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BR112014000547B1 - STABLE AQUEOUS COMPOSITION IN PRECIPITATION - Google Patents

STABLE AQUEOUS COMPOSITION IN PRECIPITATION Download PDF

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BR112014000547B1
BR112014000547B1 BR112014000547-8A BR112014000547A BR112014000547B1 BR 112014000547 B1 BR112014000547 B1 BR 112014000547B1 BR 112014000547 A BR112014000547 A BR 112014000547A BR 112014000547 B1 BR112014000547 B1 BR 112014000547B1
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precipitation
sodium
salt
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Robert Emil Hodge
Jeffrey Douglas Webster
Robert M. Moriarty
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Kythera Biopharmaceuticals, Llc
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Abstract

formulações de ácido desoxicólico e sais do mesmo. a presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica aquosa consistindo em cerca de 0,4% m/v a menos de cerca de 2% m/v de um sal de ácido desoxicólico, em que a composição é mantida em um ph de cerca de 8,1 a cerca de 8,5 tal que a composição é estabilizada contra precipitação. são também descritos aqui métodos para estabilizar uma composição farmacêutica aquosa consistindo em cerca de 0,4% m/v a menos de cerca de 2% m/v de um sal de ácido desoxicólico contra precipitação, tal método consistindo na manutenção do ph da solução de cerca de 8,1 a cerca de 8,5.formulations of deoxycholic acid and salts thereof. The present invention relates to an aqueous pharmaceutical composition consisting of about 0.4% w/v to less than about 2% w/v of a deoxycholic acid salt, wherein the composition is maintained at a pH of about 8.1 to about 8.5 such that the composition is stabilized against precipitation. Also described herein are methods for stabilizing an aqueous pharmaceutical composition consisting of about 0.4% w/v to less than about 2% w/v of a deoxycholic acid salt against precipitation, such method consisting of maintaining the pH of the deoxycholic acid solution. about 8.1 to about 8.5.

Description

CAMPO DA INVENÇÃOFIELD OF INVENTION

[001] A presente invenção refere-se às formulações farmacêuti cas aquosas que contêm concentrações muito baixas de um sal de ácido desoxicólico ("DCA"), no qual a formulação é mantida em um pH de forma que a precipitação de DCA é substancialmente inibida. Em uma modalidade preferencial, a composição farmacêutica é tamponada para manter um pH fisiologicamente aceitável de forma que a composição seja apropriada para a injeção.[001] The present invention relates to aqueous pharmaceutical formulations containing very low concentrations of a salt of deoxycholic acid ("DCA"), in which the formulation is maintained at a pH such that precipitation of DCA is substantially inhibited . In a preferred embodiment, the pharmaceutical composition is buffered to maintain a physiologically acceptable pH so that the composition is suitable for injection.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃOBACKGROUND OF THE INVENTION

[002] Relatórios de literatura recentemente publicaram que as soluções aquosas de DCA têm propriedades de remoção de gordura quando injetadas em depósitos de gordura in vivo (vide, WO 2005/117900 e WO 2005/112942, US2005/0261258; US2005/0267080; US2006/127468 e US2006/0154906). O DCA injetado no tecido adiposo degrada as células de gordura através de um mecanismo citolítico para fornecer os resultados estéticos desejados.[002] Literature reports have recently published that aqueous solutions of DCA have grease removal properties when injected into grease deposits in vivo (see, WO 2005/117900 and WO 2005/112942, US2005/0261258; US2005/0267080; US2006 /127468 and US2006/0154906). DCA injected into adipose tissue degrades fat cells through a cytolytic mechanism to provide the desired aesthetic results.

[003] Não obstante os benefícios de formulações aquosas de DCA, verificou-se que em baixas concentrações de DCA (isto é, inferior ou cerca de 2% w/v;) em soluções aquosas que contêm, opcionalmente, álcool benzílico, é formado um precipitado após o armazenamento por um período de tempo. Surpreendentemente, observou-se que quanto menor a concentração do DCA, mais elevada é a taxa de precipitação não obstante qualquer alteração significativa do pH da solução. Esta precipitação em concentrações muito baixas é um problema para comercialização já que um precipitado é contraindicado para injeções subcutâneas de DCA.[003] Notwithstanding the benefits of aqueous formulations of DCA, it has been found that at low concentrations of DCA (ie, less than or about 2% w/v;) in aqueous solutions that optionally contain benzyl alcohol is formed a precipitate after storage for a period of time. Surprisingly, it was observed that the lower the concentration of DCA, the higher the precipitation rate despite any significant change in the pH of the solution. This precipitation at very low concentrations is a commercial problem as a precipitate is contraindicated for subcutaneous injections of DCA.

[004] Em cada regime de tratamento, os ensaios clínicos atuais de formulações aquosas de DCA empregam várias injeções de pe- quenas quantidades da formulação aquosa em diferentes locais, definindo o depósito de gordura a ser tratada.[004] In each treatment regimen, current clinical trials of aqueous formulations of ACD employ multiple injections of small amounts of the aqueous formulation in different locations, defining the fat deposit to be treated.

[005] Como é aparente, formulações aquosas de DCA usadas em tais tratamentos sobrepõem os problemas decorrentes da precipitação do DCA. Isso significa que uma solução aquosa inicialmente clara de DCA quando armazenada por um período de tempo irá formar um precipitado em concentrações comercialmente relevantes de DCA, não obstante o fato de que o pH dessas soluções está entre cerca de 7,50 e cerca de 8,0, que são substancialmente acima do pKa do ácido desoxicólico.[005] As is apparent, aqueous formulations of DCA used in such treatments overcome the problems arising from precipitation of DCA. This means that an initially clear aqueous solution of DCA when stored for a period of time will form a precipitate at commercially relevant concentrations of DCA, despite the fact that the pH of these solutions is between about 7.50 and about 8, 0, which are substantially above the pKa of deoxycholic acid.

[006] Assim, há uma necessidade de estabilizar as soluções aquo sas de baixa concentração de ácido desoxicólico ou um sal respectivo contra a precipitação durante uma vida útil de pelo menos 2 meses.Thus, there is a need to stabilize low concentration aqueous solutions of deoxycholic acid or a salt thereof against precipitation for a shelf life of at least 2 months.

SUMÁRIO DA INVENÇÃOSUMMARY OF THE INVENTION

[007] Descobriu-se surpreendentemente que soluções aquosas de um sal de ácido desoxicólico em concentrações de cerca de 0,4% w/v a menos de cerca de 2% w/v pode ser estabilizado ajustando o pH da solução para acima de cerca de 8 e de preferência de um pH fisio- logicamente aceitável de cerca de 8,1 a cerca de 8,5. O pH é mantido de preferência dentro desta escala usando tampões.It has surprisingly been found that aqueous solutions of a salt of deoxycholic acid at concentrations of about 0.4% w/v to less than about 2% w/v can be stabilized by adjusting the pH of the solution to above about about 8 and preferably a physiologically acceptable pH of from about 8.1 to about 8.5. The pH is preferably kept within this range using buffers.

[008] Da mesma forma, em um dos seus aspectos da composi ção, esta invenção é direcionada para formulações aquosas, essencialmente constituída por um sal de ácido desoxicólico numa concentração de cerca de 0,4% w/v a menos de cerca de 2% w/v e, opcionalmente, uma quantidade eficaz conservante de álcool benzílico em que formulações são estabilizadas contra precipitação, ajustando o pH da solução clara inicialmente formada a um pH de cerca de 8,1 a cerca de 8,5. Em outra modalidade, esta invenção é direcionada para uma formulação aquosa essencialmente constituída por um sal de ácido de- soxicólico numa concentração de cerca de 0,5% w/v de cerca de 1% w/v e, opcionalmente, uma quantidade eficaz conservante de álcool benzílico em que formulações são estabilizadas contra precipitação, ajustando o pH da solução clara inicialmente formada a um pH de cerca de 8,1 a cerca de 8,5.[008] Likewise, in one of its composition aspects, this invention is directed to aqueous formulations, essentially consisting of a salt of deoxycholic acid in a concentration of about 0.4% w/v and less than about 2% w/ve, optionally, a preservative effective amount of benzyl alcohol in which formulations are stabilized against precipitation by adjusting the pH of the initially formed clear solution to a pH of from about 8.1 to about 8.5. In another embodiment, this invention is directed to an aqueous formulation essentially comprising a salt of deoxycholic acid at a concentration of about 0.5% w/v to about 1% w/v, and optionally a preservative effective amount of benzyl alcohol in which formulations are stabilized against precipitation by adjusting the pH of the initially formed clear solution to a pH of from about 8.1 to about 8.5.

[009] Em outra modalidade, esta invenção é direcionada para uma formulação aquosa consistindo essencialmente em: uma solução aquosa estéril tamponada a um pH de cerca de 8,3; cerca de 0,5% w/v ou cerca de 1% w/v de um sal de ácido desoxicólico; opcionalmente, uma quantidade efetiva conservante de álcool benzílico; e cerca de 1% w/v de cloreto de sódio, em que a composição é estável contra precipitação.[009] In another embodiment, this invention is directed to an aqueous formulation consisting essentially of: a sterile aqueous solution buffered at a pH of about 8.3; about 0.5% w/v or about 1% w/v of a deoxycholic acid salt; optionally, a preservative effective amount of benzyl alcohol; and about 1% w/v sodium chloride, wherein the composition is stable against precipitation.

[010] Também descrito neste documento é um método para es tabilizar uma composição aquosa de um sal de ácido desoxicólico contra precipitação durante o armazenamento, em que a concentração de sal ácido desoxicólico é uma quantidade eficaz para lisar as células de gordura, desde que a quantidade de intervalos sal ácido desoxicólico de cerca de 0,4% w/v a menos de 2% w/v, tal método compreende: formar uma solução aquosa de um sal de ácido desoxicóli- co em um pH inicial acima seu pKa; ajustar o pH da solução aquosa a um pH de cerca de 8,1 a cerca 8,5; e opcionalmente, incluir uma quantidade suficiente de tampão para manter o pH em cerca de 8,1 a cerca de 8,5.[010] Also described in this document is a method for stabilizing an aqueous composition of a salt of deoxycholic acid against precipitation during storage, wherein the concentration of deoxycholic acid salt is an effective amount to lyse fat cells, provided that the The amount of deoxycholic acid salt ranges from about 0.4% w/v to less than 2% w/v, such method comprises: forming an aqueous solution of a deoxycholic acid salt at an initial pH above its pKa; adjusting the pH of the aqueous solution to a pH of from about 8.1 to about 8.5; and optionally, including a sufficient amount of buffer to maintain the pH at about 8.1 to about 8.5.

[011] Também descrito neste documento é um método para lisar uma célula de gordura, ompost por administrar à referida célula uma composição de acordo com esta invenção.[011] Also described in this document is a method for lysing a fat cell, ompost by administering to said cell a composition according to this invention.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOSBRIEF DESCRIPTION OF THE DRAWINGS

[012] A Fig. 1 ilustra (realce de 67 X) que uma composição aquo- sa de água e 0,9% w/v de álcool benzílico e nenhum desoxicolato de sódio contém apenas um traço de precipitado, que se presume ser partículas de tubulação de bioprene.[012] Fig. 1 illustrates (67X enhancement) that an aqueous composition of water and 0.9% w/v benzyl alcohol and no sodium deoxycholate contains only a trace of precipitate, which is presumed to be particles of bioprene tubing.

[013] A Fig. 2 ilustra (realce de 67 X) que uma composição aquosa de água, 0,5% w/v de desoxicolato de sódio e 0,9% w/v de álcool benzílico contém quantidades significativas de precipitado que se presume ser cristais de desoxicolato.[013] Fig. 2 illustrates (67X enhancement) that an aqueous composition of water, 0.5% w/v sodium deoxycholate and 0.9% w/v benzyl alcohol contains significant amounts of precipitate which presumed to be deoxycholate crystals.

[014] A Fig. 3 ilustra (realce de 67 X) que uma composição aquo sa de água, 1% w/v de desoxicolato de sódio e 0,9% w/v de álcool benzílico contém quantidades significativas de precipitado, embora menos de 0,5% w/v de desoxicolato de sódio. Como antes, o precipitado é presumido ser cristais de desoxicolato.[014] Fig. 3 illustrates (67X enhancement) that an aqueous composition of water, 1% w/v sodium deoxycholate and 0.9% w/v benzyl alcohol contains significant amounts of precipitate, although less of 0.5% w/v sodium deoxycholate. As before, the precipitate is presumed to be deoxycholate crystals.

[015] A Fig. 4 ilustra (realce de 67 X) que uma composição aquo sa de água, 2% w/v de desoxicolato de sódio e 0,9% w/v de álcool benzílico contém quantidades significativas de precipitado, mas substancialmente menor do que o observado nas Figs. 2 e 3.[015] Fig. 4 illustrates (67X enhancement) that an aqueous composition of water, 2% w/v sodium deoxycholate and 0.9% w/v benzyl alcohol contains significant amounts of precipitate, but substantially smaller than that seen in Figs. 2 and 3.

DESCRIÇÃO DETALHADADETAILED DESCRIPTION

[016] Como usado neste documento, certos termos têm os significados definidos a seguir.[016] As used in this document, certain terms have the meanings defined below.

[017] Todas as designações numéricas, por exemplo, pH, tempe ratura, tempo, concentração e peso molecular, incluindo intervalos, são aproximações que são variadas (+) ou (-) em acréscimos de 0,1. Deve-se entender, embora não esteja sempre explicitamente declarado, que todas as designações numéricas são precedidas pelo termo "cerca de". O termo "cerca de" também inclui o valor exato "X", além de pequenos acréscimos de "X" como "X + 0,1" ou "X - 0,1." Também deve-se entender, embora não esteja sempre explicitamente declarado, que os reagentes aqui descritos são meramente exemplares e que equivalentes de tais são conhecidos na técnica.[017] All numerical designations, eg pH, temperature, time, concentration and molecular weight, including ranges, are approximations that are varied (+) or (-) in increments of 0.1. It should be understood, though not always explicitly stated, that all numerical designations are preceded by the term "about". The term "about" also includes the exact value "X", plus small increments of "X" such as "X + 0.1" or "X - 0.1." It is also to be understood, although not always explicitly stated, that the reagents described herein are merely exemplary and that equivalents of such are known in the art.

[018] Neste documento, o termo "compreendendo" destina-se a dizer que as composições e os métodos incluem os elementos recitados, mas não excluem outros.[018] In this document, the term "comprising" is intended to mean that compositions and methods include the elements recited but do not exclude others.

[019] "Consiste essencialmente" quando usado para definir méto dos e composições, entende-se excluir quaisquer ingredientes ativos. Um "ingrediente ativo" é uma substância que se destina a apresentar atividade farmacológica ou outro efeito direto no diagnóstico, cura, mitigação, tratamento ou prevenção de doenças ou afetar a estrutura ou qualquer função do corpo humano. Assim, por exemplo, uma composição que consiste essencialmente de elementos conforme definido neste termo não exclui contaminantes de rastreamento do isolamento e do método de purificação e transportadoras farmaceuticamente aceitáveis, como soro fisiológico de tampão fosfato, conservantes e similares, mas excluiria enzimas como fosfatases e proteínas. Exemplos de não imitação de tais proteínas são heparina, albumina e similares.[019] "Consists essentially" when used to define methods and compositions, is understood to exclude any active ingredients. An "active ingredient" is a substance that is intended to have pharmacological activity or other direct effect in diagnosing, curing, mitigating, treating or preventing disease or affecting the structure or any function of the human body. Thus, for example, a composition consisting essentially of elements as defined in this term does not exclude trace contaminants from the isolation and purification method and pharmaceutically acceptable carriers such as phosphate buffer saline, preservatives and the like, but would exclude enzymes such as phosphatases and proteins. Examples of non-imitation of such proteins are heparin, albumin and the like.

[020] "Consistindo em" entende-se excluindo mais elementos de traço de outros ingredientes e etapas do método substancial para administrar as composições desta invenção. As modalidades definidas por cada um destes termos de transição estão no escopo da presente invenção.[020] "Consisting of" is meant excluding further trace elements of other ingredients and substantial method steps for administering the compositions of this invention. The modalities defined by each of these transition terms are within the scope of the present invention.

[021] Neste documento, o termo "sal de ácido desoxicólico" ou "um sal do mesmo" refere-se aos sais farmaceuticamente aceitáveis de (4R)-4-((3R,5R,10S,12S,13R,17R)-3,12-diidroxi-10,13-dimetilhexa decahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-17-il)pentanoato com um metal álcali ou um íon amônio como o cátion. Sais de metais álcalis são preferidos, com sais de sódio sendo mais preferidos.

Figure img0001
[021] In this document, the term "deoxycholic acid salt" or "a salt thereof" refers to the pharmaceutically acceptable salts of (4R)-4-((3R,5R,10S,12S,13R,17R)- 3,12-dihydroxy-10,13-dimethylhexa decahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl)pentanoate with an alkali metal or an ammonium ion as the cation. Alkali metal salts are preferred, with sodium salts being more preferred.
Figure img0001

[022] Desoxicolato de sódio ou sódio (4R)-4-((3R,5R,10S, 12S,13R, 17R)-3,12-di-hidróxi-10,13-dimetil-hexadeca-hidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-17-il)pentanoato pode ser preparado de acordo com os métodos descritos no PCT/US2010/061150 intitulado "Métodos para a Purificação de Ácido Desoxicólico" publicado em 17 de dezembro de 2010.[022] Sodium or sodium deoxycholate (4R)-4-((3R,5R,10S, 12S,13R, 17R)-3,12-dihydroxy-10,13-dimethyl-hexadecahydro-1H-cyclopenta [a]fenantren-17-yl)pentanoate can be prepared according to the methods described in PCT/US2010/061150 entitled "Methods for Purification of Deoxycholic Acid" published December 17, 2010.

[023] Como usado neste documento, o termo "formulação farma cêutica aquosa" refere-se a uma composição de um ácido desoxicólico ou um sal respectivo em água adequada para a administração a um paciente de preferência através de injeção subcutânea de uma seringa.[023] As used herein, the term "aqueous pharmaceutical formulation" refers to a composition of a deoxycholic acid or a salt thereof in water suitable for administration to a patient preferably via subcutaneous injection from a syringe.

[024] Como usado neste documento, o termo "tampão" refere-se a uma solução aquosa composta por uma mistura de um ácido fraco e sua base conjugada ou uma base fraca e seu ácido conjugado. Um tampão tem a propriedade que o pH da solução muda muito pouco quando uma pequena quantidade de ácido ou base é adicionada a ele. As soluções tampão são usadas como meios de manter o pH em um valor quase constante em uma variedade ampla de aplicações químicas. Exemplos de tampões adequados incluem tampões de fosfato e os conhecidos na literatura (vide, por exemplo, Troy, D.B., ed. (2005) Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st ed., Lippincott Williams & Wilkins).[024] As used herein, the term "buffer" refers to an aqueous solution composed of a mixture of a weak acid and its conjugate base or a weak base and its conjugate acid. A buffer has the property that the pH of the solution changes very little when a small amount of acid or base is added to it. Buffer solutions are used as a means of keeping the pH at an almost constant value in a wide variety of chemical applications. Examples of suitable buffers include phosphate buffers and those known in the literature (see, for example, Troy, D.B., ed. (2005) Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st ed., Lippincott Williams & Wilkins).

[025] Como usado neste documento, o termo "base" refere-se a vários compostos moléculas ou íons geralmente solúveis em água que em solução têm um pH maior que 7. Tais compostos, moléculas ou íons são capazes de assumir um próton de um ácido ou são capazes de dar um par não compartilhado de elétrons a um ácido. Exemplos de bases adequadas incluem bicarbonatos e carbonatos de metal, por exemplo, carbonato de sódio, carbonato de cálcio, carbonato de magnésio, carbonato de zinco, bicarbonato de sódio e afins; e hidróxidos de metal, por exemplo, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio e afins, tais como os conhecidos na literatura (vide, por exemplo, Troy, D.B., ed. (2005) Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st ed., Lippincott Williams & Wilkins).[025] As used herein, the term "base" refers to various compounds, molecules or ions generally soluble in water that in solution have a pH greater than 7. Such compounds, molecules or ions are capable of taking on a proton from a acid or are capable of giving an unshared pair of electrons to an acid. Examples of suitable bases include metal bicarbonates and carbonates, for example sodium carbonate, calcium carbonate, magnesium carbonate, zinc carbonate, sodium bicarbonate and the like; and metal hydroxides, for example, sodium hydroxide, potassium hydroxide and the like, such as those known in the literature (see, for example, Troy, DB, ed. (2005) Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st ed. ., Lippincott Williams & Wilkins).

[026] Como usado neste documento, o termo "metais carbonatos" refere-se ao sal de metal de CO32-. Por exemplo, carbonato de sódio, carbonato de cálcio, carbonato de magnésio, carbonato de zinco e similares.[026] As used herein, the term "carbonate metals" refers to the metal salt of CO32-. For example, sodium carbonate, calcium carbonate, magnesium carbonate, zinc carbonate and the like.

[027] Como usado aqui, "bicarbonatos metal" refere-se ao sal de metal de HCO3-. Por exemplo, bicarbonato de sódio e similares.[027] As used herein, "metal bicarbonates" refers to the metal salt of HCO3-. For example baking soda and the like.

[028] Como usado aqui, o termo "hidróxidos metálicos" refere-se ao sal de metal de -OH. Por exemplo, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio e similares.[028] As used herein, the term "metal hydroxides" refers to the metal salt of -OH. For example, sodium hydroxide, potassium hydroxide and the like.

[029] Como usado aqui, os termos "água estéril" ou "água para injeção" referem-se a uma preparação de água estéril apirogênica para injeção que não contém agente antimicrobiano, bacteriostático ou tampão adicionado. Em geral, a concentração osmolar de aditivos totaliza pelo menos 112 mOsm/litro (dois quintos da osmolaridade normal do fluido extracelular -280 mOsm/litro).[029] As used herein, the terms "sterile water" or "water for injection" refer to a preparation of non-pyrogenic sterile water for injection that contains no antimicrobial, bacteriostatic, or added buffer. In general, the osmolar concentration of additives totals at least 112 mOsm/liter (two-fifths of the normal osmolarity of the extracellular fluid -280 mOsm/liter).

[030] Como usado neste documento, o termo "álcool benzílico" refere-se ao composto .

Figure img0002
[030] As used herein, the term "benzyl alcohol" refers to the compound.
Figure img0002

[031] Como usado neste documento, o termo "precipitação" refere-se à formação de um sólido em uma solução e é facilmente diferenciada a partir da formação de gel.[031] As used herein, the term "precipitation" refers to the formation of a solid in a solution and is easily differentiated from gel formation.

[032] Como usado neste documento, o termo "solução" refere-se a uma mistura substancialmente homogênea composta por duas ou mais substâncias dissolvidas em um solvente.[032] As used herein, the term "solution" refers to a substantially homogeneous mixture composed of two or more substances dissolved in a solvent.

[033] Como usado neste documento, os termos "inibe substanci almente a precipitação" e "inibe a precipitação" significa inibir a maioria ou toda precipitação visível a fim de manter a homogeneidade por um período de tempo variando de pelo menos 1 mês a pelo menos 1 ano.[033] As used in this document, the terms "substantially inhibit precipitation" and "inhibit precipitation" mean to inhibit most or all visible precipitation in order to maintain homogeneity for a period of time ranging from at least 1 month to at least minus 1 year.

[034] Como usado neste documento, o termo "desvio padrão re- lativo para homogeneidade" ou "HE" refere-se ao valor obtido dividindo-se o desvio padrão de homogeneidade pelo valor absoluto da média. Um HE menor que 10 indica homogeneidade muito boa.[034] As used in this document, the term "standard deviation relative to homogeneity" or "HE" refers to the value obtained by dividing the standard deviation of homogeneity by the absolute value of the mean. An HE less than 10 indicates very good homogeneity.

FORMULAÇÕESFORMULATIONS

[035] Conhecimento sobre a estabilidade química e física de uma composição de drogas na meio desejado para entrega é valioso. A longo prazo, a estabilidade da composição irá ditar a vida útil do produto comercializado. É preferível que o ingrediente ativo em uma composição farmacêutica esteja na concentração necessária quando administrado a um paciente.[035] Knowledge about the chemical and physical stability of a drug composition in the desired medium for delivery is valuable. In the long term, the stability of the composition will dictate the shelf life of the marketed product. It is preferable that the active ingredient in a pharmaceutical composition is at the required concentration when administered to a patient.

[036] Na discussão abaixo, o desoxicolato de sódio é recitado apenas para fins ilustrativos e entende-se que outros sais farmaceuti- camente aceitáveis de ácido desoxicólico podem ser usados de forma permutavelmente com o sal de sódio.[036] In the discussion below, sodium deoxycholate is recited for illustrative purposes only and it is understood that other pharmaceutically acceptable salts of deoxycholic acid can be used interchangeably with the sodium salt.

[037] Métodos clínicos atuais para a administração de um deso- xicolato de sódio a um paciente para dissolver a gordura incluem a administração através de injeções subcutâneas de uma baixa concentração (isto é, < 2% w/v) de uma solução aquosa de sal de ácido desoxi- cólico onde a quantidade de sal de ácido desoxicólico é suficiente para lisar as células de gordura (cerca de 0,4% w/v e superior). Em tais concentrações, como foi mostrado, a baixa concentração é benéfica para a remoção segura e eficaz de depósitos de gordura no corpo. No entanto, foi observado que um precipitado forma-se a tais concentrações relativamente baixas de desoxicolato de sódio em meios aquosos. Esta precipitação resulta em uma vida útil limitada de soluções aquosas de desoxicolato de sódio, mesmo em baixas temperaturas (3-5°C). Em uma modalidade, o sal de sódio pode ser substituído por outro sal de metal álcali.[037] Current clinical methods for administering a sodium deoxycholate to a patient to dissolve fat include administration via subcutaneous injections of a low concentration (ie, < 2% w/v) of an aqueous solution of deoxycholic acid salt where the amount of deoxycholic acid salt is sufficient to lyse fat cells (about 0.4% w/v and higher). At such concentrations, as shown, the low concentration is beneficial for the safe and effective removal of fat deposits from the body. However, it has been observed that a precipitate forms at such relatively low concentrations of sodium deoxycholate in aqueous media. This precipitation results in a limited shelf life of aqueous sodium deoxycholate solutions, even at low temperatures (3-5°C). In one embodiment, the sodium salt can be replaced with another alkali metal salt.

[038] Esta instabilidade de soluções aquosas de desoxicolato de sódio pode ser contornada pela preparação de uma solução aquosa de desoxicolato de sódio na concentração de cerca de 5% a cerca de 16% w/v e tendo o praticante diluído a composição farmacêutica da solução de desoxicolato de sódio antes do uso. Considerando que este método de diluição é eficaz para permitir a estabilidade do armazenamento e a dosagem eficaz do paciente, não é ideal como um método para uso rotineiro especialmente se uma solução injetável estéril de não mais de cerca de 2 mL for necessária. Além disso, planos clínicos atuais incluem até 50 injeções por sessão de tratamento.[038] This instability of aqueous solutions of sodium deoxycholate can be circumvented by preparing an aqueous solution of sodium deoxycholate in a concentration of about 5% to about 16% w/v and having the practitioner diluted the pharmaceutical composition of the solution. sodium deoxycholate before use. Since this method of dilution is effective in allowing storage stability and effective patient dosing, it is not ideal as a method for routine use especially if a sterile injectable solution of no more than about 2 mL is required. In addition, current clinical plans include up to 50 injections per treatment session.

[039] Observou-se que as formulações aquosas do desoxicolato de sódio a concentrações que variam de cerca de 0,4% w/v a menos de cerca de 2% w/v% podem ser estabilizadas ajustando o pH da solução. Esta invenção é dirigida para uma formulação aquosa essencialmente constituída por um sal de ácido desoxicólico em concentrações que variam de cerca de 0,4% w/v a menos de cerca de 2% w/v e, opcionalmente, um excipiente farmaceuticamente aceitável como uma quantidade eficaz conservante de álcool benzílico e/ou um tampão de ajuste de pH, em que a formulação é mantida em um pH de cerca de 8,1 a cerca de 8,5.[039] It has been observed that aqueous formulations of sodium deoxycholate at concentrations ranging from about 0.4% w/v to less than about 2% w/v% can be stabilized by adjusting the pH of the solution. This invention is directed to an aqueous formulation consisting essentially of a salt of deoxycholic acid in concentrations ranging from about 0.4% w/v to less than about 2% w/v and optionally a pharmaceutically acceptable excipient as an effective amount. benzyl alcohol preservative and/or a pH adjustment buffer, wherein the formulation is maintained at a pH of from about 8.1 to about 8.5.

[040] Em outra modalidade, a formulação aquosa é liofilizada pa ra fornecer para uma composição estável que está pronta para ser re-constituída pela adição de uma quantidade adequada de água. Nesta modalidade, esta invenção compreende composições liofilizadas conforme descrito acima que, opcionalmente, contêm ainda um auxílio de liofilização.[040] In another embodiment, the aqueous formulation is lyophilized to provide a stable composition that is ready to be reconstituted by adding a suitable amount of water. In this embodiment, this invention comprises lyophilized compositions as described above which, optionally, further contain a lyophilization aid.

[041] Em uma modalidade, a formulação aquosa contém cerca de 0,5% w/v de um sal de ácido desoxicólico. Em outra modalidade, a formulação aquosa contém cerca de 1% w/v de um sal de ácido deso- xicólico.[041] In one embodiment, the aqueous formulation contains about 0.5% w/v of a deoxycholic acid salt. In another embodiment, the aqueous formulation contains about 1% w/v of a deoxycholic acid salt.

[042] Em uma outra modalidade, a água utilizada na formulação aquosa é água estéril. Em ainda outra modalidade, o quantidade efeti- va de conservante de álcool benzílico é cerca de 0,9% w/v de benzílico álcool e o pH da formulação é cerca de 8,3. Em uma modalidade, o referido sal é um sal de metal álcali. Em outra modalidade, o referido sal é um sal de sódio.[042] In another modality, the water used in the aqueous formulation is sterile water. In yet another embodiment, the effective amount of benzyl alcohol preservative is about 0.9% w/v benzyl alcohol and the pH of the formulation is about 8.3. In one embodiment, said salt is an alkali metal salt. In another embodiment, said salt is a sodium salt.

[043] Em uma modalidade, as formulações farmacêuticas descri tas neste documento são adequadas para injeção em um ser humano. O método de injeção pode ser qualquer tipo de injeção, tal como a injeção subcutânea, bem como outras formas de injeção.[043] In one embodiment, the pharmaceutical formulations described in this document are suitable for injection into a human. The injection method can be any type of injection, such as subcutaneous injection, as well as other forms of injection.

[044] Em um aspecto preferencial da presente invenção, a preci pitação do sal de ácido desoxicólico na formulação aquosa é inibida por um período de pelo menos seis meses. Em outro aspecto, a precipitação é inibida por um período de pelo menos cerca de um ano. Em outro aspecto, a precipitação é inibida por um período de pelo menos cerca de dois anos.[044] In a preferred aspect of the present invention, the precipitation of the deoxycholic acid salt in the aqueous formulation is inhibited for a period of at least six months. In another aspect, precipitation is inhibited for a period of at least about a year. In another aspect, precipitation is inhibited for a period of at least about two years.

[045] Observa-se que quando armazenado em diferentes tempe raturas, por exemplo, a temperatura ambiente ou fria, a formulação pode ter uma maior vida útil. Em determinadas modalidades, a composição é armazenada em uma temperatura de cerca de 17°C a cerca de 27°C. Em algumas modalidades, a temperatura da formulação é aumentada a uma temperatura de cerca de 25°C a cerca de 37°C. Em outras modalidades, a formulação é armazenada em uma temperatura de cerca de 2°C a cerca de 8°C.[045] It is observed that when stored at different temperatures, for example, at room temperature or cold, the formulation can have a longer shelf life. In certain embodiments, the composition is stored at a temperature of from about 17°C to about 27°C. In some embodiments, the temperature of the formulation is increased to a temperature from about 25°C to about 37°C. In other embodiments, the formulation is stored at a temperature of from about 2°C to about 8°C.

[046] Em determinadas modalidades, o pH da formulação varia de cerca de 8,1 a cerca de 8,5. Em uma modalidade, o pH da composição é cerca de 8,1 ou, alternativamente, cerca de 8,2 ou, alternativamente, cerca de 8,3 ou, alternativamente, cerca de 8,4 ou, alternativamente, cerca de 8,5. Em uma modalidade preferencial, o pH da formulação é cerca de 8,3.[046] In certain embodiments, the pH of the formulation ranges from about 8.1 to about 8.5. In one embodiment, the pH of the composition is about 8.1 or alternatively about 8.2 or alternatively about 8.3 or alternatively about 8.4 or alternatively about 8.5 . In a preferred embodiment, the pH of the formulation is about 8.3.

[047] Em uma modalidade, o pH é estabelecido pelo uso de uma base. Observa-se que qualquer base pode ser usado para aumentar o pH da composição, desde que ele não reaja com o desoxicolato de sódio e não causará danos ao paciente. Em algumas modalidades, a base é selecionada do grupo constituído por carbonatos de metal, metais bicarbonatos, hidróxidos metálicos ou uma mistura dos mesmos. Exemplos de bases incluem, entre outras, uma base selecionada do grupo constituído por carbonato de sódio, carbonato de cálcio, carbonato de magnésio, carbonato de zinco, bicarbonato de sódio, hidróxido de sódio e hidróxido de potássio ou uma mistura destes. Em uma modalidade, a base é o hidróxido de sódio.[047] In one embodiment, the pH is established by using a base. It is noted that any base can be used to increase the pH of the composition as long as it does not react with sodium deoxycholate and will not harm the patient. In some embodiments, the base is selected from the group consisting of metal carbonates, metal bicarbonates, metal hydroxides, or a mixture thereof. Examples of bases include, among others, a base selected from the group consisting of sodium carbonate, calcium carbonate, magnesium carbonate, zinc carbonate, sodium bicarbonate, sodium hydroxide and potassium hydroxide or a mixture thereof. In one embodiment, the base is sodium hydroxide.

[048] Em certos casos, o pH da composição pode ser mantido em pH desejado durante o armazenamento com o uso de um tampão. Vários tampões são conhecidos na técnica e é previsto que qualquer tampão com capacidade de tampão no pH desejado pode ser usado em formulações descritas neste documento. Em uma modalidade, o tampão é um tampão de fosfato. A quantidade de fosfato na composição pode ser determinada para fornecer uma concentração de sal e um pH desejado. Em uma modalidade, a composição compreende um tampão de fosfato de cerca de 10 mM. Em uma modalidade preferencial, a composição compreende um tampão de fosfato de sódio dibási- co de cerca de 10 mM.[048] In certain cases, the pH of the composition can be maintained at the desired pH during storage with the use of a buffer. Various buffers are known in the art and it is envisioned that any buffer with buffering capacity at the desired pH can be used in the formulations described herein. In one embodiment, the buffer is a phosphate buffer. The amount of phosphate in the composition can be determined to provide a desired salt concentration and pH. In one embodiment, the composition comprises a phosphate buffer of about 10 mM. In a preferred embodiment, the composition comprises a dibasic sodium phosphate buffer of about 10 mM.

[049] Em algumas modalidades, a composição é composta por pelo menos um excipiente para ajudar a alcançar uma composição com propriedades desejadas, como maior solubilidade, conservação ou para fornecer uma solução isotônica. Tais excipientes são conhecidos na técnica. Em uma modalidade, a composição é composta por cerca de 1% w/v de cloreto de sódio. Em outra modalidade, a composição compreende cerca de 0,9% w/v de álcool benzílico. Em algumas modalidades, a composição compreende cerca de 0,9% w/v de álcool benzílico e cerca de 1% w/v de cloreto de sódio.[049] In some embodiments, the composition is composed of at least one excipient to help achieve a composition with desired properties, such as greater solubility, conservation or to provide an isotonic solution. Such excipients are known in the art. In one embodiment, the composition is about 1% w/v sodium chloride. In another embodiment, the composition comprises about 0.9% w/v benzyl alcohol. In some embodiments, the composition comprises about 0.9% w/v benzyl alcohol and about 1% w/v sodium chloride.

[050] Em algumas modalidades, o pH da composição é estabele- cido pelo uso de uma base e, opcionalmente, mantido pelo uso de um tampão.[050] In some embodiments, the pH of the composition is established by the use of a base and, optionally, maintained by the use of a buffer.

[051] Em uma modalidade preferencial, esta invenção fornece uma composição estabilizada que inclui:um tampão de fosfato de um pH de cerca de 8,3;cerca de 0,5% w/v ou cerca de 1% w/v de desoxicolato de sódio;uma quantidade efetiva conservante de álcool benzílico; e cerca de 1% w/v de cloreto de sódio, em que a composição é estabilizada contra precipitação.[051] In a preferred embodiment, this invention provides a stabilized composition that includes: a phosphate buffer of a pH of about 8.3; about 0.5% w/v or about 1% w/v deoxycholate sodium; an effective preservative amount of benzyl alcohol; and about 1% w/v sodium chloride, wherein the composition is stabilized against precipitation.

[052] Em uma outra modalidade, o tampão de fosfato é um tam pão de fosfato de sódio dibásico de 10 mM.[052] In another embodiment, the phosphate buffer is a 10 mM dibasic sodium phosphate buffer.

[053] Em uma modalidade, a quantidade efetiva de conservante de álcool benzílico é cerca de 0,9% w/v.[053] In one embodiment, the effective amount of benzyl alcohol preservative is about 0.9% w/v.

[054] As formulações descritas neste documento compõem de cerca de 0,4% w/v a menos de cerca de 2% w/v de um sal de ácido desoxicólico em água mantida a um pH suficiente para inibir substancialmente a precipitação do sal de ácido desoxicólico. A quantidade de precipitação ou homogeneidade da composição pode ser medida usando vários métodos. Por exemplo, isso pode ser medido quantitativamente usando espalhamento de luz iluminando a composição com um espectrofotômetro. Ou, alternativamente, a homogeneidade pode ser medida qualitativamente observando a clareza visual da solução com o olho. Em algumas modalidades, a composição tem um desvio padrão relativo para homogeneidade de menos de 5%. Alternativa-mente, a composição tem um desvio padrão relativo para homogeneidade de menos de cerca de 4% ou, alternativamente, cerca de 3% ou, alternativamente, cerca de 2% ou, alternativamente, cerca de 1%.[054] The formulations described herein comprise from about 0.4% w/v to less than about 2% w/v of a salt of deoxycholic acid in water maintained at a pH sufficient to substantially inhibit precipitation of the acid salt deoxycholic. The amount of precipitation or homogeneity of the composition can be measured using various methods. For example, this can be measured quantitatively using light scattering by illuminating the composition with a spectrophotometer. Or, alternatively, homogeneity can be qualitatively measured by looking at the visual clarity of the solution with the eye. In some embodiments, the composition has a relative standard deviation for homogeneity of less than 5%. Alternatively, the composition has a relative standard deviation for homogeneity of less than about 4% or alternatively about 3% or alternatively about 2% or alternatively about 1%.

[055] Em outra modalidade, esta invenção é direcionada para uma composição consistindo essencialmente de: uma solução aquosa estéril tamponada a um pH de cerca de 8,3; cerca de 0,5% w/v ou 1% w/v de desoxicolato de sódio; cerca de 0,9% w/v de álcool benzílico; e cerca de 1% w/v de cloreto de sódio, em que a composição é estável contra precipitação.[055] In another embodiment, this invention is directed to a composition consisting essentially of: a sterile aqueous solution buffered to a pH of about 8.3; about 0.5% w/v or 1% w/v sodium deoxycholate; about 0.9% w/v benzyl alcohol; and about 1% w/v sodium chloride, wherein the composition is stable against precipitation.

[056] Em outra modalidade, esta invenção é direcionada para uma composição consistindo de:uma solução aquosa tamponada a um pH de cerca de 8,3;cerca de 0,5% w/v ou cerca de 1% w/v de desoxicolato de sódio;cerca de 0,9% w/v de álcool benzílico; ecerca de 1% w/v de cloreto de sódio, em que a composição é estável contra precipitação.[056] In another embodiment, this invention is directed to a composition consisting of: an aqueous solution buffered at a pH of about 8.3; about 0.5% w/v or about 1% w/v deoxycholate sodium; about 0.9% w/v benzyl alcohol; and about 1% w/v sodium chloride, wherein the composition is stable against precipitation.

[057] Em algumas modalidades, as soluções aqui não incluem lipídios, fosfolipídios ou fosfatidilcolina. Em algumas modalidades, as soluções neste documento incluem até 5% w/w, w/v ou v/v lipídios, fosfolipídios especificamente, ou mais especificamente fosfatidilcolina. De preferência, a quantidade de lipídios usada é menor que o de de- soxicolato de sódio ou outro sal de ácido desoxicólico.[057] In some embodiments, solutions here do not include lipids, phospholipids, or phosphatidylcholine. In some embodiments, solutions herein include up to 5% w/w, w/v or v/v lipids, specifically phospholipids, or more specifically phosphatidylcholine. Preferably, the amount of lipid used is less than that of sodium deoxycholate or another salt of deoxycholic acid.

[058] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica aquosa da invenção pode incluir ainda um segundo agente terapêutico selecionado do grupo constituído por: agentes antimicrobianos, vaso- constritores, agentes antitrombóticos agentes anticoagulantes, antide- pressivos, agentes anti-inflamatórios, analgésicos, agentes de dispersão, agentes antidispersão, potenciadores de penetração, esteroides, tranquilizantes, relaxantes musculares e agentes contra diarreia. Em algumas modalidades, uma solução está em um contêiner que contém até 500 mL de solução. Tal recipiente pode ser uma seringa ou recipiente de seringa recarregável.[058] In some embodiments, the aqueous pharmaceutical composition of the invention may further include a second therapeutic agent selected from the group consisting of: antimicrobial agents, vasoconstrictors, antithrombotic agents, anticoagulant agents, antidepressants, anti-inflammatory agents, analgesics, agents dispersal agents, anti-dispersion agents, penetration enhancers, steroids, tranquilizers, muscle relaxants and anti-diarrhoea agents. In some embodiments, a solution is in a container that holds up to 500 mL of solution. Such container may be a syringe or refillable syringe container.

[059] Em algumas modalidades, as formulações compõem ainda uma molécula conhecida por fazer com que a gordura para morra por um mecanismo ortogonal. Tais moléculas incluem antagonistas de neuropeptídeo Y (NPY) incluindo, entre outros, antagonistas dos receptores NPY, tais como BIBP-3226 (Amgen), BIBO-3304 (Boehringer Ingleheim), BMS-192548 e AR-H040922 (Bristol-Myers Squibb), LY- 357897 (Eli Lilly), 1229U91 e GW438014S (GlaxoSmithKline), JNJ- 5207787 (Johnson & Johnson), Lu-AA-44608 (Lundbeck), MK-0557 (Merck NPY), NGD-95-1(Neurgogen), NLX-E201 (Neurologix), CGP- 71683 (Novartis), PD-160170 (Pfizer), SR-120819A, BIIE0246, e S.A.0204 (Sanofi Aventis), S-2367 (Shiongli), di-hidropiridina e derivados de di-hidropiridina que são antagonistas dos receptores NPY NGD-95-1 (Neurgogen), NLX-E201 (Neurologix), compostos bicíclicos que são antagonistas dos receptores NPY, antagonistas dos receptores NPY carbazol e compostos tricíclicos que são antagonistas dos receptores NPY (ver, por exemplo, WO 2006/133160 e U.S. 6.313.128). Também são contemplados peptídeos de gordura seletiva pro-apoptótico tais como o peptídeo CKGGRAKDC que retornam à vasculatura de gordura branca (vide, Kolonin M.G. et al., Nat. Med., 2004, 10 (6): 625-32).[059] In some modalities, the formulations even comprise a molecule known to cause fat to die by an orthogonal mechanism. Such molecules include neuropeptide Y (NPY) antagonists including, but not limited to, NPY receptor antagonists such as BIBP-3226 (Amgen), BIBO-3304 (Boehringer Ingleheim), BMS-192548 and AR-H040922 (Bristol-Myers Squibb) , LY-357897 (Eli Lilly), 1229U91 and GW438014S (GlaxoSmithKline), JNJ-5207787 (Johnson & Johnson), Lu-AA-44608 (Lundbeck), MK-0557 (Merck NPY), NGD-95-1(Neurgogen) , NLX-E201 (Neurologix), CGP-71683 (Novartis), PD-160170 (Pfizer), SR-120819A, BIIE0246, and SA0204 (Sanofi Aventis), S-2367 (Shiongli), dihydropyridine and di derivatives -hydropyridine which are NPY receptor antagonists NGD-95-1 (Neurgogen), NLX-E201 (Neurologix), bicyclic compounds which are NPY receptor antagonists, NPY receptor antagonists carbazole, and tricyclic compounds which are NPY receptor antagonists (see, for example WO 2006/133160 and US 6,313,128). Pro-apoptotic selective fat peptides such as the CKGGRAKDC peptide that return to the white fat vasculature are also contemplated (see, Kolonin M.G. et al., Nat. Med., 2004, 10 (6): 625-32).

[060] Outro aspecto da invenção se refere à mistura de ácidos de bile adipo-ablativos, tais como ácido desoxicólico (DCA) com agentes que matam os adipócitos. Em um aspecto, esta invenção contempla um meio para potencializar os efeitos estéticos das injeções de deso- xicolato através da mistura, no desoxicolato injetado, de uma molécula que faz com que a gordura morra por meio de um mecanismo ortogonal. Exemplos de tais moléculas candidatas incluem, entre outras, antagonistas de neuropeptídeo Y (NPY) e peptídeos pró-apoptóticos seletivos de gordura. Já que a morte de células de gordura pode ser necessária para mediar os efeitos desejados, os efeitos de um agente com capacidade de matar a gordura podem ser potencializados através da adição de uma molécula com efeitos potentes para matar células de gordura. Além disso, as moléculas que requerem acesso à vas- culatura matar (como certos peptídeos pró-apoptóticos que se ligam a proteínas expressadas no lado luminal dos capilares) podem obter acesso a estas proteínas porque o desoxicolato pode causar vazamento vascular. Assim, esses agentes podem ser sinérgicos com de- soxicolato potencialmente criando meios mais potentes para mediar o contorno corporal em menos sessões terapêuticas.[060] Another aspect of the invention relates to the mixture of adipo-ablative bile acids, such as deoxycholic acid (DCA) with agents that kill adipocytes. In one aspect, this invention contemplates a means of enhancing the aesthetic effects of deoxycholate injections by mixing, into the injected deoxycholate, a molecule that causes fat to die through an orthogonal mechanism. Examples of such candidate molecules include, among others, neuropeptide Y (NPY) antagonists and fat selective pro-apoptotic peptides. Since fat cell death may be necessary to mediate the desired effects, the effects of an agent with the ability to kill fat can be potentiated by the addition of a molecule with potent fat cell killing effects. In addition, molecules that require access to the vasculature to kill (such as certain pro-apoptotic peptides that bind to proteins expressed on the luminal side of capillaries) can gain access to these proteins because deoxycholate can cause vascular leakage. Thus, these agents can be synergistic with deoxycholate potentially creating more potent means to mediate body contour in fewer therapeutic sessions.

[061] Exemplos de antagonistas NPY incluem, entre outros, antagonistas dos receptores NPY, como BIBP-3226 (Amgen), BIBO-3304 (Boehringer Ingleheim), BMS-192548 e AR-H040922 (Bristol-Myers Squibb), LY-357897 (Eli Lilly), 1229U91 e GW438014S (GlaxoSmithKline), JNJ-5207787 (Johnson & Johnson), Lu-AA-44608 (Lundbeck), MK-0557 (Merck NPY), NGD-95-1 (Neurgogen), NLX-E201 (Neurolo- gix), CGP-71683 (Novartis), PD-160170 (Pfizer), SR-120819A, BIIE0246, e S.A.0204 (Sanofi Aventis), S-2367 (Shiongli), di- hidropiridina e derivados de di-hidropiridina que são antagonistas dos receptores NPY, compostos bicíclicos que são antagonistas dos receptores NPY, antagonistas dos receptores NPY de carbazol e compostos tricíclicos que são antagonistas dos receptores NPY. Veja, por exemplo, WO 2006/133160 e US 6.313.128.[061] Examples of NPY antagonists include, among others, NPY receptor antagonists such as BIBP-3226 (Amgen), BIBO-3304 (Boehringer Ingleheim), BMS-192548 and AR-H040922 (Bristol-Myers Squibb), LY-357897 (Eli Lilly), 1229U91 and GW438014S (GlaxoSmithKline), JNJ-5207787 (Johnson & Johnson), Lu-AA-44608 (Lundbeck), MK-0557 (Merck NPY), NGD-95-1 (Neurgogen), NLX-E201 (Neurologix), CGP-71683 (Novartis), PD-160170 (Pfizer), SR-120819A, BIIE0246, and SA0204 (Sanofi Aventis), S-2367 (Shiongli), dihydropyridine and dihydropyridine derivatives which are NPY receptor antagonists, bicyclic compounds which are NPY receptor antagonists, carbazole NPY receptor antagonists and tricyclic compounds which are NPY receptor antagonists. See, for example, WO 2006/133160 and US 6,313,128.

[062] Peptídeos pró-apoptóticos seletivos de gordura exemplars incluem, entre outros, peptídeo CKGGRAKDC que se direciona à vas- culatura de gordura branca. Veja, Kolonin M.G. et al., Nat. Med. Junho 10(6): 625-32 (2004).[062] Exemplary fat-selective pro-apoptotic peptides include, among others, CKGGRAKDC peptide that targets the white fat vasculature. See, Kolonin M.G. et al., Nat. Med. Jun 10(6): 625-32 (2004).

[063] Desoxicolato de sódio ou sódio (4R)-4- ((3R,5R,10S,12S,13R, 17R)-3,12-di-hidróxi-10,13-dimetilhexadeca-hidro-1H-ciclopenta[a]fenantreno-17-il)pentanoato pode ser preparado de acordo com os métodos descritos em PCT/US2010/061150 intitula- do "Methods for the Purification of Deoxycholic Acid", depositado em 17 de dezembro de 2010. Outros sais de ácido desoxicólico podem ser preparados da mesma forma pela pessoa versada na técnica.[063] Sodium or sodium deoxycholate (4R)-4-((3R,5R,10S,12S,13R,17R)-3,12-dihydroxy-10,13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta[a []phenanthrene-17-yl)pentanoate can be prepared according to the methods described in PCT/US2010/061150 entitled "Methods for the Purification of Deoxycholic Acid", filed December 17, 2010. Other salts of deoxycholic acid may be prepared in the same way by the person skilled in the art.

MÉTODOSMETHODS

[064] São descritos neste documento métodos para estabilizar uma formulação aquosa do sal do ácido desoxicólico contra precipitação durante o armazenamento, em que a concentração de ou um sal do mesmo é uma quantidade eficaz para lisar células de gordura, desde que a quantidade de sal varie de cerca de 0,4% m/v a cerca menos de 2% m/v, qual o método compreende: formação de uma solução aquosa do sal de ácido desoxicó- lico em um pH inicial acima de seu pKa; ajuste do pH da solução aquosa a um pH em cerca de 8,1 a cerca 8,5; e[064] Described herein are methods for stabilizing an aqueous formulation of the salt of deoxycholic acid against precipitation during storage, wherein the concentration of or a salt thereof is an effective amount to lyse fat cells, provided that the amount of salt ranges from about 0.4% m/v to about less than 2% m/v, which method comprises: forming an aqueous solution of the deoxycholic acid salt at an initial pH above its pKa; adjusting the pH of the aqueous solution to a pH of from about 8.1 to about 8.5; and

[065] Opcionalmente, incluindo uma quantidade suficiente de tampão para manter o pH em de cerca de 8,1 a cerca de 8,5.[065] Optionally including a sufficient amount of buffer to maintain the pH at from about 8.1 to about 8.5.

[066] Em um aspecto desta invenção, métodos descritos neste documento substancialmente estabilizam a formulação do sal do ácido desoxicólico contra precipitação durante um período de tempo, de preferência, de pelo menos seis meses. Em outro aspecto, os métodos estabilizam a formulação do sal do ácido desoxicólico contra precipitação por um período de pelo menos cerca de um ano. Em ainda outro aspecto, os métodos estabilizam a formulação do sal do ácido desoxi- cólico contra precipitação por um período de pelo menos cerca de dois anos.[066] In one aspect of this invention, methods described herein substantially stabilize the deoxycholic acid salt formulation against precipitation over a period of time, preferably at least six months. In another aspect, the methods stabilize the deoxycholic acid salt formulation against precipitation for a period of at least about one year. In yet another aspect, the methods stabilize the deoxycholic acid salt formulation against precipitation for a period of at least about two years.

[067] Verificou-se que o pH da solução pode inibir a precipitação do ácido desoxicólico ou um sal do mesmo em concentrações de cerca de 0,4% m/v a menos de cerca de 2% m/v em água para permitir que o ácido desoxicólico ou um sal do mesmo seja mantido em solução. Em uma modalidade, o pH é estabelecido pelo uso de uma base.É contemplado que qualquer base pode ser usada para aumentar o pH da composição, desde que não reaja com ácido desoxicólico ou um sal do mesmo. Em algumas modalidades, a base é selecionada a partir do grupo que consiste em carbonatos de metal, bicarbonatos de metal e hidróxidos de metal ou uma mistura dos mesmos. Exemplos de bases incluem, entre outras, uma base selecionada a partir do grupo constituído por carbonato de sódio, carbonato de cálcio, carbonato de magnésio, carbonato de zinco, bicarbonato de sódio, hidróxido de sódio e hidróxido de potássio ou uma mistura dos mesmos. Em uma modalidade, a base é hidróxido de sódio.[067] It has been found that the pH of the solution can inhibit the precipitation of deoxycholic acid or a salt thereof at concentrations of about 0.4% m/v to less than about 2% m/v in water to allow the deoxycholic acid or a salt thereof is kept in solution. In one embodiment, the pH is established by the use of a base. It is contemplated that any base can be used to increase the pH of the composition, as long as it does not react with deoxycholic acid or a salt thereof. In some embodiments, the base is selected from the group consisting of metal carbonates, metal bicarbonates and metal hydroxides or a mixture thereof. Examples of bases include, among others, a base selected from the group consisting of sodium carbonate, calcium carbonate, magnesium carbonate, zinc carbonate, sodium bicarbonate, sodium hydroxide and potassium hydroxide or a mixture thereof. In one embodiment, the base is sodium hydroxide.

[068] Em determinadas modalidades, o pH varia de cerca de 8,1 a cerca de 8,5. Em uma modalidade, o pH da composição é cerca de 8,1 ou, alternativamente, cerca de 8,2 ou, alternativamente, cerca de 8,3 ou, alternativamente, cerca de 8,4 ou, alternativamente, cerca de 8,5. Em uma modalidade preferencial, o pH da solução aquosa é cerca de 8,3.[068] In certain embodiments, the pH ranges from about 8.1 to about 8.5. In one embodiment, the pH of the composition is about 8.1 or alternatively about 8.2 or alternatively about 8.3 or alternatively about 8.4 or alternatively about 8.5 . In a preferred embodiment, the pH of the aqueous solution is about 8.3.

[069] Em certos casos, o pH da composição pode precisar ser mantido com o uso de um tampão. Vários tampões são conhecidos na técnica e é contemplado que qualquer tampão com capacidade tam- ponante no pH desejado pode ser utilizado nas formulações descritas neste documento. Em uma modalidade, o tampão é um tampão fosfato. A quantidade de fosfato exigida para proporcionar um pH e uma concentração de sal desejados pode ser calculada usando métodos conhecidos na técnica. Em uma modalidade, a composição compreende cerca de 10mM de tampão fosfato. Em outra modalidade, o tampão fosfato é um tampão fosfato de sódio dibásico 10 mM.[069] In certain cases, the pH of the composition may need to be maintained with the use of a buffer. Various buffers are known in the art and it is contemplated that any buffer with buffering capacity at the desired pH can be used in the formulations described herein. In one embodiment, the buffer is a phosphate buffer. The amount of phosphate required to provide a desired pH and salt concentration can be calculated using methods known in the art. In one embodiment, the composition comprises about 10mM phosphate buffer. In another embodiment, the phosphate buffer is a 10 mM dibasic sodium phosphate buffer.

[070] Em certos casos, o pH é estabelecido pelo uso de uma ba se e, opcionalmente, mantido pelo uso de um tampão.[070] In certain cases, the pH is established by the use of a base and, optionally, maintained by the use of a buffer.

[071] Em uma modalidade, os métodos descritos neste documen to fornecem formulações que são apropriadas para injeção em um ser humano. O método de injeção pode ser qualquer tipo de injeção, tais como a injeção subcutânea, bem como outras formas de injeção. Portanto, em algumas modalidades, a solução aquosa compreende água estéril ou água para injeção (WFI).[071] In one embodiment, the methods described in this document provide formulations that are suitable for injection into a human. The injection method can be any type of injection, such as subcutaneous injection as well as other forms of injection. Therefore, in some embodiments, the aqueous solution comprises sterile water or water for injection (WFI).

[072] Em um aspecto, pode ser que um ou mais excipientes se jam usados para manter a solubilidade, ou aumentar a conservação do sal do ácido desoxicólico presente na formulação. Em uma modalidade, o método compreende a adição de cerca de 1% m/v de álcool ben- zílico. Em algumas modalidades, a formulação também compreende pelo menos um excipiente para auxiliar na obtenção de uma solução isotônica. Tais excipientes são conhecidos na técnica. Em uma modalidade, o método compreende a adição de cerca de 1% m/v de cloreto de sódio. Em algumas modalidades, o método compreende a adição de 1% m/v de álcool benzílico e 1% m/v de cloreto de sódio. Em algumas modalidades, o método compreende a adição de 0,9% m/v de álcool benzílico e 0,9% m/v de cloreto de sódio. Usando os métodos descritos neste documento, uma solução aquosa compreendendo menos de cerca de 2% m/v de sal ácido desoxicólico é mantida em um pH suficiente para inibir a precipitação de sal de ácido desoxicólico substancialmente. A quantidade de precipitação ou homogeneidade da composição pode ser medida usando vários métodos. Por exemplo, pode ser medida quantitativamente pela medição da difusão da luz através de iluminação por um espectrofotômetro. Ou, alternativamente, a homogeneidade pode ser medida qualitativamente simplesmente observando a clareza visual da solução com o olho. Em algumas modalidades, o método fornece uma composição farmacêutica com um desvio-padrão relativo para homogeneidade de menos de 5%. Alternativamente, o desvio-padrão relativo para homogeneidade de menos de cerca de 4% ou, alternativamente, cerca de 3% ou, alternativamente, cerca de 2% ou, alternativamente, cerca de 1%.[072] In one aspect, it may be that one or more excipients are used to maintain solubility, or enhance conservation of the deoxycholic acid salt present in the formulation. In one embodiment, the method comprises adding about 1% w/v benzyl alcohol. In some embodiments, the formulation also comprises at least one excipient to assist in obtaining an isotonic solution. Such excipients are known in the art. In one embodiment, the method comprises adding about 1% w/v sodium chloride. In some embodiments, the method comprises adding 1% m/v benzyl alcohol and 1% m/v sodium chloride. In some embodiments, the method comprises the addition of 0.9% m/v benzyl alcohol and 0.9% m/v sodium chloride. Using the methods described herein, an aqueous solution comprising less than about 2% w/v of the deoxycholic acid salt is maintained at a pH sufficient to inhibit the precipitation of the deoxycholic acid salt substantially. The amount of precipitation or homogeneity of the composition can be measured using various methods. For example, it can be measured quantitatively by measuring the scattering of light through illumination by a spectrophotometer. Or, alternatively, homogeneity can be qualitatively measured simply by looking at the visual clarity of the solution with the eye. In some embodiments, the method provides a pharmaceutical composition with a relative standard deviation for homogeneity of less than 5%. Alternatively, the relative standard deviation for homogeneity is less than about 4% or alternatively about 3% or alternatively about 2% or alternatively about 1%.

[073] A temperatura de armazenamento pode ajudar a manter a solubilidade do sal do ácido desoxicólico na formulação. Em determinadas modalidades, a temperatura de armazenamento é de cerca de 17°C a cerca de 27°C. Em algumas modalidades, a temperatura de armazenamento é de cerca de 25°C a cerca de 37°C. Em outras modalidades, a temperatura de armazenamento é de cerca de 2°C a cerca de 8°C.[073] Storage temperature can help maintain the solubility of the deoxycholic acid salt in the formulation. In certain embodiments, the storage temperature is from about 17°C to about 27°C. In some embodiments, the storage temperature is from about 25°C to about 37°C. In other embodiments, the storage temperature is from about 2°C to about 8°C.

[074] É contemplado que a concentração de sal de ácido desoxi- cólico na formulação é de cerca de 0,5% m/v ou, alternativamente, cerca de 0,7% m/v ou, alternativamente, cerca de 1% m/v ou, alternativamente, cerca de 1,2% m/v ou, alternativamente, cerca de 1,4% m/v ou, alternativamente, inferior a cerca de 2% m/v. Em uma modalidade preferencial, o sal do ácido desoxicólico é desoxicolato de sódio. Em outra modalidade preferencial, a composição compreende 0,5% m/v de desoxicolato de sódio. Em outra modalidade preferencial, a composição compreende 1% m/v de desoxicolato de sódio.[074] It is contemplated that the concentration of deoxycholic acid salt in the formulation is about 0.5% m/v or alternatively about 0.7% m/v or alternatively about 1% m /v or alternatively about 1.2% m/v or alternatively about 1.4% m/v or alternatively less than about 2% m/v. In a preferred embodiment, the deoxycholic acid salt is sodium deoxycholate. In another preferred embodiment, the composition comprises 0.5% w/v sodium deoxycholate. In another preferred embodiment, the composition comprises 1% w/v sodium deoxycholate.

[075] Em uma modalidade, a formulação aquosa é dividida em uma pluralidade de soluções individuais, que são administradas sepa-radamente nas células de gordura. Por exemplo, a formulação aquosa é dividida em 5, 10, 15, 20, 25 ou 30 soluções separadas e, em alguns casos, até 50 soluções separadas.[075] In one embodiment, the aqueous formulation is divided into a plurality of individual solutions, which are administered separately into the fat cells. For example, the aqueous formulation is divided into 5, 10, 15, 20, 25 or 30 separate solutions and, in some cases, up to 50 separate solutions.

[076] Em uma modalidade preferencial, o sal de ácido desoxicóli- co é desoxicolato de sódio. Como os métodos desta invenção incluem injeções subcutâneas, é também fornecida uma seringa que compreende uma câmara, um êmbolo e uma agulha de injeção em que a câmara é composta por uma formulação desta invenção. De preferência, a câmara é suficiente para comportar pelo menos 2 mL e preferencialmente não mais que 4 mL da formulação.[076] In a preferred embodiment, the deoxycholic acid salt is sodium deoxycholate. As the methods of this invention include subcutaneous injections, there is also provided a syringe comprising a chamber, a plunger and an injection needle wherein the chamber comprises a formulation of this invention. Preferably, the chamber is sufficient to hold at least 2 ml and preferably not more than 4 ml of the formulation.

[077] Em outra modalidade, esta invenção fornece uma síntese de DCA de 9-α,17-β-dihidroxi-5-α-androstano-3-ona protegido disponível comercialmente como mostrado no esquema 1 abaixo. Esquema 1: Síntese de DCA

Figure img0003
[077] In another embodiment, this invention provides a commercially available DCA synthesis of protected 9-α,17-β-dihydroxy-5-α-androstan-3-one as shown in scheme 1 below. Scheme 1: DCA Synthesis
Figure img0003

[078] Os grupos de 9-α,17-β-hidroxil de 9-α,17-β-dihidroxi-5-α- androstano-3-ona disponível comercialmente são diferencialmente protegidos com grupos protetores de hidroxila que podem ser removidos em condições onde um dos grupos hidroxila é regenerado enquanto o outro grupo hidroxila permanece protegido. Tal proteção diferencial é referida como proteção ortogonal e usa reagentes e condições da reação conhecidos. Em um exemplo, um grupo hidroxila é protegido como um grupo acetila, enquanto o outro grupo hidroxila é protegido como um grupo benzila. Cada grupo pode ser seletivamente removido sob condições de reação que retêm outro grupo protetor de hidroxila intacto.[078] The commercially available 9-α,17-β-hydroxyl groups of 9-α,17-β-dihydroxy-5-α-androstan-3-one are differentially protected with hydroxyl protecting groups that can be removed at conditions where one of the hydroxyl groups is regenerated while the other hydroxyl group remains protected. Such differential protection is referred to as orthogonal protection and uses known reagents and reaction conditions. In one example, one hydroxyl group is protected as an acetyl group, while the other hydroxyl group is protected as a benzyl group. Each group can be selectively removed under reaction conditions that retain another hydroxyl protecting group intact.

[079] É contemplado que o grupo 9-α-hidroxila relativamente es-tericamente protegido pode não precisar ser protegido, já que as reações contempladas antes da eliminação do grupo provavelmente são inibidas neste ponto devido a bloqueio estérico. Independentemente disso, a proteção deste grupo hidroxila garante adequadamente que o grupo permanece intacto até a que eliminação do grupo hidroxila através da desidratação seja desejada.[079] It is contemplated that the relatively sterically protected 9-α-hydroxyl group may not need to be protected, as reactions contemplated prior to elimination of the group are likely inhibited at this point due to steric blockade. Regardless, protection of this hydroxyl group adequately ensures that the group remains intact until elimination of the hydroxyl group through dehydration is desired.

[080] O grupo 3-ona de 9-α,17-β-di-hidr0xi-5-α-androstano-3-ona ortogonalmente protegido, composto 1, é reduzido com agente redutor convencional como borohidreto de sódio para fornecer o derivado d 3- a-hidróxi que, em seguida, é protegido com ainda outro grupo protetor ortogonal para fornecer o composto 2.[080] The 3-one group of orthogonally protected 9-α,17-β-dihydroxy-5-α-androstan-3-one, compound 1, is reduced with conventional reducing agent such as sodium borohydride to provide the derivative d 3- a-hydroxy which is then protected with yet another orthogonal protecting group to provide compound 2.

[081] O grupo protetor de hidroxila na posição 17 do composto 2 é, então, removido seletivamente e o grupo hidroxila regenerado é, então, oxidado com um reagente de oxidação apropriado, tal como CrO3 para fornecer o derivado 17-ceto, composto 3. Grupo 17-ceto no composto 3 é protegido como um acetal sob condições de cetalização padrão, tais como a reação com 1,2-di-hidroxietano ou 1,3- dihidroxipropano para dar o composto 4 (que ilustra a formação de acetal com o 1,2-dihidroxietano apenas para fins ilustrativos).[081] The hydroxyl protecting group at the 17 position of compound 2 is then selectively removed and the regenerated hydroxyl group is then oxidized with an appropriate oxidizing reagent such as CrO3 to provide the 17-keto derivative, compound 3 17-keto group in compound 3 is protected as an acetal under standard ketalization conditions, such as reaction with 1,2-dihydroxyethane or 1,3-dihydroxypropane to give compound 4 (which illustrates acetal formation with 1,2-dihydroxyethane for illustrative purposes only).

[082] A desproteção de 9-α-hidroxila conforme necessário é segui da por desidratação de tal grupo hidroxila em condições tais como a eli-minação catalisada por ácido fornece o derivado insaturado 9,10, composto 5. A geração de um grupo 12-ceto é realizada pela oxidação alílica do composto 5 com reagentes de oxidação, tais como o ácido crômico ou TBHP (tert-butil hidroperóxido) e NaOCl para fornecer o composto 6. Ver, por exemplo, Pedido de Patente N° de Série U.S. 61/348, 686. Alternativamente, a oxidação alílica é realizada usando cerca de 2 a 5 equivalentes de TBHP e cerca de 0,3 a 0,5 equivalentes de CuI como um catalisador. A reação é realizada em um solvente como a acetonitrila a 40°C por cerca de 40-55 horas. A adição lenta de acordo com a porção de TBHP resulta em oxidação mais eficiente. O produto formado contém uma mistura do composto 6 e o álcool alílico correspondente. A mistura do produto é, então, oxidada com PCC dar o composto 6.[082] Deprotection of 9-α-hydroxyl as needed is followed by dehydration of such a hydroxyl group under conditions such as acid catalyzed elimination provides the unsaturated derivative 9,10, compound 5. The generation of a 12 group -keto is accomplished by the allylic oxidation of compound 5 with oxidizing reagents such as chromic acid or TBHP (tert-butyl hydroperoxide) and NaOCl to provide compound 6. See, for example, Patent Application Serial No. US 61 /348, 686. Alternatively, allylic oxidation is performed using about 2 to 5 equivalents of TBHP and about 0.3 to 0.5 equivalents of CuI as a catalyst. The reaction is carried out in a solvent such as acetonitrile at 40°C for about 40-55 hours. Slow addition according to the TBHP portion results in more efficient oxidation. The product formed contains a mixture of compound 6 and the corresponding allylic alcohol. The product mixture is then oxidized with PCC to give compound 6.

[083] A hidrogenação do composto 6 em condições normais, tais como 10% Pd/C e H2, fornece o composto 7. A redução do grupo 12- ceto no composto 7 com reagentes tais como LiAl (OBut)3H fornece derivado 12-hidroxi, composto 8. A olefinação do composto 8 sob condições normais de Wittig como o uso de brometo de etiltrifenilfosfónio na presença de uma base tal como tert-butóxido de potássio fornece o composto 9. A adição de um acrilato de alquila, como o acrilato de me- tila, na presença de um ácido de Lewis fornece o composto 10, em que R é um grupo alquila, tal como metil. A redução da ligação dupla no composto 10 é realizada novamente sob condições de hidrogena- ção padrão, como Pd/C e H2 para fornecer o composto 11. A desproteção de 3-OR3 seguida pela hidrólise com uma base tal como LiOH fornece DCA, composto 12.[083] Hydrogenation of compound 6 under normal conditions such as 10% Pd/C and H2 provides compound 7. Reduction of the 12-keto group in compound 7 with reagents such as LiAl(OBut)3H provides 12-derivative hydroxy, compound 8. Olefination of compound 8 under normal Wittig conditions such as the use of ethyltriphenylphosphonium bromide in the presence of a base such as potassium tert-butoxide provides compound 9. Addition of an alkyl acrylate such as acrylate of methyl, in the presence of a Lewis acid provides compound 10, where R is an alkyl group, such as methyl. Reduction of the double bond in compound 10 is performed again under standard hydrogenation conditions such as Pd/C and H2 to provide compound 11. Deprotection of 3-OR3 followed by hydrolysis with a base such as LiOH provides DCA, compound 12.

[084] O composto 12 (DCA bruto) foi adicionalmente purificado com lavagem com metanol e recristalizado de etanol. Foi diluído com 2 mol% MeOH em CH2CI2 (25 vol.) e aquecido a 35-37°C durante 1 hora. A pasta fluida foi esfriada a 28-30°C e filtrada. A torta de filtro foi lavada com CH2Cl2 (5 vol.) e seca sob vácuo a 40°C para obter DCA.[084] Compound 12 (crude DCA) was further purified by washing with methanol and recrystallized from ethanol. It was diluted with 2 mol% MeOH in CH 2 Cl 2 (25 vol.) and heated to 35-37°C for 1 hour. The slurry was cooled to 28-30°C and filtered. The filter cake was washed with CH 2 Cl 2 (5 vol.) and dried under vacuum at 40°C to obtain DCA.

[085] DCA foi dissolvido em 10% de água DI/EtOH (12 vol.), fil trado por polimento sobre celite e lavado com 10% de água DI/EtOH (3 vol.). O filtrado resultante de 15 volumes foi adicionado à água DI (30 vol.) e uma pasta fluida fina branca foi proporcionada. A pasta fluida foi mantida durante 24 horas, filtrada, lavada com água DI (20 vol.) e seca sob vácuo a 40°C para obter DCA.[085] DCA was dissolved in 10% DI water/EtOH (12 vol.), filtered by polishing on celite and washed with 10% DI water/EtOH (3 vol.). The resulting 15 volume filtrate was added to DI water (30 vol.) and a thin white slurry provided. The slurry was kept for 24 hours, filtered, washed with DI water (20 vol.) and dried under vacuum at 40°C to obtain DCA.

[086] A conversão de DCA em um sal farmaceuticamente aceitá vel, como o desoxicolato de sódio, prossegue através de condições convencionais. Como alternativa, a conversão de um sal farmaceuti- camente aceitável de DCA, como o desoxicolato de sódio, em DCA também procede via condições convencionais.[086] The conversion of DCA to a pharmaceutically acceptable salt, such as sodium deoxycholate, proceeds under conventional conditions. Alternatively, the conversion of a pharmaceutically acceptable salt of DCA, such as sodium deoxycholate, to DCA also proceeds via conventional conditions.

[087] Em outra modalidade, esta invenção fornece uma formula ção estabilizada que compreende: solução tampão aquosa tendo um pH de cerca de 8,1 a cerca de 8,5 e compreende ainda cerca de 0,5% de desoxicolato de sódio e cerca de 0,9% de álcool benzílico,em que a formulação é estabilizada contra precipitação, e o desoxicolato de sódio é preparado de acordo com o esquema 1.[087] In another embodiment, this invention provides a stabilized formulation comprising: aqueous buffer solution having a pH of about 8.1 to about 8.5 and further comprises about 0.5% sodium deoxycholate and about of 0.9% benzyl alcohol, wherein the formulation is stabilized against precipitation, and sodium deoxycholate is prepared according to scheme 1.

[088] Em outra modalidade, esta invenção fornece uma formula ção estabilizada que compreende: solução tampão aquosa tendo um pH de cerca de 8,1 a cerca de 8,5 e compreende ainda cerca de 1% de desoxicolato de sódio e cerca de 0,9% de álcool benzílico, em que a formulação é estabilizada contra precipitação, e o desoxicolato de sódio é preparado de acordo com o esquema 1.[088] In another embodiment, this invention provides a stabilized formulation comprising: aqueous buffer solution having a pH of from about 8.1 to about 8.5 and further comprises about 1% sodium deoxycholate and about 0 .9% benzyl alcohol, where the formulation is stabilized against precipitation, and sodium deoxycholate is prepared according to scheme 1.

EXEMPLOSEXAMPLES

[089] Nos exemplos e em outros lugares no relatório descritivo, abreviaturas têm os seguintes significados:Mg = MiligramamL = MililitroMm = MilímetromM = MilimolarT = TempoUV = Ultravioletav/v = Volume /Volumem/v = Massa/Volume (g/mL)m/m = Massa/ MassaWFI = Água para InjeçãomOsm = Miliosmol[089] In the examples and elsewhere in the specification, abbreviations have the following meanings:Mg = MilligrammL = MilliliterMm = MillimetermM = MillimolarT = TimeUV = Ultravioletv/v = Volume /Volumem/v = Mass/Volume (g/mL)m /m = Mass/ Mass WFI = Water for Injection mOsm = Miliosmol

[090] A invenção é ainda compreendida por referência aos exemplos a seguir, que se destinam a ser puramente exemplares da invenção.[090] The invention is further understood by reference to the following examples, which are intended to be purely exemplary of the invention.

EXEMPLO 1EXAMPLE 1 Precipitação dependente da concentração de uma solução de desoxi- colato de sódioConcentration-dependent precipitation of a sodium deoxycholate solution

[091] Soluções de desoxicolato de sódio em diferentes concen trações foram avaliadas para a formação de precipitado após 1 semana de armazenamento. Os resultados são representados nas Figuras 1-4 e demonstram que em concentração de cerca de 0,5% e cerca de 1% (m/v) de desoxicolato de sódio em uma solução aquosa contendo apenas água e 0,9% m/v de álcool benzílico, uma quantidade significativa de precipitado é formada tal que iria inibir o uso da solução como uma composição para injeções subcutâneas. Por inspeção visual das Figuras 1-4, a quantidade de precipitação pode ser classificada conforme tabulado abaixo. TABELA 1

Figure img0004
[091] Sodium deoxycholate solutions at different concentrations were evaluated for precipitate formation after 1 week of storage. The results are represented in Figures 1-4 and demonstrate that at a concentration of about 0.5% and about 1% (m/v) of sodium deoxycholate in an aqueous solution containing only water and 0.9% m/v of benzyl alcohol, a significant amount of precipitate is formed such that it would inhibit the use of the solution as a composition for subcutaneous injections. By visual inspection of Figures 1-4, the amount of precipitation can be classified as tabulated below. TABLE 1
Figure img0004

[092] A taxa de preci pi tação estima que "0" se refere a uma solu- ção cristalina e que "10" se refere a uma mistura exibindo precipitação substancial facilmente visível a olho nu.[092] The precipitation rate estimates that "0" refers to a crystalline solution and that "10" refers to a mixture exhibiting substantial precipitation easily visible to the naked eye.

[093] Tal observação demonstra que nos intervalos de concen tração testados, os fenômenos de precipitação foram substancialmente afetados pela concentração de desoxicolato. Para verificar o efeito do pH na precipitação, o pH das soluções foi medido, conforme disposto na Tabela 2, que demonstra que o pH das soluções foi substancialmente o mesmo, especialmente para as soluções de 1% e 2%. A solubilidade aquosa inversa de desoxicolato de sódio, onde uma solução mais diluída (0,5% ou 1%) fornece mais precipitação do que uma solução mais concentrada (2%), é uma observação surpreendente e também evidencia que os fenômenos de precipitação não estão diretamente relacionados ao pH, pois o pH das soluções foi substancialmente o mesmo novamente, especialmente para as soluções de 1% e 2%. TABELA 2

Figure img0005
[093] Such observation demonstrates that in the concentration ranges tested, precipitation phenomena were substantially affected by the concentration of deoxycholate. To verify the effect of pH on precipitation, the pH of the solutions was measured, as shown in Table 2, which demonstrates that the pH of the solutions was substantially the same, especially for the 1% and 2% solutions. The inverse aqueous solubility of sodium deoxycholate, where a more dilute solution (0.5% or 1%) provides more precipitation than a more concentrated solution (2%), is a surprising observation and also evidences that precipitation phenomena do not are directly related to pH, as the pH of the solutions was substantially the same again, especially for the 1% and 2% solutions. TABLE 2
Figure img0005

[094] Desta forma, esta invenção proporciona que a precipitação surpreendente do diluído, 0,4% para inferior a 2% (m/v), sal de soluções de ácido desoxicólico é inibido, na medida em que tais soluções são úteis para injeções subcutâneas, aumentando o pH da solução. EXEMPLO 2Formulações de desoxicolato de sódio (API) com e sem álcool benzílico1. Uma composição de desoxicolato de sódio (0,5% e 1%) foi preparada compreendendo fosfato de sódio (10 mM), cloreto de sódio (75-90 mM), álcool benzílico (0,9%), ácido desoxicólico, pH 8,3.2. Uma composição isotônica de desoxicolato de sódio sem álcool benzílico foi preparada usando a forma de ácido livre, isto é, ácido desoxicólico, como segue.[094] In this way, this invention provides that the surprising precipitation of the diluted, 0.4% to less than 2% (m/v), salt from deoxycholic acid solutions is inhibited, as such solutions are useful for injections. subcutaneously, increasing the pH of the solution. EXAMPLE 2 Sodium deoxycholate (API) formulations with and without benzyl alcohol1. A sodium deoxycholate composition (0.5% and 1%) was prepared comprising sodium phosphate (10 mM), sodium chloride (75-90 mM), benzyl alcohol (0.9%), deoxycholic acid, pH 8 ,3.2. An isotonic composition of sodium deoxycholate without benzyl alcohol was prepared using the free acid form, i.e., deoxycholic acid, as follows.

a. Preparação de lotes isotônicos de 100 mL em 10 mg/mLThe. Preparation of 100 mL isotonic batches at 10 mg/mL

[095] 1,0 g de ácido desoxicólico (DCA) adicionado à solução somente após uma solução básica ter sido feita com 70 mL de água, 142 mg de fosfato de sódio dibásico anidro e 267 μL de NaOH 10M. Demorou cerca de 20 minutos para API entrar em solução. O pH da solução foi 11,1. Sabia-se que a rápida adição de HCl causa alguma precipitação, então 225 μL de HCl 1M foi lentamente adicionado para trazer a solução ao pH 8,3. A solução foi deixada em mistura por mais 15 minutos. Depois de trazer o volume até 100 mL com água, a osmo- lalidade foi determinada em 51 mOsm. Adição de 859 mg de NaCl trouxe a osmolalidade até 305 mOsm.[095] 1.0 g of deoxycholic acid (DCA) added to the solution only after a basic solution has been made with 70 mL of water, 142 mg of anhydrous dibasic sodium phosphate and 267 μL of 10M NaOH. It took about 20 minutes for API to go into solution. The pH of the solution was 11.1. The rapid addition of HCl was known to cause some precipitation, so 225 µL of 1M HCl was slowly added to bring the solution to pH 8.3. The solution was left to mix for another 15 minutes. After bringing the volume up to 100 mL with water, the osmolality was determined to be 51 mOsm. Addition of 859 mg of NaCl brought the osmolality up to 305 mOsm.

[096] A solução assim preparada pode opcionalmente ser liofili- zada para fornecer um produto liofilizado, que poderia ser reconstituído pela adição da quantidade apropriada de água estéril. Nesse sentido, esta invenção também fornece produtos liofilizados das soluções descritas neste documento.[096] The solution thus prepared may optionally be lyophilized to provide a lyophilized product, which could be reconstituted by adding the appropriate amount of sterile water. Accordingly, this invention also provides lyophilized products from the solutions described in this document.

b. Preparação de lotes isotônicos de 1000 mL em 10 mg/mLB. Preparation of 1000 mL isotonic batches at 10 mg/mL

[097] Os resultados da seção a (acima) não aumentaram perfeita mente quando multiplicados dez vezes. Para 900 ML de água, 1,4 g de fosfato de sódio dibásico anidro, 8,6 g de NaCl e 2,7 mL de NaOH 10M foram adicionados. 10,0 g de DCA foram, então, adicionados e misturados até a obtenção de nitidez por 30 minutos. O pH da solução foi 10,4. 1,5 mL de HCl 1M foi lentamente adicionado e misturado por 5 minutos. O pH final foi de 8,1. 20 μL adicionais de NaOH 10M tiveram que ser adicionados para levar o pH a 8,3. Depois de trazer o volume até 1000 mL com água, a osmolalidade foi determinada em 314 mOsm.[097] The results of section a (above) did not increase perfectly when multiplied ten times. To 900 ML of water, 1.4 g of anhydrous dibasic sodium phosphate, 8.6 g of NaCl and 2.7 ml of 10M NaOH were added. 10.0 g of DCA was then added and mixed until sharpened for 30 minutes. The pH of the solution was 10.4. 1.5 mL of 1M HCl was slowly added and mixed for 5 minutes. The final pH was 8.1. An additional 20 µL of 10M NaOH had to be added to bring the pH to 8.3. After bringing the volume up to 1000 mL with water, the osmolality was determined to be 314 mOsm.

[098] Com base nas observações da alteração de pH durante a adição de HCl 1M, foi determinado que para lotes de 1000 mL a 10 mg/mL de API, apenas 1,0 mL de HCl 1M deve ser imediatamente adicionado e, então, lentamente titulado com pequenos volumes do ácido. A ordem sugerida de adição para 1000 mL de 10 mg/mL de API é descrita na Tabela 3.[098] Based on observations of the pH change during the addition of 1M HCl, it was determined that for batches of 1000 mL to 10 mg/mL API, only 1.0 mL of 1M HCl should be added immediately and then slowly titrated with small volumes of acid. The suggested order of addition for 1000 mL of 10 mg/mL API is described in Table 3.

c. Preparação de lotes isotônicos de 100 mL em 5 mg/mLç. Preparation of 100 mL isotonic batches at 5 mg/mL

[099] 0,50 g de ácido desoxicólico (DCA) foi adicionado à solução somente após uma solução básica ter sido feita com 70 mL de água, 142 mg de fosfato de sódio dibásico anidro e 134 μL de NaOH 10M. Demorou cerca de 20 minutos para API entrar em solução. O pH foi 10,7. Sabia-se que a rápida adição de HCl causa alguma precipitação, então 115 μL de HCl 1M foi lentamente adicionado para trazer a solução ao pH 8,3. A solução foi deixada em mistura por mais 15 minutos. Depois de trazer o volume até 100 mL com água, a osmolalidade foi determinada em 39 mOsm. Adição de 859 mg de NaCl trouxe a osmo- lalidade até 294 mOsm.[099] 0.50 g of deoxycholic acid (DCA) was added to the solution only after a basic solution was made with 70 mL of water, 142 mg of anhydrous dibasic sodium phosphate and 134 μL of 10M NaOH. It took about 20 minutes for API to go into solution. The pH was 10.7. The rapid addition of HCl was known to cause some precipitation, so 115 µL of 1M HCl was slowly added to bring the solution to pH 8.3. The solution was left to mix for another 15 minutes. After bringing the volume up to 100 mL with water, the osmolality was determined to be 39 mOsm. Addition of 859 mg of NaCl brought the osmolality up to 294 mOsm.

d. Preparação de lotes isotônicos de 1000 mL em 5 mg/mLd. Preparation of 1000 mL isotonic batches at 5 mg/mL

[0100] Os resultados da seção c (acima) não aumentaram perfei tamente quando multiplicados dez vezes. Para 900 ML de água, 1,4 g de fosfato de sódio dibásico anidro, 8,6 g de NaCl e 1,3 mL de NaOH 10M foram adicionados. 5,0 g de DCA foram, então, adicionados e misturados até a obtenção de nitidez por 30 minutos. O pH foi 8,6. Após a adição de apenas 350 μL de HCl 1M, o pH baixou para 8,0. 25 μL adicionais de NaOH 10M tiveram que ser adicionados para levar o pH a 8,4. Depois de trazer o volume até 1000 mL com água, a osmolalidade foi determinada em 305 mOsm. Com base nas observações da alteração de pH durante a adição de HCl 1M, foi determinado que para lotes de 1000 mL a 5 mg/mL de API, a solução deve ser lentamente titulada com pequenos volumes de HCl 1M. A ordem sugerida de adição para 1000 mL de 5 mg/mL de API é descrita na Tabela 3. Tabela 3. Ordem de adição (da esquerda para a direita) para formulação livre de álcool benzílico de 1000ml isotônica

Figure img0006
Tabela 3. -continuação-
Figure img0007
[0100] The results of section c (above) did not increase perfectly when multiplied ten times. To 900 ML of water, 1.4 g of anhydrous dibasic sodium phosphate, 8.6 g of NaCl and 1.3 mL of 10M NaOH were added. 5.0 g of DCA were then added and mixed until sharpened for 30 minutes. The pH was 8.6. After adding only 350 µL of 1M HCl, the pH dropped to 8.0. An additional 25 µL of 10M NaOH had to be added to bring the pH to 8.4. After bringing the volume up to 1000 mL with water, the osmolality was determined to be 305 mOsm. Based on observations of the pH change during addition of 1M HCl, it was determined that for batches of 1000 mL to 5 mg/mL API, the solution should be slowly titrated with small volumes of 1M HCl. The suggested order of addition for 1000ml of 5mg/ml API is described in Table 3. Table 3. Order of addition (left to right) for 1000ml isotonic benzyl alcohol free formulation
Figure img0006
Table 3. -continuation-
Figure img0007

Claims (14)

1. Composição aquosa estável em precipitação, caracteri-zada pelo fato de que consiste em 0,4% m/v a menos de 2% m/v de um sal de ácido desoxicólico e um excipiente farmaceuticamente aceitável, em que a referida composição é mantida em um pH de 8,1 a 8,5.1. Precipitation-stable aqueous composition, characterized in that it consists of 0.4% m/v and less than 2% m/v of a deoxycholic acid salt and a pharmaceutically acceptable excipient, wherein said composition is maintained at a pH of 8.1 to 8.5. 2. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracteri-zada pelo fato de que o dito sal de ácido desoxicólico estar presente em uma quantidade de 0,5% m/v a 1% m/v.2. Composition according to claim 1, characterized in that said deoxycholic acid salt is present in an amount from 0.5% m/v to 1% m/v. 3. Composição, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, ca-racterizada pelo fato de que o dito sal de ácido desoxicólico estar pre-sente em uma quantidade de 0,5% m/v.3. Composition, according to claim 1 or 2, characterized in that said deoxycholic acid salt is present in an amount of 0.5% m/v. 4. Composição, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, ca-racterizada pelo fato de que o dito sal de ácido desoxicólico estar pre-sente em uma quantidade de 1% m/v.4. Composition, according to claim 1 or 2, characterized in that said deoxycholic acid salt is present in an amount of 1% m/v. 5. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindi-cações 1 a 4, caracterizada pelo fato de que o dito excipiente ser um solvente, um tampão, um conservante, um auxílio de liofilização ou qualquer combinação dos mesmos.5. Composition, according to any one of claims 1 to 4, characterized in that said excipient is a solvent, a buffer, a preservative, a lyophilization aid or any combination thereof. 6. Composição, de acordo com a reivindicação 5, caracterizada pelo fato de que o dito excipiente ser um solvente, como água estéril.6. Composition according to claim 5, characterized in that said excipient is a solvent, such as sterile water. 7. Composição, de acordo com a reivindicação 5, caracteri-zada pelo fato de que o dito excipiente é um conservante, como álcool benzílico.7. Composition, according to claim 5, characterized by the fact that said excipient is a preservative, such as benzyl alcohol. 8. Composição, de acordo com a reivindicação 7, caracteri-zada pelo fato de que o dito conservante ser 0,9% de álcool benzílico.8. Composition, according to claim 7, characterized by the fact that said preservative is 0.9% benzyl alcohol. 9. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindi-cações 1 a 8, caracterizada pelo fato de que a dita composição ter um pH de 8,3.9. Composition, according to any one of claims 1 to 8, characterized in that said composition has a pH of 8.3. 10. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindi-cações 1 a 9, caracterizada pelo fato de que sal é um sal de metal álcali.10. Composition according to any one of claims 1 to 9, characterized in that salt is an alkali metal salt. 11. Composição, de acordo com a reivindicação 10, carac-terizada pelo fato de que o dito sal de metal álcali ser sódio.11. Composition according to claim 10, characterized in that said alkali metal salt is sodium. 12. Composição aquosa estável em precipitação, caracterizada pelo fato de que consiste em:uma solução aquosa estéril tamponada a um pH de 8,3;0,5% m/v de desoxicolato de sódio;0,9% m/v de álcool benzílico; e1% m/v de cloreto de sódio.12. Aqueous composition stable in precipitation, characterized in that it consists of: a sterile aqueous solution buffered at a pH of 8.3; 0.5% m/v sodium deoxycholate; 0.9% m/v alcohol benzylic; e1% m/v sodium chloride. 13. Composição aquosa estável em precipitação, caracterizada pelo fato de que consiste em:uma solução aquosa estéril tamponada a um pH de 8,3;1% m/v de desoxicolato de sódio;0,9% m/v de álcool benzílico; e1% m/v de cloreto de sódio.13. Precipitation-stable aqueous composition, characterized by the fact that it consists of: a sterile aqueous solution buffered to a pH of 8.3; 1% m/v sodium deoxycholate; 0.9% m/v benzyl alcohol; e1% m/v sodium chloride. 14. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindi-cações de 1 a 13, caracterizada pelo fato de que o ácido desoxicólico ser sintetizado de acordo com o seguinte esquema:
Figure img0008
14. Composition, according to any one of claims 1 to 13, characterized in that deoxycholic acid is synthesized according to the following scheme:
Figure img0008
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Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8101593B2 (en) 2009-03-03 2012-01-24 Kythera Biopharmaceuticals, Inc. Formulations of deoxycholic acid and salts thereof
KR20180100309A (en) * 2015-11-04 2018-09-10 키쎄라 바이오파마슈티컬즈 인코포레이티드 Methods for the treatment of accumulated fats using deoxycholic acid and its salts
US20180078621A1 (en) * 2016-09-22 2018-03-22 Kyoung Lack Lee Composition for hypotonic lipolysis and manufacturing method thereof
KR101841193B1 (en) * 2016-09-22 2018-03-22 이경락 Composition for hypotonic lipolysis and manufacturing method thereof
US20190314388A1 (en) * 2018-04-16 2019-10-17 Penmix Ltd. Pharmaceutical composition containing deoxycholic acid
KR102172439B1 (en) * 2018-12-05 2020-10-30 송미희 Composition for lipolysis and injection composition comprising the same
KR102064864B1 (en) 2019-02-08 2020-01-10 (주)제테마 Topical injectable composition
KR102111346B1 (en) * 2019-08-20 2020-05-22 아영창 Aqueous composition with sodium deoxycholate having improved stability against precipitation
KR20220026068A (en) 2020-08-25 2022-03-04 강명범 Composition for lipolysis and injection composition comprising the same
CN116617160A (en) * 2023-07-25 2023-08-22 山东则正医药技术有限公司 Aqueous suspension, preparation method, freeze-dried powder, application and fat reduction injection
CN118005707A (en) * 2024-01-18 2024-05-10 山东省食品药品检验研究院 Sodium deoxycholate crystal form A and preparation method and application thereof

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2754709B1 (en) 1996-10-23 1999-03-05 Sanofi Sa COSMETIC COMPOSITION CONTAINING AN ANTAGONIST OF GAMMA NEUROPEPTIDE RECEPTORS AND ALPHA 2 ANTAGONISTS THAT MAY BE INCORPORATED IN SUCH A COMPOSITION
JP4790123B2 (en) * 1998-07-24 2011-10-12 ヨー、セオ、ホン Dispensing clear aqueous solution with bile acid
US6417179B1 (en) 1998-10-13 2002-07-09 Craig G. Burkhart Ear wax solution
US20050048126A1 (en) * 2000-12-22 2005-03-03 Barrett Rabinow Formulation to render an antimicrobial drug potent against organisms normally considered to be resistant to the drug
DE10361067A1 (en) * 2003-12-22 2005-07-14 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Medicinal lipolysis of fat accumulations
US20060127468A1 (en) 2004-05-19 2006-06-15 Kolodney Michael S Methods and related compositions for reduction of fat and skin tightening
SI2422789T1 (en) * 2004-05-19 2018-07-31 Los Angeles Biomedical Research Institute At Harbor-Ucla Medical Center Injectable coposition comprising sodium deoxycholate
US7754230B2 (en) 2004-05-19 2010-07-13 The Regents Of The University Of California Methods and related compositions for reduction of fat
AU2006255097B2 (en) 2005-06-06 2012-02-09 Georgetown University Compositions and methods for lipo modeling
TW201011755A (en) 2008-09-10 2010-03-16 Skymedi Corp Flash memory system and its data recovery method
JP5420946B2 (en) * 2009-03-23 2014-02-19 富士フイルム株式会社 Minoxidil aqueous composition containing bile acids
EP2645099A1 (en) 2012-03-30 2013-10-02 Phares Pharmaceutical Research N.V. Biorelevant compositions

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