (VI.a.35) [0124] Preferência muito particular é dada à carbamatbenzoxazinona da Fórmula (VI.a.28).

[0125] Também preferência muito particular é dada à carbamatbenzoxazinona da Fórmula (IVI.a.35).

[0126] As carbamat-benzoxazinonas de Fórmula (VI) necessárias para a utilização dos carbamatos de Fórmula (I) para a preparação das benzoxazinonas de Fórmula (VII) podem ser preparadas através da reação de amino-benzoxazinonas de Fórmula (VIII) com os compostos de Fórmula (IX), opcionalmente, na presença de uma base:

(VIII) (IX) (VI) [0127] No caso da reação das amino-benzoxazinonas de Fórmula (VIII) com os compostos de Fórmula (IX), ser realizada na presença de uma base, a reação, em geral, é realizada a uma temperatura no intervalo a partir de -40° C para o ponto de ebulição do solvente utilizado, por exemplo, a partir de -40 a 150° C, de preferência, no intervalo a partir de -20 a 100° C, de maior preferência, no intervalo a partir de 0 a 70° C.

[0128] No caso da reação das amino-benzoxazinonas de Fórmula

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45/63 (VIII) com os compostos de Fórmula (IX), ser realizado na ausência de uma base, a reação, em geral, é realizada a uma temperatura no intervalo a partir de -40° C para o ponto de ebulição do solvente utilizado, por exemplo, a partir de -40 a 150° C, de preferência, no intervalo a partir de 0 a 150° C, de maior preferência, no intervalo a partir de 50 a 130° C.

[0129] No caso de THF ser utilizado como solvente, a reação, de preferência, é realizada à temperatura ambiente, isto é, a cerca de 20° C.

[0130] Em uma realização do processo, de acordo com a presente invenção, os compostos de Fórmula (IX) são utilizados em excesso em relação às amino-benzoxazinonas de Fórmula (VIII).

[0131] Em uma outra realização do processo, de acordo com a presente invenção, os compostos de Fórmula (IX) e as amino-benzoxazinonas de Fórmula (VIII) são utilizados em quantidades equimolares.

[0132] Em uma outra realização do processo, de acordo com a presente invenção, as amino-benzoxazinonas de Fórmula (VIII) são utilizadas em excesso em relação aos compostos de Fórmula (IX).

[0133] De preferência, a proporção molar dos compostos de Fórmula (IX) para as amino-benzoxazinonas de Fórmula (VIII) está no intervalo a partir de 0,9:1 a 1,5:1, de maior preferência, de 1,0:1 a 1,1:1.

[0134] Em uma realização a reação do amino-benzoxazinona da Fórmula (VIII) com os compostos de Fórmula (IX) é realizada na presença de uma base.

[0135] Os exemplos de bases adequadas incluem as bases que contêm os metais e as bases que contêm o nitrogênio.

[0136] Os exemplos de bases que contêm os metais adequados são os compostos inorgânicos, tais como os hidróxidos de metais alcalinos e metais alcalino-terrosos, e outros hidróxidos de metais, tais como o hidróxido de lítio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de magnésio,

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46/63 hidróxido de cálcio e hidróxido de alumínio; óxido de metais alcalinos e de metais alcalino-terrosos, e outros óxidos de metal, tais os óxidos de lítio, óxido de sódio, óxido de potássio, óxido de magnésio, óxido de cálcio e óxido de magnésio, óxido de ferro, óxido de prata; hidretos de metais alcalinos e de metais alcalino-terrosos, tais como o hidreto de lítio, hidreto de sódio, hidreto de potássio e hidreto de cálcio; acetatos de metais alcalinos e de metais alcalino-terrosos tais como o acetato de lítio, acetato de sódio, acetato de potássio, acetato de magnésio, e acetato de cálcio; carbonatos de metais alcalinos e de metais alcalino-terrosos, tais como o carbonato de lítio, carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de magnésio e carbonato de cálcio, bem como os carbonatos de hidrogênio de metais alcalinos (bicarbonatos), tais como o carbonato de lítio de hidrogênio, carbonato de hidrogênio e sódio, carbonato de hidrogênio e potássio; fosfatos de metais alcalinos e de metais alcalino-terrosos, tais como o fosfato de potássio, fosfato de cálcio; compostos orgânicos de metais, alquilas de metal alcalino tais como, de preferência, o lítio de metila, lítio de butila e lítio de fenila; halogenetos de magnésio de alquila, tais como o cloreto de magnésio de metila e cloreto de magnésio de isopropila, bem como os alcóxidos de metais alcalinos e de metais alcalino-terrosos, tais como o metóxido de sódio, etóxido de sódio, etóxido de potássio, terc-butóxido, de potássio e terc-pentóxido de dimetoximagnésio.

[0137] Os exemplos de bases adequadas que contêm o nitrogênio são as alquilaminas C1-C6, de preferência, as triaquilaminas, por exemplo, a trietilamina, trimetilamina, N-etildiisopropilamina, amônia, N-metilpiperidina, piridina, piridinas substituídas, tais como a lutidina, colidina e 4(dimetilamino)piridina (DMAP), N-metilmorfolina, imidazol, 1,8diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU) ou 1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno (DBN).

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47/63 [0138] As bases preferidas são as aminas terciárias e carbonatos e bicarbonatos de metais alcalinos e de metais alcalino-terrosos, conforme mencionado acima.

[0139] Especialmente preferidas são as bases de trietilamina e carbonatos de metais alcalinos e de metais alcalino-terrosos, conforme mencionado acima.

[0140] O termo “base”, conforme utilizado no presente, também inclui as misturas de dois ou mais, de preferência, dois dos compostos acima. É dada particular preferência à utilização de uma base.

[0141] As bases, em geral, são utilizadas em quantidades equimolares; no entanto, também podem ser utilizadas em quantidades catalíticas, em excesso ou, caso adequado, ser utilizadas como solvente.

[0142] Em uma outra realização, a reação das aminobenzoxazinonas de Fórmula (VIII) com os compostos de Fórmula (IX) é realizada na ausência de uma base. Tal realização é a preferida.

[0143] A reação, em princípio, pode ser realizada em substância. No entanto, é dada preferência, à reação das amino-benzoxazinonas (VIII) com os compostos de Fórmula (IX), e, opcionalmente, uma base, em um solvente orgânico. Em princípio, são adequados todos os solventes que são capazes de dissolver as amino-benzoxazinonas (VIII) e os compostos de Fórmula (IX), e, opcionalmente, uma base, pelo menos, parcialmente e, de preferência, totalmente sob condições de reação.

[0144] Os exemplos de solventes adequados são os hidrocarbonetos alifáticos tais como o pentano, hexano, cicloexano, nitrometano e misturas de alcanos C5-C8; hidrocarbonetos aromáticos tais como o benzeno, clorobenzeno, tolueno, cresóis, o-, m- e p-xileno; hidrocarbonetos halogenados, tais como o diclorometano, 1,2-dicloroetano, clorofórmio, tetracloreto de carbono e clorobenzeno; éteres, tais como o éter

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48/63 dietílico, éter diisopropílico, éter metílico de terc-butila (TBME), dioxano, anisol e tetraidrofurano (THF); ésteres tais como o acetato de etila e acetato de butila; nitrilas, tais como a acetonitrila e propionitrila; cetonas, tais como a acetona, metil-etil-cetona, dietil-cetona, terc-butil-metil-cetona, cicloexanona; bem como os solventes apróticos dipolares tais como o sulfolano, dimetil-sulfóxido, N,Ndimetilformamida (DMF), N,N-dimetilacetamida (DMAC), 1,3-dimetil-2imidazolidinona (DMI), N,N’-dimetilpropileno ureia (DMPU), sulfóxido de dimetila (DMSO) e 1-metil-2-pirrolidinona (NMP).

[0145] Os solventes preferidos são os éteres, ésteres, hidrocarbonetos aromáticos e nitrilas, conforme descrito acima.

[0146] Os solventes particularmente preferidos são o THF, acetato de etila, tolueno e acetonitrila.

[0147] Os solventes especialmente preferidos são o acetato de etila e tolueno.

[0148] O termo “solvente”, conforme utilizado no presente, também inclui as misturas de dois ou mais dos solventes acima.

[0149] Para a reação, as amino-benzoxazinonas de Fórmula (VIII), os compostos de Fórmula (IX) e, opcionalmente, a base podem estar em contato entre si de qualquer maneira desejada, isto é, os reagentes e, opcionalmente, a base pode ser introduzida no recipiente de reação separadamente, simultaneamente ou sucessivamente e reagidos. Por exemplo, as amino-benzoxazinonas de Fórmula (VIII) e os compostos de Fórmula (IX) podem ser inicialmente carregados em um recipiente de reação, caso adequado, com o solvente desejado, e em seguida, as condições de reação desejadas podem ser alcançadas. No entanto, também é possível introduzir a maior parte ou a totalidade das amino-benzoxazinonas de Fórmula (VIII) e, posteriormente, adicionar os compostos de Fórmula (IX), caso adequado, em um solvente, sob condições de reação, para dentro do recipiente de reação.

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49/63 [0150] Em uma realização do processo, de acordo com a presente invenção, os compostos de Fórmula (IX) e, opcionalmente, a base são inicialmente carregados em um recipiente de reação, caso adequado, com o solvente desejado e, posteriormente, as amino-benzoxazinonas de Fórmula (VIII), de maior preferência, são adicionadas um pouco de cada vez, para dentro do recipiente de reação.

[0151]Em uma outra realização do processo, de acordo com a presente invenção, as amino-benzoxazinonas de Fórmula (VIII) e, opcionalmente, a base são inicialmente carregadas em um recipiente de reação, caso adequado, com o solvente desejado, e, posteriormente, os compostos de Fórmula (IX) são adicionados, de maior preferência, são adicionados um pouco de cada vez, para dentro do recipiente de reação. Tal realização é a preferida.

[0152]Em uma outra realização preferida da presente invenção, a maior parte, em especial, pelo menos, 80% e de preferência, a totalidade ou praticamente a totalidade (superior a 95%) das aminobenzoxazinonas de Fórmula (VIII) e, opcionalmente, a base é inicialmente carregada, e a maior parte, em particular, pelo menos, 80% e de maior preferência, a totalidade ou praticamente a totalidade (superior a 95%) dos compostos de Fórmula (IX) é adicionado, sob condições de reação no decurso da reação, por exemplo, durante um período a partir de 0,5 a 20 h e, em particular, a partir de 1 a 10 h. Para este propósito, os compostos de Fórmula (IX), de preferência, serão dissolvidos em um solvente.

[0153]A reação pode ser realizada à pressão atmosférica, pressão reduzida ou pressão elevada, caso adequado, sob um gás inerte, de maneira contínua ou de maneira descontínua.

[0154] Pode ser vantajoso, parcialmente, quase totalmente ou totalmente, remover o HCl formado no decurso da reação.

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50/63 [0155]Após a conclusão ou conclusão parcial da reação, a mistura de reação pode ser processada através dos métodos usuais para o propósito por meio de técnicas padrão. Os seus exemplos incluem a filtração, processamento aquoso, e evaporação de solventes e/ou outros compostos voláteis. Estes métodos também podem ser combinados entre si.

[0156]Em geral, o solvente utilizado é removido através dos métodos usuais, por exemplo, por destilação. O produto bruto, em seguida, pode ser retomado em um solvente orgânico não miscível em água, quaisquer impurezas extraídas com a água não acidificada ou acidificada, e o sistema, em seguida, pode ser seco e o solvente removido sob pressão reduzida.

[0157]No caso da reação das amino-benzoxazinonas de Fórmula (VIII) com os compostos de Fórmula (IX), ser realizada na ausência de uma base, de preferência, o solvente e, opcionalmente, o excesso de compostos de (IX) são removidos através dos métodos usuais, por exemplo, por destilação.

[0158]Outra opção para o processamento é remover o HCl desenvolvido durante a reação em vácuo ou por meio de um fluxo de gás inerte, e, em seguida, utilizar a solução obtida sem a purificação adicional na reação posterior.

[0159]No caso da reação das amino-benzoxazinonas de Fórmula (VIII) com os compostos de Fórmula (IX) ser conduzida na presença de uma base, após o término da reação, de preferência, em uma etapa adicional, a mistura de reação é diluída através da adição de água, seguida pela separação de fases. O solvente, em seguida, pode ser removido através dos métodos usuais.

[0160]Em geral, o produto é obtido com pureza elevada. Caso

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51/63 necessário, para a purificação adicional, é possível empregar os métodos típicos, tais como a cristalização, precipitação (por exemplo, através da adição de um solvente apolar tais como o pentano, hexano, heptano ou tolueno, ou misturas de ditos solventes) ou cromatografia.

[0161]A presente invenção é ilustrada pelos seguintes exemplos, sem estar limitada aos mesmos ou dessa maneira.

Exemplos [0162]Os rendimentos dos carbamatos de Fórmula (I), das carbamat-benzoxazinonas de Fórmula (VI), e das benzoxazinonas de Fórmula (VIII) foram, a menos que indicado de outra maneira, determinados por meio de HPLC quantitativa:

Método A

Preparação de Amostras:

[0163]As amostras dos produtos a serem determinadas foram pesadas para um balão padrão de 100 mL, que foi produzido para 100 mL com a acetonitrila.

Condições Cromatográficas

- Coluna: 1,8 pm de Zorbax Eclipse XDB-C18 50 x 4,6 mm de Agilent® ^- Comprimento de onda: 210 nm

- Eluente: gradiente de A (0,1% em volume de H3PO4 em H2O) e B (0,1% em volume de H3PO4 em acetonitrila); iniciando com 2% de B, em seguida, B aumentando a partir de 2% para 30% dentro de 2 min, em seguida, B aumentado a partir de 30% para 100% dentro de 6 min, em seguida, 2 min a 100% de B, em seguida, de volta para 2% dentro de 0,1 min.

- Taxa de fluxo: 1,4 mL/min

- Pressão: cerca de 210 bar

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Calibração [0164] A calibração foi realizada com padrão externo. Para estabelecer o padrão, um total de 5 amostras das substâncias puras foi pesado nas seguintes concentrações (precisão cerca de 0,1 mg): cerca de 0,02 g/L, cerca de 0,04 g/L, cerca de 0,06 g/L, cerca de 0,08 g/L, cerca de 0,10 g/L. Com o auxílio de um programa de computador adequado, foi estabelecida uma linha de calibração. No caso das substâncias descritas acima, esta era uma função linear. O desvio padrão, coeficiente de correlação e equação de linha reta foram calculados. Para cada um dos componentes, a sua concentração por conseguinte, pode ser determinada com base no padrão externo específico.

Método B

Preparação de Amostras [0165] As amostras dos produtos a serem determinadas foram pesadas para um balão padrão de 100 mL, que foi produzido para 100 mL com a acetonitrila.

Condições Cromatográficas

- Coluna: 1,8 pm de Zorbax SB-Phenyl 50 x 4,6 mm de Agilent®

- Comprimento de onda: 210 nm

- Eluente: gradiente de A (0,1% em volume de H3PO4 em H2O) e B (acetonitrila); iniciando com 15% B, em seguida, B aumentando de 15% para 50% dentro de 5 min, em seguida, B aumentando de 50% para 100% dentro de 5 min, em seguida, 2 minutos a 100% de B, em seguida, de volta para 15% dentro de 0,1 min.

- Taxa de fluxo: 1,3 mL/min

- Pressão: cerca de 365 bar

Calibração [0166]A calibração foi realizada com o padrão externo. Para

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53/63 estabelecer o padrão, um total de 5 amostras das substâncias puras foi pesado nas seguintes concentrações (precisão cerca de 0,1 mg): cerca de 0,01 g/L, cerca de 0,05 g/L, cerca de 0,10 g/L, cerca de 0,15 g/L, cerca de 0,20 g/L. Com o auxílio de um programa de PC adequado, foi estabelecida uma linha de calibração. No caso das substâncias descritas acima, esta era uma função linear. O desvio padrão, coeficiente de correlação e equação de linha da reta foram calculados. Para cada um dos componentes, a sua concentração, por conseguinte, pode ser determinada com base no padrão externo específico.

1. Preparação dos Carbamatos de Fórmula (I)

Exemplo 1.1 N-metil-N- (metilcarbamotiioil)carbamato S O ^H3C'N^N^OCH₃H CH₃ [0167]420,9 g (4,00 mol) de N, N-dimetiltioureia com uma pureza de 99%, foram introduzidos em 2.000 g de tolueno. 507 g (4,78 mol) de carbonato de sódio foram adicionados e a suspensão foi aquecida a 65° C. em seguida, 432,2 g (4,60 mol) de cloroformato de metila foram dosados em 5 h adicionais a 65° C. A mistura foi pós-agitada à mesma temperatura durante 0,5 h. Para o processamento, foi adicionada a água desmineralizada, sob agitação, e as fases foram separadas. A fase aquosa foi extraída com 800 g de tolueno e as fases orgânicas foram combinadas. O conteúdo do produto da solução orgânica foi determinado com 15,15% por HPLC quantitativa (HPLC-Método A, tR =3,6 min), o que corresponde a um rendimento químico de 90,3%.

[0168]NMR ¹H (CDCl3, 400 MHz): de 10,1 a 10,3 (1H, s), 3,82 (3H, s), 3,66 (3H, s), 3,17 (3H, d).

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Exemplos 1.2 e 1.3

Fenil N-metil-N- (metilcarbamotioil)carbamato

H CH₃

Exemplo 1.2:

[0169] A N,N’-dimetil-tioureia do Exemplo 2.1 (0,66 mol) foi dissolvida em acetato de etila. 106,0 g (1,00 mol) de carbonato de sódio foram adicionados e 156,6 g (1,00 mol) de cloroformato de fenila foram dosados ao longo de um período de 30 minutos com a temperatura aumentada para 63° C. A mistura foi pós-agitada a 66° C durante 0,5 h. A água desmineralizada foi adicionada sob agitação à mesma temperatura, e as fases foram separadas. Um vácuo foi aplicado para a fase orgânica e 200 mL de um líquido em duas fases foram removidos por destilação. O recipiente foi resfriado a 5° C e agitada durante 1 h a esta temperatura. O produto foi coletado por filtração e lavado uma vez com hexano. O sólido resultante foi secado para produzir 114,0 g (0,50 mol) de cristais incolores com uma pureza de 98% (HPLC-Método B, tR= 5,93 min) e um ponto de 133 a 135° C (rendimento químico correspondente: 75%).

[0170] NMR ¹H (CDCl3, 400 MHz): de 10,5 a 10,6 (1H, s), de 7,38 a 7,46 (2H, m), de 7,24 a 7,32 (1H, m), de 7,09 a 7,17 (2H, m), 3,89 (3H, s), 3,17 (3H, d).

Exemplo 1.3 [0171] 50,0 g (0,66 mol) de metilisotiocianato com uma pureza de 98% foram adicionados ao acetato de etila. 22,0 g (0,71 mol) de metilamina foram introduzidos a de 20 a 30° C com um tubo de imersão. O nitrogênio foi borbulhado através da solução durante 14 h. 106,0 g (1,00 mol) de carbonato

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55/63 de sódio foram adicionados e 156,6 g (1,00 mol) de cloroformato de fenila foram dosados ao longo de um período de 30 min, com o aumento da temperatura de 30° C para 60° C. A mistura foi pós-agitada a 70° C durante 0,5 h. A água desmineralizada foi adicionada sob agitação à mesma temperatura, e as fases foram separadas. Um vácuo foi aplicado para a fase orgânica e 100 mL de um líquido em duas fases foram removidos por destilação. O recipiente foi resfriado a 5° C e agitado durante 1 h a esta temperatura. O produto foi coletado por filtração e lavado uma vez com 50 g de cicloexano. O sólido resultante foi secado para produzir 124,0 g (0,54 mole) de cristais incolores com uma pureza de 98% (HPLC-Método B, tR =5,93 min; rendimento químico correspondente: 82,1%).

2. Preparação dos Precursores e Produtos Intermédios para os Carbamatos de Fórmula (I)

Exemplo 2.1

N,N’-dimetil-tioureia

[0172]50,0 g (0,66 mol) metilisotiocianato com uma pureza de 97% foram adicionados ao xileno (mistura isomérica). 20,6 g (0,66 mol) de metilamina foram introduzidos a de 20 a 30° C com um tubo de imersão, resultando na formação de duas camadas. A camada inferior ligeiramente amarela foi separada, transferida para um evaporador rotativo, e tratada com um vácuo de 10 mbar a 50° C durante 30 min. As análises qualitativas (HPLC, GC) mostraram a conversão completa da N,N'-dimetil-tioureia (nenhum MITC detectado), a composição foi de 88% de DMTU e 12% de xileno (GC-área-%).

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3. Preparação de Carbamat-Benzoxazinonas de Fórmula (VI) Exemplos de 3.1 a 3.5

N-(6-il-prop-2-inil-1,4-benzoxazina-3-oxo-4 2,2,7-trifluoro)carbamato

Exemplo 3.1 [0173] 182,9 g (0,700 mol) de 6-amino-2,2,7-trifluoro-4-prop-2-inil4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona com uma pureza de 98,1% foram dissolvidos em 521,1 g de tolueno e aquecidos a refluxo (110° C) sob agitação. 122,1 g (0,780 mol) de cloroformato de fenila foram adicionados ao longo de 1 h a de 107 a 112° C (refluxo) e a mistura, em seguida, foi pós-agitada ao longo de 1 h à mesma temperatura (gás de combustão de HCl). As caldeiras baixas foram removidas com um evaporador rotativo sob vácuo. 281,3 g (0,707 mol) do produto foram obtidos com 94,6% de pureza determinada através de um método quantitativo de HPLC (tR = 5,7 min; 100% de rendimento químico correspondente).

[0174] NMR ¹H (500 MHz, CDCla): δ (ppm) = 2,31 (t, 1H), 4,76 (d, 2H), 7,07 (d, 1H), de 7,19 a 7,31 (m, 4H), 7,43 (t, 2H), 8,28 (d, 1H).

Exemplo 3.2 [0175] 53,2 g (0,200 mol) de 6-amino-2,2,7-trifluoro-4-prop-2-inil4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona com uma pureza de 96,3% foram dissolvidos em 500 mL de acetonitrila. 18,48 g (0,22 mol) de bicarbonato de sódio foram adicionados. 34,4 g (0,22 mol) de cloroformato de fenila foram adicionados lentamente a 22° C e a temperatura foi mantida constante através de um banho de gelo. A mistura foi agitada durante 3 h à temperatura ambiente. Os sólidos foram removidos por filtração. 500 mL de diclorometano foram adicionados à

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57/63 solução e a fase orgânica foi lavada três vezes com água. A fase orgânica foi secada sobre MgSO4 e evaporada até à secura. O resíduo foi triturado com o cicloexano quente. O resíduo foi removido por filtração e lavado com o cicloexano. 74,0 g do produto foram obtidos como sólido quase branco, com um grau de pureza de 96,3%, determinado pelo método quantitativo de HPLC A (tR = 5,7 min), que corresponde a um rendimento químico de 94,7%.

Exemplo 3.3 [0176]1,5 g (5,8 mmol) de 6-amino-2,2,7-trifluoro-4-prop-2-inil-4Hbenzo[1,4]oxazin-3-ona com uma pureza de 98,4% foram dissolvidos em 6 g de THF. 0,95 g (6,1 mmol) foram adicionados ao cloroformato de fenila. Um aumento da temperatura de 23° C a 32° C foi observado. A mistura foi agitada durante 1 h à temperatura ambiente. A mistura foi evaporada até à secura. 2,2 g do produto com uma pureza de 96,2% determinada pelo método quantitativo de HPLC A (tR = 5,7 min) foram obtidos, que corresponde a um rendimento químico de 97%.

Exemplo 3.4 [0177]6,5 g (24,9 mmol) de 6-amino-2,2,7-trifluoro-4-prop-2-inil4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona com uma pureza de 98,1% foram dissolvidos em

18,8 g acetato de etila. A solução foi aquecida a 77° C e 4,3 g (27,5 mmol) de cloroformato de fenila foram adicionados dentro de 30 min. A mistura foi agitada durante 1 h a 77° C e evaporada até à secura. 9,95 g do produto com uma pureza de 94,6% determinada pelo método quantitativo de HPLC A (tR = 5,7 min) foram obtidos, que corresponde a um rendimento químico de 100%.

Exemplo 3.5 [0178]Em um reator de agitação inerte de nitrogênio, 119,8 g de acetato de etila seco (100%) e 119,8 g (0,758 mol) de cloroformato de fenila (99%) foram pré-carregados e aquecidos até 85° C (condições de refluxo).

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868.8 g (0,702 mol) de uma solução a 20,7% de 6-amino-2,2,7-trifluoro-4prop-2-inil-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona em acetato de etila foram préaquecidos a 60° e dosados ao longo de 2,5 h. Durante a dosagem, o gás de HCl foi formado como coproduto e enviado para um purificador operado com o NaOH (10%). Após um tempo de pós reação de 0,5 h a 79° C (condições de refluxo), 634 g do solvente foram removidos através da destilação à pressão normal. Posteriormente, 698 g de acetato de etila fresco (100%) foram adicionados e 647 g foram novamente removidos por destilação.

876.9 g de DMF seco (100%) foram adicionados e 280,8 g de solvente (principalmente o acetato de etila) foram removidos por destilação a de 120 a 10 mbar e a temperatura interna até 50° C. 1112,0 g de uma solução de DMF contendo 23,4% do produto, determinado pelo método quantitativo de HPLC B (tR = 6,9 min) foram obtidos, que corresponde a 98,5% de rendimento químico.

4. Preparação de Benzoxazinonas de Fórmula (VII)

Exemplos de 4.1 a 4.7

1,5-dimetil-6-tioxo-3-(2,2,7-trifluoro-3-oxo-4-(prop-2-inil)-3,4-diidro-2Hbenzo[b][1 ,4]oxazin-6-il)-1 ,3,5-triazinan-2,4-diona

Exemplo 4.1:

[0179] 4,49 g (20,0 mmol) de N-metil-N(metilcarbamotioil)carbamato de fenila e 7,84 g (20,0 mmol) de N-[2,2,7trifluoro-3-oxo-4-(prop-2-inil)-3,4-diidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il]carbamata (pureza 96%) foram dissolvidos em 40 mL de N,N-dimetilformamida (DMF),

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0,33 g (4,0 mmol) de acetato de sódio foram adicionados e a mistura foi aquecida a 60° C. Após 3,5 horas, 32 mL de DMF foram removidos através da destilação a 50° C sob pressão reduzida. O produto precipitou após a adição de uma mistura de 25 mL de metanol e 25 mL de H2O. Os sólidos foram coletados e lavados com 10 mL de água e 10 mL de metanol. 7,8 g (pureza por HPLC quantitativa de 97,8t% em peso correspondente a 93% de rendimento químico; HPLC-Método A, tR = 5,9 min) do composto do título foram obtidos.

[0180] NMR ¹H (CDCl3, 400 MHz): 7,27 (1H, d), 7,18 (1H, d), 4,76 (2H, s), 3,80 (6H, s), 2,38 (1H, s)

Exemplo 4.2 [0181] ,56 g (2,5 mmol) de N-metil-N-(metilcarbamotioil)carbamato de fenila e 0,98 g (2,5 mmol) de N-[2,2,7-trifluoro-3-oxo-4-(prop-2-inil)-3,4diidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il]carbamato (pureza 96%) foram dissolvidos em 20 mL de tetraidrofurano (THF). 49 mg (0,50 mmol) acetato de potássio foram adicionados e a mistura foi aquecida a 60° C. Após 4 h, o solvente foi removido. O produto solidificou após adição de 10 g de 60% de metanol aquoso. Os sólidos foram coletados e lavados duas vezes com 2 mL de 60% de metanol aquoso. 0,95 g (pureza por HPLC quantitativa de 99,5% em peso correspondente a 92% de rendimento químico; HPLC-Método A, tR = 5,9 min) do composto do título foram obtidos.

Exemplo 4.3 [0182]1,03 g (4,02 mmol) de 6-amino-2,2,7-trifluoro-4-(prop-2-inil)3,4-diidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-3-ona foram dissolvidos em 20 mL de THF. Uma solução de 0,63 g (4,02 mmol) de cloroformato de fenila em THF foi adicionada a 55° C. A mistura foi agitada durante 30 min a esta temperatura. O HCI formado foi retirado por uma corrente de nitrogênio. 8 mL de DMF e foram adicionados ao THF através da destilação sob vácuo. 65 mg (0,79 mmol) de acetato de sódio e 0,97 g (4,02 mmol) de N-metil-N-(metilcarbamo

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60/63 tioil)carbamato de fenila (pureza 93%) foram adicionados e a mistura foi agitada a 45° C até que a HPLC mostrou a conversão completa. 6 g de DMF foram removidos através da destilação sob pressão reduzida e o produto precipitou após a adição de 8 g de 60% de metanol aquoso. Os sólidos foram coletados, lavados duas vezes com 60% de metanol aquoso e secados em vácuo. 1,51 g (pureza por HPLC quantitativa de 97,3% correspondente a 97% de rendimento químico; HPLC-Método A, tR = 5,9 min) do composto do título foram obtidos.

Exemplo 4.4 [0183]3,24 g (20,0 mmol) de N-metil-N(metilcarbamotioil)carbamato de metila foram dissolvidos em 30 g de DMF e 0,21 g (2,0 mmol) foi adicionado o Na2CO3. A pressão foi reduzida para 12 mbar e a mistura foi aquecida até o refluxo (de 40 a 42° C). 7,96 g (20,0 mmol) de N-[2,2,7-trifluoro-3-oxo-4-(prop-inil-2)-3,4-diidro-2Hbenzo[b][1,4]oxazin-6-il]carbamato de metila (pureza 94,5%) em 20 g de DMF foram adicionados continuamente durante 60 min. O metanol formado no decurso da reação foi removido por codestilação com DMF. O volume de solvente foi mantido constante através da adição de DMF puro a partir de um segundo recipiente de alimentação. A mistura foi agitada durante 30 min adicionais a esta temperatura e durante 90 min a 25° C. A solução resultante (39,5 g) continha 20,2% em peso do composto do título correspondente a 96,5% de rendimento químico (HPLC-Método A, tR = 5,9 min)

Exemplo 4.5 [0184]Em um reator de agitação de atmosfera inerte de nitrogênio, 118,7 g de acetato de etila seco (100%) e 59,3 g (0,375 mol) de cloroformato de fenila (99%) foram pré-carregados e aquecidos até 85° C (condições de refluxo). Uma solução de 100 g (0,354 mol) de 6-amino

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2,2,7-trifluoro-4-(prop-2-inil)-3,4-diidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-3-ona (90,7%) em 400 g de acetato de etila foi pré-aquecida a 60° C e dosada ao longo de 2,5 h. Durante a dosagem, o gás de HCl foi formado como coproduto e enviado para um lavador operado com o NaOH (10%). Após um tempo de pós reação de 0,5 horas a 79° C (condições de refluxo), 400 g do solvente foram removidos através da destilação à pressão normal. Posteriormente, 400 g de acetato de etila fresco foram adicionados e novamente removidos por destilação. 441,4 g de DMF foram adicionados e

162.8 g de solvente (principalmente o acetato de etila) foram separados através da destilação à de 120 a 10 mbar e temperaturas internas até 50° C. A 50° C, 80,1 g (0,350 mol) de N-metil-N-(metilcarbamotioil)carbamato de metila (98,1%) foi adicionado seguido por 5,8 g (0,071 mol) de acetato de sódio seco (100%). A mistura foi agitada 3,5 h a 50° C. Em seguida, 258,0 g de DMF foram removidos através da destilação a de 5 a 10 mbar e temperaturas internas até 55° C. Para a precipitação do composto do título,

601.8 g de uma mistura de metanol / água de 3:2 foram pré-carregados em um segundo reator e aquecidos até 50° C.

[0185]A 50° C, 1,8 g (0,0044 mol) de1,5-dimetil-6-tioxo-3[2,2,7-trifluoro-3-oxo-4-(prop-2-inil)-3,4-diidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il]-

1,3,5-triazinane-2,4-diona foram adicionados. Em seguida, a solução de DMF-concentrada do produto bruto foi dosada em 1,5 h a 50° C. Em seguida, a mistura foi resfriada até 10° C e agitada 0,5 h a 10° C. O produto precipitado foi isolado por filtração e lavado duas vezes com 150 g de uma mistura de metanol / água de 3:2 pré-resfriada a 0° C. O bolo de filtração úmido foi secado em um forno de secagem a vácuo. 134,9 g (0,315 mol) do composto do título (96, 3% em peso de pureza determinada por HPLC quantitativa (HPLC-Método B; Tr = 7,1 min) foram obtidos (correspondente a 89% de rendimento químico).

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Exemplo 4.6 [0186]44 g (0,27 mol) de N-metil-N(metilcarbamotioil)carbamato de metila, pureza de 94,1%, em 414 g de DMF foram adicionados a um vaso de vidro de laboratório. 4,64 g (44 mmol) de Na2CO3 foram adicionados. A mistura foi aquecida a refluxo a 10 mbar / 40° C. Em seguida, 111 g (0,27 mol) de N-[2,2,7-trifluoro-3-oxo-4(prop-2-inil)-3,4-diidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il]carbamato de fenila (pureza de 91,6%) em 372 g de DMF foram dosados a 40° C sob refluxo de DMF ao longo de 4 h (40° C, 10 mbar). O metanol gerado não foi condensado em conjunto com o DMF e, por conseguinte, removido a partir da mistura. Após a pós agitação de 30 min, a maior parte de DMF foi removida por destilação (de 10 a 20 mbar, 50° C). O teor vaso foi resfriado para 20° C e uma mistura de 487 g de MeOH e 487 g de água desmineralizada foi adicionada para a precipitação. A suspensão resultante foi resfriada a 3° C e o produto foi filtrado, lavado com água e s ecado em uma câmara de vácuo a 50° C.

[0187]107 g (0,255 mol) do produto com uma pureza de 98,4% determinada por HPLC quantitativa (HPLC-Método A, tR = 5,9 min) foram obtidos (correspondente a 94,5% de rendimento químico).

Exemplo 4.7 [0188]00,38 g (2,0 mmol) de N-metil-N(metilcarbamotioil)carbamato de etila com um grau de pureza de 91,9% foram adicionados a 3,5 g de DMF. Sob agitação, 0,76 g (2,0 mmol) de N[2,2,7-trifluoro-3-oxo-4-(prop-2-inil)-3,4-diidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6il]carbamato de fenila foram adicionados (98,5% de pureza) e 0,01 g (0,14 mmol) de NaOH em pó a 35° C. Após um período de 2 h de pós agitação, um rendimento químico de 70,1% foi determinado por análise quantitativa de HPLC (HPLC-Método A; tR = 5,9 min), da solução do produto.

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Exemplo 4.8

1,5-dimetil-6-tiioxo-3-(2,2,7-trifluoro-3-oxo-3,4-diidro-2H-

BENZ0rBiri,4l0XAZIN-6-ILl-1 ,3,5-triazinan-2,4-diona

[0189] 0,97 g (5,0 mmol) de N-metil-N(metilcarbamotioil)carbamato de metila com um grau de pureza de 83,3% foram dissolvidos em 4,2 g de DMF. 0,14 g (1,7 mmol) de acetato de sódio foram adicionados. A mistura foi agitada a 60° C a uma pressão de 25 mbar. Por meio de uma seringa, uma solução de 1,32 g (3,7 mmol) de N-(2,2,7-trifluoro-3-oxo3,4-diidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)carbamato de fenila (pureza de 95,7%) em 4,2 g de DMF foi adicionada dentro de 2 horas. De tempos em tempos, o DMF fresco foi adicionado para manter o volume do solvente. Após um período de 1 h de pós agitação, um rendimento químico de 73% foi determinado por análise quantitativa de HPLC (HPLC-Método A; tR = 4,9 min), da solução do produto.

NMR ¹H (DMSO-d6, 400 MHz): 11,98 (1H, br), 10,07 (1 H, br), 7,54 (1 H, d), de 7,40 a 7,49 (3 H, m), de 7,20 a 7,30 (3 H, m).

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Claims

Reivindicações

1. CARBAMATOS, caracterizados por serem de Fórmula (I),

Z O ^R^N^N^OR³ (I), H R² em que

- R¹ é o H ou alquila C1-C6;

- R² é a metila;

- R³ é a alquila C1-C6, haloalquila C1-C6, cianoalquila C1-C6, nitroalquila C1-C6, arila, heteroarila de 5 ou 6 membros, ou arila-alquila C1-C6, em que os anéis de arila ou heteroarila são não substituídos, parcialmente ou totalmente halogenados, ou substituídos por um a cinco substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em CN, NO2, alquila C1-C6, haloalquila C1-C6, OH, alcóxi C1-C6, haloalcóxi C1-C6, formila, alquilcarbonila C1-C6, hidroxicarbonila, e alcoxicarbonila C1-C6; e

- Z é S;

com exceção de o carbamato ser:

H3CHN-C(=S)-N(CH3)-C(=O)-OC2H5.
2. CARBAMATOS, de acordo com a reivindicação 1, caracterizados por R³ ser alquila ou arila C1-C6, em que o anel de arila é não substituído ou substituído por um átomo de halogênio ou um grupo alquila C1C6.
3. CARBAMATOS, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 2, caracterizados por R¹ ser alquila C1-C6.
4. CARBAMATOS, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 2, caracterizados por R¹ ser metila.
5. CARBAMATOS, de acordo com a reivindicação 1, caracterizados por R¹ e R² serem ambos a metila.

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6. CAR BAM ATOS, de acordo com a reivindicação 1, caracterizados por R¹ ser metila e R³ ser fenila.
7. PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE CARBAMATOS de Fórmula (I), conforme definidos na reivindicação 1, caracterizado pelos compostos de (tio)ureia de Fórmula (II), ^r1\ JL ^r2 (||)

Η H em que R¹, R² e Z são conforme definidos na reivindicação 1;

são reagidos com ésteres do ácido clorofórmico de Fórmula (III)

O

em que R³ é conforme definido na reivindicação 1;

na presença de uma base.
8. PROCESSO, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelos compostos de (tio)ureia de Fórmula (II) serem preparados por (a) reação de iso(tio)cianatos de Fórmula (IV)

Z = C-N- R¹ (IV) em que R¹ e Z são conforme definidos na reivindicação 1;

com aminas de Fórmula (V)

H2N-2 (V) em que R² é conforme definido na reivindicação 1.
9. PROCESSO, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelos compostos de (tio)ureia de Fórmula (II) não estarem isolados, e a mistura de reação obtida na etapa (a) ser diretamente utilizada na reação para fornecer os carbamatos de Fórmula (I).