BG66221B1

BG66221B1 - Фармацевтични разтвори на модафинилови съединения

Info

Publication number: BG66221B1
Application number: BG107720A
Authority: BG
Inventors: Martin Jacobs; Bradley Mcintyre; Piyush Patel
Original assignee: Cephalon, Inc.
Priority date: 2000-10-11
Filing date: 2003-04-14
Publication date: 2012-06-29
Also published as: EP1324755B1; KR20030055279A; NZ525166A; CZ2003966A3; ATE478662T1; HU229424B1; NO333096B1; AU2001296785B2; AU9678501A; IL155263A; HK1057336A1; NO20031648L; WO2002030413A1; DE60142913D1; US20020099097A1; CN100518726C; IL155263A0; EP1324755A1; SK4402003A3; US6489363B2

Abstract

Изобретението се отнася до фармацевтични състави, съдържащи модафинилови съединения, до фармацевтични неводни състави, съдържащи модафинилови съединения в органични разтворители, както и до използването им при лечение на болести.

Description

Настоящото изобретение се отнася до фармацевтични състави, включващи модафинилови съединения в разтвор и, по-специално, до неводни разтвори, включващи поне един органичен разтворител. Настоящото изобретение се отнася и до методи за приложение на съставите при лечение на болести.

Предшестващо състояние на техниката

Модафинилът (C₁₅H_]5NO₂S) представлява 2-(бензхидрилсулфинил) ацетамид, известен също и като 2-[(дифенилметил)сулфинил]ацетамид.

Описано е, че модафинилът притежава “невропсихофармакологичен спектър, характеризиращ се с наличие на възбуда с хиперактивност и хиперподвижност; и с отсъствие на вербигерация (освен във високи дози) и с усилване на ефекта на апоморфина и амфетамина” (US Patent 4,177,290; в настоящото изобретение “290-ия патент”, даден за сравнение). Еднократно администриране на модафинил води до повишена локомоторна активност при мишки и повишена ноктурнална активност при маймуни (Duteil et al., Eur. J. Pharmacol., 180: 49 (1990)). Модафинилът е успешно изпитан при хора при лечение на идиопатична хиперсомния и нарколепсия (Bastuji et al., Prog. Neuro-Psych. Biol. Psych., 12: 695 (1988)).

Известни са и други приложения на модафинила. В US Patent 5,180,745, даден в настоящото изобретение за сравнение, е описано приложението на модафинил за създаване на неврозащитен ефект при хората и, по-специално, за лечение на болестта на Parkinson. Леворотаторната форма на модафинила, т.е. (-)бензхидрилсулфинилацетамид, може да е от голяма полза при лечение на депресия, хиперсомния и болестта на Alzheimer (US Patent 4,927,855, даден в настоящото изобретение за сравнение). В European Published Application 547952, публикувана на 26 юни 1993, е описано приложението на модафинил като антиисхемично средство. В European Published Application 594507, публикувана на 27 април 1994, е описано приложението на модафинил за лечение на незадържане на урина.

В US Patent 5,618,845, даден в настоящото изобретение за сравнение, са описани състави на база модафинил с дефиниран размер на твърдите частици, а в US Patent 4,927,855 е описан леворотаторен изомер на модафинила. В US Patent Application № 60/204,789, дадена в настоящото изобретение за сравнение, са описани хетероциклични производни на модафинила.

Модафинилът се прилага при хората в САЩ под формата на твърда единична доза от 100 mg и 200 mg. Желателно е, също така, получаването на течни състави на база модафинил. Наблюдава се, че модафинилът притежава много лоша разтворимост във вода и липиди и, следователно, солюбилизирането на модафинил във фармацевтично приемливи състави е много трудно. Конвенционални твърди и течни състави, включващи модафинил, са описани в “290-ия патент”. Течни суспензии или емулсии на модафинил са споменати в US Patent 5,618,845. Суспензия на модафинил е описана в US Patent 5,180,745.

Установено е, че разтворимостта на модафинилово съединение във фармацевтично приемливи разтворители е трудна и непредсказуема. В настоящото изобретение е установено, че много от солюбилизиращите средства или не са USP/ NF описани, или са токсични, което не дава възможност да се прилагат на нива, по-високи от няколко десети от процента. Целта на настоящото изобретение е преодоляване на тези проблеми и да се получи фармацевтично приемлив състав на модафинилово съединение за ефективно бионалично доставяне на модафиниловото съединение в пациент, който има нужда от него.

Техническа същност на изобретението

Следователно, обект на настоящото изобретение са фармацевтични състави, включващи модафинилово съединение в разтвор. Поспециално, съставите, съгласно настоящото изобретение, са неводни и по възможност съдържат други ексципиенти. Предпочита се съставите да включват поне един органичен разтворител.

Друг обект на настоящото изобретение е метод за лечение на болест или нарушение при

66221 Bl пациент, характеризиращ се с това, че включва администриране върху пациента на терапевтично ефективно количество от съставите, съгласно настоящото изобретение.

Тези и други цели на настоящото изобретение, които ще станат ясни при подробното описание на настоящото изобретение, постигнати от изобретателите, доказват, че независимо от лошата разтворимост, модафинилово съединение може да влезе във фармацевтичен състав, където модафиниловото съединение е бионалично при администриране върху пациент, който има нужда от него.

Подробно описание на изобретението

Първият аспект на настоящото изобретение се отнася до фармацевтичен състав, включващ модафинилово съединение в разтвор. Предпочита се, фармацевтичният състав да не е воден. Предпочита се, фармацевтичният състав да включва модафинил.

Използваният в настоящото изобретение термин “фармацевтичен състав” се отнася до състав, който е фармацевтично приемлив.

Използваният в настоящото изобретение термин “фармацевтично приемлив” се отнася до тези съединения, материали, състави и/или дозични форми, които са в обхвата на медицинското право, подходящи за контакт с човешките тъкани и животни, без излишна токсичност, дразнене, алергична реакция или други проблемни усложнения, съизмерими с разумно съотношение полза/риск.

Използваният в настоящото изобретение термин “модафинилово съединение” се отнася до модафинил, негови рацемични смеси; отделни изомери; киселинни присъединителни соли; като метаболитна киселина на модафинил, бензхидрилсулфинилоцетни киселини и техни сулфонови форми, хидроксилирани форми; техни полиморфни форми, техни аналози, техни производни, техни коагуланти и техни прекурсори. Прекурсорите са известни на специалистите като съединения, които се превръщат в активно вещество (модафинилово съединение) в тялото на пациента. Тези и други модафинилови съединения и тяхното получаване са описани в US Patents № 4,177,290, 4,927,855, 5,719,168 и в US Patent Application № 60/204,789. В предпочитаните аспекти, модафиниловото съединение е модафинил.

Използваният в настоящото изобретение термин “разтвор” се отнася до химично и физично хомогенна смес на две или повече вещества. Разтворът може да съдържа твърдо вещество, диспергирано в течна, твърда или полутвърда среда. Предпочита се, разтворът да съдържа твърдо вещество в течна среда. В по-предпочитаните аспекти, твърдото вещество, което е разтворено, е частица с молекулни размери. В контекста на настоящото изобретение, разтворът не включва комплекси на включване, като комплекси на лекарство с циклодекстрини.

Използваният в настоящото изобретение термин “неводен” състав се отнася до състав, съдържащ 0-10 тегл. % вода.

Използваният в настоящото изобретение термин “полиол се отнася до алкохол с повече от една хидроксилна група. Примерите включват, но без да е ограничение, гликоли, като етиленгликол и пропиленгликол и други диоли; глицерол и други триолови производни; и захарни алкохоли.

Използваният в настоящото изобретение термин “нисш алкилов алкохол” се отнася до разклонена или с права верига С]-С₆ алкилова група, съдържаща една хидроксилна група, като етанол, n-пропанол, изопропанол, п-бутанол, изобутилов алкохол, sec-бутилов алкохол, t-бутилов алкохол, пентанол, хексанол и т.н.; като предпочитаните нисши алкилови алкохоли включват етанол, пропанол и изопропанол.

Използваният в настоящото изобретение термин “арилалкилов алкохол” се отнася до арилзаместена C^-Cg алкилова група, съдържаща една хидроксилна група, като бензилов алкохол, фенетилов алкохол, дифенилметилов алкохол (бензхидрол) и т.н.; като предпочитаните арилалкилови алкохоли включват бензилов алкохол, алфа-фенетилов алкохол и бета-фенетилов алкохол.

Използваният в настоящото изобретение термин “терапевтично ефективно количество” се отнася до количество, което е ефективно за понижаване, елиминиране, лечение, предпазване или контролиране на симптомите на описаните в настоящото изобретение болести и състояния. Използваният в настоящото изобретение термин “контролиране” се отнася до всички процеси, при които развитието на описаните в

66221 Bl настоящото изобретение болести и състояния може да бъде забавено, прекъснато, блокирано или прекратено, но не е необходимо индикиране на общо елиминиране на всички симптоми на болестта или състоянието, и включва профилактично лечение.

Използваният в настоящото изобретение термин “бионаличен” се отнася до порция от администрираната доза, която се абсорбира в кръвния поток и може лесно да се определи посредством известни на специалистите методи, като например, чрез измерване на съдържанието на съединението в кръвния серум.

Използваният в настоящото изобретение термин “пациент” се отнася до топлокръвно животно като бозайник, за предпочитане, човек или дете, който е засегнат от или има възможност да бъдат засегнати от една или повече болести и състояния, описани в настоящото изобретение.

Използваният в настоящото изобретение термин “единична доза” се отнася до еднократна доза, която може да бъде администрирана върху пациент, и която лесно може да се съхранява и опакова, оставайки като физично и химично стабилна единична доза, включваща или модафинилово съединение, или фармацевтично приемлив състав, съдържащ модафинилово съединение.

Използваният в настоящото изобретение термин “ексципиенти” се отнася до вещества, които се използват във формулата на фармацевтичните състави и, сами по себе си, имат ниска или никаква терапевтична стойност. Обикновено ексципиентите са антиоксиданти, антибактериални средства и други консерванти; хелатиращи средства, буфериращи средства, средства за контролиране на токсичността, оцветители, ароматизатори и разреждащи средства, емулгатори и суспендиращи вещества, и други вещества с фармацевтично приложение.

Използваният в настоящото изобретение термин “около” се отнася до отклонение в стойностите ±10%. Например изразът “около 200” включва ±10% от 200, или от 180 до 220.

В някои предпочитани аспекти съставите включват модафинилово съединение в някакъв фармацевтично приемлив разтворител. Избира се такъв подходящ разтворител, който да разтваря модафиниловото съединение в количество поне 1 mg/ml. Трябва да се разбира, че “адекватен раз творител” или “адекватна разтворимост” се отнасят до състав, който има разтворимост от поне 1 mg/ml. “Лош разтворител” или “лоша разтворимост” се отнасят до състав, който има разтворимост по-малко от 1 mg/ml.

Предпочита се, разтворимостта на модафинила да е поне около 1 mg/ml. В някои аспекти, разтворимостта на модафиниловото съединение е от около 1 до около 500 mg/ml. В някои попредпочитани аспекти, модафиниловото съединение присъства в количество от около 1 до около 200 mg/ml. В други по-предпочитани аспекти, разтворимостта на модафиниловото съединение е от около 5 до около 100 mg/ml и в най-предпочитаните аспекти, от около 5 до около 80 mg/ml.

В някои аспекти на настоящото изобретение, съставите включват поне един органичен разтворител. Специалистите в областта лесно могат да определят подходящ органичен разтворител, който е фармацевтично приемлив и придава адекватна разтворимост на модафиниловото съединение. В някои предпочитани аспекти, се комбинират три разтворителя, а други по-предпочитани аспекти включват един или два разтворителя. В някои предпочитани аспекти, количеството на допълнителните разтворители включва от около 0.5% до около 50% (об./об.) от състава, като по-предпочитаното количество е от около 1% до около 50%, а най-предпочитаното количество е от около 5% до около 20% (об./об.).

В някои предпочитани аспекти, органичният разтворител е диетиленгликолмоноетилов етер, пропиленкарбонат, диметилизосорбид, 1метил-2-пиролидинон (“NMP”), моноглицериди със средна дължина на веригата или полиол. Диетиленгликолмоноетилов етер с висока чистота е Transcutol™. Моноглицеридите със средна дължина на веригата включват глицерилмонокаприлат (Imwitor®), глицерилкаприлат/ капрат (като Capmul®) и полиоксиетиленглицерилкапроат (като Labrasol®). Полиолите включват глицерин, пропиленгликол, 1,4-бутандиол, 1,3-бутандиол, хексилендиол, тетрагликол (известен също като гликофуранол) или полиетиленгликоли. Предпочитаните полиоли включват полиетиленгликоли или “PEG”, които се отнасят за течен или твърд полимер с обща формула Н(ОСН₂СН₂)_пОН, в която η е поне 4.

66221 Bl

Предпочитаният полиетиленгликол има средна молекулна маса от около 200 до около 5000 Далтона, като повече се предпочита полиетиленгликол със средна молекулна маса от около 300 до около 2000 Далтона, а най-предпочитаният полиетиленгликол има средна молекулна маса от около 300 до около 1500 Далтона. Търговските полиетиленгликоли включват PEG-200, PEG-300, PEG-400, PEG-540, PEG-600, PEG-800, PEG1000 и PEG-1450. Всички те са произведени, например, от Union Carbide Corporation с хранителна или фармацевтична чистота. Особено предпочитаните полиетиленгликолови разтворители, предназначени за приложение, съгласно настоящото изобретение, включват PEG-300, PEG-400 и PEG-1450, като PEG-300 и PEG-400 повече се предпочитат.

В други предпочитани аспекти, съставите включват допълнителни разтворители, които могат да бъдат всеки органичен разтворител, който адекватно разтваря модафиниловото съединение. Специалистите в областта лесно могат да определят подходящи допълнителни разтворители, които са фармацевтично приемливи и повишават разтворимостта на модафиниловото съединение. Предпочита се, допълнителните разтворители да включват органичен разтворител. Допълнителните разтворители могат да бъдат подбрани от гореспоменатите органични разтворители, като предпочитан разтворител е полиол. В някои предпочитани аспекти, допълнителният, или вторият, разтворител включва нисш алкилов алкохол или алкиларилов алкохол, като повече се предпочита алкиларилов алкохол, като бензилов алкохол, алфа-фенетилов алкохол и бета-фенетилов алкохол.

В по-предпочитани аспекти, разтворителната система включва смеси на полиетиленгликол и арилалкилов алкохол. По-предпочитаните аспекти включват смеси на предпочитаните полиетиленгликоли и арилалкилов алкохол, например, PEG-400 и бензилов алкохол, PEG400 и алфа-фенетилов алкохол, PEG-400 и бетафенетилов алкохол и PEG-300 и бензилов алкохол, и т.н. В други по-предпочитани аспекти, съставите съдържат от около 80% до около 99% PEG-400 и от около 1% до около 20% бензилов алкохол (об./об.). В друг предпочитан аспект, съставите съдържат от около 90% до около 99% PEG-400 и от около 1% до около 10% бензилов алкохол (об./об.). В най-предпочитаните аспекти, съставите съдържат 95:5 (об./об.) РЕС-400:бензилов алкохол. В някои предпочитани аспекти на настоящото изобретение, съставите съдържат модафинилово съединение или, за предпочитане, модафинил, в концентрация от около 1 до около 100 mg/ml, за предпочитане, от около 1 до около 60 mg/ml, и още повече се предпочита, от около 20 до около 50 mg/ml; първият органичен разтворител се подбира между глицерин, пропиленгликол, диетиленгликолмоноетилов етер, пропиленкарбонат, моноглицерид със средна дължина на веригата, диметилизосорбид и полиетиленгликол; а вторият органичен разтворител се подбира между нисш алкилов алкохол и арилалкилов алкохол.

В някои предпочитани аспекти на настоящото изобретение, първият органичен разтворител е полиетиленгликол, а вторият органичен разтворител е алкиларилов алкохол. В по-предпочитани аспекти, първият органичен разтворител е PEG-300 или PEG-400, и арилалкиловият алкохол е бензилов алкохол.

В някои предпочитани аспекти на настоящото изобретение, съставите съдържат поне една единична доза модафинилово съединение. В някои по-предпочитани аспекти, съставите съдържат една единична доза модафинилово съединение. Предпочита се, модафиниловото съединение да е модафинил. Предпочита се, дневните дози модафинил да варират от около 0.01 до 100 mg/kg телесно тегло. Според основното упътване, дневните дози за хора варират от около 0.1 mg до около 2000 mg. Предпочита се, границите на единичната доза да са от около 1 mg до около 500 mg, администрирани от веднъж до четири пъти дневно и даже повече се предпочита, от около 10 mg до около 400 mg, администрирани от веднъж до два пъти дневно. В някои предпочитани аспекти на настоящото изобретение, единичната доза е 100 или 200 mg. В други предпочитани аспекти, единичната доза е такава, която е необходима за постигане на ниво в кръвния серум на пациента от около 0.05 до 30 microg/ ml, като повече се предпочита, от около 1 до 20 microg/ml.

В друг аспект, настоящото изобретение се отнася до метод за лечение на болест или нарушение при пациент, характеризиращ се с това, че включва администриране на терапевтично

66221 Bl ефективно количество модафинилово съединение, за предпочитане, модафинил, в неводен фармацевтичен състав, върху пациент, който има нужда от него. В предпочитаните аспекти, съставът е разтвор.

В някои други аспекти, фармацевтичният състав в ефикасен за лечение на сънливост, като прекадена поспаливост през деня, свързана с нарколепсия, или сънливост, свързана с нарушение на дишането при сън, умора, болестта на Parkinson, церебрална исхемия, удар, нарушаване на дишането при сън, нарушения в храненето, хиперактивност без достатъчно внимание, когнитивна дисфункция или умора, като умора в резултат на множествена склероза (“MS умора”); и за стимулиране на бодрост, стимулиране на апетит или повишаване на теглото.

Администрирането на терапевтично ефективно количество от състава може лесно да бъде определено от диагностик, специалист в областта, при използване на конвенционални методи или чрез наблюдение на резултатите, получени при аналогични обстоятелства. При определяне на терапевтично ефективното количество диагностикът взема предвид редица фактори, включващи, но без да е ограничение: вида на пациента, неговия ръст, възраст и общо здравословно състояние, специфичната болест, степента или тежестта на заболяването, реакцията на отделния пациент, администрираното съединение, начина на администриране, бионаличната характеристика на администрирания състав, избрания дозичен режим, прилагането на съпътстващо лечение, и други свързани обстоятелства.

Терапевтично ефективното количество на модафиниловото съединение се променя в зависимост от редица фактори, включващи дозата на администрираното лекарство, химичните характеристики (например, хидрофобност) на използваните съединения, силата на съединенията, вида на заболяването, състоянието на болния пациент и начина на администриране. Най-общо, лечението се инициира с малки дози, които след това могат да бъдат повишени малко по малко докато се постигне оптимален желан ефект.

В друг аспект, настоящото изобретение се отнася до фармацевтично приемливи състави, включващи модафинилово съединение, които при администриране на съставите върху пациент, модафиниловото съединение в кръвния серум на споменатия пациент е от около 0.05 до около 30 microg/ml. В предпочитания аспект, модафиниловото съединение в кръвния серум на споменатия пациент е от около 1 до около 20 microg/ ml. В друг предпочитан аспект на настоящото изобретение, администрираният състав, който достига желаното ниво в кръвния серум представлява неводен фармацевтичен състав, включващ модафинилово съединение. В по-предпочитаните аспекти, модафиниловото съединение е модафинил.

В друг аспект, настоящото изобретение се отнася до състави, подходящи за орално администриране върху пациент. Оралното администриране включва приемане под формата на течен състав, като сироп, еликсир или емулсия, или като капсула.

Съставите трябва да бъдат подходящи за администриране под формата на капсула, като твърда и мека желатинова капсула и нишестена капсула. Твърдите и меките желатинови капсули са направени от желатинови смеси, описани напълно в The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, 3^rd Ed Lachman et al., p. 374-408 (Lea & Febiger, 1986), дадено за сравнение. Желатинът може да се смеси с пластификатори, като глицерин USP и сорбитол USP, и вода. Желатиновите капсули могат да съдържат, също така, добавки като консерванти, оцветители, ароматизатори и т.н. Търговски желатинови капсули са тези, които са произведени от CAPSUGEL, подразделение на Warner-Lambert Co., в цялата гама от размери от #5 до #000 с обеми от около 0.1 до около 1.4 ml. Още повече, капсулите, съдържащи съставите съгласно настоящото изобретение, могат да имат покритие за разтваряне в стомашно-чревния тракт, което инхибира деградирането на капсулата в киселата среда на стомаха. Такива покрития за разтваряне в стомашно-чревния тракт са добре известни на специалистите, например, US Patent № 5,206,219, даден за сравнение.

В някои аспекти на настоящото изобретение, съставите могат да съдържат и други ексципиенти. Специалистите лесно могат да подберат подходящите ексципиенти, които могат да включват антибактериални средства, като метилпарабен, антиоксиданти,като аскорбинова киселина, натриев бисулфит и естери на мастна киселина и аскорбинова киселина, като

66221 Bl аскорбилпалмитат, хелатиращи вещества, като етилендиаминтетраоцетна киселина, буфери, като ацетати, нитрати или фосфати, средства за регулиране на токсичността, като натриев хлорид или декстроза, подсладители и оцветители, разредители и свързващи вещества, емулгатори и суспендиращи вещества и други ексципиенти, полезни за специалистите, като тези, описани в The Handbook of Pharmaceutical Excipients, 2^ndEd., (The Pharmaceutical Press, London and American Pharmaceutical Association, 1994), дадено за сравнение.

Съставите, съгласно настоящото изобретение, съдържат модафинилови съединения, които могат лесно да бъдат получени от специалистите при използване на конвенционални методи. Методите за получаване на модафинил и различни негови производни са описани в US Patent № 4,177,290, а методите за получаване на други модафинилови съединения са описани в US Patent № 4,927,855; 5,719,168 и в US Patent Application № 60/204,789.

Съществува широк спектър на формулиране на съставите, съгласно настоящото изобретение. Съставите, съгласно настоящото изобретение, могат да бъдат течни, полутвърди или твърди при стайна температура. Например, полиетиленгликоли с високо молекулно тегло, като PEG-600 са твърди при стайна температура и за втечняване на полиетиленгликола и разтваряне на модафиниловото съединение е необходимо загряване. Тези разтвори на полиетиленгликоли остават топли или се охлаждат до стайна температура, както е необходимо в зависимост от желания начин на администриране. Например, орален състав под формата на желатинова капсула може да изисква охладен разтвор на PEG600. Дали съставът, съгласно настоящото изобретение, ще бъде течен, полутвърд или твърд при стайна температура, зависи от избора на компоненти или други обстоятелства, като търговска наличност, администриране и други.

Съставите, чиито всички инертни или неактивни компоненти (т.е. компонентите, различни от модафинил) са течни при стайна температура, могат да бъдат получени чрез просто смесване на компонентите без нагряване. Желаното количество модафинилово съединение може да се претегли и да се разтвори в сместа на инертните компоненти, без нагряване. За ус коряване на пълното смесване на инертните компоненти, за ускоряване на разтварянето на модафиниловото съединение или и за двете цели, се прилага умерено нагряване, за предпочитане температура, по-ниска от 60°С.

Получаването на състави, включващи един или повече компоненти, които са твърди при стайна температура, се провежда при умерено повишена температура, за предпочитане, по-ниска от 60°С. Например, PEG 1450 при стайна температура е твърд и леко нагряване от около 40 до около 60°С втечнява полиетиленгликола и го прави приложим като разтворител. След това модафиниловото съединение може да се разбърка в затопления течен полиетиленгликолов разтвор до разтваряне. При охлаждане до стайна температура разтворът се втвърдява и при леко нагряване до 40-45°С се получава бистър разтвор на модафиниловото съединение в PEG 1450. Трябва да се внимава да се предотврати прекомерно нагряване, което може да доведе до разлагане на един или повече от компонентите на състава.

Материалите, методите и примерите, съгласно настоящото изобретение, са дадени само за илюстрация и не ограничават обхвата или съдържанието на настоящото изобретение. Ако не са дефинирани по друг начин, всички технически и научни термини имат значенията, известни на специалистите.

Примери за изпълнение на изобретението

А. Материали

Всички материали в следващите примери са търговски продукти или могат лесно да бъдат получени от специалистите в областта по известни методи или по методи, които лесно се намират в литературата. Разтворителите са със степен на чистота UPS/NF или по-висока.

Б. Методи

1) Високоефективна течна хроматография Показаната по-долу високоефективна течна хроматография може да се използва за измерване на съдържанието на модафиниловото съединение в съставите. Разтворът, наситен с модафинилово съединение се филтрува през 1.2 microm филтър. 10 microl от бистрия разтвор се разреждат до 1 ml с 990 microl диметилсулфоксид (степен на чистота Fischer Certified ACS). За

66221 Bl анализ посредством високоефективна течна хроматография с показаните по-долу параметри на колоната се взимат 10 microl от разредения разтвор.

Скорост на потока: 1.2ml/min.

Колона: ODS, 4.6 х 20 mm, температура на колоната: 30°С.

Подвижна фаза: 80% (65% ацетонитрил/ 35% 1М фосфатен буфер) и 20% вода.

Време за анализ: 5 min.

Дължина на вълната: 222 нанометра.

Концентрацията може да бъде изчислена по отношение на площта на модафинилов стандарт, използван в концентрация 0.4 mg/ml при подходящо разреждане.

2) Метод за измерване на кръвно ниво при плъхове, на които са давани модафинилови разтвори

Възрастни мъжки Sprague-Dawley плъхове се оставят да гладуват в продължение на една нощ преди администрирането. Всеки състав се администрира върху плъховете посредством орална тръба, като дозата на модафиниловото съединение е 100 mg/kg в обем на дозата 3.3 ml/kg. От латералната опашна вена се взимат кръвни проби 0.25, 0.5,1,2, 4 и 6 h след администрирането. Кръвта се поставя върху лед и се центрофугира при 13,000 оборота за минута в продължение на 10 min. Супернатантьт (плазмата) се отделя и замразява върху сух лед и се съхранява докато се анализира при -70°С. Нивата в кръвния серум на модафиниловото съединение при тези експерименти могат да бъдат измерени посредством течна хроматография/масспектрометрия.

Пример 1. Получаване на 95:5 (об./об.) РЕС-400:бензилов алкохол

Смес на 95 ml PEG-400 и 5 ml бензилов алкохол се разбърква при стайна температура докато се хомогенизира. В отделен съд се претеглят 0.1 g модафинил и при разбъркване се прибавя 1 ml смесен разтворител, и се нагрява до 55-60°С. Разтворът се оставя да се охлади до стайна температура и, ако има неразтворено твърдо вещество, се отстранява чрез филтруване на разтвора. Когато се получи вискозен разтвор или разтвор, който се втвърдява при стайна температура, се нагрява докато се получи свободно течащ разтвор и след филтруване се получава разтвор без прахообразна материя.

Разтворимостта на модафинила е 61 mg/ ml, определена чрез високоефективна течна хроматография.

Пример 2. Нива на модафинил в кръвния серум на плъхове

Нивата на модафинил в кръвния серум на плъхове, при администриране на съставите, съгласно пример 1, са показани в Таблица 1 подолу. Съставът Oraplus® наподобява бионаличността на твърд модафинил в орална форма, като таблетка, но без трудността за администриране на таблетка върху плъх. Oraplus® представлява орална суспендираща се среда, която е търговски продукт (Paddock Laboratories, Minneapolis, MN) и основно е съставен от пречистена вода, микрокристална целулоза, натриева карбоксиметилцелулоза, ксантанова смола, карагенан, лимонена киселина и натриев фосфат (като буфери), симетикон (антиразпенващо средство), и калиев сорбат и метилпарабен (консерванти).

66221 Bl

Таблица 1

Нива на модафинил в кръвния серум на плъхове

	НИВО В КРЪВНИЯ СЕРУМ (ng/ml)
Модафинилови разтвори	Пример 1	Oraplus®
ВРЕМЕ (часове)
0.25	2.4	3.4
0.5	1.4	4.9
1	1.4	3.0
2	1.2	1.9
4	1.2	0.4
6	0.5	0.2

Както се разбира от специалистите в областта, в светлината на гореспоменатото, са възможни редица модификации и изменения. Следователно, в сферата на приложените патентни претенции, настоящото изобретение може да се изпълнява по различен начин от описания тук, а обхвата на настоящото изобретение включва всички тези изменения.

Claims

1. Фармацевтичен състав, съдържащ модафинилово съединение, избрано от модафинил и отделните изомери на модафинил в разтвор, характеризиращ се с това, че разтворът е неводен и съдържа полиолен органичен разтворител.

2. Състав съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че модафиниловото съединение е модафинил.

3. Състав съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че модафиниловото съединение присъства в концентрация от 5 до 100 mg/ ml.

4. Състав съгласно претенция 3, характеризиращ се с това, че модафиниловото съеди- нение присъства в концентрация от 10 до 80 mg/ml.

5. Състав съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че полиолният органичен разтворител е избран от глицерин, пропилен гликол или полиетилен гликол.

6. Състав съгласно претенция 5, характеризиращ се с това, че полиолът е полиетилен гликол.

7. Състав съгласно претенция 6, характеризиращ се с това, че той съдържа полиетилен гликол с молекулно тегло от 300 до 2,000 Далтона.

8. Състав съгласно претенция 7, характеризиращ се с това, че той съдържа полиетилен гликол с молекулно тегло от 300 до 1,500 Далтона.

9. Състав съгласно претенция 8, характеризиращ се с това, че полиетилен гликолът е ПЕГ-300, ПЕГ-400 или ПЕГ-1450.

10. Състав съгласно претенция 9, характеризиращ се с това, че полиетилен гликолът е ПЕГ-400.

11. Състав съгласно претенция 1, харак

66221 Bl теризиращ се с това, че той допълнително съдържа алкиларилов алкохол.

12. Състав съгласно претенция 11, характеризиращ се с това, че алкилариловият алкохол е бензилов алкохол. 5

13. Състав съгласно претенция 11, характеризиращ се с това, че алкилариловият алкохол съдържа от 1 до 50 % (v/v) от състава.

14. Състав съгласно претенция 13, характеризиращ се с това, че той съдържа полиетилен гликол и алкиларилов алкохол.

15. Състав съгласно претенция 14, характеризиращ се с това, че полиетилен гликолът е ПЕГ-400 и алкилариловият алкохол е бензилов алкохол.

16. Състав съгласно претенция 15, характеризиращ се с това, че съотношението ПЕГ-400 : бензилов алкохол в състава е 95:5 (v/v).

17. Състав съгласно претенция 11, характеризиращ се с това, че модафиниловото съединение присъства в концентрация от 1 до 100 mg/ml.

18. Състав съгласно претенция 17, характеризиращ се с това, че първи органичен разтворител е полиетилен гликол, а втори органичен разтворител е алкиларилов алкохол.

19. Състав съгласно претенция 18, характеризиращ се с това, че първият разтворител е ПЕГ-400 и вторият разтворител е бензилов алкохол.

20. Състав съгласно претенция 19, характеризиращ се с това, че съотношението ПЕГ-400: бензилов алкохол в състава е 95:5 (v/v).

21. Състав съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че той съдържа едно или повече единици дози от модафинилово съединение.

22. Състав съгласно претенция 21, характеризиращ се с това, че той съдържа една единица доза от модафинилово съединение.

23. Състав съгласно претенция 22, характеризиращ се с това, че единицата доза е 200 mg.

24. Състав съгласно претенция 22, характеризиращ се с това, че единицата доза е 100 mg.

25. Състав съгласно претенция 21, характеризиращ се с това, че модафиниловото съединение е модафинил.

26. Състав съгласно претенция 1 или 25, характеризиращ се с това, че модафиниловото съединение е лявовъртяща се форма на модафинил.

27. Състав съгласно претенция 26, характеризиращ се с това, че съставът е капсулиран в капсула.

28. Състав съгласно претенция 27, характеризиращ се с това, че капсулата е мека желатинова капсула.

29. Състав съгласно претенция 28, характеризиращ се с това, че капсулата е твърда желатинова капсула.

30. Състав съгласно претенция 26, характеризиращ се с това, че съставът е сироп или тинктура.