BG109687A - Антиастматично лекарствено средство - Google Patents

Abstract

Антиастматичното лекарствено средство намира приложение в хуманната медицина за лечение на бронхиална астма и астматичен бронхит. С прилагането му сеовладяват и най-тежките астматични пристъпи за 30-40 min и се предотвратява нова поява на мъчителноастматично дишане и следващи астматични пристъпи за период от 10 - 20 и повече години, т.е., постига се практическо излекуване. Освен това се избягват тежките странични ефекти и усложнения на кортикостероидите. Лекарственото средство има добра поносимост и не води до усложнения. То съдържа в mg: чист кофеин от 30,00 до 250,00;ерготаминтартарат от 0,25 до 2,00;цинков сулфат от 10,00 до 400,00;папаверинхидрохлорид от 30,00 до 200,00;атропинсулфат от 0,25 до 1,00;аминофилин от 40,00 до 250,00;глауцинхидрохлорид от 30,00 до 200,00;калций сулфагваяколас от 100,00 до 600,00 и хлорпирамин от 30,00 до 200,00.

Description

ОБЛАСТ НА ТЕХНИКАТА

Изобретението се отнася до антиастматично лекарствено средство с приложение в хуманната медицина за лечение на бронхиална астма и астматичен бронхит.

ПРЕДШЕСТВАЩО СЪСТОЯНИЕ НА ТЕХНИКАТА

Известни са редица лекарствени средства за третиране на бронхиална астма и астматичен бронхит. Известни са ксантините с тяхното стимулиращо действие върху дишането и облекчаване на бронхослазмите / Martindale,1989/. Известни са и техни комбинации с други лекарствени средства. В понятията на Павловсксто учение кофеинът засилва възбудите процеси в кората на главния мозък и процесите на вътрешно задържане. Той възбужда вазомоторните центрове и предизвиква предислоциране на кръвоснабдяването в различните вътрешни органи. В рамките на класическата фармакология се приема, че кофеинът е слаба протоплазмена отрова, спираща развитието на микробите. Като ксантиново производно /по-слабо от теофилина/ той премахва спазмите на бронхите и се прилага за лечение на статус астматикус / BE 903065/.

Известен е ерготаминът като симпатиколигик / Martindale 1989/. Той подобрява сърцевата дейност - усилва сърцевите съкращения, подобрява пулса. Има специфичен ефект при конгестивни състояния на белия дроб. Този ефект вероятно се дължи на вазоконстриктивното действие върху бронхиалните съдове. Ерготаминтартаратьт е частичен агонист и антагонист на алфа-адренергичната система на гладката мускулатура на кръвоносните съдове на белите дробове и други органи. Той е главно антагонист в периферната и централната нервна система.

Съвместното прилагане на кофеин с ерготамин повишава, както резорбцията, така и пиковата плазмена концентрация на последния около 2 пъти, което позволява намаляване на дозата му /на ерготаминтартарата/ в комбинацията.

Известен е папаверинхидрохлоридът като неоспорим спазмолитик. Той премахва бронхиалните спазми и успокоява центъра на дишането и кашлицата, / Martindale 1989/

Известен е атропинсулфатьт като антимускаринов агент и неговото приложение за лечение на белодробна астма. /Paterson J.W.h Tarala R.A., Med. JAust.1985,143,390/.

Известен е цинковият сулфат. През последните години много голямо внимание се отделя на цинковите соли във връзка с тяхното системно действие повлияващо имунните и метаболитните процеси в организма. Количеството на микроелемента цинк в организма е около 2 g. Цинкзависими са жизненоважни ферменти, като: кортикотропин, соматотропин, гонадотропин, инсулин /Бжожовски, Р., Таталаи, М. и др., .,Новости във фармацията и медицината, 1995. №3-с 72-76/ Дефицитът на цинк в организма води до отслабване на имунитета. В централната нервна система цинкът се натрупва най-много около центровете, които регулират ритъма на дишането, циркардния ритъм бодьрстване - сън, ритъма на сърцевата дейност, моториката на стомашно-чревния тракт и др. Сега цинкови соли се използват за лечение на белодробната, храносмилателната, сърцево-съдовата и други системи. Прибавянето на цинков сулфат в антиастматичната лекарствена комбинация е оригиналния момент в лечението на белодробната астма.

Известен е аминофилинът като медикамент за лечение на белодробна астма. Той премахва бронхиалните спазми, намалява съпротивлението на кръвоносните съдове, понижава налягането в системата на белодробните артерии, разширява коронарните съдове.

Известен е глауцинхидрохлоридьт - има противокашлично действие. За разлика от кодеина, не потиска центъра на дишането, не повлиява моториката на стомашно-чревния тракт, не води до привикване и пристрастяване.

Известен е сулфагваяколът. Той е смес от калиевите соли на m-и р - гваяколсулфоновите киселини. Има бронхоантисептично и, отхрачващо действие. Прилага се при заболявания на дихателните органи, особено в детската възраст.

Известен е хлорпираминът. Той е конкурентен блокатор на хистамина по отношение на Н1 - рецепторите. Използва се за лечение на белодробна астма в междупристьпния период.

Недостатък на всяко едно от горе изброените лекарствени средства е това, че се повлияват отделни моменти от симптоматиката на белодробната астма без да прекъсва развитието на заболяването.

Известни са и кортикостероадните препарати като лекарствени средства, прилагани за лечение на белодробна астма. / Martindale 1989/ Недостатъците им са, че могат да доведат до прояви на медикаментозен хиперкортицизъм - затлъстяване, артериална хипертония, остеопороза, стомашни и дуоденални язви, инфекции и др. Освен това, след започване на лечението, болният става напълно зависим от екзогенните кортикостероиди и макар, че се подобрява състоянието му в известна степен, не се предотвратява появата на нови пристъпи.

ТЕХНИЧЕСКА СЪЩНОСТ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО

Целта на изобретението е да се създаде антиастматично лекарствено средство, което да спира пристъпите на заболяването и да води до продължителна ремисия в течение на 10-20 и повече години, т.е. до практическо излекуване, като същевременно не показва тежките странични ефекти на кортикостероидите.

Целта съгласно изобретението се постига чрез създаването на антиастматично лекарствено средство, което съдържа чист кофеин, ерготаминтартарат, цинков сулфат, папаверинхидрохлорид, атропинсулфат, аминофилин, гпауцинхидрохлорид, калийсулфагваяколас и хлорпирамин, чиито количествени съотношения в mg са следните:

Чист кофеин Ерготаминтартарат Цинков сулфат Папаверинхидрохлорид Атропинсулфат Аминофилин Гпауцинхидрохлорид от 30,00 до 250,00 от 0,25 до 2,00 от 10,00 до 400,00 от 30,00 до 200,00 от 0,25 до 1,00 от 40,00 до 250,00 от 30,00 до 200,00

Хлорпирамин от 100,00 до 600,00 от 30,00 до 200,00

Комбинацията от активни вещества е подходяща за изготвянето на фармацевтични форми, като се ползват обичайните за фармацевтичната технология помощни вещества и носители.

Предимствата на антиасматичното лекарствено средство са следните:

- Овладяват се и най-тежките астматични пристъпи за 30-40 минута;

- Предотвратява се нова поява на мъчително астматично дишане и следващи астматични пристъпи за период от 10-20 и повече години, т.е, поетата се практическо излекуване;

- Избягват се тежките странични ефекти и усложнения на кортакостероидите.

- Антиасматичното лекарствено средство има добра поносимост и не води до усложнения.

ПРИМЕРИ ЗА ИЗПЪЛНЕНИЕ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО

Следните примери поясняват по-подробно изобретението:

Пример 1. Средството съдържа в mg:

Чист кофеин	50,00
Ерготаминтартарат	0,25
Цинков сулфат	40,00
Папавериихвдрохлорид	40,00
Атропинсулфат	0,25
Аминофилин	50,00
Глауцинхидрохлорид	40,00
Калий сулфагзаяколае	50,00
Хлорпирамин	50,00

Пример 2. Средството съдържа в mg:

Чист кофеин	100,00
Ерготаминтартарат	1,00
Цинков сулфат	200,00
Папаверинхидрохлорид	100.00
Атропинсулфат	1,00
Аминофилин	100,00
Глауцинхидрохлорид	80,00
Калий сулфагваяколас	250,00

Хлорпирамин

100,00

Пример 3. Средството съдържа в mg:
Чист кофеин	100,00
Ерготамингартарат	0,25
Цинков сулфат	400,00
Папаверинхидрохлорид	40,00
Атропинсулфат	0,25
Аминофилин	50,00
Глауцинхидрохлорид	40,00
Калий сулфагваяколас	50,00
Хлорпирамин	50,00

Пример 4. Средството съдържа в mg:.
Чист кофеин	100,00
Ерготамингартарат	1,00
Цинков сулфат	200,00
Папаверинхидрохлорид	100,00
Атропинсулфат	1,00
Аминофилин	100,00
Глаупинхидрохторид	80,00
Калий сулфагваяколас	250,00
Хлорпирамин	100,00

Пример 5: Изследвания на острата токсичност на лекарствената комбинация.

Опитна постановка:

За изследванията са използвани мъжки бели плъхове, порода Wistar, със средно тегло от 130 до 200g. Животните са отглеждани при стандартни условия на храна и вода. Общо за опитите са използвани 300 плъха. Използваните субстанции са предоставени от заявителя и включват: ерготамин, атропинсулфат, папаверинхидрохлорид, цинков сулфат и чист

Веществата се разтварят в Tween 80 след добро стриване и се въвеждат чрез сонда перорално в обем 1 ml/100 g т.т. (телесно тегло).

За получаване на комбинацията съгласно изобретението се смесват съответно: 1 част ерготамин, 1/4 част атропинсулфат, 40 части цинков сулфат, 40 части папаверинхидрохлорид и 50 части чист кофеин. Комбинацията се въвежда по същия начин като отделните вещества.

След предварително определяне на минималната и максималната смъртна доза за всяко вещество, на плъховете, разделени а групи по 6, се въвежда рандомизирано различни дози от веществата и комбинацията. Проследява се смъртността до 24-ия час, и 7-ия ден (в резултатите са представени данните само от 24-ия час, тъй като те не показват различия с тези от 7-ия ден).

Резултатите се изчисляват чрез пробирен анализ в програмата за нелинейна регресия REGRESS PC, като се определя LD50 и съответният доверителен интервал.

Резултатите от изследванията са обобщени в Таблица 1. От нея се вижда, че по своята токсичност веществата се подреждат така: най-токсичен е ерготаминьт, следват кофеинът, папаверинът, атропинът и цинковият сулфат. Комбинираният препарат показа токсичност между тази на папаверина и атропина.

Ако се направи анализ на количеството на отделните компоненти в комбинацията и

V· каква част от изчислените стойности за LD50 представлява то, могат да се направят следните изчисления:

В 100 mg от комбинацията се съдържа в mg: 0,762 ерготамин (което е 1/105 част от съответната LD50}; 30,470 цинков сулфат {1/ 50 част); 30,470 папаверин хидрохлорид (1/14 част}; 0,190 атропинсулфат {1/3158 част) 30 и 38,090 кофеин (1/5 част).

От получените стойности за LD50 се вижда, че количествата на ерготамина, атропина, цинковия сулфат и донякъде папаверина в комбинирания препарат са далеч от получените стойности за съответните LD50. От това може да се заключи, че е малко вероятно токсичността на комбинацията да се определя от тях.

100 mg от средството представляват приблизително 1/5 от LD50 на комбинацията (510 mg/kg), което представлява сумата от съответните части на цинковия сулфат, папаверина и кофеина. Това показва просто синергично действие на отделните съставки по отношение на острата перорална токсичност на средството съгласно изобретението. От определената стойност за острата перорална токсичност на бели плъхове на лекарствената комбинация съгласно изобретението, както и на отделните й съставки, може да се заключи, че последните са в такова количествено съотношение в комбинацията, че те нито усилват, нито потискат собствените си токсични ефекти. Средството е лекарствена комбинация с относително ниска остра токсичност.

ПЕРОРАЛНА ОСТРА ТОКСИЧНОСТ НА МЪЖКИ БЕЛИ ПЛЪХОВЕ

Таблица 1

Субстанция	Доза mg/kg т т	Смъртност (умрели/опитми)	... LD50 mg/kg
Ерготамин	50 65 75 50 100 125	1/6 2/6 3/6 ! 4/6 1 5/6 6/6	80 (63-97)
Цинков сулфат	1000 1250 1500 1750 2000 2250	0/6 1/6 3/6 4/6 5<6 6/0	1500 (1250-1750)
Папаверин	200 250 300 350 400 500	0/6 1/6 213 3/6 3/6 5/6	440 (390-490)
Атропин	200 300 450 500 650 750	0/6 ’/6 2>6 2/6 3/6 5/6	600 (485-725)
Кофеин	100 125 150 200 250 300	0/6 1/6 2/6 4/6 5/6 6/6	192 (155-229)
Комбинация съгласно изобретението	200 350 500 500 700 300	0.6 1/6 3/6 4/6 5/8 8/6	5Ю (385-635)

Лекарственото средство съгласно Пример 1 се прилага орално под формата на дражета.

Първите 40 дни се дава 4 пъти дневно, най-малко през 4 часа по 1 драже. Следващите 50 дни - 3 пъти дневно, през 8 часа по 1 драже, Още 60 дни - двукратно / сутрин и вечер / по 1 драже,

Още 90 дни по 1 драже само вечер преди сън.

Средството е изпитано върху 2000 болни от бронхиална астма и хроничен астматичен бронхит. При всички болни настъпи подобрение на състоянието след първите 30-40 минути след приемане на дражето. При наблюдаваните болни е установено, че не се проявяват страничните действия я усложнения, присъщи на кортикостероидите. Лечението е трайно и не са

Резултатите потвърждават извода, че отделните компоненти на комбинацията освен че имат адитивно действие, взаимно усилват ефекта си върху бронхите, което е доказано с многобройните клинични опити.

Claims (1)

1. ПАТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИИ

   ЕАнтиастматично лекарствено средство, характеризиращо се с това, че съдържа чист кофеин, ерготаминтартарат, цинков сулфат, папаверинхидрохлорид, атропинсулфат, аминофилин, глауцинхидрохлорид, калийсулфагваяколас и хлорпирамин, като отделните съставки се намират в следните количествени съотношения в mg: чист кофеин от 30,00 до 250,00; ерготаминтартарат от 0,25 до 2,00; цинков сулфат от 10,00 до 400,00;

   папаверинхидрохлорид от 30,00 до 200,00; атропинсулфат от 0,25 до 1,00;

   аминофилин от 40,00 до 250,00; глауцинхидрохлорид от 30,00 до 200,00; калий сулфагваяколас от 100,00 до 600,00; хлорпирамин от 30,00 до 200,00.

   ли».