BG112443A

BG112443A - Ефервесцентен състав, съдържащ метамизол натрий монохидрат и метод за неговото получаване

Info

Publication number: BG112443A
Application number: BG112443A
Authority: BG
Inventors: Халед Хомси Сахтура Абдулсалам; Лазарова Радоевска Надка
Original assignee: Adifarm Ead
Priority date: 2017-01-19
Filing date: 2017-01-19
Publication date: 2018-07-31
Also published as: EP3484453B1; PT3484453T; EA201900116A1; PL3484453T3; EA037096B1; EP3484453A1; WO2018132880A1

Abstract

Изобретението се отнася до ефервесцентен състав, съдържащ метамизол натрий монохидрат и до метод за неговото получаване. Ефервесцентната лекарствена форма е с ниско съдържание на натрий, стабилна при съхранение, с висока скорост на разтваряне във вода без разбъркване, а получения воден разтвор е с добри органолептични свойства, и с добро качество по отношение съдържанието на примес С, хидролизния продукт на метамизол натрий. Ефервесцентният състав е под формата на прах или гранули и съдържа ефервесцентна смес, включваща натриев карбонат и лимонената киселина в безводна форма, както и следните помощни вещества: безводен магнезиев цитрат, захароза за директно таблетиране, безводен колоидален силициев диоксид, натриев цикламат, захарин натрий и аромат. За получаване на ефервесцентният състав се използва метода на гранулиране чрез ролково компактиране.

Description

Ефервесцентен състав, съдържащ метамизол натрий монохидрат и метод за неговото получаване

Област на техниката

Изобретението се отнася до ефервесцентен състав, съдържащ метамизол натрий монохидрат и до метод за неговото получаване, който намира приложение във фармацевтичната практика и медицината.

Предшествуващо състояние на техниката

Ефервесцентните състави са известни и се използват в медицината от много години (Pharmaceutical dosage Forms:Tabiets Volum I, A.Lieberman.ed., 1989). Ефервесцентните лекарствени форми, освен активен компонент съдържат и ефервесцентна двойка. Конвенционалната ефервесцентна двойка се определя като комбинация на карбонатна сол и органична киселина. Типични карбонатни соли са хидрогенкарбонати или карбонати на натрия, калия, магнезия и калция, а от органичните киселини, най-често използваните са лимонена киселина, фумарова киселина, винена киселина, адипинова киселина, янтарна киселина и ябълчена киселина. Чрез ефервесцентните лекарствени състави терапевтичният ефект се постига по-бързо, отколкото с конвенционалните орални дозажни форми. Те се приемат лесно от пациентите, дори и от тези които имат проблеми с гълтане на таблетки и капсули.

Един известен и използван в медицинската практика аналгетик е метамизолът, който притежава също антипиретично и спазмолитично действие. Метамизолът, обаче, е нестабилно химично съединение и това е проблем при включването му във фармацевтични състави. Литературните данни показват, че метамизолът се разпада в твърдите и течни дозирани форми, в резултат на процеси на хидролиза и окисление (Fabre, Н.; Eddine, Ν. Н.; Bressolle, F.; Mondrou, В.; Analyst 1982, 107, 61). Влиянието на физико-химичните фактори върху кинетиката на хидролиза на метамизол натрий във водни разтвори е също добре изследвано и описано от Н. Ergun et al (Characterization of the role of physicochemical factors on the hydrolysis of dipyrone, Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis, Volume 35, Issue 3, 28 May 2004, Pages 479-487). Чрез HPLC методи за анализ е установено, че този процес се влияе от концентрацията, температурата и от pH.

На фармацевтичния пазар се предлага продукт под формата на ефервесцентна таблетка Novalgin® akut, съдържаща 500 mg метамизол натрий монохидрат, ефервесцентна смес - лимонена киселина, натриев хидрогенкарбонат и натриев карбонат и помощни вещества: захарин натрий, натриев цикламат и макрогол 6000. В Кратката характеристика на този продукт, съгласно изискванията на EMA, FDA и WHO е обявено съдържание на натрий в една таблетка 8.72 mmol и допустим дневен прием от 3 до 5 таблетки.

Максималната препоръчителна дневна доза натрий, определена от ЕМА, FDA и WHO е не по-висока от 17 mmol, за да се избегне риска от повишаване на кръвното налягане и развитие на артериална хипертония, а според някои изследвания и до рак на стомаха. В съответствие с изискванията на тези организации, тази лекарствена форма е означена с предупредителен надписпродукт с „високо съдържание на натрий“. (Guidelines Medicinal products for human use Safety, environment and information, Brussels, ENTR/F2/BL D(2003))

Европейски патент EP1150660 описва стабилен фармацевтичен състав на метамизол под формата на ефервесцентен прах, таблетки или гранули. Съставът съдържа от 200 до 1000 mg метамизол, за предпочитане метамизол натрий монохидрат и ефервесцентна смес в количество по-високо от 57 тегл.%, която включва натриев карбонат и натриев хидрогенкарбонат в комбинация с лимонена киселина или смес от лимонена и аскорбинова киселина, а също така и други помощни вещества, като захарин натрий, натриев цикламат, макрогол 6000 и аромати. pH на водния разтвор на този състав, подготвен за употреба, е от 3 до 6.5. Твърдението, че при тези условия метамизолът в разтвора е стабилен и не хидролизира в продължение на 1 час от разтваряне, се обяснавя с факта, че разтворът остава безцветен и не пожълтява.

Ефервесцентният фармацевтичен състав, съгласно този патент, се получава чрез сухо смесване на компонентите и директно таблетиране.

Недостатък на този ефервесцентен състав е високото съдържание на натрий, 21.3 mmol Na/таблетка, което при дневен прием от 4 таблетки нараства на 85.2 mmol Na, а подготвения за употреба воден разтвор е с недоказана стабилност на активното вещество по отношение на хидролизния продукт на метамизол - примес С (4-methylaminoantipyrine/MAA).

Задача на настоящето изобретение е създаване на ефервесцентен състав и метод за неговото получаване, които да осигурят ефервесцентна лекарствена форма с ниско съдържание на натрий, стабилна при съхранение, с висока скорост на разтваряне във вода без разбъркване и чийто воден разтвор да е с добри органолептични свойства и с добро качество по отношение съдържанието на примес С (4-метиламиноантипирин/МАА), хидролизния продукт на метамизол натрий.

Техническа същност на изобретението

Задачата се решава чрез ефервесцентен състав, съдържащ метамизол натрий монохидрат и ефервесцентна смес, включваща безводен натриев карбонат и безводна лимонена киселина, както и помощни вещества: безводен магнезиев цитрат, захароза за директно таблетиране, безводен колоидален силициев диоксид, натриев цикламат, захарин натрий и аромат, при следните количествени съотношения на компонентите на състава в тегл.%: от 29,41 до 33,33 метамизол натрий монохидрат, от 8,47 до 9.6 безводен натриев карбонат, от 11,76 до 13.33 безводна лимонена киселина, от 3.33 до 5,88 безводен магнезиев цитрат от 35.60 до 38,47 захароза за директно таблетиране, , от 0.27 до 0,41 безводен колоидален силициев диоксид, от 2,35 до 2.67 натриев цикламат, от 0.20 до 0,29 захарин натрий и от 1.67 до 2,94 аромат.

Ефервесцентният състав, съгласно изобретението, е под формата на прах или гранули и е подходящ за дозиране в сашета за еднократен прием. Той се разтваря във вода за време по-малко от две минути без разбъркване, при което се получава прозрачен, готов за употреба, разтвор с pH 5.8 * 6.2.

За разлика от ефервесцентните таблетки, където едновременно протичат процесите на ефервесцентната реакция и разтварянето на компонентите във вода, при ефервесцентния състав, съгласно изобретението, който има ниско съдържание на ефервесцентна двойка, се наблюдава най-напред процес на разтваряне на компонентите на състава във вода и след това протича ефервесцентната реакция между безводната лимонена киселина и безводния натриев карбонат.

Захарозата за директно таблетиране, която е разреждащо и подслаждащо вещество в ефервесцентния състав на метамизол натрий монохидрат, съгласно изобретението, е и солюбилизираща компонента на състава и има скорост на разтваряне във вода, съизмерима с тази на останалите му компоненти.

Ефервесцентната прахообразната смес, съгласно изобретението, се приготвя чрез смесване на предварително претеглените количества метамизол натрий монохидрат, захароза за директно таблетиране, безводен натриев карбонат и безводен колоидален силициев диоксид. Сместа се хомогенизира в продължение на 30 min. Към хомогенизираната смес се добавят безводната лимонена киселина и останалите включени в състава вещества. Сместа се пресява през сито и се дозира в сашета от трипластово фолио.

За получаване на ефервесцентната смес, съгласно изобретението, когато насипната плътност на метамизол натрий монохидрат е по-ниска от 0.300 д/ ml, се използва метода на сухо гранулиране на активното вещество метамизол натрий монохидрат в смес с безводен натриев карбонат и част от общото количеството безводен колоидален силициев диоксид. Сухата смес се подава за гранулиране в машина „Roller compactor” чрез ролково компактиране (Roller Compaction). Получените гранули се смесват с останалите компоненти на състава. Готовата смес се дозира в саше от трипластово фолио.

Предимство на ефервесцентния състав и метода за неговото получаване, съгласно изобретението, е това, че получената ефервесцентна лекарствена форма е с ниско съдържание на натрий, стабилна при съхранение, с висока скорост на разтваряне във вода без разбъркване, а получения воден разтвор е с добри органолептични свойства, и с добро качество по отношение съдържанието на примес С (4-метиламиноантипирин/МАА), хидролизния продукт на метамизол натрий.

Примери за изпълнение на изобретението

Изобретението се илюстрира със следните примерни изпълнения: Пример 1. За получаване на ефервесцентен прах в саше, съдържащ 500 mg Метамизол натрий монохидрат, бяха използвани следните компоненти:

Наименование на компонентите	mg/ в саше	*“% ’
Метамизол натрий монохидрат	500	29.41
Безводна лимонена киселина	200.0	11.76
Безводен натриев карбонат	144.0	8.47
Compressible sugar	654.0	38.47
Безводен магнезиев цитрат	100.0	5.88
Натриев цикламат	40.0	2.35
Захарин натрий	5.0	0.29
Прахообразев аромат лимон	50.0	2.94
Aerosil® 200*	7.0	0.41
Общо	1700	100.0

Aerosil® 200 е търговска мярка на безводен колоидален силициев диоксид производство на Degussa GmbH.

Compressible sugar е 98% захароза, подходяща за директно таблетиране, предварително изсушена при 105°С за 4 часа

За получаване на ефервесцентния прах в подходящ дифузионен смесител се смесват 0.500 kg метамизол натрий монохидрат, 0.654 kg захароза (compressible sugar), 0.144 kg натриев карбонат безводен и 0.007 kg безводен Aerosil® 200 в продължение на 30 min. Към получената смес се добавят 0.200 kg безводна лимонена киселина и останалите съставки по рецепта. Сместта се хомогенизира в продължение на 15 min, след което се пресява през сито с размер на светлия отвор 1,25 mm. Готовата смес се дозира в саше от трипластово фолио с опаковъчна машина при средна маса на дозираната смес в едно саше 1.7 д.

Ефервесцентният прах, описан в пример 1 беше изследван за стабилност при условия на наблюдение: 25± 2°С и относителна влажност на въздуха 60± 5 % RH в продължение на 24 месеца. Резултатите от изследването са отразени в Таблица 1.

Таблица 1.

Изпитвани показатели	Начален анализ	Изпитване след 3 м.	Изпитване след 6 м.	Изпитване след 9 м.	Изпитване след 12 м.	Изпитване след 18 м.	Изпитване след 24 м.
Външен вид	Отговаря	Отговаря	Отговаря	Отговаря	Отговаря	Отговаря	Отговаря
Идентичност на метамизол натрий	Отговаря	Отговаря	Отговаря	Отговаря	Отговаря	Отговаря	Отговаря
Маса на съдържимото в едно саше, g	1.718	1.718	1.720	1.721	1.721	1.721	1.722
pH на разтвора	5.94	5.93	5.95	5.94	5.96	5.94	5.95
Съдържание на сродни вещества, % - Примес С - Друг единичен примес - Общо примеси	0.46 0.040 0.500	0.52 0.040 0.560	0.57 0.040 0.610	0.59 0.041 0.631	0.62 0.042 0.662	0.64 0.042 0.682	0.64 0.042 0.682
Съдържание на метамизол натрий, mg	496.4	496.3	496.1	495.8	495.8	495.6	495.2
Микробиологично качество: Общ брой аеробни микроорганизми

(ТАМС), CFU/g Общ брой плесени и	< 10	< 10	<10'	<10	<’ю ·”	’<10	< 10
дрожди (TYMC), CFU/g	< 10	< 10	< 10	< 10	< 10	<10	< 10
Escherichia coli,/g	Отсъства	Отсъства	Отсъства	Отсъства	Отсъства	Отсъства	Отсъства

Пример 2. За получаване на ефервесцентен прах в саше, съдържащ 1000 mg Метамизол натрий монохидрат бяха използвани следните компоненти:

Наименование на компонентите	mg/ саше	%
Метамизол натрий монохидрат	1000	33.33
Безводна лимонена киселина	400.0	13.33
Безводен натриев карбонат	288.0	9.60
Compressible sugar	1068.0	35.60
Безводен магнезиев цитрат	100.0	3.33
Натриев цикламат	80.0	2.67
Захарин натрий	6.0	0.20
Прахообразев аромат лимон	50.0	1.67
Aerosil® 200*	8.0	0.27
Общо	3000	100.0

Aerosil* 200 е търговска марка на безводен колоидален силициев диоксид производство на Degussa GmbH. Compressible sugar е 98% захароза, подходяща за директно таблетиране, предварително изсушена при 105°С за 4 часа

Ефервесцентният прах се приготвя по метода, описан в Пример 1.

Резултатите от изследванията за стабилност на дозираната форма, получена съгласно пример 2, са представени в таблица 2. Условия на наблюдение: 25± 2°С, 60± 5 % RH в продължение на 24 месеца.

Таблица 2.

Изпитвани показатели	Начален анализ	Изпитване след 3 м.	Изпитване след 6 м.	Изпитване след 9 м.	Изпитване след 12 м.	Изпитване след 18 м.	Изпитване след 24 м.
Външен вид	Отговаря	Отговаря	Отговаря	Отговаря	Отговаря	Отговаря	Отговаря
Идентичност на метамизол натрий	Отговаря	Отговаря	Отговаря	Отговаря	Отговаря	Отговаря	Отговаря
Маса на съдържимото в едно саше, g	3.019	3.020	3.020	3.021	3.022	3.022	3.023
pH на разтвора	5.86	5.88	5.88	5.89	5.91	5.91	5.92
Съдържание на сродни вещества, % - Примес С - Друг единичен примес - Общо примеси	0.51 0.041 0.551	0.52 0.040 0.560	0.56 0.041 0.601	0.58 0.042 0.622	0.61 0.042 0.652	0.63 0.043 0.673	0.66 0.043 0.703
Съдържание на метамизол натрий, mg	1008.3	1008.1	1007.8	1007.8	1007.6	1007.4	1007.3
Микробиологично качество: Общ брой аеробни микроорганизми (ТАМС), CFU/g Общ брой плесени и	< 10	<10	<10	< 10	<10	<10	<10

дрожди (TYMC), CFU/g Escherichia coli,/g

<10 Отсъства

.......1* е-- < 10 Отсъства

г·---------- < 10 Отсъства

<10 Отсъства

• < 10 Отсъства

< 10 Отсъства

Пример 3. За получаване на ефервесцентни гранули в саше, съдържащи 500 mg метамизол натрий монохидрат бяха използвани следните компоненти:

Наименование на компонентите	mg/саше	Тегл.%
метамизол натрий монохидрат с насипна плътност по-ниска от 0.300 д/ ml,	500	29.41
Безводна лимонена киселина	200.0	11.76
Безводен натриев карбонат	144.0	8.47
Compressible sugar	654.0	38.47
Безводен магнезиев цитрат	100.0	5.88
Натриев цикламат	40.0	2.35
Захарин натрий	5.0	0.29
Прахообразев аромат лимон	50.0	2.94
Aerosil® 200*	7.0	0.41
Общо	1700	100.0

Aerosil® 200 е търговска марка на безводен колоидален силициев диоксид производство на Degussa GmbH.

Compressible sugar е 98% захароза, подходяща за директно табпетиране, предварително изсушена при 105°С за 4 часа

За получаване на сухи гранули на метамизол натрий монохидрат се използува ролково компактиране. Смесват се в подходящ дифузионен смесител метамизол натрий монохидрат, безводен натриев карбонат и 57.14 % от общото количеството Aerosil 200 в продължение на 15 min. Сухата смес се подава за гранулиране в машина „Roller compactor type RC 100x30 PHARMA”, при следните установени оптимални параметри:

Screw Feeder - 25 rpm;

Скорост на ралката- 9 rpm;

Хидравлично налягане- 60 bars;

Размер на ситото за гранули - 1.25 mm.

В крайния смесител се смесват получените гранули и compressible sugar с останалото количество Aerosil 200 и другите съставки по рецепта в продължение на 20 min.Готовата смес се дозира в саше от трипластово фолио чрез опаковъчна машина при средна маса 1.7 д.

Резултатите от изследванията за стабилност на дозираната форма, получена съгласно пример 3, са представени в таблица 3. Условия на наблюдение: 25± 2°С, 60± 5 % RH в продължение на 24 месеца.

Таблица 3.

Изпитвани показатели	Начален анализ	Изпитване след 3 м.	Изпитване след 6 м.	Изпитване след 9 м.	Изпитване след 12 м.	Изпитване след 18 м.	Изпитване след 24 м.
Външен вид	Отговаря	Отговаря	Отговаря	Отговаря	Отговаря	Отговаря	Отговаря
Идентичност на метамизол натрий	Отговаря	Отговаря	Отговаря	Отговаря	Отговаря	Отговаря	Отговаря
Маса на съдържимото в едно саше, g	1.716	1.717	1.722	1.722	1.723	1.723	1.724
pH на разтвора	5.88	5.88	5.89	5.90	5.89	5.90	5.90
Съдържание на сродни вещества, % - Примес С	0.49	0.54	0.59	0.62	0.65	0.67	0.68
- Друг единичен примес	0.039	0.043	0.045	0.045	0.046	0.048	0.048
- Общо примеси	0.529	0.583	0.635	0.665	0.696	0.718	0.728
Съдържание на метамизол натрий, mg	502.3	501.8	501.6	501.6	501.4	501.2	501.2
Микробиологично
качество:
Общ брой аеробни микроорганизми (ТАМС), CFU/g Общ брой плесени и	< 10	< 10	< 10	< 10	< 10	< 10	< 10
дрожди (TYMC), CFU/g	< 10	< 10	< 10	< 10	< 10	< 10	< 10
Escherichia coli,/g	Отсъства	Отсъства	Отсъства	Отсъства	Отсъства	Отсъства	Отсъства

Пример 4: Резултати от изпитване на разтворимостта и оценка на разтвора на ефервесцентния състав, описан в пример 3, приготвен за употреба.

Резултатите от изпитване за разтворимост и оценка на разтвора на ефервесцентния състав, описан в пример 3, приготвен за употреба. Всяка проба-саше се разтваря при едни и същи условия в 150 ml вода при температура 20°С. Резултатите от изпитването са посочени в Таблица 4, както следва:

Таблица 4

Изпитвани параметри	Норма	Резултати от изпитването
Време на разтваряне във вода с обем 100 ml при температура 20°С	не повече от 5 min	1.5min
Външен вид на разтвора	бистър до опалесциращ	бистър разтвор, без утайка
pH на разтвора	от 5.3 до 6.5	5.84
Органолептични свойства на разтвора	приятен, без изразена сладост и горчивина	приятен, без изразена сладост и горчивина, с мирис на лимон

Пример 5. Анализ на получения перорален разтвор след разтваряне на едно саше ефервесцентен прах, съдържащо метамизол натрий монохидрат 500 mg , със състав описан в Пример 1.

С цел оценка на пригодността на приготвения перорален разтвор след разтваряне на едно саше в определено количество вода от гледна точка на обявеното съдържание на метамизол на*тр*ий монохидрат в’една доза - 500 mg, бе анализиран полученият разтвор за количествено съдържание на активната съставка, както и за съдържанието на примеси, през определени интервали на време от момента на разтваряне.

Въпреки, че приготвеният перорален разтвор е предназначен да се приема незабавно, бе предприет анализ на разтвора през начални интервали от време - 0, 10, 15 min с цел да се оцени неговото качество - съдържание на метамизол натрий монохидрат и на неговите хидролизни продукти и други примеси.

Всяка проба-саше се разтваря при едни и същи условия в 150 ml вода при температура 20°С. Температурата се поддържа постоянна в продължение на 15 min като през определени интервали от време се вземат проби от разтвора за анализ.

Всяка проба е изпитана трикратно. Резултатите от анализа са представени в следната таблица:

Таблица 5. Анализ на разтвора след разтваряне на едно саше продукт

Време в min	Ефервесцентен прах, съдържащ метамизол натрий монохидрат 500 mg
метамизол натрий монохидрат, %	примес С (МАА), %	друг единичен примес %	общо примеси %
0	100.24	0.52	0.04	0.56
10	97.83	1.88	0.11	1.99
15	96.76	2.87	0.14	3.01

Данните показват, че качеството на приготвения воден разтвор на ефервесцентен прах метамизол натрий монохидрат 500 mg, съгласно изобретението, се запазва до 15 min след разтваряне от гледна точка обявеното съдържание на на активното вещество метамизол натрий монохидрат в продукта -100 + 5 %.

Съдържанието на примес С (4-methylaminoantipyrine/MAA) в разтвора до 10 min е около 2 %, което съответства на стойността, установена в течните дозирани форми на метамизол натрий монохидрат.

Получените резултати показват, че разтворите са годни за перорална употреба до 10 min след разтваряне на ефервесцентния състав, съгласно изобретението.

Claims

1. Ефервесцентен състав, съдържащ метамизол натрий монохидрат и ефервесцентна смес, включваща натриев карбонат и лимонена киселина, както и помощни вещества захарин натрий и аромат, характеризиращ се с това, че натриевият карбонат и лимонената киселина са в безводна форма, съставът съдържа и безводен магнезиев цитрат, захароза за директно таблетиране, безводен колоидален силициев диоксид и натриев цикламат, а количествените съотношения на компонентите на състава в тегл.% са както следва: от 29,41 до 33,33 метамизол натрий монохидрат, от 8,47 до 9.6 безводен натриев карбонат, от 11,76 до 13.33 безводна лимонена киселина, от 3.33 до 5,88 безводен магнезиев цитрат от 35.60 до 38,47 захароза за директно таблетиране, , от 0.27 до 0,41 безводен колоидален силициев диоксид, от 2,35 до 2.67 натриев цикламат, от 0.20 до 0,29 захарин натрий и от 1.67 до 2,94 аромат.

2. Ефервесцентен състав, съдържащ метамизол натрий монохидрат съгласно претенция 1, характеризиращ се с това , че е под форма на ефервесцентен прах.

3. Ефервесцентен състав, съдържащ метамизол натрий монохидрат съгласно претенция 1, характеризиращ се с това , че е под форма на ефервесцентни гранули.

х/

4. Метод за получаване на ефервесцентен състав, съгласно претенция 1 и 3, характеризиращ се с това, че метамизол натрий монохидрат се смесва с безводния натриев карбонат и част от безводния колоидален силициев диоксид, сухата смес се подава за гранулиране чрез ролково компактиране, получените гранули се смесват с безводната лимонена киселина, безводния магнезиев цитрат, натриевия цикламат, захарин натрий, аромата и с останалото количество безводен колоидален силициев диоксид,, а получената гранулна смес се пресява и се дозира в саше от трипластово фолио.